KR20090126310A - 헤테로시클릭 스피로-화합물 - Google Patents

헤테로시클릭 스피로-화합물 Download PDF

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KR20090126310A
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페터 헤롤트
로베르트 마
스테판 스투츠
빈센조 췬케
알렉산더 스토자노빅
나탈리 조터란트
비비아 베나세르
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노바르티스 아게
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Abstract

본 특허 출원은 하기 화학식(I)의 신규 헤테로시클릭 화합물, 이들의 제조 방법 및 의약, 특히 알도스테론 합성효소 억제제로서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure 112009065802419-PCT00009
(I)
식 중에서, R, R1, R2, Q, T, n 및 p는 상세한 설명에 상세하게 나타낸 정의를 갖는다.
헤테로시클릭 화합물, 알도스테론 합성효소 억제제

Description

헤테로시클릭 스피로-화합물{Heterocyclic spiro-compounds}
본 발명은 신규 헤테로사이클, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법, 이들을 포함하는 약학적 생성물, 및 활성 약학 성분으로서, 특히 알도스테론 합성효소 억제제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
WO2006/128852호 및 WO2006/128853호는 헤테로시클릭 스피로 화합물을 호르몬-의존적 질병에 대한 약물, 특히 고알도스테론혈증(hyperaldosteronism)에 대한 약물로서 개시하고 있다. 그러나, 효소 알도스테론 합성효소 또는 사이토크롬 P450 11B2 (CYP11B2)의 억제에 의한 절대적 또는 상대적 알도스테론 과량 조건에 대한 새로운 약물로서 이미다졸 유도체를 개발하는 것은 향상된 표적 효능과 선택성뿐만 아니라 약리학적 특성을 갖는 유도체를 필요로 한다. 그러한 것으로, 표적 효능은 시험관내 및 생체내에서 더 우수한 투여량-의존적 CYP11B2 억제 특성에 의해 향상된다. 표적 선택성 및 약물 허용성과 안전성은 11베타 히드록실라아제 및 아로마타아제와 같은 관련 사이토크롬 P450 효소에 대한 감소된 간섭에 의해 향상된다. 약리학적 특성은 증가된 흡수, 대사 안정성 또는 용해도에 의해 측정되는 바와 같은더 우수한 약물 생체적합성, 조직 분포 및 작용 지속력, 또는 최적화된 친유성 및 제거 동력학(elimination kinectics)에 의해 완화된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 그의 염, 바람직하게는 이들의 약학적으로 유용한 염을 제공한다:
Figure 112009065802419-PCT00001
식 중에서,
Q는 -C(R3)(R4)- 또는 결합이고;
T는 -C(R3)(R4)-이며;
R은 수소 또는 중수소이며;
R1은 C1-C8-알킬, C0-C8-알킬카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-C1-C8-알킬아미노, C0-C8-알킬카르보닐아미노, C0-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알킬아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐, 카르복실, 카르복시-C1-C4-알킬, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, 헤테로시클릴 또는 아릴이며, 이들 라디칼은 비치환되거나 또는 1-4개의 C1-C8- 알킬, C0-C8-알킬카르보닐, 할로겐, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C0-C8-알킬카르보닐아미노, C0-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알킬아미노, 카르바모일, 모노- 및 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐, 카르복시-C0-C4-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로시클릴에 의해 치환될 수 있으며;
R2는, p가 0이 아니면, 서로 독립적으로 C1-C8-알킬, C0-C8-알킬카르보닐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C8-알킬아미노, C0-C8-알킬카르보닐아미노, C0-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알킬아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐, 카르복실, 카르복시-C1-C4-알킬, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, 헤테로시클릴 또는 아릴이며, 이들 라디칼은 비치환되거나 또는 1-4개의 C1-C8-알킬, C0-C8-알킬카르보닐, 할로겐, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C0-C8-알킬카르보닐아미노, C0-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알킬아미노, 카르바모일, 모노- 및 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐, 카르복시-C0-C4-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로시클릴에 의해 치환될 수 있으며;
R3은 서로 독립적으로
a) 수소 또는 C1-C8-알킬; 또는
b) R4 와 합쳐져서 옥소이고;
R4는 서로 독립적으로
a) 수소 또는 C1-C8-알킬; 또는
b) R3과 합쳐져서 옥소이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2임.
용어 아릴은 일반적으로 5-14, 바람직하게는 6-10개의 탄소원자를 함유하는 방향족 탄화수소를 의미하며 또 예컨대 페닐, 또는 나프틸, 예컨대 1- 또는 2-나프틸이다. 6-10개 탄소원자를 갖는 아릴, 특히 페닐 또는 1- 또는 2-나프틸이 바람직하다. 상술한 라디칼은 비치환되거나 또는 1회 이상, 예컨대 1회 또는 2회 치환될 수 있고, 이때 치환기는 페닐 라디칼의 o, m 또는 p 위치에서 또는 1- 또는 2-나프틸 라디칼의 3 또는 4 위치에서와 같은 임의 위치에 존재할 수 있다.
용어 헤테로시클릴은 포화 또는 불포화, 4-8-원, 더욱 바람직하게는 5-원의 모노시클릭 고리계, 포화 또는 불포화, 7-12-원, 더욱 바람직하게는 9-10-원의 비시클릭 고리계, 및 다르게는 포화 또는 불포화 7-12-원 트리시클릭 고리계를 의미하며, 각 경우에서 적어도 1개 고리에서 N, O 또는 S 원자를 함유하며, 1개 고리 내에 부가적인 N, O 또는 S 원자가 존재하도록 할 수 있으며, 또 헤테로 원자는 바 람직하게는 적어도 1개의 C 원자에 의해 분리될 수 있다. 상술한 라디칼은 비치환되거나 또는 1회 이상, 예컨대 1회 또는 2회 치환될 수 있으며, 또 2 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환기가 존재할 수 있다.
불포화 모노시클릭 헤테로시클릴-C0-C4-알킬은 예컨대 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이다.
포화 모노시클릭 헤테로시클릴-C0-C4-알킬은 예컨대 피롤리디닐이다.
불포화 비시클릭 헤테로시클릴-C0-C4-알킬은 예컨대 4,5,6,7-테트라히드로- 이소벤조푸라닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이소퀴놀릴 또는 퀴놀릴이다.
C1-C8-알킬은 직쇄 또는 분기된 및/또는 브릿지(bridged)일 수 있고 또 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 펜틸, 헥실 또는 헵틸 기이다.
C1-C8-알콕시는 예컨대 C1-C5-알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시 또는 펜틸옥시이지만, 또한 헥실옥시 또는 헵틸옥시 기일 수 있다.
C1-C8-알콕시카르보닐은 바람직하게는 C1-C4-알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, sec-부틸옥시카르보닐 또는 tert-부틸옥시카르 보닐이다.
C0-C8-알킬카르보닐은 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐 또는 tert-부틸카르보닐이다.
할로겐은 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
카르복시-C1-C4-알킬은 예컨대 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 2- 또는 3-카르복시프로필, 2-카르복시-2-메틸프로필, 2-카르복시-2-에틸부틸 또는 4-카르복시부틸, 특히 카르복시메틸이다.
모노- 또는 디-C1-C8-알킬아미노는 예컨대 C1-C4-알킬아미노, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아민 또는 부틸아미노이거나, 또는 디-C1-C4-알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 또는 N-부틸-N-메틸아미노이다.
모노- 또는 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐은 예컨대 C1-C4-알킬아미노카르보닐, 예컨대 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐 또는 부틸아미노카르보닐, 또는 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, 예컨대 디메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-에틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, N-메틸-N-프로필아미노카르보닐 또는 N-부틸-N-메틸아미노카르보닐이다.
C0-C8-알킬카르보닐아미노는 예컨대 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오 닐아미노, 프로필카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, 부틸카르보닐아미노, 이소부틸카르보닐아미노, sec-부틸카르보닐아미노 또는 tert-부틸카르보닐아미노이다.
C0-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알킬아미노는 예컨대 포르밀-, 아세틸-, 프로피오닐-, 프로필카르보닐-, 이소프로필카르보닐-, 부틸카르보닐-, 이소부틸카르보닐-, sec-부틸카르보닐- 또는 tert-부틸카르보닐-메틸아미노, 포르밀-, 아세틸-, 프로피오닐-, 프로필카르보닐-, 이소프로필카르보닐-, 부틸카르보닐-, 이소부틸카르보닐-, sec-부틸카르보닐- 또는 tert-부틸카르보닐-에틸아미노, 포르밀-, 아세틸-, 프로피오닐-, 프로필카르보닐-, 이소프로필카르보닐-, 부틸카르보닐-, 이소부틸카르보닐-, sec-부틸카르보닐- 또는 tert-부틸카르보닐-프로필아미노 또는 포르밀-, 아세틸-, 프로피오닐-, 프로필카르보닐-, 이소프로필카르보닐-, 부틸카르보닐-, 이소부틸카르보닐-, sec-부틸카르보닐- 또는 tert-부틸카르보닐-부틸아미노이다.
이하에 특정된 화합물 그룹은 그에 한정되는 것으로 보아서는 안된다: 반대로, 이들 화합물 그룹의 일부는 서로 또는 상기 주어진 정의에 의해 치환될 수 있거나, 또는 더욱 일반적인 정의를 더욱 자세한 정의로 치환하는 것과 같은 의미있는 방식으로 생략될 수 있다.
R1은 바람직하게는 C1-C8-알킬, C0-C8-알킬카르보닐, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C0-C8-알킬카르보닐아미노, C0-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알킬아미노, 카르바모일, 모노- 및 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐, 카르복시-C0-C4-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐 또는 헤테로시클릴이고, 더욱 바람직하게는 아세틸, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐 또는 니트로이며 또 가장 바람직하게는 시아노 또는 할로겐이고, 가장 바람직한 할로겐은 플루오로이다.
R2는 바람직하게는, p가 0이 아니면, 서로 독립적으로, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 C1-C8-알킬이고, 더욱 바람직하게는 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로 또는 C1-C8-알킬이고 또 가장 바람직하게는 시아노 또는 할로겐이다.
n은 바람직하게는 0 또는 1의 수이다.
p는 바람직하게는 0 또는 1의 수이다.
바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는다:
R1은 C1-C8-알킬, C0-C8-알킬카르보닐, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C0-C8-알킬카르보닐아미노, C0-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알킬아미노, 카르바모일, 모노- 및 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐, 카르복시-C0-C4-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐 또는 헤테로시클릴, 바람직하게는 아세틸, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐 또는 니트로, 가장 바람직하게는 시아노 또는 할로겐이며, 가장 바람직한 할로겐은 플루오로이다;
R2는, p가 0이 아니면, 서로 독립적으로, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 C1-C8-알킬, 바람직하게는 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로 또는 C1-C8-알킬, 가장 바람직하게는 시아노 또는 할로겐이고;
n은 0 또는 1의 수이며; 또
p는 0 또는 1의 수이다.
아릴 또는 헤테로시클릴에 대해 바람직한 치환기는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 헤테로시클릴 또는 C1-C8-알킬카르보닐이다. 아릴 또는 헤테로시클릴에 대해 가장 바람직한 치환기는 할로겐, 시아노, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 아세틸이다.
특히 바람직한 것은 다음 정의를 갖는 화학식(I)의 화합물이다:
R1은 아세틸, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐 또는 니트로이고; 또
R2는, p가 0이 아니면, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로 또는 C1-C8-알킬임.
특히 바람직한 화학식(I)의 화합물은 "*"로 라벨링된 비대칭 탄소원자에서 특정 입체구조(configuration)를 갖는 하기 화학식(I')의 화합물이다:
Figure 112009065802419-PCT00002
(I')
식 중에서,
치환기 R, R1, R2, Q, T, n 및 p의 정의 및 바람직한 정의는 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
적어도 1개의 비대칭 탄소 원자를 보유하는 화학식(I)의 화합물은 광학적으로 순수한 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 또는 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 제2의 비대칭 탄소원자를 갖는 화합물은 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질 라세미체, 부분입체이성질 라세미체의 혼합물, 또는 메소화합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 모든 형태를 포함한다. 에난티오머의 혼합물, 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질 라세미체, 또는 부분입체이성질 라세미체의 혼합물은 통상의 방법, 예컨대 라세미체 분할, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, HPLC 등에 의해 분별될 수 있다.
화학식(I')의 화합물은 "*" 로 라벨링된 적어도 1개의 비대칭 탄소원자를 갖는다. 화학식(I')의 화합물은 표시된 비대칭 탄소원자 주변에서 특정 입체구조를 갖는 화합물로 이해된다. 라세미체 화합물을 초래하는 합성 방법이 이용되면, 라세미체 분할(resolution)은 통상의 방법, 예컨대 키럴 HPLC 칼럼에 의해 실시한다. 본 발명에 기재된 바와 같은 화학식(I')의 화합물은 현저한 알도스테론 합성효소 및/또는 11-β-히드록실라아제 억제 활성 및 낮은 아로마타아제(aromatase) 억제 활성을 나타낸다. 상술한 아로마타아제 억제 활성은 당업자가 숙지하고 있는 바와 같이 또 이하에 기재된 바와 같이 상업적인 Cyp19 효소 억제 키트(하기 참조)를 통하여 편안하게 측정될 수 있다. 상술한 억제 키트에서, 화학식(I')의 화합물은 "*" 로 라벨링된 비대칭 탄소원자 주변에서 반대되는 입체구조를 갖는 화학식(I')의 화합물에 비하여 적어도 10배 더 낮은, 바람직하게는 20배 더 낮은 활성을 갖는다.
상이한 아로마타아제 억제를 갖는 에난티오머의 예는 다음과 같다:
Figure 112009065802419-PCT00003
* 더 낮은 억제 활성은 더 높은 IC50 값에 상응한다
표현 "약학적으로 유용한 염"은 염소화수소산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기 또는 무기 산과의 염을 포함한다. 염-함유 기를 함유하는 화합물의 염은 특히 산 부가염, 염기 등과의 염이거나, 적절한 경우, 2 이상의 염-형성 기가 존재하면, 혼합된 염 또는 내부 염이다.
화학식(I)의 화합물은 문헌에 공지된 제조 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 특정한 제조 변형의 상세한 내용은 실시예로부터 볼 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 또한 제조할 수 있다. 대장 체로의 분리는 원래 공지된 방법에 의해, 바람직하게는 합성의 초기 단계에서 예컨대 (+)- 또는 (-)-만델산과 같은 광학 활성 산과의 염 형성 및 분별 결정에 의한 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 가능하거나, 또는 바람직하게는 거의 후 단계에서 예컨대 (+)- 또는 (-)-캄파닐 클로라이드와 같은 키럴 보조 성분에 의한 유도화에 이어 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의한 부분입체이성질체 생성물의 분리에 이어 키럴 보조제에 대한 결합의 분리에 의해 가능하다. 순수한 부분입체이성질체 염 및 유도체는 1개의 특정한 적절한 방법을 나타내는 단일-결정 X-선 분광학에 의한 통상의 분광학적 방법을 이용하여 존재하는 화합물의 절대 구조를 결정하기 위하여 분석될 수 있다.
염은 주로 화학식(I)의 약학적으로 유용한 염 또는 비독성 염이다. 이러한 염은 카르복실 기 또는 설포 기와 같은 산성 기를 함유하는 화학식(I)의 화합물에 의해 형성되고 또 예컨대 원소 주기율표의 Ia, Ib, IIa 및 IIb족의 금속, 예컨대 알칼리 금속 염, 특히 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘염 및 아연 염 또는 암모늄 염이고, 또 부가적으로 불포화 또는 히드록실-치환된 모노-, 디- 또는 트리알킬아민, 특히 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민과 같은 유기 아민과 형성된 염, 또는 4급 암모늄 염기, 예컨대 메틸-, 에틸-, 디에틸- 또는 트리에틸아민, 모노-, 비스- 또는 트리스(2-히드록시-저급 알킬)아민, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 또는 2-히드록시-tert-부틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(히드록시-저급 알킬)아민, 예컨대 N,N-디-N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민 또는 N-메틸-D-글루카 민 또는 4급 암모늄 히드록사이드, 예컨대 테트라부틸암모늄 히드록사이드와의 염이다. 아미노 기와 같은 염기성 기를 함유하는 화학식(I)의 화합물은 염소화수소산, 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 1 또는 양쪽 양성자가 치환된 황산, 1 이상의 양성자가 치환된 인산, 오르토인산 또는 메타인산, 또는 1 이상의 양성자가 치환된 피로인산과 같은 적합한 무기 산, 또는 유기 카르복기산, 설폰산 또는 포스폰산 또는 N-치환된 설팜산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 글루카르산, 글루쿠론산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 엠본산, 니코틴산, 이소니코틴산 및 아미노산, 예컨대 α-아미노산, 및 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 4-톨루엔설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 2- 또는 3-포스포글리세레이트, 글루코오스 6-포스페이트, N-시클로헥실설팜산 (시클라메이트를 형성하기 위하여), 또는 다른 산성 유기 화합물, 예컨대 아스코르브산에 의한 산 부가염을 형성할 수 있다. 산성 기 및 염기성 기를 함유하는 화학식(I)의 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 및 정제는 약학적으로 부적합한 염을 사용하여 실시할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 1 또는 그 이상의 원자가 이들의 안정한, 비-방사성활성 동위원소에 의해 치환된, 예컨대 중수소에 의해 치환된 수소 원자를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명에 기재된 화합물의 프로드럭(prodrug) 유도체는 생체내에 적용되면 화학적 또는 물리적 과정의 결과로서 원래의 화합물을 방출하는 유도체이다. 프로드럭은 예컨대 생리적 pH에 도달할 때 또는 효소 전환의 결과로 원래의 화합물로 전환될 수 있다. 가능한 프로드럭 유도체의 예는 자유롭게 이용가능한 카르복시산, 티올, 알코올 또는 페놀의 S- 및 O-아실 유도체의 에스테르를 포함하며, 이때 아실 기는 상기 정의된 바와 같다. 생리학적 매질에서 용매분해(solvolysis)에 의해 원래의 카르복시산으로 전환되는 약학적으로 유용한 에스테르 유도체가 바람직하고, 예컨대 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 모노- 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 저급 ω-(아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐)-알킬 에스테르 또는 저급 α-(알카노일옥시, 알콕시카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐)알킬 에스테르; 피발로일옥시메틸 에스테르 및 유사한 에스테르가 상기 유형의 에스테르 유도체로서 편리하게 사용된다.
유리 화합물, 프로드럭 유도체 및 염 화합물 사이의 밀접한 관계로 인하여, 본 발명에서 정의된 화합물은 가능하고 적절하다면 그의 프로드럭 유도체 및 염 형태를 또한 포함한다.
알도스테론은 인간 뿐만 아니라 설치류 종에서 사이토크롬 P450 효소 알도스테론 합성효소 (CYP11B2)에 의해 부신의 사구층에서 합성되는 스테로이드 호르몬이다. 알도스테론 생산 및 분비는 부신피질자극호르몬 (ACTH), 안기오텐신 II, 칼륨 및 나트륨 이온에 의해 조절된다. 알도스테론의 일차 생물학적 작용은 염 균형의 조절이며, 알도스테론은 사구체 여과액으로부터 나트륨 이온의 재흡수 및 칼륨 이 온의 사구체 여과액으로의 분비를 제어한다. 부가적인 작용은 조직 항상성 및 염증 반응의 조절을 포함한다. 고알도스테론혈증으로 불리는 과량의 알도스테론 분비 상태는 고혈압, 저칼륨혈증, 대사성 알칼리증, 근육 약화, 다뇨, 조갈증, 부종, 혈관염, 증가된 콜라겐 형성, 섬유증 및 내피 기능장애를 초래할 수 있다.
본 발명의 일 양태는 요법에 의해 인간 또는 동물 체내에서 치료하는 방법(예컨대 질병의 상태의 치료)에서 사용하기 위한 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 약학적으로 유용한 그의 염에 관련된 것이다.
본 발명의 일 양태는 질병 상태의 치료에 사용하기 위한 의약 제조를 위한 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 약학적으로 유용한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 질병 상태의 치료에서 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 약학적으로 유용한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 환자에게 치료 유효량의 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 그의 약학적으로 유용한 염을 투여하는 것을 포함하는 환자에서 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
질병 상태
본 발명에 기재된 화학적 화합물은 알도스테론 합성효소(CYP11B2)를 억제하므로 알도스테론 생산 억제 및 알도스테론-매개된 질병 상태를 억제하기 위하여, 예컨대 저칼륨혈증, 본태성 고혈압, 2차 고혈압, 울혈성 심장 부전, 급성 및 특히 만성 신부전, 심근 재협착, 염증, 죽상동맥경화증, 대사성 증후군(증후군 X), 비만 증(비만), 혈관염, 혈관 탄성, 혈전증, 일차 및 이차 고알도스테론혈증, 신장경화증, 콩팥병증, 망막병증, 심근 경색, 심장성 부정맥, 중풍, 관상동맥 심장질환, 부적절한 교감 또는 부교감 신경 유출(nervous outflow), 증가된 콜라겐 형성, 섬유증, 복수, 경화증, 수면성 무호흡, 고혈압에 부수하는 혈관 및 관상동맥(coronary) 조직 변화(리모델링), 내피 기능이상, 및 경화증, 콩팥증 또는 울혈성 심장 부전에 부수하는 부종을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
치료
질병의 치료와 관련하여 본 발명에서 사용된 용어 "치료"는 인간 또는 동물(예컨대 수의과적 적용)에 상관없이 일반적인 치료와 요법을 지칭하며, 일부 소망하는 치료 효과는 예컨대 상태의 진전을 억제하는 것에 의해 달성되며 또 진전 속도의 감소, 진전 속도의 중지, 상태의 후퇴, 상태의 완화 및 상태의 치료를 포함한다. 예방적 수단으로서 치료(즉, 예방적, 억제)도 또한 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료 유효량"은 소망하는 치료 계획에 따라 투여될 때 합리적인 이점/위험 비율과 같은 정도인 소망하는 일부 치료 효과를 얻는데 효과적인 활성 화합물의 양, 또는 활성 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 용량의 양에 관한 것이다.
대상/환자
대상/환자는 동물, 포유류 또는 인간일 수 있다.
바람직한 구체예로서, 대상/환자는 인간이다.
시험관내에서 알도스테론 합성효소(CYP11B2)를 억제하는 본 발명에 기재된 화합물의 능력 및 효능은 다음 에세이에 의해 측정할 수 있다.
원래 부신 암종으로부터 유도되고 알도스테론 합성효소(CYP11B2) 활성의 유도시 알도스테론을 분비하는 것으로 기재된 세포주 NCI-H295R (어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, ATCC, 미국 매릴랜드 로크빌 소재)을, 37℃의 온도 및 95% 공기/5% CO2 가습 분위기의 75 cm2 세포주 플라스크에서, Ultroser SF 혈청(Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, 프랑스)과 인슐린, 트랜스페린, 셀레니트 (I-T-S, 벡톤 디킨슨 바이오사시언스, 미국 뉴저지 프랭클린 레이크 소재) 및 항생물질이 보충된 둘베코 변성 이글 햄 F-12 배지(DME/F12) 중에서 배양한다. 이들 세포를 이어 24-웰 플레이트로 옮기고 Ultroser SF 혈청 대신 0.1% 소 혈청 알부민이 보충된 DME/F12 배지 존재하에서 파종한다. 이 실험은 0.1% 소 혈청 알부민 및 시험 화합물이 보충된 DME/F12 배지에서 세포 자극제의 존재하에서 72 시간 동안 상기 세포를 배양하는 것에 의해 개시된다. 이 시험 화합물은 0.2 나모몰 내지 20 마이크로몰의 농도 범위로 부가된다. 안기오텐신-II (예컨대 10 또는 100 나노몰 농도), 칼륨 이온(예컨대 16 밀리몰), 포르스콜린(예컨대 10 마이크로몰) 또는 2개 물질의 조합물이 세포자극제로서 작용할 수 있다. 알도스테론을 세포 배양 배지로 세포 분비하는 것은 시중에서 입수할 수 있는 방사성면역에세이 및 특정 항체(예컨대 미국 캘리포니아 로스엔젤레스 소재의 다이아그노스틱스 프로덕츠 코포레이션 제조)를 이용하여 제조자의 지시에 따라서 정량적으로 평가할 수 있다. 다르게는, Cyp11B2 기질이 코르티코스테론인 경우 세포를 더 짧은 시간 동안, 예컨대 2-8시간 동안 배양하고, 알 도스테론 생합성의 즉각적인 전구체를 상기 배지에 10 내지 100 μM의 농도로 부가한다. 기질을 배양 배지로 외부 부가하는 것은 Cyp11B2 기질 이용성을 안정화시키므로 세포 분할 주기보다 더 길게 세포를 배양할 필요성을 회피한다.
선택적 스테로이드의 분비 정도는 시험 화합물의 존재하 또는 부재하에서 효소 활성, 즉 효소 억제의 정도로서 사용된다. 화합물의 투여량 의존적 효소 억제 활성은 IC50 값(최대 억제의 50%를 얻는 억제 농도, 몰/리터)을 특징으로 하는 억제 곡선에 반영된다. 활성 시험 화합물에 대한 IC50 값은 데이터 중량 측정 없이 억제 곡선을 확립하기 위하여 간단한 선형 회귀 분석법에 의해 생성된다. 억제 곡선은 최소 스퀘어법(the least squares approach)을 이용하여 샘플의 원료 데이터에 대하여 4-변수 로지스틱 함수를 적용함으로써 생성한다. 상기 함수는 다음과 같이 기재된다:
Figure 112009065802419-PCT00004
식 중에서,
a = 최소
b = 기울기
c = IC50
d = 최대
x = 억제제 농도
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이, NCI-H295R에서 알도스테 론 합성 억제에 대한 IC50 값을 갖는 시험관내 시험계 억제 활성이 10-4 내지 10-10 몰/리터 범위임을 나타낸다.
생체내에서 알도스테론 수준을 투여량 의존적으로 억제하는 본 발명에 기재된 화합물의 표적 효능은 다음 수법에 따라 평가할 수 있다:
250 내지 350 g 사이 중량의 웅성 성체 위스터(Wistar) 래트를 23℃±2℃의 온도에서, 12 시간 광 하에 두고 또 12시간 암소 조건에 두는 것을 계속하였다. 실험의 첫날에, 시험 화합물을 투여하기 16시간 전에 1.0 mg/kg 중량 (SYNACTHEN-Depot, 스위스 바젤에 소재하는 노바티스 제조) 투여량의 데포(depot) ACTH 생성물을 동물에 피하 주사하였다. 파일럿 연구에 따르면, 상기 ACTH 투여량은 혈장 알도스테론 및 코르티코스테론 수준을 적어도 18시간의 기간에 걸쳐 5 내지 20배 정도로 현저히 증가시킴을 보여주었다. 알도스테론 분비를 자극하는 다른 방법은 래트에 저염 식이를 48시간 동안 주고 실험을 개시하기 16시간, 2시간 전에 10 mg/kg으로 피하 또는 복강내 투여하는 것에 의해 이뇨성 푸로세미드(furosemide)를 적용하는 것으로 구성된다. 실험의 둘째 날에, 동물을 5마리 시험 그룹으로 나누고 시험 화합물을 투여하기 1시간 전에 첫 번째로 채혈한다. 이어, ACTH 생성물을 주입한지 16시간 후, 0.02 내지 200 mg/kg의 다양한 투여량 범위로 경구 영양보급(oral gavage)을 통하여 담체 또는 담체에 용해된 시험 화합물을 동물에 투여하였다. 이소플루란 마취하의 쇄골밑 정맥으로부터 2회 이상 동물로부터 채혈하였다. 혈액은 헤파린-처리된 튜브에서 수집한다. 원심분리에 의해 혈장 샘플을 얻고 이를 -20℃ 에 저장한다. 혈액 샘플은 헤파린을 이용하여 항-응집처리시키고 원심분리한다. 혈장 샘플의 알도스테론 농도는 시험관내 시험 계에 대하여 상기 기재한 바와 같이 방사성면역에세이법에 의해 측정할 수 있다. 혈장 알도스테론 수준의 투여량-의존적 억제는 위약 투여에 대조적으로 평가되거나 또는 ED50 (최대 효능의 50%를 얻기 위한 유효 투여량, mg/kg) 또는 ED80 값(최대 효능의 80%를 얻기 위한 유효 투여량, mg/kg)을 생성하기 위하여 시험관내 시험 계에 대해 상기 기재한 바와 같은 방정식을 이용하여 정량적으로 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 생체내 수법 상대적 혈장 알도스테론 억제 효능 -20% 내지 -95% 또는 0.05-5 mg/kg의 ED50 값, 0.1-10 mg/kg의 ED80 값을 나타낸다.
코르티코스테론에 비교한 예컨대 알도스테론으로서 혈장 스테로이드 레벨의 선택적 억제는 본 명세서에 기재된 화합물의 생체내 생체 이용성 및 약동학적 효소 억제 활성에 대한 측도로서 작용할 수 있다. 데이터의 평가는 담체 적용에 대하여 생길 수 있거나 또는 곡선 아래의 면적(AUC)의 측정에 의해 정량적으로 생길 수 있다.
알도스테론 및 코르티코스테론 레벨의 억제 예는 다음과 같다:
Figure 112009065802419-PCT00005
* 시험 화합물의 경구 투여시 혈장 알도스테론, 각 코르티코스테론 레벨에서 의 얻어진 변화는 [(화합물을 투여한지 2시간 후 혈장 스테로이드 레벨) - (화합물을 투여한지 1시간 후 혈장 스테로이드)]를 (화합물을 투여한지 1시간 후 혈장 스테로이드 레벨)로 나누어서 정의되는 % 변화로서 나타낸다.
11베타 히드록실라아제(CYP11B1) 또는 아로마아타아제(CYP19)와 같은 알도스테론 합성효소 관련 효소에 대한 본 명세서에 기재된 화합물의 표적 선택성은 다음과 같이 측정될 수 있다:
효소 11베타 히드록실라아제(CYP11B1)는 인간에서 코르티솔 생합성, 설치류 종에서 코르티코스테론 생합성의 속도 제한 단계를 매개한다. 이들 스테로이드는 필수적인 대사성 및 스트레스 반응 작용을 매개하므로, 본 명세서에 치료용으로 기재된 화합물은 치료 투여량 레벨에서 11베타 히드록실라아제에 대하여 어떠한 간섭을 전혀 나타내지 않거나 극히 미미하게 나타내어야 한다. 상기 화합물의 11베타 히드록실라아제에 대한 투여량 의존적 간섭은 상기 기재한 체내(in vivo) 수법으로부터 얻은 혈액 샘플에서 코르티코스테론 농도를 측정함으로써 평가할 수 있다. 코르티코스테론 함량은 시판되는 방사능면역에세이 및 특이적 항체(예컨대 Diagnostics Products Corporation, 미국 캘리포니아 로스엔젤레스 소재)를 제조자의 지시에 따라 사용하여 정량적으로 평가할 수 있다. 혈장 코르티코스테론 레벨의 투여량 의존적 억제는 위약(플라시보) 투여에 대하여 상대적으로 평가될 수 있거나 또는 ED50 (최대 효율의 50%를 얻는 효과적인 투여량, mg/kg) 값을 내는 시험관내 시험 계에 대하여 상기 기재한 방정식을 이용하여 정량적으로 평가할 수 있다. 혈장 알도스테론 억제에 대한 혈장 코르티코스테론 억제의 상대적 선택성은 코르티코 스테론에 대한 ED50 값을 알도스테론에 대한 ED50값으로 나누어서 평가할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 생체내 연구계획에서 0% - 20%의 억제 효능 또는 5-50 mg/kg의 ED50값을 나타낸다.
효소 아로마타아제(CYP19)는 인간 및 설치류 종에서 에스트로겐 생합성의 속도 제한 단계를 매개한다. 에스트로겐은 성별 특징과 생식뿐만 아니라 다양한 구조적 및 기능적 조직 특징을 제어하므로, 상기에 기재된 치료 용도를 목적으로 하는 화합물은 치료 투여량 레벨에서 아로마타아제와 어떠한 간섭도 나타내지 않거나 극히 미미한 간섭을 나타내어야 한다.
상기 화합물의 아로마타아제에 대한 농도 의존적 간섭은 시판중인 Cyp19 효소 억제 키트를 사용하여 제조자의 지시에 따라서 시험관내에서 측정될 수 있다.
Cyp19/메톡시-4-트리플루오로메틸-쿠마린(MFC) 하이 쓰루푸트(high throughput) 억제 키트 (Becton Dickson Biosciences, San Jose, CA, USA)는 예컨대 96-웰 포맷에서 Cyp19 촉매적 활성의 가능한 억제제를 스크리닝하기 위해 고안된 것이다. 이 키트는 슈퍼좀(supersome) 형태의 재조합 인간 Cyp19 효소, 형광 P450 기질, NADPH 재생 계, 반응 완충액 및 중지 시약을 포함한다. MFC, 형광성 기질은 Cyp19 슈퍼좀에 의해 고 형광성 생성물 7-히드록시-4-트리플루오로메틸 쿠마린 (7-HFC)로 신속하게 전환된다. 0.2 나노몰 내지 20 밀리몰 범위로 다양한 농도의 억제제 화합물 존재하에서 에세이의 실시는 제조자의 지시에 따라서 행한다. 아로마타아제 활성의 농도 의존적 억제는 NCI-H295R 세포에서 알도스테론 합성효소 억제의 시험관내 시험을 위한 상기 기재한 방정식을 이용하여 정량되어 IC50 값(최 대 억제의 50%를 얻기 위한 억제 농도, 몰/리터)을 얻을 수 있다.
아로마타아제 억제의 예는 다음과 같다:
Figure 112009065802419-PCT00006
* 더 낮은 억제 활성은 더 높은 IC50 값에 상응한다; 몇 개 측정의 평균. 높은 IC50 값은 선택성 측면에서 바람직하다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약리학적 특성은 이들의 생체이용율, 조직 분포 및 제거를 측정하는 것에 의해 약물동력학적으로 뿐만 아니라 약물 대사성 사이토크롬 P450 효소와의 간섭을 측정하는 것에 의해 대사적으로 특징화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 생체이용율은 이하의 연구계획을 이용하여 생체내에서 시험될 수 있다.
화합물을 별개 세트의 미리 카테터처리된 (목동맥) 웅성 래트(300 g ± 20%)에서 정맥내 투여 및 경구투여(섭식)한다. 경구 투여에 사용된 투여량은 0.5 내지 50 mg/kg 체중 범위일 수 있고; 정맥 투여에 사용된 투여량은 0.5 내지 20 mg/kg 체중 범위일 수 있다. 화합물을 투여하기 전에, 자동 샘플링 장치(AccuSampler, DiLab Europe 제조, 스웨덴 룬트 소재)를 이용하여 카테터를 통하여 혈액 샘플을 24 시간에 걸쳐 수집하였다. 이 화합물의 혈장 레벨은 타당화된 LC-MS 분석 방법을 이용하여 측정한다. 약물동력학 분석은 각 투여 경로에 대하여 각 시점에서 모든 혈장 농도를 평균하여 혈장 농도-시간 곡선 상에서 실시한다. 산출할 전형적인 약물동력학적 변수는 최대 농도 (Cmax), 시간 대 최대 농도 (tmax), 시간 0에서 마지막으로 정량가능한 농도 시점까지의 곡선 아래에 있는 면적(AUC0 -t), 시간 0에서 무한까지의 곡선 아래에 있는 면적 (AUC0 - inf), 제거 속도 상수 (K), 말단 반감기 (t1 /2), 절대 경구 생체이용율 또는 흡수된 분획(F), 클리어런스(CL), 및 말단 상 동안 분포의 부피(Vd)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 생체내 연구계획에서 40% 내지 100%의 절대 생체이용율값 및 2시간 내지 10시간의 말단 혈장 제거 반감기를 나타낸다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약물 대사성 효소에 의한 간섭은 5개의 주요 약물-대사성 시토크롬 P450 효소, CYP1A2, CYP2C9, CyP2C19, CYP2D6, 및 CYP3A4에 대한 억제 활성을 다음 방법을 이용하여 시험관내에서 측정함으로써 평가할 수 있다:
스크리닝 목적을 위해, 시험 화합물의 억제 포텐셜은 앞서 기재한 5개의 주요 CYP 이소형태에 대해 이용가능한 키트(CYP450 High Throughput Inhibitor Screening kit, 예컨대 CYP1A2/CEC, #459500, BD Biosciences, 미국 뉴저지 플랭클린 레이크 소재)를 이용하여 시험될 수 있다. 이러한 키트에서, 곤충 세포에서 발현된 재조합 인간 CYP450 이소형태는 상이한 시험 화합물 농도 존재하에서 이소형태 특이적, 형광성 기질과 함께 배양한다. 효소 활성은 형광성 기질을 플루오로크롬 생성물로 전환하고, 그의 농도는 플루오로-분광광도계를 이용하여 측정한다. 형 광은 효소 활성에 직접 비례한다.
CYP450 High Throughput Inhibitor Screening kit를 사용하는 전형적인 표준 에세이에서, 화합물은 글루코오스 6-포스페이트 데히드로게나아제/NADP/NADPH 재생 계 및 적합한 형광성 기질: 예컨대 3-시아노-7-에톡시-쿠마린 (CYP1A2)를 함유하는 포스페이트 완충액 (50 mM, pH 7.4)에서 2nM 내지 33μM 농도 범위에서 시험된다. 대조 억제제로서, 이하의 기질이 사용될 수 있다: 푸라필린(CyP1A2), 설파페나졸(CYP2C9), 트라닐시프로민(CYP2C19), 퀴니딘(CyP2D6) 및 케토콘아졸(CYP3A4).
반응은 2.5 nM (최종 농도) CYP450 이소자임을 부가하는 것에 의해 개시되며, 37℃에서 15 내지 45분간 배양한 다음 187.5 mM 트리스-히드록시-아미노메탄 염기/아세토니트릴 (20/80, v/v)를 부가함으로써 종료한다. 생성한 플루오로크롬의 양은 적합한 여기 및 방출 파장 세팅: 예컨대 410 nm 여기 및 460 nm 방출 파장 (CYP1A2)를 이용하여 형광 분광계에 의해 측정한다.
다르게는 및/또는 바람직하게는, R. L. Walsky and R. S. Obach에 의해 Validated assay for human cytochrome p450 activities; Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Drug Metabolism, Pfizer, Groton, Connecticut; Drug Metabolism and Disposition: (2004)32, 647-660에 기재된 바와 같이 인간 간 마이크로솜(예컨대 BD Biosciences, #452161)과 함께 CYP 이소형태-특이적 표준 기질 (예컨대 CYP3A4/5에 대한 미다졸람)을 사용한 에세이를 이용할 수 있다. 시험 화합물이 CYP3A 효소 활성을 억제하는지 여부를 결정하기 위하여, 다양한 시험 화합물 농도에서 인간 간 마이크로솜에 의해 미다졸람의 수산화를 모니터링한다. 히드록시 -미다졸람 생산은 효소 활성에 직접적으로 비례하며 또 액체 크로마토그래피-탄뎀 중량 분광계에 의해 측정될 수 있다. 부가적으로, 마이크로솜 에세이는 어떠한 제한없이 실시되며 또 표준 기질을 부가하기 전에 시험 화합물을 사용하여 아미크로좀의 15분간의 예비배양에 의해 실시할 수 있다. 비가역적으로 P450 효소를 변형하는 포텐셜을 갖는 시험 화합물 또는 이들의 대사물은 예비배양후 더 강한 억제 효과를 가질 것이다.
인간의 간 마이크로솜 에세이를 사용한 전형적인 표준 에세이에서, NADPH 재생 계(글루코오스 6-포스페이트 데히드로게나아제, NADP, NADPH) 및 10 μM 기질 (예컨대 CYP3A4/5에 대한 미다졸람) 및 0.1 mg/mL 마이크로솜 단백질을 함유하는 포스페이트 완충액 (100 mM 인산 칼륨, 3.3 mM MgCl2, pH 7.4)에서 10 nM 내지 50 μM 농도 범위에서 화합물을 시험하였다. 대조용 억제제로서, 상술한 바와 동일한 기질을 사용할 수 있다(예컨대 케토코나졸 (CYP3A4/5)). 화합물의 예비 배양이 필요한 경우, 기질을 제외한 모든 에세이 성분을 혼합하고 37℃에서 15분간 배양하였다. 상기 기간 후, 기질을 에세이 혼합물에 부가한 다음 37℃에서 15분간 배양하였다. 상기 기간 후, 기질을 에세이 혼합물에 부가한 다음 37℃에서 배양을 15분간 계속하였다. 효소 반응의 종료는 HCOOH/아세토니트릴/H2O (4/30/66, v/v/v) 용액을 부가하는 것에 의해 달성하였다. 샘플을 냉장고(4±2℃)에 넣고 1시간±10분 동안 배양하여 단백질 석출을 증가시켰다. LC/MSMS에 의해 분석하기 직전에, 샘플을 3,500 g으로 60분간 4℃에서 원심분리하여 석출된 단백질을 분리하였다. 상청액을 아세토니트릴/물 (50/50, v/v)과 혼합한 다음 LC/MSMS에 의해 화합물 함량에 대해 직접 분석하였다.
실험 셋업으로부터 데이터의 평가는 다음과 같이 실시하였다: 화합물 농도 함수로서 특정 화합물 농도 대 대조되는 활성에서 잔류 활성의 분획을 사용하여 IC50 값을 평가하였다. 이것은 4-변수 논리 함수를 실험 데이터 세트에 적용함으로써 실시하였다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 시험관내 시험 계에서 CYP2C9에 대한 약물 대사성 시토크롬 P450 효소 IC50에 대하여 10-3 내지 10-6 몰/리터 범위, CYP2D6에 대하여 10-3 내지 10-6 몰/리터 및 CYP3A4에 대하여 10-3 내지 10-6 몰/리터를 나타낸다.
치료할 환자에서 소망하는 효과를 달성하기 위하여, 본 발명의 화합물은 경구 투여 또는 장내 투여될 수 있으며, 예컨대 정맥내 투여, 복강내 투여, 직장내 투여, 피하 투여 또는 활성 성분을 조직 또는 종양에 국소적으로 직접 주사하는 것에 의해 투여될 수 있다. 환자라는 용어는 온혈 동물 종 및 포유동물, 예컨대 인간, 영장류, 소, 개, 고양이, 말, 양, 마우스, 래트 및 돼지를 포함한다. 화합물은 약학적 생성물로서 투여되거나 또는 화합물의 서방을 확실히 하는 투여 장치에 혼입될 수 있다. 투여될 물질의 양은 광범위하게 다양할 수 있으며 또 모든 효과적인 투여량을 나타낸다. 치료할 환자 또는 치료할 상태 및 투여 형태에 따라서, 매일의 각 효과적인 물질의 투여량은 체중 킬로그램당 0.005 내지 50 밀리그램 범위일 수 있지만, 바람직하게는 매일 체중 킬로그램당 약 0.05 내지 5 밀리그램 범위이다.
경구 투여의 경우, 화합물은 예컨대 캡슐, 알약, 정제, 코팅된 정제, 과립제, 산제, 용액, 현탁제 또는 에멀젼과 같은 고체 또는 액체 약학적 형태로 제형화될 수 있다. 고체 약제 형태의 투여량은 활성성분 및 윤활제와 같은 부형제 및 예컨대 락토오스, 수크로오스 및 옥수수 전분과 같은 충전제로 충전될 수 있는 1개의 통상적인 경질 젤라틴 캡슐일 수 있다. 다른 투여 형태는 본 발명의 활성 성분을 정제화함으로써 나타낼 수 있다. 정제화는 예컨대 락토오스, 수크로오스, 검 아라비아카로부터 얻은 결합제와 조합된 옥수수 녹말, 옥수수 녹말 또는 젤라틴, 감자 녹말과 같은 붕해제 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 (PVPP) 및 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제와 같은 통상적인 정제화용 부형제를 사용하여 실시할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예는 식물 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽을 제조하기에 적합한 부형제의 예는 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스 등이다.
직장 투여를 위하여, 화합물은 예컨대 좌약과 같은 고체 또는 액체 약제 형태로 제형화될 수 있다. 좌약에 적합한 부형제의 예는 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
비경구 투여를 위하여, 화합물은 액체 또는 현탁액에 주사가능한 용량으로 제형화될 수 있다. 이 제제는 보통 w/o 에멀젼을 포함할 수 있는 생리학적으로 허용되는 멸균 용매, 경우에 따라 계면활성제, 및 기타 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 이러한 제제에 사용될 수 있는 오일은 파라핀 및 식물, 동물 또는 합성 기원의 트리글리세리드, 예컨대 땅콩유, 콩유 및 미네랄 오일이다. 주사가능한 용액은 일반적으로 바람직하게는 물, 염수, 덱스트로오스 또는 관련된 당 용액, 에탄올 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
활성 성분은 경피 패치 계로서, 제형을 활성성분의 지연 전달을 가능하게 하는 경우 데포 주사액 또는 주입액으로서 투여될 수 있다. 활성 성분은 과립제로서 또는 좁은 실린더로서 압축되어 데포 주사액 또는 주입액으로서 피하 또는 근육내로 투여될 수 있다.
약학적 생성물은 또한 보존제, 용해화제, 점도 향상 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 냉각제, 방향제, 삼투압을 변경하기 위한 염, 완충액, 코팅제 또는 산화방지제를 더 포함할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료적으로 유용한 물질을 또한 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물은 다음의 사용 방법을 허용한다:
- 유리 형태 또는 약학적으로 융요한 염 형태의 본 명세서에 기재된 화합물로 구성된 개별 성분으로 이루어진 생성물 또는 키트 형태, 및 활성성분이 혈압 저하, 근수축성(inotropic), 항당뇨병, 비만 감소 또는 지질 저하 효과를 갖고 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있는 적어도 1개의 약학적 형태의 치료 조합물로서. 상기 생성물 및 키트는 사용 설명서를 포함할 수 있다.
- 유리 형태 또는 약학적으로 유용한 염 형태의 치료 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 및 혈압 저하, 근수축성, 항당뇨병, 비만 감소 또는 지질 저하 효과를 갖는 제2 활성성분을 동시에 또는 순차적 순서로 조합 사용하는 방법으로서.
본 명세서에 기재된 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 염은 다음과 조합되어 사용될 수 있다:
(i) 예컨대 다음과 같은 1 이상의 혈압 저하 활성 성분:
- 알리스키렌, SPP635, SPP676, MK8141과 같은 레닌 억제제;
- 칸데사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 등과 같은 안기오텐신 II 수용체 차단제(blockers);
- 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌아프릴, 리시노프릴, 카프토프릴, 에날라프릴 등과 같은 ACE 억제제;
- 니페디핀, 니카르디핀, 베라파밀, 이스라디핀, 니모디핀, 암로디핀, 펠로디핀, 니솔디핀, 딜티아젬, 펜딜린, 플루나리진, 페르헥실린, 갈로파밀 등과 같은 칼슘 길항물질;
- 히드로클로로티아지드, 클로로티아지드, 아세타졸아미드, 아밀로리드, 부메타니드, 벤즈티아지드, 에타크리닉산, 푸로세미드, 인다크리논, 메톨라존, 트리암테렌, 클로르탈리돈 등과 같은 이뇨제;
- 스피로로놀라크톤, 에플레레논, 칸레노에이트와 같은 알도스테론 수용체 차단제;
- 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄, 실타센탄과 같은 엔도텔린 수용체 차단제;
- 암리논, 실데나필과 같은 포스포디에스테르아제 억제제;
- 디히드랄아진, 미녹시딜, 피나시딜, 디아족시드, 니트로프루시드, 플로세퀴난 등과 같은 직접 혈관확장제;
- 펜톨아민, 페녹시벤즈아민, 프라조신, 독사조신, 테라조신, 카르베딜올, 아테놀올, 메토프롤올, 나돌올, 프로프라놀올, 티몰올, 카르테올롤 등과 같은 α- 및 β-수용체 차단제;
- 칸독사트릴, 시노르판, SCH34826 및 SCH42495와 같은 뉴트랄 엔도펩티다아제 (NEP) 억제제;
- 메틸도파, 클로니딘, 구아나벤즈, 레세르핀과 같은 교감신경차단제
(ii) 근수축성 활성을 갖는 1 이상의 물질, 예컨대:
- 디곡신과 같은 심장 글리코시드;
- 도부타민과 같은 β-수용체 자극제;
- 티록신과 같은 갑상샘 호르몬
(iii) 항당뇨병 활성을 갖는 1 이상의 물질, 예컨대:
- 인슐린 이외에, 인슐린 휴먼, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라르긴 및 신속한- 중간정도의- 및 장시간-작용 인슐린 유도체 및 조합물과 같은 인슐린;
- 로시글리타존, 피오글리타존과 같은 인슐린 민감제;
- 글리메피리드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드 등과 같은 설포닐우레아;
- 메트포르민과 같은 비구아니데스;
- 아카르보오스, 미글리톨, 보글리보오스와 같은 글루코시다아제 억제제;
- 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드와 같은 메글리티니데스;
- 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 데나글립틴, 사삭글립틴 등과 같은 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제;
- 엑세나티드, 리라글루티드, 알부구티드와 같은 GLP-1 유사체
(iv) 1 이상의 비만-감소성 성분, 예컨대:
- 오르리스타트와 같은 리파아제 억제제;
- 시부트라민, 펜테르민과 같은 식욕 억제제;
(v) 1 이상의 지질-저하 성분, 예컨대:
- 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 등과 같은 HMG-CoA 환원효소;
- 페노피브레이트, 겜피브로질 등과 같은 피브레이트 유도체;
- 콜레스티폴, 콜레스티라민, 콜레세벨람과 같은 담즙산 결합 활성성분;
- 에제티미베와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제;
- 니아신과 같은 니코틴산
및 인간 및 동물에서 고혈압, 심부전 또는 당뇨병과 관련된 혈관장애 및 급성 또는 만성 신부전과 같은 신부전 치료에 적합한 다른 약물. 이러한 조합물은 별도로 사용되거나 또는 복수의 성분을 포함하는 제품으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 다음과 조합되어 부가적으로 사용될 수 있다:
(i) 혈장 알도스테론 레벨(PAC, 혈장 알도스테론 농도)의 정량 측정을 허용하는 진단 시험 계
(ii) 혈장 레닌 레벨(PRC, 혈장 레닌 농도)의 정량 측정을 허용하는 진단 시험 계
(iii) 혈장 레닌 활성(PRA, 혈장 레닌 활성)의 정량 측정을 허용하는 진단 시험 계
(iv) 혈장 알도스테론/레닌 레벨(ARC, 알도스테론 레닌 농도)의 정량 측정을 허용하는 진단 시험 계
(v) 혈장 알도스테론/레니 활성(ARR, 알도스테론 대 레닌 활성 비율)의 정량 측정을 허용하는 진단 시험 계
(vi) 혈장 코르티솔 레벨(PCC, 혈장 코르티솔 농도)의 정량 측정을 허용하는 진단 시험 계.
이러한 진단 요법 조합은 개별적으로 사용되거나 또는 복수의 성분을 포함하는 제품으로 사용될 수 있다.
이하의 실시예를 본 발명을 상세하게 설명한다. 모든 온도는 ℃로 나타내고, 압력은 밀리바아(mbar)로 나타낸다. 다르게 나타내지 않는 한, 반응은 실온에서 생긴다. 약어 "Rf = xx(A)"는 Rf가 용매 계 A에서 값 xx를 갖는 것으로 밝혀진 예를 의미한다. 용매 대 다른 용매의 비율은 언제나 부피 부(fraction by volume)으로 나타낸다. 최종 생성물 및 중간체의 화학명칭은 AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature) 프로그램의 도움으로 생성하였다. 스피로-화합물의 화학명칭은 ACD/Name V11.0 프로그램 (ACD/Labs 제조)의 도움으로 생성하였다.
Hypersil BDS C-18 (5㎛) 상에서 HPLC-구배; 칼럼: 4 x 125 mm:
구배 I: 5분 + 2.5 분 (1.5 ml/분) 동안 90% 물*/10% 아세토니트릴* 내지 0% 물*/100% 아세토니트릴*
구배 II: 10분 + 2 분 (1.5 ml/분) 동안 99% 물*/1% 아세토니트릴* 내지 0% 물*/100% 아세토니트릴*
구배 III: 10분 + 2 분 (1.0 ml/분) 동안 99% 물*/1% 아세토니트릴* 내지 0% 물*/100% 아세토니트릴*
Synergi 4 ㎛ POLAR-RP 80A 상에서 HPLC-구배; 칼럼: 4.0 x 100 m:
구배 III: 5분 + 2.5 분 (1.5 ml/분) 동안 90% 물*/10% 아세토니트릴* 내지 0% 물*/100% 아세토니트릴*
*는 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한다.
사용된 약어는 다음과 같다:
Rf: 박층 크로마토그래피에서 출발 지점으로부터 용출점의 거리에 대한 물질이 이동한 거리의 비율
Rt: HPLC에서 물질의 체류 시간 (분)
m.p.: 융점 (온도)
실시예 1:
6',7'- 디히드로 -3H,5'H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,8'- 이미다조[1,5-a]피리딘 ]-5-카르보니트릴
10 ml의 N-메틸-피롤리돈 중의 1.93 밀리몰의 5-브로모-6',7'-디히드로-3H,5'H-스피로[2-벤조푸란-1,8'-이미다조[1,5-a]피리딘] 및 9.63 밀리몰의 염화 구리(I)의 혼합물을 72시간 동안 150℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 또 25% 수성 암모니아 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 이 혼합물을 15분간 급격하게 교반하고 또 층들을 분리하였다. 수성 층은 에틸 아세테이트로 추출하고 또 모아진 유기 물질은 물로 세척하며, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 또 감압하에서 농축시켰다. 생성한 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)에 의해 정제한 다음 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. Rf = 0.15 (디클로로메탄 - 에탄올 중의 2M 암모니아 97:3); Rt = 4.66 (구배 II).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
a) 5- 브로모 -6',7'- 디히드로 -3H,5'H-스피로[2- 벤조푸란 -1,8'- 이미다조[1,5-a]피리딘 ]
2.8 ml의 1N 수성 HCl 중에 0.43 밀리몰의 8-(4-브로모-2-히드록시메틸-페 닐)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-8-올이 용해된 용액을 1.5 시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 또 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트-tert-부틸-메틸 에테르를 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 물질은 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 또 감압하에서 농축시켰다. 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻으며 또 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. Rf = 0.15 (톨루엔-메탄올 85:15); Rt = 5.69 (구배 II).
b) 8-(4- 브로모 -2- 히드록시메틸 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5- a]피리딘-8-올
20 ml의 테트라히드로푸란에 6.55 밀리몰의 (5-브로모-2-요오도-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란이 용해된 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 6.55 밀리몰의 염화 이소프로필마그네슘 용액 (테트라히드로푸란 중의 2M)을 적가하고 또 -20℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 40 ml의 테트라히드로푸란에 4.37 밀리몰의 6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-8-온[426219-51-4]이 용해된 용액을 적가하고 또 그 반응 혼합물을 -20℃에서 40분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.1N 수성 HCI 과 디클로로메탄의 혼합물에 붓고 또 층들을 분리하였다. 수성 층은 중탄산 나트륨을 사용하여 염기성화시키고 또 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 층은 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 또 감압하에서 농축시켰다. 표제 화합물은 백색 폼(foam)으로서 얻으며 또 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. Rt = 4.61 (구배 II).
c) (5- 브로모 -2- 요오도 - 벤질옥시 )- tert -부틸-디메틸- 실란
10 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 9.59 밀리몰의 (5-브로모-2-요오도-페닐)-메탄올 [199786-58-8]이 용해된 용액을 실온에서 20 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 11.5 밀리몰의 수소화나트륨(파라핀 중의 60%)의 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10.6 밀리몰의 tert-부틸-디메틸-클로로 실란 및 1.00 밀리몰의 요오드화 칼륨을 부가하고 또 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응은 물을 사용하여 급냉시키고 또 톨루엔을 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 물질은 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 또 감압하에서 농축시켰다. 생성한 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. Rf = 0.35 (디클로로메탄); Rt = 11.31 (구배 II).
실시예 2:
5',6'- 디히드로 -3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미다졸 ]-5- 카르 보니트릴
90 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 31.2 밀리몰의 5-브로모-5',6'-디히드로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,7'-피롤로[1,2-c]이미다졸]]이 용해된 탈기된 용액에 62.4 밀리몰의 시안화 아연(ll) 및 1.25 밀리몰의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로 팔라듐을 부가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 빙수에 붓고 또 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 물질은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하며 또 감압하에서 농축시켰다. 생 성한 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)에 의해 정제한 다음 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. Rf = 0.33 (디클로로메탄 - 에탄올 중의 2M 암모니아 95:5); Rt = 4.62 (구배 II).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
a) 5- 브로모 -5',6'- 디히드로 -3H-스피로[2- 벤조푸란 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미다졸 ]
5,6-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-온 [426219-43-4] 및 (5-브로모-2-요오도-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (실시예 1c)로부터 출발하여 실시예 1a 및 1b에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다. 백색 폼; Rt = 4.62 (구배 II).
실시예 3:
3-옥소-5',6'- 디히드로 -3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미다졸 ]-5-카 르보니트 릴
5-브로모-5',6'-디히드로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,7'-피롤로[1,2-c]이미다졸]-3-온으로부터 출발하여 실시예 2에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 백색 폼; Rf = 0.07 (디클로로메탄 - 에탄올 중의 2M 암모니아 96:4); Rt = 3.79 (구배 II).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
a) 5- 브로모 -5',6'- 디히드로 -3H-스피로[2- 벤조푸란 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미 다졸 ]-3-온
50 ml의 디클로로메탄에 2.27 밀리몰의 스피로[(5'-브로모-1',3'-디히드로-이소벤조푸란)-1',7-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸)] (실시예 2a)이 용해된 용액에 3.0 g의 이산화망간(IV) 및 1.0 g의 과망간산 칼륨의 미세하게 분말화된 혼합물을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하고 또 Hyflo 상에서 여과하였다. 여액은 감압하에서 농축시켰다. 생성한 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 폼으로 얻었다. Rf = 0.25 (디클로로메탄 - 에탄올 중의 2M 암모니아 97:3); Rt = 4.90 (구배 II).
실시예 4:
6',7'- 디히드로 -3H,5'H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,8'- 이미다조[1,5-a]피리딘 ]-6-카르보니트릴
아르곤 하의 22 ml Supelco 바이얼에 0.231 밀리몰의 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(O) (Pd2(dba)3) 및 0.463 밀리몰의 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센 (dppf)을 장입하였다. 5 ml의 무수 N,N-디메틸 아세트아미드를 부가하고 또 어두운 용액은 실온에서 10분간 교반하였다. 1.388 밀리몰의 시안화 아연, 및 이어 2.5 ml의 무수 N,N-디메틸 아세트아미드 중에 2.313 밀리몰의 6-클로로-6',7'-디히드로-3H,5'H-스피로[2-벤조푸란-1,8'-이미다조[1,5-a]피리딘]이 용해된 용액을 연속적으로 부가하였다. 이 반응 혼합물을 간단히 탈기시키고, 아르곤 분위기하에 둔 다음 80℃로 예열된 오일 배쓰에 직접적으로 두었다. 암갈색 혼합물은 140℃에서 15시간 동안 교반하였다. 전환이 완료되지 않으면 (HPLC 체크), 실온에서 미리 10분간 교반된, N,N-디메틸 아세트아미드 중의 Pd2(dba)3 및 dppf의 신선한 용액을 부가하고 더 이상 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 140℃에서 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 또 증발 건조시켰다. 잔뮤물을 30 ml의 디클로로메탄 및 100 ml의 tert-부틸-메틸 에테르를 사용하여 희석시키고 또 수성 HCl 2N (2 x 50 ml)을 사용하여 세척하였다. 모아진 수성 상은 75 ml의 4N 수성 NaOH를 사용하여 염기성화시키고 또 디클로로메탄 (3 x 200 ml)을 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 상은 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 또 감압하에서 농축시켰다. 생성한 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다. Rf = 0.13 (EtOAc-메탄올 10:1); Rt = 2.59 (구배 I).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
a) 6- 클로로 -6',7'- 디히드로 -3H,5'H-스피로[2- 벤조푸란 -1,8'- 이미다조[1,5-a]피리딘 ]
40 ml의 1N 수성 HCl에 2.672 밀리몰의 8-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-클로로-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-8-올이 현탁된 현탁액을 95℃에서 40시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물은 포화 중탄산나트륨 수용액을 적가함으로써 pH 12로 염기성화시키고, 또 디클로로메탄 (3 x 140 ml)을 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 상은 황산 나트륨 상에서 건 조시키고 여과하며 또 감압하에서 농축시켰다. 생성한 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다. Rf = 0.14 (EtOAc-메탄올 10:1 ); Rt = 3.04 (구배 I).
b) 8-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-5- 클로로 - 페닐1 -5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피리딘 -8-올
27 ml의 무수 디에틸 에테르에 7.272 밀리몰의 tert-부틸-(4-클로로-2-요오도-벤질옥시)-디메틸-실란이 용해된 용액에 7.272 밀리몰의 tert-부틸리튬 (펜탄 중의 1.7 M)을 아르곤 분위기하 -78℃에서 적가하였다. 혼탁한 용액을 -78℃에서 1분간 교반한 다음 12 ml의 무수 테트라히드로푸란에 3.636 밀리몰의 6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-8-온[426219-51-4]이 용해된 용액을 적가하였다. -78℃에서 5분간 교반한 후, 20 ml의 포화 중탄산나트륨 수용액 및 20 ml의 물을 부가함으로써 반응을 급냉시켰다. 80 ml의 디클로로메탄을 부가하고 또 그 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 유기 상을 분리하고 또 수성 상은 디클로로메탄 (2 x 80 ml)을 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 상은 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 또 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)에 의해 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로 얻었다. Rf = 0.14 (EtOAc - 메탄올 = 10:1 ); Rt = 4.74 (구배 I).
c) tert -부틸-(4- 클로로 -2- 요오도 - 벤질옥시 )-디메틸- 실란
(4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0]로부터 출발하여 실시예 1c 에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 얻었다. 무색 오일. Rf = 0.78 (EtOAc-헵탄 = 1:19); Rt = 7.17 (구배 I).
하기 화합물 5 내지 22는 실시예 4에 기재된 과정과 유사한 방식에 따라서 제조하였다.
실시예 5:
3',4',6,7- 테트라히드로 -5H- 스피로 [ 이미다조[1,5-a]피리딘 -8-1'- 이소크로멘 ]-7'-카 르보니 트릴
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 2-(4-클로로-2-요오도-페닐)-에탄올을 사용. 베이지색 고체. Rf = 0.11 (EtOAc-메탄올 10:1); Rt = 2.84 (구배 I).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
a) 2-(4- 클로로 -2- 요오도 - 페닐 )-에탄올
52.73 밀리몰의 보란 테트라히드로푸란 착물 (테트라히드로푸란 중의 1N)의 용액을, 150 ml의 무수 테트라히드로푸란에 21.09 밀리몰의 (4-클로로-2-요오도-페닐)-아세트산이 용해된 교반되는 용액에 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 20 ml의 메탄올을 조심스럽게 부가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 45분간 교반하고, 또 증발 건조시켰다. 생성한 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색을 띄는 고체로 얻었다. Rf = 0.13 (EtOAc-헵탄 = 1:4); Rt = 4.27 (구배 I).
b) (4- 클로로 -2- 요오도 - 페닐 )-아세트산
50 ml의 테트라히드로푸란 중의 16.05 밀리몰의 (4-클로로-2-요오도-페닐)-아세토니트릴 [882689-31-8], 50 ml의 에탄올 및 50 ml의 2N 수성 NaOH의 혼합물을 80℃에서 45시간 동안 교반한 다음 유기 용매를 증발시켰다. 잔류하는 수성 상은 4N 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고 또 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다 (3 x 100 ml). 모아진 유기 상은 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 또 감압하에서 농축시켰다. 표제 화합물은 백색 고체로 얻고 또 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용된다. Rt = 4.06 (구배 I).
실시예 6:
3',4',6,7- 테트라히드로 -5H- 스피로 [ 이미다조[1,5-a]피리딘 ]-8,1'- 이소크로멘 ]-6'- 카르보니트릴
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 2-(5-브로모-2-요오도-페닐)-에탄올을 사용. 베이지색 고체. Rf = 0.12 (EtOAc-메탄올 10:1); Rt = 2.81 (구배 I).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
a) 2-(5- 브로모 -2- 요오도 - 페닐 메탄올
(5-브로모-2-요오도-페닐)-아세트산 [702641-01-8]으로부터 출발하여 실시예 5a에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 얻었다. 황색 결정. Rf = 0.22 (EtOAc-헵탄 = 1:4); Rt = 4.31 (구배 I).
실시예 7:
5',6'- 디히드로 -3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미다졸 ]-6- 카르보니트릴
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 사용하고 또 단계 b에서 6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-8-온 [426219-51-4] 대신 5,6-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다조]-7-온 [426219-43-4] 사용. 베이지색 고체. Rf = 0.11 (EtOAc-메탄올 10:1); Rt = 2.41 (구배 I).
실시예 8:
3,4,5',6'- 테트라히드로스피로 [ 이소크로멘 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미다졸 ]-6-카르보니트릴
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 2-(5-브로모-2-요오도-페닐)-에탄올 (실시예 6a)을 사용하고 또 단계 b에서 6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-8-온 [426219-51-4] 대신 5,6-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다조]-7-온 [426219-43-4]을 사용. 베이지색 고체, Rf = 0.14 (CH2Cl2-NH3 (에탄올 중의 2M) 95:5); Rt = 4.93 (구배 III).
실시예 9:
3,4,5',6'- 테트라히드로스피로 [ 이소크로멘 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미다졸 ]-7-카르보니트릴
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 2-(4-클로 로-2-요오도-페닐)-에탄올 (실시예 5a)을 사용하고 또 단계 b에서 6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-8-온 [426219-51-4] 대신 5,6-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-온 [426219-43-4]을 사용하여 제조. 갈색 고체. Rf = 0.20 (CH2Cl2-NH3 (에탄올 중의 2M) 95:5); Rt = 4.96 (구배 III).
실시예 10:
7'- 플루오로 -3',4',6,7- 테트라히드로 -5H-스피로[ 이미다조[1,5-a]피리딘 -8,1'-이 소크 로멘]-6'- 카르보니트릴
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 (2-브로모-5-클로로-4-플루오로-페닐)-에탄올 (실시예 5a)을 사용하여 제조.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
a) 2-(2- 브로모 -5- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-에탄올
(2-브로모-5-클로로-4-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 출발하여 실시예 5a에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 얻으며 Rf 값을 기초로 하여 확인하였다.
b) (2- 브로모 -5- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-아세트산
(2-브로모-5-클로로-4-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 출발하여 실시예 5b에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 얻으며 또 Rf 값을 기초로 하여 확인하였다.
c) (2- 브로모 -5- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 아세토니트릴
3 ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 1 밀리몰의 1-브로모-2-브로모메틸-4- 클로로-5-플루오로-벤젠 및 4 밀리몰의 시안화나트륨의 혼합물을 완전히 전환반응이 생길 때까지 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 부가에 의해 급냉시키고 또 그 혼합물은 tert-부틸-메틸 에테르를 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 상은 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 또 감압하에서 농축시켰다. 생성한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)에 의해 표제 화합물을 얻으며, 이것은 Rf 값을 기초로 하여 확인한다.
d) 1- 브로모 -2- 브로모메틸 -4- 클로로 -5- 플루오로 -벤젠
100 ml의 사염화탄소 중에 75 밀리몰의 1-브로모-4-클로로-5-플루오로-2-메틸-벤젠, 75 밀리몰의 1-브로모-피롤리딘-2,5-디온 및 0.74 밀리몰의 벤조일 퍼옥사이드가 용해된 용액을 15시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물을 사용하여 세척하고, 또 이어 염수로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 또 감압하에서 농축시켰다. 생성한 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻으며, 이것은 Rf 값을 기초로 확인된다.
e) 1-브로모 -4- 클로로 -5- 플루오로 -2- 메틸 -벤젠
1.25 몰의 5-브로모-2-클로로-4-메틸-페닐아민을 750 ml의 진한 수성 HCl에 부가하고 또 그 혼합물을 80℃에서 균질 현탁액이 형성될 때까지 교반한 다음, 그 혼합물을 0℃로 냉각시키고 또 330 ml의 물에 1.38 밀리몰의 아질산 나트륨이 용해된 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 추가로 20분간 더 교반한 다음 700 ml의 플루오로붕산 용액 (264 g의 붕산을 744 ml의 40% 수성 플루오르화수소산에 용해시켜 제조)을 부가하였다. 30분간 교반한 후, 분리된 플루오로보레이트를 여과하고, 소량의 플루오로붕산 용액, 에탄올 및 물을 사용하여 연속적으로 세척하고, 또 진공에서 건조시켰다. 플루오로보레이트의 열분해는 130-170℃의 플라스크에서 실시한다. 여액은 물과 디에틸 에스테르 사이에 분배시켰다. 유기 상은 10% 수성 NaOH, 3N 수성 HCl 및 물을 사용하여 연속적으로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 또 감압하에서 농축시켰다. 생성한 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(SiO 60F)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻으며, 이것은 Rf 값을 기초로 하여 확인된다.
f) 5- 브로모 -2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐아민
오토클레이브에서, 102 ml의 메탄올 중의 253 밀리몰의 1-브로모-4-클로로-2-메틸-5-니트로-벤젠 [10289-13-1 ], 2 g의 레이니 니켈 (60% 수성) 및 1.5 g의 포름아미딘 아세테이트의 혼합물을 80℃의 수소 분위기 (12 바아 압력)하에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하며 또 증발시켰다. 잔류물은 포화 중탄산나트륨 수용액과 tert-부틸-메틸 에테르 사이에 분배시켰다. 이 수성 상은 tert-부틸-메틸 에테르를 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 상은 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 또 감압하에서 농축시켰다. 생성한 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻으며, 이것은 Rf 값을 기초로 하여 확인된다.
실시예 11:
6- 플루오로 -6',7'- 디히드로 -3H,5'H-스피로[2- 벤조푸란 -1,8'- 이미다조[1,5-a]피리딘 ]-5- 카르보니트릴
단계 c에서 4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 (2-브로모-5-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄올을 사용하여 제조.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
a) (2- 브로모 -5- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-메탄올
495 밀리몰의 아세트산칼륨을 함유하는 300 ml의 빙초산에 227 밀리몰의 1-브로모-2-브로모메틸-4-클로로-5-플루오로-벤젠 (실시예 10d)가 용해된 용액을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시킨 다음 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 디에틸 에테르를 사용하여 반복적으로 추출하 후, 모아진 유기 층은 포화 중탄산나트륨 용액 및 물을 사용하여 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 또 농축시켰다. 조 아세테이트를 200 ml의 메탄올에 용해시키고 또 메탄올성 KOH 용액(100 ml 중의 33.4 g)을 사용하여 서서히 처리시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 35분간 교반한 다음, 아세트산을 사용하여 중화시키고 또 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기 상의 농축으로 조 표제 화합물을 얻으며, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻으며, 이것은 Rf 값을 기초로 하여 확인된다.
실시예 12:
5',6'- 디히드로 -3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미다졸 ]-5,6- 디카르보니트릴
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 (2-브로모-4,5-디클로로-페닐)-메탄올을 사용하고 또 5,6-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-온 [426219-43-4]을 사용하여 제조.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
a) (2- 브로모 -4,5- 디클로로 - 페닐 )-메탄올
2-브로모-4,5-디클로로-벤조산 [93361-95-6]으로부터 출발하여 실시예 5a에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 얻으며 이것은 Rf 값을 기초로 하여 확인된다.
실시예 13:
6- 플루오로 -5',6'- 디히드로 -3H-스피로[2- 벤조푸란 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미다졸 ]-5- 카르보니트릴
단계 c 에서 (4- 클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 (2-브로모-5-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄올 (실시예 11 a)을 사용하고 또 단계 b에서 6,7-디히드로-5H-이미다조[ ,5-a]피리딘-8-온[426219-51-4] 대신 5,6-디히드로-5H- 피롤로[1,2-c]이미다졸-7-온 [426219-43-4]을 사용하여 제조.
실시예 14:
7- 플루오로 -3,4,5',6'-테트라히드로스피로[ 이소크로멘 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미다졸 ]-6- 카르보니트릴
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 2-(2-브로모-5-클로로-4-플루오로-페닐)-에탄올 (실시예 10a)을 사용하고 또 단계 b에서 6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-8-온[426219-51-4] 대신 5,6-디히드로-5H- 피롤로[1,2-c]이미다졸-7-온 [426219-43-4]을 사용하여 제조.
실시예 15:
6- 플루오로 -3,4,5',6'-테트라히드로스피로[ 이소크로멘 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미다졸 ]-7- 카르보니트릴
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 2-(2-브로모-4-클로로-5-플루오로-페닐)-에탄올을 사용하고 또 단계 b에서 6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-8-온[426219-51-4] 대신 5,6-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-온 [426219-43-4]을 사용하여 제조.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
a) 2-(2- 브로모 -4- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-에탄올
(2-브로모-4-클로로-5-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 출발하여 실시예 5a에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 얻고, Rf 값을 기초로 하여 확인한다.
b) (2- 브로모 -4- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-아세트산
2-브로모-4-클로로-5-플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 출발하여 실시예 5b에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 얻고, Rf 값을 기초로 하여 확인한다.
c) (2- 브로모 -4- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )- 아세토니트릴
1-브로모-2-브로모메틸-5-클로로-4-플루오로-벤젠으로부터 출발하여 실시예 10c에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 얻으며, Rf 값을 기초로 확인한다.
d) 1- 브로모 -2- 브로모메틸 -5- 클로로 -4- 플루오로 -벤젠
0.55 밀리몰의 삼브롬화인을 40 ml의 디클로로메탄 중에 1 밀리몰의 (2-브로모-4-클로로-5-플루오로-페닐)-메탄올이 용해된 용액에 적가하였다. 이 문제의 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 100 ml의 디에틸에테르를 사용하여 희석시키고 따라내었다. 상청액을 10 ml의 2N 중탄산 나트륨 용액, 20 ml의 물 및 20 ml의 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며 감압하 28℃에서 농축시켜 표제 화합물을 얻으며, 이는 Rf 값을 기초로 하여 확인한다.
e) (2- 브로모 -4- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-메탄올
2-브로모-4-클로로-5-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 5a에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 얻으며, Rf 값을 기초로 하여 확인한다.
f) 2- 브로모 -4- 클로로 -5- 플루오로 - 벤즈알데히드
1 밀리몰의 n-부틸리튬 (헥산 중의 1N)을, -78℃로 냉각된 20 ml의 테트라히드로푸란에 1 밀리몰의 1-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-요오도-벤젠이 용해된 용액에 적가하였다. 부가 후, 1.1 밀리몰의 N,N-디메틸포름아미드를 부가하고 또 그 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 100 ml의 tert-부틸메틸 에테르, 이어 20 ml의 물을 부가하였다. 유기 상을 분리하고, 20 ml의 염수로 세척하며, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며 또 감압하에서 농축시켰다. 생성한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻으며, 이는 Rf 값을 기초로 하여 확인한다.
g) 1- 브로모 -5- 클로로 -4- 플루오로 -2- 요오도 -벤젠
99 밀리몰의 2-브로모-4-클로로-5-플루오로-페닐아민 [120694-11-3]을 700 ml의 물 및 100 ml의 진한 황산에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 또 30 ml의 물에 109 밀리몰의 아질산나트륨이 용해된 용액을 부가하였다. 이 혼합물을 5-10℃에서 1시간 동안 교반한 다음 100 ml의 물에 130 밀리몰의 요오드화 칼륨이 용행된 용액을 서서히 부가하는 동안 그 혼합물을 급격하게 교반하였다. 부가 후, 그 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 에틸아세테이트를 부가하고 상들을 분리하였다. 수성 상은 에틸 아세테이트 (3x)를 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 상은 1N NaOH, 1N 티오황산나트륨, 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수를 사용하여 연속적으로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 또 감압하에서 농축시켰다. 생성한 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻으며, 이것은 Rf 값을 기초로 하여 확인한다.
실시예 16:
5- 플루오로 -5',6'- 디히드로 -3H-스피로[2- 벤조푸란 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미다 졸]-6- 카르보니트릴
단계 c에서 (4- 클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 (2-브로모-4-클로로-5-플루오로-페닐)-메탄올 (실시예 15e)를 사용하고 또 단계 b에서 6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5- a]피리딘-8-온 [426219-51-4] 대신 5,6-디히드로- 5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-온 [426219-43-4]을 사용하여 제조.
실시예 17:
6'- 플루오로 -3',4',6,7- 테트라히드로 -5H-스피로[ 이미다조[1,5-a]피리딘 -8,1'-이 소크 로멘]-7'- 카르보니트릴
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 2-(2-브로모-4-클로로-5-플루오로-페닐)-에탄올 (실시예 15a)을 사용하여 제조.
실시예 18:
5- 플루오로 -6',7'- 디히드로 -3H,5'H-스피로[2- 벤조푸란 -1,8'- 이미다조[1,5-a]피리딘 ]-6- 카르보니트릴
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 (2-브로모-4-클로로-5-플루오로-페닐)-메탄올 (실시예 15e)을 사용하여 제조.
실시예 19:
5,6- 디플루오로 -5',6'- 디히드로 -3H-스피로[2- 벤조푸란 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미다졸 ]
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 (2-브로모-4,5-디플루오로-페닐)-메탄올 [476620-55-0]을 사용하고 또 단계 b에서 6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-8-온 [426219-51-4] 대신 5,6-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다조]-7-온 [426219-43-4]을 사용하여 제조.
실시예 20:
6',7'- 디플루오로 -3',4',6,7- 테트라히드로 -5H-스피로[ 이미다조[1,5-a]피리 딘 ]-8,1'- 이소크로멘 ]
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 2-(2-브로모-4,5-디플루오로-페닐)-에탄올을 사용하여 제조.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
a) 2-(2- 브로모 -4,5- 디플루오로 - 페닐 )-에탄올
(2-브로모-4,5-디플루오로-페닐)-아세트산으로부터 출발하여 실시예 5a에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 얻으며 또 Rf 값을 기초로 하여 확인한다.
b) (2- 브로모 -4,5- 디플루오로 - 페닐 )-아세트산
(2-브로모-4,5-디플루오로-페닐)-아세토니트릴로부터 출발하여 실시예 5b에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 얻고 또 Rf 값을 기초로 확인한다.
c) (2- 브로모 -4,5- 디플루오로 - 페닐 )- 아세토니트릴
1-브로모-2-브로모메틸-4,5-디플루오로-벤젠 [647862-95-1] 으로부터 출발하여 실시예 10c에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 얻으며 또 Rf 값을 기초로 하여 확인한다.
실시예 21:
5,6- 디플루오로 -6',7'- 디히드로 -3H,5'H-스피로[2- 벤조푸란 -1,8'- 이미다조[1,5-a]피리딘 ]
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 (2-브로모-4,5-디플루오로-페닐)-메탄올 [476620-55-0]을 사용하여 제조.
실시예 22
6,7- 디플루오로 -3,4,5',6'-테트라히드로스피로[ 이소크로멘 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이미다졸 ]
단계 c에서 (4-클로로-2-요오도-페닐)-메탄올 [244104-55-0] 대신 2-(2-브로모-4,5-디플루오로-페닐)-에탄올 (실시예 20a)을 사용하고 또 단계 b에서 6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-8-온 [426219-51-4] 대신 5,6-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-온 [426219-43-4]으로부터 제조.
실시예 23
(1S) 또는 (1R)-5',6'- 디히드로 -3H-스피로[2- 벤조푸란 -1,7'- 피롤로[1,2-c]이 미다졸]-5- 카르보니트릴
키럴 제조적 HPLC에 의해 라세미 화합물 5',6'-디히드로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,7'-피롤로[1,2-c]이미다졸]-5-카르보니트릴 (실시예 2)을 에난티오머로 분류하였다. 표제 화합물을 에난티오머로서 분리하며, 이것은 두번째로 용출된다. Rt** = 17.21 분.
* HPLC 방법 ( 제조적 ):
칼럼: 250 x 30 mm CHIRALPAK® AD 20 ㎛
이동 상: CO2/메탄올 80:20
유동속도: 240 ml/분
검출: UV 230 nm
온도: 25℃
압력: 150 bar
** HPLC 방법 (분석적):
칼럼: 250 x 4.6 mm CHIRALPAK® AD-H 5 ® 5 ㎛
이동 상: n-헵탄/에탄올/에틸렌디아민 60:40:0.1
유동 속도: 1 ml/분
검출: DAD 240 nm
온도: 25℃

Claims (14)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 이들의 약학적으로 유용한 염:
    Figure 112009065802419-PCT00007
    (I)
    식 중에서,
    Q는 -C(R3)(R4)- 또는 결합이고;
    T는 -C(R3)(R4)-이며;
    R은 수소 또는 중수소이며;
    R1은 C1-C8-알킬, C0-C8-알킬카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-C1-C8-알킬아미노, C0-C8-알킬카르보닐아미노, C0-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알킬아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐, 카르복실, 카르복시-C1-C4-알킬, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, 헤테로시클릴 또는 아릴이며, 이들 라디칼은 비치환되거나 또는 1-4개의 C1-C8-알킬, C0-C8-알킬카르보닐, 할로겐, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로 메톡시, C0-C8-알킬카르보닐아미노, C0-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알킬아미노, 카르바모일, 모노- 및 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐, 카르복시-C0-C4-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로시클릴에 의해 치환될 수 있으며;
    R2는, p가 0이 아니면, 서로 독립적으로 C1-C8-알킬, C0-C8-알킬카르보닐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C8-알킬아미노, C0-C8-알킬카르보닐아미노, C0-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알킬아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐, 카르복실, 카르복시-C1-C4-알킬, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, 헤테로시클릴 또는 아릴이며, 이들 라디칼은 비치환되거나 또는 1-4개의 C1-C8-알킬, C0-C8-알킬카르보닐, 할로겐, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C0-C8-알킬카르보닐아미노, C0-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알킬아미노, 카르바모일, 모노- 및 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐, 카르복시-C0-C4-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로시클릴에 의해 치환될 수 있으며;
    R3은 서로 독립적으로
    a) 수소 또는 C1-C8-알킬; 또는
    b) R4 와 합쳐져서 옥소이고;
    R4는 서로 독립적으로
    a) 수소 또는 C1-C8-알킬; 또는
    b) R3과 합쳐져서 옥소이며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2임.
  2. 제 1항에 있어서, "*" 로 라벨링된 비대칭 탄소원자에서 특정 입체 구조를 갖고 또 "*" 로 라벨링된 비대칭 탄소원자 주변에서 반대 입체 구조를 갖는 화학식(I')의 화합물에 비하여 적어도 10배 더 낮은, 바람직하게는 20배 더 낮은 아로마타아제 억제 활성을 나타내는, 하기 화학식(I')에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112009065802419-PCT00008
    (I')
    식 중에서, 치환기 R, R1, R2, Q, T, n 및 p의 정의는 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1은 C1-C8-알킬, C0-C8-알킬카르보닐, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C0-C8-알킬카르보닐아미노, C0-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알킬아미노, 카르바모일, 모노- 및 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐, 카르복시-C1-C4-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐 또는 헤테로시클릴, 바람직하게는 아세틸, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐 또는 니트로인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, R2는 p가 0이 아니면, 서로 독립적으로, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 C1-C8-알킬이고, 바람직하게는 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로 또는 C1-C8-알킬인 화합물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, n은 0 또는 1인 화합물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R1은 아세틸, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐 또는 니트로이고; 또
    R2는, p가 0이 아니면, 서로 독립적으로, 할로겐, 시아노, 메틸설포닐, 니트로 또는 C1-C8-알킬인 화합물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R1은 시아노 또는 할로겐이고, 가장 바람직하게는 시아노 또는 플루오로이고; R2는, p가 0이 아니면, 시아노 또는 할로겐이며; n은 0 또는 1의 수이고; 또 p는 0 또는 1의 수인 화합물.
  8. 인간 또는 동물을 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  9. 고알도스테론혈증에 의해 전적으로 또는 부분적으로 유발된 병리학적 상태를 치료하기 위한 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 따른 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 약학적으로 유용한 그의 염의 용도.
  10. 저칼륨혈증, 본태성 고혈압, 2차 고혈압, 울혈성 심장 부전, 급성 및 특히 만성 신부전, 심근 재협착, 염증, 죽상동맥경화증, 대사성 증후군(증후군 X), 비만증(비만), 혈관염, 혈관 탄성, 혈전증, 일차 및 이차 고알도스테론혈증, 신장경화 증, 콩팥병증, 망막병증, 심근 경색, 심장성 부정맥, 중풍, 관상동맥 심장질환, 부적절한 교감 또는 부교감 신경 유출, 증가된 콜라겐 형성, 섬유증, 복수, 경화증, 수면성 무호흡, 고혈압에 부수하는 혈관 및 관상동맥 조직 변화(리모델링), 내피 기능이상, 및 경화증, 콩팥증 또는 울혈성 심장 부전에 부수하는 부종을 치료하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 약학적으로 유용한 그의 염의 용도.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 약학적으로 유용한 그의 염 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고알도스테론혈증에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유도된 환자에서 병리학적 상태를 치료하는 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 약학적으로 유용한 그의 염 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 저칼륨혈증, 본태성 고혈압, 2차 고혈압, 울혈성 심장 부전, 급성 및 특히 만성 신부전, 심근 재협착, 염증, 죽상동맥경화증, 대사성 증후군(증후군 X), 비만증(비만), 혈관염, 혈관 탄성, 혈전증, 일차 및 이차 고알도스테론혈증, 신장경화증, 콩팥병증, 망막병증, 심근 경색, 심장성 부정맥, 중풍, 관상동맥 심장질환, 부적절한 교감 또는 부교감 신경 유출, 증가된 콜라겐 형성, 섬유증, 복수, 경화증, 수면성 무호흡, 고혈압에 부수하는 혈관 및 관상동맥 조직 변화(리모델링), 내피 기능이상, 및 경 화증, 콩팥증 또는 울혈성 심장 부전에 부수하는 부종을 치료하기 위한 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 약학적으로 유용한 그의 염 및 통상적인 부형제를 포함하는 약학적 생성물.
  14. a) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 약학적으로 유용한 그의 염으로 구성된 개별 성분, 및
    b) 활성 성분이 혈압 저하, 근수축성, 항당뇨성, 비만 감소성 또는 지질 저하 효과를 갖는 적어도 1개의 약학적 형태로 구성된 개별 성분을 포함하는 생성물 또는 키트 형태의 약학적 조합물.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009151069A1 (ja) 2008-06-12 2009-12-17 第一三共株式会社 ４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
KR20120065311A (ko) 2009-07-15 2012-06-20 씬산 강 저산소증 모방체인 화합물, 및 그의 조성물 및 용도
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
AU2012282109B2 (en) 2011-07-08 2016-06-23 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
JP6295277B2 (ja) 2013-02-14 2018-03-14 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸ホスホン酸誘導体
KR20160031551A (ko) 2013-07-25 2016-03-22 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드
AU2014293387B2 (en) 2013-07-25 2017-04-20 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
EA201791668A1 (ru) 2015-01-23 2017-11-30 Новартис Аг Синтетические конъюгаты апелина с жирной кислотой с улучшенным периодом полураспада
WO2017213247A1 (ja) * 2016-06-10 2017-12-14 日本メジフィジックス株式会社 心疾患の非侵襲的画像診断剤
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2019023264A1 (en) * 2017-07-25 2019-01-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University MODULATING AGENTS OF GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE (G6PD) AND METHODS OF TREATING A G6PD DEFICIT
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200716634A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716636A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds

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