JPH1067762A - イオウを含有する複素環式ブラジキニンアンタゴニスト、それらの製造法およびそれらの使用 - Google Patents
イオウを含有する複素環式ブラジキニンアンタゴニスト、それらの製造法およびそれらの使用Info
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Abstract
オウを含有する複素環式化合物と、それらの製造法の提
供。 【解決手段】 下記式(I) 〔式中、X1、 X2またはX3基のうち1つはC−O−R2
であり、それぞれの場合において、その他のX1、 X2お
よびX3、さらにX4は同一または異なってNまたはCR
1であり;R1およびR3は同一または異なってH、ハロ
ゲン、(C1〜C6)−アルキル、O−R6、S−R6、NH
R6、(C6〜C12)−アリール、(C6〜C12)−アリール
−(C1〜C3)−アルキルなどであり、ここでアルキル、
アリールおよびアルケニルは場合により置換することが
でき;R2は下記式(II)
Description
2,182、US 5,126,165およびUS 5,43
8,064はO−およびN−置換キノリンおよびそれら
のブラジキニン受容体アンタゴニストとしての使用を開
示している。本発明は改善された薬物動態を示すイオウ
−含有複素環式化合物に関する。
〔式中、 a) X1、 X2またはX3基のうち1つはC−O−R2で
あり、それぞれの場合において、その他のX1、 X2およ
びX3、さらにX4は同一または異なって、 1. N 2. CR1 であり; b) R1およびR3は同一または異なって、 1. H 2. ハロゲン 3. (C1〜C6)−アルキル 4. O−R6 5. S−R6 6. NHR6 7. (C6〜C12)−アリール 8. (C6〜C12)−アリール−(C1〜C3)−アルキル 9. C(O)−OR6 10. C(O)−H 11. (C2〜C5)−アルケニル 12. NO2 13. SO3R7 14. CN 15. C(O)−NHR8 であり、ここで3、7、8および11は場合によりC
(O)−(O)o−(C1〜C5)−アルキル、OR6、 SR7、
NO2、CN、NHR8またはハロゲンのような1個以上
の基により置換することができ;
って、 1. H 2. (C1〜C5)−アルキル 3. (C3〜C5)−アルケニル 4. (C6〜C12)−アリール−(C1〜C3)−アルキル 5. (C3〜C10)−シクロアルキル 6. (C3〜C10)−シクロアルキル−(C1〜C3)−アル
キル 7. C(O)−(O)o−(C1〜C5)−アルキル 8. C(O)−(NH)o−(C1〜C5)−アルキル であり; f) Aはアミノカルボン酸、例えばメチオニン、アラ
ニン、フェニルアラニン、2−クロロフェニルアラニ
ン、3−クロロフェニルアラニン、4−クロロフェニル
アラニン、2−フルオロフェニルアラニン、3−フルオ
ロフェニルアラニン、4−フルオロフェニルアラニン、
チロシン、O−メチルチロシン、β−(2−チエニル)
アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、ロイシ
ン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン、フェニルグ
リシン、セリン、システイン、アミノプロピオン酸また
はアミノ酪酸であり;
10)−アリール であり; h) R10は 1. −C(O)−D−E 2. −C(S)−D−E 3. −SO2−D−E 4. 水素 であり; i) Dは 1. (C3〜C5)−アルケンジイル 2. (C1〜C8)−アルカンジイル 3. −(CH2)n−Yo−(CH2)m− 4. (C3〜C10)−シクロアルカンジイル 5. (C3〜C10)−シクロアルキル−(C1〜C3)−アル
カンジイル 6. (C3〜C10)−シクロアルケンジイル 7. (C3〜C10)−シクロアルケニル−(C1〜C3)−ア
ルカンジイル であり、ここで1〜7は場合によりOR6、 NO2、C
N、CO2R7、NR8R9、SO2R6、SO2NR8R9、
SO3R7またはC(O)−NR8R9のような1個以上の基
により置換することができ;
N、CO2R6、SO3R7、NO2、SO2NR8R9、SO
2R6、O−(C1〜C5)−アルキル、S−(C1〜C5)−ア
ルキル、(C1〜C5)−アルキルまたは(C2〜C5)−アル
ケニルのような1個以上の基により置換することがで
き、またO−(C1〜C5)−アルキルおよび(C1〜C5)−
アルキルは場合によりハロゲンにより部分的または完全
に置換することができ; k) Yは 1. O 2. S 3. NR8 であり; l) nおよびmは同一または異なって0〜6の数であ
り; m) oは0または1である〕。
分枝状である。同様に、このことはそれらから誘導され
るアルコキシのような基にもあてはまる。アルケニルは
単不飽和または多不飽和化合物、例えば1,4−ブタジ
エニル、8,11−ヘプタジエニル、8,11,14−ヘ
プタトリエニルおよびブテニルである。同様に、このこ
とはシクロアルケニルにもあてはまる。シクロアルキル
は単環式または二環式化合物、例えばシクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロノニル
である。同様に、このことはシクロアルケニルにもあて
はまる。
ル、ナフチルまたはビフェニリル、好ましくはフェニル
である。同様に、このことはそれらから誘導されるアラ
ルキルのような基にもあてはまる。ハロゲン(Hal)
はフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくは塩素また
はフッ素である。(C1〜C9)−ヘテロアリールはフェニ
ルまたはナフチルから誘導され、1個以上のCH基がN
により置換され、そして/または少なくとも2個の隣接
するCH基がS、NHまたはOと置換される(5員の芳
香環の生成を伴う)基である。さらに、二環式基(例え
ばインドリジニル)の縮合部位の一方または両方の原子
もまたN原子であってよい。
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾピラノニ
ル、クマリニル、ピラノニルおよびフランジオニルであ
る。
はRemington's pharmaceutical Sciences (A. R. Genna
rd編, Mack Publishing Co., Easton PA, 第17版, 1418
頁 (1985年))に記載されているような有機塩および無
機塩の両方である。その物理的および化学的安定性、さ
らにその溶解性のために、とりわけナトリウム、カリウ
ム、カルシウムおよびアンモニウム塩が酸性基の場合好
ましい:塩酸、硫酸またはリン酸、あるいはカルボン酸
またはスルホン酸、とりわけ酢酸、クエン酸、安息香
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびp−トルエン
スルホン酸の塩が塩基性基の場合好ましい。
て、 1. H 2. (C1〜C6)−アルキル 3. O−R6 4. S−R6 5. NHR6 6. (C2〜C6)−アルケニル 7. C(O)−OR6 8. C(O)−H 9. NO2 10. CN 11. C(O)−NHR8 であり、ここで2および6は場合によりハロゲン、CO
2R6またはNHR8のような1個以上の基により置換す
ることができ; b) R6、 R7およびR8は同一または異なって、 1. H 2. (C1〜C5)−アルキル 3. (C6〜C10)−アリール−(C1〜C3)−アルキル であり、そして残りの基および変数は上記で定義された
通りである式(I)の化合物が好ましい。
て、 1. H 2. (C1〜C4)−アルキル 3. NH−(C1〜C5)アルキル 4. O−(C1〜C5)アルキル 5. S−(C1〜C5)アルキル 6. C(O)−H 7. CO2R6 8. (C2〜C3)−アルケニル であり、ここで2〜5および8はハロゲン、CO2R6ま
たはNHR8のような1個以上の基により置換すること
ができ; b) Aはロイシン、イソロイシン、バリン、アラニ
ン、メチオニン、グリシン、セリン、アミノプロピオン
酸またはアミノ酪酸であり、そして残りの基および変数
は上記で定義された通りである式(I)の化合物が特に好
ましい。
された通りである)の化合物を0〜20℃の温度におい
て補助塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソ
プロピルエチルアミンを使用して活性カルボン酸誘導
体、好ましくはそれらのアシル塩化物でアシル化し、
におけるローウェソン(Laweson)試薬、好ましくはP2
S10と一緒に沸騰するまで加熱し、それにより式(V)
2、 X3およびX4は上記の式(I)で定義された通りであ
り、X2またはX3がC−O−R2である場合、R2は
R2′=Hまたは(C1〜C5)−アルキル、好ましくはメ
チルまたはエチルであり、
する試薬、好ましくはK3Fe(CN)6またはBr2と遊離
基環化により不活性溶媒、好ましくは水中、80〜11
0℃の温度で反応させ、それにより式(VI)
(I)で定義された通りであり、X2またはX3がC−O−
R2である場合、R3はR2′=Hまたは(C1〜C5)−ア
ルキル、好ましくはメチルまたはエチルである)の化合
物を得、 4. 式(VI)(式中、X2またはX3はC−O−R2であ
り、3で定義された通りである)の化合物を不活性溶媒
中または溶媒なしでエーテル分解試薬、好ましくはBB
r3、HI/赤リン、HBrまたはHBr/CH3CO2Hを
用いて0℃〜沸点の温度で式(VI)(式中、X2またはX3
はCOR2であり、そしてR2=R2′=水素である)の
化合物に変換するか、あるいは
た通りであり、そしてMはカリウム、ナトリウムまたは
セシウムである)の化合物を高い圧力および温度、好ま
しくは100気圧および200℃においてCO2、次に
NH3で連続処理して式(VIII)
た通りである)の化合物に変換し、
の後HS−CHR1−CO2Hで処理して式(IX)
された通りである)の化合物に変換し、 3. 式(IX)の化合物を好ましくは約100℃の温度に
おいて不活性溶媒、好ましくは水中または溶媒なしで脱
カルボキシ化と同時に水を除去する環化により式(X)
された通りである)の化合物に変換し、
で定義された通りであり、式(VI)の化合物の場合、X2ま
たはX3はC−O−Hである)の化合物を不活性溶媒、
好ましくはDMFまたはN−メチルピロリジン中、Cs2
CO3またはK2CO 3で脱プロトン化し、それを室温で
式(XI)
である)の化合物と反応させ;
記の式(I)および(II)で定義された通りである)の化合
物を遷移金属ハロゲン化物、好ましくはSnCl2また
はFeCl3で還元して式(XIII)
記の式(I)および(II)で定義された通りである)の化合
物を生成し;
NMPのような不活性溶媒中、場合によりDMAPを加
えてAの適当に保護された活性化アミノカルボン酸誘導
体(A−Prot)、好ましくはフタロイルで保護され
たAのアミノカルボン酸誘導体のアシル塩化物と反応さ
せ、それにより式(XIV)
上記の式(I)および(II)で定義された通りであり、そし
てProtはアミノ保護基の両方のプロトンが保護され
たT. W. Greeneの「有機合成の保護基」、Jhon Wiley出
版、第2版 (1991年)に記載のようなアミノ保護基、例
えばベンジル、パラメトキシベンジルまたはフタロイル
である)の化合物を得;
はNMP中でアルカリ金属水素化物、アルカリ金属カー
ボネートまたはアルコラートをそれに作用させた後、式
(XIV)または(XIV′)の化合物をR6X(式中、R6は上記
の式(I)で定義された通りであり、そしてXは脱離基、
例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートである)
と反応させ、それにより式(XV)
びX4は上記の式(I)および(II)で定義された通りであ
り、そしてProtは上記の式(XIV)で定義された通り
である)の化合物を得;
護基(Prot.)を除去するために、フタロイル基の
場合、溶媒としてのアルコール中、室温〜沸点の温度、
好ましくは室温でその化合物を好ましくはヒドラジンと
反応させ、それにより式(XVI)
びX4は上記の式(I)および(II)で定義された通りであ
り、そしてProtは上記の式(XIV)で定義された通り
である)の化合物を得;
(XVII)、(XVIII)または(XIX) E−D−C(O)−OH (XVII) E−D−C(S)−OH (XVIII) E−D−SO2−OH (XIX) (式中、DおよびEは上記の式(II)で定義された通りで
ある)の活性酸誘導体、好ましくはそれらの酸塩化物も
しくは無水物、またはペプチド合成で使用される試薬で
活性化された式(XVII)、 (XVIII)もしくは(XIX)の酸と反
応させるか、あるいは g2) 式(XVI)または(XVI′)の化合物を好ましくは0℃
〜室温の温度において不活性溶媒、好ましくはジクロロ
メタンまたはジメトキシエタン中で式(XX) E−D−Z (XX) (式中、EおよびDは上記で定義された通りであり、そ
してZはOHまたはNH 2である)のアミンまたはアル
コールと反応させるが、尿素基またはウレタン基を生成
するために式(XVI)、(XVI′)または(XX)の化合物は最初
に二重に活性化されたカルボニル化合物、例えばカルボ
ジイミド、ホスゲンまたはクロロカーボネート、好まし
くはホスゲンおよびカルボニルジイミダゾールと反応さ
せるか、あるいは g3) 式(XVI)または(XVI′)の化合物を好ましくは0℃
〜室温の温度において不活性溶媒、好ましくはジクロロ
メタンまたはジメトキシメタン中で適当なイソシアネー
トまたはイソチオシアネートと反応させ、そして h) 場合により、得られる式(I)の化合物を知られて
いる方法を使用してその生理学的に許容しうる塩に変換
することからなる式(I)の化合物の製造法に関する。
オラート、好ましくはそれらのアルカリ金属またはアル
カリ土類金属塩と不活性溶媒、好ましくはDMF、NM
Pまたは相当するアルコール中、0℃〜60℃の温度、
好ましくは0℃〜室温の温度で反応させることによりア
ルコキシまたは相当するS−アルキレンと置換される。
塩素は高沸点の不活性溶媒、例えばDMFまたはNMP
中、その沸点でシアン化物、好ましくはシアン化銅の作
用によりシアノと置換される。ブロモエチル化合物への
変換は、相当するメチル誘導体をN−ブロモスクシンイ
ミド、ジブロモヒダントインまたは臭素と不活性溶媒、
好ましくはブロモベンゼンまたはシクロヘキサン中、6
0℃〜沸点の温度で反応させることにより行われる。
活性化試薬〔例えばHouben-WeylのMethoden der Organi
schen Chemie (有機化学の方法),第15/2巻, Georg T
hieme Verlag, Stuttgart (1974年)を参照〕、特にN,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N′−ジ
イソプロピルカルボジイミドまたはN−エチル−N′−
(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドのよう
なカルボジイミドをカップリング試薬として使用するこ
とができる。この場合、カップリングはカルボン酸誘導
体を活性化試薬、場合により1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(HOBt)(W. Koenig, R. GeigerのChem.
Ber. 103, 708 (1970年))または3−ヒドロキシ−4−
オキソ−3,4−ジヒドロベンゾトリアジン(HOOb
t)(W.Koenig, R. GeigerのChem. Ber. 103, 2054 (1
970年))のような添加剤と一緒に加えることにより直接
的に起こり、あるいはカルボン酸誘導体を対称無水物、
HOBtまたはHOObtエステルとして別に予め活性
化し、適当な溶媒中における活性種の溶液をアミンに加
えることができる。
酸誘導体のカップリングまたは活性化はジメチルホルム
アミド、N−メチルピロリドン、塩化メチレンまたはこ
れらの溶媒の混合物中で行うことができる。アミノ基の
両方のプロトンを保護する保護基、例えば2個のベンジ
ル基もまた、フタロイル基の代わりに使用することがで
きる。新規化合物は単独でまたは組み合わせて、例えば
単離したラットの子宮、モルモットの回腸、ウサギの頚
静脈または単離したモルモットの肺動脈に関して様々な
モデルで試験(例えばHandbook of Exp. Pharmacol. 第
25巻, Springer Verlag, 53〜55頁 (1970年)を参照)
することができるブラジキニン拮抗作用を有する。ブラ
ジキニンが誘発する気管支収縮およびカラゲエニンが誘
発する足の浮腫における式(I)の化合物の効果はBr. J.
Pharmacol. 102, 774〜777 (1991年)に記載のように
して測定することができる。
体への結合を測定する方法を下記に示す(R. B. Innis
らのProc. Natl. Acad. Sci. USA;17, 2630 (1981
年)): 1. リガンド:3H−ブラジキニン(NENデュポン) 2. 緩衝液混合物: a) TES緩衝液: 25mMのTES(SIGMA;カタログ番号:T−41
52) 1mMの1,10−フェナントロリン(SIGMA;カタ
ログ番号:P−9375)
52) 1mMの1,10−フェナントロリン(SIGMA;カタ
ログ番号:P−9375) 0.1%のウシアルブミン(SIGMA;カタログ番
号:A−7906) 140μg/mlのバシトラシン(SIGMA;カタログ
番号:B−0125) 1mMのジチオトレイトール(SIGMA;カタログ番
号:D−0632) 1mMのカプトプリル→1−〔(2S)−3−メルカプト
−2−メチルプロピオニル〕−L−プロリン 両方の緩衝液を5モルのNaOHでpH6.8に調整す
る。
ながら伸ばし、0.9%のNaCl溶液で洗浄すること
により大ざっぱに腸の内容物を取り除く。長さが約2cm
の回腸の試験片を氷冷TES緩衝液(約1g/10ml)
に移し、Ultraturraxを用いて氷浴中で約30秒間均質
化する。次に、ホモジネートを3層の細目網を通して濾
過し、濾液を50,000gで10分間遠心する。上澄
みを捨て、ペレットを同量のTES緩衝液中で再び均質
化し、さらにもう1度50,000gで10分間遠心す
る。ペレットをインキュベーション緩衝液(約1g/5
ml)中で再び均質化し、2mlのアリコートとして低温試
験管中、−70℃で冷凍する。最終の膜懸濁液のタンパ
ク質濃度をLOWRY法により測定する。約15μg/
100μlである。
ョンをマイクロタイタープレート(96×300μl)に
おいて200μlの容量で室温で60分間行う。すべて
の混合物をインキュベーション緩衝液に入れる。このた
めに、50μlの放射性リガンド、50μlの試験する
標本および100μlの膜懸濁液を連続的にピペットで
マイクロタイタープレートのウエルに移す。
ル/mlに相当する濃度0.05、0.1、0.2、0.4、
0.6、0.8、1.0、1.5、2.0、2.5および3.
0ナノモル/リットルを飽和実験において使用する。適
当な希釈液を調製した後、一試料につきそれぞれ50μ
lを加える。 非特異的結合:各濃度の放射性リガンドについて非特異
的結合を測定する必要がある。これは高濃度(1〜10
0μモル)の非標識リガンド、あるいはブラジキニン受
容体の他のアンタゴニストまたはアゴニストを加えるこ
とにより行うことができる。HOE 140(10μモ
ル/リットル)をこの試験で使用する。このために、
1.862mgを1mlのジメチルスルホキシド(DMS
O)に溶解し、溶液をインキュベーション緩衝液で1:
25に希釈し、50μlの得られる溶液をマイクロタイ
タープレートの各試料に加える。100μlの膜懸濁液
を加えて反応を開始する。
固定量の放射性リガンド(0.25〜0.3ナノモル/リ
ットルの 3H−ブラジキニン)および様々な濃度の非標
識アゴニストまたはアンタゴニストを使用する。50μ
lの試験する標本または標準を10-5〜10-10モル/
リットルの濃度でそれぞれ50μlの3H−ブラジキニ
ン溶液に加え、そして100μlの膜懸濁液を加えて反
応を開始する。また、この試験において、測定は3回行
い、非特異的結合を測定するために10μモル/リット
ルのHOE 140を使用して3つの試料をインキュベ
ートする。
/リットルの濃度でジメチルスルホキシド(DMSO)
に溶解し、さらにDMSOで希釈する。この溶液をイン
キュベーション緩衝液で1:25に希釈する。インキュ
ベーション後、Skatron細胞収穫機を用いて試料を予め
0.1%PEI(ポリエチレンイミン)で湿らせたワッ
トマンGE/B 濾紙ストリップを通して濾過し、その
後各試料を10mlの氷冷TES緩衝液で洗浄する。まだ
湿っている濾紙に穴をあけて小さいシンチレーションバ
イアルとし、それに3mlのシンチレーターを入れる。約
12時間浸漬して置いた後、試料を簡単に振盪し、β−
カウンターで測定する。 c) スクリーニング:一般に、僅か1〜2種の濃度の
試験標本(10-5および10-6モル/リットル)を一次ス
クリーニングに使用する。最高濃度で50%以上の放射
性リガンドが置換された場合、少なくとも8種の濃度を
使用して完全な分析(競合実験)を行う。
定するのに必要な計算を実行するLIGANDプログラ
ムパッケージ(McPherrson, Minson & Rodbard, マーケ
ティング:Elsevier-BIOSOFT)を用いて行う。このプロ
グラムはまた、飽和および置換曲線、さらにSCATCHARD
プロット、HILLプロットまたはHOFSTEEプロットのグラ
フ表示を実行する。
収縮における拮抗作用は次のプロトコルに従って測定す
る:体重が約300gのモルモット(Morioth系、 ♂
♀)を首への一撃により致死させ、放血する。長さが約
20cmの回腸を切り離し、タイロード液(レコードシリ
ンジ)で完全に洗浄して腸の内容物を取り除く。次に、
それを長さが1.5cmのセグメントに分割する。これら
のセグメントをタイロード液で満たされた10ml容量の
臓器浴中で定着させ、歪ゲージにつなぐ(等尺性収縮の
測定)。初期負荷は1gである。タイロード液を水浴中
で37℃に加温し、圧縮空気をその中で泡立たせる。
的ゼロラインを記録した後、ブラジキニンを臓器浴ごと
に最終濃度が4×10-8モル/リットルとなるまで加
え、濃度を記録する。その後、タイロード液で3分間洗
浄し、20分の静止期間後にブラジキニンをもう一度加
える。最大収縮に到達する(コントロール)。洗浄をも
う一度行い、引き続き静止期間に入る。ブラジキニンア
ンタゴニストを加える(効果をもたらす期間、10
分)。その後、ブラジキニンをもう一度加え、起こる収
縮をコントロールと比較する。実験をペン記録計でプロ
ットする。
めに、体重が400〜450gのモルモット(Dunkin H
artley)を首への一撃により致死させる。胸郭を開き、
肺動脈を注意しながら切り離す。周囲の組織を注意しな
がら除去し、肺動脈を45°の角度でらせん状に切開す
る。長さ2.5cm、幅3〜4mmの血管ストリップをリン
ガー液で満たされた10ml容量の臓器浴中で定着させ
る。 溶液の組成(ミリモル/リットル): NaCl 154 KCl 5.6 CaCl2 1.9 NaHCO3 2.4 グルコース 5.4
加温した溶液中で泡立たせる。pHは7.4であり、血管
ストリップへの初期負荷は1.0gである。Hugo Sachs
製のレバーアタッチメントおよび高周波モデム(距離測
定装置)を用いて等張性収縮の変化を測定し、電位差計
形記録計(BEC, Goerz Metrawat SE460)で記録する。1
時間の平衡後、実験を開始する。血管ストリップの最大
感度が2×10-7モル/リットルブラジキニンに到達す
ると、ブラジキニンは血管ストリップの収縮を引き起こ
し、5×10-8〜1×10-5モル/リットルの用量で試
験化合物はそれぞれ10分間、それらの効果をもたら
す。ブラジキニンをもう一度加えた後、ブラジキニンの
効果の減少をコントロールと比較する。
化合物の効果を測定する方法を下記に示す:雄のウサギ
(ニュージーランド産シロウサギ、ブリーダー:Moelle
gaard(デンマーク)、2.5〜3.0kg)を過剰量のN
aペントバルビタール(1mlのナルコレン(登録商標)
+0.5mlのヘパリン)を注射することにより致死させ
る。2つの頚静脈を切り離し、らせん状に切開し、そし
て長さが約1.5cmの試験片を0.5gの初期張力におい
て緩衝臓器浴(クレブス−ヘンゼライト緩衝液)中で懸
濁する。
-7M)を加えて収縮(出発値とする)を引き起こす。試験
物質を10-5Mの濃度で加える。示した阻害値は平均値
(n=6)である。15分の時点における値は15分の
インキュベーション後、試験物質が浴液中にまだ存在す
る時のブラジキニンが誘発する収縮の阻害を示す。その
後、ブラジキニン収縮は緩衝液だけで洗浄することによ
り終了させる。したがって、それぞれ表に記載された時
点において(浴液中に試験物質が含まれない状態で)新
たにブラジキニンで刺激し、そして浴液を緩衝液とだけ
交換して収縮を終了させた。上記の方法を使用して、モ
ルモットのB2受容体およびモルモットの肺動脈におけ
る、これらの実施例に制限されないが実施例1、6、
9、12、23および37のIC50値として表した拮抗
作用は1×10-7M未満であった。
る場合、活性化合物は本目的で慣用の添加剤、例えば担
体物質、安定剤または不活性希釈剤と混合され、慣用の
方法を使用して適当な投与形態、例えば錠剤、コーチン
グ錠、硬質ゼラチンカプセル剤;水性、アルコール性ま
たは油性懸濁液、あるいは水性、アルコール性または油
性溶液に変えられる。使用されうる不活性賦形剤の例は
アラビアゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、ステア
リルフマル酸マグネシウムまたはスターチ、特にコーン
スターチである。これに関して、製造は乾式または湿式
顆粒化により行うことができる。適当な油性担体物質ま
たは溶媒の例は植物または動物油、例えばヒマワリ油お
よびタラ肝油である。
液、ローション、乳剤、ゼリー、軟膏または油脂性軟膏
として存在することができ、さらに可能ならばスプレー
形態で存在し、場合によりポリマーを加えて付着性を改
善することができる。鼻内投与形態の場合、本化合物は
本目的で慣用の添加剤、例えば安定剤または不活性希釈
剤と混合され、慣用の方法を使用して適当な投与形態、
例えば水性、アルコール性または油性懸濁液、あるいは
水性、アルコール性または油性溶液に変えられる。キレ
ート化剤、エチレンジアミン−N,N,N′,N′−四酢
酸、クエン酸、酒石酸またはこれらの塩を水性鼻内製剤
に加えることができる。鼻内液剤は計量噴霧器を用い
て、あるいは粘度を増加する成分を含有する点鼻剤、鼻
内ゲル剤または鼻内クリーム剤として投与することがで
きる。
学的に適当な塩は強力なブラジキニンアンタゴニストで
ある。したがって、それらの治療上の利点はブラジキニ
ンおよびブラジキニンに類似しているペプチドが介在、
喚起または促進するすべての病的状態の治療および/ま
たは予防にある。これにはとりわけアレルギー、炎症、
自己免疫疾患、ショックおよび痛み、さらに詳しくは喘
息、咳、気管支炎、鼻炎、慢性の閉塞性肺疾患、肺炎、
肺血性ショック、内毒素ショック、過敏症性ショック、
散在性血管内凝固障害、関節炎、リウマチ、骨関節炎、
腰痛、炎症が誘発する骨吸収、結膜炎、虹彩炎、頭痛、
偏頭痛、歯痛、背中の痛み、ガンに伴う痛み、術後の痛
み、外傷(創傷、火傷など)、発疹、虹斑、浮腫、湿
疹、皮膚炎、帯状ヘルペス、ヘルペス、そう痒症、乾
癬、苔癬、炎症性腸疾患、肝炎、膵炎、胃炎、食道炎、
食物性アレルギー、潰瘍、過敏性腸、アンギナ、脳性水
腫、低血圧、血栓症、頭部の脳および脊髄外傷、早産、
アテローム性動脈硬化症、悪性増殖を伴う腹水、腫瘍転
移、腫瘍を伴う脳浮腫、熱が原因の脳損傷、ウイルス性
疾患および肝硬変が含まれる。
コトリエン、タキキニン、ヒスタミンおよびトロンボキ
サンのような媒介物質の放出と関連していることもまた
知られているため、その結果として式(I)の化合物はこ
れらの媒介物質により引き起こされる疾患を治療および
/または予防する潜在能力を有する。したがって、本発
明はまた、医薬としての式(I)の化合物の使用およびこ
れらの化合物を含有する製剤に関する。製剤は薬学的に
利用できる無機または有機担体物質を一緒に有効量の式
(I)の活性化合物を単独でまたは組み合わせて含有す
る。
皮下、筋肉内または静脈内、舌下、皮上、鼻内、直腸、
膣内または頬内経路により、あるいは吸入により投与す
ることができる。投与される活性化合物の用量は温血動
物の種類、体重、年令および投与経路に依存する。本発
明の製剤はそれ自体知られている可溶化、混合、顆粒化
または糖コーチング法により製造される。吸入により投
与する場合、ネブライザー、または不活性担体ガスを使
用する圧縮ガスパックを使用することができる。
合、活性化合物またはそれらの生理学的に許容される塩
は所望により薬学的に慣用の補助物質、例えば等張性を
もたらす、またはpHを調整する物質、さらに可溶化剤、
乳化剤または他の補助物質と一緒に溶液、懸濁液または
乳濁液にされる。体液中での上記製剤の半減期が不十分
な場合、持効性注射製剤を使用することは実用的であ
る。
液、マイクロカプセル剤、ロッドまたは移植錠であり、
後者は組織に適合するポリマー、特に生分解性ポリマ
ー、例えばポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、ま
たはヒトアルブミンに基づくポリマーから合成すること
ができる。0.01〜5mg/リットルを含有する溶液は
局所および吸入投与形態に適した投与量の範囲を示し、
0.01〜10mg/kgの範囲は全身投与形態に適してい
る。一般に、1日につき0.1mg/体〜1000mg/体
の量を投与することができる。体とは体重が約75kgの
成人を意味する。
ル)−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジル
オキシ〕ベンゾチアゾール a) 2,6−ジクロロ−3−ニトロベンジルブロミド ジブロモヒダントイン(70g、0.24モル)および
AIBN(5g)の混合物を150℃でクロロベンゼン
(400ml)中の2,6−ジクロロ−3−ニトロトルエ
ン(100g、0.48モル)に少しずつ加えた。ジブ
ロモヒダントイン(35g、0.12モル)およびAI
BN(2.5g)の混合物を1時間後にもう一度加え
た。さらに1.5時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル
(500ml)を加えた。この混合物を飽和Na2SO3、
Na2CO3およびNaCl溶液でそれぞれ1回洗浄し、
感想(MgSO4)し、濃縮し、表題化合物を非晶質の
粉末として得た。 Rf(E/H 1/1)=0.7,MS(DEI)=28
3(M+)
ベンジルオキシ)ベンゾチアゾール 実施例1a)の表題化合物(6g、21.1ミリモル)を
室温でDMF(50ml)中の4−ヒドロキシベンゾチアゾ
ール(Helv. Chem. Acta 25, 515 (1942年))、(3.3
g、21.8ミリモル)およびK2CO3(3g、21.7
ミリモル)に加えた。90分後、混合物を酢酸エチル
(500ml)で希釈し、それぞれ100mlの水で5回洗
浄し、有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。酢酸
エチルから結晶させて表題化合物を非晶質の粉末として
得た。 Rf(E/H 1/1)=0.5,MS(ESI)=35
5(M+1)
ベンジルオキシ)ベンゾチアゾール SnCl2×H2O(12g、53ミリモル)を酢酸エチ
ル(50ml)中における実施例1b)の表題化合物
(3.8g、10.7ミリモル)に加え、混合物を70℃
に加熱した。1時間後、それを室温まで冷却し、氷(約
300g)に注いだ。2N NaOH溶液を加えたpHを
13に調整し、混合物を冷却しながらそれぞれ200ml
の酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機抽出物をN
aHCO3の飽和溶液(200ml)で1回洗浄し、乾燥
(MgSO4)し、そして濃縮した。この粗製濃縮物を
次の反応工程に使用した。 Rf(E/H 1/1)=0.4,MS(ESI)=32
5(M+1)
イルグリシルアミノベンジルオキシ)ベンゾチアゾール NMP(10ml)中における実施例1c)の表題化合物
(1.2g、3.7ミリモル)、フタロイルグリシルクロ
ライド(1.3g、7ミリモル)、DMAP(160m
g、1.3ミリモル)およびピリジン(2ml)の混合物を
50℃に加熱した。2時間後、混合物を室温まで冷却
し、水(約200ml)に注いだ。得られた沈殿物を濾過
し、水で洗浄し、空気中で乾燥した。 Rf(E/H 1/1)=0.3,MS(FAB)=51
2(M+1)
ル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオ
キシ〕−ベンゾチアゾール 50%NaH(170mg、鉱油中における3.5ミリモ
ルの60%懸濁液)を0℃、アルゴン下で乾燥DMF
(50ml)中の実施例1d)の表題化合物(1.8g、
3.5ミリモル)に加えた。30分後、沃化メチル(5
00mg、3.5ミリモル)を注入により加えた。0℃で
さらに2時間後、混合物を水(200ml)に注ぎ、この
混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機抽出
物を水で3回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し
た。溶離剤としてE/H 1/1を使用するSiO2上の
クロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。 Rf(E/H 1/1)=0.2,MS(ESI)=52
6(M+1)
チルアミノ)ベンジルオキシ〕ベンゾチアゾール ヒドラジン水和物(0.3ml)を室温でエタノール(2
0ml)中における実施例1e)の表題化合物(750m
g、1.4ミリモル)に加えた。1時間後、混合物を濃縮
し、ジクロロメタン(20ml)を加えた。得られた沈殿物
を吸引濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得た。これ
を粗製状態で次の反応工程に使用した。 MS(ESI)=396(M+1)
ンナモイルグリシル)−N−メチルアミノ)−2,6−
ジクロロベンジルオキシ〕ベンゾチアゾール ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(170m
g、0.83ミリモル)およびヒドロキシベンゾトリアゾ
ール(HOBt)(150mg、1.13ミリモル)を室
温でDMF(20ml)中の3−メトキシ桂皮酸(130
mg、0.75ミリモル)に加えた。30分後、DMF
(2ml)中における実施例1f)の表題化合物(300
mg、0.75ミリモル)を加えた。室温で18時間後、
混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、100mlの
飽和Na2CO3溶液、NaCl溶液および水でそれぞれ
2回洗浄した。それを乾燥(MgSO4)し、濃縮し
た。溶離剤としてE/H 3/1を使用するSiO2上の
クロマトグラフィーにより処理して実施例1の表題化合
物を得た。 Rf(E/H 1/1)=0.2,MS(FAB)=55
6(M+1)
ル)−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジル
オキシ〕ベンゾチアゾール 表題化合物を実施例1と同様にして得た。 Rf(E/H 1/1)=0.2,MS(FAB)=55
6(M+1)
グリシル)−N−メチルアミノ〕−2,6−ジクロロベ
ンジルオキシ〕−2−メチルベンゾチアゾール a) 2−メトキシアセチルアニリン 塩化アセチル(9.6g、120ミリモル)を0℃〜1
0℃の温度、アルゴン下でジクロロメタン(100ml)
中の2−メトキシアニリン(15g、120ミリモル)
およびトリエチルアミン(12.3g、120ミリモ
ル)に加えた。2時間後、ジクロロメタン(100ml)
を加え、混合物を飽和NaHCO3溶液および5%Na
HSO4溶液でそれぞれ1回(100ml)洗浄し、それ
を乾燥(CaCl2)し、濃縮し、表題化合物を非晶質
の粉末として得た。 Rf(E/H 1/1)=0.2,MS(ESI)=16
6(M+1)
00ml)中における実施例3a)の表題化合物(17.
5g、106ミリモル)に加え、混合物を5時間沸騰す
るまで加熱した。それを室温まで冷却した後、水(10
0ml)およびNaHCO3の飽和溶液(100ml)でそ
れぞれ1回、次に水(100ml)でもう1回洗浄し、そ
れを乾燥(MgSO4)し、濃縮し、表題化合物を油状
物として得た。 Rf(E/H 1/1)=0.2,MS(ESI)=18
2(M+1)
アゾール 実施例3b)の表題化合物(19g、105ミリモ
ル)、10%NaOH(300ml)およびエタノール
(40ml)の混合物を80〜90℃で水(350ml)中
におけるカリウムヘキサシアノ鉄(III)(138g、
419ミリモル)の溶液にゆっくりと加えた。添加終了
後、温度をさらに4時間80〜90℃に維持し、そして
混合物を室温まで冷却した。それを酢酸エチル(3×3
00ml)で3回抽出し、合一した有機抽出物を乾燥(M
gSO4)し、濃縮した。溶離剤としてE/H 1/1を
使用するとSiO2上のクロマトグラフィーにより処理
して表題化合物を非晶質の粉末として得た。 Rf(E/H 1/1)=0.3,MS(DCI)=18
0(M+1)
チアゾール 実施例3c)の表題化合物(16.4g、91.6ミリモ
ル)、沃化水素酸(57%濃度、70ml)、酢酸(15
ml)および赤リン(4.2g)を還流下で10時間沸騰
させた。混合物を室温まで冷却した後、水(200ml)
を加え、pHを2N NaOHで5に調整し、混合物を酢
酸エチルで3回(それぞれ200ml)抽出した。合一し
た有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、表題化
合物を非晶質の粉末として得た。 Rf(E/H 1/1)=0.4,MS(DCI)=16
6(M+1)
シンナモイルクロライド 塩化チオニル(335μl、4.6ミリモル)を0℃で
乾燥CH2Cl2(11ml)中の4−トリフルオロメチル
−E−桂皮酸(1g、4.6ミリモル)およびピリジン
(375μl、4.6ミリモル)に加えた。混合物を冷
却することなく1時間撹拌し、その後再び0℃まで冷却
し、水分を除去しながら濾過した。濾液(10ml)は表
題化合物を含有し、アリコートとして次の反応工程に使
用した。 f) 4−〔3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)
−2,6−ジクロロベンジルオキシ〕−2−メチルベン
ゾチアゾール 表題化合物を実施例1b)〜f)と同様にして得た。 Rf(アセトン/水 10/1)=0.3,MS(ES
I)=410(M+1)
メチルシンナモイルグリシル)−N−メチルアミノ−
2,6−ジクロロベンジルオキシ〕−2−メチルベンゾ
チアゾール 実施例3e)の表題化合物の溶液のアリコート(2ml、
1.5当量、0.9ミリモル)を室温でジクロロメタン
(5ml)中の3f)の表題化合物(245mg、0.6ミ
リモル)に加えた。18時間後、飽和Na2CO3溶液
(10ml)を加え、全体をジクロロメタン(3×20m
l)で3回抽出した。有機相を乾燥(CaCl 2)し、濃
縮した。溶離剤として酢酸エチルを使用するSiO2上
のクロマトグラフィーにより処理して実施例3の表題化
合物を非晶質の粉末として得た。 Rf(E)=0.45,MS(FAB)=608(M+
1)
(200mg、0.49ミリモル)、4−トリフルオロメ
チル桂皮酸(106mg、0.49ミリモル)、o−〔シ
アノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ〕−1,1,
3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー
ト(Totu)(160mg、0.49ミリモル)および
トリエチルアミン(49mg、0.49ミリモル)の混合
物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(10
0ml)で希釈し、飽和Na2CO3で2回、水で1回(そ
れぞれ100ml)洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮
した。溶離剤として酢酸エチルを使用するSiO2上の
クロマトグラフィーにより処理して実施例3の表題化合
物を得た。
ル)−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオ
キシ〕−2−メチルベンゾチアゾール NMP(10ml)中における実施例3f)の表題化合物
(200mg、0.49ミリモル)、ジイソプロピルエ
チルアミン(63mg、0.49ミリモル)およびN,N−
カルボニルジイミダゾール(80mg、0.49ミリモ
ル)を室温で4時間撹拌した。4−メトキシベンジルア
ミン(60mg、0.49ミリモル)を加えた。さらに1
8時間後、酢酸エチル(100ml)を加え、混合物をそ
れぞれ50mlの飽和Na2CO3溶液、5%NaHSO4
溶液および水てそれぞれ1回洗浄し、乾燥(MgS
O4)し、濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを使用す
るSiO2上のクロマトグラフィーにより処理して表題
化合物を非晶質の粉末として得た。 Rf(E)=0.15,MS(FAB)=573(M+
1)
チル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオ
キシ〕−2−メチルチアゾール a) n−ベンジルオキシカルボニルスクシンイミド
(112mg、1.49ミリモル)を室温でNMP(10m
l)中における実施例3f)の表題化合物(200mg、
0.49ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン
(63mg、0.49ミリモル)に加えた。18時間後、
混合物を水(50ml)に注ぎ、全体を酢酸エチルで3回
(それぞれ50ml)抽出した。合一した有機抽出物を乾
燥(MgSO4)し、濃縮した。溶媒として酢酸エチル
を使用するSiO2上のクロマトグラフィーにより処理
して実施例45の表題化合物を非晶質の粉末として得
た。 Rf(E)=0.5,MS(FAB)=544(M+1)
法 ベンジルアルコール(52mg、0.49ミリモル)、ジ
イソプロピルエチルアミン(63mg、0.49ミリモ
ル)、N,N−カルボジイミダゾール(80mg、0.49
ミリモル)およびスパチュラの先程のDMAPを室温で
8時間撹拌した。実施例3f)の表題化合物(200m
g、0.49ミリモル)を加えた。18時間後、混合物を
水(50ml)に注ぎ、全体を酢酸エチルで3回(それぞ
れ50ml)抽出した。合一した有機抽出物を乾燥(Mg
SO4)し、濃度した。溶離剤として酢酸エチルを使用
するSiO2上のクロマトグラフィーにより処理して実
施例45の表題化合物を得た。
ナモイルグリシル)−N−メチルアミノ)−6−クロロ
−2−メトキシベンジルオキシ〕−2−メチルベンゾチ
アゾール a) 2,6−クロロ,メトキシ−3−ニトロトルエンお
よび2,6−ジメトキシ−3−ニトメトルエン メタノール(5.8ml、0.145モル)を0℃でDMF
(200ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中における
5.8gの60%懸濁液)に加えた。30分後、温度を
約20℃まで上昇させてDMF中の2,6−ジクロロ−
3−ニトロトルエン(30g、0.145ミリモル)を
注入により加えた。混合物を冷却することなく1.5時
間撹拌してから、氷(約300g)に加えた。全体を酢
酸エチル(3×800ml)で3回抽出した。抽出物を乾
燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。溶離剤として
E/H 1/2を使用するSiO2上のクロマトグラフィ
ーにより処理して3つの表題化合物を油状物として得
た。 1. (2−メトキシ,6−クロロ)異性体 Rf(E/H 1/2)=0.4 2,6−ジメトキシ−3−ニトロトルエン Rf(E/H 1/2)=0.3 2. (2−クロロ,6−メトキシ)異性体 Rf(E/H 1/2)=0.25 2つのクロロ、メトキシ異性体に関してMS(DCI)=202(M+1) ジメトキシ生成物に関してMS(DCI)=198(M+1) b) 2−メトキシ−6−クロロ−3−ニトロベンジル
ブロミド 1. 実施例46a)の表題化合物(8g、40ミリモ
ル)の異性体を実施例1a)の表題化合物と同様にして
反応させた。 Rf(E/H 1/2)=0.35,MS(DCI)=2
80(M+1) c) 実施例46の表題化合物を実施例1および3と同
様にして得た。 Rf(E)=0.4,MS(FAB)=604(M+1)
Claims (6)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 の化合物およびその生理学的に許容しうる塩〔式中、 a) X1、 X2またはX3基のうち1つはC−O−R2で
あり、それぞれの場合において、その他のX1、 X2およ
びX3、さらにX4は同一または異なって、 1. N 2. CR1 であり; b) R1およびR3は同一または異なって、 1. H 2. ハロゲン 3. (C1〜C6)−アルキル 4. O−R6 5. S−R6 6. NHR6 7. (C6〜C12)−アリール 8. (C6〜C12)−アリール−(C1〜C3)−アルキル 9. C(O)−OR6 10. C(O)−H 11. (C2〜C5)−アルケニル 12. NO2 13. SO3R7 14. CN 15. C(O)−NHR8 であり、ここで3、7、8および11は場合によりC
(O)−(O)o−(C1〜C5)−アルキル、OR6、 SR7、
NO2、CN、NHR8またはハロゲンのような1個以上
の基により置換することができ; c) R2は式(II) 【化2】 の化合物であり; d) R4およびR5は同一または異なって、 1. H 2. ハロゲン 3. OR6 4. SR6 5. CN 6. (C1〜C5)−アルキル であり; e) R6、R7およびR8は同一または異なって、 1. H 2. (C1〜C5)−アルキル 3. (C3〜C5)−アルケニル 4. (C6〜C12)−アリール−(C1〜C3)−アルキル 5. (C3〜C10)−シクロアルキル 6. (C3〜C10)−シクロアルキル−(C1〜C3)−アル
キル 7. C(O)−(O)o−(C1〜C5)−アルキル 8. C(O)−(NH)o−(C1〜C5)−アルキル であり; f) Aはアミノカルボン酸、例えばメチオニン、アラ
ニン、フェニルアラニン、2−クロロフェニルアラニ
ン、3−クロロフェニルアラニン、4−クロロフェニル
アラニン、2−フルオロフェニルアラニン、3−フルオ
ロフェニルアラニン、4−フルオロフェニルアラニン、
チロシン、O−メチルチロシン、β−(2−チエニル)
アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、ロイシ
ン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン、フェニルグ
リシン、セリン、システイン、アミノプロピオン酸また
はアミノ酪酸であり; g) R9は 1. H 2. C(O)−(O)o−(C1〜C5)−アルキル 3. C(O)−(O)o−(C1〜C3)−アルキル−(C6〜C
10)−アリール であり; h) R10は 1. −C(O)−D−E 2. −C(S)−D−E 3. −SO2−D−E 4. 水素 であり; i) Dは 1. (C3〜C5)−アルケンジイル 2. (C1〜C8)−アルカンジイル 3. −(CH2)n−Yo−(CH2)m− 4. (C3〜C10)−シクロアルカンジイル 5. (C3〜C10)−シクロアルキル−(C1〜C3)−アル
カンジイル 6. (C3〜C10)−シクロアルケンジイル 7. (C3〜C10)−シクロアルケニル−(C1〜C3)−ア
ルカンジイル であり、ここで1〜7は場合によりOR6、 NO2、C
N、CO2R7、NR8R9、SO2R6、SO2NR8R9、
SO3R7またはC(O)−NR8R9のような1個以上の基
により置換することができ; j) Eは 1. H 2. (C6〜C10)−アリール 3. (C1〜C9)−ヘテロアリール であり、ここで2および3は場合によりNR8R9、C
N、CO2R6、SO3R7、NO2、SO2NR8R9、SO
2R6、O−(C1〜C5)−アルキル、S−(C1〜C5)−ア
ルキル、(C1〜C5)−アルキルまたは(C2〜C5)−アル
ケニルのような1個以上の基により置換することがで
き、またO−(C1〜C5)−アルキルおよび(C1〜C5)−
アルキルは場合によりハロゲンにより部分的または完全
に置換することができ; k) Yは 1. O 2. S 3. NR8 であり; l) nおよびmは同一または異なって0〜6の数であ
り; m) oは0または1である〕。 - 【請求項2】 a) R1およびR3は同一または異なっ
て、 1. H 2. (C1〜C6)−アルキル 3. O−R6 4. S−R6 5. NHR6 6. (C2〜C6)−アルケニル 7. C(O)−OR6 8. C(O)−H 9. NO2 10. CN 11. C(O)−NHR8 であり、ここで2および6は場合によりハロゲン、CO
2R6またはNHR8のような1個以上の基により置換す
ることができ; b) R6、 R7およびR8は同一または異なって、 1. H 2. (C1〜C5)−アルキル 3. (C6〜C10)−アリール−(C1〜C3)−アルキル である請求項1記載の式(I)の化合物。 - 【請求項3】 a) R1およびR3は同一または異なっ
て、 1. H 2. (C1〜C4)−アルキル 3. NH−(C1〜C5)アルキル 4. O−(C1〜C5)アルキル 5. S−(C1〜C5)アルキル 6. C(O)−H 7. CO2R6 8. (C2〜C3)−アルケニル であり、ここで2〜5および8はハロゲン、CO2R6ま
たはNHR8Rのような1個以上の基により置換するこ
とができ; b) Aはロイシン、イソロイシン、バリン、アラニ
ン、メチオニン、グリシン、セリン、アミノプロピオン
酸またはアミノ酪酸である請求項1また2記載の式(I)
の化合物。 - 【請求項4】 a1)1. 最初に式(III) 【化3】 (式中、R3、X2、X3およびX4は上記の式(I)で定義
された通りである)の化合物を0〜20℃の温度におい
て補助塩基を使用して活性カルボン酸誘導体でアシル化
し、 2. 得られる式(IV) 【化4】 の化合物を酢酸ブチルまたは他の不活性の高沸点溶媒中
におけるローウェソン(Laweson)試薬と一緒に沸騰す
るまで加熱し、それにより式(V) 【化5】 の化合物を得、ここで式(IV)および(V)のR1、R3、X
2、 X3およびX4は上記の式(I)で定義された通りであ
り、X2またはX3がC−O−R2である場合、R2は
R2′=Hまたは(C1〜C5)−アルキルであり、 3. 得られる化合物(V)を遊離基を生成する試薬、好
ましくはK3Fe(CN)6またはBr2と遊離基環化により
不活性溶媒中、80〜110℃の温度で反応させ、それ
により式(VI) 【化6】 (式中、R1、R3、X2、X3およびX4基は上記の式
(I)で定義された通りであり、X2またはX3がC−O−
R2である場合、R3はR2′=Hまたは(C1〜C5)−ア
ルキルである)の化合物を得、 4. 式(VI)(式中、X2またはX3はC−O−R2であ
り、3で定義された通りである)の化合物を不活性溶媒
中または溶媒なしでエーテル分解試薬を用いて0℃〜沸
点の温度で式(VI)(式中、X2またはX3はCOR2であ
り、そしてR2=R2′=水素である)の化合物に変換す
るか、あるいは a2)1. 式(VII) 【化7】 (式中、R3、X3およびX4は上記の式(I)で定義され
た通りであり、そしてMはカリウム、ナトリウムまたは
セシウムである)の化合物を高い圧力および温度、好ま
しくは100気圧および200℃においてCO2、次に
NH3で連続処理して式(VIII) 【化8】 (式中、R3、X3およびX4は上記の式(I)で定義され
た通りである)の化合物に変換し、 2. 式(VIII)の化合物をジアゾ化し、その後HS−C
HR1−CO2Hで処理して式(IX) 【化9】 (式中、R1、R3、X3およびX4は上記の式(I)で定義
された通りである)の化合物に変換し、 3. 式(IX)の化合物を不活性溶媒中または溶媒なしで
脱カルボキシ化と同時に水を除去する環化により式(X) 【化10】 (式中、R1、R3、X3およびX4は上記の式(I)で定義
された通りである)の化合物に変換し、 b) 式(V1) 【化11】 または(X) 【化12】 (式中、X2、X3、X4、R1およびR3は上記の式(I)
で定義された通りであり、式(VI)の化合物の場合、X2ま
たはX3はC−O−Hである)の化合物を不活性溶媒
中、Cs2CO3またはK2CO3で脱プロトン化し、それ
を室温で式(XI) 【化13】 (式中、R4およびR5は上記の式(II)で定義された通り
である)の化合物と反応させ; c) 得られる式(XII) 【化14】 または(XII′) 【化15】 (式中、R1、R3、R4、R5、X2、X3およびX4は上
記の式(I)および(II)で定義された通りである)の化合
物を遷移金属ハロゲン化物で還元して式(XIII) 【化16】 または(XIII′) 【化17】 (式中、R1、R3、R4、R5、X2、X3およびX4は上
記の式(I)および(II)で定義された通りである)の化合
物を生成し; d) 式(XIII)または(XIII′)の化合物を不活性溶媒
中、場合によりDMAPを加えてAの適当に保護された
活性化アミノカルボン酸誘導体(A−Prot)と反応
させ、それにより式(XIV) 【化18】 または(XIV′) 【化19】 (式中、A、R1、R3、R4、R5、X2、X3およびX4は
上記の式(I)および(II)で定義された通りであり、そし
てProtはアミノ保護基の両方のプロトンが保護され
たアミノ保護基である)の化合物を得; e) 不活性溶媒中でアルカリ金属水素化物、アルカリ
金属カーボネートまたはアルコラートをそれに作用させ
た後、式(XIV)または(XIV′)の化合物をR6X(式中、
R6は上記の式(I)で定義された通りであり、そしてX
は脱離基である)と反応させ、それにより式(XV) 【化20】 または(XV′) 【化21】 (式中、A、R1、R3、R4、R5、R6、X2、X3およ
びX4は上記の式(I)および(II)で定義された通りであ
り、そしてProtは上記の式(XIV)で定義された通り
である)の化合物を得; f) 式(XV)または(XV′)の化合物から保護基(Pro
t.)を除去するために、フタロイル基の場合、溶媒と
してのアルコール中、室温〜沸点の温度でその化合物を
好ましくはヒドラジンと反応させて、それにより式(XV
I) 【化22】 または(XVI′) 【化23】 (式中、A、R1、R3、R4、R5、R6、X2、X3およ
びX4は上記の式(I)および(II)で定義された通りであ
り、そしてProtは上記の式(XIV)で定義された通り
である)の化合物を得; g1) 式(XVI)または(XVI′)の化合物を式(XVII)、(XVI
II)または(XIX) E−D−C(O)−OH (XVII) E−D−C(S)−OH (XVIII) E−D−SO2−OH (XIX) (式中、DおよびEは上記の式(II)で定義された通りで
ある)の活性酸誘導体と反応させるか、あるいは g2) 式(XVI)または(XVI′)の化合物を不活性溶媒中で
式(XX) E−D−Z (XX) (式中、EおよびDは上記で定義された通りであり、そ
してZはOHまたはNH 2である)のアミンまたはアル
コールと反応させるが、尿素基またはウレタン基を生成
するために式(XVI)、(XVI′)または(XX)の化合物は最初
に二重に活性化されたカルボニル化合物、例えばカルボ
ジイミド、ホスゲンまたはクロロカーボネートと反応さ
せるか、あるいは g3) 式(XVI)または(XVI′)の化合物を不活性溶媒中で
適当なイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応
させ、そして h) 場合により、得られる式(I)の化合物を知られて
いる方法を使用してその生理学的に許容しうる塩に変換
することからなる請求項1〜3記載の式(I)の化合物の
製造法。 - 【請求項5】 医薬としての請求項1〜3記載の式(I)
の化合物の使用。 - 【請求項6】 少なくとも1種の請求項1〜4記載の式
(I)の化合物を含有する医薬。
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