JP5331789B2 - 複素環式スピロ化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、新しい複素環類、本発明の化合物の製造方法、これらを含む医薬品、及び活性な薬剤成分としての、特にアルドステロンシンターゼインヒビターとしてのこれらの使用に関する。
WO 2006/128852及びWO 2006/128853は、ホルモン依存性疾患用、特に高アルドステロン症の処置用の医薬としての複素環式スピロ化合物を記述している。しかし、酵素のアルドステロンシンターゼ又はチトクロムP450 11B2(CYP11B2)の阻害による、絶対的又は相対的アルドステロン過剰の症状のための新しい医薬としてのイミダゾール誘導体の開発には、目標とする効力及び選択性、更には薬理学的性質が改善された誘導体を要する。そのため、目標の効力は、インビトロ及びインビボの用量依存的CYP11B2阻害特性が高いほど増強される。目標の選択性、よって薬物忍容性及び安全性は、11β−ヒドロキシラーゼ及びアロマターゼのような関連するチトクロムP450酵素の介入が減少すれば改善する。薬理学的特性は、吸収、代謝安定性若しくは溶解度の増加、又は親油性及び消失動態の最適化により決定される、薬物の生物学的利用能、組織分布及び作用持続時間が良好であるほど改善する。
本発明は、一般式(I):
Qは、−C(R3)(R4)−又は結合であり;
Tは、−C(R3)(R4)−であり;
Rは、水素又はジュウテリウムであり;
R1は、C1−C8−アルキル、C0−C8−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−若しくはジ−C1−C8−アルキルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニル−C1−C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−若しくはジ−C1−C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−C1−C4−アルキル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル又はアリールであって、これらのラジカルは、非置換であっても、あるいは1〜4個のC1−C8−アルキル、C0−C8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C0−C8−アルキルカルボニルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニル−C1−C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−C1−C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−C0−C4−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよく;
R2は、pが0でないならば、相互に独立に、C1−C8−アルキル、C0−C8−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−及びジ−C1−C8−アルキルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニル−C1−C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−若しくはジ−C1−C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−C1−C4−アルキル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル又はアリールであって、これらのラジカルは、非置換であっても、あるいは1〜4個のC1−C8−アルキル、C0−C8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C0−C8−アルキルカルボニルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニル−C1−C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−C1−C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−C0−C4−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよく;
R3は、相互に独立に:
a) 水素若しくはC1−C8−アルキルであるか;又は
b) R4と一緒にオキソであり;
R4は、相互に独立に:
a) 水素若しくはC1−C8−アルキルであるか;又は
b) R3と一緒にオキソであり;
nは、0、1又は2の数であり;
pは、0、1又は2の数である]で示される化合物、及びこれらの塩、好ましくはこれらの薬剤学的に有用な塩を提供する。
R1が、C1−C8−アルキル、C0−C8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C0−C8−アルキルカルボニルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニル−C1−C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−C1−C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−C0−C4−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル又はヘテロシクリルであり、好ましくはアセチル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル又はニトロであり、最も好ましくはシアノ又はハロゲンであり、最も好ましいハロゲンは、フルオロであり;
R2が、pが0でないならば、相互に独立に、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はC1−C8−アルキルであり、好ましくはハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ又はC1−C8−アルキルであり、最も好ましくはシアノ又はハロゲンであり;
nが、0又は1の数であり;そして
pが、0又は1の数であるものである。
R1が、アセチル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル又はニトロであり;そして
R2が、pが0でないならば、相互に独立に、水素、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ又はC1−C8−アルキルである、一般式(I)の化合物である。
本発明において記載される化合物は、アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)を阻害し、よってアルドステロン産生を、そしてこのためアルドステロン介在性病状(低カリウム血症、本態性高血圧、二次性高血圧、うっ血性心不全、急性及び特に慢性腎不全、心血管再狭窄、炎症、アテローム動脈硬化、メタボリック症候群(シンドロームX)、脂肪症(肥満症)、血管炎、血管コンプライアンス、血栓症、原発性及び続発性高アルドステロン症、腎硬化症、腎症、網膜症、心筋梗塞、心不整脈、脳卒中、冠動脈性心疾患、不適切な交感神経又は副交感神経流出、コラーゲン生成増加、線維症、腹水、硬変、睡眠時無呼吸、高血圧に続発する血管及び冠動脈組織変化(リモデリング)、内皮機能不全、並びに硬変、腎症又はうっ血性心不全に続発する浮腫など)を抑制するために使用することができる。
「処置」という用語は、ある症状を処置するという状況で本明細書において使用されるとき、ある所望の治療効果、例えば、症状の進行の阻害が達成される、ヒトであろうと動物であろうと(例えば、獣医学的応用における)一般には処置及び治療に関連し、そして進行速度の低下、進行速度の停止、症状の後退、症状の改善、及び症状の治癒を包含する。予防手段としての処置(即ち、予防、防止)もまた包含される。
対象/患者は、動物、哺乳動物又はヒトであってよい。
a=最小値
b=傾き
c=IC50
d=最大値
x=インヒビター濃度
である)。
+試験化合物の経口投与による、それぞれ血漿アルドステロン及びコルチコステロンレベルに生じる変化は、[(化合物投与の2時間後の血漿ステロイドレベル)−(化合物投与の1時間前の血漿ステロイドレベル)]/(化合物投与の1時間前の血漿ステロイドレベル)の比により定義される、変化パーセント(%)として表される。
− 遊離形の又は薬剤学的に有用な塩としての本明細書に記載される化合物、及び活性成分が血圧低下、強心、抗糖尿病、肥満減少又は脂質低下作用を有する、少なくとも1個の製剤よりなる個々の成分からなる、同時に又は順次のいずれかで使用することができる、製品の又はキットの形の治療用の組合せとして。
− 遊離形又は薬剤学的に有用な塩の形の、治療有効量の本明細書に記載の化合物、及び血圧低下、強心、抗糖尿病、肥満減少又は脂質低下作用を持つ第2の活性成分の、例えば、同時又は順次のような、併用の方法として。
(i) 1種以上の血圧低下活性成分、例えば以下のようなもの:
− アリスキレン、SPP635、SPP676、MK8141のようなレニンインヒビター;
− カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタンなどのようなアンギオテンシンII受容体ブロッカー;
− キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリルなどのようなACEインヒビター;
− ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ペルヘキシリン(perhexiline)、ガロパミルなどのようなカルシウムアンタゴニスト;
− ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、トリアムテレン、クロルタリドンなどのような利尿薬;
− スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノ酸塩のようなアルドステロン受容体ブロッカー;
− ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタンのようなエンドセリン受容体ブロッカー;
− アムリノン、シルデナフィルのようなホスホジエステラーゼインヒビター;
− ジヒドララジン、ミノキシジル、ピナシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなどのような直接血管拡張薬;
− フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなどのようなα−及びβ−受容体ブロッカー;
− カンドキサトリル、シノルファン、SCH34826及びSCH42495のような中性エンドペプチダーゼ(NEP)インヒビター;
− メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンのような交感神経遮断薬;
(ii) 強心活性を有する1種以上の薬剤、例えば、以下のようなもの:
− ジゴキシンのような強心配糖体;
− ドブタミンのようなβ−受容体刺激薬;
− チロキシンのような甲状腺ホルモン;
(iii) 抗糖尿病活性を有する1種以上の薬剤、例えば、以下のようなもの:
− インスリン・アスパルト(aspart)、ヒトインスリン、インスリン・リスプロ(lispro)、インスリン・グラルギン(glargine)並びに更に別の即効性、中効性及び持効性インスリン誘導体及び組合せのようなインスリン類;
− ロシグリタゾン、ピオグリタゾンのようなインスリン増感剤;
− グリメピリド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリドなどのようなスルホニル尿素;
− メトホルミンのようなビグアニド類;
− アカルボース、ミグリトール、ボグリボースのようなグルコシダーゼインヒビター;
− レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドのようなメグリチニド類;
− シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンなどのようなジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター;
− エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドのようなGLP−1類似体;
(iv) 1種以上の肥満低下成分、例えば、以下のようなもの:
− オルリスタットのようなリパーゼインヒビター;
− シブトラミン、フェンテルミンのような食欲抑制剤;
(v) 1種以上の脂質低下成分、例えば、以下のようなもの:
− ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどのようなHMG−CoAレダクターゼインヒビター;
− フェノフィブラート、ゲムフィブロジルなどのようなフィブラート誘導体;
− コレスチポール、コレスチラミン、コレセベラムのような胆汁酸結合性活性成分;
− エゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター;
− ナイアシンのようなニコチン酸;
並びにヒト及び動物における、高血圧、心不全、又は糖尿病及び腎臓疾患(急性又は慢性腎不全)に合併する血管疾患の処置に適した他の薬剤。このような組合せは、別々に、又は複数の成分を含む製品として使用することができる。
(i) 血漿アルドステロンレベル(PAC、血漿アルドステロン濃度)の定量測定が可能な診断検査系
(ii) 血漿レニンレベル(PRC、血漿レニン濃度)の定量測定が可能な診断検査系
(iii) 血漿レニン活性(PRA、血漿レニン活性)の定量測定が可能な診断検査系
(iv) 血漿アルドステロン/レニンレベル(ARC、アルドステロン・レニン濃度)の定量測定が可能な診断検査系
(v) 血漿アルドステロン/レニン活性(ARR、アルドステロン対レニン活性比)の定量測定が可能な診断検査系
(vi) 血漿コルチゾルレベル(PCC、血漿コルチゾル濃度)の定量測定が可能な診断検査系。
以下の実施例により本発明を説明する。全ての温度は、摂氏度として、圧力はmbarとして記載される。特に断りない限り、反応は室温で行われる。「Rf=xx(A)」という略語は、例えば、溶媒系A中でRfがxxという値を有することが見い出されたことを意味する。溶媒相互の割合は、常に容量比として記載される。最終生成物及び中間体の化学名は、AutoNom2000(Automatic Nomenclature)プログラムを用いて生成させた。スピロ化合物の化学名は、ACD/Labs製のACD/Name V11.0プログラムを用いて生成させた。
勾配I:5分+2.5分で90%水*/10%アセトニトリル*〜0%水*/100%アセトニトリル*(1.5ml/分)
勾配II:10分+2分で99%水*/1%アセトニトリル*〜0%水*/100%アセトニトリル*(1.5ml/分)
勾配III:10分+2分で99%水*/1%アセトニトリル*〜0%水*/100%アセトニトリル*(1.0ml/分)
勾配III:5分+2.5分で90%水*/10%アセトニトリル*〜0%水*/100%アセトニトリル*(1.5ml/分)
*は、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する。
Rf 薄層クロマトグラフィーにおいて出発点からある物質が進んだ距離対溶離液の距離の比
Rt HPLCにおけるある物質の保持時間(分)
m.p. 融点(温度)
6’,7’−ジヒドロ−3H,5’H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,8’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−5−カルボニトリル
N−メチル−ピロリドン10ml中の5−ブロモ−6’,7’−ジヒドロ−3H,5’H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,8’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]1.93mmol及びシアン化銅(I)9.63mmolの混合物を72時間150℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、25%アンモニア水溶液と酢酸エチルとの混合物中に注ぎ入れた。この混合物を15分間激しく撹拌して、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製し、続いてジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物をベージュ色の固体として得た。Rf=0.15(ジクロロメタン−エタノール中2Mアンモニア、97:3);Rt=4.66(勾配II)。
a) 5−ブロモ−6’,7’−ジヒドロ−3H,5’H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,8’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]
1N HCl水溶液2.8ml中の8−(4−ブロモ−2−ヒドロキシメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オール0.43mmolの溶液を1.5時間100℃に加熱した。この溶液を室温に冷却して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチル−tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。褐色の油状物として標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。Rf=0.15(トルエン−メタノール、85:15);Rt=5.69(勾配II)。
テトラヒドロフラン20ml中の(5−ブロモ−2−ヨード−ベンジルオキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン6.55mmolの溶液を−20℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中2M)6.55mmolを滴下により加え、−20℃で1時間撹拌を続けた。テトラヒドロフラン40ml中の6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219−51−4]4.37mmolの溶液を滴下により加えて、反応混合物を−20℃で40分間撹拌した。この反応混合物を0.1N HCl水溶液とジクロロメタンとの混合物中に注ぎ入れて、層を分離した。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。白色の泡状物として標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。Rt=4.61(勾配II)。
N,N−ジメチルホルムアミド10ml中の(5−ブロモ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[199786−58−8]9.59mmolの溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド20ml中の水素化ナトリウム(パラフィン中60%)11.5mmolの混合物に室温で滴下により加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。tert−ブチル−ジメチル−クロロシラン10.6mmol及びヨウ化カリウム1.00mmolを加えて、この混合物を室温で30分間撹拌した。反応液を水でクエンチして、トルエンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製することによって、標題化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.35(ジクロロメタン);Rt=11.31(勾配II)。
5’,6’−ジヒドロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−5−カルボニトリル
N,N−ジメチルホルムアミド90ml中の5−ブロモ−5’,6’−ジヒドロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]31.2mmolの脱気溶液に、シアン化亜鉛(II)62.4mmol及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム1.25mmolを加えた。この混合物を120℃で16時間加熱した。この混合物を氷水中に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製し、続いてジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物をベージュ色の固体として得た。Rf=0.33(ジクロロメタン−エタノール中2Mアンモニア、95:5);Rt=4.62(勾配II)。
a) 5−ブロモ−5’,6’−ジヒドロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]
5,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オン[426219−43−4]及び(5−ブロモ−2−ヨード−ベンジルオキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン(実施例1c)から出発して、実施例1a及び1bに記載された手順により、標題化合物を得た。白色の泡状物;Rt=4.62(勾配II)。
3−オキソ−5’,6’−ジヒドロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−5−カルボニトリル
標題化合物は、5−ブロモ−5’,6’−ジヒドロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−3−オンから出発して、実施例2に記載された手順により調製した。白色の泡状物;Rf=0.07(ジクロロメタン−エタノール中2Mアンモニア、96:4);Rt=3.79(勾配II)。
a) 5−ブロモ−5’,6’−ジヒドロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−3−オン
ジクロロメタン50ml中のスピロ[(5’−ブロモ−1’,3’−ジヒドロ−イソベンゾフラン)−1,7’−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール)](実施例2a)2.27mmolの溶液に、二酸化マンガン(IV)3.0gと過マンガン酸カリウム1.0gとの微粉化混合物を加えた。この反応混合物を室温で60時間撹拌して、Hyfloで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製することによって、標題化合物を白色の泡状物として得た。Rf=0.25(ジクロロメタン−エタノール中2Mアンモニア、97:3);Rt=4.90(勾配II)。
6’,7’−ジヒドロ−3H,5’H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,8’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6−カルボニトリル
アルゴン下の22ml Supelcoバイアルに、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)0.231mmol及び1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン(dppf)0.463mmolを装填した。無水N,N−ジメチルアセトアミド5mlを加えて、この暗色溶液を室温で10分間撹拌した。シアン化亜鉛1.388mmol、次に無水N,N−ジメチルアセトアミド2.5ml中の6−クロロ−6’,7’−ジヒドロ−3H,5’H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,8’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]2.313mmolの溶液を続けて加えた。この反応混合物を簡単に脱気して、アルゴンの雰囲気下に置き、次に80℃に前もって加熱した油浴に直接入れた。この暗褐色の混合物を次に140℃で15時間撹拌した。変換が完全でなければ(HPLCでチェック)、前もって室温で10分間撹拌したN,N−ジメチルアセトアミド中のPd2(dba)3及びdppfの新鮮溶液を加えて、出発物質が検出されなくなるまで140℃で撹拌を続けた。この反応混合物を室温に冷却して、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン30ml及びtert−ブチル−メチルエーテル100mlで希釈して、2N HCl水溶液(2×50ml)で洗浄した。合わせた水相を4N NaOH水溶液75mlで塩基性にして、ジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製することによって、標題化合物をベージュ色の固体として得た。Rf=0.13(EtOAc−メタノール、10:1);Rt=2.59(勾配I)。
a) 6−クロロ−6’,7’−ジヒドロ−3H,5’H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,8’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]
1N HCl水溶液40ml中の8−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−クロロフェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オール2.672mmolの懸濁液を95℃で40時間撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の滴下により、この混合物をpH12まで塩基性にし、次にジクロロメタン(3×140ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製することによって、標題化合物をベージュ色の固体として得た。Rf=0.14(EtOAc−メタノール、10:1);Rt=3.04(勾配I)。
tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M)7.272mmolの溶液を、無水ジエチルエーテル27ml中のtert−ブチル−(4−クロロ−2−ヨード−ベンジルオキシ)−ジメチル−シラン7.272mmolの溶液に−78℃でアルゴン雰囲気下、滴下により加えた。この混濁溶液を−78℃で1分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン12ml中の6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219−51−4]3.636mmolの溶液を滴下により加えた。−78℃で5分間の撹拌後、この反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液20ml及び水20mlの添加によりクエンチした。次にジクロロメタン80mlを加えて、この混合物を室温まで温めた。有機相を分離して、水相をジクロロメタン(2×80ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製することによって、標題生成物を白色の固体として得た。Rf=0.14(EtOAc−メタノール=10:1);Rt=4.74(勾配I)。
(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]から出発して、実施例1cに記載された手順により標題化合物を得た。無色の油状物。Rf=0.78(EtOAc−ヘプタン=1:19);Rt=7.17(勾配I)。
3’,4’,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1’−イソクロメン]−7’−カルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに2−(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−エタノールを使用。ベージュ色の固体。Rf=0.11(EtOAc−メタノール、10:1);Rt=2.84(勾配I)。
a) 2−(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−エタノール
ボラン・テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1N)52.73mmolの溶液を、無水テトラヒドロフラン150ml中の(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−酢酸21.09mmolの撹拌溶液に滴下により加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にメタノール20mlを慎重に加えた。この混合物を60℃で45分間還流し、次に蒸発乾固した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製することによって、標題生成物を帯黄色の固体として得た。Rf=0.13(EtOAc−ヘプタン=1:4);Rt=4.27(勾配I)。
テトラヒドロフラン50ml、エタノール50ml及び2N NaOH水溶液50ml中の(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−アセトニトリル[882689−31−8]16.05mmolの混合物を80℃で45時間撹拌し、次に有機溶媒を留去した。残りの水相を4N HCl水溶液で酸性にして酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。白色の固体として標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。Rt=4.06(勾配I)。
3’,4’,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1’−イソクロメン]−6’−カルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに2−(5−ブロモ−2−ヨード−フェニル)−エタノールを使用。ベージュ色の固体。Rf=0.12(EtOAc−メタノール、10:1);Rt=2.81(勾配I)。
a) 2−(5−ブロモ−2−ヨード−フェニル)−エタノール
(5−ブロモ−2−ヨード−フェニル)−酢酸[702641−01−8]から出発して、実施例5aに記載された手順により標題化合物を得た。帯黄色の結晶。Rf=0.22(EtOAc−ヘプタン=1:4);Rt=4.31(勾配I)。
5’,6’−ジヒドロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−6−カルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]を、及び工程bにおいて6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219−51−4]の代わりに5,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オン[426219−43−4]を使用。ベージュ色の固体。Rf=0.11(EtOAc−メタノール、10:1);Rt=2.41(勾配I)。
3,4,5’,6’−テトラヒドロスピロ[イソクロメン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−6−カルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに2−(5−ブロモ−2−ヨード−フェニル)−エタノール(実施例6a)を、及び工程bにおいて6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219−51−4]の代わりに5,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オン[426219−43−4]を使用。ベージュ色の固体、Rf=0.14(CH2Cl2−NH3(エタノール中2M)、95:5);Rt=4.93(勾配III)。
3,4,5’,6’−テトラヒドロスピロ[イソクロメン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−7−カルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに2−(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−エタノール(実施例5a)を、及び工程bにおいて6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219−51−4]の代わりに5,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オン[426219−43−4]を使用。褐色の固体、Rf=0.20(CH2Cl2−NH3(エタノール中2M)、95:5);Rt=4.96(勾配III)。
7’−フルオロ−3’,4’,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1’−イソクロメン]−6’−カルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに2−(2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エタノール(実施例5a)を使用。
a) 2−(2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エタノール
(2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−酢酸から出発して、実施例5aに記載された手順により標題化合物を得て、Rf値に基づいて同定した。
(2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アセトニトリルから出発して、実施例5bに記載された手順により標題化合物を得て、Rf値に基づいて同定した。
無水N,N−ジメチルホルムアミド3ml中の1−ブロモ−2−ブロモメチル−4−クロロ−5−フルオロ−ベンゼン1mmol及びシアン化ナトリウム4mmolの混合物を、完全な変換が観測されるまで室温で撹拌した。この反応混合物を水の添加によりクエンチして、この混合物をtert−ブチル−メチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製することによって、標題化合物を得て、これをRf値に基づいて同定した。
四塩化炭素100ml中の1−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−2−メチル−ベンゼン75mmol、1−ブロモ−ピロリジン−2,5−ジオン75mmol及び過酸化ベンゾイル0.74mmolの溶液を15時間加熱還流した。溶媒の留去後、残渣を水と酢酸エチルとに分液した。有機層を水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製することによって、標題化合物を得て、これをRf値に基づいて同定した。
5−ブロモ−2−クロロ−4−メチル−フェニルアミン1.25molを濃HCl水溶液750mlに加えて、均質な懸濁液が形成されるまで、この混合物を80℃で撹拌し、次にこの混合物を0℃に冷却して、水330ml中の亜硝酸ナトリウム1.38mmolの溶液を1時間かけて滴下により加えた。この混合物を更に20分間撹拌し、次にフルオロホウ酸溶液(ホウ酸264gを40%フッ化水素酸水溶液744mlに溶解することにより調製)700mlを加えた。30分の撹拌後、分離したフルオロホウ酸塩を濾別し、順に少量のフルオロホウ酸溶液、エタノール及び水で洗浄して、真空で乾燥した。フルオロホウ酸塩の熱分解をフラスコ中で130〜170℃で行った。留出液を水とジエチルエーテルとに分液した。有機相を順に10% NaOH水溶液、3N HCl水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製することによって、標題化合物を得て、これをRf値に基づいて同定した。
オートクレーブ中で、メタノール102ml中の1−ブロモ−4−クロロ−2−メチル−5−ニトロ−ベンゼン[10289−13−1]253mmol、ラネーニッケル(60%水溶液)2g及び酢酸ホルムアミジン1.5gの混合物を水素の雰囲気下(圧力12bar)80℃で1時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、濾過して溶媒を留去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とtert−ブチル−メチルエーテルとに分液した。水相をtert−ブチル−メチル−エーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製することによって、標題化合物を得て、これをRf値に基づいて同定した。
6−フルオロ−6’,7’−ジヒドロ−3H,5’H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,8’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−5−カルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに(2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−メタノールを使用。
a) (2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−メタノール
酢酸カリウム495mmolを含有する氷酢酸300ml中の1−ブロモ−2−ブロモメチル−4−クロロ−5−フルオロ−ベンゼン(実施例10d)227mmolの溶液を3時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、次に水とジエチルエーテルとに分液した。ジエチルエーテルで繰り返し抽出後、合わせた有機層を順に飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。この粗酢酸塩をメタノール200mlに溶解して、KOHメタノール溶液(100ml中33.4g)でゆっくり処理した。この反応混合物を室温で35分間撹拌し、次に酢酸で中和して、減圧下で濃縮した。残渣を水とジエチルエーテルとに分液した。有機相を濃縮することにより、粗標題化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製することによって、標題化合物を得て、これをRf値に基づいて同定した。
5’,6’−ジヒドロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−5,6−ジカルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに(2−ブロモ−4,5−ジクロロ−フェニル)−メタノールを、及び5,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オン[426219−43−4]を使用。
a) (2−ブロモ−4,5−ジクロロ−フェニル)−メタノール
2−ブロモ−4,5−ジクロロ−安息香酸[93361−95−6]から出発して、実施例5aに記載された手順により標題化合物を得て、Rf値に基づいて同定した。
6−フルオロ−5’,6’−ジヒドロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−5−カルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに(2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−メタノール(実施例11a)を、及び工程bにおいて6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219−51−4]の代わりに5,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オン[426219−43−4]を使用。
7−フルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロスピロ[イソクロメン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−6−カルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに2−(2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エタノール(実施例10a)を、及び工程bにおいて6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219−51−4]の代わりに5,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オン[426219−43−4]を使用。
6−フルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロスピロ[イソクロメン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−7−カルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに2−(2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−エタノールを、及び工程bにおいて6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219−51−4]の代わりに5,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オン[426219−43−4]を使用。
a) 2−(2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−エタノール
(2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−酢酸から出発して、実施例5aに記載された手順により標題化合物を得て、Rf値に基づいて同定した。
(2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−アセトニトリルから出発して、実施例5bに記載された手順により標題化合物を得て、Rf値に基づいて同定した。
1−ブロモ−2−ブロモメチル−5−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンから出発して、実施例10cに記載された手順により標題化合物を得て、Rf値に基づいて同定した。
三臭化リン0.55mmolを、ジクロロメタン40ml中の(2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−メタノール1mmolの溶液に滴下により加えた。この厄介な反応溶液を室温で2時間撹拌し、ジエチルエーテル100mlで希釈してデカントした。上清を2N重炭酸ナトリウム溶液10ml、水20ml及び食塩水20mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で28℃で濃縮することにより、標題化合物を得て、これをRf値に基づいて同定した。
2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、実施例5aに記載された手順により標題化合物を得て、Rf値に基づいて同定した。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1N)1mmolの溶液を、−78℃に冷却したテトラヒドロフラン20ml中の1−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−2−ヨード−ベンゼン1mmolの溶液に滴下により加えた。添加後、N,N−ジメチルホルムアミド1.1mmolを加えて、この混合物が室温まで温まるのを待った。tert−ブチルメチルエーテル100ml、次に水20mlを加えた。有機相を分離し、食塩水20mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製することによって、標題化合物を得て、これをRf値に基づいて同定した。
2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニルアミン[120694−11−3]99mmolを水700ml及び濃硫酸100mlに溶解した。この溶液を0℃に冷却して、水30mlに溶解した亜硝酸ナトリウム109mmolを加えた。この混合物を5〜10℃で1時間撹拌し、次にこの混合物を激しく撹拌しながら、水100ml中のヨウ化カリウム130mmolの溶液をゆっくり加えた。添加後、この混合物が室温まで温まるのを待った。酢酸エチルを加えて、相を分離した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機相を順に1N NaOH、1Nチオ硫酸ナトリウム、1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製することによって、標題化合物を得て、これをRf値に基づいて同定した。
5−フルオロ−5’,6’−ジヒドロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−6−カルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに(2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−メタノール(実施例15e)を、及び工程bにおいて6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219−51−4]の代わりに5,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オン[426219−43−4]を使用。
6’−フルオロ−3’,4’,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1’−イソクロメン]−7’−カルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに2−(2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−エタノール(実施例15a)を使用。
5−フルオロ−6’,7’−ジヒドロ−3H,5’H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,8’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6−カルボニトリル
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに(2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−メタノール(実施例15e)を使用。
5,6−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに(2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−メタノール[476620−55−0]を、及び工程bにおいて6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219−51−4]の代わりに5,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オン[426219−43−4]を使用。
6’,7’−ジフルオロ−3’,4’,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1’−イソクロメン]
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに2−(2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−エタノールを使用。
a) 2−(2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−エタノール
(2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−酢酸から出発して、実施例5aに記載された手順により標題化合物を得て、Rf値に基づいて同定した。
(2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−アセトニトリルから出発して、実施例5bに記載された手順により標題化合物を得て、Rf値に基づいて同定した。
1−ブロモ−2−ブロモメチル−4,5−ジフルオロ−ベンゼン[647862−95−1]から出発して、実施例10cに記載された手順により標題化合物を得て、Rf値に基づいて同定した。
5,6−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−3H,5’H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,8’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに(2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−メタノール[476620−55−0]を使用。
6,7−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロスピロ[イソクロメン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]
工程cにおいて(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタノール[244104−55−0]の代わりに2−(2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−エタノール(実施例20a)を、及び工程bにおいて6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219−51−4]の代わりに5,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オン[426219−43−4]を使用。
(1S)又は(1R)−5’,6’−ジヒドロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−5−カルボニトリル
ラセミ化合物の5’,6’−ジヒドロ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,7’−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−5−カルボニトリル(実施例2)を、キラル分取HPLC*によりエナンチオマーに分割した。標題化合物は、2番目に溶出するエナンチオマーとして単離した。Rt**=17.21分。
カラム:250×30mm CHIRALPAK(登録商標) AD 20μm
移動相:CO2/メタノール、80:20
流量:240ml/分
検出:UV 230nm
温度:25℃
圧力:150bar
**HPLC法(分析):
カラム:250×4.6mm CHIRALPAK(登録商標) AD-H 5μm
移動相:n−ヘプタン/エタノール/エチレンジアミン、60:40:0.1
流量:1ml/分
検出:DAD 240nm
温度:25℃
Claims (17)
- 一般式(I):
[式中、
Qは、−C(R3)(R4)−又は結合であり;
Tは、−C(R3)(R4)−であり;
Rは、水素又はジュウテリウムであり;
R1は、C1−C8−アルキル、C0−C8−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−若しくはジ−C1−C8−アルキルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニル−C1−C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−若しくはジ−C1−C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−C1−C4−アルキル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル又はアリールであって、これらのラジカルは、非置換であっても、あるいは1〜4個のC1−C8−アルキル、C0−C8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C0−C8−アルキルカルボニルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニル−C1−C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−C1−C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−C0−C4−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよく;
R2は、pが0でないならば、相互に独立に、C1−C8−アルキル、C0−C8−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−及びジ−C1−C8−アルキルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニル−C1−C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−若しくはジ−C1−C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−C1−C4−アルキル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル又はアリールであって、これらのラジカルは、非置換であっても、あるいは1〜4個のC1−C8−アルキル、C0−C8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C0−C8−アルキルカルボニルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニル−C1−C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−C1−C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−C0−C4−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよく;
R3は、相互に独立に:
a) 水素若しくはC1−C8−アルキルであるか;又は
b) R4と一緒にオキソであり;
R4は、相互に独立に:
a) 水素若しくはC1−C8−アルキルであるか;又は
b) R3と一緒にオキソであり;
nは、0、1又は2の数であり;
pは、0、1又は2の数である]で示される化合物、又はその塩。 - 請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物の薬剤学的に有用な塩。
- 「 * 」と標識された不斉炭素原子の周りに反対の立体配置を持つ式(I’)の化合物よりも、少なくとも20倍低いアロマターゼ阻害活性を示す請求項3記載の化合物。
- R1が、C1−C8−アルキル、C0−C8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C0−C8−アルキルカルボニルアミノ、C0−C8−アルキルカルボニル−C1−C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−C1−C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−C0−C4−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル又はヘテロシクリルである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R 1 が、アセチル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル又はニトロである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、pが0でないならば、相互に独立に、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はC1−C8−アルキルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R 2 が、pが0でないならば、相互に独立に、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ又はC 1 −C 8 −アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- nが、0又は1の数である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、アセチル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル又はニトロであり;そして
R2が、pが0でないならば、相互に独立に、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ又はC1−C8−アルキルである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。 - R1が、シアノ又はハロゲンであり;
R2が、pが0でないならば、シアノ又はハロゲンであり;
nが、0又は1の数であり;そして
pが、0又は1の数である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。 - R 1 が、シアノ又はフルオロである、請求項11記載の化合物。
- ヒト又は動物体の処置の方法において使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- 全面的に又は部分的に高アルドステロン症に起因する病的状態を処置するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の、一般式(I)若しくは式(I’)の化合物又は薬剤学的に有用なその塩を含む医薬組成物。
- 低カリウム血症、本態性高血圧、二次性高血圧、うっ血性心不全、急性及び特に慢性腎不全、心血管再狭窄、炎症、アテローム動脈硬化、メタボリック症候群(シンドロームX)、脂肪症(肥満症)、血管炎、血管コンプライアンス、血栓症、原発性及び続発性高アルドステロン症、腎硬化症、腎症、網膜症、心筋梗塞、心不整脈、脳卒中、冠動脈性心疾患、不適切な交感神経又は副交感神経流出、コラーゲン生成増加、線維症、腹水、硬変、睡眠時無呼吸、高血圧に続発する血管及び冠動脈組織変化(リモデリング)、内皮機能不全、並びに硬変、腎症又はうっ血性心不全に続発する浮腫を処置するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の、一般式(I)若しくは式(I’)の化合物又は薬剤学的に有用なその塩を含む医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項記載の、一般式(I)若しくは式(I’)の化合物又は薬剤学的に有用なその塩、及び従来の賦形剤を含む、医薬品。
- a)請求項1〜12のいずれか1項記載の、一般式(I)若しくは式(I’)の化合物又は薬剤学的に有用なその塩、及びb)活性成分が血圧低下、強心、抗糖尿病、肥満減少又は脂質低下作用を有する、少なくとも1個の製剤よりなる個々の成分からなる、製品の又はキットの形の薬剤学的組合せ。
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