CN107474006A - 一种5‑溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Abstract

本发明提供了一种5‑溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法，从5‑溴‑2‑甲基苯甲酸出发，先酯化，然后甲基NBS溴代，关环，再硼烷还原得到所述5‑溴异二氢吲哚盐酸盐，路线简单，不产生大量废酸废水，每个步骤易于操作，收率高。

Description

一种5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法。
背景技术
5-溴异二氢吲哚盐酸盐是一种重要的医药中间体，目前其主要的合成路径主要有如下几种：
(1)以邻苯二甲酰亚胺为原料的合成路线为：
在该路线中，第一步是硝化，产生大量的废酸废水，第三步重氮化溴化，同样产生大量的废酸废水，最后一步采用硼烷二甲硫醚这个气味很大也比较危险的试剂，整条路线环境不友好，收率很低。
此外，CN103058913A公开了一种5-氯异吲哚酮的合成方法，其以4-氯-2-甲基苯甲酸为起始反应物，依次经过甲醚化、溴代、胺解反应得到5-氯异吲哚酮，然而在该路径中需要经过双溴代，而后还需要脱除一个溴，并且其关环反应时需要使用高压釜并且利用氨甲醇这种溶剂，反应相对复杂，对关环反应条件的要求较高。
在本领域中，期望能够找到一种更为简单高效合成5-溴异二氢吲哚盐酸盐的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法，本发明所述的方法简单、高效，不产生大量废酸废水，每步都易于操作，环保，收率高。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)5-溴-2-甲基苯甲酸与醇发生酯化反应得到5-溴-2-甲基苯甲酸酯，反应式如下：
(2)步骤(1)得到的5-溴-2-甲基苯甲酸酯与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到式I所示的化合物，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的式I所示的化合物于甲醇中，在氨水作用下发生闭环反应，得到式II所示的化合物，反应式如下：
(4)步骤(3)所述式II所示的化合物与硼烷反应，而后加入盐酸进行反应得到5-溴异二氢吲哚盐酸盐，反应式如下：
其中，R为烷基。
本发明从5-溴-2-甲基苯甲酸出发，先酯化，然后甲基NBS溴代，关环，再硼烷还原得到所述5-溴异二氢吲哚盐酸盐，路线简单，不产生大量废酸废水，每个步骤易于操作，收率高。
本发明的合成路线，尤其是步骤(3)的关环反应，对于反应物的结构具有一定选择性，本发明发现如果选择苯环上溴和酯基为对位结构的化合物，例如则不能在所述条件下完成关环，因此，并不是所有类似结构的物质均能够利用步骤(3)所述反应条件发生所述关环反应的。
在本发明中，所述R为C1-C5(例如C1、C2、C3、C4或C5)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基等
优选地，步骤(1)所述醇为碳原子数为1-5(例如1、2、3、4或5)的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇等。
在本发明中，步骤(1)所述醇类既作为反应物也作为反应溶剂。
优选地，相对于100g 5-溴-2-甲基苯甲酸，所述醇的用量为0.1-1L，例如0.1L、0.2L、0.3L、0.4L、0.5L、0.6L、0.7L、0.8L、0.9L或1L。
优选地，步骤(1)所述酯化反应在酸存在下进行，所述酸优选浓硫酸。
优选地，步骤(1)所述反应为室温搅拌1-5小时(例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时)，然后加热回流1-5个小时(例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时)。
优选地，步骤(2)所述5-溴-2-甲基苯甲酸酯与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(1-1.5)，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
优选地，步骤(2)所述反应在催化剂存在下进行，所述催化剂优选为过氧化苯甲酰。
优选地，所述催化剂与5-溴-2-甲基苯甲酸酯的摩尔比为1:(5-10)，例如1:5、1:5.5、1:5.8、1:6、1:6.4、1:6.8、1:7、1:7.3、1:7.6、1:8、1:8.2、1:8.5、1:8.8、1:9、1:9.5、1:9.8或1:10。
优选地，步骤(2)所述反应的溶剂为四氯化碳和/或三氯甲烷。
优选地，步骤(2)所述反应在回流下进行。
优选地，步骤(2)所述反应的时间为1-8小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时或8小时。
优选地，步骤(3)中，相对于100g式I所示的化合物，所述甲醇的用量为100-400mL，例如100mL、120mL、150mL、180mL、200mL、220mL、260mL、300mL、340mL、380mL或400mL等。
优选地，步骤(3)中，所述氨水为浓度25％的氨水，相对于100g式I所示的化合物，所述氨水的用量为1-3L，例如1L、1.3L、1.5L、1.8L、2L、2.3L、2.5L、2.8L或3L。
优选地，步骤(3)所述闭环反应的温度为60-80℃，例如60℃、63℃、65℃、68℃、70℃、74℃、78℃或80℃。
优选地，步骤(3)所述闭环反应的时间为5-20小时，例如5小时、7小时、9小时、10小时、11小时、13小时、15小时、17小时、19小时或20小时等。
优选地，步骤(4)所述式II所示的化合物与硼烷的摩尔比为1:(2-4)，例如1:2、1:2.3、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.8或1:4。
优选地，步骤(4)所述式II所示的化合物与硼烷反应为在室温下搅拌1-8小时(例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时)，然后加热回流1-5小时(例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时)。
优选地，步骤(4)所述盐酸与式II所示的化合物的摩尔比为1:(1.5-2.5)，例如1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4或1:2.5。
优选地，步骤(4)中加入盐酸进行反应为室温搅拌1-5小时(例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时)，然后回流1-5小时(例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时)。
作为本发明的优选技术方案，所述5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法具体包括以下步骤：
(1)在酸存在下，5-溴-2-甲基苯甲酸与醇发生酯化反应得到5-溴-2-甲基苯甲酸酯，相对于100g 5-溴-2-甲基苯甲酸，所述醇的用量为0.1-1L，所述反应为室温搅拌1-5小时，然后加热回流1-5个小时；
(2)在催化剂存在下，步骤(1)得到的5-溴-2-甲基苯甲酸酯与N-溴代琥珀酰亚胺以摩尔比为1:(1-1.5)回流反应1-8小时，得到式I所示的化合物，所述催化剂与5-溴-2-甲基苯甲酸酯的摩尔比为1:(5-10)；
(3)步骤(2)得到的式I所示的化合物于甲醇中，在氨水作用下，于60-80℃发生闭环反应5-20小时，得到式II所示的化合物，相对于100g式I所示的化合物，所述甲醇的用量为100-400mL；所述氨水为浓度25％的氨水，相对于100g式I所示的化合物，所述氨水的用量为1-3L；
(4)步骤(3)所述式II所示的化合物与硼烷以摩尔比为1:(2-4)在在室温下搅拌1-8小时，然后加热回流1-5小时，而后加入盐酸，所述盐酸与式II所示的化合物的摩尔比为1:(1.5-2.5)，室温搅拌1-5小时，然后回流1-5小时，得到5-溴异二氢吲哚盐酸盐。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明以从5-溴-2-甲基苯甲酸出发，先酯化，然后甲基NBS溴代，关环，再硼烷还原得到所述5-溴异二氢吲哚盐酸盐，路线简单，不产生大量废酸废水，每个步骤易于操作，收率高。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，通过以下方法制备5-溴异二氢吲哚盐酸盐，包括以下步骤：
(1)5-溴-2-甲基苯甲酸300g溶于2L甲醇中，冰浴下滴加浓硫酸50毫升。室温搅拌1小时，然后加热回流4个小时。浓缩掉溶剂，残渣溶于二氯甲烷2升，用饱和碳酸氢钠洗3次，干燥，浓缩得到5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯310g，收率97％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.03(s,1H)，7.48(d,1H)，7.10(d,1H),3.90(s,3H),2.55(s,3H)。
(2)步骤(1)中得到的化合物(200g，0.87mol)溶于2升四氯化碳中，加入NBS(170g，0.96mol)和过氧化苯甲酰(25g，0.1mol)。体系加热回流4个小时，然后冷却过滤，滤饼用四氯化碳洗涤。有机相浓缩，残渣溶于乙酸乙酯和石油醚1:4的混合液中打浆，过滤，烘干得到溴代物223g，收率83％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.12(s,1H)，7.67(d,1H)，7.39(d,1H),4.94(s,2H),3.94(s,3H)。
(3)步骤(2)得到的化合物(150g，0.49mol)溶于200毫升甲醇中，体系再加入25％的氨水3升，体系在80度反应10个小时，冷却，过滤得到淡黄色粉末88g，收率85％。1H NMR(D6-DMSO,400MHz)δ：8.68(s,1H)，7.75(s,1H)，7.74(d,1H)，7.53(d,1H),4.34(s,2H)。
(4)步骤(3)得到的化合物(80g，0.38mol)溶于1L二氯甲烷，滴加1N的硼烷四氢呋喃溶液(1L)，在室温下搅拌4个小时，然后加热回流3个小时。体系冷却下来，滴加2N的盐酸100毫升，室温搅拌3小时，然后回流4小时。冷却过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到灰白色粉末即为目标物。1H NMR(D6-DMSO,400MHz)δ：10.15(s,2H)，7.62(s,1H)，7.52(d,1H)，7.33(d,1H),4.45(d,4H)。
实施例2
在本实施例中，通过以下方法制备5-溴异二氢吲哚盐酸盐，包括以下步骤：
(1)5-溴-2-甲基苯甲酸300g溶于3L甲醇中，冰浴下滴加浓硫酸50毫升。室温搅拌3小时，然后加热回流5个小时。浓缩掉溶剂，残渣溶于二氯甲烷2升，用饱和碳酸氢钠洗3次，干燥，浓缩得到5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯303g，收率95％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.03(s,1H)，7.48(d,1H)，7.10(d,1H),3.90(s,3H),2.55(s,3H)。
(2)步骤(1)中得到的化合物(200g，0.87mol)溶于2升四氯化碳中，加入NBS(154g，0.87mol)和过氧化苯甲酰(25g，0.087mol)。体系加热回流6个小时，然后冷却过滤，滤饼用四氯化碳洗涤。有机相浓缩，残渣溶于乙酸乙酯和石油醚1:4的混合液中打浆，过滤，烘干得到溴代物228g，收率85％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.12(s,1H)，7.67(d,1H)，7.39(d,1H),4.94(s,2H),3.94(s,3H)。
(3)步骤(2)得到的化合物(150g，0.49mol)溶于150毫升甲醇中，体系再加入25％的氨水1.5升，体系在60℃反应20个小时，冷却，过滤得到淡黄色粉末86g，收率83％。1H NMR(D6-DMSO,400MHz)δ：8.68(s,1H)，7.75(s,1H)，7.74(d,1H)，7.53(d,1H),4.34(s,2H)。
(4)步骤(3)得到的化合物(80g，0.38mol)溶于1L二氯甲烷，滴加1N的硼烷四氢呋喃溶液(0.78L)，在室温下搅拌6个小时，然后加热回流5个小时。体系冷却下来，滴加2N的盐酸127毫升，室温搅拌1小时，然后回流3小时。冷却过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到灰白色粉末即为目标物。1H NMR(D6-DMSO,400MHz)δ：10.15(s,2H)，7.62(s,1H)，7.52(d,1H)，7.33(d,1H),4.45(d,4H)。
实施例3
在本实施例中，通过以下方法制备5-溴异二氢吲哚盐酸盐，包括以下步骤：
(1)5-溴-2-甲基苯甲酸300g溶于0.3L甲醇中，冰浴下滴加浓硫酸50毫升。室温搅拌5小时，然后加热回流1个小时。浓缩掉溶剂，残渣溶于二氯甲烷2升，用饱和碳酸氢钠洗3次，干燥，浓缩得到5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯300g，收率94％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.03(s,1H)，7.48(d,1H)，7.10(d,1H),3.90(s,3H),2.55(s,3H)。
(2)步骤(1)中得到的化合物(200g，0.87mol)溶于2升四氯化碳中，加入NBS(1.3mol)和过氧化苯甲酰(0.174mol)。体系加热回流1个小时，然后冷却过滤，滤饼用四氯化碳洗涤。有机相浓缩，残渣溶于乙酸乙酯和石油醚1:4的混合液中打浆，过滤，烘干得到溴代物215g，收率80％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.12(s,1H)，7.67(d,1H)，7.39(d,1H),4.94(s,2H),3.94(s,3H)。
(3)步骤(2)得到的化合物(150g，0.49mol)溶于600毫升甲醇中，体系再加入25％的氨水4.5升，体系在70℃反应5个小时，冷却，过滤得到淡黄色粉末90g，收率87％。1H NMR(D6-DMSO,400MHz)δ：8.68(s,1H)，7.75(s,1H)，7.74(d,1H)，7.53(d,1H),4.34(s,2H)。
(4)步骤(3)得到的化合物(80g，0.38mol)溶于1L二氯甲烷，滴加1N的硼烷四氢呋喃溶液(1.52L)，在室温下搅拌4个小时，然后加热回流3个小时。体系冷却下来，滴加2N的盐酸76毫升，室温搅拌5小时，然后回流1小时。冷却过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到灰白色粉末即为目标物。1H NMR(D6-DMSO,400MHz)δ：10.15(s,2H)，7.62(s,1H)，7.52(d,1H)，7.33(d,1H),4.45(d,4H)。
实施例4
本实施例与实施例1不同之处仅在于步骤(1)所用醇为乙醇，步骤(1)制备得到5-溴-2-甲基苯甲酸乙酯，其余步骤制备条件均与实施例1相同。
实施例5
本实施例与实施例1不同之处仅在于步骤(1)所用醇为异丙醇，步骤(1)制备得到5-溴-2-甲基苯甲酸异丙酯，其余步骤制备条件均与实施例1相同。
实施例6
本实施例与实施例1不同之处仅在于步骤(1)所用醇为丁醇，步骤(1)制备得到5-溴-2-甲基苯甲酸丁酯，其余步骤制备条件均与实施例1相同。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)5-溴-2-甲基苯甲酸与醇发生酯化反应得到5-溴-2-甲基苯甲酸酯，反应式如下：
(2)步骤(1)得到的5-溴-2-甲基苯甲酸酯与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到式I所示的化合物，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的式I所示的化合物于甲醇中，在氨水作用下发生闭环反应，得到式II所示的化合物，反应式如下：
(4)步骤(3)所述式II所示的化合物与硼烷反应，而后加入盐酸进行反应得到5-溴异二氢吲哚盐酸盐，反应式如下：
其中，R为烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R为C1-C5烷基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述醇为碳原子数为1-5的醇；
优选地，相对于100g 5-溴-2-甲基苯甲酸，所述醇的用量为0.1-1L。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述酯化反应在酸存在下进行，所述酸优选浓硫酸；
优选地，步骤(1)所述反应为室温搅拌1-5小时，然后加热回流1-5个小时。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述5-溴-2-甲基苯甲酸酯与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(1-1.5)；
优选地，步骤(2)所述反应在催化剂存在下进行，所述催化剂优选为过氧化苯甲酰；
优选地，所述催化剂与5-溴-2-甲基苯甲酸酯的摩尔比为1:(5-10)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的溶剂为四氯化碳和/或三氯甲烷；
优选地，步骤(2)所述反应在回流下进行；
优选地，步骤(2)所述反应的时间为1-8小时。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，相对于100g式I所示的化合物，所述甲醇的用量为100-400mL；
优选地，步骤(3)中，所述氨水为浓度25％的氨水，相对于100g式I所示的化合物，所述氨水的用量为1-3L；
优选地，步骤(3)所述闭环反应的温度为60-80℃；
优选地，步骤(3)所述闭环反应的时间为5-20小时。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述式II所示的化合物与硼烷的摩尔比为1:(2-4)；
优选地，步骤(4)所述式II所示的化合物与硼烷反应为在室温下搅拌1-8小时，然后加热回流1-5小时。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述盐酸与式II所示的化合物的摩尔比为1:(1.5-2.5)；
优选地，步骤(4)中加入盐酸进行反应为室温搅拌1-5小时，然后回流1-5小时。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述5-溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法具体包括以下步骤：
(1)在酸存在下，5-溴-2-甲基苯甲酸与醇发生酯化反应得到5-溴-2-甲基苯甲酸酯，相对于100g 5-溴-2-甲基苯甲酸，所述醇的用量为0.1-1L，所述反应为室温搅拌1-5小时，然后加热回流1-5个小时；
(2)在催化剂存在下，步骤(1)得到的5-溴-2-甲基苯甲酸酯与N-溴代琥珀酰亚胺以摩尔比为1:(1-1.5)回流反应1-8小时，得到式I所示的化合物，所述催化剂与5-溴-2-甲基苯甲酸酯的摩尔比为1:(5-10)；
(3)步骤(2)得到的式I所示的化合物于甲醇中，在氨水作用下，于60-80℃发生闭环反应5-20小时，得到式II所示的化合物，相对于100g式I所示的化合物，所述甲醇的用量为100-400mL；所述氨水为浓度25％的氨水，相对于100g式I所示的化合物，所述氨水的用量为1-3L；
(4)步骤(3)所述式II所示的化合物与硼烷以摩尔比为1:(2-4)在在室温下搅拌1-8小时，然后加热回流1-5小时，而后加入盐酸，所述盐酸与式II所示的化合物的摩尔比为1:(1.5-2.5)，室温搅拌1-5小时，然后回流1-5小时，得到5-溴异二氢吲哚盐酸盐。
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