SK14612002A3 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor aldosterónsyntázy prípadne v kombinácii s antagonistom AT1-receptora a jej použitie - Google Patents

Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor aldosterónsyntázy prípadne v kombinácii s antagonistom AT1-receptora a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK14612002A3
SK14612002A3 SK1461-2002A SK14612002A SK14612002A3 SK 14612002 A3 SK14612002 A3 SK 14612002A3 SK 14612002 A SK14612002 A SK 14612002A SK 14612002 A3 SK14612002 A3 SK 14612002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hypertension
renal failure
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
restenosis
Prior art date
Application number
SK1461-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Edward Steele
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK14612002A3 publication Critical patent/SK14612002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú inhibítor aldosterónsyntázy samotný alebo v kombinácii s antagonistom ATi-receptora alebo s antagonistom ATi-receptora kombinovaného s diuretikom.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuj e (i) inhibítor aldosterónsyntázy alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol, samotný alebo v kombinácii s (ii) antagonistom ΑΤχ-receptora alebo antagonistom ATi-receptora kombinovaným s diuretikom alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnou solou, a (iii) farmaceutický prijateľný nosič.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu prevencie, oddialenia progresie alebo liečenia ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po chirurgickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;
(b) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu (MI), koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, vrodenú dyslipidemickú hypertenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzii (antiproliferatívny účinok kombinácie), všetky tieto ochorenia a stavy spojené s hypertenziou alebo bez hypertenzie; a (c) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie, zahŕňajúceho podávanie farmaceutickej kompozície podľa predloženého vynálezu.
Podľa výhodného uskutočnenia sa predložený vynález týka spôsobu prevencie, oddialenia progresie alebo liečenia endotelovej dysfunkcie s alebo bez hypertenzie, zahŕňajúcehopodávanie účinného množstva inhibítora aldosterónsyntázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli teplokrvnému živočíchovi, vrátane človeka, ktorý to potrebuje.
Pojmom antagonisty ATi-receptora (tiež nazývaní ako antagonisty receptora pre angiotenzín II) sú myslené tie účinné zlúčeniny, ktoré sa viažu na receptor subtypu ΑΤχ-receptorov pre angiotenzín II, avšak nevedú k aktivácii receptora. V dôsledku inhibície ΑΤχ-receptora je možné tieto antagonisty napríklad použiť ako antihypertenzíva alebo na liečenie kongestívneho srdcového zlyhania.
Trieda antagonistov ATi-receptora zahŕňa zlúčeniny rozličných štruktúrnych vlastností, obzvlášť výhodnými sú nepeptidoví antagonisty. Je možné napríklad uviesť zlúčeniny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, zlúčeninu s označením E-1477 nasledujúceho vzorca
zlúčeninu s označením SC-52458 nasledujúceho vzorca
a zlúčeninu s označením ZD-8731 nasledujúceho vzorca
N NH \ /
N = N a, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú sol.
Výhodnými antagonistami ΑΤχ-recéptora sú tie prostriedky, ktoré sú na trhu, naj výhodnejší je valsartan alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Diuretikom je napríklad tiazidový derivát, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej chlortiazid, hydrochlortiazid, metylclotiazid a chlortalidon. Najvýhodnejší je hydrochlortiazid.
Inhibítor aldosterónsyntázy je enzým, ktorý konvertuje kortikosterón na aldosterón pomocou hydroxylácie kortikcsterónu, pričom vzniká 18-OH-kortikosterón a 18-OH-kortikosterón, na aldosterón. Trieda inhibítorov aldosterónsyntázy, o ktorej je známe, že ju je možné použiť na liečenie hypertenzie a primárneho aldosteronizmu, zahŕňa ako steroidné, tak nesteroidné inhibítory aldosterónsyntázy, pričom posledné uvedené sú najvýhodnejšie.
Výhodné sú komerčne dostupné inhibítory aldosterónsyntázy alebo inhibítory aldosterónsyntázy, ktoré sú schválené zdravotníckymi orgánmi.
Trieda inhibítorov aldosterónsyntázy zahŕňa zlúčeniny s rozličnými štruktúrnymi vlastnosťami. Je možné uviesť napríklad zlúčeniny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej nesteroidné inhibítory aromatézy anastrozol, fadrozol (vrátane ich (+)-enantioméru), a tiež tak steroidné inhibítory aromatázy exemestan alebo, v každom prípade, kde ich je možné použiť, ich farmaceutický prijateľné soli.
Najvýhodnejším nesteroidným inhibítorom aromatázy je (+)-enantiomér hydrochloridu fadrozolu (US patenty 4617307 a
HCl
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu prekvapujúco vykazujú priaznivý, najmä synergicky (to znamená vyšší ako aditívny), terapeutický účinok, ďalej priaznivé účinky, ktoré sú výsledkom kombinovanej liečby, ako sú prekvapujúce predĺženie účinku, širšie spektrum terapeutického ošetrenia a prekvapujúce priaznivé účinky na ochorenia a stavy spojené s ATi-receptormi, prípadne inhibítormi aldosterónsyntázy.
Kompozície podlá predloženého vynálezu je možné použiť na prevenciu, na oddialenie progresie alebo na liečenie ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po chirurgickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;
(b) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežicie po infarkte myokardu (MI), koronárne srdcové ochorenie, hypertenzíu v starobe, vrodenú dyslipidemickú hypercenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzii (antiproliferatívny účinok kombinácie), všetky tieto ochorenia a stavy spojené s hypertenziou alebo bez hypertenzie; a (c) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie.
Odborník v príslušnom odbore je na preukázanie skôr a ďalej uvedených terapeutických indikácií a priaznivých účinkov plne schopný zvoliť relevantný testovací živočíšny model.
Tieto priaznivé účinky je možné napríklad ukázať na testovacom modeli opísanom v G. Jeremic a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol. 27: str. 347 až 354, 1996.
Plán štúdie
V uskutočnenej štúdii sa, ako model akútneho infarktu myokardu, použila permanentná oklúzia koronárnej artérie (CAO) u krýs. Pokusy sa uskutočňovali s 5 liečebnými skupinami charakterizovanými nasledujúcimi vlastnosťami:
- falošne operované zvieratá,
- CAO + vehikulum,
- CAO + valsartan,
- CAO + inhibítor aldosterónsyntázy,
- CAO + antagonista ATi-receptora + inhibítor aldosterónsyntázy.
Mohli sa použiť nasledujúce dávky a spôsoby podávania:
Napríklad pre antagonistu ATi-receptora valsartan
a) -3d až +2d: s.c. injekcia 2,5 mg/kg BW (telesnej hmotnos6 ti )/12 hodín,
b) +3d až + 28d: s.c. osmotickej minipumpy Alza 5 mg/kg/deň.
Pre (+)-enantiomér hydrochloridu fadrazolu osmotickej minipumpy Alza 0,4 mg/kg/deň
V priebehu štúdie sa merali nasledujúce parametre:
- velkosť infarktu,
- komorový objem ľavej komory (LV),
- denzita intersticiálneho a perivaskulárneho kolagénu v zostávajúcom myokarde LV,
- obsah proteínu COL-I a COL-III v zostávajúcom myokarde LV pomocou Westernovej škvrny,
- plocha priečneho prierezu a dĺžka kardiomyocytov na rezoch myokardu LV,
- plazmatické koncentrácie Ang II a aldosterónu,
- krvný tlak u bdejúcich zvierat,
- LV a karotický krvný tlak u anestézovaných zvierat.
Metodika
Veľkosť infarktu
Priečne histologické rezy ľavej komory hrubé 6 μπι sa farbili pomocou prostriedku nitroblue-tetrazólium a snímali videokamerou B/W XC-77CE CCD (Sony). Výsledný obrázok sa spracoval na analyzačnom systéme obrazov KS 300 (Carl Zeiss Vision) pomocou špecificky vyvinutého softwaru (Porzio a kol., 1995). Jediný operátor, neinformovaný o liečbe, interaktívne definoval hranice interventrikulárneho septa a plocha infarktu na každom reze sa poloautomaticky identifikovala ako plocha nesfarbeného komorového tkaniva. Software automaticky vypočítal pre každého z komponentov komorového rezu, ktoré sú definované ako komora, septum, plocha infarktu, stena LV postihnutá infarktom a životaschopná stena LV, sadu geometrických parametrov (Porzio a kol., 1995).
Histológia
Srdce bolo po zástave v diastole pomocou i.v. injekcie 0,5M KCl fixované in situ, pomocou retrográdnej perfúzie pufrovaným 4% formaldehydom. Po fixácii sa oddelene odvážili ľavá komora (LV) a volná stena pravej komory; kaliperom sa odmeral dlhší priemer LV. Histologické rezy LV boli pre kvalitatívnu analýzu a pre ’ kvantifikáciu plochy priečneho rezu kardiomvocytov pomocou rutinnej poloautomatickej obrazovej analýzy sfarbené hematoxylínom a eozínom. Intersticiálna depozícia kolagénu v LV sa hodnotila na rezoch zafarbených prostriedkom Sirius red pomocou rutinnej poloautomatickéj obrazovej analýzy (Masson a kol., 1998) .
Obsah kolagénu v zostávajúcom myokarde LV
Zostávajúci myokard tkaniva LV sa homogenizoval, podrobil elektroforéze PAGE-SDS a elektroblotoval na nitrocelulózovú membránu. Bloty sa vystavili pôsobeniu primárnych protilátok, to znamená králičieho antiséra proti krysiemu kolagénu typu Z alebo typu III (Chemicon). Primárne protilátky sa rozpoznávali pomocou sekundárnych protilátok konjugovaných s alkalickou fosfatázou (pre kolagén typu I) alebo peroxidázou (pre kolagén typu III).
Komorový objem lavej komory
Komorový objem LV sa stanovoval na srdciach zastavených v diastole (KCl) a fixovaných formalínom pri hydrostatickom tlaku ekvivalentnom tlaku meranej LV na konci diastoly. Na odmeranie vnútornej dĺžky LV sa do LV zaviedlo metrické meradlo. Priečne priemery LV sa merali v dvoch priečnych rezoch blízko bázy a hrotu komory hrubých 1 mm (Jeremic a kol., 1996). Komorový objem sa vypočítal pomocou počítača z rovnice integrujúcej priečne priemery a vnútornú dĺžku.
Systémová hemodynamika a hemodynamika ľavej komory
Mikrohrotový snímač tlaku (Millar SPC-320) spojený so záznamovým zariadením (Windograf, Gould Electronics) sa na zaznamenávanie systolického a diastolického krvného tlaku zaviedol do pravej karotickej artérie. Snímač tlaku s'a zasunul do LV na stanovenie systolického tlaku LV (LVSP) a tlaku v LV na konci diastoly (LVEDP), prvej derivácie tlaku LV podľa času (+dP/dt) a srdcovej frekvencie.
Neinvazívne stanovenie krvného tlaku
Systolický krvný tlak a srdcové frekvencie sa stanovili pomocou chvostovej manžetovej metódy (Letica LE 5002) u bdelých krýs .
Močové elektrolyty, hormóny
Krysy sa chovali individuálne v metabolických klietkach a moč sa zhromažďoval 24 hodín (1 ml HCI 6N) . Meral sa príjem vody. Močové katecholamíny sa extrahovali pomocou stĺpcov Bondelut Cis (Varian), separovali pomocou kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou, to znamená HPLC, (Apex-II C18, 3 pm, 50 x 4,5 mm analytický stĺpec, Jones Chromatografy) a kvantifikovali elektrochemickým detektorom (Coulochem II, ESA) (Goldstein a kol., 1981). Plazmatický a močový aidosterón a plazmatický angiotenzín II sa stanovovali pomocou špecifických rádioimunoanalyzačných metód (Aldoctk-2, DiaSorin a Angiotensin II, Nichols Diagnostics). Močový sodík a draslík sa stanovovali pomocou plameňovej fotometrie.
Veľkosť vzoriek
Na zistenie biologicky významných rozdielov stačilo 10 analyzovatelných zvierat v každej liečebnej skupine. Do výslednej analýzy sa zahrnuli len krysy s veľkosťou infarktu predstavujúcou aspoň 10% plochy rezu LV.
Preto je možné kompozície podlá predloženého vynálezu použiť na prevenciu, na oddialenie progresie a liečenie prežitia po infarkte myokardu.
Potvrdilo sa, že endotelová dysfunkcia je kritickým faktorom u cievnych ochorení. Endotel hrá dvojakú úlohu ako zdroj rôznych hormónov alebo vedľajších produktov s opačnými účinkami: vazodilatácia a vazokonštrikcia, inhibícia alebo podpora rastu, fibrinolýza alebo trombogenéza, produkcia antioxidantov alebo oxidačných činidiel. Správny model na zhodnotenie účinnosti kardiovaskulárnej terapie predstavujú živočíchy s genetickou predispozíciou k hypertenzii s endotelovou dysfunkciou.
Endotelová dysfunkcia je charakterizovaná napríklad zvýšeným oxidačným stresom, spôsobujúcim znížený obsah oxidu dusnatého, zvýšenými faktormi zapájajúcimi sa do koagulácie alebo fibrinolýzy, ako sú inhibítor aktivácie plazminogénu 1 (PAI-1), tkanivový faktor (TF), tkanivový aktivátor plazminogénu (tPA), zvýšenými adhéznymi molekulami, ako sú ICAM a VCAM, zvýšenými rastovými faktormi, ako sú bEGE, ΤΰΕβ, PDGF, VEGE, všetky faktory spôsobujúce bunkový rast, zápal a fibrózu.
Liečenie napríklad endotelovej dysfunkcie je možné ukázať na nasledujúcom farmakologickom teste:
Materiály a metódy
Samčie 20 až 24 týždňov staré krysy SHR, získané od RCC Ltd (Fullingsdorf, Švajčiarsko), sa chovali v miestnosti s kontrolou teploty a svetla s voľným prístupom ku krysej potrave (Nafag 9331, Gossau, Švajčiarsko) a k vode z vodovodu. Pokus sa uskutočňoval v súlade so smernicami NIH a schválil Kantonálnym veterinárnym úradom (Bew 161, Kantonales Veterinäramt, Liestal, Švajčiarsko). Všetky krysy sa liečili inhibítorom NO syntázy L-NAME (Sigma Chemicals) podávaným v pitnej vode- (50 mg/1) počas 12 týždňov. Priemerná denná dávka L-NAME vypočítaná zo spotrebo10 vanej vody predstavovala 2,5 mg/kg/deň (rozsah 2,1 až 2,7).
Krysy sa rozdelili do piatich skupín: skupina 1 - kontrola (n = 40); skupina 2 - valsartan (5 mg/kg/deň; n = 40); skupina 3 - (+)-enantiomér hydrochloridu fadrozolu (n = 30); skupina 4 kombinácia (+)-enantioméru hydrochloridu fadrozolu a valsartanu (5 mg/kg/deň; n = 30) a skupina 5 - valsartan (50 mg/kg/deň; n = 30). Lieky sa podávali v pitnej tekutine. Presorický účinok mg/kg Ang II získaný u kontrolných normotenzívnych krýs bol po liečení valsartanom v dávke 5, prípadne 50 mg/kg/deň, znížený o 49%, prípadne 73% (Gervais a kol., 1999). Odozva na Ang I injekčné podaného krysám Wistar Kyoto dopredu liečených (+)-enantiomérom hydrochloridu fadrozolu alebo valsartanom v dávke 5 mg/kg/deň bola podobná.
Telesná hmotnosť sa merala každý týždeň. Systolický krvný tlak a srdcová frekvencia sa zaznamenávali pomocou chvostovej manžetovej pletysmografie 3 a 2 týždne pred začatím štúdie a v týždňoch po podávaní liečiva. Moč sa zhromažďoval počas 24 hodín od krýs chovaných v individuálnych (metabolických) klietkach týždeň pred začatím liečby a v týždňoch 4 a 12 na stanovenie objemu a proteínov, kreatinínu, sodíka a draslíka pomocou štandardných laboratórnych metód. V rovnakých termínoch sa odoberali krvné vzorky z retroorbitálneho plexu (maximálne 1 ml) na stanovenie kreatinínu, Na+ a K+.
Desať krýs z každej skupiny sa v 4 týždňoch usmrtilo na odobratie obličiek a srdca na morfologickú analýzu. Zvyšné krysy sa usmrtili v 12 týždňoch. Hmotnosť srdca a obličiek sa zaznamenávala. Odber terminálnych krvných vzoriek sa uskutočnil do 5% kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA) v 4 (morfometrická štúdia) a 12 (koniec štúdie) týždňoch pre aldosterón, stanovovaný rádioimunologickou analýzou pomocou kitu DPC coat-a-count aldosterone-RIA (Buhlmann, Švajčiarsko).
Štatistická analýza
Všetky údaje sa vyjadrili ako stredná hodnota ± štandardná chyba merania (SEM). Štatistická analýza sa uskutočnila pomocou jednocestnej ANOVA, nasledovanej Duncanovým mnohonásobným poradovým testom a Newman-Keulsovým testom, na porovnanie medzi rôznymi skupinami. Výsledky s hodnotou pravdepodobnosti menšou ako 0,05 sa považovali za štatisticky významné.
Zlepšenie regresie aterosklerózy bez ovplyvnenia hladín sérových lipidov je možné ukázať napríklad pomocou živočíšneho modelu, ako je opísané H. Kanoom a kol., v Biochemical and Biophysical Research Communications 259, str. 414 až 419 (1999).
Skutočnosť, že zlúčeniny alebo kombinácie podľa predloženého vynálezu je možné použiť na regresiu aterosklerózy vyvolanej cholesterolovou diétou, je možné ukázať pomocou testovacieho modelu opísaného napríklad C. Jiangom a kol.,. v Br. J. Pharmacol. (1991), 104, str. 1033 až 1037.
Skutočnosť, že zlúčeniny alebo kombinácie podlá predloženého vynálezu je možné použiť na liečenie zlyhania obličiek, najmä chronického zlyhania obličiek, je možné ukázať pomocou testovacieho modelu opísaného napríklad D. Cohenom a kol., v Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: str. 87 až 95 (1998).
Ďalšími priaznivými účinkami aplikácie kompozícií podľa predloženého vynálezu je skutočnosť, že nižšie dávky jednotlivých liečiv kombinované podľa predloženého vynálezu je možné použiť na zníženie dávkovania, dávky napríklad nemusia byť často len nižšie, avšak tiež môžu byť podávané menej často, alebo je ich možné použiť s cieľom obmedziť výskyt vedľajších účinkov. Toto je v súlade s požiadavkami liečených pacientov.
Ešte prekvapujúcejšie je experimentálne zistenie, že kombinované podávanie kombinácie podľa predloženého vynálezu vedie k priaznivému, najmä synergickému (to znamená vyššiemu ako aditívnemu účinku) účinku, ďalej k priaznivým účinkom, ktoré sú výsledkom kombinovanej liečby a ďalším prekvapujúcim priaznivým účinkom v porovnaní s monoterapiou, v priebehu ktorej sa podáva len jedna z farmaceutický účinných zlúčenín použitých v rámci tu opísanej kombinácie.
Ešte prekvapujúcejšie je najmä experimentálne zistenie, že kombinácia podľa predloženého vynálezu vedie k priaznivému, najmä synergickému, terapeutickému účinku, avšak tiež k priaznivým účinkom, ktoré sú výsledkom kombinovanej liečby, ako sú prekvapujúce predĺženie účinnosti, širšie spektrum terapeutického ošetrenia a prekvapujúce priaznivé účinky na ochorenia a stavy špecifikované skôr a ďalej.
Ďalším priaznivým účinkom podávania kompozície podľa predloženého vynálezu je skutočnosť, že je možné nižšie dávky jednotlivých liečiv kombinovaných podľa predloženého vynálezu použiť na zníženie dávkovania, dávky napríklad často nemusia byť len nižšie, avšak môžu byť tiež podávané menej často, alebo je ich možné použiť s cieľom obmedziť výskyt vedľajších účinkov. Toto je v súlade s požiadavkami liečených pacientov.
Výsledky štúdie jasne ukazujú, že je možné kompozíciu podlá predloženého vynálezu použiť na prevenciu, na oddialenie progresie alebo na liečenie ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po chirurgickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;
(b) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu (MI), koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, vrodenú dyslipidemickú hypertenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzii (antiproliferatívny účinok kombinácie), všetky tieto ochorenia a stavy spojené s hypertenziou alebo bez hyperten13 zie; a (c) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie.
Kompozície podlá predloženého vynálezu je možné tiež použiť na prevenciu a na oddialenie progresie, a výhodne na liečenie ďalších ochorení.
Výhodná kompozícia obsahuje (+)-enantiomér hydrochloridu fadrozolu a valsartan alebo valsartan kombinovaný s hycrochlórtiazidom.
Výhodne je možné spoločne terapeuticky účinné množstvo antagonistu ΑΤχ-receptora alebo antagonistu ATi-receptora kombinovaného s diuretikom, v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a inhibítora aldosterónsyntázy vo voľnej forme alebo vo forme farmaceuticky prijateľnej soli podávať súbežne alebo postupne v ľubovoľnom poradí, oddelene alebo v pevnej kombinácii.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu prevencie, oddialenia progresie alebo liečenia ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po chirurgickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;
(b) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu (MI), koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, vrodenú dyslipidemickú hypertenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzii (antiproliferatívny účinok kombinácie), všetky tieto ochorenia a stavy spojené s hypertenziou alebo bez hypertenzie; a (c) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie;
zahŕňajúceho podávanie terapeuticky účinného množstva inhibítora aldosterónsyntázy vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a to buď samotného alebo v kombinácii s antagonistom ATi-receptora alebo antagonistom ATi-receptora kombinovaným s diuretikom, v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, teplokrvnému živočíchovi, vrátane človeka.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia (a) farmaceutickej kompozície obsahujúcej (i) antagonistu ATi-receptora alebo antagonistu ATi-receptora kombinovaného s diuretikom alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú soľ, (ii) inhibítor aldosterónsyntázy alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a (iii) farmaceutický prijateľný nosič; alebo (b) inhibítora aldosterónsyntázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu liečiva na prevenciu, na oddialenie progresie alebo na liečenie ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po chirurgickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;
(β) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu (MI), koronárne srdcové ochorenie, hyper15 tenziu v starobe, vrodenú dyslipidemickú hypertenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzii (antiproliferatívny účinok kombinácie), všetky tieto ochorenia a stavy spojené s hypertenziou alebo bez hypertenz i e; a (χ) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie.
Predložený vynález sa týka tiež kit of parts, napríklad v tom zmysle, že zložky kombinované pódia vynálezu je možné dávkovať nezávisle alebo pomocou rôznych pevných kombinácií s rozdielnymi množstvami zložiek, to znamená súbežne alebo v rôznych termínoch. Časti kit of parts je možné potom napríklad podávať súbežne alebo rovnomerne rozložené v čase, to znamená v rôznych termínoch a s rovnakými alebo rozdielnymi intervalmi pre akúkoľvek časť kit of parts. Výhodne sa intervaly zvolia tak, že účinok na liečené ochorenie alebo stav je pri kombinovanom použití vyšší ako účinok, ktorý je možné dosiahnuť použitím len ktorejkoľvek jednej zo zložiek.
Vynález sa ďalej týka obchodného balenia obsahujúceho kombináciu podľa predloženého vynálezu spoločne s návodom na súbežné, oddelené alebo postupné podávanie.
Tieto farmaceutické prípravky sú na enterálne, ako je orálne, a tiež na rektálne alebo parenterálne podávanie teplokrvným živočíchom, a zahŕňajú prípravky obsahujúce farmakologicky účinnú zlúčeninu buď samotnú alebo spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Farmaceutické prípravky obsahujú napríklad asi od 0,1% do 90%, výhodne od asi 1% do asi 80%, účinnej zlúčeniny. Farmaceutické prípravky na enterálne alebo parenterálne, a tiež na očné podávanie sú napríklad v jednotkových liekových formách, ako sú potiahnuté tablety, kapsuly alebo čapíky a tiež ampulky. Tieto sa pripravujú známymi spôsobmi, napríklad pomocou bežného miešania, granulácie, poťahovania, solubilizačných alebo lyofilizačných procesov. Tak je možné farmaceutické prípravky na orálne podávanie získať zmiešaním účinnej zlúčeniny s pevnými pomocnými látkami, ak je to žiaduce, granuláciou získanej zmesi a, ak je to žiaduce alebo nutné, spracovaním zmesi alebo granulátu do podoby tabliet alebo potiahnutých tabletových jadier, po pridaní vhodných pomocných látok.
Dávka účinnej zlúčeniny môže závisieť od rôznych fakrorov, ako sú spôsob podávania, druh teplokrvného živočícha, vek alebo/a konkrétny stav.
Výhodnými dávkami účinnej látky vo farmaceutickej kombinácii podľa vynálezu sú terapeuticky účinné dávky, najmä tie, ktoré sú komerčne dostupné.
V prípade orálneho podávania je približná denná dávka predbežne stanovená napríklad vo výške od asi 1 mg do asi 360 mg u pacienta s hmotnosťou asi 75 kg.
Dávka účinnej zlúčeniny môže závisieť od rôznych faktorov, ako sú spôsob podávania, druh teplokrvného živočícha, vek alebo/a konkrétny stav.
Valsartan, ako predstaviteľ triedy antagonistov ATi-receptora, sa bude podávať v podobe vhodnej jednotkovej liekovej formy, napríklad kapsuly alebo tablety, a bude obsahovať terapeuticky účinné množstvo, napríklad od asi 20 do asi 320 mg, valsartanu, ktoré je možné podávať pacientom. Účinnú látku je možné podávať až trikrát denne, zo začiatku napríklad v dennej dávke 20 mg alebo 40 mg valsartanu, cez zvýšenie na 80 mg denne a ďalej na 160 mg denne až 320 mg denne. Výhodne sa valsartan podáva dvakrát denne v dávke 80 mg, prípadne 160 mg. Príslušné dávky je možné užívať napríklad ráno, na obed alebo večer.
Nasledujúce príklady ilustrujú skôr opisovaný vynález, avšak nijako neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu. .
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Filmom potiahnuté tablety
Zložky Množstvo na j ednotku (mg) Štandardy
Granulácia
Valsartan [= účinná látka] 80,00
Mikrokryštalická celulóza/Avicel PH 102 54,00 NF, Ph. Eur
Crospovidon 20,00 NF, Ph.' Eur
Koloidná bezvodá silika / koloidný oxid kremičitý / Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/ NF
Stearan horečnatý 2,5 NF, Ph. Eur
Miešanie
Koloidná bezvodá silika / koloidný oxid kremičitý / Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/ NF
Stearan horečnatý 2,00 NF, Ph. Eur
Poťahovanie
Purifikovaná voda -
DIOLACK pále red 00F34899 7,00
Celková hmota tablety 167,00
’ V priebehu spracovania odstránená.
Filmom potiahnutá tableta sa pripraví napríklad nasledovne:
Zmes valsartanu, mikrokryštalickej celulózy, crospovidonu, časti koloidnej bezvodej siliky/koloidného oxidu kremičitého/Aerosil 200, oxidu kremičitého a stearanu . horečnatého sa predmieša v difúznom mixéri a potom preoseje pomocou preosievacieho mlyna. Výsledná zmes sa znova predmieša v difúznom mixéri, zhutní vo valcovom kompaktéri a potom sa preoseje pomocou preosievacieho mlyna. K výslednej zmesi sa pridá zvyšok koloidnej bezvodej siliky/koloidného oxidu kremičitého/Aerosil 200 a v difúznom mixéri sa vytvorí výsledná zmes. Celá zmes sa stláča v rotačnom tabletovacom zariadení a tablety sa poťahujú filmom s použitím prostriedku Diolack pále red v perforovanej panvici.
Príklad 2
Filmom potiahnuté tablety
Zložky Množstvo na jednotku (mg) Štandardy
Granulácia
Valsartan [ = účinná látka] 160,00
Mikrokryštalická celulóza/ Avicel PH 102 108,00 NF, Ph. Eur
Crospovidon 40,00 NF, Ph. Eur
Koloidná bezvodá silika/ koloidný oxid kremičitý/ Aerosil 200 1,50. Ph. Eur/ NF
Stearan hoečnatý 5,00 ' NF, Ph. Eur
Miešanie
Koloidná bezvodá silika/ koloidný oxid kremičitý/ Aerosil 200 1,50 Ph. Eur/ NF
Stearan horečnatý 4,00 NF, Ph. Eur
Poťahovanie
Opadry Light Brown 00F33172 10,00
Celková hmota tablety 330,00
Filmom potiahnutá tableta sa pripraví napríklad ako opisuje príklad 1.
Príklad 3
Filmom potiahnuté tablety
Zložky Množstvo na jednotku (mg) Štandardy
Jadro: Interná fáza
Valsartan [= účinná látka] 40,00
Silika, koloidná bezvodá (koloidný oxid kremičitý) [ = klzná látka] 1,00 Ph. Eur, USP/NF
Stearan horečnatý [ = lubrikant] 2,00 USP/NF
Crospovidon [dezintegračné činidlo] 20,00 Ph. Eur
Mikrokryštalická celulóza [= spojivo] 124,00 USP/NF
Externá fáza
Silika, koloidná bezvodá (koloidný oxid kremičitý) [= klzná látka 1,00 Ph. Eur, USP/NF
Stearan horečnatý [= lubrikant] 2,00 USP/NF
Filmový poťah
Opadry® brown 00F 1671i’1 9,40
Purifikovaná voda”1 -
Celková hmota tablety 199,44
’ Zloženie farbiva Opadry® brown OOF16711 uvádza tabulka ďalej. ’’ V priebehu spracovania odstránená.
Zloženie Opadry®:
Látka Približné % kompozície
Oxid železa, čierny (C.I. č. 77499, E 172) 0,50
Oxid železa, hnedý (C.I. č. 77499, E 172 0,50
Oxid železa, červený (C.I. č. 77491, E 172) 0,50
Oxid železa, žltý (C.I. č. 77492, E 172) 0,50
Macrogolum (Ph. Eur) 4,00
Oxid titaničitý (C.I. č. 77891, E 171) 14,00
Hypromelóza (Ph. Eur) 80,00
Filmom potiahnutá tableta sa pripraví.napríklad ako opisuje príklad 1.
Príklad 4
Kapsula
Zložky Množstvo na j ednotku (mg)
Valsartan [= účinná látka] 80,00
Mikrokryštalická celulóza 25,10
Crospovidon 13,00
Povidon 12,50
Stearan horečnatý 1,30
Nátriumleurylsulfát 0, 60
Puzdro
Oxid železa, červený (C.I. č. 77491, EC č. E 172) 0,123
Oxid železa, žltý (C.I. č. 77492, EC č. E 172) 0, 123
Oxid železa, čierny (C.I. č. 77499, EC č. E 172) 0, 245
Oxid titaničitý 1, 540
Želatína 74,969
Celková hmota kapsuly 209,50
Kapsula sa pripraví napríklad nasledovne:
Granulácía/sušenie
Valsartan a mikrokryštalická celulóza sa granulujú pomocou rozprašovania v granulátore s fluidným lôžkom s granulačným roztokom skladajúcim sa z povidonu a nátriumlaurylsulfátu rozpustených v purif ikované j vode. Získaný granulát sa- suší v sušičke s fluidným lôžkom.
Mletie/miešanie
Suchý granulát sa melie spolu s crospovidonom a stearanom horečnatým. Hmota sa potom mieša v mixéri typu kónickej závitovky asi počas 10 minút.
Enkapsulácia
Prázdne tvrdé želatínové kapsuly sa plnia miešanými objemnými granulami za kontrolovanej teploty a vlhkosti. Naplnené kapsuly sa odsajú, vizuálne skontrolujú, skontroluje sa ich hmotnosť a sú garantované Oddelením záruky kvality.
Príklad 5
Kapsula
Zložky Množstvo na j ednotku (mg)
Valsartan [= účinná látka] 160,00
Mikrokryštalická celulóza 50,20
Crospovidon 26,00
Povidon 25,00
Stearan horečnatý 2, 60
Nátriumlaurylsulfát 1,20
Puzdro
Oxid železa, červený (C.I. č. 77491, EC č. E 172) 0, 123
Oxid železa, žltý (C.I. č. 77492, EC č. E 172) 0, 123
Oxid železa, čierny (C.I. č. 77499, EC č. E 172) 0,245
Oxid titaničitý 1,540
Želatína 74,969
Celková hmota kapsuly 342,00
Kapsula sa pripraví napríklad ako opisuje príklad 4.
Príklad 6
Tvrdá želatínová kapsula
Zložky Množstvo na jednotku (mg)
Valsartan [= účinná látka] 80,00
Nátriumlaurylsulfát 0,60
Stearan horečnatý 1, 30
Povidon 12,50
Crospovidon 13,00
Mlkrokryštalická celulóza 21, 10
Celková hmota kapsuly 130,00
Príklad 7
Tvrdú želatínovú kapsulu obsahujúcu ako účinnú zložku na príklad (S)-N-(l-karboxy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'- (1H -tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]amín je možné pripraviť naprí klad nasledovne:
Zloženie:
(D valsartan 80,0 mg
(2) mlkrokryštalická celulóza 110,0 mg
(3) polyvidon K30 45,2 mg
(4) nátriumlaurylsulfát 1,2 mg
(5) crospovidon 26,0 mg
(6) stearan horečnatý 2,6 mg
Zložky (1) a (2) sa granulujú s roztokom zložiek (3) a (4) vo vode. Zložky (5) a (6) sa pridajú k suchému granulátu a zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti 1.
Príklad 8
Zložka Množstvo na jednotku [mg]
Jadro
Fadrozol (hydrochlorid) , hemihydrát 1,035 1!
Aerosil 200 (aerogel siliky) 0,200
Avicel PH 102 (celulóza) 37,300
Cellulose-HP-M 603 (hydroxypropylmetylcelulóza) 2,000
Laktózový základ 53,965
Stearan horečnatý 0,500
Polyvinyl-polypyrolidón XL 5,000
Hmotnosť jadra 100,000
Poťah
Cellulose-HP-M 603 (hydroxy- propylmetylcelulóza) 1,8 37
Oxid železa, červený, 172661 0,017 mg
Oxid železa, žltý, 17268 0,017 mg
Polyetylénglykol 8000, vo vločkách 0,333 mg
Mastenec, PH 1,330 mg
Oxid titaničitý 0,466
Hmotnosť poťahu 4,000
11 1,035 mg CGS 16 949 A hemihydrátu je ekvivalentný 1,000 mg anhydrátu.

Claims (10)

1. Použitie farmaceutickej kompozície obsahujúcej (i) inhibítor aldosterónsyntázy alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol, samorný alebo v kombinácii s (ii) antagonistom ATi-receptora alebo antagonistom ΑΤχ-receptora kombinovaným s diuretikom alebo, y každom prípade, ich farmaceutický prijateľnou soľou, a (iii) farmaceuticky prijatelný nosič;
na prevenciu, na oddialenie progresie alebo na liečenie ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po chirurgickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;
(b) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu, koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, vrodenú dyslipidemickú hypertenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzii - antiproliferatívny účinok kombinácie, všetky tieto ochorenia alebo stavy spojené s hypertenziou alebo bez hypertenzie; a (c) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie.
2. Použitie podľa nároku 1, pri ktorom sa uvedený antagonista ATi-receptora zvolí zo skupiny zahŕňajúcej valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, zlúčeninu s označením E-1477 nasledujúceho vzorca zlúčeninu s označením SC-52458 nasledujúceho vzorca a zlúčeninu s označením ZD-8731 nasledujúceho vzorca a, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú sol.
3. Použitie podľa nároku 2, pri ktorom je uvedeným antagonistom ATi-receptora valsartan alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
4. Použitie podlá ľubovoľného z nárokov 1 až 3, pri ktorom sa uvedený inhibítor aldosterónsyntázy zvolí zo skupiny zahŕňajúcej anastrozol, fadrozol, vrátane ich (+)-enantioméru, a exemestan a, v každom prípade, kde je ich možné použiť, ich farmaceutický prijateľnú sol.
5. Použitie podľa lubovolného z nárokov 1 až 4, pri ktorom je uvedeným inhibítorom aldosterónsyntázy (+)-enantiomér hydrochloridu fadrozolu vzorca
HCI
6. Použitie podľa lubovolného z nárokov 1 až 5, pri ktorom je diuretikom hydrochlórtiazid.
7. Použitie farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje inhibítor aldosterónsyntázy alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol na prípravu liečiva na prevenciu, na oddialenie progresie alebo na liečenie ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po chirurgickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;
(β) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu, koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, vrodenú dyslipidemickú hypertenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzii - antiproliferatívny účinok kombinácie, všetky tieto ochorenia a stavy spojené s hypertenziou alebo bez hypertenzie; a (χ) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie.
8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (i) inhibítor aldosterónsyntázy alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, buď samotný alebo v kombinácii s (ii) antagonistom ATi-receptora alebo antagonistom ATi-reoeptora kombinovaným s diuretikom alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnou solou> a (iii) farmaceutický prijateľný nosič;
na prevenciu, na oddialenie progresie alebo na liečenie ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu pc perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po chirurgickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;
(b) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu, koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, vrodenú dyslipidemičkú hypertenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzii - antiproliferatívny účinok kombinácie, všetky tieto ochorenia a stavy spojené s hypertenziou alebo bez hypertenzie; a (c) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie.
9. Spôsob prevencie, oddialenie progresie alebo liečenie ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po ohirur27 gickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;
(b) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu, koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, vrodenú dyslipidemickú hypertenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzie - antiprolif eratívny účinok kombinácie, všetky .tieto ochorenia alebo stavy spojené s hypertenziou alebo bez hypertenzie; a (c) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva inhibítora aldosterónsyntázy vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli teplokrvnému živočíchovi, vrátane človeka.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva antagonistu ATi-receptora alebo antagonistu ATi-receptora kombinovaného s diuretikom, v každom prípade v ich voľnej forme alebo vc forme farmaceutický prijateľnej soli.
SK1461-2002A 2000-04-12 2001-04-10 Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor aldosterónsyntázy prípadne v kombinácii s antagonistom AT1-receptora a jej použitie SK14612002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19674200P 2000-04-12 2000-04-12
PCT/EP2001/004116 WO2001076574A2 (en) 2000-04-12 2001-04-10 Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with at1-receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14612002A3 true SK14612002A3 (sk) 2003-05-02

Family

ID=22726655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1461-2002A SK14612002A3 (sk) 2000-04-12 2001-04-10 Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor aldosterónsyntázy prípadne v kombinácii s antagonistom AT1-receptora a jej použitie

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1282410A2 (sk)
JP (1) JP2003530343A (sk)
KR (1) KR20020089437A (sk)
CN (1) CN1422152A (sk)
AR (1) AR032316A1 (sk)
AU (2) AU2001273938B2 (sk)
BR (1) BR0110079A (sk)
CA (1) CA2405895A1 (sk)
HU (1) HUP0301335A3 (sk)
IL (1) IL152081A0 (sk)
MX (1) MXPA02010091A (sk)
NO (1) NO20024920L (sk)
NZ (1) NZ521855A (sk)
PE (1) PE20020082A1 (sk)
PL (1) PL358459A1 (sk)
RU (1) RU2002129569A (sk)
SK (1) SK14612002A3 (sk)
WO (1) WO2001076574A2 (sk)
ZA (1) ZA200208204B (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030162759A1 (en) * 2000-07-27 2003-08-28 Ricardo Rocha Aldosterone blocker therapy to prevent or treat inflammation-related disorders
US6777443B2 (en) 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
CN100438911C (zh) * 2002-12-27 2008-12-03 武田药品工业株式会社 体重增加抑制剂
SE0300988D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab New use
WO2005099695A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-27 Novartis Ag Drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular diseases
ITTO20040760A1 (it) * 2004-11-03 2005-02-03 Uni Degli Studi Del Piemonte Uso di un corticosteroide in associazione ad altri principi attivi per il trattamento della stenosi vascolare e la prevenzione della restenosi vascolare
AU2005318365B2 (en) * 2004-12-24 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising valsartan
EP1674080A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-28 KRKA, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising valsartan
US9271963B2 (en) 2005-03-03 2016-03-01 Universitat Des Saarlandes Selective inhibitors of human corticosteroid synthases
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1842543A1 (en) 2006-04-05 2007-10-10 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
TW200808812A (en) * 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200808813A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
KR20120041702A (ko) 2009-05-28 2012-05-02 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노부티르산 유도체
KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
ES2683350T3 (es) 2011-07-08 2018-09-26 Novartis Ag Método para tratar la aterosclerosis en sujetos con alto nivel de triglicéridos
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
PT2956464T (pt) 2013-02-14 2018-07-04 Novartis Ag Derivados de ácido bisfenil butanóico fosfónico substituído como inibidores de nep (endopeptidase neutra
EP3024492A2 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Novartis AG Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
AU2014293386B2 (en) 2013-07-25 2016-11-17 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
SG11201704758XA (en) 2015-01-23 2017-08-30 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
KR102506380B1 (ko) 2016-10-27 2023-03-03 다미안 파르마 에이쥐 알도스테론 합성효소 저해제
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
AU2019262310A1 (en) * 2018-05-03 2020-11-12 Damian Pharma Ag R-fadrozole for use in the treatment of aldostonerism
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
EP3887363A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
EP3887388A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252565A (en) * 1990-04-02 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Haloethyl-substituted steroid enzyme inhibitors
JPH0971586A (ja) * 1995-09-07 1997-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体
JP2000515523A (ja) * 1996-07-22 2000-11-21 ザ・ビクトリア・ユニバーシティ・オブ・マンチェスター 創傷および線維性障害の治療における性ステロイド機能モジュレーターの使用
US5906987A (en) * 1997-03-10 1999-05-25 Schering Aktiengesellschaft And Board Of Regents Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors
FR2766821A1 (fr) * 1997-07-29 1999-02-05 Sanofi Sa Derives de 1,3-oxazolinyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
US5972921A (en) * 1997-12-12 1999-10-26 Hormos Medical Oy Ltd. Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men
ZA991922B (en) * 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.
IL140665A0 (en) * 1998-07-10 2002-02-10 Novartis Ag Antihypersensitive combination of valsartan and calcium channel blocker

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020089437A (ko) 2002-11-29
IL152081A0 (en) 2003-05-29
AU7393801A (en) 2001-10-23
WO2001076574A2 (en) 2001-10-18
AU2001273938B2 (en) 2005-03-03
HUP0301335A2 (hu) 2003-08-28
BR0110079A (pt) 2002-12-31
HUP0301335A3 (en) 2006-02-28
NO20024920L (no) 2002-11-27
MXPA02010091A (es) 2003-02-12
RU2002129569A (ru) 2004-03-27
EP1282410A2 (en) 2003-02-12
NO20024920D0 (no) 2002-10-11
AR032316A1 (es) 2003-11-05
PL358459A1 (en) 2004-08-09
CA2405895A1 (en) 2001-10-18
WO2001076574A3 (en) 2002-04-25
ZA200208204B (en) 2003-10-14
PE20020082A1 (es) 2002-02-21
NZ521855A (en) 2004-10-29
CN1422152A (zh) 2003-06-04
JP2003530343A (ja) 2003-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14612002A3 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor aldosterónsyntázy prípadne v kombinácii s antagonistom AT1-receptora a jej použitie
JP6603757B2 (ja) 循環器系疾患のためのレニン阻害剤を含む相乗的組合せ剤
AU2001273938A1 (en) Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with ati-receptor antagonists
SK14642002A3 (sk) Kombinované farmaceutické prostriedky obsahujúce antagonistu AT1-receptora a/alebo inhibítor HMG-CoA reduktázy a/alebo ACE inhibítor
US20090036432A1 (en) Combinations of AT1-antagonists, amiloride or triamterine, and a diuretic
US20060122217A1 (en) Combination of organic compounds
NZ534086A (en) Use of an aldosterone synthase inhibitor in combination with an angiotensin I receptor antagonist or an angiotensin I receptor antagonist plus a diuretic to treat various conditions