CZ91498A3 - Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití - Google Patents
Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ91498A3 CZ91498A3 CZ98914A CZ91498A CZ91498A3 CZ 91498 A3 CZ91498 A3 CZ 91498A3 CZ 98914 A CZ98914 A CZ 98914A CZ 91498 A CZ91498 A CZ 91498A CZ 91498 A3 CZ91498 A3 CZ 91498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 407
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 54
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GEYBMYRBIABFTA-SECBINFHSA-N O-methyl-D-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical class CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 1
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 104
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 104
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 18
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007994 TES buffer Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- NBYLBWHHTUWMER-UHFFFAOYSA-N 2-Methylquinolin-8-ol Chemical compound C1=CC=C(O)C2=NC(C)=CC=C21 NBYLBWHHTUWMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940122155 Bradykinin receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKFVHEUZNOGJQP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(C)C(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZKFVHEUZNOGJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHZBRCQIKQUQHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)Cl)C(=O)C2=C1 RHZBRCQIKQUQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZCJLOOJRNPHKAV-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CO1 ZCJLOOJRNPHKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001002508 Homo sapiens Immunoglobulin-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 101710150593 Protein beta Proteins 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 2
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 description 2
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N monomethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(O)=O UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWKCPDCFMRCQJ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1CO IBWKCPDCFMRCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ANRMAUMHJREENI-ZZXKWVIFSA-N (E)-4-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ANRMAUMHJREENI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- SXXZPHOCVWJAEN-AATRIKPKSA-N (e)-3-(3-methoxyphenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(Cl)=O)=C1 SXXZPHOCVWJAEN-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- RIYDEYWRFIHXBD-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1 RIYDEYWRFIHXBD-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- JJPYJXWIIMBRGH-SFQUDFHCSA-N (e)-n-[2-oxo-2-[n,2,4-trimethyl-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]anilino]ethyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C(C)C(COC=2C3=NC(C)=CC=C3C=CC=2)=C(C)C=1N(C)C(=O)CNC(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JJPYJXWIIMBRGH-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 1
- RURHILYUWQEGOS-SREVYHEPSA-N (z)-3-(4-methylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC=C(\C=C/C(O)=O)C=C1 RURHILYUWQEGOS-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- SJPWJOIUNDQGFJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-8-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2N(C)C(C)CCC2=C1 SJPWJOIUNDQGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBNZUUIFTPNYRN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl WBNZUUIFTPNYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMUQBWJWFZLCPC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxy-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C UMUQBWJWFZLCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPEUDBGJAVKAEE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C FPEUDBGJAVKAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJUJRAHGQXBTQL-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methyl-4-nitro-3-propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=C(C)C(OC)=CC=C1[N+]([O-])=O FJUJRAHGQXBTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIMTLZDMCNYGY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QUIMTLZDMCNYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNUZXVKMNMOUOD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OC)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 YNUZXVKMNMOUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKNRYTSJGZUKKV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]aniline Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(C)C=CC(N)=C1C RKNRYTSJGZUKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOGALNMBJIGJNW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1C(O)=O GOGALNMBJIGJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBHQDKBSKYGCK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C(O)=O HCBHQDKBSKYGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAPYAGOYHCUEBB-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichloro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(CBr)=C1Cl KAPYAGOYHCUEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHOFCPXSVWNCU-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dimethoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1CBr PYHOFCPXSVWNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAXKGZQTPGDFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-chloro-3-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(CBr)C(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O WLAXKGZQTPGDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULNVATIXDCMVNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-methoxy-4-nitro-3-propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=C(CBr)C(OC)=CC=C1[N+]([O-])=O ULNVATIXDCMVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZZOYXEXCZSBV-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-chloro-1-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1CBr BDZZOYXEXCZSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJHXHHFYOYIIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-chloro-6-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(CBr)=C1C#N KPJHXHHFYOYIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLFFLWTJLMFKF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-methoxy-6-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C#N)=C1CBr VMLFFLWTJLMFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWQNDPFJLSSILR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-chloro-4-methoxy-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]anilino]-2-oxoethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(COC=2C=CC=C3C=CC(=NC=23)C)C(=CC=C1NC(CNC(C=1C(C(=O)O)=CC=CC=1)=O)=O)OC RWQNDPFJLSSILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDFNLWRWWOMXMR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-chloro-2-methoxy-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]anilino]-2-oxoethyl]-methylcarbamoyl]benzoic acid Chemical compound COC1=C(COC=2C=CC=C3C=CC(=NC=23)C)C(=CC=C1NC(CN(C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC=1)=O)C)=O)Cl NDFNLWRWWOMXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGZCKFQQPSYTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-methoxy-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]-2-methylsulfanylanilino]-2-oxoethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=C1COC=1C=CC=C2C=CC(=NC=12)C)SC)NC(CNC(C=1C(C(=O)O)=CC=CC=1)=O)=O HXGZCKFQQPSYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTIDRIQSPAELJC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 QTIDRIQSPAELJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOFOBHIWSSQPA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxy-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(Cl)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 ZLOFOBHIWSSQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTHPKXDLVYNCH-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethylbenzene Chemical compound ICCC1=CC=CC=C1 KVTHPKXDLVYNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIEUYYVWJFKUQC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]-4-methylsulfanylaniline Chemical compound COC1=C(N)C=CC(SC)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 XIEUYYVWJFKUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDEJYMBYUUOXQA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2NC(C)CCC2=C1 PDEJYMBYUUOXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPNXAULYJPXEH-AATRIKPKSA-N 3-Methoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(O)=O)=C1 LZPNXAULYJPXEH-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- HAHKRGNRWYPHMH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]-6-nitrobenzonitrile Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N HAHKRGNRWYPHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRNPVPCQHLOAI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-6-nitrobenzonitrile Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N IMRNPVPCQHLOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical class OC1CC(=O)NC1=O JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAIZHKBHNAMOTB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]-6-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C#N)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 DAIZHKBHNAMOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANYGUGFPMRQNE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-6-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C#N)=C1C CANYGUGFPMRQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HALLABQGZZNRKU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-6-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1C HALLABQGZZNRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEUJUYEUCCZQF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ABEUJUYEUCCZQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWLBFVXDPBEHEI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]aniline Chemical compound COC1=C(N)C=CC(Cl)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 NWLBFVXDPBEHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTYNMDCOKBYRFP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]-2-methylsulfanylaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(SC)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 WTYNMDCOKBYRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGQCJEUUWRDLHK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]-2-propoxyaniline Chemical compound CCCOC1=C(N)C=CC(OC)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 KGQCJEUUWRDLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVYAIXIPOVUMQD-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCC(=O)O)C(=O)C2=C1 VVYAIXIPOVUMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEABTDRDWRDHNW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-chloro-2-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzonitrile Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(N)=C1C#N GEABTDRDWRDHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFTLMUWHUMCKGU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-methoxy-2-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C#N)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 NFTLMUWHUMCKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIPHECUSUQGAM-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dichloro-3-nitrophenyl)methoxy]-2-methylquinoline Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl HYIPHECUSUQGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJNKHNVVUTIPV-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dimethoxy-3-nitrophenyl)methoxy]-2-methylquinoline Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 HPJNKHNVVUTIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIHMZCZMRCEXDD-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)methoxy]-2-methylquinoline Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(C)C=CC([N+]([O-])=O)=C1C FIHMZCZMRCEXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFQXTEHTICBHLB-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-chloro-6-methoxy-3-nitrophenyl)methoxy]-2-methylquinoline Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 FFQXTEHTICBHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBKXPLWSRDSNHR-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-methoxy-6-methylsulfanyl-3-nitrophenyl)methoxy]-2-methylquinoline Chemical compound CSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 KBKXPLWSRDSNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWXFXQKGKINVQH-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-chloro-2-methoxy-3-nitrophenyl)methoxy]-2-methylquinoline Chemical compound ClC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 IWXFXQKGKINVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVDPJBRQIWLIH-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-methoxy-2-methylsulfanyl-3-nitrophenyl)methoxy]-2-methylquinoline Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(SC)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 YJVDPJBRQIWLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJCGNUCJDQVKQV-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-methoxy-3-nitro-2-propoxyphenyl)methoxy]-2-methylquinoline Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OCCC)=C1COC1=CC=CC2=CC=C(C)N=C12 WJCGNUCJDQVKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- QIBDRFVPZXRURQ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(COC=2C=CC=C3C=CC(=NC23)C)C(=CC=C1NC(CNC(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)=O)=O)SC Chemical compound COC1=C(COC=2C=CC=C3C=CC(=NC23)C)C(=CC=C1NC(CNC(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)=O)=O)SC QIBDRFVPZXRURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282821 Hippopotamus Species 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 101000960371 Human herpesvirus 1 (strain 17) Major viral transcription factor ICP4 Proteins 0.000 description 1
- 101000960375 Human herpesvirus 2 (strain HG52) Major viral transcription factor ICP4 homolog Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000005350 bicyclononyls Chemical group 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N ethyl (2e)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N\O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000001842 fibrogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N monomethyl glutaric acid Chemical compound COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSMWKYQZPCPTFR-UHFFFAOYSA-N n-[2-cyano-4-methoxy-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]-2-(ethylcarbamoylamino)-n-methylacetamide Chemical compound CCNC(=O)NCC(=O)N(C)C1=CC=C(OC)C(COC=2C3=NC(C)=CC=C3C=CC=2)=C1C#N GSMWKYQZPCPTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QROKOTBWFZITJZ-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=N1 QROKOTBWFZITJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940100652 nasal gel Drugs 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004308 pyranonyl group Chemical group O1C(C(=CC=C1)*)=O 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical class OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCN ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká benzyloxysubstituovaných anelovaných dusíkatých heterocyklů, způsobu jejich přípravy, léčiva, které je obsahuje, a jejich použití jako antagonistů receptorů bradykininu.
Dosavadní stav techniky
Z EP-A-6 22 361, WO 96-13485 a WO 96-40639, jakož i z prioritně starších, ale dosud nezveřejněných patentových přihlášek P 19610784.9 a P 19609827.0 jsou známé benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly a jejich použití jako antagonistů bradykininu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových benzyloxysubstituovaných anelovaných dusíkatých heterocyklů s vyšší afinitou k receptorů bradykininu B2 a zlepšenou farmakokinetikou.
Těmito sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I
B ve kterém
D představuje zbytek obecného vzorce II nebo III • · • · «·
X1
X2
X3
představuje atom dusíku nebo skupinu C-Rs, znamená atom dusíku nebo skupinu C-R7, představuje atom dusíku nebo skupinu C-R8, (III) znamená zbytek obecného vzorce VIII i
(VIII) symboly R1
1.
a R2 jsou stejné nebo atom vodíku, atom halogenu, nebo alkylovou skupinu s rozdílné a představují až 3 atomy uhlíku, vždy symboly R3
1.
a R4 jsou stejné nebo atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu skupinu O-alkyl s skupinu S-alkyl s rozdílné a představují vždy až az 3 až 3 atomy uhlíku, atomy uhlíku, atomy uhlíku, přičemž v případě zbytků uvedených pod body 4., 5. a 6.
může být 1 až 5 atomů vodíku nahrazeno atomy halogenů,
7. hydroxyskupinu,
8. tetrazolylovou skupinu,
9. skupinu CONHR9, nebo
10. skupinu COOR9, ···· ·· ···· ·· ··
9·· 99 9 ····
9999 9 9 9 9 999
999 9 99 9999 9 • 99999 999
9999 999 99 99 99 ··
- 3 R5 znamená
1. nitroskupinu,
2. aminoskupinu,
3. zbytek obecného vzorce IV
---N---A---Y--- E R
I(IV)
R9 nebo . zbytek obecného vzorce V /<V) \ 10
R symboly Rs, R8 a R' představují vždy
1. | atom vodíku, |
2 . | atom halogenu, |
3 . | alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, |
4 . | alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, |
5 . | aminoskupinu, |
6 . | alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, |
7. | hydroxyskupinu, |
8 . | arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, |
9 . | skupinu arylalkyl se 6 až 12 atomy uhlíku v |
arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové | |
části, nebo | |
10 . | skupinu COjR9, |
symboly R7, | R' a R' znamenají vždy |
1. | atom vodíku, nebo |
2 . | alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, |
R9 představuje
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, • · • · · ·
3. alkenylovou skupinu se 2 az 5 atomy uhlíku, nebo
4. skupinu arylalkyl se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
A znamená dvouvazný zbytek aminokarboxylové kyseliny, jako například methioninu, alaninu, fenylalaninu, tyrosinu, o-methyltyrosinu, β- (2-thienyl)alaninu, glycinu, cyklohexylalaninu, leucinu, isoleucinu, valinu, norleucinu, fenylglycinu, šeřinu, cysteinu, aminopropionové kyseliny nebo aminomáselné kyseliny,
Y představuje
1. skupinu vzorce . skupinu vzorce . skupinu vzorce
O
-L s
___ N nebo
O θ z \
E znamená
1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
2. alkandiylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
3. cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, nebo
4. skupinu - (CH2) m-To- (CH2) n-, přičemž zbytky uvedené pod body 1. - 4. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami jako jsou skupiny O-R12, NO2, CN, CO2R9, NR13R14, SO3R12,
SO2NR13R14 nebo CONR13R14,
T představuje
1. atom kyslíku, • 9
2. atom síry, nebo
3. skupinu NR1S, symboly man jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy celé číslo od 0 do 6, o znamená celé číslo 0 nebo 1, p představuje celé číslo od 1 do 3,
R10 znamená
1. | atom vodíku, | ||
2 . | alkylovou skupinu s | 1 | až 5 atomy uhlíku, |
3 . | arylovou skupinu se | 6 | až 10 atomy uhlíku, |
4 . | skupinu alkylaryl | s | 1 až 3 atomy uhlíku v |
alkylové části a 6 | až | 10 atomy uhlíku v arylové | |
části, nebo | |||
5 . | heteroarylovou skupinu | s 1 až 9 atomy uhlíku, | |
přičemž zbytky 3., 4. | a | 5. mohou být popřípadě | |
substituovány jednou nebo | více skupinami jako jsou |
například atomy halogenů, kyanoskupina, nitroskupina, alkylthioskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny NR13R14, skupiny NR13CO-R1S, CO2R9, SO3R12, SO2NR13R14, OR12, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž čtyři poslední zbytky mohou být popřípadě zčásti nebo zcela halogensubstituovány,
R11 představuje
1. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve které jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny fluorem nebo chlorem, nebo
2. alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve které jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny fluorem nebo chlorem, symboly R12 a R13 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy • ·
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
3. alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
4. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
5. skupinu arylalkyl se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části,
6 . | cykloalkylovou skupinu se 3 | až 10 | atomy | uhlíku, | |||
7. | skupinu cykloalkylalkyl | se | 3 až 10 atomy | 1 uhlíku | v | ||
cykloalkylové části a | 1 | až 2 | atomy | uhlíku | v | ||
alkylové části, | |||||||
8 . | skupinu C(O)-O-alkyl s | 1 | až 5 | atomy | uhlíku | v | |
alkylové části, nebo | |||||||
9 . | skupinu C(O)NH-alkyl s | 1 | až 5 | atomy | uhlíku | v | |
alkylové části, | |||||||
R14 | představuj e | ||||||
1. | atom vodíku, | ||||||
2 . | skupinu C(O)-O-alkyl s | 1 | až 3 | atomy | uhlíku | v | |
alkylové části, nebo | |||||||
3 . | skupinu C(0)-O-alkylaryl | s | 1 až 3 | atomy | uhlíku | v |
alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části,
znamená | |||
1. | atom vodíku, | ||
2 . | skupinu C(0)-alkyl s 1 | až 3 | atomy uhlíku |
alkylové části, nebo | |||
3 . | alkylovou skupinu s 1 až 3 | atomy | uhlíku, a |
R16 představuje
1. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
2. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo
3. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami jako jsou například atomy halogenů, kyanoskupina, nitroskupina, skupiny NR13R14 a ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · · · · · ···· · · · · · · · • ··· · · ♦ ···· · • ····· ··· ···· ··· ·· ·· ·· ··
- 7 CO2R9, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, s tou podmínkou, že v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II, R3 a R4 neznamenají současně atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku nebo/a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo atom vodíku v kombinaci s atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, jsou vyjmuty
a. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a Rs znamená zbytek obecného vzorce IV, kde R10 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce VI
pro které zase platí podmínka, že pokud R10 představuje skupinu obecného vzorce VI, neznamenají R3 a R4, stejné nebo rozdílné, atomy vodíku a atomy halogenů, a
β. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a R5 znamená zbytek obecného vzorce V, pro které zase platí podmínka, že symboly R3 a R4 neznamenají oba vždy atom halogenu.
Alkylové a alkenylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Totéž platí odpovídajícím způsobem pro zbytky, které jsou od nich odvozené, jako jsou například alkoxyskupiny.
Alkenylovými skupinami jsou jednou nebo vícekrát nenasycené zbytky, a jsou jimi například 1,4-butadienylová a butenylová skupina.
Cykloalkylovými skupinami jsou mono- nebo bicyklické
zbytky, jako například cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová a bicyklononylová skupina. Totéž platí odpovídajícím způsobem pro cykloalkenylové skupiny.
Arylovou skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku je například fenylová, naftylová nebo bifenylylová skupina, zvláště fenylová skupina. Totéž platí odpovídajícím způsobem rovněž pro zbytky, které jsou od ní odvozené, jako jsou například arylalkylové skupiny.
Halogenem (Hal) je fluor, chlor, brom nebo jod, zejména chlor nebo fluor.
Pod pojmem heteroarylova skupina s 1 až 9 atomy uhlíku se rozumí zbytky, které jsou odvozené od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých je jedna nebo více skupin CH nahrazeno dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH (za vytvoření pětičlenného aromatického kruhu) nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem. Dále mohou být rovněž jedním nebo oběma atomy kondenzačního místa bicyklického zbytku (jako v případě indolizinylu) atomy dusíku.
Heteroarylovými skupinami jsou zejména furanylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tetrazolyová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, indolylová, indazolylová, chinolylová, isochinolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, benzopyranonylová, kumarinylová, pyranonylová a furandionylová skupina.
Co bylo uvedeno výše platí rovněž pro odpovídající dvouvazné zbytky.
Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumí jak jejich organické tak rovněž anorganické soli, jak jsou popsány v práci Remington's Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennard (editor), Mack • · · ·
Publishing Co., Easton, PA, USA, 17. vydání, strana 1418 (1985)). Vzhledem k fyzikální a chemické stabilitě a rozpustnosti jsou v případě kyselých skupin výhodné mimo jiné sodné, draselné, vápenaté a amoniové soli, v případě bázických skupin jsou výhodné mimo jiné soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou nebo s karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako například kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou a p-toluensulfonovou.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
X1 představuje skupinu C-R6,
X2 znamená skupinu C-R7,
X3 představuje skupinu C-R8, symboly R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
1. atom vodíku, nebo
2. methylovou či ethylovou skupinu, symboly R, R , Rs, R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
1. atom vodíku, nebo
2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku,
A znamená dvouvazný zbytek aminokyseliny glycinu nebo alaninu,
Y představuje skupinu vzorce
O
E znamená
1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
2. alkandiylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
3. skupinu - (CH2) m-To-(CH2) n-, ···· «
• · ·· přičemž zbytky uvedené pod body 1. - 3. jsou popřípadě substituovány skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny OR12, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny CO2R9, NR13R14, SO3R12, SO2NR13R14 a CONRX3R14,
T představuje
1. atom kyslíku, nebo
2. skupinu NH, symboly man jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy celé číslo od 0 do 3, p představuje celé číslo 1 nebo 2,
R11 představuje
1. trifluormethylovou skupinu, nebo
2. trifluormethoxyskupinu, symboly R12 a R13 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
3. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo
4. skupinu alkylaryl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, a
R15 znamená
1. atom vodíku, nebo
2. methylovou či ethylovou skupinu, a zbývající zbytky, proměnné a podmínky jsou definovány výše.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
D představuje zbytek obecného vzorce II nebo III,
B znamená zbytek obecného vzorce IX
(IX) ·« ···♦
X1 představuje skupinu C-CH3,
X2 znamená skupinu C-H,
X3 představuje skupinu C-H,
R' znamená methylovou skupinu,
R' představuje atom vodíku,
R znamená methylovou skupinu, symboly R1 a R2 představují vždy atom vodíku, symboly R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
1. atom chloru,
2. kyanoskupinu,
3. methylovou skupinu,
4. skupinu O-methyl,
5. skupinu S-methyl,
6. hydroxyskupinu,
7. tetrazolylovou skupinu, nebo
8. skupinu CONH2,
Rs znamená nitroskupinu, aminoskupinu, zbytek obecného vzorce X
(X) nebo (V) :r.··
9999 •9 9999 ·
9 99
R9 představuje
1. atom vodíku,
2. methylovou, ethylovou, n- nebo isopropylovou či
-butylovou skupinu, nebo
3. benzylovou skupinu,
E znamená
1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
2. alkandiylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
3. skupinu - (CH2) m-To-(CH2) n-, přičemž zbytky uvedené pod body 1. - 3. jsou popřípadě substituovány skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny OR12, CO2R9, NR13R14 a CONR13R14,
T představuje
1. atom kyslíku, nebo
2. skupinu NH, symboly man jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy číslo od 0 do 3, o znamená číslo 0 nebo 1,
R10 znamená
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
3. fenylovou skupinu,
4. benzylovou skupinu, nebo
5. heteroarylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, výhodně furylovou či pyridylovou skupinu, přičemž zbytky 3., 4. a 5. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethýlovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupiny NR13R14, skupiny NR13CO-R16 a skupiny CO2R9,
R11 představuje • to toto·· toto ····
1. trifluormethylovou skupinu, nebo
2. trifluormethoxyskupinu, symboly R12 a R13 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
1. atom vodíku,
2. methylovou či ethylovou skupinu,
3. fenylovou skupinu, nebo
4. benzylovou skupinu,
R14 představuje
1. atom vodíku,
2. skupinu C (0)-0-(CH3) 3, nebo
3. skupinu C (0)-O-CH2-fenyl, a
Rls představuje
1. methylovou či ethylovou skupinu,
2. fenylovou skupinu, nebo
3. heteroarylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky mohou být popřípadě substituovány jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny NR13R14 a CO2R9, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, s tou podmínkou, že v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II, R3 a R4 neznamenají současně vždy atom chloru, methylovou skupinu nebo/a methoxyskupinu, jsou vyjmuty
a. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a R5 znamená zbytek obecného vzorce X, kde R10 představuje heteroarylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce VII
pro které zase platí podmínka, že v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých zbytek Rxo představuje
·· ···· skupinu obecného vzorce VII, neznamenají R3 a R4 atomy chloru, a
β. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a R5 znamená zbytek obecného vzorce V, pro které zase platí podmínka, že symboly R3 a R4 neznamenají oba atomy chloru.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje skupinu obecného vzorce II a zbývající zbytky, proměnné a podmínky jsou definovány výše.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se
a. a) sloučenina obecného vzorce XI
ve kterém mají symboly R1, R2 a D výše definované významy, za přítomnosti hydridů kovů, jako je lithium-, kalium- nebo natriumhydrid, nebo uhličitanů alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, podrobí v inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO), při teplotách od 0° C do
60° C, výhodně při teplotě místnosti, reakci se sloučeninou obecného vzorce XII
(XII) ve kterém mají symboly R3 a R4 významy definované výše u obecného vzorce I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII
ras • 4 ··
444 · · 4 4444
444 4 4 4 4 4 ·4 • 4 · · 4 ·· · Φ · Φ · • 444·· ΦΦΦ • φφφ ΦΦΦ ·· ΦΦ ΦΦ ·· • ·4 ·
R1 \ | 15 - | ||
í | δ | Π | |
R2^ | V 0 | ||
ý | c | . R3 | (XIII) |
A | xno2 | ||
ve kterém mají symboly R1, | R2, | R3, R4 | a D výše definované |
významy.
b) sloučenina obecného vzorce XIII se redukuje pomocí halogenidů přechodových kovů, výhodně chloridu cínatého a chloridu železitého, na sloučeninu obecného vzorce XIV
(XIV) ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4 a D výše významy, definované
c) sloučenina obecného vzorce XIV se podrobí reakci s aktivovaným, vhodně chráněným derivátem aminokarboxylové kyseliny A (= A-Prot), výhodně chloridem ftaloylovou skupinou chráněného derivátu aminokarboxylové kyseliny A, v inertních rozpouštědlech jako je dichlormethan nebo N-methylpyrrolidon, popřípadě za přidání dimethylaminopyridinu (DMAP), za přítomnosti báze jako je například pyridin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV • ·· ·
ve kterém mají symboly A, R1, R2, R3, R4 a D výše definované významy, a Prot představuje chránící skupinu aminové funkce, jak jsou popsány v práci T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, Verlag John Wiley, 2. vydání 1991 (například ftaloylovou, benzylovou nebo paramethoxybenzylovou skupinu),
d) na sloučeninu obecného vzorce XV se působí hydridy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů nebo alkoxidy v inertních rozpouštědlech, výhodně N,N-dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidonu, a poté se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce R9X, kde R9 má výše definovaný význam a X představuje odstupující skupinu, například atom halogenu, mesylátovou nebo tosylátovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI
(XVI)
- 17 ···· ·· ee • « · ·« · · * · · • ··· · t « · · *· • 9 9 9 · · · 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 99 ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, R9, D a A výše definované významy, a Prot má význam definovaný u obecného vzorce XV,
e) sloučenina obecného vzorce XVI se hydrazinolýzou v ethanolu, v případě že chránící skupinou Prot je ftaloylová skupina, při teplotě od 20° C do teploty varu převede na sloučeninu obecného vzorce XVII
ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, R9 a D výše definované významy, a A znamená zbytek aminokarboxylové kyseliny, fl) sloučenina obecného vzorce XVII se podrobí reakci s aktivovanými deriváty karboxylových a sulfonových kyselin obecného vzorce R10-E-Y-OH, kde R10, E a Y mají výše definované významy, v běžných organických rozpouštědlech, jako je dichlormethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid, za přítomnosti anorganické nebo organické báze, při teplotě od 0° C do teploty varu pod zpětným chladičem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D a E výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a Rs představuje zbytek obecného vzorce IV, nebo se f2) sloučenina obecného vzorce XVII podrobí reakci s aminem nebo alkoholem obecného vzorce R10-E-NH2 popřípadě R10-E-OH, • 4 ·····♦
4 4 ·4 • ··· · ·
4 4 44 • 4 4· • 444 4»4t·
4··· 44 ·· • 9 ··· • 4 ··· • · 44« 44
4 4 4« • 4 4444 výhodně při teplotě od 0° C do teploty místnosti, v inertních rozpouštědlech, jako je dichlormethan nebo dimethoxyethan, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D a E výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R5 představuje zbytek obecného vzorce IV, přičemž se nejprve vždy sloučenina obecného vzorce XVII nebo amin nebo alkohol nechá reagovat s dvakrát aktivovanou karbonylovou sloučeninou za vzniku močovinového popřípadě urethanového seskupení, například s karbodiimidy, fosgenem nebo estery chloruhličité kyseliny, výhodně fosgenem a karbonyldiimidazolem, nebo se f3) sloučenina obecného vzorce XVII podrobí reakci s odpovídajícím isokyanátem nebo isothiokyanátem, výhodně při teplotě od 0° C do teploty místnosti, v inertních rozpouštědlech, výhodně dichlormethanu nebo dimethoxyethanu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D a E výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R5 představuje zbytek obecného vzorce IV, a
g) získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě pomocí známých způsobů převedou na jejich fyziologicky přijatelné soli, nebo že se sloučenina obecného vzorce XI
ve kterém mají symboly R1, R2 a D výše definované významy, za přítomnosti hydridů kovů, jako je lithium-, kalium-, nebo natriumhydrid, nebo uhličitanu alkalických kovů, jako je • · • · • ·
• · uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, podrobí v inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě od 0° C do 60° C, výhodně reakci se sloučeninou obecného při teplotě 20 až 30° C,
vzorce XVIII | R4 Γ | ,Br R3 | |
^SO,-- | N | ||
2 | \ | ||
C(CH3)3 |
ve kterém ma j í (XVIII) symboly R3 a R4 významy definované výše u obecného vzorce I,
b) z této sloučeniny vzniknuvší sloučenina obecného vzorce
XIX
(XIX) ve kterém mají symboly Rx, R2,
R4 a D významy definované výše u obecného vzorce I, se za přítomnosti hydridů kovů, jako je natriumhydrid, podrobí v inertních rozpouštědlech, jako je N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dimethyl sulf oxid, reakci s alkyl- nebo arylhalogenidy obecného vzorce R9-Hal, kde R9 představuje alkylovou nebo arylovou skupinu, jak jsou definovány výše, a Hal znamená výhodně jodidový zbytek, při teplotě od 0° C do 40° C,
c) vzniknuvší sloučenina obecného vzorce XX
(XX) ve kterém mají symboly R1, definované výše u obecného reagovat s nadbytkem kyseliny,
R2, R3, R4, R9 a D významy vzorce I, se nejprve nechá výhodně kyseliny trifluoroctové, za přítomnosti činidla zachycujícího kationty, jako je anisol, po dobu 4 až 24 hodin při teplotě od 20° C do 60° C v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, a získaná sloučenina se poté za přítomnosti anorganické nebo organické báze, jako je například uhličitan česný nebo natriumhydrid, podrobí reakci s halogenidy obecného vzorce Hal-R10, kde má R10 výše definovaný význam, s výjimkou atomu vodíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R1, R2, D, R3, R4, R9 a R10 výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R5 představuje zbytek obecného vzorce V, a
d) takto získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na jejich fyziologicky přijatelné soli.
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce XI, ve kterém D představuje zbytek obecného vzorce VI, jsou mimo jiné známé z práce kterou publikoval H. Fiedler, J. Prakt. chemie, svazek 13, 1961, 86 a násl.
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce XI, ve • ·
kterém D představuje zbytek obecného vzorce VII, jsou mimo jiné známé z prací které publikovali G. Gribble a kol., Synthesis 10, (1975), str. 650 - 652 a J. M. Schaus a kol.,
Synth. Commun. 20., (1990), 3553 - 3562.
Přeměna na brommethýlovou sloučeninu obecného vzorce XII popřípadě XVIII se provádí reakcí odpovídajícího methylderivátu s N-bromsukcinimidem nebo 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinem v inertních rozpouštědlech, výhodně chlorbenzenu nebo cyklohexanu při teplotách od 60° C do teploty varu.
Jako aktivované deriváty kyselin se ve stupni a.fl) používají chloridy kyselin, anhydridy kyselin a aktivní estery, například chloridy a bromidy, směsné anhydridy, symetrické anhydridy, p-nitrofenylestery a hydroxysukcinimidestery karboxylových a sulfonových kyselin. Volba tohoto aktivovaného derivátu závisí na zaváděné acylové popřípadě sulfonylové skupině. V případě volných karboxylových kyselin se provádí reakce za přítomnosti kondenzačních činidel používaných v chemii peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974), zejména karbodiimidů, jako je N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, N, Ν'-diisopropylkarbodiimid a N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid nebo uroniových solí, jako je 0-[kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino]~ -1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborát (TOTU) a O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfát (MBTU).
Methylderivát sloučeniny obecného vzorce XVII vzniká reakcí odpovídajícího sulfochloridového derivátu s terc.butylaminem v dichlormethanu při teplotě místnosti.
Výměna chloru za alkoxyskupinu nebo odpovídající skupinu S-alkylen se provádí reakcí s odpovídajícími alkoxidy nebo thioxidy, výhodně jejich solemi s alkalickými kovy nebo • · · · · · ···· • · · · · · · · · · · • · · · · · · ···· · • ····· ···
- 22 -...............
kovy alkalických zemin, v inertních rozpouštědlech, při teplotě mezi 0° C a 60° C, výhodně mezi 0° C a teplotou místnosti.
Kyanderiváty se připravují náhradou chloru kyanoskupinou působením kyanidů, výhodně kyanidu mědi, v inertních rozpouštědlech s vysokou teplotou varu, jako je N,N-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, při jejich teplotě varu.
Amidy vznikají z odpovídajících nitrilových sloučenin reakcí s alkalickým roztokem peroxidu vodíku v alkoholickém roztoku při teplotách od teploty místnosti do teploty varu.
Fenolické sloučeniny se získají reakcí odpovídajících alkoxyderivátů s Lewisovými kyselinami, jako je bromid boritý, v inertních rozpouštědlech, při teplotách mezi 0° C a teplotou místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují jednotlivě nebo v kombinaci antagonistické působení vůči bradykininu, které lze testovat na různých modelech (viz Handbook of Exp. Pharmacol., svazek 25, Springer Verlag, 1970, str. 53 - 55), jako například na izolované děloze krysy, na kyčelníku morčete, na izolované pulmonální tepně morčete nebo na jugulární žíle králíka.
Účinky sloučenin obecného vzorce I na bronchokonstrikci indukovanou bradykininem a na edém tlapky indukovaný karageninem lze stanovit analogicky jako je popsáno v Br. J. Pharmacol. 102, 74 - 777 (1991).
Natriuretický a diuretický účinek sloučenin obecného vzorce I včetně sloučenin vyjmutých pod písmenem β. při chronických fibrogenetických onemocněních jater a akutních onemocněních jater lze stanovit v modelu fibrosy jater indukované tetrachlormethanem na krysách (Bickel a kol., J. Hepatol. (1991), 13 (dodatek 3), str. 26 - 33).
Působení sloučenin obecného vzorce I, včetně sloučenin
- 23 vyjmutých pod písmenem β. na produkci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) stimulovanou Alzheimerovým proteinem amyloidem (β/Α4) v izolovaných endotelových buňkách lze testovat následovně:
Testovací systémy:
kultury endotelových buněk z hovězích aort a kultury mikrovaskulárních koronárních endotelových buněk
Metoda:
Stanovení vlivu antagonistů receptoru bradykininu obecného vzorce I na produkci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) stimulovanou dávkou 1 μνηοΐ/ΐ Alzheimerova proteinu β/Α4 v kulturách endotelových buněk.
Bylo dostatečně prokázáno, že endotelové buňky představují vhodný testovací systém pro dokazování působení a uvolňování bradykininu (G. Wiemer a kol., Hypertension 1991; 18: 558 - 563) . Bradykinin vede u endotelových buněk ke zvýšení produkce cGMP, který se stanovuje pomocí radioimunologických testů. Zvýšení tvorby cGMP bradykininem je indikátor pro uvolňování oxidu dusnatého z endotelových buněk.
Výsledek:
Současná inkubace výše uvedených buněčných kultur se sloučeninami obecného vzorce I včetně sloučenin vyjmutých pod písmenem β. v koncentracích od 10 nmol/1 do 10 μπιοί/ΐ zabraňuje stimulaci produkce cGMP vyvolané proteinem β/Α4.
Zhodnocení:
Provedený pokus dokazuje, že působení Alzheimerova proteinu β/Α4 na produkci cGMP je zprostředkováno vazbou bradykininu na jeho buněčné receptory.
Kultury endotelových buněk zde slouží jako indikátory • ·
působení β/Α4, které je zprostředkováno bradykininem. Endotelové buňky jsou však přitom nejen indikátorovým systémem pro působení přes receptory bradykininu, ale rovněž efektorovým orgánem při Alzheimerově nemoci. Endotelové buňky jsou součástí krevních cév, které tvoří. Samotné krevní cévy jsou vedle nervové tkáně silně postiženy ukládáním Alzheimerova proteinu amyloidu β/Α4 při Alzheimerově nemoci. Endotelové buňky jsou zodpovědné za bradykininem vyvolané zvyšování propustnosti hematoencefalické bariéry.
Stanovení afinity sloučenin obecného vzorce I k receptorů bradykininu B2 se provádí na membránových preparátech kyčelníku morčete (R. B. Innis a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 17 (1981) 2630) následujícím způsobem:
1. Ligand: 3H-bradykinin (od firmy NEN Du Pont)
2. Složení pufrů:
a) TES-pufr:
mM TES (2-[[tris(hydroxymethyl)methyl]amino]-1-ethansulfonové kyseliny, od firmy SIGMA, objednávkové číslo T-4152), mM 1,10-fenanthrolinu (od firmy SIGMA, objednávkové číslo P-9375)
b) inkubační pufr:
mM TES (2-[[tris(hydroxymethyl)methyl]amino]-1-
-ethansulfonové kyseliny, od firmy | SIGMA, | obj ednávkové | ||
číslo | T-4152) , | |||
1 mM | 1,10-fenanthrolinu | (od firmy | SIGMA, | obj ednávkové |
číslo | P-9375), | |||
0,1 % | hovězího albuminu | (od firmy | SIGMA, | obj ednávkové |
číslo | A-7906), | |||
140 /ig/ml bacitracinu | (od firmy | SIGMA, | obj ednávkové | |
číslo | B-0125), | |||
1 mM | dithiothreitolu (od firmy | SIGMA, | obj ednávkové |
číslo D-0632),
μΜ captoprilu (1-[(2S)-3-merkapto-2-methylpropionyl]L-prolinu)
Hodnoty pH obou pufrú byly upraveny pomocí 5M roztoku hydroxidu sodného na 6,8.
3. Příprava membrán:
Kyčelníky morčat se opatrným setřením nahrubo zbaví střevního obsahu a poté se vyčistí 0,9% roztokem chloridu sodného.
Asi 2 cm dlouhé kousky kyčelníku se vloží do ledově chladného TES-pufru (v množství asi 1 g/10 ml) a homogenizují se v ledové lázni po dobu zhruba 30 sekund za použití zařízení Ultraturrax. Homogenát se poté zfiltruje přes tři vrstvy gázy a filtrát se centrifuguje po dobu 10 minut při 50000 g.
Supernatant se odstraní, peleta se rehomogenizuje ve stejném objemu TES-pufru a znovu se centrifuguje po dobu 10 minut při 50000 g. Získaná peleta se rehomogenizuje v inkubačním pufru (v množství asi 1 g/5 ml) a dávkuje se po 2 ml do kryotrubiček, ve kterých se zmrazí na teplotu -70° C.
Koncentrace proteinů v hotové suspenzi membrán se stanoví podle LOWRY, a činí zhruba 15 μg/100 μΐ.
4. Vazebný test
Všechny inkubace se provádějí při teplotě místnosti po dobu 60 minut na mikrotitračních deskách (s 96 jamkami o objemu vždy 300 μΐ) v objemu 200 μΐ. Všechny se provádějí v inkubačním pufru. Do jamek mikrotitračních desek se přitom postupně pipetuje 50 μΐ radioaktivně značeného ligandu, 50 μΐ testovaného preparátu a 100 μΐ suspenze membrán.
a) Sytící experimenty (sycení za horka)
Příprava roztoku 3H-bradykininu: pro sytící experimenty se
V ·· ···· • · použijí koncentrace 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,5,
2,0, 2,5 a 3,0 nmol/1, což odpovídá 0,05 až 3,0 pmol/ml. Po přípravě odpovídajících zředění se použije vždy 50 μΐ na vzorek.
Nespecifická vazba: Pro každou koncentraci radioaktivního ligandů se musí stanovit nespecifická vazba. To lze provést přidáním vysoké koncentrace (1 - 100 pmol) neznačeného ligandů, jiných antagonistů nebo agonistů receptoru bradykininu. V tomto testu se použije HOE 140 (10 pmol/l). Za tím účelem se 1,862 mg této látky rozpustí v 1 ml dimethylsulfoxidu (DMSO), naředí se v poměru 1 : 25 inkubačním pufrem a z tohoto roztoku se pipetuje 50 μΐ do jamek v mikrotitrační desce. Reakce se zahájí přidáním 100 μΐ suspenze membrán.
b) Kompetiční experimenty (IC50)
V těchto experimentech se použijí pevně stanovená množství radioaktivního ligandů (0,25 až 0,3 nmol/1 3H-bradykininu) a různé koncentrace neznačených agonistů nebo antagonistů.
Vždy k 50 μΐ roztoku 3H-bradykininu se přidá 50 μΐ testovaného preparátu popřípadě standardu v koncentracích 10s až 10'10 mol/1 a reakce se zahájí přidáním 100 μΐ suspenze membrán. Také v tomto testu se provádí trojí stanovení a pro stanovení nespecifické vazby se inkubují tři jamky s 10 pmol/l HOE 140.
Preparáty, jejichž kompetitivní schopnosti mají být testovány, se nejprve rozpustí v koncentraci 1 mmol/1 v dimethylsulfoxidu (DMSO) a poté se dále ředí dimethylsulfoxidem. Tento roztok se poté naředí v poměru 1 : 25 inkubačním pufrem.
Po inkubaci se vzorky zfiltrují v zařízení pro izolaci buněk Skatron Zellharvester přes proužky filtračního papíru Whatmann GF/B předem navlhčené 0,1% polyethyleniminem (PEI) a každý vzorek se poté promyje vždy 10 ml ledově chladného TES-pufru. Ještě vlhké filtry se zasadí do miniscintilačních trubiček, které se naplní 3 ml scintilátoru.
Po zhruba 12 hodinách máčení se vzorky krátce protřepou a změří se v radioaktivitu měřícím přístroji Beta-Counter.
c) Screening
Při primárním screeningu se obecně použijí pouze 1 až 2 koncentrace testovaného preparátu (10'5 a 10'6 mol/1) . Dojde-li při nejvyšší koncentraci k 50% nebo vyššímu vytěsnění radioaktivně značeného ligandu, provede se úplná analýza (kompetiční experiment) s alespoň 8 koncentracemi.
4. Vyhodnocení
Vyhodnocení se provede pomocí programového paketu LIGAND (Mc Pherson, Minson and Rodbard, prodej: Elsevier-BIOSOFT), který provádí výpočty nutně pro stanovení hodnot ICS0 a Ki- Tento program rovněž graficky zobrazí sytící popřípadě vytěsňovací křivky jakož i diagramy typu Scatchard-plot, Hill-plot nebo Hofstee-plot.
5. Výsledky testu
Podle výše uvedeného postupu byly pro sloučeniny z příkladů 1, 6, 9, 13, 20 a 27 jako reprezentativní sloučeniny zde popsaných benzyloxysubstituovaných anelovaných dusíkatých heterocyklů obecného vzorce I stanoveny tyto hodnoty Κχ:
příklad | Kj. (nM) |
* 1 | 8,3 |
6 | 0,1 |
9 | 6,0 |
13 | 17,4 |
20 | 1,0 |
27 | 5,4 |
• to | ···> | toto | ··· · | |
to · | • | • · | • | |
• | ··· | • · | • | |
• | • | • · | • | • to |
• | • | • | • | • to |
• to | ·· |
toto toto • to · I» to to ·· ··· · to • · · • to ··
Dále lze pro stanovení antagonistického působení sloučenin obecného vzorce I vůči bradykininu měřit jejich účinek na bradykininem indukovanou kontrakci kyčelníku morčete podle následujícího postupu:
Morčata o hmotnosti přibližně 300 g (kmen Morioth, samci i samice) se usmrtí ranou do týlu a zbaví
Zvířatům se vypreparuje kyčelník v délce asi krve.
cm a propláchne se Tyrode-roztokem, čímž se zbaví střevního obsahu. Poté se rozdělí na části o délce 1,5 cm. Tyto části se fixují v 10 ml nádobách pro orgánové lázně naplněných Tyrode-roztokem a připojí se extenzometrickými pásky (měření isometrické kontrakce). Předpětí činí 1 g. Tyrode-roztok se zahřeje na vodní lázni na teplotu 37° C a probublává se tlakovým vzduchem. Po uplynutí 30 minut se započne s pokusem. Po vyznačení biologické nulové linie se do každé orgánové lázně přidá bradykinin v konečné koncentraci 4xl0'8 mol/1 a koncentrace se zaznamená. Poté se orgánová lázeň proplachuje po dobu 3 minut Tyrode-roztokem a po klidové pauze v délce 20 minut se znovu přidá bradykinin. Dosáhne se maximální kontrakce (kontrola). Orgánové lázně se znovu propláchnou a nechá se proběhnout klidová pauza. Poté se přidá antagonista bradykininu (doba působení 10 minut) . Potom se znovu přidá bradykinin a nyní dosažená kontrakce se porovná s kontrakcí dosaženou při kontrolním stanovení. Průběh pokusu se zaznamenává inkoustovým zapisovačem.
Složení Tyrode-roztoku (v mM):
chlorid sodný137 glukosa5,05 chlorid draselný2,68 hydrogenuhličitan sodný11,9 dihydrogenfosforečnan sodný0,47 dihydrát chloridu hořenatého0,49 dihydrát chloridu vápenatého0,68
í .· zesilovač: TF6 V3 (firma Fleck, Mainz) inkoustový zapisovač: Goerz Metrawatt SE 460, BBC bradykinin: firma Bachem
Tak vykazují například sloučeniny z příkladů 6 a 20
následuj ící | hodnoty IC50, | stanovené | podle výše uvedeného |
postupu: | |||
příklad | icso | ||
6 | 3,5xl0’7 | M | |
20 | 5,6xl0’7 | M |
Pro přípravu orální aplikační formy nebo formy vhodné pro aplikaci na sliznice se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro daný účel, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a pomocí obvyklých způsobů se z nich vytvoří vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použít například arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosu, stearylfumarát hořečnatý nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava se přitom může provádět rovněž cestou granulace za sucha nebo za mokra. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej a rybí tuk.
Přípravek pro místní podání může mít formu vodného nebo olejového roztoku, lotionu, emulze nebo gelu, masti nebo masti na tukové bázi nebo popřípadě spraye, přičemž adheze takového přípravku může být zlepšena případným přidáním polymeru.
Pro přípravu intranasální aplikační formy se sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou stabilizátory nebo inertní ředidla, a pomocí obvyklých způsobů se z nich vytvoří vhodné aplikační formy, jako jsou vodné, alkoholické nebo olejové suspenze anebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Vodné intranasální přípravky mohou obsahovat chelatotvorné přísady, kyselinu ethylendiamin-N,N,Ν',N'-tetraoctovou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou nebo jejich soli. Aplikaci nasálních roztoků lze provádět pomocí dávkovacího rozprašovače nebo ve formě nosních kapek s obsahem činidla zvyšujícího viskozitu, popřípadě ve formě nosního gelu nebo nosního krému.
Popsané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky vhodné soli jsou účinnými antagonisty bradykininu. Proto je lze použít k léčení nebo/a prevenci všech patologických stavů, které jsou zprostředkovány, vyvolávány nebo podporovány bradykininem a peptidy, které jsou analogické s bradykininem. Sem patří mimo jiné alergie, záněty, autoimunitní onemocnění, šoky, bolesti a konkrétněji astma, kašel, bronchitida, rhinitida, chronická obstruktivní onemocnění plic, pneumonitida, septický šok, endotoxický šok, anafylaktický šok, diseminující intravaskulární koagulopatie, arthritida, revma, osteoartritida, ústřel, zánětem indukovaná resorpce kostí, konjunktivitida, iritida, bolesti hlavy, migréna, bolesti zubů, bolesti zad, rakovinou způsobené bolesti, pooperační bolesti, poranění (rány, popáleniny atd.), vyrážka, erytém, otoky, ekzémy, dermatitida, pásový opar, opar, svrbění kůže, psoriasa, lišej, zánětlivá onemocnění střev, hepatitida, pankreatitida, gastritida, oesofagitida, alergie na stravu, vředy, syndrom dráždivého střeva, angina, mozkový edém, nízký krevní tlak, thrombosa, poranění lebky, mozku a páteře, předčasný porod, arterosklerosa, vodnatelnost při malignomu, metastázy nádorů, mozkový edém při nádorech, tepelné poškození mozku, virová onemocnění, cirhosa jater a Alzheimerova nemoc.
Sloučeniny obecného vzorce I vyjmuté z rozsahu
sloučenin obecného vzorce I pod písmenem β. lze rovněž použít k léčení nebo/a prevenci cirhosy jater nebo/a Alzheimerovy nemoci.
Jelikož je dále známo, že je bradykinin spojen s uvolňováním mediátorů jako jsou prostaglandiny, leukotrieny, tachykininy, histamin a thromboxany, lze tedy sloučeniny obecného vzorce I použít rovněž k léčení nebo/a prevenci onemocnění, které jsou vyvolávána těmito mediátory.
Vynález se tudíž rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I jako léčiv a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují.
Farmaceutické přípravky a léčiva obsahují účinné množství účinné látky obecného vzorce I, a to buď samotné nebo v kombinaci, společně s anorganickou nebo organickou farmaceuticky použitelnou nosnou látkou.
Aplikaci lze provádět enterálně, parenterálně - jako například subkutánně, intramuskulárně nebo intravenosně sublingválně, epikutánně, nasálně, rektálně, intravaginálně, intrabukálně nebo inhalačně. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, tělesné hmotnosti, věku a na způsobu aplikace.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připraví o sobě známými rozpouštěcími, směšovacími, granulačními způsoby nebo způsoby vytváření dražé.
Pro inhalační podání lze využít rozprašovače nebo balení s tlakovým plynem, za použití inertních nosných plynů.
Pro intravenosní, subkutánní, epikutánní nebo intradermální aplikaci se účinné sloučeniny nebo jejich fyziolicky přijatelné soli, popřípadě spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami, například činidly upravujícími isotonicitu nebo hodnotu pH, jakož i solubilizačními činidly, • · ···· ·· • · · ·· · ···· • · · · · · · · ··· • ··· · · « ···· · • ····· · · · ······· ·· ·· ·· ··
- 32 emulgátory nebo jinými pomocnými látkami, upraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze.
Pokud jsou poločasy popsaných léčiv v tělesných tekutinách nedostatečné, je účelné použít injikovatelné přípravky s retardovaným účinkem.
Jako lékové formy lze použít například olejové krystalové suspenze, mikrokapsle, tyčinky nebo implantáty, přičemž implantáty mohou být vytvořeny z polymerů, které jsou snášeny tkáněmi, zejména biologicky odbouratelných polymerů, jako například na bázi kopolymerů kyseliny polymléčné a kyseliny polyglykolové nebo na bázi lidského albuminu.
Vhodný rozsah dávek pro místní a inhalační aplikační formy představují roztoky s koncentrací účinné látky 0,01 až 5 mg/1, v případě systémových aplikačních forem jsou vhodné dávky 0,01 - 10 mg/kg.
Obecně lze aplikovat množství od 0,1 do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti.
Vynález ilustrují následující příklady, v kterých se používají tyto zkratky:
BOC: terč.butyloxykarbonyl,
DCI: desorpční chemická ionizace,
DMAP: dimethylaminopyridin,
DMF: N,N-dimethylformamid,
ESI: elektrosprayová ionizace,
FAB: ionizace rychlými neutrálními částicemi (fast atom bombardment),
Hal: halogen,
MeOH: methanol
TOTU: 0-[kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborát
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
8- [6-chlor-2-kyan-3-(N-ethylaminokarbonylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
a) 3-chlor-2-methyl-6-nitrobenzonitril
Roztok 10 g (49 mmol) 2,6-dichlor-3-nitrotoluenu a
4,8 g (54,0 mmol) kyanidu měďného ve 100 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 150° C, přičemž se po 4 hodinách přidá dalších 2,4 g (27,0 mmol) kyanidu měďného. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu získaný zbytek se vyjme ethylacetátem. Sraženina se odfiltruje a několikrát se extrahuje teplým ethylacetátem.
roztoky amoniaku a nasyceným se nad síranem sodným a
Smíchané ethylacetátové roztokem vysuší žlutý, se promyjí vodou, roztokem chloridu odpaří do sucha.
zředěným sodného, Výsledný krystalický zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 10 jako elučního činidla. Získá se 5,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 93 - 96° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:2):
0,39
Hmotová spektrometrie (DCI): 197 (M+H)
b) 6-chlor-2-kyan-3-nitrobenzylbromid
Suspenze 5,0 g (25,4 mmol) sloučeniny z příkladu la) a 8,0 g (28,0 mmol) 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu ve 100 ml chlorbenzenu se po přidání 300 mg benzoylperoxidu míchá po dobu 18 hodin při teplotě 110° C. Reakční roztok se zahustí ve vysokém vakuu do sucha a krystalický hnědý zbytek se vyjme dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje vodou, 5% roztokem siřičitanu sodného, vodou, 10% roztokem hydrogen
- 34 uhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušením, odpařením a vyčištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla se získá 3,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 89° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:2):
0,28
Hmotová spektrometrie (DCI): 275/277 (M+H)
c) 8-(6-chlor-2-kyan-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin
Suspenze 1,4 g (9,0 mmol) 8-hydroxychinaldinu a 2,93 g (9,0 mmol) uhličitanu česného v 15 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se míchá v atmosféře argonu po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Přikape se roztok 2,5 g (9,0 mmol) sloučeniny z příkladu lb) v 15 ml absolutního N,N-dimethylformamidu. Výsledná žlutá suspenze se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří ve vysokém vakuu do sucha, zbytek se vyjme dichlormethanem a poté se postupně promyje vodou, 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% roztokem hydrogensíranu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušením nad síranem hořečnatým, odpařením a překrystalováním z ethylacetátu se získá 2,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 212 - 215° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:2):
0,11
Hmotová spektrometrie (DCI): 354 (M+H)
d) 8-(3-amino-6-chlor-2-kyanbenzyloxy)-2-methylchinolin
2,0 g (5,5 mmol) sloučeniny z příkladu 1c) se rozpustí v 60 ml ethylacetátu a přidá se 6,2 g (27,5 mmol) dihydrátu chloridu cínatého. Výsledná suspenze se míchá po dobu 40
- 35 minut za varu pod zpětným chladičem. Poté se směs zahustí do sucha, zbytek se vyjme vodou a přidáním 2N hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 9. Sraženina se odsaje a několikrát se rozmíchá s teplým dichlormethanem. Zahuštěním dichlormethanového roztoku se získá 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 248 - 251° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2):
0,13
Hmotová spektrometrie (DCI): 324 (M+H)
e) 8-[6-chlor-2-kyan-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy]-
-2-methylchinolin
Roztok 1,4 g (4,4 mmol) sloučeniny z příkadu ld), 540,0 mg (4,4 mmol) dimethylaminopyridinu, 355 μΐ (4,4 mmol) pyridinu a 2,2 g (6,6 mmol) ftalimidoacetylchloridu ve 100 ml dichlormethanu se míchá po dobu 45 minut za varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Získaný zbytek se vyčistí překrystalováním z methylenchloridu. Získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 209° C.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 1) : 0,72
Hmotová spektrometrie (DCI): 511 (M+H)
f) 8-[6-chlor-2-kyan-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)amino- benzyloxy] -2-methylchinolin
1,2 g (2,3 mmol) sloučeniny z příkladu le) se přidá k suspenzi 113,0 mg (2,3 mmol) natriumhydridu (50% suspenze v oleji) v 15 ml absolutního N,N-dimethylformamidu, chlazené na teplotu 0° C. Směs se míchá po dobu 3 0 minut při teplotě 0° C. Poté se přikape 163 μΐ (2,6 mmol) methyljodidu a reakční roztok se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 50° C. Poté se směs ochladí a reakce se ukončí přidáním 30 ml vody.
• · · · · · •4 •· ·· • ···♦« «·· ···· ··· ♦♦ ···· ··
- 36 Přidá se 200 ml dichlormethanu, směs se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.
Re (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):
0,12
Hmotová spektrometrie (FAB): 525 (M+H)
g) 8-[6-chlor-2-kyan-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy] -
-2-methylchinolin
Roztok 850,0 mg (1,6 mmol) sloučeniny z příkladu lf) a 160 μΐ (3,2 mmol) hydrazin-monohydrátu ve 20 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 3 : 1 se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Poté se reakční roztok suspenduje ve vodě, pH se upraví přidáním 2N hydroxidu sodného na hodnotu 12 a směs se třikrát extrahuje dichlormethanem. Smíchané dichlormethanové extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí, a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1. Získá se 360,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.
Re (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1): 0,23
Hmotová spektrometrie (DCI): 395 (M+H)
h) 8-[6-chlor-2-kyan-3-(N-ethylaminokarbonylglycyl-N-
-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Roztok 130,0 mg (0,3 mmol) sloučeniny z příkladu lg) a 52 μΐ (0,6 mmol) ethylisokyanátu se míchá po dobu 45 minut za varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří do sucha, zbytek
- 37 •φ φφφφ se rozmíchá s ethylacetátem a odfiltruje se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé amorfní pevné látky. Vysušením ve vysokém vakuu se získá 66,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1): 0,32
Hmotová spektrometrie (DCI): 466 (M+H)
Přílad 2
8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
a) Chlorid trans-4-trifluormethylskořicové kyseliny
Ke 200,0 mg (0,92 mmol) trans-4-trifluormethylskořicové kyselinyse přidá 200 μΐ thionylchloridu. Po přidání 2 kapek N,N-dimethylformamidu se získaný reakční roztok míchá po dobu 3 hodin při teplotě 75° C. Poté se roztok odpaří do sucha, zbytek se dvakrát vyjme toluenem, a znovu se odpaří do sucha. Vysušením ve vysokém vakuu se získá 237,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutého amorfního prášku.
b) 8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Roztok 100,0 mg (0,253 mmol) sloučeniny z příkladu lg), 119,0 mg (0,506 mmol) sloučeniny z příkladu 2a) a 35 μΐ (0,253 mmol) triethylaminu ve 4 ml dichlormethanu se míchá po dobu 1 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1 jako elučního činidla. Izoluje se 102 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního prášku.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru φ φ • φ φ
φ : 1) : 0,32
Hmotová spektrometrie (FAB): 593 (Μ+Η) +
Příklad 3
8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(3-methoxycinnamoylglycyl)-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
a) Chlorid trans-3-methoxyskořicové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2a) . Ze 100,0 mg (0,562 mmol) 3-methoxyskořicové kyseliny se získá 120,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.
b) 8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(3-methoxycinnamoylglycyl)-N-
-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu lg) a sloučeniny z příkladu 3a) způsobem uvedeným v příkladu 2b) . Ze 100,0 mg (0,253 mmol) sloučeniny z příkladu lg) se získá 77,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 20:1): 0,20
Hmotová spektrometrie (FAB): 554 (M+H)+
Příklad 4
8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-methoxykarbonylbutanoylglycyl)
-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
K roztoku 180,0 mg (0,456 mmol) sloučeniny z příkladu lg) v 8 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se přidá 57 μΐ (0,456 mmol) mono-methylglutarátu, 65,0 mg (0,456 mmol) ethyl-(E)-kyanhydroxyíminoacetátu, 155 μΐ (0,912 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 150,0 mg (0,456 mmol) 0-[kyan- 39 (ethoxykarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu (TOTU). Směs semíchá v atmosféře argonu po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se naředí dichlormethanem a poté se promyje 10% roztokem hydrogensíranu draselného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysušením nad síranem sodným, odpařením a vyčištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1 jako elučního činidla se získá 156 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutě zbarvené amorfní pevné látky.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 1): 0,28
Hmotová spektrometrie (FAB): 523 (M+H)*
Příklad 5
8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-karboxybutanoylglycyl)-N-methyl]aminobenzyloxy] -2-methylchinolin
K roztoku 99,0 mg (0,189 mmol) sloučeniny z příkladu 4 ve 3 ml methanolu se přidá 387 μΐ (0,378 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu 14 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří do sucha, zbytek se vyjme malým množstvím vody, pH roztoku se upraví přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 5 a vzniknuvší sraženina se odsaje. Vyčištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla se získá 45 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutě zbarvené amorfní pevné látky.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 1): 0,11
Hmotová spektrometrie (ESI): 509 (M+H), 523 (M+Na+H)+ ·· ··*·
Příklad 6
8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-aminobutylaminokarbonyl)glycyl-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin-bis-trifluoracetát
a) 8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-terč.butyloxykarbonyl)aminobutylaminokarbonylglycyl-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
V atmosféře argonu se 77,5 μΐ (0,405 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-1,4-diaminobutanu rozpustí ve 2 ml absolutního N,N-dimethylformamidu, k roztoku se přidá 68,9 μΐ (0,405 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 66,0 mg (0,405 mmol) N,N-karbonyldiimidazolu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá 160 mg (0,405 mmol) sloučeniny z příkladu lg) a reakčni směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Směs se naředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného a 10% roztokem hydrogensíranu draselného, vysuší se nad síranem
sodným a zahustí. Vysušením ve vysokém vakuu se získá | 8 6 mg | |||
sloučeniny uvedené v | názvu | ve formě | amorfní béžové | pevné |
látky. | ||||
Rf (silikagel, směs | dichlormethanu a | methanolu v | poměru | |
10 : 1): 0,33 | ||||
Hmotová spektrometrie | (FAB): | 609 (M+H)+ |
b) 8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-aminobutylaminokarbonyl)glycyl-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin-bis-trifluoracetát
K roztoku 80,0 mg (0,131 mol) sloučeniny z příkladu 6a) ve 4 ml dichlormethanu se přidá 330 μΐ kyseliny trifluoroctové, směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a poté se odpaří do sucha. Zbytek se dvakrát vyjme toluenem a znovu se odpaří do sucha. Krystalický zbytek se rozetře s n-heptanem, odsaje se a vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 78 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní béžové ·· pěny.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1: 0,1): 0,05
Hmotová spektrometrie (ESI): 509 (M+H)+
Přílad 7 [3-chlor-6-[(3-ethylureido)acetyl)methylamino]-2-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl]benzamid
K roztoku 170,0 mg (0,365 mmol) sloučeniny z příkladu lh) ve 2 ml ethanolu se přidá 770 μΐ 3N roztoku uhličitanu sodného a 230 μΐ 30% roztoku peroxidu vodíku. Získaný reakční roztok se míchá po dobu 17 hodin při teplotě místnosti. Poté se odpaří, zbytek se vyjme vodou a extrahuje se dichlormethanem. Smíchané extrakty se vysuší nad síranem sodným, odpaří, a zbytek se vyčistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 15 : 1 jako elučního činidla. Izoluje se 87 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní bílé pevné látky.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 1): 0,34
Hmotová spektrometrie (ESI): 484 (M+H)+
Příklad 8 [3-chlor-2-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)-6-(N-methyl-[[3-(trans-4-trifluormethylfenyl)akryloylamino]-N-acetyl]amino) benzamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 80,0 mg (0,134 mmol) sloučeniny z příkladu 2 způsobem popsaným v příkladu 7. Izoluje se 44,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky tající za rozkladu při teplotě 124° C.
- 42 ·· ···· • · • ··· ·» ··*·
Rf (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 1): 0,44
Hmotová spektrometrie (FAB): 611 (M+H)*
Příklad 9
N-[2-kyan-4-methoxy-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)fenyl]-2-(3-ethylureido)-N-methylacetamid
a) 3-methoxy-2-methyl-6-nitrobenzonitril
426 g (20,14 mol) sodíku se při teplotě místnosti rozpustí v 15 ml absolutního methanolu. Tento roztok se v průběhu 2 hodin přikape k roztoku 3,6 g (18,31 mmol) sloučeniny z příkladu la) ve 45 ml absolutního methanolu, zahřívanému na teplotu 55° C. Po 1 hodině míchání při teplotě 55° C se reakční roztok odpaří, zbytek se vyjme směsí vody a dichlormethanu a organická fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Vyčištěním získaného zbytku pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2 se získá 2,6 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 128 až 130° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2 : 1) :
0,40
Hmotová spektrometrie (DCI): 193 (M+H)+
b) 2-kyan-6-methoxy-3-nitrobenzylbromid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze 7,6 g sloučeniny z příkladu 9a) způsobem popsaným v příkladu lb) . Výtěžek činí 6,0 g (31,24 mmol) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 137 - 138° C.
R£ (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1) :
0,29
- 43 Hmotová spektrometrie (DCI): 271/273 (M+H)+
c) 8-(2-kyan-6-methoxy-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 9b) a 8-hydroxychinaldinu způsobem popsaným v příkladu lc) . Z 6,6 g (24,3 mmol) sloučeniny z příkladu 9b) se získá 7,35 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 227 - 230° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2:1):
0,10
Hmotová spektrometrie (DCI): 350 (M+H)+
d) 8-(3-amino-2-kyan-6-methoxybenzyloxy)-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 9c) způsobem popsaným v příkladu ld) . Z 6,15 g (17,58 mmol) sloučeniny z příkladu 9c) se získá 3,6 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 188 - 191° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 4:1):
0,20
Hmotová spektrometrie (DCI): 320 (M+H)+
e) 8-[2-kyan-6-methoxy-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy] -
-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 9d) s ftalimidoacetylchloridem způsobem popsaným v příkladu le) . Z 2,6 g (8,14 mmol) sloučeniny z příkladu 9d) se získá 3,06 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 102 - 105° C.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu v poměru 4 : 19): 0,34
Hmotová spektrometrie (ESI): 507 (M+H)+
f) 8-[2-kyan-6-methoxy-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)amino- benzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 9e) způsobem popsaným v příkladu lf) . Z 2,4 g (9,60 mmol) sloučeniny z příkladu 9e) se získá 2,2 g požadované sloučeniny ve formě amorfního prášku.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru : 1): 0,10
Hmotová spektrometrie (ESI): 521 (M+H)+
g) 8-[2-kyan-6-methoxy-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyl- oxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 9f) analogickým způsobem jako je popsán v příkladu lg) . Z 630,0 mg (1,21 mmol) sloučeniny z příkladu 9f) se získá 368,0 mg sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 218 - 220° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu): 0,12
Hmotová spektrometrie (DCI): 391
h) 8-[2-kyan-6-methoxy-3-(N-ethylaminokarbonylglycyl-N-
-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
80,0 mg (0,20 mmol) sloučeniny z příkladu 9g) se podrobí reakci s ethylisokyanátem způsobem popsaným v příkldu lh) . Izoluje se 70,0 mg sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 109 - 111° C.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 2) : 0,15
Hmotová spektrometrie (FAB): 462 (M+H)+ ···· ·· · ·· · ·· ·· • · · · · · · · • · · · · · · · · · · • ··· · ·· · · · · · • · · · · · · · · ···· ··· ·· ·· «· ··
- 45 Příklad 10
8-[3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methylamino)-2,6-dimethylbenzyloxy]-2-methylchinolin
a) 2,6-dimethyl-3-nitrobenzoová kyselina
K roztoku 25 ml koncentrované kyseliny sírové a 25 ml 65% kyseliny dusičné chlazenému na teplotu 0° C se po částech vnese 13,5 g (90,0 mmol) 2,6-dimethylbenzoové kyseliny. Po 1 hodině míchání při teplotě 0° C se reakční směs vylije do ledu a vytvořená sraženina se odsaje a vysuší. Získá se
15,5 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 109° C.
Hmotová spektrometrie (DCI): 196 (M+H)+
b) 2,6-dimethyl-3-nitrobenzylalkohol
Ke 4,2 g (20,4 mmol) benzyltriethylamoniumborohydridu ve 3 0 ml dichlormethanu se při teplotě 0° C přidá 2,6 ml (20,4 mmol) trimethylchlorsilanu. Po 15 minutách míchání při teplotě 0° C se k tomuto reakčnímu roztoku přikape roztok 2,0 g (10,2 mmol) sloučeniny z příkladu 10a) v 10 ml dichlormethanu. Po 2 hodinách míchání se reakční roztok vylije do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté se třikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické fáze se promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Vysušením ve vysokém vakuu se získá 700,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, ethylacetát): 0,31
Hmotová spektrometrie (DCI): 182 (M+H)+
c) 2,6-dimethyl-3-nitrobenzyltrifluormethansulfonát
K roztoku 340,0 mg (1,80 mmol) sloučeniny z příkladu 10b) se v atmosféře argonu přidá 200,0 mg (1,80 mmol) triethylaminu a 230,0 mg (18 mmol) chloridu methansulfonové • · · · kyseliny. Po 30 minutách míchání se reakční směs vylije do vody a několikrát se extrahuje dichlormethanem. Smíchané dichlormethanové extrakty se vysuší nad síranem horečnatým, zahustí se a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. Izoluje se 450,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Hmotová spektrometrie (DCI): 260 (M+H) +
d) 8-(2,6-dimethyl-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin
Roztok 270,0 mg (1,70 mol) 8-hydroxy-2-methylchinolinu, 450,0 mg (1,70 mmol) sloučeniny z příkladu 10c) a 570,0 mg (1,70 mmol) uhličitanu česného ve 2 ml absolutního N,N-dimethylf ormamidu se míchá přes noc při teplotě místnosti. K reakčnímu roztoku se přidá methylterc.butylether, dvakrát se promyje 2N hydroxidem sodným a vysuší se nad síranem hořečnatým. Odpařením a vysušením ve vysokém vakuu se získá 510,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1):
0,48
Hmotová spektrometrie (DCI): 323 (M+H)+
e) 8-(3-amino-2,6-dimethylbenzyloxy)-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu lOd) způsobem popsaným v příkladu ld). Z 500,0 mg (1,5 mmol) sloučeniny z příkladu lOd) se získá 450,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):
0,21
Hmotová spektrometrie (DCI): 293 (M+H)+
f) 8-[2,6-dimethyl-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy] -2-
-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu lOe) způsobem popsaným v příkladu le) . Z 440,0 mg i?
• · · · · · • 9 • · · · (1,4 mmol) sloučeniny z příkladu lOe) se získá 630 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, ethylacetát): 0,42
Hmotová spektrometrie (DCI): 480 (M+H)+
g) 8-[2,6-dimethyl-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)aminoben- zyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu lOf) způsobem popsaným v příkladu lf) . Z 610,0 mg (1,27 mmol) sloučeniny z příkladu lOf) se získá 480,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutě zbarveného oleje.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1):
0,19
Hmotová spektrometrie (DCI): 494 (M+H)*
h) 8 -[2,6-dimethyl-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2 -
-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu lOg) způsobem popsaným v příkladu lg). Ze 470,0 mg (0,96 mmol) sloučeniny z příkladu lOg) se získá 180,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutě zbarveného oleje.
Re (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu): 0,14
Hmotová spektrometrie (DCI): 364 (M+H)+
i) 8-[3-(N-(trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methylamino)-2,6-dimethylbenzyloxy]-2-methylchinolin
Roztok 175,0 mg (0,48 mmol) sloučeniny z příkladu lOh), 107 mg (0,49 mmol) 4-trans-trifluormethylskořicové kyseliny, 102,0 mg (0,49 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 100,0 mg (0,49 mmol) N-hydroxybenzotriazolu ve 4 ml absolutního Ν,Ν-dimethylformamidu se v atmosféře argonu míchá přes • · · · • ·· ·
♦ · ♦ * · • · · · · · • · · · ♦ | • · · « « · · · · • · · · · · « · · · | ||
- 48 - | |||
noc při teplotě | místnosti. | Výsledná reakční směs | se naředí |
ethylacetátem, | promyj e se | nasyceným roztokem | uhličitanu |
sodného a 10% roztokem hydrogensíranu sodného a vysuší se nad síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Izoluje se 50 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.
Rf (silikagel, ethylacetát): 0,40
Hmotová spektrometrie (FAB): 562 (M+H)+
Příklad 11
8-[6-chlor-2-methoxy-3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methylamino)benzyloxy]-2-methylchinolin
a) 2-chlor-6-methoxy- a 6-chlor-2-methoxy-3-nitrotoluen
K suspenzi 5,8 g (0,145 mol) natriumhydridu (60% suspenze v minerálním oleji) ve 200 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě 0° C přidá 5,8 ml (0,145 mol) methanolu. Po 30 minutách míchání při této teplotě se po částech přidá 30 g (0,145 mol) 2,6-dichlor-3-nitrobenzenu, přičemž se teplota zvýší na zhruba 20° C. Poté se směs míchá po dobu 1,5 hodiny bez chlazení a po přidání zhruba 3 00 g ledu se extrahuje třikrát vždy 800 ml ethylacetátu. Extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu jako elučního činidla se získají obě sloučeniny uvedené v názvu ve formě olejů.
a) 2-methoxy-6 -chlor-3-nitrobenzen
Výtěžek: 8,0 g
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2):
0,4
Hmotová spektrometrie (DCI): 202 (M+H) ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · ··· • · ·« · · · ·· • · · · · · · ····· • · · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··
- 49 β) 2-chlor-6-methoxy-3-nitrobenzen
Výtěžek: 2,6 g
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2):
0,25
Hmotová spektrometrie (DCI): 202 (M+H)
b) 2-methoxy-6-chlor-3-nitrobenzylbromid
K roztoku 8,0 g (40,0 mmol) 2-methoxy-6-chlor-3-nitrotoluenu z příkladu llaa) v 50 ml chlorbenzenu se při teplotě 110° C po částech přidá směs 5,8 g (20,0 mol) 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu a 0,5 g azobisisobutyronitrilu. Po uplynutí 1 hodiny se znovu přidá směs 3,0 g (10 mmol) 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu a 0,2 g azobisisobutyronitrilu. Po uplynutí dalších 1,5 hodiny se směs nechá vychladnout a k reakčnímu roztoku se přidá 500 ml ethylacetátu. Výsledná směs se promyje vždy jednou nasyceným roztokem siřičitanu sodného, roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Získá se 10,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního prášku.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:4):
0,45
Hmotová spektrometrie (DCI): m/z = 280 (M+H)
c) 8-(2-methoxy-3-nitro-6-chlorbenzyloxy)-2-methylchinolin
K roztoku 5,0 g (33,9 mmol) 8-hydroxy-2-methylchinolinu v 65 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá
10,8 g (33,9 mmol) uhličitanu česného. Po 30 minutách míchání se k reakčnímu roztoku přidá 9,5 g (34,0 mmol) sloučeniny z příkladu 11b) . Po 18 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá voda, odsaje se sraženina a ta se promyje 50 ml ethylacetátu. Vysušením ve vysokém vakuu se získá 10,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního prášku.
• ·
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):
0,40
Hmotová spektrometrie (FAB): m/z = 359 (M+H)
d) 8-(2-methoxy-3-amino-6-chlorbenzyloxy)-2-methylchinolin
Ke 4,9 g (13,7 mmol) sloučeniny z příkladu 11c) v 60 ml ethylacetátu se přidá 15,0 g (66,6 mmol) dihydrátu chloridu cínatého a získaná suspenze se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 70° C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zahustí ve vakuu a k získanému zbytku se poté přidá 100 ml 20% roztoku hydroxidu sodného. Směs se několikrát extrahuje dichlormethanem, smíchané organické fáze se vysuší nad chloridem vápenatým a jejich zahuštěním se získá 4,2 g sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,15
Hmotová spektrometrie (DCI): m/z = 329 (M+H)
e) 8-(2-methoxy-3-ftaloylglycylamino-6-chlorbenzyloxy)-2-
-methylchinolin
K 3,3 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu lid) a 1,2 g (10 mmol) dimethylaminopyridinu (DMAP) ve 30 ml N-methylpyrrolidonu a 10 ml pyridinu se přidá 3,4 g (15,0 mmol) ftaloylglycylchloridu. Směs se zahřívá po dobu
1,5 hodiny na teplotu 50° C, poté se ochladí na teplotu 0° C a nakonec se přidá 30 ml vody. Sraženina se odsaje a promyje se 100 ml ethylacetátu. Získá se 4,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního prášku.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):
0,10
Hmotová spektrometrie (FAB): m/z = 516 (M+H)
f) 8-[2-methoxy-3-(N-methyl-N-ftaloylglycyl)amino-6-chlor- benzyloxy]-2-methylchinolin • · · · • 99 · 9 · 9 9 9 9
9 9« 4 · · · 449
4 · 9 · · 9 999 9 9
99999 9 9 9
9999 999 ·♦ 49 ·· ♦·
- 51 K roztoku 3,7 g (7,1 mmol) sloučeniny z příkladu Ile) ve 40 ml N, N-dimethylf ormamidu se při teplotě 0°C přidá 313,0 mg (8 mmol) natriumhydridu (60% suspenze). Po 30 minutách se přidá 0,5 ml (8,0 mmol) methyljodidu. Následně se směs míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, poté se ochladí na teplotu 0° Ca přidá se 75 ml vody. Výsledná sraženina se odsaje a promyje se 30 ml studeného methanolu. Izoluje se 3,3 g sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):
0,12
Hmotová spektrometrie (FAB): m/z = 530 (M+H)+
g) 8-[2-methoxy-3-(N-methyl-N-glycyl)amino-6-chlor- benzyloxy]-2-methylchinolin
Roztok 1,4 g (2,8 mmol) sloučeniny z příkladu llf) a 0,54 ml (11,2 mmol) hydrazinhydrátu v 60 ml ethanolu se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Směs se zahustí, přidá se 40 ml dichlormethanu, výsledná směs se zfiltruje a pevný zbytek se extrahuje 40 ml dichlormethanu. Zahuštěním dichlormethanového roztoku se získá 0,9 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pěny.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a methanolu v poměru 1 : 1):
0,20
Hmotová spektrometrie (FAB): m/z = 400 (M+H)
h) 8-[6-chlor-2-methoxy-3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methylamino)benzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu lig) se sloučeninou z příkladu 2a) způsobem popsaným v příkladu 2b) . Z 250,0 mg sloučeniny z příkladu lig) se získá 140,0 mg (0,62 mmol) požadované sloučeniny ve formě amorfní pevné látky.
• · · ·
Rf (silikagel, ethylacetát): 0,40
Hmotová spektrometrie (DCI): 598 (M+H)+
Příklad 12
8-[6-chlor-2-methoxy-3-(N-(3-(2-furyl)akrylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu lig) s β-furylakrylovou kyselinou způsobem popsaným v příkladu 4. Z 2 00 mg (0,5 mmol) sloučeniny z příkladu lig) se získá 39 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, ethylacetát): 0,20
Hmotová spektrometrie (FAB): 520 (M+H)+
Příklad 13
8-[6-chlor-2-hydroxy-3-(N-(trans-4-methylcinnamoylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
a) 8-[6-chlor-2-methoxy-3-(N-(trans-4-methylcinnamoylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu lig) se Z-4-methylskořicovou kyselinou způsobem popsaným v příkladu lOi). Z 330 mg (0,83 mmol) sloučeniny z příkladu lig) se získá 200 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, ethylacetát): 0,22
Hmotová spektrometrie (FAB): 544 (M+H)+
b) 8-[6-chlor-2-hydroxy-3-(N-(trans-4-methylcinnamoylgly- cyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Roztok 200 mg (0,37 mmol) sloučeniny z příkladu 13a) a
1,5 ml 1M roztoku bromidu boritého (v dichlormethanu) v 10 ml ·· ♦ · ♦··· « · absolutního dichlormethanu se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Následně se k reakčnímu roztoku přidá 20 ml ethanolu a poté se směs odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá voda a vodný roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané ethylacetátové extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografickým vyčištěním zbytku na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 50 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní látky.
Rf (silikagel, ethylacetát): 0,37
Hmotová spektrometrie (FAB): 530 (M+H)
Příklad 14
8-[2-chlor-6-methoxy-3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl-N-methyl)amino)benzyloxy]-2-methylchinolin
a) 2-chlor-6-methoxy-3-nitrobenzylbromid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu llaP) způsobem popsaným v příkladu 11b) . Z 2,2 g (10,9 mmol) sloučeniny z příkladu llaP) se získá 2,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní látky.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 4) :
0,26
Hmotová spektrometrie (DCI): 280 (M+H)+
b) 8-(2-chlor-6-methoxy-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 14a) způsobem popsaným v příkladu 11c). Z 2,7 g (9,6 mmol) sloučeniny z příkladu 14a) se získá 2,1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové amorfní látky.
* · · to to to toto toto • · · · · · · toto · to · · · to · · *· ··· · · • · · · to · · ·· ·· toto ♦·
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1) :
0,38
Hmotová spektrometrie (DCI): 359 (M+H)+
c) 8-(2-chlor-6-methoxy-3-aminobenzyloxy)-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 14b) způsobem popsaným v příkladu lid) . Z 1,6 g (4,5 mmol) sloučeniny z příkladu 14b) se získá 0,90 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní žluté pevné látky.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):
0,13
Hmotová spektrometrie (DCI): 329 (M+H)+
d) 8-[2-chlor-6-methoxy-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyl- oxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 14c) způsobem popsaným v příkladu Ile) . Z 0,88 g (2,68 mmol) sloučeniny z příkladu 14c) se získá 0,81 g sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu): 0,10
Hmotová spektrometrie (DCI): 516 (M+H)
e) 8-[2-chlor-6-methoxy-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)amino- benzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 14d) způsobem popsaným v příkladu llf) . Z 0,8 g (1,6 mmol) sloučeniny z příkladu 14d) se získá 0,46 g sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2:1):
0,17
Hmotová spektrometrie (DCI): 530 (M+H)+ ·· ··· ·
f) 8-[2-chlor-6-methoxy-3-(N-glycyl-N-methyl)amino- benzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 14e) způsobem popsaným v příkladu lig) . Z 0,45 g (0,85 mmol) sloučeniny z příkladu 14e) se získá 220 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a methanolu v poměru 1 : 1):
0,05
Hmotová spektrometrie (DCI): 400 (M+H)+
g) 8-[2-chlor-6-methoxy-3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl-N-methyl)amino)benzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 14f) způsobem popsaným v příkladu 2b) . Z 200 mg (0,50 mmol) sloučeniny z příkladu 14f) se získá 60,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.
Re (silikagel, ethylacetát): 0,31
Hmotová spektrometrie (FAB): 598 (M+H)+
Příklad 15
8-[2-chlor-6-methoxy-3-(N-(3-(2-furyl)akrylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se získá reakcí sloučeniny z příkladu 14f) s β-furylakrylovou kyselinou způsobem popsaným v příkladu 10Í). Ze 150 mg (0,38 mmol) sloučeniny z příkladu 14f) se získá 35 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.
R£ (silikagel, ethylacetát): 0,19
Hmotová spektrometrie (ESI): 520 (M+H)+ ·· ···· • · • ··· • · ··♦ ·
Příklad 16
8-[2-methoxy-6-thiomethyl-3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
a) 8-(2-methoxy-3-nitro-6-methylthiobenzyloxy)-2-methylchinolin
K roztoku 1,6 g (4,50 mmol) sloučeniny z příkladu 11c) ve 40 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se v atmosféře argonu přidá 320 mg (4,5 mmol) natriumthiomethoxidu. Reakční roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a poté se přidá 20 ml vody. Vzniknuvší sraženina se odsaje, promyje se 100 ml vody a suší se po dobu 3 hodin při teplotě 50° C ve vakuu. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1) :
0,37
Hmotová spektrometrie (DCI): 371 (M+H)+
b) 8-(3-amino-2-methoxy-6-methylthiobenzyloxy)-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 16a) způsobem popsaným v příkladu lid) . Z 1,45 g (4,10 mmol) sloučeniny z příkladu 16a) se získá 1,27 g sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:1):
0,29
Hmotová spektrometrie (FAB): 341 (M+H)+
c) 8-[2-methoxy-6-methylthio-3-(N-ftaloylglycyl)amino- benzyloxy] -2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 16b) způsobem popsaným v příkladu Ile). Z 1,20 g (3,53 mmol) sloučeniny z příkladu 16b) se získá 1,35 g požadované sloučeniny.
• « ····
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 2:1):
0,65
Hmotová spektrometrie (FAB): 528 (M+H)+
d) 8-[2-methoxy-6-methylthio-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 16c) způsobem popsaným v příkladu llf) . Z 1,3 g (2,5 mmol) sloučeniny z příkladu 16c) se získá 0,80 g požadované sloučeniny ve formě amorfní, světle žlutě zbarvené pevné látky.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2:1):
0,25
Hmotová spektrometrie (FAB): 542 (M+H)+
e) 8-[2-methoxy-6-methylthio-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 16d) způsobem popsaným v příkladu lig) . Ze 760 mg (1,50 mmol) sloučeniny z příkladu 16d) se získá 390 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pěny.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2:1):
0,04
Hmotová spektrometrie (FAB): 412 (M+H)+
f) 8-[2-methoxy-6-thiomethyl-3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 16e) se sloučeninou z příkladu 2a) způsobem popsaným v příkladu 2b) . Ze 150 mg sloučeniny z příkladu 16e) se získá 42 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní látky.
«· ···· « · • ♦··
- 58 Rf (silikagel, ethylacetát): 0,37
Hmotová spektrometrie (FAB): 610 (M+H)+
Příklad 17
8- [2-methoxy-6-methylthio-3-(N-5-methoxykarbonylpentanoylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v sloučeniny z příkladu 16e) kyseliny způsobem popsaným názvu se připraví reakcí s monomethylesterem adipové v příkladu 4) . Z 200 mg (0,49 mmol) sloučeniny z příkladu 16e) se získá 69 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, ethylacetát): 0,14
Hmotová spektrometrie (FAB): 554 (M+H)+
Příklad 18
8-[6-methoxy-2-methylthio-3-(3-(6-acetylaminopyridin-3-yl)akryloylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
a) 8-(6-methoxy-2-methylthio-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 14b) s natriumthiomethoxidem analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 16a). Ze 4,0 g (11,16 mmol) sloučeniny z příkladu 14b) se získá 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního béžového prášku.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1):
0,19
Hmotová spektrometrie (ESI): 371 (M+H)+
b) 8-(3-amino-6-methoxy-2-methylthiobenzyloxy)-2-methyl- chinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 18a) způsobem popsaným v příkladu lid). Z 2,7 g (7,30 mmol) sloučeniny z příkladu 18a) se získá 2,3 g požadované sloučeniny.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2:1):
0,18
Hmotová spektrometrie (DCI): 341 (M+H)+
c) 8-(6-methoxy-2-methylthio-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy)-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 18b) způsobem popsaným v příkladu Ile) . Z 2,20 g (6,47 mmol) sloučeniny z příkladu 18b) se syntetizuje 3,32 g sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2 : 1):
0,27
Hmotová spektrometrie (ESI): 528 (M+H)+
d) 8-(6-methoxy-2-methylthio-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl) aminobenzyloxy)-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 18c) způsobem popsaným v příkladu llf) . Z 3,30 g (6,24 mmol) sloučeniny z příkladu 18c) se získá 1,68 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 2 : 1) :
0,20
Hmotová spektrometrie (ESI): 542 (M+H)+
e) 8-[6-methoxy-2-methylthio-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy] - 2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 18d) způsobem popsaným v příkladu lig). Z 1,65 g (3,0 mmol) sloučeniny z příkladu 18d) se získá 810 mg • 9
9·9 99 · · · • · · · · 9 · ··· · • 9 9 9 9 9 · 9 •999999 9 9 ·9 · ·
- 60 sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné pěny.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3:1):
0,06
Hmotová spektrometrie (DCI): 412 (M+H)+
f) 8-[6-methoxy-2-methylthio-3-(3-(6-acetylaminopyridin-
-3-yl)akryloylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 18e) s chloridem (E)-3-(6-acetylamino-3-pyridyl)akrylové kyseliny (známým z EP-A-622 361, příprava 50) způsobem popsaným v příkladu 2b) . Z 250 mg (0,61 mmol) sloučeniny z příkladu 18e) se získá 128 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, . směs ethylacetátu a methanolu v poměru : 1): 0,31
Hmotová spektrometrie (FAB): 600 (M+H)+
Příklad 19
8-[6-methoxy-2-methylthio-3-(N-trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje ze sloučeniny z příkladu 18e) a sloučeniny z příkladu 2a) způsobem popsaným v příkladu 2b) . Z 250 mg (0,61 mmol) sloučeniny z příkladu 18c) se získá 7 0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní látky.
Rf (silikagel, ethylacetát): 0,25
Hmotová spektrometrie (FAB): 610 (M+H)+ • · • · · · • ·
- 61 Příklad 20
8-[6-methoxy-2-methylthio-3-(N-5-methoxykarbonylpentanoylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 18c) s monomethylesterem adipovš kyseliny způsobem popsaným v příkladu lOi). Z 300 mg (0,73 mmol) sloučeniny z příkladu 18e) se získá 122 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní látky.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a methanolu v poměru : 10): 0,28
Hmotová spektrometrie (FAB): 554 (M+H)+
Příklad 21
8-[2,6-dimethoxy-3-(N-(trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
a) 2,6-dimethoxy-3-nitrotoluen
Do 40 ml koncentrované kyseliny dusičné chlazené na teplotu 0° C se po částech vnese 11,62 g (76,45 mmol) 2,6-dimethoxytoluenu. Po 15 minutách míchání při teplotě 0° C se reakční roztok vylije na 250 ml ledu a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Smíchané ethylacetátové extrakty se vysuší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a hnědý olej ovitý zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 8 jako elučního činidla. Izoluje se 8,59 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě červeného oleje.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 8):
0,28
Hmotová spektrometrie (DCI): 198 (M+H)+ uskočí
• ·
b) 2,6-dimethoxy-3-nitrobenzylbromid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 21a) způsobem popsaným v příkladu lb) . Z 8,56 g (43,60 mmol) sloučeniny z příkladu 21a) se syntetizuje 9,19 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 69 - 73° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4):
0,30
Hmotová spektrometrie (DCI): 276/278 (M+H)+
c) 8 -(2,6-dimethoxy-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 21b) a 8-hydroxy-2-methylchinolinu způsobem popsaným v příkladu lc) . Ze 4,0 g (14,49 mmol) sloučeniny z příkladu 21b) se získá 4,33 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 193 až 195° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:2):
0,11
Hmotová spektrometrie (DCI):' 355 (M+H)+
d) 8-(3-amino-2,6-dimethoxybenzyloxy)-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 21c) způsobem popsaným v příkladu ld) . Ze 4,30 g (12,20 mmol) sloučeniny z příkladu 21c) se získá 2,28 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžově zbarvených krystalů o teplotě tání 155 - 159° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2:1):
0,19
Hmotová spektrometrie (ESI): 325 (M+H)+ • ·
e) 8-[2,6-dimethoxy-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy]-
-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 21d) způsobem popsaným v příkladu le) . Z 2,27 g (7,00 mmol) sloučeniny z příkladu 21d) se získá 2,46 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 196 - 199° C.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 1): 0,72
Hmotová spektrometrie (ESI): 512 (M+H)+
f) 8 -[2,6-dimethoxy-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)amino- benzyloxy] -2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 21e) způsobem popsaným v příkladu lf) . Z 2,45 g (4,81 mmol) sloučeniny z příkladu 21e) se získá 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutě zbarvené amorfní pevné látky.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 2:1):
0,21
Hmotová spektrometrie (ESI): 526 (M+H)+
g) 8-[2,6-dimethoxy-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy] -
-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 21f) způsobem popsaným v příkladu lg) . Z 1,18 g (2,28 mmol) sloučeniny z příkladu 21f) se získá 549 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné žluté pěny.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1): 0,34
Hmotová spektrometrie (FAB): 396 (M+H)+ • ·
h) 8-[2,6-dimethoxy-3-(N-trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 21g) se sloučeninou z příkladu 2a). Z 90 mg (0,23 mmol) sloučeniny z příkladu 21gj se získá 74 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutě zbarvené amorfní pevné látky.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1): 0,67
Hmotová spektrometrie (FAB): 594 (M+H)+
Příklad 22
8-[6-methoxy-2-propyloxy-3-(N-(trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
a) 6-methoxy-2-propyloxy-3-nitrotoluen
K suspenzi 525 mg (12,02 mmol) natriumhydridu ve 30 ml absolutního N,N-dimethylformamidu chlazené na teplotu 0° C se v atmosféře argonu po částech přidá 2,0 g (10,93 mmol)
3-methoxy-2-methyl-6-nitrofenolu (připraveného jak popsali R. A. Raphael, P. Ravenscoft, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1988), 1823 - 1828). Po 30 minutách míchání při teplotě 0° C se přikape 1,17 ml (12,70 mmol) n-propylbromidu. Reakční roztok se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70° C. Následně se za chlazení ledem přidá 70 ml vody a poté se směs zahustí do sucha. Zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se třikrát promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Vysušením ve vysokém vakuu se získá 2,37 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědého oleje.
Rť (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 3):
0,45
Hmotová spektrometrie (DCI): 226 (M+H)+
b) 6-methoxy-2-propyloxy-3-nitrobenzylbromid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 22a) způsobem popsaným v příkladu lb) . Z 3,27 g (14,53 mmol) sloučeniny z příkladu 22a) se získá 2,77 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pevné látky o teplotě tání 53 - 55° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 3):
0,40
Hmotová spektrometrie (DCI): 304/306 (M+H) +
c) 8-(6-methoxy-2-propyloxy-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchi- nolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 22b) a 8-hydroxy-2-methylchinolinu způsobem popsaným v příkladu lc) . Z 2,77 g (9,11 mmol) sloučeniny z příkladu 22b) se získá 2,73 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 159 až 161° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2):
0,19
Hmotová spektrometrie (ESI): 383 (M+H)+
d) 8-(3-amino-6-methoxy-2-propyloxybenzyloxy)-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 22c) způsobem popsaným v příkladu Id) . Z 2,73 g (7,15 mmol) sloučeniny z příkladu 22c) se získá 1,47 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 163 - 165° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2 : 1):
0,30
Hmotová spektrometrie (ESI): 353 (M+H)+ φ φ
e)
8-[6-methoxy-2-propyloxy-3-(N-ftaloylglycyl)amino-
• · · · benzyloxy]- 2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 22d) způsobem popsaným v příkladu le) . Z 1,42 g (4,03 mmol) sloučeniny z příkladu 22d) se získá 1,76 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 200 - 203° C.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 20:1):0,30
Hmotová spektrometrie (ESI): 540 (M+H)+
f) 8-[6-methoxy-2-propyloxy-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)- aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 22e) způsobem popsaným v příkladu lf) . Z 1,76 g (3,26 mmol) sloučeniny z příkladu 22e) se získá 1,09 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné světle žluté pěny měknoucí při teplotě 63° C.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3 : 1):
0,35
Hmotová spektrometrie (ESI): 554 (M+H)+
g)
8-[6-methoxy-2-propyloxy-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 22f) způsobem popsaným v příkladu lg) . Z 1,08 g (1,97 mmol) sloučeniny z příkladu 22f) se získá 915 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné žluté pěny.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1): 0,31
Hmotová spektrometrie (ESI): 424 (M+H)+
Áiiii ίίηΓί'Ί- Ίτίητ i,.....i iί ί··* - -asiiiaiaBiigiiÍiaÉaiSi^^ • to ···· toto ···· ·· toto • · · · · to ···· • ··· · · ♦ · · ·♦ • · · · · toto ·*·· · • to · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ♦· ··
- 67 f) 8-[6-methoxy-2-propyloxy-3-(trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl -N-methyl) aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 22e) a sloučeniny z příkladu 2a) způsobem popsaným v příkladu 2b) . Ze 150 mg (0,36 mmol) sloučeniny z příkladu 22e) se získá 109 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutě zbarvené pevné látky.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1): 0,69
Hmotová spektrometrie (ESI): 622 (M+H)+
Příklad 23
8-[2,6-dithiomethyl-3 -(trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl-N-methyl) aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
a) 8-(2,6-dithiomethyl-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin
Roztok 5,0 g (13,8 mmol) 8-(2,6-dichlor-3-nitrobenzyloxy) -2 -methylchinolinu (známého z EP-A-622 361) a 1,93 g (27,6 mmol) natriumthiomethoxidu v 50 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se v atmosféře argonu míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Reakční roztok se vylije do vody, vysrážené krystaly se odsají, promyjí se vodou a vysuší. Vyčištěním pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, ethylacetátu a toluenu v poměru 20 : 1 : 5 jako elučního činidla se získá 4,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutých krystalů.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1):
0,31
Hmotová spektrometrie (ESI): 387 (M+H)
- 68 ·· ···♦
b) 8-(2-2,6-dithiomethyl-3-aminobenzyloxy)-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 23a) způsobem popsaným v příkladu ld). Z 4,0 g (10,4 mmol) sloučeniny z příkladu 23a) se získá 3,48 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):
0,25
Hmotová spektrometrie (DCI): 357 (M+H)+
c) 8-[2,6-dithiomethyl-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy] -
-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 23b) způsobem popsaným v příkladu le) . Z 3,40 g (9,6 mmol) sloučeniny z příkladu 23b) se získá 2,30 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pěny.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1):
0,28
Hmotová spektrometrie (FAB): 544 (M+H)*
d) 8-[2,6-dithiomethyl-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)amino- benzyloxy] -2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 23c) způsobem popsaným v příkladu lf) . Z 2,20 g (4,10 mmol) sloučeniny z příkladu 23c) se získá 1,70 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1) :
0,16
Hmotová spektrometrie (FAB): 558 (M+H)* • to ····
9999 ···· 9 · · • to · · · • · · 9 · • 9 9 9 9
G9
e) 8-[2,6-dithiomethyl-3-(N-glycyl-N-methyl)amino- benzyloxy] -2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 23d) způsobem popsaným v příkladu lg) . Z 1,60 g (2,90 mmol) sloučeniny z příkladu 23d) se získá 1,06 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné pěny.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a methanolu v poměru 1:1):
0,05
Hmotová spektrometrie (FAB): 428 (M+H)+
f) 8-[2,6-dithiomethyl-3-(trans-4-methoxycinnamoylglycyl-
-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 23e) a 4-methoxyskořicové kyseliny způsobem popsaným v příkladu lOi). Z 200 mg (0,47 mmol) sloučeniny z příkladu 23e) se získá 72 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.
Rf (silikagel, ethylacetát): 0,31
Hmotová spektrometrie (FAB): 588 (M+H)+
Příklad 24
8-[2,6-dithiomethyl-3-(3 -(6-acetylaminopyridin-3-yl)akryloylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 23e) s chloridem (E)-3 -(6-acetylamino-3-pyridyl)akrylové kyseliny způsobem popsaným v příkladu 2b) . Ze 150 mg (0,35 mmol) sloučeniny z příkladu 23e) se získá 68 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a methanolu v poměru : 1): 0,33
Hmotová spektrometrie (ESI): 616 (M+H)
♦ ♦ · • ·· • · • · • · · » • ·
Příklad 25
8-[2,6-dichlor-3 -[N-(4-aminobutylaminokarbonylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-1,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-bistrifluoracetát
a) 1,2-dimethyl-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
7,50 g (47,0 mmol) 8-hydroxy-2-methylchinolinu se za přítomnosti 0,75 g oxidu platičitého hydrogenuje v 60 ml methanolu za tlaku vodíku 400 kPa a při teplotě 50° C po dobu 24 hodin v autoklávu. Reakčni roztok se zfiltruje a filtrát se zahustí do sucha. Získaný zbytek, kterým je 2-methyl-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, se rozpustí v 60 ml ethanolu, přidá se 3,85 ml 37% roztoku formaldehydu a 1,1 g 10% palladia na uhlí a získaná reakčná směs se znovu hydrogenuje po dobu 24 hodin v autoklávu za tlaku vodíku 400 kPa a při teplotě 50° C. Směs se zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla. Získá se 1,56 g sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4):
0,27
Hmotová spektrometrie (DCI): 178 (M+H)*
b) 8-(2,6-dichlor-3-nitrobenzyloxy)-1,2-dimethyl-1,2,3,4-
-tetrahydrochinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 25a) a 2,6-dichlor-3-nitrobenzylbromidu (známého z EP-A-622 361) způsobem popsaným v příkladu lc). Z
1,4 g (7,90 mmol) sloučeniny z příkladu 25a) se získá 1,20 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4):
0,31
Hmotová spektrometrie (ESI): 381 (M+H) ·· ··· ·
c) 8-(3-amino-2,6-dichlorbenzyloxy)-1,2-dimethyl-l,2,3,4-
-tetrahydrochinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 25b) způsobem popsaným v příkladu ld) . Z 1,15 g (3,03 mmol) sloučeniny z příkladu 25b) se získá 0,87 g sloučeniny uvedené v názvu.
Rř (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1):
0,17
Hmotová spektrometrie (ESI): 351 (M+H)+
d) 8-[2,6-dichlor-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy]-
-1,2-dimethyl-l,2,3,4 -tetrahydrochinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 25c) způsobem popsaným v příkladu le) . Z 1,10 g (3,14 mmol) sloučeniny z příkladu 25c) se získá 1,27 g sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:2):
0,21
Hmotová spektrometrie (ESI): 538 (M+H)+
e) 8-[2,6-dichlor-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy] -1,2-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 25d) způsobem popsaným v příkladu lf) . Z 1,25 g (2,32 mmol) sloučeniny z příkladu 25d) se získá 1,21 g sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2 : 1):
0,16
Hmotová spektrometrie (ESI): 552 (M+H)* ·« »t· · ··
f) 8-[2,6-dichlor-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-
-1,2-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 25e) způsobem popsaným v příkladu lg) . Z 1,20 g (2,17 mmol) sloučeniny z příkladu 25e) se získá 0,67 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.
Rf (silikagel, směs ethylacetátu a methanolu v poměru : 1): 0,10
Hmotová spektrometrie (ESI): 422 (M+H)+
g) 8-[2,6-dichlor-3-(N-(4-aminobutylaminokarbonyl)glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-1,2-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-bistrifluoracetát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 25f) způsoby popsanými v příkladech 6a) a 6b). Z 0,35 g (0,83 mmol) sloučeniny z příkladu 25f) se získá 122 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Rf (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1) : 0,04
Hmotová spektrometrie (FAB): 536 (M+H)+
Příklad 26
4-chlor-2-thiomethyl-N-(2-fenylethyl)-N-methyl-3-[(2-methylchinolin-8-yl)oxymethyl]benzensulfonamid
a) 4-chlor-2-thiomethyl-N-(1,1-dimethylethyl)-N-methyl-3-[(2-methylchinolin-8-yl)oxymethyl]benzensulfonamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2,4-dichlorN-(1,1-dimethylethyl)-N-methyl-3-[(2-methylchinolin-8-yl)oxymethyl] benzensulfonamidu (známého z WO 96-40639) zpsůobem popsaným v příkladu 16a).
Hmotová spektrometrie (FAB): 429 (M+H)+
b) 4-chlor-2-thiomethyl-N-methyl-3-[(2-methylchinolin-8-
-yl)oxymethyl]benzensulfonamid
3,0 g (7,0 mmol) sloučeniny z příkladu 26a) se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti v 70 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se vylije na led a vzniknuvší sraženina se odsaje. Sraženina se rozpustí v 2N roztoku hydroxidu sodného a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 1,9 g sloučeniny uvedené v názvu.
Hmotová spektrometrie (FAB): 373 (M+H) +
c) 4-chlor-2-thiomethyl-N-(2-fenylethyl)-N-methyl-3-[(2-
-methylchinolin-8-yl)oxymethyl]benzensulfonamid
500,0 mg (1,34 mmol) sloučeniny z příkladu 26b) se rozpustí v 5 ml absolutního N,N-dimethylformamidu a přidá se 64 mg (1,34 mmol) natriumhydridu (50%) . Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá 0,31 g (1,34 mmol) 2-jodethylbenzenu a směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Vyčištěním zbytku pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 5 jako elučního činidla se získá 72 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Hmotová spektrometrie (FAB): 477 (M+H)+
ING. JAN KUBÁT patentový zástupce “Μ
Claims (9)
1. methylovou či ethylovou skupinu,
1. atom vodíku,
1. atom vodíku,
1. trifluormethylovou skupinu, nebo
1. atom vodíku,
1. atom kyslíku, nebo
1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
1. atom vodíku,
1. nitroskupinu,
1. atom chloru,
1. atom vodíku, nebo
1. atom kyslíku, nebo . skupinu NH, symboly man jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy celé číslo od 0 do 3, p představuje celé číslo 1 nebo 2,
R11 představuje trifluormethylovou skupinu, nebo trifluormethoxyskupinu, a R13 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo skupinu alkylaryl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, a
R15 znamená
1.
.
.
.
T představuje
1.
.
symboly R12
1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
1. atom vodíku, nebo
1. atom vodíku, nebo
1. atom vodíku,
1. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve které jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny fluorem nebo chlorem, nebo
1. atom vodíku,
1. atom kyslíku,
1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
1. atom vodíku,
1. atom vodíku, nebo alkylovou skupinu.s 1 až 4 atomy uhlíku,
R9 představuj e
1. nitroskupinu,
1. atom vodíku,
1. atom vodíku,
1. Benzyloxysubstituované cykly obecného vzorce I anelované dusíkaté heterove kterém představuje zbytek obecného (II) (I) (III)
X1 představuje atom dusíku nebo skupinu C-R6,
X2 znamená atom dusíku nebo skupinu C-R7,
X3 představuje atom dusíku nebo skupinu C-R8, znamená zbytek obecného vzorce VIII (VIII) symboly R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují
2. fenylovou skupinu, nebo
2. skupinu C (0)-O-(CH3) 3, nebo
2. methylovou či ethylovou skupinu,
2. trifluormethoxyskupinu, symboly R12 a R13 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
2. skupinu NH, symboly man jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy číslo od 0 do 3, o znamená číslo 0 nebo 1,
R znamena
2. alkandiylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
2. methylovou, ethylovou, n- nebo isopropylovou či
-butylovou skupinu, nebo
2. aminoskupinu, zbytek obecného vzorce X (X) nebo
2. kyanoskupinu,
2. methylovou či ethylovou skupinu, a zbývající zbytky, proměnné a podmínky jsou definovány výše.
2. alkandiylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku,
A znamená dvouvazný zbytek aminokyseliny glycinu nebo alaninu, ,Y představuje skupinu vzorce
O
-L
E znamená
2. methylovou či ethylovou skupinu, symboly R', R ', Rs, R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
2. Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
X1 představuje skupinu C-Re,
X2 znamená skupinu C-R7,
X3 představuje skupinu C-Ra, symboly R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
2. alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve které jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny fluorem nebo chlorem, symboly R12 a R13 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
2. atom síry, nebo
2. alkandiylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
2. aminoskupinu,
2. atom halogenu, . kyanoskupinu, . alkylovou skupinus
2. atom halogenu, nebo vždy • · · · • Λ Λ Λ . alkylovou skupinu s symboly R3 a R4 jsou stejné nebo
3. heteroarylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky mohou být popřípadě substituovány jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny NR13R14 a CO2R9, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, s tou podmínkou, že v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II, R3 a R4 neznamenají současně vždy atom chloru, methylovou skupinu nebo/a methoxyskupinu, jsou vyjmuty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a R5 znamená zbytek obecného vzorce X, kde R10 představuje heteroarylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce VII pro které zase platí podmínka, že v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých zbytek R10 představuje skupinu obecného vzorce VII, neznamenají R3 a R4 atomy chloru, a
β. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a R5 znamená zbytek obecného vzorce V, pro které zase platí podmínka, že symboly R3 a R4 neznamenají oba atomy chloru.
3. skupinu C (0)-0-CH2-fenyl, a
R1S představuje
3. fenylovou skupinu, nebo
3. fenylovou skupinu,
3. skupinu - (CH2) m-To- (CH2) n- , přičemž zbytky uvedené pod body 1. - 3. j sou popřípadě substituovány skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny OR12, CO2R9, NR13R14 a CONR13R14,
T představuje
3. benzylovou skupinu,
E znamená
3. methylovou skupinu,
3. Benzyloxysubstituované anelované cykly obecného vzorce I podle nároku 1 nebo představuje zbytek obecného vzorce II dusíkaté hetero2, ve kterých nebo III, znamená zbytek obecného vzorce IX (IX)
X1 představuje skupinu C-CH3,
symboly R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
3. skupinu - (CH2) m-To- (CH2) , přičemž zbytky uvedené pod body 1. - 3. jsou popřípadě substituovány skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny OR12, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny CO2R9, NR13R14, SO3R12, SO2NR13R14 a CONR13R14, ♦ · ···· • · · ·
3. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami jako jsou například atomy halogenů, kyanoskupina, nitroskupina, skupiny NR13R14 a CO2R9, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, s tou podmínkou, že v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II, R3 a R4 neznamenají současně atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku nebo/a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo atom vodíku v kombinaci s atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, jsou vyjmuty
a. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a Rs znamená zbytek obecného vzorce IV, kde R10 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce VI pro které zase platí podmínka, že pokud R10 představuje skupinu obecného vzorce VI, neznamenají R3 a R4, stejné nebo rozdílné, atomy vodíku a atomy halogenů, a
β. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a R5 znamená zbytek obecného vzorce V, pro které zase platí podmínka, že symboly R3 a R4 neznamenají oba vždy atom halogenu.
3. alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
3. arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,
3. skupinu NR15, symboly man jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy celé číslo od 0 do 6, o znamená celé číslo 0 nebo 1, p představuje celé číslo od 1 do 3,
R10 znamená
3. cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, nebo
E znamená
3. alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, nebo
3. zbytek obecného vzorce IV
---N--- A---Y--- E --- R nebo
4« ···· definované výše u obecného vzorce I, se nejprve nechá reagovat s nadbytkem kyseliny za přítomnosti činidla zachycujícího kationty po dobu 4 až 24 hodin při teplotě od 20° C do 60° C v inertním rozpouštědle, a získaná sloučenina se poté za přítomnosti anorganické nebo organické báze podrobí reakci s halogenidy obecného vzorce Hal-R10, kde má R10 výše definovaný význam, s výjimkou atomu vodíku, za vzniku benzyloxysubstituovaných anelovaných dusíkatých heterocyklů obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R1, R2, D, R3, R4, R9. a R10 výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a Rs představuje zbytek obecného vzorce V, a .
d) takto získané benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly obecného vzorce I se popřípadě převedou na jejich fyziologicky přijatelné soli.
• 4. Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly obecného vzorce I podle nároků 1, 2 nebo 3, ve kterých ' D představuje skupinu obecného vzorce II a zbývající zbytky, proměnné a podmínky jsou definovány výše.
4. benzylovou skupinu,
R14 představuje
4. benzylovou skupinu, nebo
4. zbytek obecného vzorce V (V) ·· ···· ·♦ ·>··*
R9 představuje
4. skupinu O-methyl,
4. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
4. skupinu alkylaryl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, nebo
4. skupinu - (CH2) ra-To- (CH2) , přičemž zbytky uvedené pod body 1. - 4. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami jako jsou skupiny O-R12, NO2, CN, CO2R9, NR13R14, SO3R12,
SO2NR13R14 nebo CONR13R14,
T představuje
4. skupinu arylalkyl se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
A znamená dvouvazný zbytek aminokarboxylové kyseliny, jako například methioninu, alaninu, fenylalaninu, tyrosinu, o-methyltyrosinu, β-(2-thienyl)alaninu, glycinu, cyklohexylalaninu, leucinu, isoleucinu, valinu, norleucinu, fenylglycinu, šeřinu, cysteinu, aminopropionové kyseliny nebo aminomáselné kyseliny,
nebo
4. zbytek obecného vzorce V
R (IV) (V)
5. Způsob přípravy benzyloxysubstituovaného anelovaného dusíkatého heterocyklu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že se
a. a) sloučenina obecného vzorce XI (XI) ve kterém mají symboly R1, R2 a D výše definované významy, za přítomnosti hydridú kovů nebo uhličitanů alkalických kovů podrobí v inertním rozpouštědle při teplotách od 0° C do 60° C reakci se sloučeninou obecného vzorce XII (XII) ve kterém mají symboly R3 a R4 významy definované výše u obecného vzorce I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII
- 86 • 9 9 9 99 (XIII) ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4 a D výše definované významy,
b) sloučenina obecného vzorce XIII se redukuje pomocí halogenidů přechodových kovů na sloučeninu obecného vzorce
XIV (XIV) ve kterém mají symboly R1, R2,
R3, R4 a D výše definované významy,
c) sloučenina obecného vzorce XIV se podrobí reakci s aktivovaným, vhodně chráněným derivátem aminokarboxylové kyseliny A, tedy A-Prot, v inertních rozpouštědlech za přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV ve kterém mají symboly A, R1, R2,
R3, R4 a D výše definované významy, a Prot představuje chránící skupinu aminové funkce,
d) na sloučeninu obecného vzorce XV se působí hydridy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů nebo alkoxidy v inertních rozpouštědlech, a poté se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce R9X, kde R9 má výše definovaný význam a X představuje odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI (XVI) ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, R9, D a A výše definované významy, a Prot má význam definovaný u obecného vzorce XV,
e) sloučenina obecného vzorce XVI se ethanolu, v případě že chránící skupina, při teplotě od 20° <
sloučeninu obecného vzorce XVII hydrazinolýzou v skupinou Prot je teploty varu 9 a ,D výše ftaloylová převede na (XVII) ve kterém mají symboly R1, významy, a A' znamená zbytek aminokarboxylové kyseliny, definované fl) sloučenina obecného vzorce XVII se podrobí reakci s aktivovanými deriváty karboxylových a sulfonových kyselin obecného vzorce R10-E-Y-OH, kde R10, E a Y mají výše definované významy, v běžných organických rozpouštědlech za přítomnosti anorganické nebo organické báze, při teplotě od 0° C do teploty varu pod zpětným chladičem, za vzniku benzyloxysubstituovaného anelovaného dusíkatého heterocyklu obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, R9,
R10, A, D a E výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R5 představuje zbytek obecného vzorce IV, nebo se f2) sloučenina obecného vzorce XVII podrobí reakci s aminem nebo alkoholem obecného vzorce R10-E-NH2 popřípadě R10-E-OH, v inertních rozpouštědlech, za vzniku benzyloxysubstituovaného anelovaného dusíkatého heterocyklu obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D a E výše
definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R5 představuje zbytek obecného vzorce IV, přičemž se nejprve vždy sloučenina obecného vzorce XVII nebo amin nebo alkohol nechá reagovat s dvakrát aktivovanou karbonylovou sloučeninou, nebo se f3) sloučenina obecného vzorce XVII podrobí reakci s odpovídajícím isokyanátem nebo isothiokyanátem v inertních rozpouštědlech, za vzniku benzyloxysubstituovaného anelovaného dusíkatého heterocyklu obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D a E výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R5 představuje zbytek obecného vzorce IV, a
g) získané benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly obecného vzorce I se popřípadě pomocí známých způsobů převedou na jejich fyziologicky přijatelné soli, nebo že se sloučenina obecného vzorce XI ve kterém mají symboly R1, R2 a D výše definované významy, za přítomnosti hydridů kovů nebo uhličitanů alkalických kovů podrobí v inertním rozpouštědle při teplotách od 0° C do 60° C reakci se sloučeninou obecného vzorce XVIII (XVIII) toto toto·· * · ·· to · • to ve kterém mají symboly R3 a R4 významy definované výše u obecného vzorce I,
b) z této sloučeniny vzniknuvší sloučenina obecného vzorce
podrobí v inertních rozpouštědlech reakci s alkyl- nebo arylhalogenidy obecného vzorce R9-Halz kde R9 představuje alkylovou nebo arylovou skupinu, jak jsou definovány výše, při teplotě od 0° C do 40° C,
c) vzniknuvší sloučenina obecného vzorce XX (XX) ve kterém mají symboly Rx, R2, R3, R4, R9 a D významy
5. heteroarylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, výhodně furylovou či pyridylovou skupinu, přičemž zbytky 3., 4. a 5. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupiny NR13R14, skupiny NR13CO-R16 a skupiny CO2R9,
R11 představuje ♦ · ·«·· • · 9·9·
5. skupinu S-methyl,
5. skupinu arylalkyl se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části,
5. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, přičemž zbytky 3., 4. a 5. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami jako jsou například atomy halogenů, kyanoskupina, nitroskupina, alkylthioskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny NR13R14, skupiny NR13CO-R16, CO2R9, SO3R12, SO2NR13R14, OR12, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž čtyři poslední zbytky mohou být popřípadě zčásti nebo zcela halogensubstituovány,
R11 představuje
5. aminoskupinu,
5. skupinu O-alkyl s1
6. Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.
6. hydroxyskupinu,
alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, • · · • »
6. alkylaminoskupinu s1
6. skupinu S-alkyl s1 až 3 atomy uhlíku, rozdílné a představují vždy až 3 atomy uhlíku, až 3 atomy uhlíku, až 3 atomy uhlíku, přičemž v případě zbytků uvedených pod body 4., 5. a 6. může být 1 až 5 atomů vodíku nahrazeno atomy halogenů,
7. Použití benzyloxysubstituovaných anelovaných dusíkatých heterocyklů obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, jakož i heterocyklů obecného vzorce I vyjmutých z nich pod písmenem β, pro přípravu léčiva k léčení nebo/a prevenci cirhosy jater.
7. tetrazolylovou skupinu, nebo
7. hydroxys kup inu,
7. hydroxyskupinu,
8. Použití benzyloxysubstituovaných anelovaných dusíkatých heterocyklů obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, jakož i heterocyklů obecného vzorce I vyjmutých z nich pod písmenem β, pro přípravu léčiva k léčení nebo/a prevenci Alzheimerovy nemoci.
8. skupinu CONH2,
R5 znamená
8. arylovou skupinu se6
9. skupinu arylalkylse arylové části a 1 až části, nebo
10. skupinu CO2R9, až 4 atomy uhlíku, až 12 atomy uhlíku, až 12 atomy uhlíku v atomy uhlíku v alkylové symboly R7,
R a R' znamenají vždy
8. tetrazolylovou skupinu,
9. skupinu CONHR9, nebo
10. skupinu COOR9,
R5 znamená
9. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje účinné množství benzyloxysubstituovaného anelovaného dusíkatého heterocyklů obecného vzorce I podle nároků 1 až 4.
ING. JAN KUBÁT patentový zástupce
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19712960A DE19712960A1 (de) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ91498A3 true CZ91498A3 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=7824838
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ98914A CZ91498A3 (cs) | 1997-03-27 | 1998-03-25 | Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6211196B1 (cs) |
EP (1) | EP0867432B1 (cs) |
JP (1) | JPH10279563A (cs) |
KR (1) | KR19980080757A (cs) |
CN (1) | CN1194978A (cs) |
AT (1) | ATE268759T1 (cs) |
AU (1) | AU5965298A (cs) |
BR (1) | BR9801132A (cs) |
CA (1) | CA2232499A1 (cs) |
CZ (1) | CZ91498A3 (cs) |
DE (2) | DE19712960A1 (cs) |
ES (1) | ES2223090T3 (cs) |
HU (1) | HUP9800649A3 (cs) |
NO (1) | NO981383L (cs) |
PL (1) | PL325597A1 (cs) |
TR (1) | TR199800543A2 (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10134721A1 (de) * | 2001-07-17 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Tetrahydrochinoxaline |
US6492517B1 (en) * | 2001-07-19 | 2002-12-10 | Air Products And Chemicals, Inc. | Method for preparing halomethyl heterocyclic compounds |
CA2481855A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators |
CA2483573A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonylquinoxalone acetamide derivatives and related compounds as bradykinin antagonists |
ITMI20021247A1 (it) * | 2002-06-07 | 2003-12-09 | Menarini Ricerche Spa | Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche |
US7700595B2 (en) | 2005-03-01 | 2010-04-20 | Wyeth Llc | Cinnoline compounds |
TWI407960B (zh) | 2007-03-23 | 2013-09-11 | Jerini Ag | 小分子緩激肽b2受體調節劑 |
ES2749186T3 (es) | 2014-05-07 | 2020-03-19 | Evotec Int Gmbh | Quinazolinas sustituidas con sulfoximina para composiciones farmacéuticas |
IL274883B2 (en) | 2017-11-24 | 2023-11-01 | Pharvaris Netherlands B V | BRADYKININ B2 receptor antagonists |
AR118982A1 (es) | 2019-05-23 | 2021-11-17 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
AR118983A1 (es) | 2019-05-23 | 2021-11-17 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
TW202320774A (zh) | 2021-08-05 | 2023-06-01 | 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 | 用於口服之舒緩肽b2受體拮抗劑之基於脂質之組成物 |
WO2023180575A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Pharvaris Gmbh | Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists |
WO2023180577A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Pharvaris Gmbh | Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists |
TW202345810A (zh) | 2022-03-25 | 2023-12-01 | 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 | 包含緩激肽b2受體拮抗劑之固態延長釋放組成物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5202336A (en) * | 1986-09-24 | 1993-04-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides |
AU680870B2 (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
ES2218554T3 (es) * | 1994-10-27 | 2004-11-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piridopirimidonas, quinolinas y n-heterociclos condensados que son antagonistas de bradiquinina. |
FR2735128B1 (fr) * | 1995-06-07 | 1997-07-25 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique. |
FR2737892B1 (fr) * | 1995-08-17 | 1997-10-24 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de benzenesulfonamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
GB9519077D0 (en) * | 1995-09-18 | 1995-11-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic compounds |
DE19610784A1 (de) * | 1996-03-19 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
EP0808627A2 (de) | 1996-05-22 | 1997-11-26 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen |
DK0835659T3 (da) * | 1996-10-14 | 2005-04-18 | Aventis Pharma Gmbh | Anvendelse af ikke-peptidiske antagonister for bradykinin til fremstilling af lægemidler til behandling og forebyggelse af Alzheimer's sygdom |
-
1997
- 1997-03-27 DE DE19712960A patent/DE19712960A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-03-18 CA CA002232499A patent/CA2232499A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-23 AT AT98105200T patent/ATE268759T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 ES ES98105200T patent/ES2223090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 DE DE59811526T patent/DE59811526D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 EP EP98105200A patent/EP0867432B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-25 CZ CZ98914A patent/CZ91498A3/cs unknown
- 1998-03-25 HU HU9800649A patent/HUP9800649A3/hu unknown
- 1998-03-25 TR TR1998/00543A patent/TR199800543A2/xx unknown
- 1998-03-26 US US09/048,305 patent/US6211196B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-26 NO NO981383A patent/NO981383L/no unknown
- 1998-03-26 JP JP10079423A patent/JPH10279563A/ja not_active Ceased
- 1998-03-26 BR BR9801132A patent/BR9801132A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-26 CN CN98105890A patent/CN1194978A/zh active Pending
- 1998-03-26 AU AU59652/98A patent/AU5965298A/en not_active Abandoned
- 1998-03-27 PL PL98325597A patent/PL325597A1/xx unknown
- 1998-03-27 KR KR1019980010670A patent/KR19980080757A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP9800649A3 (en) | 1999-01-28 |
AU5965298A (en) | 1998-10-01 |
MX9802372A (es) | 1998-09-30 |
KR19980080757A (ko) | 1998-11-25 |
EP0867432A2 (de) | 1998-09-30 |
TR199800543A2 (xx) | 1998-10-21 |
NO981383D0 (no) | 1998-03-26 |
JPH10279563A (ja) | 1998-10-20 |
NO981383L (no) | 1998-09-28 |
HU9800649D0 (en) | 1998-05-28 |
DE59811526D1 (de) | 2004-07-15 |
EP0867432B1 (de) | 2004-06-09 |
PL325597A1 (en) | 1998-09-28 |
EP0867432A3 (de) | 1998-10-14 |
ATE268759T1 (de) | 2004-06-15 |
CN1194978A (zh) | 1998-10-07 |
ES2223090T3 (es) | 2005-02-16 |
CA2232499A1 (en) | 1998-09-27 |
DE19712960A1 (de) | 1998-10-01 |
HUP9800649A2 (hu) | 1998-12-28 |
US6211196B1 (en) | 2001-04-03 |
BR9801132A (pt) | 2000-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU686115B2 (en) | Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation | |
CZ91498A3 (cs) | Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití | |
CA2832763C (en) | Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors | |
RU2047604C1 (ru) | Замещенные азолы и способ их получения | |
ES2409054T3 (es) | Antagonistas de la vía Hedgehog de ftalazina disubstituida | |
JP4980917B2 (ja) | 非ペプチドブラジキニンアンタゴニストおよびそれによる医薬組成物 | |
UA123087C2 (uk) | N-((гет)арилметил)-гетероарилкарбоксамідні сполуки як інгібітори плазмового калікреїну | |
CZ281983B6 (cs) | Imidazolové deriváty s bočním bifenylsulfonylmočovinovým nebo bifenylsulfonylurethanovým řetězcem, způsob přípravy těchto derivátů a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující | |
CZ280492A3 (en) | Imidazo-annellated iso cycles and hetero cycles, process of their preparation, pharmaceutical composition containing said compounds and their use | |
EP2253632B1 (en) | Pyrazolopyramidinone derivatives, their preparation and their use | |
JP2002509924A (ja) | 第Xa因子阻害剤としてのジ置換ピラゾリン類およびトリアゾリン類 | |
JPH07110854B2 (ja) | イミダゾ−ル誘導体およびその製法 | |
MX2011005177A (es) | Antagonistas de la trayectoria hedgehog de piridazinas tetrasustituidas. | |
CZ81097A3 (en) | Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives, process of their preparation and their use as bradykinin antagonists | |
KR20050099525A (ko) | 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법 | |
AU6259101A (en) | 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity | |
SK32097A3 (en) | Aminoalkyl-a acylaminoalkyl ethers, preparation method thereof and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors | |
CA2147504A1 (en) | Substituted phthalazinones as neurotensin antagonists | |
EP3421456A1 (en) | New route of synthesis for opicapone | |
ES2205086T3 (es) | Antagonistas de bradiquinina heterociclicos con contenido en azufre, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. | |
PL196477B1 (pl) | Pochodne benzofuranu | |
MXPA98002372A (en) | Condensed n-heterocicles, substituted with benciloxi, procedure for its preparation and its employment as antagonists of bradiquin receptors | |
KR100844926B1 (ko) | 카스파제-3 저해제로서의 퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
WO2013144971A1 (en) | New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them | |
RU2067095C1 (ru) | Производные бензимидазола или их аддитивные соли с органическими или минеральными кислотами, или с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |