JP2022500471A - キヌクリジン−3−オン化合物および癌治療へのその使用 - Google Patents
キヌクリジン−3−オン化合物および癌治療へのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022500471A JP2022500471A JP2021515033A JP2021515033A JP2022500471A JP 2022500471 A JP2022500471 A JP 2022500471A JP 2021515033 A JP2021515033 A JP 2021515033A JP 2021515033 A JP2021515033 A JP 2021515033A JP 2022500471 A JP2022500471 A JP 2022500471A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- malignant neoplasms
- inhibitors
- compound
- alkyl
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 276
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 236
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical class C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 254
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 64
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 168
- -1 as described above Chemical group 0.000 claims description 150
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 106
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 92
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 91
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 76
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 76
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 claims description 73
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 51
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 35
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 31
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 30
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 30
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 25
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004766 (C3-C6) cyclohaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000022963 DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator Effects 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 20
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 20
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 16
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 claims description 16
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 claims description 16
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 claims description 16
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims description 16
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 claims description 16
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 16
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 16
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 2-[(3r,5r,6s)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1-[(2s)-3-methyl-1-propan-2-ylsulfonylbutan-2-yl]-2-oxopiperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C([C@@](C)(CC(O)=O)C2)=O)[C@H](CS(=O)(=O)C(C)C)C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC(Cl)=C1 DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 0.000 claims description 15
- LAXXPOJCFVMVAX-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-butylsulfanylbutanoate Chemical compound CCCCSCCC(N)C(O)=O LAXXPOJCFVMVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 15
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 claims description 15
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 15
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 claims description 15
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 claims description 15
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 claims description 15
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 15
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 15
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 claims description 15
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 15
- 102000017274 MDM4 Human genes 0.000 claims description 15
- 108050005300 MDM4 Proteins 0.000 claims description 15
- 102100021339 Multidrug resistance-associated protein 1 Human genes 0.000 claims description 15
- MOSKATHMXWSZTQ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-difluorophenyl)-5-[3-[2-[5-ethyl-2-methoxy-4-[4-(4-methylsulfonyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]anilino]-4-pyrimidinyl]-2-imidazo[1,2-a]pyridinyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC=1C=C(N2CCC(CC2)N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)C(CC)=CC=1NC(N=1)=NC=CC=1C(N1C=CC=CC1=N1)=C1C(C=1)=CC=C(OC)C=1C(=O)NC1=C(F)C=CC=C1F MOSKATHMXWSZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 102000007561 NF-E2-Related Factor 2 Human genes 0.000 claims description 15
- 108010071382 NF-E2-Related Factor 2 Proteins 0.000 claims description 15
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 claims description 15
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims description 15
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 102100039063 Protein IL-40 Human genes 0.000 claims description 15
- 101710200420 Protein IL-40 Proteins 0.000 claims description 15
- 229940125566 REGN3767 Drugs 0.000 claims description 15
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 15
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 15
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 claims description 15
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 15
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 15
- IIJQICKYWPGJDT-UHFFFAOYSA-L azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound N.N.[Pt+2].OC(=O)C1(C([O-])=O)CCC1.OC(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 IIJQICKYWPGJDT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000005250 beta ray Effects 0.000 claims description 15
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 15
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 15
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 15
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 claims description 15
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 15
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 15
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 15
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 15
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 15
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 15
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 15
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 15
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 claims description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 15
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 claims description 15
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 15
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 108010066052 multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 claims description 15
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 15
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 15
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 15
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 claims description 15
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 15
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 15
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 claims description 15
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 claims description 15
- AGBSXNCBIWWLHD-FQEVSTJZSA-N siremadlin Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1C(N1C(C)C)=NC2=C1[C@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)N(C=1C(N(C)C=C(Cl)C=1)=O)C2=O AGBSXNCBIWWLHD-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 15
- XNAYQOBPAXEYLI-AAGWESIMSA-M sodium;3-[[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl]sulfanylmethyl]sulfanylpropanoate Chemical compound [Na+].CN(C)C(=O)CCSC(SCCC([O-])=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 XNAYQOBPAXEYLI-AAGWESIMSA-M 0.000 claims description 15
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 claims description 15
- VDLGAZDAHPLOIR-VAZUXJHFSA-N sulanemadlin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@]2(C)CCCCCC\C=C\CCC[C@](C)(NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C34)NC(=O)[C@H](CC5=CC=C(O)C=C5)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O VDLGAZDAHPLOIR-VAZUXJHFSA-N 0.000 claims description 15
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims description 15
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 claims description 15
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 claims description 15
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 claims description 15
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 14
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 14
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims description 14
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 14
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 14
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 14
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 14
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000005260 alpha ray Effects 0.000 claims description 14
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 14
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 14
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 claims description 14
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 claims description 14
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 14
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 13
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims description 13
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 13
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 13
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 12
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 12
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 12
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 12
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 12
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 12
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 12
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 claims description 12
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 12
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 12
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 11
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 claims description 11
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 claims description 11
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims description 11
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 11
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 11
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 11
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 11
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 11
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 11
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 10
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 10
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 10
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 10
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 10
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 claims description 10
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 229940126621 pogalizumab Drugs 0.000 claims description 10
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 9
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 claims description 9
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 8
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 7
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 6
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 claims description 5
- RGNCAOHGZGVKRU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound ClC1=NN(C=N1)CC1N2CCC(C1=O)CC2 RGNCAOHGZGVKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004445 cyclohaloalkyl Chemical group 0.000 claims description 4
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- AYEICEROLJKHDG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound N1(N=CN=C1)CC1N2CCC(C1=O)CC2 AYEICEROLJKHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- UENNJBRSQVXDOK-UHFFFAOYSA-N N-[(3-oxo-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound O=C1C(N2CCC1CC2)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UENNJBRSQVXDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MJNSDRIYYVNYKU-UHFFFAOYSA-N N-[(3-oxo-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)methyl]cyclopropanesulfonamide Chemical compound O=C1C(N2CCC1CC2)CNS(=O)(=O)C1CC1 MJNSDRIYYVNYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZNHNSTXXFPXNX-UHFFFAOYSA-N N-[(3-oxo-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)methyl]methanesulfonamide Chemical compound O=C1C(N2CCC1CC2)CNS(=O)(=O)C AZNHNSTXXFPXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQQWAGIJSHHCPO-UHFFFAOYSA-N N-[(3-oxo-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)methyl]pyridine-2-sulfonamide Chemical compound O=C1C(N2CCC1CC2)CNS(=O)(=O)C1=NC=CC=C1 AQQWAGIJSHHCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVFGAVSRMGOA-UHFFFAOYSA-N O=C1C(N2CCC1CC2)CN1N=C(N=C1)C(=O)N Chemical compound O=C1C(N2CCC1CC2)CN1N=C(N=C1)C(=O)N AYFVFGAVSRMGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006371 dihalo methyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(N)(=O)=O SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- RSUJHUXQFSUDIK-UHFFFAOYSA-N O=C1C(N2CCC1CC2)CNS(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound O=C1C(N2CCC1CC2)CNS(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 RSUJHUXQFSUDIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLRDEFWTFMBJSO-UHFFFAOYSA-N O=C1C(N2CCC1CC2)CNS(=O)(=O)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound O=C1C(N2CCC1CC2)CNS(=O)(=O)C=1C=NC=CC=1 PLRDEFWTFMBJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N tunicamycin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CC(O)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O1)O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N 0.000 claims 9
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 claims 5
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 claims 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims 5
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 claims 5
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 5
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 claims 5
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 claims 2
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 claims 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- NHPWIWAGVOXDPU-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2CCN1C(=C)C2=O NHPWIWAGVOXDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 14
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 7
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N (e)-n-[(2s,3r,4r,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5s,6s)-3-acetamido-5-amino-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[2-[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]-5-methylhex-2-enamide Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)C(O)C[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)C=CC(=O)NC1=O VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 4
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BPPZXJZYCOETDA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 BPPZXJZYCOETDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000013090 Thioredoxin-Disulfide Reductase Human genes 0.000 description 2
- 108010079911 Thioredoxin-disulfide reductase Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- XFIUZEAHIJGTTB-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 XFIUZEAHIJGTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNN=1 ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJVVVCODTXRAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1(C)CC1 ATJVVVCODTXRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQHFZFTGHNVDG-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=NN1 GUQHFZFTGHNVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)F ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIYJMMUXLMSBEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2H-triazol-4-ylmethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound N1N=NC=C1CC1N2CCC(C1=O)CC2 RIYJMMUXLMSBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)=O WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AGFGFBLVWBFYCR-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2CCN1C(=C)C2=O AGFGFBLVWBFYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001331 3-methylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 4-flourobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGOUKZPSCTVYLX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=NC=NN1 QGOUKZPSCTVYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 101100239628 Danio rerio myca gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100136092 Drosophila melanogaster peng gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 239000007760 Iscove's Modified Dulbecco's Medium Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101150039798 MYC gene Proteins 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N Merphalan Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LVQQTELKOIPQKR-UHFFFAOYSA-N N-[(3-oxo-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)methyl]-N-phenylmethanesulfonamide Chemical compound O=C1C(N2CCC1CC2)CN(S(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 LVQQTELKOIPQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMTZGDPUUOOJAN-UHFFFAOYSA-N N-[(3-oxo-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)methyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound O=C1C(N2CCC1CC2)CNS(=O)(=O)C(C)C ZMTZGDPUUOOJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJCDINZBGXZOTG-UHFFFAOYSA-N O=C1C(CC2)CCN2C1CN1N=CC=C1 Chemical compound O=C1C(CC2)CCN2C1CN1N=CC=C1 SJCDINZBGXZOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101100459258 Xenopus laevis myc-a gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005735 apoptotic response Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- XBIMXRVVZSNNGI-UHFFFAOYSA-N ethanamine;oxolane Chemical compound CCN.C1CCOC1 XBIMXRVVZSNNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IXEFLWZGDLDWTF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C=1N=CNN=1 IXEFLWZGDLDWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBTPIFQNEKOAIM-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 LBTPIFQNEKOAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000006508 oncogene activation Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000024833 regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical group CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
R2aは、C1−C6ハロアルキルであり、
R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、および−CH2−R3bからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、およびハロゲン化フェニルは、場合によっては、1つ以上のC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、またはC1−C6ハロアルコキシで置換されていて、
R2bは、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールは、場合によっては、1つ以上のC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、またはC1−C6ハロアルコキシで置換されていて、
R3bは、ヘテロシクリル、COOR4b、およびCONR5bR6bからなる群から選択され、
R4bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R5bおよびR6bは、同一かあるいは異なっていて、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R1cは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、およびC3−C6シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては1つ以上のC1−C6アルコキシで置換されていて、
R2cは、H、−CH2−R3c、および−COOR4cからなる群から選択され、
R3cはヘテロシクリルであり、
R4cは、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R1dは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、およびC3−C6シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、1つ以上のC1−C6アルコキシまたはハロゲンで置換されていて、
R2dは、H、ハロゲン、シアノ、−COOR3d、および−CONR4dR5dからなる群から選択され、
R3dは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R4dおよびR5dは、同一かあるいは異なっていて、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される。
p53に関連する疾患を治療するための薬剤を調製する際に、式(I)の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組合せの使用を提供する。
[ハロアミド、構造1]
R1aは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、およびC3−C6シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、1つ以上のC1−C6アルコキシで置換されていて、かつ
R2aは、C1−C6ハロアルキルである。
2,2,2−トリクロロ−N−エチル−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド;
2,2,2−トリクロロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド;
N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド;
2,2,2−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド;および
2,2−ジフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド。
2,2,2−トリクロロ−N−エチル−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド;
2,2,2−トリクロロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド;
N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド;および
2,2,2−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド。
[スルホンアミド、構造2]
R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、および−CH2−R3bからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、およびハロゲン化フェニルは、場合によっては、1つ以上のC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、またはC1−C6ハロアルコキシで置換されていて、
R2bは、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールは、場合によっては、1つ以上のC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、またはC1−C6ハロアルコキシで置換されていて、
R3bは、ヘテロシクリル、COOR4b、およびCONR5bR6bからなる群から選択され、
R4bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
R5bおよびR6bは、同一かあるいは異なっていて、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される。
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−フルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−エチル−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メチルスルホンアミド)アセトアミド;
N−(メチルスルホニル)−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)グリシン;
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリジン−4−スルホンアミド;
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−スルホンアミド;
N−エチル−1,1,1−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
1,1,1−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N,N−ビス((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)シクロプロパンスルホンアミド;
1−メチル−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−スルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミド;および
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−N−フェニルメタンスルホンアミド。
[チミン、構造3]
を提供する。
R1cは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、およびC3−C6シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、1つ以上のC1−C6アルコキシで置換されていて、
R2cは、H、−CH2−R3c、および−COOR4cからなる群から選択され、
R3cは、ヘテロシクリルであり、かつ
R4cは、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される。
R2cは、H、−CH2−R3c、および−COOR4cからなる群から選択され、
R3cは、ヘテロシクリルであり、かつ
R4cは、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される。
R2cは、H、−CH2−R3c、および−COOR4cからなる群から選択され、
R3cは、ヘテロシクリルであり、かつ
R4cは、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される。
R2cは、H、−CH2−R3c、および−COOR4cからなる群から選択され、
R3cは、ヘテロシクリルであり、かつ
R4cは、tert−ブチルである。
R2cは、H、−CH2−R3c、および−COOR4cからなる群から選択され、
R3cは、3−オキソキヌクリジン−2−イルであり、かつ
R4cは、tert−ブチルである。
R2cは、Hおよび−CH2−R3cからなる群から選択され、かつ
R3cは、ヘテロシクリルである。
R2cは、Hおよび−CH2−R3cからなる群から選択され、かつ
R3cは、ヘテロシクリルである。
R2cは、Hおよび−CH2−R3cからなる群から選択され、かつ
R3cは、ヘテロシクリルである。
R2cは、Hおよび−CH2−R3cからなる群から選択され、かつ
R3cは、ヘテロシクリルである。
R2cは、Hおよび−CH2−R3cからなる群から選択され、かつ
R3cは、3−オキソキヌクリジン−2−イルである。
1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−メチル−1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
カルボン酸tert−ブチル5−メチル−2,6−ジオキソ−3−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H);および
5−メチル−1,3−ビス((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。
1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−メチル−1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;および
5−メチル−1,3−ビス((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。
[トリアゾール、構造4]
R1dは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、およびC3−C6シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、1つ以上のC1−C6アルコキシまたはハロゲンで置換されていて、
R2dは、H、ハロゲン、シアノ、−COOR3d、および−CONR4dR5dからなる群から選択され、
R3dは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
R4dおよびR5dは、同一かあるいは異なっていて、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される。
N−メチル−1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
2−((3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)キヌクリジン−3−オン;
N,N−ジメチル−1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)キヌクリジン−3−オン;
1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニトリル;および
1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド。
N−メチル−1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
2−((3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)キヌクリジン−3−オン;
N,N−ジメチル−1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニトリル;および
1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド。
非経口投与に適していてもよい。
実施例2:2,2,2−トリクロロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミドの合成
実施例3:N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミドの合成
実施例4:2,2,2−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミドの合成
実施例5:2,2−ジフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミドの合成
比較例1:N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミドの合成
比較例2:N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ニコチンアミドの合成
実施例6:N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−スルホンアミドの合成
実施例7:4−フルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例8:N−エチル−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミドの合成
実施例9:N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミドの合成
実施例10:N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例11:2−(N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メチルスルホンアミド)アセトアミドの合成
実施例12:N−(メチルスルホニル)−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)グリシンの合成
実施例13:N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリジン−4−スルホンアミドの合成
実施例14:N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−スルホンアミドの合成
実施例15:N−エチル−1,1,1−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミドの合成
実施例16:1,1,1−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミドの合成
実施例17:N,N−ビス((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミドの合成
実施例18:N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)プロパン−2−スルホンアミドの合成
実施例19:N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)シクロプロパンスルホンアミドの合成
実施例20:1−メチル−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−スルホンアミドの合成
実施例21:N−シクロプロピル−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミドの合成
実施例22:N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−N−フェニルメタンスルホンアミドの合成
実施例23:1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
実施例24:5−メチル−1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
実施例25:5−メチル−2,6−ジオキソ−3−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルの合成
実施例26:5−メチル−1,3−ビス((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
比較例3:5−フルオロ−1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
実施例27:N−メチル−1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドの合成
実施例28:2−((3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)キヌクリジン−3−オンの合成
実施例29:N,N−ジメチル−1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドの合成
実施例30:2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)キヌクリジン−3−オンの合成
実施例31:1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニトリルの合成
実施例32:1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドの合成
比較例4:2−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)キヌクリジン−3−オンの合成
比較例5:2−((1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル)キヌクリジン−3−オンの合成
実施例33:SaOS-2 His273による実験手順を用いた生体外での効力検討
100−((試料の信号/未処置細胞の信号)×100)。
実施例35:生体内での効力検討
例36:安定性の検討
Claims (103)
- 式(I)の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せであって、
R2aは、C1−C6ハロアルキルであり、
R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、および−CH2−R3bからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、およびハロゲン化フェニルは、場合によっては、1つ以上のC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、またはC1−C6ハロアルコキシで置換されていて、
R2bは、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールは、場合によっては、1つ以上のC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、またはC1−C6ハロアルコキシで置換されていて、
R3bは、ヘテロシクリル、COOR4b、およびCONR5bR6bからなる群から選択され、
R4bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R5bおよびR6bは、同一かあるいは異なっていて、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R1cは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、およびC3−C6シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては1つ以上のC1−C6アルコキシで置換されていて、
R2cは、H、−CH2−R3c、および−COOR4cからなる群から選択され、
R3cはヘテロシクリルであり、
R4cは、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R1dは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、およびC3−C6シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、1つ以上のC1−C6アルコキシまたはハロゲンで置換されていて、
R2dは、H、ハロゲン、シアノ、−COOR3d、および−CONR4dR5dからなる群から選択され、
R3dは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R4dおよびR5dは、同一かあるいは異なっていて、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される、化合物。 - 式中、R1aは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキルおよびハロアルキルは、場合によっては1つ以上のC1−C6アルコキシで置換されていて、かつ
R2aは、C1−C6ハロアルキルである、請求項2に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。 - 式中、R1aは、HおよびC1−C6アルキルからなる群から選択され、前記のアルキルは、場合によっては、1つ以上のC1−C6アルコキシで置換されていて、かつ
R2aは、C1−C6ハロアルキルである、請求項2または3に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。 - 式中、R1aは、Hおよびエチルからなる群から選択され、かつ
R2aは、トリハロメチルおよびジハロメチルからなる群から選択される、請求項2〜4のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。 - 式中、R1aはHである、請求項2に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 式中、R1aはエチルである、請求項2に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 式中、R2aは、CF3およびCCl3からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 以下からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ:
2,2,2−トリクロロ−N−エチル−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド;
2,2,2−トリクロロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド;
N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド;
2,2,2−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド;および
2,2−ジフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)アセトアミド。 - 請求項2〜9のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、ならびに
薬学的に許容される希釈剤、担体、および/または賦形剤を含む、医薬組成物。 - 化合物または医薬組成物をそれらを必要とする患者に投与することによる癌の治療に使用するための、請求項2〜9のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項11に記載の使用のための化合物または組成物:頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物;食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物;肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物;骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物;黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物;肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物;乳房の悪性新生物;卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物;前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物;膀胱がんを含む尿路の悪性新生物;神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物;甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物;不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物;多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物;および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
- 前記投与は非経口である、請求項11または12に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記投与は、以下の化合物の少なくとも1種と組み合わせられる、請求項11〜13のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物:(シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む)白金系の抗腫瘍薬剤;(シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、5FUを含む)ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤;(ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む)DNA挿入剤;(シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む)アルキル化抗腫瘍薬剤;(エトポシド、トポセカンを含む)トポイソメラーゼ阻害剤;(オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む)PARP阻害剤;(コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む)微小管動態を阻害する物質;(ヌトリン、イダサヌトリン、HDM−201、DS3032b、AMG−232、ALRN−6924を含む)p53とMDM2またはMDM4との相互作用を阻害する物質;(BRAF阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む)キナーゼ阻害剤;(LY294002、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む)PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤;(インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、GSK1904529A、MK571、ベラパミルを含む)MRP1阻害剤;(アザシチジン、デシタビンを含む)低メチル化剤;(サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;(ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む)プロテアソーム阻害剤;(2aG4、ベバシズマブを含む)抗血管剤または抗血管新生剤;(ラパチニブを含む)チロシンキナーゼ阻害剤;(ゲフィチニブを含む)EGFR阻害剤;CDK阻害剤;PLK阻害剤;(ピマセルチブを含む)MEK阻害剤;((ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む)PD−1、(アベルマブ、アテゾリズマブを含む)PD−L1、PD−L2、(イピリムマブ、トレメリムマブを含む)CTLA−4、GITR、IL−40、CD−40、(BMS−986016、REGN3767を含む)LAG3/CD−223、(ポガリズマブ、PF−04518600を含む)OX−40に対する抗体を含む)免疫チェックポイント阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体;(ML385、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ATRAを含む)NFE2L2阻害剤;(CD19、PSMA、またはメソテリンを含む)細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように遺伝子操作された自己T細胞;(デキサメタゾンを含む)グルココルチコイド受容体アゴニスト;ブチオニンスルホキシミン;葉酸;メトホルミン;ソラフェニブ;スルファサラジン;ブレオマイシン;エルロチニブ;ツニカマイシン;ワートマニン;ピジリズマブ;デュルバルマブ;GSK3174998;タボリキシズマブ;デアザネプラノシンAまたはピペルロングミン。
- 前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはI−131、Y−90、Lu−177、Bi−213、Ac−225、Th−227を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはRa−223による放射線療法と組み合わせられる、請求項11〜13のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記投与は、同時および/または連続的である、請求項14または15に記載の使用のための化合物または組成物。
- 請求項2〜9のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項10に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む、機能不全のp53シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型p53に関連する疾患を治療する方法。
- 前記疾患は癌である、請求項17に記載の方法。
- 前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項18に記載の方法:頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物;食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物;肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物;骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物;黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物;肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物;乳房の悪性新生物;卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物;前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物;膀胱がんを含む尿路の悪性新生物;神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物;甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物;不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物;多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物;および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
- 前記投与は非経口である、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、以下の化合物の少なくとも1種と組み合わせられる、請求項17〜20のいずれか一項に記載の方法:(シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む)白金系の抗腫瘍薬剤;(シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、5FUを含む)ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤;(ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む)DNA挿入剤;(シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む)アルキル化抗腫瘍薬剤;(エトポシド、トポセカンを含む)トポイソメラーゼ阻害剤;(オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む)PARP阻害剤;(コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む)微小管動態を阻害する物質;(ヌトリン、イダサヌトリン、HDM−201、DS3032b、AMG−232、ALRN−6924を含む)p53とMDM2またはMDM4との相互作用を阻害する物質;(BRAF阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む)キナーゼ阻害剤;(LY294002、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む)PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤;(インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、GSK1904529A、MK571、ベラパミルを含む)MRP1阻害剤;(アザシチジン、デシタビンを含む)低メチル化剤;(サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;(ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む)プロテアソーム阻害剤;(2aG4、ベバシズマブを含む)抗血管剤または抗血管新生剤;(ラパチニブを含む)チロシンキナーゼ阻害剤;(ゲフィチニブを含む)EGFR阻害剤;CDK阻害剤;PLK阻害剤;(ピマセルチブを含む)MEK阻害剤;((ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む)PD−1、(アベルマブ、アテゾリズマブを含む)PD−L1、PD−L2、(イピリムマブ、トレメリムマブを含む)CTLA−4、GITR、IL−40、CD−40、(BMS−986016、REGN3767を含む)LAG3/CD−223、(ポガリズマブ、PF−04518600を含む)OX−40に対する抗体を含む)免疫チェックポイント阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体;(ML385、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ATRAを含む)NFE2L2阻害剤;(CD19、PSMA、またはメソテリンを含む)細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように遺伝子操作された自己T細胞;(デキサメタゾンを含む)グルココルチコイド受容体アゴニスト;ブチオニンスルホキシミン;葉酸;メトホルミン;ソラフェニブ;スルファサラジン;ブレオマイシン;エルロチニブ;ツニカマイシン;ワートマニン;ピジリズマブ;デュルバルマブ;GSK3174998;タボリキシズマブ;デアザネプラノシンAまたはピペルロングミン。
- 前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはI−131、Y−90、Lu−177、Bi−213、Ac−225、Th−227を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはRa−223による放射線療法と組み合わせられる、請求項17〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、同時および/または連続的である、請求項21または22に記載の方法。
- 前記化合物は、式(III)であって、
R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、および−CH2−R3bからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、およびハロゲン化フェニルは、場合によっては、1つ以上のC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、またはC1−C6ハロアルコキシで置換されていて、
R2bは、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールは、場合によっては、1つ以上のC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、またはC1−C6ハロアルコキシで置換されていて、
R3bは、ヘテロシクリル、COOR4b、およびCONR5bR6bからなる群から選択され、
R4bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
R5bおよびR6bは、同一かあるいは異なっていて、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。 - 式中、R1bは、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、および−CH2−R3bからなる群から選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、およびフェニルは、場合によっては、1つ以上のC1−C6アルコキシまたはC1−C6ハロアルコキシで置換されている、請求項24に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 式中、R1bは、H、エチル、−CH2−(3−オキソキヌクリジン−2−イル)、CH2CONH2、CH2CO2H、シクロプロピル、およびフェニルからなる群から選択される、請求項24または25に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 式中、R2bは、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは、場合によっては、1つ以上のC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、またはC1−C6ハロアルコキシで置換されている、請求項24〜26のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 式中、R2bは、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項24〜27のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 式中、R2bは、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、1−メチルシクロプロピル、フェニル、4−フルオロフェニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、および4−ピリジニルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 式中、R3bは、3−オキソキヌクリジン−2−イル、COOR4b、およびCONR5bR6bからなる群から選択される、請求項24〜29のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 以下からなる群から選択される、請求項24に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ:
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−フルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−エチル−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メチルスルホンアミド)アセトアミド;
N−(メチルスルホニル)−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)グリシン;
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリジン−4−スルホンアミド;
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−スルホンアミド;
N−エチル−1,1,1−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
1,1,1−トリフルオロ−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N,N−ビス((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)シクロプロパンスルホンアミド;
1−メチル−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−スルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミド;および
N−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−N−フェニルメタンスルホンアミド。 - 請求項24〜31のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、ならびに
薬学的に許容される希釈剤、担体、および/または賦形剤を含む、医薬組成物。 - 化合物または医薬組成物をそれらを必要とする患者に投与することによる癌の治療に使用するための、請求項24〜31のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項33に記載の使用のための化合物または組成物:頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物;食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物;肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物;骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物;黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物;肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物;乳房の悪性新生物;卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物;前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物;膀胱がんを含む尿路の悪性新生物;神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物;甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物;不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物;多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物;および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
- 前記投与は非経口である、請求項33または34に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記投与は、以下の化合物の少なくとも1種と組み合わせられる、請求項33〜35のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物:(シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む)白金系の抗腫瘍薬剤;(シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、5FUを含む)ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤;(ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む)DNA挿入剤;(シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む)アルキル化抗腫瘍薬剤;(エトポシド、トポセカンを含む)トポイソメラーゼ阻害剤;(オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む)PARP阻害剤;(コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む)微小管動態を阻害する物質;(ヌトリン、イダサヌトリン、HDM−201、DS3032b、AMG−232、ALRN−6924を含む)p53とMDM2またはMDM4との相互作用を阻害する物質;(BRAF阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む)キナーゼ阻害剤;(LY294002、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む)PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤;(インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、GSK1904529A、MK571、ベラパミルを含む)MRP1阻害剤;(アザシチジン、デシタビンを含む)低メチル化剤;(サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;(ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む)プロテアソーム阻害剤;(2aG4、ベバシズマブを含む)抗血管剤または抗血管新生剤;(ラパチニブを含む)チロシンキナーゼ阻害剤;(ゲフィチニブを含む)EGFR阻害剤;CDK阻害剤;PLK阻害剤;(ピマセルチブを含む)MEK阻害剤;((ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む)PD−1、(アベルマブ、アテゾリズマブを含む)PD−L1、PD−L2、(イピリムマブ、トレメリムマブを含む)CTLA−4、GITR、IL−40、CD−40、(BMS−986016、REGN3767を含む)LAG3/CD−223、(ポガリズマブ、PF−04518600を含む)OX−40に対する抗体を含む)免疫チェックポイント阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体;(ML385、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ATRAを含む)NFE2L2阻害剤;(CD19、PSMA、またはメソテリンを含む)細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように遺伝子操作された自己T細胞;(デキサメタゾンを含む)グルココルチコイド受容体アゴニスト;ブチオニンスルホキシミン;葉酸;メトホルミン;ソラフェニブ;スルファサラジン;ブレオマイシン;エルロチニブ;ツニカマイシン;ワートマニン;ピジリズマブ;デュルバルマブ;GSK3174998;タボリキシズマブ;デアザネプラノシンAまたはピペルロングミン。
- 前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはI−131、Y−90、Lu−177、Bi−213、Ac−225、Th−227を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはRa−223による放射線療法と組み合わせられる、請求項33〜35のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記投与は、同時および/または連続的である、請求項36または37に記載の使用のための化合物または組成物。
- 請求項24〜31のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項32に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む、機能不全のp53シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型p53に関連する疾患を治療する方法。
- 前記疾患は癌である、請求項39に記載の方法。
- 前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項40に記載の方法:頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物;食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物;肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物;骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物;黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物;肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物;乳房の悪性新生物;卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物;前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物;膀胱がんを含む尿路の悪性新生物;神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物;甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物;不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物;多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物;および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
- 前記投与は非経口である、請求項39〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、以下の化合物の少なくとも1種と組み合わせられる、請求項39〜42のいずれか一項に記載の方法:(シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む)白金系の抗腫瘍薬剤;(シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、5FUを含む)ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤;(ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む)DNA挿入剤;(シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む)アルキル化抗腫瘍薬剤;(エトポシド、トポセカンを含む)トポイソメラーゼ阻害剤;(オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む)PARP阻害剤;(コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む)微小管動態を阻害する物質;(ヌトリン、イダサヌトリン、HDM−201、DS3032b、AMG−232、ALRN−6924を含む)p53とMDM2またはMDM4との相互作用を阻害する物質;(BRAF阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む)キナーゼ阻害剤;(LY294002、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む)PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤;(インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、GSK1904529A、MK571、ベラパミルを含む)MRP1阻害剤;(アザシチジン、デシタビンを含む)低メチル化剤;(サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;(ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む)プロテアソーム阻害剤;(2aG4、ベバシズマブを含む)抗血管剤または抗血管新生剤;(ラパチニブを含む)チロシンキナーゼ阻害剤;(ゲフィチニブを含む)EGFR阻害剤;CDK阻害剤;PLK阻害剤;(ピマセルチブを含む)MEK阻害剤;((ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む)PD−1、(アベルマブ、アテゾリズマブを含む)PD−L1、PD−L2、(イピリムマブ、トレメリムマブを含む)CTLA−4、GITR、IL−40、CD−40、(BMS−986016、REGN3767を含む)LAG3/CD−223、(ポガリズマブ、PF−04518600を含む)OX−40に対する抗体を含む)免疫チェックポイント阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体;(ML385、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ATRAを含む)NFE2L2阻害剤;(CD19、PSMA、またはメソテリンを含む)細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように遺伝子操作された自己T細胞;(デキサメタゾンを含む)グルココルチコイド受容体アゴニスト;ブチオニンスルホキシミン;葉酸;メトホルミン;ソラフェニブ;スルファサラジン;ブレオマイシン;エルロチニブ;ツニカマイシン;ワートマニン;ピジリズマブ;デュルバルマブ;GSK3174998;タボリキシズマブ;デアザネプラノシンAまたはピペルロングミン。
- 前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはI−131、Y−90、Lu−177、Bi−213、Ac−225、Th−227を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはRa−223による放射線療法と組み合わせられる、請求項39〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、同時および/または連続的である、請求項43または44に記載の方法。
- 前記化合物は、式(IV)であって、
R1cは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、およびC3−C6シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、1つ以上のC1−C6アルコキシで置換されていて、
R2cは、H、−CH2−R3c、および−COOR4cからなる群から選択され、
R3cは、ヘテロシクリルであり、かつ
R4cは、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。 - 式中、R1cは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキルおよびハロアルキルは、場合によっては、1つ以上のC1−C6アルコキシで置換されていて、
R2cは、H、−CH2−R3c、および−COOR4cからなる群から選択され、
R3cは、ヘテロシクリルであり、かつ
R4cは、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される、請求項46に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。 - 式中、R1cは、HおよびC1−C6アルキルからなる群から選択され、
R2cは、H、−CH2−R3c、および−COOR4cからなる群から選択され、
R3cは、ヘテロシクリルであり、かつ
R4cは、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される、請求項46または47に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。 - 式中、R1cは、Hおよびメチルからなる群から選択され、
R2cは、H、−CH2−R3c、および−COOR4cからなる群から選択され、
R3cは、ヘテロシクリルであり、かつ
R4cは、tert−ブチルである、請求項46〜48のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。 - 式中、R1cは、Hおよびメチルからなる群から選択され、
R2cは、H、−CH2−R3c、および−COOR4cからなる群から選択され、
R3cは、3−オキソキヌクリジン−2−イルであり、かつ
R4cは、tert−ブチルである、請求項46〜49のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。 - 式中、R1cはHである、請求項46に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 式中、R1cはメチルである、請求項46に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 以下からなる群から選択される、請求項46に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ:
1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−メチル−1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−メチル−2,6−ジオキソ−3−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;および
5−メチル−1,3−ビス((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。 - 請求項46〜53のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、ならびに
薬学的に許容される希釈剤、担体、および/または賦形剤を含む、医薬組成物。 - 化合物または医薬組成物をそれらを必要とする患者に投与することによる癌の治療に使用するための、請求項46〜53のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項54に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項55に記載の使用のための化合物または組成物:頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物;食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物;肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物;骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物;黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物;肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物;乳房の悪性新生物;卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物;前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物;膀胱がんを含む尿路の悪性新生物;神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物;甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物;不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物;多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物;および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
- 前記投与は非経口である、請求項55または56に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記投与は、以下の化合物の少なくとも1種と組み合わせられる、請求項55〜57のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物:(シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む)白金系の抗腫瘍薬剤;(シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、5FUを含む)ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤;(ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む)DNA挿入剤;(シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む)アルキル化抗腫瘍薬剤;(エトポシド、トポセカンを含む)トポイソメラーゼ阻害剤;(オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む)PARP阻害剤;(コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む)微小管動態を阻害する物質;(ヌトリン、イダサヌトリン、HDM−201、DS3032b、AMG−232、ALRN−6924を含む)p53とMDM2またはMDM4との相互作用を阻害する物質;(BRAF阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む)キナーゼ阻害剤;(LY294002、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む)PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤;(インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、GSK1904529A、MK571、ベラパミルを含む)MRP1阻害剤;(アザシチジン、デシタビンを含む)低メチル化剤;(サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;(ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む)プロテアソーム阻害剤;(2aG4、ベバシズマブを含む)抗血管剤または抗血管新生剤;(ラパチニブを含む)チロシンキナーゼ阻害剤;(ゲフィチニブを含む)EGFR阻害剤;CDK阻害剤;PLK阻害剤;(ピマセルチブを含む)MEK阻害剤;((ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む)PD−1、(アベルマブ、アテゾリズマブを含む)PD−L1、PD−L2、(イピリムマブ、トレメリムマブを含む)CTLA−4、GITR、IL−40、CD−40、(BMS−986016、REGN3767を含む)LAG3/CD−223、(ポガリズマブ、PF−04518600を含む)OX−40に対する抗体を含む)免疫チェックポイント阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体;(ML385、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ATRAを含む)NFE2L2阻害剤;(CD19、PSMA、またはメソテリンを含む)細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように遺伝子操作された自己T細胞;(デキサメタゾンを含む)グルココルチコイド受容体アゴニスト;ブチオニンスルホキシミン;葉酸;メトホルミン;ソラフェニブ;スルファサラジン;ブレオマイシン;エルロチニブ;ツニカマイシン;ワートマニン;ピジリズマブ;デュルバルマブ;GSK3174998;タボリキシズマブ;デアザネプラノシンAまたはピペルロングミン。
- 前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはI−131、Y−90、Lu−177、Bi−213、Ac−225、Th−227を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはRa−223による放射線療法と組み合わせられる、請求項55〜57のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記投与は、同時および/または連続的である、請求項58または59に記載の使用のための化合物または組成物。
- 請求項46〜53のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項54に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む、機能不全のp53シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型p53に関連する疾患を治療する方法。
- 前記疾患は癌である、請求項61に記載の方法。
- 前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項62に記載の方法:頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物;食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物;肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物;骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物;黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物;肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物;乳房の悪性新生物;卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物;前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物;膀胱がんを含む尿路の悪性新生物;神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物;甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物;不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物;多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物;および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
- 前記投与は非経口である、請求項61〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、以下の化合物の少なくとも1種と組み合わせられる、請求項61〜64のいずれか一項に記載の方法:(シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む)白金系の抗腫瘍薬剤;(シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、5FUを含む)ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤;(ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む)DNA挿入剤;(シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む)アルキル化抗腫瘍薬剤;(エトポシド、トポセカンを含む)トポイソメラーゼ阻害剤;(オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む)PARP阻害剤;(コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む)微小管動態を阻害する物質;(ヌトリン、イダサヌトリン、HDM−201、DS3032b、AMG−232、ALRN−6924を含む)p53とMDM2またはMDM4との相互作用を阻害する物質;(BRAF阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む)キナーゼ阻害剤;(LY294002、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む)PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤;(インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、GSK1904529A、MK571、ベラパミルを含む)MRP1阻害剤;(アザシチジン、デシタビンを含む)低メチル化剤;(サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;(ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む)プロテアソーム阻害剤;(2aG4、ベバシズマブを含む)抗血管剤または抗血管新生剤;(ラパチニブを含む)チロシンキナーゼ阻害剤;(ゲフィチニブを含む)EGFR阻害剤;CDK阻害剤;PLK阻害剤;(ピマセルチブを含む)MEK阻害剤;((ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む)PD−1、(アベルマブ、アテゾリズマブを含む)PD−L1、PD−L2、(イピリムマブ、トレメリムマブを含む)CTLA−4、GITR、IL−40、CD−40、(BMS−986016、REGN3767を含む)LAG3/CD−223、(ポガリズマブ、PF−04518600を含む)OX−40に対する抗体を含む)免疫チェックポイント阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体;(ML385、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ATRAを含む)NFE2L2阻害剤;(CD19、PSMA、またはメソテリンを含む)細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように遺伝子操作された自己T細胞;(デキサメタゾンを含む)グルココルチコイド受容体アゴニスト;ブチオニンスルホキシミン;葉酸;メトホルミン;ソラフェニブ;スルファサラジン;ブレオマイシン;エルロチニブ;ツニカマイシン;ワートマニン;ピジリズマブ;デュルバルマブ;GSK3174998;タボリキシズマブ;デアザネプラノシンAまたはピペルロングミン。
- 前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはI−131、Y−90、Lu−177、Bi−213、Ac−225、Th−227を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはRa−223による放射線療法と組み合わせられる、請求項61〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、同時および/または連続的である、請求項64または65に記載の方法。
- 前記化合物は、式(V)であって、
R1dは、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、およびC3−C6シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、1つ以上のC1−C6アルコキシまたはハロゲンで置換されていて、
R2dは、H、ハロゲン、シアノ、−COOR3d、および−CONR4dR5dからなる群から選択され、
R3dは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
R4dおよびR5dは、同一かあるいは異なっていて、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。 - 式中、R1dは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキルおよびハロアルキルは、場合によっては、1つ以上のC1−C6アルコキシで置換されている、請求項68に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 式中、R1dはHであり、
R2dは、H、ハロゲン、シアノ、および−CONR4dR5dからなる群から選択され、
R4dおよびR5dは、同一かあるいは異なっていて、HおよびC1−C6アルキルからなる群から選択される、請求項68または69に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。 - 式中、R1dはHであり、
R2dは、H、塩化物、シアノ、および−CONR4dR5dからなる群から選択され、かつ
R4dおよびR5dは、同一かあるいは異なっていて、Hおよびメチルからなる群から選択される、請求項68〜70のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。 - 式中、R1dはHである、請求項68に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 式中、R2dは、H、塩化物、およびシアノから選択される、請求項68に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
- 式中、R2dは−CONR4dR5dであり、
R4dおよびR5dは、同一かあるいは異なっていて、Hおよびメチルからなる群から選択される、請求項68に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。 - 以下からなる群から選択される、請求項68に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ:
N−メチル−1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
2−((3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)キヌクリジン−3−オン;
N,N−ジメチル−1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)キヌクリジン−3−オン;
1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニトリル;および
1−((3−オキソキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド。 - 請求項68〜75のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、ならびに
薬学的に許容される希釈剤、担体、および/または賦形剤を含む、医薬組成物。 - 化合物または医薬組成物をそれらを必要とする患者に投与することによる癌の治療に使用するための、請求項68〜75のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項76に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項77に記載の使用のための化合物または組成物:頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物;食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物;肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物;骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物;黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物;肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物;乳房の悪性新生物;卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物;前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物;膀胱がんを含む尿路の悪性新生物;神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物;甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物;不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物;多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物;および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
- 前記投与は非経口である、請求項77または78に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記投与は、以下の化合物の少なくとも1種と組み合わせられる、請求項77〜79のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物:(シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む)白金系の抗腫瘍薬剤;(シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、5FUを含む)ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤;(ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む)DNA挿入剤;(シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む)アルキル化抗腫瘍薬剤;(エトポシド、トポセカンを含む)トポイソメラーゼ阻害剤;(オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む)PARP阻害剤;(コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む)微小管動態を阻害する物質;(ヌトリン、イダサヌトリン、HDM−201、DS3032b、AMG−232、ALRN−6924を含む)p53とMDM2またはMDM4との相互作用を阻害する物質;(BRAF阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む)キナーゼ阻害剤;(LY294002、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む)PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤;(インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、GSK1904529A、MK571、ベラパミルを含む)MRP1阻害剤;(アザシチジン、デシタビンを含む)低メチル化剤;(サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;(ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む)プロテアソーム阻害剤;(2aG4、ベバシズマブを含む)抗血管剤または抗血管新生剤;(ラパチニブを含む)チロシンキナーゼ阻害剤;(ゲフィチニブを含む)EGFR阻害剤;CDK阻害剤;PLK阻害剤;(ピマセルチブを含む)MEK阻害剤;((ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む)PD−1、(アベルマブ、アテゾリズマブを含む)PD−L1、PD−L2、(イピリムマブ、トレメリムマブを含む)CTLA−4、GITR、IL−40、CD−40、(BMS−986016、REGN3767を含む)LAG3/CD−223、(ポガリズマブ、PF−04518600を含む)OX−40に対する抗体を含む)免疫チェックポイント阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体;(ML385、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ATRAを含む)NFE2L2阻害剤;(CD19、PSMA、またはメソテリンを含む)細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように遺伝子操作された自己T細胞;(デキサメタゾンを含む)グルココルチコイド受容体アゴニスト;ブチオニンスルホキシミン;葉酸;メトホルミン;ソラフェニブ;スルファサラジン;ブレオマイシン;エルロチニブ;ツニカマイシン;ワートマニン;ピジリズマブ;デュルバルマブ;GSK3174998;タボリキシズマブ;デアザネプラノシンAまたはピペルロングミン。
- 前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはI−131、Y−90、Lu−177、Bi−213、Ac−225、Th−227を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはRa−223による放射線療法と組み合わせられる、請求項77〜79のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記投与は、同時および/または連続的である、請求項80または81に記載の使用のための化合物または組成物。
- 請求項68〜75のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項76に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む、機能不全のp53シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型p53に関連する疾患を治療する方法。
- 前記疾患は癌である、請求項83に記載の方法。
- 前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項84に記載の方法:頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物;食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物;肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物;骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物;黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物;肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物;乳房の悪性新生物;卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物;前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物;膀胱がんを含む尿路の悪性新生物;神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物;甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物;不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物;多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物;および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
- 前記投与は非経口である、請求項83〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、以下の化合物の少なくとも1種と組み合わせられる、請求項83〜86のいずれか一項に記載の方法:(シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む)白金系の抗腫瘍薬剤;(シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、5FUを含む)ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤;(ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む)DNA挿入剤;(シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む)アルキル化抗腫瘍薬剤;(エトポシド、トポセカンを含む)トポイソメラーゼ阻害剤;(オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む)PARP阻害剤;(コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む)微小管動態を阻害する物質;(ヌトリン、イダサヌトリン、HDM−201、DS3032b、AMG−232、ALRN−6924を含む)p53とMDM2またはMDM4との相互作用を阻害する物質;(BRAF阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む)キナーゼ阻害剤;(LY294002、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む)PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤;(インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、GSK1904529A、MK571、ベラパミルを含む)MRP1阻害剤;(アザシチジン、デシタビンを含む)低メチル化剤;(サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;(ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む)プロテアソーム阻害剤;(2aG4、ベバシズマブを含む)抗血管剤または抗血管新生剤;(ラパチニブを含む)チロシンキナーゼ阻害剤;(ゲフィチニブを含む)EGFR阻害剤;CDK阻害剤;PLK阻害剤;(ピマセルチブを含む)MEK阻害剤;((ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む)PD−1、(アベルマブ、アテゾリズマブを含む)PD−L1、PD−L2、(イピリムマブ、トレメリムマブを含む)CTLA−4、GITR、IL−40、CD−40、(BMS−986016、REGN3767を含む)LAG3/CD−223、(ポガリズマブ、PF−04518600を含む)OX−40に対する抗体を含む)免疫チェックポイント阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体;(ML385、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ATRAを含む)NFE2L2阻害剤;(CD19、PSMA、またはメソテリンを含む)細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように遺伝子操作された自己T細胞;(デキサメタゾンを含む)グルココルチコイド受容体アゴニスト;ブチオニンスルホキシミン;葉酸;メトホルミン;ソラフェニブ;スルファサラジン;ブレオマイシン;エルロチニブ;ツニカマイシン;ワートマニン;ピジリズマブ;デュルバルマブ;GSK3174998;タボリキシズマブ;デアザネプラノシンAまたはピペルロングミン。
- 前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはI−131、Y−90、Lu−177、Bi−213、Ac−225、Th−227を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはRa−223による放射線療法と組み合わせられる、請求項83〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、同時および/または連続的である、請求項87または88記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、ならびに
薬学的に許容される希釈剤、担体、および/または賦形剤を含む、医薬組成物。 - 化合物または医薬組成物をそれらを必要とする患者に投与することによる癌の治療に使用するための、請求項1に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項90に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項91に記載の使用のための化合物または組成物:頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物;食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物;肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物;骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物;黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物;肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物;乳房の悪性新生物;卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物;前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物;膀胱がんを含む尿路の悪性新生物;神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物;甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物;不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物;多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物;および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
- 前記投与は非経口である、請求項91または92に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記投与は、以下の化合物の少なくとも1種と組み合わせられる、請求項91〜93のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物:(シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む)白金系の抗腫瘍薬剤;(シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、5FUを含む)ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤;(ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む)DNA挿入剤;(シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む)アルキル化抗腫瘍薬剤;(エトポシド、トポセカンを含む)トポイソメラーゼ阻害剤;(オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む)PARP阻害剤;(コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む)微小管動態を阻害する物質;(ヌトリン、イダサヌトリン、HDM−201、DS3032b、AMG−232、ALRN−6924を含む)p53とMDM2またはMDM4との相互作用を阻害する物質;(BRAF阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む)キナーゼ阻害剤;(LY294002、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む)PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤;(インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、GSK1904529A、MK571、ベラパミルを含む)MRP1阻害剤;(アザシチジン、デシタビンを含む)低メチル化剤;(サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;(ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む)プロテアソーム阻害剤;(2aG4、ベバシズマブを含む)抗血管剤または抗血管新生剤;(ラパチニブを含む)チロシンキナーゼ阻害剤;(ゲフィチニブを含む)EGFR阻害剤;CDK阻害剤;PLK阻害剤;(ピマセルチブを含む)MEK阻害剤;((ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む)PD−1、(アベルマブ、アテゾリズマブを含む)PD−L1、PD−L2、(イピリムマブ、トレメリムマブを含む)CTLA−4、GITR、IL−40、CD−40、(BMS−986016、REGN3767を含む)LAG3/CD−223、(ポガリズマブ、PF−04518600を含む)OX−40に対する抗体を含む)免疫チェックポイント阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体;(ML385、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ATRAを含む)NFE2L2阻害剤;(CD19、PSMA、またはメソテリンを含む)細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように遺伝子操作された自己T細胞;(デキサメタゾンを含む)グルココルチコイド受容体アゴニスト;ブチオニンスルホキシミン;葉酸;メトホルミン;ソラフェニブ;スルファサラジン;ブレオマイシン;エルロチニブ;ツニカマイシン;ワートマニン;ピジリズマブ;デュルバルマブ;GSK3174998;タボリキシズマブ;デアザネプラノシンAまたはピペルロングミン。
- 前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはI−131、Y−90、Lu−177、Bi−213、Ac−225、Th−227を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはRa−223による放射線療法と組み合わせられる、請求項91〜93のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記投与は、同時および/または連続的である、請求項94または95に記載の使用のための化合物または組成物。
- 請求項1に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項90に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む、機能不全のp53シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型p53に関連する疾患を治療する方法。
- 前記疾患は癌である、請求項97に記載の方法。
- 前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項98に記載の方法:頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物;食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物;肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物;骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物;黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物;肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物;乳房の悪性新生物;卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物;前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物;膀胱がんを含む尿路の悪性新生物;神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物;甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物;不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物;多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物;および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
- 前記投与は非経口である、請求項97〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、以下の化合物の少なくとも1種と組み合わせられる、請求項97〜100のいずれか一項に記載の方法:(シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む)白金系の抗腫瘍薬剤;(シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、5FUを含む)ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤;(ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む)DNA挿入剤;(シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む)アルキル化抗腫瘍薬剤;(エトポシド、トポセカンを含む)トポイソメラーゼ阻害剤;(オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む)PARP阻害剤;(コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む)微小管動態を阻害する物質;(ヌトリン、イダサヌトリン、HDM−201、DS3032b、AMG−232、ALRN−6924を含む)p53とMDM2またはMDM4との相互作用を阻害する物質;(BRAF阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む)キナーゼ阻害剤;(LY294002、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む)PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤;(インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、GSK1904529A、MK571、ベラパミルを含む)MRP1阻害剤;(アザシチジン、デシタビンを含む)低メチル化剤;(サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;(ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む)プロテアソーム阻害剤;(2aG4、ベバシズマブを含む)抗血管剤または抗血管新生剤;(ラパチニブを含む)チロシンキナーゼ阻害剤;(ゲフィチニブを含む)EGFR阻害剤;CDK阻害剤;PLK阻害剤;(ピマセルチブを含む)MEK阻害剤;((ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む)PD−1、(アベルマブ、アテゾリズマブを含む)PD−L1、PD−L2、(イピリムマブ、トレメリムマブを含む)CTLA−4、GITR、IL−40、CD−40、(BMS−986016、REGN3767を含む)LAG3/CD−223、(ポガリズマブ、PF−04518600を含む)OX−40に対する抗体を含む)免疫チェックポイント阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体;(ML385、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ATRAを含む)NFE2L2阻害剤;(CD19、PSMA、またはメソテリンを含む)細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように遺伝子操作された自己T細胞;(デキサメタゾンを含む)グルココルチコイド受容体アゴニスト;ブチオニンスルホキシミン;葉酸;メトホルミン;ソラフェニブ;スルファサラジン;ブレオマイシン;エルロチニブ;ツニカマイシン;ワートマニン;ピジリズマブ;デュルバルマブ;GSK3174998;タボリキシズマブ;デアザネプラノシンAまたはピペルロングミン。
- 前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはI−131、Y−90、Lu−177、Bi−213、Ac−225、Th−227を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはRa−223による放射線療法と組み合わせられる、請求項97〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、同時および/または連続的である、請求項101または102に記載の方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18195621 | 2018-09-20 | ||
EP18195621.0 | 2018-09-20 | ||
EP18196157.4 | 2018-09-24 | ||
EP18196157 | 2018-09-24 | ||
EP18196777.9 | 2018-09-26 | ||
EP18196777 | 2018-09-26 | ||
EP18197436 | 2018-09-28 | ||
EP18197436.1 | 2018-09-28 | ||
PCT/EP2019/075278 WO2020058458A1 (en) | 2018-09-20 | 2019-09-20 | Quinuclidine-3-one derivatives and their use in cancer treatment |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022500471A true JP2022500471A (ja) | 2022-01-04 |
JPWO2020058458A5 JPWO2020058458A5 (ja) | 2022-09-20 |
Family
ID=67997641
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021515033A Pending JP2022500471A (ja) | 2018-09-20 | 2019-09-20 | キヌクリジン−3−オン化合物および癌治療へのその使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220071970A1 (ja) |
EP (1) | EP3853227A1 (ja) |
JP (1) | JP2022500471A (ja) |
KR (1) | KR20210062044A (ja) |
CN (1) | CN112771041A (ja) |
AU (1) | AU2019341579A1 (ja) |
BR (1) | BR112021005171A2 (ja) |
CA (1) | CA3111356A1 (ja) |
IL (1) | IL281495A (ja) |
SG (1) | SG11202102338TA (ja) |
TW (1) | TW202035398A (ja) |
WO (1) | WO2020058458A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20220339141A1 (en) * | 2019-09-18 | 2022-10-27 | Aprea Therapeutics Ab | Combination treatment with a p53 reactivator and an inhibitor of an antiapoptotic bcl-2 family protein |
WO2021170772A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Aprea Therapeutics Ab | Combination treatment with a p53 reactivator and an inhibitor of cd47 mediated signaling |
WO2021180338A1 (en) * | 2020-03-09 | 2021-09-16 | Aprea Therapeutics Ab | Combination treatment with a p53 reactivator and an inhibitor of dna methyltransferase post stem cell transplant |
US11938124B2 (en) * | 2020-06-24 | 2024-03-26 | Pmv Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treatment of cancer |
WO2022175402A1 (en) | 2021-02-18 | 2022-08-25 | Aprea Therapeutics Ab | Quinuclidine-3-one derivatives |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006521375A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-09-21 | アプレア アクチボラゲット | 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンの薬剤としての使用及び不活性野生型p53を活性化する能力に関する化合物の試験方法 |
JP2007530534A (ja) * | 2004-03-22 | 2007-11-01 | アプレア アクチボラゲット | アザビシクロオクタン−3−オン誘導体及びその使用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3462442A (en) | 1965-12-20 | 1969-08-19 | Aldrich Chem Co Inc | 2-substituted-3-quinuclidinones |
US3384641A (en) | 1967-09-19 | 1968-05-21 | Aldrich Chem Co Inc | 2-methylene-3-quinuclidones |
US3598825A (en) | 1967-12-13 | 1971-08-10 | Aldrich Chem Co Inc | 2(4 phenyl piperazino methyl)3 quinuclidinones |
US3726877A (en) | 1970-10-28 | 1973-04-10 | Univ Temple | Amine substituted methylene quinuclidone anti-bacterial agents |
ATE413176T1 (de) | 2000-09-20 | 2008-11-15 | Aprea Ab | Verwendung von 1-azabicyclo(2.2.2)octan-3-on- derivaten zur behandlung von krebstumoren |
ATE333280T1 (de) | 2002-02-21 | 2006-08-15 | Aprea Ab | Verwendung von niedermolekularen verbindungen zur herstellung eines medikaments zur behandlung von durch mutation p53-vermittelten erkrankungen |
WO2007062030A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-31 | Ohio University | Quinuclidinone derivatives as anticancer agents |
US8309737B2 (en) | 2009-02-03 | 2012-11-13 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphinate ruthenium complexes |
CN104860994A (zh) | 2014-02-20 | 2015-08-26 | 中国药科大学 | 3-奎宁环酮类含磷化合物的制备及其医药用途 |
US20170165240A1 (en) | 2014-04-01 | 2017-06-15 | Université Libre de Bruxelles | New strategies for treating melanoma |
-
2019
- 2019-09-20 WO PCT/EP2019/075278 patent/WO2020058458A1/en unknown
- 2019-09-20 TW TW108133954A patent/TW202035398A/zh unknown
- 2019-09-20 KR KR1020217011247A patent/KR20210062044A/ko active Search and Examination
- 2019-09-20 CN CN201980061304.XA patent/CN112771041A/zh active Pending
- 2019-09-20 US US17/276,431 patent/US20220071970A1/en active Pending
- 2019-09-20 EP EP19770092.5A patent/EP3853227A1/en not_active Withdrawn
- 2019-09-20 SG SG11202102338TA patent/SG11202102338TA/en unknown
- 2019-09-20 CA CA3111356A patent/CA3111356A1/en active Pending
- 2019-09-20 BR BR112021005171-6A patent/BR112021005171A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-09-20 JP JP2021515033A patent/JP2022500471A/ja active Pending
- 2019-09-20 AU AU2019341579A patent/AU2019341579A1/en active Pending
-
2021
- 2021-03-14 IL IL281495A patent/IL281495A/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006521375A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-09-21 | アプレア アクチボラゲット | 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンの薬剤としての使用及び不活性野生型p53を活性化する能力に関する化合物の試験方法 |
JP2007530534A (ja) * | 2004-03-22 | 2007-11-01 | アプレア アクチボラゲット | アザビシクロオクタン−3−オン誘導体及びその使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KIM, JACK C ET AL.: "Synthesis and Antitumor Evaluation of α-Methylene-γ-butyrolactone-Linked to 5-Substituted Uracil N", ARCHIVES OF PHARMACAL RESEARCH, vol. 19(3), JPN7023003419, 1996, pages 235 - 239, ISSN: 0005150111 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20210062044A (ko) | 2021-05-28 |
WO2020058458A1 (en) | 2020-03-26 |
IL281495A (en) | 2021-04-29 |
CA3111356A1 (en) | 2020-03-26 |
AU2019341579A1 (en) | 2021-05-13 |
TW202035398A (zh) | 2020-10-01 |
BR112021005171A2 (pt) | 2021-06-15 |
CN112771041A (zh) | 2021-05-07 |
US20220071970A1 (en) | 2022-03-10 |
SG11202102338TA (en) | 2021-04-29 |
EP3853227A1 (en) | 2021-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022500471A (ja) | キヌクリジン−3−オン化合物および癌治療へのその使用 | |
AU2019202441B2 (en) | Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders | |
ES2916426T3 (es) | Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del VIH | |
JP6736559B2 (ja) | トリアゾロピリミジン化合物およびその使用 | |
ES2955132T3 (es) | Compuestos heterocíclicos sustituidos con amina como inhibidores de EHMT2 y métodos de uso de los mismos | |
US9809610B2 (en) | Compounds and compositions as kinase inhibitors | |
AU2015276537B2 (en) | Novel compounds as dual inhibitors of histone methyltransferases and dna methyltransferases | |
JP2022505835A (ja) | 腫瘍転移を阻害するためのg12c変異体krasタンパク質の阻害剤としての2-(2-アクリロイル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-6-(1h-インダゾール-4-イル)-ベンゾニトリル誘導体および関連化合物 | |
CN109906224B (zh) | 三唑吡啶化合物及其应用 | |
CN109790166A (zh) | 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症 | |
JP2021510163A (ja) | ベンズアミド化合物 | |
JP2016523974A (ja) | Ido阻害剤 | |
JP6846574B2 (ja) | スルホンアミド化合物およびその使用 | |
BR112020008664A2 (pt) | composto macrocíclico que atua como inibidor de weel e aplicações do mesmo | |
CN107531683B (zh) | Usp7抑制剂化合物及使用方法 | |
KR20220028075A (ko) | 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도 | |
WO2021016333A1 (en) | Aryl sulfonamides as small molecule stat3 inhibitors | |
KR20160087902A (ko) | N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라진아민 염의 약제학적으로 허용가능한 결정형 및 이의 용도 | |
WO2020198067A1 (en) | Pkm2 modulators and methods for their use | |
WO2022175402A1 (en) | Quinuclidine-3-one derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220909 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220909 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230831 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230912 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240416 |