KR970074781A - 황 함유 헤테로사이클릭 브라디키닌 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
화학식(1)의 화합물 및 생리적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도를 기술하고 있다.
상기 화학식(1)에서 X1내지 X4, R1및 R3은 명세서 및 특허청구의 범위에서 정의하는 바와 같다.
Description
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
Claims (6)
- 화학식(1)의 화합물 및 생리적으로 허용되는 이의 염.상기 화학식(1)에서 X1, X2및 X3라디칼 중의 하나는 C-O-R2이고, 그밖의 X1, X2및 X3, X4는 동일하거나 상이한 N 또는 CR1이고, R1및 R3은 동일하거나 상이한 H, 할로겐, (C1-C6)-알킬, O-R6, S-R6, NHR6, (C|6-C12)-아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C3)-알킬, C(O)-OR6, C(O)-H, (C2-C5)-알케닐, NO2, SO3R|7, CN 또는 C(O)-NHR8〔여기서, (C1-C6)-알킬, (C6-C12)-아릴-, (C6-C12)-아릴, (C1-C3)-알킬 및 (C2-C5)-알케닐은 C(O)-(O)0-(C1-C5)-알킬, OR6, SR7, NO2, CN, NHR|8및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다〕이고, R2는 화학식(2)의 화합물이며,상기 화학식(2)에서, R4및 R5는 동일하거나 상이한 H, 할로겐, OR6, SR|6, CN 또는 (C1-C5)-알킬이고, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이한 H, (C1-C5)-알킬, (C3-C5)-알케닐, (C6-C12)-아릴-(C1-C3)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C3)-알킬, C(O)-(O)0-(C1-C5)-알킬 또는 C(O)-(NH)O-(C|1-C5)-알킬이고 A는 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 2-클로로페닐알라닌, 3-클로로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 2-플로오로페닐알라닌, 3-플로오로페닐알라닌, 4-플로오로페닐알라닌, 티로신, O-메틸티로신, β-(2-티에닐)알라닌, 글리신, 사이클로헥실알라닌, 로이신, 이소노르신, 발신, 노르로이신, 페닐글리신, 세린, 시스테인, 아미노프로피온산 또는 아미노부티르산과 같은 아미노카복실산이고, R9는 H, C(O)-(O)O-(C1-C5)-알킬 또는 C(O)-(O)O-(C1-C3)-알킬-(C6-C10)아릴이고, R10은 -C(O)-D-E, -C(S)-D-E, -SO-D-E 또는 수소이고, D는 (C2-C5)-알켄디일,(C1-C3)-알칸디일 -(CH|2)n-Y0-(CH2)m-, (C3-C10)-사이클로알칸디일- (C3-C10)-사이클로아킬, (C1-C3)-알칸디일, (C3-C10)-사이클오알켄디일 또는 (C3-C10)-사이클로알케닐 (C1-C3)-알칸디일〔이들은 OR6, NO2, CN, CO2R7, NR8R9, SO2R6, SO2NR|8R9, SO3R7및 C(O)-NR8R9로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다〕이고, E는 H, (C6-C10)-아릴 또는 (C1-C9)-헤테로아릴〔여기서, (C6-C10)-아릴 및 (C1-C9)-헤테로아릴은 NR8R9, CN, CO2R6, SO3R7, NO2, SO2NR8R9, SO2R6, O-(C1-C5)-알킬, S-(C1-C|5)-알킬, (C1-C5)-알킬 및 (C2-C5)-알케닐(여기서, O-(C1-C5)-알킬 및 (C1-C|5)-알킬은 할로겐으로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않을수 있고, Y는 O, S 또는 NR8이고 n 및 m은 동일하거나 상이한 0 내지 6의 수이고 O는 0 또는 1이다.
- 제1항에 있어서, R1및 R3이 동일하거나 상이한 H, (C1-C6)-알킬, O-R6, S-R6, NHR6, (C2-C5)알케닐, C(O)-OR6, C(O)H, NO2, CN 또는 C(O)-NHR8〔여기서, (C1-C6)-알킬 및 (C2-C5)-알케닐은 할로겐, CO2R6및 NHR8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다〕이고, R6, R7및 R8이 동일하거나 상이한 H, (C1-C5)-알킬 또는 (C6-C10)-아릴-(C1-C3)-알킬인 화학식(1)의 화합물 및 생리적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서 R1및 R3이 동일하거나 상이한 H, (C1-C4)-알킬, NH-(C1-C4)-알킬, O-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C4)-알킬, C(O)-H, CO2R6또는 (C2-C3)-알케닐〔여기서, (C1-C4)-알킬, NH-(C1-C5)-알킬, O-(C1-C|5)-알킬, S-(C1-C5)-알킬 및 (C2-C3)-알케닐은 할로겐, CO2R6및 NHR8R로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다〕이고 A가로이신, 이소노르신, 발린, 알라닌, 메티오닌, 글리신, 세린, 아미노프로피온산 또는 아미노부티르산인 화학식(1)의 화합물 및 생리적으로 허용되는 이의염.
- 화학식(3)의 화합물을 0 내지 20℃의 논도에서 보조 염기를 사용하여 활성화된 카복실산 유도체로 아실화(1)시키고, 생성된 화학식(4)의 화합물을 부틸 아세테이트 또는 기타의 고비점 용매 중의 라웨슨 시약(Laweson's reagent)과 함께 가열하여 비등시키고 , 이로써 화학식(5)의 화합물〔여기서, X2또는 X3이 C-O-R2인 경우, R2는 R2′=H 또는 (C1-C5)알킬이다〕을 수득(2)하며, 생성된 화학식(5)의 화합물을 자유 라디칼 폐환 반응에 의하여 자유 라디칼 발생 시약, 바람직하게는 K3Fe(CN)6또는 Br2와 함께 불활성 용매 속에서 80 내지 110℃의 온도로 반응시켜 화학식(6)의 화합물〔여기서, X2또는X3이 C-O-R2인 경우, R2는 R2′=H 또는 (C1-C5)알킬이다〕을 수득(3)하고, X2또는 X3이 C-O-R2이고 위에서 정의한 화학식(6)의 화합물을 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 0℃내지 비점의 온도에서 에테르 분해 시약을 사용하여 X2또는 X3이 COR2이고 R2가 R2′=수소인 화학식(6)화합물로 전환(4)시키거나(a1), 화학식(7)의 화합물을 승합 및 승온, 바람직하게는 100atm과200℃하에서 CO2및 NH3로 연속 처하여 화학식(8)의 화합물로 전환(1)시키고, 화학식(8)의 화합물을 디아조화시미고 HS-CHR1-CO2H로 계속 처리하여 화학식(9)의 화합물로 전환(2)시키며, 화학식(9)의 화합물을 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 탈카복실화 반응 및 물 제거 반응를 동시에 수행하면서 폐환시켜 화학식(10)의 화합물로 전환(3)시키고(a2), 화학식(6) 또는 화학식(10)의 화합물을 불활성 용매속에서 Cs2CO3또는 K2CO|3로 탈양성자화시키고, 이를 실온에서 화학식(11)의 화합물과 반응키고(b), 생성된 화학식(12) 또는 화학식(12a)의 화합물을 전이금속 할라이드로 환원시켜 화학식(13) 또는 화학식(13a)의 화합물을 형성하고(c), 화학식(13) 또는 화학식(13a)의 화학물을, 경우에 따라, DMAP를 첨가함으로써 불활성 용매 속에서 화학식 A(A-Prot)의 적절히 보호된 활성화 아미노복카실산 유도체와 반응시켜 화학식(14) 또는 화학식(14a)의 화합물을 수득하고(d), 화학식(14) 또는(14a)의 화합물을 불활성 용매속에서 알카리 금속 하이드라이드, 알카리 금속 카보네이트 또는 알콜레이트로 처리한 후에 R6X(여기서, X는 이탈 그룹이다)와 반응시켜 화학식(15) 또는 화학식(15a)의 화합물을 수득하고(e), 화학식(15) 또는 화학식(15a)의 화합물로부터 보호기(Prot.)를 제거하기 위하여, 프탈로일 그룹의 경우, 화학식(15) 또는 화학식(15a)의 화합물을 실온 내지 비점의 온도하에 용매로서의 알콜속에서 히드라진과 반응시켜 화학식(16) 또는 화학식(16a)의 화합물을 수득하고(f), 화학식(16) 또는 화학식(16a)의 화합물을 화학식(17), 화학식(18) 또는 화학식(19)의 활성화산 유도체와 반응시키거나(g1), 화학식(16) 또는 화학식(16a)의 화합물을 불활성 용매속에서 화학식(20)의 아민 또는 알콜과 반응(여기서, 화학식(16) 또는 화학식(16a) 또는 화학식(20)의 화합물은 우레아 그룹 또는 우레탄 그룹을 형성하기 위하여 카보디이미드, 포스겐 또는 클로마보네이트와 같은 이중 활성화 카보닐 화화물과 예비 반응시키다)시키거나(g2), 화학식(16) 또는 화학식(16a)의 화합물을 불활성 용매속에서 적당한 이소시아네이트 또는 이소시아네이트와 반응시키고(g3), 경우에 따라 공지된 방법을 사용하여, 생성된 화학식(1)의 생성물을 생리적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴(h)을 포함하여, 제1항 내지 제3항 중의 어느한 항에 따르는 화학식(1)의 화합물 및 생리적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.상기 화학식(3) 내지 (20)에서, X1내지 X4, R1내지 R10, A, D, E, Y, n, m 및 o는 제1항에서 정의한 바와 같고, M은 칼륨, 나트륨 또는 세슘이고, Z는 OH 또는 NH2이고, Prot, 은 보호 그룹이다.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 약제로서의 용도.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식(1) 화합물을 하나 이상 포함하는 약제.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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