PT2134720E - Compostos espiro heterocíclicos - Google Patents

Description

ΡΕ2134720 1 DESCRIÇÃO "COMPOSTOS ESPIRO HETEROCICLICOS"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção relaciona-se com novos heterociclos, com processos para preparar os compostos de acordo com a invenção, com produtos farmacêuticos que os compreendem, e com a sua utilização como componentes farmacêuticos acti-vos, em particular como inibidores da aldosterona sintase.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A WO2006/128852 e a WO2006/128853 descrevem compostos espiro heterocíclicos como medicamentos para doenças dependentes de hormonas, particularmente para o tratamento de hiperaldosteronismo. Contudo, o desenvolvimento de derivados de imidazole como novos medicamentos para estados de excesso absoluto ou relativo de aldosterona através da inibição da enzima aldosterona sintase ou do citocromo P450 11B2 (CYP11B2), requer derivados com eficácia e selectividade para um alvo bem como propriedades farmacológicas melhoradas. Como tal, a eficácia para um alvo é intensificada com melhores propriedades inibidoras de CYP11B2 dependentes da dose in vitro e in vivo. A selectividade para um alvo e por conseguinte a tolerância e 2 ΡΕ2134720 a segurança do fármaco é melhorada com interferência reduzida com enzimas relacionadas com o citocromo P450 tais como 11 beta hidroxilase e aromatase. As propriedades farmacológicas são melhoradas com melhor disponibilidade biológica do fármaco, distribuição no tecido e duração da acção como determinado pela absorção aumentada, estabilidade ou solubilidade metabólica, lipofilicidade e cinéticas de eliminação optimizadas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção providencia compostos da fórmula geral (I)

3 ΡΕ2134720 ou arilo, cujos radicais poderão ser não substituídos ou substituídos por 1-4 Ci-C8-alquilo, Co-C8- alquilcarbonilo, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, Co-C8-alquilcarbonilamino, Co-C8-alquilcarbonil-Ci-C8-alquil-amino, carbamoílo, mono- e di- Ci-C8-alquilaminocarbonilo, carboxi-Co-C4-alquilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-alcoxicarbonilo, arilo ou heterociclilo; R2 é, se p não for 0, independentemente um do outro, cq-Cs-alquilo, Co-C8-alquilcarbonilo, amino, mono- e di-Ci-C8-alquilamino, C0-C8-alquilcarbonilamino, Co-C8-alquilcar-bonil-Ci-Cs-alquilamino, carbamoílo, mono- ou di- Ci-C8-alquilaminocarbonilo, carboxilo, carboxi-Ci-C4-alquilo, halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-alcoxicarbonilo, hete-rociclílo ou arilo, cujos radicais poerão ser não substituídos ou substituídos por 1-4 Ci-Cs-alquilo, Co-Cs-alquilcarbonilo, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, Co-C8-alquilcarbonilamino, Co_C8-alquil-carbonil-Ci-C8-alquilamino, carbamoílo, mono- e di-Ci-C8-alquilaminocarbonilo, carboxi- C0-C4-alquilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-alcoxicarbonilo, arilo ou heterociclilo; R3 é, independentemente um do outro: a) hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo; ou b) juntamente com R4 oxo; R4 é, independentemente um do outro: a) hidrogénio ou Ca-Cs-alquilo; ou é um número 0, 1 ou 2; é um número 0, 1 ou 2; b) juntamente com R3 oxo; n

P 4 ΡΕ2134720 e seus sais, preferencialmente seus sais farmaceuticamente úteis. O termo arilo significa um hidrocarboneto aromático que contém geralmente 5-14, preferencialmente 6-10, átomos de carbono e é por exemplo fenilo, ou naftilo, e.g. 1- ou 2-naftilo. É dada preferência ao arilo tendo 6-10 átomos de carbono, particularmente fenilo ou 1- ou 2-naftilo. Os radicais mencionados poderão ser não substituídos ou poderão ser substituídos uma ou mais vezes, tal como uma ou duas vezes, em cujo caso o substituinte poderá estar em qualquer posição, tal como na posição o, m ou p do radical fenilo ou na posição 3 ou 4 do radical 1- ou 2-naftilo, e poderá também ter dois ou mais substituintes idênticos ou distintos. O termo heterociclilo significa um sistema de anel de 4-8 membros, monocíclico, saturado ou insaturado, mais preferencialmente de 5 membros, um sistema de anel bicíclico, saturado ou insaturado, de 7-12 membros, mais preferencialmente de 9-10 membros, e alternativamente um sistema de anel tricíclico, saturado ou insaturado de 7-12 membros, contendo em cada caso um átomo de N, O ou S em pelo menos um anel, sendo também possível um átomo adicional de N, O ou S estar presente num anel, e estando os heteroátomos separados preferencialmente por pelo menos um átomo de C. Os radicais mencionados poderão ser não substituídos ou poderão ser substituídos uma ou mais vezes, tal como uma vez ou duas vezes, e poderão também ser dois ou mais substituintes idênticos ou diferentes. 5 ΡΕ2134720

Heterociclil-Co-C4-alquilo monocíclico insaturado é por exemplo furilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo ou oxazolilo.

Heterociclil-Co-C4-alquilo monocíclico saturado é por exemplo pirrolidinilo.

Heterociclil-Co-C4-alquilo bicíclico insaturado é por exemplo 4,5,6,7-tetra-hidroisobenzofuranilo, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, isoquinolilo ou quinolilo.

Ci-Cs-Alquilo pode ser linear ou ramificado e/ou em ponte e é por exemplo um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundário, butilo terciário, ou um pentilo, hexilo ou heptilo.

Ci-Cs-Alcoxi é por exemplo Ci-C5-alcoxi, tal como um metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi secundário, butiloxi terciário ou pentiloxi, mas pode também ser um grupo hexiloxi ou heptiloxi.

Ci-C8-Alcoxicarbonilo é preferencialmente Ci-C4-alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, butiloxi-car-bonilo, isobutiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo secundário ou butiloxicarbonilo terciário. 6 ΡΕ2134720

Co-C8-Alquilocarbonilo é por exemplo formilo, acetilo, propionilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, butilcarbonilo secundário ou butilcarbonilo terciário.

Halogéneo é por exemplo fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Carboxi-Ci-C4-alquilo é por exemplo carboxime-tilo, 2-carboxietilo, 2- ou 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 2-carboxi-2-etilbutilo ou 4-carboxibutilo, especialmente carboximetilo.

Mono- ou di-Ci-Cs-alquilamino é por exemplo C1-C4-alquilamino, tal como metilamino, etilamino, propilamino ou butilamino, ou di- Ci-C4-alquilamino, tal como dimetil-amino, fí-metil-N-etilamino, dietilamino, N-metil-N-propil-amino ou N-butil-N-metilamino.

Mono- ou di-Ci-C8_alquilaminocarbonilo é por exemplo Ci-C4-alquilaminocarbonilo, tal como metilamino-carbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo ou butilaminocarbonilo, ou di- Ci-C4-alquilaminocarbonilo, tal como dimetilaminocarbonilo, N-metil-N-etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, N-metil-N-propilaminocarbonilo ou N-butil-iv-metilaminocarbonilo.

Co-Cs-Alquilcarbonilamino é por exemplo formil- 7 ΡΕ2134720 amino, acetilamino, propionilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcar-bonilamino, butilcarbonilamino secundário ou butilcarbonilamino terciário.

Co-C8-Alquilcarbonil-Ci-C8-alquilamino é por exemplo formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butil secundário-carbonil- ou butil terciário-carbonil-metil-amino, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butil secundário-carbonil- ou butil terciário-carbonil-etilamino, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butil secundário-carbonil- ou butil terciário-carbonil-propilamino ou formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butil secundário-carbonil- ou butil terciário-carbonil-butilamino.

Os grupos de compostos abaixo especificados não deveriam ser considerados como estando fechados; ao contrário, partes destes grupos de compostos poderão ser substituídos por um outro ou pelas definições dadas acima, ou poderão ser omitidos, de uma forma significativa, tal como de modo a substituir definições mais gerais por definições mais específicas. R1 é preferencialmente Ci-Cs-alquilo, Cq-Cs- ΡΕ2134720 alquilcarbonilo, halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, Co-Cs-alquilcarbonil-amino, Co-Cs-alquilcarbonil-Ci-Cs-alquilamino, carbamoílo, mono- e di-Ci-Cs-alquilaminocarbonilo, carboxi-Co-C4-alqui-lo, Ci-Cs-alcoxi, Ci-Cs-alcoxicarbonilo ou heterociclilo, muito preferencialmente acetilo, halogéneo, ciano, metilsulfonilo ou nitro e mais preferencialmente ciano ou halogéneo, o halogéneo mais preferido é flúor. R2 é preferencialmente, se p não for 0, independentemente um do outro, halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou Ci-Cs-alquilo, muito preferencialmente halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro ou Ci-Cs-alquilo e mais preferencialmente ciano ou halogéneo. n é preferencialmente um número 0 ou 1. p é preferencialmente um número 0 ou 1.

Os compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles, em que R1 é Ci-Cs-alquilo, Co-Cs-alquilcarbonilo, halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, Co-C8-alquilcarbonilamino, Co-Cs-alquilcarbonil-Ci-Cs- al-quilamino, carbamoílo, mono- e di-Ci-Cs-alquilaminocar-bonilo, carboxi-Co-C4-alquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-Cs-alcoxi-carbonilo ou heterociclilo, preferencialmente acetilo, halogéneo, ciano, metilsulfonilo ou nitro, mais preferencialmente ciano ou halogéneo, e o halogéneo mais preferido é fluoro; R2 é, se p não for 0, independentemente um do outro, halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, 9 ΡΕ2134720 trifluorometoxi, ou Ci-C8-alquilo, preferencialmente halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro ou Ci-C8-alquilo, mais preferencialmente ciano ou halogéneo; n é um número 0 ou 1; e p é um número 0 ou 1.

Os substituintes preferidos para arilo ou heterociclilo são halogéneo, ciano, trifluorometilo, heterociclilo ou Ci-C8-alquilcarbonilo. Os substituintes muito preferidos para arilo ou heterociclilo são halogéneo, ciano, tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo ou acetilo. É dada preferência muito particular, por exemplo, a compostos da fórmula geral (I) em que R1 é acetilo, halogéneo, ciano, metilsulfonilo ou nitro; e R2 é, se p não for 0, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro ou Ci-C8-alquilo.

Os compostos particularmente preferidos da fórmula (I) são aqueles da fórmula geral (I') possuindo uma configuração especifica no átomo de carbono assimétrico marcado

d ’) , sendo as definições e preferências dos substituintes R, R1, 10 ΡΕ2134720 R2, Q, T, n e p como especificado para os compostos da fórmula (I).

Os compostos da fórmula (I) que possuem pelo menos um átomo de carbono assimétrico podem existir na forma de enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros, ou racematos. Os compostos possuindo um segundo átomo de carbono assimétrico podem existir na forma de diasteriómeros opticamente puros, misturas de dias-teriómeros, racematos diasterioméricos, misturas de racematos diasterioméricos, ou compostos meso. A invenção engloba todas estas formas. As misturas de enantiómeros, racematos, misturas de diasteriómeros, racematos diastereo-méricos, ou misturas de racematos diasterioméricos podem ser fraccionadas por métodos convencionais, tais como por resolução de racematos, cromatografia em coluna, croma-tografia em camada fina, HPLC e semelhantes.

Os compostos da fórmula (I') possuem pelo menos um átomo de carbono assimétrico, que é marcado com Um composto da fórmula (I') deve ser entendido como um composto possuindo uma configuração especifica em torno de um átomo de carbono designado como assimétrico. Se for utilizado um método de sintese que conduza a compostos racémicos, a resolução do racemato é levada a cabo de acordo com métodos convencionais, tais como através de uma coluna de HPLC quiral. Os compostos da fórmula (I') como descritos na presente invenção exibem uma actividade inibidora de aldosterona sintase pronunciada e/ou 11—β— 11 ΡΕ2134720 hidroxilase e uma actividade inibidora baixa de aromatase. A actividade inibidora de aromatase mencionada anterior-mente pode, como o trabalhador perito está bem ciente e como descrito adiante, ser confortavelmente determinada através do kit (dispositivo) de inibição da enzima Cyp 19 comercial (vide infra). No kit (dispositivo) de inibição mencionado anteriormente, os compostos da fórmula (I') possuem uma actividade que é pelo menos 10 vezes inferior, preferencialmente 20 vezes inferior à dos compostos da fórmula (I') com a configuração oposta à volta do átomo de carbono assimétrico marcado com

Exemplos de enantiómeros com inibição de aromatase diferente:

Composto do Exemplo Valor de IC50 [nM]* 23 922,2 antípoda de 23 31,8 * Uma actividade inibidora inferior corresponde a um valor de IC5o superior. A expressão "sais farmaceuticamente úteis" compreende sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, fosfórico ácido, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossul-fónico e semelhantes. Os sais de compostos contendo grupos formadores de sais são, em particular, sais de adição de 12 ΡΕ2134720 ácido, sais com bases ou então, se adequado, se estiverem presentes dois ou mais grupos formadores de sais, são sais mistos ou sais internos.

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados analogamente aos processos de preparação conhecidos a partir da literatura. Os detalhes das variantes da preparação especifica podem ser encontrados nos exemplos.

Os compostos da fórmula (I) podem também ser preparados na forma opticamente pura. A separação em antípodas é possível por métodos conhecidos per se, quer, preferencialmente, num estádio inicial da síntese, por formação de sal com um ácido opticamente activo tal como, por exemplo, ácido (+)- ou (-)-mandélico e separação dos sais diastereoméricos por cristalização fraccionada, ou, preferencialmente, num estádio razoavelmente avançado, por derivatização com um componente auxiliar quiral, tal como, por exemplo, cloreto de (+)- ou (-)-canfanilo e separação dos produtos diasterioméricos por cromatografia e/ou cristalização e quebra subsequente da ligação ao auxiliar quiral. Os sais diasterioméricos puros e derivados podem ser analisados para determinar a configuração absoluta do composto presente, utilizando métodos espectroscópicos habituais, com a espectroscopia de raios-X de cristal único representando um método particularmente adequado.

Os sais são primariamente os farmaceuticamente úteis ou sais não tóxicos de compostos da fórmula (I). Tais 13 ΡΕ2134720 sais são formados por exemplo por compostos da fórmula (I) contendo um grupo acídico, tal como um grupo carboxilo ou sulfo e são, por exemplo, seus sais com bases adequadas, tais como sais de metais não tóxicos derivados de metais do grupo Ia, Ib, lia e Ilb da Tabela Periódica dos Elementos, tais como sais de metais alcalinos, especialmente sais de litio, sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de magnésio ou cálcio, e também sais de zinco ou de amónio, e adicionalmente sais formados com aminas orgânicas, tais como mono-, di- ou trialquilaminas não substituídas ou substituídas por hidroxilo, especialmente mono-, di- ou tri-alquilo inferior -aminas, ou com bases de amónio quaternário, e.g. metil-, etil-, dietil- ou trietilamina, mono-, bis- ou tris(2-hidroxi-alquilo inferior)aminas, tais como etanolamina, dieta-nolamina ou trietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina ou 2-hidroxi-butilamina terciária, N, N-di-alquilo inferior-N-(hidroxi-alquilo inferior)amina, tal como N,N-di-N-dimetil-N- (2-hidroxietil)amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amónio quaternário, tais como hidróxido de tetrabutilamónio. Os compostos da fórmula (I) contendo um grupo básico, tal como um grupo amino, podem formar sais de adição de ácido, com por exemplo ácidos inorgânicos adequados, tais como halogenoácido, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ou ácido sulfúrico com um ou ambos os protões, ácido fosfórico com substituição de um ou mais protões, ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico por exemplo, ou ácido pirofosfórico com substituição de um ou mais protões, ou com carboxílico orgânico, ácidos 14 ΡΕ2134720 sulfónicos ou fosfónicos ou sulfâmicos N-substituído, sendo exemplos o ácido acético, ácido propiónico, ácido glicó-lico, ácido succinico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucu-rónico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, e também aminoácidos, tais como α-aminoácidos, e também ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxi-etanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benze-nossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, 2- ou 3- fosfoglicerato, glucose 6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfâmico (para formar ciclamatos), ou com outros compostos orgânicos acídicos, tais como ácido ascórbico. Os compostos da fórmula (I) contendo grupos acídicos e básicos podem também formar sais internos. O isolamento e a purificação podem também ser levados a cabo utilizando sais farmaceuticamente inadequados .

Os compostos da fórmula (I) também incluem aqueles compostos nos quais um ou mais átomos foram substituídos pelos seus isótopos estáveis, não radioactivos: por exemplo, um átomo de hidrogénio por deutério.

Os pró-fármacos derivados dos compostos descritos 15 ΡΕ2134720 presentemente são seus derivados que quando empregues in vivo libertam o composto original como um resultado de um processo quimico ou fisiológico. Um pró-fármaco poderá ser convertido no composto original, por exemplo, quando é atingido o pH fisiológico ou como um resultado de conversão enzimática. Exemplos de derivados de pró-fármaco possíveis incluem ésteres de ácidos carboxílicos livremente disponíveis, derivados de tióis S- e O-acilo, álcoois ou fenóis, sendo o grupo acilo definido como acima. É dada preferência a derivados éster farmaceuticamente úteis que são convertidos por solvólise em meio fisiológico no ácido carboxílico original, tais como, por exemplo, ésteres alquílicos inferiores, ésteres cicloalquílicos, ésteres de alcenilo inferiores, ésteres benzílicos, ésteres alquílicos inferiores mono- ou di-substituídos, tais como ésteres ω-(amino, mono- ou dialquilamino, carboxil, alcoxicarbonil inferior)-alquílicos inferiores ou tais como ésteres a-(alcanoiloxi, alcoxicarbonil ou dialquilaminocarbonil)-alquílicos inferiores; ésteres pivaloiloximetilo e ésteres semelhantes são convencionalmente utilizados como derivados éster deste tipo. A aldosterona é uma hormona esteróide que é sintetizada na zona glomerulosa da glândula adrenal pela enzima aldosterona sintase (CYP11B2) citocromo P450 em seres humanos assim como em espécies roedoras. A produção e a secreção de aldosterona são reguladas pela hormona adrenocorticotrópica (ACTH), angiotensina II, iões potássio e sódio. A função biológica primária da aldosterona é a 16 ΡΕ2134720 regulação do balanço salino, com a aldosterona a controlar a re-absorção de iões sódio a partir do filtrado renal e a secreção de iões potássio no filtrado renal. As funções adicionais incluem a regulação de homeostase de tecido e de respostas inflamatórias. 0 estado de secreção excessiva de aldosterona, também chamado hiperaldosteronismo, pode conduzir a elevada pressão sanguínea, hipocalcemia, alcalose metabólica, fraqueza muscular, poliúria, polidipsia, edemas, vasculite, formação de colagénio aumentada, fibrose e disfunção endotelial.

Um aspecto da presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula (I) ou (I') ou a um seu sal farma- ceuticamente útil para utilizar num método de tratamento (e.g., de um estado de doença) do corpo humano ou animal por terapia.

Um aspecto da presente invenção diz respeito à utilização dos compostos de fórmula (I) ou (I') ou de um seu sal farmaceuticamente útil para o fabrico de um medicamento para utilizar no tratamento de um estado de doença.

Estados de Doença

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a aldosterona sintase (CYP11B2) e consequentemente podem ser utilizados para suprimir a produção de aldosterona e assim estados de doença mediados por aldosterona, 17 ΡΕ2134720 tais como hipocalcemia, hipertensão essencial, hipertensão secundária, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal aguda e — em particular — crónica, restenose cardiovascular, inflamação, aterosclerose, síndrome metabólico (síndrome X), adiposidade (obesidade), vascu-lite, complacência vascular, trombose, hiperaldosteronismo primário e secundário, nefrosclerose, nefropatia, retino-patia, enfarte do miocárdio, arritmias cardíacas, acidente vascular, doença cardíaca coronária, efluente nervoso simpatético ou parassimpatético inadequado, formação de colagénio aumentada, fibrose, ascites, cirrose, apneia do sono, alterações (remodelação) no tecido vascular e coronário secundário da pressão sanguínea elevada, disfunção endotelial, e edemas secundários da cirrose, nefrose ou insuficiência cardíaca congestiva.

Tratamento O termo "tratamento", como utilizado aqui no contexto de tratar um estado, diz respeito geralmente a tratamento e terapia, quer de um ser humano ou de um animal (e.g. em aplicações veterinárias), em que é conseguido algum do efeito terapêutico desejado, por exemplo, a inibição do progresso do estado, e inclui uma redução na taxa de progresso, uma paragem na taxa de progresso, regressão do estado, melhoramento do estado, e cura do estado. Está também incluído o tratamento como uma medida profiláctica (í.e. profilaxia, prevenção). 18 ΡΕ2134720 O termo "quantidade terapeuticamente efectiva", como utilizado aqui, diz respeito àquela quantidade de um composto activo, ou de um material, composição ou forma de dosaqem compreendendo um composto activo, que é efectiva para produzir algum efeito terapêutico desejado, comensurável com uma razão beneficio/risco razoável, quando administrada de acordo com um regime de tratamento desejável. O Sujeito/Paciente O sujeito/paciente poderá ser um animal, um mamifero ou um ser humano.

Na concretização preferida, o sujeito/paciente é um ser humano. A capacidade e a potência dos compostos revelados na presente invenção para inibir a aldosterona sintase (CYP11B2) in vitro poderá ser medida pelo ensaio seguinte. A linha celular NCI-H295R (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, EUA), originalmente derivada a partir de um carcinoma adrenal e descrita como secretora de aldosterona por indução de actividade de aldosterona sintase (CYP11B2), é cultivada em meio Eagle'Ham F-12 Modificado com Dulbecco (DME/F12) que é suplementado com soro Ultroser SF (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, França) assim como insulina, transferrina, selenite (I-T-S, 19 ΡΕ2134720

Becton Dickinson Biosiences, Franklin Lakes, NJ, EUA) e antibióticos em balões de cultura celular de 75 cm2 a uma temperatura de 37 °C e uma atmosfera humidificada de 95 % de ar/5 % de CO2. As células são subsequentemente transferidas para uma placa de 24 poços e semeadas na presença de meio DME/F12 que é suplementado com albumina de soro bovino a 0,1% em vez de soro Ultroser SF. A experiência é iniciada pela incubação das células durante 72 horas em meio DME/F12 suplementado com albumina de soro bovino a 0,1% e os compostos de teste na presença de agentes estimulantes celulares. O composto de teste é adicionado numa gama de concentração de 0,2 nanomolar até 20 micromolar. A angiotensina-II (e.g. a uma concentração de 10 ou 100 nanomolar), iões potássio (e.g. a 16 milimolar), forskolina (e.g. a 10 micromolar) ou uma combinação de dois agentes poderá servir como agentes estimulantes celulares. A secreção celular de aldosterona no meio de cultura celular pode ser avaliada quantitativamente com ensaios radioimunológicos disponíveis comercialmente e anticorpos específicos (e.g. Diagnostics Produtos Corporation, Los Angeles, CA, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. Alternativamente, as células poderão ser incubadas durante um período de tempo mais curto e.g. durante 2-8 h, se a corticosterona de substrato CypllB2, o precursor imediato da biossíntese da aldosterona, for adicionada ao meio a uma concentração de 10 até 100 pM. A adição externa de substrato ao meio de incubação estabiliza a disponibilidade do substrato CypllB2 e deste modo evita a necessidade de incubar as células durante um período mais prolongado que o ciclo de divisão celular. 20 ΡΕ2134720 O grau de secreção de um esteróide selectivo é utilizado como uma medida da actividade enzimática, inibição enzimática respectivamente, na presença ou ausência de um composto de teste. A actividade inibidora da enzima dependente da dose de um composto é reflectida numa curva de inibição que é caracterizada por um valor de IC50 (concentração inibidora em mol/i originando 50 % da inibição máxima). Os valores de IC50 para os compostos de teste activos são gerados por análise de regressão linear simples para estabelecer as curvas de inibição sem ponderação dos dados. A curva de inibição é gerada através do ajuste de uma função logística de 4 parâmetros aos dados sem tratamento das amostras utilizando o método dos mínimos quadrados. A função é descrita como se segue: Y = (d-a) / ((1 + (x/c)“b) + a) com: a = mínimo b = declive c= IC50 d = máximo x = concentrações inibidoras

Os compostos da presente invenção revelam nos sistemas de teste in vitro aqui descritos actividades inibidoras com valores de IC50 para a síntese da aldoste-rona uma inibição em NCI-H295R variando desde 10“4 até 10“10 mol/L. 21 ΡΕ2134720 A eficácia para o alvo dos compostos revelados na presente invenção para a supressão dependente da dose dos níveis de aldosterona in vivo poderá ser avaliada com o seguinte protocolo:

Ratos Wistar machos adultos pesando entre 250 e 350 gramas são mantidos sob as condições usuais de 12 horas de luz e 12 horas de escuro a uma temperatura de 23 °C ± 2 °C. No primeiro dia da experiência, os animais receberam uma injecção subcutânea de um depósito de produto ACTH numa dose de 1,0 mg/kg de peso (SYNACTHEN-Depot, Novartis, Basel, CH) 16 horas antes da administração de um composto de teste. Os estudos piloto mostraram que esta dose ACTH aumentou significativamente os níveis de aldosterona e corticosterona no plasma em 5 até 20 vezes durante um período de pelo menos 18 horas. Um método alternativo para estimular a secreção de aldosterona consiste em sujeitar os ratos a uma dieta com pouco sal durante 48 horas e aplicar a furosemida diurética a 10 mg/kg através de administração subcutânea ou intraperitoneal durante 16 horas, respecti-vamente 2 horas antes do início da experiência. No segundo dia da experiência, os animais são divididos em grupos de teste de 5 animais e sujeitos a uma primeira extracção de sangue 1 hora antes da administração do composto de teste. Subsequentemente, e 16 horas após a injecção do produto ACTH, os animais receberam quer veículo ou composto de teste dissolvido em veículo numa gama de dosagem variável desde 0,02 até 200 mg/kg através de uma sonda oral. Os 22 ΡΕ2134720 animais são sangrados mais duas vezes a partir da veia subclávia sob anestesia de isoflurano 2 e 6 horas após a toma da dose. O sangue é recolhido em tubos tratados com heparina. As amostras de plasma são obtidas por centrifugação e armazenadas a -20 °C. As amostras de sangue são anti-coaguladas com heparina e centrifugadas. As concentrações de aldosterona das amostras de plasma podem ser determinadas com um ensaio radioimunológico como descrito acima para os sistemas e teste in vitro. A supressão dependente da dose dos niveis de aldosterona no plasma pode ser avaliada relativamente a de administração de placebo ou quantitativamente utilizando a equação descrita acima para os sistemas de teste in vitro para gerar valores de ED50 (dose efectiva em mg/kg originando 50 % da eficácia máxima) ou valores de ED80 (dose efectiva em mg/kg originando 80 % da eficácia máxima).

Os compostos da presente invenção mostram no protocolo in vivo descrito aqui eficácias de supressão de aldosterona no plasma relativas de — 20 % até — 95 % ou valores de ED50 de 0,05 — 5 mg/kg, respectivamente, valores de ED80 de 0,1 —10 mg/kg. A supressão selectiva de niveis de esteróide no plasma como por exemplo de aldosterona em comparação com a corticosterona poderá servir como uma medida para a disponibilidade biológica in vivo e actividade fármaco dinâmica inibidora de enzima dos compostos descritos aqui. A avaliação dos dados poderá ocorrer em relação à aplicação 23 ΡΕ2134720 de veículo ou quantitativamente por determinação da área sob a curva (AUC).

Exemplos de níveis de supressão de aldosterona e corticosterona:

Composto do Exemplo Dose (mg/ kg p.o.) Níveis de Aldosterona (% variação* a 2 h) Níveis de Corticosterona (% variação* a 2 h) 1 4 -67,6 -7,7 4 4 -50,2 0,9 +As variações resultantes nos níveis de aldosterona, respectivamente corticosterona no plasma, por administração oral de um composto de teste são expressos como a variação em percentagem (%) que é definida pela razão de [(nível de esteróide no plasma 2 horas após a administração de composto) - (nível de esteróide no plasma 1 hora antes da administração do composto)] dividido por (nível de esteróide no plasma 1 hora antes da administração do composto). A selectividade para o alvo dos compostos revelados aqui particularmente com respeito às enzimas relacionadas com a aldosterona sintase tais como 11 beta hidroxilase (CYP11 Bl) ou aromatase (CYP19) pode ser medida como se segue: A enzima 11 beta hidroxilase (CYP11B1) media o passo limitante da velocidade da biossíntese do cortisol em seres humanos, respectivamente, biossíntese de corticosterona em espécies roedoras. À medida que estes esteróides mediam as funções metabólicas e de resposta à tensão essenciais, os compostos pretendidos para a utilização terapêutica aqui revelada deverão mostrar aos níveis de 24 ΡΕ2134720 dose terapêutica nenhuma ou apenas alguma interferência menor com a hidroxilase 11 beta. A interferência dependente da dose dos compostos com a 11 beta hidroxilase pode ser avaliada através da medida das concentrações de corticosterona nas amostras de sangue obtidas a partir do protocolo in vivo descrito acima. O teor de corticosterona pode ser avaliado quantitativamente com ensaios radioimunológicos disponíveis comercialmente e anticorpos específicos (e.g. Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. A supressão dependente da dose dos níveis de corticosterona no plasma pode ser avaliada em relação à administração de placebo ou quantitativamente utilizando a equação descrita acima para os sistemas de teste in vitro para gerar valores de ED50 (dose efectiva em mg/kg que origina 50 % da eficácia máxima). A selectividade relativa de supressão de corticosterona no plasma sobre a supressão de aldosterona no plasma pode ser estimada por divisão do valor de ED50 para a corticosterona com o valor de ED50 para a aldosterona.

Os compostos da presente invenção mostram no protocolo in vivo descrito aqui em relação às eficácias de supressão de corticosterona no plasma de 0 % até -20 % ou valores de ED50 de 5 - 50 mg/kg. A enzima aromatese (CYP19) media o passo limitante da velocidade de biossíntese de estrogénio em 25 ΡΕ2134720 seres humanos e espécies roedoras. Como os estrogénios controlam as características sexuais e de reprodução bem como várias características dos tecidos estruturais e funcionais, os compostos pretendidos para a utilização terapêutica revelada aqui deverão a níveis de dose terapêutica revelar nenhuma ou apenas menor interferência com a aromatase. A interferência dependente da concentração dos compostos com a aromatase pode ser medida in vitro utilizando um kit (dispositivo) de inibição da enzima Cypl 9 comercial e as instruções do fabricante. 0 kit (dispositivo) de inibição de elevado rendimento de Cypl9/metoxi-4-trifluorometil-cumarina (MFC) (Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, EUA), por exemplo, é designado para efectuar o varrimento de inibidores potenciais da actividade catalítica de Cypl9 num formato de 96-poços. 0 kit (dispositivo) inclui a enzima Cypl9 humana recombinante na forma de supersomas, um substrato de P450 fluorescente, um sistema regenerador de NADPH, um tampão reaccional e um reagente de extinção. A MFC, o substrato fluorogénico é rapidamente convertido pelos supersomas Cypl9 no produto altamente fluorescente 7-hidroxi-4-trifluorometilcumarina (7-HFC). A execução do ensaio na presença de várias concentrações de compostos inibidores variando desde 0,2 nanomolar até 20 milimolar ocorre de acordo com as instruções do fabricante. A inibição dependente da concentração da actividade aromatase 26 ΡΕ2134720 pode ser quantificada utilizando a equação descrita acima para o teste in vitro de inibição de aldosterona sintase em células NCI-H295R para qerar valores de IC5o (concentração inibidora em mol/L que oriqina 50 % da inibição máxima).

Exemplos de inibição de aromatase:

Composto do Exemplo Valor de IC50 [nM] * 1 64,6 4 406,0 10 de WO2006/128852 11,8 * Uma actividade inibidora inferior corresponde a um valor de IC5o superior; média de várias medidas. É desejado um valor de IC50 elevado por razões de selectividade.

As propriedades farmacológicas dos compostos revelados aqui são caracterizadas farmacocineticamente através da medição da sua disponibilidade biológica, distribuição no tecido e eliminação assim como metabolica-mente através da medição da sua interferência com enzimas de citocromo P450 que metabolizem o fármaco. A disponibilidade biológica dos compostos descritos aqui pode ser testada in vivo utilizando o protocolo seguinte:

Um composto é administrado intravenosamente e oralmente (sonda) em conjuntos separados de ratos machos (300 g ± 20 %) pré-cateterizados (artéria carótida). As 27 ΡΕ2134720 doses aplicadas para administração oral poderão variar desde 0,5 até 50 mg/kg de peso corporal; as doses para administração intravenosa poderão variar desde 0,5 até 20 mg/kg de peso corporal. As amostras de sangue são recolhidas através do cateter antes da administração do composto e durante o período de 24 horas subsequente utilizando um dispositivo de amostragem automatizado (AccuAmostrar, DiLab Europe, Lund, Suécia). Os níveis de plasma do composto são determinados utilizando um método analítico de LC-MS validado. A análise farmacocinética é realizada nas curvas de concentração no plasma - tempo após se efectuar a média de todas as concentrações no plasma através de pontos de tempo para cada via de administração. Os parâmetros farmacocinéticos típicos a serem calculados incluem: concentração máxima (Cmax), tempo para a concentração máxima (tmax), área sob a curva desde as 0 horas até ao ponto de tempo da última concentração quantificável (AUCo-t), área sob a curva desde o tempo 0 até infinito (AUCo-inf), taxa de eliminação constante (K), tempo de meia vida terminal (t^ , disponibilidade biológica oral absoluta ou fracção absorvida (F), eliminação (CL), e Volume de distribuição durante a fase terminal (Vd).

Os compostos da presente invenção exibem no protocolo in vivo descrito aqui valores de disponibilidade biológica absoluta variando desde 40 % até 100 % e terminal tempos de meia-vida de eliminação de plasma de 2 h até 10 h. 28 ΡΕ2134720

Qualquer interferência dos compostos revelados aqui com as enzimas que metabolizam os fármacos pode ser avaliada através da medição das actividades inibidoras nas cinco principais enzimas de citocromo P450 que metabolizam os fármacos, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP3A4 in vitro utilizando os métodos seguintes:

Para os propósitos de selecção, o potencial inibidor de um composto de teste pode ser testado com kits (dispositivos) prontos a utilizar (kit (dispositivo) de Selecção de Inibição de Elevado Rendimento de CYP450, e.g. CYP1A2/CEC, #459500, BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ EUA) , que estão disponíveis para todas as cinco isoformas de CYP principais mencionadas acima. Em tais kits (dispositivos), as isoformas de CYP450 humano recombinante expressas em células de insecto são incubadas com uma isoforma específica, substratos fluorogénicos na presença de diferentes concentrações de composto de teste. A actividade enzimática converte o substrato fluorogénico num produto fluorocrómico, cuja concentração é medida com um fluoro-espectrofotómetro. A fluorescência é directamente proporcional à actividade da enzima.

Num ensaio padrão típico utilizando o kit (dispositivo) de Selecção de Inibição de Elevado Rendimento de CYP450, é testado um composto na gama de concentração de 2 nM até 33 μΜ num tampão de fosfato (50 mM, pH 7,4) contendo um sistema de regeneração de glicose 6-fosfato desidrogenase/NADP/NADPH e um substrato fluorogénico 29 ΡΕ2134720 adequado: e.g. 3-ciano-7-etoxicumarina (CYP1A2). Como inibidores de controlo, podem ser utilizadas as seguintes substâncias: furafilina (CYP1A2), sulfafenazole (CYP2C9), tranilcipromina (CYP2C19), quinidina (CYP2D6) e ceto-conazole (CYP3A4). A reacção é iniciada pela adição de isozima CYP450 2,5 nM (concentração final), incubada a 37 °C durante 15 a 45 minutos, e em seguida terminada pela adição da base de tris-hidroxi-aminometano/acetonitrilo 187,5 mM (20/80, v/v). A quantidade de fluorocromo gerado é em seguida determinada por espectroscopia de fluorescência com valores de comprimento de onda de excitação e de emissão adequados: e.g. comprimento de onda de excitação de 410 nm e de emissão de 460 nm (CYP1A2).

Alternativamente e/ou complementarmente, podem ser utilizados ensaios utilizando microssomas de fígado humano (e.g. BD Biosciences, #452161) em combinação com um substrato padrão específico para a isoforma CYP (e.g. midazolam para a CYP3A4/5) como descrito por R. L. Walsky e R. S. Obach em Validated assay for human cytochrome p450 activities; Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Drug Metabolism, Pfizer, Groton, Connecticut; Drug Metabolism and Disposition: (2004)32, 647-660. Para determinar se um composto de teste inibe a actividade da enzima CYP3A, por exemplo, é monitorizada a hidroxilação de midazolam pelos microssomas do fígado humano a várias concentrações do composto de teste. A produção de hidroxi-midazolam é 30 ΡΕ2134720 directamente proporcional à actividade da enzima e pode ser determinada por cromatografia liquida - espectrometria de massa tandem. Adicionalmente, o ensaio microssomal pode ser efectuado sem e com uma pré-incubação de 15 min de microssomas com o composto de teste antes da adição do substrato padrão. Os compostos de teste ou seu(s) metabolito(s) que possuem o potencial para modificar irreversivelmente a enzima P450 irão possuir um efeito inibidor mais forte após a pré-incubação.

Num ensaio padrão tipico utilizando o ensaio de microssoma de figado humano, os compostos são testados numa gama de concentração de 10 nM até 50 μΜ num tampão fosfato (fosfato de potássiolOO mM, MgCl2 3,3 mM, pH 7,4) contendo um sistema de regeneração de NADPH (glicose 6-fosfato desidrogenase, NADP, NADPH) e substrato 10 μΜ (e.g. mida-zolam para a CYP3A4/5) e 0,1 mg/mL de proteína microssomal. Como inibidores de controlo, podem ser utilizadas as mesmas substâncias como descrito acima (e.g. cetoconazole (CYP3A4/5)). Se for desejada a pré-incubação do composto, todos os componentes do ensaio excepto o substrato são misturados e incubados durante 15 minutos a 37 °C. Após esse período, o substrato é adicionado à mistura de ensaio e em seguida é continuada a incubação a 37 °C durante 15 minutos. Sem pré-incubação, todos os componentes do ensaio são misturados simultaneamente e em seguida incubados a 37 °C durante 15 minutos. A terminação da reacção enzimática é conseguida pela adição de uma solução de HCOOH/acetoni-trilo/H20 (4/30/66, v/v/v). As amostras são em seguida 31 ΡΕ2134720 incubadas no refrigerador (4 + 2 °C) durante 1 h ± 10 min para aumentar a precipitação proteica. Directamente antes da análise por LC/MSMS, as amostras são centrifugadas a 3, 500 g durante 60 min a 4 °C para separar a proteína precipitada. O sobrenadante é misturado com acetonitri-lo/água (50/50, v/v), e em seguida analisado directamente relativamente ao teor de composto com LC/MSMS. A avaliação dos dados a partir de qualquer arranjo experimental é em seguida realizada como se segue: é usada a fracção de actividade restante a uma concentração específica de composto versus a actividade no controlo como uma função da concentração de composto para calcular os valores de IC5o. Isto é feito por ajuste de uma função logística de 4 parâmetros a conjunto de dados experimentais .

Os compostos da presente invenção exibem nos sistemas de teste in vitro aqui descritos para enzimas de citocromo P450 que metabolizam fármacos valores de IC5o para CYP2C9 que variam desde 10~3 até 10~6 mol/L, para CYP2D6 que variam desde IO"3 até 10“6 mol/L e para CYP3A4 que variam desde 10"3 to 10"6 mol/L.

De modo a se conseguir os efeitos desejados num paciente a ser tratado, os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente ou entericamente, tal como, por exemplo, intravenosamente, intraperitonealmente, intramuscularmente, rectalmente, subcutaneamente ou de 32 ΡΕ2134720 outro modo por injecção directa da substância activa localmente nos tecidos ou tumores. O termo paciente compreende espécies de sangue quente e mamíferos tais como, por exemplo, seres humanos, primatas, bovinos, cães, gatos, cavalos, ovelhas, murganhos, ratos e porcos. Os compostos podem ser administrados como um produto farmacêutico ou podem ser incorporados num dispositivo de administração que assegure a libertação controlada do composto. A quantidade de substância a ser administrada pode variar numa vasta gama e representar cada dose efectiva. Dependendo do paciente a ser tratado ou do estado a ser tratado e do modo de administração, a dose da substância efectiva cada dia pode estar entre cerca de 0,005 e 50 miligramas por quilograma de peso corporal, mas está preferencialmente entre cerca de 0,05 e 5 miligramas por quilograma de peso corporal cada dia.

Para administração oral, os compostos podem ser formulados em formas farmacêuticas sólidas ou líquidas tais como, por exemplo, como cápsulas, pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, soluções, suspensões ou emulsões. A dose de uma forma farmacêutica sólida pode ser uma cápsula de gelatina dura usual que poderá ser cheia com componentes activos e excipientes tais como lubrificantes e enchimentos, tais como, por exemplo, lactose, sacarose e amido de milho. Outra forma de administração poderá ser representada por compressão da substância activa da presente invenção. A formação de comprimidos pode ocorrer com os excipientes convencionais para a formação de 33 ΡΕ2134720 comprimidos tais como, por exemplo, lactose, sacarose, amido de milho, combinados com aglutinante de goma de acácia, amido de milho ou gelatina, desintegrantes tais como amido de batata ou polivinilpirrolidona reticulada (PVPP) e lubrificantes tais como ácido esteárico ou estearato de magnésio.

Os exemplos de excipientes adequados para cápsulas de gelatina moles são óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.

Os exemplos de excipientes adequados para produzir soluções e xaropes são água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.

Para administração rectal, os compostos podem ser formulados em formas farmacêuticas sólidas ou liquidas tais como, por exemplo, supositórios. Os exemplos de excipientes adequados para supositórios são óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou polióis líquidos, etc.

Para administração parentérica, os compostos podem ser formulados como uma dosagem injectável do componente activo num líquido ou suspensão. As preparações compreendem usualmente um solvente estéril fisiologicamente tolerado que poderá compreender uma emulsão água-em-óleo, com ou sem tensioactivo, e outros excipientes farmaceutica-mente aceitáveis. Os óleos que podem ser utilizados para 34 ΡΕ2134720 tais preparações são parafinas e triglicéridos de origem vegetal, animal ou sintética, tais como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. As soluções injectáveis compreendem geralmente veículos líquidos tais como, preferencialmente, água, solução salina, dextrose ou soluções relacionadas com açúcar, etanol e glicóis tal como propilenoglicol ou polietilenoglicol.

As substâncias poderão ser administradas como um sistema de emplastro transdérmico, como uma injecção de depósito ou implante se a formulação tornar possível a distribuição controlada do componente activo. A substância active pode ser comprimida como grânulos ou em cilindros estreitos e ser administrada subcutaneamente ou intramuscularmente como uma injecção de depósito ou implante.

Os produtos farmacêuticos poderão também compreender em adição conservantes, solubilizantes, substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizantes, agentes molhan-tes, emulsionantes, adoçantes, corantes, agentes aromati-zantes, sais para modificar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Poderão também compreender outras substâncias também terapeuticamente valiosas.

Os compostos da invenção descritos aqui permitem os seguintes métodos de utilização: - como combinação terapêutica na forma de um produto ou de 35 ΡΕ2134720 um kit (dispositivo) que é composto por componentes individuais constituídos por um composto descrito aqui, na forma livre ou como um sal farmaceuticamente útil, e pelo menos uma forma farmacêutica cujo componente activo tem um efeito de reduzir a pressão sanguínea, um inotrópico, um antidiabético, um redutor de obesidade ou um redutor de lipidos, que pode ser utilizado quer simultaneamente ou sequencialmente. 0 produto e o kit (dispositivo) poderão compreender as instruções para utilização. - como método para utilização combinada, tal como, por exemplo, em sucessão simultânea ou sequencial, de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto descrito aqui, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente útil, e de um segundo componente activo com efeito redutor da pressão sanguínea, inotrópico, antidiabético, redutor da obesidade ou redutor de lipidos.

Os compostos descritos aqui e os seus sais farmaceuticamente úteis podem ser utilizados em combinação com (i) um ou mais componentes activos redutores da pressão sanguínea, tais como por exemplo: -inibidores de renina tais como aliskiren, SPP635, SPP676, MK8141; - bloqueadores do receptor de angiotensina II tais como candesartan, irbesartan, olmesartan, losartan, valsartan, telmisartan etc.; inibidores de ACE tais como quinapril, ramipril, 36 ΡΕ2134720 trandolapril, lisinopril, captopril, enalapril, etc.; - antagonistas de cálcio tais como nifedipina, nicardipina, verapamil, isradipina, nimodipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, diltiazem, fendilina, flunarizina, per-hexilina, galopamil etc.; - diuréticos tais como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrinico, furosemida, indacrinona, metolazona, triamte-reno, clortalidona, etc.; bloqueadores do receptor de aldosterona tais como espironolactona, eplerenona, canrenoato; bloqueadores do receptor de endotelina tais como bosentan, darusentan, ambrisentan, sitaxentan; inibidores de fosfodiesterase tais como amrinona, sildenafil; vasodilatores directos tais como di-hidralazina, minoxidil, pinacidil, diazóxido, nitroprussido, flose-quinan, etc.; - bloqueadores do receptor de α e β tais como fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, doxazosina, terazosina, carve-dilol, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.; 37 ΡΕ2134720 inibidores da endopeptidase neutra (NEP) tais como candoxatril, sinorfan, SCH34826 e SCH42495; - simpatolíticos tais como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina, (ii) um ou mais agentes possuindo actividade inotrópica, tais como por exemplo: glicósidos cardíacos tais como digoxina; estimulantes do receptor β tais como dobutamina; hormona tiróidea tais como tiroxina (iii) um ou mais agentes possuindo actividade antidia-bética, tal como por exemplo: insulinas tais como insulina aspart, insulina humana, insulina lispro, insulina glargine e derivados de insulina que actuam mais rapidamente, de acção média e prolongada e combinações sensibilizadores de insulina tais como rosiglitazona, pioglitazona; sulfonilureias tais como glimepirida, clorpropamida, glipizida, gliburida etc.; 38 ΡΕ2134720 biguanidas tais como metformina; inibidores de glucosidase tais como acarbose, migli-tol, voglibose; meglitinidas tais como repaglinida, nateglinida, mitiglinida; inibidores da Dipeptidil peptidase IV tais como sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, denagliptina, saxagliptina, etc. análogo de s GLP-1 tais como exenatida, liraglutida, albugutida (iv) um ou mais componentes redutores da obesidade, tais como por exemplo: inibidores de lipase tais como orlistat; - supressores do apetite tais como sibutramina, fentermina; (v) um ou mais componentes redutores de lipidos, tais como, por exemplo, inibidores de HMG-CoA reductase tais como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina etc.; 39 ΡΕ2134720 derivados fibrato tais como fenofibrata, gemfibrozil etc. ; componentes activos que se ligam ao ácido biliar tais como colestipol, colestiramina, colesevelam; inibidores da absorção de colesterol tais como ezetimiba; ácido nicotinico tal como niacina. e outros agentes que são adequados para o tratamento de pressão sanguínea elevada, insuficiência cardíaca ou patologias vasculares associadas a diabetes e patologias renais, tais como insuficiência renal aguda ou crónica, em seres humanos e animais. Tais combinações podem ser utilizadas separadamente ou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes.

Os compostos descritos aqui e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionalmente utilizados em combinação com (i) um sistema de teste diagnóstico que permita a determinação quantitativa do nível de aldosterona no plasma (PAC, concentração de aldosterona no plasma) (ii) um sistema de teste diagnóstico que permita a determinação quantitativa do nível de renina no plasma (PRC, concentração de renina no plasma) 40 ΡΕ2134720 (iii) um sistema de teste diagnóstico que permita a determinação quantitativa da actividade de renina no plasma (PRA, actividade de renina no plasma) (iv) um sistema de teste diagnóstico que permita a determinação quantitativa do nivel de aldosterona/renina no plasma (ARC, concentração de renina aldosterona) (v) um sistema de teste diagnóstico que permita a determinação quantitativa da actividade de aldosterona/renina no plasma (ARR, razão de actividade aldosterona para renina) (vi) um sistema de teste diagnóstico que permita a determinação quantitativa do nivel de cortisol no plasma (PCC, concentração de cortisol no plasma)

Tais combinações diagnóstico-terapia podem ser utilizadas separadamente ou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. Todas as temperaturas são mencionadas em Celsius °C, pressões em mbar. A menos que seja indicado o contrário, as reacções ocorrem à temperatura ambiente. A abreviatura "Rf = xx(A)" significa por exemplo que o Rf é encontrado num sistema de solvente A tem o valor xx. A 41 ΡΕ2134720 proporção de solventes para um outro é sempre mencionada em fracções por volume. Os nomes químicos dos produtos finais e intermediários foram gerados com a ajuda de programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática). Os nomes químicos dos compostos espiro foram gerados com a ajuda do programa ACD/Name V11.0 da ACD/Labs.

Gradientes de HPLC em Hypersil BDS C-18 (5 μπι) ; coluna: 4 x 125 mm: Gradiente I: água* 90 %/acetonitrilo* 10 % até água* 0 %/ acetonitrilo* 100 % em 5 minutos +2,5 minutos (1,5 mL/min)

Gradiente II: água* 99 %/acetonitrilo* 1 % até água* 0 % /acetonitrilo* 100 % em 10 minutos + 2 minutos (1,5 mL/min)

Gradiente III: água* 99 %/ acetonitrilo* 1% até água* 0 %/acetonitrilo* 100 % em 10 minutos + 2 minutos (1,0 mL/min)

Gradientes de HPLC em Synergy 4 μκι POLAR-RP 80A; coluna: 4,60 x 100 m: Gradiente III: água* 90 %/acetonitrilo* 10 % até água* 0 %/acetonitrilo* 100 % em 5 minutos +2,5 minutos (1,5 mL/min) * contém ácido trifluoroacético a 0,1%

As abreviaturas utilizadas são como se segue:

Rf razão da distância percorrida por uma substância 42 ΡΕ2134720 percorrida para a distância do eluente desde o ponto de partida em cromatografia em camada fina. Rt tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minutos) p.f. ponto de fusão (temperatura)

Exemplo 1: 6', 7'-di-hidro-3H,5'H-espiro[2-benzofurano-1,8 ' -imidazo[1,5-a]piridino]-5-carbonitrilo

Uma mistura de 1,93 mmol de 5-bromo-6', 7' -di-hidro-3H,5'H-espiro[2-benzofurano-l,8'-imidazo[1,5-a]piridino] e 9,63 mmol de cianeto de cobre (I) em 10 ml de N-metilpirrolidona é aquecida até 150 °C durante 72 h. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e colocada numa mistura de amónia aquosa a 25 % e acetato de etilo. A mistura é agitada vigorosamente durante 15 minutos e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo e os orgânicos combinados são lavados com água, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) seguida de cristalização a partir de éter dietílico para originar o composto intitulado como um sólido bege. Rf = 0,15 (diclorometano- amónia 2 M em etanol 97:3); Rt = 4,66 (gradiente II) .

Os materiais de partida são preparados como se segue: 43 ΡΕ2134720 a) 5-bromo-6', 7'-di-hidro-3H,51H-espiro[2-benzo-furano-1,8'-imidazo[1,5-a]piridina]

Uma solução de 0,43 mmol de 8-(4-bromo-2-hidro-ximetil-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]piridin-8-ol em 2,8 mL de HC1 aquoso 1 N é aquecida até 100 °C durante 1,5 h. A solução é arrefecida até à temperatura ambiente e colocada numa solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura é extraída com acetato de etilo-éter terc-butil-metílico. Os orqânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sobre pressão reduzida. O composto intitulado é obtido como um óleo castanho e utilizado para o passo seguinte sem purificação adicional. Rf = 0,15 (tolueno-metanol 85:15); Rt = 5,69 (gradiente II). b) 8- (4-bromo-2-hidroximetil-fenil) -5, 6,7,8-tetra-hidro-imidazo[1,5-a]piridin-8-ol

Uma solução de 6,55 mmol de (5-bromo-2-iodo-benziloxi)-terc-butil-dimetil-silano em 20 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida até -20 °C. É adicionada gota a gota 6,55 mmol de uma solução de cloreto de isopropil-magnésio (2 M em tetra-hidrofurano) e agitação contínua durante lha -20 °C. É adicionada gota a gota uma solução de 4,37 mmol de 6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] em 40 mL de tetra-hidrofurano e a mistura reaccional agitada durante 40 minutos a -20 °C. A mistura reaccional é colocada numa mistura de HC1 aquoso 0,1 N e 44 ΡΕ2134720 diclorometano e as fases são separadas. A fase aquosa é tornada básica com bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O composto intitulado é obtido como uma espuma branca e utilizado durante o passo seguinte sem purificação adicional. Rt = 4,61 (gradiente II). c) (5-Bromo-2-iodo-benziloxi)-terc-butil-dimetil-silano

Uma solução de 9,59 mmol de (5-bromo-2-iodo-fenilo)-metanol [199786-58-8] em 10 ml de N,N-dimetilfor-mamida é adicionada à temperatura ambiente gota a gota a uma mistura de 11,5 mmol de hidreto de sódio (em parafina a 60 %) em 20 ml de N, N-dimeti 1 formamida. A mistura é agitada durante 1 h à temperatura ambiente. São adicionados 10,6 mmol de terc-butil-dimetilcloro silano e 1,00 mmol de iodeto de potássio e a mistura agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A reacção é extinta com água e extraída com tolueno. Os orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sobre pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para originar o composto intitulado como um óleo incolor. Rf = 0,35 (diclorometano); Rt = 11,31 (gradiente II). 45 ΡΕ2134720

Exemplo 2: 51,61-di-hidro-3H-espiro[2-benzofurano-l,7'-pirrolo[1,2-c] imidazole]-5-carbonitrilo A uma solução desgaseificada de 31,2 mmol de 5-bromo-5', 6'-di-hidro-3H-espiro[2-benzofurano-l,7'-pirrolo [1,2-c]imidazole] em 90 ml de N,N-dimetilformamida são adicionados 62,4 mmol de cianeto de zinco (II) e 1,25 mmol de [1,1'-bis(difenilofosfino)ferroceno]-dicloro paládio. A mistura é aquecida a 120 °C durante 16 h. A mistura é colocada em água gelada e extraída com acetato de etilo. Os orgânicos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sobre pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) seguida por cristalização a partir de éter dietílico para originar o composto intitulado como um sólido bege. Rf = 0,33 (diclorometano-amónia 2 M em etanol 95:5); Rt = 4,62 (gradiente II). O material de partida é preparado como se segue: a) 5-Bromo-51,61-di-hidro-3H-espiro[2-benzofurano-l, 7'- pirrolo[1,2-c]imidazole] O composto intitulado é obtido de acordo com o procedimento descrito nos exemplos la e lb partindo de 5,6-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona [426219-43-4] e (5-bromo-2-iodo-benziloxi)-terc-butil-dimetil-silano (exemplo lc). Espuma branca; Rt = 4,62 (gradiente II). 46 ΡΕ2134720

Exemplo 3: 3-oxo-5', 6'-di-hidro-3H-espiro[2-benzofurano-l,7'-pirrolo [1,2—c]imidazole]-5-carbonitrilo 0 composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 2 partindo de 5-bromo-5 ', 6'-di-hidro-3H-espiro[2-benzofurano-l,7'-pirrolo[1,2-c]imidazol]-3-ona. Espuma branca; Rf = 0,07 (diclorometano-amónia 2 M em etanol 96:4); Rt=3,79 (gradiente II). 0 material de partida é preparado como se segue: a) 5-bromo-5',61-di-hidro-3H-espiro[2-benzofurano-l,71 - pirrolo[1,2-c]imidazol]-3-ona A uma solução de 2,27 mmol de espiro[(5'-bromo-1', 3'-di-hidro-isobenzofuran)-1',7-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-c]imidazole)] (exemplo 2a) em 50 ml de diclorometano é adicionada uma mistura finamente pulverizada de 3,0 g de dióxido de manganês (IV) e 1,0 g de permanganato de potássio. A mistura reaccional é agitada durante 60 h à temperatura ambiente e filtrada sobre HYflo. O filtrado sobre pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para originar o composto intitulado como uma espuma branca. Rf = 0,25 (diclorome-tano-amónia 2 M em Etanol 97:3); Rt = 4,90 (gradiente II). 47 ΡΕ2134720

Exemplo 4: 61,71-di-hidro-3H,5'H-espiro[2-benzofurano-l,8'-imidazo[1,5-a]piridino]-6-carbonitrilo

Um frasco de 22 mL de Supelco sobre árgon é carregado com 0,231 mmol de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (Pd2(dba)3) e 0,463 mmol de 1,1'-bis(dife-nilfosfino)ferroceno (dppf). São adicionados 5 mL de N, N-dimetil acetamida seca e a solução escura é agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. São sucessivamente adicionados 1,388 mmol de cianeto de zinco, e seguidamente uma solução de 2,313 mmol de 6-cloro-6', 7'-di-hidro-3H,5'H-espiro[2-benzofurano-l,8'-imidazo[1,5-a]piridina] em 2,5 mL de N,N-dimetil acetamida seca. A mistura reaccional é desgasifiçada brevemente, colocada sob uma atmosfera de árgon, seguidamente directamente colocada num banho de óleo pré-aquecido a 80 °C. A mistura castanha escura é seguidamente agitada durante 15 horas a 140 °C. Se a conversão não está completa (verificação por HPLC), uma solução fresca de Pd2(dba)3 e dppf em N, N-dimetil acetamida, previamente agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, é adicionada e a agitação continuada a 140 °C até não ser detectado mais material de partida. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada até à secura. O resíduo é diluído com 30 mL de diclorometano e 100 ml de éter terc-butil-metílico e lavado 48 ΡΕ2134720 com HC1 aquoso 2 N (2 x 50 mL). As fases aquosas combinadas são tornadas básicas com 75 mL de NaOH aquoso 4 N e extraídas com diclorometano (3 X 200 mL). As fases orgânicas combinadas são secas sobre ; sulfato de sódio, filtradas e concentradas sobre pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para originar o composto intitulado como um sólido bege. Rf = 0,13 (EtOAc-metanol 10:1); Rt = 2,59 (gradiente I).

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 6-cloro-6',7'-di-hidro-3H,5'H-espiro[2-benzofurano-l,8'-imidazo[1,5-a]piridina]

Uma suspensão de 2,672 mmol de 8-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-cloro-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro -imidazo [ 1,5-a] piridin-8-ol em 40 ml de HC1 aquoso 1 N é agitada a 95 °C durante 40 horas, seguidamente arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura é tornada básica até pH 12 por adição gota a gota de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e seguidamente extraída com diclorometano (3 x 140 mL). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para originar o composto intitulado como um sólido bege. Rf = 0,14 (EtOAc-metanol 10:1); Rt = 3,04 (gradiente I). 49 ΡΕ2134720 b) 8-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-cloro- fenil] -5,6,7, 8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]piridin-8-ol É adicionada uma solução de 7,272 mmol de terc-butil-litio (1,7 M em pentano) gota a gota a uma solução de 7,272 mmol de terc-butil-(4-cloro-2-iodo-benziloxi)-dimetil-silano em 27 mL de éter dietilico seco a -78 °C sob atmosfera de árgon. A solução turva é agitada a -78 °C durante 1 minuto, seguidamente é adicionada gota a gota uma solução de 3,636 mmol de 6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] em 12 mL de tetra-hidrofurano seco. Após 5 minutos de agitação a -78 °C, a reacção é extinta com a adição de 20 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 20 mL de água. Seguidamente são adicionados 80 mL de diclorometano e a mistura é aquecida até à temperatura ambiente. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com diclorometano (2 x 80 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para originar o produto intitulado como uma sólido branco. Rf = 0,14 (EtOAc-metanol = 10:1); Rt = 4,74 (gradiente I). c) terc-Butil(4-cloro-2-iodo-benziloxi)-dimetil-silano O composto intitulado é obtido de acordo com o procedimento descrito para o exemplo lc partindo de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0]. Óleo incolor. Rf = 0,78 (EtOAc-heptano = 1:19); Rt = 7,17 (gradiente I). 50 ΡΕ2134720

Os compostos seguintes 5 a 22 são preparados de uma forma análoga aos processos descritos no Exemplo 4.

Exemplo 5: 3',4',6,7-tetra-hidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a] piridino-8,11-isocromeno]-7'-carbonitrilo utilizando 2-(4-cloro-2-iodo-fenil)-etanol em vez de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c. Sólido bege. Rf = 0,11 (EtOAc-metanol 10:1); Rt = 2,84 (gradiente I).

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 2-(4-Cloro-2-iodo-fenilo)-etanol

Uma solução de 52,73 mmol de complexo tetra-hidrofurano borano (1 N em tetra-hidrofurano) é adicionada gota a gota a uma solução agitada de 21,09 mmol de ácido (4-cloro-2-iodo-fenil)-acético em 150 mL de tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e seguidamente são adicionados cuidadosamente 20 mL de metanol. A mistura é sujeita a refluxo a 60 °C durante 45 minutos, e seguidamente evaporada até à secura. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para originar o produto intitulado como um sólido amarelado. Rf = 0,13 (EtOAc-heptano = 1:4); Rt = 4,27 (gradiente I). 51 ΡΕ2134720 b) ácido (4-Cloro-2-iodo-fenil)-acético

Uma mistura de 16,05 mmol de (4-cloro-2-iodo-fenil)-acetonitrilo [882689-31-8] em 50 mL de tetra-hidrofurano, 50 mL de etanol e 50 mL de NaOH aquoso 2 N é agitada a 80 °C durante 45 horas e seguidamente os solventes orgânicos são evaporados. A fase aquosa restante é acidificada com HC1 aquoso 4 N e extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sobre pressão reduzida. O composto intitulado é obtido como um sólido branco e utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. Rt = 4,06 (gradiente I).

Exemplo 6: 3',4',6,7-tetra-hidro-5H-espiro[imidazo[1,5- a]piridino-8,1'-isocromeno]-6'-carbonitrilo partindo de 2-(5-bromo-2-iodo-fenil)-etanol em vez de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c. Sólido bege. Rf = 0,12 (EtOAc-metanol 10:1); Rt = 2,81 (gradiente I). O material de partida é preparado como se segue: a) 2-(5-Bromo-2-iodo-fenil)-etanol O composto intitulado é obtido de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 5a partindo de ácido 52 ΡΕ2134720 (5-bromo-2-iodo-fenil)-acético [702641-01-8]. Cristais amarelados. Rf = 0,22 (EtOAc-heptano = 1:4); Rt = 4,31 (gradiente I) .

Exemplo 7: 5', 6'-di-hidro-3H-espiro[2-benzofurano-l,7'-pir-rolo[1,2-c]imidazole]-6-carbonitrilo partindo de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] em vez de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c e 5,6-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona [426219-43-4] em vez de 6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] no passo b. Sólido bege. Rf = 0,11 (EtOAc-metanol 10:1); Rt = 2,41 (gradiente I).

Exemplo 8: 3,4,5',61-tetra-hidroespiro[isocromeno-1, 7'-pirrolo[1,2-c]imidazole]-6-carbonitrilo partindo de 2-(5-bromo-2-iodo-fenil)-etanol (exemplo 6a) em vez de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c e 5,6-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona [426219-43-4] em vez de 6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] no passo b. Sólido bege, Rf = 0,14 (CH2CI2-NH3 (2 M em etanol) 95:5); Rt = 4,93 (gradiente III).

Exemplo 9: 3,4,5',6'-tetra-hidroespiro[isocromeno-1, 7'- pirrolo[1,2-c]imidazole]-7-carbonitrilo partindo de 2-(4- 53 ΡΕ2134720 cloro-2-iodo-fenil)-etanol (exemplo 5a) em vez de (4-cloro-2- iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c e 5,6-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona [426219-43-4] em vez de 6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] no passo b. Sólido castanho, Rf = 0,20 (CH2CI2-NH3 (2 M em etanol) 95:5); Rt = 4,96 (gradiente III).

Exemplo 10: 7'-fluoro-3',4',6,7-tetra-hidro-5H-espiro[imidazo [1,5-a]piridino-8,1'-isocromeno]-6'-carbonitrilo partindo de 2-(2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil)-etanol (exemplo 5a) em vez de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c.

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 2-(2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil)-etanol O composto intitulado é obtido de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 5a partindo de ácido (2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil)-acético e é identificado com base no valor de Rf. b) ácido (2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil)-acético O composto intitulado é obtido de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 5b partindo de (2- 54 ΡΕ2134720 bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil)-acetonitrilo e é identificado com base no valor de Rf. c) (2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil)-acetonitrilo

Uma mistura de 1 mmol de l-bromo-2-bromometil-4-cloro-5-fluoro-benzeno e 4 mmol de cianeto de sódio em 3 mL de N, Λί-dimetilformamida é agitada à temperatura ambiente até ser observada conversão completa. A mistura reaccional é extinta pela adição de água e a mistura é extraída com éter terc-butil-metílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para originar o composto intitulado que é identificado com base no valor de Rf. d) l-bromo-2-bromometil-4-cloro-5-fluoro-benzeno

Uma solução de 75 mmol de l-bromo-4-cloro-5-fluoro-2-metil-benzeno, 75 mmol de l-bromo-pirrolidino-2,5-diona e 0,74 mmol de peróxido de benzoílo em 100 mL de tetracloreto de carbono é aquecida ao refluxo durante 15 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo é dividido entre água e acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, e seguidamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo resultante é 55 ΡΕ2134720 purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para originar o composto intitulado que é identificado com base no valor de Rf. e) l-Bromo-4-cloro-5-fluoro-2-metil-benzeno 1,25 mol de 5-bromo-2-cloro-4-metil-fenilamina são adicionados a 750 mL de HC1 aquoso concentrado e a mistura é agitada a 80°C até formação de uma suspensão homogénea, seguidamente a mistura é arrefecida até 0 °C e é adicionada uma solução de 1,38 mmol de nitrito de sódio em 330 mL de água gota a gota durante 1 hora. A mistura é agitada durante 20 minutos adicionais e seguidamente é adicionada uma solução de 700 mL de ácido fluorobórico (preparado por dissolução de 264 g de ácido bórico em 744 mL de ácido fluoridrico aquoso a 40 %) . Após 30 minutos de agitação, o fluoroborato separado é removido por filtração, lavado sucessivamente com pequenas quantidades de solução de ácido fluorobórico, etanol e água, e seco em vácuo. A decomposição térmica do fluoroborato é levada a cabo num balão a 130-170 °C. O destilado é dividido entre água e éter dietilico. A fase orgânica é lavada sucessivamente com NaOH aquoso a 10 %, HC1 aquoso 3 N e água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para originar o composto intitulado que é identificado com base no valor de Rf. 56 ΡΕ2134720 f) 5-Bromo-2-cloro-4-metil-fenilamina

Numa autoclave, uma mistura de 253 mmol de 1-bromo-4-cloro-2-metil-5-nitro-benzeno [10289-13-1], 2 g de níquel de Raney (60 % aquoso) e 1,5 g de acetato de formamidina em 102 mL de metanol é agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (pressão 12 bares) a 80 °C durante 1 hora. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e evaporada. O resíduo é dividido entre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e éter terc-butil-metílico. A fase aquosa é extraída com éter terc-butil-metílico. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sobre pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (SiCg 60F) para originar o composto intitulado que é identificado com base no valor de Rf.

Exemplo 11: 6-fluoro-6',7'-di-hidro-3H,5'H-espiro[2-benzo-furano-1,8'-imidazo[1,5-a]piridino]-5-carbonitrilo partindo de (2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil)-metanol em vez de (4-cloro-2-iodofenil)-metanol [244104-55-0] no passo c. O material de partida é preparado como se segue: a) (2-Bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil)-metanol

Uma solução de 227 mmol de l-bromo-2-bromometil- 57 ΡΕ2134720 4-cloro-5-fluoro-benzeno (exemplo lOd) em 300 mL de ácido acético glacial contendo 495 mmol de acetato de potássio é aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura é concentrada e seguidamente dividida entre água e éter dietilico. Após repetidas extracções com éter dietilico, as fases orgânicas são lavadas sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio e água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O acetato bruto é dissolvido em 200 mL de metanol e tratado lentamente com uma solução metanólica de KOH (33,4 g em 100 mL) . A mistura reaccional é agitada durante 35 minutos à temperatura ambiente, seguidamente neutralizada com ácido acético e concentrada sob pressão reduzida. O residuo é dividido entre água e éter dietilico. A concentração da fase orgânica originou o composto bruto intitulado que é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para originar o composto intitulado que é identificado com base no valor de Rf.

Exemplo 12: 51,61-di-hidro-3H-espiro[2-benzofurano-l, 7 1 -pirrolo[1,2-c] imidazole]-5,6-dicarbonitrilo partindo de (2-bromo-4,5-dicloro-fenil)-metanol em vez de (4-cloro-2-iodofenilo)-metanol [244104-55-0] no passo c e 5,6-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona [426219-43-4]. O material de partida é preparado como se segue: 58 ΡΕ2134720 a) (2-bromo-4,5-dicloro-fenil)-metanol O composto intitulado é obtido de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 5a partindo do ácido 2-bromo-4,5-dicloro-benzóico [93361-95-6] e é identificado com base no valor de Rf.

Exemplo 13: 6-fluoro-51, 61-di-hidro-3H-espiro[2-benzofurano-1,7'-pirrolo [1,2—c]imidazole]-5-carbonitrilo partindo de (2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil)-metanol (exemplo 11a) em vez de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c e 5,6-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona [426219-43-4] em vez de 6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] no passo b.

Exemplo 14: 7-fluoro-3,4, 5',6'-tetra-hidroespiro[isocromeno-1,7'-pirrolo [1,2-c] imidazole]-6-carbonitrilo partindo de 2-(2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil)-etanol (exemplo 10a) em vez de (4- cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c e 5,6-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona [426219-43-4] em vez de 6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] no passo b. 59 ΡΕ2134720

Exemplo 15: 6-fluoro~3,4,5',61-tetra-hidroespiro[isocromeno-1,71-pirrolo [1, 2-c]imidazole]-7-carbonitrilo partindo de 2-(2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil)-etanol em vez de (4-clo-ro-2-iodofenil)-metanol [244104-55-0] no passo c e 5,6-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona [426219-43-4] em vez de 6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [42621951-4] no passo b.

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 2-(2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil)-etanol O composto intitulado é obtido de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 5a partindo do ácido (2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil)-acético e é identificado com base no valor de Rf. b) ácido (2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil)-acé- tico O composto intitulado é obtido de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 5b partindo de 2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil)-acetonitrilo e é identificado com base no valor de Rf. ΡΕ2134720 60 c) (2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil)-acetoni- trilo 0 composto intitulado é obtido de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 10c partindo de 1-bromo-2-bromometil-5-cloro-4-fluoro-benzeno e é identificado com base no valor de Rf. d) l-bromo-2-bromometil-5-cloro-4-fluoro- benzeno 0,55 mmol de tribrometo de fósforo é adicionado gota a gota a uma solução de 1 mmol de (2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil)-metanol em 40 mL de diclorometano. A solução da reacção problema é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, diluida com 100 mL de éter dietilico e decantada. O sobrenadante é lavado com 10 mL de solução de bicarbonato de sódio 2 N, 20 mL de água e 20 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado sobre pressão reduzida a 28 °C para originar o composto intitulado que é identificado com base no valor de Rf. e) (2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil)-metanol O composto intitulado é obtido de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 5a partindo de 2-bromo-4-cloro-5-fluoro-benzaldeído e é identificado com base no valor de Rf. 61 ΡΕ2134720 f) 2-bromo-4-cloro-5-fluoro-benzaldeído

Uma solução de 1 mmol de u-butil-lítio (1 N em hexano) é adicionada gota a gota a uma solução de 1 mmol de l-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-iodo-benzeno em 20 mL de tetra-hidrofurano arrefecido até -78°C. Após a adição, é adicionada 1,1 mmol de n,n-dimetilformamida e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente. São adicionados 100 mL de éter terc-butilmetílico, seguidamente são adicionados 20 mL de água. A fase orgânica é separada, lavada com 20 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para originar o composto intitulado que é identificado com base no valor de Rf. g) l-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-iodo-benzeno 99 mmol de 2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenilamina [120694-11-3] é dissolvida em 700 mL de água e 100 mL de ácido sulfúrico concentrado. A solução é arrefecida até 0 °C e é adicionado 109 mmol de nitrito de sódio dissolvido em 30 ml de água. A mistura é agitada durante 1 hora a 5-10 °C seguidamente é adicionada lentamente uma solução de 130 mmol de iodeto de potássio em 100 mL de água enquanto a mistura é vigorosamente agitada. Após a adição, a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente. É adicionado acetato de etilo e as fases são separadas. A fase aquosa é 62 ΡΕ2134720 extraída com acetato de etilo (3 x). As fases orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com NaOH 1 N, tiossulfato de sódio 1 N, HC1 1 N, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguidamente secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia (S1O2 60F) para originar o composto intitulado que é identificado com base no valor de Rf.

Exemplo 16: 5-fluoro-51, 61-di-hidro-3H-espiro[2-benzofurano-1,1'-pirrolo[1,2 — c]imidazole]-6-carbonitrilo partindo de (2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil)-metanol (exemplo 15 e) em vez de (4- cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c e 5,6-di-hidro-5H-pirrolo[1,2 — c]imidazol-7-ona [426219-43-4] em vez de 6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] no passo b.

Exemplo 17: 6'-fluoro-31,4',6,7-tetra-hidro-5H-espiro[imidazo [1,5-a]piridino-8,1'-isocromeno]-7'-carbonitrilo partindo de 2-(2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil)-etanol (exemplo 15a) em vez de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c. 63 ΡΕ2134720

Exemplo 18: 5-fluoro-6',71-di-hidro-3H,51H-espiro[2-benzo-furano-1,8'-imidazo[1,5-a]piridino]-6-carbonitrilo partindo de (2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil)-metanol (exemplo 15e) em vez de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c.

Exemplo 19: 5,6-difluoro-5',6'-di-hidro-3H-espiro[2-benzofu-rano-1, 7'-pirrolo[1,2-c]imidazole] partindo de (2-bromo-4,5-difluoro-fenil)-metanol [476620-55-0] em vez de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c e 5,6-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona [426219-43-4] em vez de 6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219— 51-4] no passo b.

Exemplo 20: 6',71-difluoro-31,4',6,7-tetra-hidro-5H-espiro [imidazo[1,5-a]piridino-8,1'-isocromeno] partindo de 2-(2-bromo-4,5-difluoro-fenil)-etanol em vez de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c.

Os materiais de partida são preparados como se segue: 64 ΡΕ2134720 a) 2-(2-bromo-4,5-difluoro-fenil)-etanol O composto intitulado é obtido de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 5a partindo de ácido (2-bromo-4,5-difluoro-fenil)-acético e é identificado com base no valor de Rf. b) ácido (2-cromo-4, 5-difluoro-fenil)-acético O composto intitulado é obtido de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 5b partindo de (2-bromo-4,5-difluoro-fenilo)-acetonitrilo e é identificado com base no valor de Rf. c) (2-bromo-4,5-difluoro-fenil)-acetonitrilo 0 composto intitulado é obtido de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 10c partindo de 1-bromo-2-bromometil-4,5-difluoro-benzeno [647862-95-1] e é identificado com base no valor de Rf.

Exemplo 21 5,6-difluoro~6',7'-di-hidro-3H,5'H-espiro[2-benzofurano-1,8'-imidazo[1,5-a]piridina] partindo de (2-bromo-4,5-difluoro-fenil)-metanol [476620-55-0] em vez de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c. 65 ΡΕ2134720

Exemplo 22 6,7-difluoro-3,4, 5', 6'-tetra-hidroespiro [isocro-meno-1,71-pirrolo[1,2-c]imidazole] partindo de 2-(2-bromo-4,5-difluoro-fenil) -etanol (exemplo 20 a) em vez de (4-cloro-2-iodo-fenil)-metanol [244104-55-0] no passo c e 5,6-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-7-ona [426219-43-4] em vez de 6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] no passo b.

Exemplo 23 (15) ou (IR)-5',6'-di-hidro-3H-espiro[2-benzofu-rano-1, 71-pirrolo[1, 2-c]imidazole]-5-carbonitrilo * 1 2 1 O composto racémico 5',6'-di-hidro-3H-espiro[2-benzofurano-1,7'-pirrolo[1,2-c]imidazole]-5-carbonitrilo (Exemplo 2) é fraccionado nos enantiómeros por HPLC2 preparativa quiral. O composto intitulado é isolado como o enantiómero que elui em segundo. Rt3 = 17,21 min. 2 método HPLC (preparativo):

Coluna: 250 x 30 mm CHIRALPAK® AD 20 μιη

Fase móvel: CCt/metanol 80:20

Caudal: 240 mL/min

Detecção: UV 230 nm

Temperatura: 25 °C 3

Pressão: 150 bar método HPLC (analítico): 66 ΡΕ2134720

Coluna: 250 x 4.6 mm CHIRALPAKO AD-H 5 μιη

Fase móvel: n-heptano/etanol/etilenodiamina 60:40:0,1

Caudal: 1 mL/min

Detecção: DAD 240 nm

Temperatura: 25 °C

Lisboa, 29 de Novembro de 2010

Claims (14)

1. ΡΕ2134720 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (I)

   Q é -C(R3) (R4)- ou uma ligação; T é -C(R3) (R4)-; R é hidrogénio ou deutério; R1 é Ci-Cs-alquilo, Co-Cs-alquilcarbonilo, amino, mono- ou di-Ci-Cs-alquilamino, Co-Cs-alquilcarbonilamino, Co-Cs-alquilcarbonil- Ci-Cs-alquilamino, carbamoilo, mono- ou di-Ci-Cs-alquilaminocarbonilo, carboxilo, carboxi- C1-C4-alquilo, halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluo-rometilo, Ci-Cs-alcoxi, Ci-Cs-alcoxicarbonilo, heterociclilo ou arilo, cujos radicais poderão ser não substituídos ou substituídos por 1-4 Ci-Cs-alquilo, Co-Cs- alquilcarbonilo, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, Co-C8-alquilcarbonilamino, Co-Cs-alquilcarbonil-Ci-Cs-alquil-amino, carbamoilo, mono- e di- Ci-Cg-alquilaminocarbonilo, carboxi-Co-C4-alquilo, Ci-Cs-alcoxi, Ci-Cs-alcoxicarbonilo, arilo ou heterociclilo; R2 é, se p não for 0, independentemente um do outro, Ci-
2. 2 ΡΕ2134720 Cs-alquilo, Co-Cs-alquilcarbonilo, amino, mono- e di-Ci-Cs-alquilamino, Co-Cs-alquilcarbonilamino, Co-Cs-alquilcar-bonil-Ci-Cg-alquilamino, carbamoílo, mono- ou di- Ci-Cs-alquilaminocarbonilo, carboxilo, carboxi-Ci-C4-alquilo, halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-Cs-alcoxi, Ci-Cs-alcoxicarbonilo, hete-rociclilo ou arilo, cujos radicais poderão ser não substituídos ou substituídos por 1-4 Cp-Cs-alquilo, Co-Cs-alquilcarbonilo, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, Co-Cs-alquilcarbonilamino, Co-Cs-alquilcar-bonil-Co-Cs-alquilamino, carbamoílo, mono- e di-Ci-Cs-alquilaminocarbonilo, carboxi- Co-C4-alquilo, Ci-Cs-alcoxi, Ci-C8-alcoxicarbonilo, arilo ou heterociclílo; R1 2 é, independentemente um do outro: a) hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo; ou b) juntamente com R3 oxo; R3 é independentemente um do outro: a) hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo; ou b) juntamente com R2 oxo; n é um número 0, 1 ou 2; p é um número 0, 1 ou 2; e seus sais, preferencialmente seus sais farmaceuticamente úteis. 1 Composto de acordo com a Reivindicação 1, 2 caracterizado na medida em que está de acordo com a fórmula 3 (I') ΡΕ2134720 3

   (!')/ sendo as definições dos substituintes R, R1, R2, Q, T, n e p como especificado para os compostos de fórmula (I) , de acordo com a Reivindicação 1, possuindo uma configuração especifica no átomo de carbono assimétrico marcado com e cujo composto exibe uma actividade inibidora de aromatase pelo menos 10 vezes inferior, preferencialmente 20 vezes inferior à do composto de fórmula (I') com a configuração contrária à volta do átomo de carbono assimétrico marcado com
3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que R1 é Ci-Cs-alquilo, Co-Cs-alquilcarbonilo, halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluo-rometoxi, Co-Cs-alquilcarbonilamino, Co-Cs-alquilcarbonil-Ci-Cg-alquilamino, carbamoilo, mono- e di- Co-Cs-alquil-aminocarbonilo, carboxi-Co-C4-alquilo, Ci-Cs-alcoxi, Ci-Cs-alcoxicarbonilo ou heterociclilo, preferencialmente acetilo, halogéneo, ciano, metilsulfonilo ou nitro.
4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, em que R2 é, se p não for 0, independentemente um do outro, halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou Ci-Cs-alquilo, preferencialmente halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro ou Ci-Ce-alquilo. 4 ΡΕ2134720
5. 5. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que n é um número 0 ou 1.
6. 6. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que R1 é acetilo, halogéneo, ciano, metilsulfonilo ou nitro; e R2 é, se p não for 0, independentemente um do outro, halogéneo, ciano, metilsulfonilo, nitro ou Ci-Cs-alquilo.
7. 7. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que R1 é ciano ou halogéneo, ou mais preferido ciano ou flúor; R2 é, se p não for 0, ciano ou halogéneo; n é um número 0 ou 1; e p é um número 0 ou 1.
8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7 para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal.
9. 9. Um composto de fórmula geral (I) ou fórmula (I') ou um seu sal farmaceuticamente útil, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, para tratar estados patológicos que são totalmente ou parcialmente causados por hiperaldosteronismo.
10. 10. Um composto de fórmula geral (I) ou fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente útil, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 á 7, para tratar 5 ΡΕ2134720 hipocalcemia, hipertensão essencial, hipertensão secundária, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal aguda e - em particular - crónica, restenose cardiovascular, inflamação, aterosclerose, síndrome metabólico (síndrome X), adiposidade (obesidade), vasculite, complacência vascular, trombose, hiperaldosteronismo primário e secundário, nefroesclerose, nefropatia, retinopatia, enfarte do miocárdio, arritmia cardíaca, acidente vascular, doença coronária do coração, escoamento nervoso simpático ou parassimpático inadequado, formação de colagénio aumentada, fibrose, ascite, cirrose, apneia do sono, alterações do tecido vascular e coronário (remodelação) secundário por pressão sanguínea elevada, disfunção endotelial, e edemas secundários por cirrose, nefrose ou insuficiência cardíaca congestiva.
11. 11. Utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (I') ou de um seu sal farmaceuticamente útil, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para tratar estados patológicos num paciente que são total ou parcialmente causados por hiperaldosteronismo.
12. 12. Utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (I') ou um seu sal farmaceuticamente útil, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para tratar hipocalcemia, hipertensão essencial, hipertensão secundária, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal aguda e - em particular - crónica, restenose 6 ΡΕ2134720 cardiovascular, inflamação, aterosclerose, sindrome metabólico (sindrome X), adiposidade (obesidade), vascu-lite, complacência vascular, trombose, hiperaldosteronismo primário e secundário, nefroesclerose, nefropatia, retinopatia, enfarte do miocárdio, arritmia cardíaca, acidente vascular, doença coronária cardíaca, escoamento nervoso simpático ou parassimpático inadequado, formação de colagénio aumentada, fibrose, ascite, cirrose, apneia do sono, variações do tecido vascular e coronário (remodelação) secundário por pressão sanguínea elevada, disfunção endotelial, e edemas secundários para cirrose, nefrose ou insuficiência cardíaca congestiva num paciente.
13. 13. Produto farmacêutico compreendendo um composto de fórmula geral (I) ou fórmula (I') ou um seu sal farmaceuticamente útil, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, e excipientes convencionais.
14. 14. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou kit (dispositivo) composto por componentes individuais consistindo a) de um composto de fórmula geral (I) ou fórmula (I') ou um seu sal farmaceuticamente útil, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, e b) de pelo menos uma forma farmacêutica cujo componente activo tem um efeito redutor da pressão sanguínea, anitrópico, antidiabético, e redutor da obesidade ou redutor lipídico. Lisboa, 29 de Novembro de 2010 1 ΡΕ2134720 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • · WO2O0612SS52A Literatura que não é de patentes citada na Descrição ♦ R, L, Walsfcy 3 & S, OíhkA Vsteted asssy Sar &J- ra&n ÍO¥l»c;íífOsTi8 :p45S scáíviítes; j%sras«eklf»Sc5t Ptísíínscisíy^sí??!®?, an$S Diug Metestes. flSasr. G®fefíf Dísjkjss- Sw, 2<m, ¥<&3¾ S47-SS©