ES2222372T3 - Procedimiento de preparacion de derivados de pirazolopiridina. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de derivados de pirazolopiridina.

Info

Publication number
ES2222372T3
ES2222372T3 ES01932738T ES01932738T ES2222372T3 ES 2222372 T3 ES2222372 T3 ES 2222372T3 ES 01932738 T ES01932738 T ES 01932738T ES 01932738 T ES01932738 T ES 01932738T ES 2222372 T3 ES2222372 T3 ES 2222372T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
substituted
trifluoromethylpyrazolo
pyridine
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01932738T
Other languages
English (en)
Inventor
Russ N. Fitzgerald
David Kendall Jung
John F. Eaddy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2222372T3 publication Critical patent/ES2222372T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) y sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables, o sales o solvatos de dichos ésteres en las que: R0 y R1 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o alcoxi C1-6 sustituido por uno o más átomos de flúor; R2 es H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido por uno o más átomos de flúor; alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, S- alquilo C1-6, C(O)H, C(O)-alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxi C1-6 sustituido por un uno o más átomos de flúor, halógeno, CN, CONR4R5, CO2H, CO2-alquilo C1-6, o NHSO2R4; R3 es H o fenilo sustituido por SO2-alquilo C1-6 o SO2NH2; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6, fenilo, fenilo sustituido por uno o más átomos o grupos R6, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4 a 8 miembros; R6 es halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o alcoxi C1-6 sustituido por uno o más átomos de flúor; que comprende el reordenamiento de una azirina de fórmula (II) en la que R0 a R3 son como se define para la fórmula (I), o uno de sus derivados protegidos, en presencia de un catalizador de un metal de transición y un disolvente.

Description

Procedimiento de preparación de derivados de pirazolopiridina.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados pirazolopiridina.
Los derivados pirazolopiridina de fórmula (Ia)
1
y sus derivados farmacéuticamente aceptables en los que:
R^{0a} y R^{1a} se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2a} es H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor; alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, S-alquilo C_{1-6}, C(O)H, C(O)-alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido por un uno o más átomos de flúor; y
R^{3a} es alquilo C_{1-6} o NH_{2};
se describen en el documento WO 00/26216 (Glaxo Group Limited), no publicado con anterioridad a la fecha de prioridad de la presente solicitud.
Los derivados pirazolopiridina de fórmula (Ib)
2
y sus derivados farmacéuticamente aceptables en los que:
R^{0b} y R^{1b} se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2b} es halógeno, CN, CONR^{4b}R^{5b}, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo C_{1-6}, o NHSO_{2}R^{4b};
R^{3b} es alquilo C_{1-6} o NH_{2}; y
R^{4b} y R^{5b} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6}, fenilo, fenilo sustituido por uno o más átomos o grupos (seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor); o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado de 4 a 8 miembros;
se describen en el documento WO 00/52008 (Glaxo Group Limited), tampoco publicado con anterioridad a la fecha de prioridad de la presente solicitud.
Como se describe en los documentos WO 00/26216 y WO 00/52008, los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) son inhibidores potentes y selectivos de la COX-2 y, como tales, se usan en medicina veterinaria y humana, particularmente en el tratamiento del dolor (tanto crónico como agudo), fiebre e inflamación de una variedad de dolencias y enfermedades. Dichas dolencias y enfermedades son muy conocidas en la técnica e incluyen artritis, tal como artritis reumatoide; y enfermedades degenerativas de las articulaciones, tales como osteoartritis.
En los documentos WO 00/26216 y WO 00/52008 se describen diversos procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) respectivamente, entre otros el reordenamiento térmico de un azireno en 1,2,4-triclorobenceno a reflujo.
En J. Med. Chem., 1999, 42(5), 779-783 se describe el descubrimiento del ácido 6-oxo-3-(2-fenilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-1(6H)-piridazinbutanóico (FK838), un nuevo receptor no xantina adenosina A_{1} antagonista con potente actividad diurética.
En J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 1739-1745 se describe que el tratamiento de 3-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridinas con ácido trifluoroacético en diclorometano a reflujo conduce a la formación de bis(pirazolo[1,5-a]pirid-3-il)metanos o bis(pirazolo[1,5-a]pirid-3-il)-metil éteres dependiendo de la concentración de ácido trifluoroacético. En contraste, el tratamiento similar de 3-(1-hidroxietil)pirazolo[1,5-a]piridinas da una mezcla de 3-vinilpirazolo[1,5-a]piridinas y 1,3-bis(pirazol-[1,5-a]pirid-3-il)-1-butenos.
En Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 56-63 se describe la síntesis de una serie de cromeno[3,4-b]indolizinas sustituidas y sus respectivos aza-análogos.
Los colorantes generados a partir de ellos contienen la fracción donadora de electrones 2-(2-hidroxi-5-metilfenil)indolizin-3-ilo.
En el documento JP 60.248.689 [85.248.689] y en el resumen en inglés del Chemical Abstracts Service, 104:207.
259c, se describen derivados de 3-(3'-pirazolopiridil)acroleína.
En el documento JP 82 53.486 y en el resumen en inglés del Chemical Abstracts Service, 97:109998k, se describen derivados de 3-formilpirazolo[1,5-a]piridina.
En el documento JP 57.126.489 [82.126.489] y en el resumen en inglés del Chemical Abstracts Service, 98:16677k, se describen pirazol[1,5-a]piridinas.
La presente invención proporciona un procedimiento particularmente ventajoso, no descrito hasta ahora, para la preparación de compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) y, más particularmente, intermedios para su uso en la preparación de dichos compuestos, que comprende el reordenamiento catalítico de una azirina para dar la pirazolopiridina correspondiente.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un derivado pirazolopiridina de fórmula (I):
3
y sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables, o sales o solvatos de dichos ésteres en los que:
R^{0} y R^{1} se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2} es H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor; alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, S-alquilo C_{1-6}, C(O)H, C(O)-alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido por un uno o más átomos de flúor, halógeno, CN, CONR^{4}R^{5}, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo C_{1-6}, o NHSO_{2}R^{4};
R^{3} es H o fenilo sustituido por SO_{2}-alquilo C_{1-6} o SO_{2}NH_{2};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6}, fenilo, fenilo sustituido por uno o más átomos o grupos R^{6}, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado de 4 a 8 miembros; y
R^{6} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor;
que comprende el reordenamiento de una azirina de fórmula (II),
4
en la que R^{0} a R^{3} son como se define para la fórmula (I), o uno de sus derivados protegidos, en presencia de un catalizador de un metal de transición y un disolvente.
En un aspecto adicional, el catalizador del metal de transición se selecciona entre un catalizador de cobre (II), hierro (II), hierro (III) o molibdeno; preferentemente sulfato de cobre (II), hexacarbonilo de molibdeno, cloruro de hierro (II), o cloruro de hierro (III), más preferentemente cloruro de hierro (II) o cloruro de hierro (III).
En un aspecto adicional, el disolvente es un disolvente orgánico con un punto de ebullición de 40ºC o superior. De manera conveniente, el disolvente es un éter tal como dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, preferentemente dimetoxietano, un éster tal como acetato de etilo o acetato de butilo, un disolvente prótico tal como metanol, un disolvente dipolar aprótico tal como dimetilformamida o acetonitrilo, un disolvente hidrocarbonado tal como hexano o tolueno, preferentemente tolueno, o un disolvente clorado tal como diclorometano.
En un aspecto adicional, el reordenamiento se lleva a cabo entre temperatura ambiente y reflujo. De manera conveniente, la temperatura está entre 40ºC y 120ºC aproximadamente, tal como 50 aproximadamente a 100ºC aproximadamente, preferentemente 60-90ºC.
En un aspecto adicional la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un derivado pirazolopiridina de fórmula (I) en la que: R^{0} y R^{1} se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor; R^{2} es H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor; alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, S-alquilo C_{1-6}, C(O)H, C(O)-alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor; y R^{3} es H o fenilo sustituido por SO_{2}-alquilo C_{1-6} o SO_{2}NH_{2}.
En un aspecto adicional la invención proporciona un procedimiento para preparación de un derivado pirazolopiridina de fórmula (I) en la que: R^{0} y R^{1} son independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6;} R^{2} es alquilo C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor; y R^{3} es H o fenilo sustituido por SO_{2}-alquilo C_{1-3} o SO_{2}NH_{2}.
En un aspecto adicional la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un derivado pirazolopiridina de fórmula (I) en la que: R^{0} y R^{1} son independientemente H, F, Cl, alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo), o alcoxi C_{1-3} (por ejemplo, etoxi); R^{2} es alquilo C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor (por ejemplo, trifluorometilo); y R^{3} es H o fenilo sustituido por SO_{2}CH_{3} o SO_{2}NH_{2}.
En un aspecto adicional la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un derivado pirazolopiridina de fórmula (I) en la que: R^{0} es F, Cl, o alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo) o alcoxi C_{1-3} (por ejemplo, etoxi); R^{1} es H; R^{2} es alquilo C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor (por ejemplo, trifluorometilo); y R^{3} es H o fenilo sustituido por SO_{2}CH_{3} o SO_{2}NH_{2}.
En un aspecto adicional la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un derivado pirazolopiridina de fórmula (I) en la que: R^{0} está en la posición 3 ó 4 del anillo fenilo, y R^{2} está en la posición 6 del anillo pirazolopiridina, como se define en la fórmula (I).
En un aspecto adicional la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un derivado pirazolopiridina de fórmula (I) en la que: R^{0} es F, R^{1} es H, R^{2} es CF_{3} y R^{3} es fenilo sustituido por SO_{2}NH_{2}.
En un aspecto preferente la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un derivado pirazolopiridina de fórmula (I) en la que: R^{3} es H.
El procedimiento de acuerdo con la invención es sorprendentemente ventajoso, siendo fácil de llevar a cabo y procediendo eficazmente y con un buen rendimiento.
Por derivado farmacéuticamente aceptable se quiere decir cualquier sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable, o sal o solvato de dicho éster, de los compuestos de fórmula (I), o cualquier otro compuesto que tras su administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o su residuo.
Los expertos en la materia apreciarán que los compuestos de fórmula (I) se pueden modificar en cualquiera de los grupos funcionales de los compuestos para proporcionar sus derivados farmacéuticamente aceptables. De particular interés como tales derivados son los compuestos modificados en la función bencenosulfonamida para proporcionar bencenosulfonamidas metabólicamente lábiles.
Se apreciará que, para su uso farmacéutico, las sales mencionadas anteriormente serán sales fisiológicamente aceptables, pero se pueden usar otras sales, por ejemplo en la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables.
Sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluye sales de adición ácida formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos, preferentemente ácidos inorgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos y sulfatos.
El término "halógeno" se usa para representar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como grupo o parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.
El término "uno o más átomos de flúor" significa hasta cinco átomos de flúor inclusive; preferentemente hasta tres átomos de flúor inclusive, por ejemplo trifluorometilo.
Los expertos en la materia apreciarán que la preparación de compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es fenilo sustituido por SO_{2}-alquilo C_{1-6} o SO_{2}NH_{2} se puede llevar a cabo a partir de los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es H por halogenación seguido del acoplamiento con un ácido borónico adecuado, como se describe en los documentos WO 00/26216 y WO 00/52008.
Los expertos en la materia apreciarán que la preparación de los derivados de fórmula (I) farmacéuticamente aceptables se puede llevar a cabo convenientemente mediante un procedimiento que comprende el reordenamiento del derivado de fórmula (II) correspondiente de acuerdo con las condiciones descritas anteriormente.
Los compuestos de fórmula (II), incluyendo los derivados que corresponden a los derivados de fórmula (I) farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de una oxima de fórmula (III)
5
mediante procedimientos convencionales. De manera conveniente la oxima se disuelve en un disolvente tal como un éter (por ejemplo, dimetoxietano), se enfría hasta 0ºC aproximadamente y a continuación se trata con un anhídrido (por ejemplo, anhídrido trifluoroacético) o cloruro de metanosulfonilo. A continuación la mezcla de reacción se trata con una base, tal como una amina (por ejemplo, trietilamina), y entonces la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de una cetona de fórmula (IV)
6
mediante procedimientos convencionales. De manera conveniente la reacción se lleva a cabo con hidroxilamina o una de sus sales (por ejemplo, clorhidrato de hidroxilamina), en un disolvente tal como un alcohol (por ejemplo, metanol) a temperaturas elevadas.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
7
con un compuesto de fórmula (VI)
8
\vskip1.000000\baselineskip
en condiciones convencionales. De manera conveniente el compuesto de fórmula (VI) es un derivado clorado y la reacción se lleva a cabo en presencia de una base fuerte, tal como un hidruro inorgánico (por ejemplo, hidruro sódico) y entre 40 y 50ºC aproximadamente.
Los compuestos de fórmulas (V) y (VI) son compuestos conocidos o se pueden preparar de manera convencional.
Los expertos en la materia apreciarán que puede ser necesario o deseable en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles de la molécula de manera que se previenen reacciones laterales no deseables.
Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) se pueden usar de manera convencional. Véase, por ejemplo, aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, segunda edición, (John Wiley and Sons, 1991), incorporado en la presente memoria descriptiva por referencias, que también describe procedimientos para la eliminación de dichos grupos.
De manera conveniente, los compuestos de fórmula (I) se aíslan siguiendo el procedimiento en forma de base libre. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar usando medios convencionales.
Los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) se pueden formar durante el procedimiento de desarrollo de una de las etapas del procedimiento anteriormente mencionado.
Cuando se desea una forma isomérica particular de un compuesto, el isómero necesario se puede separar de manera conveniente usando cromatografía líquida de alta presión preparativa (HPLC).
Los siguientes Ejemplos ilustran, pero no limitan de ninguna forma, la invención. Todas las temperaturas están en ºC. La cromatografía súbita en columna se llevó a cabo usando gel de sílice Malinckrodt 60, red 23-400 o gel de sílice Merck 60 (red 230-400). La cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de sílice. La RMN se llevó a cabo en un espectrómetro Varian INOVA a 300 MHz o 400 MHz o en un espectrómetro Bruker a 400 MHz, a menos que se indique otra cosa. Los desplazamientos químicos se dan, con respecto al tetrametilsilano como referencia del desplazamiento químico interno, en \delta ppm. Se usan las siguientes abreviaturas: Me, metilo; Et, etilo; Ph, fenilo; Ac, acetilo; DME, 1,2-dimetoxietano; TFAA, anhídrido trifluoroacético; MsCl, cloruro de metanosulfonilo; IPA, 2-propanol; TFA, ácido trifluoroacético; s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete y m, multiplete. A menos que se indique otra cosa, el análisis por HPLC en gradiente se llevó a cabo usando una columna de fase inversa de 50 mm x 2 mm Luna C-18 (2) de 3 micrómetros, a una velocidad de flujo de 1 ml/minuto, y detección UV a 220 nm. Fase móvil A = TFA en agua al 0,05%, fase móvil B = TFA en acetonitrilo al 0,05%. Gradiente: 0-95% de B durante 8 minutos. El tiempo de retención (TR) se da en minutos. La AUC se define como el área bajo la curva. La cromatografía Biotage se llevó a cabo en un cartucho de gel sílice (180 mm x 450 mm) a 413,69 kPa. El análisis LC/MS se realizó usando un LC HP1050/autoinyector y una columna ID de 3,3 cm x 4,6 mm de 3 \mum ABZ+PLUS con una velocidad de flujo de 3 ml/min, excepto que se indique otra cosa. La fase móvil se varió con el tiempo de acuerdo con la siguiente tabla en la que el disolvente A es ácido fórmico acuoso al 0,1% + acetato de amonio 10 mM y el disolvente B es acetonitrilo al 95% + ácido fórmico acuoso al
0,05%.
\newpage
Tiempo (min) A (%) B (%)
0,00 100 0
0,70 100 0
4,20 0 100
5,30 0 100
5,50 100 0
El espectro de masas se obtuvo usando un espectrómetro masas Micromass Series II.
Ejemplo 1 2-(3-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina i) 1-(3-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
Se cargó un vaso de reacción con 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (8 g, 44 mmol), 3-fluoroacetofenona (6,4 g, 46 mmol) y DME (56 ml). Se añadió hidruro sódico (en forma de dispersión oleosa al 60%, 5,8 g, 145 mmol) en fracciones a la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 40-45ºC durante toda la noche. Tras completarse la reacción, se añadió una disolución acuosa de NH_{4}Cl (240 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante media hora y se filtró. La pasta se lavó con agua, se dispersó en hexanos (32 ml) y se secó en un horno al vacío para dar 10,44 g (84%) del compuesto del título (una mezcla de cetona e isómeros enol) en forma de sólido con una pureza de AUC por HPLC del 99% (Phenomenex Luna 3 \mum ciano, 100 mm x 4,6 mm. Velocidad de flujo: 1 ml/min. Detección UV: 220 nm. Eluyente: 75% de A, 25% de B. A: 80/20/0,05 agua/acetonitrilo/TFA. B: 20/80/0,05 agua/acetonitrilo/TFA).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) (forma enólica): \delta 6,60 (1H, s), 7,28 (1H, t, J = 8,4), 7,42 (1H, d, J = 8,4), 7,5 (1H, c, J = 7, J = 7,6), 7,62 (1H, d, J = 10,0), 7,70 (1H, d, J = 7,6), 8,10 (1H, d, J = 8,2), 8,78 (1H, s).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (una mezcla de cetona e isómeros enol): \delta 4,59 (s), 6,17 (s), 7,12-7,96 (m), 8,65 (s), 8,87 (s).
ii) 1-(3-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima
Se cargó un vaso de reacción con 1-(3-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona (2 g, 7 mmol), hidroxilamina (2,2 g, 32 mmol), una disolución acuosa de NaOH al 10% (11 ml, 27 mmol) y metanol (24 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC y se agitó a 70ºC durante 3 h. A continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (12 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h. Los sólidos se recogieron sobre un filtro, se lavaron con agua, y se secaron sobre vacío a 50ºC durante toda la noche para dar 1,9 g (91%) del compuesto del título en forma de sólido con una pureza de AUC por HPLC del 99% (Phenomenex Luna 3 \mum ciano, 100 mm x 4,6 mm. Velocidad de flujo: 1 ml/min. Detección UV: 220 nm. Eluyente: 75% de A, 25% de B. A: 80/20/0,05 agua/acetonitrilo/TFA. B: 20/80/0,05 agua/acetonitrilo/TFA).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 4,38 (2H, s), 7,18 (1H, t, J = 8,7), 7,41 (1h, c, J = 8,1, J = 7,2), 7,53 (2H, t, J = 9,3), 8,11 (1H, d, J = 8,1), 8,83 (1H, s).
iii) 2-[3-(3-fluorofenil)-2H-azirin-2-il]-5-trifluorometilpiridina
A una disolución de 1-(3-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (3,3 g, 11,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió Et_{3}N (6,2 ml, 44,24 mmol). La disolución se enfrió a 0ºC y se añadió TFAA (1,9 ml, 13,27 mmol) gota a gota durante 30 minutos. Después de completar la adición, la disolución se agitó durante 5-10 minutos adicionales a 0ºC y a continuación se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se dio por completada mediante HPLC y se enfrió a 0ºC. Se añadió agua (50 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml), y la mezcla de extractos orgánicos se secó sobre MgSO_{4}. Después de filtrar y concentrar en condiciones de presión reducida, el residuo se purificó usando una columna cromatográfica de gel de sílice (elución con EtOAc en hexanos al 5-10%) para dar 2,5 g (81%) del compuesto del título en forma de un sólido ceroso amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,75 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,2), 7,69 (1H, d, J = 7,7), 7,59 (1H, d, J = 8,4), 7,54 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,2), 3,54 (1H, s). HPLC; TR = 5,4 min. AUC = 97%.
iv) 2-(3-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
A una disolución de 2-[3-(3-fluorofenil)-2H-azirin-2-il]-5-trifluorometilpiridina (2,2 g, 7,85 mmol) en DME (10 ml) se añadió FeCl_{2} (10 mg, 0,079 mmol). La disolución se calentó a 75ºC y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió H_{2}O (180 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. El sólido se asiló por filtración y se secó parcialmente por corriente de aire. La recristalización del producto en bruto en IPA dio 1,34 g (60%) del compuesto del título en forma de un sólido grisáceo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,79 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6), 7,66 (1H, d, J = 8), 7,61 (1H, d, J = 9,3), 7,42 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8), 7,09 (1H, m), 6,87 (1H, s). HPLC; TR = 6,3 min. AUC = 99%.
Ejemplo 2 2-(3-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
A una suspensión de 1-(3-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (10,0 g, 33,53 mmol) en DME (38 ml) se añadió MsCl (2,6 ml, 33,53 mmol) a 0ºC. La suspensión se agitó durante 15-20 minutos y a continuación se añadió gota a gota Et_{3}N (9,3 ml, 67,1 mmol) disuelta en DME (4 ml) a una velocidad para mantener la temperatura \leq 5ºC. Después de completar la adición, la suspensión se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió Et_{3}N adicional (0,47 ml, 3,35 mmol) y la disolución se agitó durante 15 minutos a 30-35ºC. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para eliminar las sales. La pasta se lavó dos veces con DME (10 ml) y el filtrado se transfirió a un matraz de reacción limpio. Al filtrado se añadió FeCl_{2} (42 mg, 0,34 mmol) a temperatura ambiente. La disolución se calentó a 70ºC y se agitó durante 30 minutos. Después de enfriar la disolución a 40ºC, se añadió H_{2}O (80 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0-5ºC y se agitó durante 30 minutos. El sólido se aisló por filtración y se secó parcialmente mediante corriente de aire. El sólido se secó más en condiciones de presión reducida (vacío de 20 mm de Hg) a 50ºC para dar 7,91 g (84%) del compuesto del título en forma de un sólido beige.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,79 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6), 7,66 (1H, d, J = 8), 7,61 (1H, d, J = 9,3), 7,42 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8), 7,09 (1H, m), 6,87 (1H, s); HPLC; TR = 6,3 min, AUC = 99%.
Ejemplo 3 2-(3-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
A una suspensión de 1-(3-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (5,0 g, 16,77 mmol) en DME (20 ml) a -5ºC se añadió MsCl (1,3 ml, 16,77 mmol). La suspensión se agitó a -5ºC durante 10-15 minutos, y a continuación se añadió Et_{3}N (4,8 ml, 34,37 mmol) a una velocidad para mantener la temperatura a o por debajo de 0ºC. Después de completar la adición, la suspensión se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 1 h se añadió 0,5 eq. adicionales de Et_{3}N para llevar la reacción hasta completarse. Después de una agitación adicional de media hora, la suspensión se filtró en un matraz limpio. Se usó DME (10 ml) para lavar la pasta de sales. A la disolución se añadió FeCl_{3} (27 mg, 0,167 mmol) en una porción. La disolución oscura resultante se calentó a 70ºC y se agitó durante 1,5 h. A continuación la disolución se enfrió hasta temperatura ambiente antes de la adición de H_{2}O (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separó las fases y la fase del acetato de etilo se lavó con HCl 1 M (50 ml) seguido de salmuera (50 ml). La disolución se filtró a través de una toma corta de sílice para eliminar cualquier sal de hierro residual. La disolución se concentró en condiciones de presión reducida para dar 4,32 g (92%) del compuesto del título en forma de sólido tostado.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,79 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6), 7,66 (1H, d, J = 8), 7,61 (1H, d, J = 9,3), 7,42 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8), 7,09 (1H, m), 6,87 (1H, s); HPLC; TR = 6,3 min, AUC = 98,3%.
Ejemplo 4 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina i) 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima
Se cargó un vaso de reacción con hidruro sódico (en forma de una dispersión oleosa al 60%, 7,2 g, 180 mmol), DME (60 ml) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (10 g, 55,1 mmol). Se añadió en porciones 3-cloro-4-fluoroacetofenona (9,8 g, 56,9 mmol) en DME (20 ml) a la mezcla en nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación a 40-45ºC durante toda la noche. Tras completarse la reacción, la mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió lentamente una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (30 ml) a la mezcla de reacción seguido de metanol (60 ml) y a continuación clorhidrato de hidroxilamina (19,1 g, 357 mmol). La mezcla se calentó a 72ºC durante 4 horas y a continuación se enfrió y se diluyó con agua (1500 ml) con agitación. El sólido resultante se eliminó por filtración y se secó sobre vacío. A continuación se dispersó el ciclohexano (100 ml), se filtró, y se lavó con ciclohexano adicional. El sólido en bruto se purificó mediante disolución en dietiléter (50 ml) y paso a través de gel de sílice, lavando con dietiléter adicional. La concentración del filtrado dio 15,56 g (85%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: (M-H)^{-} 331
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR = 3,7 min.
ii) 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
A una suspensión de 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (15,56 g, 46,8 mmol) en DME (64 ml) a 5ºC se añadió TFAA (6,6 ml, 46,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió gota a gota durante 15 minutos trietilamina (19,6 ml, 140,4 mmol). Después de completar la adición, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se añadió cloruro de hierro (II) (60 mg) y a continuación la mezcla se calentó a 75ºC durante 1 hora y entonces se dejó enfriar. La mezcla se echó en agua (500 ml) y se extrajo con diclorometano (300 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron en condiciones de presión reducida hasta una cantidad aproximada de 50 ml. Este residuo se purificó por filtración a través de un lecho de gel de sílice lavando con diclorometano adicional. El filtrado se concentró hasta sequedad para dar 12 g (82%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,32 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 10), 7,55 (1H, t, J = 9), 7,90 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 7), 9,31 (1H, s).
Ejemplo 5 2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina i) 1-(4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima
Ésta se preparó de manera idéntica que en el Ejemplo 4i excepto que se usó 4-fluoroacetofenona (122,9 g, 890 mmol) dando 190,5 g (77%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 299
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR = 5,1 min (columna: Luna 3 \mum C18 50 mm x 2 mm ID; fase móvil A = agua + ácido trifluoroacético al 0,05%, B = acetonitrilo + ácido trifluoroacético al 0,05%; gradiente: 100% de A a t = 0 min, 95% de B a t = 8 min, 100% de A a t = 8,01 min, 100% de A a t = 10 min; velocidad de flujo: 1 ml/min; temperatura: 40ºC).
ii) 2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
A una suspensión de 1-(4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (189 g, 630 mmol) en DME (700 ml) a -3ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (50,5 ml, 650 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A continuación se añadió gota a gota durante 15 minutos trietilamina (182 ml, 1,31 mol) en DME (74 ml). Después de completar la adición, la reacción se calentó a 35ºC durante 45 minutos. A continuación se enfrió y se filtró, lavando con DME (180 ml). Se añadió cloruro de hierro (II) (0,87 g) y a continuación la mezcla se calentó a 75ºC durante 2,5 h y se dejó enfriar. Se añadió agua (700 ml), y el sólido resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó. Este sólido se disolvió en diclorometano (1,5 l) y se purificó en dos porciones mediante cromatografía Biotage eluyendo con hexano-acetato de etilo (3:1). La combinación y concentración de las fracciones apropiadas dio 148,3 g (84%) descompuesto el título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 281
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR = 6,5 min (columna: Luna 3 \mum C18 50 mm x 2 mm ID; fase móvil A = agua + ácido trifluoroacético al 0,05%, B = acetonitrilo + ácido trifluoroacético al 0,05%; gradiente: 100% de A a t = 0 min, 95% de B a t = 8 min, 100% de A a t = 8,01 min, 100% de A a t = 10 min; velocidad de flujo: 1 ml/min; temperatura: 40ºC).
Ejemplo 6 2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
A una disolución de 1-(4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (2,0 g, 6,7 mmol) en acetato de etilo (8 ml) a 7ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,52 ml, 6,7 mmol) durante 3 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de la adición gota a gota de trietilamina (1,92 ml, 13,8 mmol) durante 5 minutos. Se dejó alcanzar una temperatura de reacción de 30ºC y la suspensión resultante se agitó a esta temperatura durante 2 horas. A continuación se añadió cloruro de hierro (II) (8 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 minutos antes de la adición de cloruro de hierro (II) adicional (5 mg) y calentar a reflujo durante 6 horas. A continuación la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (5 ml). Se separó las fases y la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo. Se juntó los extractos orgánicos, se lavó con agua (5 ml) y se evaporó sobre vacío para dar un sólido naranja pardo. El sólido se trituró con isohexano (25 ml), la mezcla se filtró, y la pasta del filtro se lavó con isohexano (2 x 10 ml) y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja parduzco (1,06 g, 56%).
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 281
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR = 6,5 min (columna: Luna 3 \mum C18 50 mm x 2 mm ID; fase móvil A = agua + ácido trifluoroacético al 0,05%, B = acetonitrilo + ácido trifluoroacético al 0,05%; gradiente: 100% de A a t = 0 min, 95% de B a t = 8 min, 100% de A a t = 8,01 min, 100% de A a t = 10 min; velocidad de flujo: 1 ml/min; temperatura: 40ºC).
Ejemplo 7 2-(2-clorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina i) 1-(2-clorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima
Ésta se preparó de manera idéntica que en el Ejemplo 4i excepto que se usó 2-cloroacetofenona (23,7 g, 153 mmol) dando 19,7 g (45%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+}-H_{2}O 297, 299
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR = 5,3 min (columna: Luna 3 \mum C18 50 mm x 2 mm ID; fase móvil A = agua + ácido trifluoroacético al 0,05%, B = acetonitrilo + ácido trifluoroacético al 0,05%; gradiente: 100% de A a t = 0 min, 95% de B a t = 8 min, 100% de A a t = 8,01 min, 100% de A a t = 10 min; velocidad de flujo: 1 ml/min; temperatura: 40ºC).
ii) 2-(2-clorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
Ésta se preparó de manera idéntica que en el Ejemplo 5 ii excepto que se usó 1-(2-clorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (29,1 g, 92,5 mmol) dando 21,2 g (77%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,14 (1H, s), 7,26 (1H, dd, J = 9, J = 1), 7,37 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 7, J = 2), 7,67 (1H, d, J = 9), 7,90 (1H, dd, J = 2, J = 1), 8,84 (1H, s).
Ejemplo 8 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina i) 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima
Un vaso de reacción se cargó con hidruro sódico (en forma de dispersión oleosa al 60%, 5,0 g, 125 mmol), DME (40 ml) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (6,93 g, 38,2 mmol). Se añadió a la mezcla 2-cloro-4-fluoroacetofenona (6,8 g, 39,4 mmol) en DME (10 ml) en porciones en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación a 40-45ºC durante toda la noche. Tras completarse la reacción, la mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió lentamente a la mezcla de reacción una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (20 ml). La mezcla se repartió entre dietiléter (300 ml) y agua (300 ml). Se separó las fases, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por columna cromatografía de sílice eluyendo con dietiléter-ciclohexano (1:3). La concentración de las fracciones apropiadas dio 8,10 g (67%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: (M-H)^{-} 316, 318
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR = 3,9 min.
ii) 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima
Un vaso de reacción se cargó con 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (6 g, 18,9 mmol), hidroxilamina (2,63 g, 37,8 mmol), trietilamina (5,3 ml, 37,8 mmol) y etanol (60 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 24 horas. A continuación se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió gel de sílice (25 g aproximadamente) y la mezcla se concentró hasta sequedad. La purificación en columna cromatográfica de sílice eluyendo con dietiléter-ciclohexano (3:7) y la concentración de las fracciones apropiadas dio un aceite que solidificó. La trituración con ciclohexano que contenía un poco de dietiléter dio un sólido que se eliminó por filtración y se lavó con ciclohexano para dar 2,27 g (28%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+}-H_{2}O 315, 317
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR = 3,5 min.
iii) 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
A una suspensión de 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (2,65 g, 7,95 mmol) en DME (11 ml) a 5ºC se añadió TFAA (1,13 ml, 7,95 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió gota a gota durante 15 minutos trietilamina (3,3 ml, 23,85 mmol). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se añadió cloruro de hierro (II) (10 mg) y la mezcla se calentó a 75ºC durante 16 horas y a continuación se dejó enfriar. La mezcla se echó en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad. Este residuo se purificó por columna cromatográfica en gel de sílice eluyendo con dietiléter-ciclohexano (1:4). La concentración de las fracciones apropiadas dio 0,3 g (12%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,07-7,14 (2H, m), 7,27 (2H, dd, J = 9, J = 2), 7,67 (1H, d, J = 10), 7,90 (1H, dd, J = 9, J = 6), 8,82 (1H, s).
Ejemplo 9 2-fenil-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina i) 1-fenil-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima
Un vaso de reacción se cargó con hidruro sódico (en forma de dispersión oleosa al 60%, 7,2 g, 180 mmol), DME (60 ml) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (10 g, 55,1 mmol). Se añadió a la mezcla acetofenona (6,83 g, 56,9 mmol) en DME (20 ml) en porciones en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación a 40-45ºC durante toda la noche. Tras completarse la reacción, la mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió lentamente a la mezcla de reacción una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (30 ml) seguido de metanol (60 ml) y a continuación clorhidrato de hidroxilamina (19,1 g, 357 mmol). La mezcla se calentó a 72ºC durante 3 horas y a continuación se enfrió y se diluyó con agua (1500 ml) con agitación. El sólido resultante se eliminó por filtración y se secó sobre vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en un sílice de 10 g Bond Elut, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (0 al 20% de acetato de etilo). Las fracciones se concentraron sobre vacío y se trituraron con acetato de etilo/ciclohexano para dar 7,4 g (48%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 4,37 (2H, s), 7,32-7,38 (3H, m), 7,49 (1H, d), 7,71 (2H, d), 8,10 (1H, dd), 8,82 (1H, s), 11,56 (1H, s).
ii) 2-fenil-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
Ésta se preparó de manera análoga al Ejemplo 4ii usando 1-fenil-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (7,4 g, 26,4 mmol) dando 3,7 g (53%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,26 (1H, s), 7,41-7,53 (4H, m), 7,88 (1H, d), 8,02 (2H, d), 9,34 (1H, s).
Ejemplo 10 2-(3-metoxifenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina i) 1-(3-metoxifenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima
Un vaso de reacción se cargó con hidruro sódico (en forma de dispersión oleosa al 60%, 7,2 g, 180 mmol), DME (60 ml) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (10 g, 55,1 mmol). Se añadió a la mezcla 3-metoxiacetofenona (8,55 g, 56,9 mmol) en DME (20 ml) en porciones en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación a 40-45ºC durante toda la noche. Tras completarse la reacción, la mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió lentamente a la mezcla de reacción una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (30 ml) seguido de metanol (60 ml) y a continuación clorhidrato de hidroxilamina (19,1 g, 357 mmol). La mezcla se calentó a 72ºC durante 4 horas y a continuación se enfrió y se diluyó con agua (2000 ml) con agitación. El sólido resultante se eliminó por filtración y se secó sobre vacío. El producto en bruto se recristalizó en metanol para dar 7,6 g (44,4%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,73 (3H, s), 4,36 (2H, s), 6,90 (1H, m), 7,26 (2H, d), 7,48 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 8,83 (1H, s), 11,59 (1H, s).
ii) 2-(3-metoxifenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
Ésta se preparó de manera análoga al Ejemplo 4ii usando 1-(3-metoxifenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (7,5 g, 24,17 mmol) dando 2,4 g (34%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,83 (3H, s), 7,00 (1H, dd), 7,28 (1H, s), 7,41 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,88 (1H, d), 9,35 (1H, s).
Ejemplo 11 2-(3-clorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina i) 1-(3-clorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima
Un vaso de reacción se cargó con hidruro sódico (en forma de dispersión oleosa al 60%, 14,4 g, 360 mmol), DME (120 ml) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (20 g, 110 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió 3-cloroacetofenona (15,5 g, 200 mmol) en porciones a la mezcla que se agitó a -10ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y a continuación se calentó a 40-45ºC durante 5 horas. Tras completarse la reacción, la mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió lentamente a la mezcla de reacción una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (60 ml) seguido de metanol (120 ml) y clorhidrato de hidroxilamina (38,2 g, 550 mmol). La mezcla se calentó a 72ºC durante 4 horas y a continuación se enfrió y se repartió entre agua y acetato de etilo, se lavó con salmuera y se evaporó sobre vacío hasta sequedad. El sólido resultante se dispersó con ciclohexano (60 ml) y diclorometano (10 ml) y a continuación se filtró y se lavó con ciclohexano adicional. Se recogió 17,5 g (53%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 4,45 (2H, s), 7,3 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,84 (1H, dd), 8,72 (1H, s), 8,81 (1H, s).
ii) 2-(3-clorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
A una suspensión de 1-(3-clorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (17 g, 54 mmol) en DME (170 ml) a -5ºC se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (4,5 ml, 6,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A continuación se añadió trietilamina (16,5 ml, 120 mmol) en DME (7 ml) gota a gota durante 15 minutos. Tras completar la adición, la mezcla se calentó a 35ºC durante 45 minutos. A continuación se enfrió y se filtró, y se lavó con DME (20 ml). Al filtrado se añadió cloruro de hierro (II) (75 mg) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 1 hora y a continuación se dejó enfriar. La reacción se concentró hasta la mitad del volumen original y se añadió agua (100 ml). El sólido resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y evaporación hasta sequedad sobre vacío dio 14,6 g (91%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 297/299 (relación 3:1)
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR = 3,98 min.
Ejemplo 12 2-(3-benzonitrilo)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina i) 1-(3-benzonitrilo)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona
Un vaso de reacción se cargó con hidruro sódico (en forma de dispersión oleosa al 60%, 5,46 g, 136 mmol), DME (20 ml) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (7,9 g, 43,5 mmol). Se añadió 3-acetilbenzonitrilo (6 g, 41 mmol) en DME (60 ml) en porciones a la mezcla en atmósfera de nitrógeno a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y a continuación se calentó a 40-45ºC durante toda la noche. Tras completarse la reacción, la mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió lenta y cuidadosamente agua a la mezcla de reacción. La mezcla se repartió entre el acetato de etilo y el agua. Se separó las fases, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. La trituración con ciclohexano y la filtración dio 9,8 g (82%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: (M-H)^{-} 289
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR = 3,9 min.
ii) 1-(3-benzonitrilo)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima
Un vaso de reacción se cargó con 1-(3-benzonitrilo)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona (9,8 g, 33,8 mmol) y dimetilformamida (100 ml). Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (7,05 g, 101 mmol) finamente molido y la reacción se calentó a 65ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se añadió un litro de agua a la mezcla y se filtró un sólido beige. La trituración con ciclohexano, la filtración y el secado dio 9,6 g (93%) del compuesto del título.
Espectro de masas: Encontrado: (M-H)^{-} 304
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR = 2,98 min.
iii) 2-(3-benzonitrilo)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
Se disolvió 1-(3-benzonitrilo)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (9,55 g, 31 mmol) en DME (40 ml) y se enfrió a 5ºC. Se añadió TFAA (4,5 ml, 31,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió trietilamina (13,4 ml, 96,8 mmol) gota a gota durante 15 minutos. Tras completar la adición, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se añadió cloruro de hierro (II) (40 mg) y la mezcla se calentó a 75ºC durante 3 horas y a continuación se dejó enfriar. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se disolvió en acetato de etilo y se pre-absorbió sobre un lecho del sílice. Esto se purificó por columna cromatográfica en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:20). La concentración de las fracciones apropiadas dio 6,25 g (70%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,93 (1H, s), 7,28 (1H, dd), 7,6 (1H, t), 7,68 (2H, m), 8,20 (1H, dt), 8,26 (1H, t), 8,82 (1H, s).
Ejemplo 13 2-(3,5-diclorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina i) 1-(3,5-diclorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima
Un vaso de reacción se cargó con hidruro sódico (en forma de dispersión oleosa al 60%, 5,52 g, 138 mmol), DME (23 ml) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (7,06 g, 42 mmol). Se añadió 3,5-dicloroacetofenona (8,3 g, 44 mmol) en DME (23 ml) en porciones a la mezcla en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación a 40-45ºC durante toda la noche. Tras completarse la reacción, la mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió lentamente a la mezcla de reacción una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (23 ml) seguido de metanol (46 ml) y clorhidrato de hidroxilamina (14,5 g, 210 mmol). La mezcla se calentó a 72ºC durante 4 horas y a continuación se enfrió y se diluyó en agua (1500 ml) con agitación. El sólido resultante se eliminó por filtración y se secó sobre vacío. A continuación se dispersó con ciclohexano (100 ml), se filtró y se lavó con ciclohexano adicional. El sólido en bruto, 13,30 g (86%), se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
Espectro de masas: Encontrado: (M-H)^{-} 348
HPLC (\lambda = 220-230 nm): TR = 3,83 min.
ii) 2-(3,5-diclorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
A una suspensión de 1-(3,5-diclorofenil)-2-(5-trifluorometil-2-piridinil)etanona oxima (13,30 g, 38 mmol) en DME (52 ml) a 5ºC se añadió TFAA (6,25 ml, 44 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió trietilamina (18,6 ml, 134 mmol) gota a gota durante 15 minutos. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se añadió cloruro de hierro (II) (56 mg) y la mezcla se calentó a 75ºC durante 1 hora y a continuación se dejó enfriar. La mezcla se echó en agua (500 ml) y se extrajo con diclorometano (300 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron en condiciones de presión reducida hasta una cantidad aproximada de 50 ml. Este residuo se purificó por filtración a través de una capa de gel de sílice lavando con diclorometano adicional. El filtrado se concentró hasta sequedad para dar 3,2 g (25%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,55 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 9, J = 2), 7,75 (1H, t aparente, J = 8), 8,00 (1H, d, J = 10), 8,14 (2H, d, J = 8), 9,38 (1H, s).

Claims (12)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
9
y sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables, o sales o solvatos de dichos ésteres en las que:
R^{0} y R^{1} se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor;
R^{2} es H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor; alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, S-alquilo C_{1-6}, C(O)H, C(O)-alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido por un uno o más átomos de flúor, halógeno, CN, CONR^{4}R^{5}, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo C_{1-6}, o NHSO_{2}R^{4};
R^{3} es H o fenilo sustituido por SO_{2}-alquilo C_{1-6} o SO_{2}NH_{2};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6}, fenilo, fenilo sustituido por uno o más átomos o grupos R^{6}, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4 a 8 miembros;
R^{6} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor;
que comprende el reordenamiento de una azirina de fórmula (II)
10
en la que R^{0} a R^{3} son como se define para la fórmula (I), o uno de sus derivados protegidos, en presencia de un catalizador de un metal de transición y un disolvente.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el catalizador del metal de transición es un catalizador de cobre (II), hierro (II), hierro (III) o molibdeno.
3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el catalizador del metal de transición es cloruro de hierro (II) o cloruro de hierro (III).
4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente es un disolvente orgánico con un punto de ebullición de 40ºC o superior.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente orgánico es dimetoxietano, acetato de etilo, acetato de butilo, dimetilformamida, acetonitrilo o tolueno.
6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la reacción se lleva cabo entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo.
7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{0} y R^{1} se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor; R^{2} es H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor; alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, S-alquilo C_{1-6}, C(O)H, C(O)-alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de flúor; y R^{3} es H o fenilo sustituido por SO_{2}-alquilo C_{1-6} o SO_{2}NH_{2}.
8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{0} y R^{1} son independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; R^{2} es alquilo C_{1-3} sustituido por uno o más átomos de flúor; y R^{3} es H o fenilo sustituido por SO_{2}-alquilo C_{1-3} o SO_{2}NH_{2}.
9. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que la que R^{3} es H.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9 para la preparación de:
2-(3-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(2-clorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-fenil-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(3-metoxifenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(3-clorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(3-benzonitrilo)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina;
2-(3,5-diclorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina.
11. Un procedimiento según la reivindicación 9 para la preparación de 2-(3-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina.
12. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de 4-[2-(3-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-bencenosulfonamida.
ES01932738T 2000-04-28 2001-04-27 Procedimiento de preparacion de derivados de pirazolopiridina. Expired - Lifetime ES2222372T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20040000P 2000-04-28 2000-04-28
US200400P 2000-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2222372T3 true ES2222372T3 (es) 2005-02-01

Family

ID=22741567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01932738T Expired - Lifetime ES2222372T3 (es) 2000-04-28 2001-04-27 Procedimiento de preparacion de derivados de pirazolopiridina.

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1276742B1 (es)
JP (1) JP2003531906A (es)
AT (1) ATE268771T1 (es)
AU (1) AU2001259242A1 (es)
DE (1) DE60103752T2 (es)
ES (1) ES2222372T3 (es)
WO (1) WO2001083479A2 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006500372A (ja) 2002-08-19 2006-01-05 グラクソ グループ リミテッド 選択的cox−2阻害物質としてのピリミジン誘導体
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
FR2950345B1 (fr) 2009-09-18 2011-09-23 Sanofi Aventis Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9556169B2 (en) 2012-11-19 2017-01-31 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4821117B1 (es) * 1970-09-25 1973-06-26
JPS5753486A (en) * 1980-09-17 1982-03-30 Mitsubishi Paper Mills Ltd Preparation of 3-formyl-pyrazolo 1,5-a pyridine derivative
JPS57126489A (en) * 1981-01-28 1982-08-06 Mitsubishi Paper Mills Ltd Preparation of pyrazolo(1, 5-a)pyridine derivative
JPS60248689A (ja) * 1984-05-24 1985-12-09 Mitsubishi Paper Mills Ltd 3−(3′−ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジル)アクロレイン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001083479A2 (en) 2001-11-08
AU2001259242A1 (en) 2001-11-12
ATE268771T1 (de) 2004-06-15
WO2001083479A3 (en) 2002-05-23
EP1276742B1 (en) 2004-06-09
EP1276742A2 (en) 2003-01-22
JP2003531906A (ja) 2003-10-28
DE60103752D1 (de) 2004-07-15
DE60103752T2 (de) 2005-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240025877A1 (en) Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2228127T3 (es) Derivados de pirazolopiridina como inhibidores selectivos de cox-2.
AU605363B2 (en) 4H-1-benzopyran-4-one derivative or its salt, processes for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
ES2202658T3 (es) Heterociclos sustituidos que contienen nitrogeno como inhibidores de la proteina-quinasa p38.
ES2231757T3 (es) Composiciones farmaceutica que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo (1,5-b) piridazina.
ES2241781T3 (es) Derivados de piridina inhibidores de la angiogenesis y/o del receptor tirosina quinasa de vegf.
RU2124015C1 (ru) Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола
ES2437755T3 (es) Intermedios para derivados de tienopirazol que tienen actividad inhibitoria de PDE 7
ES2249302T3 (es) Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y sus metodos de uso relacionados.
PT846687E (pt) Pirazoles como inibidores de secrecao de fosfolipase a2 nao pancreatica em humanos
CA3005809A1 (en) Iminotetrahydropyrimidinone derivatives as plasmepsin v inhibitors
CA2690337A1 (fr) Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2222372T3 (es) Procedimiento de preparacion de derivados de pirazolopiridina.
JP5346337B2 (ja) 7−アルキニル−1,8−ナフチリドンの誘導体、これらの調製方法および治療におけるこれらの使用
US6756498B2 (en) Process for the preparation of chemical compounds
WO1986001510A1 (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
CZ91498A3 (cs) Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
NO178396B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav
ES2496465T3 (es) Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib
CA2730071A1 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2652151T3 (es) Método para la producción de un compuesto de piridazina
CA2376844A1 (en) Pyrazolo¢4,3-d!pyrimidin-7-ones and pyrazolo¢3,4!pyrimidin-4-ones and purinones which inhibit cgmp pdes
ES2777550T3 (es) Profármaco de roflumilast
PT1299389E (pt) Processo para preparar derivados de pirazolopirimidona para o tratamento da impotência
TWI389912B (zh) 用於製備n-〔5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟苯基〕-n-甲基-乙醯胺之方法