SK63197A3 - Heterocyclic antagonists of bradykinin containing sulphur, preparation method thereof and drugs containing the same - Google Patents

Heterocyclic antagonists of bradykinin containing sulphur, preparation method thereof and drugs containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK63197A3
SK63197A3 SK631-97A SK63197A SK63197A3 SK 63197 A3 SK63197 A3 SK 63197A3 SK 63197 A SK63197 A SK 63197A SK 63197 A3 SK63197 A3 SK 63197A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
group
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK631-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Adalbert Wagner
Holger Heitsch
Gerhard Nolken
Klaus Wirth
Bernward Scholkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SK63197A3 publication Critical patent/SK63197A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka síru obsahujúcich heterocyklických zlúčenín, ktoré pôsobia jako antagonisti bradykinínu, spôsobu ich prípravy a liečiv, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky .
Z EP-A-622 361, US 5 212 182, US 5 126 165 a US 5 438 064 sú známe O- a N-substituované chinolíny a ich použitie jako antagonistov receptora bradykinínu.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka síru obsahujúcich heterocyklických zlúčenín so zlepšenou farmakokinetikou.
Vynález opisuje zlúčeniny so všeobecným vzorcom I
v ktorom
a) jeden zo zvyškov X1, X2 a X3 predstavuje skupinu C-O-R2, a
zvyšné zo symbolov X1, X2, X3 a X4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vždy
1. atóm dusíka, alebo
2. skupinu CR1,
b) symboly R1 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú
vždy
1. atóm vodíka,
2. atóm halogénu,
3. alkylovú skupinu s 1 až . 6 atómami uhlíka, .
4 . skupinu 0-R6,
5. skupinu S-R6,
6. skupinu NHR6,
7 . arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka
8 . arylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka
v arylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka
v alkylovej časti,
9. skupinu C(O)-OR6,
10. skupinu C(0)-H,
11. alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka,
12. nitroskupinu,
13. skupinu SO3R',
14. kyanoskupinu, alebo skupinu C(O)-NHR3, pričom skupiny 3., 7., 8. a 11. môžu byť pripadne •J' substituované jednou alebo viacerými skupinami, ako sú 4 skupiny vybrané zo súboru zahrňujúceho skupiny C (0)-(O)o-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny OR6, SR7, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny NHR8 a atómy halogénov,
c) R2 predstavuje zvyšok všeobecného vzorca II
(II)
d) symboly R4 a Ŕ5 sú rovnaké álébo rozdielne a znamenajú vždy
1. atóm vodíka,
2. atóm halogénu,
3. skupinu OR6,
4. skupinu SR6, .
5. kyanoskupinu, alebo
6.
alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,
e) symboly R6, R a Rs sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú vždy
1. atóm vodíka,
2. alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,
3. alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,
4. arylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
5. cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka,
6. cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu C (O) - (O) o-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka
8.
v alkylovej časti, alebo skupinu C (O) - (NH)o-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti,
f)
A znamená zvyšok aminokarboxylovej kyseliny, napríklad metionínu, alanínu, fenylalanínu,
2-chlórfenylalalnínu,
3-chlórfenylalanínu, 4-chlórfenylalanínu, 2-fluórfenyl- alanínu, 3-fluórfenylalanínu, 4-fluórfenylalanínu, tyrozínu, O-metyltyrozínu, b-(2-tienyl)alanínu, glycínu, cyklohexylalanínu, leucínu, izoleucínu, valínu, norleucínu, fenylglycínu, serínu, cysteínu, aminopropiónovej kyseliny alebo aminomaslovej kyseliny,
g) R9 predstavuje
1. atóm vodíka,
2. skupinu C (0) - (0) o-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka
v alkylovej časti, alebo
3. skupinu C (0) - (0) o-alkyi-aryl · s 1 až 3 atómami
uhlíka v alkylovej časti a 6 až 10 atómai uhlíka
v arylovej časti,
h)
R10 znamená
i.
skupinu -C(O)-D-E,
2. skupinu -C(S)-D-E,
3. skupinu -SO2-D-E, alebo
4. atóm vodíka,
i) D predstavuje
1. alkéndiylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka,
2. alkándiylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,
3. skupinu - (CH2) n-Y0-(CH2)m“,
4. cykloalkándiylovú skupinu s 3 až 10 atómami
uhlíka,
5. cykloalkylalkándiylovú skupinu s 3 až 10 atómami
uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 3 atómami
uhlíka v alkándiylovej časti,
6. cykloalkéndiylovú skupinu s 3 až 10 atómami
uhlíka, alebo
7. cykloalkénylalkándiylovú skupinu s 3 až 10
atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 3
atómami uhlíka v alkándiylovej časti, pričom skupiny 1.-7. môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami, ako napríklad skupinami vybranými zo súboru zahrňujúceho skupiny OR6, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny CO2R7, NR8R9, SO2R6, SO2NR8R9, SO3R7 a C(O)-NR8R9,
j) E znamená
1. atóm vodíka,
2. arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alebo
3. heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, pričom skupiny 2. a 3. môžu byť pripadne substituované jednou alebo viacerými skupinami, ako napríklad skupinami vybranými zo súboru zahrňujúceho skupiny NR8R9, kyanoskupinu, skupiny CO2R6, SO3R7, nitroskupinu, skupiny SO2NR8R9, SO2R6, skupiny O-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny S-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a alkenylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, pričom skupiny O-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka a alkylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka môžu byť prípadne čiastočne alebo úplne halogénsubstituované,
k) Y predstavuje
1. atóm kyslíka,
2. atóm síry, alebo
3. skupinu NR8,
l) symboly n a m sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú vždy číslo 0 - 6, a
m) o má hodnotu 0 alebo 1, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Alkylové a alkenylové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené. To isté platí pre zvyšky, ktoré sú od nich odvodené, ako sú napríklad alkoxyskupiny.
Alkenylové skupiny sú raz alebo viackrát nenasýtené, a sú nimi napríklad 1,4-butadienylová, 8,11-heptadienylová, 8,11,14
-heptatrienylová a butenyíóvá skupina. To isté piati zodpovedajúcim spôsobom pre cykloalkenylové skupiny. Cykloalkylovými skupinami sú mono- alebo bicyklické skupiny, ako napríklad cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová a bicyklononylová skupina. To isté piati zodpovedajúcim, spôsobom pre cykloalkenylové skupiny.
Arylovou skupinou so 6 až 12 atómami uhlíka je-napríklad fenylová, naftylová alebo bifenylylová skupina, obzvlášť fenylová skupina. To isté rovnako platí pre zvyšky, ktoré sú od nej odvodené, ako sú napríklad aralkylové skupiny.
Halogénom (Hal) je fluór, chlór, bróm alebo jód, najmä chlór alebo fluór.
Pod pojmom „heteroarylová skupina s 1 až 9 atómami uhlíka sa rozumejú zvyšky, ktoré sú odvodené od fenylovej alebo naftylovej skupiny, v ktorých je jedna alebo viac skupín CH nahradené dusíkom alebo/a v ktorých sú aspoň dve susediace skupiny CH (za vytvorenia päťčlenného aromatického kruhu) *
nahradené sírou, skupinou NH alebo kyslíkom. Ďalej môžu byť i rovnako jeden alebo oba atómy kondenzačného miesta bicyklického zvyšku (ako v prípade indolizinylu) nahradené atómami dusíka.
Heteroarylovými skupinami sú najmä furanylová, tienylová, porolylová, imidazolylová, pyräzolylová, triazolylová, tetrazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pirimidinylová, pyridazinylová, indolylová, indazolylová, chinolylová, izochinolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinolinylová, benzopyranonylová, kumarinylová, pyranonylová a furandionylová skupina.
Fyziologicky prijateľnými soľami zlúčenín so všeobecným vzorcom I sa rozumejú ako ich organické rovnako aj anorganické soli, ako sú popísané v práci Remington's Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennard (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA, . USA, 17. Vydanie, strana 1418 (1985)). Vzhľadom na-fyzikálnu a chemickú stabilitu a rozpustnosti sú v prípade kyslých skupín výhodné okrem iných sodné, draselné, vápenaté a amónne soli, v prípade bázických skupín sú výhodné okrem iných soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou alebo s karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami, ako napríklad kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vínnou a p-ťoluénsulfónovou.
Výhodné sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, v ktorých
a) symboly R1 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú
vždy 1. 2. 3. atóm vodíka,
alkylovú skupinu s 1 skupinu O-R6, až 6 atómami uhlíka,
t 4 . skupinu S-R6,
5. skupinu NHR6,
6. alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka,
7. skupinu C(O)-OR6,
8. skupinu C(0)-H,
9. nitroskupinu,
10. kyanoskupinu, alebo
11. skupinu C(O)-NHR8,
pričom skupiny 2. a 6. môžu byť prípadne
substituované jednou alebo viacerými skupinami, ako sú skupiny vybrané zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, skupiny CO2R6 a skupiny NHR8, a
b) symboly R6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a predsta-
vujú vždy
1. atóm vodíka,
2. alkylovú skupinu, s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo
3. arylalkylovú skupinu só 6 až 10 atómami uhlíka
v arylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka
v alkylovej časti,
a zostávajúce zvyšky a premenné majú vyššie definované významy.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, v ktorých
a) symboly R1 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vždy
1. atóm vodíka,
2. alkylovú skupinu s T až 4 atómami uhlíka,
3. skupinu NH-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
4. skupinu O-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
5. skupinu S-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
6. skupinu C(O)-H,
7. skupinu CO2R6, alebo
8. alkenylovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, pričom skupiny 2. - 5. a 8. môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami, ako sú napríklad skupiny vybrané zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, skupiny CO2R6 a skupiny NHR8,
b) A predstavuje zvyšok leucínu, izoleucínu, valínu, alaninu, metionínu, glycínu, serínu, aminopropiónovej kyseliny alebo aminomaslovej kyseliny, a zostávajúce zvyšky a premenné majú vyššie definované významy.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín so všeobecným vzorcom I, ktorý sa vyznačuje tým, že sa ai) 1) zlúčenina so všeobecným vzorcom III
. (III)
v ktorom majú symboly R3, X2, X3 a X4 významy definované 'vyššie v prípade všeobecného vzorca I, najprv acyluje aktivovaným derivátom karboxylovej kyseliny, výhodne jej chloridom, s použitím pomocnej bázy, výhodne trietylamínu alebo diizopropyletylamínu, pri teplotách medzi 0-20 °C,
2) takto získaná zlúčenina so všeobecným vzorcom IV , f
H (IV) sa zohrieva do varu s Lawessonovým činidlom alebo výhodne P2Si0 v butylacetáte alebo inom inertnom rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom V
H
(V)
pričom symboly R1, R3, X2, X3 a X4 vo všeobecných vzorcoch IV a V majú významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, pričom zvyšok X2 alebo X3 predstavuje skupinu C-O-R2, kde R2 znamená skupinu R2'., ktorá predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami. uhlíka, výhodne metylovú alebo etylovú skupinu,
3) takto získaná zlúčenina so -všeobecným vzorcom V sa podrobí radikálovej cyklizácii s reakčným činidlom tvoriacim radikály, výhodne K3Fe(CN)6 alebo Br?, v inertnom rozpúšťadle, výhodne vode, pri teplotách medzi 80 - 110 UC, čím sa ' získa zlúčenina so všeobecným vzorcom VI
(VI) v ktorom majú symboly R1, R3, X‘, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, pričom zvyšok X2 alebo X3 predstavuje skupinu C-O-R2, kde R2 znamená skupinu R2', ktorá predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, výhodne metylovú alebo etylovú skupinu, a
4) zlúčenina so všeobecným vzorcom VI, v ktorej zvyšok X2 alebo X3 predstavuje skupinu C-O-R2, definovanú pod bodom 3, sa podrobí reakcii s reakčným činidlom štiepiacim étery, výhodne bromidom boritým, jodovodikom a červeným fosforom, bromovodíkom alebo bromovodikom a kyselinou octovou, v inertnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla pri teplotách medzi O °C a teplotou varu, a vzniká zlúčenina so všeobecným vzorcom VI, v ktorom zvyšok X2 alebo X3 predstavuje skupinu C-O-R2, a
R2 = R2' = atóm vodíka, alebo že sa a2) 1) zlúčečnina so všeobecným vzorcom VII
.(VII) v ktorom majú symboly R3, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, a M predstavuje draslík, sodík alebo cézium, postupnou reakciou s oxidom uhličitým a potom amoniakom pri zvýšeného tlaku a teplote, výhodne tlaku 10 Mpa a teploty 200 °C, premení na zlúčeninu so všeobecným vzorcom VIII
nh2 co2h (VIII) v ktorom majú symboly R3, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I,
2) zlúčenina so všeobecným vzorcom VIII sa diazotáciou a následnou reakciou s HS-CHR1-CO2H premení na zlúčeninu so všeobecným vzorcom IX
(IX) v ktorom majú symboly R1, R3, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I,
3) zlúčenina so všeobecným vzorcom IX sa cyklizáciou za súčasnej dekarboxylácie a odštiepenia vody v inertnom rozpúšťadle, výhodne vode, alebo bez rozpúšťadla, .výhodne pri teplote okolo 100 °C prevedie na zlúčeninu so všeobecným vzorcom X
v ktorom majú symboly R\ R3,
X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I,
b) zlúčenina so všeobecným vzorcom VI alebo X
(VI)
(X) v ktorých majú symboly X2, X3, X4, R1 a R3 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, pričom v prípade zlúčenín so všeobecným vzorcom VI znamená symbol X2 alebo X3 skupinu C-O-H, sa deprotonuje uhličitanom céznym alebo uhličitanom draselným v inertnom rozpúšťadle, výhodne dimetylformamide alebo N-metylpyrolidíne, a pri laboratórnej teplote sa podrobí reakcii so zlúčeninou so všeobecným vzorcom XI
(XI) v ktorom majú symboly R4 a
R5 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca II
c) takto získaná zlúčenina so
Xlľ všeobecným vzorcom XII alebo
v ktorých majú symboly R1, definované vyššie v prípade (Xlľ)
R3, R4, R5, X2, X3 a X4 významy všeobecných vzorcov I a II, sa pomocou halogenidu prechodného kovu, výhodne chloridu cinatého alebo chloridu železitého, redukuje na zlúčeninu so všeobecným vzorcom XIII alebo XIII'
(XIII) (Xllľ.) v ktorých majú symboly R1, R3, R4, R5, X‘, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecných vzorcov I a II,
d) zlúčenina so všeobecným vzorcom XIII alebo XIII' sa podrobí reakcii s aktivovaným, vhodne chráneným derivátom aminokarboxylovej kyseliny A (A-Prot), výhodne chloridom ftaloylovou skupinou chráneného derivátu aminokarboxylovej kyseliny A, v inertnom rozpúšťadle akým je napríklad N-metylpyrolidón, prípadne s pridaním N,N-dimetylaminopyridinu, čim sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom XIV alebo XIV'
(XIV) H
(XIV') H v ktorých majú symboly A, R1, R3, R4, R5, X2, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecných vzorcov I a II, a Prot predstavuje ochrannú skupinu aminoskupiny, ako sú popísané v práci T. W. Greene „Protective Groups in. Organic Synthesis, Verlag John .. Wiley, 2. , Vydanie 1991, pričom sú chránené oba protóny aminoskupiny, napríklad benzylovou, parametoxybenzylovou alebo ftaloylovou skupinou,
e) na zlúčeninu so všeobecným vzorcom XIV alebo XIV' sa pôsobí hydridom alkalického kovu, uhličitanom alkalického kovu alebo alkoxidom v inertnom rozpúšťadle, výhodne dimetýlformamide alebo N-metylpyrolidóne, a potom sa podrobí reakcii so zlúčeninou so všeobecným vzorcom R6X, kde má R6 význam definovaný vyššie v prípade všeobecného vzorca I a X predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu, mezylátovú skupinu . alebo tozylátovú skupinu, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom XV alebo XV'
(XV) (XV') v ktorých majú symboly A, R1, R3, R4, R5, R6, X2, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecných vzorcov I a II, a Prot má význam definovaný vyššie v prípade všeobecného vzorca XIV,
f) na odstránenie ochrannej skupiny (Prot) zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom XV alebo XV' sa v prípade, že ide o ftaloylovú skupinu, táto zlúčenina výhodne podrobí reakcii s hydrazínom v alkoholoch ako rozpúšťadlách pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou varu, výhodne pri laboratórnej teplote, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom XVI alebo XVľ
(XVI) v ktorých majú symboly A, R1’, R3, R4, R5, R6, X2, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecných vzorcov I a II, a Prot má význam definovaný vyššie v prípade všeobecného vzorca XIV, gL) zlúčenina so všeobecným vzorcom XVI alebo XVľ sa podrobí reakcii s aktivovaným derivátom kyseliny so všeobecným vzorcom XVII, XVIII alebo XIX
E-D-C(O)-OH (XVII)
E-D-C(S)-OH (XVIII)
E-D-SO2-OH (xix)
v ktorých majú symboly D a E významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca II, výhodne s ich chloridom alebo anhydridom, alebo kyselinou so všeobecným vzorcom XVII, XVIII alebo XIX, aktivovanou pomocou reakčných činidiel, ktoré sa používajú pri syntéze peptidov, alebo sa g2) zlúčenina so všeobecným vzorcom XVI alebo XVľ podrobí reakcii s amínom alebo alkoholom so všeobecným vzorcom XX
E-D-Z (XX) v ktorom majú symboly E a D významy definované vyššie a
Z predstavuje hydroxyskupinu alebo aminoskupinu, pričom sa však najprv zlúčenina so všeobecným vzorcom XVI,
XVľ alebo XX podrobí reakcii s dvojnásobne aktivovanou karbonylovou zlúčeninou a vzniká močovinové prípadne uretánové zoskupenie, napríklad s karbodiimidom, fosgénom alebo esterom kyseliny chlóruhličitej, výhodne fosgénom °C výhodne pri teplote medzi korbonyldiimidazolom, laboratórnou teplotou v inertnom rozpúšťadle, výhodne dichlórmetáne alebo dimetoxyetáne, alebo sa vzorcom
XVI alebo XVľ podrobí reakcii zo zodpovedajúcim izokyanátom alebo izotiokyanátom, výhodne pri teplote medzi 0 °C a laboratórnou teplotou v iner tnom rozpúšťadle, výhodne dichlórmetáne alebo dimetoxyetáne, a
h) získaná zlúčenina so všeobecným vzorcom I sa prípadne pomocou známych spôsobov prevedie na jej fyziologicky prijateľnú soľ.
Zámena chlóru alkoxyskupinou alebo zodpovedajúcou skupinou S-alkyl sa uskutočňuje' reakciou so zodpovedajúcimi alkoxidmi alebo tioxidmi, výhodne ich soľami s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín v inertnom rozpúšťadle, výhodne dimetylformamide alebo N-metylpyrolidóne, alebo zodpovedajúcim alkoholom pri teplote medzi 0 °C a 60 °C, výhodne medzi 0 °C a laboratórnou teplotou.
Náhrada chlóru kyanoskupinou sa uskutočňuje pôsobením kyanidov, výhodne kyanidov medi, v inertnom rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, ako je napríklad dimetylformamid alebo N-metylpyrolidón, pri teplote jeho varu.
Premena na brómetylovanú zlúčeninu sa uskutočňuje reakciou zodpovedajúceho metylderivátu s N-brómsukcínimidom, dibrómhydantoínom alebo brómom v inertnom rozpúšťadle, výhodne brómbenzéne alebo cyklohexáne pri teplote od 60 °C do teploty varu.
Ako reakčné činidlo možno použiť všetky možné aktivačné činidlá používané v syntéze peptidov, viď napríklad Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, zväzok 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, najmä však karbodiimidy, ako napríklad N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-diizopropylkarbodiimid alebo N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid. Kondenzáciu možno pritom uskutočňovať priamo pridaním derivátu karboxylovej kyseliny s aktivačným činidlom, prípadne s prísadou akou je napríklad 1-hydroxybenzotriazol (HOBt) (W.Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970) ) alebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrobenzotriazín (HOObt) (W.Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970)) alebo možno tiež rovnako separátne uskutočniť predchádzajúcu aktiváciu derivátu karboxylovej kyseliny ako symetrického anhydridu alebo esteru s HOBt prípadne HOOBt a roztok aktivovanej zlúčeniny pridať vo vhodnom rozpúšťadle k amínu.
Reakciu prípadne aktiváciu derivátu aminokyseliny s jedným z vyššie uvedených aktivačných činidiel možno uskutočňovať v dimetylformamide, N-metylpyrolidóne alebo metylénchloride alebo v zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Namiesto ftaloylovej skupiny možno použiť rovnako ochranné skupiny, ktoré chránia oba protóny aminoskupiny, napríklad dve benzylové skupiny.
Zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú jednotlivo alebo v kombinácii antagonistické účinky voči bradykinínu, ktoré možno testovať na rôznych modeloch (viď Handbook of Exp. Pharmacol., zväzok 25, Springer Verlag, 1970, str. 53 - 55), ako napríklad na izolovanej meternici potkana, na ileu morčaťa, na jugulárnej žile králika alebo na izolovanej pulmonárnej tepne morčaťa. Účinky zlúčenín so všeobecným vzorcom I na bronchokonstrikciu indukovanú bradykinínom a na edém labky indukovaný karagenínom možno stanoviť analogicky ako je popísané v Br. J. Pharmacol. 102, 774 - 777 (1991).
Meranie väzby na receptor bradykinínu B2 z ilea morčaťa je popísané nižšie (R. B. Innis a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 17 (1981) 2630) :
1. Ligand: 3H-bradykinín (od firmy NEN Du Pont)
2. Zloženie pufrov:
a) TES- pufor:
mM TES (2-[[tris (hydroxymetyl)metyl]amino]-l-etánsulfónovej kyseliny, od firmy SIGMA, objednávkové číslo T-4152), mM.1,10-fenantrolínu (od firmy SIGMA, objednávkové číslo
P-9375)
b) inkubačný pufor:
mM TES (2-[[tris (hydroxymetyl) metyl]amino]-l-etánsulfónovej kyseliny, od firmy SIGMA, objednávkové číslo T-4152), mM 1,10-fenantrolinu (od firmy SIGMA, objednávkové číslo P-9375),
0,1 % hovädzieho albumínu (od firmy SIGMA, objednávkové číslo A-7906) ,
140 gg/ml bacitracinu (od firmy SIGMA, objednávkové číslo B-0125), mM ditiotreitolu (od firmy SIGMA, objednávkové číslo D0632), μΜ captoprilu (l-[ (2S)-3-merkapto-2-metylpropionyl]-L-prolínu)
Hodnoty pH oboch pufrov boli upravené pomocou 5 M roztoku hydroxidu sodného na 6,8.
3. Príprava membrán:
Ileá morčaťa sa opatrným zotretím nahrubo zbavia črevného obsahu a potom sa očistia 0,9% roztokom chloridu sodného.
Asi 2 cm dlhé kúsky ilea sa vložia do ľadom chladeného TES pufra ( v množstve asi 1 g/10 ml) a homogenizujú sa v ľadovom kúpeli počas približne 30 sekúnd s použitím zariadenia
Ultraturrax. Homogenát sa potom prefiltruje cez tri vrstvy gázy a filtrát sa centrifuguje počas 10 minút pri 50 000 g.
Supernatant sa odstráni, sediment sa rehomogenizuje v rovnakom objeme TES-pufra a znovu sa centrifuguje počas 10 minút pri 50 000 g. Získaný sediment sa rehomogenizuje v inkubačnom pufri (v množstve asi 1 g/ 5 ml) a dávkuje- sa po 2 ml do kryoskúmaviek, v ktorých sa zmrazia na teplotu -70 °C.
Koncentrácia proteínov v hotovej suspenzii membrán sa stanoví podľa LOWRY, a je približne 15 μg/100 μΐ.
4. Väzbový test
Všetky inkubácie sa uskutočňujú pri laboratórnej teplote počas 60 minút na mikrotitračných doštičkách (s 96 jamkami s objemom vždy 300 μΐ) v objeme 200 μΐ. Všetky sa uskutočňujú v inkubačnom pufri. Do jamiek mikrotitračných doštičiek sa pritom postupne pipetuje 50 μΐ rádioaktívne označeného ligandu, 50 μΐ testovaného preparátu a 100 μΐ suspenzie membrán.
a) Sýtiace experimenty (sýtenie za tepla)
Príprava roztoku 3H-bradykinínu: na sýtiace experimenty sa použijú koncentrácie 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 a 3,0 nmol/1, čo zodpovedá 0,05 až 3 pmol/ml. Po príprave zodpovedajúcich riedení sa použije vždy 50 μΐ na vzorku.
Nešpecifická väzba: pre každú koncentráciu rádioaktívneho ligandu sa musí stanoviť nešpecifická väzba. To možno uskutočniť pridaním vysokej koncentrácie (1-100 μπιοί) neoznačeného ligandu, iných antagonistov alebo antagonistov receptora bradykininu. V tomto teste sa použije HOE 140 (10 μιηοΐ/ΐ) . Na tento účel sa 1, 862 mg tejto látky rozpustí v 1 ml dimetylsulfoxidu (DMSO) , nariedi sa v pomere 1 : 25 inkubačným pufrom a z tohto roztoku sa pipetuje 50 μΐ do jamiek v mikrotitračnej platničke. Reakcia sa zaháji pridaním 100 μΐ suspenzie membrán.
b) Kompetičné experimenty (IC50)
V týchto experimentoch sa použijú pevne stanovené množstvá rádioaktívneho ligandu (0,25 až 0,3 nmol/1 3H-bradykinínu) a rôzne koncentrácie neoznačených agonistov alebo antagonistov.
Vždy k 50 μΐ roztoku 3H-bradykinínu sa pridá 50 μΐ testovaného preparátu prípadne štandard v koncentráciách 10-5 až 10_1 mol/1 a reakcie sa začnú priedaním 100 μΐ suspenzie membrán. Tiež v tomto teste sa uskutočňuje troje stanovenie a pre stanovenie nešpecifickej väzby sa inkubujú tri jamky s 10 μιαοΐ/l HOE 140.
Preparáty, ktorých kompetitívne schopnosti majú byť testované, sa najprv rozpustia v koncentrácii 1 mmol/1 v dimetylsulfoxide (DMSO) a potom sa ďalej riedia dimetylsulfoxidom. Tento roztok sa potom nariedi v pomere 1 : 25 inkubačným pofrom
Po inkubácii sa vzorky prefiltrujú v zariadení na izoláciu buniek Skatron Zellharvester cez prúžky filtračného papiera Whatmann GF/B vopred navlhčených 0,1 % polyetylénimínom (PEI) a každá vzorka sa potom premyje vždy 10 ml ľadovo chladeného TESpufra. Ešte vlhké filtre sa vložia do scintilačných skúmaviek, ktoré sa naplnia 3 ml scintilátora.
Po približne 12 hodinách máčania, sa vzorky krátko pretrepú a zmeria sa rádioaktivita v meracom prístroji BetaCounter.
c) Screening
Pri primárnom screeningu sa bežne použijú iba 1 až 2 koncentrácie testovaného preparátu (10'5 až 106 mol/1) . Ak dôjde pri najvyššej koncentrácii k 50 % alebo vyššiemu vytesneniu rádioaktívne označeného Ugandu, uskutočni sa úplná anylýza (kompetičný experiment) s aspoň 8 koncentráciami.
4. Vyhodnotenie
Vyhodnotenie sa uskutoční pomocou programového balíka LIGAND (Mc Pherrson, Minson and Rodbard, predaj: ElsevierBIOSOFT), ktorý uskutočňuje výpočty nutné pre stanovenie hodnôt IC5o a Kí. Tento program rovnako graficky zobrazí sýtiace prípadne vytesňovacie krivky ako aj diagramy typu Scatchardplot, Hill-plot alebo Hofstee-plot.
Stanovenie antagonistického pôsobenia na bradykinínom indukovanú kontrakciu ilea morčaťa sa uskutočňuje podľa nasledujúceho postupu:
Morčatá s hmotnosťou približne 300 g (kmeň Morioth, samci aj samice) sa usmrtia ranou do tyla a zbavia sa krvi. Zvieratám sa vypreparuje ileum v dĺžke asi 20 cm a prepláchne sa Tyroderoztokom, čím sa zbavia črevného obsahu. Potom sa rozdelia na časti s dĺžkou 1,5 cm. Tieto časti sa potom fixujú v 10 ml nádobách na orgánové kúpele naplnených Tyrode-roztokom a pripoja sa extenzometrickými páskami (meranie izometrickej kontrakcie). Predpätie je. 1 g. Tyrode-roztok sa zohreje na vodnom kúpeli na teplotu 37 °C a prebublá sa tlakovým vzduchom. Po uplynutí 30 minút sa začne s pokusom. Po vyznačení biologickej nulovej línie sa do každého orgánového kúpeľa pridá bradykinin v konečnej koncentrácii 4xl0~8 mol/1 a koncentrácia sa zaznamená. Potom sa orgánový kúpeľ preplachuje počas 3 minút Tyrode-roztokom a po kludovej pauze v rozpätí 20 minút sa znovu pridá bradykinin. Dosiahne sa maximálna kontrakcia (kontrola). Orgánové kúpele sa znovu prepláchnu a nechá sa prebehnúť kľudová pauza. Potom sa pridá antagonista bradykinínu (doba pôsobenia 10 minút). Potom sa znovu pridá bradykinín a takto dosiahnutá kontrakcia sa porovná s kontrakciou dosiahnutou pri kontrolnom stanovení. Priebeh pokusu sa zaznamenáva atramentovým zapisovačom.
Zloženie Tyrode-roztoku (v mM):
chlorid sodný137 glukóza5,05 chlorid draselný2,68 hydrogénuhličitan sodný11,9 dihyčlrogénfosforečnan sodný0,47 dihydrát chloridu horečnatého0,49 dihydrát chloridu vápenatého0,68 zosilovač: TF6 V3 (firma Fleck, Mainz) atramentový zapisovač: Goerz Metrawatt SE 460, BBC bradykinín: firma Bachem
Na testovanie zlúčenín podľa vynálezu na izolované pulmonálnej tepne sa usmrtia morčatá (Dunkin Hartley) s hmotnosťou 400 - 450 g úderom do väzu.
Otvorí sa hrudník a opatrne sa vypreparuje pulmonálna tepna. Okolité tkanivá sa dôkladne odstránia a pulmonálna tepna sa špirálovité nareže v uhle 45°.
Prúžky cievy s dĺžkou 2,5 cm a šírkou 3 - 4 mm sa fixujú v 10 ml nádobách na orgánové kúpele naplnených Ringerovým roztokom.
Zloženie roztoku (v mmol/1): chlorid sodný 154 chlorid draselný chlorid vápenatý
5, 6
1,9 hydrogénuhličitan sodný 2,4 glukóza 5,4
Roztok sa prebublá plynom obsahujúcim 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého a zohreje sa na teplotu 37 °C. Hodnota pH je
7,4, pŕedpätie na prúžkoch ciev je 1,0 g. .
Izotonické zmeny kontrakcie sa stanovujú pákovým zariadením a HF-modemom (Wegmesser) od firmy Hugo Sachs a registrujú sa na zapisovačom - zariadení BEC, Goerz Metrawatt SE 460.
Po 1 hodine ekvilibrácie sa začne s pokusom. Potom čo sa u prúžkov cievy dosiahne maximálna citlivosť s použitím 2 x 10-7 - 1 x 105 mol/1 vždy počas 10 minút a po novom pridaní bradykininu sa vyhodnotí zníženie vplyvu bradykinínu v porovnaní s kontrolou.
Opis metódy na stanovenie vplyvu zlúčenín so všeobecným vzorcom I na izolovanú jugulárnu žilu králika:
Samci králikov bieleho novozélandského plemena (chovateľ: Mollegaard, Dánsko) s hmotnosťou 2,5 - 3,0 kg sa usmrtia injekciou nadmernej dávky pentobarbitalu sodného (1 ml prípravku Narcoren + 0,5 ml heparinu) . Obe jugulárne žily sa vypreparujú, špirálovité sa narežú a kúsky s dĺžkou asi 1,5 cm sa zavesia do pufrovaného orgánového kúpeľa (Krebs-Henseleitov pufor) s predpätím 0,5 g.
Po 30 kľudových minútach sa vyvolajú kontrakcie pridaním bradykininu v koncentrácii 107 mol, ktoré slúžia ako počiatočné hodnoty. Potom sa pridajú testované látky v koncentrácii 10“5 mol. Vyznačené inhibičné hodnoty sú priemernými hodnotami zo 6 meraní.
Hodnoty uvedené v čase 15 minút predstavujú inhibiciu bradykinínom indukovanej kontrakcie ešte v prítomnosti testovaných látok v premývacej kvapaline po 15-minútovej inkubácii. Potom sa bradykininová kontrakcia ukončí premytím samotným pufrovacim roztokom. V každom ďalšom uvedenom čase sa uskutočni nová stimulácia bradykininom (v neprítomnosti testovanej látky v premývacej kvapaline) a na ukončenie kontrakcie sa premývacia kvapalina nahradí samotným pufrovacim roztokom.
Pomocou vyššie opísaných metód sa stanoví antagonistické pôsobenie zlúčenín z príkladov 1, 6, 9, 12, 23 a 37, bez toho, aby išlo o obmedzujúci výpočet, na receptor B2 morčaťa a pulmonálnu tepnu morčaťa s hodnotami IC50 nižšími ako 1 x 10-7 mol.
Na prípravu orálnej aplikačnej formy alebo formy vhodnej na aplikáciu na sliznice sa účinné zlúčeniny zmiešajú s prísadami vhodnými na daný účel, akými sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá a pomocou bežných spôsobov sa z nich vytvoria vhodné aplikačné formy, akými sú tablety, dražé, zasúvacie kapsúl, vodné, alkoholické alebo olejové suspenzie, alebo vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče možno použiť napríklad arabskú gumu, magnéziu, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukózu, stearylfumarát horečnatý alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava sa pritom môže uskutočňovať rovnako cestou granulácie za sucha alebo za mokra. Ako olejové nosiče alebo rozpúšťadla prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej a rybí tuk.
Prípravok na miestne podanie môže mať formu vodného alebo olejového roztoku, lotionu, emulzie alebo gélu, masti alebo masti na tukovej báze, alebo pripadne spraya, pričom adhézia takéhoto prípravku môže byť zlepšená prípadným pridaním polyméru.
Na prípravu intranazálnej aplikačnej formy sa zlúčeniny zmiešajú s prísadami vhodnými na tento účel, akými sú stabilizátory alebo inertné riedidlá a pomocou obvyklých spôsobov sa z nich vytvoria vhodné aplikačné formy, akými sú vodné, alkoholické alebo olejové suspenzie, alebo vodné, alkoholické alebo oolejové roztoky. Vodné intranazálne prípravky môžu obsahovať chelatotvorné prísady, kyselinu etyléndiamín-N,N,N',N'-tetraoctovú, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo ich soli. Aplikáciu nazálnych roztokov možno uskutočňovať pomocou dávkovacieho rozprašovača alebo vo forme nosných kvapiek s obsahom činidla zvyšujúceho viskozitu, prípadne vo forme nosného gélu alebo nosného krému.
Opísané zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich farmakologicky prijateľné soli sú účinnými antagonistami bradykinínu. Preto ich terapeutické využitie spočíva v liečení alebo/a prevencii všetkých patologických stavov, ktoré sú sprostredkované, vyvolávané alebo podporované bradykin-ínom a peptidmi, ktoré sú analogické s bradykininom. Sem patrí okrem iného alergie, zápaly, autoimunitné ochorenia, šoky, bolesti a konkrétnejšie astma, kašeľ, bronchitída, rhinitída, chronické obštruktívne ochorenia pľúc, pneumonitída, septický šok, endotoxický šok, anafylaktický šok, intravaskulárne koagulopatia, artritída, reuma, ostéoartritída, úsad, zápalom indukovaná resorbcia kostí, konjuktivitída, iritída, bolesti hlavy, migréna, bolst zubov, bolesti chrbta, rakovinou spôsobené bolesti, pooperačné bolesti, poranenia (rany, popáleniny atď.) , vyrážka, erytém, opuchy, ekzémy, dermatitída, pásový opar, opar, svrbenie kože, psoriáza, lišaj, zápalové ochorenia čriev, hepatitída, pankreatitída, gastritída, oesofagitída, alergia na stravu, vredy, syndróm dráždivého čreva, angína, mozgový edém, nízky krvný tlak, trombóza, poranenia lebky, mozgu a chrbtice, predčasný pôrod, artérioskleróza, vodnateľnosť pri malignóme, metastázy nádorov, mozgový edém pri nádoroch, tepelné poškodenie mozgu, vírusové ochorenia a cirhóza pečene.
Nakoľko je ďalej známe, že bradykinín je spojený s uvoľňovaním mediátorov akými sú prostaglandíny, leukotriény, tachykiníny, histamín a tromboxány, možno teda zlúčeniny so všeobecným vzorcom I použiť rovnako na liečenie alebo/a prevenciu ochorení, ktoré sú vyvolávané týmito mediátormi.
Vynález sa teda rovnako týka použitia zlúčenín so všeobecným vzorcom I ako liečiv a farmaceutických prípravkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú·
Farmaceutické prípravky obsahujú účinné množstvo účinnej látky so všeobecným vzorcom I, a to buď samotnej alebo v kombinácii spoločne s anorganickou alebo organickou farmaceutický použiteľnou nosnou látkou.
Aplikáciu možno uskutočňovať enetrálne, parenterálne - ako napríklad subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne sublingválne, epikutánne, nazálne, rektálne, intravaginálne, intrabukálne alebo inhalačné. Dávkovanie účinnej látky závisí na druhu teplokrvného živočícha, telesnej hmotnosti, veku a na spôsobe aplikácie.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa pripravia známymi rozpúšťacimi, zmiešavacími, granulačnými spôsobmi alebo spôsobmi vytvárania dražé.
Na inhalačné podanie možno využiť rozprašovaše alebo balenie s tlakovým plynom, s použitím inertných nosných plynov.
Na intravenóznu, subkutánnu, epikutárinu alebo intradermálnu aplikáciu sa účinné zlúčeniny alebo ich fyziologicky prijateľné soli, prípadne spolu s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami, napríklad činidlami upravujúcimi izotonicitu alebo hodnotu pH, ako aj solubilizačnými činidlami, emulgátormi alebo inými pomocnými látkami, upravia do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie.
Ak sú polčasy popísaných liečiv v telesných tekutinách nedostatočné, je výhodné použiť injikovateľné prípravky s retardovaným účinkom.
Ako liekové formy možno použiť napríklad olejové kryštálové suspenzie, mikrokapsule, tyčinky alebo i.mplantáty, pričom implantáty môžu byť vytvorené z polymérov, ktoré sú znášané tkanivami, najmä biologicky odbúrateľných polymérov, ako napríklad na báze kopolymérov kyseliny polymliečnej a kyseliny polyglykolovej alebo na báze ľudského albumínu.
Vhodný rozsah dávok pre miestne a inhalačné aplikačné formy predstavujú roztoky s koncentráciou účinnej látky 0,01 až 5 mg/1, v prípade systémových amplifikačných foriem sú vhodné dávky 0,01 - 10 mg/kg.
Bežne možno denne aplikovať množstvo medzi 0,1 mg až 1000 mg, vztiahnuté na dospelého človeka s telesnou hmotnosťou 75 kg.
Vynález ilustrujú nasledovné príklady, v ktorých sa používajú tieto skratky:
AIBN: a, a'-azobisizobutyronitril,
DEI: ionizácia desorpčným nárazom elektrónov (desorption
electron impact),
DCI: desorpčná chemická ionizácia,
FAB: ionizácia rýchlymi netrálnymi časticami (fast atóm
bombardment) ,
DME: dimetoxyetán
DMF: dimetylformamid
DMAP: dimetylaminopyridín
NMP: N-metylpyrolidón
ESI: elektrosprejová ionizácia
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4—[3— (N- (3-metoxycinamoylglycyl)-N-metylamino)-2,6-dichlórbenzyloxy]benzotiazol
a) 2, 6-dichlór-3-nitrobenzylbromid
K 100 g (0,48 mol) 2,6 dichlór-3-nitrotoluénu v 400 ml chlórbenzénu sa pri teplote 150 °C pridá po častiach zmes 70 g (0,24 mol) dibrómhydantoínu a 5 g a,a'-azobisizobutyronitrilu (AIBN). Po uplynutí 1 hodiny sa ku zmesi pridá ďalších 35 g (0,12 mol) dibrómhydantoínu a 2,5 g a,a'-azobisizobutyronitrilu (AIBN). Po uplynutí ďalšej 1,5 hodiny sa zmes nechá ochladiť a pridá sa 500 ml etylacetátu. Táto zmes sa premyje vždy jedenkrát nasýteným roztokom siričitanu sodného, uhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme amorfného prášku.
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1) : 0,7 Hmotnostná spektrometria (DEI): 283 (M+)
b) 4-(2,6-dichlór-3-nitrobenzyloxy)benzotiazol
K 3,3 g (21,8 mmol) 4-hydroxybenzotiazolu (Helv. Chim. Acta 25 (1942) 515) a 3 g (21,7 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml dimetylformamidu sa pri laboratórnej teplote pridá 6 g (21,1 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu la). Po uplynutí 90 minút sa zmes nariedi 500 ml etylacetátu, päťkrát sa premyje vždy 100 ml vody, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zahustí. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme amorfného prášku.
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1): 0,5 Hmotnostná spektrometria (ESI): 355 (M+l)
c) 4-(3-amino-2,6-dichlórbenzýloxy)benzotiazol
Ku 3,8 g (10,7 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu lb) v 50 ml etylacetátu sa pridá 12 g (53 mmol) hydrátu chloridu cínatého a zmes sa zohreje na teplotu 7 0 °C. Po 1 hodine sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu a naleje sa do približne 300 g ľadu. Potom sa pridaním 2 N roztoku hydroxidu sodného pH upraví na hodnotu 13 a za studená sa zmes extrahuje trikrát vždy 200 ml etylacetátu. Zmiešané organické extrakty sa jedenkrát premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia. Surový produkt sa použije na nasledujúci reakčný stupeň.
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1): 0,4 Hmotnostná spektrometria (ESI): 325 (M+l)
d) 4-(2,6-dichlór-3-ftaloylglycylaminobenzyloxy)benzotiazol
Zmes 1,2 g (3,7 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu lc) , 1,3 g (7 mmol) ftaloylglycylchloridu, 160 mg (1,3 mmol) dimetylaminopyridínu (DMAP) a 2 ml pyridínu v 10 ml N-metylpyrolidónu sa zohreje na teplotu 50 °C. Po 2 hodinách sa zmes nechá ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa vyleje do približne 200 ml vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší na vzduchu.
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1) : 0,3 Hmotnostná spektrometria (FAB): 512 (M+l)
e) 4—[3—(N-ftaloylglycyl-N-metylamino)-2, 6-dichlórbenzyl- oxyjbenzotiazol
K 1,8 g (3,5 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu ld) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa pri teplote O °C v atmosfére argónu pridá 50 % nátriumhydrid (170 mg (3,5 mmol) 60 % suspenzie v minerálnom oleji). Po 30 minútach sa pridá 500 mg (3,5 mmol) metyljodídu. Po uplynutí ďalších 2 hodín pri teplote O °C sa zmes vyleje do 200 ml vody a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Zmiešané organické extrakty sa trikrát premyjú vodou, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia. Zlúčenina uvedená v názve sa získa chromatografickým spracovaním na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla.
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1): 0,2 Hmotnostná spektrometria (ESI): 526 (M+l)
f) 4—[3— (N-glycyl-N-metylamino) -2, 6-dichlórbenzyloxy]benzotiazol
K 750 mg (1,4 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu le) v 20 ml etanolu sa pri laboratórnej teplote pridá 0,3 ml hydrazínhydrátu. Po uplynutí 1 hodiny sa zmes odparí a pridá sa 20 ml dichlórmetánu. Vzniknutá zrazenina sa odsaje a filtrát sa zahustí, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa v surovom stave použije v nasledujúcom reakčnom stupni. Hmotnostná spektrometria (ESI): 526 (M+l)
g) 4—[3—(N-(3-metoxycinamoylglycyl)-N-metylamino)-2,6-dichlórbenzyloxy]benzotiazol
K 130 mg (0,75 mmol) 3-methoxyškoricovej kyseliny v 20 ml dimetylformamidu sa pri laboratórnej teplote pridá 170 mg (0,83 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 150 mg (1,13 mmol) hydroxybenzotriazolu (HOBt). Po uplynutí 30 minút sa pridá 300 mg (0,75 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu lf) v 2 ml dimetylformamidu. Po 18 hodinách pri laboratórnej teplote sa zmes nariedi 100 ml etylacetátu, premyje sa vždy dvakrát 100 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, chloridu sodného a vody, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí. Chromatografickým spracovaním na silikagéli s použitím zmesí etylacetátu a Ňheptánu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v názve príkladu 1.
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1): 0,2 Hmotnostná spektrometria (FAB): 556 (M+l)
Príklad 2
6-[3- (N- (3-metoxycinam.oylglycyl) -N-metylamino) -2, 6-dichlórbenzyloxyjbenzotiazol
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým spôsobom ako je popísaný v príklade 1.
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:1): 0,2 Hmotnostná spektrometria (FAB): 556 (M+l)
Príklad 3
4—[3-(N-(4-trifluórmetylcinamoylglycyl)-N-metylamino)-2,6-dichlórbenzyloxyjbenzotiazol
a) 2-metoxyacetylanilín
K 15 g (120 mmol) 2-metoxyanilinu a 12,3 g (120 mmol) trietylamínu v 100 ml dichlórmetánu sa v atmosfére argónu pri teplote medzi O °C a 10 °C pridá 9,6 g (120 mmol) acetylchloridu. Po uplynutí 2 hodín sa pridá 100 ml dichlórmetánu, zmes sa premyje vždy jedenkrát 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 5 % roztokom hydrogénsíranu sodného,vysuší sa chloridom vápenatým a zahustí sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme amorfného prášku.
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1): 0,2 'Hmotnostná ·spektrometria (ESI): 166 (M+l)
b) 2-metoxytioacetylanilín
K 17,5 g (106 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu 3a) v 100 ml butylacetátu sa pridá 11,7 g (53 mmol) P2Si0 a zmes sa zohrieva do varu počas 5 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes premyje vždy jedenkrát 100 ml vody a 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a znovu 100 ml vody, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja.
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1): 0,35 Hmotnostná spektrometria (ESI): 182 (M+l)
c) 4-metoxy-2-metylbenzotiazol
Zmes 19 g (105 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu 3b) , 300 ml 10 % hydroxidu sodného a 40 ml etanolu sa pri teplote 80 - 90 °C pomaly pridá k roztoku 138 g (419 mmol) hexakyanoželezitanu draselného v 350 ml vody. Po skončení pridávania sa teplota udržuje ešte počas 4 hodín na 80 až 90 °C, a potom sa zmes nechá ochladiť na laboratórnu teplotu. Potom sa zmes trikrát extrahuje vždy 300 ml etylacetátu, zmiešané organické extrakty sa vysuší síranom horečnatým a zahustia. Chromatografickým spracovaním na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme amorfného prášku.
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1): 0,3
Hmotnostná spektrometria (DCI): 180 (M+l)
d) 4-hydroxy-2-metylbenzotiazol
Zmes 16,4 g (91,6 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu 3c), 70 ml 57 % kyseliny jodovodíkovej, 15 ml kyseliny octovej a 4,2 g červeného fosforu sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 10 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridá 200 ml vody, pH sa upraví 2N hydroxidom sodným na hodnotu 5 a zmes sa trikrát extrahuje vždy 200 ml etylacetátu. Zmiešané organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme amorfného prášku.
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1): 0,4 Hmotnostná spektrometria (DCI): 166 (M+l)
e) chlorid trans-4-trifluórmetylškoricovej kyseliny
K 1 g (4,6 mmol) 4-trifluórmetyl-E-škoricovej kyseliny a 375 μΐ (4,6 mmol) pyridínu v 11 ml suchého dichlórmetánu sa pri teplote 0 ’C pridá 335 μΐ (4,6 mmol) tionylchloridu. Potom sa zmes bez chladenia mieša počas 1 hodiny, opäť sa ochladí na teplotu 0 ’C a prefiltrujé sa za neprístupu vlhkosti.
ml filtrátu obsahuje zlúčeninu uvedenú v názve a jeho pomerná časť sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
f) 4—[3— (N-glycyl-N-metylamino) -2, 6-dichlórbenzyloxy]-2-me- tylbenzotiazol
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je popísaný v príklade lb) - f) .
Rf (zmes acetónu a vody v pomere 10 : 1): 0,3
Hmotnostná spektrometria (ESI): 410 (M+l)
g) 4-[3-(N-(4-trifluórmetylcinamoylglycyl)-N-metylamino)-2,6dichlórbenzyloxy]-2-metylbenzotiazol
K 245 mg (0,6 mmol) zlúčeniny-uvedenej v názve z príkladu 3f) v 5 ml dichlórmetánu sa pri laboratórnej teplote pridajú 2 ml (1,5 ekvivalentu, 0,9 mmolO roztoku zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu 3e) . Po uplynutí 18 hodín sa pridá' 10 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a zmes sa extrahuje trikrát vždy 20 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší chloridom vápenatým a zahusti.
Chromatografickým spracovaním na silikagéli sa s použitím etylacetátu ako elučného činidla získa zlúčenina uvedená v názve príkladu 3 vo forme amorfného prášku.
Rf (etylacetát): 0,45
Hmotnostná spektrometria (FAB): 608 (M+l)
h) Alternatívna syntéza zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 3
Zmes, ktorú tvorí 200 mg (0,49 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu 3f), 106 mg (0,49 mmol) 4-trifluórmetylškoricovej kyseliny, 160 mg (0,49 mmol) O-[kyán(etoxykarbonyl)metylénamino]-l, 1,3, 3-tetrametylurónium-tetrafluóroborátu (Totu) a 49 mg (0,49 mmol) trietylamínu v 10 ml N-metylpyrolidónu sa mieša počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa zmes nariedi 100 ml etylacetátu, premyje sa dvakrát vždy 100 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a raz 100 ml vody, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa.
Chromatografickým spracovaním na silikagéli sa s použitím etylacetátu ako elučného činidla získa zlúčenina uvedená v názve príkladu 3.
Zlúčeniny z príkladov 4-41 (viď tabulka 1) možno získať analogickým postupom ako je popísaný v príkladoch 1 a 3.
Tabulka 1
Príklad R R1 MS(M + 1)
4 θ'/''''''' 7^7 I ch3 555
^nh2
5 o I ch3 583
1 S· 1
6 1 1 ch3 490
Príklad R R1 MS(M + 1)
7 0 NS ch3 480
8 ch3 540
9 X^x 1 cf3 ch3 608
10 o 1 ch3 570
11 ch3 570
12 0 1^ ch3 530
13 δ°2Χ^<^Χν</'Χ> 1 ch3 576
14 0 ch3 504
Príklad R R1 MS(M + 1)
15 ch3 494
16 0^0 ch3 566
17 ° X Λ ch3 554
18 O o-Z o ch3 626
19 £Gl NHBOC^ ch3 687
20 (5 i >s. >*<N > NHz 0 ch3 587
21 Jo ch3 567
Príklad R R1 MS(M + 1)
22 ch3 583
vl 1 sV·*
23 rV < ch3 554
°v Q/
24 ch3 540
Vv -
25 zŕx 1 ch3 542
26 íí z II ch3 554
II 0 V Π
27 x 1 1 0 ch3 600
°\
28 0^ ch3 645
A J
-•N^ 0 0
Príklad R R1 MS(M + 1)
29 <T I ch3 630
I I o
I °\
30 ch3 600
I °\ ^0
31 0^ s ch3 560
32 ^.0 X I w ch3 544
33 O<^ n r ch3 644
cix u L
34 Q'T'' 0 <s J ^0 ch3 574
35 n ch3 574
36 H ch3 562
k
Príklad R R1 MS(M + 1)
37 0—- —ocf3 ch3 628
38 ch3 570
o
39 1 n ΛΛ 632
Y^v I \J
I
40 V^· I r\ 670
1 \=J
41 I r\ 616
1 \=J
ι
Legenda k tabuľke 1:
BOC = terc. Butoxykarbonyl
z = benzyloxykarbonyl
MS hmotnostná spektrometria
Príklad 42
4—[3— (N- (4-metoxybenzylureidoacetyl) -N-metylamino) -2, 6-dichlórbenzyloxy]-2-metylbenzotiazol
200 mg (0,49 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu 3f) , 63 mg (0,49 mmol) diizopropyletylamínu a 80 mg (0.,49 mmol) N, N-karbonyldiimidazolu v 10 ml N-metylpyrolidónu sa mieša počas 4 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 60 mg t (0,49 mmol) 4-metoxybenzylaminu. Po ďalších 18 hodinách sa pridá 100 ml etylacetátu a zmes sa extrahuje vždy jedenkrát
W vždy 50 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, 5 % roztokom hydrogénsíranu sodného a vody, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí. Chromatografickým spracovaním na silikagéli sa s použitím etylacetátu ako elučného činidla získa zlúčenina uvedená v názve vo forme amorfného prášku.
Rf (etylacetát): 0,15
Hmotnostná spektrometria (FAB): 573 (M+l) £
Zlúčeniny z príkladov 43 - 44 sa získajú analogickým postupom *·' ako je popísaný v príklade 42.
Tabuľka 2
Príklad R' R .MS (M+l)
44 co2 H λ' 645
Legenda k tabuľke 2:
MS = hmotnostná spektrometria
Príklad 45
4—[3— (N- (4-benzyloxykarbonylaminoacetyl) -N-metylamino) -2, 6-dichlórbenzyloxy]-2-metylbenzotiazol
a) K 200 mg (0,49 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu 3f) a 63 mg (0,49 mmol) diizopropyletylamínu v 10 ml N-metylpyrolidónu sa pri laboratórnej teplote pridá 112 mg (0,49 mmol) N-benzyloxykarbonyl-sukcínimidu. Po 18 hodinách sa zmes vyleje do 50 ml vody trikrát sa extrahuje vždy 50 ml etylacetátu. Zmiešané organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia. Chromatografickým spracovaním na silikagéli sa s použitím etylacetátu ako elučného činidla získa zlúčenina uvedená v názve príkladu 45 vo forme amorfného prášku.
Rf (etylacetát): 0,5
Hmotnostná spektrometria (FAB) : 544 (M+l)
b) Alternatívna syntéza zlúčeniny uvedená v názve príkladu 45 mg (0,49 mmol) benzylalkoholu, 63 mg (0,49 mmol) diizopropyletylamínu, 80 mg (0,49 mmol) N,N-karbonyldiimidazolu a na špičku špachtle dimetylaminopyridínu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 8 hodín. Potom sa pridá 200 mg (0,49 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 3f). Po 18 hodinách sa zmes vyleje do 50 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 50 ml etylacetátu. Zmiešané organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia. Chromatografickým spracovaním na silikagéli sa s použitím etylacetátu ako elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v názve príkladu 45.
Príklad 46
4—[3—(N-(4-trans-trifluórmetylcinamoylglycyl)-N-metylamino)-6chlór-2-metoxybenzyloxy]-2-metylbenzotiazol
a) 2-chlór-6-metoxy-3-nitrotoluén a 2,6-dimetoxy-3-nitrotoluén
K 5,8 g 60 % suspenzie nátriumhydridu v minerálnom oleji v 200 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá 5,8 ml (0,145 mol) metanolu. Po uplynutí 30 minút sa pridá 30 g (0,145 mol) 2, 6-dichlór-3-nitrotoluénu v dimetylformamide, pričom sa teplota zvýši na približne 20 °C. Potom sa zmes mieša počas 1,5 hodiny bez chladenia, pridá sa približne 300 g ladu a zmes sa extrahuje trikrát vždy 800 ml etylacetátu. Extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli sa s použitím zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 2 ako elučného činidla sa získajú tri zlúčeniny uvedené v názve vo forme olejov.
1. izomér (2-metoxy-6-chlór-3-nitrotoluén)
Rf (zmes etylacetátu a n-haptánu v pomere 1 : 2): 0,4
2, 6-dimetoxy-3-nitrotoluén
Rf (zmes etylacetátu a n-haptánu v pomere 1 : 2): 0,3
2. izomér (2-chlór-6-metoxy-3-nitrotoluén)
Rf (zmes etylacetátu a n-haptánu v pomere 1 : 2): 0,25
Hmotnostná spektrometria (DCI) : 202 (M+l) pre oba chlórmetoxyizoméry
Hmotnostná spektrometria (DCI): 198 (M+l) pre dimetoxy-produkt
b) 2-metoxy-6-chlór-3-nitrobenzylbromid g (40 mmol) 1. izoméru zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu 4 6a) sa podrobí reakcii analogickým postupom ako je opísaný na prípravu zlúčeniny uvedenej v názve príkladu la).
Rf (zmes etylacetátu a n-haptánu v pomere 1 : 2) : 0,35
Hmotnostná spektrometria (DCI): 280 (M+l)
c) Zlúčenina uvedená v názve príkladu 46 sa získa analogickým postupom ako je popísaný v príkladoch 1 a 3.
Rf (etylacetát): 0,4
Hmotnostná spektrometria (EAB): 604 (M+l)
Zlúčeniny z príkladov 47 a 48 sa získajú analogickým postupom ako je opísaný v príklade 46. V tabuľke 3 „Me znamená „metyl a „MS znamená „hmotnostná spektrometria.
Tabuľka 3
Príklad R1 R2 R3 MS(M + 1)
47 Cl OMe 4-CF3 604
48 OMe OMe 4-CF3 600
Τ> ν' £39 -9 9-

Claims (6)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. atóm vodíka,
1. atóm kyslíka,
1. atóm vodíka,
1. alkéndiylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka,
1. skupinu -C(O)-D-E,
1. atóm vodíka,
1 až 5 atómami uhlíka,
1. atóm vodíka,
1 až 5 atómami uhlíka,
e) symboly
R6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú vždy
1.
) atóm vodíka,
1. atóm vodíka, 2. atóm halogénu, 3. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, 4. skupinu O-R6, 5. skupinu S-R6, 6. skupinu NHR6, 7. arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka 8. arylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 9. skupinu C(O)-OR6, 10. skupinu C(0)-H, 11. alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, 12. nitroskupinu, 13. skupinu SO3R7,
14. kyanoskupinu, alebo
15. skupinu C(O)-NHR8, pričom skupiny 3., 7., 8. a 11. môžu byť pripadne substituované jednou alebo viacerými skupinami, ako sú skupiny vybrané zo súboru zahrňujúceho skupiny C (O) - (0) 0-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v .alkylovej časti, skupiny OR6, SR7, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny NHR3 a atómy halogénov, znamenajú
d) symboly vždy
1. atóm dusíka, alebo
1. Síru obsahujúce heterocyklické zlúčeniny so všeobecným vzorcom I s
ío>>(I) R3 X v ktorom
a) jeden zo zvyškov X:, X2 a XJ predstavuje skupinu C-O-R2, a
zvyšné zo symbolov X1, X\ XJ a X4 sú rovnaké ' alebo rozdielne a znamenajú vždy
2) zlúčenina so všeobecným vzorcom VIII sa diazotáciou a následnou reakciou s HS-CHRi-CO2H premení na zlúčeninu so všeobecným vzorcom IX v ktorom majú symboly R1, R3, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I,
2) takto získaná zlúčenina so všeobecným vzorcom IV
H (IV) sa zohrieva do varu s Lawessonovým činidlom v butylacetáte alebo inom inertnom rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom V (V) pričom symboly R1, R3, X2, X3 a X4 vo všeobecných vzorcoch IV a V majú významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, pričom zvyšok X2 alebo X3 predstavuje skupinu C-O-Rz, kde R2 znamená skupinu R2', ktorá predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,
2.
alkylovú skupinu s až .5 atómami uhlíka, alebo
2. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
2. Síru obsahujúce heterocyklické zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1, v ktorých
a) symboly R1 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vždy
2. atóm síry, alebo
2. arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alebo
2. alkéndiylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,
2. skupinu -C(S)-D-E,
2. skupinu C (0) - (0) 0-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo
2-fluórfenylalanínu, 3-fluórfenylalaninu, 4-fluór- fenylalanínu, tyrozínu, O-metyltyrozínu, b—(2— -tienyl)alanínu, glycínu, cyklohexylalanínu, leucínu, izoleucinu, valínu, norleucínu, fenylglycínu, serínu, cysteínu, aminopropiónovej kyseliny alebo aminomaslovej kyseliny,
g) R3 predstavuje
2.
alkylovú skupinu s
2.
2. skupinu CR1,
b) symboly R1 a RJ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vždy
3) zlúčenina so všeobecným vzorcom IX sa cyklizáciou za súčasnej dekarboxylácie a odštiepenia vody v inertnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla prevedie na zlúčeninu so všeobecným vzorcom X (X) v ktorom majú symboly R1, R3,
X3 a X4 významy definované 'vyššie v prípade všeobecného' vzorca I,
b) zlúčenina so všeobecným vzorcom VI alebo X (VI) v ktorých majú symboly X2, X3, X4, R1 a R3 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, pričom v prípade zlúčenín so všeobecným vzorcom VI znamená symbol X2 alebo X3 skupinu C-O-H, sa deprotonuje uhličitanom céznym alebo uhličitanom draselným v inertnom rozpúšťadle, a pri laboratórnej teplote sa podrobí reakcii so zlúčeninou so všeobecným vzorcom XI (XI) v ktorom majú symboly R4 a R’ významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca II
c) takto získaná zlúčenina so všeobecným vzorcom XII alebo
Xlľ (Xlľ) v ktorých majú symboly R1, R3, R4, R5, X2, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecných vzorcov I a II, sa pomocou halogenidu prechodného kovu redukuje na zlúčeninu so všeobecným vzorcom XIII alebo XIII' v ktorých majú symboly R1, definované vyššie v prípade
R3, R4, R5, X2, X3 a X4 významy šeobecných vzorcov I a II,
d) zlúčenina so všeobecným vzorcom XIII alebo ΧΙΙΓ sa podrobí reakcii s aktivovaným, vhodne chráneným derivátom aminokarboxylovej kyseliny A, A-Prot, v inertnom rozpúšťadle, prípadne s pridaním Ν,Ν-dimetylaminopyridínu, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom XIV.alebo XIV'
H
H (XIV) (XIV') v ktorých majú symboly A, R1, R3, R4, R5, X2, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecných vzorcov I a II, a Prot predstavuje ochrannú skupinu aminoskupiny, pričom sú chránené oba protóny aminoskupiny,
e) na zlúčeninu so všeobecným vzorcom XIV . alebo XIV' sa pôsobí hydridom alkalického kovu, uhličitanom alkalického kovu alebo alkoxidom v inertnom rozpúšťadle, a potom sa podrobí reakcii so zlúčeninou so všeobecným vzorcom R6X, kde má R6 význam definovaný vyššie v prípade všeobecného vzorca I a X predstavuje odstupujúcu skupinu, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom XV alebo XV' (XV) (XV') v ktorých majú symboly A, Rľ, R3, R4, R5, R6, X2, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecných vzorcov I a II, a Prot má význam definovaný vyššie v prípade všeobecného vzorca XIV,
f) na odstránenie ochrannej skupiny, Prot, zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom XV alebo XV' sa v prípade, že ide o ftaloylovú skupinu, táto zlúčenina výhodne podrobí reakcii s hydrazínom v alkoholoch ako rozpúšťadlách pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou varu, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom XVI alebi XVľ v ktorých majú symboly A, R:, R3, R4, R5, R6, X2, XJ a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecných vzorcov I a II, a Pro t * má význam definovaný vyššie v prípade všeobecného vzorca XIV, »
gi) zlúčenina so všeobecným vzorcom XVI alebo XVľ sa podrobí reakcii s aktivovaným derivátom kyseliny so všeobecným vzorcom
XVII, XVIII alebo XIX
E-D-C(0)-OH (XVII) E-D-C(S) -OH (XVIII » • E-D-SO2-OH (xix)
v ktorých majú symboly D a E významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca II, alebo sa g2) zlúčenina so všeobecným vzorcom XVI alebo XVI' podrobí reakcii s amínom alebo alkoholom so všeobecným vzorcom XX
E-D-Z (XX) v ktorom majú symboly E a D významy definované vyššie a Z predstavuje hydroxyskupinu alebo aminoskupinu, pričom sa však najprv zlúčenina so všeobecným vzorcom XVI, XVľ alebo XX podrobí reakcii s dvojnásobne aktivovanou karbonylovou zlúčeninou a vzniká močovinové prípadne uretánové zoskupenie, napríklad s karbodiimidom, fosgénom alebo esterom kyseliny chlóruhličitej v inertnom rozpúšťadle, alebo sa g3) ' zlúčenina so všeobecným vzorcom XVI alebo XVI' podrobí reakcii zo zodpovedajúcim izokyanátom alebo izotiokyanátom v inertnom rozpúšťadle, a
h) získaná zlúčenina so všeobecným vzorcom I sa prípadne f pomocou známych spôsobov prevedie na jej fyziologicky * prijateľnú sol.
3) takto získaná zlúčenina so všeobecným vzorcom V sa podrobí radikálovej ·cyklizácii s reakčným činidlom tvoriacim radikály, výhodne K3Fe(CN)6 alebo Br2, v inertnom rozpúšťadle pri teplotách medzi 80 - 110 JC, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom VI (VI) v ktorom majú symboly R1, R3, X2, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, pričom zvyšok X2 alebo X3 predstavuje skupinu C-O-R2, kde R2 znamená skupinu R2', ktorá predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, a
3. Síru obsahujúce heterocyklické zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podlá nároku 1 alebo 2, v ktorých
a) symboly R1 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vždy 1. atóm vodíka, 2. alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, 3. skupinu NH-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, 4. skupinu 0-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, 5. skupinu S-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, 6. skupinu C(O)-H, 7. skupinu CO2R6, alebo 8. alkenylovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, pričom skupiny 2. - 5 . a 8. môžu byť prípadne
substituované jednou alebo viacerými skupinami, ako sú napríklad skupiny vybrané zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, skupiny CO2R6 a skupiny NHR8,
b) A predstavuje zvyšok leucínu, izoleucinu, valínu, alaninu, metionínu, glycínu, serinu, aminopropiónovej kyseliny alebo aminomaslovej kyseliny.
3.
arylalkylovú skupinu so
6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti.
3. skupinu 0-R6,
3. skupinu NR8,
l) symboly n a m sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú vždy číslo 0 - 6, a
m) o má hodnotu 0 alebo 1, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
3. heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, pričom skupiny 2. a 3. môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami, ako napríklad skupinami vybranými zo súboru zahrňujúceho skupiny NR8R9, kyanoskupinu, skupiny CO2R6, SO3R7, nitroskupinu, skupiny SO2NR8R9, SO2R6, skupiny O-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny S-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a alkenylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, pričom skupiny O-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka a alkylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka môžu byť prípadne čiastočne alebo úplne halogénsubstituované,
k) Y predstavuje
3. skupinu - (CH2) n-Y0-(CH2)m-,
3. skupinu -SO2-D-E, alebo
3. skupinu C (0) - (0) o-alkyl-aryl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a 6 až 10 atómai uhlíka v arylovej časti,
h)
R10 znamená
3 až 5 atómami uhlíka,
3.
alkenylovú skupinu s
3.
4) zlúčenina so všeobecným vzorcom VI, v ktorej zvyšok X2 alebo X3 predstavuje skupinu C-O-R2, definovanú pod bodom 3, sa podrobí reakcii s reakčným činidlom štiepiacim étery v inertnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla pri teplotách medzi O °C a teplotou varu, a vzniká zlúčenina so všeobecným vzorcom VI, v ktorom zvyšok X2 alebo X3 predstavuje skupinu CO-R2, a R2 = R2' = atóm vodíka, alebo že sa a2) D zlúčečnina so všeobecným vzorcom VII ο(·Μ+) (VII) v ktorom majú symboly R5, XJ a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, a M predstavuje draslík, sodík alebo céziúm, postupnou reakciou s oxidom uhličitým a potom amoniakom pri zvýšenom tlaku a teplote, výhodne tlaku 10 Mpa a teploty 200 °C, premení na zlúčeninu so všeobecným vzorcom VIII (VIII) v ktorom majú symboly R3, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I,
4. Spôsob prípravy zlúčenín.
so všeobecným síru obsahujúcich heterocyklických
I podlá.nárokov 1 až 3, vyvzorcom júci sa t ý m, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom III v ktorom majú symboly R3, X2, X3 a X4 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, najprv acyluje aktivovaným derivátom teplotách karboxylovej kyseliny s použitím pomocnej bázy pri medzi 0 - 20 °C,
4. skupinu S-R6,
4. cykloalkándiylovú skupinu s uhlíka, 3 až 10 atómami 5. cykloalkylalkándiylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti uhlíka v alkándiylovej časti, a 1 až 3 atómami 6. cykloalkéndiylovú skupinu s uhlíka, alebo 3 až 10 atómami 7. cykloalkenylalkándiylovú skupinu s 3 .až 10 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 3
atómami uhlíka v alkándiylovej časti, pričom skupiny 1.-7. môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami, ako napríklad skupinami vybranými zo súboru zahrňujúceho skupiny OR6, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny CO2R7, NR6R9, SO2R6, SO2NR8R9, SO3R7 a C(O)-NR8R9,
j) E znamená
4. atóm vodíka,
i) D predstavuje
4. arylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
4.
atóm halogénu, skupinu OR6, skupinu SR6,
5. Síru obsahujúce heterocyklické zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa nárokov 1 až 3 na použitie ako liečivo.
5. skupinu NHR6,
6. alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka,
7. skupinu C(O)-OR6,
8. skupinu C(O)-H,
9. nitroskupinu,
10. kyanoskupinu, alebo
11. skupinu C (O)-NHR8, pričom skupiny 2. a 6. môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinymi, ako sú skupiny vybrané zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, skupiny CO2R6 a skupiny NHR8, a
b) symboly. R6,' R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne ä predstavujú vždy
i.
atóm vodíka,
5. cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka,
6. cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
7. skupinu C (0) - (O) o-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo·.
8. skupinu C (0) - (NH) o-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti,
f) A znamená zvyšok aminokarboxylovej kyseliny, napríklad metionínu, alanínu, fenylalanínu, 2-chlórfenylalalninu, 3-chlórfenylalanínu, 4-chlórfenylalaninu,
5.
kyanoskupinu, alebo
6.
alkylovú skupinu s
6. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu síru obsahujúcu heterocyklickú zlúčeninu so všeobecným vzorcom I podľa nárokov 1 až 4.
SK631-97A 1996-05-22 1997-05-20 Heterocyclic antagonists of bradykinin containing sulphur, preparation method thereof and drugs containing the same SK63197A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19620508A DE19620508A1 (de) 1996-05-22 1996-05-22 Schwefelenthaltende heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK63197A3 true SK63197A3 (en) 1997-12-10

Family

ID=7794948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK631-97A SK63197A3 (en) 1996-05-22 1997-05-20 Heterocyclic antagonists of bradykinin containing sulphur, preparation method thereof and drugs containing the same

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5834500A (sk)
EP (1) EP0808838B1 (sk)
JP (1) JP4125803B2 (sk)
KR (1) KR970074781A (sk)
CN (1) CN1169992A (sk)
AT (1) ATE252567T1 (sk)
AU (1) AU2351097A (sk)
BR (1) BR9703370A (sk)
CA (1) CA2205785A1 (sk)
CZ (1) CZ154797A3 (sk)
DE (2) DE19620508A1 (sk)
ES (1) ES2205086T3 (sk)
HR (1) HRP970279A2 (sk)
HU (1) HUP9700914A3 (sk)
ID (1) ID16952A (sk)
IL (1) IL120863A0 (sk)
NO (1) NO972312L (sk)
PL (1) PL320105A1 (sk)
SK (1) SK63197A3 (sk)
TR (1) TR199700391A2 (sk)
ZA (1) ZA974416B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7202363B2 (en) * 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
AU2006228957A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2009322270B2 (en) 2008-12-05 2014-12-18 Abbvie Bahamas Ltd Thieno [3, 2-c] pyridine derivatives as kinase inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2013012909A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitor with improved aqueous solubility
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE64995B1 (en) * 1987-07-14 1995-09-20 Warner Lambert Co Novel benzothiophenes having antiallergic activity and both novel and other selected benzothiophenes having activity for treating acute respiratory distress syndrome
US4863923A (en) * 1988-07-01 1989-09-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting superoxide release
EP0534505B1 (en) * 1989-07-06 1998-12-09 Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha Laser deposition method
US5212182A (en) * 1990-10-03 1993-05-18 American Home Products Corpooration Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics
GB9122098D0 (en) * 1991-10-17 1991-11-27 Ici Plc Fungicides
US5438064A (en) * 1991-12-23 1995-08-01 American Home Products Corporation Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents
AU686115B2 (en) * 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
GB9317949D0 (en) * 1993-08-28 1993-10-13 Stevens Malcolm F G Benzothiazole compounds
US5545641A (en) * 1994-10-20 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin
WO1996012488A1 (en) * 1994-10-20 1996-05-02 Eli Lilly And Company Bicyclic bradykinin receptor antagonists
KR970707098A (ko) * 1994-10-27 1997-12-01 후지야마 아키라 브라디키닌 길항제로서 피리도피리미돈, 퀴놀린 및 융합된 N-헤테로사이클(Pyridopyrimidones, quinolines and fused N-heterocycles as bradykinin antagonists)

Also Published As

Publication number Publication date
EP0808838A1 (de) 1997-11-26
KR970074781A (ko) 1997-12-10
CA2205785A1 (en) 1997-11-22
HUP9700914A3 (en) 1999-05-28
TR199700391A2 (xx) 1997-12-21
CN1169992A (zh) 1998-01-14
NO972312D0 (no) 1997-05-21
US5834500A (en) 1998-11-10
MX9703724A (es) 1998-06-28
ZA974416B (en) 1997-11-24
CZ154797A3 (en) 1997-12-17
NO972312L (no) 1997-11-24
ID16952A (id) 1997-11-27
ES2205086T3 (es) 2004-05-01
HU9700914D0 (en) 1997-07-28
EP0808838B1 (de) 2003-10-22
DE19620508A1 (de) 1997-11-27
ATE252567T1 (de) 2003-11-15
HRP970279A2 (en) 1998-04-30
IL120863A0 (en) 1997-09-30
PL320105A1 (en) 1997-11-24
DE59710874D1 (de) 2003-11-27
HUP9700914A2 (hu) 1998-11-30
JPH1067762A (ja) 1998-03-10
AU2351097A (en) 1997-11-27
BR9703370A (pt) 1998-09-22
JP4125803B2 (ja) 2008-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1819693B1 (en) Antithrombotic diamides
SK381192A3 (en) Imidazole derivatives with a lateral biphenylsulfonyl urea or biphenylsulfonyl urethane chain, method of preparation the same and a pharmaceutical composition containing said derivatives
SK34897A3 (en) Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives preparation method thereof and their use as bradykinin antagonists
WO2006057845A1 (en) Aromatic ether derivatives useful as thrombin inhibitors
NO300271B1 (no) Pyrazolopyridin-forbindelser og farmasoytiske preparater inneholdende disse
US6140341A (en) Aminoalkyl and acylaminoalkyl ethers, process for their preparation, and their use as bradykinin receptor antagonists
CZ91498A3 (cs) Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
SK63197A3 (en) Heterocyclic antagonists of bradykinin containing sulphur, preparation method thereof and drugs containing the same
PT773932E (pt) Derivados da benzenossulfonamida usados como antagonistas da bradiquinina
EP1520855B1 (en) Thieno(2,3-b)pyridine derivatives useful as antagonists of gonadotropin releasing hormone
ES2277389T3 (es) Cetonas heterociclicas como antagonistas npy 15.
MXPA97003724A (en) Heterociclic bradiquinin antagonists with sulfur content, procedure for preparation and emp
김선미 Synthesis and Biological Evaluation of an Orally Bioavailable Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH) Receptor Antagonist
MXPA97002028A (es) Antagonistas de bradiquinina heterociclicos, sustituidos con fluoroalquilo y fluoroalcoxi, procedimientos para su preparacion y su utilizacion
MXPA97001857A (en) Aminoalquil-eteres and acilaminoalquil-eteres, procedure for its preparation and its use as antagonists of bradiquin receptors
MXPA98002372A (en) Condensed n-heterocicles, substituted with benciloxi, procedure for its preparation and its employment as antagonists of bradiquin receptors