JPWO2014058071A1 - シクロプロパンアミン化合物およびその用途 - Google Patents

シクロプロパンアミン化合物およびその用途 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2014058071A1
JPWO2014058071A1 JP2014540921A JP2014540921A JPWO2014058071A1 JP WO2014058071 A1 JPWO2014058071 A1 JP WO2014058071A1 JP 2014540921 A JP2014540921 A JP 2014540921A JP 2014540921 A JP2014540921 A JP 2014540921A JP WO2014058071 A1 JPWO2014058071 A1 JP WO2014058071A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
optionally
trans
cyclopropyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2014540921A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6325449B2 (ja
Inventor
直輝 冨田
直輝 冨田
大介 冨田
大介 冨田
祐介 冨成
祐介 冨成
今村　真一
真一 今村
真二 森本
真二 森本
拓人 小島
拓人 小島
昌志 豊福
昌志 豊福
靖志 服部
靖志 服部
智弘 加来
智弘 加来
光博 伊藤
光博 伊藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPWO2014058071A1 publication Critical patent/JPWO2014058071A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6325449B2 publication Critical patent/JP6325449B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

本発明は、リジン特異的デメチラーゼ１阻害作用を有し、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療剤などの医薬として有用な化合物を提供する。本発明は、式〔式中、Ａは置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；Ｂはさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；ＡおよびＲ１は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状基を形成してもよく；Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい。〕で表される化合物またはその塩に関する。

Description

本発明は、リジン特異的デメチラーゼ１(Lysine Specific Demethylase-1：本明細書中、LSD1と略記することがある)阻害作用を有し、癌、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療剤などの医薬として有用なシクロプロパンアミン化合物に関する。
（発明の背景）
LSD1は、ヒストンの脱メチル化酵素であり、ヒストンH3の4番目のリジン残基のモノメチル化体およびジメチル化体（H3K4me1/2）の脱メチル化反応を触媒し、ホルムアルデヒドを副生する。また、LSD1は補酵素の一種であるフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）と複合体を形成し、FADが酸化還元のメディエーターとなって、酵素によるリジン残基の酸化が進行する。
LSD1阻害活性を有する化合物を神経細胞に作用させると、化合物の持つLSD1ヒストン脱メチル化酵素活性阻害により、GAD1遺伝子プロモーターのヒストンH3のメチル化修飾のうち、特にH3K4メチル化が亢進される（後述試験例３）。遺伝子プロモーターのヒストンH3K4メチル化が亢進すると、その遺伝子の転写が活性化することが、遺伝子発現量とヒストンH3K4メチル化状態の解析から多数報告されている（Becker et al. Nature 2006, 442: 31-32; Ruthenburg et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007, 8: 983-994）。したがって、LSD1阻害活性を有する化合物を投与すると、脳内神経細胞のヒストンH3K4メチル化が亢進し、その結果として脳内のGAD1 mRNA発現誘導をもたらすことが予想される。脳におけるGAD1 mRNA発現誘導は中枢疾患の治療に有効であることが広く知られている。例えば、GAD1遺伝子発現ベクターをパーキンソン病患者の脳内に注入すると、GAD1 mRNA発現が誘導されて、パーキンソン病患者の症状が改善することが知られている（LeWitt et al. Lancet Neurol. 2011, 10: 309-319; Carlson Physiology of Bahavior 11th edition 2013）。以上のことから、LSD1阻害剤を投与すると、脳内のヒストンH3K4メチル化が亢進してGAD1発現量が増え、中枢疾患の治療に有効である可能性が考えられる。
ＷＯ２０１０／０８４１６０（特許文献１）には、LSD1阻害剤として、下記式の化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。
Figure 2014058071
［式中、R1-R5はH、ハロ等；R6はHまたはアルキル；R7はH、アルキルまたはシクロアルキル；R8は-L-ヘテロシクリルまたは-L-アリール（式中、Lは-(CH2)n-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)n-または-(CH2)nS(CH2)n-、nは0, 1, 2または3）である。］
ＷＯ２０１０／０４３７２１（特許文献２）には、LSD1阻害剤として、下記式の化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。
Figure 2014058071
［式中、R1-R5はH、ハロ等；R6はHまたはアルキル；R7はH、アルキルまたはシクロアルキル；R8は-C(=O)NRxRyまたは-C(=O)Rz（式中、RxおよびRyは独立してH、アルキル等、RzはH、アルコキシ等）である。］
ＷＯ２０１１／０３５９４１（特許文献３）には、LSD1阻害剤として、下記式の化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。
Figure 2014058071
［式中、(A’)はアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクリル等；(A)はヘテロアリールまたはアリール；Xは0, 1, 2または3；(B)はシクロプロピル環；(Z)は-NH-；(L)は-CH2CH2-等；(D)は-N(-R1)-R2、-O-R3または-S-R3（式中、R1およびR2は独立してH、アルキル等；R3はH、アルキル等）である。］
ＷＯ２０１１／０４２２１７（特許文献４）には、LSD1阻害剤として、下記式の化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。
Figure 2014058071
［式中、(A’)はアリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル等；(A)はヘテロアリールまたはアリール；Xは0, 1, 2または3；(B)はシクロプロピル環；(Z)は-NH-；(L)は-(CH2)mCR1R2-（式中、mは0, 1, 2, 3, 4, 5または6；R1およびR2は独立してHまたはC1-6アルキル）である。］
ＵＳ２０１０／０３２４１４７（特許文献５）には、LSD1阻害剤として、下記式の化合物またはその塩が開示されている。
Figure 2014058071
［式中、Xは結合手、O、SまたはNH；RA, RB, RC, RDおよびREは独立してH、C1-7アルキル等である。］
ＷＯ２０１０／１４３５８２（特許文献６）には、LSD1阻害剤として、下記式の化合物またはその薬学上許容される塩が開示されている。
Figure 2014058071
［式中、R1はH、置換基が結合していてもよいアルキル基等；R2は置換基が結合していてもよいアルキレン基；R3は置換基が結合していてもよいアルキル基、置換基が結合していてもよいフェニル基等；R4は置換基が結合していてもよいアルキル基、置換基が結合していてもよいフェニル基等；XはO、NH2、NHCO、CONH、SまたはCH2である。］
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833（非特許文献１）には、LSD1/2阻害剤として、下記式の化合物が開示されている。
Figure 2014058071
ＷＯ２０１２／１５６５３１（特許文献７）には、LSD1阻害剤の炎症疾患の予防または治療用途が開示されている。
ＷＯ２０１２／１５６５３７（特許文献８）には、LSD1阻害剤の血栓症、血栓形成または循環器疾患の予防または治療用途が開示されている。
ＷＯ２０１２／１３５１１３（特許文献９）には、LSD1阻害剤として、下記式の化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。
Figure 2014058071
［式中、
R1はC1-6アルキル、-NSO2Me、-NSO2Ph、アリールアルコキシ、C3-7シクロアルキル、-NC(O)Ra、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、置換アミノおよび-C(O)ORaからなる群より選ばれ；
R2はHまたはCOOH；
各R3は独立してアリール、ヘテロアリール、H、C1-6アルキル、-SO2Ra、-NC(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、置換アミノ、アミノ、ウレア、アミド、スルホンアミド、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ；
各Raは独立してH、フェニル、フェニルメチル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、C1-3アルキルアミノまたは-NHPh；
RbはHまたはC1-3アルキル、あるいは同じ原子に結合しているとき、
RaおよびRbは一緒になって5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
R4はC1-4アルキル、アシル、-C(O)CF3またはH；
Wは-(CH2)1-4または-CH(Rc)(CH2)0-3（式中、RcはCNまたはC1-4アルキル）；
YはNまたはC；
XはNまたはC；
ZはOまたは(CH2)q（式中、qは0-2であり、qが0のとき、Zは結合を示す）；
mは0-3、nは0-3；
ただし、ZがOのとき、YはN、かつXはCであり；
またXがCのとき、Xに結合するR3基の少なくとも１つはHではない。］
The Journal of Neuroscience, October 17, 2007, 27(42):11254-11262（非特許文献２）には、統合失調症患者の脳内において、ヒストンH3K4メチル化低下およびGad1 mRNA発現低下が認められることが開示されている。
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, Aug. 2011, 31(16), 3298-3311（非特許文献３）には、ベータグロビンの転写を制御するタンパク複合体にLSD1が含まれ、ベータグロビンの転写抑制にLSD1が関与する可能性について開示されている。ベータグロビン転写活性化は、鎌型赤血球症、ベータサラセミアの治療に役立つことが知られており、このことからLSD1阻害がベータグロビン転写抑制を脱抑制して、治療効果をもたらすことが推測される。
ＷＯ２０１０／０８４１６０ ＷＯ２０１０／０４３７２１ ＷＯ２０１１／０３５９４１ ＷＯ２０１１／０４２２１７ ＵＳ２０１０／０３２４１４７ ＷＯ２０１０／１４３５８２ ＷＯ２０１２／１５６５３１ ＷＯ２０１２／１５６５３７ ＷＯ２０１２／１３５１１３
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833 The Journal of Neuroscience, October 17, 2007, 27(42):11254-11262 MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, Aug. 2011, 31(16), 3298-3311
本発明の目的は、優れたLSD1阻害作用および高いLSD1選択性を有し、癌、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療剤などの医薬として有用なシクロプロパンアミン化合物を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、優れたLSD1阻害作用および高いLSD1選択性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下に関する。
［１］ 式
Figure 2014058071
〔式中、
Ａは置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；
Ｂはさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；
ＡおよびＲ１は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状基を形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）。
［２］ Ａが、
（１）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（３）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
（４）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を有し、さらに置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（５）置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基、または
（６）置換基を有していてもよい複素環基
である［１］記載の化合物またはその塩。
［３］ Ｂが、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、または
（３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環
である［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［３Ａ］ 式
Figure 2014058071
で表される化合物またはその塩である［１］、［２］または［３］記載の化合物またはその塩。
［３Ｂ］ 式
Figure 2014058071
で表される化合物またはその塩である［１］、［２］または［３］記載の化合物またはその塩。
［４］ Ｒ１が、
水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
である［１］、［２］または［３］記載の化合物またはその塩。
［４Ａ］ ＡおよびＲ１が、
互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい４ないし１０員複素環基を形成する
［１］または［３］記載の化合物またはその塩。
［５］ Ｒ２が、
水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−８シクロアルキル基
である［１］、［２］、［３］、［４］または［４Ａ］記載の化合物またはその塩。
［６］ Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を有し、さらに置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（５）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、
（６）置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基、または
（７）置換基を有していてもよい複素環基
である［１］、［２］、［３］、［４］、［４Ａ］または［５］記載の化合物またはその塩。
［６Ａ］ Ｒ２およびＲ３が、
互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、１ないし３個のオキソ基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい４ないし１０員複素環基を形成する
［１］、［２］、［３］、［４］または［４Ａ］記載の化合物またはその塩。
［６Ｂ］ Ａが、
（１）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（３）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ６−１４アリール基、および１ないし３個のオキソ基を有していてもよい５ないし７員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（ｅ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｆ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基、および
（ｈ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよいピリミジニルスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
（４）（ａ）シアノ基、
（ｂ）１ないし３個のオキソ基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基、
（ｃ）Ｃ６−１４アリールオキシ基、および
（ｄ）複素環オキシ基（該複素環部分が、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基である）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を有し、さらにモルホリニル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（５）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基を有するＣ１−６アルキル基、または
（６）（ａ）ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、および１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｃ）オキソ基、
（ｄ）ヒドロキシ基、
（ｅ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、および
（ｆ）５ないし７員の複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員複素環基であり；
Ｂが、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子または１ないし３個のシアノ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−８シクロアルキル基であり；
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）１ないし３個のシアノ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（ｆ）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基、および
（ｇ）複素環オキシ基（該複素環部分が、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基である）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を有するＣ１−６アルキル基、
（５）１ないし３個のシアノ基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、
（６）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−６アルキル基、または
（７）（ａ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（ｃ）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｅ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり；
ＡおよびＲ１が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい４ないし１０員複素環基を形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、１ないし３個のオキソ基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい４ないし１０員複素環基を形成してもよい
［１］または［３Ａ］記載の化合物またはその塩。
［７］ Ａが、
（１）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（３）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン原子、フェニル基、および１ないし３個のオキソ基を有していてもよいチオモルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｄ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）フェニル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびオキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピリミジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル基、チアゾリル基、もしくは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピニル基、および
（ｇ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよいピリミジニルスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基、
（４）（ａ）シアノ基、
（ｂ）１ないし３個のオキソ基をそれぞれ有していてもよいモルホリニル基もしくはピロリジニル基、
（ｃ）フェノキシ基、および
（ｄ）ピラジニルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基を有し、さらにモルホリニル基を有していてもよいメチル基もしくはエチル基、
（５）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基
（該複素環基は、ピリジニル基、ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基およびピラジニル基から選ばれる）、または
（６）（ａ）ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、および１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基、
（ｃ）オキソ基、
（ｄ）ヒドロキシ基、
（ｅ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいフェノキシ基、および
（ｆ）モルホリニル基もしくはチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、インダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、アゼパニル基、ベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノキサリニル基、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾリル基、もしくはテトラヒドロキナゾリニル基であり；
Ｂが、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子または１ないし３個のシアノ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ３−８シクロアルキル基であり；
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
（ｆ）ピラジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基を有するメチル基、
（５）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、
（６）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基、チエニル基およびテトラヒドロピラニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−６アルキル基、または
（７）（ａ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｄ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、もしくはテトラヒドロチオピラニル基であり；
ＡおよびＲ１が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、ピロリジニル基、ピペリジニル基、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル基、もしくは１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル基を形成してもよい
［１］または［３Ａ］記載の化合物またはその塩。
［７Ａ］ Ａが、
（１）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいシクロブチル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）１ないし５個のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよいシクロブチル基、シクロペンチル基、もしくはシクロヘキシル基、
（３）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン原子、フェニル基、および１ないし３個のオキソ基を有していてもよいチオモルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｄ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）フェニル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびオキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピリミジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル基、チアゾリル基、もしくは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピニル基、および
（ｇ）ジメチルピリミジニルスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基、
（４）（ａ）シアノ基、
（ｂ）１ないし３個のオキソ基をそれぞれ有していてもよいモルホリニル基もしくはピロリジニル基、
（ｃ）フェノキシ基、および
（ｄ）ピラジニルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基を有し、さらにモルホリニル基を有していてもよいメチル基もしくはエチル基、
（５）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基
（該複素環基は、ピリジニル基、ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基およびピラジニル基から選ばれる）、または
（６）（ａ）ハロゲン原子、シクロプロピル基、および１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基、
（ｃ）オキソ基、
（ｄ）ヒドロキシ基、
（ｅ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいフェノキシ基、および
（ｆ）モルホリニル基もしくはチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、インダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、アゼパニル基、ベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノキサリニル基、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾリル基、もしくはテトラヒドロキナゾリニル基であり；
Ｂが、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子または１ないし３個のシアノ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素原子またはシクロブチル基であり；
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよいシクロヘキシル基、シクロペンチル基、もしくはシクロブチル基、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
（ｆ）ピラジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基を有するメチル基、
（５）シクロプロピルメチル基、
（６）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基、チエニル基およびテトラヒドロピラニル基
から選ばれる１個の置換基を有するＣ１−６アルキル基、または
（７）（ａ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）シクロプロピル基、
（ｃ）アセチル基、および
（ｄ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、もしくはテトラヒドロチオピラニル基であり；
ＡおよびＲ１が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、ピロリジニル基、ピペリジニル基、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル基、もしくは１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル基を形成してもよい
［１］または［３Ａ］記載の化合物またはその塩。
［７Ｂ］ Ａが、
（１）１ないし２個のハロゲン原子を有していてもよいシクロブチル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）１ないし２個のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよいシクロブチル基、シクロペンチル基、もしくはシクロヘキシル基、
（３）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン原子、フェニル基、および１ないし２個のオキソ基を有していてもよいチオモルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）フェニル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびオキソ基
から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピリミジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル基、チアゾリル基、もしくは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピニル基、および
（ｇ）ジメチルピリミジニルスルファニル基
から選ばれる１個の置換基を有していてもよいフェニル基、
（４）（ａ）シアノ基、
（ｂ）１個のオキソ基をそれぞれ有していてもよいモルホリニル基もしくはピロリジニル基、
（ｃ）フェノキシ基、および
（ｄ）ピラジニルオキシ基
から選ばれる１個の置換基を有していてもよいフェニル基を有し、さらにモルホリニル基を有していてもよいメチル基もしくはエチル基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１個の置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基
（該複素環基は、ピリジニル基、ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基およびピラジニル基から選ばれる）、または
（６）（ａ）ハロゲン原子、シクロプロピル基、および１個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基、
（ｃ）オキソ基、
（ｄ）ヒドロキシ基、
（ｅ）１個のハロゲン原子を有していてもよいフェノキシ基、および
（ｆ）モルホリニル基もしくはチエニル基
から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、インダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、アゼパニル基、ベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノキサリニル基、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾリル基、もしくはテトラヒドロキナゾリニル基であり；
Ｂが、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子または１個のシアノ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素原子またはシクロブチル基であり；
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、
（３）１ないし２個のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよいシクロヘキシル基、シクロペンチル基、もしくはシクロブチル基、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
（ｆ）ピラジニル基
から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいフェニル基を有するメチル基、
（５）シクロプロピルメチル基、
（６）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基をそれぞれ有していてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基、チエニル基およびテトラヒドロピラニル基
から選ばれる１個の置換基を有するＣ１−６アルキル基、または
（７）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）シクロプロピル基、
（ｃ）アセチル基、および
（ｄ）オキソ基
から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、もしくはテトラヒドロチオピラニル基であり；
ＡおよびＲ１が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、ピロリジニル基、ピペリジニル基、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル基、もしくは１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル基を形成してもよい
［１］または［３Ａ］記載の化合物またはその塩。
［８］ Ａが、
（１）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（２）１個のピリミジニル基を有していてもよいフェニル基、または
（３）ハロゲン原子およびＣ３−８シクロアルキル基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピペリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、もしくはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｂが、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、
（３）１個のテトラヒドロピラニル基を有するＣ１−６アルキル基、または
（４）（ａ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基
から選ばれる１個の置換基をそれぞれ有していてもよいピペリジニル基もしくはテトラヒドロピラニル基
である［１］または［３Ａ］記載の化合物またはその塩。
［８Ａ］ Ａが、
（１）１ないし５個のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよいシクロブチル基、シクロペンチル基、もしくはシクロヘキシル基、
（２）１個のピリミジニル基を有していてもよいフェニル基、または
（３）ハロゲン原子およびシクロプロピル基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピペリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、もしくはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｂが、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよいシクロヘキシル基、シクロペンチル基、もしくはシクロブチル基、
（２）シクロプロピルメチル基、
（３）１個のテトラヒドロピラニル基を有するＣ１−６アルキル基、または
（４）（ａ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）シクロプロピル基
から選ばれる１個の置換基をそれぞれ有していてもよいピペリジニル基もしくはテトラヒドロピラニル基
である［１］または［３Ａ］記載の化合物またはその塩。
［８Ｂ］ Ａが、
（１）１ないし２個のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよいシクロブチル基、シクロペンチル基、もしくはシクロヘキシル基、
（２）１個のピリミジニル基を有していてもよいフェニル基、または
（３）ハロゲン原子およびシクロプロピル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピペリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、もしくはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｂが、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
（１）１ないし２個のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよいシクロヘキシル基、シクロペンチル基、もしくはシクロブチル基、
（２）シクロプロピルメチル基、
（３）１個のテトラヒドロピラニル基を有するＣ１−６アルキル基、または
（４）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）シクロプロピル基
から選ばれる１個の置換基をそれぞれ有していてもよいピペリジニル基もしくはテトラヒドロピラニル基
である［１］または［３Ａ］記載の化合物またはその塩。
［９］ Ａが、
（１）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または
（２）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよい１個のＣ１−６アルキル基をそれぞれ有していてもよい
ピペリジニル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、もしくはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、または
（３）１個のＣ３−８シクロアルキル基をそれぞれ有していてもよいピペリジニル基もしくはテトラヒドロピラニル基
である［１］または［３Ａ］記載の化合物またはその塩。
［９Ａ］ Ａが、
（１）１ないし５個のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよいシクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基、または
（２）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよい１個のＣ１−６アルキル基をそれぞれ有していてもよい
ピペリジニル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、もしくはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよいシクロヘキシル基もしくはシクロブチル基、
（２）シクロプロピルメチル基、または
（３）１個のシクロプロピル基をそれぞれ有していてもよいピペリジニル基もしくはテトラヒドロピラニル基
である［１］または［３Ａ］記載の化合物またはその塩。
［９Ｂ］ Ａが、
（１）１ないし２個のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよいシクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基、または
（２）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１個のＣ１−６アルキル基をそれぞれ有していてもよい
ピペリジニル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、もしくはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
（１）１ないし２個のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよいシクロヘキシル基もしくはシクロブチル基、
（２）シクロプロピルメチル基、または
（３）１個のシクロプロピル基をそれぞれ有していてもよいピペリジニル基もしくはテトラヒドロピラニル基
である［１］または［３Ａ］記載の化合物またはその塩。
［９Ｃ］ 式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＢ）
Figure 2014058071

で表される化合物である［１］、［２］、［３］、［４］、［４Ａ］、［５］、［６］、［６Ａ］、［６Ｂ］、［７］、［７Ａ］、［７Ｂ］、［８］、［８Ａ］、［８Ｂ］、［９］、［９Ａ］または［９Ｂ］記載の化合物またはその塩。
［１０］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１０Ａ］ （＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１０Ｂ］ （−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１１］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１１Ａ］ （＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１１Ｂ］ （−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ａ］ （＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｂ］ （−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２ａ］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミドまたはその塩（光学異性体、保持時間小、保持時間の測定条件は実施例１０５を参照）。
［１２ｂ］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミドまたはその塩（光学異性体、保持時間大、保持時間の測定条件は実施例１０５を参照）。
［１２ｃ］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドまたはその塩（光学異性体、保持時間大、保持時間の測定条件は実施例２５７を参照）。
［１２ｄ］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドまたはその塩（光学異性体、保持時間小、保持時間の測定条件は実施例２５７を参照）。
［１２ｅ］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩（光学異性体、保持時間大、保持時間の測定条件は実施例２６１を参照）。
［１２ｆ］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩（光学異性体、保持時間小、保持時間の測定条件は実施例２６１を参照）。
［１２Ｃ］ Ｎ−シクロペンチル−３−（ｔｒａｎｓ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｄ］ （＋）−Ｎ−シクロペンチル−３−（ｔｒａｎｓ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｅ］ （−）−Ｎ−シクロペンチル−３−（ｔｒａｎｓ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｆ］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｇ］ （＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｈ］ （−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｉ］ Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｊ］ （＋）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｋ］ （−）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｌ］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｍ］ （＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｎ］ （−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｏ］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｐ］ （＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｑ］ （−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｒ］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｓ］ （＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｔ］ （−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｕ］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｖ］ （＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｗ］ （−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｘ］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
（＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
（−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
（＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、もしくは
（−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１２Ｙ］ ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
（−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミド、
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
（＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
（−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
（＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
（−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−（ｔｒａｎｓ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−シクロペンチル−３−（ｔｒａｎｓ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）ベンズアミド、
（−）−Ｎ−シクロペンチル−３−（ｔｒａｎｓ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）ベンズアミド、
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
（＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
（−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）ベンズアミド、
（−）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）ベンズアミド、
３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
（＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
（−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド、
（＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド、
（−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド、
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
（＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
（−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（＋）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、もしくは
（−）−３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩。
［１３］ ［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［１４］ ＬＳＤ１阻害薬である［１３］記載の医薬。
［１５］ 統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療剤である［１３］記載の医薬。
［１６］ 統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療に使用するための、［１］に記載の化合物またはその塩。
［１７］ ［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＬＳＤ１の阻害方法。
［１８］ ［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療方法。
［１９］ 統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療剤を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用。
以下、本明細書中で用いられる各記号の定義について詳述する。
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ａ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、
（１）Ｃ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル）、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）、
（２）Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル）、
（３）Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル）、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、
（５）Ｃ３−８シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、
（６）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル）、
（７）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−アントリル、ビフェニリル）、
（８）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル）、
（９）Ｃ１０−１４環状炭化水素基（例、テトラヒドロナフチル）が挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における置換基としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基などが挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）複素環オキシ基、
（１０）アミノ基、
（１１）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（１２）置換基を有していてもよい複素環基、
（１３）ホルミル基、
（１４）カルボキシ基、
（１５）カルバモイル基、
（１６）チオカルバモイル基、
（１７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（１８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（１９）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）、
（２０）置換基を有していてもよい複素環カルボニル基、
（２１）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（２２）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（２３）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）、
（２４）カルバモイル−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、カルバモイルメチルカルバモイル、カルバモイルエチルカルバモイル）、
（２５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（２６）置換基を有していてもよい複素環カルバモイル基、
（２７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（２８）Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル）、
（２９）ホルミルアミノ基、
（３０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（３１）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（３２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（３３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（３４）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（３５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（３６）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（３７）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（３８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（３９）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（４０）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（４１）５ないし６員複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（４２）スルファモイル基、
（４３）オキソ基、
（４４）Ｃ３−８シクロアルキル基、および
（４５）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）。
置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」がＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基である場合、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における置換基としては、例えば、
（１）前記の置換基群Ａ、
（２）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）、
（３）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（４）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を２または３個含有する５員複素環基（例、イミダゾリル、トリアゾリル）を有していてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基などが挙げられる。
置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ）などが挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」、および前記「複素環オキシ基」における複素環部分としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員（好ましくは、４ないし７員、より好ましくは、５ないし７員）複素環基などが挙げられる。該４ないし１０員複素環基の好適な例としては、ピロリジニル（例、１−，２−または３−ピロリジニル）；イミダゾリジニル（例、１−，２−，４−または５−イミダゾリジニル）；イミダゾリニル（例、２−または４−イミダゾリニル）；ピラゾリジニル（例、２−，３−または４−ピラゾリジニル）；ピペリジル（例、１−，２−，３−または４−ピペリジル）；ピペラジニル（例、１−または２−ピペラジニル）；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；チオモルホリニル；ジヒドロピラゾリル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルなどの４ないし１０員（好ましくは、４ないし７員、より好ましくは、５ないし７員）の非芳香族複素環基；および
チエニル（例、２−または３−チエニル）；フリル（例、２−または３−フリル）；ピロリル（例、１−，２−または３−ピロリル）；イミダゾリル（例、１−，２−または４−イミダゾリル）；チアゾリル（例、２−，４−または５−チアゾリル）；オキサゾリル（例、２−，４−または５−オキサゾリル）；イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル）；イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）；ピリジル（例、２−，３−または４−ピリジル）；ピラゾリル（例、１−，３−または４−ピラゾリル）；ピラジニル（例、２−ピラジニル）；ピリミジニル（例、２−，４−または５−ピリミジニル）；ピリダジニル（例、３−または４−ピリダジニル）；オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）；チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾール−５−イル；１，２，４−チアジアゾール−３−イル）；トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−１−イル；１，２，３−トリアゾール−４−イル；１，２，４−トリアゾール−１−イル；１，２，４−トリアゾール−３−イル）；テトラゾリル（例、１−または５−テトラゾリル）；ピラニル（例、２−、３−または４−ピラニル）；ベンゾオキサゾリルなどの５ないし１０員（好ましくは、５ないし７員）の芳香族複素環基が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル）などが挙げられる。具体例としては、アセチル、モノクロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
前記「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい複素環カルボニル基」における「複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル（例、２−テノイル、３−テノイル）、フロイル（例、２−フロイル、３−フロイル）、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、インドリルカルボニルなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい複素環カルバモイル基」における「複素環カルバモイル基」としては、例えば、モルホリノカルバモイル、ピペリジノカルバモイル、ピリジルカルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル）、チエニルカルバモイル（例、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル）、インドリルカルバモイルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）などが挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）などが挙げられる。具体例としては、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい複素環基」、「置換基を有していてもよい複素環カルボニル基」および「置換基を有していてもよい複素環カルバモイル基」における置換基としては、例えば、下記の置換基群Ｂから選ばれる置換基などが挙げられる。
［置換基群Ｂ］
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
（２）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）、
（３）ニトロ基、
（４）シアノ基、
（５）オキソ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（７）カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基（例、カルバモイルメチル）、
（８）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（９）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
（１０）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル、フェネチル）、
（１１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（１２）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（１３）ヒドロキシ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（１６）ホルミル基、
（１７）カルボキシ基、
（１８）カルバモイル基、
（１９）チオカルバモイル基、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（２２）Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基（例、アリルオキシカルボニル）、
（２３）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）、
（２４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）、
（２５）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル）、
（２６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（２７）Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
（２８）スルファモイル基、
（２９）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、
（３０）ホルミルアミノ基、
（３１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（３２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ）、
（３３）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（３４）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（３５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（３６）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよい５または６員芳香族複素環基（例、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル）、
（３７）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいジヒドロピラゾリル基、
（３８）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有するピペラジニル基、
（３９）１個のオキソ基を有していてもよいピペリジル基、
（４０）ハロゲン原子、フェニル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（４１）ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（４２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基、
（４３）フェノキシ基、
（４４）フェニルカルボニルアミノ基、
（４５）ベンジルオキシカルボニルアミノ基、および
（４６）ベンジルアミノ基。
置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
前記した「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」および「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基」としては、それぞれ前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」として例示したものが挙げられる。
Ａ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
ここで、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の芳香族複素環基などが挙げられる。該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ピラニルなどの単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チオフェニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル（例、１，８−ナフチリジニル）、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタルイミド、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、チエノピリジルなどの縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基などが挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基などが挙げられる。該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼピニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾリル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニルなどの縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Ｂから選ばれる置換基などが挙げられる。
置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよいベンゼン環」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいスルファニル（ＳＨ）基などが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ａ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ａ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいアシル基」におけるアシル基としては、例えば、−ＣＯＲ１Ａ、−ＣＯ−ＯＲ１Ａ、−ＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＳＯＲ１Ａ、−ＰＯ（ＯＲ１Ａ）（ＯＲ２Ａ）（式中、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは、それぞれ独立して、水素原子、炭化水素基または複素環基を示す）などが挙げられる。
Ｒ１ＡまたはＲ２Ａで示される「炭化水素基」としては、Ａ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される置換基として例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」において例示した「炭化水素基」が挙げられる。該炭化水素基は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基などである。
Ｒ１ＡまたはＲ２Ａで示される「複素環基」としては、Ａ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される置換基として例示した「置換基を有していてもよい複素環基」において例示した「複素環基」が挙げられる。該複素環基は、好ましくは、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなどである。
該アシル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；ニトロ基；ヒドロキシ基；Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ）；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）などが挙げられる。
アシル基の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル）、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、芳香族複素環カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル）、非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）などが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」および「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、例えば、
（１）Ａ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」；
（２）前記「置換基を有していてもよいアシル基」；
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）およびＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル）から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基；
から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよいアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基が挙げられる。これらアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基を構成する窒素原子が２個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」および「置換基を有していてもよいスルファモイル基」は、好ましくは、「ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよいアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基である。
置換基を有していてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）などが挙げられる。
置換基を有していてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、含窒素複素環カルボニル基（例、モルホリノカルボニル）が挙げられる。
置換基を有していてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−８シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）などが挙げられる。
「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」および「置換基を有していてもよいスルファニル基」としては、例えば、Ａ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」、および前記「置換基を有していてもよいアシル基」から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいヒドロキシ基およびスルファニル基が挙げられる。
「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」および「置換基を有していてもよいスルファニル基」は、好ましくは「ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および芳香族複素環基から選ばれる置換基」をそれぞれ有していてもよいヒドロキシ基およびスルファニル基である。
置換基を有していてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）などが挙げられる。
置換基を有していてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ）、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）などが挙げられる。
ＡおよびＲ１が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに形成してもよい「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい４ないし１０員複素環基などが挙げられる。該「４ないし１０員複素環基」としては、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピラゾリン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリン−３−イル、オキサゾリン−３−イル、イソチアゾリン−２−イル、イソオキサゾリン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、ジアゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、１，４−チアゼパン−４−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルなどが挙げられる。
ＡおよびＲ１が、互いに結合して形成してもよい「置換基を有していてもよい環状基」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Ｂから選ばれる置換基などが挙げられる。
置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ２およびＲ３が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに形成してもよい「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい４ないし１０員複素環基などが挙げられる。該「４ないし１０員複素環基」としては、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピラゾリン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリン−３−イル、オキサゾリン−３−イル、イソチアゾリン−２−イル、イソオキサゾリン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、ジアゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、１，４−チアゼパン−４−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルなどが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３が、互いに結合して形成してもよい「置換基を有していてもよい環状基」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Ｂから選ばれる置換基などが挙げられる。
置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ａは、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ａは、好ましくは、
（１）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（３）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
（４）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を有し、さらに置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（５）置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基、または
（６）置換基を有していてもよい複素環基である。
Ａは、より好ましくは、
（１）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
（３）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を有し、さらに置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基、または
（５）置換基を有していてもよい複素環基である。
Ａは、更に好ましくは、
（１）Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（２）（ａ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、ピペラジニル、ジヒドロピラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（３）（ａ）シアノ基、
（ｂ）１ないし３個のオキソ基を有していてもよい複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、モルホリニル、ピロリジニル）、
（ｃ）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
（ｄ）複素環オキシ基（好ましくは、該複素環部分が、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基である複素環オキシ基であり、例えば、ピラジニルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を有し、さらに複素環基（例、モルホリニル）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、ベンジル、フェネチル）、
（４）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基（好ましくは、該複素環基は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、ピリジル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ピラジニル）、または
（５）（ａ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、ピラゾリル、イソオキサゾリル、インドリル）である。
Ａは、更により好ましくは、
（１）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
（２）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル）である。
Ｂはさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
Ｂは、好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環である。
Ｂは、より好ましくは、１ないし３個（好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基をさらに有していてもよいベンゼン環であり、更に好ましくは、ベンゼン環である。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ１は、好ましくは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子または１ないし３個のシアノ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
ＡおよびＲ１は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい。
ＡおよびＲ１が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい環状基」の好ましい例としては、ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい４ないし１０員複素環基（例、アセチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）が挙げられる。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−８シクロアルキル基である。
Ｒ２は、より好ましくは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
Ｒ３は、好ましくは、
（１）水素原子、
（２）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を有し、さらに置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（５）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、
（６）置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基、または
（７）置換基を有していてもよい複素環基である。
Ｒ３は、より好ましくは、
（１）水素原子、
（２）１ないし３個のシアノ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（ｆ）複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、モルホリニル、ピラジニル）、および
（ｇ）複素環オキシ基（好ましくは、該複素環部分が、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基である複素環オキシ基であり、例えば、ピラジニルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を有し、さらに複素環基（例、モルホリニル）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル）、
（５）１ないし３個のシアノ基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、シクロプロピルメチル）、
（６）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基（好ましくは、該複素環基は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、チエニル）、または
（７）（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｃ）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
（ｅ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）である。
Ｒ３は、更に好ましくは、水素原子またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、シクロプロピルメチル）である。
Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい。
Ｒ２およびＲ３が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい環状基」の好ましい例としては、１ないし３個のオキソ基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい４ないし１０員複素環基（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル）が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物には、以下の式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表される化合物が含まれる。
Figure 2014058071
式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、式（ＩＡ）で表される化合物が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の別の好適な例としては、式（ＩＢ）で表される化合物が挙げられる。
式（Ｉ）において、式
Figure 2014058071
で表される置換基と式−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）で表される置換基とのシクロプロパン環上の配置は、トランス体がシス体よりも好ましい。
好ましい相対配置を有する式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＡＡ）または（ＩＢＢ）で表される。
Figure 2014058071
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ａが、
（１）Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（２）（ａ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、ピペラジニル、ジヒドロピラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（３）（ａ）シアノ基、
（ｂ）１ないし３個のオキソ基を有していてもよい複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、モルホリニル、ピロリジニル）、
（ｃ）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
（ｄ）複素環オキシ基（好ましくは、該複素環部分が、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基である複素環オキシ基であり、例えば、ピラジニルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル、フェネチル）、
（４）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基（好ましくは、該複素環基は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、ピリジル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ピラジニル）、または
（５）（ａ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、ピラゾリル、イソオキサゾリル、インドリル）であり；
Ｂが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基をさらに有していてもよいベンゼン環であり；Ｒ１が、水素原子または１ないし３個のシアノ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）１ないし３個のシアノ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（ｆ）複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、モルホリニル、ピラジニル）、および
（ｇ）複素環オキシ基（好ましくは、該複素環部分が、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基である複素環オキシ基であり、例えば、ピラジニルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル）、
（５）１ないし３個のシアノ基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、シクロプロピルメチル）、
（６）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基（好ましくは、該複素環基は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、チエニル）、または
（７）（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｃ）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
（ｅ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）であり；
ＡおよびＲ１が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい４ないし１０員複素環基（例、アセチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）を形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、１ないし３個のオキソ基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい４ないし１０員複素環基（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル）を形成してもよい化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
Ａが、
（１）Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（２）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（３）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル）、または
（４）複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基であり、例えば、ピラゾリル）であり；
Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、シクロプロピルメチル）であり；
ＡおよびＲ１が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい４ないし１０員複素環基（例、ピペリジン−１−イル）を形成してもよい化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
式（ＩＡ）
Figure 2014058071
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、化合物Ａで定義したとおりである。〕で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｄ］
式（ＩＡ）
Figure 2014058071
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、化合物Ｂで定義したとおりである。〕で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｅ］
式（ＩＢ）
Figure 2014058071
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、化合物Ａで定義したとおりである。〕で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｆ］
式（ＩＢ）
Figure 2014058071
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、化合物Ｂで定義したとおりである。〕で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｇ］
式（ＩＡＡ）
Figure 2014058071
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、化合物Ａで定義したとおりであり、立体配置は相対配置を表す。〕で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｈ］
式（ＩＡＡ）
Figure 2014058071
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、化合物Ｂで定義したとおりであり、立体配置は相対配置を表す。〕で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｉ］
式（ＩＢＢ）
Figure 2014058071
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、化合物Ａで定義したとおりであり、立体配置は相対配置を表す。〕で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｊ］
式（ＩＢＢ）
Figure 2014058071
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、化合物Ｂで定義したとおりであり、立体配置は相対配置を表す。〕で表される化合物またはその塩。
式（Ｉ）で表される化合物の好適な具体例としては、以下に示す化合物、後記実施例の化合物、およびその光学活性体、ならびにその光学異性体の混合物が挙げられる。
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-ベンジルベンズアミド
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-メチル-N-フェニルベンズアミド
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロヘキシルベンズアミド
(4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノン
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-ベンジル-N-メチルベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-メチルベンズアミド
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-ベンジルベンズアミド
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド
N-ベンジル-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)ベンズアミド
N-(3-シアノベンジル)-4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(モルホリン-4-イル)ベンジル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-((3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イルメチル)ベンズアミド
N-ベンジル-N-(シアノメチル)-4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
(4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)(5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)メタノン
N-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(2-(モルホリン-4-イル)-2-フェニルエチル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンジル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-フェノキシベンジル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
4-(trans-2-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-ベンジルベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((4-tert-ブチルベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((2-メトキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((4-シアノベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((3-メトキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((2-クロロベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((2-フルオロベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((2-フルオロ-5-メトキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((2-クロロ-5-シアノベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((4-クロロ-2-メトキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((2-(ジメチルアミノ)ベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((3-シアノベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((2-シアノベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-(((3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((4-(モルホリン-4-イル)ベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((2-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((2-(ピラジン-2-イル)ベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-(((4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((2-チエニルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-(((3-メチル-2-チエニル)メチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-(((5-メチル-2-チエニル)メチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((3-フェニルプロピル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((2-フェニルエチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
(4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
(4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボニトリル
1-(4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾイル)アゼチジン-3-カルボニトリル
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
4-(trans-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-((メチルスルホニル)アミノ)フェニル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ベンズアミド
N-メチル-4-(trans-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-メチル-N-フェニルベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1H-インドール-6-イル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンズアミド
4-(trans-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1H-インドール-3-イル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((シアノメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((シアノ(シクロプロピル)メチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((シアノ(フェニル)メチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-(ピロリジン-1-イル)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-(ピペリジン-1-イル)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-(モルホリン-4-イル)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-メチルベンズアミド
4-(trans-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド
4-(trans-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-メチル-N-フェニルベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((2-メチルベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((4-メチルベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-((4-(ピラジン-2-イル)ベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
N-ベンジル-4-(trans-2-(((4-メチル-2-チエニル)メチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチルベンズアミド
(3-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
N-シクロペンチル-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
(3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）の塩は、好ましくは無機酸（好ましくは、塩酸）または有機酸（好ましくは、トリフルオロ酢酸、フマル酸）との塩である。
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、2Ｈ、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ、11Ｃ、18Ｆ）等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography、PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
また、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよく、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。さらに、化合物（Ｉ）は、重水素変換体であってもよい。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、幾何異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物（本明細書中、「本発明の医薬」と称することがある）とした後に、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
本発明の医薬は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、本発明の医薬中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
本発明化合物は、優れたLSD1阻害作用を有し、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、モノアミンオキシダーゼA(MAO-A)およびモノアミンオキシダーゼB(MAO-B）阻害活性が低く、LSD1選択性が高いため、副作用が少ない。
また、本発明化合物は、脳内に移行後、LSD1阻害由来のヒストンH3K4メチル化低下抑制ならびにGad1 mRNA発現低下抑制を行うことが期待でき、この結果、神経活性化、神経可塑性の増強、神経新生促進、BDNF産生促進といった優れた作用を示すことに基づく医薬としても有用である。
本発明化合物は、癌の予防または治療剤として用いることができる。癌としては、例えば乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病が挙げられる。なかでも、前立腺癌、白血病、悪性リンパ腫が好ましい。
本発明化合物は、貧血の治療剤として用いることができる。貧血としては鎌型赤血球症、ベータサラセミアが挙げられる。
本発明化合物は、ウイルス感染症の治療剤として用いることができる。ウイルス感染症としては、インフルエンザ、ウイルス性肝炎、ウイルス性髄膜炎、後天性免疫不全症候群 (AIDS)、成人T細胞性白血病、エボラ出血熱、黄熱、風邪症候群、狂犬病、単純ヘルペスウイルス（HSV1, HSV2）感染症、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）感染症、サイトメガロウイルス（CMV）感染症、重症急性呼吸器症候群(SARS)、進行性多巣性白質脳症、水痘、帯状疱疹、手足口病、デング熱、伝染性紅斑、伝染性単核球症、天然痘、風疹、急性灰白髄炎（ポリオ）、麻疹 、咽頭結膜熱（プール熱）、マールブルグ出血熱、ハンタウイルス腎出血熱、ラッサ熱、流行性耳下腺炎、ウエストナイル熱、ヘルパンギーナ、チクングニア熱が挙げられる。なかでも、単純ヘルペスウイルス（HSV1, HSV2）感染症、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）感染症、サイトメガロウイルス（CMV）感染症が好ましい。
また、LSD1の基質であるH3K4me2 のレベルと記憶改善には相関があることが知られており（Nature 2007, Vol.447, 175頁）、優れたLSD1阻害作用を有する本発明化合物は、神経変性疾患の予防または治療剤として用いることもできる。
本発明化合物は、中枢疾患の予防または治療剤として用いることができる。例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、気分障害、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例：陽性症状、陰性症状、記憶障害）、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、ヌーナン症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、ベックウィズ・ヴィーディマン症候群、シルバー・ラッセル症候群、結節性硬化症、ウィリアムズ症候群、カルマン症候群、ルビンスタイン・タイビー症候群］
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症、ニューロミオパチー］
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物乱用、薬物依存、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、難聴、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス等の疾患の予防・治療剤として有用である。
本発明の化合物は、特に、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および脆弱X症候群等の疾患の予防・治療剤として有用である。
本発明の化合物は、特に、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病等の疾患の予防・治療剤として有用である。
本発明の化合物は、優れたLSD1阻害活性および作用を有するので、上記疾患に対して優れた治療効果が期待できる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の癌患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、化学療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン）、代謝拮抗剤（例、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン）、抗癌性抗生物質（例、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン）、植物由来抗癌剤（例、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン）、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害薬、ＤＮＭＴ（ＤＮＡ メチル転移酵素）阻害薬が挙げられる。
免疫療法剤としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体が挙げられる。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Bevacizumab）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Trastuzumab、Pertuzumab）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＨＧＦ抗体、Imatinib mesylate、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸 2-ヒドロキシエチルエステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）、エベロリムス（RAD001）が挙げられる。
中枢疾患の併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬、（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等）、パーキンソン病治療薬、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害薬、ＤＮＭＴ（ＤＮＡ メチル転移酵素）阻害薬、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。
本発明化合物は、非薬剤療法と併用することもできる。ここで、非薬剤療法の具体例としては、（１）手術；（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法；（３）遺伝子療法；（４）温熱療法；（５）凍結療法；（６）レーザー焼灼法；（７）放射線療法；（８）免疫療法が挙げられる。
［製造法］
次に、本発明の化合物（Ｉ）の製造方法について示す。
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の反応式で示される方法、またはこれに準ずる方法等により製造することができる。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。また、各工程で得られた化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から、濃縮、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離、精製して用いてもよい。また、各工程で得られた化合物はキラルカラムクロマトグラフィー、光学分晶、ジアステレオマー誘導化等の公知の手段により光学分割して用いてもよい。各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
以下にその反応式を示す。略図中のＲ４はメチル基、エチル基等のアルキル基を表し、その他の各記号は前記と同意義を示す。化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉｂ）は前述の化合物（Ｉ）に含まれ、それぞれ化合物（Ｉ）において、Ｒ３＝Ｈの化合物群、Ｒ２とＲ３が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに環状基を形成する化合物群を示す。
＜反応式１＞
Figure 2014058071
［工程１］
本工程は、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと塩基とを反応させた後、化合物（１）を反応させることにより、化合物（２）を製造する工程である。化合物（１）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法（例えば、J. Org. Chem., 2011, 76, 5061-5073; Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 2110-2119）またはこれらに準じた方法で製造することができる。この反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、必要に応じて、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび塩基の使用量は、化合物（１）に対して、通常１〜１０モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜７２時間である。
［工程２］
本工程は、化合物（２）をｔｅｒｔ−ブチル（-t-Bu）基除去反応に付すことにより、化合物（３）を製造する工程である。本反応は、通常、酸の存在下、不活性溶媒中で行われるか、または溶媒量の酸そのものを用いて行われ、必要に応じて、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、フッ化水素酸が使用できる。なかでも塩酸、トリフルオロ酢酸が好ましい。
酸の使用量は、化合物（２）に対して、通常１モル当量以上である。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、水、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜７２時間である。
［工程３］
本工程は、化合物（３）と、ジフェニルホスホリルアジドおよびｔｅｒｔ−ブチルアルコールとを反応させることにより、化合物（４）を製造する工程である。この反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中または溶媒量のｔｅｒｔ−ブチルアルコール中で行われ、必要に応じて、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
ジフェニルホスホリルアジドおよび塩基の使用量は、化合物（３）に対して、通常１〜１０モル当量であり、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールの使用量は、化合物（３）に対して、通常１モル当量以上である。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜７２時間である。
［工程４］
本工程は、工程３と同様の手法で、化合物（５）から化合物（６）を製造する工程である。化合物（５）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法（例えば、J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827-6833; J. Med. Chem., 2009, 52, 1885-1902）またはこれらに準じた方法で製造することができる。
［工程５］
本工程は、化合物（６）を、パラジウム触媒を用いた一酸化炭素挿入反応と続くアルコールによる求核置換反応に付すことにより、化合物（４）を製造する工程である。本反応は、塩基およびパラジウム触媒を用いて行われ、必要に応じて、ホスフィンリガンドを用いてもよい。本反応は、通常、常圧から１０気圧程度の一酸化炭素雰囲気下、不活性溶媒中で行われる。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
ホスフィンリガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）等が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等、リン酸三カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等が挙げられる。
アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ベンジルアルコール等が挙げられる。
パラジウム触媒およびホスフィンリガンドの使用量は、化合物（６）に対して、通常０．０１〜２モル当量であり、塩基の使用量は、化合物（６）に対して、通常１〜１０モル当量であり、アルコールの使用量は、化合物（６）に対して、通常１モル当量以上である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜７２時間である。
［工程６］
本工程は、化合物（４）を加水分解反応に付すことにより、化合物（７）を製造する工程である。この反応は、通常、塩基の存在下、水中または含水溶媒中で行われ、必要に応じて、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムヒドロペルオキシド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）に対して、通常１〜１０００モル当量である。
含水溶媒として用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜７２時間である。
＜反応式２＞
Figure 2014058071
［工程７］
本工程は、化合物（７）とアミン（ＡＲ１ＮＨ）、および縮合剤を反応させることにより、化合物（８）を製造する工程である。本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われ、必要に応じて、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等が使用でき、なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
縮合剤としては、例えば、１−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。
アミン、塩基および縮合剤の使用量は、化合物（７）に対して、通常１〜１０モル当量である。
本反応では、必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等）を用いることができる。縮合促進剤の使用量は、化合物（７）に対して、通常０．１〜１０モル当量である。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜７２時間である。
［工程８］
本工程は、工程２と同様の手法で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（-Boc）除去反応に付すことにより、化合物（８）から化合物（９）を製造する工程である。
［工程９］
本工程は、化合物（９）とアルデヒドまたはケトンを、還元剤の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉａ）（Ｒ３＝Ｈ）を製造する工程である。本反応は、通常、還元剤の存在下、不活性溶媒中で行われ、必要に応じて、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、２−ピコリンボラン錯体等が挙げられる。
アルデヒドまたはケトン、および還元剤の使用量は、化合物（９）に対して、通常１〜１０モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、酢酸、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜７２時間である。
［工程１０］
本工程は、化合物（６）と化合物（１４）（Ｒ２Ｘ；Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す）を塩基性条件下で反応させることにより、化合物（１０）を製造する工程である。本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われ、必要に応じて、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
化合物（１４）の使用量は、化合物（６）に対して、通常１モル当量以上であり、塩基の使用量は、化合物（６）に対して、通常０．１〜１０モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜７２時間である。
［工程１１］
本工程は、工程５と同様の手法で、化合物（１０）から化合物（１１）を製造する工程である。
［工程１２］
本工程は、工程１０と同様の手法で、化合物（４）から化合物（１１）を製造する工程である。
［工程１３］
本工程は、工程６と同様の手法で、化合物（１１）から化合物（１２）を製造する工程である。
［工程１４］
本工程は、工程７と同様の手法で、化合物（１２）から化合物（１３）を製造する工程である。
［工程１５］
本工程は、工程２と同様の手法で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（-Boc）除去反応に付すことにより、化合物（１３）から化合物（Ｉａ）（Ｒ３＝Ｈ）を製造する工程である。
［工程１６］
本工程は、化合物（９）と化合物（１５）（Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す）を塩基性条件下で反応させることにより、化合物（Ｉｂ）（Ｒ２とＲ３が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに環状基を形成する場合）を製造する工程である。本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われ、必要に応じて、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムが好ましい。
化合物（１５）の使用量は、化合物（９）に対して、通常０．１〜１０モル当量であり、塩基の使用量は、化合物（９）に対して、通常１モル当量以上である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜７２時間である。
［工程１７］
本工程は、工程９あるいは工程１０と同様の手法で、化合物（Ｉａ）（Ｒ３＝Ｈ）から化合物（Ｉ）（Ｒ３≠Ｈ）を製造する工程である。
＜反応式３＞
Figure 2014058071
［工程１８］
本工程は、化合物（Ｉａ）（Ｒ３＝Ｈ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを塩基性条件下で反応させることにより、化合物（１３）を製造する工程である。本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われ、必要に応じて、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常１モル当量以上であり、塩基の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常０．１〜１０モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜７２時間である。
＜反応式４＞
Figure 2014058071
［工程１９］
本工程は、工程２と同様の手法で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（-Boc）除去反応に付すことにより、化合物（４）から化合物（１６）を製造する工程である。
［工程２０］
本工程は、工程９と同様の手法で、化合物（１６）から化合物（１７）を製造する工程である。
［工程２１］
本工程は、工程１８と同様の手法で、化合物（１７）から化合物（１１）を製造する工程である。
＜反応式５＞
Figure 2014058071
［工程２２］
本工程は、化合物（１８）と、ｔｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホノアセタートとを反応させることにより、化合物（１９）を製造する工程である。この反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われ、必要に応じて、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等が使用できる。なかでも１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミンが好ましく、塩化リチウムを併用させるとよい。
ｔｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホノアセタート、および塩基の使用量は、化合物（１８）に対して、通常１〜１０モル当量であり、塩化リチウムの使用量は、化合物（１８）に対して、通常１モル当量以上である。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
［工程２３］
本工程は、工程１と同様の手法で、化合物（１９）から化合物（２０）を製造する工程である。
［工程２４］
本工程は、工程２と同様の手法で、化合物（２０）から化合物（２１）を製造する工程である。
［工程２５］
本工程は、工程３と同様の手法で、化合物（２１）から化合物（２２）を製造する工程である。
［工程２６］
本工程は、工程４と同様の手法で、化合物（２３）から化合物（２４）を製造する工程である。
［工程２７］
本工程は、工程５と同様の手法で、化合物（２４）から化合物（２２）を製造する工程である。
［工程２８］
本工程は、工程６と同様の手法で、化合物（２２）から化合物（２５）を製造する工程である。
＜反応式６＞
Figure 2014058071
［工程２９］
本工程は、化合物（２５）を塩素化することにより、化合物（２６）を製造する工程である。この反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、必要に応じて、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
塩素化試薬としては、例えば、塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、塩化スルフリル、塩化オキサリル等が使用できる。なかでも塩化チオニル、塩化オキサリルが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒とすることができる。
塩素化試薬の使用量は、化合物（２５）に対して、通常１〜１０モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜２４時間である。
［工程３０］
本工程は、化合物（２６）をアミン（ＡＲ１ＮＨ）と反応させることにより、化合物（２７）を製造する工程である。本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われ、必要に応じて、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等が使用でき、なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
アミンおよび塩基の使用量は、化合物（２６）に対して、通常１〜１０モル当量である。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜７２時間である。
［工程３１］
本工程は、工程７と同様の手法で、化合物（２５）から化合物（２７）を製造する工程である。
［工程３２］
本工程は、工程８と同様の手法で、化合物（２７）から化合物（２８）を製造する工程である。
［工程３３］
本工程は、工程９と同様の手法で、化合物（２８）から化合物（Ｉａ）（Ｒ３＝Ｈ）を製造する工程である。
［工程３４］
本工程は、工程９と同様の手法で、化合物（Ｉａ）（Ｒ３＝Ｈ）から化合物（Ｉ）（Ｒ３≠Ｈ）を製造する工程である。
［工程３５］
本工程は、工程１８と同様の手法で、化合物（Ｉａ）（Ｒ３＝Ｈ）から化合物（２９）を製造する工程である。
［工程３６］
本工程は、工程２と同様の手法で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（-Boc）除去反応に付すことにより、化合物（２９）から化合物（Ｉａ）（Ｒ３＝Ｈ）を製造する工程である。
［工程３７］
本工程は、工程２と同様の手法で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（-Boc）除去反応に付すことにより、化合物（２２）から化合物（３０）を製造する工程である。
［工程３８］
本工程は、工程９と同様の手法で、化合物（３０）から化合物（３１）を製造する工程である。
［工程３９］
本工程は、工程１８と同様の手法で、化合物（３１）から化合物（３２）を製造する工程である。
［工程４０］
本工程は、工程６と同様の手法で、化合物（３２）から化合物（３３）を製造する工程である。
［工程４１］
本工程は、工程７と同様の手法で、化合物（３３）から化合物（２９）を製造する工程である。
化合物（Ｉ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基の導入や官能基変換の方法としては、公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンのアミノ化、ニトロ基の還元によるアミノ基への変換、ヒドロキシ基のアシル化・カルバマート化・スルホニル化・アルキル化が挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等）、トリチル、フタロイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン等が挙げられる。該「アミノ基の保護基」の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、およびニトロ基等が挙げられる。置換基の数は１〜数個（例、３個）である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、およびＣ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、およびＣ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、および非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
上記した保護基の除去方法は、公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons 刊 (1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。
ラセミ体の化合物のHPLCあるいはSFC（Supercritical Fluid Chromatography、超臨界流体クロマトグラフィー）によるエナンチオマー分離条件において、保持時間の大きい方に相当する光学異性体を保持時間大、保持時間の小さい方に相当する光学異性体を保持時間小と記載した。
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基、塩酸塩などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、API（Atmospheric Pressure Ionization、大気圧イオン化法）としてESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法またはAPCI (Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用い、ポジティブモード（API+）またはネガティブモード（API-）で測定を行った。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、アセトニトリル(CH3CN)などの溶媒やナトリウムイオン(Na+)が付加したイオンピークが観測されることもある。また、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基（-tert-Bu）が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点、CDCl3: 重クロロホルム、DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド、TFA：トリフルオロ酢酸、DMSO：ジメチルスルホキシド、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、THF：テトラヒドロフラン。
実施例１
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド塩酸塩
A) エチル4-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)ベンゾアート
60%油性水素化ナトリウム（374 mg）のDMSO（50 mL）懸濁液にトリメチルスルホキソニウムヨージド（2.06 g）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に文献（J. Org. Chem. 2011, 76, 5061-5073.）記載のエチル4-((1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾアート（2.15 g）を加え、窒素雰囲気下、100-110℃で2日間撹拌した。反応混合物に水（40 mL）を加え、酢酸エチル（80 mLずつ）で3度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（80 mLずつ）で二度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.42 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.46 (9H, s), 1.55-1.62 (2H, m), 1.81-1.94 (1H, m), 2.42-2.51 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz).
B) trans-2-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
エチル4-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)ベンゾアート（300 mg）のジクロロメタン（5 mL）溶液を0℃に冷却し、TFA（3.07 g）を加えて室温で3時間撹拌した。反応混合物に水（30 mL）を加え、酢酸エチル（40 mLずつ）で3度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（40 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、エチル 4-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)ベンゾアート（1.10 g）から同様の操作で別途調製した残渣と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（987 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33-1.42 (1H, m), 1.42-1.51 (1H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 2.41-2.49 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 12.38 (1H, brs).
C) エチル4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート
trans-2-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸（1.30 g）の無水tert-ブチルアルコール（20 mL）溶液に対し、ジフェニルリン酸アジド（2.29 g）とトリエチルアミン（842 mg）を室温で加え、反応混合物を80-90℃で3時間撹拌した。得られた反応混合物を、trans-2-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸（1.30 g）から同様の方法で別途調製した反応混合物と合わせ、水（60 mL）を加えて酢酸エチルで3度抽出した（60, 80, 80 mL）。抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（80 mL）と飽和食塩水（80 mL）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製し、石油エーテル（40 mL）と酢酸エチル（2 mL）の混合溶媒で洗浄し、標題化合物（1.37 g）を得た。
MS (API+): [M-Boc+H]+ 205.8.
D) 4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸
エチル4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（500 mg）をエタノール（10 mL）に溶解し、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（3.0 mL）を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水（30 mL）と酢酸エチル（30 mL）を加えてよく混合し、有機層を水（30 mL）で抽出した。水層を合わせ、1 mol/L塩酸でpHを3-4とし、酢酸エチル（40 mLずつ）で3度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（40 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（440 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.24 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.93-2.01 (1H, m), 2.60-2.78 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, brs), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 12.79 (1H, brs).
E) tert-ブチル(trans-2-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（300 mg）、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（250 mg）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（176 mg）を無水DMF（5 mL）に溶解し、アニリン（121 mg）およびトリエチルアミン（218 mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水（30 mL）を加え、酢酸エチルで3度抽出した（30, 50, 50 mL）。抽出液を合わせ、飽和食塩水（40 mLずつ）で3度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製し、石油エーテル（40 mL）と酢酸エチル（2 mL）の混合溶媒で洗浄し、標題化合物（233 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 353.1.
F) 4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(4-(フェニルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（100 mg）を10%塩化水素／メタノール溶液（10.0 mL）に懸濁し、室温で7時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（83 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 1.14-1.93 (2H, m), 2.49 (1H, brs), 2.95 (1H, brs), 6.80-8.26 (9H, m).
実施例２
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-ベンジルベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（52.2 mg）およびベンジルアミン（24.7 μL）のDMF（0.94 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（38.2 mg）およびN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（54.1 mg）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（66.1 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 367.3.
B) 4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-ベンジルベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(4-(ベンジルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（66.1 mg）を4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1 mL）に溶解し、室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（44.2 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.32 (1H, m), 1.33-1.45 (1H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 2.79-2.92 (1H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.20-7.38 (7H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (3H, brs), 9.00 (1H, t, J = 5.8 Hz).
実施例３
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-メチル-N-フェニルベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(4-(メチル(フェニル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（49.5 mg）およびN-メチルアニリン（23.2 μL）のDMF（0.89 mL）溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（36.2 mg）およびN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（51.3 mg）を加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌した後、0.5 mol/L塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（65.5 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 367.3.
B) 4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-メチル-N-フェニルベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(4-(メチル(フェニル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（65.5 mg）を4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1 mL）に溶解し、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールに溶解し、炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性とした後、過剰の炭酸水素ナトリウムをろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）で精製した。4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶をろ取して標題化合物（24.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.22 (1H, m), 1.26-1.39 (1H, m), 2.12-2.25 (1H, m), 2.84-3.01 (1H, m), 3.35 (3H, s), 6.99 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.12-7.20 (5H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 8.26 (3H, brs).
実施例４
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩
4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（48.0 mg）および3-アミノベンゾトリフルオリド（25.8 μL）のDMF（0.87 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（35.1 mg）およびN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（49.8 mg）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、tert-ブチル (trans-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマートを含む混合物（105.6 mg）を得た。得られた混合物の一部（66.1 mg）を4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1 mL）に溶解し、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールに溶解し、炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性とした後、過剰の炭酸水素ナトリウムをろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）で精製した。4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（14.2 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.36 (1H, m), 1.39-1.50 (1H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 2.88-2.94 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.3, 7.7 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.28 (1H, brs), 8.26 (3H, s), 10.52 (1H, s).
実施例５
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(4-(1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（50.7 mg）および1H-ピラゾール-4-アミン（18.2 mg）のDMF（0.91 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（37.1 mg）およびN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（52.6 mg）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（56.3 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 343.3.
B) 4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(4-(1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（56.3 mg）を4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1 mL）に溶解し、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（32.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.35 (1H, m), 1.42-1.52 (1H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (2H, s), 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.52 (3H, d, J = 3.5 Hz), 10.43 (1H, s).
Anal. Calcd for C13H16Cl2N4O・0.2H2O: C, 48.98; H, 5.19; N, 17.57. Found: C, 48.84; H, 5.30; N, 17.59.
実施例６
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロヘキシルベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(4-(シクロヘキシルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（38.8 mg）およびシクロヘキシルアミン（19.2 μL）のDMF（0.70 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（28.4 mg）およびN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（40.2 mg）を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、0.5 mol/L塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（48.9 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 359.3.
B) 4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロヘキシルベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(4-(シクロヘキシルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（48.9 mg）を4 mol/L塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（1 mL）に溶解し、室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（30.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-1.19 (1H, m), 1.20-1.40 (6H, m), 1.57-1.65 (1H, m), 1.67-1.84 (4H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 3.67-3.80 (1H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (3H, brs), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例７
(4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノン塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（50.7 mg）およびピペリジン（21.7 μL）のDMF（0.91 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（37.1 mg）およびN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（52.6 mg）を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、0.5 mol/L塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（46.9 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 345.2.
B) (4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（46.9 mg）を4 mol/L塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（1 mL）に溶解し、室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（36.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.67 (8H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.78-2.91 (1H, m), 3.11-3.44 (2H, m), 3.47-3.68 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.25 (3H, brs).
実施例８
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド塩酸塩
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド塩酸塩（61.9 mg）および炭酸水素ナトリウム（36.0 mg）をTHF（0.54 mL）／メタノール（0.54 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（20.8 μL）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（16.2 mg）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、4 mol/L塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（0.54 mL）を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（24.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.41 (2H, m), 0.51-0.63 (2H, m), 0.97-1.12 (1H, m), 1.28-1.45 (1H, m), 1.46-1.67 (1H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.87-3.09 (3H, m), 7.02-7.14 (1H, m), 7.27-7.40 (4H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 9.14 (2H, brs), 10.19 (1H, s).
実施例９
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-ベンジル-N-メチルベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(4-(ベンジル(メチル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（144 mg）、N-メチルベンジルアミン（94 mg）およびトリエチルアミン（210 mg）の混合物に、氷冷下、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（395 mg）を加え、室温下で6時間撹拌した。氷冷下で反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（193 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 381.2.
B) 4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-ベンジル-N-メチルベンズアミド塩酸塩
氷冷下、tert-ブチル (trans-2-(4-(ベンジル(メチル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（190 mg）を4 mol/L塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（4 mL）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて減圧下濃縮し、標題化合物（157 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.43 (2H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 2.77-2.96 (3H, m), 4.37-4.78 (2H, m), 7.10-7.45 (7H, m), 7.82-8.26 (2H, m).
実施例１０
N-ベンジル-4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-メチルベンズアミド塩酸塩
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-ベンジル-N-メチルベンズアミド塩酸塩（157 mg）および炭酸水素ナトリウム（45.8 mg）をTHF（1.5 mL）／メタノール（1.5 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（53.7 mg）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（46.9 mg）を加えた。反応混合物を氷冷下で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル（5 mL）を加え、全体の溶液量が約2 mLになるまで減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、4 mol/L塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（1.24 mL）を加え、溶媒を減圧下留去して標題化合物（114.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.34-0.53 (2H, m), 0.62-0.79 (2H, m), 1.04-1.24 (1H, m), 1.38-1.51 (1H, m), 1.52-1.69 (1H, m), 2.49-2.66 (1H, m), 2.78-3.14 (6H, m), 4.47-4.78 (2H, m), 6.62 (1H, s), 7.11-7.52 (9H, m).
実施例１１
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド塩酸塩
A) メチル3-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)ベンゾアート
60%油性水素化ナトリウム（1.05 g）のDMSO（100 mL）懸濁液にトリメチルスルホキソニウムヨージド（4.90 g）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に文献（Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 2110-2119.）記載のメチル 3-((1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾアート（4.77 g）を加え、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水（200 mL）を加え、酢酸エチル（200 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（20.0 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、メチル 3-((1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾアート（4.46 g）から同様の操作で別途調製した残渣と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（4.21 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.30 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.53-1.60 (1H, m), 1.87 (1H, ddd, J = 8.4, 5.4, 4.4 Hz), 2.49 (1H, ddd, J = 9.1, 6.4, 4.2 Hz), 3.91 (3H, s), 7.27-7.38 (2H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 7.84-7.89 (1H, m).
B) trans-2-(3-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
メチル3-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)ベンゾアート（4.21 g）を0℃に冷却し、TFA（11.7 mL）を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（100 mL）を加え、酢酸エチル（100 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（10.0 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（2.89 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (1H, ddd, J = 8.1, 6.6, 4.9 Hz), 1.67-1.75 (1H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.66 (1H, ddd, J = 9.3, 6.6, 4.2 Hz), 3.92 (3H, s), 7.31-7.41 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.90 (1H, dt, J = 7.0, 1.6 Hz), 10.57 (1H, brs).
C) メチル3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート
trans-2-(3-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸（2.85 g）の無水トルエン（65.0 mL）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（4.18 mL）とトリエチルアミン（2.71 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に無水tert-ブチルアルコール（12.1 mL）を加え、窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）を加えて酢酸エチル（100 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、水（100 mL）と飽和食塩水（10.0 mL）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.23 g）を得た。
MS (API+): [M-Boc+H]+ 192.2.
D) 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸
メチル3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（1.23 g）をメタノール（20.0 mL）に溶解し、8 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.64 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水（50.0 mL）と酢酸エチル（50.0 mL）を加えてよく混合し、有機層を水（50.0 mL）で抽出した。水層を合わせ、1 mol/L塩酸でpHを3-4とし、酢酸エチル（50.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（10.0 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（1.10 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.21 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.94-2.03 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 7.27 (1H, brs), 7.30-7.35 (1H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.73 (1H, dt, J = 7.2, 1.5 Hz), 12.83 (1H, brs).
E) tert-ブチル(trans-2-(3-(フェニルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（500 mg）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（823 mg）およびアニリン（204 mg）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.754 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（50.0 mL）を加え、酢酸エチル（50.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（10.0 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（515 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 353.2.
F) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(3-(フェニルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（468 mg）をメタノール（15.0 mL）／THF（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（4.98 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（381 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.38 (1H, m), 1.45 (1H, dt, J = 9.9, 5.1 Hz), 2.39-2.48 (1H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.32-7.42 (3H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.70-7.85 (4H, m), 8.47 (3H, brs), 10.24 (1H, brs).
実施例１２
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-ベンジルベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(3-(ベンジルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（500 mg）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（823 mg）およびベンジルアミン（237 mg）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.754 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（50.0 mL）を加え、酢酸エチル（50.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（10.0 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（501 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 367.3.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-ベンジルベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(3-(ベンジルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（482 mg）をメタノール（10.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（4.93 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（413 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.32 (1H, m), 1.39-1.48 (1H, m), 2.40 (1H, ddd, J = 9.9, 6.3, 3.8 Hz), 2.88 (1H, dt. J = 7.8, 4.1 Hz), 4.48 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.29-7.43 (6H, m), 7.66 (1H, s), 7.75 (1H, dt, J = 7.5, 1.6 Hz), 8.49 (3H, brs), 9.07 (1H, t, J = 6.1 Hz).
実施例１３
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-(フェニルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド塩酸塩（200 mg）および炭酸水素ナトリウム（116 mg）をTHF（2.00 mL）／メタノール（2.00 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（58.3 mg）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（52.4 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.241 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に水（20.0 mL）を加え、酢酸エチル（20.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（223 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.20 (1H, m), 0.22-0.30 (1H, m), 0.39-0.55 (2H, m), 0.95-1.10 (1H, m), 1.22-1.36 (2H, m), 1.44 (9H, s), 2.19 (1H, ddd, J = 9.7, 6.6, 3.4 Hz), 2.90 (1H, ddd, J = 7.5, 4.4, 3.6 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.31-7.43 (4H, m), 7.60-7.68 (4H, m), 7.81 (1H, brs).
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-(フェニルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（223 mg）をTHF（1.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（2.74 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（150 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.41 (2H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 0.98-1.14 (1H, m), 1.35-1.46 (1H, m), 1.50-1.64 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 9.5, 5.3 Hz), 2.98 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.03-3.09 (1H, m), 7.06-7.16 (1H, m), 7.31-7.50 (4H, m), 7.70-7.85 (4H, m), 9.13 (2H, brs), 10.23 (1H, brs).
実施例１４
N-ベンジル-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-(ベンジルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-ベンジルベンズアミド塩酸塩（200 mg）および炭酸水素ナトリウム（111 mg）をTHF（2.00 mL）／メタノール （2.00 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（55.6 mg）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（50.0 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.230 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に水（20.0 mL）を加え、酢酸エチル（20.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（105 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.19 (1H, m), 0.20-0.29 (1H, m), 0.37-0.53 (2H, m), 0.95-1.07 (1H, m), 1.19-1.32 (2H, m), 1.42 (9H, s), 2.15 (1H, ddd, J = 9.6, 6.3, 3.4 Hz), 2.87 (1H, ddd, J = 7.5, 4.6, 3.4 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.38 (1H, brs), 7.26-7.40 (7H, m), 7.54 (1H, dt, J = 6.9, 1.8 Hz), 7.58 (1H, s).
B) N-ベンジル-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-(ベンジルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（105 mg）をTHF（1.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.25 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（54.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.39 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.99-1.11 (1H, m), 1.31-1.41 (1H, m), 1.48-1.56 (1H, m), 2.53-2.56 (1H, m), 2.92-3.06 (3H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.28-7.45 (6H, m), 7.67 (1H, s), 7.75 (1H, dt, J = 7.2, 1.5 Hz), 9.03 (1H, t, J = 5.1 Hz), 9.09 (2H, brs).
実施例１５
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル)(シクロプロピルメチル)カルバマート
文献（Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 3709-3716.）記載のtert-ブチル (trans-2-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル)カルバマート（950 mg）を無水DMF（15.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、60%油性水素化ナトリウム（243 mg）を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した後、(ブロモメチル)シクロプロパン（0.443 mL）の無水DMF（1.00 mL）溶液を0℃で加え、室温で2.5時間撹拌した。氷冷下で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（970 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.09-0.31 (2H, m), 0.36-0.54 (2H, m), 0.92-1.09 (1H, m), 1.13-1.21 (1H, m), 1.23-1.31 (1H, m), 1.39 (9H, s), 2.00-2.12 (1H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 6.96-7.06 (2H, m), 7.33-7.44 (2H, m).
B) メチル4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート
tert-ブチル (trans-2-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル)(シクロプロピルメチル)カルバマート（1.06 g）およびジクロロ(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム（212 mg）をメタノール（30.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.444 mL）を加えた。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下（3気圧）、90℃で2日間撹拌した後、不溶物をろ取し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（875 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08-0.18 (1H, m), 0.19-0.29 (1H, m), 0.37-0.54 (2H, m), 0.93-1.07 (1H, m), 1.29-1.39 (2H, m), 1.41 (9H, s), 2.08-2.19 (1H, m), 2.83-2.93 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J = 14.2, 7.0 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.2, 7.0 Hz), 3.90 (3H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.90-7.98 (2H, m).
C) 4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸
メチル 4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（870 mg）をメタノール（15.0 mL）に溶解し、8 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.52 mL）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、反応混合物に水とジエチルエーテルを加えてよく混合し、有機層を水で抽出した。水層を合わせ、6 mol/L塩酸でpHを3-4とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、標題化合物（631 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.14 (1H, m), 0.17-0.28 (1H, m), 0.32-0.52 (2H, m), 0.91-1.01 (1H, m), 1.20-1.39 (11H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 2.78-2.85 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 14.2, 7.0 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 14.2, 7.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 12.77 (1H, brs).
D) 4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸 (26.5 mg）、2-(アミノメチル)-5-メチルピラジン (19.7 mg）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.0557 mL)のDMF (1.50 mL)溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（60.8 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加えた後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣にTFA（0.50 mL）を加え、1時間撹拌後、空気噴き付け装置によりTFAを蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相：アセトニトリル／水(0.1% TFA含有系) ) にて精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ標題化合物（46.9 mg）を得た。
実施例１５と同様の方法により、実施例１６から３０の化合物を製造した。
実施例３１
N-ベンジル-4-(trans-2-((4-tert-ブチルベンジル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-ベンジルベンズアミド（21.0 mg）、4-tert-ブチルベンズアルデヒド（25.9 mg）のDMF（1.00 mL）溶液を室温で終夜撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（12.0 mg）のメタノール（1.00 mL）溶液を滴下し、1時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC（C18、移動相：アセトニトリル／水（0.1% TFA含有系））にて精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ標題化合物（17.8 mg）を得た。
実施例３１と同様の方法により、実施例３２から４９の化合物を製造した。
実施例５０
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(4-((4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（400 mg）、4-(ピリミジン-2-イル)アニリン（305 mg）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（658 mg）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.603 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（50.0 mL）を加え、酢酸エチル（50.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（10.0 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（482 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 431.2.
B) 4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(4-((4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（472 mg）をTHF（15.0 mL）／メタノール（15.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（4.11 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（442 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.37 (1H, m), 1.45-1.53 (1H, m), 2.40-2.46 (1H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.92-7.99 (4H, m), 8.36-8.42 (2H, m), 8.51 (3H, brs), 8.88 (2H, d, J = 4.9 Hz), 10.45 (1H, s).
実施例５１
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（400 mg）、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン（147 mg）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（658 mg）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.603 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（50.0 mL）を加え、酢酸エチル（50.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（10.0 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（259 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 357.2.
B) 4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（256 mg）をTHF（3.00 mL）／メタノール（9.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（2.69 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（232 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.34 (1H, m), 1.43-1.54 (1H, m), 2.38-2.47 (1H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.82 (3H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (1H, s), 8.59 (3H, brs), 10.43 (1H, s).
実施例５２
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(4-((4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド二塩酸塩（400 mg）および炭酸水素ナトリウム（167 mg）をTHF（4.00 mL）／メタノール（4.00 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（83.0 mg）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（75.0 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.345 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に水（40.0 mL）を加え、酢酸エチル（40.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（10.0 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（244 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 485.2.
B) 4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(4-((4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（244 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.89 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（203 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.34-0.41 (2H, m), 0.55-0.63 (2H, m), 1.02-1.11 (1H, m), 1.36-1.45 (1H, m), 1.57-1.66 (1H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.04-3.10 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.93-7.99 (4H, m), 8.36-8.42 (2H, m), 8.88 (2H, d, J = 4.9 Hz), 9.24 (2H, brs), 10.43 (1H, s).
実施例５３
4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（200 mg）および炭酸水素ナトリウム（153 mg）をTHF（2.00 mL）／メタノール（2.00 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（51.1 mg）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（46.0 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.212 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に水（20.0 mL）を加え、酢酸エチル（20.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（148 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.20 (1H, m), 0.20-0.29 (1H, m), 0.38-0.54 (2H, m), 0.96-1.08 (1H, m), 1.29-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 2.11-2.19 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 14.2, 7.0 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 14.0, 7.2 Hz), 3.90 (3H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (1H, s).
B) 4-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（148 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.36 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（114 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.33-0.40 (2H, m), 0.54-0.61 (2H, m), 1.02-1.13 (1H, m), 1.33-1.41 (1H, m), 1.57-1.67 (1H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.01-3.07 (1H, m), 3.82 (3H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.01 (1H, s), 9.38 (2H, brs), 10.41 (1H, s).
実施例５４
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(3-((4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（250 mg）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（411 mg）および4-(ピリミジン-2-イル)アニリン（191 mg）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.377 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（25.0 mL）を加え、酢酸エチル（25.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（234 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 431.2.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(3-((4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（222 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.93 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（189 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.40 (1H, m), 1.41-1.50 (1H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.91-3.01 (1H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.45-7.51 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.81-7.86 (1H, m), 7.93-7.99 (2H, m), 8.37-8.43 (2H, m), 8.46 (3H, brs), 8.89 (2H, d, J = 4.5 Hz), 10.49 (1H, s).
実施例５５
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（250 mg）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（411 mg）および1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン（92.0 mg）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.377 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（25.0 mL）を加え、酢酸エチル（25.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（214 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 357.2.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（205 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（2.16 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（167 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.36 (1H, m), 1.41-1.50 (1H, m), 2.38-2.47 (1H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 3.82 (3H, s), 7.34-7.40 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.52 (3H, brs), 10.48 (1H, brs).
実施例５６
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチルベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(3-(シクロペンチルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（250 mg）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（411 mg）およびシクロペンタンアミン（81.0 mg）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.377 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（25.0 mL）を加え、酢酸エチル（25.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（286 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 345.2.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチルベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(3-(シクロペンチルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（280 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（3.05 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（207 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.32 (1H, m), 1.38-1.47 (1H, m), 1.49-1.60 (4H, m), 1.64-1.75 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.84-2.91 (1H, m), 4.17-4.29 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.68 (1H, dt, J = 7.4, 1.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.49 (3H, brs).
実施例５７
(3-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（250 mg）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（411 mg）およびピロリジン（67.5 mg）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.377 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（25.0 mL）を加え、酢酸エチル（25.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（190 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 331.3.
B) (3-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（190 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（2.16 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（150 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.31 (1H, m), 1.33-1.42 (1H, m), 1.74-1.92 (4H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 3.33 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.31-7.39 (2H, m), 8.31 (3H, brs).
実施例５８
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド二塩酸塩（173 mg）および炭酸水素ナトリウム（108 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（36.2 mg）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（32.5 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.150 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に水（20.0 mL）を加え、酢酸エチル（20.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（172 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.21 (1H, m), 0.23-0.31 (1H, m), 0.39-0.55 (2H, m), 0.81-0.94 (1H, m), 0.97-1.09 (1H, m), 1.31-1.37 (1H, m), 1.44 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.87-2.94 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J = 14.0, 7.2 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 14.2, 6.6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.33-7.38 (1H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.70 (1H, brs), 7.78-7.85 (2H, m), 7.97 (1H, brs), 8.45-8.52 (2H, m), 8.80 (2H, d, J = 4.9 Hz).
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（223 mg）をTHF（1.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（2.74 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（150 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.34-0.42 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 1.03-1.15 (1H, m), 1.37-1.47 (1H, m), 1.57-1.67 (1H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.05-3.12 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.46-7.51 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.84 (1H, dt, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.97 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.37-8.43 (2H, m), 8.89 (2H, d, J = 4.5 Hz), 9.39 (2H, brs), 10.51 (1H, s).
実施例５９
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(2-アミノシクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（152 mg）および炭酸水素ナトリウム（117 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（38.9 mg）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（35.0 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.161 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に水（20.0 mL）を加え、酢酸エチル（20.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（100 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.20 (1H, m), 0.22-0.30 (1H, m), 0.40-0.55 (2H, m), 0.82-0.93 (1H, m), 0.97-1.08 (1H, m), 1.28-1.35 (1H, m), 1.44 (9H, s), 2.12-2.24 (1H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 14.6, 7.0 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 6.2 Hz), 3.91 (3H, s), 7.30-7.35 (1H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.59-7.65 (2H, m), 7.81 (1H, brs), 8.06 (1H, s).
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（100 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.914 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（79.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.40 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 1.00-1.14 (1H, m), 1.35-1.44 (1H, m), 1.53-1.63 (1H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 3.83 (3H, s), 7.36-7.41 (1H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.78-7.82 (1H, m), 8.02 (1H, s), 9.25 (2H, d, J = 15.5 Hz),
10.45 (1H, s).
実施例６０
N-シクロペンチル-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル(trans-2-(3-(シクロペンチルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)(シクロプロピルメチル)カルバマート
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチルベンズアミド塩酸塩（190 mg）および炭酸水素ナトリウム（170 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（56.8 mg）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（51.1 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.235 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に水（20.0 mL）を加え、酢酸エチル（20.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（153 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.20 (1H, m), 0.20-0.30 (1H, m), 0.37-0.54 (2H, m), 0.96-1.08 (1H, m), 1.21-1.32 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 2.06-2.19 (3H, m), 2.85-2.91 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 14.2, 7.0 Hz), 4.34-4.47 (1H, m), 6.01 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.24-7.35 (2H, m), 7.48 (1H, dt, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.54 (1H, s).
B) N-シクロペンチル-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル (trans-2-(3-(シクロペンチルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)(シクロプロピルメチル)カルバマート（153 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.44 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（91.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.40 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.98-1.11 (1H, m), 1.31-1.40 (1H, m), 1.49-1.59 (6H, m), 1.64-1.76 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.92-3.05 (3H, m), 4.15-4.27 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.69 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.17 (2H, brs).
実施例６１
(3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩
A) tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
(3-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩（150 mg）および炭酸水素ナトリウム（142 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（47.4 mg）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（42.7 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.196 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に水（20.0 mL）を加え、酢酸エチル（20.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（121 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 385.3.
B) (3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（121 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.18 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（102 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.33-0.39 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.01-1.14 (1H, m), 1.29-1.37 (1H, m), 1.49-1.60 (1H, m), 1.72-1.92 (4H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 2.90-3.03 (3H, m), 3.34 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.42-3.48 (2H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 9.33 (2H, brs).
実施例６２
4-(trans-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩
A) メチル4-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)ベンゾアート
60%油性水素化ナトリウム（2.03 g）のDMSO（200 mL）懸濁液にトリメチルスルホキソニウムヨージド（9.48 g）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に文献（Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 2110-2119.）記載のメチル 4-((1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾアート（4.77 g）を加え、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水（200 mL）を加え、酢酸エチル（200 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（20.0 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（6.60 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.31 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.57-1.63 (1H, m), 1.89 (1H, ddd, J = 8.5, 5.5, 4.2 Hz), 2.47 (1H, ddd, J = 9.1, 6.1, 4.2 Hz), 3.90 (3H, s), 7.10-7.16 (2H, m), 7.91-7.97 (2H, m).
B) trans-2-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
メチル 4-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)ベンゾアート（4.54 g）を0℃に冷却し、TFA（12.7 mL）を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（100 mL）を加え、酢酸エチル（100 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（10.0 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（2.89 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (1H, ddd, J = 8.3, 6.6, 4.7 Hz), 1.69-1.77 (1H, m), 1.97 (1H, ddd, J = 8.3, 5.3, 4.2 Hz), 2.58-2.68 (1H, m), 3.91 (3H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.93-7.99 (2H, m).
C) メチル4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート
trans-2-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸（2.95 g）の無水トルエン（65.0 mL）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（4.33 mL）とトリエチルアミン（2.80 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に無水tert-ブチルアルコール（12.6 mL）を加え、窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）を加えて酢酸エチルで二度抽出した（100 mLずつ）。抽出液を合わせ、水（100 mL）と飽和食塩水（10.0 mL）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（2.01 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.26 (2H, m), 1.44 (9H, s), 2.08 (1H, td, J = 7.9, 3.2 Hz), 2.78 (1H, brs), 3.89 (3H, s), 4.83 (1H, brs), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.90-7.96 (2H, m).
D) メチル4-(trans-2-アミノシクロプロピル)ベンゾアート塩酸塩
メチル 4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（828 mg）をTHF（10.0 mL）／メタノール（10.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（10.7 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（599 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.36 (1H, m), 1.42-1.51 (1H, m), 2.36-2.45 (1H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.81-7.94 (2H, m), 8.42 (3H, brs).
E) メチル4-(trans-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート
メチル 4-(trans-2-アミノシクロプロピル)ベンゾアート塩酸塩（300 mg）およびジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-オン 1,1-ジオキシド（234 mg）をメタノール（36.0 mL）／酢酸（3.60 mL）に溶解し、ボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（211 mg）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液（20.0 mL）を加え、酢酸エチル（20.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、標題化合物（114 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 324.1.
F) メチル4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート
メチル 4-(trans-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（114 mg）をTHF（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.328 mL）、続いてトリエチルアミン（0.099 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。反応液に水（20.0 mL）を加え、酢酸エチル（20.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（70.6 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.39 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.45-1.51 (1H, m), 2.07-2.23 (3H, m), 2.40-2.77 (3H, m), 3.02-3.14 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.93-4.07 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.93-7.99 (2H, m).
G) 4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸
メチル 4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（90.4 mg）をメタノール（5.00 mL）に溶解し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.07 mL）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1 mol/L塩酸（1.12 mL）を加え、さらに水（20.0 mL）を加え、酢酸エチル（20.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、標題化合物（64.7 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.53 (11H, m), 2.07-2.26 (3H, m), 2.41-2.77 (3H, m), 3.02-3.16 (4H, m), 3.93-4.07 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.3 Hz).
H) tert-ブチル(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(trans-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
4-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（67.8 mg）、3-(トリフルオロメチル)アニリン（32.0 mg）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（76.0 mg）を無水DMF（2.00 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.069 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（20.0 mL）を加え、酢酸エチル（20.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（22.2 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 553.2.
I) 4-(trans-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル (1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)(trans-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（22.2 mg）をTHF（2.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.151 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（17.4 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (1H, q, J = 7.6 Hz), 1.63-1.73 (1H, m), 2.06-2.26 (2H, m), 2.39-2.60 (2H, m), 2.61-2.71 (1H, m), 3.08-3.19 (1H, m), 3.22-3.33 (5H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.60 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (1H, s), 9.84 (2H, brs), 10.53 (1H, s).
実施例６３
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) メチル 3-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)ベンゾアート
60%油性水素化ナトリウム（13.9 g）のDMSO（1800 mL）懸濁液にトリメチルスルホキソニウムヨージド（76.5 g）を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液に文献（Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 2110-2119.）記載のメチル 3-((1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾアート（76.0 g）を加え、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（500 mL）を加え、酢酸エチル（500 mLずつ）で三度抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（50.0 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.25-1.27 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.56-1.59 (1H, m), 1.71-1.86 (1H, m), 2.47-2.50 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.28-7.36 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.84-7.87 (1H, m).
B) trans-2-(3-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
メチル 3-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)ベンゾアート（2.48 g）を0℃に冷却し、TFA（6.91 mL）を加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.76 g）を得た。
MS (API-): [M-H]- 219.1.
C) メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート
trans-2-(3-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸（2.44 g）の無水tert-ブチルアルコール（20.8 mL）溶液に、トリエチルアミン（1.85 mL）とジフェニルリン酸アジド（2.86 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間、80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（2.48 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.18-1.27 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.09 (1H, ddd, J = 9.5, 6.4, 3.0 Hz), 2.75 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 4.84 (1H, brs), 7.32-7.40 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.82-7.87 (1H, m).
D) 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸
メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（14.0 g）をメタノール（30.0 mL）に溶解し、8 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（30.0 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄した後、水層を氷冷下1 mol/L塩酸で中和し、酢酸エチル抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（13.0 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.09-1.15 (2H, m), 1.36 (9H, s), 1.94-1.99 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 7.25 (1H, brs), 7.29-7.38 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 12.87 (1H, brs).
E) tert-ブチル (trans-2-(3-((1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（1.00 g）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（1.51 g）および1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩（689 mg）を無水DMF（30.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（2.01 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.38 g）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 397.3.
F) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(3-((1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（485 mg）をメタノール（15.0 mL）／THF（15.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（4.58 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（450 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.31-0.39 (2H, m), 0.48-0.57 (2H, m), 1.16-1.27 (1H, m), 1.27-1.36 (1H, m), 1.41-1.51 (1H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 2.92 (1H, brs), 3.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.52 (3H, brs), 10.48 (1H, d, J = 3.0 Hz).
実施例６４
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル (trans-2-(3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（4.00 g）、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン（1.92 g）およびトリエチルアミン（8.04 mL）を無水DMF（40.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（6.58 g）を加え、室温で30分間、50℃で1時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（5.08 g）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 375.1.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（768 mg）をメタノール（5.00 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（15.4 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（712 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.29-1.52 (2H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.87-3.02 (1H, m), 7.42-7.56 (2H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 7.88-7.96 (1H, m), 8.39-8.57 (3H, m), 12.61-12.99 (1H, m).
実施例６５
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル (trans-2-(3-((1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（670 mg）、1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-アミン（460 mg）およびトリエチルアミン（1.35 mL）を無水DMF（15.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（1.84 g）を加え、室温で2日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル中で超音波照射下洗浄し、標題化合物（776 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 399.4.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(3-((1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（775 mg）をメタノール（40.0 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（14.6 mL）を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン／ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物（703 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.27-1.36 (1H, m), 1.41-1.48 (1H, m), 1.52 (9H, s), 2.37-2.45 (1H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 7.34-7.48 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.69-7.73 (1H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.45 (3H, brs), 10.43 (1H, s).
実施例６６
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (trans-2-(3-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（300 mg）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（494 mg）および4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン（154 mg）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.452 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（357 mg）を得た。
MS (API+): [M-(tert-Bu)+H]+ 339.2.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(3-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（352 mg）をメタノール（25.0 mL）／THF（10.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（3.35 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（289 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.28 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.35-1.45 (1H, m), 1.56-1.72 (2H, m), 1.88 (3H, dd, J = 14.0, 3.0 Hz), 1.99-2.11 (3H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.83-2.93 (1H, m), 3.92-4.06 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.69 (1H, dt, J = 7.4, 1.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.36 (3H, brs).
実施例６７
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (trans-2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（250 mg）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（411 mg）およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（115 mg）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.377 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（294 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 361.3.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（905 mg）をメタノール（30.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（9.42 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物（759 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.27 (1H, q, J = 6.7 Hz), 1.39-1.49 (1H, m), 1.59 (2H, qd, J = 11.9, 4.4 Hz), 1.70-1.80 (2H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.88 (1H, dq, J = 8.0, 4.0 Hz), 3.38 (2H, td, J = 11.6, 1.7 Hz), 3.88 (2H, dd, J = 11.9, 2.5 Hz), 3.94-4.07 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.69 (1H, dt, J = 7.5, 1.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.57 (3H, brs).
実施例６８
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-メチル-N-フェニルベンズアミド塩酸塩
実施例６９
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例７０
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩
実施例７１
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例７２
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド塩酸塩
実施例７３
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
実施例６７と同様の方法により、実施例６８から７３の化合物を製造した。
実施例７４
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル (trans-2-(3-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（400 mg）、1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミン（0.226 mL）およびトリエチルアミン（0.302 mL）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（658 mg）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（489 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 371.2.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(trans2-(3-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（480 mg）をメタノール（15.0 mL）／THF（15.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（4.85 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（428 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.27-1.39 (4H, m), 1.49 (1H, ddd, J = 10.0, 5.9, 4.5 Hz), 2.44-2.48 (1H, m), 2.94 (1H, dq, J = 8.0, 4.1 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.07 (1H, s), 8.69 (3H, brs), 10.57 (1H, s).
実施例７５
5-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチル-2-フルオロベンズアミド塩酸塩
A) メチル 5-((1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-2-フルオロベンゾアート
無水塩化リチウム（1.16 g）のアセトニトリル（80.0 mL）溶液に、メチル 2-フルオロ-5-ホルミルベンゾアート（4.00 g）およびtert-ブチル ジエチルホスホノアセタート（5.81 mL）を氷冷下にて加え、窒素雰囲気下、0℃で5分間撹拌した。反応液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（3.69 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル（150 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、水（100 mL）、飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（4.50 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.48 (9H, s), 3.87 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 10.6, 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.03-8.07 (1H, m), 8.14 (1H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz).
B) メチル 5-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)-2-フルオロベンゾアート
50%油性水素化ナトリウム（960 mg）のDMSO（150 mL）懸濁液にトリメチルスルホキソニウムヨージド（4.42 g）のDMSO（2.00 mL）溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にメチル 5-((1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-2-フルオロベンゾアート（4.50 g）のDMSO（50.0 mL）溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）を加え、酢酸エチル（150 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、水（100 mL）、飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（3.50 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30-1.33 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.45-1.48 (1H, m), 1.83-1.87 (1H, m), 2.44-2.47 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.25 (1H, dd, J = 10.7, 8.8 Hz), 7.43-7.47 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz).
C) trans-2-(4-フルオロ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
メチル 5-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)-2-フルオロベンゾアート（3.80 g）を0℃に冷却し、TFA（10.0 mL）を加えて0℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（50.0 mL）を加え、酢酸エチル（200 mL）で抽出した。抽出液を、水（50.0 mL）、飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をペンタンで洗浄し、固体をトルエンに懸濁させ、混合物を濃縮して、標題化合物（3.00 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37-1.39 (1H, m), 1.40-1.45 (1H, m), 1.80-1.84 (1H, m), 3.60-3.66 (1H, brs), 3.87 (3H, s), 7.25 (1H, dd, J = 10.6, 8.8 Hz), 7.41-7.48 (1H, m), 7.64-7.66 (1H, m), 12.41 (1H, brs).
D) メチル 5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロベンゾアート
trans-2-(4-フルオロ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸（1.00 g）の無水tert-ブチルアルコール（8.00 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.70 mL）とジフェニルリン酸アジド（1.10 mL）を加え、室温で1時間、80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水（100 mL）を加えて酢酸エチル（100 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、水（50.0 mL）と飽和食塩水（100 mL）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（600 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 310.2.
E) 5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ安息香酸
メチル 5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロベンゾアート（1.80 g）をメタノール（9.00 mL）に溶解し、8 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.50 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1 mol/L塩酸で中和し、生成した沈殿をろ取し、水で洗浄し、標題化合物（1.60 g）を得た。
MS (API-): [M-H]- 294.2.
F) tert-ブチル (trans-2-(3-(シクロペンチルカルバモイル)-4-フルオロフェニル)シクロプロピル)カルバマート
5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ安息香酸（200 mg）、シクロペンタンアミン（0.081 mL）およびトリエチルアミン（0.142 mL）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（309 mg）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（149 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 363.2.
G) 5-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチル-2-フルオロベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(3-(シクロペンチルカルバモイル)-4-フルオロフェニル)シクロプロピル)カルバマート（140 mg）をメタノール（5.00 mL）／THF（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.45 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから結晶化して標題化合物（90.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.19-1.28 (1H, m), 1.30-1.41 (1H, m), 1.43-1.59 (4H, m), 1.60-1.72 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.34 (1H, ddd, J = 9.8, 6.1, 3.8 Hz), 2.78-2.85 (1H, m), 4.12-4.25 (1H, m), 7.15-7.22 (1H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.28 (3H, brs).
実施例７６
5-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチル-2-メトキシベンズアミド塩酸塩
A) メチル 5-((1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート
無水塩化リチウム（500 mg）のアセトニトリル（50.0 mL）溶液に、メチル 5-ホルミル-2-メトキシベンゾアート（2.00 g）およびtert-ブチル ジエチルホスホノアセタート（2.50 mL）を氷冷下にて加え、窒素雰囲気下、0℃で5分間撹拌した。反応液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（1.60 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル（75.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、水（70.0 mL）、飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（2.80 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.52 (9H, s), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.2 Hz).
B) メチル 5-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)-2-メトキシベンゾアート
50%油性水素化ナトリウム（552 mg）のDMSO（70.0 mL）懸濁液にトリメチルスルホキソニウムヨージド（2.50 g）のDMSO（2.00 mL）溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にメチル 5-((1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート（2.80 g）のDMSO（30.0 mL）溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）を加え、酢酸エチル（150 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、水（100 mL）、飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.70 g）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 307.0.
C) trans-2-(4-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
メチル 5-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)-2-メトキシベンゾアート（1.70 g）を0℃に冷却し、TFA（4.20 mL）を加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物に水（50.0 mL）を加え、酢酸エチル（200 mL）で抽出した。抽出液を、水（50.0 mL）、飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.20 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.35-1.39 (1H, m), 1.61-1.65 (1H, m), 1.82-1.87 (1H, m), 2.55-2.59 (1H, m), 3.88 (6H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.2 Hz).
D) メチル 5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-2-メトキシベンゾアート
trans-2-(4-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸（5.00 g）の無水tert-ブチルアルコール（40.0 mL）溶液に、トリエチルアミン（3.40 mL）とジフェニルリン酸アジド（5.18 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間、80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水（100 mL）を加えて酢酸エチル（100 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、水（50.0 mL）と飽和食塩水（100 mL）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（3.50 g）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 321.8.
E) 5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-2-メトキシ安息香酸
メチル 5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-2-メトキシベンゾアート（2.20 g）をメタノール（20.0 mL）に溶解し、8 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（6.00 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1 mol/L塩酸で中和し、生成した沈殿をろ取し、水で洗浄し、標題化合物（1.20 g）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 308.2.
F) tert-ブチル (trans-2-(3-(シクロペンチルカルバモイル)-4-メトキシフェニル)シクロプロピル)カルバマート
5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-2-メトキシ安息香酸（200 mg）、シクロペンタンアミン（0.078 mL）およびトリエチルアミン（0.136 mL）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（297 mg）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（203 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 375.3.
G) 5-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチル-2-メトキシベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(3-(シクロペンチルカルバモイル)-4-メトキシフェニル)シクロプロピル)カルバマート（193 mg）をメタノール（10.0 mL）／THF（10.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.94 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（165 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.12-1.21 (1H, m), 1.29-1.37 (1H, m), 1.42-1.74 (6H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.19 (1H, sxt, J = 6.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.35 (3H, brs).
実施例７７
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（400 mg）および炭酸水素ナトリウム（273 mg）をTHF（20.0 mL）／メタノール（20.0 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（91.0 mg）を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（82 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.377 mL）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（263 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 451.3.
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（263 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（2.19 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（185 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.40 (4H, m), 0.48-0.62 (4H, m), 1.02-1.12 (1H, m), 1.15-1.28 (1H, m), 1.39 (1H, q, J = 6.7 Hz), 1.53-1.63 (1H, m), 2.58 (1H, brs), 2.92-3.03 (2H, m), 3.03-3.12 (1H, m), 3.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.78-7.83 (1H, m), 8.10 (1H, s), 9.27 (2H, brs), 10.45 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例７８
N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（50.0 mg）および炭酸水素ナトリウム（42.2 mg）をTHF（2.00 mL）／メタノール（2.00 mL）に加え、室温で30分間撹拌した後、氷冷下にてシクロプロパンカルバルデヒド（0.015 mL）を加えた。反応混合物を60℃で3時間、続いて室温で終夜撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（12.7 mg）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。氷冷下にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた画分を0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（2.00 mL）を加え、氷冷下30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（43.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.33-0.42 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 1.06-1.14 (1H, m), 1.36-1.42 (1H, m), 1.52 (9H, s), 1.55-1.63 (1H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 2.93-3.11 (3H, m), 7.35-7.49 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.72-7.83 (2H, m), 8.09 (1H, s), 9.15-9.45 (2H, m), 10.43 (1H, s).
実施例７９
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル (trans-2-(3-((2-メチルチアゾール-5-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（600 mg）、2-メチルチアゾール-5-アミン塩酸塩（342 mg）およびトリエチルアミン（0.905 mL）を無水DMF（10.8 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（987 mg）を加え、室温で終夜撹拌した後、60℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（717 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 374.2.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(2-メチルチアゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(3-((2-メチルチアゾール-5-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（717 mg）に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（10.0 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。生成した沈殿物をろ取し、標題化合物（650 mg）を得た。
MS (API+): [M-HCl+H]+ 274.1.
C)3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(2-メチルチアゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩（100 mg）および炭酸水素ナトリウム（72.8 mg）をTHF（2.00 mL）／メタノール（2.00 mL）に溶解し、氷冷下にてシクロプロパンカルバルデヒド（0.065 mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（21.9 mg）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加えた後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（57.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.31-0.42 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.01-1.17 (1H, m), 1.37-1.48 (1H, m), 1.55-1.67 (1H, m), 2.55-2.67 (4H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 3.05-3.16 (1H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.82-7.92 (2H, m), 9.24-9.50 (2H, m), 11.92 (1H, s).
実施例８０
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-メチル-N-フェニルベンズアミド塩酸塩
実施例８１
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例８２
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩
実施例８３
N-シクロペンチル-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
実施例８４
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
実施例８５
3-(trans-2-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
実施例７７と同様の方法により、実施例８０から８５の化合物を製造した。
実施例８６
N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル (テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)(trans-2-(3-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（100 mg）および炭酸水素ナトリウム（82.0 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド（0.034 mL）を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（24.7 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.114 mL）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（52.2 mg）を得た。
MS (API-): [M-H]- 467.3.
B) N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)(trans-2-(3-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（52.2 mg）をメタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.418 mL）を加え、室温で18時間、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから結晶化して標題化合物（41.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.19-1.30 (2H, m), 1.35-1.42 (2H, m), 1.51-1.62 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12.2 Hz), 1.97 (1H, brs), 2.61 (1H, brs), 2.96-3.03 (2H, m), 3.04-3.11 (1H, m), 3.22-3.32 (4H, m), 3.83-3.89 (3H, m), 4.15 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.35-7.42 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, s), 9.20 (2H, brs), 9.90 (1H, s), 10.45 (1H, brs).
実施例８７
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例８８
N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例８９
N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例９０
N-(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例９１
5-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例７８と同様の方法により、実施例８７から９１の化合物を製造した。
実施例９２
N-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (trans-2-(3-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（80.0 mg）および一滴のDMFをTHF（1.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、塩化オキサリル（0.038 mL）を加えた。0℃で30分間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（1.00 mL）に溶解し、3-メチルイソオキサゾール-5-アミン（56.6 mg）のTHF（1.00 mL）溶液へ加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（17.0 mg）を得た。
MS (API-): [M-H]- 356.2.
B) N-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(3-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（17.0 mg）を酢酸エチル（1.00 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（3.00 mL）を加え、室温で5時間撹拌し、減圧下濃縮し、3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩（11.0 mg）を得た。
得られた3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ベンズアミド塩酸塩（11.0 mg）および炭酸水素ナトリウム（9.44 mg）をTHF（1.00 mL）／メタノール（1.00 mL）に溶解し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド（0.00585 mL）を加えた。窒素雰囲気下、反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（2.83 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.013 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（3.00 mL）を加えた後、室温で3時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（4.00 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ1.25-1.79 (7H, m), 1.92-2.14 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.54-2.70 (1H, m), 3.05-3.17 (3H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 3.85-4.06 (2H, m), 6.38 (1H, s), 7.41-7.57 (2H, m), 7.75-7.90 (2H, m).
実施例９３
N-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例９２と同様の方法により、実施例９３の化合物を製造した。
実施例９４
5-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例７９と同様の方法により、実施例９４の化合物を製造した。
実施例９５
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) メチル3-(trans-2-アミノシクロプロピル)ベンゾアート塩酸塩
メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（2.00 g）をメタノール（40.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（25.7 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（1.63 g）を得た。
MS (API+): [M-HCl+H]+ 192.2.
B) メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート
メチル3-(trans-2-アミノシクロプロピル)ベンゾアート塩酸塩（1.10 g）および炭酸水素ナトリウム（808 mg）をTHF（15.0 mL）／メタノール（15.0 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（0.435 mL）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（364 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（1.68 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.57 g）を得た。
MS (API+): [M-Boc+H]+ 246.2.
C) 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸
メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（1.57 g）をメタノール（20.0 mL）に溶解し、8 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.84 mL）を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に氷冷下1 mol/L塩酸（22.0 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（1.27 g）を得た。
MS (API-): [M-H]- 330.2.
D) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（400 mg）、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン（167 mg）およびトリエチルアミン（0.505 mL）を無水DMF（15.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（551 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（390 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 429.3.
E) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（48.0 mg）をメタノール（2.00 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（0.84 mL）を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール-テトラヒドロフランの混合液／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（27.4 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.33-0.40 (2H, m), 0.54-0.63 (2H, m), 1.04-1.13 (1H, m), 1.41-1.50 (1H, m), 1.54-1.64 (1H, m), 2.56-2.62 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.93-3.12 (3H, m), 7.45-7.57 (2H, m), 7.82-7.96 (2H, m), 8.98-9.43 (2H, m), 12.81 (1H, s).
(HClの1Hは観測されなかった)
実施例９６
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩（4.67 g）および炭酸水素ナトリウム（4.52 g）をTHF（67.2 mL）／メタノール（67.2 mL）に溶解し、氷冷下にてシクロプロパンカルバルデヒド（1.21 mL）を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した後、さらに室温でシクロプロパンカルバルデヒド（1.21 mL）を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（611 mg）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加えた後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（3.15 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.33-0.41 (2H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 1.00-1.16 (1H, m), 1.39-1.50 (1H, m), 1.55-1.66 (1H, m), 2.55-2.69 (4H, m), 2.90-3.14 (3H, m), 7.50 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.86 (1H, s), 7.89-7.96 (1H, m), 9.13-9.52 (2H, m), 12.84 (1H, br. s).
実施例９７
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間小）
A) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド塩酸塩（120 mg）をメタノール（4.00 mL）／水（2.00 mL）に溶解し、氷冷下にて炭酸水素ナトリウム（138 mg）を加え、室温で10分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5.00 mL）に注ぎ、酢酸エチル（40.0 mL）で抽出した。有機層を、水（10.0 mL）と飽和食塩水（5.00 mL）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。水層を酢酸エチル（20.0 mL）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（5.00 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を合わせ、減圧下濃縮し、標題化合物（110 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 329.1.
B) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド（105 mg）および二炭酸ジ-tert-ブチル（0.111 mL）をTHF（2.00 mL）／メタノール（2.00 mL）に溶解し、氷冷下にて炭酸水素ナトリウム（40.3 mg）を加え、室温で2日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（121 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 429.3.
C) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（光学異性体、保持時間小）
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマートのラセミ体（119 mg）をSFC（カラム：CHIRALPAK ADH（商品名）、4.6 mmIDx150 mmL、ダイセル化学工業製、移動層：二酸化炭素／メタノール = 80／20）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（53.0 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 429.3.
D) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間小）
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（光学異性体、保持時間小）（51.0 mg）をメタノール（3.00 mL）／酢酸エチル（1.00 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（0.893 mL）を加え、室温で終夜撹拌した後、60℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（34.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.31-0.40 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 0.98-1.14 (1H, m), 1.40-1.49 (1H, m), 1.54-1.64 (1H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.93-3.00 (2H, m), 3.02-3.09 (1H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.89-7.97 (1H, m), 9.26 (2H, brs), 12.81 (1H, brs).
実施例９８
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間大）
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（250 mg）および炭酸水素ナトリウム（242 mg）をTHF（3.80 mL）／メタノール（3.80 mL）に溶解し、氷冷下にてシクロプロパンカルバルデヒド（0.065 mL）を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した後、さらに室温でシクロプロパンカルバルデヒド（0.065 mL）を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（32.7 mg）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下にて加え、酢酸エチル／THFの混合液で抽出した。抽出液を合わせ、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、得られた画分に2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（3.00 mL）を加え、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／メタノール／ヘプタンから結晶化して標題化合物（151 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.31-0.39 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 1.00-1.13 (1H, m), 1.39-1.49 (1H, m), 1.52-1.64 (1H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.93-3.00 (2H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 7.42-7.57 (2H, m), 7.83-7.88 (1H, m), 7.93 (1H, dt, J = 7.2, 1.5 Hz), 9.23 (1H, brs), 12.84 (1H, brs).
mp 202-204℃
Anal. Calcd for C17H20N4OS-HCl: C, 55.96; H, 5.80; N, 15.35. Found: C, 55.90; H, 5.81; N, 15.25.
HPLC保持時間16.815分（カラム：CHIROBIOTIC V2（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、シグマアルドリッチ製、移動相：メタノール／酢酸トリエチル
アンモニウム= 1000／1、流速：1.0 mL/min、温度：30℃、検出：UV254 nm、濃度：0.5 mg/mL、注入量：0.010 mL）
実施例９９
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（400 mg）、3,3-ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（173 mg）およびトリエチルアミン（0.336 mL）を無水DMF（5.00 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（505 mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（495 mg）を得た。
MS (API-): [M-H]- 419.2.
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（490 mg）を酢酸エチル（5.00 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（7.00 mL）を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／水／ヘプタンから再結晶して標題化合物（230 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.28-0.44 (2H, m), 0.50-0.64 (2H, m), 0.94-1.19 (1H, m), 1.28-1.40 (1H, m), 1.50-1.69 (1H, m), 2.53-3.09 (8H, m), 4.15-4.39 (1H, m), 7.29-7.47 (2H, m), 7.61-7.77 (2H, m), 8.90 (1H, d, J = 6.4 Hz), 9.39 (2H, brs).
実施例１００
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（100 mg）、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（37.4 mg）およびトリエチルアミン（0.126 mL）を無水DMF（5.00 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（138 mg）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（111 mg）を得た。
MS (API-): [M-H]- 413.1.
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（111 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃にて4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.00 mL）を加え、室温で18時間、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（60.2 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.33-0.39 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 1.00-1.11 (1H, m), 1.30-1.40 (1H, m), 1.58 (3H, qd, J = 11.9, 4.4 Hz), 1.71-1.79 (2H, m), 2.53-2.58 (1H, m), 2.93-3.03 (3H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 3.88 (2H, dd, J = 11.4, 2.3 Hz), 3.94-4.07 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.67-7.72 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.17 (2H, brs).
実施例１０１
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（80.0 mg）、1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミン（34.9 mg）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（101 mg）をDMF（1.00 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.067 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（85.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.08-0.33 (2H, m), 0.37-0.59 (2H, m), 0.90-1.11 (1H, m), 1.20-1.34 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.13-2.25 (1H, m), 2.83-2.93 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.29-7.43 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.59-7.70 (2H, m), 7.90 (1H, brs), 8.11 (1H, s).
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（85.0 mg）を酢酸エチル（2.00 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（2.00 mL）を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（79.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.30-0.44 (2H, m), 0.49-0.67 (2H, m), 0.95-1.21 (1H, m), 1.28-1.45 (4H, m), 1.53-1.73 (1H, m), 2.58-2.69 (1H, m), 2.88-3.16 (3H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.23 (1H, brs), 7.22-7.52 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.72-7.86 (2H, m), 8.06 (1H, s), 9.51 (2H, brs), 10.51 (1H, s).
実施例１０２
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（106 mg）、4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン（51.8 mg）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（146 mg）を無水DMF（5.00 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.133 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（99.7 mg）を得た。
MS (API+): [M-(tert-Bu)+H]+ 393.2.
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（99.7 mg）をTHF（2.50 mL）／メタノール（2.50 mL）に溶解し、0℃にて4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.834 mL）を加え、室温で18時間、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（65.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.33-0.40 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.03-1.16 (1H, m), 1.34 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.56-1.74 (3H, m), 1.81-2.12 (6H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 2.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.97-3.03 (1H, m), 3.92-4.06 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.49 (2H, brs).
実施例１０３
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（500 mg）および一滴のDMFをTHF（5 mL）に溶解し、0℃に冷却し、塩化オキサリル（0.196 mL）を加えた。0℃で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（3.00 mL）に溶解し、5-メチルイソオキサゾール-3-アミン（265 mg）およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン（110 mg）のピリジン（5.00 mL）溶液へ、60℃で加え、60℃で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（5.00 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（10.0 mL）を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣および炭酸水素ナトリウム（756 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（0.420 mL）を加えた。反応混合物を60℃で12時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（204 mg）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（5.00 mL）を加え、その溶液を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／水／ヘプタンから再結晶して標題化合物（190 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.29-0.43 (2H, m), 0.50-0.65 (2H, m), 0.96-1.19 (1H, m), 1.36-1.47 (1H, m), 1.51-1.67 (1H, m), 2.42 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.58 (1H, ddd, J = 9.8, 6.2, 3.2 Hz), 2.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.03 (1H, dt, J = 7.8, 4.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.36-7.54 (2H, m), 7.72-7.79 (1H, m), 7.79-7.92 (1H, m), 9.29 (2H, brs), 11.27 (1H, s).
実施例１０４
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間小）
実施例１０５と同様の方法により、実施例１０４の化合物を製造した。
実施例１０５
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間大）
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（300 mg）および一滴のDMFをTHF（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、塩化オキサリル（0.117 mL）を加えた。0℃で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（3.00 mL）に溶解し、5-メチルイソオキサゾール-3-アミン（159 mg）およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン（66.1 mg）のピリジン（5.00 mL）溶液へ、60℃で加え、60℃で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（2.00 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（10.0 mL）に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣および炭酸水素ナトリウム（223 mg）をTHF（2.50 mL）／メタノール（2.50 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（0.124 mL）を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（60.2 mg）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（5.00 mL）を加え、その溶液を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／水／ヘプタンから再結晶して標題化合物（83.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.29-0.45 (2H, m), 0.51-0.67 (2H, m), 0.93-1.20 (1H, m), 1.33-1.49 (1H, m), 1.52-1.69 (1H, m), 2.42 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.54-2.65 (1H, m), 2.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.01-3.06 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.40-7.51 (2H, m), 7.73-7.88 (2H, m), 9.35 (2H, brs), 11.27 (1H, s).
mp 185-190℃
Anal. Calcd for C18H21N3O2-HCl: C, 62.15; H, 6.37; N, 12.08; Cl, 10.19. Found: C, 62.05; H, 6.28; N, 11.96; Cl, 10.21.
HPLC保持時間13.091分（カラム：CHIROBIOTIC V2（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、シグマアルドリッチ製、移動相：メタノール／トリエチルアミン／酢酸 = 1000／1／1、流速：1.0 mL/min、温度：30℃、検出：UV220 nm、濃度：0.5 mg/mL、注入量：0.010 mL）
実施例１０６
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（500 mg）および一滴のDMFをTHF（1.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、塩化オキサリル（0.196 mL）を加えた。0℃で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（2.00 mL）に溶解し、3-メチルイソオキサゾール-5-アミン（265 mg）のピリジン（5.00 mL）溶液へ60℃で加え、60℃で2時間撹拌した。氷冷下にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（5.00 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（10.0 mL）を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣および炭酸水素ナトリウム（756 mg）をTHF（15.0 mL）／メタノール（15.0 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（0.407 mL）を加えた。反応混合物を60℃で6時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（204 mg）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（5.00 mL）を加えた。その溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで固体を洗浄後、固体をエタノール／水／ヘプタンから再結晶して標題化合物（100 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.30-0.42 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 1.01-1.15 (1H, m), 1.32-1.47 (1H, m), 1.55-1.67 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.61 (1H, ddd, J = 10.0, 6.4, 3.6 Hz), 2.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.04 (1H, dt, J = 7.5, 4.0 Hz), 6.32 (1H, s), 7.42-7.54 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.81-7.90 (1H, m), 9.39 (2H, brs), 11.89 (1H, s).
実施例１０７
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（50.0 mg）および一滴のDMFをTHF（1.00 mL）に溶解し、塩化オキサリル（0.015 mL）を加えた。室温で30分間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（1.00 mL）に溶解し、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン（18.5 mg）、トリエチルアミン（0.063 mL）およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン（3.69 mg）のTHF（1.00 mL）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（1.00 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（3.00 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（15.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.30-0.42 (2H, m), 0.50-0.66 (2H, m), 0.95-1.15 (1H, m), 1.29-1.47 (1H, m), 1.47-1.66 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.54-2.70 (1H, m), 2.88-3.13 (3H, m), 3.60 (3H, s), 6.01 (1H, s), 7.39-7.51 (2H, m), 7.71-7.86 (2H, m), 9.27 (2H, brs), 10.28 (1H, s).
実施例１０８
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（60.0 mg）、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミン二塩酸塩（55.4 mg）およびトリエチルアミン（0.076 mL）を無水DMF（5.00 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（83.0 mg）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（44.4 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 496.3.
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（56.6 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.428 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（65.2 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.32-0.41 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.08 (1H, t, J = 5.9 Hz), 1.35 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.52-1.63 (1H, m), 1.69-1.96 (4H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.87-3.07 (4H, m), 3.10-3.26 (1H, m), 7.31-7.42 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.37 (1H, brs), 9.37 (2H, brs).
実施例１０９
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル (trans-2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)シクロプロピル)カルバマート
trans-2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸（2.10 g）の無水tert-ブチルアルコール（20.0 mL）溶液に、トリエチルアミン（1.35 mL）とジフェニルリン酸アジド（2.10 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間、80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水（100 mL）を加えて酢酸エチル（100 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、水（50.0 mL）と飽和食塩水（100 mL）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.70 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.68-1.20 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.94-1.98 (1H, m), 2.99 (1H, brs), 7.10- 7.50 (4H, m)
B) メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロベンゾアート
tert-ブチル(trans-2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)シクロプロピル)カルバマート（2.40 g）をメタノール（70.0 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.444 mL）およびジクロロ(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロロメタン錯体（600 mg）を加えた。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下（60 psi）、75℃で3時間撹拌した後、不溶物をろ取し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（750 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 310.2.
C) メチル 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-4-フルオロベンゾアート塩酸塩
メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロベンゾアート（650 mg）をメタノール（10.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（15.8 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル混合液中で超音波照射下洗浄し、標題化合物（431 mg）を得た。
MS (API+): [M-HCl+H]+ 210.2.
D) メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロベンゾアート
メチル 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-4-フルオロベンゾアート塩酸塩（430 mg）および炭酸水素ナトリウム（294 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（7.00 mL）に加え、室温で20分間撹拌した後、シクロプロパンカルバルデヒド（0.158 mL）を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（132 mg）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.610 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（576 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.12-0.30 (2H, m), 0.39-0.54 (2H, m), 0.96-1.10 (1H, m), 1.29-1.39 (2H, m), 1.42 (9H, s), 2.25-2.34 (1H, m), 2.91-2.98 (1H, m), 3.09 (1H, dd, J = 14.2, 6.6 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 14.2, 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 7.03-7.11 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.4, 2.1 Hz), 7.82-7.89 (1H, m).
E) 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロ安息香酸
メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロベンゾアート（575 mg）をメタノール（6.00 mL）／THF（4.00 mL）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（3.96 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、ヘキサンで洗浄した後、水層を6 mol/L塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（541 mg）を得た。
MS (API+): [M-(tert-Bu)+H]+ 294.2.
F) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(2-フルオロ-5-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロ安息香酸（80.0 mg）、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン（31.6 mg）およびトリエチルアミン（0.096 mL）を無水DMF（4.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（104 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（80.9 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 447.3.
G) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(2-フルオロ-5-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（80.0 mg）をメタノール（3.00 mL）-酢酸エチル(2.00 mL)の混合液に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（1.34 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／テトラヒドロフラン-酢酸エチルの混合液から結晶化して標題化合物（55.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.33-0.42 (2H, m), 0.53-0.64 (2H, m), 1.02-1.16 (1H, m), 1.48-1.57 (1H, m), 1.61-1.71 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.68-2.76 (1H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 7.33-7.46 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 7.95-8.07 (1H, m), 9.21-9.57 (2H, m), 12.84 (1H, brs).
実施例１１０
5-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) メチル 5-(trans-2-アミノシクロプロピル)-2-フルオロベンゾアート塩酸塩
メチル 5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロベンゾアート（860 mg）をメタノール（25.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（20.8 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル混合液中で超音波照射下洗浄し、標題化合物（602 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.22-1.30 (1H, m), 1.36-1.45 (1H, m), 2.42 (1H, ddd, J = 10.0, 6.4, 3.6 Hz), 2.79-2.86 (1H, m), 3.86 (3H, s), 7.25-7.34 (1H, m), 7.43-7.51 (1H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 8.44 (3H, brs).
B) メチル 5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロベンゾアート
メチル 5-(trans-2-アミノシクロプロピル)-2-フルオロベンゾアート塩酸塩（430 mg）および炭酸水素ナトリウム（294 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（7.00 mL）に加え、室温で20分間撹拌した後、シクロプロパンカルバルデヒド（0.158 mL）を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（132 mg）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.610 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（563 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.10-0.29 (2H, m), 0.38-0.54 (2H, m), 0.94-1.08 (1H, m), 1.14-1.23 (1H, m), 1.25-1.30 (1H, m), 1.43 (9H, s), 2.08-2.16 (1H, m), 2.78-2.84 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 3.93 (3H, s), 7.00-7.09 (1H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.64-7.69 (1H, m).
C) 5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ安息香酸
メチル 5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロベンゾアート（563 mg）をメタノール（6.00 mL）／THF（4.00 mL）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（3.87 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、ヘキサンで洗浄した後、水層を6 mol/L塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（550 mg）を得た。
MS (API+): [M-(tert-Bu)+H]+ 294.3.
D) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(4-フルオロ-3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ安息香酸（80.0 mg）、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン（31.6 mg）およびトリエチルアミン（0.096 mL）を無水DMF（4.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（104 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（98.0 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 447.3.
E) 5-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(4-フルオロ-3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（98.0 mg）をメタノール（3.00 mL）／酢酸エチル（2.00 mL）の混合液に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（1.65 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／テトラヒドロフラン-酢酸エチルの混合液から結晶化して標題化合物（71.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.32-0.41 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 0.98-1.13 (1H, m), 1.34-1.43 (1H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.88-3.09 (3H, m), 7.26-7.37 (1H, m), 7.44-7.60 (2H, m), 9.15-9.45 (2H, m), 12.87 (1H, brs).
実施例１１１
5-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(4-フルオロ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ安息香酸（84.3 mg）、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（29.9 mg）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（110 mg）を無水DMF（5.00 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.101 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせ、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（93.9 mg）を得た。
MS (API+): [M-(tert-Bu)+H]+ 377.2.
B) 5-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(4-フルオロ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（93.9 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.814 mL）を加え、室温で18時間、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（47.6 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.36 (2H, d, J = 4.2 Hz), 0.52-0.61 (2H, m), 1.07 (1H, brs), 1.25-1.34 (1H, m), 1.44-1.60 (3H, m), 1.76 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.55 (1H, brs), 2.94 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.37-3.43 (2H, m), 3.85 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.92-4.03 (1H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.34 (2H, brs).
実施例１１２
N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
A) メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート
メチル3-(trans-2-アミノシクロプロピル)ベンゾアート塩酸塩（246 mg）および炭酸水素ナトリウム（182 mg）をTHF（3.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に加え、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド（0.135 mL）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（82.0 mg）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.376 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（150 mg）を得た。
MS (API+): [M-Boc+H]+ 290.3.
B) 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸
メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（149 mg）をTHF（2.00 mL）／メタノール（2.00 mL）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.956 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、ヘキサンで洗浄した後、水層を6 mol/L塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（140 mg）を得た。
MS (API+): [M-Boc+H]+ 276.3.
C) N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（140 mg）、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン（51.5 mg）およびトリエチルアミン（0.156 mL）を無水DMF（8.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（170 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、メタノール（16.0 mL）に溶解し、氷冷下で2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（4.00 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール-テトラヒドロフランの混合液／酢酸エチルから結晶化して標題化合物（92.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.21-1.35 (2H, m), 1.38-1.51 (1H, m), 1.54-1.75 (3H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.54-2.69 (4H, m), 2.94-3.14 (3H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.83-3.85 (1H, m), 3.87-3.90 (1H, m), 7.45-7.58 (2H, m), 7.83-7.88 (1H, m), 7.90-7.99 (1H, m), 9.02-9.28 (2H, m), 12.83 (1H, brs).
実施例１１３
(3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸(19.9 mg）、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール(14.3 mg)のDMF (0.50 mL)溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（45.6 mg）のDMF (0.50 mL)溶液を加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.0262 mL）を混合液に添加し、室温で3時間撹拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加えた後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣に2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（0.50 mL）を加え、1.5時間振盪後、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム：YMC Triart C18, 移動相：アセトニトリル／水(0.1% TFA含有系) ) にて精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ標題化合物（21.8 mg）を得た。
実施例１１４
N-tert-ブチル-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１１５
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１１６
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１１７
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(2-オキソアゼパン-3-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１１８
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
実施例１１９
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２０
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１１３と同様の方法により、実施例１１４から１２０の化合物を製造した。
実施例１２１
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(2-フルオロフェニル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸(19.9 mg）、2-フルオロアニリン(13.3 mg)のDMF (0.50 mL)溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（45.6 mg）のDMF (0.50 mL)溶液を加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.0262 mL）を混合液に添加し、60度で3時間撹拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加えた後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣に2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（0.50 mL）を加え、1.5時間振盪後、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム：YMC Triart C18, 移動相：アセトニトリル／水(0.1% TFA含有系) ) にて精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ標題化合物（18 mg）を得た。
実施例１２２
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１２３
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１２４
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１２５
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２６
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-((1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル)フェニル)ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２７
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル)フェニル)ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２８
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１２９
N-(4-ベンジルフェニル)-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１３０
N-(ビフェニル-3-イル)-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１３１
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１３２
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-((4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)スルファニル)フェニル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１３３
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゼピン-3-イル)フェニル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１３４
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド三トリフルオロ酢酸塩
実施例１３５
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(6-フェノキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１３６
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-3-(2-チエニル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
実施例１３７
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
実施例１３８
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１３９
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１４０
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１４１
N-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
実施例１４２
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１４３
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(キノキサリン-6-イル)ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
実施例１４４
N-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１４５
N-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
実施例１４６
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１４７
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１４８
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-アゼピノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-3-イル)ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
実施例１４９
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１５０
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-2-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１２１と同様の方法により、実施例１２２から１５０の化合物を製造した。
実施例１５１
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
実施例１５２
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)ベンズアミド塩酸塩
実施例９９と同様の方法により、実施例１５１および実施例１５２の化合物を製造した。
実施例１５３
3-(trans-2-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)シクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
実施例１５４
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(trans-2-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
実施例１５５
3-(trans-2-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１５６
3-(trans-2-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１５７
3-(trans-2-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１５８
3-(trans-2-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例９５と同様の方法により、実施例１５３から実施例１５８の化合物を製造した。
実施例１５９
5-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-メトキシ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１６０
5-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-メトキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
実施例１１０と同様の方法により、実施例１５９および１６０の化合物を製造した。
実施例１６１
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) メチル 3-((1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-4-メチルベンゾアート
無水塩化リチウム（1.16 g）のアセトニトリル（80.0 mL）溶液に、メチル 3-ホルミル-4-メチルベンゾアート（4.00 g）およびtert-ブチル ジエチルホスホノアセタート（5.40 mL）を氷冷下にて加え、窒素雰囲気下、0℃で5分間撹拌した。反応液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（3.48 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル（100 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、水（100 mL）、飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（4.00 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.49 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.43 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15 (1H, s).
B) メチル 3-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)-4-メチルベンゾアート
50%油性水素化ナトリウム（834 mg）のDMSO（100 mL）懸濁液にトリメチルスルホキソニウムヨージド（3.80 g）のDMSO（2.00 mL）溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にメチル 3-((1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-4-メチルベンゾアート（4.00 g）のDMSO（30.0 mL）溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）を加え、酢酸エチル（100 mLずつ）で三度抽出した。抽出液を合わせ、水（100 mL）、飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（3.00 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.31-1.32 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.55-1.56 (1H, m), 1.70-1.72 (1H, m), 2.42-2.46 (4H, m), 3.89 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz).
C) trans-2-(5-(メトキシカルボニル)-2-メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸
メチル 3-(trans-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル)-4-メチルベンゾアート（2.00 g）を0℃に冷却し、TFA（5.30 mL）を加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物に水（50.0 mL）を加え、酢酸エチル（100 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を、水（50.0 mL）、飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.30 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.36-1.38 (1H, m), 1.40-1.45 (1H, m), 1.65-1.70 (1H, m), 2.40 (4H, m), 3.83 (3H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.39 (1H, brs).
D) メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチルベンゾアート
trans-2-(5-(メトキシカルボニル)-2-メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸（2.00 g）の無水tert-ブチルアルコール（17.0 mL）溶液に、トリエチルアミン（1.40 mL）とジフェニルリン酸アジド（2.20 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間、80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水（100 mL）を加えて酢酸エチル（100 mLずつ）で三度抽出した。抽出液を合わせ、水（50.0 mL）と飽和食塩水（100 mL）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.00 g）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 306.0.
E) メチル 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-4-メチルベンゾアート塩酸塩
メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチルベンゾアート（1.07 g）をメタノール（15.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（26.4 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル混合液中で超音波照射下洗浄し、標題化合物（749 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.17-1.25 (1H, m), 1.34-1.42 (1H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.79-2.86 (1H, m), 3.83 (3H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.42 (3H, brs).
F) メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチルベンゾアート
メチル 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-4-メチルベンゾアート塩酸塩（430 mg）および炭酸水素ナトリウム（299 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（7.00 mL）に加え、室温で20分間撹拌した後、シクロプロパンカルバルデヒド（0.161 mL）を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（135 mg）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.620 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（582 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.15-0.31 (2H, m), 0.42-0.56 (2H, m), 0.99-1.11 (2H, m), 1.27-1.35 (1H, m), 1.43 (9H, s), 2.08-2.17 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.97-3.12 (2H, m), 3.34 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 3.89 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.73-7.79 (1H, m).
G) 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチル安息香酸
メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチルベンゾアート（581 mg）をメタノール（6.00 mL）／THF（4.00 mL）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.04 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、ヘキサンで洗浄した後、水層を6 mol/L塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（560 mg）を得た。
MS (API+): [M-(tert-Bu)+H]+ 290.3.
H) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(2-メチル-5-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチル安息香酸（75.0 mg）、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン（30.0 mg）およびトリエチルアミン（0.091 mL）を無水DMF（4.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（99.0 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（50.2 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 443.4.
I) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(2-メチル-5-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（50.0 mg）をメタノール（3.00 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（0.847 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／テトラヒドロフラン／酢酸エチルの混合液から結晶化して標題化合物（42.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.35-0.44 (2H, m), 0.56-0.64 (2H, m), 1.03-1.18 (1H, m), 1.34-1.45 (1H, m), 1.50-1.63 (1H, m), 2.56-2.68 (4H, m), 2.94-3.04 (2H, m), 3.06-3.17 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 9.13-9.32 (2H, m), 12.75 (1H, brs).
(Tolylの3HはDMSOのピークで観測されなかった)
実施例１６２
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-メトキシ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１６３
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-5-メトキシ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１６１と同様の方法により、実施例１６２および１６３の化合物を製造した。
実施例１６４
N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩（50.0 mg）、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（0.016 mL）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.025 mL）をメタノール（4.00 mL）／酢酸（0.40 mL）に溶解し、ボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（23.1 mg）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液にジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（0.13 mL）を加え、窒素雰囲気下、60℃で20分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、得られた画分に2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（2.00 mL）を氷冷下で加え、0℃で20分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで超音波照射下で洗浄し、標題化合物（20.2 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.41-1.52 (1H, m), 1.58-1.78 (3H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.60-2.69 (4H, m), 3.01-3.13 (1H, m), 3.25-3.37 (2H, m), 3.41-3.53 (1H, m), 3.85-3.98 (2H, m), 7.43-7.58 (2H, m), 7.82-7.88 (1H, m), 7.89-7.98 (1H, m), 9.45-9.83 (2H, m), 12.84 (1H, brs).
実施例１６５
N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミドフマル酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩（173 mg）、ボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（92.0 mg）をメタノール（4.00 mL）／酢酸（0.40 mL）に溶解し、反応液にジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（0.160 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（2.00 mL）／酢酸エチル（2.00 mL）に溶解し、フマル酸（44.7 mg）のメタノール（1.00 mL）溶液を加えた後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／水／ヘプタンから再結晶して標題化合物（145 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.03-1.19 (2H, m), 1.22-1.41 (2H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.75-2.88 (1H, m), 3.28 (2H, d, J = 1.9 Hz), 3.76-3.88 (2H, m), 6.60 (2H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.71 (1H, s), 7.80-7.87 (1H, m).
実施例１６６
3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩（50.0 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（23.1 mg）をメタノール（4.00 mL）／酢酸（0.40 mL）に溶解し、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（0.089 mL）を加え、室温で2日間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、得られた画分に2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（2.00 mL）を氷冷下で加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン／ジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物（31.1 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.45-1.53 (1H, m), 1.56-1.65 (1H, m), 1.66-1.75 (2H, m), 1.81-2.02 (2H, m), 2.06-2.21 (4H, m), 2.55-2.63 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.05-3.16 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 7.45-7.59 (2H, m), 7.83-7.87 (1H, m), 7.90-7.97 (1H, m), 9.35-9.58 (2H, m), 12.81 (1H, brs).
実施例１６７
3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩（150 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（69.3 mg）をメタノール（4.00 mL）／酢酸（0.40 mL）に溶解し、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（0.267 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶して標題化合物（123 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.43-1.54 (1H, m), 1.56-2.24 (9H, m), 2.55-2.69 (4H, m), 3.04-3.17 (1H, m), 3.33-3.49 (1H, m), 7.46-7.59 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.90-7.97 (1H, m), 9.35-9.61 (2H, m), 12.74-12.88 (1H, m).
実施例１６８
N-シクロペンチル-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (trans-2-(3-(シクロペンチルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（400 mg）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（658 mg）およびシクロペンタンアミン（0.173 mL）を無水DMF（20.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.603 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（483 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 345.2.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチルベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(3-(シクロペンチルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（426 mg）をTHF（15.0 mL）／メタノール（15.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（4.64 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（414 mg）を得た。
MS (API+): [M-HCl+H]+ 245.2.
C) N-シクロペンチル-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチルベンズアミド塩酸塩（200 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（114 mg）をメタノール（20.0 mL）／酢酸（2.00 mL）に溶解し、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（0.207 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、メタノール（10.0 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.356 mL）を加え、１時間室温で撹拌後、溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（104 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.34-1.44 (1H, m), 1.46-1.79 (10H, m), 1.83-2.01 (4H, m), 2.53-2.56 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J = 9.1, 4.2 Hz), 3.34-3.39 (1H, m), 3.41-3.55 (1H, m), 3.87-3.97 (2H, m), 4.16-4.29 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.69 (1H, dt, J = 7.2, 1.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.12 (2H, brs).
実施例１６９
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル (trans-2-(3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（250 mg）、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン（96.0 mg）およびトリエチルアミン（0.377 mL）を無水DMF（4.00 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（377 mg）を加え、60℃で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせ、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物（285 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 357.3.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（676 mg）をTHF（20.0 mL）／メタノール（20.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（7.11 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから結晶化して標題化合物（655 mg）を得た。
MS (API+): [M-HCl+H]+ 257.2.
C) 3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（100 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（48.7 mg）をメタノール（2.00 mL）／酢酸（0.20 mL）に溶解し、シクロブタノン（63.9 mg）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。さらにシクロブタノン（63.9 mg）を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.14 mL）を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（36.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30-1.43 (1H, m), 1.47-1.60 (1H, m), 1.72-1.91 (2H, m), 2.12-2.33 (4H, m), 2.42-2.60 (2H, m), 2.88-3.01 (1H, m), 3.82 (3H, s), 7.35-7.48 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.70-7.74 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 8.02 (1H, s), 9.53 (2H, br. s), 10.43 (1H, s).
実施例１７０
3-(trans-2-(ジシクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１６９と同様の方法により、実施例１７０の化合物を製造した。
実施例１７１
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド三塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（100 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（48.7 mg）をメタノール（2.00 mL）／酢酸（0.20 mL）に溶解し、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-オン（245 mg）を加え、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（10.0 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.14 mL）を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（80.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.34-1.47 (1H, m), 1.56-1.89 (3H, m), 2.01-2.16 (2H, m), 2.52-2.71 (3H, m), 3.01-3.18 (3H, m), 3.20-3.52 (3H, m), 3.82 (3H, s), 7.37-7.49 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.74-7.83 (2H, m), 8.03 (1H, s), 9.56-9.80 (2H, m), 10.46-10.53 (1H, m).
実施例１７２
3-(trans-2-(シクロペンチルアミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（50.0 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（24.4 mg）をメタノール（2.00 mL）／酢酸（0.20 mL）に溶解し、シクロペンタノン（0.040 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。さらにシクロペンタノン（0.134 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（35.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.31-1.47 (1H, m), 1.47-1.80 (7H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.98-3.13 (1H, m), 3.53-3.75 (1H, m), 3.82 (3H, s), 7.36-7.49 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 7.77-7.83 (1H, m), 7.98-8.06 (1H, m), 9.01-9.34 (2H, m), 10.34-10.46 (1H, m).
実施例１７３
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩（50.0 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（23.1 mg）をメタノール（4.0 mL）／酢酸（0.4 mL）に溶解し、氷冷下にてシクロブタノン（0.043 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。さらに氷冷下にてシクロブタノン（0.022 mL）を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に氷冷下にてボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（11.6 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、氷冷下にて得られた画分に2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（2.00 mL）を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール-テトラヒドロフランの混合液／酢酸エチルから結晶化して標題化合物（21.8 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37-1.48 (1H, m), 1.49-1.59 (1H, m), 1.71-1.92 (2H, m), 2.12-2.33 (4H, m), 2.54-2.59 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.89-3.02 (1H, m), 3.80-3.94 (1H, m), 7.42-7.57 (2H, m), 7.78-7.86 (1H, m), 7.89-7.96 (1H, m), 9.37-9.64 (2H, m), 12.82 (1H, brs).
実施例１７４
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩（216 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（100 mg）をメタノール（12.0 mL）／酢酸（1.2 mL）に溶解し、氷冷下にてシクロブタノン（0.139 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。さらに氷冷下にてボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（49.9 mg）を加え、室温で9時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にてシクロブタノン（0.070 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、得られた画分に2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（4.00 mL）を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから結晶化して標題化合物（58.7 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37-1.48 (1H, m), 1.51-1.60 (1H, m), 1.71-1.91 (2H, m), 2.15-2.29 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.88-3.00 (1H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 7.44-7.56 (2H, m), 7.81-7.86 (1H, m), 7.89-7.95 (1H, m), 9.46-9.73 (2H, m), 12.82 (1H, brs).
実施例１７５
3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド三塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩（33.0 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（15.3 mg）をメタノール（2.00 mL）／酢酸（0.20 mL）に溶解し、氷冷下にて1-シクロプロピルピペリジン-4-オン（0.046 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（2.00 mL）を氷冷下で加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン／ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物（21.2 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.73-0.84 (2H, m), 1.00-1.11 (2H, m), 1.42-1.54 (1H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.92-2.12 (2H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.04-3.28 (3H, m), 3.39-3.65 (4H, m), 7.43-7.58 (2H, m), 7.79-7.88 (1H, m), 7.89-8.00 (1H, m), 9.66-10.32 (3H, m), 12.83 (1H, brs).
実施例１７６
3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミドフマル酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩（130 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（60.1 mg）をメタノール（8.00 mL）／酢酸（0.80 mL）に溶解し、氷冷下にて1-シクロプロピルピペリジン-4-オン（0.136 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（4.00 mL）／酢酸エチル（2.00 mL）に溶解し、フマル酸（24.0 mg）のメタノール（2.00 mL）溶液を加え、室温で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから結晶化して標題化合物（76.1 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.22-0.28 (2H, m), 0.34-0.41 (2H, m), 1.03-1.16 (2H, m), 1.17-1.33 (2H, m), 1.51-1.60 (1H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.09-2.21 (2H, m), 2.37-2.42 (1H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.81-2.92 (2H, m), 6.58 (2H, s), 7.34-7.45 (2H, m), 7.67-7.73 (1H, m), 7.79-7.87 (1H, m).
実施例１７７
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩（100 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（48.5 mg）をメタノール（10.0 mL）／酢酸（1.00 mL）に溶解し、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（0.088 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、メタノール（5.00 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.378 mL）を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（51.7 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.58-1.77 (5H, m), 1.81-2.13 (9H, m), 2.64 (1H, ddd, J = 9.7, 6.1, 3.6 Hz), 3.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.31 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.91 (2H, dd, J = 11.4, 3.4 Hz), 3.96-4.06 (1H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.75 (2H, brs).
実施例１７８
3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド 塩酸塩（103 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（55.7 mg）をメタノール（2.00 mL）／酢酸（0.20 mL）に溶解し、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（69.8 mg）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（80.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33-1.45 (1H, m), 1.48-2.25 (13H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.96-3.12 (1H, m), 3.34-3.47 (3H, m), 3.81-4.08 (3H, m), 7.31-7.44 (2H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 8.22-8.34 (1H, m), 9.21-9.53 (2H, m).
実施例１７９
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド 塩酸塩（300 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（162 mg）をメタノール（4.00 mL）／酢酸（0.40 mL）に溶解し、シクロブタノン（0.083 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、減圧下濃縮し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（142 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.28-1.39 (1H, m), 1.44-1.67 (3H, m), 1.69-1.90 (4H, m), 2.11-2.31 (4H, m), 2.42-2.49 (1H, m), 2.84-2.95 (1H, m), 3.33-3.44 (2H, m), 3.77-4.09 (4H, m), 7.29-7.44 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.66-7.74 (1H, m), 8.23-8.34 (1H, m), 9.22-9.60 (2H, m).
実施例１８０
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（300 mg）、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン（132 mg）およびトリエチルアミン（0.302 mL）をDMF（3.00 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（452 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をに、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（10.0 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（373 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.24-1.37 (1H, m), 1.41-1.52 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.38-2.48 (1H, m), 2.82-3.02 (1H, m), 3.63 (3H, s), 6.05 (1H, s), 7.39-7.53 (2H, m), 7.68-7.88 (2H, m), 8.58 (3H, brs), 10.39 (1H, s).
実施例１８１
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(2-アミノシクロプロピル)-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩（215 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（100 mg）をメタノール（2.00 mL）／酢酸（0.10 mL）に溶解し、シクロブタノン（0.187 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、減圧下濃縮し、得られた残渣に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（5.00 mL）を加え、溶媒を減圧下留去し、固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（16.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.28-1.44 (1H, m), 1.48-1.64 (1H, m), 1.68-1.90 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.16-2.38 (4H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 2.86-3.04 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.73-3.95 (1H, m), 6.02 (1H, s), 7.39-7.51 (2H, m), 7.71-7.86 (2H, m), 9.68 (2H, brs), 10.32 (1H, s).
実施例１８２
5-(trans-2-アミノシクロプロピル)-2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル (trans-2-(4-フルオロ-3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ安息香酸（300 mg）、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン（140 mg）およびトリエチルアミン（0.425 mL）を無水DMF（15.0 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（464 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮して標題化合物（279 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 393.3.
B) 5-(trans-2-アミノシクロプロピル)-2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(4-フルオロ-3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（244 mg）をメタノール（20.0 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（4.66 mL）を加え、室温で終夜、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（227 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.27-1.35 (1H, m), 1.38-1.47 (1H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.83-2.96 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 10.2, 8.3 Hz), 7.43-7.57 (2H, m), 8.48 (3H, brs), 12.86 (1H, brs).
実施例１８３
5-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
5-(trans-2-アミノシクロプロピル)-2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩（125 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（54.9 mg）をメタノール（8.00 mL）／酢酸（0.80 mL）に溶解し、氷冷下にてシクロブタノン（0.077 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。さらに氷冷下にてボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（27.5 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下にてシクロブタノン（0.038 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、得られた画分に氷冷下にて2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（2.00 mL）を氷冷下で加え、0℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール-テトラヒドロフランの混合液／酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルの混合液から結晶化して標題化合物（23.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30-1.40 (1H, m), 1.45-1.57 (1H, m), 1.71-1.90 (2H, m), 2.14-2.32 (4H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.84-2.97 (1H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 7.21-7.39 (1H, m), 7.43-7.59 (2H, m), 9.41-9.65 (2H, m), 12.85 (1H, brs).
実施例１８４
4-メチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
A) 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチル安息香酸
メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチルベンゾアート（1.50 g）をメタノール（20.0 mL）に溶解し、8 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.00 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1 mol/L塩酸で中和し、生成した沈殿をろ取し、水で洗浄し、標題化合物（900 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 290.3.
B) tert-ブチル (trans-2-(2-メチル-5-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチル安息香酸（200 mg）、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン（95.0 mg）およびトリエチルアミン（0.287 mL）を無水DMF（7.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（313 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（156 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 389.3.
C) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-4-メチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(2-メチル-5-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（156 mg）をメタノール（6.00 mL）/THF（6.00 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（3.01 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（145 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 289.2.
D) 4-メチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-4-メチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩（144 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（63.9 mg）をメタノール（8.00 mL）／酢酸（0.80 mL）に溶解し、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（0.110 mL）を加え、室温で2日間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、メタノール（3.00 mL）／酢酸エチル（1.00 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（1.00 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール／THF／酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（13.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.36-1.48 (1H, m), 1.53-1.79 (3H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.60-2.68 (4H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.27-3.40 (2H, m), 3.42-3.57 (1H, m), 3.94-3.98 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 9.41 (2H, brs), 12.74 (1H, brs).
実施例１８５
4-メチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-4-メチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩（360 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（160 mg）をメタノール（25.0 mL）／酢酸（2.50 mL）に溶解し、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（0.276 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／THFの混合液で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶して4-メチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド（210 mg）を得た。得られた4-メチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド（210 mg）を、メタノール（20.0 mL）／THF（10.0 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（4.00 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、エタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（214 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37-1.48 (1H, m), 1.56-1.79 (3H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.61-2.74 (4H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 3.29-3.39 (2H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.90-3.96 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 9.58 (2H, brs), 12.75 (1H, brs).
実施例１８６
5-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (trans-2-(4-フルオロ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
5-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ安息香酸（300 mg）、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン（109 mg）およびトリエチルアミン（0.425 mL）を無水DMF（5.00 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（464 mg）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（350 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 375.2.
B) 5-(trans-2-アミノシクロプロピル)-2-フルオロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(4-フルオロ-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（350 mg）を酢酸エチル（5.00 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（10.0 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（200 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 275.2.
C) 5-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
5-(trans-2-アミノシクロプロピル)-2-フルオロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（60.0 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（27.7 mg）をメタノール（2.00 mL）／酢酸（0.20 mL）に溶解し、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（34.8 mg）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（56.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.29-1.43 (1H, m), 1.51-2.24 (9H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 2.97-3.13 (1H, m), 3.30-3.50 (1H, m), 3.82 (3H, s), 7.23-7.32, (1H, m), 7.36-7.48 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.98 (1H, s), 9.43-9.65 (2H, m), 10.43 (1H, s).
実施例１８７
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１６４と同様の方法により、実施例１８７の化合物を製造した。
実施例１８８
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド三塩酸塩[光学異性体、N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド（光学異性体、保持時間小）由来の化合物]
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩（75.0 mg）を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られたN-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミドのラセミ体（56.8 mg）をSFC（カラム：CHIRALPAK AYH（商品名）、4.6 mmIDx150 mmL、ダイセル化学工業製、移動層：二酸化炭素／エタノール／ジエチルアミン = 600／300／3）にて分取し、得られた保持時間の小さい方の画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、その溶液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（10.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.31-0.41 (2H, m), 0.48-0.58 (2H, m), 0.71-0.90 (2H, m), 1.01-1.12 (2H, m), 1.14-1.31 (1H, m), 1.33-1.49 (1H, m), 1.54-1.70 (1H, m), 1.93-2.15 (2H, m), 2.22-2.37 (3H, m), 3.02-3.71 (7H, m), 3.96 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.36-7.51 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.74-7.84 (2H, m), 8.10 (1H, s), 9.74-10.07 (2H, m), 10.19-10.38 (1H, m), 10.44-10.53 (1H, m).
実施例１８９
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド三塩酸塩[光学異性体、N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩（75.0 mg）を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られたN-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミドのラセミ体（56.8 mg）をSFC（カラム：CHIRALPAK AYH（商品名）、4.6 mmIDx150 mmL、ダイセル化学工業製、移動層：二酸化炭素／エタノール／ジエチルアミン = 600／300／3）にて分取し、得られた保持時間の大きい方の画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、その溶液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（20.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.30-0.40 (2H, m), 0.49-0.57 (2H, m), 0.73-0.84 (2H, m), 1.00-1.11 (2H, m), 1.15-1.28 (1H, m), 1.36-1.48 (1H, m), 1.54-1.67 (1H, m), 1.92-2.14 (2H, m), 2.20-2.43 (3H, m), 3.06-3.60 (7H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 7.36-7.51 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.72-7.84 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m), 9.65-9.90 (2H, m), 10.00-10.18 (1H, m), 10.41-10.48 (1H, m).
実施例１９０
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１６４と同様の方法により、実施例１９０の化合物を製造した。
実施例１９１
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩[光学異性体、N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド（光学異性体、保持時間小）由来の化合物]
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩（65.0 mg）を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られたN-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミドのラセミ体（47.9 mg）をHPLC（カラム：CHIRALCEL OD（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、ダイセル化学工業製、移動層：ヘキサン／イソプロパノール= 50／50）にて分取し、得られた保持時間の小さい方の画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、その溶液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（16.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.32-0.39 (2H, m), 0.49-0.57 (2H, m), 1.12-1.29 (1H, m), 1.36-1.48 (1H, m), 1.50-1.74 (3H, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 3.03-3.16 (1H, m), 3.24-3.58 (3H, m), 3.88-3.99 (4H, m), 7.36-7.51 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 7.77-7.84 (1H, m), 8.06-8.11 (1H, m), 9.16-9.45 (2H, m), 10.37-10.47 (1H, m).
実施例１９２
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩[光学異性体、N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩（65.0 mg）を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られたN-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミドのラセミ体（47.9 mg）をHPLC（カラム：CHIRALCEL OD（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、ダイセル化学工業製、移動層：ヘキサン／イソプロパノール= 50／50）にて分取し、得られた保持時間の大きい方の画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、その溶液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（16.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.31-0.40 (2H, m), 0.47-0.58 (2H, m), 1.12-1.30 (1H, m), 1.34-1.48 (1H, m), 1.52-1.77 (3H, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 3.01-3.16 (1H, m), 3.23-3.58 (3H, m), 3.87-4.00 (4H, m), 7.37-7.49 (2H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.77-7.84 (1H, m), 8.09 (1H, s), 9.31-9.55 (2H, m), 10.41-10.47 (1H, m).
実施例１９３
3-(trans-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１９４
N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１９５
N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１９６
N-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１９７
3-(trans-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１９８
N-シクロペンチル-3-(trans-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
実施例１６４と同様の方法により、実施例１９３から１９８の化合物を製造した。
実施例１９９
N-シクロペンチル-3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチルベンズアミド塩酸塩（50.0 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（28.6 mg）をメタノール（5.00 mL）／酢酸（0.50 mL）に溶解し、1-シクロプロピルピペリジン-4-オン（0.066 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.223 mL）を氷冷下で加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（27.6 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.73-0.82 (2H, m), 1.09 (2H, brs), 1.37 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.45-1.77 (7H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 1.97-2.13 (2H, m), 2.23-2.35 (2H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.72 (1H, d, J = 1.9 Hz), 3.03-3.27 (3H, m), 3.40-3.73 (3H, m), 4.15-4.29 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.67-7.73 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.91 (2H, brs), 10.41 (1H, brs).
実施例２００
N-シクロペンチル-3-(trans-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例２０１
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例２０２
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド三塩酸塩
実施例２０３
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド三塩酸塩
実施例２０４
N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例２０５
3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例２０６
3-(trans-2-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド塩酸塩
実施例２０７
N-(4-フルオロフェニル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
実施例１６４と同様の方法により、実施例２００から２０７の化合物を製造した。
実施例２０８
3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩（50.0 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（24.3 mg）をメタノール（5.00 mL）／酢酸（0.50 mL）に溶解し、1-シクロプロピルピペリジン-4-オン（0.056 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（5.00 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.189 mL）を氷冷下で加え、氷冷下18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール／酢酸エチルから結晶化して標題化合物（31.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.74-0.87 (2H, m), 1.10 (2H, brs), 1.36 (1H, q, J = 6.7 Hz), 1.58-1.74 (3H, m), 1.82-2.14 (9H, m), 2.31 (2H, d, J = 13.3 Hz), 2.59-2.79 (2H, m), 3.02-3.29 (2H, m), 3.49-3.75 (3H, m), 3.91-4.06 (1H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.00 (2H, brs), 10.51 (1H, brs).
実施例２０９
3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例２１０
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例２１１
3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-N-(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１６４と同様の方法により、実施例２０９から２１１の化合物を製造した。
実施例２１２
N-(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(2-メチルチアゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩（100 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（46.3 mg）をメタノール（2.00 mL）／酢酸（0.20 mL）に溶解し、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（43.4 mg）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール／酢酸エチルから結晶化して標題化合物（25.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.38-1.50 (1H, m), 1.54-1.80 (3H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 2.59 (4H, s), 3.07-3.20 (1H, m), 3.25-3.38 (2H, m), 3.39-3.57 (1H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.63 (1H, s), 7.85 (2H, s), 9.34-9.61 (2H, m), 11.78-11.89 (1H, m).
実施例２１３
N-シクロペンチル-2-フルオロ-5-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
5-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチル-2-フルオロベンズアミド塩酸塩（72.2 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（38.8 mg）をメタノール（7.00 mL）／酢酸（0.70 mL）に溶解し、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（0.070 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（5.00 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.302 mL）を氷冷下で加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（30.7 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 1.41-1.76 (9H, m), 1.80-2.04 (4H, m), 2.57 (1H, brs), 2.99 (1H, brs), 3.17 (1H, d, J = 1.9 Hz), 3.31 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.91 (2H, d, J = 9.5 Hz), 4.18 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.15-7.24 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 5.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.60 (2H, brs).
実施例２１４
N-シクロペンチル-2-メトキシ-5-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
5-(2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチル-2-メトキシベンズアミド塩酸塩（125 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（64.4 mg）をメタノール（12.4 mL）／酢酸（1.24 mL）に溶解し、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（0.116 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（5.00 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.501 mL）を氷冷下で加え、氷冷下で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物（38.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.21-1.30 (1H, m), 1.41-1.74 (9H, m), 1.80-2.02 (4H, m), 2.86-2.98 (1H, m), 3.25-3.55 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.92 (2H, dd, J = 12.1, 3.4 Hz), 4.14-4.25 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.27 (2H, brs).
実施例２１５
3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(2-アミノシクロプロピル)-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩（76.0 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（35.5 mg）をメタノール（2.00 mL）／酢酸（0.20 mL）に溶解し、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（89.0 mg）を加え、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（C18、移動相：水／アセトニトリル（0.1% TFA含有系）にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液加え、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（40.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ1.49-2.09 (6H, m), 2.11-2.35 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.59-2.75 (1H, m), 3.12-3.24 (1H, m), 3.44-3.63 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.45-7.62 (2H, m), 7.81-7.99 (2H, m).
実施例２１６
3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド塩酸塩
実施例２１７
N-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例２１８
3-(trans-2-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例２１９
3-(trans-2-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(2-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例２２０
N-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
実施例２２１
2-メトキシ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
実施例２２２
5-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-2-メトキシ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１８４と同様の方法により、実施例２１６から２２２の化合物を製造した。
実施例２２３
5-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
5-(trans-2-アミノシクロプロピル)-2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩（125 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（54.9 mg）をメタノール（8.00 mL）／酢酸（0.80 mL）に溶解し、氷冷下にて4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（138 mg）を加え、室温で6時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、得られた画分に氷冷下にて2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（2.00 mL）を加え、氷冷下で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール／酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルの混合液から結晶化して標題化合物（48.6 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37-1.46 (1H, m), 1.52-1.61 (1H, m), 1.62-1.78 (2H, m), 1.81-2.03 (2H, m), 2.06-2.21 (4H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.02-3.14 (1H, m), 3.29-3.48 (1H, m), 7.26-7.38 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 9.36-9.56 (2H, m), 12.86 (1H, brs).
実施例２２４
4-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミドフマル酸塩
実施例２２５
5-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例２２６
5-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-2-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例２２７
5-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-2-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例２２８
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-4-フルオロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
実施例１８４と同様の方法により、実施例２２４から２２８の化合物を製造した。
実施例２２９
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(2-(2-フルオロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロ安息香酸（90.0 mg）、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（0.032 mL）およびトリエチルアミン（0.108 mL）を無水DMF（4.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（118 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（111 mg）を得た。
MS (API+): [M-(tert-Bu)+H]+ 377.2.
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(2-(2-フルオロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（110 mg）をメタノール（3.00 mL）／酢酸エチル（2.00 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（1.91 mL）を加え、室温で18時間撹拌した後、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（75.7 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.33-0.39 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 0.98-1.15 (1H, m), 1.39-1.47 (1H, m), 1.49-1.64 (3H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 2.98 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.09-3.16 (1H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 3.81-4.07 (3H, m), 7.22-7.35 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.4, 2.1 Hz), 7.68-7.88 (1H, m), 8.23-8.38 (1H, m), 9.20 (2H, brs).
実施例２３０
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(2-(2-メチル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチル安息香酸（90.0 mg）、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（0.032 mL）およびトリエチルアミン（0.109 mL）を無水DMF（4.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（119 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50.0 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（114 mg）を得た。
MS (API+): [M-(tert-Bu)+H]+ 373.3.
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(2-(2-メチル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（112 mg）をメタノール（3.00 mL）／酢酸エチル（2.00 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（1.96 mL）を加え、室温で18時間撹拌した後、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（82.7 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.34-0.42 (2H, m), 0.55-0.64 (2H, m), 1.03-1.15 (1H, m), 1.23-1.31 (1H, m), 1.45-1.64 (3H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.53-2.59 (1H, m), 2.94-3.09 (3H, m), 3.33-3.43 (2H, m), 3.81-4.06 (3H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.61-7.68 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.09 (2H, brs).
実施例２３１
N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
A) tert-ブチル (trans-2-(3-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（500 mg）および二滴のDMFをTHF（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、塩化オキサリル（0.196 mL）を加えた。0℃で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（3.00 mL）に溶解し、5-メチルイソオキサゾール-3-アミン（265 mg）およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン（110 mg）のピリジン（5.00 mL）溶液へ60℃で加え、60℃で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（436 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 358.0.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(3-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（436 mg）に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（10.0 mL）を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（325 mg）を得た。
MS (API+): [M-2HCl+H]+ 257.8.
C) N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-3-(trans-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ベンズアミド二塩酸塩（153 mg）および炭酸水素ナトリウム（131 mg）をTHF（1.00 mL）／メタノール（1.00 mL）に溶解し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド（0.081 mL）を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（39.4 mg）を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（50.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.89-1.27 (4H, m), 1.50-1.71 (3H, m), 1.82-1.88 (1H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.40-2.50 (2H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 3.67-3.91 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.27-7.42 (2H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.69-7.80 (1H, m), 11.23 (1H, s).
実施例２３２
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ベンズアミド二塩酸塩（175 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（96.0 mg）をメタノール（2.00 mL）／酢酸（0.10 mL）に溶解し、シクロブタノン（125 mg）を加え、室温で4時間撹拌した。さらにシクロブタノン（125 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（96.0 mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、得られた残渣に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.99 mL）を加え、溶媒を減圧下留去して標題化合物（20.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33-1.60 (2H, m), 1.65-1.90 (2H, m), 2.00-2.35 (4H, m), 2.42 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.53-2.63 (1H, m), 2.83-3.04 (1H, m), 3.65-4.06 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.40-7.52 (2H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 10.6 Hz), 9.55 (2H, brs), 11.26 (1H, s).
実施例２３３
3-(trans-2-(ジシクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩
実施例２３２と同様の方法により、実施例２３３の化合物を製造した。
実施例２３４
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
A) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（200 mg）、3,3-ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（104 mg）およびトリエチルアミン（0.302 mL）を無水DMF（2.00 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（302 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50.0 mL）を加え、酢酸エチル（50.0 mLずつ）で二度抽出した。抽出液を合わせ、水（50.0 mL）、飽和食塩水（10.0 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（10.0 mL）を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（218 mg）を得た。
MS (API+): [M-HCl+H]+ 266.9.
B) N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンズアミド塩酸塩（218 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（116 mg）をメタノール（2.00 mL）／酢酸（0.20 mL）に溶解し、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（193 mg）を加え、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液（50.0 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、得られた残渣に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（5.00 mL）を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（170 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.26-2.25 (10H, m), 2.55-3.14 (6H, m), 3.21-3.51 (1H, m), 4.07-4.41 (1H, m), 7.31-7.54 (2H, m), 7.59-7.79 (2H, m), 8.88 (1H, d, J = 6.4 Hz), 9.57 (2H, brs).
実施例２３５
N-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（500 mg）および一滴のDMFをTHF（5.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、塩化オキサリル（0.196 mL）を加えた。0℃で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（2.00 mL）に溶解し、3-メチルイソオキサゾール-5-アミン（265 mg）のピリジン（5.00 mL）溶液へ60℃で加え、60℃で終夜撹拌した。氷冷下にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、得られた残渣に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（5.00 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（298 mg）をメタノール（5.00 mL）／酢酸（0.50 mL）に溶解し、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（0.538 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下にて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（4.00 mL）を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（200 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.34-1.77 (4H, m), 1.87-2.08 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.60-2.65 (1H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 3.23-3.58 (3H, m), 3.78-3.98 (2H, m), 6.32 (1H, s), 7.35-7.56 (2H, m), 7.68-8.05 (2H, m), 9.52 (2H, brs), 11.89 (1H, s).
実施例２３６
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(2-(2-メチル-5-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチル安息香酸（90.0 mg）、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン二塩酸塩（57.6 mg）およびトリエチルアミン（0.145 mL）を無水DMF（4.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（119 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（111 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 369.3.
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(2-(2-メチル-5-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート(111 mg)をメタノール（5.00 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（1.96 mL）を加え、室温で終夜撹拌した後、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから結晶化して標題化合物（89.8 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.36-0.43 (2H, m), 0.56-0.64 (2H, m), 1.02-1.15 (1H, m), 1.26-1.36 (1H, m), 1.52-1.60 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.57-2.66 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.82 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54-7.64 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.00 (1H, s), 9.17-9.42 (2H, m), 10.38 (1H, s).
実施例２３７
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(2-(2-フルオロ-5-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロ安息香酸（90.0 mg）、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン二塩酸塩（56.9 mg）およびトリエチルアミン（0.144 mL）を無水DMF（4.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（118 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（87.2 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 373.3.
B)3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(2-(2-フルオロ-5-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（110 mg）をメタノール（5.00 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（1.93 mL）を加え、室温で終夜撹拌した後、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（87.2 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.32-0.42 (2H, m), 0.52-0.65 (2H, m), 0.99-1.17 (1H, m), 1.41-1.52 (1H, m), 1.58-1.68 (1H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.17-3.28 (1H, m), 3.82 (3H, s), 7.30-7.39 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J = 7.4, 2.1 Hz), 7.83-7.91 (1H, m), 8.01 (1H, s), 9.20-9.48 (2H, m), 10.49 (1H, s).
実施例２３８
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (trans-2-(2-メチル-5-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-4-メチル安息香酸（400 mg）、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン二塩酸塩（257 mg）およびトリエチルアミン（0.957 mL）をDMF（10.0 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（626 mg）を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物（500 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 371.2.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
tert-ブチル(trans-2-(2-メチル-5-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート（500 mg）に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（5.00 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。生成した沈殿物をろ取して標題化合物（460 mg）を得た。
MS (API+): [M-2HCl+H]+ 271.3.
C) 3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（200 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（93.0 mg）をメタノール（4.00 mL）／酢酸（0.40 mL）に溶解し、シクロブタノン（0.065 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。さらにシクロブタノン（0.044 mL）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（93.0 mg）を加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（2.19 mL）を加え、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（159 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.22-1.35 (1H, m), 1.47-1.58 (1H, m), 1.73-1.93 (2H, m), 2.15-2.34 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.52-2.61 (1H, m), 2.93-3.06 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.84-3.97 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.58-7.60 (1H, m), 7.70-7.76 (1H, m), 8.00 (1H, s), 9.47-9.72 (2H, m), 10.37 (1H, s).
実施例２３９
3-(trans-2-(シクロペンチルアミノ)シクロプロピル)-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-4-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（150 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（70.1 mg）をメタノール（4.00 mL）／酢酸（0.40 mL）に溶解し、シクロペンタノン（0.116 mL）を加え、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。さらにシクロペンタノン（0.116 mL）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（70.1 mg）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.64 mL）を加え、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（80.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.29-1.38 (1H, m), 1.48-1.81 (7H, m), 1.93-2.11 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.53-2.66 (1H, m), 3.06-3.17 (1H, m), 3.66-3.74 (1H, m), 3.82 (3H, s), 7.31-7.37 (1H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.70-7.76 (1H, m), 7.98-8.01 (1H, m), 8.99-9.25 (2H, m), 10.29-10.35 (1H, m).
実施例２４０
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-フルオロベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(5-((3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバモイル)-2-フルオロフェニル)シクロプロピル)カルバマート
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-4-フルオロ安息香酸（90.0 mg）、3,3-ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（48.1 mg）およびトリエチルアミン（0.144 mL）を無水DMF（4.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（118 mg）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（110 mg）を得た。
MS (API+): [M-(tert-Bu)+H]+ 383.3.
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-フルオロベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(5-((3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバモイル)-2-フルオロフェニル)シクロプロピル)カルバマート（110 mg）をメタノール（5.00 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（1.89 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから結晶化して標題化合物（73.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.31-0.41 (2H, m), 0.52-0.63 (2H, m), 0.97-1.15 (1H, m), 1.36-1.48 (1H, m), 1.52-1.64 (1H, m), 2.58-2.85 (3H, m), 2.87-3.03 (4H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 4.15-4.33 (1H, m), 7.25-7.41 (1H, m), 7.53-7.66 (1H, m), 7.71-7.85 (1H, m), 8.88 (1H, d, J = 6.4 Hz), 9.17 (2H, brs).
実施例２４１
5-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-フルオロベンズアミド塩酸塩
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバモイル)-4-フルオロフェニル)シクロプロピル)カルバマート
5-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-2-フルオロ安息香酸（90.0 mg）、3,3-ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（48.1 mg）およびトリエチルアミン（0.144 mL）を無水DMF（4.00 mL）に溶解し、0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（118 mg）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮し、標題化合物（83.1 mg）を得た。
MS (API+): [M-(tert-Bu)+H]+ 383.3.
B) 5-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-フルオロベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバモイル)-4-フルオロフェニル)シクロプロピル)カルバマート（83.1 mg）をメタノール（4.00 mL）に溶解し、2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（1.42 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから結晶化して標題化合物（64.1 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.31-0.41 (2H, m), 0.52-0.60 (2H, m), 0.98-1.14 (1H, m), 1.26-1.37 (1H, m), 1.48-1.59 (1H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 2.61-2.81 (2H, m), 2.87-3.04 (5H, m), 4.16-4.31 (1H, m), 7.18-7.28 (1H, m), 7.31-7.45 (2H, m), 8.81 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.25 (2H, brs).
実施例２４２
3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸（200 mg）、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミン二塩酸塩（146 mg）およびトリエチルアミン（0.402 mL）を無水DMF（2.00 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（302 mg）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をTFA（3.00 mL）に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（19.6 mg）をメタノール（2.00 mL）／酢酸（0.20 mL）に溶解し、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（49.2 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、HPLC（C18、移動相：水／アセトニトリル（0.1％TFA含有系））にて分離し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（2.00 mL）を加え、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（3.00 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ1.47-2.09 (6H, m), 2.11-2.34 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.61 (1H, ddd, J = 10.3, 6.7, 3.8 Hz), 3.12-3.17 (1H, m), 3.42-3.63 (1H, m), 3.99 (3H, s), 7.41-7.55 (2H, m), 7.76-7.88 (2H, m), 8.18 (1H, s).
実施例２４３
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
A) メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）
メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアートのラセミ体（20.8 g）をHPLC（カラム：CHIRALPAK IC（MD026）（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、ダイセル化学工業製、移動層：ヘキサン／2-プロパノール = 650／350）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（10.0 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.13-1.27 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.02-2.14 (1H, m), 2.68-2.82 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.57-5.01 (1H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 7.81-7.87 (1H, m).
HPLC保持時間16.062分（カラム：CHIRALPAK IC（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／2-プロパノール= 650／350／1、流速：0.5 mL/min、温度：30℃、検出：UV220 nm、濃度：0.5 mg/mL、注入量：0.010 mL）
B) 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）（10.0 g）をエタノール（150 mL）に溶解し、8 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（8.58 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を6 mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（9.42 g）を得た。
MS (API-): [M-H]- 276.2.
C) tert-ブチル (trans-2-(3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（1.00 g）、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン（481 mg）およびトリエチルアミン（2.01 mL）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（1.65 g）を0℃で加え、室温で30分間撹拌し、50℃で1時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。その残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（1.10 g）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 375.2.
D) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
tert-ブチル(trans-2-(3-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（1.10 g）を酢酸エチル（10.0 mL）／メタノール（5.00 mL）に懸濁し、室温で4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（14.7 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。生成した沈殿をろ取し、標題化合物（1.02 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.31-1.40 (1H, m), 1.43-1.53 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.89-3.00 (1H, m), 7.43-7.58 (2H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 7.88-7.95 (1H, m), 8.57 (3H, brs), 12.85 (1H, brs).
実施例２４４
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間小）由来の化合物]
A) メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間小）
メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアートのラセミ体（20.8 g）をHPLC（カラム：CHIRALPAK IC（MD026）（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、ダイセル化学工業製、移動層：ヘキサン／2-プロパノール = 650／350）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（10.0 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.09-1.28 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.93-2.23 (1H, m), 2.58-2.90 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.82 (1H, brs), 7.28-7.43 (2H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m).
B) 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間小）由来の化合物]
実施例２４３の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API-): [M-H]- 276.1.
C) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間小）由来の化合物]
実施例２４３の工程CからDと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例２４５
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
A) tert-ブチル (trans-2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（700 mg）、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（323 mg）およびトリエチルアミン（1.06 mL）を無水DMF（7.00 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（1.15 g）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（880 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 361.3.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
tert-ブチル(trans-2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（880 mg）に室温で4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（5.00 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、標題化合物（725 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.22-1.33 (1H, m), 1.37-1.48 (1H, m), 1.50-1.67 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 2.34-2.45 (1H, m), 2.81-2.94 (1H, m), 3.32-3.44 (2H, m), 3.83-3.93 (2H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 7.28-7.43 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.66-7.73 (1H, m), 8.27-8.35 (1H, m), 8.47 (3H, brs).
実施例２４６
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間小）由来の化合物]
実施例２４５と同様の方法により、実施例２４６の化合物を製造した。
実施例２４７
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチルベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
A) tert-ブチル (trans-2-(3-(シクロペンチルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（310 mg）、シクロペンタンアミン（0.134 mL）およびトリエチルアミン（0.234 mL）を無水DMF（3.00 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（510 mg）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（380 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 345.2.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチルベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
tert-ブチル(trans-2-(3-(シクロペンチルカルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（380 mg）に室温で4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（3.00 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、標題化合物（310 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.23-1.33 (1H, m), 1.34-1.44 (1H, m), 1.44-1.78 (6H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.82-2.93 (1H, m), 4.14-4.31 (1H, m), 7.27-7.41 (2H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 8.20-8.27 (1H, m), 8.28-8.40 (3H, m).
実施例２４８
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチルベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間小）由来の化合物]
実施例２４７と同様の方法により、実施例２４８の化合物を製造した。
実施例２４９
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
A) tert-ブチル (trans-2-(3-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（600 mg）、4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン（351 mg）およびトリエチルアミン（0.905 mL）を無水DMF（20.0 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（987 mg）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（721 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.14-1.26 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.71 (2H, m), 1.80-2.04 (2H, m), 2.05-2.22 (5H, m), 2.70-2.79 (1H, m), 4.02-4.19 (1H, m), 4.83 (1H, brs), 6.00 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.29-7.36 (1H, m), 7.49-7.55 (2H, m).
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
tert-ブチル(trans-2-(3-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（704 mg）をメタノール（42.2 mL）／THF（16.9 mL）に溶解し、0℃に冷却し、室温で4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（6.70 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルから結晶化して標題化合物（536 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.23-1.32 (1H, m), 1.43 (1H, dt, J = 9.8, 4.9 Hz), 1.56-1.73 (2H, m), 1.81-1.98 (3H, m), 1.99-2.13 (3H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.82-2.92 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.69 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.49 (3H, brs).
実施例２５０
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間小）由来の化合物]
実施例２４９と同様の方法により、実施例２５０の化合物を製造した。
実施例２５１
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
A) tert-ブチル (trans-2-(3-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（300 mg）、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミン二塩酸塩（276 mg）およびトリエチルアミン（0.603 mL）を無水DMF（10.0 mL）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（494 mg）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（331 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 442.1.
B) 3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
tert-ブチル(trans-2-(3-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（314 mg）をメタノール（18.8 mL）／THF（7.53 mL）に溶解し、0℃に冷却し、室温で4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（2.67 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物（312 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.22-1.32 (1H, m), 1.39-1.48 (1H, m), 1.67-1.98 (4H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 2.64-2.94 (3H, m), 3.10-3.27 (2H, m), 3.82-3.94 (3H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.49 (3H, brs).
実施例２５２
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間小）由来の化合物]
実施例２５１と同様の方法により、実施例２５２の化合物を製造した。
実施例２５３
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド1/2フマル酸塩（光学異性体、保持時間大）
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（250 mg）および炭酸水素ナトリウム（242 mg）をメタノール（3.80 mL）／THF（3.80 mL）に溶解し、シクロブタノン（0.065 mL）を加え、60℃で1時間撹拌した。さらに室温でシクロブタノン（0.065 mL）を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（32.7 mg）を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／THFの混合液で抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、得られた画分に2 mol/L塩化水素／メタノール溶液（3.00 mL）を加え、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから結晶化して3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（139 mg）を得た。3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（139 mg）を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／THFの混合液で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノール（7.00 mL）／酢酸エチル（3.00 mL）に溶解し、フマル酸（41.8 mg）のメタノール（3.00 mL）溶液を加え、室温で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（81.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.97-1.13 (2H, m), 1.49-1.66 (2H, m), 1.68-1.82 (2H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 2.00-2.17 (2H, m), 2.29-2.35 (1H, m), 2.40-2.46 (1H, m), 2.64 (3H, s), 6.59 (1H, s), 7.33-7.44 (2H, m), 7.68-7.73 (1H, m), 7.79-7.87 (1H, m).
HPLC保持時間9.640分（カラム：CHIROBIOTIC V2（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、シグマアルドリッチ製、移動相：メタノール／酢酸トリエチル
アンモニウム= 1000／1、流速：1.0 mL/min、温度：30℃、検出：UV254 nm、濃度：0.5 mg/mL、注入量：0.010 mL）
実施例２５４
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド1/2フマル酸塩（光学異性体、保持時間小）
実施例２５３と同様の方法により、実施例２５４の化合物を製造した。
実施例２５５
3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド酢酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（250 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（116 mg）をメタノール（15.0 mL）／酢酸（1.50 mL）に溶解し、氷冷下にて1-シクロプロピルピペリジン-4-オン（0.174 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加え、生成した沈殿をろ過して標題化合物（300 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.68-0.88 (2H, m), 1.01-1.16 (2H, m), 1.41-1.53 (1H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.91 (3H, s), 1.95-2.13 (2H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 2.58-2.68 (4H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 3.05-3.23 (3H, m), 3.45-3.67 (3H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.82-7.90 (1H, m), 7.91-7.98 (1H, m), 9.82-10.34 (2H, m), 12.84 (1H, brs).
実施例２５６
3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド酢酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間小）由来の化合物]
実施例２５５と同様の方法により、実施例２５６の化合物を製造した。
実施例２５７
3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二フマル酸塩（光学異性体、保持時間大）
3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド酢酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（250 mg）を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／THFの混合液で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノール（8.00 mL）／酢酸エチル（4.00 mL）に溶解し、フマル酸（51.7 mg）のメタノール（4.00 mL）溶液を加え、室温で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから結晶化して標題化合物（110 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.22-0.30 (2H, m), 0.34-0.43 (2H, m), 1.07-1.18 (2H, m), 1.24-1.32 (2H, m), 1.51-1.62 (1H, m), 1.71-1.83 (2H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 2.56-2.62 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.82-2.92 (2H, m), 6.59 (4H, s), 7.34-7.45 (2H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 7.80-7.87 (1H, m).
HPLC保持時間20.804分（カラム：CHIROBIOTIC V2（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、シグマアルドリッチ製、移動相：メタノール／トリエチルアミン／酢酸 = 1000／0.1／0.1、流速：1.0 mL/min、温度：30℃、検出：UV254 nm、濃度：0.5 mg/mL、注入量：0.010 mL）
実施例２５８
3-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二フマル酸塩（光学異性体、保持時間小）
実施例２５７と同様の方法により、実施例２５８の化合物を製造した。
実施例２５９
3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間大）
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド 塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（200 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（108 mg）をメタノール（2.00 mL）／酢酸（0.20 mL）に溶解し、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（136 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（229 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.32-1.45 (1H, m), 1.49-2.24 (13H, m), 2.53-2.64 (1H, m), 2.96-3.12 (1H, m), 3.33-3.47 (3H, m), 3.83-4.08 (3H, m), 7.31-7.44 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.67-7.74 (1H, m), 8.26-8.35 (1H, m), 9.29-9.63 (2H, m).
mp 204-205℃
Anal. Calcd for C21H28N2O2F2-HCl: C, 60.79; H, 7.04; N, 6.75. Found: C, 60.74; H, 6.98; N, 6.76.
HPLC保持時間25.020分（カラム：CHIROBIOTIC V2（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、シグマアルドリッチ製、移動相：メタノール／トリエチルアミン／酢酸 = 1000／0.125／0.375、流速：0.5 mL/min、温度：30℃、検出：UV220 nm、濃度：0.5 mg/mL、注入量：0.010 mL）
実施例２６０
3-(trans-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間小）
実施例２５９と同様の方法により、実施例２６０の化合物を製造した。
実施例２６１
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間大）
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド 塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（350 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（189 mg）をメタノール（4.00 mL）／酢酸（0.40 mL）に溶解し、シクロブタノン（0.097 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（275 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.25-1.39 (1H, m), 1.43-1.67 (3H, m), 1.68-1.90 (4H, m), 2.12-2.30 (4H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.33-3.44 (2H, m), 3.77-4.07 (4H, m), 7.28-7.43 (2H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 8.23-8.33 (1H, m), 9.22-9.55 (2H, m).
mp 188-190℃
Anal. Calcd for C19H26N2O2-HCl: C, 65.04; H, 7.76; N, 7.98. Found: C, 64.97; H, 7.69; N, 7.95.
HPLC保持時間16.273分（カラム：CHIROBIOTIC V2（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、シグマアルドリッチ製、移動相：メタノール／トリエチルアミン／酢酸 = 1000／0.25／0.75、流速：1.0 mL/min、温度：30℃、検出：UV220 nm、濃度：0.5 mg/mL、注入量：0.010 mL）
実施例２６２
3-(trans-2-(シクロブチルアミノ)シクロプロピル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間小）
実施例２６１と同様の方法により、実施例２６２の化合物を製造した。
実施例２６３
N-シクロペンチル-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間大）
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-シクロペンチルベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（300 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（171 mg）をメタノール（3.00 mL）／酢酸（0.30 mL）に溶解し、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（0.310 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた画分に4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.534 mL）を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（300 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.32-1.43 (1H, m), 1.45-1.78 (9H, m), 1.81-2.03 (4H, m), 2.38-2.59 (1H, m), 2.96-3.09 (1H, m), 3.24-3.38 (2H, m), 3.39-3.55 (1H, m), 3.85-3.98 (2H, m), 4.14-4.29 (1H, m), 7.30-7.42 (2H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 8.17-8.32 (1H, m), 9.14-9.50 (2H, m).
mp 195-196℃
Anal. Calcd for C20H28N2O2-HCl: C, 65.83; H, 8.01; N, 7.68. Found: C, 65.78; H, 7.97; N, 7.65.
HPLC保持時間4.542分（カラム：CHIRALCEL ODRH（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：水／アセトニトリル／TFA = 800／200／1、流速：1.0 mL/min、温度：30℃、検出：UV254 nm、濃度：0.5 mg/mL、注入量：0.010 mL）
実施例２６４
N-シクロペンチル-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間小）
実施例２６３と同様の方法により、実施例２６４の化合物を製造した。
実施例２６５
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間大）
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（200 mg）およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス（97.0 mg）をメタノール（20.0 mL）／酢酸（2.00 mL）に溶解し、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（0.175 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、メタノール（5.00 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（0.756 mL）を加え、0℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール／ヘプタンから再結晶して標題化合物（111 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33-1.44 (1H, m), 1.47-1.55 (1H, m), 1.57-1.72 (4H, m), 1.79-2.15 (9H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.26-3.38 (2H, m), 3.41-3.57 (1H, m), 3.87-4.06 (3H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.19 (2H, brs).
mp 199-201℃
Anal. Calcd for C21H28N2O2F2-HCl: C, 60.79; H, 7.04; N, 6.75. Found: C, 60.81; H, 7.08; N, 6.78.
HPLC保持時間6.404分（カラム：CHIRALCEL ODRH（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：水／アセトニトリル／TFA = 800／200／1、流速：1.0 mL/min、温度：30℃、検出：UV254 nm、濃度：0.5 mg/mL、注入量：0.010 mL）
実施例２６６
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-(trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間小）
実施例２６５と同様の方法により、実施例２６６の化合物を製造した。
実施例２６７
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間大）
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（200 mg）および炭酸水素ナトリウム（152 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（0.056 mL）を加えた。窒素雰囲気下反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（45.7 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.211 mL）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（128 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.11-0.19 (1H, m), 0.21-0.30 (1H, m), 0.38-0.54 (2H, m), 0.94-1.08 (1H, m), 1.20-1.33 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.54-1.76 (4H, m), 1.78-2.04 (2H, m), 2.12-2.20 (3H, m), 2.84-2.91 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 4.03-4.17 (1H, m), 6.04 (1H, brs), 7.26-7.30 (1H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.50 (1H, dt, J = 7.2, 1.7 Hz), 7.55 (1H, s).
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間大）
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（128 mg）をTHF（2.50 mL）／メタノール（2.50 mL）に溶解し、0℃にて4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.07 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから結晶化して標題化合物（79.1 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.31-0.41 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.99-1.12 (1H, m), 1.31-1.40 (1H, m), 1.49-1.59 (1H, m), 1.60-1.72 (2H, m), 1.81-1.97 (3H, m), 1.98-2.12 (3H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 2.93-3.05 (3H, m), 3.99 (1H, q, J = 8.7 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.67-7.73 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.16 (2H, brs).
mp 179-181℃
Anal. Calcd for C20H26N2OF2-HCl: C, 62.41; H, 7.07; N, 7.28. Found: C, 62.41; H, 7.20; N, 7.27.
HPLC保持時間40.244分（カラム：CHIROBIOTIC V2（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、シグマアルドリッチ製、移動相：メタノール／トリエチルアミン／酢酸 = 1000／0.25／0.75、流速：1.0 mL/min、温度：30℃、検出：UV220 nm、濃度：0.5 mg/mL、注入量：0.010 mL）
実施例２６８
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩（光学異性体、保持時間小）
実施例２６７と同様の方法により、実施例２６８の化合物を製造した。
実施例２６９
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（光学異性体、保持時間大）
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]
3-(trans-2-アミノシクロプロピル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（302 mg）および炭酸水素ナトリウム（184 mg）をTHF（5.00 mL）／メタノール（5.00 mL）に溶解し、シクロプロパンカルバルデヒド（0.068 mL）を加えた。窒素雰囲気下反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（55.2 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル（0.254 mL）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（177 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 496.3.
B) 3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（光学異性体、保持時間大）
tert-ブチル(シクロプロピルメチル)(trans-2-(3-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)シクロプロピル)カルバマート[光学異性体、メチル 3-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ベンゾアート（光学異性体、保持時間大）由来の化合物]（177 mg）をTHF（2.50 mL）／メタノール（2.50 mL）に溶解し、0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液（1.34 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物（192 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.33-0.41 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.02-1.17 (1H, m), 1.30-1.39 (1H, m), 1.47-1.55 (1H, m), 1.56-1.65 (1H, m), 1.69-1.81 (1H, m), 1.84-2.02 (3H, m), 2.61 (1H, ddd, J = 9.9, 6.3, 3.4 Hz), 2.86-3.09 (4H, m), 3.26-3.36 (1H, m), 3.41 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.64 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.69-7.73 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.52 (2H, brs).
HPLC保持時間9.514分（カラム：CHIROBIOTIC V2（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、シグマアルドリッチ製、移動相：メタノール／トリエチルアミン／酢酸 = 1000／1／1、流速：1.0 mL/min、温度：30℃、検出：UV220 nm、濃度：0.5 mg/mL、注入量：0.010 mL）
実施例２７０
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（光学異性体、保持時間小）
実施例２６９と同様の方法により、実施例２７０の化合物を製造した。
実施例２７１
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド3/2フマル酸塩（光学異性体、保持時間大）
3-(trans-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩（光学異性体、保持時間大）（167 mg）をメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、エタノール（2.00 mL）に溶解し、フマル酸（52.2 mg）のエタノール（3.00 mL）溶液を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール／ヘプタンから結晶化して標題化合物（65.4 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.09-0.18 (2H, m), 0.37-0.46 (2H, m), 0.82-0.96 (1H, m), 1.02-1.19 (2H, m), 1.50-1.66 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.01 (1H, dd, J = 9.1, 4.9 Hz), 2.36-2.47 (2H, m), 2.58 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.98 (2H, m), 3.16 (2H, q, J = 10.2 Hz), 3.25-3.45 (2H, m), 3.68-3.84 (1H, m), 6.58 (3H, s), 7.18-7.24 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz).
mp 120-122℃
Anal. Calcd for C21H28N3OF3-1.5C4H4O4: C, 56.94; H, 6.02; N, 7.38. Found: C, 56.74; H, 6.09; N, 7.35.
HPLC保持時間9.579分（カラム：CHIROBIOTIC V2（商品名）、4.6 mmIDx250 mmL、シグマアルドリッチ製、移動相：メタノール／酢酸トリエチル
アンモニウム= 1000／1、流速：1.0 mL/min、温度：30℃、検出：UV220 nm、濃度：0.5 mg/mL、注入量：0.010 mL）
実施例２７２
2-(trans-2-アミノシクロプロピル)-5-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
A) (E)-メチル 3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)アクリラート
2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド（7.68 g）のトルエン（20.0 mL）溶液に、メチル 2-(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート（3.11 g）を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（3.90 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ3.82 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.02-7.10 (1H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 16.3 Hz).
B) メチル trans-2-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシラート
実施例６３の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.28-1.33 (1H, m), 1.59-1.66 (1H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 3.75 (3H, s), 6.90-7.04 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz).
C) trans-2-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
メチル trans-2-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシラート（840 mg）をメタノール（15.0 mL）/THF（10.0 mL）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.61 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した後、水層を氷冷下6 mol/L塩酸で中和し、酢酸エチル抽出した。抽出液飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（625 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.35-1.43 (1H, m), 1.64-1.73 (1H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 6.91-7.07 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.0, 2.7 Hz).
D) メチル 2-(trans-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)-5-フルオロベンゾアート
実施例１０９の工程AからBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.17-1.26 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.48-2.58 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.18 (1H, brs), 7.08-7.21 (2H, m), 7.56-7.65 (1H, m).
E) 2-(trans-2-アミノシクロプロピル)-5-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例６３の工程DからFと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例２７３
2-(trans-2-((1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)シクロプロピル)-5-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例１７５と同様の方法により、実施例２７３の化合物を製造した。
上記実施例に記載の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
試験例１
以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Ｍａｎｉａｔｉｓら、モレキュラー・クローニング、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８９年）に記載されている方法又は試薬の添付プロトコールに記載の方法に従った。
（１）TEV Protease切断配列を有するGST-Tag付き発現ベクターの構築
TEV Protease切断配列を有するGST-Tag付き発現ベクターの構築は、連続した2回のPCR法により行った。まずpGEX6P1（GE ヘルスケア）を鋳型として、2個のプライマー
GST-Sw-F：
5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’
〔配列番号１〕
GST-Tv-R1:
5’-CGCCCTGAAAGTACAGGTTCTCATCCGATTTTGGAGGATGGTCG-3’
〔配列番号２〕
及びPrimeStar GXL DNA Polymerase（タカラバイオ）を用いてPCRを行った。鋳型DNA 0.5 μL、PrimeStar GXL DNA Polymerase添付 Buffer 10 μL、2.5 mM dNTP溶液4 μL、10 μMプライマー溶液各1.5 μL、PrimeStar GXL DNA Polymerase 1 μL、滅菌蒸留水31.5 μLを混合した。PCRでは98℃で1分間の反応後、98℃で10秒、65℃で5秒、72℃で25秒のサイクルを35回繰り返した後、72℃で1分間の反応を行った。次に得られたPCR産物を鋳型として、2個のプライマー
GST-Sw-F：
5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’
〔配列番号１〕
GST-Tv-R2:
5’-ATAATAGGATCCGCCCTGAAAGTACAGGTTCTC-3’
〔配列番号３〕
及びPrimeStar GXL DNA Polymeraseを用いてPCRを行った。鋳型DNA 0.5 μL、PrimeStar GXL DNA Polymerase添付 Buffer 10 μL、2.5 mM dNTP溶液4 μL、10 μMプライマー溶液各1.5 μL、PrimeStar GXL DNA Polymerase 1 μL、滅菌蒸留水31.5 μLを混合した。PCRでは98℃で1分間の反応後、98℃で10秒、65℃で5秒、72℃で25秒のサイクルを25回繰り返した後、72℃で1分間の反応を行った。得られたPCR産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、GST遺伝子を一部含む約0.3 kbpのDNA断片をゲルから回収した。回収したDNA断片を、制限酵素Swa I（New England Biolabs）及びBam HI（タカラバイオ）で切断後、pGEX6P1のSwa I/Bam HI部位に挿入することにより発現ベクターpGEX7V1を作製した。
（２）ヒトLSD1（AOF2）遺伝子のクローニング
ヒトLSD1遺伝子のクローニングは、脳のcDNA Library（タカラバイオ）を鋳型として2個のプライマー
hLSD1-NheI-ko-F：
5’-TATTATGCTAGCGCCACCATGTTATCTGGGAAGAAGGCGGCAGC-3’
〔配列番号４〕
hLSD1-St-NotI-R:
5’-TATTATGCGGCCGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC-3’
〔配列番号５〕
及びPyrobest DNA Polymerase（タカラバイオ）を用いたPCR法により行った。鋳型DNA 0.5 μL、Pyrobest DNA Polymerase添付 Buffer 5 μL、2.5 mM dNTP溶液4 μL、10 μMプライマー溶液各2.5 μL、Pyrobest DNA Polymerase 0.5 μL、滅菌蒸留水35 μLを混合した。PCRは98℃で1分間の反応後、98℃で10秒、68℃で5秒、72℃で2.5分のサイクルを35回繰り返した後、72℃で1分間の反応を行った。得られたPCR産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ヒトLSD1遺伝子を含む約2.5 kbpのDNA断片をゲルから回収した。回収したDNA断片を、制限酵素Nhe I及びNot I（タカラバイオ）で切断後、pcDNA3.1(+)（Invitrogen）のNhe I/Not I部位に挿入することにより発現プラスミドpcDNA3.1/hLSD1を作製した。
（３）ヒトLSD1(172-833)の大腸菌での発現プラスミドの構築
ヒトLSD1(172-833)を大腸菌で発現させるためのプラスミドは、pcDNA3.1/hLSD1を鋳型として2個のプライマー
hLSD1-172aa-Bgl2-F：
5’-ATAATAAGATCTTCGGGTGTGGAGGGCGCAGCTT-3’
〔配列番号６〕
hLSD1-833aa-St-NotI-R:
5’-ATAATAGCGGCCGCCATGGCCCCCAAAAACTGGTCTGCA-3’
〔配列番号７〕
及びPrimeStar MAX DNA Polymerase（タカラバイオ）を用いたPCR法により行った。鋳型DNA 1 μL、PrimeStar MAX DNA Polymerase Enzyme PreMix 25 μL、10 μMプライマー溶液各1.5 μL、滅菌蒸留水21 μLを混合した。PCRは98℃で1分間の反応後、98℃で10秒、68℃で8秒のサイクルを25回繰り返した後、72℃で1分間の反応を行った。得られたPCR産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ヒトLSD1(172-833)遺伝子を含む約2 kbpのDNA断片をゲルから回収した。回収したDNA断片を、制限酵素Bgl II及びNot I（タカラバイオ）で切断後、pGEX7V1のBam HI/Not I部位に挿入することにより発現プラスミドpGEX7V1/GST-hLSD1(172-833)を作製した。
（４）LSD1の調製
発現プラスミドpGEX7V1/GST-hLSD1(172-833)を用いて大腸菌C43(DE3) pLysSを形質転換した。得られた組換え大腸菌を100 mg/Lアンピシリン及び35 mg/Lクロラムフェニコールを添加したTB培地（1.2% トリプトン、2.4% 酵母エキス、0.4% グリセロール、17 mM リン酸2水素カリウム及び72 mM リン酸水素2カリウム）に接種し、37℃で培養を行った。濁度が500クレットユニットに達した時点で培養温度を16℃に変更し、終濃度0.5 mMのIPTG (Isopropyl β-D-1-thiogalactopyranoside)を加え発現誘導を行い、さらに14時間培養を行った。培養液を6,000gで15分間遠心分離し、大腸菌ペレットを回収した。
培養液量12 L分の大腸菌ペレットを1000 mLのPBS(免疫生物研究所), 0.15 M NaCl, 5%(V/V) Glycerol (Buffer A)に懸濁し、5000 units Benzonase(メルク社), 1000 mg Lysozyme, 10 tablets Protease Inhibitor(Roche)を添加した。ブランソン社超音波破砕機を用いて3分間超音波破砕を行った後に33,000g、60分間遠心分離を行い、上清を回収した。予め0.1 M Tris (pH 8.0), 0.15 M NaCl, 5%(V/V) Glycerol (Buffer B)で平衡化したGSTrap 4B 5 mLカラム(GEヘルスケア社)2本に負荷し、各30 mLのBuffer Bで洗浄した。それぞれのカラムより13 mLの終濃度20 mM GSHを添加したBuffer BでGST-hLSD1(172-833)を溶出した後、予めBuffer Bで平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200pgカラム(GEヘルスケア社)2本に負荷し、380 mLのBuffer Bを用いて溶出を行った。合計60 mLのGST-hLSD1(172-833)含有画分を20 mM Tris (pH 8.0) (Buffer C)で5倍希釈後、予めBuffer Cで平衡化したMono Q 10/100 GLカラム(GEヘルスケア社)に負荷し、0-500 mM NaClグラジエント溶出を行って、精製GST-hLSD1(172-833)を得た。約34 mgのGST-hLSD1(172-833)に対して3.4 mgのHis-TEVプロテアーゼを加え、50 mM Tris (pH 8.0), 0.5 mM EDTA, 1 mM DTT下で4℃、16時間処理することによりGSTタグの切断を行った。予め、終濃度20 mM Imidazoleを添加したBuffer Aで平衡化したNi-NTA Superflow Cartridges 1 mL(QIAGEN社)、GSTrap 4B 5 mLカラム(GEヘルスケア社)の連結カラムに切断反応後の反応液を負荷し、GSTタグが除去されたhLSD1(172-833)を含む素通り画分を回収した。AmiconUltra 15(MWCO 30K)(日本ミリポア社)を用いて10 mLまで濃縮し、Buffer Aで平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200pgカラム(GEヘルスケア社)により精製を行い、8.4 mgのhLSD1精製品を得た。hLSD1のたん白質濃度はウシ血清アルブミンをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kit(サーモサイエンティフィック社)により測定した。
（５）LSD1阻害活性の測定
7.5 ngのLSD1を含む3 μL反応溶液(50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 0.1% BSA, 1 mM DTT)に2.5% DMSOに溶解した供試化合物を4 μL添加した後、室温で60分間反応させた。Biotin-histone H3 mono methylated K4 peptide溶液(NH2-ART(me-K)QTARKSTGGKAPRKQLAGGK(Biotin)-CONH2)（3.3 μM）を3 μL添加することにより反応を開始した。室温で5分間反応させた後、1 mM 2-PCPA溶液を5 μL添加することで反応を停止した。さらに、ユーロピウム標識した抗ヒストンH3抗体（和光純薬）とStreptavidin-XL665 (Cisbio)を含む検出溶液(800 mM フッ化カリウム, 0.1% BSA)を5 μL添加し、60分間放置した後、Envision（パーキンエルマー）で時間分解蛍光値(excitation 320 nm、emission 615 nm、665 nm)を測定した。供試化合物のLSD1に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1−(供試化合物のカウント−ブランク) ÷ (コントロール−ブランク) )×100
化合物非添加条件のLSD1酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにLSD1酵素非添加条件でのカウントをブランクと表記した。阻害率50%を示す濃度をIC50値とした。結果を表２に示す。
試験例２
（１）MAO-A阻害活性の測定
以下に記載のMAO-A阻害活性評価は、プロメガ社のMAO-Glo（登録商標）Assayのプロトコールに従った。
400 ngのMAO-A酵素（シグマアルドリッチ）を含む25 μL反応溶液（100 mM HEPES (pH 7.5), 5% glycerol）に4% DMSOに溶解した供試化合物を12.5 μL添加した後、室温で10分間反応させた。MAO substrate（プロメガ）（160 μM）を12.5 μL添加することにより反応を開始した。室温で60分間反応させた後、Luciferine detection reagent（プロメガ）を50 μL添加することで反応を停止した。攪拌しつつ、室温で20分間反応させた後、Envision（パーキンエルマー）で発光値を測定した。供試化合物のMAO-Aに対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1−(供試化合物のカウント−ブランク) ÷ (コントロール−ブランク) )×100
化合物非添加条件のMAO-A酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにMAO-A酵素非添加条件でのカウントをブランクと表記した。阻害率50%を示す濃度をIC50値とした。結果を表２に示す。
（２）MAO-B阻害活性の測定
以下に記載のMAO-B阻害活性評価は、プロメガ社のMAO-Glo（登録商標）Assayのプロトコールに従った。
400 ngのMAO-B酵素（シグマアルドリッチ）を含む25 μL反応溶液（100 mM HEPES (pH 7.5), 5% glycerol, 10% DMSO）に4% DMSOに溶解した供試化合物を12.5 μL添加した後、室温で10分間反応させた。MAO substrate（プロメガ）（16 μM）を12.5 μL添加することにより反応を開始した。室温で60分間反応させた後、Luciferine detection reagent（プロメガ）を50 μL添加することで反応を停止した。攪拌しつつ、室温で20分間反応させた後、Envision（パーキンエルマー）で発光値を測定した。供試化合物のMAO-Bに対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1−(供試化合物のカウント−ブランク) ÷ (コントロール−ブランク) )×100
化合物非添加条件のMAO-B酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにMAO-B酵素非添加条件でのカウントをブランクと表記した。阻害率50%を示す濃度をIC50値とした。結果を表２に示す。
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
Figure 2014058071
表２に示されるように、本発明化合物は優れたLSD1阻害活性を有する。また、本発明化合物のMAO-A阻害活性およびMAO-B阻害活性は低く、本発明化合物は選択的なLSD1阻害活性を有する。
試験例３
ラット初代培養神経細胞におけるGad1 H3K4メチル化誘導作用
実験方法
胎生19日齢のSDラット胎仔から海馬と大脳皮質を摘出し、神経細胞分散液 (住友ベークライト株式会社、#MB-X9901) を用いて細胞懸濁液を調製し、ポリD-リジンコート6ウェルプレート (日本BD、#356413) に、1ウェルあたり900000細胞の密度で播種した。37℃、5% CO2の条件において、B27サプリメント (Invitrogen, #17504044, 1:50希釈)、2 mM L-グルタミン (Lonza, #B76053)、100 U/mL ペニシリン/100 μg/mL ストレプトマイシン (Lonza, #17-602E)、20 μg/mL 硫酸ゲンタマイシン(Lonza, #17-519Z) 含有neurobasal培地 (Invitrogen, #211103049) で9〜12日間培養した。
その後、化合物を最終濃度1, 10 μMとなるように添加し、さらに3日間培養を行った。培養上清を吸引し、氷冷PBSを添加し、セルスクレーパー（CELL SCRAPER：IWAKI）を用いて氷上にて細胞懸濁液を回収した。3000 rpm、5分間、4℃で遠心して上清を除去し、沈殿に細胞溶解バッファー1 [60 mM KCl, 30 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 0.2 mM EGTA, 30 mM Tris-HCl (pH7.6), 0.3 M sucrose, 0.5 mM DTT, protease inhibitor (Roche, #4693132)]を750 μL添加して懸濁した。さらに、0.3% NP40/細胞溶解バッファー1を750 μL添加し、氷上で5分間インキュベートして溶解した。その後、10000 g、 10分間、 4℃で遠心して上清を除去し、細胞溶解バッファー2 [60 mM KCl, 30 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 0.2 mM EGTA, 30 mM Tris-HCl (pH7.6), 1.2 M sucrose, 0.5 mM DTT, protease inhibitor (Roche, #4693132)]を1 mL添加して懸濁し、10000 g、 10分間、 4℃で遠心した。上清を除去し、沈殿にMNaseバッファー [50 mM Tris-HCl (pH7.6), 4 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.3 M sucrose, protease inhibitor (Roche, #4693132)] を180 μL添加して懸濁し、MNaseI (Thermo #88216) を最終濃度5 U/mLとなるように添加し、20分間、37℃でインキュベートした。0.5 M EDTAを10 μL添加し、13000 rpm、5分間、4℃で遠心した。上清をクロマチン画分として回収し、クロマチン免疫沈降に供した。
クロマチン免疫沈降は、OneDay ChIP kit (Diagenode, #313-80461)、H3K4me2抗体 (Millipore, #07-030) を用いて行った。クロマチン免疫沈降によって得られたDNAを鋳型としてGad1遺伝子上流ゲノム領域の定量PCRを行い、測定値をGad1 H3K4me2レベルとした。定量PCRはフォワードプライマー：5’-TGATCTTTTCCCTGCTGTCA-3’（配列番号８）、リバースプライマー：5’-TCCCATGAGTAATCCAGAACG-3’（配列番号９）、SYBR Green Realtime PCR Master Mix-Plus- (TOYOBO, #QPK-212)を用いてABI PRISM 7900HT Sequence Detection System (Applied Biosystems)で行った。化合物によるGad1 H3K4me2誘導作用を、コントロール(化合物無添加時)のH3K4me2レベルを100%として比較したときの、化合物添加時のH3K4me2レベルで表記した。
Gad1 H3K4me2誘導作用(%) (H3K4me2 induction expressed as percentage of control) = (化合物添加時のH3K4me2レベル÷化合物無添加時のH3K4me2レベル) ×100
上記の方法で測定した各化合物のGad1 H3K4me2誘導作用を表３に示す。
Figure 2014058071
以上の結果より、本発明の化合物はH3K4メチル化誘導作用を有することが判った。
試験例４
マウスにおける血球数の評価
実験方法
飼育施設内で雄性ICRマウス（以下、マウス）を最低1週間以上馴化させた。マウスは、温度と湿度をコントロールした飼育室で12:12時間の明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させた。
化合物は0.5%メチルセルロース/0.02%クエン酸/蒸留水に懸濁し、経口投与した。全ての化合物はマウスに対して、1 mg/kg、10 mg/kg、50 mg/kgあるいは100 mg/kg (体重)の用量で投与した。化合物投与後2日の時点で全血を採取した。
Sysmex XT-1800i（シスメックス社）を用いて、採取した全血中の単位体積あたりの白血球数、赤血球数、血小板数を測定した。各化合物が各血球数に与える影響について、化合物を投与しなかったマウス（コントロール群）の各血球数の平均値と比較し、化合物を投与したマウスの各血球数の数値を百分率で表記した。
コントロール群に対する化合物投与群の血球数の割合(%)(percentage of blood cell numbers compared to control) = (化合物投与群の血球数の平均値÷化合物非投与群の血球数の平均値) ×100
上記の方法で測定したコントロール群に対する各化合物投与群の血球数の割合(%)を表４に示す。
Figure 2014058071
Figure 2014058071
以上の結果より、本発明の化合物は白血球数、赤血球数、血小板数に与える影響を軽減することが判った。
試験例５
マウスにおける海馬内移行性の評価
実験方法
飼育施設内で雄性ICRマウス（以下、マウス）を最低1週間以上馴化させた。マウスは、温度と湿度をコントロールした飼育室で12:12時間の明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させた。
化合物は0.5%メチルセルロース/0.02%クエン酸/蒸留水に懸濁し、経口投与した。全ての化合物はマウスに対して10 mg/kg (体重)の用量で投与した。
化合物投与後0.5時間、もしくは1時間、もしくは1.5時間の時点で採血し、同時に海馬を摘出した。各試験化合物の血漿中濃度と海馬内濃度をLC/MS/MS法を用いて測定し、その比（海馬／血漿中濃度比）を算出し、海馬内移行性について評価した。結果を表５に示す。
Figure 2014058071
表５に示されるように、本発明の化合物はいずれも海馬内に移行していることが確認された。
略語一覧
H3K4me2：dimethylated histone H3 at lysine 4
PBS：phosphate buffered saline
EGTA：ethylene glycol tetraacetic acid
DTT：dithiothreitol
NP40：Nonidet P-40
MNase：Micrococcal Nuclease
EDTA：ethylenediaminetetraacetic acid
定量PCR(qPCR)：quantitative polymerase chain reaction
製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物 １０ｍｇ
（２）ラクトース ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
１カプセル １８０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物 １０ｍｇ
（２）ラクトース ３５ｍｇ
（３）コーンスターチ １５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース ３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
１錠 ２３０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。
本発明化合物は、優れたLSD1阻害作用を有し、癌、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療剤などの医薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１２−２２７２４３および特願２０１３−２２５３４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (19)

  1. 式
    Figure 2014058071
    〔式中、
    Ａは置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；
    Ｂはさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；
    ＡおよびＲ１は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状基を形成してもよく；
    Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい。〕
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ａが、
    （１）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （２）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
    （３）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
    （４）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を有し、さらに置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （５）置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基、または
    （６）置換基を有していてもよい複素環基
    である請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｂが、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）Ｃ１−６アルキル基、および
    （３）Ｃ１−６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環
    である請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ１が、
    水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
    である請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ２が、
    水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−８シクロアルキル基
    である請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ３が、
    （１）水素原子、
    （２）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （３）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
    （４）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を有し、さらに置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （５）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、
    （６）置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基、または
    （７）置換基を有していてもよい複素環基
    である請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. Ａが、
    （１）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （２）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
    （３）（ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、フェニル基、および１ないし３個のオキソ基を有していてもよいチオモルホリニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
    （ｄ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
    （ｅ）フェニル基、
    （ｆ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびオキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
    ピリミジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル基、チアゾリル基、もしくは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピニル基、および
    （ｇ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよいピリミジニルスルファニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基、
    （４）（ａ）シアノ基、
    （ｂ）１ないし３個のオキソ基をそれぞれ有していてもよいモルホリニル基もしくはピロリジニル基、
    （ｃ）フェノキシ基、および
    （ｄ）ピラジニルオキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基を有し、さらにモルホリニル基を有していてもよいメチル基もしくはエチル基、
    （５）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基を有するＣ１−６アルキル基
    （該複素環基は、ピリジニル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基およびピラジニル基から選ばれる）、または
    （６）（ａ）ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、および１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基
    から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （ｂ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基、
    （ｃ）オキソ基、
    （ｄ）ヒドロキシ基、
    （ｅ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいフェノキシ基、および
    （ｆ）モルホリニル基もしくはチエニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
    ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、インダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、アゼパニル基、ベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノキサリニル基、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾリル基、もしくはテトラヒドロキナゾリニル基であり；
    Ｂが、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）Ｃ１−６アルキル基、および
    （３）Ｃ１−６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であり；
    Ｒ１が、水素原子または１ないし３個のシアノ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ２が、水素原子またはＣ３−８シクロアルキル基であり；
    Ｒ３が、
    （１）水素原子、
    （２）Ｃ１−６アルキル基、
    （３）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
    （４）（ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）シアノ基、
    （ｃ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
    （ｅ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
    （ｆ）ピラジニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基を有するメチル基、
    （５）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、
    （６）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基、チエニル基およびテトラヒドロピラニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−６アルキル基、または
    （７）（ａ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基、
    （ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
    （ｄ）オキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
    ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、もしくはテトラヒドロチオピラニル基であり；
    ＡおよびＲ１が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、ピロリジニル基、ピペリジニル基、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル基、もしくは１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル基を形成してもよい
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. Ａが、
    （１）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
    （２）１個のピリミジニル基を有していてもよいフェニル基、または
    （３）ハロゲン原子およびＣ３−８シクロアルキル基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
    ピペリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、もしくはテトラヒドロピラニル基であり；
    Ｂが、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）Ｃ１−６アルキル基、および
    （３）Ｃ１−６アルコキシ基
    から選ばれる１個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であり；
    Ｒ１が、水素原子であり；
    Ｒ２が、水素原子であり；
    Ｒ３が、
    （１）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
    （２）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、
    （３）１個のテトラヒドロピラニル基を有するＣ１−６アルキル基、または
    （４）（ａ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
    （ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基
    から選ばれる１個の置換基をそれぞれ有していてもよいピペリジニル基もしくはテトラヒドロピラニル基
    である請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. Ａが、
    （１）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または
    （２）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよい１個のＣ１−６アルキル基をそれぞれ有していてもよい
    ピペリジニル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、もしくはテトラヒドロピラニル基であり；
    Ｂが、ベンゼン環であり；
    Ｒ１が、水素原子であり；
    Ｒ２が、水素原子であり；
    Ｒ３が、
    （１）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
    （２）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、または
    （３）１個のＣ３−８シクロアルキル基をそれぞれ有していてもよいピペリジニル基もしくはテトラヒドロピラニル基
    である請求項１記載の化合物またはその塩。
  10. ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミドまたはその塩。
  11. ３−（ｔｒａｎｓ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドまたはその塩。
  12. ３−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドまたはその塩。
  13. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  14. ＬＳＤ１阻害薬である請求項１３記載の医薬。
  15. 統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療剤である請求項１３記載の医薬。
  16. 統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  17. 請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＬＳＤ１の阻害方法。
  18. 請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療方法。
  19. 統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
JP2014540921A 2012-10-12 2013-10-11 シクロプロパンアミン化合物およびその用途 Active JP6325449B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012227243 2012-10-12
JP2012227243 2012-10-12
JP2013022534 2013-02-07
JP2013022534 2013-02-07
PCT/JP2013/077863 WO2014058071A1 (ja) 2012-10-12 2013-10-11 シクロプロパンアミン化合物およびその用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2014058071A1 true JPWO2014058071A1 (ja) 2016-09-05
JP6325449B2 JP6325449B2 (ja) 2018-05-16

Family

ID=50477530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014540921A Active JP6325449B2 (ja) 2012-10-12 2013-10-11 シクロプロパンアミン化合物およびその用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9751885B2 (ja)
EP (1) EP2907802B1 (ja)
JP (1) JP6325449B2 (ja)
CN (1) CN105051005B (ja)
AR (1) AR095823A1 (ja)
CA (1) CA2887598A1 (ja)
TW (1) TW201514157A (ja)
WO (1) WO2014058071A1 (ja)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3828172A1 (en) 2009-05-01 2021-06-02 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
EP3811943B1 (en) 2013-03-15 2023-02-22 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in the treatment of ocular disorders
US9493442B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9670210B2 (en) 2014-02-13 2017-06-06 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
ME03580B (me) * 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
MX2016013369A (es) 2014-04-11 2017-02-09 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto de ciclopropanamina y sus usos.
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
US11369577B2 (en) 2014-11-26 2022-06-28 IEO—Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. Reprogramming-based models of neurodevelopmental disorders and uses thereof
US9944647B2 (en) 2015-04-03 2018-04-17 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
AU2016275702A1 (en) 2015-06-12 2017-12-21 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with LSD1 inhibitors and uses thereof
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
US10329255B2 (en) 2015-08-12 2019-06-25 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor
WO2017079476A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
CN106389552A (zh) * 2015-12-14 2017-02-15 王丽娟 一种治疗病毒性脑炎伴脑损害的中药膏剂
WO2017116558A1 (en) 2015-12-29 2017-07-06 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
CA3015406A1 (en) 2016-03-01 2017-09-08 Propellon Therapeutics Inc. Inhibitors of wdr5 protein-protein binding
JP2019507179A (ja) 2016-03-01 2019-03-14 プロペロン セラピューティックス インコーポレイテッド Ｗｄｒ５タンパク質−タンパク質結合の阻害剤
EP3429571A1 (en) 2016-03-15 2019-01-23 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
EP3430015A1 (en) 2016-03-16 2019-01-23 Oryzon Genomics, S.A. Methods to determine kdm1a target engagement and chemoprobes useful therefor
WO2017184873A2 (en) * 2016-04-20 2017-10-26 Aelan Cell Technologies, Inc. Compositions and methods related to the methylation of histone h1.0 protein
MA44725A (fr) 2016-04-22 2019-02-27 Incyte Corp Formulations d'un inhibiteur de lsd1
US11389441B2 (en) 2016-08-31 2022-07-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic compositions
WO2018083189A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
WO2018083138A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
CN110248926B (zh) 2017-01-24 2022-12-06 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 Lsd1抑制剂及其制备方法和应用
MX2019011784A (es) * 2017-03-31 2019-11-18 Aerie Pharmaceuticals Inc Compuestos de aril ciclopropil-amino-isoquinolinil amida.
CN107118141B (zh) * 2017-04-18 2018-11-30 淮阴工学院 一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体
IL270525B1 (en) 2017-05-12 2024-02-01 Enanta Pharm Inc Apoptosis signal-regulated kinase 1 inhibitors and methods of using them
BR112020000827A2 (pt) 2017-08-03 2020-07-21 Oryzon Genomics, S.A. métodos de tratamento de alterações de comportamento
KR20210005195A (ko) 2018-05-02 2021-01-13 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 아폽토시스 신호 조절 키나제 1 억제제를 포함하는 테트라졸 및 이의 사용 방법
US10968199B2 (en) * 2018-08-22 2021-04-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
EP3849555A4 (en) 2018-09-14 2022-05-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. ARYL CYCLOPROPYL AMINO ISOCHINOLINYL AMIDE COMPOUNDS
US11345699B2 (en) 2018-11-19 2022-05-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
SG11202109159VA (en) 2019-03-20 2021-10-28 Oryzon Genomics Sa Methods of treating borderline personality disorder
WO2020188089A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
WO2020198214A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2021004610A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
BR112023020554A2 (pt) 2021-04-08 2023-12-05 Oryzon Genomics Sa Combinações de inibidores de lsd1 para o tratamento de cânceres mieloides
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010043721A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010084160A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
WO2010143582A1 (ja) * 2009-06-11 2010-12-16 公立大学法人名古屋市立大学 フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びlsd1阻害剤
WO2011035941A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
WO2011042217A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011131697A1 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
WO2012013728A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
JP2012036124A (ja) * 2010-08-06 2012-02-23 Nagoya City Univ Ｈｉｖ複製阻害剤
WO2012135113A2 (en) * 2011-03-25 2012-10-04 Glaxosmithkline Llc Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2012156537A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
WO2012156531A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
WO2013022047A1 (ja) * 2011-08-09 2013-02-14 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンアミン化合物
JP2014532619A (ja) * 2011-10-20 2014-12-08 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100399A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2539117A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN1882529A (zh) * 2003-09-24 2006-12-20 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
CN102985402B (zh) 2010-04-20 2015-04-29 罗马大学 反苯环丙胺衍生物作为组蛋白去甲基酶lsd1和/或lsd2的抑制剂
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
WO2012045883A1 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
CN103958474B (zh) 2011-10-20 2017-03-08 奥莱松基因组股份有限公司 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙基胺化合物

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010043721A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US20120004262A1 (en) * 2009-01-21 2012-01-05 Nathalie Guibourt Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
WO2010084160A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
WO2010143582A1 (ja) * 2009-06-11 2010-12-16 公立大学法人名古屋市立大学 フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びlsd1阻害剤
WO2011035941A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
WO2011042217A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011131697A1 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
WO2012013728A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
JP2012036124A (ja) * 2010-08-06 2012-02-23 Nagoya City Univ Ｈｉｖ複製阻害剤
WO2012135113A2 (en) * 2011-03-25 2012-10-04 Glaxosmithkline Llc Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2012156537A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
WO2012156531A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
WO2013022047A1 (ja) * 2011-08-09 2013-02-14 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンアミン化合物
JP2014532619A (ja) * 2011-10-20 2014-12-08 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN105051005B (zh) 2017-06-13
US20150266881A1 (en) 2015-09-24
AR095823A1 (es) 2015-11-11
CA2887598A1 (en) 2014-04-17
US9751885B2 (en) 2017-09-05
TW201514157A (zh) 2015-04-16
JP6325449B2 (ja) 2018-05-16
EP2907802A1 (en) 2015-08-19
CN105051005A (zh) 2015-11-11
EP2907802A4 (en) 2016-04-20
WO2014058071A1 (ja) 2014-04-17
EP2907802B1 (en) 2019-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6325449B2 (ja) シクロプロパンアミン化合物およびその用途
US10968213B2 (en) Cyclopropanamine compound and use thereof
US9682925B2 (en) Cyclopropaneamine compound

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160907

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170801

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170922

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171129

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180109

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180308

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180403

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180412

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6325449

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250