ES2222372T3 - Procedimiento de preparacion de derivados de pirazolopiridina. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de derivados de pirazolopiridina.Info
- Publication number
- ES2222372T3 ES2222372T3 ES01932738T ES01932738T ES2222372T3 ES 2222372 T3 ES2222372 T3 ES 2222372T3 ES 01932738 T ES01932738 T ES 01932738T ES 01932738 T ES01932738 T ES 01932738T ES 2222372 T3 ES2222372 T3 ES 2222372T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- trifluoromethylpyrazolo
- pyridine
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) y sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables, o sales o solvatos de dichos ésteres en las que: R0 y R1 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o alcoxi C1-6 sustituido por uno o más átomos de flúor; R2 es H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido por uno o más átomos de flúor; alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, S- alquilo C1-6, C(O)H, C(O)-alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxi C1-6 sustituido por un uno o más átomos de flúor, halógeno, CN, CONR4R5, CO2H, CO2-alquilo C1-6, o NHSO2R4; R3 es H o fenilo sustituido por SO2-alquilo C1-6 o SO2NH2; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6, fenilo, fenilo sustituido por uno o más átomos o grupos R6, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4 a 8 miembros; R6 es halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o alcoxi C1-6 sustituido por uno o más átomos de flúor; que comprende el reordenamiento de una azirina de fórmula (II) en la que R0 a R3 son como se define para la fórmula (I), o uno de sus derivados protegidos, en presencia de un catalizador de un metal de transición y un disolvente.
Description
Procedimiento de preparación de derivados de
pirazolopiridina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de derivados pirazolopiridina.
Los derivados pirazolopiridina de fórmula
(Ia)
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables en los
que:
R^{0a} y R^{1a} se seleccionan
independientemente entre H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o
alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de
flúor;
R^{2a} es H, alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos
de flúor; alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, S-alquilo
C_{1-6}, C(O)H,
C(O)-alquilo C_{1-6},
alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} sustituido por un uno o más átomos de
flúor; y
R^{3a} es alquilo C_{1-6} o
NH_{2};
se describen en el documento WO 00/26216 (Glaxo
Group Limited), no publicado con anterioridad a la fecha de
prioridad de la presente solicitud.
Los derivados pirazolopiridina de fórmula
(Ib)
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables en los
que:
R^{0b} y R^{1b} se seleccionan
independientemente entre H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o
alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de
flúor;
R^{2b} es halógeno, CN, CONR^{4b}R^{5b},
CO_{2}H, CO_{2}-alquilo
C_{1-6}, o NHSO_{2}R^{4b};
R^{3b} es alquilo C_{1-6} o
NH_{2}; y
R^{4b} y R^{5b} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-6},
fenilo, fenilo sustituido por uno o más átomos o grupos
(seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, o alcoxi
C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor);
o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un
anillo saturado de 4 a 8 miembros;
se describen en el documento WO 00/52008 (Glaxo
Group Limited), tampoco publicado con anterioridad a la fecha de
prioridad de la presente solicitud.
Como se describe en los documentos WO 00/26216 y
WO 00/52008, los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) son inhibidores
potentes y selectivos de la COX-2 y, como tales, se
usan en medicina veterinaria y humana, particularmente en el
tratamiento del dolor (tanto crónico como agudo), fiebre e
inflamación de una variedad de dolencias y enfermedades. Dichas
dolencias y enfermedades son muy conocidas en la técnica e incluyen
artritis, tal como artritis reumatoide; y enfermedades degenerativas
de las articulaciones, tales como osteoartritis.
En los documentos WO 00/26216 y WO 00/52008 se
describen diversos procedimientos para la preparación de los
compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) respectivamente, entre otros el
reordenamiento térmico de un azireno en
1,2,4-triclorobenceno a reflujo.
En J. Med. Chem., 1999, 42(5),
779-783 se describe el descubrimiento del ácido
6-oxo-3-(2-fenilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-1(6H)-piridazinbutanóico
(FK838), un nuevo receptor no xantina adenosina A_{1} antagonista
con potente actividad diurética.
En J. Heterocycl. Chem., 1989, 26,
1739-1745 se describe que el tratamiento de
3-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridinas
con ácido trifluoroacético en diclorometano a reflujo conduce a la
formación de
bis(pirazolo[1,5-a]pirid-3-il)metanos
o
bis(pirazolo[1,5-a]pirid-3-il)-metil
éteres dependiendo de la concentración de ácido trifluoroacético.
En contraste, el tratamiento similar de
3-(1-hidroxietil)pirazolo[1,5-a]piridinas
da una mezcla de
3-vinilpirazolo[1,5-a]piridinas
y
1,3-bis(pirazol-[1,5-a]pirid-3-il)-1-butenos.
En Helv. Chim. Acta, 1985, 68,
56-63 se describe la síntesis de una serie de
cromeno[3,4-b]indolizinas sustituidas
y sus respectivos aza-análogos.
Los colorantes generados a partir de ellos
contienen la fracción donadora de electrones
2-(2-hidroxi-5-metilfenil)indolizin-3-ilo.
En el documento JP 60.248.689 [85.248.689] y en
el resumen en inglés del Chemical Abstracts Service,
104:207.
259c, se describen derivados de 3-(3'-pirazolopiridil)acroleína.
259c, se describen derivados de 3-(3'-pirazolopiridil)acroleína.
En el documento JP 82 53.486 y en el resumen en
inglés del Chemical Abstracts Service, 97:109998k, se describen
derivados de
3-formilpirazolo[1,5-a]piridina.
En el documento JP 57.126.489 [82.126.489] y en
el resumen en inglés del Chemical Abstracts Service, 98:16677k, se
describen pirazol[1,5-a]piridinas.
La presente invención proporciona un
procedimiento particularmente ventajoso, no descrito hasta ahora,
para la preparación de compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) y, más
particularmente, intermedios para su uso en la preparación de dichos
compuestos, que comprende el reordenamiento catalítico de una
azirina para dar la pirazolopiridina correspondiente.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la
presente invención proporciona un procedimiento para la preparación
de un derivado pirazolopiridina de fórmula (I):
y sus sales, solvatos o ésteres
farmacéuticamente aceptables, o sales o solvatos de dichos ésteres
en los
que:
R^{0} y R^{1} se seleccionan
independientemente entre H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o
alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de
flúor;
R^{2} es H, alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de
flúor; alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, S-alquilo
C_{1-6}, C(O)H,
C(O)-alquilo C_{1-6},
alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} sustituido por un uno o más átomos de
flúor, halógeno, CN, CONR^{4}R^{5}, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo C_{1-6}, o
NHSO_{2}R^{4};
R^{3} es H o fenilo sustituido por
SO_{2}-alquilo C_{1-6} o
SO_{2}NH_{2};
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-6},
fenilo, fenilo sustituido por uno o más átomos o grupos R^{6}, o
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un
anillo saturado de 4 a 8 miembros; y
R^{6} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o
alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de
flúor;
que comprende el reordenamiento de una azirina de
fórmula (II),
en la que R^{0} a R^{3} son
como se define para la fórmula (I), o uno de sus derivados
protegidos, en presencia de un catalizador de un metal de transición
y un
disolvente.
En un aspecto adicional, el catalizador del metal
de transición se selecciona entre un catalizador de cobre (II),
hierro (II), hierro (III) o molibdeno; preferentemente sulfato de
cobre (II), hexacarbonilo de molibdeno, cloruro de hierro (II), o
cloruro de hierro (III), más preferentemente cloruro de hierro (II)
o cloruro de hierro (III).
En un aspecto adicional, el disolvente es un
disolvente orgánico con un punto de ebullición de 40ºC o superior.
De manera conveniente, el disolvente es un éter tal como
dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, preferentemente
dimetoxietano, un éster tal como acetato de etilo o acetato de
butilo, un disolvente prótico tal como metanol, un disolvente
dipolar aprótico tal como dimetilformamida o acetonitrilo, un
disolvente hidrocarbonado tal como hexano o tolueno, preferentemente
tolueno, o un disolvente clorado tal como diclorometano.
En un aspecto adicional, el reordenamiento se
lleva a cabo entre temperatura ambiente y reflujo. De manera
conveniente, la temperatura está entre 40ºC y 120ºC aproximadamente,
tal como 50 aproximadamente a 100ºC aproximadamente, preferentemente
60-90ºC.
En un aspecto adicional la invención proporciona
un procedimiento para la preparación de un derivado pirazolopiridina
de fórmula (I) en la que: R^{0} y R^{1} se seleccionan
independientemente entre H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o
alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de
flúor; R^{2} es H, alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor;
alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, S-alquilo
C_{1-6}, C(O)H,
C(O)-alquilo C_{1-6},
alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor;
y R^{3} es H o fenilo sustituido por
SO_{2}-alquilo C_{1-6} o
SO_{2}NH_{2}.
En un aspecto adicional la invención proporciona
un procedimiento para preparación de un derivado pirazolopiridina de
fórmula (I) en la que: R^{0} y R^{1} son independientemente H,
halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi
C_{1-6;} R^{2} es alquilo
C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor;
y R^{3} es H o fenilo sustituido por
SO_{2}-alquilo C_{1-3} o
SO_{2}NH_{2}.
En un aspecto adicional la invención proporciona
un procedimiento para la preparación de un derivado pirazolopiridina
de fórmula (I) en la que: R^{0} y R^{1} son independientemente
H, F, Cl, alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo),
o alcoxi C_{1-3} (por ejemplo, etoxi); R^{2} es
alquilo C_{1-3} sustituido por uno o más átomos
de flúor (por ejemplo, trifluorometilo); y R^{3} es H o fenilo
sustituido por SO_{2}CH_{3} o SO_{2}NH_{2}.
En un aspecto adicional la invención proporciona
un procedimiento para la preparación de un derivado pirazolopiridina
de fórmula (I) en la que: R^{0} es F, Cl, o alquilo
C_{1-3} (por ejemplo, metilo) o alcoxi
C_{1-3} (por ejemplo, etoxi); R^{1} es H;
R^{2} es alquilo C_{1-3} sustituido por uno o
más átomos de flúor (por ejemplo, trifluorometilo); y R^{3} es H o
fenilo sustituido por SO_{2}CH_{3} o SO_{2}NH_{2}.
En un aspecto adicional la invención proporciona
un procedimiento para la preparación de un derivado pirazolopiridina
de fórmula (I) en la que: R^{0} está en la posición 3 ó 4 del
anillo fenilo, y R^{2} está en la posición 6 del anillo
pirazolopiridina, como se define en la fórmula (I).
En un aspecto adicional la invención proporciona
un procedimiento para la preparación de un derivado pirazolopiridina
de fórmula (I) en la que: R^{0} es F, R^{1} es H, R^{2} es
CF_{3} y R^{3} es fenilo sustituido por SO_{2}NH_{2}.
En un aspecto preferente la invención proporciona
un procedimiento para la preparación de un derivado pirazolopiridina
de fórmula (I) en la que: R^{3} es H.
El procedimiento de acuerdo con la invención es
sorprendentemente ventajoso, siendo fácil de llevar a cabo y
procediendo eficazmente y con un buen rendimiento.
Por derivado farmacéuticamente aceptable se
quiere decir cualquier sal, solvato o éster farmacéuticamente
aceptable, o sal o solvato de dicho éster, de los compuestos de
fórmula (I), o cualquier otro compuesto que tras su administración
al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un
compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o su residuo.
Los expertos en la materia apreciarán que los
compuestos de fórmula (I) se pueden modificar en cualquiera de los
grupos funcionales de los compuestos para proporcionar sus derivados
farmacéuticamente aceptables. De particular interés como tales
derivados son los compuestos modificados en la función
bencenosulfonamida para proporcionar bencenosulfonamidas
metabólicamente lábiles.
Se apreciará que, para su uso farmacéutico, las
sales mencionadas anteriormente serán sales fisiológicamente
aceptables, pero se pueden usar otras sales, por ejemplo en la
preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales
fisiológicamente aceptables.
Sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula (I) incluye sales de adición ácida
formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos, preferentemente ácidos
inorgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos y sulfatos.
El término "halógeno" se usa para
representar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como grupo o parte de
un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada,
por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo o t-butilo.
El término "uno o más átomos de flúor"
significa hasta cinco átomos de flúor inclusive; preferentemente
hasta tres átomos de flúor inclusive, por ejemplo
trifluorometilo.
Los expertos en la materia apreciarán que la
preparación de compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es
fenilo sustituido por SO_{2}-alquilo
C_{1-6} o SO_{2}NH_{2} se puede llevar a cabo
a partir de los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es H
por halogenación seguido del acoplamiento con un ácido borónico
adecuado, como se describe en los documentos WO 00/26216 y WO
00/52008.
Los expertos en la materia apreciarán que la
preparación de los derivados de fórmula (I) farmacéuticamente
aceptables se puede llevar a cabo convenientemente mediante un
procedimiento que comprende el reordenamiento del derivado de
fórmula (II) correspondiente de acuerdo con las condiciones
descritas anteriormente.
Los compuestos de fórmula (II), incluyendo los
derivados que corresponden a los derivados de fórmula (I)
farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar mediante cualquier
procedimiento conocido en la técnica para la preparación de
compuestos de estructura análoga.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
a partir de una oxima de fórmula (III)
mediante procedimientos
convencionales. De manera conveniente la oxima se disuelve en un
disolvente tal como un éter (por ejemplo, dimetoxietano), se enfría
hasta 0ºC aproximadamente y a continuación se trata con un anhídrido
(por ejemplo, anhídrido trifluoroacético) o cloruro de
metanosulfonilo. A continuación la mezcla de reacción se trata con
una base, tal como una amina (por ejemplo, trietilamina), y entonces
la mezcla se deja calentar hasta temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar a partir de una cetona de fórmula (IV)
mediante procedimientos
convencionales. De manera conveniente la reacción se lleva a cabo
con hidroxilamina o una de sus sales (por ejemplo, clorhidrato de
hidroxilamina), en un disolvente tal como un alcohol (por ejemplo,
metanol) a temperaturas
elevadas.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
en condiciones convencionales. De
manera conveniente el compuesto de fórmula (VI) es un derivado
clorado y la reacción se lleva a cabo en presencia de una base
fuerte, tal como un hidruro inorgánico (por ejemplo, hidruro sódico)
y entre 40 y 50ºC
aproximadamente.
Los compuestos de fórmulas (V) y (VI) son
compuestos conocidos o se pueden preparar de manera
convencional.
Los expertos en la materia apreciarán que puede
ser necesario o deseable en cualquier etapa de la síntesis de los
compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles de la
molécula de manera que se previenen reacciones laterales no
deseables.
Los grupos protectores usados en la preparación
de los compuestos de fórmula (I) se pueden usar de manera
convencional. Véase, por ejemplo, aquellos descritos en
"Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W. Green y
Peter G. M. Wuts, segunda edición, (John Wiley and Sons, 1991),
incorporado en la presente memoria descriptiva por referencias, que
también describe procedimientos para la eliminación de dichos
grupos.
De manera conveniente, los compuestos de fórmula
(I) se aíslan siguiendo el procedimiento en forma de base libre. Las
sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) se pueden preparar usando medios
convencionales.
Los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los
compuestos de fórmula (I) se pueden formar durante el procedimiento
de desarrollo de una de las etapas del procedimiento anteriormente
mencionado.
Cuando se desea una forma isomérica particular de
un compuesto, el isómero necesario se puede separar de manera
conveniente usando cromatografía líquida de alta presión preparativa
(HPLC).
Los siguientes Ejemplos ilustran, pero no limitan
de ninguna forma, la invención. Todas las temperaturas están en ºC.
La cromatografía súbita en columna se llevó a cabo usando gel de
sílice Malinckrodt 60, red 23-400 o gel de sílice
Merck 60 (red 230-400). La cromatografía de capa
fina (TLC) se llevó a cabo en placas de sílice. La RMN se llevó a
cabo en un espectrómetro Varian INOVA a 300 MHz o 400 MHz o en un
espectrómetro Bruker a 400 MHz, a menos que se indique otra cosa.
Los desplazamientos químicos se dan, con respecto al
tetrametilsilano como referencia del desplazamiento químico interno,
en \delta ppm. Se usan las siguientes abreviaturas: Me, metilo;
Et, etilo; Ph, fenilo; Ac, acetilo; DME,
1,2-dimetoxietano; TFAA, anhídrido trifluoroacético;
MsCl, cloruro de metanosulfonilo; IPA, 2-propanol;
TFA, ácido trifluoroacético; s, singlete; d, doblete; t, triplete;
c, cuartete y m, multiplete. A menos que se indique otra cosa, el
análisis por HPLC en gradiente se llevó a cabo usando una columna de
fase inversa de 50 mm x 2 mm Luna C-18 (2) de 3
micrómetros, a una velocidad de flujo de 1 ml/minuto, y detección UV
a 220 nm. Fase móvil A = TFA en agua al 0,05%, fase móvil B = TFA en
acetonitrilo al 0,05%. Gradiente: 0-95% de B durante
8 minutos. El tiempo de retención (TR) se da en minutos. La AUC se
define como el área bajo la curva. La cromatografía Biotage se llevó
a cabo en un cartucho de gel sílice (180 mm x 450 mm) a 413,69 kPa.
El análisis LC/MS se realizó usando un LC HP1050/autoinyector y una
columna ID de 3,3 cm x 4,6 mm de 3 \mum ABZ+PLUS con una velocidad
de flujo de 3 ml/min, excepto que se indique otra cosa. La fase
móvil se varió con el tiempo de acuerdo con la siguiente tabla en la
que el disolvente A es ácido fórmico acuoso al 0,1% + acetato de
amonio 10 mM y el disolvente B es acetonitrilo al 95% + ácido
fórmico acuoso al
0,05%.
0,05%.
\newpage
| Tiempo (min) | A (%) | B (%) |
| 0,00 | 100 | 0 |
| 0,70 | 100 | 0 |
| 4,20 | 0 | 100 |
| 5,30 | 0 | 100 |
| 5,50 | 100 | 0 |
El espectro de masas se obtuvo usando un
espectrómetro masas Micromass Series II.
Se cargó un vaso de reacción con
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(8 g, 44 mmol), 3-fluoroacetofenona (6,4 g, 46 mmol)
y DME (56 ml). Se añadió hidruro sódico (en forma de dispersión
oleosa al 60%, 5,8 g, 145 mmol) en fracciones a la mezcla de
reacción en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla
se agitó a 40-45ºC durante toda la noche. Tras
completarse la reacción, se añadió una disolución acuosa de
NH_{4}Cl (240 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó durante media hora y se filtró. La pasta se lavó
con agua, se dispersó en hexanos (32 ml) y se secó en un horno al
vacío para dar 10,44 g (84%) del compuesto del título (una mezcla de
cetona e isómeros enol) en forma de sólido con una pureza de AUC por
HPLC del 99% (Phenomenex Luna 3 \mum ciano, 100 mm x 4,6 mm.
Velocidad de flujo: 1 ml/min. Detección UV: 220 nm. Eluyente: 75% de
A, 25% de B. A: 80/20/0,05 agua/acetonitrilo/TFA. B: 20/80/0,05
agua/acetonitrilo/TFA).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) (forma
enólica): \delta 6,60 (1H, s), 7,28 (1H, t, J = 8,4), 7,42
(1H, d, J = 8,4), 7,5 (1H, c, J = 7, J = 7,6),
7,62 (1H, d, J = 10,0), 7,70 (1H, d, J = 7,6), 8,10
(1H, d, J = 8,2), 8,78 (1H, s).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (una mezcla de cetona e
isómeros enol): \delta 4,59 (s), 6,17 (s),
7,12-7,96 (m), 8,65 (s), 8,87 (s).
Se cargó un vaso de reacción con
1-(3-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
(2 g, 7 mmol), hidroxilamina (2,2 g, 32 mmol), una disolución
acuosa de NaOH al 10% (11 ml, 27 mmol) y metanol (24 ml). La mezcla
de reacción se calentó a 70ºC y se agitó a 70ºC durante 3 h. A
continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua
(12 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h. Los sólidos se
recogieron sobre un filtro, se lavaron con agua, y se secaron sobre
vacío a 50ºC durante toda la noche para dar 1,9 g (91%) del
compuesto del título en forma de sólido con una pureza de AUC por
HPLC del 99% (Phenomenex Luna 3 \mum ciano, 100 mm x 4,6 mm.
Velocidad de flujo: 1 ml/min. Detección UV: 220 nm. Eluyente: 75%
de A, 25% de B. A: 80/20/0,05 agua/acetonitrilo/TFA. B: 20/80/0,05
agua/acetonitrilo/TFA).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 4,38 (2H, s), 7,18 (1H, t, J = 8,7), 7,41 (1h, c,
J = 8,1, J = 7,2), 7,53 (2H, t, J = 9,3), 8,11
(1H, d, J = 8,1), 8,83 (1H, s).
A una disolución de
1-(3-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (3,3 g, 11,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió
Et_{3}N (6,2 ml, 44,24 mmol). La disolución se enfrió a 0ºC y se
añadió TFAA (1,9 ml, 13,27 mmol) gota a gota durante 30 minutos.
Después de completar la adición, la disolución se agitó durante
5-10 minutos adicionales a 0ºC y a continuación se
calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 1
hora a temperatura ambiente, la reacción se dio por completada
mediante HPLC y se enfrió a 0ºC. Se añadió agua (50 ml) y se
separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(2 x 5 ml), y la mezcla de extractos orgánicos se secó sobre
MgSO_{4}. Después de filtrar y concentrar en condiciones de
presión reducida, el residuo se purificó usando una columna
cromatográfica de gel de sílice (elución con EtOAc en hexanos al
5-10%) para dar 2,5 g (81%) del compuesto del
título en forma de un sólido ceroso amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,75
(1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,2), 7,69 (1H, d, J =
7,7), 7,59 (1H, d, J = 8,4), 7,54 (1H, m), 7,32 (1H, m),
7,21 (1H, d, J = 8,2), 3,54 (1H, s). HPLC; TR = 5,4 min. AUC
= 97%.
A una disolución de
2-[3-(3-fluorofenil)-2H-azirin-2-il]-5-trifluorometilpiridina
(2,2 g, 7,85 mmol) en DME (10 ml) se añadió FeCl_{2} (10 mg,
0,079 mmol). La disolución se calentó a 75ºC y se agitó durante 2
horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió
H_{2}O (180 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC y se
agitó durante 30 minutos. El sólido se asiló por filtración y se
secó parcialmente por corriente de aire. La recristalización del
producto en bruto en IPA dio 1,34 g (60%) del compuesto del título
en forma de un sólido grisáceo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,79
(1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6), 7,66 (1H, d, J = 8),
7,61 (1H, d, J = 9,3), 7,42 (1H, m), 7,23 (1H, d, J =
8), 7,09 (1H, m), 6,87 (1H, s). HPLC; TR = 6,3 min. AUC = 99%.
A una suspensión de
1-(3-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (10,0 g, 33,53 mmol) en DME (38 ml) se añadió MsCl (2,6 ml,
33,53 mmol) a 0ºC. La suspensión se agitó durante
15-20 minutos y a continuación se añadió gota a gota
Et_{3}N (9,3 ml, 67,1 mmol) disuelta en DME (4 ml) a una
velocidad para mantener la temperatura \leq 5ºC. Después de
completar la adición, la suspensión se calentó hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió Et_{3}N adicional
(0,47 ml, 3,35 mmol) y la disolución se agitó durante 15 minutos a
30-35ºC. La suspensión se enfrió hasta temperatura
ambiente y se filtró para eliminar las sales. La pasta se lavó dos
veces con DME (10 ml) y el filtrado se transfirió a un matraz de
reacción limpio. Al filtrado se añadió FeCl_{2} (42 mg, 0,34
mmol) a temperatura ambiente. La disolución se calentó a 70ºC y se
agitó durante 30 minutos. Después de enfriar la disolución a 40ºC,
se añadió H_{2}O (80 ml). La suspensión resultante se enfrió a
0-5ºC y se agitó durante 30 minutos. El sólido se
aisló por filtración y se secó parcialmente mediante corriente de
aire. El sólido se secó más en condiciones de presión reducida
(vacío de 20 mm de Hg) a 50ºC para dar 7,91 g (84%) del compuesto
del título en forma de un sólido beige.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,79
(1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6), 7,66 (1H, d, J = 8),
7,61 (1H, d, J = 9,3), 7,42 (1H, m), 7,23 (1H, d, J =
8), 7,09 (1H, m), 6,87 (1H, s); HPLC; TR = 6,3 min, AUC = 99%.
A una suspensión de
1-(3-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (5,0 g, 16,77 mmol) en DME (20 ml) a -5ºC se añadió MsCl (1,3
ml, 16,77 mmol). La suspensión se agitó a -5ºC durante
10-15 minutos, y a continuación se añadió Et_{3}N
(4,8 ml, 34,37 mmol) a una velocidad para mantener la temperatura a
o por debajo de 0ºC. Después de completar la adición, la suspensión
se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 1 h se añadió 0,5
eq. adicionales de Et_{3}N para llevar la reacción hasta
completarse. Después de una agitación adicional de media hora, la
suspensión se filtró en un matraz limpio. Se usó DME (10 ml) para
lavar la pasta de sales. A la disolución se añadió FeCl_{3} (27
mg, 0,167 mmol) en una porción. La disolución oscura resultante se
calentó a 70ºC y se agitó durante 1,5 h. A continuación la
disolución se enfrió hasta temperatura ambiente antes de la adición
de H_{2}O (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separó las
fases y la fase del acetato de etilo se lavó con HCl 1 M (50 ml)
seguido de salmuera (50 ml). La disolución se filtró a través de una
toma corta de sílice para eliminar cualquier sal de hierro
residual. La disolución se concentró en condiciones de presión
reducida para dar 4,32 g (92%) del compuesto del título en forma de
sólido tostado.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,79
(1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6), 7,66 (1H, d, J = 8),
7,61 (1H, d, J = 9,3), 7,42 (1H, m), 7,23 (1H, d, J =
8), 7,09 (1H, m), 6,87 (1H, s); HPLC; TR = 6,3 min, AUC = 98,3%.
Se cargó un vaso de reacción con hidruro sódico
(en forma de una dispersión oleosa al 60%, 7,2 g, 180 mmol), DME (60
ml) y
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(10 g, 55,1 mmol). Se añadió en porciones
3-cloro-4-fluoroacetofenona
(9,8 g, 56,9 mmol) en DME (20 ml) a la mezcla en nitrógeno a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h y a continuación a 40-45ºC durante toda
la noche. Tras completarse la reacción, la mezcla se enfrió a 5ºC y
se añadió lentamente una disolución acuosa de hidróxido sódico al
10% (30 ml) a la mezcla de reacción seguido de metanol (60 ml) y a
continuación clorhidrato de hidroxilamina (19,1 g, 357 mmol). La
mezcla se calentó a 72ºC durante 4 horas y a continuación se enfrió
y se diluyó con agua (1500 ml) con agitación. El sólido resultante
se eliminó por filtración y se secó sobre vacío. A continuación se
dispersó el ciclohexano (100 ml), se filtró, y se lavó con
ciclohexano adicional. El sólido en bruto se purificó mediante
disolución en dietiléter (50 ml) y paso a través de gel de sílice,
lavando con dietiléter adicional. La concentración del filtrado dio
15,56 g (85%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado:
(M-H)^{-} 331
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR
= 3,7 min.
A una suspensión de
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (15,56 g, 46,8 mmol) en DME (64 ml) a 5ºC se añadió TFAA (6,6
ml, 46,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A
continuación se añadió gota a gota durante 15 minutos trietilamina
(19,6 ml, 140,4 mmol). Después de completar la adición, la reacción
se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 1
hora, se añadió cloruro de hierro (II) (60 mg) y a continuación la
mezcla se calentó a 75ºC durante 1 hora y entonces se dejó enfriar.
La mezcla se echó en agua (500 ml) y se extrajo con diclorometano
(300 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron en condiciones de presión reducida hasta una cantidad
aproximada de 50 ml. Este residuo se purificó por filtración a
través de un lecho de gel de sílice lavando con diclorometano
adicional. El filtrado se concentró hasta sequedad para dar 12 g
(82%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,32 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 10), 7,55 (1H, t,
J = 9), 7,90 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,18 (1H, d, J =
7), 9,31 (1H, s).
Ésta se preparó de manera idéntica que en el
Ejemplo 4i excepto que se usó 4-fluoroacetofenona
(122,9 g, 890 mmol) dando 190,5 g (77%) del compuesto del
título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 299
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR
= 5,1 min (columna: Luna 3 \mum C18 50 mm x 2 mm ID; fase móvil A
= agua + ácido trifluoroacético al 0,05%, B = acetonitrilo + ácido
trifluoroacético al 0,05%; gradiente: 100% de A a t = 0 min, 95% de
B a t = 8 min, 100% de A a t = 8,01 min, 100% de A a t = 10 min;
velocidad de flujo: 1 ml/min; temperatura: 40ºC).
A una suspensión de
1-(4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (189 g, 630 mmol) en DME (700 ml) a -3ºC se añadió cloruro de
metanosulfonilo (50,5 ml, 650 mmol) y la mezcla se agitó durante 15
minutos. A continuación se añadió gota a gota durante 15 minutos
trietilamina (182 ml, 1,31 mol) en DME (74 ml). Después de
completar la adición, la reacción se calentó a 35ºC durante 45
minutos. A continuación se enfrió y se filtró, lavando con DME (180
ml). Se añadió cloruro de hierro (II) (0,87 g) y a continuación la
mezcla se calentó a 75ºC durante 2,5 h y se dejó enfriar. Se añadió
agua (700 ml), y el sólido resultante se eliminó por filtración, se
lavó con agua y se secó. Este sólido se disolvió en diclorometano
(1,5 l) y se purificó en dos porciones mediante cromatografía
Biotage eluyendo con hexano-acetato de etilo (3:1).
La combinación y concentración de las fracciones apropiadas dio
148,3 g (84%) descompuesto el título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 281
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR
= 6,5 min (columna: Luna 3 \mum C18 50 mm x 2 mm ID; fase móvil A
= agua + ácido trifluoroacético al 0,05%, B = acetonitrilo + ácido
trifluoroacético al 0,05%; gradiente: 100% de A a t = 0 min, 95% de
B a t = 8 min, 100% de A a t = 8,01 min, 100% de A a t = 10 min;
velocidad de flujo: 1 ml/min; temperatura: 40ºC).
A una disolución de
1-(4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (2,0 g, 6,7 mmol) en acetato de etilo (8 ml) a 7ºC se añadió
cloruro de metanosulfonilo (0,52 ml, 6,7 mmol) durante 3 minutos.
La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de la
adición gota a gota de trietilamina (1,92 ml, 13,8 mmol) durante 5
minutos. Se dejó alcanzar una temperatura de reacción de 30ºC y la
suspensión resultante se agitó a esta temperatura durante 2 horas. A
continuación se añadió cloruro de hierro (II) (8 mg) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 40 minutos antes de la adición de cloruro
de hierro (II) adicional (5 mg) y calentar a reflujo durante 6
horas. A continuación la mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se añadió agua (5 ml). Se separó las fases y
la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo.
Se juntó los extractos orgánicos, se lavó con agua (5 ml) y se
evaporó sobre vacío para dar un sólido naranja pardo. El sólido se
trituró con isohexano (25 ml), la mezcla se filtró, y la pasta del
filtro se lavó con isohexano (2 x 10 ml) y se secó para dar el
compuesto del título en forma de un sólido naranja parduzco (1,06 g,
56%).
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 281
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR
= 6,5 min (columna: Luna 3 \mum C18 50 mm x 2 mm ID; fase móvil A
= agua + ácido trifluoroacético al 0,05%, B = acetonitrilo + ácido
trifluoroacético al 0,05%; gradiente: 100% de A a t = 0 min, 95% de
B a t = 8 min, 100% de A a t = 8,01 min, 100% de A a t = 10 min;
velocidad de flujo: 1 ml/min; temperatura: 40ºC).
Ésta se preparó de manera idéntica que en el
Ejemplo 4i excepto que se usó 2-cloroacetofenona
(23,7 g, 153 mmol) dando 19,7 g (45%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado:
MH^{+}-H_{2}O 297, 299
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR
= 5,3 min (columna: Luna 3 \mum C18 50 mm x 2 mm ID; fase móvil A
= agua + ácido trifluoroacético al 0,05%, B = acetonitrilo + ácido
trifluoroacético al 0,05%; gradiente: 100% de A a t = 0 min, 95% de
B a t = 8 min, 100% de A a t = 8,01 min, 100% de A a t = 10 min;
velocidad de flujo: 1 ml/min; temperatura: 40ºC).
Ésta se preparó de manera idéntica que en el
Ejemplo 5 ii excepto que se usó
1-(2-clorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (29,1 g, 92,5 mmol) dando 21,2 g (77%) del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,14 (1H, s),
7,26 (1H, dd, J = 9, J = 1), 7,37 (2H, m), 7,52 (1H,
dd, J = 7, J = 2), 7,67 (1H, d, J = 9), 7,90
(1H, dd, J = 2, J = 1), 8,84 (1H, s).
Un vaso de reacción se cargó con hidruro sódico
(en forma de dispersión oleosa al 60%, 5,0 g, 125 mmol), DME (40 ml)
y
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(6,93 g, 38,2 mmol). Se añadió a la mezcla
2-cloro-4-fluoroacetofenona
(6,8 g, 39,4 mmol) en DME (10 ml) en porciones en atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora y a continuación a 40-45ºC
durante toda la noche. Tras completarse la reacción, la mezcla se
enfrió a 5ºC y se añadió lentamente a la mezcla de reacción una
disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (20 ml). La mezcla se
repartió entre dietiléter (300 ml) y agua (300 ml). Se separó las
fases, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio
y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por columna
cromatografía de sílice eluyendo con
dietiléter-ciclohexano (1:3). La concentración de
las fracciones apropiadas dio 8,10 g (67%) del compuesto del
título.
Espectro de masas: Encontrado:
(M-H)^{-} 316, 318
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR
= 3,9 min.
Un vaso de reacción se cargó con
1-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (6 g, 18,9 mmol), hidroxilamina (2,63 g, 37,8 mmol),
trietilamina (5,3 ml, 37,8 mmol) y etanol (60 ml). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo con agitación durante 24 horas. A
continuación se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió gel de
sílice (25 g aproximadamente) y la mezcla se concentró hasta
sequedad. La purificación en columna cromatográfica de sílice
eluyendo con dietiléter-ciclohexano (3:7) y la
concentración de las fracciones apropiadas dio un aceite que
solidificó. La trituración con ciclohexano que contenía un poco de
dietiléter dio un sólido que se eliminó por filtración y se lavó con
ciclohexano para dar 2,27 g (28%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado:
MH^{+}-H_{2}O 315, 317
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR
= 3,5 min.
A una suspensión de
1-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (2,65 g, 7,95 mmol) en DME (11 ml) a 5ºC se añadió TFAA (1,13
ml, 7,95 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A
continuación se añadió gota a gota durante 15 minutos trietilamina
(3,3 ml, 23,85 mmol). Después de completar la adición, la mezcla de
reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar
durante 1 hora, se añadió cloruro de hierro (II) (10 mg) y la mezcla
se calentó a 75ºC durante 16 horas y a continuación se dejó
enfriar. La mezcla se echó en agua (100 ml) y se extrajo con
diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad. Este residuo se
purificó por columna cromatográfica en gel de sílice eluyendo con
dietiléter-ciclohexano (1:4). La concentración de
las fracciones apropiadas dio 0,3 g (12%) del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,07-7,14 (2H, m), 7,27 (2H, dd, J = 9,
J = 2), 7,67 (1H, d, J = 10), 7,90 (1H, dd, J =
9, J = 6), 8,82 (1H, s).
Un vaso de reacción se cargó con hidruro sódico
(en forma de dispersión oleosa al 60%, 7,2 g, 180 mmol), DME (60 ml)
y
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(10 g, 55,1 mmol). Se añadió a la mezcla acetofenona (6,83 g, 56,9
mmol) en DME (20 ml) en porciones en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora y a continuación a 40-45ºC durante
toda la noche. Tras completarse la reacción, la mezcla se enfrió a
5ºC y se añadió lentamente a la mezcla de reacción una disolución
acuosa de hidróxido sódico al 10% (30 ml) seguido de metanol (60 ml)
y a continuación clorhidrato de hidroxilamina (19,1 g, 357 mmol). La
mezcla se calentó a 72ºC durante 3 horas y a continuación se enfrió
y se diluyó con agua (1500 ml) con agitación. El sólido resultante
se eliminó por filtración y se secó sobre vacío. El sólido en bruto
se purificó por cromatografía en un sílice de 10 g Bond Elut,
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (0 al 20%
de acetato de etilo). Las fracciones se concentraron sobre vacío y
se trituraron con acetato de etilo/ciclohexano para dar 7,4 g (48%)
del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 4,37 (2H, s), 7,32-7,38 (3H, m), 7,49 (1H,
d), 7,71 (2H, d), 8,10 (1H, dd), 8,82 (1H, s), 11,56 (1H, s).
Ésta se preparó de manera análoga al Ejemplo 4ii
usando
1-fenil-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (7,4 g, 26,4 mmol) dando 3,7 g (53%) del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,26 (1H, s), 7,41-7,53 (4H, m), 7,88 (1H,
d), 8,02 (2H, d), 9,34 (1H, s).
Un vaso de reacción se cargó con hidruro sódico
(en forma de dispersión oleosa al 60%, 7,2 g, 180 mmol), DME (60 ml)
y
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(10 g, 55,1 mmol). Se añadió a la mezcla
3-metoxiacetofenona (8,55 g, 56,9 mmol) en DME (20
ml) en porciones en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a
continuación a 40-45ºC durante toda la noche. Tras
completarse la reacción, la mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió
lentamente a la mezcla de reacción una disolución acuosa de
hidróxido sódico al 10% (30 ml) seguido de metanol (60 ml) y a
continuación clorhidrato de hidroxilamina (19,1 g, 357 mmol). La
mezcla se calentó a 72ºC durante 4 horas y a continuación se enfrió
y se diluyó con agua (2000 ml) con agitación. El sólido resultante
se eliminó por filtración y se secó sobre vacío. El producto en
bruto se recristalizó en metanol para dar 7,6 g (44,4%) del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 3,73 (3H, s), 4,36 (2H, s), 6,90 (1H, m), 7,26 (2H, d),
7,48 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 8,83 (1H, s), 11,59 (1H, s).
Ésta se preparó de manera análoga al Ejemplo 4ii
usando
1-(3-metoxifenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (7,5 g, 24,17 mmol) dando 2,4 g (34%) del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 3,83 (3H, s), 7,00 (1H, dd), 7,28 (1H, s), 7,41 (2H, m),
7,55 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,88 (1H, d), 9,35 (1H, s).
Un vaso de reacción se cargó con hidruro sódico
(en forma de dispersión oleosa al 60%, 14,4 g, 360 mmol), DME (120
ml) y
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(20 g, 110 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió
3-cloroacetofenona (15,5 g, 200 mmol) en porciones a
la mezcla que se agitó a -10ºC. La mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y a continuación se calentó a
40-45ºC durante 5 horas. Tras completarse la
reacción, la mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió lentamente a la
mezcla de reacción una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10%
(60 ml) seguido de metanol (120 ml) y clorhidrato de hidroxilamina
(38,2 g, 550 mmol). La mezcla se calentó a 72ºC durante 4 horas y a
continuación se enfrió y se repartió entre agua y acetato de etilo,
se lavó con salmuera y se evaporó sobre vacío hasta sequedad. El
sólido resultante se dispersó con ciclohexano (60 ml) y
diclorometano (10 ml) y a continuación se filtró y se lavó con
ciclohexano adicional. Se recogió 17,5 g (53%) del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 4,45 (2H, s),
7,3 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,84 (1H,
dd), 8,72 (1H, s), 8,81 (1H, s).
A una suspensión de
1-(3-clorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (17 g, 54 mmol) en DME (170 ml) a -5ºC se añadió gota a gota
cloruro de metanosulfonilo (4,5 ml, 6,0 mmol) y la mezcla se agitó
durante 15 minutos. A continuación se añadió trietilamina (16,5 ml,
120 mmol) en DME (7 ml) gota a gota durante 15 minutos. Tras
completar la adición, la mezcla se calentó a 35ºC durante 45
minutos. A continuación se enfrió y se filtró, y se lavó con DME
(20 ml). Al filtrado se añadió cloruro de hierro (II) (75 mg) y la
mezcla se calentó a 70ºC durante 1 hora y a continuación se dejó
enfriar. La reacción se concentró hasta la mitad del volumen
original y se añadió agua (100 ml). El sólido resultante se eliminó
por filtración, se lavó con agua y se secó. El sólido se disolvió en
acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, y a continuación se
secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y evaporación hasta
sequedad sobre vacío dio 14,6 g (91%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 297/299
(relación 3:1)
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR
= 3,98 min.
Un vaso de reacción se cargó con hidruro sódico
(en forma de dispersión oleosa al 60%, 5,46 g, 136 mmol), DME (20
ml) y
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(7,9 g, 43,5 mmol). Se añadió 3-acetilbenzonitrilo
(6 g, 41 mmol) en DME (60 ml) en porciones a la mezcla en atmósfera
de nitrógeno a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y a continuación se calentó a 40-45ºC
durante toda la noche. Tras completarse la reacción, la mezcla se
enfrió a 5ºC y se añadió lenta y cuidadosamente agua a la mezcla de
reacción. La mezcla se repartió entre el acetato de etilo y el agua.
Se separó las fases, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y
a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
hasta sequedad. La trituración con ciclohexano y la filtración dio
9,8 g (82%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado:
(M-H)^{-} 289
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR
= 3,9 min.
Un vaso de reacción se cargó con
1-(3-benzonitrilo)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
(9,8 g, 33,8 mmol) y dimetilformamida (100 ml). Se añadió
clorhidrato de hidroxilamina (7,05 g, 101 mmol) finamente molido y
la reacción se calentó a 65ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar
hasta temperatura ambiente se añadió un litro de agua a la mezcla y
se filtró un sólido beige. La trituración con ciclohexano, la
filtración y el secado dio 9,6 g (93%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado:
(M-H)^{-} 304
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR
= 2,98 min.
Se disolvió
1-(3-benzonitrilo)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (9,55 g, 31 mmol) en DME (40 ml) y se enfrió a 5ºC. Se añadió
TFAA (4,5 ml, 31,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A
continuación se añadió trietilamina (13,4 ml, 96,8 mmol) gota a gota
durante 15 minutos. Tras completar la adición, la reacción se
calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 1
hora, se añadió cloruro de hierro (II) (40 mg) y la mezcla se
calentó a 75ºC durante 3 horas y a continuación se dejó enfriar. La
mezcla se evaporó hasta sequedad, se disolvió en acetato de etilo y
se pre-absorbió sobre un lecho del sílice. Esto se
purificó por columna cromatográfica en gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo/ciclohexano (1:20). La concentración de las
fracciones apropiadas dio 6,25 g (70%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,93 (1H, s),
7,28 (1H, dd), 7,6 (1H, t), 7,68 (2H, m), 8,20 (1H, dt), 8,26 (1H,
t), 8,82 (1H, s).
Un vaso de reacción se cargó con hidruro sódico
(en forma de dispersión oleosa al 60%, 5,52 g, 138 mmol), DME (23
ml) y
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(7,06 g, 42 mmol). Se añadió 3,5-dicloroacetofenona
(8,3 g, 44 mmol) en DME (23 ml) en porciones a la mezcla en
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación a
40-45ºC durante toda la noche. Tras completarse la
reacción, la mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió lentamente a la
mezcla de reacción una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10%
(23 ml) seguido de metanol (46 ml) y clorhidrato de hidroxilamina
(14,5 g, 210 mmol). La mezcla se calentó a 72ºC durante 4 horas y a
continuación se enfrió y se diluyó en agua (1500 ml) con agitación.
El sólido resultante se eliminó por filtración y se secó sobre
vacío. A continuación se dispersó con ciclohexano (100 ml), se
filtró y se lavó con ciclohexano adicional. El sólido en bruto,
13,30 g (86%), se usó en reacciones posteriores sin purificación
adicional.
Espectro de masas: Encontrado:
(M-H)^{-} 348
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR
= 3,83 min.
A una suspensión de
1-(3,5-diclorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
oxima (13,30 g, 38 mmol) en DME (52 ml) a 5ºC se añadió TFAA (6,25
ml, 44 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A
continuación se añadió trietilamina (18,6 ml, 134 mmol) gota a gota
durante 15 minutos. Tras completar la adición, la mezcla de
reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar
durante 1 hora, se añadió cloruro de hierro (II) (56 mg) y la
mezcla se calentó a 75ºC durante 1 hora y a continuación se dejó
enfriar. La mezcla se echó en agua (500 ml) y se extrajo con
diclorometano (300 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron en condiciones de presión reducida
hasta una cantidad aproximada de 50 ml. Este residuo se purificó por
filtración a través de una capa de gel de sílice lavando con
diclorometano adicional. El filtrado se concentró hasta sequedad
para dar 3,2 g (25%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,55 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 9, J = 2),
7,75 (1H, t aparente, J = 8), 8,00 (1H, d, J = 10),
8,14 (2H, d, J = 8), 9,38 (1H, s).
Claims (12)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I)
y sus sales, solvatos o ésteres
farmacéuticamente aceptables, o sales o solvatos de dichos ésteres
en las
que:
R^{0} y R^{1} se seleccionan
independientemente entre H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o
alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de
flúor;
R^{2} es H, alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de
flúor; alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, S-alquilo
C_{1-6}, C(O)H,
C(O)-alquilo C_{1-6},
alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} sustituido por un uno o más átomos de
flúor, halógeno, CN, CONR^{4}R^{5}, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo C_{1-6}, o
NHSO_{2}R^{4};
R^{3} es H o fenilo sustituido por
SO_{2}-alquilo C_{1-6} o
SO_{2}NH_{2};
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-6},
fenilo, fenilo sustituido por uno o más átomos o grupos R^{6}, o
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
saturado de 4 a 8 miembros;
R^{6} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o
alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de
flúor;
que comprende el reordenamiento de una azirina de
fórmula (II)
en la que R^{0} a R^{3} son
como se define para la fórmula (I), o uno de sus derivados
protegidos, en presencia de un catalizador de un metal de transición
y un
disolvente.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el catalizador del metal de transición es un catalizador de
cobre (II), hierro (II), hierro (III) o molibdeno.
3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
ó 2, en el que el catalizador del metal de transición es cloruro de
hierro (II) o cloruro de hierro (III).
4. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente es un disolvente
orgánico con un punto de ebullición de 40ºC o superior.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el disolvente orgánico es dimetoxietano, acetato de etilo,
acetato de butilo, dimetilformamida, acetonitrilo o tolueno.
6. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la reacción se lleva cabo entre
temperatura ambiente y temperatura de reflujo.
7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
la reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un compuesto de
fórmula (I) en la que R^{0} y R^{1} se seleccionan
independientemente entre H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o
alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de
flúor; R^{2} es H, alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor;
alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, S-alquilo
C_{1-6}, C(O)H,
C(O)-alquilo C_{1-6},
alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor;
y R^{3} es H o fenilo sustituido por
SO_{2}-alquilo C_{1-6} o
SO_{2}NH_{2}.
8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un compuesto de
fórmula (I) en la que R^{0} y R^{1} son independientemente H,
halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}; R^{2} es alquilo
C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor;
y R^{3} es H o fenilo sustituido por
SO_{2}-alquilo C_{1-3} o
SO_{2}NH_{2}.
9. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un compuesto de
fórmula (I) que la que R^{3} es H.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9
para la preparación de:
2-(3-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(2-clorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-fenil-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(3-metoxifenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(3-clorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(3-benzonitrilo)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(3,5-diclorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina.
11. Un procedimiento según la reivindicación 9
para la preparación de
2-(3-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina.
12. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de
4-[2-(3-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-bencenosulfonamida.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20040000P | 2000-04-28 | 2000-04-28 | |
| US200400P | 2000-04-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2222372T3 true ES2222372T3 (es) | 2005-02-01 |
Family
ID=22741567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01932738T Expired - Lifetime ES2222372T3 (es) | 2000-04-28 | 2001-04-27 | Procedimiento de preparacion de derivados de pirazolopiridina. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1276742B1 (es) |
| JP (1) | JP2003531906A (es) |
| AT (1) | ATE268771T1 (es) |
| AU (1) | AU2001259242A1 (es) |
| DE (1) | DE60103752T2 (es) |
| ES (1) | ES2222372T3 (es) |
| WO (1) | WO2001083479A2 (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006500372A (ja) | 2002-08-19 | 2006-01-05 | グラクソ グループ リミテッド | 選択的ｃｏｘ−２阻害物質としてのピリミジン誘導体 |
| GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
| UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
| FR2950345B1 (fr) | 2009-09-18 | 2011-09-23 | Sanofi Aventis | Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US8871754B2 (en) | 2012-11-19 | 2014-10-28 | Irm Llc | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
| US9556169B2 (en) | 2012-11-19 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4821117B1 (es) * | 1970-09-25 | 1973-06-26 | ||
| JPS5753486A (en) * | 1980-09-17 | 1982-03-30 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | Preparation of 3-formyl-pyrazolo 1,5-a pyridine derivative |
| JPS57126489A (en) * | 1981-01-28 | 1982-08-06 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | Preparation of pyrazolo(1, 5-a)pyridine derivative |
| JPS60248689A (ja) * | 1984-05-24 | 1985-12-09 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | ３−（３′−ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル）アクロレイン誘導体 |
-
2001
- 2001-04-27 EP EP01932738A patent/EP1276742B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 ES ES01932738T patent/ES2222372T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 AT AT01932738T patent/ATE268771T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 JP JP2001580907A patent/JP2003531906A/ja active Pending
- 2001-04-27 AU AU2001259242A patent/AU2001259242A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-27 WO PCT/US2001/013801 patent/WO2001083479A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-27 DE DE60103752T patent/DE60103752T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001083479A2 (en) | 2001-11-08 |
| AU2001259242A1 (en) | 2001-11-12 |
| ATE268771T1 (de) | 2004-06-15 |
| WO2001083479A3 (en) | 2002-05-23 |
| EP1276742B1 (en) | 2004-06-09 |
| EP1276742A2 (en) | 2003-01-22 |
| JP2003531906A (ja) | 2003-10-28 |
| DE60103752D1 (de) | 2004-07-15 |
| DE60103752T2 (de) | 2005-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240025877A1 (en) | Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator | |
| ES2228127T3 (es) | Derivados de pirazolopiridina como inhibidores selectivos de cox-2. | |
| AU605363B2 (en) | 4H-1-benzopyran-4-one derivative or its salt, processes for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient | |
| ES2202658T3 (es) | Heterociclos sustituidos que contienen nitrogeno como inhibidores de la proteina-quinasa p38. | |
| ES2231757T3 (es) | Composiciones farmaceutica que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo (1,5-b) piridazina. | |
| ES2241781T3 (es) | Derivados de piridina inhibidores de la angiogenesis y/o del receptor tirosina quinasa de vegf. | |
| RU2124015C1 (ru) | Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола | |
| ES2437755T3 (es) | Intermedios para derivados de tienopirazol que tienen actividad inhibitoria de PDE 7 | |
| ES2249302T3 (es) | Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y sus metodos de uso relacionados. | |
| PT846687E (pt) | Pirazoles como inibidores de secrecao de fosfolipase a2 nao pancreatica em humanos | |
| CA3005809A1 (en) | Iminotetrahydropyrimidinone derivatives as plasmepsin v inhibitors | |
| CA2690337A1 (fr) | Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| ES2222372T3 (es) | Procedimiento de preparacion de derivados de pirazolopiridina. | |
| JP5346337B2 (ja) | ７−アルキニル−１，８−ナフチリドンの誘導体、これらの調製方法および治療におけるこれらの使用 | |
| US6756498B2 (en) | Process for the preparation of chemical compounds | |
| WO1986001510A1 (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| CZ91498A3 (cs) | Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití | |
| NO178396B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav | |
| ES2496465T3 (es) | Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib | |
| CA2730071A1 (fr) | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| ES2652151T3 (es) | Método para la producción de un compuesto de piridazina | |
| CA2376844A1 (en) | Pyrazolo¢4,3-d!pyrimidin-7-ones and pyrazolo¢3,4!pyrimidin-4-ones and purinones which inhibit cgmp pdes | |
| ES2777550T3 (es) | Profármaco de roflumilast | |
| PT1299389E (pt) | Processo para preparar derivados de pirazolopirimidona para o tratamento da impotência | |
| TWI389912B (zh) | 用於製備ｎ－〔５－（３－二甲胺基－丙烯醯基）－２－氟苯基〕－ｎ－甲基－乙醯胺之方法 |