CZ91498A3

CZ91498A3 - Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití

Info

Publication number: CZ91498A3
Application number: CZ98914A
Authority: CZ
Inventors: Holger Dr. Heitsch; Adalbert Dr. Wagner; Klaus Dr. Wirth; Bernward Prof. Dr. Schölkens
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-03-27
Filing date: 1998-03-25
Publication date: 1998-10-14
Also published as: HUP9800649A3; AU5965298A; MX9802372A; KR19980080757A; EP0867432A2; TR199800543A2; NO981383D0; JPH10279563A; NO981383L; HU9800649D0; DE59811526D1; EP0867432B1; PL325597A1; EP0867432A3; ATE268759T1; CN1194978A; ES2223090T3; CA2232499A1; DE19712960A1; HUP9800649A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká benzyloxysubstituovaných anelovaných dusíkatých heterocyklů, způsobu jejich přípravy, léčiva, které je obsahuje, a jejich použití jako antagonistů receptorů bradykininu.

Dosavadní stav techniky

Z EP-A-6 22 361, WO 96-13485 a WO 96-40639, jakož i z prioritně starších, ale dosud nezveřejněných patentových přihlášek P 19610784.9 a P 19609827.0 jsou známé benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly a jejich použití jako antagonistů bradykininu.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových benzyloxysubstituovaných anelovaných dusíkatých heterocyklů s vyšší afinitou k receptorů bradykininu B₂ a zlepšenou farmakokinetikou.

Těmito sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I

B ve kterém

D představuje zbytek obecného vzorce II nebo III • · • · «·

X¹

X²

X³

představuje atom dusíku nebo skupinu C-R^s, znamená atom dusíku nebo skupinu C-R⁷, představuje atom dusíku nebo skupinu C-R⁸, (III) znamená zbytek obecného vzorce VIII i

(VIII) symboly R¹

1.

a R² jsou stejné nebo atom vodíku, atom halogenu, nebo alkylovou skupinu s rozdílné a představují až 3 atomy uhlíku, vždy symboly R³

1.

a R⁴ jsou stejné nebo atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu skupinu O-alkyl s skupinu S-alkyl s rozdílné a představují vždy až az 3 až 3 atomy uhlíku, atomy uhlíku, atomy uhlíku, přičemž v případě zbytků uvedených pod body 4., 5. a 6.

může být 1 až 5 atomů vodíku nahrazeno atomy halogenů,

7. hydroxyskupinu,

8. tetrazolylovou skupinu,

9. skupinu CONHR⁹, nebo

10. skupinu COOR⁹, ···· ·· ···· ·· ··

9·· 99 9 ····

9999 9 9 9 9 999

999 9 99 9999 9 • 99999 999

9999 999 99 99 99 ··

- 3 R⁵ znamená

1. nitroskupinu,

2. aminoskupinu,

3. zbytek obecného vzorce IV

---N---A---Y--- E R

I(IV)

R⁹ nebo . zbytek obecného vzorce V /<V) \ 10

R symboly R^s, R⁸ a R' představují vždy

1.	atom vodíku,
2 .	atom halogenu,
3 .	alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
4 .	alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
5 .	aminoskupinu,
6 .	alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
7.	hydroxyskupinu,
8 .	arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
9 .	skupinu arylalkyl se 6 až 12 atomy uhlíku v
	arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové
	části, nebo
10 .	skupinu COjR⁹,
symboly R⁷,	R' a R' znamenají vždy
1.	atom vodíku, nebo
2 .	alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁹ představuje

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, • · • · · ·

3. alkenylovou skupinu se 2 az 5 atomy uhlíku, nebo

4. skupinu arylalkyl se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

A znamená dvouvazný zbytek aminokarboxylové kyseliny, jako například methioninu, alaninu, fenylalaninu, tyrosinu, o-methyltyrosinu, β- (2-thienyl)alaninu, glycinu, cyklohexylalaninu, leucinu, isoleucinu, valinu, norleucinu, fenylglycinu, šeřinu, cysteinu, aminopropionové kyseliny nebo aminomáselné kyseliny,

Y představuje

1. skupinu vzorce . skupinu vzorce . skupinu vzorce

O

-L s

___ N nebo

O θ z \

E znamená

1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

2. alkandiylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

3. cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, nebo

4. skupinu - (CH₂) _m-T_o- (CH₂) _n-, přičemž zbytky uvedené pod body 1. - 4. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami jako jsou skupiny O-R¹², NO2, CN, CO2R⁹, NR¹³R¹⁴, SO3R¹²,

SO₂NR¹³R¹⁴ nebo CONR¹³R¹⁴,

T představuje

1. atom kyslíku, • 9

2. atom síry, nebo

3. skupinu NR^1S, symboly man jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy celé číslo od 0 do 6, o znamená celé číslo 0 nebo 1, p představuje celé číslo od 1 do 3,

R¹⁰ znamená

1.	atom vodíku,
2 .	alkylovou skupinu s	1	až 5 atomy uhlíku,
3 .	arylovou skupinu se	6	až 10 atomy uhlíku,
4 .	skupinu alkylaryl	s	1 až 3 atomy uhlíku v
	alkylové části a 6	až	10 atomy uhlíku v arylové
	části, nebo
5 .	heteroarylovou skupinu	s 1 až 9 atomy uhlíku,
přičemž zbytky 3., 4.	a	5. mohou být popřípadě
substituovány jednou nebo	více skupinami jako jsou

například atomy halogenů, kyanoskupina, nitroskupina, alkylthioskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny NR¹³R¹⁴, skupiny NR¹³CO-R^1S, CO2R⁹, SO3R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, OR¹², alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž čtyři poslední zbytky mohou být popřípadě zčásti nebo zcela halogensubstituovány,

R¹¹ představuje

1. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve které jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny fluorem nebo chlorem, nebo

2. alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve které jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny fluorem nebo chlorem, symboly R¹² a R¹³ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy • ·

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

3. alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

4. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,

5. skupinu arylalkyl se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části,

	6 .	cykloalkylovou skupinu se 3	až 10	atomy	uhlíku,
	7.	skupinu cykloalkylalkyl	se	3 až 10 atomy	¹ uhlíku	v
		cykloalkylové části a	1	až 2	atomy	uhlíku	v
		alkylové části,
	8 .	skupinu C(O)-O-alkyl s	1	až 5	atomy	uhlíku	v
		alkylové části, nebo
	9 .	skupinu C(O)NH-alkyl s	1	až 5	atomy	uhlíku	v
		alkylové části,
R¹⁴	představuj e
	1.	atom vodíku,
	2 .	skupinu C(O)-O-alkyl s	1	až 3	atomy	uhlíku	v
		alkylové části, nebo
	3 .	skupinu C(0)-O-alkylaryl	s	1 až 3	atomy	uhlíku	v

alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části,

znamená
1.	atom vodíku,
2 .	skupinu C(0)-alkyl s 1	až 3	atomy uhlíku
	alkylové části, nebo
3 .	alkylovou skupinu s 1 až 3	atomy	uhlíku, a

R¹⁶ představuje

1. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

2. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo

3. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami jako jsou například atomy halogenů, kyanoskupina, nitroskupina, skupiny NR¹³R¹⁴ a ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · · · · · ···· · · · · · · · • ··· · · ♦ ···· · • ····· ··· ···· ··· ·· ·· ·· ··

- 7 CO₂R⁹, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, s tou podmínkou, že v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II, R³ a R⁴neznamenají současně atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku nebo/a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo atom vodíku v kombinaci s atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, jsou vyjmuty

a. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a R^s znamená zbytek obecného vzorce IV, kde R¹⁰ představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce VI

pro které zase platí podmínka, že pokud R¹⁰ představuje skupinu obecného vzorce VI, neznamenají R³ a R⁴, stejné nebo rozdílné, atomy vodíku a atomy halogenů, a

β. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a R⁵ znamená zbytek obecného vzorce V, pro které zase platí podmínka, že symboly R³a R⁴ neznamenají oba vždy atom halogenu.

Alkylové a alkenylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Totéž platí odpovídajícím způsobem pro zbytky, které jsou od nich odvozené, jako jsou například alkoxyskupiny.

Alkenylovými skupinami jsou jednou nebo vícekrát nenasycené zbytky, a jsou jimi například 1,4-butadienylová a butenylová skupina.

Cykloalkylovými skupinami jsou mono- nebo bicyklické

zbytky, jako například cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová a bicyklononylová skupina. Totéž platí odpovídajícím způsobem pro cykloalkenylové skupiny.

Arylovou skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku je například fenylová, naftylová nebo bifenylylová skupina, zvláště fenylová skupina. Totéž platí odpovídajícím způsobem rovněž pro zbytky, které jsou od ní odvozené, jako jsou například arylalkylové skupiny.

Halogenem (Hal) je fluor, chlor, brom nebo jod, zejména chlor nebo fluor.

Pod pojmem heteroarylova skupina s 1 až 9 atomy uhlíku se rozumí zbytky, které jsou odvozené od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých je jedna nebo více skupin CH nahrazeno dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH (za vytvoření pětičlenného aromatického kruhu) nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem. Dále mohou být rovněž jedním nebo oběma atomy kondenzačního místa bicyklického zbytku (jako v případě indolizinylu) atomy dusíku.

Heteroarylovými skupinami jsou zejména furanylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tetrazolyová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, indolylová, indazolylová, chinolylová, isochinolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, benzopyranonylová, kumarinylová, pyranonylová a furandionylová skupina.

Co bylo uvedeno výše platí rovněž pro odpovídající dvouvazné zbytky.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumí jak jejich organické tak rovněž anorganické soli, jak jsou popsány v práci Remington's Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennard (editor), Mack • · · ·

Publishing Co., Easton, PA, USA, 17. vydání, strana 1418 (1985)). Vzhledem k fyzikální a chemické stabilitě a rozpustnosti jsou v případě kyselých skupin výhodné mimo jiné sodné, draselné, vápenaté a amoniové soli, v případě bázických skupin jsou výhodné mimo jiné soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou nebo s karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako například kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou a p-toluensulfonovou.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

X¹ představuje skupinu C-R⁶,

X² znamená skupinu C-R⁷,

X³ představuje skupinu C-R⁸, symboly R¹ a R² jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy

1. atom vodíku, nebo

2. methylovou či ethylovou skupinu, symboly R, R , R^s, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy

1. atom vodíku, nebo

2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R znamená atom vodíku,

A znamená dvouvazný zbytek aminokyseliny glycinu nebo alaninu,

Y představuje skupinu vzorce

O

E znamená

1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

2. alkandiylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo

3. skupinu - (CH₂) _m-T_o-(CH₂) _n-, ···· «

• · ·· přičemž zbytky uvedené pod body 1. - 3. jsou popřípadě substituovány skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny OR¹², nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny CO2R⁹, NR¹³R¹⁴, SO3R¹², SO₂NR¹³R¹⁴ a CONR^X3R¹⁴,

T představuje

1. atom kyslíku, nebo

2. skupinu NH, symboly man jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy celé číslo od 0 do 3, p představuje celé číslo 1 nebo 2,

R¹¹ představuje

1. trifluormethylovou skupinu, nebo

2. trifluormethoxyskupinu, symboly R¹² a R¹³ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

3. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo

4. skupinu alkylaryl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, a

R¹⁵ znamená

1. atom vodíku, nebo

2. methylovou či ethylovou skupinu, a zbývající zbytky, proměnné a podmínky jsou definovány výše.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

D představuje zbytek obecného vzorce II nebo III,

B znamená zbytek obecného vzorce IX

(IX) ·« ···♦

X¹ představuje skupinu C-CH₃,

X² znamená skupinu C-H,

X³ představuje skupinu C-H,

R' znamená methylovou skupinu,

R' představuje atom vodíku,

R znamená methylovou skupinu, symboly R¹ a R² představují vždy atom vodíku, symboly R³ a R⁴ jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy

1. atom chloru,

2. kyanoskupinu,

3. methylovou skupinu,

4. skupinu O-methyl,

5. skupinu S-methyl,

6. hydroxyskupinu,

7. tetrazolylovou skupinu, nebo

8. skupinu CONH₂,

R^s znamená nitroskupinu, aminoskupinu, zbytek obecného vzorce X

(X) nebo (V) :r.··

9999 •9 9999 ·

9 99

R⁹ představuje

1. atom vodíku,

2. methylovou, ethylovou, n- nebo isopropylovou či

-butylovou skupinu, nebo

3. benzylovou skupinu,

E znamená

1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

2. alkandiylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo

3. skupinu - (CH₂) _m-T_o-(CH₂) _n-, přičemž zbytky uvedené pod body 1. - 3. jsou popřípadě substituovány skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny OR¹², CO₂R⁹, NR¹³R¹⁴ a CONR¹³R¹⁴,

T představuje

1. atom kyslíku, nebo

2. skupinu NH, symboly man jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy číslo od 0 do 3, o znamená číslo 0 nebo 1,

R¹⁰ znamená

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

3. fenylovou skupinu,

4. benzylovou skupinu, nebo

5. heteroarylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, výhodně furylovou či pyridylovou skupinu, přičemž zbytky 3., 4. a 5. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethýlovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupiny NR¹³R¹⁴, skupiny NR¹³CO-R¹⁶ a skupiny CO₂R⁹,

R¹¹ představuje • to toto·· toto ····

1. trifluormethylovou skupinu, nebo

1. atom vodíku,

2. methylovou či ethylovou skupinu,

3. fenylovou skupinu, nebo

4. benzylovou skupinu,

R¹⁴ představuje

1. atom vodíku,

2. skupinu C (0)-0-(CH₃) ₃, nebo

3. skupinu C (0)-O-CH₂-fenyl, a

R^ls představuje

1. methylovou či ethylovou skupinu,

2. fenylovou skupinu, nebo

3. heteroarylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky mohou být popřípadě substituovány jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny NR¹³R¹⁴ a CO₂R⁹, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, s tou podmínkou, že v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II, R³ a R⁴neznamenají současně vždy atom chloru, methylovou skupinu nebo/a methoxyskupinu, jsou vyjmuty

a. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a R⁵ znamená zbytek obecného vzorce X, kde R¹⁰ představuje heteroarylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce VII

pro které zase platí podmínka, že v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých zbytek R^xo představuje

·· ···· skupinu obecného vzorce VII, neznamenají R³ a R⁴ atomy chloru, a

β. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a R⁵ znamená zbytek obecného vzorce V, pro které zase platí podmínka, že symboly R³a R⁴ neznamenají oba atomy chloru.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje skupinu obecného vzorce II a zbývající zbytky, proměnné a podmínky jsou definovány výše.

Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se

a. a) sloučenina obecného vzorce XI

ve kterém mají symboly R¹, R² a D výše definované významy, za přítomnosti hydridů kovů, jako je lithium-, kalium- nebo natriumhydrid, nebo uhličitanů alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, podrobí v inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO), při teplotách od 0° C do

60° C, výhodně při teplotě místnosti, reakci se sloučeninou obecného vzorce XII

(XII) ve kterém mají symboly R³ a R⁴ významy definované výše u obecného vzorce I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII

ras • 4 ··

444 · · 4 4444

444 4 4 4 4 4 ·4 • 4 · · 4 ·· · Φ · Φ · • 444·· ΦΦΦ • φφφ ΦΦΦ ·· ΦΦ ΦΦ ·· • ·4 ·

R¹ \	15 -
í	δ	Π
R²^	V 0
ý	c	. R³	(XIII)
	A	^xno₂
ve kterém mají symboly R¹,	R²,	R³, R⁴	a D výše definované

významy.

b) sloučenina obecného vzorce XIII se redukuje pomocí halogenidů přechodových kovů, výhodně chloridu cínatého a chloridu železitého, na sloučeninu obecného vzorce XIV

(XIV) ve kterém mají symboly R¹, R², R³, R⁴ a D výše významy, definované

c) sloučenina obecného vzorce XIV se podrobí reakci s aktivovaným, vhodně chráněným derivátem aminokarboxylové kyseliny A (= A-Prot), výhodně chloridem ftaloylovou skupinou chráněného derivátu aminokarboxylové kyseliny A, v inertních rozpouštědlech jako je dichlormethan nebo N-methylpyrrolidon, popřípadě za přidání dimethylaminopyridinu (DMAP), za přítomnosti báze jako je například pyridin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV • ·· ·

ve kterém mají symboly A, R¹, R², R³, R⁴ a D výše definované významy, a Prot představuje chránící skupinu aminové funkce, jak jsou popsány v práci T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, Verlag John Wiley, 2. vydání 1991 (například ftaloylovou, benzylovou nebo paramethoxybenzylovou skupinu),

d) na sloučeninu obecného vzorce XV se působí hydridy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů nebo alkoxidy v inertních rozpouštědlech, výhodně N,N-dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidonu, a poté se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce R⁹X, kde R⁹ má výše definovaný význam a X představuje odstupující skupinu, například atom halogenu, mesylátovou nebo tosylátovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI

(XVI)

- 17 ···· ·· ee • « · ·« · · * · · • ··· · t « · · *· • 9 9 9 · · · 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 99 99 99 ve kterém mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁹, D a A výše definované významy, a Prot má význam definovaný u obecného vzorce XV,

e) sloučenina obecného vzorce XVI se hydrazinolýzou v ethanolu, v případě že chránící skupinou Prot je ftaloylová skupina, při teplotě od 20° C do teploty varu převede na sloučeninu obecného vzorce XVII

ve kterém mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁹ a D výše definované významy, a A znamená zbytek aminokarboxylové kyseliny, fl) sloučenina obecného vzorce XVII se podrobí reakci s aktivovanými deriváty karboxylových a sulfonových kyselin obecného vzorce R¹⁰-E-Y-OH, kde R¹⁰, E a Y mají výše definované významy, v běžných organických rozpouštědlech, jako je dichlormethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid, za přítomnosti anorganické nebo organické báze, při teplotě od 0° C do teploty varu pod zpětným chladičem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, A, D a E výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R^s představuje zbytek obecného vzorce IV, nebo se f2) sloučenina obecného vzorce XVII podrobí reakci s aminem nebo alkoholem obecného vzorce R¹⁰-E-NH₂ popřípadě R¹⁰-E-OH, • 4 ·····♦

4 4 ·4 • ··· · ·

4 4 44 • 4 4· • 444 4»4t·

4··· 44 ·· • 9 ··· • 4 ··· • · 44« 44

4 4 4« • 4 4444 výhodně při teplotě od 0° C do teploty místnosti, v inertních rozpouštědlech, jako je dichlormethan nebo dimethoxyethan, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, A, D a E výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R⁵ představuje zbytek obecného vzorce IV, přičemž se nejprve vždy sloučenina obecného vzorce XVII nebo amin nebo alkohol nechá reagovat s dvakrát aktivovanou karbonylovou sloučeninou za vzniku močovinového popřípadě urethanového seskupení, například s karbodiimidy, fosgenem nebo estery chloruhličité kyseliny, výhodně fosgenem a karbonyldiimidazolem, nebo se f3) sloučenina obecného vzorce XVII podrobí reakci s odpovídajícím isokyanátem nebo isothiokyanátem, výhodně při teplotě od 0° C do teploty místnosti, v inertních rozpouštědlech, výhodně dichlormethanu nebo dimethoxyethanu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, A, D a E výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R⁵představuje zbytek obecného vzorce IV, a

g) získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě pomocí známých způsobů převedou na jejich fyziologicky přijatelné soli, nebo že se sloučenina obecného vzorce XI

ve kterém mají symboly R¹, R² a D výše definované významy, za přítomnosti hydridů kovů, jako je lithium-, kalium-, nebo natriumhydrid, nebo uhličitanu alkalických kovů, jako je • · • · • ·

• · uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, podrobí v inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě od 0° C do 60° C, výhodně reakci se sloučeninou obecného při teplotě 20 až 30° C,

vzorce XVIII	R⁴ Γ	,Br R³

		^SO,--	N
		2	\
			C(CH₃)₃

ve kterém ma j í (XVIII) symboly R³ a R⁴ významy definované výše u obecného vzorce I,

b) z této sloučeniny vzniknuvší sloučenina obecného vzorce

XIX

(XIX) ve kterém mají symboly R^x, R²,

R⁴ a D významy definované výše u obecného vzorce I, se za přítomnosti hydridů kovů, jako je natriumhydrid, podrobí v inertních rozpouštědlech, jako je N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dimethyl sulf oxid, reakci s alkyl- nebo arylhalogenidy obecného vzorce R⁹-Hal, kde R⁹ představuje alkylovou nebo arylovou skupinu, jak jsou definovány výše, a Hal znamená výhodně jodidový zbytek, při teplotě od 0° C do 40° C,

c) vzniknuvší sloučenina obecného vzorce XX

(XX) ve kterém mají symboly R¹, definované výše u obecného reagovat s nadbytkem kyseliny,

R², R³, R⁴, R⁹ a D významy vzorce I, se nejprve nechá výhodně kyseliny trifluoroctové, za přítomnosti činidla zachycujícího kationty, jako je anisol, po dobu 4 až 24 hodin při teplotě od 20° C do 60° C v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, a získaná sloučenina se poté za přítomnosti anorganické nebo organické báze, jako je například uhličitan česný nebo natriumhydrid, podrobí reakci s halogenidy obecného vzorce Hal-R¹⁰, kde má R¹⁰ výše definovaný význam, s výjimkou atomu vodíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R¹, R², D, R³, R⁴, R⁹ a R¹⁰ výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R⁵ představuje zbytek obecného vzorce V, a

d) takto získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na jejich fyziologicky přijatelné soli.

Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce XI, ve kterém D představuje zbytek obecného vzorce VI, jsou mimo jiné známé z práce kterou publikoval H. Fiedler, J. Prakt. chemie, svazek 13, 1961, 86 a násl.

Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce XI, ve • ·

kterém D představuje zbytek obecného vzorce VII, jsou mimo jiné známé z prací které publikovali G. Gribble a kol., Synthesis 10, (1975), str. 650 - 652 a J. M. Schaus a kol.,

Synth. Commun. 20., (1990), 3553 - 3562.

Přeměna na brommethýlovou sloučeninu obecného vzorce XII popřípadě XVIII se provádí reakcí odpovídajícího methylderivátu s N-bromsukcinimidem nebo 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinem v inertních rozpouštědlech, výhodně chlorbenzenu nebo cyklohexanu při teplotách od 60° C do teploty varu.

Jako aktivované deriváty kyselin se ve stupni a.fl) používají chloridy kyselin, anhydridy kyselin a aktivní estery, například chloridy a bromidy, směsné anhydridy, symetrické anhydridy, p-nitrofenylestery a hydroxysukcinimidestery karboxylových a sulfonových kyselin. Volba tohoto aktivovaného derivátu závisí na zaváděné acylové popřípadě sulfonylové skupině. V případě volných karboxylových kyselin se provádí reakce za přítomnosti kondenzačních činidel používaných v chemii peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974), zejména karbodiimidů, jako je N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, N, Ν'-diisopropylkarbodiimid a N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid nebo uroniových solí, jako je 0-[kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino]~ -1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborát (TOTU) a O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfát (MBTU).

Methylderivát sloučeniny obecného vzorce XVII vzniká reakcí odpovídajícího sulfochloridového derivátu s terc.butylaminem v dichlormethanu při teplotě místnosti.

Výměna chloru za alkoxyskupinu nebo odpovídající skupinu S-alkylen se provádí reakcí s odpovídajícími alkoxidy nebo thioxidy, výhodně jejich solemi s alkalickými kovy nebo • · · · · · ···· • · · · · · · · · · · • · · · · · · ···· · • ····· ···

- 22 -...............

kovy alkalických zemin, v inertních rozpouštědlech, při teplotě mezi 0° C a 60° C, výhodně mezi 0° C a teplotou místnosti.

Kyanderiváty se připravují náhradou chloru kyanoskupinou působením kyanidů, výhodně kyanidu mědi, v inertních rozpouštědlech s vysokou teplotou varu, jako je N,N-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, při jejich teplotě varu.

Amidy vznikají z odpovídajících nitrilových sloučenin reakcí s alkalickým roztokem peroxidu vodíku v alkoholickém roztoku při teplotách od teploty místnosti do teploty varu.

Fenolické sloučeniny se získají reakcí odpovídajících alkoxyderivátů s Lewisovými kyselinami, jako je bromid boritý, v inertních rozpouštědlech, při teplotách mezi 0° C a teplotou místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují jednotlivě nebo v kombinaci antagonistické působení vůči bradykininu, které lze testovat na různých modelech (viz Handbook of Exp. Pharmacol., svazek 25, Springer Verlag, 1970, str. 53 - 55), jako například na izolované děloze krysy, na kyčelníku morčete, na izolované pulmonální tepně morčete nebo na jugulární žíle králíka.

Účinky sloučenin obecného vzorce I na bronchokonstrikci indukovanou bradykininem a na edém tlapky indukovaný karageninem lze stanovit analogicky jako je popsáno v Br. J. Pharmacol. 102, 74 - 777 (1991).

Natriuretický a diuretický účinek sloučenin obecného vzorce I včetně sloučenin vyjmutých pod písmenem β. při chronických fibrogenetických onemocněních jater a akutních onemocněních jater lze stanovit v modelu fibrosy jater indukované tetrachlormethanem na krysách (Bickel a kol., J. Hepatol. (1991), 13 (dodatek 3), str. 26 - 33).

Působení sloučenin obecného vzorce I, včetně sloučenin

- 23 vyjmutých pod písmenem β. na produkci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) stimulovanou Alzheimerovým proteinem amyloidem (β/Α4) v izolovaných endotelových buňkách lze testovat následovně:

Testovací systémy:

kultury endotelových buněk z hovězích aort a kultury mikrovaskulárních koronárních endotelových buněk

Metoda:

Stanovení vlivu antagonistů receptoru bradykininu obecného vzorce I na produkci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) stimulovanou dávkou 1 μνηοΐ/ΐ Alzheimerova proteinu β/Α4 v kulturách endotelových buněk.

Bylo dostatečně prokázáno, že endotelové buňky představují vhodný testovací systém pro dokazování působení a uvolňování bradykininu (G. Wiemer a kol., Hypertension 1991; 18: 558 - 563) . Bradykinin vede u endotelových buněk ke zvýšení produkce cGMP, který se stanovuje pomocí radioimunologických testů. Zvýšení tvorby cGMP bradykininem je indikátor pro uvolňování oxidu dusnatého z endotelových buněk.

Výsledek:

Současná inkubace výše uvedených buněčných kultur se sloučeninami obecného vzorce I včetně sloučenin vyjmutých pod písmenem β. v koncentracích od 10 nmol/1 do 10 μπιοί/ΐ zabraňuje stimulaci produkce cGMP vyvolané proteinem β/Α4.

Zhodnocení:

Provedený pokus dokazuje, že působení Alzheimerova proteinu β/Α4 na produkci cGMP je zprostředkováno vazbou bradykininu na jeho buněčné receptory.

Kultury endotelových buněk zde slouží jako indikátory • ·

působení β/Α4, které je zprostředkováno bradykininem. Endotelové buňky jsou však přitom nejen indikátorovým systémem pro působení přes receptory bradykininu, ale rovněž efektorovým orgánem při Alzheimerově nemoci. Endotelové buňky jsou součástí krevních cév, které tvoří. Samotné krevní cévy jsou vedle nervové tkáně silně postiženy ukládáním Alzheimerova proteinu amyloidu β/Α4 při Alzheimerově nemoci. Endotelové buňky jsou zodpovědné za bradykininem vyvolané zvyšování propustnosti hematoencefalické bariéry.

Stanovení afinity sloučenin obecného vzorce I k receptorů bradykininu B₂ se provádí na membránových preparátech kyčelníku morčete (R. B. Innis a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 17 (1981) 2630) následujícím způsobem:

1. Ligand: ³H-bradykinin (od firmy NEN Du Pont)

2. Složení pufrů:

a) TES-pufr:

mM TES (2-[[tris(hydroxymethyl)methyl]amino]-1-ethansulfonové kyseliny, od firmy SIGMA, objednávkové číslo T-4152), mM 1,10-fenanthrolinu (od firmy SIGMA, objednávkové číslo P-9375)

b) inkubační pufr:

mM TES (2-[[tris(hydroxymethyl)methyl]amino]-1-

-ethansulfonové kyseliny, od firmy	SIGMA,	obj ednávkové
číslo	T-4152) ,
1 mM	1,10-fenanthrolinu	(od firmy	SIGMA,	obj ednávkové
číslo	P-9375),
0,1 %	hovězího albuminu	(od firmy	SIGMA,	obj ednávkové
číslo	A-7906),
140 /ig/ml bacitracinu	(od firmy	SIGMA,	obj ednávkové
číslo	B-0125),
1 mM	dithiothreitolu (od firmy	SIGMA,	obj ednávkové

číslo D-0632),

μΜ captoprilu (1-[(2S)-3-merkapto-2-methylpropionyl]L-prolinu)

Hodnoty pH obou pufrú byly upraveny pomocí 5M roztoku hydroxidu sodného na 6,8.

3. Příprava membrán:

Kyčelníky morčat se opatrným setřením nahrubo zbaví střevního obsahu a poté se vyčistí 0,9% roztokem chloridu sodného.

Asi 2 cm dlouhé kousky kyčelníku se vloží do ledově chladného TES-pufru (v množství asi 1 g/10 ml) a homogenizují se v ledové lázni po dobu zhruba 30 sekund za použití zařízení Ultraturrax. Homogenát se poté zfiltruje přes tři vrstvy gázy a filtrát se centrifuguje po dobu 10 minut při 50000 g.

Supernatant se odstraní, peleta se rehomogenizuje ve stejném objemu TES-pufru a znovu se centrifuguje po dobu 10 minut při 50000 g. Získaná peleta se rehomogenizuje v inkubačním pufru (v množství asi 1 g/5 ml) a dávkuje se po 2 ml do kryotrubiček, ve kterých se zmrazí na teplotu -70° C.

Koncentrace proteinů v hotové suspenzi membrán se stanoví podle LOWRY, a činí zhruba 15 μg/100 μΐ.

4. Vazebný test

Všechny inkubace se provádějí při teplotě místnosti po dobu 60 minut na mikrotitračních deskách (s 96 jamkami o objemu vždy 300 μΐ) v objemu 200 μΐ. Všechny se provádějí v inkubačním pufru. Do jamek mikrotitračních desek se přitom postupně pipetuje 50 μΐ radioaktivně značeného ligandu, 50 μΐ testovaného preparátu a 100 μΐ suspenze membrán.

a) Sytící experimenty (sycení za horka)

Příprava roztoku ³H-bradykininu: pro sytící experimenty se

V ·· ···· • · použijí koncentrace 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,5,

2,0, 2,5 a 3,0 nmol/1, což odpovídá 0,05 až 3,0 pmol/ml. Po přípravě odpovídajících zředění se použije vždy 50 μΐ na vzorek.

Nespecifická vazba: Pro každou koncentraci radioaktivního ligandů se musí stanovit nespecifická vazba. To lze provést přidáním vysoké koncentrace (1 - 100 pmol) neznačeného ligandů, jiných antagonistů nebo agonistů receptoru bradykininu. V tomto testu se použije HOE 140 (10 pmol/l). Za tím účelem se 1,862 mg této látky rozpustí v 1 ml dimethylsulfoxidu (DMSO), naředí se v poměru 1 : 25 inkubačním pufrem a z tohoto roztoku se pipetuje 50 μΐ do jamek v mikrotitrační desce. Reakce se zahájí přidáním 100 μΐ suspenze membrán.

b) Kompetiční experimenty (IC₅₀)

V těchto experimentech se použijí pevně stanovená množství radioaktivního ligandů (0,25 až 0,3 nmol/1 ³H-bradykininu) a různé koncentrace neznačených agonistů nebo antagonistů.

Vždy k 50 μΐ roztoku ³H-bradykininu se přidá 50 μΐ testovaného preparátu popřípadě standardu v koncentracích 10^s až 10'¹⁰ mol/1 a reakce se zahájí přidáním 100 μΐ suspenze membrán. Také v tomto testu se provádí trojí stanovení a pro stanovení nespecifické vazby se inkubují tři jamky s 10 pmol/l HOE 140.

Preparáty, jejichž kompetitivní schopnosti mají být testovány, se nejprve rozpustí v koncentraci 1 mmol/1 v dimethylsulfoxidu (DMSO) a poté se dále ředí dimethylsulfoxidem. Tento roztok se poté naředí v poměru 1 : 25 inkubačním pufrem.

Po inkubaci se vzorky zfiltrují v zařízení pro izolaci buněk Skatron Zellharvester přes proužky filtračního papíru Whatmann GF/B předem navlhčené 0,1% polyethyleniminem (PEI) a každý vzorek se poté promyje vždy 10 ml ledově chladného TES-pufru. Ještě vlhké filtry se zasadí do miniscintilačních trubiček, které se naplní 3 ml scintilátoru.

Po zhruba 12 hodinách máčení se vzorky krátce protřepou a změří se v radioaktivitu měřícím přístroji Beta-Counter.

c) Screening

Při primárním screeningu se obecně použijí pouze 1 až 2 koncentrace testovaného preparátu (10'⁵ a 10'⁶ mol/1) . Dojde-li při nejvyšší koncentraci k 50% nebo vyššímu vytěsnění radioaktivně značeného ligandu, provede se úplná analýza (kompetiční experiment) s alespoň 8 koncentracemi.

4. Vyhodnocení

Vyhodnocení se provede pomocí programového paketu LIGAND (Mc Pherson, Minson and Rodbard, prodej: Elsevier-BIOSOFT), který provádí výpočty nutně pro stanovení hodnot IC_S0 a Ki- Tento program rovněž graficky zobrazí sytící popřípadě vytěsňovací křivky jakož i diagramy typu Scatchard-plot, Hill-plot nebo Hofstee-plot.

5. Výsledky testu

Podle výše uvedeného postupu byly pro sloučeniny z příkladů 1, 6, 9, 13, 20 a 27 jako reprezentativní sloučeniny zde popsaných benzyloxysubstituovaných anelovaných dusíkatých heterocyklů obecného vzorce I stanoveny tyto hodnoty Κχ:

příklad	Kj. (nM)
* 1	8,3
6	0,1
9	6,0
13	17,4
20	1,0
27	5,4

• to	···>	toto	··· ·
to ·	•	• ·	•
•	···	• ·	•
•	•	• ·	•	• to
•	•	•	•	• to
		• to	··

toto toto • to · I» to to ·· ··· · to • · · • to ··

Dále lze pro stanovení antagonistického působení sloučenin obecného vzorce I vůči bradykininu měřit jejich účinek na bradykininem indukovanou kontrakci kyčelníku morčete podle následujícího postupu:

Morčata o hmotnosti přibližně 300 g (kmen Morioth, samci i samice) se usmrtí ranou do týlu a zbaví

Zvířatům se vypreparuje kyčelník v délce asi krve.

cm a propláchne se Tyrode-roztokem, čímž se zbaví střevního obsahu. Poté se rozdělí na části o délce 1,5 cm. Tyto části se fixují v 10 ml nádobách pro orgánové lázně naplněných Tyrode-roztokem a připojí se extenzometrickými pásky (měření isometrické kontrakce). Předpětí činí 1 g. Tyrode-roztok se zahřeje na vodní lázni na teplotu 37° C a probublává se tlakovým vzduchem. Po uplynutí 30 minut se započne s pokusem. Po vyznačení biologické nulové linie se do každé orgánové lázně přidá bradykinin v konečné koncentraci 4xl0'⁸ mol/1 a koncentrace se zaznamená. Poté se orgánová lázeň proplachuje po dobu 3 minut Tyrode-roztokem a po klidové pauze v délce 20 minut se znovu přidá bradykinin. Dosáhne se maximální kontrakce (kontrola). Orgánové lázně se znovu propláchnou a nechá se proběhnout klidová pauza. Poté se přidá antagonista bradykininu (doba působení 10 minut) . Potom se znovu přidá bradykinin a nyní dosažená kontrakce se porovná s kontrakcí dosaženou při kontrolním stanovení. Průběh pokusu se zaznamenává inkoustovým zapisovačem.

Složení Tyrode-roztoku (v mM):

chlorid sodný137 glukosa5,05 chlorid draselný2,68 hydrogenuhličitan sodný11,9 dihydrogenfosforečnan sodný0,47 dihydrát chloridu hořenatého0,49 dihydrát chloridu vápenatého0,68

í .· zesilovač: TF6 V3 (firma Fleck, Mainz) inkoustový zapisovač: Goerz Metrawatt SE 460, BBC bradykinin: firma Bachem

Tak vykazují například sloučeniny z příkladů 6 a 20

následuj ící	hodnoty IC₅₀,	stanovené	podle výše uvedeného
postupu:
	příklad	ic_so
	6	3,5xl0’⁷	M
	20	5,6xl0’⁷	M

Pro přípravu orální aplikační formy nebo formy vhodné pro aplikaci na sliznice se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro daný účel, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a pomocí obvyklých způsobů se z nich vytvoří vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použít například arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosu, stearylfumarát hořečnatý nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava se přitom může provádět rovněž cestou granulace za sucha nebo za mokra. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej a rybí tuk.

Přípravek pro místní podání může mít formu vodného nebo olejového roztoku, lotionu, emulze nebo gelu, masti nebo masti na tukové bázi nebo popřípadě spraye, přičemž adheze takového přípravku může být zlepšena případným přidáním polymeru.

Pro přípravu intranasální aplikační formy se sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou stabilizátory nebo inertní ředidla, a pomocí obvyklých způsobů se z nich vytvoří vhodné aplikační formy, jako jsou vodné, alkoholické nebo olejové suspenze anebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Vodné intranasální přípravky mohou obsahovat chelatotvorné přísady, kyselinu ethylendiamin-N,N,Ν',N'-tetraoctovou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou nebo jejich soli. Aplikaci nasálních roztoků lze provádět pomocí dávkovacího rozprašovače nebo ve formě nosních kapek s obsahem činidla zvyšujícího viskozitu, popřípadě ve formě nosního gelu nebo nosního krému.

Popsané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky vhodné soli jsou účinnými antagonisty bradykininu. Proto je lze použít k léčení nebo/a prevenci všech patologických stavů, které jsou zprostředkovány, vyvolávány nebo podporovány bradykininem a peptidy, které jsou analogické s bradykininem. Sem patří mimo jiné alergie, záněty, autoimunitní onemocnění, šoky, bolesti a konkrétněji astma, kašel, bronchitida, rhinitida, chronická obstruktivní onemocnění plic, pneumonitida, septický šok, endotoxický šok, anafylaktický šok, diseminující intravaskulární koagulopatie, arthritida, revma, osteoartritida, ústřel, zánětem indukovaná resorpce kostí, konjunktivitida, iritida, bolesti hlavy, migréna, bolesti zubů, bolesti zad, rakovinou způsobené bolesti, pooperační bolesti, poranění (rány, popáleniny atd.), vyrážka, erytém, otoky, ekzémy, dermatitida, pásový opar, opar, svrbění kůže, psoriasa, lišej, zánětlivá onemocnění střev, hepatitida, pankreatitida, gastritida, oesofagitida, alergie na stravu, vředy, syndrom dráždivého střeva, angina, mozkový edém, nízký krevní tlak, thrombosa, poranění lebky, mozku a páteře, předčasný porod, arterosklerosa, vodnatelnost při malignomu, metastázy nádorů, mozkový edém při nádorech, tepelné poškození mozku, virová onemocnění, cirhosa jater a Alzheimerova nemoc.

Sloučeniny obecného vzorce I vyjmuté z rozsahu

sloučenin obecného vzorce I pod písmenem β. lze rovněž použít k léčení nebo/a prevenci cirhosy jater nebo/a Alzheimerovy nemoci.

Jelikož je dále známo, že je bradykinin spojen s uvolňováním mediátorů jako jsou prostaglandiny, leukotrieny, tachykininy, histamin a thromboxany, lze tedy sloučeniny obecného vzorce I použít rovněž k léčení nebo/a prevenci onemocnění, které jsou vyvolávána těmito mediátory.

Vynález se tudíž rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I jako léčiv a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují.

Farmaceutické přípravky a léčiva obsahují účinné množství účinné látky obecného vzorce I, a to buď samotné nebo v kombinaci, společně s anorganickou nebo organickou farmaceuticky použitelnou nosnou látkou.

Aplikaci lze provádět enterálně, parenterálně - jako například subkutánně, intramuskulárně nebo intravenosně sublingválně, epikutánně, nasálně, rektálně, intravaginálně, intrabukálně nebo inhalačně. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, tělesné hmotnosti, věku a na způsobu aplikace.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připraví o sobě známými rozpouštěcími, směšovacími, granulačními způsoby nebo způsoby vytváření dražé.

Pro inhalační podání lze využít rozprašovače nebo balení s tlakovým plynem, za použití inertních nosných plynů.

Pro intravenosní, subkutánní, epikutánní nebo intradermální aplikaci se účinné sloučeniny nebo jejich fyziolicky přijatelné soli, popřípadě spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami, například činidly upravujícími isotonicitu nebo hodnotu pH, jakož i solubilizačními činidly, • · ···· ·· • · · ·· · ···· • · · · · · · · ··· • ··· · · « ···· · • ····· · · · ······· ·· ·· ·· ··

- 32 emulgátory nebo jinými pomocnými látkami, upraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze.

Pokud jsou poločasy popsaných léčiv v tělesných tekutinách nedostatečné, je účelné použít injikovatelné přípravky s retardovaným účinkem.

Jako lékové formy lze použít například olejové krystalové suspenze, mikrokapsle, tyčinky nebo implantáty, přičemž implantáty mohou být vytvořeny z polymerů, které jsou snášeny tkáněmi, zejména biologicky odbouratelných polymerů, jako například na bázi kopolymerů kyseliny polymléčné a kyseliny polyglykolové nebo na bázi lidského albuminu.

Vhodný rozsah dávek pro místní a inhalační aplikační formy představují roztoky s koncentrací účinné látky 0,01 až 5 mg/1, v případě systémových aplikačních forem jsou vhodné dávky 0,01 - 10 mg/kg.

Obecně lze aplikovat množství od 0,1 do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti.

Vynález ilustrují následující příklady, v kterých se používají tyto zkratky:

BOC: terč.butyloxykarbonyl,

DCI: desorpční chemická ionizace,

DMAP: dimethylaminopyridin,

DMF: N,N-dimethylformamid,

ESI: elektrosprayová ionizace,

FAB: ionizace rychlými neutrálními částicemi (fast atom bombardment),

Hal: halogen,

MeOH: methanol

TOTU: 0-[kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborát

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

8- [6-chlor-2-kyan-3-(N-ethylaminokarbonylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

a) 3-chlor-2-methyl-6-nitrobenzonitril

Roztok 10 g (49 mmol) 2,6-dichlor-3-nitrotoluenu a

4,8 g (54,0 mmol) kyanidu měďného ve 100 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 150° C, přičemž se po 4 hodinách přidá dalších 2,4 g (27,0 mmol) kyanidu měďného. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu získaný zbytek se vyjme ethylacetátem. Sraženina se odfiltruje a několikrát se extrahuje teplým ethylacetátem.

roztoky amoniaku a nasyceným se nad síranem sodným a

Smíchané ethylacetátové roztokem vysuší žlutý, se promyjí vodou, roztokem chloridu odpaří do sucha.

zředěným sodného, Výsledný krystalický zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 10 jako elučního činidla. Získá se 5,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 93 - 96° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:2):

0,39

Hmotová spektrometrie (DCI): 197 (M+H)

b) 6-chlor-2-kyan-3-nitrobenzylbromid

Suspenze 5,0 g (25,4 mmol) sloučeniny z příkladu la) a 8,0 g (28,0 mmol) 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu ve 100 ml chlorbenzenu se po přidání 300 mg benzoylperoxidu míchá po dobu 18 hodin při teplotě 110° C. Reakční roztok se zahustí ve vysokém vakuu do sucha a krystalický hnědý zbytek se vyjme dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje vodou, 5% roztokem siřičitanu sodného, vodou, 10% roztokem hydrogen

- 34 uhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušením, odpařením a vyčištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla se získá 3,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 89° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:2):

0,28

Hmotová spektrometrie (DCI): 275/277 (M+H)

c) 8-(6-chlor-2-kyan-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin

Suspenze 1,4 g (9,0 mmol) 8-hydroxychinaldinu a 2,93 g (9,0 mmol) uhličitanu česného v 15 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se míchá v atmosféře argonu po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Přikape se roztok 2,5 g (9,0 mmol) sloučeniny z příkladu lb) v 15 ml absolutního N,N-dimethylformamidu. Výsledná žlutá suspenze se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří ve vysokém vakuu do sucha, zbytek se vyjme dichlormethanem a poté se postupně promyje vodou, 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% roztokem hydrogensíranu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušením nad síranem hořečnatým, odpařením a překrystalováním z ethylacetátu se získá 2,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 212 - 215° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:2):

0,11

Hmotová spektrometrie (DCI): 354 (M+H)

d) 8-(3-amino-6-chlor-2-kyanbenzyloxy)-2-methylchinolin

2,0 g (5,5 mmol) sloučeniny z příkladu 1c) se rozpustí v 60 ml ethylacetátu a přidá se 6,2 g (27,5 mmol) dihydrátu chloridu cínatého. Výsledná suspenze se míchá po dobu 40

- 35 minut za varu pod zpětným chladičem. Poté se směs zahustí do sucha, zbytek se vyjme vodou a přidáním 2N hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 9. Sraženina se odsaje a několikrát se rozmíchá s teplým dichlormethanem. Zahuštěním dichlormethanového roztoku se získá 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 248 - 251° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2):

0,13

Hmotová spektrometrie (DCI): 324 (M+H)

e) 8-[6-chlor-2-kyan-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy]-

-2-methylchinolin

Roztok 1,4 g (4,4 mmol) sloučeniny z příkadu ld), 540,0 mg (4,4 mmol) dimethylaminopyridinu, 355 μΐ (4,4 mmol) pyridinu a 2,2 g (6,6 mmol) ftalimidoacetylchloridu ve 100 ml dichlormethanu se míchá po dobu 45 minut za varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Získaný zbytek se vyčistí překrystalováním z methylenchloridu. Získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 209° C.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 1) : 0,72

Hmotová spektrometrie (DCI): 511 (M+H)

f) 8-[6-chlor-2-kyan-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)amino- benzyloxy] -2-methylchinolin

1,2 g (2,3 mmol) sloučeniny z příkladu le) se přidá k suspenzi 113,0 mg (2,3 mmol) natriumhydridu (50% suspenze v oleji) v 15 ml absolutního N,N-dimethylformamidu, chlazené na teplotu 0° C. Směs se míchá po dobu 3 0 minut při teplotě 0° C. Poté se přikape 163 μΐ (2,6 mmol) methyljodidu a reakční roztok se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 50° C. Poté se směs ochladí a reakce se ukončí přidáním 30 ml vody.

• · · · · · •4 •· ·· • ···♦« «·· ···· ··· ♦♦ ···· ··

- 36 Přidá se 200 ml dichlormethanu, směs se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.

R_e (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):

0,12

Hmotová spektrometrie (FAB): 525 (M+H)

g) 8-[6-chlor-2-kyan-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy] -

-2-methylchinolin

Roztok 850,0 mg (1,6 mmol) sloučeniny z příkladu lf) a 160 μΐ (3,2 mmol) hydrazin-monohydrátu ve 20 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 3 : 1 se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Poté se reakční roztok suspenduje ve vodě, pH se upraví přidáním 2N hydroxidu sodného na hodnotu 12 a směs se třikrát extrahuje dichlormethanem. Smíchané dichlormethanové extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí, a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1. Získá se 360,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.

R_e (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1): 0,23

Hmotová spektrometrie (DCI): 395 (M+H)

h) 8-[6-chlor-2-kyan-3-(N-ethylaminokarbonylglycyl-N-

-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Roztok 130,0 mg (0,3 mmol) sloučeniny z příkladu lg) a 52 μΐ (0,6 mmol) ethylisokyanátu se míchá po dobu 45 minut za varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří do sucha, zbytek

- 37 •φ φφφφ se rozmíchá s ethylacetátem a odfiltruje se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé amorfní pevné látky. Vysušením ve vysokém vakuu se získá 66,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1): 0,32

Hmotová spektrometrie (DCI): 466 (M+H)

Přílad 2

8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

a) Chlorid trans-4-trifluormethylskořicové kyseliny

Ke 200,0 mg (0,92 mmol) trans-4-trifluormethylskořicové kyselinyse přidá 200 μΐ thionylchloridu. Po přidání 2 kapek N,N-dimethylformamidu se získaný reakční roztok míchá po dobu 3 hodin při teplotě 75° C. Poté se roztok odpaří do sucha, zbytek se dvakrát vyjme toluenem, a znovu se odpaří do sucha. Vysušením ve vysokém vakuu se získá 237,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutého amorfního prášku.

b) 8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Roztok 100,0 mg (0,253 mmol) sloučeniny z příkladu lg), 119,0 mg (0,506 mmol) sloučeniny z příkladu 2a) a 35 μΐ (0,253 mmol) triethylaminu ve 4 ml dichlormethanu se míchá po dobu 1 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1 jako elučního činidla. Izoluje se 102 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního prášku.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru φ φ • φ φ

φ : 1) : 0,32

Hmotová spektrometrie (FAB): 593 (Μ+Η) ⁺

Příklad 3

8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(3-methoxycinnamoylglycyl)-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

a) Chlorid trans-3-methoxyskořicové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2a) . Ze 100,0 mg (0,562 mmol) 3-methoxyskořicové kyseliny se získá 120,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.

b) 8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(3-methoxycinnamoylglycyl)-N-

-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu lg) a sloučeniny z příkladu 3a) způsobem uvedeným v příkladu 2b) . Ze 100,0 mg (0,253 mmol) sloučeniny z příkladu lg) se získá 77,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 20:1): 0,20

Hmotová spektrometrie (FAB): 554 (M+H)⁺

Příklad 4

8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-methoxykarbonylbutanoylglycyl)

-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

K roztoku 180,0 mg (0,456 mmol) sloučeniny z příkladu lg) v 8 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se přidá 57 μΐ (0,456 mmol) mono-methylglutarátu, 65,0 mg (0,456 mmol) ethyl-(E)-kyanhydroxyíminoacetátu, 155 μΐ (0,912 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 150,0 mg (0,456 mmol) 0-[kyan- 39 (ethoxykarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu (TOTU). Směs semíchá v atmosféře argonu po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se naředí dichlormethanem a poté se promyje 10% roztokem hydrogensíranu draselného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysušením nad síranem sodným, odpařením a vyčištěním zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1 jako elučního činidla se získá 156 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutě zbarvené amorfní pevné látky.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 1): 0,28

Hmotová spektrometrie (FAB): 523 (M+H)*

Příklad 5

8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-karboxybutanoylglycyl)-N-methyl]aminobenzyloxy] -2-methylchinolin

K roztoku 99,0 mg (0,189 mmol) sloučeniny z příkladu 4 ve 3 ml methanolu se přidá 387 μΐ (0,378 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu 14 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří do sucha, zbytek se vyjme malým množstvím vody, pH roztoku se upraví přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 5 a vzniknuvší sraženina se odsaje. Vyčištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla se získá 45 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutě zbarvené amorfní pevné látky.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 1): 0,11

Hmotová spektrometrie (ESI): 509 (M+H), 523 (M+Na+H)⁺ ·· ··*·

Příklad 6

8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-aminobutylaminokarbonyl)glycyl-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin-bis-trifluoracetát

a) 8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-terč.butyloxykarbonyl)aminobutylaminokarbonylglycyl-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

V atmosféře argonu se 77,5 μΐ (0,405 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-1,4-diaminobutanu rozpustí ve 2 ml absolutního N,N-dimethylformamidu, k roztoku se přidá 68,9 μΐ (0,405 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 66,0 mg (0,405 mmol) N,N-karbonyldiimidazolu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá 160 mg (0,405 mmol) sloučeniny z příkladu lg) a reakčni směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Směs se naředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného a 10% roztokem hydrogensíranu draselného, vysuší se nad síranem

sodným a zahustí. Vysušením ve vysokém vakuu se získá	8 6 mg
sloučeniny uvedené v	názvu	ve formě	amorfní béžové	pevné
látky.
R_f (silikagel, směs	dichlormethanu a	methanolu v	poměru
10 : 1): 0,33
Hmotová spektrometrie	(FAB):	609 (M+H)⁺

b) 8-[6-chlor-2-kyan-3-[N-(4-aminobutylaminokarbonyl)glycyl-N-methyl]aminobenzyloxy]-2-methylchinolin-bis-trifluoracetát

K roztoku 80,0 mg (0,131 mol) sloučeniny z příkladu 6a) ve 4 ml dichlormethanu se přidá 330 μΐ kyseliny trifluoroctové, směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a poté se odpaří do sucha. Zbytek se dvakrát vyjme toluenem a znovu se odpaří do sucha. Krystalický zbytek se rozetře s n-heptanem, odsaje se a vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 78 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní béžové ·· pěny.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1: 0,1): 0,05

Hmotová spektrometrie (ESI): 509 (M+H)⁺

Přílad 7 [3-chlor-6-[(3-ethylureido)acetyl)methylamino]-2-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl]benzamid

K roztoku 170,0 mg (0,365 mmol) sloučeniny z příkladu lh) ve 2 ml ethanolu se přidá 770 μΐ 3N roztoku uhličitanu sodného a 230 μΐ 30% roztoku peroxidu vodíku. Získaný reakční roztok se míchá po dobu 17 hodin při teplotě místnosti. Poté se odpaří, zbytek se vyjme vodou a extrahuje se dichlormethanem. Smíchané extrakty se vysuší nad síranem sodným, odpaří, a zbytek se vyčistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 15 : 1 jako elučního činidla. Izoluje se 87 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní bílé pevné látky.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 1): 0,34

Hmotová spektrometrie (ESI): 484 (M+H)⁺

Příklad 8 [3-chlor-2-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)-6-(N-methyl-[[3-(trans-4-trifluormethylfenyl)akryloylamino]-N-acetyl]amino) benzamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 80,0 mg (0,134 mmol) sloučeniny z příkladu 2 způsobem popsaným v příkladu 7. Izoluje se 44,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky tající za rozkladu při teplotě 124° C.

- 42 ·· ···· • · • ··· ·» ··*·

R_f (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 1): 0,44

Hmotová spektrometrie (FAB): 611 (M+H)*

Příklad 9

N-[2-kyan-4-methoxy-3-(2-methylchinolin-8-yloxymethyl)fenyl]-2-(3-ethylureido)-N-methylacetamid

a) 3-methoxy-2-methyl-6-nitrobenzonitril

426 g (20,14 mol) sodíku se při teplotě místnosti rozpustí v 15 ml absolutního methanolu. Tento roztok se v průběhu 2 hodin přikape k roztoku 3,6 g (18,31 mmol) sloučeniny z příkladu la) ve 45 ml absolutního methanolu, zahřívanému na teplotu 55° C. Po 1 hodině míchání při teplotě 55° C se reakční roztok odpaří, zbytek se vyjme směsí vody a dichlormethanu a organická fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Vyčištěním získaného zbytku pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2 se získá 2,6 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 128 až 130° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2 : 1) :

0,40

Hmotová spektrometrie (DCI): 193 (M+H)⁺

b) 2-kyan-6-methoxy-3-nitrobenzylbromid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze 7,6 g sloučeniny z příkladu 9a) způsobem popsaným v příkladu lb) . Výtěžek činí 6,0 g (31,24 mmol) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 137 - 138° C.

R_£ (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1) :

0,29

- 43 Hmotová spektrometrie (DCI): 271/273 (M+H)⁺

c) 8-(2-kyan-6-methoxy-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 9b) a 8-hydroxychinaldinu způsobem popsaným v příkladu lc) . Z 6,6 g (24,3 mmol) sloučeniny z příkladu 9b) se získá 7,35 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 227 - 230° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2:1):

0,10

Hmotová spektrometrie (DCI): 350 (M+H)⁺

d) 8-(3-amino-2-kyan-6-methoxybenzyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 9c) způsobem popsaným v příkladu ld) . Z 6,15 g (17,58 mmol) sloučeniny z příkladu 9c) se získá 3,6 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 188 - 191° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 4:1):

0,20

Hmotová spektrometrie (DCI): 320 (M+H)⁺

e) 8-[2-kyan-6-methoxy-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy] -

-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 9d) s ftalimidoacetylchloridem způsobem popsaným v příkladu le) . Z 2,6 g (8,14 mmol) sloučeniny z příkladu 9d) se získá 3,06 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 102 - 105° C.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu v poměru 4 : 19): 0,34

Hmotová spektrometrie (ESI): 507 (M+H)⁺

f) 8-[2-kyan-6-methoxy-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)amino- benzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 9e) způsobem popsaným v příkladu lf) . Z 2,4 g (9,60 mmol) sloučeniny z příkladu 9e) se získá 2,2 g požadované sloučeniny ve formě amorfního prášku.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru : 1): 0,10

Hmotová spektrometrie (ESI): 521 (M+H)⁺

g) 8-[2-kyan-6-methoxy-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyl- oxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 9f) analogickým způsobem jako je popsán v příkladu lg) . Z 630,0 mg (1,21 mmol) sloučeniny z příkladu 9f) se získá 368,0 mg sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 218 - 220° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu): 0,12

Hmotová spektrometrie (DCI): 391

h) 8-[2-kyan-6-methoxy-3-(N-ethylaminokarbonylglycyl-N-

-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

80,0 mg (0,20 mmol) sloučeniny z příkladu 9g) se podrobí reakci s ethylisokyanátem způsobem popsaným v příkldu lh) . Izoluje se 70,0 mg sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 109 - 111° C.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 2) : 0,15

Hmotová spektrometrie (FAB): 462 (M+H)⁺ ···· ·· · ·· · ·· ·· • · · · · · · · • · · · · · · · · · · • ··· · ·· · · · · · • · · · · · · · · ···· ··· ·· ·· «· ··

- 45 Příklad 10

8-[3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methylamino)-2,6-dimethylbenzyloxy]-2-methylchinolin

a) 2,6-dimethyl-3-nitrobenzoová kyselina

K roztoku 25 ml koncentrované kyseliny sírové a 25 ml 65% kyseliny dusičné chlazenému na teplotu 0° C se po částech vnese 13,5 g (90,0 mmol) 2,6-dimethylbenzoové kyseliny. Po 1 hodině míchání při teplotě 0° C se reakční směs vylije do ledu a vytvořená sraženina se odsaje a vysuší. Získá se

15,5 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 109° C.

Hmotová spektrometrie (DCI): 196 (M+H)⁺

b) 2,6-dimethyl-3-nitrobenzylalkohol

Ke 4,2 g (20,4 mmol) benzyltriethylamoniumborohydridu ve 3 0 ml dichlormethanu se při teplotě 0° C přidá 2,6 ml (20,4 mmol) trimethylchlorsilanu. Po 15 minutách míchání při teplotě 0° C se k tomuto reakčnímu roztoku přikape roztok 2,0 g (10,2 mmol) sloučeniny z příkladu 10a) v 10 ml dichlormethanu. Po 2 hodinách míchání se reakční roztok vylije do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté se třikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické fáze se promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Vysušením ve vysokém vakuu se získá 700,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, ethylacetát): 0,31

Hmotová spektrometrie (DCI): 182 (M+H)⁺

c) 2,6-dimethyl-3-nitrobenzyltrifluormethansulfonát

K roztoku 340,0 mg (1,80 mmol) sloučeniny z příkladu 10b) se v atmosféře argonu přidá 200,0 mg (1,80 mmol) triethylaminu a 230,0 mg (18 mmol) chloridu methansulfonové • · · · kyseliny. Po 30 minutách míchání se reakční směs vylije do vody a několikrát se extrahuje dichlormethanem. Smíchané dichlormethanové extrakty se vysuší nad síranem horečnatým, zahustí se a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. Izoluje se 450,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotová spektrometrie (DCI): 260 (M+H) ⁺

d) 8-(2,6-dimethyl-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin

Roztok 270,0 mg (1,70 mol) 8-hydroxy-2-methylchinolinu, 450,0 mg (1,70 mmol) sloučeniny z příkladu 10c) a 570,0 mg (1,70 mmol) uhličitanu česného ve 2 ml absolutního N,N-dimethylf ormamidu se míchá přes noc při teplotě místnosti. K reakčnímu roztoku se přidá methylterc.butylether, dvakrát se promyje 2N hydroxidem sodným a vysuší se nad síranem hořečnatým. Odpařením a vysušením ve vysokém vakuu se získá 510,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1):

0,48

Hmotová spektrometrie (DCI): 323 (M+H)⁺

e) 8-(3-amino-2,6-dimethylbenzyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu lOd) způsobem popsaným v příkladu ld). Z 500,0 mg (1,5 mmol) sloučeniny z příkladu lOd) se získá 450,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):

0,21

Hmotová spektrometrie (DCI): 293 (M+H)⁺

f) 8-[2,6-dimethyl-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy] -2-

-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu lOe) způsobem popsaným v příkladu le) . Z 440,0 mg i?

• · · · · · • 9 • · · · (1,4 mmol) sloučeniny z příkladu lOe) se získá 630 mg sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, ethylacetát): 0,42

Hmotová spektrometrie (DCI): 480 (M+H)⁺

g) 8-[2,6-dimethyl-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)aminoben- zyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu lOf) způsobem popsaným v příkladu lf) . Z 610,0 mg (1,27 mmol) sloučeniny z příkladu lOf) se získá 480,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutě zbarveného oleje.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1):

0,19

Hmotová spektrometrie (DCI): 494 (M+H)*

h) 8 -[2,6-dimethyl-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2 -

-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu lOg) způsobem popsaným v příkladu lg). Ze 470,0 mg (0,96 mmol) sloučeniny z příkladu lOg) se získá 180,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutě zbarveného oleje.

R_e (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu): 0,14

Hmotová spektrometrie (DCI): 364 (M+H)⁺

i) 8-[3-(N-(trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methylamino)-2,6-dimethylbenzyloxy]-2-methylchinolin

Roztok 175,0 mg (0,48 mmol) sloučeniny z příkladu lOh), 107 mg (0,49 mmol) 4-trans-trifluormethylskořicové kyseliny, 102,0 mg (0,49 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 100,0 mg (0,49 mmol) N-hydroxybenzotriazolu ve 4 ml absolutního Ν,Ν-dimethylformamidu se v atmosféře argonu míchá přes • · · · • ·· ·

		♦ · ♦ * · • · · · · · • · · · ♦	• · · « « · · · · • · · · · · « · · ·
		- 48 -
noc při teplotě	místnosti.	Výsledná reakční směs	se naředí
ethylacetátem,	promyj e se	nasyceným roztokem	uhličitanu

sodného a 10% roztokem hydrogensíranu sodného a vysuší se nad síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Izoluje se 50 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.

R_f (silikagel, ethylacetát): 0,40

Hmotová spektrometrie (FAB): 562 (M+H)⁺

Příklad 11

8-[6-chlor-2-methoxy-3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methylamino)benzyloxy]-2-methylchinolin

a) 2-chlor-6-methoxy- a 6-chlor-2-methoxy-3-nitrotoluen

K suspenzi 5,8 g (0,145 mol) natriumhydridu (60% suspenze v minerálním oleji) ve 200 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě 0° C přidá 5,8 ml (0,145 mol) methanolu. Po 30 minutách míchání při této teplotě se po částech přidá 30 g (0,145 mol) 2,6-dichlor-3-nitrobenzenu, přičemž se teplota zvýší na zhruba 20° C. Poté se směs míchá po dobu 1,5 hodiny bez chlazení a po přidání zhruba 3 00 g ledu se extrahuje třikrát vždy 800 ml ethylacetátu. Extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu jako elučního činidla se získají obě sloučeniny uvedené v názvu ve formě olejů.

a) 2-methoxy-6 -chlor-3-nitrobenzen

Výtěžek: 8,0 g

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2):

0,4

Hmotová spektrometrie (DCI): 202 (M+H) ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · ··· • · ·« · · · ·· • · · · · · · ····· • · · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··

- 49 β) 2-chlor-6-methoxy-3-nitrobenzen

Výtěžek: 2,6 g

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2):

0,25

Hmotová spektrometrie (DCI): 202 (M+H)

b) 2-methoxy-6-chlor-3-nitrobenzylbromid

K roztoku 8,0 g (40,0 mmol) 2-methoxy-6-chlor-3-nitrotoluenu z příkladu llaa) v 50 ml chlorbenzenu se při teplotě 110° C po částech přidá směs 5,8 g (20,0 mol) 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu a 0,5 g azobisisobutyronitrilu. Po uplynutí 1 hodiny se znovu přidá směs 3,0 g (10 mmol) 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu a 0,2 g azobisisobutyronitrilu. Po uplynutí dalších 1,5 hodiny se směs nechá vychladnout a k reakčnímu roztoku se přidá 500 ml ethylacetátu. Výsledná směs se promyje vždy jednou nasyceným roztokem siřičitanu sodného, roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Získá se 10,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního prášku.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:4):

0,45

Hmotová spektrometrie (DCI): m/z = 280 (M+H)

c) 8-(2-methoxy-3-nitro-6-chlorbenzyloxy)-2-methylchinolin

K roztoku 5,0 g (33,9 mmol) 8-hydroxy-2-methylchinolinu v 65 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá

10,8 g (33,9 mmol) uhličitanu česného. Po 30 minutách míchání se k reakčnímu roztoku přidá 9,5 g (34,0 mmol) sloučeniny z příkladu 11b) . Po 18 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá voda, odsaje se sraženina a ta se promyje 50 ml ethylacetátu. Vysušením ve vysokém vakuu se získá 10,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního prášku.

• ·

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):

0,40

Hmotová spektrometrie (FAB): m/z = 359 (M+H)

d) 8-(2-methoxy-3-amino-6-chlorbenzyloxy)-2-methylchinolin

Ke 4,9 g (13,7 mmol) sloučeniny z příkladu 11c) v 60 ml ethylacetátu se přidá 15,0 g (66,6 mmol) dihydrátu chloridu cínatého a získaná suspenze se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 70° C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zahustí ve vakuu a k získanému zbytku se poté přidá 100 ml 20% roztoku hydroxidu sodného. Směs se několikrát extrahuje dichlormethanem, smíchané organické fáze se vysuší nad chloridem vápenatým a jejich zahuštěním se získá 4,2 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,15

Hmotová spektrometrie (DCI): m/z = 329 (M+H)

e) 8-(2-methoxy-3-ftaloylglycylamino-6-chlorbenzyloxy)-2-

-methylchinolin

K 3,3 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu lid) a 1,2 g (10 mmol) dimethylaminopyridinu (DMAP) ve 30 ml N-methylpyrrolidonu a 10 ml pyridinu se přidá 3,4 g (15,0 mmol) ftaloylglycylchloridu. Směs se zahřívá po dobu

1,5 hodiny na teplotu 50° C, poté se ochladí na teplotu 0° C a nakonec se přidá 30 ml vody. Sraženina se odsaje a promyje se 100 ml ethylacetátu. Získá se 4,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního prášku.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):

0,10

Hmotová spektrometrie (FAB): m/z = 516 (M+H)

f) 8-[2-methoxy-3-(N-methyl-N-ftaloylglycyl)amino-6-chlor- benzyloxy]-2-methylchinolin • · · · • 99 · 9 · 9 9 9 9

9 9« 4 · · · 449

4 · 9 · · 9 999 9 9

99999 9 9 9

9999 999 ·♦ 49 ·· ♦·

- 51 K roztoku 3,7 g (7,1 mmol) sloučeniny z příkladu Ile) ve 40 ml N, N-dimethylf ormamidu se při teplotě 0°C přidá 313,0 mg (8 mmol) natriumhydridu (60% suspenze). Po 30 minutách se přidá 0,5 ml (8,0 mmol) methyljodidu. Následně se směs míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, poté se ochladí na teplotu 0° Ca přidá se 75 ml vody. Výsledná sraženina se odsaje a promyje se 30 ml studeného methanolu. Izoluje se 3,3 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):

0,12

Hmotová spektrometrie (FAB): m/z = 530 (M+H)⁺

g) 8-[2-methoxy-3-(N-methyl-N-glycyl)amino-6-chlor- benzyloxy]-2-methylchinolin

Roztok 1,4 g (2,8 mmol) sloučeniny z příkladu llf) a 0,54 ml (11,2 mmol) hydrazinhydrátu v 60 ml ethanolu se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Směs se zahustí, přidá se 40 ml dichlormethanu, výsledná směs se zfiltruje a pevný zbytek se extrahuje 40 ml dichlormethanu. Zahuštěním dichlormethanového roztoku se získá 0,9 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pěny.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a methanolu v poměru 1 : 1):

0,20

Hmotová spektrometrie (FAB): m/z = 400 (M+H)

h) 8-[6-chlor-2-methoxy-3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methylamino)benzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu lig) se sloučeninou z příkladu 2a) způsobem popsaným v příkladu 2b) . Z 250,0 mg sloučeniny z příkladu lig) se získá 140,0 mg (0,62 mmol) požadované sloučeniny ve formě amorfní pevné látky.

• · · ·

R_f (silikagel, ethylacetát): 0,40

Hmotová spektrometrie (DCI): 598 (M+H)⁺

Příklad 12

8-[6-chlor-2-methoxy-3-(N-(3-(2-furyl)akrylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu lig) s β-furylakrylovou kyselinou způsobem popsaným v příkladu 4. Z 2 00 mg (0,5 mmol) sloučeniny z příkladu lig) se získá 39 mg sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, ethylacetát): 0,20

Hmotová spektrometrie (FAB): 520 (M+H)⁺

Příklad 13

8-[6-chlor-2-hydroxy-3-(N-(trans-4-methylcinnamoylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

a) 8-[6-chlor-2-methoxy-3-(N-(trans-4-methylcinnamoylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu lig) se Z-4-methylskořicovou kyselinou způsobem popsaným v příkladu lOi). Z 330 mg (0,83 mmol) sloučeniny z příkladu lig) se získá 200 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Rf (silikagel, ethylacetát): 0,22

Hmotová spektrometrie (FAB): 544 (M+H)⁺

b) 8-[6-chlor-2-hydroxy-3-(N-(trans-4-methylcinnamoylgly- cyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Roztok 200 mg (0,37 mmol) sloučeniny z příkladu 13a) a

1,5 ml 1M roztoku bromidu boritého (v dichlormethanu) v 10 ml ·· ♦ · ♦··· « · absolutního dichlormethanu se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Následně se k reakčnímu roztoku přidá 20 ml ethanolu a poté se směs odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá voda a vodný roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané ethylacetátové extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografickým vyčištěním zbytku na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 50 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní látky.

R_f (silikagel, ethylacetát): 0,37

Hmotová spektrometrie (FAB): 530 (M+H)

Příklad 14

8-[2-chlor-6-methoxy-3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl-N-methyl)amino)benzyloxy]-2-methylchinolin

a) 2-chlor-6-methoxy-3-nitrobenzylbromid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu llaP) způsobem popsaným v příkladu 11b) . Z 2,2 g (10,9 mmol) sloučeniny z příkladu llaP) se získá 2,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní látky.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 4) :

0,26

Hmotová spektrometrie (DCI): 280 (M+H)⁺

b) 8-(2-chlor-6-methoxy-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 14a) způsobem popsaným v příkladu 11c). Z 2,7 g (9,6 mmol) sloučeniny z příkladu 14a) se získá 2,1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové amorfní látky.

* · · to to to toto toto • · · · · · · toto · to · · · to · · *· ··· · · • · · · to · · ·· ·· toto ♦·

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1) :

0,38

Hmotová spektrometrie (DCI): 359 (M+H)⁺

c) 8-(2-chlor-6-methoxy-3-aminobenzyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 14b) způsobem popsaným v příkladu lid) . Z 1,6 g (4,5 mmol) sloučeniny z příkladu 14b) se získá 0,90 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní žluté pevné látky.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):

0,13

Hmotová spektrometrie (DCI): 329 (M+H)⁺

d) 8-[2-chlor-6-methoxy-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyl- oxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 14c) způsobem popsaným v příkladu Ile) . Z 0,88 g (2,68 mmol) sloučeniny z příkladu 14c) se získá 0,81 g sloučeniny uvedené v názvu.

Rf (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu): 0,10

Hmotová spektrometrie (DCI): 516 (M+H)

e) 8-[2-chlor-6-methoxy-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)amino- benzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 14d) způsobem popsaným v příkladu llf) . Z 0,8 g (1,6 mmol) sloučeniny z příkladu 14d) se získá 0,46 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2:1):

0,17

Hmotová spektrometrie (DCI): 530 (M+H)⁺ ·· ··· ·

f) 8-[2-chlor-6-methoxy-3-(N-glycyl-N-methyl)amino- benzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 14e) způsobem popsaným v příkladu lig) . Z 0,45 g (0,85 mmol) sloučeniny z příkladu 14e) se získá 220 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a methanolu v poměru 1 : 1):

0,05

Hmotová spektrometrie (DCI): 400 (M+H)⁺

g) 8-[2-chlor-6-methoxy-3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl-N-methyl)amino)benzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 14f) způsobem popsaným v příkladu 2b) . Z 200 mg (0,50 mmol) sloučeniny z příkladu 14f) se získá 60,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.

R_e (silikagel, ethylacetát): 0,31

Hmotová spektrometrie (FAB): 598 (M+H)⁺

Příklad 15

8-[2-chlor-6-methoxy-3-(N-(3-(2-furyl)akrylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se získá reakcí sloučeniny z příkladu 14f) s β-furylakrylovou kyselinou způsobem popsaným v příkladu 10Í). Ze 150 mg (0,38 mmol) sloučeniny z příkladu 14f) se získá 35 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.

R_£ (silikagel, ethylacetát): 0,19

Hmotová spektrometrie (ESI): 520 (M+H)⁺ ·· ···· • · • ··· • · ··♦ ·

Příklad 16

8-[2-methoxy-6-thiomethyl-3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

a) 8-(2-methoxy-3-nitro-6-methylthiobenzyloxy)-2-methylchinolin

K roztoku 1,6 g (4,50 mmol) sloučeniny z příkladu 11c) ve 40 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se v atmosféře argonu přidá 320 mg (4,5 mmol) natriumthiomethoxidu. Reakční roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a poté se přidá 20 ml vody. Vzniknuvší sraženina se odsaje, promyje se 100 ml vody a suší se po dobu 3 hodin při teplotě 50° C ve vakuu. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1) :

0,37

Hmotová spektrometrie (DCI): 371 (M+H)⁺

b) 8-(3-amino-2-methoxy-6-methylthiobenzyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 16a) způsobem popsaným v příkladu lid) . Z 1,45 g (4,10 mmol) sloučeniny z příkladu 16a) se získá 1,27 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:1):

0,29

Hmotová spektrometrie (FAB): 341 (M+H)⁺

c) 8-[2-methoxy-6-methylthio-3-(N-ftaloylglycyl)amino- benzyloxy] -2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 16b) způsobem popsaným v příkladu Ile). Z 1,20 g (3,53 mmol) sloučeniny z příkladu 16b) se získá 1,35 g požadované sloučeniny.

• « ····

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 2:1):

0,65

Hmotová spektrometrie (FAB): 528 (M+H)⁺

d) 8-[2-methoxy-6-methylthio-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 16c) způsobem popsaným v příkladu llf) . Z 1,3 g (2,5 mmol) sloučeniny z příkladu 16c) se získá 0,80 g požadované sloučeniny ve formě amorfní, světle žlutě zbarvené pevné látky.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2:1):

0,25

Hmotová spektrometrie (FAB): 542 (M+H)⁺

e) 8-[2-methoxy-6-methylthio-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 16d) způsobem popsaným v příkladu lig) . Ze 760 mg (1,50 mmol) sloučeniny z příkladu 16d) se získá 390 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pěny.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2:1):

0,04

Hmotová spektrometrie (FAB): 412 (M+H)⁺

f) 8-[2-methoxy-6-thiomethyl-3-(N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 16e) se sloučeninou z příkladu 2a) způsobem popsaným v příkladu 2b) . Ze 150 mg sloučeniny z příkladu 16e) se získá 42 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní látky.

«· ···· « · • ♦··

- 58 R_f (silikagel, ethylacetát): 0,37

Hmotová spektrometrie (FAB): 610 (M+H)⁺

Příklad 17

8- [2-methoxy-6-methylthio-3-(N-5-methoxykarbonylpentanoylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v sloučeniny z příkladu 16e) kyseliny způsobem popsaným názvu se připraví reakcí s monomethylesterem adipové v příkladu 4) . Z 200 mg (0,49 mmol) sloučeniny z příkladu 16e) se získá 69 mg sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, ethylacetát): 0,14

Hmotová spektrometrie (FAB): 554 (M+H)⁺

Příklad 18

8-[6-methoxy-2-methylthio-3-(3-(6-acetylaminopyridin-3-yl)akryloylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

a) 8-(6-methoxy-2-methylthio-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 14b) s natriumthiomethoxidem analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 16a). Ze 4,0 g (11,16 mmol) sloučeniny z příkladu 14b) se získá 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního béžového prášku.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1):

0,19

Hmotová spektrometrie (ESI): 371 (M+H)⁺

b) 8-(3-amino-6-methoxy-2-methylthiobenzyloxy)-2-methyl- chinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 18a) způsobem popsaným v příkladu lid). Z 2,7 g (7,30 mmol) sloučeniny z příkladu 18a) se získá 2,3 g požadované sloučeniny.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2:1):

0,18

Hmotová spektrometrie (DCI): 341 (M+H)⁺

c) 8-(6-methoxy-2-methylthio-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 18b) způsobem popsaným v příkladu Ile) . Z 2,20 g (6,47 mmol) sloučeniny z příkladu 18b) se syntetizuje 3,32 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2 : 1):

0,27

Hmotová spektrometrie (ESI): 528 (M+H)⁺

d) 8-(6-methoxy-2-methylthio-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl) aminobenzyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 18c) způsobem popsaným v příkladu llf) . Z 3,30 g (6,24 mmol) sloučeniny z příkladu 18c) se získá 1,68 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 2 : 1) :

0,20

Hmotová spektrometrie (ESI): 542 (M+H)⁺

e) 8-[6-methoxy-2-methylthio-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy] - 2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 18d) způsobem popsaným v příkladu lig). Z 1,65 g (3,0 mmol) sloučeniny z příkladu 18d) se získá 810 mg • 9

9·9 99 · · · • · · · · 9 · ··· · • 9 9 9 9 9 · 9 •999999 9 9 ·9 · ·

- 60 sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné pěny.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3:1):

0,06

Hmotová spektrometrie (DCI): 412 (M+H)⁺

f) 8-[6-methoxy-2-methylthio-3-(3-(6-acetylaminopyridin-

-3-yl)akryloylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 18e) s chloridem (E)-3-(6-acetylamino-3-pyridyl)akrylové kyseliny (známým z EP-A-622 361, příprava 50) způsobem popsaným v příkladu 2b) . Z 250 mg (0,61 mmol) sloučeniny z příkladu 18e) se získá 128 mg sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, . směs ethylacetátu a methanolu v poměru : 1): 0,31

Hmotová spektrometrie (FAB): 600 (M+H)⁺

Příklad 19

8-[6-methoxy-2-methylthio-3-(N-trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje ze sloučeniny z příkladu 18e) a sloučeniny z příkladu 2a) způsobem popsaným v příkladu 2b) . Z 250 mg (0,61 mmol) sloučeniny z příkladu 18c) se získá 7 0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní látky.

R_f (silikagel, ethylacetát): 0,25

Hmotová spektrometrie (FAB): 610 (M+H)⁺ • · • · · · • ·

- 61 Příklad 20

8-[6-methoxy-2-methylthio-3-(N-5-methoxykarbonylpentanoylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 18c) s monomethylesterem adipovš kyseliny způsobem popsaným v příkladu lOi). Z 300 mg (0,73 mmol) sloučeniny z příkladu 18e) se získá 122 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní látky.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a methanolu v poměru : 10): 0,28

Hmotová spektrometrie (FAB): 554 (M+H)⁺

Příklad 21

8-[2,6-dimethoxy-3-(N-(trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

a) 2,6-dimethoxy-3-nitrotoluen

Do 40 ml koncentrované kyseliny dusičné chlazené na teplotu 0° C se po částech vnese 11,62 g (76,45 mmol) 2,6-dimethoxytoluenu. Po 15 minutách míchání při teplotě 0° C se reakční roztok vylije na 250 ml ledu a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Smíchané ethylacetátové extrakty se vysuší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a hnědý olej ovitý zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 8 jako elučního činidla. Izoluje se 8,59 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě červeného oleje.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 8):

0,28

Hmotová spektrometrie (DCI): 198 (M+H)⁺ uskočí

• ·

b) 2,6-dimethoxy-3-nitrobenzylbromid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 21a) způsobem popsaným v příkladu lb) . Z 8,56 g (43,60 mmol) sloučeniny z příkladu 21a) se syntetizuje 9,19 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 69 - 73° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4):

0,30

Hmotová spektrometrie (DCI): 276/278 (M+H)⁺

c) 8 -(2,6-dimethoxy-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 21b) a 8-hydroxy-2-methylchinolinu způsobem popsaným v příkladu lc) . Ze 4,0 g (14,49 mmol) sloučeniny z příkladu 21b) se získá 4,33 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 193 až 195° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:2):

0,11

Hmotová spektrometrie (DCI):' 355 (M+H)⁺

d) 8-(3-amino-2,6-dimethoxybenzyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 21c) způsobem popsaným v příkladu ld) . Ze 4,30 g (12,20 mmol) sloučeniny z příkladu 21c) se získá 2,28 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžově zbarvených krystalů o teplotě tání 155 - 159° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2:1):

0,19

Hmotová spektrometrie (ESI): 325 (M+H)⁺ • ·

e) 8-[2,6-dimethoxy-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy]-

-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 21d) způsobem popsaným v příkladu le) . Z 2,27 g (7,00 mmol) sloučeniny z příkladu 21d) se získá 2,46 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 196 - 199° C.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru : 1): 0,72

Hmotová spektrometrie (ESI): 512 (M+H)⁺

f) 8 -[2,6-dimethoxy-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)amino- benzyloxy] -2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 21e) způsobem popsaným v příkladu lf) . Z 2,45 g (4,81 mmol) sloučeniny z příkladu 21e) se získá 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutě zbarvené amorfní pevné látky.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 2:1):

0,21

Hmotová spektrometrie (ESI): 526 (M+H)⁺

g) 8-[2,6-dimethoxy-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy] -

-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 21f) způsobem popsaným v příkladu lg) . Z 1,18 g (2,28 mmol) sloučeniny z příkladu 21f) se získá 549 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné žluté pěny.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1): 0,34

Hmotová spektrometrie (FAB): 396 (M+H)⁺ • ·

h) 8-[2,6-dimethoxy-3-(N-trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 21g) se sloučeninou z příkladu 2a). Z 90 mg (0,23 mmol) sloučeniny z příkladu 21gj se získá 74 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutě zbarvené amorfní pevné látky.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1): 0,67

Hmotová spektrometrie (FAB): 594 (M+H)⁺

Příklad 22

8-[6-methoxy-2-propyloxy-3-(N-(trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

a) 6-methoxy-2-propyloxy-3-nitrotoluen

K suspenzi 525 mg (12,02 mmol) natriumhydridu ve 30 ml absolutního N,N-dimethylformamidu chlazené na teplotu 0° C se v atmosféře argonu po částech přidá 2,0 g (10,93 mmol)

3-methoxy-2-methyl-6-nitrofenolu (připraveného jak popsali R. A. Raphael, P. Ravenscoft, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1988), 1823 - 1828). Po 30 minutách míchání při teplotě 0° C se přikape 1,17 ml (12,70 mmol) n-propylbromidu. Reakční roztok se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70° C. Následně se za chlazení ledem přidá 70 ml vody a poté se směs zahustí do sucha. Zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se třikrát promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Vysušením ve vysokém vakuu se získá 2,37 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědého oleje.

R_ť (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 3):

0,45

Hmotová spektrometrie (DCI): 226 (M+H)⁺

b) 6-methoxy-2-propyloxy-3-nitrobenzylbromid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 22a) způsobem popsaným v příkladu lb) . Z 3,27 g (14,53 mmol) sloučeniny z příkladu 22a) se získá 2,77 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pevné látky o teplotě tání 53 - 55° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 3):

0,40

Hmotová spektrometrie (DCI): 304/306 (M+H) ⁺

c) 8-(6-methoxy-2-propyloxy-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchi- nolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 22b) a 8-hydroxy-2-methylchinolinu způsobem popsaným v příkladu lc) . Z 2,77 g (9,11 mmol) sloučeniny z příkladu 22b) se získá 2,73 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 159 až 161° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2):

0,19

Hmotová spektrometrie (ESI): 383 (M+H)⁺

d) 8-(3-amino-6-methoxy-2-propyloxybenzyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 22c) způsobem popsaným v příkladu Id) . Z 2,73 g (7,15 mmol) sloučeniny z příkladu 22c) se získá 1,47 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 163 - 165° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2 : 1):

0,30

Hmotová spektrometrie (ESI): 353 (M+H)⁺ φ φ

e)

8-[6-methoxy-2-propyloxy-3-(N-ftaloylglycyl)amino-

• · · · benzyloxy]- 2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 22d) způsobem popsaným v příkladu le) . Z 1,42 g (4,03 mmol) sloučeniny z příkladu 22d) se získá 1,76 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 200 - 203° C.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 20:1):0,30

Hmotová spektrometrie (ESI): 540 (M+H)⁺

f) 8-[6-methoxy-2-propyloxy-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)- aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 22e) způsobem popsaným v příkladu lf) . Z 1,76 g (3,26 mmol) sloučeniny z příkladu 22e) se získá 1,09 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné světle žluté pěny měknoucí při teplotě 63° C.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3 : 1):

0,35

Hmotová spektrometrie (ESI): 554 (M+H)⁺

g)

8-[6-methoxy-2-propyloxy-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 22f) způsobem popsaným v příkladu lg) . Z 1,08 g (1,97 mmol) sloučeniny z příkladu 22f) se získá 915 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné žluté pěny.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1): 0,31

Hmotová spektrometrie (ESI): 424 (M+H)⁺

Áiiii ίίηΓί'Ί- Ίτίητ i,.....i iί ί··* - -asiiiaiaBiigiiÍiaÉaiSi^^ • to ···· toto ···· ·· toto • · · · · to ···· • ··· · · ♦ · · ·♦ • · · · · toto ·*·· · • to · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ♦· ··

- 67 f) 8-[6-methoxy-2-propyloxy-3-(trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl -N-methyl) aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 22e) a sloučeniny z příkladu 2a) způsobem popsaným v příkladu 2b) . Ze 150 mg (0,36 mmol) sloučeniny z příkladu 22e) se získá 109 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutě zbarvené pevné látky.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1): 0,69

Hmotová spektrometrie (ESI): 622 (M+H)⁺

Příklad 23

8-[2,6-dithiomethyl-3 -(trans-4-trifluormethylcinnamoylglycyl-N-methyl) aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

a) 8-(2,6-dithiomethyl-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin

Roztok 5,0 g (13,8 mmol) 8-(2,6-dichlor-3-nitrobenzyloxy) -2 -methylchinolinu (známého z EP-A-622 361) a 1,93 g (27,6 mmol) natriumthiomethoxidu v 50 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se v atmosféře argonu míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Reakční roztok se vylije do vody, vysrážené krystaly se odsají, promyjí se vodou a vysuší. Vyčištěním pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, ethylacetátu a toluenu v poměru 20 : 1 : 5 jako elučního činidla se získá 4,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutých krystalů.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1):

0,31

Hmotová spektrometrie (ESI): 387 (M+H)

- 68 ·· ···♦

b) 8-(2-2,6-dithiomethyl-3-aminobenzyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 23a) způsobem popsaným v příkladu ld). Z 4,0 g (10,4 mmol) sloučeniny z příkladu 23a) se získá 3,48 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1):

0,25

Hmotová spektrometrie (DCI): 357 (M+H)⁺

c) 8-[2,6-dithiomethyl-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy] -

-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 23b) způsobem popsaným v příkladu le) . Z 3,40 g (9,6 mmol) sloučeniny z příkladu 23b) se získá 2,30 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pěny.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1):

0,28

Hmotová spektrometrie (FAB): 544 (M+H)*

d) 8-[2,6-dithiomethyl-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)amino- benzyloxy] -2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 23c) způsobem popsaným v příkladu lf) . Z 2,20 g (4,10 mmol) sloučeniny z příkladu 23c) se získá 1,70 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.

Rf (silikagel, směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1) :

0,16

Hmotová spektrometrie (FAB): 558 (M+H)* • to ····

9999 ···· 9 · · • to · · · • · · 9 · • 9 9 9 9

G9

e) 8-[2,6-dithiomethyl-3-(N-glycyl-N-methyl)amino- benzyloxy] -2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 23d) způsobem popsaným v příkladu lg) . Z 1,60 g (2,90 mmol) sloučeniny z příkladu 23d) se získá 1,06 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné pěny.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a methanolu v poměru 1:1):

0,05

Hmotová spektrometrie (FAB): 428 (M+H)⁺

f) 8-[2,6-dithiomethyl-3-(trans-4-methoxycinnamoylglycyl-

-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 23e) a 4-methoxyskořicové kyseliny způsobem popsaným v příkladu lOi). Z 200 mg (0,47 mmol) sloučeniny z příkladu 23e) se získá 72 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.

R_f (silikagel, ethylacetát): 0,31

Hmotová spektrometrie (FAB): 588 (M+H)⁺

Příklad 24

8-[2,6-dithiomethyl-3-(3 -(6-acetylaminopyridin-3-yl)akryloylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-2-methylchinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 23e) s chloridem (E)-3 -(6-acetylamino-3-pyridyl)akrylové kyseliny způsobem popsaným v příkladu 2b) . Ze 150 mg (0,35 mmol) sloučeniny z příkladu 23e) se získá 68 mg sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a methanolu v poměru : 1): 0,33

Hmotová spektrometrie (ESI): 616 (M+H)

♦ ♦ · • ·· • · • · • · · » • ·

Příklad 25

8-[2,6-dichlor-3 -[N-(4-aminobutylaminokarbonylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-1,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-bistrifluoracetát

a) 1,2-dimethyl-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

7,50 g (47,0 mmol) 8-hydroxy-2-methylchinolinu se za přítomnosti 0,75 g oxidu platičitého hydrogenuje v 60 ml methanolu za tlaku vodíku 400 kPa a při teplotě 50° C po dobu 24 hodin v autoklávu. Reakčni roztok se zfiltruje a filtrát se zahustí do sucha. Získaný zbytek, kterým je 2-methyl-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, se rozpustí v 60 ml ethanolu, přidá se 3,85 ml 37% roztoku formaldehydu a 1,1 g 10% palladia na uhlí a získaná reakčná směs se znovu hydrogenuje po dobu 24 hodin v autoklávu za tlaku vodíku 400 kPa a při teplotě 50° C. Směs se zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla. Získá se 1,56 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4):

0,27

Hmotová spektrometrie (DCI): 178 (M+H)*

b) 8-(2,6-dichlor-3-nitrobenzyloxy)-1,2-dimethyl-1,2,3,4-

-tetrahydrochinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 25a) a 2,6-dichlor-3-nitrobenzylbromidu (známého z EP-A-622 361) způsobem popsaným v příkladu lc). Z

1,4 g (7,90 mmol) sloučeniny z příkladu 25a) se získá 1,20 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4):

0,31

Hmotová spektrometrie (ESI): 381 (M+H) ·· ··· ·

c) 8-(3-amino-2,6-dichlorbenzyloxy)-1,2-dimethyl-l,2,3,4-

-tetrahydrochinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 25b) způsobem popsaným v příkladu ld) . Z 1,15 g (3,03 mmol) sloučeniny z příkladu 25b) se získá 0,87 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_ř (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1):

0,17

Hmotová spektrometrie (ESI): 351 (M+H)⁺

d) 8-[2,6-dichlor-3-(N-ftaloylglycyl)aminobenzyloxy]-

-1,2-dimethyl-l,2,3,4 -tetrahydrochinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 25c) způsobem popsaným v příkladu le) . Z 1,10 g (3,14 mmol) sloučeniny z příkladu 25c) se získá 1,27 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:2):

0,21

Hmotová spektrometrie (ESI): 538 (M+H)⁺

e) 8-[2,6-dichlor-3-(N-ftaloylglycyl-N-methyl)aminobenzyloxy] -1,2-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 25d) způsobem popsaným v příkladu lf) . Z 1,25 g (2,32 mmol) sloučeniny z příkladu 25d) se získá 1,21 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2 : 1):

0,16

Hmotová spektrometrie (ESI): 552 (M+H)* ·« »t· · ··

f) 8-[2,6-dichlor-3-(N-glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-

-1,2-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 25e) způsobem popsaným v příkladu lg) . Z 1,20 g (2,17 mmol) sloučeniny z příkladu 25e) se získá 0,67 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.

R_f (silikagel, směs ethylacetátu a methanolu v poměru : 1): 0,10

Hmotová spektrometrie (ESI): 422 (M+H)⁺

g) 8-[2,6-dichlor-3-(N-(4-aminobutylaminokarbonyl)glycyl-N-methyl)aminobenzyloxy]-1,2-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-bistrifluoracetát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 25f) způsoby popsanými v příkladech 6a) a 6b). Z 0,35 g (0,83 mmol) sloučeniny z příkladu 25f) se získá 122 mg sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10 : 1 : 0,1) : 0,04

Hmotová spektrometrie (FAB): 536 (M+H)⁺

Příklad 26

4-chlor-2-thiomethyl-N-(2-fenylethyl)-N-methyl-3-[(2-methylchinolin-8-yl)oxymethyl]benzensulfonamid

a) 4-chlor-2-thiomethyl-N-(1,1-dimethylethyl)-N-methyl-3-[(2-methylchinolin-8-yl)oxymethyl]benzensulfonamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2,4-dichlorN-(1,1-dimethylethyl)-N-methyl-3-[(2-methylchinolin-8-yl)oxymethyl] benzensulfonamidu (známého z WO 96-40639) zpsůobem popsaným v příkladu 16a).

Hmotová spektrometrie (FAB): 429 (M+H)⁺

b) 4-chlor-2-thiomethyl-N-methyl-3-[(2-methylchinolin-8-

-yl)oxymethyl]benzensulfonamid

3,0 g (7,0 mmol) sloučeniny z příkladu 26a) se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti v 70 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se vylije na led a vzniknuvší sraženina se odsaje. Sraženina se rozpustí v 2N roztoku hydroxidu sodného a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 1,9 g sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotová spektrometrie (FAB): 373 (M+H) ⁺

c) 4-chlor-2-thiomethyl-N-(2-fenylethyl)-N-methyl-3-[(2-

-methylchinolin-8-yl)oxymethyl]benzensulfonamid

500,0 mg (1,34 mmol) sloučeniny z příkladu 26b) se rozpustí v 5 ml absolutního N,N-dimethylformamidu a přidá se 64 mg (1,34 mmol) natriumhydridu (50%) . Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá 0,31 g (1,34 mmol) 2-jodethylbenzenu a směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Vyčištěním zbytku pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 5 jako elučního činidla se získá 72 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotová spektrometrie (FAB): 477 (M+H)⁺

ING. JAN KUBÁT patentový zástupce “Μ

Claims

PATENTOVÉ Ν Á R Ο ·· >··· • ♦ • ··· ·♦ ···* •· •9 9· 99 «· ·· «· • «V· •· ·· ·Φ· ·· • ·· 9999

1. methylovou či ethylovou skupinu,

1. atom vodíku,

1. trifluormethylovou skupinu, nebo

1. atom vodíku,

1. atom kyslíku, nebo

1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

1. atom vodíku,

1. nitroskupinu,

1. atom chloru,

1. atom vodíku, nebo

1. atom kyslíku, nebo . skupinu NH, symboly man jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy celé číslo od 0 do 3, p představuje celé číslo 1 nebo 2,

R¹¹ představuje trifluormethylovou skupinu, nebo trifluormethoxyskupinu, a R¹³ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo skupinu alkylaryl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, a

R¹⁵ znamená

1.

.

T představuje

1.

.

symboly R¹²

1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

1. atom vodíku, nebo

1. atom vodíku,

1. atom kyslíku,

1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

1. atom vodíku,

1. atom vodíku, nebo alkylovou skupinu.s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁹ představuj e

1. nitroskupinu,

1. atom vodíku,

1. Benzyloxysubstituované cykly obecného vzorce I anelované dusíkaté heterove kterém představuje zbytek obecného (II) (I) (III)

X¹ představuje atom dusíku nebo skupinu C-R⁶,

X² znamená atom dusíku nebo skupinu C-R⁷,

X³ představuje atom dusíku nebo skupinu C-R⁸, znamená zbytek obecného vzorce VIII (VIII) symboly R¹ a R² jsou stejné nebo rozdílné a představují

2. fenylovou skupinu, nebo

2. skupinu C (0)-O-(CH₃) ₃, nebo

2. methylovou či ethylovou skupinu,

2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

R znamena

2. alkandiylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo

2. methylovou, ethylovou, n- nebo isopropylovou či

-butylovou skupinu, nebo

2. aminoskupinu, zbytek obecného vzorce X (X) nebo

2. kyanoskupinu,

2. alkandiylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo

2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R znamená atom vodíku,

A znamená dvouvazný zbytek aminokyseliny glycinu nebo alaninu, ,Y představuje skupinu vzorce

O

-L

E znamená

2. methylovou či ethylovou skupinu, symboly R', R ', R^s, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy

2. Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých

X¹ představuje skupinu C-R^e,

X² znamená skupinu C-R⁷,

X³ představuje skupinu C-R^a, symboly R¹ a R² jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy

2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

2. alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve které jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny fluorem nebo chlorem, symboly R¹² a R¹³ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy

2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

2. atom síry, nebo

2. alkandiylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

2. aminoskupinu,

2. atom halogenu, . kyanoskupinu, . alkylovou skupinus

2. atom halogenu, nebo vždy • · · · • Λ Λ Λ . alkylovou skupinu s symboly R³ a R⁴ jsou stejné nebo

3. heteroarylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky mohou být popřípadě substituovány jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny NR¹³R¹⁴ a CO₂R⁹, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, s tou podmínkou, že v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II, R³ a R⁴neznamenají současně vždy atom chloru, methylovou skupinu nebo/a methoxyskupinu, jsou vyjmuty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a R⁵ znamená zbytek obecného vzorce X, kde R¹⁰ představuje heteroarylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce VII pro které zase platí podmínka, že v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých zbytek R¹⁰ představuje skupinu obecného vzorce VII, neznamenají R³ a R⁴ atomy chloru, a

3. skupinu C (0)-0-CH₂-fenyl, a

R^1S představuje

3. fenylovou skupinu, nebo

3. fenylovou skupinu,

3. skupinu - (CH₂) _m-T_o- (CH₂) _n- , přičemž zbytky uvedené pod body 1. - 3. j sou popřípadě substituovány skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny OR¹², CO₂R⁹, NR¹³R¹⁴ a CONR¹³R¹⁴,

T představuje

3. benzylovou skupinu,

E znamená

3. methylovou skupinu,

3. Benzyloxysubstituované anelované cykly obecného vzorce I podle nároku 1 nebo představuje zbytek obecného vzorce II dusíkaté hetero2, ve kterých nebo III, znamená zbytek obecného vzorce IX (IX)

X¹ představuje skupinu C-CH₃,

- 82 - ♦ · ···· • • ·♦· • · • * X² znamená skupinu C-H, X³ představuje skupinu C-H, R znamená methylovou skupinu, R představuje atom vodíku, R' znamená methylovou skupinu, symboly R¹ a R² představují vždy atom vodíku,

symboly R³ a R⁴ jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy

3. skupinu - (CH₂) _m-T_o- (CH₂) , přičemž zbytky uvedené pod body 1. - 3. jsou popřípadě substituovány skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny OR¹², nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny CO2R⁹, NR¹³R¹⁴, SO3R¹², SO₂NR¹³R¹⁴ a CONR¹³R¹⁴, ♦ · ···· • · · ·

3. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami jako jsou například atomy halogenů, kyanoskupina, nitroskupina, skupiny NR¹³R¹⁴ a CO₂R⁹, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, s tou podmínkou, že v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II, R³ a R⁴neznamenají současně atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku nebo/a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo atom vodíku v kombinaci s atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, jsou vyjmuty

a. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce II a R^s znamená zbytek obecného vzorce IV, kde R¹⁰ představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce VI pro které zase platí podmínka, že pokud R¹⁰ představuje skupinu obecného vzorce VI, neznamenají R³ a R⁴, stejné nebo rozdílné, atomy vodíku a atomy halogenů, a

3. alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

3. arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,

3. skupinu NR¹⁵, symboly man jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy celé číslo od 0 do 6, o znamená celé číslo 0 nebo 1, p představuje celé číslo od 1 do 3,

R¹⁰ znamená

3. cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, nebo

3 . skupinu vzorce °w° z \

E znamená

3. alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, nebo

3. zbytek obecného vzorce IV

---N--- A---Y--- E --- R nebo

4« ···· definované výše u obecného vzorce I, se nejprve nechá reagovat s nadbytkem kyseliny za přítomnosti činidla zachycujícího kationty po dobu 4 až 24 hodin při teplotě od 20° C do 60° C v inertním rozpouštědle, a získaná sloučenina se poté za přítomnosti anorganické nebo organické báze podrobí reakci s halogenidy obecného vzorce Hal-R¹⁰, kde má R¹⁰ výše definovaný význam, s výjimkou atomu vodíku, za vzniku benzyloxysubstituovaných anelovaných dusíkatých heterocyklů obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R¹, R², D, R³, R⁴, R⁹. a R¹⁰ výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R^s představuje zbytek obecného vzorce V, a .

d) takto získané benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly obecného vzorce I se popřípadě převedou na jejich fyziologicky přijatelné soli.

• 4. Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly obecného vzorce I podle nároků 1, 2 nebo 3, ve kterých ' D představuje skupinu obecného vzorce II a zbývající zbytky, proměnné a podmínky jsou definovány výše.

4. benzylovou skupinu,

R¹⁴ představuje

4. benzylovou skupinu, nebo

4. zbytek obecného vzorce V (V) ·· ···· ·♦ ·>··*

R⁹ představuje

4. skupinu O-methyl,

4. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,

4. skupinu alkylaryl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, nebo

4. skupinu - (CH₂) _ra-T_o- (CH₂) , přičemž zbytky uvedené pod body 1. - 4. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami jako jsou skupiny O-R¹², NO2, CN, CO2R⁹, NR¹³R¹⁴, SO3R¹²,

SO₂NR¹³R¹⁴ nebo CONR¹³R¹⁴,

T představuje

A znamená dvouvazný zbytek aminokarboxylové kyseliny, jako například methioninu, alaninu, fenylalaninu, tyrosinu, o-methyltyrosinu, β-(2-thienyl)alaninu, glycinu, cyklohexylalaninu, leucinu, isoleucinu, valinu, norleucinu, fenylglycinu, šeřinu, cysteinu, aminopropionové kyseliny nebo aminomáselné kyseliny,

Y představuje 0 II 1. skupinu vzorce H s II 2 . skupinu vzorce Π

nebo

4. zbytek obecného vzorce V

R (IV) (V)

symboly R⁸, 1. R⁸ a R představují vždy atom vodíku, 2 . atom halogenu, 3 . alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 4 . alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

5. Způsob přípravy benzyloxysubstituovaného anelovaného dusíkatého heterocyklu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že se

a. a) sloučenina obecného vzorce XI (XI) ve kterém mají symboly R¹, R² a D výše definované významy, za přítomnosti hydridú kovů nebo uhličitanů alkalických kovů podrobí v inertním rozpouštědle při teplotách od 0° C do 60° C reakci se sloučeninou obecného vzorce XII (XII) ve kterém mají symboly R³ a R⁴ významy definované výše u obecného vzorce I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII

- 86 • 9 9 9 99 (XIII) ve kterém mají symboly R¹, R², R³, R⁴ a D výše definované významy,

b) sloučenina obecného vzorce XIII se redukuje pomocí halogenidů přechodových kovů na sloučeninu obecného vzorce

XIV (XIV) ve kterém mají symboly R¹, R²,

R³, R⁴ a D výše definované významy,

c) sloučenina obecného vzorce XIV se podrobí reakci s aktivovaným, vhodně chráněným derivátem aminokarboxylové kyseliny A, tedy A-Prot, v inertních rozpouštědlech za přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV ve kterém mají symboly A, R¹, R²,

R³, R⁴ a D výše definované významy, a Prot představuje chránící skupinu aminové funkce,

d) na sloučeninu obecného vzorce XV se působí hydridy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů nebo alkoxidy v inertních rozpouštědlech, a poté se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce R⁹X, kde R⁹ má výše definovaný význam a X představuje odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI (XVI) ve kterém mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁹, D a A výše definované významy, a Prot má význam definovaný u obecného vzorce XV,

• · • ♦ » · ·« • · • · • • · ♦ • · • • • ··· • · • • · • ♦ * • · • · • · • · · • * • ♦ • · • · ···· ··· ·· • * • · • ·

e) sloučenina obecného vzorce XVI se ethanolu, v případě že chránící skupina, při teplotě od 20° <

sloučeninu obecného vzorce XVII hydrazinolýzou v skupinou Prot je teploty varu ⁹ a ,D výše ftaloylová převede na (XVII) ve kterém mají symboly R¹, významy, a A' znamená zbytek aminokarboxylové kyseliny, definované fl) sloučenina obecného vzorce XVII se podrobí reakci s aktivovanými deriváty karboxylových a sulfonových kyselin obecného vzorce R¹⁰-E-Y-OH, kde R¹⁰, E a Y mají výše definované významy, v běžných organických rozpouštědlech za přítomnosti anorganické nebo organické báze, při teplotě od 0° C do teploty varu pod zpětným chladičem, za vzniku benzyloxysubstituovaného anelovaného dusíkatého heterocyklu obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁹,

R¹⁰, A, D a E výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R⁵ představuje zbytek obecného vzorce IV, nebo se f2) sloučenina obecného vzorce XVII podrobí reakci s aminem nebo alkoholem obecného vzorce R¹⁰-E-NH₂ popřípadě R¹⁰-E-OH, v inertních rozpouštědlech, za vzniku benzyloxysubstituovaného anelovaného dusíkatého heterocyklu obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, A, D a E výše

44 ···· ·· ···· ♦> 9 • 9 • 4 • • · 9 • 4 4 • • • 44 • · · • · 4 4 4 * · • · · · • 4 · · • • • > 4 4 4 • * 9 • 444 ··· ·· 99 • 4 • 4

definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R⁵ představuje zbytek obecného vzorce IV, přičemž se nejprve vždy sloučenina obecného vzorce XVII nebo amin nebo alkohol nechá reagovat s dvakrát aktivovanou karbonylovou sloučeninou, nebo se f3) sloučenina obecného vzorce XVII podrobí reakci s odpovídajícím isokyanátem nebo isothiokyanátem v inertních rozpouštědlech, za vzniku benzyloxysubstituovaného anelovaného dusíkatého heterocyklu obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, A, D a E výše definované významy, B znamená zbytek obecného vzorce VIII a R⁵představuje zbytek obecného vzorce IV, a

g) získané benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly obecného vzorce I se popřípadě pomocí známých způsobů převedou na jejich fyziologicky přijatelné soli, nebo že se sloučenina obecného vzorce XI ve kterém mají symboly R¹, R² a D výše definované významy, za přítomnosti hydridů kovů nebo uhličitanů alkalických kovů podrobí v inertním rozpouštědle při teplotách od 0° C do 60° C reakci se sloučeninou obecného vzorce XVIII (XVIII) toto toto·· * · ·· to · • to ve kterém mají symboly R³ a R⁴ významy definované výše u obecného vzorce I,

b) z této sloučeniny vzniknuvší sloučenina obecného vzorce

XIX R¹ ^r4 / 0 / (XIX) 4 f 3 SO,N C(CH₃)₃ ve kterém mají symboly R^x, R², R³, R⁴ a D významy definované výše u obecného vzorce I, se za přítomnosti hydridů kovů

podrobí v inertních rozpouštědlech reakci s alkyl- nebo arylhalogenidy obecného vzorce R⁹-Hal_z kde R⁹ představuje alkylovou nebo arylovou skupinu, jak jsou definovány výše, při teplotě od 0° C do 40° C,

c) vzniknuvší sloučenina obecného vzorce XX (XX) ve kterém mají symboly R^x, R², R³, R⁴, R⁹ a D významy

5. heteroarylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, výhodně furylovou či pyridylovou skupinu, přičemž zbytky 3., 4. a 5. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupiny NR¹³R¹⁴, skupiny NR¹³CO-R¹⁶ a skupiny CO₂R⁹,

R¹¹ představuje ♦ · ·«·· • · 9·9·

5. skupinu S-methyl,

5. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, přičemž zbytky 3., 4. a 5. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami jako jsou například atomy halogenů, kyanoskupina, nitroskupina, alkylthioskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny NR¹³R¹⁴, skupiny NR¹³CO-R¹⁶, CO2R⁹, SO3R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, OR¹², alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž čtyři poslední zbytky mohou být popřípadě zčásti nebo zcela halogensubstituovány,

R¹¹ představuje

5. aminoskupinu,

5. skupinu O-alkyl s1

6. Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.

6. hydroxyskupinu,

6 . cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 7. skupinu cykloalkylalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, 8 . skupinu C(O)-O-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, nebo 9. skupinu C(O)NH-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, R¹⁴ představuje 1. atom vodíku, 2 . skupinu C(O)-O-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo 3 . skupinu C(0)-O-alkylaryl s 1 až 3 atomy uhlíku v

alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, • · · • »

R^1S znamená 1. atom vodíku, 2 . skupinu C(0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku alkylové části, nebo 3 . alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a RlÉ představuj e 1. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 2 . arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo

6. alkylaminoskupinu s1

6. skupinu S-alkyl s1 až 3 atomy uhlíku, rozdílné a představují vždy až 3 atomy uhlíku, až 3 atomy uhlíku, až 3 atomy uhlíku, přičemž v případě zbytků uvedených pod body 4., 5. a 6. může být 1 až 5 atomů vodíku nahrazeno atomy halogenů,

7. Použití benzyloxysubstituovaných anelovaných dusíkatých heterocyklů obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, jakož i heterocyklů obecného vzorce I vyjmutých z nich pod písmenem β, pro přípravu léčiva k léčení nebo/a prevenci cirhosy jater.

7. tetrazolylovou skupinu, nebo

7. hydroxys kup inu,

7. hydroxyskupinu,

8. Použití benzyloxysubstituovaných anelovaných dusíkatých heterocyklů obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, jakož i heterocyklů obecného vzorce I vyjmutých z nich pod písmenem β, pro přípravu léčiva k léčení nebo/a prevenci Alzheimerovy nemoci.

8. skupinu CONH₂,

R⁵ znamená

8. arylovou skupinu se6

9. skupinu arylalkylse arylové části a 1 až části, nebo

10. skupinu CO₂R⁹, až 4 atomy uhlíku, až 12 atomy uhlíku, až 12 atomy uhlíku v atomy uhlíku v alkylové symboly R⁷,

R a R' znamenají vždy

8. tetrazolylovou skupinu,

9. skupinu CONHR⁹, nebo

10. skupinu COOR⁹,

R⁵ znamená

9. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje účinné množství benzyloxysubstituovaného anelovaného dusíkatého heterocyklů obecného vzorce I podle nároků 1 až 4.

ING. JAN KUBÁT patentový zástupce