ES2205086T3 - Antagonistas de bradiquinina heterociclicos con contenido en azufre, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. - Google Patents

Antagonistas de bradiquinina heterociclicos con contenido en azufre, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.

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ES2205086T3
ES2205086T3 ES97107623T ES97107623T ES2205086T3 ES 2205086 T3 ES2205086 T3 ES 2205086T3 ES 97107623 T ES97107623 T ES 97107623T ES 97107623 T ES97107623 T ES 97107623T ES 2205086 T3 ES2205086 T3 ES 2205086T3
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Gerhard Dr. Nolken
Klaus Dr. Wirth
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Abstract

SE DESCRIBEN UNOS COMPUESTOS DE FORMULA I EN DONDE UNO DE LOS RESTOS X{SUB,1}, X{SUB,2} O X{SUB,3} CORRESPONDE A C R{SUP,2}, SIENDO POR TANTO LOS OTROS X{SUB,1}, X{SUB,2}, X{SUB,3} Y X{SUB,4} IGUALES O DIFERENTES EN CADA CASO A N O CR{SUP,1}; R{SUP,1} Y R{SUP,3} SON IGUALES O DIFERENTES A H, HALOGENO, (C{SUB,1} R{SUP,6}, (C{SUB,6} UP,7}, CN O C(O) FORMULA (II) R{SUP,4} Y R{SUP,5} SON IGUALES O DIFERENTES A H, HALOGENO, OR{SUP,6}, SR{SUP,6}, CN O (C{SUB,1} LQUILO; R{SUP,6}, R{SUP,7} Y R{SUP,8} SON IGUALES O DIFERENTES A H, (C{SUB,1} QUENILO, (C{SUB,6} SUB,10}) ){SUB,O AMINOCARBOXILICO; R{SUP,9} ES H, C(O) 1} {SUB,3}) ES NO; D ES (C{SUB,2} UB,8}) 2}){SUB,M} 3} IILO, (C{SUB,3} {SUB,10}) PUDIENDO SER OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS; E ES H, (C{SUB,6} {SUB,10}) SER OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS; Y ES O, S O NR{SUP,8}; ASI COMO SUS SALES COMPATIBLES DESDE EL PUNTO DE VISTA FISIOLOGICO. LA INVENCION DESCRIBE TAMBIEN UN PROCEDIMIENTO PARA SU PRODUCCION Y SU UTILIZACION COMO MEDICAMENTO.

Description

Antagonistas de bradiquinina heterocíclicos con contenido en azufre, procedimiento para su preparación y su utilización.
Las quinolinas O- y N-sustituidas y su utilización como antagonistas de los receptores de bradiquinina se conocen a partir de los documentos WO 96/13485, EP-A 622 361, US 5.212.182, US 5.126.165 y US 5.438.064. El documento 95/06469 describe aminoaralquiloxibenzotiazoles, que muestran un efecto proliferativo y que se pueden emplear como agentes quimioterapéuticos.
El presente invento se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen azufre, con una farmacocinética mejorada.
Los compuestos se describen por la fórmula I
1
en donde los símbolos tienen los siguientes significados:
a) uno de los radicales X_{1}, X_{2} o X_{3}
representa C-O-R^{2} y cada uno de los demás X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son entonces iguales o distintos
1. N
2. CR^{1};
b) R^{1} y R^{3} , iguales o distintos,
1. H
2. halógeno
3. alquilo(C_{1}-C_{6})
4. O-R^{6}
5. S-R^{6}
6. NHR^{6}
7. arilo(C_{6}-C_{12})
8. aril(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{3})
9. C(O)-OR^{6}
10. C(O)-H
11. alquenilo(C_{2}-C_{5})
12. NO_{2}
13. SO_{3}R^{7}
14. CN
15. C(O)-NHR^{8}
pudiendo estar 3., 7., 8., 11. eventualmente sustituidos con uno o varios grupos tales como C(O)-(O)_{0}-alquilo(C_{1}-C_{5}), OR^{6}, SR^{7}, NO_{2}, CN, NHR^{8}, halógeno;
\newpage
c) R^{2} significa un radical de la fórmula (II)
2
d) R^{4} y R^{5}, iguales o distintos, significan
1. H
2. halógeno
3. OR^{6}
4. SR^{6}
5. CN
6. alquilo(C_{1}-C_{5});
e) R^{6}, R^{7} y R^{8}, iguales o distintos,
1. H
2. alquilo(C_{1}-C_{5})
3. alquenilo(C_{3}-C_{5})
4. aril(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{3});
5. cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
6. cicloalquil(C3-C10)-alquilo(C_{1}-C_{3});
7. C(O)-(O)_{0}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
8. C(O)-(NH)_{0}-alquilo(C_{1}-C_{5});
f) A un aminoácido seleccionado del grupo metionina, alanina, fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 2-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 4-fluorofenilalanina, tirosina, O-metiltirosina, \beta-(2-tienil)alanina, glicina, ciclohexilalanina, leucina, isoleucina, valina, norleucina, fenilglicina, serina, cisteína, ácido aminopropiónico o ácido aminobutírico;
g) R^{9}
1. H
2. C(O)-(O)_{0}-alquilo(C_{1}-C_{5})
3. C(O)-(O)_{0}-alquil(C_{1}-C_{3})-arilo(C_{6}-C_{10});
h) R^{10}
1. -C(O)-D-E
2. -C(S)-D-E
3. -SO_{2}-D-E
4. hidrógeno;
i) D
1. alquenodiilo(C_{2}-C_{5})
2. alcanodiilo(C_{1}-C_{8})
3. -(CH_{2})_{n}-Y_{0}-(CH_{2})_{m}-
4. cicloalcanodiilo(C_{3}-C_{10})
5. cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alcanodiilo(C_{1}-C_{3})
6. cicloalquenodiilo(C_{3}-C_{10})
7. cicloalquenil(C_{3}-C_{10})-alcanodiilo(C_{1}-C_{3})
pudiendo estar 1.-7. eventualmente sustituidos con uno o varios grupos tales como, por ejemplo, OR^{6}, NO_{2}, CN, CO_{2}R^{7}, NR^{8}R^{9}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, SO_{3}R^{7} o C(O)-NR^{8}R^{9};
j) E
1. H
2. arilo(C_{6}-C_{10}),
3. heteroarilo(C_{1}-C_{9}),
pudiendo estar 2. y 3. eventualmente sustituidos con uno o varios grupos tales como, por ejemplo, NR^{8}R^{9}, CN, CO_{2}R^{6}, SO_{3}R^{7}, NO_{2}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, SO_{2}R^{6}, O-alquilo(C_{1}-C_{5}), S-alquilo(C_{1}-C_{5}), alquilo(C_{1}-C_{5}), alquenilo(C_{2}-C_{5}), pudiendo estar sustituidos eventualmente O-alquilo(C_{1}-C_{5}) y alquilo(C_{1}-C_{5}), en parte o totalmente, con halógeno;
k) Y
1. O
2. S
3. NR^{8};
l) n y m, iguales o distintos, un número de 0-6;
m) o significa 0, 1;
así como sus sales fisiológicamente tolerables.
Alquilo y alquenilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Lo mismo es válido para los radicales derivados de ellos tales como, por ejemplo, alcoxi.
Alquenilo representa compuestos una o varias veces insaturados tales como, por ejemplo, 1,4-butadienilo, 8,11-heptadienilo, 8,11,14-heptatrienilo, butenilo.
Lo mismo vale para cicloalquenilo.
Cicloalquilo representa compuestos mono- o bi-cíclicos tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclononilo Lo mismo vale para cicloalquenilo.
Arilo(C_{6}-C_{12}) es, por ejemplo, fenilo, naftilo, o bifenililo, preferentemente fenilo. Lo mismo vale también para los radicales derivados de ellos tales como, por ejemplo, aralquilo.
Halógeno (Hal) representa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro o flúor.
Por heteroarilo(C_{1}-C_{9}) se entienden los radicales que se derivan del fenilo o naftilo, en los cuales uno o varios grupos CH están reemplazados por N, y/o en los cuales al menos dos grupos CH vecinos están reemplazados por S, NH o O (bajo la formación de un anillo aromático de cinco miembros). Además de esto, uno o los dos átomos del lugar de condensación de los radicales bicíclicos (como en el indolizinilo) pueden ser átomos de N.
Como heteroarilo valen especialmente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo,pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotia-zolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, benzopiranonilo, cumarinilo, piranonilo, furanodionilo.
Por sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula (I) se entienden tanto sus sales orgánicas como también las inorgánicas, tales como las que se describen en Remington Pharmaceutical Sciences (compilador A.R. Gennard, Mack Publishing Co. Easton PA, 17ª edición, página 1418 (1985). En virtud de la estabilidad física y química y de la solubilidad son preferidos los grupos con carácter ácido, entre otros las sales de sodio, potasio, calcio y amonio; para grupos de carácter básico son preferidos, entre otros las sales del ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico.
Preferidos son los compuestos de la fórmula (I), en donde
a) R^{1} y R^{3} , iguales o distintos, significan
1. H
2. alquilo(C_{1}-C_{6})
3. O-R^{6}
4. S-R^{6}
5. NHR^{6}
6. alquenilo(C_{2}-C_{5})
7. C(O)-OR^{6}
8. C(O)-H
9. NO_{2}
10. CN
11. C(O)-NHR^{8}
pudiendo estar 2. y 6. eventualmente sustituidos con uno o varios grupos tales como, por ejemplo, halógeno, CO_{2}R^{6}, NHR^{8};
b) R^{6}, R^{7} y R^{8}, iguales o distintos, significan
1. H
2. alquilo(C_{1}-C_{5})
3. aril(C_{6}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{3});
y los demás radicales y variables se definen como anteriormente.
Particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula (I), en donde
a) R^{1} y R^{3} , iguales o distintos, significan
1. H
2. alquilo(C_{1}-C_{4})
3. NH-alquilo(C_{1}-C_{5})
4. O-alquilo(C_{1}-C_{5})
5. S-alquilo(C_{1}-C_{5})
6. C(O)-H
7. CO_{2}R^{6}
8. alquenilo(C_{2}-C_{3})
pudiendo estar sustituidos 2.-5. y 8. con uno o varios radicales tales como, por ejemplo halógeno, CO_{2}R^{6}, NHR^{8};
b) A significa leucina, isoleucina, valina, alanina, metionina, glicina, serina, ácido aminopropiónico, ácido aminobutírico;
y los demás radicales y variables se definen como anteriormente.
El invento se refiere, además, a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I), el cual se caracteriza porque
a_{1}) 1. un compuesto de la fórmula (III)
3
en donde R^{3}, X_{2}, X_{3}, y X_{4}, se definen como anteriormente en la fórmula (I), se acila primeramente con derivados activados de ácidos carboxílicos, preferentemente sus cloruros de ácido, utilizando una base auxiliar, preferentemente trietilamina o di-isopropiletilamina, a temperaturas comprendidas entre 0-20ºC,
2. el compuestos de la fórmula (IV), así obtenido,
4
se calienta hasta la ebullición con reactivo de Laweson o, preferentemente, P_{2}S_{10} en acetato de butilo u otros disolventes inertes de elevado punto de ebullición, y se obtiene así un compuesto de la fórmula (V),
5
en donde R^{1}, R^{3}, X_{2}, X_{3}, y X_{4} en las fórmulas IV y V se definen como anteriormente en la fórmula I, X_{2} o X_{3} representa C-O-R^{2}, R^{2} representa R^{2'} = H o alquilo(C_{1}-C_{5}), preferentemente metilo o etilo,
3. el compuesto (V), así obtenido, se hace reaccionar por ciclación radical con reactivos creadores de radicales, preferentemente K_{3}Fe(CN)_{6} o Br_{2} en disolventes inertes, preferentemente H_{2}O_{2}, a temperaturas comprendidas entre 80-110ºC, obteniéndose en este caso un compuesto de la fórmula (VI)
6
en donde los radicales R^{1}, R^{3}, X_{2}, X_{3}, y X_{4} se definen como anteriormente en la fórmula I, X_{2} o X_{3} representa C-O-R^{2}, R^{2} representa R^{2'} = H o alquilo(C_{1}-C_{5}), preferentemente metilo o etilo,
4. un compuesto de la fórmula (VI), en donde X_{2} o X_{3} significa C-O-R^{2}, y que se define como en 3., a través de reactivos separadores de éter, preferentemente BBr_{3}, HY/fósforo rojo, HBr, HBr/CH_{3}CO_{2}H en disolventes inertes o sin disolvente, a temperaturas comprendidas entre 0ºC y el punto de ebullición, se hace reaccionar para dar compuestos de la fórmula (VI), en donde X_{2} o X_{3} significa COR^{2}, y R^{2} = R^{2'} = hidrógeno;
o
a_{2}) 1. un compuesto de la fórmula (VII),
7
en donde R^{3}, X_{3}, X_{4} se definen como anteriormente en la fórmula I, y M representa potasio, sodio o cesio, por sucesivo tratamiento con CO_{2} y, a continuación, NH_{3} bajo presión y temperaturas elevadas, preferentemente 100 atm y 200ºC, se convierte en un compuesto de la fórmula (VIII),
8
en donde R^{3}, X_{3}, X_{4} se definen como anteriormente en la fórmula I,
2. un compuesto de la fórmula (VIII), por diazotación y subsiguiente tratamiento con HS-CHR^{1}-CO_{2}H, se convierte en un compuesto de la fórmula (IX),
9
en donde R^{1}, R^{3}, X_{3}, X_{4} se definen como anteriormente en la fórmula I,
3. un compuesto de la fórmula (IX), por ciclación con simultánea descarboxilación y separación de agua en disolventes inertes, preferentemente H_{2}O_{2}, o sin disolvente, preferentemente a temperaturas de \sim100ºC, se transforma en un compuesto de la fórmula (X),
10
en donde R^{1}, R^{3}, X_{3}, X_{4} se definen como anteriormente en la fórmula I;
b) un compuesto de la fórmula (VI) o (X)
11
12
en donde X_{2}, X_{3}, X_{4}, R^{1} y R^{3} se definen como anteriormente en la fórmula (I), en el caso de compuestos de la fórmula (VI) X_{2} o X_{3} significa C-O-H, se desprotoniza con Cs_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3} en un disolvente inerte, preferentemente DMF o N-metilpirrolidina, y a la temperatura ambiente se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XI)
13
en donde R^{4} y R^{5} se definen como anteriormente en la fórmula (II);
c) los compuestos de las fórmulas (XII) o (XII'), así obtenidos,
14
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X_{2}, X_{3}, X_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (I) y (II), se reducen con ayuda de halogenuros de metales de transición, preferentemente SnCl_{2}, FeCl_{3}, a un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIII'),
15
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X_{2}, X_{3} y X_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (I) y (II);
d) un compuesto de las fórmulas (XIII) o (XIII') se hace reaccionar con derivados activados de ácidos aminocarboxílicos de A (A-prot), adecuadamente protegidos, preferentemente los cloruros de ácido de los derivados de ácidos aminocarboxílicos de A, protegidos con ftaloilo, en disolventes inertes tales como, por ejemplo, NMP, eventualmente por adición de DMAP, obteniéndose así un compuesto de las fórmulas (XIV) o (XIV'),
16
en donde A, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X_{2}, X_{3} y X_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (I) y (II), y
Prot representa un grupo amino protector, tal como se describe en T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", editorial John Wiley, 2ª edición 1991, en el que los dos protones del grupo aminoprotector están protegidos, por ejemplo bencilo, parametoxibencilo o ftaloilo;
e) un compuesto de las fórmulas (XIV) o (XIV'), una vez realizada la acción de los hidruros alcalinos, carbonatos alcalinos o alcoholatos, se hace reaccionar en disolventes inertes, preferentemente DMF o NMP, con R^{6}X, estando definido R^{6} como anteriormente en la fórmula (I), excepto R^{0} = H, y significando X un grupo lábil, por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato, obteniéndose un compuesto de las fórmulas (XV) o (XV'),
17
en donde A, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X_{2} , X_{3} y X_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (I) y (II), y Prot se define como anteriormente en la fórmula (XIV);
f) para la separación del grupo protector (Prot.) del compuesto de las fórmulas (XV) o (XV'), en el caso del grupo ftaloilo se hace reaccionar preferentemente con hidrazina en alcoholes como disolvente, a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición, preferentemente a la temperatura ambiente, obteniéndose un compuesto de las fórmulas (XVI) o (XVI'),
18
en donde A, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X_{2}, X_{3} y X_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (I) y (II), y Prot como anteriormente en la fórmula (XIV), y A' es un radical del aminoácido A.
g_{1}) un compuesto de las fórmulas (XVI) o (XVI') se hace reaccionar con derivados de ácido activados de las fórmulas (XVII), (XVIII) o (XIX)
(XVII)E - D - C(O) - OH
(XVIII)E - D - C(S) - OH
(XIX)E - D - SO_{2} - OH
en donde D y E se definen como anteriormente en la fórmula (II), preferentemente con sus cloruros de ácido, anhídridos o ácidos de las fórmulas (XVII), (XVIII) o (XIX), activados por reactivos como los que se utilizan en la síntesis de péptidos, o
g_{2}) un compuesto de las fórmulas (XVI) o (XVI') se hace reaccionar con una amina o un alcohol de la fórmula (XX)
(XX)E - D - Z
en donde E y D se definen como anteriormente, y Z significa OH o NH_{2}, pero dejando reaccionar primeramente los compuestos de las fórmulas (XVI), (XVI') o (XX) con un compuesto de carbonilo doblemente activado para la formación del grupo urea o, respectivamente, uretano, por ejemplo con carbodiimidas, fosgeno o ésteres de ácidos clorocarboxílicos, preferentemente fosgeno y carbonildiimidazol, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 0ºC y la temperatura ambiente, en disolventes inertes, preferentemente diclorometano o dimetoxietano, o
g_{3}) un compuesto de las fórmulas (XVI) o (XVI') se hace reaccionar con un correspondiente isocianato o isotiocianato, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 0ºC y la temperatura ambiente, en disolventes inertes, preferentemente diclorometano o dimetoxietano, y
h) el compuesto de la fórmula (I) obtenido se transforma eventualmente en su sal fisiológicamente tolerable, según métodos conocidos.
El intercambio de cloro por alcoxi o el respectivo S-alquileno tiene lugar por reacción con los respectivos alcoholatos o tiolatos, preferentemente sus sales alcalinas o alcalinotérreas, en disolventes inertes, preferentemente DMF, NMP o el respectivo alcohol, a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 60ºC, preferentemente entre 0ºC y la temperatura ambiente.
El reemplazamiento de cloro por ciano tiene lugar por acción de cianuros, preferentemente cianuros de cobre, en disolventes inertes de elevado punto de ebullición tales como, por ejemplo, DMF o NMP en sus puntos de ebullición.
\newpage
La conversión a compuesto bromometílico tiene lugar por reacción del respectivo derivado metílico con N-bromosuccinimida, dibromohidantoína o bromo en disolventes inertes, preferentemente bromobenceno o ciclohexano, a temperaturas de 60ºC hasta el punto de ebullición.
Como reactivo de acoplamiento se pueden utilizar todos los reactivos de activación posibles utilizados en la síntesis de proteínas, véase, por ejemplo Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tomo 15/2, editorial Georg Thieme, Stuttgart 1974, pero especialmente carbodiimidas tales como, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida o N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. El acoplamiento se puede llevar a cabo, en este caso, directamente por adición del derivado de ácido carboxílico con el reactivo de activación y, eventualmente, de un aditivo tal como, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970)) o 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidrobenzotriazina (HOObt) (W. König, R.Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970), o la activación previa del derivado de ácido carboxílico, como anhídrido simétrico o éster de HOBt o, respectivamente, éster de HOObt, puede tener lugar por separado, y añadir a la amina la solución de las especies activadas en un disolvente adecuado.
El acoplamiento o, respectivamente, activación de los derivados del aminoácido con uno de los reactivos de activación anteriormente citados se puede llevar a cabo en dimetilformamida, N-metilpirrolidona o cloruro de metileno o en una mezcla de los citados disolventes.
En lugar del grupo ftaloílo se pueden utilizar también grupos protectores que protejan los dos protones del grupo amino, por ejemplo dos grupos bencilo.
Los compuestos conformes al invento, solos o en combinación, tienen un efecto antagonista a la bradiquinina, que puede ser ensayada en diferentes modelos (véase Handbook of Exp. Pharmacol. vol. 25, editorial Springer, 1970, págs. 53-55) así, por ejemplo, en el útero aislado de rata, en el íleo del cobaya, en la vena yugular del conejo o en la arteria pulmonar aislada del cobaya. Los efectos de los compuestos de la fórmula (I) sobre la constricción de los bronquios inducida por bradiquinina y el edema de las patas inducido por carregenina se pueden determinar análogamente a Br. J. Pharmacol. 102, 774 - 777 (1991). A continuación se describe la medición de la unión al receptor B_{2} de la bradiquinina del íleo del cobaya (R. B. Innis et al., Proc. Natl. Acad, Sci. EE.UU.; 17 (1981) 2630):
1. Ligando
^{3}H-BRADIQUININA (de Nen Du Pont)
2. Constituyentes de los tampones a) Tampón TES
TES 25 mM (SIGMA, nº de pedido: T-4152)
1,10-fenantrolina 1 mM (SIGMA, nº de pedido: P-9375)
b) tampón de incubación
TES 25 mM (SIGMA, nº de pedido: T-4152)
1,10-fenantrolina 1 mM (SIGMA, nº de pedido: P-9375)
0,1% de albúmina bovina (SIGMA, nº de pedido: A-7906)
140 \mug/ml de bacitracina (SIGMA, nº de pedido: B-0125)
ditiotreitol 1 mM (SIGMA, nº de pedido: D-0632)
captopril 1 \muM-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina
Los dos tampones se ajustan a pH 6,8 con NaOH 5 molar.
3. Preparación de las membranas
Íleos de cobaya se liberan groseramente del contenido intestinal por cuidadosa extrusión y se limpian en solución de NaCl al 0,9%.
Los trozos de íleo de casi 2 cm de longitud se traspasan a tampón TES (aprox. 1 g/10 ml) enfriado con hielo y se homogenizan en baño de hielo en el Ultraturrax durante aprox. 30 s. El homogeneizado se filtra, a continuación, por 3 capas de gasa y el filtrado se centrifuga a 50.000 g/10 minutos.
\newpage
El sobrenadante se deshecha, el gránulo se vuelve a homogeneizar en el mismo volumen de tampón TES y de nuevo se centrifuga a 50.000 g/10 minutos.
El gránulo se vuelve a homogeneizar en tampón de incubación (aprox. 1 g/5 ml) y se congela a -70ºC en tubitos para congelación, en porciones de 2 ml.
La concentración de proteínas de la suspensión de membranas acabada se determina según LOWRY y debería ser de aprox. 15 \mug/100 \mul.
4. Ensayo de unión
Todas las incubaciones se llevan a cabo a la temperatura ambiente durante 60 minutos en placas para microtitulación (96 x 300 \mul) en 200 \mul de volumen. Todas las tandas en tampón de incubación. Para ello, 50 \mul del radioligando, 50 \mul del preparado a ensayar y 100 \mul de la suspensión de membranas se pipetearon sucesivamente en los pocillos de la placa para microtitulación.
a) Experimentos de saturación (saturación en caliente)
Preparación de la solución de ^{3}H-bradiquinina: para los experimentos de saturación se emplean las concentraciones 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 y 3,0 nmol/l, lo que corresponde a 0,05 a 3,0 pmol/ml.
Después de preparar las respectivas diluciones, se disponen previamente 50 \mul por muestra.
Unión no específica: para cada concentración del ligando radiactivo se tiene que determinar la unión no específica. Esto se puede conseguir por adición de una elevada concentración (1-100 \mumol) del ligando no marcado de otros antagonistas o agonistas del receptor de bradiquinina. En este ensayo se utiliza HOE 140 (10 \mumol/l). Para ello se disuelven 1,862 mg en 1 ml de sulfóxido de dimetilo (DMSO), se diluye a 1:25 con tampón de incubación y de esta solución se añaden 50 \mul a las muestras en la placa para microtitulación. La reacción se inicia por adición de 100 \mul de la suspensión de membranas.
b) Experimentos de competición (CI_{50})
Aquí se emplean una gran cantidad de los ligandos radiactivos (0,25 a 0,3 nmol/l de ^{3}H-bradiquinina) y diferentes concentraciones de los agonistas o antagonistas no marcados.
A cada 50 \mul de solución de ^{3}H-bradiquinina se añaden 50 \mul de los preparados a ensayar y, respectivamente, del estándar, en las concentraciones 10^{-5} a 10^{-10} mol/l, y la reacción se inicia por adición de 100 \mul de suspensión de membranas. También en este ensayo se llevan a cabo determinaciones por triplicado y se incuban tres muestras con 10 \mumol/l de HOE 140 para determinar la unión no específica.
Los preparados a examinar en cuanto a la competición se disuelven en sulfóxido de dimetilo, fundamentalmente en una concentración de 1 mmol/l y, a continuación, se siguen diluyendo con DMSO. Esta solución se diluye después a 1:25 con tampón de incubación.
Después de la incubación, las muestras se separan por filtración en el Skatron Zellharvester sobre una tira de papel de filtro Whatmann GF/B, humedecida antes con 0,1% de PEI (polietilenimina) y, ulteriormente, se lava cada muestra con 10 ml de tampón TES enfriado con hielo. Los filtros aún húmedos se recortan por troquelado en forma de minitubitos para centelleo y se rellenan con 3 ml de agente de centelleo.
Al cabo de aproximadamente 12 horas de tiempo de reblandecimiento, las muestras se sacuden brevemente para su apertura y se miden en el contador beta.
c) Rastreo
En el rastreo primario se emplean generalmente solo 1-2 concentraciones del preparado de ensayo (10^{-5} y 10^{-6} mol/l). Si en el caso de la concentración más elevada se detecta una represión del radioligando del 50% o más, se emprende un análisis completo (experimento de competición) con al menos 8 concentraciones.
5. Evaluación
La evaluación se efectúa mediante el paquete del programa LIGAND (Mc Pherrson, Minson & Rodbard, razón social: Elsevier-BIOSOFT), que realiza los cálculos necesarios para la determinación del CI_{50} y de los valores K. Este programa efectúa, además, las representaciones gráficas de las curvas de saturación y, respectivamente, las curvas de represión, así como el SCATCHARD-plot, HILL-plot o HOFSTEE-plot.
Las determinaciones del efecto antagonista sobre la contracción del íleo del cobaya inducida por bradiquinina se efectúa según el siguiente protocolo:
Cobayas de aprox. 300 g de peso (cepa Morioth, 
\Male\Female
) se sacrifican por golpe en la nuca y se desangran. El íleo se extrae por disección en una longitud de aprox. 20 cm, se lava con solución Tyrode (inyección Récord) y así se libera del contenido intestinal. Ahora se divide en trozos de 1,5 cm de longitud. Éstos se fijan en baños para órganos de 10 ml de capacidad, repletos con solución Tyrode, y se enlazan con tiras para la medición del alargamiento (medición isométrica de la contracción). La carga delantera es de 1 g. La solución Tyrode se calienta a 37ºC en un baño de agua y se somete al burbujeo de aire a presión.
Después de un intervalo de 30 min se comienza el ensayo.
Después de registrar la línea cero biológica, por cada baño de órganos se añade bradiquinina en una concentración final de 4 x 10^{-8} mol/l y se registra la concentración. Después, se lava durante 3 min con solución Tyrode y tras un reposo de 20 min se vuelve a añadir bradiquinina. Se alcanza el máximo de concentración (control). Lavar de nuevo, tiempo de reposo. Ahora se añade el antagonista de la bradiquinina (tiempo de acción 10 min). Después se añade nuevamente bradiquinina y la contracción, ahora alcanzada, se compara con el control. La representación del ensayo se efectúa con un registrador de tinta.
Solución Tyrode (mM): NaCl 137
glucosa 5,05
KCl 2,68
NaHCO_{3} 11,9
NaH_{2}PO_{4} 0,47
MgCl_{2} x 2H_{2}O 0,49
CaCl_{2} x 2H_{2}O 0,68
Amplificador: TF6 V3 Razón social Fleck, Mainz
Registrador de tinta: Goerz Metrawatt SE 460, BBC
Bradiquinina: razón social Bachem
Para el ensayo de los compuestos conformes al invento en la arteria pulmonar aislada, cobayas (Dunkin Hartley) con un peso de 400-450 g se sacrifican con un golpe en la nuca.
Se abre la caja torácica y se extrae cuidadosamente la arteria pulmonar. El tejido circundante se separa cuidadosamente y la artera pulmonar se abre por corte en espiral en un ángulo de 45º.
La tira del vaso, de 2,5 cm de longitud y 3-4 mm de ancho, se fija en un baño para órganos de 10 ml de capacidad repleto con solución Ringer.
Composición de la solución en mmol/l
NaCl 154
KCl 5,6
CaCl_{2} 1,9
NaHCO_{3} 2,4
glucosa 5,4
La solución se somete al burbujeo con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2} y se calienta a 37ºC. El pH es 7,4, la carga delantera en la tira del vaso es 1,0 g.
Las variaciones isotónicas de la contracción se registran con un accesorio de palanca y un modem HF (Wegmesser) de Hugo Sachs y se registran en un registrador de compensación (BEC, Goerz Metrawatt SE 460).
Después de 1 hora de equilibrado, se comienza con el ensayo. Después de que las tiras del vaso han alcanzado su sensibilidad máxima frente a 2X10^{-7} mol/l de bradiquinina -la bradiquinina conduce a una contracción de las tiras del vaso- los compuestos de ensayo se dejan actuar, en cada caso 10 minutos, en dosis de 5X10^{-8}-1X10^{-5} mol/l y después de una nueva adición de bradiquinina se compara la disminución del efecto de la bradiquinina frente al control.
Descripción del método para determinar el efecto de los compuestos de la fórmula (I) en la vena yugular de conejo, aislada:
Conejos macho (blancos, de Nueva Zelanda, criador: Möllegaard, Dinamarca, 2,5-3,0 kg) se sacrifican por inyección de una sobre dosis de pentobarbital-Na (1 ml de Narcoren® + 0,5 ml heparina). Se liberan las dos venas yugulares, se abren por corte en forma espiral y trozos de aprox. 1,5 cm de longitud se suspenden con un peso delantero de 0,5 g en baños para órganos tamponados (tampón Krebs-Henseleit).
Después de 30 min de reposo se inician las contracciones por adición de bradiquinina (10^{-7} M), que sirven como valores de partida. Ahora se añaden las sustancias de ensayo en una concentración 10^{-5} M. Los valores de inhibición mostrados son valores medios (n = 6).
Los datos indicados en el instante 15 min muestran la inhibición de la contracción inducida por bradiquinina todavía en presencia de las sustancias de ensayo en el líquido del baño tras 15 minutos de incubación. Después, la contracción por bradiquinina se finaliza por lavado con únicamente solución tampón.
En cada posterior periodo de tiempo reseñado, se estimuló nuevamente con bradiquinina (en ausencia de la sustancia de ensayo en el líquido del baño) y, para finalizar la contracción, el líquido del baño se reemplazó por únicamente solución tampón.
Según los métodos descritos anteriormente se determinó el efecto antagonista de los Ejemplos 3, 6, 11, 12, 23, 37, sin limitarse a ellos, en el receptor B_{2} del cobaya como CI_{50} < 1\cdot10^{-7} M y en la arteria pulmonar del cobaya con valores de CI_{50} menores a 1\cdot10^{-6} M.
Para la forma de administración por vía oral o para la aplicación sobre las mucosas, los compuestos activos se mezclan con los aditivos habituales para ello tales como sustancias de soporte, estabilizantes o diluyentes inertes, y por métodos habituales se llevan a formas de administración adecuadas tales como comprimidos, grageas, cápsulas enchufables, suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas o soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes se pueden utilizar, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa, estearilfumarato de magnesio o almidón, especialmente almidón de maíz. En este caso, la preparación se puede efectuar tanto en forma de granulado seco como húmedo. Como sustancias de soporte o disolventes oleosos entran en consideración, por ejemplo, aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao.
Un preparado para aplicación tópica se puede presentar como solución acuosa u oleosa, loción, emulsión o gel, pomada o pomada grasa o, si es posible, en forma de esprai, pudiéndose mejorar eventualmente la adherencia por adición de un polímero.
Para la forma de administración por vía intranasal, los compuestos se mezclan con los aditivos habituales para ello tales como estabilizantes o diluyentes inertes y, por métodos habituales, se llevan a formas de administración adecuadas tales como suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas o soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. A los preparados acuosos intranasales se pueden añadir formadores de quelatos, ácido etilendiamin-N,N,N',N'-tetraacético, ácido cítrico, ácido tartárico o sus sales. La administración de las soluciones nasales se puede efectuar mediante pulverizadores de dosificación o como gotas nasales con una parte de agentes que incrementen la viscosidad o, respectivamente, geles nasales o cremas nasales.
Los compuestos de la fórmula (I) descritos y sus sales farmacológicamente adecuadas son potentes antagonistas de la bradiquinina. Por lo tanto, su utilidad terapéutica se encuentra en el tratamiento y/o la prevención de todos los estados patológicos que se inducen, desencadenan o fomentan por bradiquinina o por péptidos análogos a la bradiquinina. Esto comprende, entre otros, alergias, inflamaciones, enfermedades autoinmunes, choque, dolor y, más especialmente, asma, tos, bronquitis, rinitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, neumonitis, choque séptico, choque endotóxico, choque anafiláctico, coagulopatía intravascular diseminada, artritis, reuma, osteoartritis, lumbago, resorción ósea inducida por inflamación, conjuntivitis, iritis, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, dolor de espalda, dolores condicionados por cáncer, dolor posoperatorio, traumas (heridas, quemaduras, etc.), exantemas, eritemas, edemas, eczemas, dermatitis, zoster, herpes, prurito, psoriasis, lupus, enfermedades intestinales inflamatorias, hepatitis, pancreatitis, gastritis, esofagitis, alergias alimentarias, tumores, intestino irritable, angina, edema cerebral, tensión sanguínea baja, trombosis, trauma craneal y trauma de la columna vertebral, parto prematuro, arteriosclerosis, ascitis en el caso de tumor maligno, metástasis tumorales, edema cerebral en el caso de tumores, daño cerebral por calor, enfermedades víricas y cirrosis hepática.
Puesto que, además, se conoce que la bradiquinina está ligada a la liberación de mediadores tales como prostaglandinas, leucotrienos, taquiquininas, histamina, tromboxanos, los compuestos de la fórmula (I) poseen también, por consiguiente, el potencial para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades provocadas por estos mediadores.
Por lo tanto, el invento se refiere también a la utilización de compuestos de la fórmula (I) como agentes curativos y preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos.
Los preparados farmacéuticos contienen una cantidad eficaz del principio activo de la fórmula (I) -individualmente o en combinación- junto con una sustancia de soporte inorgánica u orgánica farmacéuticamente utilizable.
La administración puede tener lugar por vía enteral, parenteral -como, por ejemplo, subcutánea, i.m. o i.v.- sublingual, epicutánea, nasal, rectal, intravaginal, peroral o por inhalación. La dosificación del principio activo depende de la especie de mamífero, del peso corporal, edad y del tipo de administración.
Los preparados farmacéuticos del presente invento se preparan por procedimientos de disolución, mezcladura, granulación o grageado, en sí conocidos.
Para la administración inhalativa se pueden utilizar nebulizadores o envases de gas a presión utilizando gases de soporte inertes.
Para la administración por vía intravenosa, subcutánea, epicutánea o intradermal, los compuestos activos o sus sales fisiológicamente tolerables se llevan a una solución, suspensión o emulsión, en caso deseado con los coadyuvantes farmacéuticos habituales, por ejemplo para la isotonación o ajuste del pH, así como con inductores de disolución, emulsionantes u otros coadyuvantes.
Si los tiempos de semivida de las sustancias medicamentosas descritas fuera insuficiente en los líquidos corporales, es razonable el empleo de preparados retardados inyectables.
Como formas medicamentosas se pueden utilizar, por ejemplo, suspensiones cristalinas oleosas, microcápsulas, varillas o implantes, pudiendo estar constituidas estas últimas por polímeros tolerables por los tejidos, especialmente polímeros biodegradables tales como, por ejemplo, a base de copolímeros de poli(ácido láctico)-poli(ácido glicólico) o de albúmina humana.
Un intervalo de dosificación adecuado para las formas de administración por vía tópica e inhalativa son las soluciones con 0,01-5 mg/l y, en el caso de formas de administración sistémicas, son adecuados 0,01-10 mg/kg.
En general, se pueden administrar diariamente cantidades de 0,1 mg hasta 1000 mg, referidas a un adulto con 75 kg de peso corporal.
Lista de abreviaturas
AIBN \alpha,\alpha'-azobisisobutironitrilo
DEI desorción por impacto de electrones
DCI desorción-ionización química
E acetato de etilo
FAB bombardeo con átomos rápidos
DME dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMAP dimetilaminopiridina
NMP N-metilpirrolidona
H n-heptano
TA temperatura ambiente
CH_{2}Cl_{2} diclorometano
h horas
ESI ionización por esprai de electrones
T temperatura
El invento se ilustra con los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 4-[3-(N-(3-metoxicinamoilglicil)-N-metilamino)-2,6-dicloro-benciloxi]-benzotiazol a) bromuro de 2,6-dicloro-3-nitrobencilo
A 2,6-dicloro-3-nitrotolueno (100 g, 0,48 mol) en clorobenceno (400 ml) se añadió en porciones, a 150ºC, una mezcla de dibromohidantoína (70 g, 0,24 mol) y AIBN (5 g). Al cabo de 1 h se añadió nuevamente una mezcla de dibromohidantoína (35 g, 0,12 mol) y AIBN (2,5 g). Al cabo de otras 1,5 h se dejó enfriar y se añadió acetato de etilo (500 ml). Esta mezcla se lavó, en cada caso, 1 vez con solución saturada de Na_{2}SO_{3}, Na_{2}CO_{3} y NaCl, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, obteniéndose el compuesto del título como polvo amorfo.
R_{f} (E/H 1/1) = 0,7 MS (DEI) = 283 (M+)
b) 4-(2,6-dicloro-3-nitro-benciloxi)-benzotiazol
A 4-hidroxibenzotiazol (Helv. Chim. Acta 25 (1942) 515) (3,3 g, 21,8 mmol) y K_{2}CO_{3} (3 g, 21,7 mmol) en DMF (50 ml) se añadió a la TA el compuesto del título conforme al Ejemplo 1a) (6 g, 21,1 mmol). Al cabo de 90 min se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó en cada caso 5 veces con 100 ml de H_{2}O, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cristalización en acetato de etilo proporcionó el compuesto del título en forma de polvo amorfo.
R_{f} (E/H 1/1) = 0,5 MS (ESI) = 355 (M+1)
c) 4-(3-amino-2,6-diclorobenciloxi)-benzotiazol
Al compuesto del título conforme a 1b) (3,8 g, 10,7 mmol) en acetato de etilo (50 ml) se añadió SnCl_{2} x H_{2}O (12 g, 53 mmol) y la mezcla se calentó a 70ºC. Al cabo de 1 h se dejó enfriar a la TA y la mezcla se vertió sobre hielo (aprox. 300 g). Ahora, por adición de solución de NaOH 2 n se ajustó un pH de 13 y se extrajo en frío 3 veces, cada una, con 200 ml de acetato de etilo.
Los extractos orgánicos reunidos se lavaron 1 vez con solución saturada de NaHCO_{3} (200 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron y, en bruto, se utilizaron para la siguiente etapa de reacción.
R_{f} (E/H 1/1) = 0,4 MS (ESI) = 325 (M+1)
d) 4-(2,6-dicloro-3-ftaloilglicilamino-benciloxi)-benzotiazol
Una mezcla del compuesto del título conforme al Ejemplo 1c) (1,2 g, 3,7 mmol) de cloruro de ftaloilglicilo (1,3 g, 7 mmol), DMAP (160 mg, 1,3 mmol) y piridina (2 ml) en NMP (10 ml) se calentó a 50ºC. Al cabo de 2 h se dejó enfriar hasta la TA y la mezcla se vertió sobre H_{2}O (aprox. 200 ml). El precipitado formado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó al aire.
R_{f} (E/H 1/1) = 0,3 MS (FAB) = 512 (M+1)
e) 4-[3-(N-ftaloilglicil-N-metilamino)-2,6-diclorobencil-oxi]-benzotiazol
Al compuesto del título conforme al Ejemplo 1d) (1,8 g, 3,5 mmol) en DMF seco (50 ml) se añadió a 0ºC, bajo argón, 50% de NaH (170 mg, 3,5 mmol de una suspensión al 60% en aceite mineral). Al cabo de 30 min se inyectó yoduro de metilo (500 mg, 3,5 mmol). Tras otras 2 h a 0ºC se vertió sobre H_{2}O (200 ml) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron 3 veces con H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en SiO_{2} con E/H 1/1 como eluyente proporcionó el compuesto del título.
R_{f} (E/H 1/1) = 0,2 MS (ESI) = 526 (M+1)
f) 4-[3-(N-glicil-N-metilamino)-benciloxi]-benzotiazol
Al compuesto del título conforme al Ejemplo 1e) (750 mg, 1,4 mmol) en etanol (20 ml) se añadió a la TA hidrato de hidrazina (0,3 ml). Al cabo de 1 h se concentró y se añadió diclorometano (20 ml). El precipitado formado se filtró con succión, y el filtrado se concentró obteniéndose el compuesto del título, el cual se utilizó en bruto para la siguiente etapa de reacción.
MS (ESI) = 396 (M+1)
g) 4-[3-(N-(3-metoxicinamoilglicil)-N-metilamino)-2,6-iclorobenciloxi]-benzotiazol
A ácido 3-metoxicinámico (130 mg, 0,75 mmol) en DMF (20 ml) se añadió a la TA diciclohexilcarbodiimida (DCC) (170 mg, 0,83 mmol) e hidroxibenzotriazol (HOBt) (150 mg, 1,13 mmol). Al cabo de 30 min se añadió el compuesto del título conforme al Ejemplo 1f) (300 mg, 0,75 mmol) en DMF (2 ml). Al cabo de 18 h a la TA se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó, en cada caso, 2 veces con 100 ml de solución saturada de Na_{2}CO_{3}, solución de NaCl y H_{2}O, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía en SiO_{2} con E/H 3/1 como eluyente proporcionó el compuesto del título del Ejemplo 1.
R_{f} (E/H 1/1) = 0,2 MS (FAB) = 556 (M+1)
Ejemplo 2 6-[3-(N-(3-metoxicinamoilglicil)-N-metilamino)-2,6-dicloro-benciloxi]-benzotiazol
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 1.
R_{f} (E/H 1/1) = 0,2 MS (FAB) = 556 (M+1)
Ejemplo 3 4-[3-(N-(4-trifluorometilcinamoilglicil)-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-benzotiazol a) 2-metoxiacetilanilina
A 2-metoxianilina (15 g, 120 mmol) y trietilamina (12,3 g, 120 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió bajo argón, a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 10ºC, cloruro de acetilo (9,6 g, 120 mmol). Al cabo de 2 h se añadió diclorometano (100 ml), se lavó 1 vez (100 ml) con solución saturada de NaHCO_{3} y 5% de solución de NaHSO_{4}, se secó (CaCl_{2}) y se concentró, obteniéndose el compuesto del título en forma de polvo amorfo.
R_{f} (E/H 1/1) = 0,2 MS (ESI) = 166 (M+1)
b) 2-metoxi-tioacetilanilina
Al compuesto del título conforme al Ejemplo 3a) (17,5 g, 106 mmol) en acetato de butilo (100 ml) se añadió P_{2}S_{10} (11,7 g, 53 mmol) y la mezcla se calentó durante 5 horas hasta la ebullición. Después de enfriar a la TA se lavó, en cada caso, 1 vez con H_{2}O (100 ml) y solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y nuevamente con H_{2}O (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró, obteniéndose el compuesto del título en forma de aceite.
R_{f} (E/H 1/1) = 0,35 MS(ESI) = 182 (M+1)
c) 4-metoxi-2-metilbenzotiazol
Una mezcla del compuesto del título conforme al Ejemplo 3b) (19 g, 105 mmol), NaOH al 10% (300 ml) y etanol (40 ml) se añadió lentamente, a 80-90ºC, a una solución de hexacianoferrato (III) de potasio (138 g, 419 mmol) en H_{2}O (350 ml). Después de finalizar la adición, la temperatura se mantuvo aún durante 4 h a 80-90ºC y, después, se dejó enfriar la mezcla hasta la TA. Entonces se extrajo 3 veces con acetato de etilo (3 x 300 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en SiO_{2} con E/H 1/1 como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de polvo amorfo.
R_{f} (E/H 1/1) = 0,3 MS (DCl) = 180 (M+1)
d) 4-hidroxi-2-metilbenzotiazol
El compuesto del título conforme al Ejemplo 3c) (16,4 g, 91,6 mmol), ácido yodhídrico (al 57%, 70 ml), ácido acético (15 ml) y fósforo rojo (4,2 g) se hirvieron a reflujo durante 10 h. Después de enfriar a la TA se añadió H_{2}O (200 ml), el pH se ajustó en 5 con NaOH 2 n, y se extrajo 3 veces con acetato de etilo (cada vez 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, obteniéndose el compuesto del título en forma de polvo amorfo.
R_{f} (E/H 1/1) = 0,4 MS (DCl) = 166 (M+1)
e) cloruro del ácido trans-4-trifluorometilcinámico
A ácido 4-trifluorometil-E-cinámico (1 g, 4,6 mmol) y piridina (375 \mul, 4,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (11 ml) se añadió a 0ºC cloruro de tionilo (335 \mul, 4,6 mmol). A continuación se agitó durante 1 h sin refrigeración, se enfrió nuevamente a 0ºC y se filtró con exclusión de humedad.
El filtrado (10 ml) contenía el compuesto del título y se utilizó en partes alícuotas para la siguiente etapa de reacción.
f) 4-[3-(N-glicil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metilbenzotiazol
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 1b)-f).
R_{f} (acetona/H_{2}O 10/1) = 0,3 MS(ESI) = 410 (M+1)
g) 4-[3-(N-(4-trifluorometilcinamoilglicil)-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metilbenzotiazol
Al compuesto del título conforme a 3f) (245 mg, 0,6 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió a la TA una parte alícuota de la solución del compuesto del título conforme al Ejemplo 3e) (2 ml, 1,5 eq., 0,9 mmol). Al cabo de 18 h se añadió solución saturada de Na_{2}CO_{3} (10 ml) y se extrajo 3 veces con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se secaron (CaCl_{2}) y se concentraron.
La cromatografía en SiO_{2} con acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título del Ejemplo 3 en forma de polvo amorfo.
R_{f} (E) = 0,45 MS(FAB) = 608 (M+1)
h) Síntesis alternativa del compuesto del título conforme al Ejemplo 3
Una mezcla constituida por el compuesto del título conforme al Ejemplo 3f) (200 mg, 0,49 mmol), ácido 4-trifluorometilcinámico (106 mg, 0,49 mmol), tetrafluoroborato de O-[ciano(etoxicarbonil)-metilenamino]-1,1,3, 3-tetrametiluronio (Totu) (160 mg, 0,49 mmol), trietilamina (49 mg, 0,49 mmol) en NMP (10 ml) se removió durante 1 h a la TA. Entonces se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó 2 veces con Na_{2}CO_{3} saturado y 1 vez con H_{2}O (cada vez 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía en SiO_{2} con acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título conforme al Ejemplo 3.
Los Ejemplos 4-39 se pueden obtener análogamente al Ejemplo 1 y 3 (Tabla 1).
TABLA 1
19
20
21
22
23
24
25
Ejemplo 40 4-[3-(N-(4-metoxibencilureidoacetil)-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metilbenzotiazol
El compuesto del título conforme al Ejemplo 3f (200 mg, 0,49 mmol), diisopropiletilamina (63 mg, 0,49 mmol) y N,N-carbonildiimidazol (80 mg, 0,49 mmol) en NMP (10 ml) se removieron durante 4 h a la TA. A continuación, se añadió 4-metoxibencilamina (60 mg, 0,49 mmol). Después de otras 18 h se añadió acetato de etilo (100 ml) y se lavó 1 vez, en cada caso, con 50 ml de solución saturada de Na_{2}CO_{3}, solución de NaHSO_{4} al 5% y H_{2}O, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía en SiO_{2} con acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de polvo amorfo.
R_{f} (E) = 0,15 MS(FAB) = 573 (M+1)
Los compuestos de los Ejemplos 41 y 42 se obtuvieron análogamente al Ejemplo 40.
TABLA 2
26
27
Ejemplo 43 4-[3-(N-benciloxicarbonilaminoacetil-N-metilamino)-2,6-diclorobenciloxi]-2-metiltiazol
a) Al compuesto del título conforme al Ejemplo 3f) (200 mg, 0,49 mmol) y diisopropiletilamina (63 mg, 0,49 mmol) en NMP (10 ml) se añadió a la TA N-benciloxicarbonilsuccinimida (112 mg, 0,49 mmol). Al cabo de 18 h se vertió sobre H_{2}O (50 ml) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo (en cada caso 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en SiO_{2} con acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título conforme al Ejemplo 43 en forma de polvo amorfo.
R_{f} (E) = 0,5 MS(FAB) = 544 (M+1)
b) Síntesis alternativa del compuesto del título conforme al Ejemplo 43
Alcohol bencílico (52 mg, 0,49 mmol), diisopropiletilamina (63 mg, 0,49 mmol), N,N-carbodiimidazol (80 mg, 0,49 mmol) y una punta de espátula de DMAP se removieron durante 8 h a la TA. A continuación se añadió el compuesto del título conforme al Ejemplo 3f) (200 mg, 0,49 mmol). Al cabo de 18 h se vertió sobre H_{2}O (50 ml) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo (en cada caso 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en SiO_{2} con acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título conforme al Ejemplo 43.
Ejemplo 44 4-[3-N(4-trans-trifluorometilcinamoilglicil)-N-metilamino)-6-cloro-2-metoxi-benciloxi]-2-metilbenzotiazol a) 2,6-cloro, metoxi-3-nitrotolueno y 2,6-dimetoxi-3-nitrotolueno
A hidruro de sodio (5,8 g de una suspensión al 60% en aceite mineral) en DMF (200 ml) se añadió metanol (5,8 ml, 0,145 mol) a 0ºC. Al cabo de 30 min se inyectó 2,6-dicloro-3-nitrotolueno (30 g, 0,145 mol) en DMF, subiendo la temperatura a -20ºC. A continuación se agitó durante 1,5 h sin refrigeración, después se añadió hielo (\sim300 g) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo (3 x 800 ml). Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La cromatografía en SiO_{2} con E/H 1/2 como eluyente proporcionó los tres compuestos del título en forma de aceite.
1. (2-metoxi,6-cloro) isómero R_{f}(E/H 1/2) = 0,4
2,6-dimetoxi-3-nitrotolueno '' = 0,3
2. (2-cloro,6-metoxi) isómero '' = 0,25
MS(DCl) = 202 (M+1) para los dos isómeros cloro, metoxi
MS(DCl) = 198 (M+1) para el producto dimetoxi.
b) bromuro de 2-metoxi-6-cloro-3-nitrobencilo
1. El isómero del compuesto del título conforme al Ejemplo 44a (8 g, 40 mmol) se transformó igualmente al compuesto del título conforme al Ejemplo 1a.
R_{f}(E/H 1/2) = 0,35 MS(DCl) = 280 (M+1)
c) El compuesto del título conforme al Ejemplo 44 se obtuvo análogamente a los Ejemplos 1 y 3.
R_{f}(E) = 0,4 MS(FAB) = 604 (M+1)
Los compuestos de los Ejemplos 45 y 46 se pueden obtener análogamente al Ejemplo 44.
TABLA 3
28
29

Claims (72)

1. Compuestos de la fórmula I
30
en donde los símbolos tienen los siguientes significados:
a) uno de los radicales X_{1}, X_{2} o X_{3}
representa C-O-R^{2} y cada uno de los demás X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son entonces iguales o distintos
1. N
2. CR^{1};
b) R^{1} y R^{3} , iguales o distintos,
1. H
2. halógeno
3. alquilo(C_{1}-C_{6})
4. O-R^{6}
5. S-R^{6}
6. NHR^{6}
7. arilo(C_{6}-C_{12})
8. aril(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{3})
9. C(O)-OR^{6}
10. C(O)-H
11. alquenilo(C_{2}-C_{5})
12. NO_{2}
13. SO_{3}R^{7}
14. CN
15. C(O)-NHR^{8}
pudiendo estar 3. ,7. , 8. , 11. eventualmente sustituidos con uno o varios grupos tales como
C(O)-(O)_{0}-alquilo(C_{1}-C_{5}), OR^{6}, SR^{7}, NO_{2}, CN, NHR^{8}, halógeno;
c) R^{2} significa un radical de la fórmula (II)
31
d) R^{4} y R^{5}, iguales o distintos, significan
1. H
2. halógeno
3. OR^{6}
4. SR^{6}
5. CN
6. alquilo(C_{1}-C_{5});
e) R^{6}, R^{7} y R^{8}, iguales o distintos,
1. H
2. alquilo(C_{1}-C_{5})
3. alquenilo(C_{3}-C_{5})
4. aril(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{3});
5. cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
6. cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{3});
7. C(O)-(O)_{0}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
8. C(O)-(NH)_{0}-alquilo(C_{1}-C_{5});
f) A un aminoácido seleccionado del grupo metionina, alanina, fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 2-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 4-fluorofenilalanina, tirosina, O-metiltirosina, \beta-(2-tienil)alanina, glicina, ciclohexilalanina, leucina, isoleucina, valina, norleucina, fenilglicina, serina, cisteína, ácido aminopropiónico o ácido aminobutírico;
g) R^{9}
1. H
2. C(O)-(O)_{0}-alquilo(C_{1}-C_{5})
3. C(O)-(O)_{0}-alquil(C_{1}-C_{3})-arilo(C_{6}-C_{10});
h) R^{10}
1. -C(O)-D-E
2. -C(S)-D-E
3. -SO_{2}-D-E
4. hidrógeno;
\newpage
i) D
1. alquenodiilo(C_{2}-C_{5})
2. alcanodiilo(C_{1}-C_{8})
3. -(CH_{2})_{n}-Y_{0}-(CH_{2})_{m}-
4. cicloalcanodiilo(C_{3}-C_{10})
5. cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alcanodiilo(C_{1}-C_{3})
6. cicloalquenodiilo(C_{3}-C_{10})
7. cicloalquenil(C_{3}-C_{10})-alcanodiilo(C_{1}-C_{3})
pudiendo estar 1.-7. eventualmente sustituidos con uno o varios grupos tales como, por ejemplo, OR^{6}, NO_{2}, CN, CO_{2}R^{7}, NR^{8}R^{9}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, SO_{3}R^{7}R o C(O)-NR^{8}R^{9};
j) E
1. H
2. arilo(C_{6}-C_{10}),
3. heteroarilo(C_{1}-C_{9}),
pudiendo estar 2. y 3. eventualmente sustituidos con uno o varios grupos tales como, por ejemplo, NR^{8}R^{9}, CN, CO_{2}R^{6}, SO_{3}R^{7}, NO_{2}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, SO_{2}R^{6}, O-alquilo(C_{1}-C_{5}), S-alquilo(C_{1}-C_{5}), alquilo(C_{1}-C_{5}), alquenilo(C_{2}-C_{5}), pudiendo estar sustituidos eventualmente O-alquilo(C_{1}-C_{5}) y alquilo(C_{1}-C_{5}), en parte o totalmente, con halógeno;
k) Y
1. O
2. S
3. NR^{8};
l) n y m, iguales o distintos, un número de 0-6;
m) o significa 0, 1;
así como sus sales fisiológicamente tolerables.
2. Compuestos de la fórmula (I) conforme a la reivindicación 1, en donde los símbolos tienen el siguiente significado:
a) R^{1} y R^{3} , iguales o distintos, significan
1. H
2. alquilo(C_{1}-C_{6})
3. O-R^{6}
4. S-R^{6}
5. NHR^{6}
6. alquenilo(C_{2}-C_{5})
7. C(O)-OR^{6}
8. C(O)-H
9. NO_{2}
10. CN
11. C(O)-NHR^{8}
pudiendo estar 2. y 6. eventualmente sustituidos con uno o varios grupos tales como, por ejemplo, halógeno,CO_{2}R^{6}, NHR^{8};
b) R^{6}, R^{7} y R^{8}, iguales o distintos, significan
1. H
2. alquilo(C_{1}-C_{5})
3. aril(C_{6}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{3});
3. Compuestos de la fórmula (I) conforme a la reivindicación 1 ó 2, en donde
a) R^{1} y R^{3}, iguales o distintos, significan
1. H
2. alquilo(C_{1}-C_{4})
3. NH-alquilo(C_{1}-C_{5})
4. O-alquilo(C_{1}-C_{5})
5. S-alquilo(C_{1}-C_{5})
6. C(O)-H
7. CO_{2}R^{6}
8. alquenilo(C_{2}-C_{3})
pudiendo estar sustituidos 2.-5. y 8. con uno o varios radicales tales como, por ejemplo halógeno, CO_{2}R^{6}, NHR^{8};
b) A significa leucina, isoleucina, valina, alanina, metionina, glicina, serina, ácido aminopropiónico, ácido aminobutírico.
4. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) conforme a las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque
a_{1}) 1. un compuesto de la fórmula (III)
32
en donde R^{3}, X_{2}, X_{3}, y X_{4}, se definen como anteriormente en la fórmula (I), se acila primeramente con derivados activados de ácidos carboxílicos utilizando una base auxiliar a temperaturas comprendidas entre 0-20ºC,
2. el compuesto de la fórmula (IV), así obtenido,
33
se calienta hasta la ebullición con reactivo de Laweson en acetato de butilo u otros disolventes inertes de elevado punto de ebullición, y se obtiene así un compuesto de la fórmula (V),
34
en donde R^{1}, R^{3}, X_{2}, X_{3}, y X_{4} en las fórmulas IV y V se definen como anteriormente en la fórmula I, X_{2} o X_{3} representa C-O-R^{2}, R^{2} representa R^{2'} = H o alquilo(C_{1}-C_{5}),
3. el compuesto (V), así obtenido, se hace reaccionar por ciclación radical con reactivos creadores de radicales, preferentemente K_{3}Fe(CN)_{6} o Br_{2}, en disolventes inertes a temperaturas comprendidas entre 80-110ºC, obteniéndose en este caso un compuesto de la fórmula (VI)
35
en donde los radicales R^{1}, R^{3}, X_{2}, X_{3}, y X_{4} se definen como anteriormente en la fórmula I, X_{2} o X_{3} representa C-O-R^{2}, R^{2} representa R^{2'} = H o alquilo(C_{1}-C_{5}),
4. un compuesto de la fórmula (VI), en donde X_{2} o X_{3} significa C-O-R^{2}, y que se define como en 3., a través de reactivos separadores de éter en disolventes inertes o sin disolvente, a temperaturas comprendidas entre 0ºC y el punto de ebullición, se hace reaccionar para dar compuestos de la fórmula (VI), en donde X_{2} o X_{3} significa COR^{2}, y R^{2} = R^{2'} = hidrógeno;
o
a_{2}) 1. un compuesto de la fórmula (VII),
36
en donde R^{3}, X_{3}, X_{4} se definen como anteriormente en la fórmula I, y M representa potasio, sodio o cesio, por sucesivo tratamiento con CO_{2} y, a continuación, NH_{3} bajo presión y temperaturas elevadas, preferentemente 100 atm y 200ºC, se convierte en un compuesto de la fórmula (VIII),
37
en donde R^{3}, X_{3}, X_{4} se definen como anteriormente en la fórmula I,
2. un compuesto de la fórmula (VIII), por diazotación y subsiguiente tratamiento con HS-CHR^{1}-CO_{2}H, se convierte en un compuesto de la fórmula (IX),
38
en donde R^{1}, R^{3}, X_{3}, X_{4} se definen como anteriormente en la fórmula I,
3. un compuesto de la fórmula (IX), por ciclación con simultánea descarboxilación y separación de agua en disolventes inertes o sin disolvente se transforma en un compuesto de la fórmula (X),
39
en donde R^{1}, R^{3}, X_{3}, X_{4} se definen como anteriormente en la fórmula I;
b) un compuesto de la fórmula (VI) o (X)
40
41
en donde X_{2}, X_{3}, X_{4}, R^{1} y R^{3} se definen como anteriormente en la fórmula (I), en el caso de compuestos de la fórmula (VI) X_{2} o X_{3} significa C-O-H, se desprotoniza con Cs_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3} en un disolvente inerte y, a la temperatura ambiente, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XI)
42
en donde R^{4} y R^{5} se definen como anteriormente en la fórmula (II);
c) los compuestos de las fórmulas (XII) o (XII')
43
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X_{2}, X_{3}, X_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (I) y (II), se reducen con ayuda de halogenuros de metales de transición a un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIII'),
44
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X_{2}, X_{3} y X_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (I) y (II);
d) un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIII') se hace reaccionar con derivados activados de ácidos aminocarboxílicos de A (A-prot), adecuadamente protegidos, en disolventes inertes, eventualmente por adición de DMAP, obteniéndose así un compuesto de la fórmula (XIV) o (XIV'),
45
en donde A, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X_{2}, X_{3} y X_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (I) y (II), y Prot representa un grupo aminoprotector, en el que los dos protones del grupo aminoprotector están protegidos;
e) un compuesto de la fórmula (XIV) o (XIV'), una vez realizada la acción de los hidruros alcalinos, carbonatos alcalinos o alcoholatos, se hace reaccionar en disolventes inertes, seguido de un tratamiento con R^{6}X, estando definido R^{6} como anteriormente en la fórmula (I), excepto R^{0} = H, y significando X un grupo lábil, obteniéndose un compuesto de la fórmula (XV) o (XV'),
46
en donde A, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X_{2}, X_{3} y X_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (I) y (II), y Prot se define como anteriormente en la fórmula (XIV);
f) para la separación del grupo protector (Prot.) del compuesto de la fórmula (XV) o (XV'), en el caso del grupo ftaloilo se hace reaccionar preferentemente con hidrazina en alcoholes como disolvente, a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición, obteniéndose un compuesto de la fórmula (XVI) o (XVI'),
47
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X_{2}, X_{3} y X_{4} se definen como anteriormente en las fórmulas (I) y (II), y Prot como anteriormente en la fórmula (XIV), y A' es un radical del aminoácido A.
g_{1}) un compuesto de la fórmula (XVI) o (XVI') se hace reaccionar con derivados de ácido activados de las fórmula (XVII), (XVIII) o (XIX)
(XVII)E - D - C(O) - OH
(XVIII)E - D - C(S) - OH
(XIX)E - D - SO_{2} - OH
en donde D y E se definen como anteriormente en la fórmula (II), o
g_{2}) un compuesto de la fórmula (XVI) o (XVI') se hace reaccionar con una amina o un alcohol de la fórmula (XX)
(XX)E - D - Z 
\newpage
en donde E y D se definen como anteriormente, y Z significa OH o NH_{2}, pero dejando reaccionar primeramente los compuestos de las fórmulas (XVI), (XVI') o (XX) con un compuesto de carbonilo doblemente activado para la formación del grupo urea o, respectivamente, uretano, por ejemplo con carbodiimidas, fosgeno o ésteres de ácidos clorocarboxílicos, en disolventes inertes, o
g_{3}) un compuesto de la fórmula (XVI) o (XVI') se hace reaccionar con un correspondiente isocianato o isotiocianato en disolventes inertes, y
h) el compuesto de la fórmula (I) obtenido se transforma eventualmente en su sal fisiológicamente tolerable, según métodos conocidos.
5. Utilización del compuesto de la fórmula (I) conforme a las reivindicaciones 1 a 3, como agente curativo.
6. Agente curativo que contiene al menos un compuesto de la fórmula (I) conforme a las reivindicaciones 1 a 4.
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