ES2241781T3

ES2241781T3 - Derivados de piridina inhibidores de la angiogenesis y/o del receptor tirosina quinasa de vegf.

Info

Publication number: ES2241781T3
Application number: ES01903716T
Authority: ES
Inventors: Guido Bold; Paul William Manley
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-02-09
Filing date: 2001-02-07
Publication date: 2005-11-01
Anticipated expiration: 2021-02-07
Also published as: EP1254138A1; HK1052500A1; PT1254138E; US20030158409A1; DE60110749D1; EP1254138B1; US6706731B2; WO2001058899A1; JP4837864B2; JP2003522773A; US20040209894A1; ATE295365T1; US7323474B2; DE60110749T2; AU2001231710A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I en donde A o D es N, mientras que el otro es CH y T es CH o CR4; o A o D es CH, mientras que el otro es CR4 y T es N; R4 es alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halógeno; B y E son CH; G es alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6; n es 0 o 1; r es 0; R1 y R1¿ independientemente entre sí son cada uno hidrógeno o alquilo inferior; R2 y R3 forman juntos un puente de fórmula parcial I*, en donde los miembros del anillo T1, T2, T3 y T4 son CH o T4 es nitrógeno y los restantes miembros del anillo T1, T2 y T3 son CH y el enlace se consigue por vía de los átomos T1 y T4, los enlaces caracterizados por una línea ondulada son enlaces dobles, y m es 0; W representa hidrógeno o alquilo inferior; X es -N(R5)-; y R5 es H o alquilo inferior; e Y es ciclohexilo sustituido, isoquinolilo insustituido o fenilo insustituido o sustituido, en donde ciclohexilo sustituido y fenilo sustituido están sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupoconsistente en alquilo inferior, halógeno y haloalquilo inferior, o Y es ciclohexilo insustituido o ciclohexilo sustituido por alquilo inferior, en donde 2 átomos de carbono del anillo están reemplazados por oxígeno; o un tautómero de dicho compuesto; o un N-óxido de dicho compuesto o tautómeros del mismo, en donde uno o más átomos de N portan un átomo de oxígeno; o una sal de dichos compuestos, y en donde el prefijo ¿inferior¿ representa un radical que tiene hasta un máximo de 7 inclusive átomos de carbono.

Description

Derivados de piridina inhibidores de la angiogénesis y/o del receptor tirosina quinasa de VEGF.

La invención se refiere a nuevos derivados de piridina, a procedimientos para su preparación, al uso de los mismos, solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes, para el tratamiento de una enfermedad, en especial una enfermedad proliferativa, tal como una enfermedad tumoral, y al uso de dicho compuesto, solo o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes, en la preparación de un preparado farmacéutico (medicamento) para el tratamiento especialmente de una enfermedad proliferativa, tal como un tumor.

El documento anterior WO 98/35958 describe compuestos de ftalazina que difieren de los compuestos de fórmula I de la presente invención en que un átomo de N que es isóstero con respecto al grupo CH está presente en el núcleo de la estructura de los compuestos. Sin embargo, el resultado de un intercambio de N a CH es impredecible con respecto a las propiedades de los compuestos y la WO 98/35958 no ofrece indicación alguna en la dirección de dicho intercambio.

Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que los derivados de piridina de fórmula I, descritos a continuación, presentan propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben, por ejemplo, la actividad del receptor tirosina quinasa de VEGF y la proliferación celular dependiente de VEGF.

Los compuestos de fórmula I permiten, por ejemplo, un enfoque terapéutico nuevo y sorprendente, especialmente para enfermedades en cuyo tratamiento, y también para su prevención, la inhibición de la angiogénesis y/o del receptor tirosina quinasa de VEGF muestra efectos beneficiosos.

La invención se refiere a compuestos de fórmula I

1

en donde

A o D es N, mientras que el otro es CH y T es CH o CR_{4}; o

A o D es CH, mientras que el otro es CR_{4} y T es N;

R_{4} es alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halógeno;

B y E son CH;

G es alquileno C_{1}-C_{6} o alquenileno C_{2}-C_{6};

n es 0 ó 1;

r es 0;

R_{1} y R_{1'} independientemente entre sí son cada uno hidrógeno o alquilo inferior;

R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de fórmula parcial I*,

2

en donde los miembros del anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} son CH o T_{4} es nitrógeno y los restantes miembros del anillo T_{1}, T_{2} y T_{3} son CH y el enlace se consigue por vía de los átomos T_{1} y T_{4}, los enlaces caracterizados por una línea ondulada son enlaces dobles, y m es 0;

W representa hidrógeno o alquilo inferior;

X es -N(R_{5})-; y

R_{5} es H o alquilo inferior;

e Y es ciclohexilo sustituido, isoquinolilo insustituido o fenilo insustituido o sustituido, en donde ciclohexilo sustituido y fenilo sustituido están sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno y haloalquilo inferior, o Y es ciclohexilo insustituido o ciclohexilo sustituido por alquilo inferior, en donde 2 átomos de carbono del anillo están reemplazados por oxígeno;

o un tautómero de dicho compuesto;

o un N-óxido de dicho compuesto o tautómeros del mismo, en donde uno o más átomos de N portan un átomo de oxígeno;

o una sal de dichos compuestos.

Los términos generales usados anteriormente y de aquí en adelante tienen preferentemente, dentro del contexto de esta descripción, los siguientes significados, salvo que se indique otra cosa:

El prefijo "inferior" significa un radical que tienen hasta un máximo de 7 inclusive, especialmente hasta un máximo de 4 átomos de carbono inclusive, siendo los radicales en cuestión radicales sin ramificar o ramificados con una ramificación simple o múltiple.

Cuando se hace referencia a los compuestos de fórmula I, dicha referencia se extiende también a los tautómeros de los compuestos de fórmula I.

Cuando se emplea la forma en plural para los compuestos, sales y similares, ha de entenderse también que dicha referencia lo es para un compuesto, sal o similar, individual.

Los átomos de carbono asimétricos de un compuesto de fórmula I que opcionalmente están presentes pueden existir en la configuración (R), (S) o (R,S), preferentemente en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en el doble enlace o en un anillo pueden estar presentes en la forma cis (=Z) o trans (=E). De este modo, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferentemente como enantiómeros-diastereomeros puros.

Alquileno C_{1}-C_{6} y alquenileno C_{2}-C_{6} como G pueden ser ramificados o preferentemente sin ramificar y, en particular, son alquileno C_{1}-C_{4} o alquenileno C_{2}-C_{4}, principalmente metileno (-CH_{3}-), etileno, (-CH_{2}-CH_{2}), etenileno (-CH=CH-), propileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), propenileno (-CH=CH-CH_{2}-) o tetrametileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-) y con suma preferencia metileno, etileno o etenileno. Con suma preferencia, G es metileno, etileno o etenileno. En alquenileno C_{2}-C_{6} para G, los sustituyentes están presentes en el doble enlace preferentemente en la forma E (=trans).

Alquilo inferior es en particular alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-propilo, isopropilo o principalmente metilo o también etilo.

W representa con suma preferencia hidrógeno.

Halógeno es principalmente fluor, cloro, bromo o yodo, en especial fluor, cloro o bromo.

En el caso en donde Y es fenilo, el fenilo está preferentemente sustituido, con suma preferencia por uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre sí del grupo consistente en alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, isopropilo o t-butilo; halógeno, especialmente bromo, cloro o fluor; y halo-alquilo inferior, especialmente trifluormetilo.

Para los casos en donde Y significa isoquinolilo, el isoquinolilo es con suma preferencia 3-isoquinolilo.

Ciclohexilo sustituido está sustituido especialmente como se ha definido para fenilo.

Un N-óxido de un compuesto de fórmula I es preferentemente un N-óxido en donde un nitrógeno del anillo con sustituyentes G, R_{2}, R_{3}, W y X, un nitrógeno del anillo formado por la fórmula parcial I* o un nitrógeno del anillo con los miembros de anillo A, B, D, E y T, porta un átomo de oxígeno, o bien varios de dichos átomos de nitrógeno portan un átomo de oxígeno.

Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I (o un N-óxido de los mismos).

Dichas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácidos, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula I (o un N-óxido de los mismos) con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido glucosamonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos, tales como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina o N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2- o 3-glicerofosfórico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 1- o 3-hidroxinaftil-2-carboxílico, ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido metano- o etano-sulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos orgánicos protónicos, tal como ácido ascórbico.

En presencia de radicales cargados negativamente, tales como carboxi o sulfo, las sales pueden formarse también con bases, por ejemplo sales metálicas o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etilpiperidina o N,N'-dimetilpiperazina.

En presencia de un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) puede formar también sales internas.

Para fines de aislamiento o purificación también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando sean aplicables, en formas de preparados farmacéuticos), y estas, por lo tanto, son las preferidas.

A la vista de la estrecha relación entre los nuevos compuestos en forma libre y aquellos en forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden usarse como compuestos intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los nuevos compuestos, cualquier referencia a los compuestos libres hecha anteriormente o más adelante en este documento debe entenderse que también se refiere a las sales correspondientes, como apropiada y oportuna.

Los compuestos de fórmula I (o un N-óxido de los mismos) tienen propiedades farmacológicas valiosas, como se describe anteriormente o más adelante en este documento.

La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad del receptor tirosina quinasa de VEGF puede demostrarse de la siguiente manera:

Ensayo respecto a la actividad contra el receptor tirosina quinasa de VEGF. El ensayo se realiza usando el receptor tirosina quinasa Flt-1 de VEGF. El procedimiento detallado es el siguiente: 30 \mul de solución de quinasa (dominio quinasa de Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990], de acuerdo con la actividad específica, con el fin de conseguir una actividad de 4.000-6.000 recuentos por minuto [cpm] en la muestra sin inhibidor) en Tris\cdotHCl 20 mM pH 7,5, dicloruro de manganeso 3 mM (MnCl_{2}), cloruro de magnesio 3 mM (MgCl_{2}), y, 3 \mug/ml de poli(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiza), [^{33}P]-ATP 8 \muM (0,2 \muCi/lote), dimetilsulfóxido al 1%, y de 0 a 50 \muM del compuesto a ensayar, se incuban conjuntamente durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción después se termina añadiendo 10 \mul de etilendiaminatetraacetato 0,25 M (EDTA) pH 7. Usando un dispensador multicanal (LAB SYSTEMS, USA), se aplica una parte alícuota de 20 \mul a una membrana Immobilon P de PVDF (= difluoruro de polivinilo) (Millipore, USA), que incorpora un colector con filtro de microtitulación Millipore, y se conecta al vacío. Después de la eliminación completa del líquido, la membrana se lava 4 veces sucesivamente en un baño que contiene ácido fosfórico al 0,5% (H_{3}PO_{4}), se incuba durante 10 minutos cada vez mientras se agita, después se monta en un colector Hewlett Packard TopCount y se mide la radiactividad después de añadir 10 \mul de Microscint® (líquido contador de centelleo B). Los valores de IC_{50} se determinan por análisis de regresión lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto en tres concentraciones (por norma general, 0,01, 0,1, y 1 \mumol). Se han encontrado valores de inhibición (IC_{50}, inhibición de la actividad en un 50% en comparación con el control sin un inhibidor de fórmula I) del orden de 5 mM a 1 \muM, especialmente del orden de 5 nM a 500 nM.

De forma análoga al ensayo anterior, la eficacia de los compuestos según la invención como inhibidores de la actividad de VEGF se puede ensayar empleando el receptor tiroquinasa KDR de VEGF. En este ensayo, en lugar del dominio de quinasa Flt-1, se emplea el dominio de quinasa KDR (Parast et al., Biochemistry 37 (47), 16788-801 (1998)). La única diferencia en la realización de este ensayo respecto del ensayo anterior reside en la concentración de poli(Glu, Tyr) 4:1 (8 \mug/ml), MnCl_{2} (1 mM) y MgCl_{2} (10 mM). En este caso, los compuestos de fórmula I tienen valores IC_{50} del orden de 0,5 nM a 1 \muM, especialmente del orden de 0,5 nM a 200 nM.

La eficacia antitumoral de los compuestos de la invención puede demostrarse in vivo de la siguiente manera:

Actividad in vivo en el modelo de xenotrasplante de ratón desnudo: se mantienen ratones BALB/c desnudos hembra (8-12 semanas de edad), Novartis Animal Farm, Sisseln, Suiza) en condiciones estériles con agua y alimento ad libitum. Se inducen tumores por medio de la inyección subcutánea de células tumorales (línea de células epiteliales humana A-431; American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, Md., USA, Número de Catálogo ATCC CRL 1555; línea celular de una mujer de 85 años; línea celular de carcinoma epidermoide) en ratones portadores. Los tumores resultantes pasan a través de al menos tres trasplantes consecutivos antes de iniciar el tratamiento. Se implantan fragmentos tumorales (de aproximadamente 25 mg) por vía subcutánea en el flanco izquierdo de los animales usando una aguja trocar de calibre 13 con anestesia con Forene® (Abbott, Suiza). El tratamiento con el compuesto de ensayo comienza en cuanto el tumor alcanza un volumen medio de 100 mm^{3}. El crecimiento del tumor se mide de dos a tres veces por semana y 24 horas después del último tratamiento determinando la longitud de dos ejes perpendiculares. Los volúmenes tumorales se calculan de acuerdo con métodos publicados (véase Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]). La eficacia antitumoral se determina como el aumento medio del volumen tumoral de los animales tratados dividido por el aumento medio del volumen tumoral de los animales no tratados (controles) y, después de multiplicar por 100, se expresa como T/C %. La regresión del tumor (proporcionada en %) se presenta como el menor volumen tumoral medio en relación con el volumen tumoral medio al comienzo del tratamiento. El compuesto de ensayo se administra diariamente mediante una sonda.

Como alternativa a la línea celular A-431, también pueden usarse otras líneas celulares de la misma manera, por ejemplo:

- la línea celular de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC Nº HTB 22; véase también J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]);

- la línea celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 468 (ATCC Nº HTB 132; véase también In Vitro 14, 911-15 [1978]);

- la línea celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 231 (ATCC Nº HTB 26; véase también J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]);

- la línea celular de carcinoma de colon Colo 205 (ATCC Nº CCL 222; véase también Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]);

- la línea celular de carcinoma de colon HCT 116 (ATCC Nº CCL 247; véase también Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]);

- la línea celular de carcinoma de próstata DU 145 (ATCC Nº HTB 81; véase también Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]); y

- la línea celular de carcinoma de próstata PC-3 (ATCC Nº CRL 1435; véase también Cancer Res. 40, 524-34 [1980]).

Empleando otro experimento celular in vitro, se puede confirmar la inhibición de la autofosforilación de KDR inducida por VEGF: se siembran células CHO transfectadas, que expresan permanentemente receptor de VEGF humano (KDR) en un medio de cultivo (con 10% de suero vacuno fetal = FCS) en placas de cultivo de células de 6 pocillos y se incuban a 37ºC, 5% CO_{2} hasta que las mismas confluyen en un 80% aproximadamente. Los compuestos a ensayar son diluidos entonces en medio de cultivo (sin FCS, con 0,1% de albúmina de suero bovino = BSA) y se añaden a las células. (Los controles reciben medio sin compuestos a ensayar). Después de la incubación durante 2 horas a 37ºC, se añade VEGF recombinante; la concentración final de VEGF es de 20 ng/ml. Después de incubar durante otros 5 minutos a 37ºC, las células se lavan dos veces con PBS (salina fisiológica tamponada con fosfato) enfriada con hielo y se lisan inmediatamente en 100 \mul de tampón de lisis por pocillo. Los lisados son entonces centrifugados para separar los núcleos de las células y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes mediante un análisis de proteínas comercial (BIORAD). Los lisados pueden ser entonces utilizados de forma inmediata o bien pueden guardarse a -20ºC se así se requiere. Para determinar la fosforilación de KDR, se efectúa un "ELISA sándwich". Se inmoviliza un anticuerpo monoclonal a KDR (por ejemplo, Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin) sobre placas ELISA negras (OptiPlate™ HTRF-96 de Packard). A continuación, las placas se lavan y cualesquiera sitios de unión de la proteína que queden libres se neutralizan con 1% BSA en PBS. Los lisados celulares (20 \mug de proteína por pocillo) se incuban entonces durante la noche a 4ºC junto con un anticuerpo anti-fosfotirosina, el cual está acoplado con fosfatasa alcalina (PY20:AP de Transduction Laboratorios). La unión del anticuerpo anti-fosfotirosina se demuestra entonces con un sustrato de luminiscencia AP (CDP-Star listo para usar con Emerald II; TROPIX). La luminiscencia se mide en Contador de Centelleo de Microplacas Packard Top Count (Top Count). La diferencia entre la señal procedente del control positivo (estimulado con VEGF) y la procedente del control negativo (no estimulado con VEGF) corresponde a la fosforilación de KDR inducida por VEGF (=100%). La actividad de las sustancias ensayadas se calcula como el % de inhibición de la fosforilación de KDR inducida por VEGF, con lo que la concentración de una sustancia que consigue la inhibición semi-máxima recibe la denominación de ED_{50} (dosis eficaz para una inhibición del 50%). En este caso, los compuestos de fórmula I tienen valores ED_{50} del orden de 0,5 nM a 1 \muM, especialmente de 0,5 nM a 100 nM.

Un compuesto de fórmula I, o un N-óxido del mismo, también inhibe en grados variables otras tirosina quinasas implicadas en la transducción de señales que están mediadas por factores tróficos, por ejemplo quinasa Abl, quinasas de la familia Src, especialmente quinasa c-Src, Lck y Fyn; también quinasas de la familia de EGF, por ejemplo, quinasa c-erbB2 (HER-2), quinasa c-erbB3, quinasa c-erbB4; receptor quinasa del factor de crecimiento de tipo insulina (quinasa IGF-1), especialmente miembros de la familia de receptores tirosina quinasas de PDGF, tal como receptor quinasa de PDGF, receptor quinasa de CSF-1, receptor quinasa Kit y receptor quinasa de VEGF; y también serina/treonina quinasas, jugando todas ellas un papel en la regulación del crecimiento y en la transformación de células de mamífero, incluyendo células humanas.

La inhibición de tirosina quinasa c-erbB2 (HER-2) puede medirse, por ejemplo, de la misma manera que la inhibición de la proteína quinasa EGF-R (véase House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984]). La quinasa erbB2 puede aislarse y su actividad puede determinarse usando métodos conocidos per se (véase T. Akiyama et al., Science 232, 1644 [1986]).

También puede encontrarse un efecto inhibidor especialmente en el receptor quinasa de PDGF, que se determina de acuerdo con el método descrito en Trinks et al. (véase J. Med. Chem. 37(7): 1015-27 [1994]).

Con el fin de evaluar el potencial de los compuestos de fórmula I respecto a interacciones clínicas fármaco-fármaco, se ensaya su potencial para inhibir citocromos P450 (CYPs). Los citocromos P450 son las principales enzimas de metabolización xenobiótica hepática. En general, se puede decir que cuanto menos un compuesto inhiba citocromos P450, menor será el potencial de que este compuesto tenga interacciones clínicas fármaco-fármaco. El potencial para la inhibición enzimática se evalúa como es habitual llevando a cabo estudios de inhibición in vitro empleando enzimas expresadas en cDNA o microsomas hepáticos humanos (Parkinson, A., Toxicol, Pathol, 24, 45-57 [1996]). En este caso, se emplea un ensayo fluorométrico a base de placas de microvaloración de acuerdo con Crespi et al., Anal. Biochem. 248, 188-190 (1997) para determinar la concentración inhibidora del 50% (IC_{50}) de un compuesto de fórmula I para las principales enzimas metabolizantes de fármacos CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4.

Los compuestos de fórmula I en donde uno o más de A, B, D, E y T, especialmente uno o más de A, D y T, representan átomos de carbono del anillo o átomos de nitrógeno del anillo sustituidos, incluyendo N-óxidos, y tautómeros de tales compuestos, exhiben un valor IC_{50} más grande para la inhibición de citocromos P450 en comparación con otros compuestos de fórmula I y, por tanto, son preferidos. En este contexto, son sumamente preferidos los compuestos de fórmula I en donde uno o más, especialmente uno de A, D y T representan, independientemente entre sí, un átomo de carbono del anillo sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o especialmente hidroxi o un átomo de nitrógeno del anillo que porta un átomo de oxígeno.

Basándose en estos estudios, un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) de acuerdo con la invención muestra eficacia terapéutica especialmente contra trastornos dependientes de proteína quinasa, especialmente enfermedades proliferativas.

Debido a su eficacia como inhibidores de la actividad del receptor tirosina quinasa de VEGF, los compuestos según la invención inhiben en particular el crecimiento de vasos y, por tanto, son eficaces, por ejemplo, contra un número de enfermedades asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo, enfermedades causadas por neovascularización ocular, especialmente retinopatías, principalmente retinopatía diabética o degeneración macular inducida por la edad; psoriasis; hemangioblastoma, tal como hemangioma; enfermedades renales inflamatorias, tal como glomerulonefritis, en especial glomerulonefritis mesangioproliferativa, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética o nefrosclerosis hipertensiva; varias enfermedades inflamatorias, tal como artritis, en especial artritis reumatoide, arteriosclerosis arterial y aquella que ocurre después de transplantes, endometriosis o asma crónica; y especialmente enfermedades neoplásticas (tumores sólidos o tumores líquidos), tal como especialmente cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón (en especial cáncer de pulmón de células pequeñas) o cáncer de próstata. Los compuestos de fórmula I (o N-óxidos de los mismos) inhiben el crecimiento de tumores y resultan especialmente adecuados para prevenir la expansión metastática de tumores y el crecimiento de micrometástasis.

Los agentes terapéuticos para una posible combinación son especialmente uno o más compuestos citostáticos o citotóxicos, por ejemplo uno o varios agentes quimioterapéuticos seleccionados entre el grupo compuesto por un inhibidor de la biosíntesis de poliamina, un inhibidor de proteína quinasa, especialmente de proteína serina/treonina quinasa, tal como proteína quinasa C, o de proteína tirosina quinasa, tal como el receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico, una citoquina, un regulador negativo del crecimiento, tal como TGF-\beta o IFN-\beta, un inhibidor de aromatasa y un citostático clásico.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse también como patrón de referencia en los sistemas de ensayo descritos anteriormente para permitir una comparación con otros compuestos.

En general, la invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) para la inhibición de la actividad del receptor tirosina de VEGF.

Con los grupos de compuestos preferidos de fórmula I mencionados a continuación, se pueden emplear razonablemente las definiciones de sustituyentes entre las definiciones generales mencionadas anteriormente, por ejemplo, para reemplazar definiciones más generales por definiciones más específicas o especialmente definiciones caracterizadas por ser preferidas.

Se prefiere un compuesto de fórmula I en donde:

A o D es N, mientras que el otro es CH y T es CH o CR_{4}; o

A o D es CH, mientras que el otro es CR_{4} y T es N;

R_{4} es metilo, hidroxi o metoxi;

B y E son CH;

G es metileno, etileno o etenileno;

n es 0;

r es 0;

R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de fórmula parcial I*, en donde los miembros del anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} son CH y el enlace se consigue por vía de los átomos T_{1} y T_{4}, los enlaces caracterizados por una línea ondulada son dobles enlaces y m es 0;

W es hidrógeno;

X es -N(R_{5})-; y

R_{5} es H;

e Y es ciclohexilo sustituido, isoquinolilo o fenilo insustituido o sustituido, en donde el ciclohexilo sustituido y el fenilo sustituido están sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno y haloalquilo inferior;

o un tautómero de dicho compuesto;

o un N-óxido de dicho compuesto o tautómeros del mismos, en donde uno o más átomos de N portan un átomo de oxígeno;

o una sal de dichos compuestos.

También se prefiere un compuesto de fórmula I en donde:

A o D es N, mientras que el otro es CH y T es CH o CR_{4}; o

A o D es CH, mientras que el otro es CR_{4} y T es N;

R_{4} es metilo, hidroxi o metoxi;

B y E son CH;

G es metileno, etileno o etenileno;

n es 0;

r es 0;

W es hidrógeno;

X es -N(R_{5})-; y

R_{5} es H;

e Y es ciclohexilo sustituido, isoquinolilo o fenilo insustituido o sustituido, en donde el ciclohexilo sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes alquilo inferior independientes y el fenilo sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno y haloalquilo inferior;

o un tautómero de dicho compuesto;

o una sal de dichos compuestos.

Además, se prefiere un compuesto de fórmula I en donde:

A o D es N, mientras que el otro es CH, y T es CH o CR_{4};

R_{4} es metilo, hidroxi, metoxi o halógeno;

B y E son CH;

G es metileno, etileno o etenileno;

n es 0;

r es 0;

R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de fórmula parcial I* en donde 0 a 2 de los miembros de anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} son nitrógeno y los restantes miembros del anillo son CH, y el enlace se consigue por vía de los átomos T_{1} y T_{4}, los enlaces caracterizados por una línea ondulada son dobles enlaces, y m es 0;

W es hidrógeno o alquilo inferior;

X es -N(R_{5})-; y

R_{5} es H;

o un tautómero de dicho compuesto;

o una sal de dichos compuestos.

Por otro lado, se prefiere también un compuesto de fórmula I en donde:

A o D es N, mientras que el otro es CH, y T es CH o CR_{4};

R_{4} es metilo, hidroxi o metoxi;

B y E son CH;

G es metileno, etileno o etenileno;

n es 0;

r es 0;

R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de fórmula parcial I* en donde los miembros de anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} son CH y el enlace se consigue por vía de los átomos T_{1} y T_{4}, los enlaces caracterizados por una línea ondulada son dobles enlaces, y m es 0;

W es hidrógeno;

X es -N(R_{5})-; y

R_{5} es H;

o un tautómero de dicho compuesto;

o una sal de dichos compuestos.

Otra modalidad especialmente preferida de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I en donde:

A o D es CH, mientras que el otro es CR_{4}, y T es N;

R_{4} es metilo, hidroxi, metoxi o halógeno;

B y E son CH;

G es metileno, etileno o etenileno;

n es 0;

r es 0;

W es hidrógeno;

X es -N(R_{5})-; y

R_{5} es H;

o un tautómero de dicho compuesto;

o una sal de dichos compuestos.

Otra modalidad especialmente preferida de la invención se refiere también a un compuesto de fórmula I en donde:

A o D es CH, mientras que el otro es CR_{4}, y T es N;

R_{4} es metilo, hidroxi o metoxi;

B y E son CH;

G es metileno, etileno o etenileno;

n es 0;

r es 0;

W es hidrógeno;

X es -N(R_{5})-; y

R_{5} es H;

o un tautómero de dicho compuesto;

o una sal de dichos compuestos.

Se da una preferencia especial a un compuesto de fórmula I, tal como se menciona en los siguientes ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto mencionado específicamente en los ejemplos o una sal del mismo.

También son especialmente preferidos todos los compuestos de fórmula I que, en el ensayo según el ejemplo 51, tienen un valor ED_{50} menor de 1 \muM y con suma preferencia aquellos que tienen un valor ED_{50} menor de 100
nM.

Muy preferido es el compuesto con la designación 1-[4-(terc-butil)-anilino]-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina en donde, basado en la fórmula I, los símbolos tienen los siguientes significados: R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de la fórmula parcial I*; T_{1} = T_{2} = T_{3} = T_{4} = CH; r = n = m = 0; A = N; B = D = E = T = CH; W = H; G = CH_{2}-CH_{2}; X = NH; Y = 4-(terc-butil)-fenilo; o una sal del mismo.

También muy preferido es el compuesto con la designación 1-(4-isopropil-3-metilanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina en donde, basado en la fórmula I, los símbolos tienen los siguientes significados: R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de la fórmula parcial I*; T_{1} = T_{2} = T_{3} = T_{4} = CH; r = n = m = 0; A = N; B = D = E = T = CH; W = H; G = CH_{2}-CH_{2}; X = NH; Y = 4-isopropil-3-metilfenilo; o una sal del mismo.

También muy preferido es el compuesto con la designación 1-(3-bromo-4-etilanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina en donde, basado en la fórmula I, los símbolos tienen los siguientes significados: R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de la fórmula parcial I*; T_{1} = T_{2} = T_{3} = T_{4} = CH; r = n = m = 0; A = N; B = D = E = T = CH; W = H; G = CH_{2}-CH_{2}; X = NH; Y = 3-bromo-4-etilfenilo; o una sal del mismo.

También muy preferido es el compuesto con la designación 1-[4-(terc-butil)-anilino]-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina en donde, basado en la fórmula I, los símbolos tienen los siguientes significados: R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de la fórmula parcial I*; T_{1} = T_{2} = T_{3} = T_{4} = CH; r = n = m = 0; A = N; B = D = E = CH; T = CR_{4}; R_{4}= OH; W = H; G = CH_{2}; X = NH; Y = 4-(terc-butil)-fenilo; o una sal del mismo.

También muy preferido es el compuesto con la designación 5-[4-(terc-butil)-anilino]-8-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina en donde, basado en la fórmula I, los símbolos tienen los siguientes significados: R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de la fórmula parcial I*; T_{1} = T_{2} = T_{3} = CH; T_{4} = N; r = n = m = 0; A = N; B = D = E = CH; T = CR_{4}; R_{4}= OH; W = H; G = CH_{2}; X = NH; Y = 4-(terc-butil)-fenilo; o una sal del mismo.

También muy preferido es el compuesto con la designación 1-[4-(terc-butil)-anilino]-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina en donde, basado en la fórmula I, los símbolos tienen los siguientes significados: R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de la fórmula parcial I*; T_{1} = T_{2} = T_{3} = T_{4} = CH; r = n = m = 0; A = N; B = D = E = CH; T = CR_{4}; R_{4} = O-CH_{3}; W = H; G = CH_{2}; X = NH; Y = 4-(terc-butil)-fenilo; o una sal del mismo.

También muy preferido es el compuesto con la designación 1-(3-bromo-4-etilanilino)-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina en donde, basado en la fórmula I, los símbolos tienen los siguientes significados: R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de la fórmula parcial I*; T_{1} = T_{2} = T_{3} = T_{4} = CH; r = n = m = 0; A = N; B = D = E = CH; T = CR_{4}; R_{4} = OH; W = H; G = CH_{2}; X = NH; Y = 3-bromo-4-etilfenilo; o una sal del mismo.

También muy preferido es el compuesto con la designación 5-[4-(terc-butil)-anilino]-8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina en donde, basado en la fórmula I, los símbolos tienen los siguientes significados: R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de la fórmula parcial I*; T_{1} = T_{2} = T_{3} = CH; T_{4}= N; r = n = m = 0; A = N; B = D = E = CH; T = CR_{4}; R_{4} = O-CH_{3}; W = H; G = CH_{2}; X = NH; Y = 4-(terc-butil)-fenilo; o una sal del mismo.

También muy preferido es el compuesto con la designación 1-(4-isopropil-3-metilanilino)-4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina en donde, basado en la fórmula I, los símbolos tienen los siguientes significados: R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de la fórmula parcial I*; T_{1} = T_{2} = T_{3} = T_{4} = CH; r = n = m = 0; A = N; B = D = E = CH; T = CR_{4}; R_{4} = CH_{3}; W = H; G = CH_{2}-CH_{2}; X = NH; Y = 4-isopropil-3-metilfenil; o una sal del mismo.

Se puede preparar un compuesto de la invención mediante procedimientos conocidos per se para otros compuestos, especialmente en donde:

a) con el fin de preparar un compuesto de fórmula I en donde G significa alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}; un compuesto de fórmula II

3

en donde n, R_{1}, R_{1'}, X, Y, W, R_{2} y R_{3} se definen como para un compuesto de fórmula I y R_{6} es H o alquilo C_{1}-C_{4}, se hace reaccionar, en presencia de una base, con un compuesto de fórmula III

4

en donde r, A, B, D, E, T y Q se definen como para un compuesto de fórmula I, R_{7}, R_{8} y R_{9} independientemente entre sí son H o alquilo C_{1}-C_{4}, j es un entero entre 0 y 4, Hal^{-} es un haluro y Ph es fenilo,

y el compuesto de fórmula I así obtenido, en donde G = -CR_{6}=CR_{9}-(CR_{7}-R_{8})_{j}-, se convierte, si se desea, en otro compuesto de fórmula I, por ejemplo por hidrogenación bajo catálisis con un metal de un grupo secundario; o

b) con el fin de preparar un compuesto de fórmula en donde G es metileno (-CH_{2}-), un compuesto de fórmula IV

5

en donde r, A, B, D, E, T, Q, R_{2} y R_{3} se definen como para un compuesto de fórmula I, X* es bromo, yodo o trifluormetilsulfoniloxi, preferentemente yodo, y el doble enlace -CH=CH- está presente en forma cis o trans, se hace reaccionar con diacetato de paladio, y el compuesto de fórmula V

6

en donde R_{2} y R_{3} así como A, B, D, E, T, Q, W y r se definen como para un compuesto de fórmula I y en donde G es metileno,

así obtenido, se hace reaccionar introduciendo un grupo nucleófugo para formar un compuesto de fórmula VI

7

en donde r, A, B, D, E, T, W, Q, R_{2} y R_{3} se definen como para un compuesto de fórmula I, G es metileno y L significa un grupo saliente nucleófugo,

en donde el compuesto de fórmula VI se hace reaccionar además con un compuesto de fórmula VII

(VII)H-X-(CR_{1}R_{1'})_{n}-Y

en donde n, R_{1}, R_{1'}, X e Y se definen como para un compuesto de fórmula I;

en donde los grupos funcionales que están presentes en los compuestos de partida de los procedimientos a) y b) y que no están destinados a tomar parte en la reacción, están presentes en forma protegida si es necesario, y los grupos protectores presentes se separan, en donde dichos compuestos de partida pueden existir también en forma de sales siempre que esté presente un grupo formador de sales y sea posible una reacción en forma de sales;

y, si así se desea, un compuesto de fórmula I así obtenido o un N-óxido del mismo se convierte en otro compuesto de fórmula I o un N-óxido del mismo, un compuesto libre de fórmula I o un N-óxido del mismo se convierte en una sal, una sal obtenida de un compuesto de fórmula I o un N-óxido del mismo se convierte en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isómeros de fórmula I o N-óxidos de los mismos se separa en los isómeros individuales.

Descripción detallada de las variantes del procedimiento

En la descripción más detallada del procedimiento ofrecida a continuación, r, n, A, B, D, E, T, G, Q, R_{1}, R_{1'}, R_{2}, R_{3}, W, X e Y se definen como para los compuestos de fórmula I, salvo que se indique otra cosa.

Respecto al procedimiento a):

En la fórmula III, los radicales fenilo encontrados en el fósforo pueden estar también sustituidos según se desee. Los radicales fenilo encontrados en el fósforo están preferentemente insustituidos. En lugar de dichos compuestos de fósforo, se pueden emplear también los correspondientes compuestos de arsénico. En la fórmula III, Hal es yoduro y en especial cloruro o bromuro.

La base empleada puede ser, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico, una amida de metal alcalino tal como amida sódica, un compuesto de alquil-litio tal como butil-litio, un alcoholato de metal alcalino tal como etanolato sódico o metanolato sódico, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, o un carbonato de metal alcalinotérreo tal como carbonato de magnesio.

La reacción se efectúa preferentemente en ausencia de agua y oxígeno en un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano, a temperaturas entre -10ºC y +80ºC, preferentemente entre 0ºC y 40ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.

La posterior hidrogenación opcional se puede efectuar bajo catálisis con un metal de un grupo secundario en un único disolvente, por ejemplo agua, alcohol, acetato de etilo, dioxano o tetrahidrofurano, en una mezcla de tales disolventes o sin disolventes.

Preferentemente, se emplea hidrógeno elemental gaseoso como un reactivo de olefina. La reacción se efectúa a presión normal o en una presión de hidrógeno de hasta 200 atm y a temperaturas entre 10ºC y 100ºC.

El catalizador empleado puede ser en particular platino, paladio y níquel, así como compuestos químicos que contienen dichos elementos, por ejemplo óxido de paladio u óxido de platino. El catalizador puede estar ligado en un soporte, por ejemplo carbón activo, sulfato de bario, sulfato de estroncio, carbonato cálcico u óxido de aluminio, o bien se puede producir como una esponja metálica de una aleación binaria para disolver uno de los asociados con ácido o lejía, tal como, por ejemplo, níquel Raney.

La posterior adición opcional de agua puede tener lugar haciendo reaccionar primeramente la olefina con un compuesto de mercurio, por ejemplo acetato de mercurio, y luego con borohidruro sódico, o haciendo reaccionar la olefina con agua en presencia de un ácido, por ejemplo ácido sulfúrico o ácido nítrico.

Respecto al procedimiento b):

La reacción de un compuesto de fórmula IV se efectúa bajo catálisis con un metal, preferentemente diacetato de paladio, en presencia de aminas terciarias tal como trialquilamina, por ejemplo trietilamina, y/o en presencia de fosfinas tal como triarilfosfina, por ejemplo trifenilfosfina, preferentemente a temperaturas entre 100ºC y 140ºC, especialmente a una temperatura de alrededor de 100ºC. El disolvente usado puede ser, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o dimetilsulfóxido, con preferencia N,N-dimetilformamida.

A partir del compuesto de fórmula V, se puede obtener el correspondiente compuesto de fórmula VI introduciendo un grupo nucleófugo L*, como se ha definido para L en la fórmula VI, empleando un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de fosforilo (POCl_{3}), fosgeno (COCl_{2}) o cloruro de tionilo (SOCl_{2}) para introducir L* = Cl, o bien empleando otro reactivo que resulte adecuado para la reacción de un compuesto de fórmula V a un compuesto de fórmula VI.

En el compuesto de fórmula VI, un grupo saliente nucleófugo L es en especial halógeno, sobre todo bromo, yodo o especialmente cloro. La reacción entre el compuesto de fórmula VI y el compuesto de fórmula VII tiene lugar en disolventes polares inertes adecuados, especialmente alcoholes, por ejemplo, alcoholes inferiores, tales como metanol, propanol o especialmente etanol o n-butanol, o en una fusión sin la adición de un disolvente, especialmente en el caso de que uno de los asociados de la reacción esté presente en forma líquida. La reacción tiene lugar a temperaturas elevadas, preferentemente entre alrededor de 60ºC y la temperatura de reflujo del disolvente empleado, por ejemplo bajo condiciones de reflujo, o a temperaturas entre 70 y 110ºC aproximadamente. El compuesto de fórmula VII se puede emplear también como una sal, por ejemplo como una sal de adición de ácido con un ácido fuerte, tal como un haluro de hidrógeno, por ejemplo como una sal hidrocloruro, o se puede añadir el correspondiente ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, a un disolvente adecuado, por ejemplo un éter tal como dioxano.

Etapas adicionales del procedimiento

En las etapas adicionales del procedimiento, realizadas según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deberán tomar parte en la reacción deberán estar presentes en una forma sin proteger o pueden estar protegidos, por ejemplo, mediante uno o más grupos protectores. Los grupos protectores se separan entonces total o parcialmente de acuerdo con métodos conocidos. Sin embargo, los productos finales de fórmula I pueden contener también sustituyentes, los cuales sirven igualmente como grupos protectores en los compuestos de partida para la preparación de un compuesto de fórmula I. En el contexto de esta descripción, un sustituyente de este tipo en un producto final deseado de fórmula I no cae bajo la designación de "grupo protector", aunque el contexto pueda inferir lo mismo.

Un compuesto de fórmula I puede convertirse en el correspondiente N-óxido. La reacción se realiza con un agente de oxidación adecuado, preferiblemente un peróxido, por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, típicamente cloroformo o diclorometano, o en un ácido alcanocarboxílico inferior, típicamente ácido acético, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente a la temperatura ambiente aproximadamen-
te.

A partir de un compuesto de fórmula I en donde G es alquenileno C_{2}-C_{6}, se puede preparar también, por hidrogenación, un compuesto de fórmula I en donde G es alquileno C_{2}-C_{6}. En este caso, la reacción se efectúa preferentemente con hidrogenación catalítica bajo las condiciones antes mencionadas.

Un compuesto de fórmula I, en donde R_{4} es alcoxi inferior, se puede convertir por hidrólisis a un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es hidroxi, por ejemplo por calentamiento en presencia de yoduro de trimetilsililo y un disolvente adecuado, por ejemplo cloroformo.

Un compuesto de fórmula I, en donde R_{4} es halógeno, se puede obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es hidroxi con un haluro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de fosforilo (POCl_{3}), fosgeno (COCl_{2}) o cloruro de tionilo (SOCl_{2}) para introducir R_{4} = Cl, u otro reactivo adecuado.

Condiciones Generales de Proceso

Todas las etapas de proceso descritas en este documento pueden realizarse en condiciones de reacción conocidas, preferiblemente en las mencionadas específicamente, en ausencia de, o habitualmente en presencia de disolventes o diluyentes, siendo preferiblemente tales disolventes inertes a los reactivos usados y capaces de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo, intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o de los reactivos a una temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en el intervalo de -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de -80 a -60ºC, a temperatura ambiente, de -20 a 40ºC o a la temperatura de ebullición del disolvente usado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, si es necesario bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo argon o nitrógeno.

La invención se refiere también a aquellas modalidades del procedimiento en donde se parte de un compuesto obtenible en cualquier etapa como compuesto intermedio y se efectúan las etapas que faltan, o se interrumpe el procedimiento en cualquier etapa, o se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se emplea dicho material de partida en forma de un derivado o sal reactivo, o se produce un compuesto obtenible por medio del procedimiento según la invención bajo dichas condiciones del procedimiento, y se elabora adicionalmente dicho compuesto in situ. En la modalidad preferida, se comienza con aquellos materiales de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente como preferidos, en particular como especialmente preferidos, particularmente preferidos, principalmente preferidos y/o preferidos sobre todo.

En la modalidad preferida, se prepara un compuesto de fórmula I (o N-óxidos del mismo) de acuerdo con los procedimientos y etapas de los procedimientos definidos en los ejemplos.

Los compuestos de fórmula I (o N-óxidos de los mismos), incluyendo sus sales, se pueden obtener también en forma de hidratos, o bien sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente empleado para la cristalización (presente como solvatos).

Materiales de partida

Constituyen también un objeto de esta invención los nuevos materiales de partida y/o compuesto intermedios, así como los procedimientos para su preparación. En la modalidad preferida, se emplean dichos materiales de partida y se eligen las condiciones de reacción de tal manera que puedan obtenerse los compuestos preferidos.

Los materiales de partida de fórmulas II a IV son conocidos, pueden ser preparados según procedimientos conocidos, o bien pueden obtenerse comercialmente; en particular, se pueden preparar empleando procedimientos como los descritos en los ejemplos.

En la preparación de materiales de partida, los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción deberán ser protegidos, si es necesario. Grupos protectores preferidos, su introducción y su separación se describen anteriormente o en los ejemplos. En lugar de los respectivos materiales de partida y compuestos transitorios, también se pueden emplear sales de los mismos para la reacción, siempre que estén presentes grupos formadores de sales y que la reacción con una sal sea también posible. Cuando se emplea el término "materiales de partida" tanto anteriormente como de aquí en adelante, quedan incluidas también las sales de los mismos, en tanto en cuanto ello sea razonable y posible.

Se puede obtener un compuesto de fórmula III por reacción de triarilfosfina, por ejemplo trifenilfosfina, con un compuesto de fórmula VIII

8

en donde A, B, D, E, T, Q, r, R_{7}, R_{8}, R_{9}, j y Hal se definen como para un compuesto de fórmula III, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a temperaturas entre 20ºC y 110ºC, especialmente entre 60ºC y 80ºC.

Se puede obtener un compuesto de fórmula II, por ejemplo, por la siguiente secuencia de reacción. Un compuesto de fórmula IX

9

en donde R_{2}, R_{3} y W se definen como para un compuesto de fórmula I, se hace reaccionar primero con un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de fosforilo (POCl_{3}), fosgeno (COCl_{2}) o cloruro de tionilo (SOCl_{2}), en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo o dioxano, o en una mezcla de dichos disolventes, a temperaturas entre 20ºC y 80ºC, por ejemplo 50ºC, para formar un compuesto de fórmula X

10

Este compuesto de fórmula X se hace reaccionar luego con un compuesto de fórmula VII, preferentemente bajo condiciones de reacción que son similares a las mencionadas para el procedimiento b) durante la reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII. De este modo, se obtiene un compuesto de fórmula XI

11

el cual se hace reaccionar con un 2,4,6-tri-(alquilo C_{1}-C_{4})-1,3,5-trioxano o 1,3,5-trioxano y un hidroperóxido de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo, en presencia de un compuesto de hierro (II), por ejemplo sulfato de hierro (II), a temperaturas entre 60ºC y 100ºC, por ejemplo 80ºC, en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo y ácido trifluoracético, para formar un compuesto de fórmula XII

12

en donde R_{2} y R_{3} así como X, Y, n, W, R_{1} y R_{1'} se definen como para un compuesto de fórmula I, y en donde R_{6} es H o alquilo C_{1}-C_{4}. La reacción de un compuesto de fórmula XII en un ácido acuoso, por ejemplo ácido sulfúrico acuoso al 10%, a temperaturas entre 75 y 110ºC, preferentemente entre 90 y 100ºC, proporciona un compuesto de fórmula II.

Se puede obtener un compuesto de fórmula IV en donde G es metileno, por ejemplo, por la siguiente secuencia de reacción. Un compuesto de fórmula XIII

13

en donde r, A, B, D, E, T y Q se definen como para un compuesto de fórmula I y Hal es halógeno, se hace reaccionar en primer lugar con una triarilfosfina, por ejemplo trifenilfosfina, de forma análoga a la reacción antes mencionada de compuestos de fórmula VIII con una triarilfosfina, para formar un compuesto de fórmula XIV

\vskip1.000000\baselineskip

14

en donde r, A, B, D, E, T y Q se definen como para un compuesto de fórmula I y Hal es haluro y Ph es fenilo. Se hace reaccionar luego un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV

15

en donde W se define como para un compuesto de fórmula I, en presencia de una base, por ejemplo bajo condiciones tales como las descritas en el procedimiento b), para producir así una mezcla (E/Z) de un compuesto de fórmula XVI

16

Mediante escisión del grupo carbamato de terc-butilo (BOC) de un compuesto de fórmula XVI bajo condiciones convencionales, por ejemplo bajo las condiciones descritas en Th.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New Cork 1991 (2nd ed., pp. 328-330), se obtiene la amina primaria, la cual se hace reaccionar entonces con un compuesto de fórmula XVII

17

en donde X* se define como para un compuesto de fórmula IV y Hal es halógeno, especialmente cloro, para producir así una mezcla (E/Z) de un compuesto de fórmula IV. La reacción se efectúa, por ejemplo, en acetonitrilo como disolvente y en presencia de 4-metilmorfolina.

Los restantes materiales de partida son conocidos, pueden prepararse según procedimientos conocidos o son disponibles comercialmente; o en particular, se pueden preparar empleando procedimientos como los descritos en los ejemplos.

Preparados farmacéuticos, métodos y usos

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) como ingrediente activo y que pueden usarse especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas al principio. Se prefieren especialmente composiciones para administración entérica, tal como administración nasal, bucal, rectal o, especialmente, oral, y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre caliente, especialmente a seres humanos. Las composiciones comprenden el ingrediente activo solo o, preferiblemente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad a tratar y de la especie, su edad, peso y estado individual, los datos farmacocinéticos individuales y el modo de administración.

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para uso en un método para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo humano o del cuerpo de un animal, a un proceso para su preparación (especialmente en forma de composiciones para el tratamiento de tumores) y a un método de tratamiento de enfermedades tumorales, especialmente las mencionadas anteriormente en este documento.

La invención también se refiere a procesos y al uso de compuestos de fórmula I (o un N-óxido de los mismos) para la preparación de preparados farmacéuticos que comprenden compuestos de fórmula I (o un N-óxido de los mismos) como componente activo (ingrediente activo).

Si se desea, dichas composiciones farmacéuticas pueden contener también otros componentes activos, por ejemplo citostáticos, y/o se pueden emplear en combinación con procedimientos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas o radiación.

Se da preferencia a un preparado farmacéutico que es adecuado para su administración a un animal de sangre caliente, especialmente seres humanos o mamíferos comercialmente útiles que padecen de una enfermedad que responde a una inhibición de angiogénesis o del receptor tirosina quinasa de VEGF, por ejemplo psoriasis o especialmente una enfermedad neoplástica, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) para la inhibición de angiogénesis o del receptor tirosina quinasa de VEGF, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el caso de que estén presentes grupos formadores de sales, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

También se prefiere una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico de enfermedades neoplásticas y otras enfermedades proliferativas de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano o un mamífero comercialmente útil que requiere dicho tratamiento, en especial que padece de dicha enfermedad, que comprende como ingrediente activo una cantidad que es activa profilácticamente o en especial terapéuticamente contra dichas enfermedades de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 95% de ingrediente activo, comprendiendo las formas de administración monodosis en la realización preferida de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 90% de ingrediente activo y comprendiendo las formas que no son de tipo monodosis, en la realización preferida, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% de ingrediente activo. Son formas de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos recubiertos y no recubiertos, ampollas, viales, supositorios o cápsulas. Son ejemplos cápsulas que contienen de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0 g de ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización.

La presente invención también se refiere especialmente al uso de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto de fórmula I que se dice que es preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento, especialmente una enfermedad neoplásica o también psoriasis, más especialmente si la enfermedad responde a una inhibición del receptor tirosina quinasa de VEGF o de la angiogénesis.

Ejemplos

Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar el alcance de la misma.

Las temperaturas se miden en grados centígrados. A menos que se indique otra cosa, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente.

Los valores R_{f} que indican la relación de la distancia recorrida por cada sustancia respecto a la distancia recorrida por el frente de eluyente, se determinan sobre placas de capa fina de gel de sílice (Merck, Darmstadt, Alemania), mediante cromatografía de capa fina empleando los respectivos sistemas disolventes nombrados.

Gradiente HPLC:

gradiente_{20-100}

\hskip0.5cm

20% \rightarrow 100% a) en b) durante 13 min + 5 min 100% a).

Eluyente a): acetonitrilo + TFA al 0,05%; eluyente b): agua + TFA al 0,05%. Columna (250 x 4,6 mm) rellena con material de fase inversa C18-Nucleosil (tamaño medio de partículas 5 \mum, con gel de sílice derivatizado covalentemente con octadecilsilanos, Macherey & Nagel, Duren, Alemania).

La detección por absorción UV fue a 215 nm. Los tiempos de retención (tR_{et}) se dan en minutos. Caudal: 1 ml/min.

Las formas resumidas y abreviaturas empleadas tienen las siguientes definiciones:

abs.: absoluto

salmuera: solución saturada de cloruro sódico

dil.: diluido

DIPE: diisopropiléter

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

EtOAc: acetato de etilo

Ej.: ejemplo

FAB-MS: espectroscopía de masas por bombardeo con átomos rápidos

h: hora(s)

i.a.

\hskip1.2cm

inter alia

min: minuto(s)

p.f.: punto de fusión

rac.: racémico

TA: temperatura ambiente

ER: evaporador rotativo

sat.: saturado

TFA: ácido trifluoracético

THF: tetrahidrofurano (destilado sobre Na/benzofenona)

TLC: cromatógrafo de capa fina

Ejemplo 1

Bajo una atmósfera de N_{2} se mezclan 250 mg (0,93 mmol) de 1-cloro-4-(2-piridin-3-il-etil)-isoquinolina en 2,9 ml de etanol absoluto con 131 mg (1,02 mmol) de 4-cloroanilina y 0,23 ml de 4 N HCl/dioxano, y se agita durante 8 horas a 80ºC. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra y el residuo se lava con acetonitrilo. El residuo se disuelve en 4 ml de agua, se añaden luego 0,9 ml de solución saturada de NH_{3}, se efectúa la agitación durante 10 minutos, se separa el precipitado por filtración y se lava con agua. La recristalización en acetonitrilo proporciona 1-(4-cloroanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina; p.f. 157-158ºC.

El material de partida se prepara como sigue:

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Etapa 1.1

Se añaden, bajo enfriamiento con hielo, 470 ml (4,28 mol) de N-metilmorfolina, seguido por 224 ml (2,98 mol) de alilamina a 750 g (2,81 mol) de cloruro de ácido 2-yodo-benzoico en 7,5 litros de acetonitrilo y se agita durante 60 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se separa por filtración y el filtrado se concentra por evaporación en un evaporador rotativo. El residuo de la evaporación se disuelve en 4 litros de EtOAc y 4 litros de agua, se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua, 0,1 N HCl, agua Na_{2}CO_{3} saturado, agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La agitación del residuo en 2,5 litros de hexano y la filtración proporciona alilamida de ácido 2-yodo-benzoico. p.f. 105-106ºC.

Etapa 1.2

Bajo una atmósfera de N_{2}, se añaden 985 ml (7,07 mol) de trietilamina, 892 g (3,21 mol) de cloruro de tetra-n-butilamonio y 12,77 g (57 mmol) de Pd(OAc)_{2} a 815 g (2,8 mol) de alilamida de ácido 2-yodo-benzoico en 4,5 litros de DMF, y se calienta a 100ºC. Después de 4 horas, se efectúa el enfriamiento a temperatura ambiente y la mezcla se concentra parcialmente por evaporación en un evaporador rotativo. El residuo se distribuye entre 5 litros de agua y 5 litros de EtOAc, se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua, 0,1 N HCl, agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/tolueno 1:1) y la cristalización en tolueno proporciona 4-metil-2H-isoquinolin-1-ona; p.f. 175-176ºC.

Etapa 1.3

En un aparato equipado con agitador mecánico (gas N_{2}), se calientan a 50ºC, 135 g (848 mmol) de 4-metil-2H-isoquinolin-1-ona en 2,0 litros de DMSO. Después de retirar el baño de aceite, se añaden 108 g (447 mmol) de Cu(NO_{3})_{2}\cdot3H_{2}O. Entonces, mientras se enfría, se añaden en porciones 432 g (1,81 mol) de Na_{2}S_{2}O_{8} y por último 162 g (1,91 mol) de NaNO_{3}. Después de agitar durante 2 horas a 50ºC, la mezcla se enfría a 10ºC, se mezcla con 4 litros de agua y se agita durante 10 minutos. A partir de la suspensión de color verde claro puede filtrarse el 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carbaldehído el cual se lava con agua. p.f. 222-223ºC. El filtrado se extrae tres veces más con EtOAc. Las fases de EtOAc se lavan con agua (tres veces) y salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna del residuo (SiO_{2}, cloruro de metileno/tolueno/acetona 2:2:1) proporciona más 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carbaldehído.

Etapa 1.4

Bajo una atmósfera de N_{2}, se mezclan 147 g (377 mmol) de cloruro de trifenil-(piridin-3-il-metil)-fosfonio en 2,2 litros de THF con 44,1 g (393 mmol) de terc-butilato de potasio y se agita durante 30 minutos. La suspensión se calienta a 50ºC y se añade gota a gota una mezcla de 50,0 g (289 mmol) de 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carbaldehído y 2,2 litros de THF y por último se agita durante 10 horas a 60ºC. A la mezcla de reacción enfriada se añaden 700 ml de agua y luego el THF se separa por evaporación en un evaporador rotativo. El residuo se recibe en 5 litros de agua y 8 litros de EtOAc, se separa la fase acuosa, se extrae tres veces más con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y con salmuera, se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se dejan en reposo durante la noche. Se separa un sólido de la mezcla el cual se separa por filtración y se lava con EtOAc [\rightarrow (E) 4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-2H-isoquinolin-1-ona]. El filtrado se extrae dos veces con 1 N HCl y luego se desecha. Las fases acuosas ácidas se basifican inmediatamente con solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extraen tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/etanol 19:1 \rightarrow 9:1) proporciona en primer lugar (Z) 4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-2H-isoquinolin-1-ona, seguido por una mezcla (E/Z) de 4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-2H-isoquinolin-1-ona. (E) 4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-2H-isoquinolin-1-ona: p.f. 222-224ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,57 (sb, HN), 8,80 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,79 (t, 1H), 7,68 (d, J=16,6 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,07 (d, J=16,3 Hz, 1H). (Z) 4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-2H-isoquinolin-1-ona: ^{1}H NMR (DMSI-d_{6}) \delta 11,24 (sb, HN), 8,39 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,81 (s, 2H^{Olef}.).

Etapa 1.4.1

Se añaden en porciones 120 g (732 mmol) de hidrocloruro de 3-clorometilpiridina a una mezcla bifásica enfriada con hielo de 116,4 g (1,099 mol) de Na_{2}CO_{3} en 1.130 ml de agua y 550 ml de tolueno. La mezcla se agita a 0ºC hasta que se obtiene una solución limpia, se separa la fase acuosa y se extrae ésta tres veces con 0,4 litros de tolueno. Las fases de tolueno se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en un evaporador rotativo (10 mbar, 30ºC) hasta alcanzar un volumen de 0,5 litros. A la solución amarillenta se añaden 383,7 g (1,46 mol) de trifenilfosfina y se agita bajo una atmósfera de N_{2} durante varios días a 80ºC. Se separa cloruro de trifenil-(piridin-3-il-metil)-fosfonio el cual puede ser separado por filtración y lavado con tolueno y hexano; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,47 (m, 1H^{Py}), 8,18 (sb, 1H^{Py}), 7,91 (m, 3H), 7,72 (m, 12H), 7,37 (m, 1H^{Py}), 7,26 (m, 1H^{Py}), 5,33 (d, J=15 Hz, H_{2}C).

Etapa 1.5

En presencia de 15,2 g de Pd/C (10%), se hidrogenan 80 g (332 mmol) de una mezcla (E/Z) de 4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-2H-isoquinolin-1-ona en 3.100 ml de metanol/THF 1:1. La filtración y concentración por evaporación proporcionan el producto bruto. La recristalización por disolución en 650 ml de etanol hirviendo, la filtración en caliente, el enfriamiento y la adición de 1 litro de éter dietílico y 0,2 litros de hexano, proporciona 4-[2-(piridin-3-il)-etil]-2H-isoquinolin-1-ona incolora; p.f. 187-188ºC.

Etapa 1.6

Se mezclan, mientras se excluye la presencia de aire, 3,12 g (12,48 mmol) de 4-[2-(piridin-3-il)-etil]-2H-isoquinolin-1-ona en 82 ml de acetonitrilo con 2,86 ml (31,2 mmol) de oxicloruro de fósforo y 6,2 ml de 4 N HCl en dioxano y se agita durante 19 horas a 60ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 177 ml de agua y solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrae tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación para obtener 1-cloro-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-2H-isoquinolina; p.f. 133-135ºC.

Ejemplo 2

Se mezclan, excluyendo la presencia de aire, 240 mg (0,90 mmol) de (Z) 1-cloro-4-(2-piridin-3-il-vinil)-isoquinolina en 2,8 ml de etanol absoluto con 167 mg (0,90 mmol) de 3-bromo-4-metilanilina y 0,23 ml de 4 N HCl/dioxano, y se agita durante 6 horas a 80ºC. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se añaden 4 ml de agua y 0,87 ml de solución saturada de amoniaco y se efectúa la agitación durante 10 minutos. La suspensión se disuelve en EtOAc y agua, se separa la fase acuosa y se extrae dos veces más con EtOAc. Las fases de EtOAc se lavan con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación a un volumen residual de 1 ml. La adición de DIPE conduce a la cristalización de (Z) 1-(3-bromo-4-metilanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-isoquinolina; p.f. 170-171ºC.

El material de partida se prepara como sigue:

Etapa 2.1

Bajo una atmósfera de N_{2}, se mezclan 248 mg (1,00 mmol) de de (Z) 4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-2H-isoquinolin-1-ona (etapa 1.4) en 4 ml de acetonitrilo se mezclan con 230 \mul (2,5 mmol) de oxicloruro de fósforo y 0,5 ml de 4 N HCl en dioxano y se agita durante 4 horas a 60ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 22 ml de agua y solución saturada de Na_{2}CO_{3}, se separa la fase acuosa y se extrae tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación a de (Z) 1-cloro-4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-isoquinolina; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,35 (, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,08 (d, J=10 Hz, 1H^{Olef}.).

Ejemplo 3

De manera análoga al ejemplo 2, se hacen reaccionar 150 mg (0,56 mmol) de (E) 1-cloro-4-(2-piridin-3-il-vinil)-isoquinolina en 1,8 ml de etanol absoluto con 105 mg (0,56 mmol) de 3-bromo-4-metilanilina y 0,14 ml de 4 N HCl/dioxano. La cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/tolueno 1:3) proporciona (E) 1-(3-bromo-4-metilanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-isoquinolina; p.f. 196-197ºC.

El material de partida se prepara como sigue:

Etapa 3.1

De forma análoga a la etapa 2.1, se hacen reaccionar 400 mg (1,61 mmol) de (E) 4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-2H-isoquinolin-1-ona (etapa 1.4) en 7 ml de acetonitrilo con 368 \mul (4,0 mmol) de oxicloruro de fósforo y 0,8 ml de 4 N HCl en dioxano para proporcionar (E) 1-cloro-4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-isoquinolina; p.f. 151-152ºC.

De forma análoga al ejemplo 1 se obtienen los siguientes compuestos de fórmula Ia haciendo reaccionar 1-cloro-4-(2-piridin-3-il-etil)-isoquinolina con un compuesto de fórmula Y-NH_{2} en donde Y se define como en la fórmula I.

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* Los materiales de partida de fórmula Y-NH_{2} de los ejemplos 7 y 9 se preparan como sigue: Ejemplo 7 Preparación de 5-amino-3-cloro-benzotrifluoruro: (véase también: EP 0 516 297 A_{1})

Etapa 1

Se añade gota a gota, durante 30 minutos, 56,7 ml de ácido sulfúrico al 96% a una solución de color marrón de 90 g (374 mmol) de 4-amino-3-cloro-5-nitro-benzotrifluoruro (Maybridge; Tintagel/England) en 500 ml de etanol (reacción exotérmica). Después de calentar a 75ºC, se añaden en porciones, durante 1 hora, 64,53 g (935 mmol) de nitrito sódico (desprendimiento de gas). Se efectúa la agitación durante 2,5 horas a 75ºC, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 1,5 litros de hielo-agua y se extrae cuatro veces con éter dietílico. El lavado de la fase orgánica con 0,1 N HCl, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, el secado (Na_{2}SO_{4}) y la concentración por evaporación proporciona un aceite de color marrón. La cromatografía en columna (SiO_{2}; hexano) proporciona 5-cloro-3-trifluormetil-nitrobenceno como un aceite; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (, 1H), 8,46 (M, 2H).

Etapa 2

En presencia de 10,17 g de níquel Raney se hidrogenan 92 g (0,408 mol) de 5-cloro-3-trifluormetil-nitrobenceno en 1 litro de metanol. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite/carbón activo y el residuo se lava con metanol. La concentración del filtrado por evaporación proporciona el 5-amino-3-cloro-benzotrifluoruro oleoso; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 6,80 (m, 3H), 5,92 (s, H_{2}N).

Ejemplo 9 Preparación de 3-bromo-4-etilanilina

La hidrogenación de 4,45 g (19 mmol) de 3-bromo-4-etil-nitrobenceno (respecto a su preparación véase Macromolecules 1995, 28, 5618) en 100 ml de etanol, en presencia de 1 g de níquel Raney, seguido por filtración, concentración por evaporación y cromatografía (SiO_{2}; cloruro de metileno), proporciona 3-bromo-4-etil-anilina; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 6,94 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,50 (s, H_{2}N), 2,57 (q, 2H), 1,10 (t, 3H).

Ejemplo 16

Bajo una atmósfera de N_{2}, se agitan, a 120ºC, 300 mg (1,11 mmol) de 1-cloro-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina (etapa 1.6) y 520 mg (3,3 mmol) de 4-terc-butil-ciclohexilamina (mezcla cis/trans). Después de 2 días, se añaden otros 520 mg de 4-terc-butil-ciclohexilamina, seguido por 1 g después de un total de 4 días. Se continúa la agitación durante 3 días a 150ºC y luego la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc y solución de NaHCO_{3}. Se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan tres veces con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}; tolueno/EtOAc 3:1) y elución (tolueno/EtOAc 3:1 + 1% Et_{3}N) proporciona trans 1-(4-terc-butil-ciclohexilamino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina (cristalizada en DIPE), seguido por cis 1-(4-terc-butil-ciclohexilamino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina. derivado trans: p.f. 124-125ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,47 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,98 (d, HN), 4,05 (m, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,07 (m, 1 H), 0,90 (s, 9H). derivado cis: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,47 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 5,40 (d, HN), 4,45 (m, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,28 (m, 2H), 1,13 (m, 1H), 0,92 (s, 9H).

Se preparan los siguientes compuestos de fórmula Ia de forma análoga al procedimiento anterior (aislados como mezclas isómeras separadas o sin separar):

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Ejemplo 19

Bajo una atmósfera de N_{2}, se calientan a 140ºC, en una ampolla, durante 10 horas, 600 mg (4,25 mmol) de trans-4-isopropil-ciclohexilamina [respecto a su preparación véase Arzneim. Forsch. 19 (1069), 140] y 120 mg (0,424 mmol) de 1-cloro-4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina. La mezcla de reacción se suspende en EtOAc y se mezcla con 0,25 ml de solución de NH_{3} (25%) y agua. La fase acuosa separada se extrae dos veces más con EtOAc, se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}; hexano/EtOAc 1:1) proporciona trans 1-(4-isopropil-ciclohexilamino)-4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,27 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,5-1,0 (m, 6H), 0,86 (d, 6H).

El material de partida se prepara como sigue:

Etapa 19.1

Se añaden gota a gota, mientras se enfría con hielo y bajo una atmósfera de N_{2}, 7,0 ml (96 mmol) de SOCl_{2} a una solución de 10,75 g (87,3 mmol) de 6-metil-3-piridilmetanol [J. Org. Chem. 53 (1988), 3513] en 98 ml de diclorometano. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se añade a una mezcla de 37,4 g (0,13 mol) de Na_{2}CO_{3}\cdot10H_{2}O, 130 ml de agua de hielo y 190 ml de tolueno y se agita durante 15 minutos. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con tolueno. Las fases orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación a la mitad de su volumen [\rightarrow cloruro de 6-metil-piridin-3-il-metilo]. Se añaden 46 g (175 mmol) de trifenilfosfina a la solución resultante de cloruro de 6-metil-piridin-3-il-metilo en tolueno (\approx 0,2 l) y se agita durante la noche a 80ºC. De este modo precipita cloruro de trifenil-[(6-metilpiridin-3-il)-metil]-fosfonio el cual puede ser separado por filtración y lavado con tolueno; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta i.a. 5,24 (d, J=15,6 Hz, 2H), 2,38 (s, CH_{3}). A partir del filtrado anterior se puede obtener más producto por agitación a 80ºC durante 2-4 días.

Etapa 19.2

Bajo una atmósfera de N_{2}, se mezclan 11,48 g (28,4 mmol) de cloruro de trifenil-[(6-metilpiridin-3-il)-metil]-fosfonio en 218 ml de THF con 3,34 g (29,7 mmol) de terc-butilato de potasio y se agita durante 30 minutos. La suspensión se calienta a 50ºC y se añade gota a gota una mezcla de 3,0 g (21,9 mmol) de 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carbaldehído (etapa 1.3) y 218 ml de THF y por último se agita durante 4 horas a 60ºC. A la mezcla de reacción enfriada se añaden 170 ml de agua y luego el THF se separa por evaporación en un evaporador rotativo. Tras la dilución del residuo con agua y EtOAc, cristaliza (E) 4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-vinil]-2H-isoquinolin-1-ona que puede ser separada por filtración y lavada con EtOAc/EtOH 5:1; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,54 (sb, HN), 8,63 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,03 (d, J=16 Hz, 1H), 2,46 (s, H_{3}C). La fase acuosa se separa del filtrado y se efectúa la extracción dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc \rightarrow EtOAc/etanol 20:1 \rightarrow 5:1) proporciona una mezcla (E/Z) de 4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-vinil]-2H-isoquinolin-1-ona; FAB-MS: (M+H)^{+} = 263; HPLC (gradiente_{100}) t_{Ret} = 6,7^{Z}/6,9^{E}.

Etapa 19.3

Se hidrogenan 3,00 g (11,4 mmol) de una mezcla (E/Z) de 4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-vinil]-2H-isoquinolin-1-ona en 60 ml de metanol en presencia de 0,3 g de Pd/C (10%). La filtración a través de Celite, el lavado con metanol y la concentración por evaporación proporciona 4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-2H-isoquinolin-1-ona; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,09 (sb, HN), 8,27 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,40 (s, H_{3}C).

Etapa 19.4

Se mezclan, con exclusión de aire, 3,12 g (11,8 mmol) de 4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-2H-isoquinolin-1-ona en 48 ml de acetonitrilo con 3,7 ml (40 mmol) de oxicloruro de fósforo y 6 ml de 4 N HCl en dioxano y se agita durante 18 horas a 55ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden agua/NH_{3} conc. 10:1 (pH = 9) y EtOAc, se separa la fase acuosa y se efectúa la extracción dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación para formar 1-cloro-4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-2H-isoquinolina; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,3 (m, 3H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 3,30 (t, H_{2}C), 2,94 (t, H_{2}C), 2,40 (s, H_{3}C).

Los siguientes compuestos de fórmula Ib se obtienen de forma análoga al ejemplo 1 haciendo reaccionar 1-cloro-4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-2H-isoquinolina (etapa 19.1-19.4) con un compuesto de fórmula Y-NH_{2} en donde Y se define como en la fórmula I:

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Ejemplo 26 Trans 1-(4-isopropil-ciclohexilamino)-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-isoquinolina

La preparación se efectúa de forma análoga al ejemplo 19 a partir de trans-4-isopropil-ciclohexilamina y 143 mg (0,478 mmol) de 1-cloro-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-2H-isoquinolina; FAB-MS: (M+H)^{+} = 404.

El material de partida se prepara como sigue:

Etapa 26.1

Se añaden gota a gota, mientras se enfría con hielo y bajo una atmósfera de N_{2}, 1,57 ml (21,6 mmol) de SOCl_{2} a una solución de 1,5 g (10,8 mmol) de 2-metoxi-4-(hidroximetil)-piridina [respecto a su preparación véase J. Org. Chem. 54 (1989), 5580] en 13 ml de cloroformo. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentra por evaporación, se añaden agua y solución de hidróxido sódico 2 N al residuo y se efectúa inmediatamente la extracción tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación para formar cloruro de 2-metoxi-piridin-4-il-metilo; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,94 (s, H_{3}C).

Etapa 26.2

Una solución de 1,46 g (9,26 mmol) de cloruro de 2-metoxi-piridin-4-il-metilo y 4,85 g (18,5 mmol) de trifenilfosfina en 27 ml de tolueno se agita bajo reflujo, durante 24 horas, mientras se excluye el aire. Con ello precipita cloruro de trifenil-[(2-metoxi-piridin-4-il)-metil]-fosfonio el cual puede separarse por filtración y lavarse con tolueno; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,85 (m, 7H), 7,74 (m, 3H), 7,61 (m, 6H), 6,79 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,73 (d, J=15,6 Hz, 2H), 3,77 (s, CH_{3}). Se puede obtener más producto a partir del filtrado anterior por ebullición durante un tiempo más prolongado (2-4 días).

Etapa 26.3

Bajo una atmósfera de N_{2}, se mezclan 1,07 g (2,55 mmol) de cloruro de trifenil-[(2-metoxi-piridin-4-il)-metil]-fosfonio en 20 ml de THF con 388 mg (3,46 mmol) de terc-butilato potásico y se agita durante 30 minutos. La suspensión se calienta a 50ºC y se añade gota a gota una mezcla de 485 mg (2,80 mmol) de 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carbaldehído (etapa 1.3) y 20 ml de THF, y la solución amarilla se agita por último durante 4 horas a 60ºC, formando con ello una suspensión una vez más. Esta se diluye con agua y EtOAc y la fase acuosa se separa y se efectúa la extracción con dos porciones de EtOAc. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/tolueno 1:1) proporciona una mezcla (E/Z) de 4-[2-(2-metoxipiridin-4-il)-vinil]-2H-isoquinolin-1-ona contaminada con óxido de trifenilfosfina; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 8,4/8,6.

\newpage

Etapa 26.4

Se hidrogenan 1,1 g de la mezcla (E/Z) anterior de 4-[2-(2-metoxipiridin-4-il)-vinil]-2H-isoquinolin-1-ona en 20 ml de metanol en presencia de 0,6 g de Pd/C (10%). La filtración a través de Celite, el lavado con una cantidad de metanol, la concentración por evaporación y la cromatografía en columna (SiO_{2}, cloruro de metileno/acetona 3:1 \rightarrow acetona) proporciona 4-[2-(2-metoxipiridin-4-il)-etil]-2H-isoquinolin-1-ona; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,10 (sb, HN), 8,22 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,80 (s, H_{3}C), 2,93 (m, 2H), 2,84 (m, 2H).

Etapa 26.5

Bajo una atmósfera de N_{2}, se mezclan 160 mg (0,57 mmol) de 4-[2-(2-metoxipiridin-4-il)-etil]-2H-isoquinolin-1-ona en 3,7 ml de acetonitrilo con 131 \mul (1,43 mmol) de oxicloruro de fósforo y 0,28 ml de 4 N HCl y se agita durante 7 horas a 65ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden agua/NH_{3} conc. 10:1 y EtOAc, se separa la fase acuosa y se efectúa la extracción dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación para formar 1-cloro-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-2H-isoquinolina; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,73 (8,1H), 3,80 (s, H_{3}C), 3,32 (t, H_{2}C), 2,95 (t, H_{2}C).

Ejemplo 27

De forma análoga al ejemplo 29, se hacen reaccionar 70 mg (0,17 mmol) de trans-1-(4-isopropil-ciclohexilamino)-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-2H-isoquinolina en 1 ml de cloroformo con 46 \mul (0,34 mmol) de yoduro de trimetilsililo, y se obtiene trans-1-(4-isopropil-ciclohexilamino)-4-[2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-etil]-2H-isoquinolina a partir del producto en bruto por medio de cromatografía a presión media (CH_{3}CH/H_{2}O/un poco de TFA; las fracciones que contienen el producto se neutralizan con NH_{3}, se evaporan parcialmente y se extraen con EtOAc); FAB-MS: (M+H)^{+} = 390.

Ejemplo 28 Trans 1-(4-isopropil-ciclohexilamino)-4-[6-(metoxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina

La preparación se efectúa de forma análoga al ejemplo 19 a partir de trans-4-isopropil-ciclohexilamina y 1-cloro-4-[6-(2-metoxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina; FAB-MS: (M+H)^{+} = 390; TLC (acetona/CH_{2}Cl_{2} 1:19): R_{f} = 0,13.

El material de partida se prepara como sigue:

Etapa 28.1

Una solución de 3,12 g (19,8 mmol) de 2-metoxi-5-clorometilpiridina [respecto a su preparación véase Drug Des. Disc. 10 (1993), 35] y 5,72 g (21,8 mmol) de trifenilfosfina, en 50 ml de tolueno, se agita bajo reflujo durante 3 días mientras se excluye la presencia de aire. El cloruro de trifenil-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-fosfonio precipita así y puede ser separado por filtración y lavado con tolueno; p.f. 259-260ºC. Se puede obtener más producto a partir del filtrado anterior por ebullición durante un tiempo más prolongado. La formación del producto se puede acelerar trabajando en xileno hirviendo en lugar de tolueno.

Etapa 28.2

Bajo una atmósfera de N_{2}, una solución enfriada con hielo de 6,19 g (14,7 mmol) de cloruro de trifenil-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-fosfonio en 50 ml de THF se mezcla con una solución de 2,20 g (18 mmol) de terc-butilato potásico en 50 ml de THF y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, y mientras se enfría con hielo, se añade gota a gota, a la solución de color rojo amarillo, 2,7 g (17 mmol) de éster de terc-butilo de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (Aldrich) en 50 ml de THF y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución amarilla se diluye con agua y EtOAc y la fase acuosa se separa y se efectúa la extracción con dos porciones de EtOAc. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}, hexano/dietiléter 4:1) proporciona éster de terc-butilo de ácido (Z) [3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alil]-carbámico, seguido por éster de terc-butilo de ácido (E) [3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alil]-carbámico. Isómero (Z): p.f. 51ºC. Isómero (E): p.f. 91ºC.

Etapa 28.3

Se agitan, con exclusión de aire, 2,57 g (9,7 mmol) de una mezcla (E/Z) de éster de terc-butilo de ácido [3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alil]-carbámico en 20 ml de ácido fórmico. Después de 16 horas, la solución de color marrón se liofiliza y el residuo se recibe en éter dietílico y se diluye con solución de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa separada se extrae cuatro veces más con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con solución diluida de Na_{2}CO_{3}, agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación para formar una mezcla (E/Z) de 3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alilamina (E/Z) = 11:8); ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta i.a. 6,44 (d, J=16 Hz, 1H^{E}), 6,33 (d, J=11,6 Hz, 1H^{Z}).

Etapa 28.4

Bajo una atmósfera de N_{2}, se añaden gota a gota 2,96 g (11,1 mmol) de cloruro de 2-yodo-benzoilo en 8 ml de acetonitrilo a una solución enfriada con hielo de 1,59 g (9,7 mmol) de (E/Z) 3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alilamina y 1,7 ml (15,4 mol) de 4-metilmorfolina en 8 ml de acetonitrilo. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la suspensión de diluye con 50 ml de agua, 10 ml de solución saturada de N_{2}CO_{3} y 50 ml de EtOAc. La suspensión bifásica se agita durante 1 hora, se filtra y se lava con agua y EtOAc (\rightarrow [3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alilamida de ácido 2-yodo-benzoico]: E/Z = 2:1). La fase acuosa se separa del filtrado y se efectúa la extracción dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}, tolueno/EtOAc 2:1) proporciona (Z) [3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alilamida] de ácido 2-yodo-benzoico, seguido por (E) [3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alilamida] de ácido 2-yodo-benzoico. Isómero (Z): p.f. 133ºC. Isómero (E): p.f. 142-143ºC.

Etapa 28.5

Bajo una atmósfera de N_{2}, se disuelven, en 80 ml de DMF, 2,04 g (5,17 mmol) de una mezcla (E/Z) de [3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alilamida] de ácido 2-yodo-benzoico, 1,53 g (5,17 mmol) de cloruro de tretrabutilamonio y 22 mg (0,1 mmol) de diacetato de paladio, tras lo cual se añaden 1,8 ml (12,9 mmol) de trietilamina y se efectúa la agitación durante 2 días a 110ºC. Se filtra y la DMF se evapora parcialmente en un evaporador rotativo. El residuo se disuelve con EtOAc y solución diluida de Na_{2}CO_{3}, se separa la fase acuosa y se efectúa la extracción dos veces más con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}, cloruro de metileno/acetona 3:1), la concentración por evaporación y la agitación en éter de petróleo proporciona 4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-2H-isoquinolin-1-ona; p.f. 191ºC; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 7,9.

Etapa 28.6

De forma análoga a la etapa 26.5 se obtiene 1-cloro-4-[6-(metoxi-piridin-4-il)-metil]-2H-isoquinolina a partir de 4-[(6-metoxi-piridin-4-il)-metil]-2H-isoquinolin-1-ona; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 13,0.

Ejemplo 29

Bajo una atmósfera de N_{2}, se añaden 122 \mul (0,90 mmol) de yoduro de trimetilsililo a una solución de 351 mg (0,90 mmol) de trans 1-(4-isopropil-ciclohexilamino)-4-[6-(metoxi-piridin-4-il)-metil]-isoquinolina en 8 ml de cloroformo y se agita durante 14 horas a 60ºC, tras lo cual se añaden otros 122 \mul de yoduro de trimetilsililo y se efectúa de nuevo la agitación durante 3 horas a 60ºC. La mezcla se enfría, se decanta la solución sobrenadante del sólido, se enjuaga con un poco de cloroformo y se desechan las fases clorofórmicas. El residuo se disuelve por agitación en 40 ml de cloruro de metileno, 10 ml de metanol, 5 ml de EtOAc, 5 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y 5 ml de agua. Después de añadir más agua, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera. Las fases acuosas se extraen tres veces más con EtOAc. El secado (Na_{2}SO_{4}), la concentración por evaporación y la cristalización en hexano proporciona, a partir de las fases orgánicas, trans 1-(4-isopropil-ciclohexilamino)-4-[6-(hidroxi-piridin-4-il)-metil]-isoquinolina; FAB-MS: (M+H)^{+} = 376; TLC (acetona/CH_{2}Cl_{2} 3:2): R_{f} = 0,13.

Ejemplo 30

De forma análoga a los procedimientos descritos en este texto, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula I a partir de 4-isopropil-3-metilciclohexilamina, la cual se prepara por hidrogenación de 4-isopropil-3-metilanilina, o a partir de 3-amino-isoquinolina:

a) 1-(4-isopropil-metilciclohexilamino)-4-[6-(metoxi-piridin-4-il)-metil]-isoquinolina;

b) 1-(4-isopropil-metilciclohexilamino)-4-[6-(hidroxi-piridin-4-il)-metil]-isoquinolina;

c) 1-(isoquinolin-3-il-amino)-4-[2-(6-metoxi-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

d) 1-(isoquinolin-3-il-amino)-4-[2-(6-hidroxi-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina.

Ejemplos 31 y 32

Se obtienen los siguientes compuestos de fórmula Ic de forma análoga al ejemplo 1 (opcionalmente después de la cromatografía sobre SiO_{2}) por reacción de 1-cloro-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-2H-isoquinolina (etapa 26.1-26.5) con un compuesto de fórmula Y-NH_{2} en donde Y se define como en la fórmula I. A partir de estos, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula Id (opcionalmente después de la cromatografía sobre SiO_{2}) de forma análoga a los procedimientos descritos (1. Me_{3}Sil/CHCl_{3}, 2. hidrólisis):

21

Ejemplos 33 y 34

Se obtienen los siguientes compuestos de fórmula Ie de forma análoga al ejemplo 1 (opcionalmente después de la cromatografía sobre SiO_{2}) por reacción de 1-cloro-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-Metil]-2H-isoquinolina (etapa 28.1-28.6) con un compuesto de fórmula Y-NH_{2} en donde Y se define como en la fórmula I. A partir de estos, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula If (opcionalmente después de la cromatografía sobre SiO_{2}) de forma análoga a los procedimientos descritos (1. Me_{3}Sil/CHCl_{3}, 2. hidrólisis):

22

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 * El material de partida se prepara como sigue:\cr  Para los
ejemplos 33b y 34b: Se obtiene
3-bromo-4-(terc-butil)-anilina
por  hidrogenación de  3-bromo-4-\cr
 (terc-butil)-nitrobenceno
(Maybridge).\cr}

Ejemplo 35

Bajo una atmósfera de N_{2}, se mezclan 150 mg (0,334 mmol) de 1-(3-bromo-4-etil-anilino)-4-[2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-etil]-isoquinolina (ejemplo 32a) en 5 ml de acetonitrilo con 76 \mul (0,83 mmol) de oxicloruro de fósforo y 0,17 ml (0,68 mmol) de 4 N HCl en dioxano, y se agita a 65ºC. Después de 12 horas se añaden otros 76 \mul de oxicloruro de fósforo y se continúa la agitación durante 48 horas a 65ºC. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se añaden 4 ml de solución al 10% de NH_{3} y se reparte entre 3 porciones de EtOAc, 2 porciones de agua y salmuera. El secado (Na_{2}SO_{4}), la concentración por evaporación y la cromatografía sobre gel de sílice (acetona/cloruro de metileno 3:2) proporciona 1-(3-bromo-4-etil-anilino)-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-etil]-isoquinolina; FAB-MS (M+H)^{+} = 466/468; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 13,4.

Ejemplos 36a, 36b y 36c

Bajo una atmósfera de N_{2}, se mezclan 146 mg (0,5 mmol) de 5-cloro-8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina (contiene un poco de 5-cloro-8-[(6-cloro-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina como impureza) en 2 ml de t-butanol/dioxano 1:5 con 160 mg (1 mmol) de 3-trifluormetil-anilina y 0,12 ml de 4 N HCl/dioxano y se agita durante 14 horas a 70ºC. La mezcla de reacción enfriada se disuelve en solución diluida de Na_{2}CO_{3} y EtOAc mientras se añade etanol. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y luego se concentra por evaporación. El aceite resultante se separa por cromatografía en fase inversa a presión media (agua/acetonitrilo/TFA). Las fracciones se concentran parcialmente por evaporación y luego se añade NaHCO_{3} sólido al residuo acuoso. La extracción con 3 porciones de EtOAc, el secado (Na_{2}SO_{4}) y la concentración por evaporación proporciona 5-(3-trifluormetil-anilino)-8-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina 36a (FAB-MS
(M+H)^{+} = 397; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 8,5); 5-(3-trifluormetil-anilino)-8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina 36b (FAB-MS (M+H)^{+} = 411; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 10,0); 5-(3-trifluormetil-anilino)-8-[(6-cloro-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina 36c (FAB-MS (M+H)^{+} = 415; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 11,5).

Preparación alternativa de 5-(3-trifluormetil-anilino)-8-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina

En 2,5 ml de cloroformo se disuelven, con exclusión de humedad, en una ampolla, 41 mg (0,10 mmol) de 5-(3-trifluormetil-anilino)-8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina y luego se añaden 0,2 ml (1,4 mmol)de Me_{3}Sil y la mezcla se agita durante 16 horas a 70ºC. Después de enfriar, se añaden 5 ml de solución saturada de NaHCO_{3}, 5 ml de agua y 20 ml de EtOAc y se efectúa la agitación hasta que se disuelve todo. Se añaden entonces solución diluida de Na_{2}CO_{3} y EtOAc a la solución, se separa la fase acuosa y se extrae dos veces más con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, tras lo cual se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra por evaporación y se purifica para obtener el compuesto del título como anteriormente por medio de cromatografía en fase inversa a presión media (agua/acetonitrilo/TFA).

El material de partida se prepara como sigue:

Etapa 36.1

Bajo una atmósfera de N_{2}, se disuelven, en 44 ml de acetonitrilo, 10,37 g (59 mmol) de cloruro de ácido 2-cloronicotínico y 8,85 ml (80 mol) de 4-metilmorfolina, se enfría a -40ºC y se añade gota a gota una solución de 8,8 g (53,6 mmol) de (E/Z) 3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alilamina (etapa 28.3) en 44 ml de acetonitrilo. Se forma inmediatamente una suspensión espesa de color amarillo. Después de agitar durante 30 minutos, la suspensión se diluye con 220 ml de agua y 52 ml de solución saturada de Na_{2}CO_{3}, se agita durante 10 minutos, se filtra y el cristalizado se lava con agua y hexano/éter dietílico. Se obtiene así una mezcla 4:1 de los isómeros de doble enlace de 2-cloro-N-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alil]-nicotinamida; FAB-MS (M+H)^{+} = 304; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 7,7/8,2. La extracción del filtrado con EtOAc y la cromatografía en columna (SiO_{2}, hexano/EtOAc 1:3) proporciona más producto.

Etapa 36.2

Bajo una atmósfera de N_{2}, se disuelven, en 63 ml de DMF, 1,02 g (3,36 mmol) de una mezcla (E/Z) de 2-cloro-N-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alil]-nicotinamida, 995 mg (3,36 mmol) de cloruro de tetrabutilamonio, 1.240 mg (3,36 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio y 80 mg (0,36 mmol) de diacetato de paladio, se añaden entonces 1,2 ml (8,6 mmol) de trietilamina y se agita durante 28 horas a 150ºC en una ampolla. Después de añadir 80 mg más de diacetato de paladio, se agita de nuevo durante 24 horas a 150ºC. La mezcla se filtra y la DMF se evapora parcialmente en un evaporador rotativo. El residuo se disuelve con EtOAc y solución diluida de Na_{2}CO_{3}, se separa la fase acuosa y se efectúa la extracción dos veces más con EtOAc/EtOH 9:1. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}, cloruro de metileno/EtOAc 1:1 \rightarrow EtOAc) proporciona 8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-6H-[1,6]naftiridin-5-ona A (contaminada con aprox. 25% de 8-[1-(6-metoxi-piridin-3-il)-metiliden]-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona B); FAB-MS (M+H)^{+} = 268; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 6,0/8,3; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) i.a. \delta 4,12 (s, H_{2}C-C(8) de A, 4,71 (d, 2,3 Hz, H_{2}C(7) de B).

Etapa 36.3

Se mezclan, con exclusión de aire, 396 mg (1,48 mmol) de 8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-6H-[1,6]naftiridin-5-ona en 24 ml de acetonitrilo con 1,4 ml (15 mmol) de oxicloruro de fósforo y 0,78 ml de 4 N HCl en dioxano y se agita durante 96 horas a 65ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, tiene lugar la concentración parcial por evaporación en un evaporador rotativo, se añaden luego 40 ml de agua de hielo y 10 ml de solución de NH_{3} y se efectúa la extracción tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación para formar 5-cloro-8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina (contaminada con un poco de 5-cloro-8-[(6-cloro-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina; FAB-MS (M+H)^{+} = 286; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 10,2.

Ejemplos 37a y 37b

Bajo una atmósfera de N_{2}, se mezclan 241 mg (0,84 mmol) de 5-cloro-8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina en 4 ml de metanol con 252 mg (1,26 mmol) de 3-bromo-4-etil-anilina (ejemplo 9) y 0,21 ml de 4 N HCl/dioxano y se agita durante 16 horas a 80ºC. La mezcla de reacción enfriada se recibe en solución diluida de Na_{2}CO_{3} y EtOAc. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}, tolueno/EtOAc 2:1 \rightarrow EtOAc/acetona/EtOH 4:4:1 \rightarrow acetona/EtOH 9:1) y la cristalización en hexano proporciona 5-(3-bromo-4-etil-anilino)-8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina 37a (p.f. 142-146ºC; FAB-MS (M+H)^{+} = 449/451; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 10,9) y 5-(3-bromo-4-etil-anilino)-8-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina 37b (p.f. 262-265ºC; FAB-MS (M+H)^{+} = 435/437; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 9,3).

Ejemplo 38 Trans 5-(4-isopropil-ciclohexilamino)-8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina

La preparación se efectúa de forma análoga al ejemplo 19 a partir de 1,9 g (13 mmol) de trans-4-isopropil-ciclohexilamina y 770 mg (2,69 mmol) de 5-cloro-8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina; p.f. 142-144ºC; FAB-MS (M+H)^{+} = 391.

Ejemplo 39

Bajo una atmósfera de N_{2}, se añaden 142 \mul (1,02 mmol) de yoduro de trimetilsililo a 400 mg (1,02 mmol) de trans 5-(4-isopropil-ciclohexilamino)-8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina en 7 ml de cloroformo y se agita durante 12 horas a 70ºC. La mezcla se enfría, se añaden EtOAc y NaHCO_{3} diluido, se agita hasta que se disuelve todo, se separa la fase orgánica y se lava con agua y salmuera. Las fases acuosas se extraen dos veces más con EtOAc. El secado (Na_{2}SO_{4}), la concentración por evaporación, la cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/EtOH 5:1) y la agitación con DIPE proporciona trans 5-(4-isopropil-ciclohexilamino)-8-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina; p.f. 232-235ºC; FAB-MS (M+H)^{+} = 377.

Ejemplos 40 y 41

Se obtienen los siguientes compuestos de fórmula Ig de forma análoga a los ejemplos anteriores (opcionalmente después de la cromatografía sobre SiO_{2}) por reacción de trans 5-cloro-8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina (etapa 36.1-36-3) con un compuesto de fórmula Y-NH_{2} en donde Y se define como en la fórmula I. A partir de estos, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula Ih (opcionalmente después de la cromatografía sobre SiO_{2}) de forma análoga a los ejemplos anteriores:

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(Tabla pasa a página siguiente)

23

\begin{minipage}[t]{150mm}* La 5-[5-(2-isopropil-[1,3]dioxan-5-ilamino)-[1,6]naftiridin-8-ilmetil]-1H-piridin-2-ona se puede preparar por una vía similar a la descrita en el ejemplo 49.\end{minipage}

Ejemplos 42, 43 y 44

Se obtienen los siguientes compuestos de fórmulas Ii, Ij y Ik a partir de cloruro de ácido 4-cloro-pirimidin-5-carboxílico de forma análoga al ejemplo 36, inter alia:

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(Tabla pasa a página siguiente)

24

Ejemplos 45a, 45b y 45c

De forma análoga al ejemplo 36, se mezclan 0,70 g (2,3 mmol) de 1-cloro-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-3-metilisoquinolina (contiene trazas de 1-cloro-4-[(6-cloro-piridin-3-il)-metil]-3-metilisoquinolina como impureza) en 15 ml de metanol con 741 mg (4,6 mmol) de 3-trifluormetil-anilina y 0,58 ml de 4 N HCl/dioxano y se hace reaccionar durante 18 horas a 70ºC. La extracción y la cromatografía en columna (SiO_{2}, cloruro de metileno/éter dietílico 50:1 \rightarrow EtOAc \rightarrow EtOAc/EtOH 10:1) proporciona 1-(3-trifluormetil-anilino)-4-[(6-cloro-piridin-3-il)-metil]-3-metilisoquinolina 45a (p.f. 137ºC; FAB-MS (M+H)^{+}) 428), seguido por 1-(3-trifluormetil-anilino)-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-3-metilisoquinolina 45b (p.f. 136-137ºC; FAB-MS (M+H)^{+} ) 424) y finalmente 1-(3-trifluormetil-anilino)-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-3-metilisoquinolina 45v (p.f. 250-252ºC; FAB-MS (M+H)^{+}) 410). Este último compuesto se puede obtener también por desmetilación (1. Misil/CHCl_{3}, 2. hidrólisis) a partir del derivado 6-metoxi-piridina.

El material de partida se prepara como sigue:

Etapa 45.1

Bajo una atmósfera de N_{2}, se añaden 82,9 g (0,60 mol) de K_{2}CO_{3} a una solución enfriada con hielo de 21,06 g (0,28 mol) de rac. 2-amino-1-propanol en 310 ml de dioxano/agua 1:1 y luego se añade gota a gota una solución de 50 g (187 mmol) de cloruro de 2-yodobenzoilo en 310 ml de dioxano. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la solución se diluye con EtOAc y ácido cítrico al 5%, se separa la fase acuosa y se extrae dos veces más con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua, solución de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Por adición de hexano, comienza a cristalizar rac. ácido 2-yodo-benzoico (1-hidroxi-prop-2-il-amida); p.f. 84-86ºC.

Etapa 45.2

Una solución de 54,9 g (345 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina en 150 ml de DMSO se añade gota a gota a temperatura ambiente a 35 g (115 mmol) de rac. ácido 2-yodo-benzoico (1-hidroxi-prop-2-il-amida) en 50 ml de DMSO y 48 ml (345 mmol) de trietilamina. Después de 10 minutos, la mezcla se vierte sobre 0,4 litros de EtOAc, 0,2 litros de solución saturada de NaHCO_{3} y 0,2 litros de agua, se separa la fase acuosa y se extrae cuatro veces más con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación para formar rac. ácido 2-yodo-benzoico (1-oxo-prop-2-il-amida).

Etapa 45.3

Bajo una atmósfera de N_{2}, una solución enfriada con hielo de 42 g (100 mmol) de cloruro de trifenil-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-fosfonio (ejemplo 28.1) en 270 ml de THF se mezcla con una solución de 13,4 g (110 mmol) de terc-butilato potásico en 270 ml de THF y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de color rojo amarillento se añaden gota a gota 29,4 g (97 mmol) de rac. ácido 2-yodo-benzoico (1-oxo-prop-2-il-amida) en 270 ml de THF y se agita durante 0,5 horas. La mezcla se concentra parcialmente por evaporación en un evaporador rotativo y el residuo se diluye en EtOAc y agua. La fase acuosa se separa, se extrae dos veces con EtOAc y se desecha. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua y luego se extraen con 400 ml de 2 N HCl y con 2 porciones de 100 ml de 1 N HCl. Los extractos acuosos ácidos se recogen en una solución de 138 g de K_{2}CO_{3} en 0,5 litros de agua. Con ello se segrega un aceite que cristaliza cuando se deja en reposo. La filtración por aspiración, el lavado con agua y la recristalización en 50 ml de acetonitrilo hirviendo proporciona rac. ácido 2-yodo-benzoico [1-metil-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alilamida] (p.f. 132ºC; FAB-MS (M+H)^{+} = 409; TLC (hexano/EtOAc 1:1): R_{f} = 0,42). Las fases de EtOAc extraídas con HCl acuoso contienen más producto. Por este motivo, se lavan con solución saturada de Na_{2}CO_{3} y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}, hexano/EtOAc 2:1 \rightarrow 3:2) y la cristalización en acetonitrilo caliente proporciona rac. ácido cis-2-yodo-benzoico [1-metil-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alilamida] (p.f. 145-147ºC; FAB-MS (M+H)^{+} = 409; TLC (hexano/EtOAc 1:1): R_{f} = 0,51).

Etapa 45.4

Bajo una atmósfera de N_{2}, se disuelven, en 170 ml de DMF, 8 g (19 mmol) de una mezcla (E/Z) de rac. ácido 2-yodo-benzoico [1-metil-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-alilamida], 5,9 g (19 mmol) de cloruro de tetrabutilamonio y 0,12 g de diacetato de paladio, se añaden luego 8,9 g (48 mmol) de tributilamina y se agita durante 20 horas a 150ºC. La mezcla se filtra y la DMF se evapora parcialmente en un evaporador rotativo. El residuo se disuelve con EtOAc y agua, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con EtOAc y se desecha. Las fases orgánicas se lavan con agua, se extraen con 200 ml de 1 N HCl y 2 porciones de 200 ml de 0,5 N HCl, se lava con solución saturada de Na_{2}CO_{3} y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}, hexano/EtOAc 1:1 \rightarrow 1:2) y la recristalización en acetonitrilo proporciona rac. 4-[1-(6-metoxi-piridin-3-il)-metiliden]-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (p.f. 194-195ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 281; TLC (hexano/EtOAc 1:1): R_{f} = 0,26). Los extractos acuosos ácidos se recogen en una solución de 60 g de K_{2}CO_{3} en 0,5 litros de agua. Tras el reposo, cristaliza 4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-3-metil-2H-isoquinolin-1-ona la cual se puede separar por filtración mediante aspiración, para lavarse entonces con agua y recristalizarse en EtOAc/metanol hirviendo (p.f. 234-236ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 281; TLC (hexano/EtOAc 1:1): R_{f} = 0,18).

Etapa 45.5

Se convierte 4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-3-metil-2H-isoquinolin-1-ona a 1-cloro-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-3-metilisoquinolina (contaminada con 1-cloro-4-[(6-cloro-piridin-3-il)-metil]-3-metilisoquinolina) de manera análoga al ejemplo 1.6: FAB-MS (M+H)^{+} = 299.

Ejemplos 46, 47 y 48

De forma análoga al ejemplo 45, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula Il-In:

25

	* Preparado por desmetilación (1. Me_{3}Sil/CHCl_{3}, 2. hidrólisis) a partir del derivado 6-metoxi-piridina.
	** Preparado de forma análoga al ejemplo 19.

Ejemplo 49

En una botella de cristal sellada bajo una atmósfera de N_{2}, se agitan a 150ºC, durante 48 horas, 424 mg (2,92 mmol) de trans 2-isopropil-[1,3]dioxan-5-ilamina, 396 mg (1,46 mol) de 1-cloro-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina (contiene derivado 1-yodo) y 2 ml de tributilamina. La mezcla resultante se diluye con EtOAc y solución de NaHCO_{3}, se separa la capa acuosa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra bajo vacío. La cromatografía en fase inversa a presión media (agua/acetonitrilo/TFA) proporciona trans 1-(2-isopropil-[1,3]dioxan-5-ilamino)-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina; FAB-MS; (M+H)^{+} = 286; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 8,6.

El material de partida se prepara como sigue:

Etapa 49.1

Con exclusión de humedad, a 500 mg (1,76 mmol) de 1-cloro-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina (etapa 28.6) en 9 ml de cloroformo, se añaden 488 \mul (3,58 mmol) de Me_{3}Sil. Se agita luego la mezcla durante 8 horas a 60ºC. La dilución de la mezcla con EtOAc y solución de NaHCO_{3}, la agitación y la filtración de la suspensión proporciona 1-cloro-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina, contaminada con 1-yodo-1-cloro-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina; FAB-MS: (M+H)^{+} = 271^{cloruro}/363^{yoduro}; HPLC (gradiente_{20-100}) t_{Ret} = 10,2^{cloruro}/10,8^{yoduro}. A partir del filtrado, se puede obtener más producto por extracción con EtOAc.

Etapa 49.2

A una solución enfriada con hielo de 5,4 g (59 mmol) de 2-amino-1,3-propanodiol en 50 ml de THF y 5 ml de agua, se añaden 11,7 (85 mmol) de K_{2}CO_{3} y 10,5 ml (pureza 95%; 71 mmol) de cloroformato de bencilo. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC y 15 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EtOAc. Después de secar por adición de Na_{2}SO_{4} sólido, filtrar, lavar con EtOAc y concentrar parcialmente bajo vacío, el producto comienza a cristalizar. La filtración y el lavado con hexano proporciona 2-benciloxi-carbonilamino-1,3-propanodiol; p.f. 108-109ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 226.

Etapa 49.3

Una solución de 10,1 (44,8 mmol) de 2-benciloxi-carbonilamino-1,3-propanodiol, 123 mg de ácido p-toluenosulfónico y 4,2 ml (46 mmol) de isobutilaldehído en 100 ml de benceno, se calienta a la temperatura de reflujo en un aparato separador de agua. después de 5 horas, se añade otra porción de 4,2 ml de isobutilaldehído y se continúa el calentamiento durante un total de 16 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, cristaliza, en forma de placas, éster bencílico de ácido trans (2-isopropil-[1,3]dioxan-5-il)-carbámico; p.f. 152ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 226. Se puede obtener más producto a partir del filtrado mediante lavado del mismo con solución de NaHCO_{3}, agua y salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}), concentración bajo vacío y recristalización en tolueno hirviendo.

Etapa 49.4

La hidrogenación de 4,07 g (14,6 mmol) de éster bencílico de ácido trans (2-isopropil-[1,3]dioxan-5-il)-carbámico en 80 ml de EtOAc en presencia de 0,4 g de Pd/C (10%), seguido por filtración a través de Celite y concentración bajo vacío, proporciona trans 2-isopropil-[1,3]dioxan-5-ilamina; ^{1}H NMR (DCDl_{3}) \delta 4,11 (m, 3H), 3,20 (t, 10,5 Hz, 2H), 3,04 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,56 (sb, H_{2}N), 0,93 (d, 6H).

Ejemplo 50 Ensayo respecto a la actividad contra el receptor tirosina quinasa de VEGF KDR

El ensayo se efectúa empleando el receptor tirosina quinasa de VEGF KDR, como se ha descrito anteriormente. A continuación se ofrecen los valores IC_{50} determinados, siempre que los mismos hayan sido registrados de manera exacta:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Compuesto del Ejemplo \+  \hskip3cm  \+ IC _{50} 
( \mu mol)\cr  1 \+ \+ 0,105\cr  2 \+ \+ 0,049\cr  3 \+ \+ 0,123\cr 
5 \+ \+ 0,025\cr  7 \+ \+ 0,185\cr  8 \+ \+ 0,027\cr  9 \+ \+
0,004\cr  10 \+ \+ 0,033\cr  11 \+ \+
0,041\cr}

(Continuación)

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Compuesto del Ejemplo \+  \hskip3cm  \+ IC _{50} 
( \mu mol)\cr  12 \+ \+ 0,192\cr  13 \+ \+ 0,053\cr  16 (isómero E)
\+ \+ 0,196\cr  17 (isómero E) \+ \+ 0,072\cr  29 (isómero E) \+ \+
0,087\cr  19 \+ \+ 0,127\cr  20 \+ \+ 0,048\cr  21 \+ \+ 0,015\cr 
34g \+ \+ 0,137\cr  37b \+ \+ 0,092\cr  40e \+ \+
0,081\cr}

Ejemplo 51 Ensayo respecto a la actividad contra la fosforilación de KDR inducida por VEGF

El ensayo celular in vitro se efectúa empleando células transfectadas con VEGF y KDR, como se ha descrito anteriormente. A continuación se ofrecen los valores ED_{50} determinados, en tanto en cuanto que los mismos hayan sido registrados de forma exacta:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Compuesto del Ejemplo \+  \hskip3cm  \+ ED _{50} 
( \mu mol)\cr  5 \+ \+ 0,010\cr  8 \+ \+ 0,011\cr  9 \+ \+ 0,091\cr 
33e \+ \+ 0,028\cr  34e \+ \+ 0,019\cr  34g \+ \+ 0,029\cr  40e \+
\+ 0,052\cr  41e \+ \+
0,022\cr}

Ejemplo 52 Cápsulas blandas

Se preparan como sigue 5.000 cápsulas de gelatina blanda, conteniendo cada una de ellas como ingrediente activo 0,05 g de uno de los compuestos de fórmula I mencionados en los ejemplos anteriores:

Composición
Ingrediente activo	250 g
Lauroglykol	2 litros

Procedimiento de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula de alrededor de 1 a 3 \mum. Se introducen entonces porciones de 0,419 g de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda empleando una máquina rellenadora de cápsulas.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

\vskip1.000000\baselineskip

26

en donde

A o D es N, mientras que el otro es CH y T es CH o CR_{4}; o

A o D es CH, mientras que el otro es CR_{4} y T es N;

R_{4} es alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halógeno;

B y E son CH;

G es alquileno C_{1}-C_{6} o alquenileno C_{2}-C_{6};

n es 0 ó 1;

r es 0;

R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de fórmula parcial I*,

27

en donde los miembros del anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} son CH o T_{4} es nitrógeno y los restantes miembros del anillo T_{1}, T_{2} y T_{3} son CH y el enlace se consigue por vía de los átomos T_{1} y T_{4}, los enlaces caracterizados por una línea ondulada son enlaces dobles, y m es 0;

W representa hidrógeno o alquilo inferior;

X es -N(R_{5})-; y

R_{5} es H o alquilo inferior;

o un tautómero de dicho compuesto;

o una sal de dichos compuestos, y

en donde el prefijo "inferior" representa un radical que tiene hasta un máximo de 7 inclusive átomos de carbono.

2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde:

A o D es N, mientras que el otro es CH y T es CH o CR_{4}; o

A o D es CH, mientras que el otro es CR_{4} y T es N;

R_{4} es metilo, hidroxi o metoxi;

B y E son CH;

G es metileno, etileno o etenileno;

n es 0;

r es 0;

R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de fórmula parcial I*, en donde los miembros del anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} son CH y el enlace se consigue por vía de los átomos T_{1} y T_{4}, los enlaces caracterizados por una línea ondulada son dobles enlaces y m es 0;

W es hidrógeno;

X es -N(R_{5})-; y

R_{5} es H;

e Y es ciclohexilo sustituido, isoquinolilo insustituido o fenilo insustituido o sustituido, en donde el ciclohexilo sustituido y el fenilo sustituido están sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno y haloalquilo inferior;

o un tautómero de dicho compuesto;

o una sal de dichos compuestos.

3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde:

A o D es N, mientras que el otro es CH y T es CH o CR_{4}; o

A o D es CH, mientras que el otro es CR_{4} y T es N;

R_{4} es metilo, hidroxi o metoxi;

B y E son CH;

G es metileno, etileno o etenileno;

n es 0;

r es 0;

W es hidrógeno;

X es -N(R_{5})-; y

R_{5} es H;

e Y es ciclohexilo sustituido, isoquinolilo insustituido o fenilo insustituido o sustituido, en donde el ciclohexilo sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes alquilo inferior independientes y el fenilo sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno y haloalquilo inferior;

o un tautómero de dicho compuesto;

o una sal de dichos compuestos.

4. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde:

A o D es N, mientras que el otro es CH, y T es CH o CR_{4};

R_{4} es metilo, hidroxi, metoxi o halógeno;

B y E son CH;

G es metileno, etileno o etenileno;

n es 0;

r es 0;

R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de fórmula parcial I* en donde 0 a 2 de los miembros de anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} son nitrógeno y los restantes miembros del anillo son CH, y el enlace se consigue por vía de los átomos T_{1} y T_{4}, los enlaces caracterizados por una línea ondulada son dobles enlaces, y m es 0;

W es hidrógeno o alquilo inferior;

X es -N(R_{5})-; y

R_{5} es H;

o un tautómero de dicho compuesto;

o una sal de dichos compuestos.

5. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación I, en donde:

R_{4} es metilo, hidroxi o metoxi;

R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de fórmula parcial I* en donde los miembros del anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} son CH y el enlace se consigue por vía de los átomos T_{1} y T_{4}, los enlaces caracterizados por una línea ondulada son dobles enlaces y m es 0;

W es hidrógeno;

y los restantes sustituyentes y símbolos se definen como en la reivindicación 4;

o un tautómero de dicho compuesto;

o una sal de dichos compuestos.

6. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde:

A o D es CH, mientras que el otro es CR_{4}, y T es N;

R_{4} es metilo, hidroxi, metoxi o halógeno;

B y E son CH;

G es metileno, etileno o etenileno;

n es 0;

r es 0;

R_{2} y R_{3} forman juntos un puente de fórmula parcial I* en donde los miembros de anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} son CH y enlace se consigue por vía de los átomos T_{1} y T_{4}, los enlaces caracterizados por una línea ondulada son dobles enlaces, y m es 0;

W es hidrógeno;

X es -N(R_{5})-; y

R_{5} es H;

o un tautómero de dicho compuesto;

o una sal de dichos compuestos.

7. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde:

R_{4} es metilo, hidroxi o metoxi;

y los restantes sustituyentes y símbolos se definen como en la reivindicación 6;

o un tautómero de dicho compuesto;

o una sal de dichos compuestos.

8. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado del grupo consistente en:

1-(4-cloroanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

(Z)-1-(3-bromo-4-metilanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-isoquinolina;

(E)-1-(3-bromo-4-metilanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-vinil]-isoquinolina;

1-(3-bromo-4-metilanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-[4-(terc-butil)-anilino]-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-trifluordmetilanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-cloro-5-trifluormetilanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(4-isopropil-3-rnetilanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-bromo-4-etilanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-[3-(terc-butil)-anilino]-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-[3,4-bis(trifluormetil)-anilino]-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-[3,5-bis(trifluormetil)-anilino]-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(4-cloro-3-trifluormetilanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-bromo-5-trifluormetitanilino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-anilino-4-[2-(piridin-3-il)-etill-isoquinolina;

cis 1-[4-(te/I-butil)-ciclohexilamJno]-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

trans 1-[4-(te/í''butil)-ciclohexilamino]-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

cis 1-[4-isopropil-ciclohexilamino]-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

trans1-[4-isopropil-ciclohexilamino]-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

cis 1-(4-etil-ciclohexilamino)-4-[2-(piridin-3-ii)-etil]-isoquinolina;

trans 1-(4-etil-ciclohexilamino)-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

trans 1-(4-isopropil-ciclohexilamino)-4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(4-isopropil-3-metilanilino)-4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-bromo-4-etilanilino)-4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-cloro-5-trifluormetilanilino)-4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(4-propilanilino)-4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-trifluormetil-4-propilanilino)-4-[2-(6-nnetil-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-trifluormetilanilino)-4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

trans 1-(4-isopropil-ciclohexilamino)-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-isoquinolina;

trans 1-(4-isopropil-ciclohexilamino)-4-[2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-etil]-isoquinolina;

trans 1-(4-isopropil-ciclohexilamino)-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina;

trans 1-(4-isopropil-cic(ohexilamino)-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina;

1-(4-isopropil-3-metilciclohexil-amino)-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina;

1-(4-isopropil-3-metilciclohexil-amino)-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina;

1-(isoquinolin-3-il)-4-(2-(6-metoxi-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(isoquinolin-3-il)-4-[2-(6-hidroxi-piridin-3-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-bromo-4-etilanilino)-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-isoquinolina;

1-(4-isopropil-3-metilanilino)-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-cloro-5-trifluormetilanilino)-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-trifluormetilanilino)-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-bromo-4-etilanilino)-4-[2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-etil]-isoquinolina;

1-(4-isopropil-3-metilanilino)-4-[2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-cloro-5-trifluormetilanilino)-4-[2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-trifiuorometilanilino)-4-[2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-etil]-isoquinolina;

1-(3-bromo-4-metilamlino)-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina;

1-[3-bromo-4-(terc-butil)-anilino]-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina;

1-(3-fluoro-5-trifluorometilanilino)-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina;

1-[3,4-bis(trifluormetil)-anilino]-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina;

1-(3-bromo-4-metilanilino)-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina;

1-[3-bromo-4-(terc-butil)-anilino]-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina;

1-(3-fluor-5-trifluormetilanilino)-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metill-isoquinolina;

1-[3,4-bis(trifluormetil)-anilino]-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. 1-[4-(terc-butil)-anilino]-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

10. 1-[4-isopropil-3-metilanilino]-4-[2-(piridin-3-il)-etil]-isoquinolina de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

11. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado del grupo consistente en:

1-[4-(terc-butil)-anilino]-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina;

5-[4-(terc-butil)-anilino]-8-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina;

1-[4-(terc-butil)-anilino]-4-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-isoquinolina;

1-(3-bromo-4-etilanilino)-4-[(6-hidroxi-piridin-3-il)-metill-isoquinolina;

5-[4-(terc-butil)-anilino)-8-[(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-[1,6]naftiridina;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, de utilidad en un método para el diagnóstico o tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de angiogénesis.

15. Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición del receptor tirosina quinasa de VEGF.

16. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o un tautómero de dicho compuesto o un N-óxido de dicho compuesto o los tautómeros del mismo, en donde uno o más átomos de N portan un átomo de oxígeno, o una sal de dichos compuestos, en cuyo procedimiento:

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(VII)H-X-(CR_{1}R_{1'})_{n}-Y