JPH0368859B2 - - Google Patents

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JPH0368859B2
JPH0368859B2 JP58012190A JP1219083A JPH0368859B2 JP H0368859 B2 JPH0368859 B2 JP H0368859B2 JP 58012190 A JP58012190 A JP 58012190A JP 1219083 A JP1219083 A JP 1219083A JP H0368859 B2 JPH0368859 B2 JP H0368859B2
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naphthyl
methanesulfonate
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JPS59139357A (ja
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Setsuo Fujii
Toyoo Nakayama
Shigeki Nunomura
Ryoji Matsui
Shinichi Watabe
Kimio Sudo
Toshuki Okutome
Masateru Kurumi
Yojiro Sakurai
Takuo Aoyama
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Torii Pharmaceutical Co Ltd
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Torii Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Description

【発明の詳細な説明】
本発明の目的は医薬として有用な式（） で示される新規なアミジン化合物及び医薬として
使用可能な酸付加塩を提供することにある。 本発明の他の目的は強い抗トリプシン剤、抗プ
ラスミン剤、抗カリクレイン剤、および抗スロン
ビン剤を提供することにある。 本発明の他の目的は強い抗補体剤を提供するこ
とにある。 本発明の他の目的は新規なアミジン化合物の製
造方法を提供することにある。 本発明化合物（）は式（）で示されるカル
ボン酸化合物またはその反応性中間体と式（）
で示される６−アミジノ−２−ナフトールを通常
のエステル化反応させることにより、また、（）
と（）をエステル化反応させ次いでアミジノ基
保護基を脱離させることにより、製造することが
できる。 本発明は式（） （式中R1は無置換または置換基を有する以下
のヘテロ環、
【式】
【式】
【式】 【式】
【式】
【式】 【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】を示し、Ｚは単結 合、アルキレン、アルケニレン、
【式】 または
【式】を示す）で示される アミジン化合物およびその医薬として使用可能な
酸付加塩に関する。 本明細書および特許請求の範囲におけるアミジ
ン化合物（）、カルボン酸化合物（）、におい
てR1，Ｚは同一の意味を有する。 式（）のＺのアルキレンおよびアルケニレン
は直鎖または分枝鎖の炭素数１〜４個を有するも
のが望ましい。 Ｚの例として単結合、−CH2−，−（CH2）2−，−
（CH2）3−， −CH＝CH−，
【式】
【式】
【式】 を挙げることができる。 式（）のヘテロ環の置換基は好ましくは R3，R4−Ｏ−（CH2）o−，R4−Ｓ−（CH2）o−、
【式】
【式】ハロゲン，NO2，R7 −CO−，
【式】
【式】 R′−COO−（CH2）o− （式中、 R3はアルキル基、 R4は水素、アルキル基またはベンジル基、R5お
よびR6は水素、アルキル基、アミノ基保護基、
R7はアルキル基、
【式】
【式】R8は水素、ハロゲン、R′は アルキル基、
【式】 R″およびＲは水素、アミノ基保護基、ｎは０
〜４を示す）である。 また、式（）のR1は、好ましくは、 式 （式中、R9およびR10は同一または異つた、水
素、R3，R4−Ｏ−（CH2）o−，R4−Ｓ−（CH2）o
−，
【式】
【式】ハロゲン，NO2，R7 −CO−，
【式】
【式】R′−COO−（CH2）o− （R3〜R7，R′，ｎは前述の通りである）、Ａは
ヘテロ環を示す）で示される。 ここでいうR3ないしR7，R′のアルキル基は、
好ましくは直鎖または分枝鎖を有する炭素数１な
いし４のアルキルである。 また、R5，R6，R″，Ｒのアミノ基保護基は、
好ましくはR11CO（R11はアルキル基を示す）、ベ
ンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基である。 Ａのヘテロ環の好ましいもの、また、その例は
前述の通りである。 R3の例として、CH3が、R4−Ｏ−（CH2）o−の
例としてCH3O，C2H5O，HO−CH2−，
【式】
【式】が、R4−Ｓ−（CH2）o −の例としてH3C−Ｓ−CH2−が、
【式】の例としてNH2−，NH2− CH2−，
【式】tC4H9−OCO− NH−，
【式】 が、
【式】の例として
【式】
【式】が、ハ ロゲンの例として、Cl，Brが、R7−CO−の例と
してCH3CO−，
【式】
【式】が
【式】の例として、
【式】が、
【式】の例 として
【式】が、R′−COO−（CH2）o −の例として、CH3−COO−，CH3−COO−
CH2−，
【式】
が挙げられる。 本発明化合物（）は式（）で示されるカル
ボン酸化合物又はその反応性中間体と式（）で
示される６−アミジノ−２−ナフトール好ましく
はその酸付加塩を反応させることにより、また式
（）で示される化合物を反応させ、次いでアミ
ジノ基保護基を脱離させることにより、製造する
ことができる。 ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反
応に用いられる酸ハライド、酸無水物およびジシ
クロヘキシルカーボジイミド（DCC）、ジフエニ
ルホスホリルアジド（DPPA）等とカルボン酸誘
導体との反応によつて得られる反応中間体を示
す。 本発明の化合物の製造方法について更に詳細に
述べる。 カルボン酸誘導体（）をジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の有機溶媒に溶解又はけん濁し、
通常脱水縮合剤として用いられるジシクロヘキシ
ルカーボジイミド（DCC）、ジフエニルホスホリ
ルアジド（DPPA）等のエステル活性化剤と反応
させ、ここに６−アミジノ−２−ナフトール
（）、好ましくはその酸付加塩を加えることによ
つて、また、式（）の化合物を加え、次いでア
ミジノ基保護基を脱離させることによつて、本発
明化合物（）を得ることができる。 例えば、脱水縮合剤としてDCCを用いる場合、
カルボン酸誘導体（）をピリジン等の溶媒に加
え、ここに６−アミジノ−２−ナフトール（）
の酸付加塩または式（）で示される化合物を加
え−30℃ないし＋80℃、好ましくは室温でかくは
んする。反応は３〜５時間で終了するが、一晩反
応させてもさしつかえない。反応終了後はジシク
ロヘキシルウレア（DCU）が析出する。 尚、反応終了後反応液中に本発明化合物（）
またはアミジノ基が保護されている本発明化合物
が同時に析出してくる場合と、溶媒中に溶けてい
る場合がある。前者の場合は析出物を取し、こ
れをDMF等の適当な溶媒に加え、不溶性のDCU
を去し、液にエチルエーテル、酢酸エチル、
アセトン等の溶媒を加え、析出物を取すること
により本発明化合物（）またはアミジノ基が保
護されている本発明化合物を得ることができる。
又は析出物を取し、これをDMF、水等の適当
な溶媒に加え、不溶性のDCUを去し、液を
飽和NaHCO3水溶液に加えることにより本発明
化合物（）を炭酸塩として得ることができる。 又、後者の場合は、DCUを去し、液にエ
ーテル、アセトン、酢酸エチル等の溶媒を加える
ことにより本発明化合物（）またはアミジノ基
の保護されてる本発明化合物を得ることができ
る。 また、他の製造方法として酸ハライドをカルボ
ン酸誘導体（）の反応性中間体として使用する
場合、カルボン酸誘導体（）を、SOCl2，
SOBr2，PCl5等の酸ハロゲン化剤と反応し式
（）で示される。 R1−Ｚ−COX （R1，Ｚは前述の通り、 （） Ｘはハロゲンを示す） 酸ハロゲン化物を合成し、これを６−アミジノ
−２−ナフトール（）、好ましくはその酸付加
塩または式（）で示される化合物を溶解したジ
メチルホルムアミド、ピリジン、ジメチルスルホ
キサイド等の溶液に加え、脱ハロゲン化水素剤の
存在下で反応させることにより製造できる。 脱ハロゲン化水素剤としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の如き無機
塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン等の如き有機塩基を使用し得るが、ピリジ
ンが好ましい。反応は、−30℃ないし＋80℃の温
度で容易に進行するが、副生成物の生成を避ける
意味で、反応を、初期には氷冷下で行ない、次い
で室温下で行うのが好ましい。また、反応は２時
間ないし５時間で終了するが、一晩反応させても
さしつかえない。 反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で
処理する。例えば、ピリジンを反応溶媒として使
用した場合には、反応液にエチルエーテル、酢酸
エチル等の溶媒を加え析出する固型物を適当な溶
媒、例えばメタノールとエチルエーテルの混合物
から再結晶することにより本発明化合物（）ま
たはアミジノ基が保護されてる本発明化合物を得
ることができる。 ここでいうアミジノ基保護基とは通常使用され
る保護基でよい。その例として、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基を挙げ
ることができる。 このアミジノ保護基を通常の方法で脱離するこ
とにより、本発明化合物（）を得ることができ
る。脱離方法の例として、パラジウム炭素による
還元的脱離、トリフルオロ酢酸またはHBr／酢
酸による脱離などが挙げられる。 また、更に所望により、適当な還元剤による還
元で、対応する還元体の本発明化合物を得ること
ができる。例えば、ニトロ基を有する化合物を還
元することによりアミノ基を有する本発明化合物
を得ることができ、又、例えば二重結合を有する
誘導体を単結合誘導体とすることができる。 また、更に所望により、アミノ基、ハイドロキ
シル基の保護基脱離を行い、対応するアミノ体、
ハイドロキシル体を得ることができる。 ここでいう保護基とは通常、使用される保護基
でよい。その例として、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、
ｔ−ブチル基を挙げることができる。 例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル基を有する化合物の保護基を脱離することによ
り、アミノメチル基を有する化合物を得ることが
でき、ベンジルオキシ基を有する化合物の保護基
を脱離することにより、ハイドロキシル基を有す
る化合物を得ることができる。 又、所望により、通常の処理方法により、他の
酸付加塩を得ることができる。例えば、本発明化
合物の炭酸塩をメタノール、DMF等の溶媒に溶
解またはけんだくし、ここに、メタンスルホン
酸、塩酸等の酸を加えて、炭酸塩を溶解させ、得
られた溶液に、エチルエーテル、酢酸エチル等の
溶媒を加えると、対応する酸付加塩が得られる。
使用し得る酸には、医薬として使用可能な塩酸、
硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸等の如き有機酸がある。 本発明の化合物及びその医薬として使用可能な
酸付加塩は蛋白分解酵素であるトリプシン、プラ
スミン、カリクレイン、スロンビンに対し強い阻
害活性を有しており膵炎の治療等に有効な抗トリ
プシン剤、出血性疾患の治療に有効な抗プラスミ
ン剤、抗カリクレイン剤、血栓等の治療に有効な
抗スロンビン剤として有用な化合物である。 なお、上記蛋白分解酵素の生体における役割、
疾患との関係、阻害剤の臨床的意義、及び本明細
書記載の試験の意義について述べる。 トリプシン：トリプシンは本来膵臓にプロエ
ンザイムであるトリプシノーゲンとして存在し
これが小腸内に分泌されそこに存在するエンテ
ロキナーゼによつて活性化された蛋白分解酵素
で消化酵素の役割を担つている。ところがトリ
プシノーゲンが何らかの理由によつて膵臓内で
活性化されてトリプシンになるとこれによつて
膵臓組織が障害をうけ臨床的には膵炎の症状を
呈するといわれている。実際ラツトを用いた実
験で膵臓に対し逆行性にトリプシンを注入する
と激烈な膵炎が発症し、これはトリプシン阻害
剤によつて治癒する事が知られている。 この事実から考え強いトリプシン阻害活性を
有する本発明化合物は臨床的には膵炎の治療に
有効な抗トリプシン剤として有用である。 プラスミン：プラスミンは血中に存在する酵
素で通常前駆体であるプラスミノーゲンとして
存在しウロキナーゼ等プラスミノーゲン
tissueactivatorによつて活性化されプラスミン
となる。 本酵素はスロンビンと逆の作用すなわちフイ
ブリンを溶解する作用を有し通常微小血管の血
流を確保する上で重要な役割を演じている。 しかし、本酵素が何らかの理由により異常に
活性化された場合には出血性の疾患を引き起
す。更に本酵素は炎症にも関与し、血管の透過
性を亢進し、浮腫等を引き起す。 従つて本酵素の阻害剤は出血性疾患あるいは
炎症の治癒剤として有用である。 カリクレイン：カリクレインは血中の他、各
種の臓器、分泌腺に広く分布する酵素で、通常
前駆体プレカリクレインとして存在し、ハーゲ
マン フアクターあるいは他のプロテアーゼに
よつて活性化される。 本酵素は、レニン−アンジオテンシン系の昇
圧系に対しカリクレイン−キニン系として降圧
に関与しており、血中の調節に重要な役割を演
じている。また、本酵素は外因性の血液凝固系
にも関与している。 更に臓器あるいは分泌腺由来のカリクレイン
は局所の循環改善に重要な役割を演じている。 しかし、本酵素の異常な活性化、特に局所に
おける異常な活性化は凝固系の亢進による局所
循環不全を引き起し、炎症、潰瘍等の原因とな
る。 従つて本酵素の阻害剤は血圧の調節の他炎症
あるいは潰瘍の治療剤として有用である。 スロンビン：スロンビンは血液凝固活性を有
する酵素として知られている。すなわち正常時
においては、血管壁の損傷により血液中のプロ
スロンビンが活性化されスロンビンが生成す
る。このスロンビンは血液中のフイブリノーゲ
ンを分解し、フイブリンとする。このフイブリ
ンが血管壁の損傷部位に沈着し血液成分の漏出
を防ぐと共に組織の回復を助ける。 ところが何らかの原因によつて凝固系が異常
に活性化すると全身の小血管内に微小血栓が多
発する。従つてこの様な疾患に対する治療薬と
して本発明化合物は有用である。 〔抗トリプシン、抗プラスミン、抗カリクレイ
ン、抗スロンビン活性〕 抗トリプシン、抗プラスミン、抗カリクレイ
ン、抗スロンビン活性は村松らの方法〔M.
Muramatus.T.Onishi.S.Makino.Y.Hayashi and
S.Fujii.J.Biochem.58．214（1965）〕に従い、測定
した。その結果を表１に示す。表中のデーター
は、各酵素がTAME（トシルアルギニンメチルエ
ステル）を加水分解する能力を50％阻害する化合
物の濃度（ID50）をモル濃度で示している。また
（ ）内の数字は化合物の濃度が10-5モル濃度の
時の阻害％を示す。NEは阻害％が10％以下であ
ることを示す。化合物No.は実施例中の化合物No.に
相当する。
〔抗補体作用〕
(1) C1エステラーゼ（C1，C1）阻害活性は
岡村らの方法〔K.Okamura、M.Muramatsu
and S.Fujii：Biochem.Biophys Acta.295．
252−257（1973）〕によつて測定した。 (2) 補体溶血阻止活性はBakerらの方法〔B.R.
Baker and E.H.Erickson J.Med.Chem.12．
408−414（1969）〕に従つて測定した。 その結果については表２に示す。 なお、表中の数値は下記の意味を持つ。 C1：C1がAAME（アセチルアルギニンメチ
ルエステル）を加水分解する能力を50％阻害す
る化合物の濃度（モル濃度）（ID50）を示す。 また（ ）内の数字は化合物の濃度が10-5モル
濃度の時の阻害％を示す。 C1：C1がATEE（アセチルチロシンエチルエ
ステル）を加水分解する能力を50％阻害する化
合物の濃度（モル濃度）（ID50）を示すまた
（ ）内の数字は化合物の濃度が10-5モル濃度
の時の阻害％を示す。 補体溶血阻止：補体溶血阻止活性は化合物の各濃
度における阻害％で示す。 NE：阻害％が10％以下を示す。 化合物No.：実施例中の化合物No.
【表】
【表】 (3) フオルスマンシヨツク この実験はI.G.Offerness等の方法（Biochem.
Pharmacol.27（14）1873−1878.1978）に従つて
行つた。 体重300ｇ前後の雄性Hartlay系モルモツトを
用いた。シヨツクを惹起しうる最少ヘモリジン量
（市販ヘモリジン、緒方法500U）をモルモツト静
脈内注射し死に至るまでの時間を測定し、これを
対照群とした。薬物投与群は薬物投与（３mg／
Kg）後に、ヘモリジンを静脈内投与して、死に至
るまでの時間（秒）を測定した。
【表】 投与方法 本発明化合物は経口投与するのが好適である
が、注射により投与することもできる。 本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは
他の治療剤との混合物として投与することができ
る。それらは単体で投与してもよいが、一般的に
は医薬用組成物の形態で投与される。前記組成物
の例としては錠剤、散剤、カプセル剤、シロツ
プ、および水溶液があげられる。経口組成物には
通常の結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤
の様な添加剤を用いることができる。経口用液剤
は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツ
プ、エリキシル等の如き形態であつてもよく、又
は使用前水または他の適当な溶媒で再調整する為
のドライシロツプとして供されてもよい。前記の
液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳化剤の
様な通常の添加剤を含有できる。注射用としては
水溶液、油性懸濁液として用いることができる。 投与量 本発明化合物は哺乳類（人患者を含む）に10〜
200mg／日の経口投与量で投与することができる。
又、静脈内投与のためには１〜20mg／日投与量で
投与することができる。 しかしながら、これらの数字はあくまで例示で
あり、患者の年令、体重、症状の程度により患者
に最も適当な量を投与すべきである。 次に本発明の化合物の製剤例をあげる。 製剤例 １ カプセル 本発明化合物 100.0mg 乳 糖 59.0mg 結晶セルロース 33.4mg カルシウムカルボキシメチルセルロース 3.6mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 計 200.0mg (2) 細粒剤 本発明化合物 50.0mg 乳 糖 249.00mg マンニトール 75.0mg とうもろこしでんぷん 110.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 16.0mg 計 500.0mg (3) 注射剤 本発明化合物 5.0mg 注射用蒸留水 ２ ml 常法により注射剤とする。 毒 性 本発明化合物のLD50を表４に示す。
【表】 次に実施例により本発明化合物の製造方法を更
に詳細に説明する。 尚、各化合物の物理恒数は表５に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 １ ６−アミジノ−２−ナフチル フラン−２−カ
ルボキシレートの合成 フラン−２−カルボン酸1.9ｇを乾燥ピリジン
50mlに溶解し、これにDCC4.4ｇを加え室温で30
分間撹拌する。これに氷冷撹拌下、６−アミジノ
−２−ナフトール メタンスルホネート5.0ｇを
加える。その後、室温で一晩撹拌する。析出物を
取し、乾燥ピリジンで洗浄後、これをDMFへ
加え撹拌する。不溶物を去し、液にEt2Oを
加え析出物を取して、白色粉末の、６−アミジ
ノ−２−ナフチル フラン−２−カルボキシレー
ト メタンスルホネート2.4ｇを得る。 実施例 ２ ６−アミジノ−２−ナフチル フラン−３−カ
ルボキシレートの合成 フラン−３−カルボン酸1.9ｇを乾燥ピリジン
50mlに溶解し、これにDCC4.4ｇを加え室温で30
分間撹拌する。これに氷冷撹拌下、６−アミジノ
−２−ナフトール メタンスルホネート5.0ｇを
加える。その後、室温で一晩撹拌する。析出物を
取し、良く乾燥ピリジンで洗浄する。これを
DMFへ加え撹拌し、可溶部にEt2Oを加え析出物
を取して、淡褐色粉末の６−アミジノ−２−ナ
フチル フラン−３−カルボキシレート メタン
スルホネート2.4ｇを得る。 実施例 ３ ６−アミジノ−２−ナフチル ５−メチルフラ
ン−２−カルボキシレートの合成 ５−メチルフラン−２−カルボン酸1.4ｇを乾
燥ピリジン30mlに溶解し、これにDCC2.5ｇを加
え室温で30分間撹拌する。次いでこれに氷冷撹拌
下、６−アミジノ−２−ナフトール メタンスル
ホネート2.8ｇを加える。その後室温で一晩撹拌
する。不溶物を去し、液にEt2Oを加え析出
物を取し、Et2O洗浄する。EtOHより再結晶し
て、６−アミジノ−２−ナフチル ５−メチルフ
ラン−２−カルボキシレート メタンスルホネー
ト1.8ｇを得る。 実施例 ４ ６−アミジノ−２−ナフチル ５−メトキシフ
ラン−２−カルボキシレートの合成 ５−メトキシフラン−２−カルボン酸1.4ｇを
乾燥ピリジン10mlに溶解し、これにDCC2.5ｇを
加え室温で30分間撹拌する。次いで、これに氷冷
撹拌下、６−アミジノ−２−ナフチトール メタ
ンスルホネート2.8ｇを加える。その後室温で、
一晩撹拌する。析出物を取し、乾燥ピリジンで
洗浄後、これをDMFへ加え撹拌する。不溶物を
去し液にEt2Oを加え析出物を取し、アセ
トン洗浄して、６−アミジノ−２−ナフチル ５
−メトキシフラン−２−カルボキシレート メタ
ンスルホネート2.7ｇを得る。 実施例 ５ ６−アミジノ−２−ナフチル ５−ニトロフラ
ン−２−カルボキシレートの合成 (1)の合成 ５−ニトロフラン２−カルボン酸1.2ｇを
AcOEt15mlに溶解し、これに五塩化リン2.5ｇを
加え室温で45分間撹拌する。その後溶媒を留去し
て、油状物の５−ニトロフラン−２−カルボン酸
クロリドを得る。 ６−（ベンジルオキシカルボニルアミノイミノ
メチル）−２−ナフトール 3.2ｇをAcOEt40mlに溶解し、これにEt3N1.2ｇ
を加える。この溶液を氷冷撹拌下、５−ニトロフ
ランカルボン酸クロリドを加えその後室温で一晩
撹拌する。析出物を取し良く水洗して、６−
（ベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチル）
−２−ナフチル５−ニトロフラン−２−カルボキ
シレート4.4ｇを得る。 mp；109〜112℃ IRνKBr naxcm-1；1740，1660，1600 (1)→(2) ６−（ベンジルオキシカルボニルアミノイミノ
メチル）−２−ナフチル ５−ニトロフラン−２
−カルボキシレート460mgに氷冷撹拌下、トリフ
ルオロ酢酸２mlを加え、アニソール３滴を加えて
油浴温度35℃で一晩撹拌する。黄色の透明溶液に
Et2Oを加え析出黄色粉末を取し、良くEt2Oに
アセトンで続いて洗浄して、６−アミジノ−２−
ナフチル ５−ニトロフラン−２−カルボキシレ
ート トリフルオロアセテート400mgを得る。 実施例 ６ ６−アミジノ−２−ナフチル５−アミノフラン
−２−カルボキシレートの合成 実施例５の方法で合成した６−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノイミノメチル）−２−ナフチ
ル５−ニトロフラン−２−カルボキシレート690
mgをAcOEt50mlに懸濁し、10％Pd／C300mgを加
え、開放系で接触還元を行う。過し黄色透明の
液の溶媒を留去する。析出油状物にHClガスを
予め吹き込んでおいたAcOEt溶液を加えて、析
出する黄色粉末を取し、Et2O洗浄して、６−
アミジノ−２−ナフチル ５−アミノフラン−２
−カルボキシレートジハイドロクロライド380mg
を得る。 実施例 ７ ６−アミジノ−２−ナフチル ５−ブロモ−フ
ラン−２−カルボキシレート ５−ブロモ−２−フランカルボン酸3.25ｇを乾
燥ピリジン50mlに溶解し、これにDCC4.4ｇを加
え室温で30分間撹拌する。次いでこれに氷冷撹拌
下、６−アミジノ−２−ナフトール メタンスル
ホネート5.0ｇを加える。その後、室温で一晩撹
拌する。析出物を取し、乾燥ピリジンで洗浄
後、これをDMFへ加え撹拌し可溶部にEt2Oを加
え析出物を取して、無色鱗片状晶の６−アミジ
ノ−２−ナフチル ５−ブロモ−２−フランベン
ゾエートメタンスルホン酸塩3.5ｇを得る。 実施例 ８ ６−アミジノ−２−ナフチル ５−ベンジルオ
キシメチルフラン−２−カルボキシレートの合成 実施例１ないし実施例４と同様の方法で合成す
る。 実施例 ９ ６−アミジノ−２−ナフチル ５−ハイドロキ
シメチルフラン−２−カルボキシレートの合成 ６−アミジノ−２−ナフチル ５−ベンジルオ
キシメチルフラン−２−カルボキシレート メタ
ンスルホネート１ｇを30％HBr／AcOH5.6mlに
溶解し、室温で30分撹拌する。さらに酢酸６mlを
加え室温で２晩撹拌後に、白色の析出物がでてく
る。エーテルを加えるとさらに析出する。これを
取し、アセトンで洗浄し６−アミジノ−２−ナ
フチル５−ハイドロキシメチルフラン−２−カル
ボキシレート臭酸塩750mgを得る。 実施例 10 ６−アミジノ−２−ナフチル ５−アセトキシ
メチルフラン−２−カルボキシレートの合成 実施例１ないし実施例４と同様の方法で合成す
る。 実施例 11 ６−アミジノ−２−ナフチル ５−ベンジルオ
キシカルボニルアミノメチル−２−フランカルボ
キシレートの合成（化合物No.11） ６−アミジノ−２−ナフチル ５−アミノメチ
ル−２−フランカルボキシレートの合成（化合物
No.12） (1)→(2) ５−クロルメチル−２−フランカルボン酸エチ
ルエステル10ｇをDMF15mlに溶解し、氷冷下ア
ジ化ナトリウム3.79ｇを少しずつ加え40分間撹拌
する。その後室温にて16時間撹拌を続ける。反応
液を水で希釈してクロロホルム抽出を行ない、ク
ロロホルム溶液を水で洗浄の後硫酸ナトリウムで
乾燥しエバポレートすると油状の５−アジドメチ
ル−２−フランカルボン酸エチルエステル粗製物
14ｇが得られる。 IRνneat naxcm-1；1715，1665 NMR（CDCl3）δ；1.38（3H，ｔ，Ｊ＝7.0
Hz）、4.37（2H，ｑ）、4.38（2H，ｓ）、6.45（1H，
ｄ）、7.14（1H，ｄ，Ｊ＝3.2Hz） (2)→(3) ５−アジドメチル−２−フランカルボン酸エチ
ルエステル粗製物14ｇをエタノール100mlに溶解
し５％パラジウム炭素1.5ｇを触媒として加えて
常圧接触還元を行なう。室温11時間反応後ろ過
し、エバポレートした残渣を10％塩酸80mlに溶解
してクロロホルムで洗浄する。水層に炭酸カリウ
ムを加えてアルカリ性とし、さらに食塩を飽和さ
せて酢酸エチルで繰り返し抽出する。抽出液を合
して硫酸ナトリウムで乾燥の後エバポレートする
と油状の５−アミノメチル−２−フランカルボン
酸エチルエステル8.6ｇが得られる。 IRνneat naxcm-1；1700，1510 NMR（CDCl3）δ；1.37（3H，ｔ，Ｊ＝7.0
Hz）、3.95（2H，ｓ）、4.35（2H，ｑ）、6.32（1H，
ｄ）、7.10（1H，ｄ，Ｊ＝3.2Hz） (3)→(4) ５−アミノメチル−２−フランカルボン酸エチ
ルエステル8.6ｇを水15mlに溶解し水酸化ナトリ
ウム10.2ｇを加えて室温１時間撹拌する。次いで
反応液を氷冷しベンジルオキシカルボニルクロリ
ド17.3ｇを２時間で滴下した後室温17時間撹拌す
る。反応液をエーテル洗浄し、ろ過後10％塩酸で
中和し、さらに酢酸で弱酸性として酢酸エチルで
抽出する。抽出液をエバポレートした残渣にトル
エンを加えてろ取すると５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル−２−フランカルボン酸の結
晶9.3ｇが得られる。mp；134℃ IRνKBr naxcm-1；1775，1680，1520 NMR（CDCl3）δ；4.42（2H，ｄ，Ｊ＝6.2
Hz）、5.11（2H，ｓ）、5.40（1H，br）、6.42（1H，
ｄ）、7.29（1H，ｄ，Ｊ＝3.2Hz）、7.33（5H，br
−ｓ） (4)→(5) ５−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−
２−フランカルボン酸2.75ｇと６−アミジノ−２
−ナフトールメタンスルホン酸塩2.54ｇをピリジ
ン25mlに溶解しDCC3.1ｇを加えて室温16時間撹
拌する。反応後ろ過したろ液にエーテルを加えて
沈澱とし、これをエーテルで数回洗浄の後少量の
メタノールから結晶化し、さらにエタノールで洗
浄して６−アミジノ−２−ナフチル ５−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル−２−フランカ
ルボキシレートメタンスルホン酸塩の結晶2.23ｇ
が得られる。 (5)→(6) ６−アミジノ−２−ナフチル ５−ベンジルオ
キシカルボニルアミノメチル−２−フランカルボ
キシレート２ｇに30％臭化水素酸酢酸溶液10mlを
加え室温1.5時間撹拌後、析出した結晶をエーテ
ルで洗浄して６−アミジノ−２−ナフチル ５−
アミノメチル−２−フランカルボキシレート二臭
化水素酸塩1.8ｇが得られる。 実施例 12 ６−アミジノ−２−ナフチル ５−グアニジノ
メチル−２−フランカルボキシレートの合成 (1)の合成 実施例11の方法と同様にして合成する。 (1)→(2) エチル５−アミノメチル−２−フランカルボキ
シレート25ｇを乾燥ジメチルホルムアミド100ml
に溶解し、これに硫酸Ｓ−メチルイソチオ尿素22
ｇを加え、80℃で一晩撹拌する。不溶物を去
し、液にエーテルを加え、上清をデカンテーシ
ヨンして除き、残渣をメタノール−エタノールか
ら再結晶し、白色粉末のエチル５−グアニジノメ
チル−２−フランカルボキシレート硫酸塩23ｇを
得る。 mp；199〜203℃（分解） IRνKBr naxcm-1；1710，1700，1660，1640，1610，
1520 NMR（DMSO−d6）δ；1.26（3H，ｔ，Ｊ＝
７）、4.08〜4.40（4H，ｑ，ｓ）6.56（1H，ｄ，
Ｊ＝3.4）7.16（1H，ｄ，Ｊ＝3.4）7.91（4H，
br）、8.90（1H，br） (2)→(3) エチル５−グアニジノメチル−２−フランカル
ボキシレート硫酸塩23ｇに150mlの水を加え、こ
れに7.0ｇの水酸化ナトリウムを少量の水に溶か
したものを加え、室温で一晩撹拌する。いつたん
溶けた後析出するものを取し、これを１当量の
メタンスルホン酸を含む少量のDMFにとかし、
500mlの酢酸エチル中へ撹拌しながら滴下し、そ
のまま30分撹拌したのち、析出物をろ取、白色粉
末の５−ジアニジノメチル−２−フランカルボン
酸メタンスルホネート16ｇを得る。 mp；126〜128℃ IRνKBr naxcm-1；1700，1660，1620，1520 NMR（DMSO−d6）δ；2.36（3H，ｓ）、4.45
（2H，ｄ）6.52（1H，ｄ）、6.80〜8.40（6H，ｍ） (3)→(4) ５−グアニジノメチル−２−フランカルボン酸
メタンスルホネート2.0ｇと６−アミジノ−２−
ナフトール メタンスルホネート1.8ｇを乾燥
DMF8ml、乾燥ピリジン８mlの混合溶媒に溶か
し、氷冷下DCC1.8ｇと触媒量の４−ジメチルア
ミノピリジンを加え、そのまま氷冷下30分、30℃
で一晩撹拌する。不溶物を去し、エーテルを加
え上清をデカンテーシヨンして除く。残渣を少量
のメタノールに溶かしてエーテル中へ滴下し析出
物が沈殿したのち上清をデカンテーシヨンする。
これを２回繰り返し、最終的に析出物を取し乾
燥し、淡黄色の６−アミジノ−２−ナフチル ５
−グアニジノメチル−２−フランカルボキシレー
ト ビスメタンスルホネート1.2ｇを得る。 実施例 13 ６−アミジノ−２−ナフチル５−メチルチオメ
チル−２−フランカルボキシレートの合成 (1)→(2) ５−クロルメチル−２−フランカルボン酸エチ
ルエステル5.7ｇ、30％メチルメルカプタンメタ
ノール溶液7.2ml、トリエチルアミン4.2mlのメタ
ノール30.0mlの溶液を室温で１晩撹拌する。溶液
をエバポレートし、残渣に水を加え、酢酸エチル
エステル抽出する溶液を10％クエン酸水溶液、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、エバポレートする、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより精製して５
−メチルチオメチル−２−フランカルボン酸エチ
ルエステル6.0ｇの油状物を得る。 IRνNeat naxcm-1；1715，1515 (2)→(3) ５−メチルチオメチル−２−フランカルボン酸
エチルエステル6.0ｇをメタノール16mlに溶かし、
２，5N水酸化ナトリウム溶液15mlを加え室温で
１晩撹拌する。溶液をエバポレートし、残渣に
1N塩酸を加え酸性にした後酢酸エチルエステル
で抽出する飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、エバポレートする、無色粉末の
５−メチルチオメチル−２−フランカルボン酸
4.2ｇを得る。 mp；81〜82℃ IRνKBr naxcm-1；1680，1510 (3)→(4) ５−メチルチオメチル−２−フランカルボン
酸、1.7ｇと６−アミジノ−２−ナフトール メ
タンスルホネート2.8ｇのピリジン12mlの溶液に
DCC2.5ｇを加え、室温で１晩撹拌する。酢エス
を加え撹拌し、不溶物を取する、DMFに懸濁
して可溶物を過し、ether中へ滴下し、析出物
を取し、MeOH−etherにより再結し、無色結
晶６−アミジノ−２−ナフチル ５−メチルチオ
メチル−２−フランカルボキシレートメタンスル
ホネート3.0ｇを得る。 実施例 14 ６−アミジノ−２−ナフチル ５−メチル−４
−Ｎ，Ｎジメチルアミノメチル−２−フランカル
ボキシレートの合成 ５−メチル−４−ジメチルアミノメチル−２−
フランカルボン酸塩酸塩1.3ｇと６−アミジノ−
２−ナフトール メタンスルホネート1.7ｇのピ
リジン15mlの溶液にDCC1.4ｇを加え撹拌する氷
冷下２時間、後室温で１晩撹拌する。酢酸エチル
エステルを加え撹拌し、不溶物を取するDMF
に懸濁して可溶部を過し、ether中に滴下し、
析出物を取し、MeOH−etherより精製し６−
アミジノ−２−ナフチル ５−メチル−４−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル−２−フランカルボキ
シレート塩酸塩、メタンスルホン酸塩2.7ｇを得
る。 実施例 15 ６−アミジノ−２−ナフチル ５−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノメチル）フラン−２−カルボキシ
レートの合成 実施例14と同様の方法で合成する。 実施例 16 ６−アミジノ−２−ナフチル ５−ピペリジノ
メチルフラン ２−カルボキシレートの合成 (1)→(2) エチル５−クロルメチルフラン−２−カルボキ
シレート4.4ｇを10mlの乾燥ベンゼンに溶解し、
それに室温撹拌下で、５mlの乾燥ベンゼンに溶解
したピペリジン４ｇを滴下する。この混液を、
4.5時間、還流する。その後、1N HClを加え酸
性にして、ベンゼンで洗浄後、水層に飽和重ソウ
水を加え中和する。エーテルで抽出しK2CO3で
乾燥して濃縮して、油状物の、エチル５−ピペリ
ジノメチルフラン−２−カルボキシレートを得
る。 IRνneat naxcm-1；1715，1518 (2)→(3) エチル５−ピペリジノメチルフラン−２−カル
ボキシレート1.3ｇをエタノール８mlに溶解し、
これに水酸化ナトリウム0.3ｇを水10mlに溶解し
たものを加える。室温で１晩撹拌した後、過
し、液に1N HClを加え酸性にする。酢酸エチ
ルで洗浄し、水層に飽和重ソウ水を加え中和し、
再び、酢酸エチルで洗浄する。水層を濃縮乾固し
析出物にエタノールを加え撹拌した後、過し、
液を硫酸マグネシウムで乾燥する。これを濃縮
して半固形物の、５−ピペリジノメチルフラン−
２−カルボン酸ナトリウム１ｇを得る。これを酢
酸エチルに懸濁し、酢酸エチル／塩酸ガスを氷冷
撹拌下に加える。取して５−ピペリジノメチル
フラン−２−カルボン酸塩酸塩830mgを得る。 IRνKBr naxcm-1；1660，1520 (3)→(4) ５−ピペリジノメチル−フラン−２−カルボン
酸塩酸塩750mg、DCC760mg、６−アミジノ−２
−ナフトール メタンスルホネート863mgを混ぜ
て撹拌下、乾燥ピリジン４mlを加える。その後、
室温で一晩撹拌する。析出物を取し、乾燥ピリ
ジンで洗浄後、これをDMFへ加え撹拌する。不
溶物を去し、液にEt2Oを加え析出物を取
して、６−アミジノ−２−ナフチル−５−ピペリ
ジノメチルフラン ２−カルボキシレート メタ
ンスルホネートハイドロクロライド150mgを得る。 実施例 17 ６−アミジノ−２−ナフチル ５−モルホリノ
メチルフラン−２−カルボキシレートの合成 実施例16と同様に
【式】およびモルホリン より合成した５−モルホリノメチルフラン−２−
カルボン酸塩酸塩2.5ｇ、DCC2.5ｇ、６−アミジ
ノ−２−ナフトール メタンスルホネート2.8ｇ
を混ぜて撹拌下、乾燥ピリジン15mlを加える。そ
の後、室温で一晩撹拌する。析出物を取し、乾
燥ピリジンで洗浄後、これをDMFへ加え撹拌す
る。不溶物を去し、液にEt2Oを加え析出物
を取して、６−アミジノ−２−ナフチル ５−
モルホリノメチルフラン−２−カルボキシレート
メタンスルホネートハイドロクロライド700mg
を得る。 実施例 18 ６−アミジノ−２−ナフチル ５−（N′−ベン
ジルピペラジニル−Ｎ−メチル）−フラン−２−
カルボキシレートの合成 実施例16と同様の方法により
【式】および
【式】から、 ５−（N′−ベンジルピペラジニル−Ｎ−メチ
ル）−フラン−２−カルボン酸ジハイドロクロラ
イドを合成し、これを３ｇ、アミジノ−２−ナフ
トール メタンスルホネート2.3ｇ及びDCC2ｇに
ピリジン10mlを加え、室温下一昼夜撹拌する。析
出する不溶物を取し、少量のピリジンで洗浄す
る。これを少量のDMFに温時溶解させ、冷時析
出するDCUを去し、液をエーテル20.0mlに
加え、析出する白色粉末を取する。これを少量
の水に溶解し、飽和NaHCO3水に加え析出物を
取し、水及びアセトンで十分洗浄する。これを
メタノール少量にけん濁させ、パラトルエンスル
ホン酸３ｇを加えて撹拌する。エーテル100mlに
加え十分撹拌する。 エーテルを傾斜して捨て、次にアセトン100ml
を加え十分撹拌する。析出する白色固体を取し
て1.1ｇの６−アミジノ−２−ナフチル ５−
（N′−ベンジルピペラジニル−Ｎ−メチル）−フ
ラン２−カルボキシレート トリパラトルエンス
ルホネートを得る。 実施例 19 ６−アミジノ−２−ナフチル ５−（ｐ−グア
ニジノフエニルエチル）−２−フランカルボキシ
レートの合成 (1)→(2) エチル５−〔２−（ｐ−ニトロフエニル）ビニ
ル〕−２−フランカルボキシレート５ｇ、10％
pd／Ｃ ２ｇをEtOH100mlに加え接触還元をお
こなう。不溶物を去し、減圧下溶媒を留去す
る。得られた淡黄色油状物を少量のエタノールに
溶解し、メタンスルホン酸3.3ｇを加えエーテル
100mlに撹拌下加えると、白色固体が析出する。
このものを取してエチル５−（ｐ−アミノフエ
ニルエチル）−２−フランカルボキシレート メ
タンスルホネート4.6ｇを得る。 mp；126〜129℃ IRνKBr naxcm-1；1700，1510 (2)→(3) エチル５（ｐ−アミノフエニルエチル）−２−フ
ランカルボキシレート メタンスルホネート4.4
ｇをEtOH30mlに溶解させ、シアナミド1.0ｇを加
え50℃１昼夜撹拌する。析出する白色固体を取
し、少量のEtOH及びアセトンで洗浄して、エチ
ル５−（ｐ−グアニジノフエニルエチル）−２−フ
ランカルボキシレート メタンスルホネート3.8
ｇを得る。 mp；185〜187℃ IRνKBr naxcm-1；1700，1660，1620 (3)→(4) エチル５−（ｐ−グアニジノフエニルエチル）−
２−フランカルボキシレート メタンスルホネー
ト3.8ｇにEtOH30ml及び1N−NaOH21mlを加え
室温下一昼夜撹拌する。少量の不溶物を去後、
液に1N−HClを加えPH7.0にする。析出する白
色固体を取し、水及びアセトンで洗浄する。こ
れをDMF少量に溶解し、MSAを加える。不溶物
を去後、液をエーテル100mlに撹拌下加え、
傾斜して溶媒を除き、アセトン及びエーテル１：
１の混液を加え十分撹拌する。析出する白色固体
を取して、５−（ｐ−グアニジノフエニルエチ
ル）−２−フランカルボン酸メタンスルホネート
を3.1ｇ得る。 mp；177〜180℃ IRνKBr naxcm-1；1710，1670，1640，1605 (4)→(5) ５−（ｐ−グアニジノフエニルエチル）−２−フ
ランカルボン酸 メタンスルホネート2.9ｇ、６
−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート
2.2ｇ及びDCC1.9ｇに無水ピリジン15mlを加え室
温下一昼夜撹拌する。不溶物を去し、炉液をエ
ーテル100mlに撹拌下加え傾斜してエーテルを除
く。これを数回くりかえした後、メタノール少量
に溶解させ飽和NaHCO3水に撹拌下加える。析
出する不溶物を取し、水及びアセトンで十分洗
浄する。これを少量のメタノールにけん濁させ
MSAを加える。少量の不溶物を去し液をエ
ーテル100mlに撹拌下加える。傾斜してエーテル
を除き、数回くりかえした後、アセトンを加えて
撹拌し傾斜してアセトンを除き少量のEtOH及び
イソプロパノールを加えて撹拌し析出する淡黄色
固体を取して、６−アミジノ−２−ナフチル５
−（ｐ−グアニジノフエニルエチル）−２−フラン
カルボキシレートジメタンスルホネート2.5ｇを
得る。 実施例 20 ６−アミジノ−２−ナフチル５−〔２−（ｐ−ニ
トロフエニル）ビニル〕−２−フランカルボキシ
レートの合成 ６−アミジノ−２−ナフチル３−（２−フリル）
アクリレートの合成 実施例１ないし実施例４の方法と同様にして合
成する。 実施例 21 ６−アミジノ−２−ナフチル３（２−フリル）−
２−エチル−アクリレートの合成 (1)→(2) フルフラール9.6ｇ、ｎ−酪酸ナトリウム13.2
ｇ、無水酪酸30mlを油浴温度180℃で２時間、還
流する。 ５％NaOH溶液で３回抽出し、その後、塩酸
酸性として、析出する淡褐色粉末を取し、良く
水洗して３（２−フリル）−２−エチル−アクリル
酸5.2ｇを得る。 mp；95〜97℃ IRνKBr naxcm-1；1660，1610 (2)→(3) 実施例１ないし実施例４の方法と同様にして合
成する。 実施例 22 ６−アミジノ−２−ナフチルベンゾフラン−２
−カルボキシレートの合成 ベンゾフラン−２−カルボン酸2.9ｇを乾燥ピ
リジン50mlに加え、これに氷冷下DCC4.4ｇを加
え30分間撹拌する。次いで６−アミジノ−２−ナ
フトールメタンスルホネート5.0ｇを加え室温で
一晩撹拌する。反応液より析出する不溶物を取
し、少量のピリジンで洗浄する。これをDMFに
熱時溶解し、氷冷下撹拌後不溶物を去する。
液にEt2Oを加え析出する固体を取し、Et2Oで
洗浄する。これをDMF−Et2Oより再結晶して無
色粉末の６−アミジノ−２−ナフチルベンゾフラ
ン−２−カルボキシレートメタンスルホネート
3.2ｇを得る。 実施例 23 ６−アミジノ−２−ナフチル５−メトキシベン
ゾフラン−２−カルボキシレートの合成 ５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸２
ｇを乾燥ピリジン50mlに加え、これに氷冷下
DCC2.6ｇを加え30分間撹拌する。次いで６−ア
ミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート2.9
ｇを加え室温で一昼夜撹拌する。反応液より析出
する不溶物を取し、少量のピリジンで洗浄す
る。これをDMFに熱時溶解し、氷冷撹拌後不溶
物を去する。液にEt2Oを加え析出する固体
を取し、Et2Oで洗浄する。これをMeOH−
Et2Oより再結晶して白色固体の６−アミジノ−
２−ナフチル５−メトキシベンゾフラン−２−カ
ルボキシレートメタンスルホネート2.1ｇを得る。 実施例 24 ６−アミジノ−２−ナフチル６−メトキシベン
ゾフラン−２−カルボキシレートの合成 ６−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸３
ｇを乾燥ピリジン50mlに加え、これに氷冷下
DCC3.9ｇを加え30分間撹拌する。次いで６−ア
ミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート4.4
ｇを加え室温で一昼夜撹拌する。反応液より析出
する不溶物を取し、少量のピリジンで洗浄す
る。これをDMFに熱時溶解し、氷冷撹拌後不溶
物を去する。液にEt2Oを加え析出する固体
を取し、Et2Oで洗浄する。これをMeOHより
再結晶して、白色固体の６−アミジノ−２−ナフ
チル６−メトキシベンゾフラン−２−カルボキシ
レートメタンスルホネート2.4ｇを得る。 実施例 25 ６−アミジノ−２−ナフチル７−メトキシベン
ゾフラン−２−カルボキシレートの合成 ７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸３
ｇを乾燥ピリジン50mlに加え、これに氷冷下
DCC3.9ｇを加え30分間撹拌する。次いで６−ア
ミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート4.4
ｇを加え室温で一昼夜撹拌する。反応液より析出
する不溶物を取し、少量のピリジンで洗浄す
る。これをDMFに熱時溶解し、氷冷撹拌後不溶
物を去する。液にEt2Oを加え析出する固体
を取し、Et2Oで洗浄する。これをEtOHより再
結晶して白色固体の６−アミジノ−２−ナフチル
７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキシレー
トメタンスルホネート３ｇを得る。 実施例 26 ６−アミジノ−２−ナフチル５−アセトキシベ
ンゾフラン−２−カルボキシレートの合成 ５−アセトキシベンゾフラン−２−カルボン酸
0.5ｇ、DCC0.56ｇと６−アミジノ−２−ナフト
ールメタンスルホネート0.64ｇに乾燥ピリジン10
mlを入れ室温下一昼夜撹拌する。析出物を取し
少量のピリジンで洗浄する。これをDMFに熱時
溶解し、氷冷撹拌後不溶物を去する。液に
Et2Oを加え析出する固体を取し、Et2Oで洗浄
する。これをEtOHより再結晶して白色固体の６
−アミジノ−２−ナフチル５−アセトキシベンゾ
フラン−２−カルボキシレートメタンスルホネー
ト0.6ｇを得る。 実施例 27 ６−アミジノ−２−ナフチル５−ニトロベンゾ
フラン−２−カルボキシレートの合成 ５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸３ｇ
を乾燥ピリジン50mlに加え、これに氷冷下
DCC3.6ｇを加え30分間撹拌する。次いで６−ア
ミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート4.1
ｇを加え室温で一昼夜撹拌する。反応液より析出
する不溶物を去する。液にEt2Oを加え析出
する固体を取し、Et2Oで洗浄する。これを
MeOHより再結晶して固体の６−アミジノ−２
−ナフチル５−ニトロベンゾフラン−２−カルボ
キシレートメタンスルホネート2.5ｇを得る。 実施例 28 ６−アミジノ−２−ナフチル５−ｔブトキシカ
ルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキシレ
ートの合成 (1)→(2) エチル５−アミノベンゾフラン−２−カルボキ
シレートメタンスルホネート４ｇを水30mlに懸濁
撹拌下トリエチルアミン2.0ｇを加える。次いで
ｔ−ブチル−４，６−ジメチルピリミジン−２−
イルチオカルボネート3.5ｇをジオキサン20mlに
溶解したものを加え60〜70℃２昼夜撹拌する。冷
1N−HClで酸性としAcOEtで抽出する。有機層
を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4で乾燥した後減
圧下溶媒を留去し粗結晶を得る。これをｎ−ヘキ
サン−エーテルで再結晶して白色固体のエチル５
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンゾフラン−
２−カルボキシレート1.1ｇを得る。 mp；127〜130℃ IRνKBr naxcm61；1725，1685，1530、 NMR（DMSO−d6）δ；1.34（3H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz）、1.51（9H，Ｓ）、4.37（2H，ｑ，Ｊ＝
7.1Hz）、7.23〜8.14（4H，ｍ）、9.47（1H，br
−Ｓ） (2)→(3) エチル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベ
ンゾフラン−２−カルボキシレート0.9ｇをメタ
ノール10mlに溶解し、1N−NaOH6.2mlを加え室
温下一昼夜撹拌する。減圧下溶媒を留去し、冷
1N−HClで酸性とした後AcOEtで抽出する。有
機層を飽和NaCl水で洗浄した後MgSO4で乾燥す
る。減圧下溶媒を留去し粗結晶を得る。これをエ
タノール−ｎ−ヘキサンより再結晶して淡黄色固
体の５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンゾフ
ラン−２−カルボン酸0.4ｇを得る。 mp；290℃以上 IRνKBr naxcm-1；1685，1555，1515、 NMR（DMSO−d6）δ； 1.51（9H，Ｓ）、7.10〜8.63（4H，ｍ）9.46
（1H，br−Ｓ）、12.54〜14.24（1H，br） (3)→(4) ５−ｔブトキシカルボニルアミノベンゾフラン
−２−カルボン酸１ｇ、DCC0.9ｇと６−アミジ
ノ−２−ナフトールメタンスルホネート１ｇに乾
燥ピリジン10mlを入れ室温下一昼夜撹拌する。析
出物を取し、少量のピリジンで洗浄する。これ
をDMFに熱時溶解し、氷冷撹拌後不溶物を去
する。液にEt2Oを加え析出する固体を取し、
Et2Oで洗浄する。これをMeOH−Et2Oより再結
晶して白色固体の６−アミジノ−２−ナフチル５
−ｔブトキシカルボニルアミノベンゾフラン−２
−カルボキシレートメタンスルホネート1.2ｇを
得る。 実施例 29 ６−アミジノ−２−ナフチル５−グアニジノベ
ンゾフラン−２−カルボキシレートの合成 (1)→(2) エチル５−ニトロベンゾフラン−２−カルボキ
シレート７ｇを無水ジメチルホルムアミド100ml
に溶解させ、メタルスルホン酸3.4ｇと10％pd−
C2ｇを加え接触還元をおこなう。約2.3の水素
を吸収する。反応液を十分加温後不溶物を去す
る。エーテル１に撹拌下液を入れ析出物を
取する。これをメタノールより再結晶して白色固
体のエチル５−アミノベンゾフラン−２−カルボ
キシレートメタンスルホネート8.4ｇを得る。 mp；255〜257℃ IRνKBr naxcm-1；1735，1720、 NMR（DMSO−d6）δ；1.36（3H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz）2.46（3H，ｓ）、4.39（2H，ｑ，Ｊ＝
7.3Hz）7.36〜8.29（4H，ｍ）、8.49〜10.79
（3H，br−ｓ） (2)→(3) エチル５−アミノベンゾフラン−２−カルボキ
シレートメタンスルホネート５ｇとシアナミド
1.4ｇをメタノール20mlに入れ50℃一昼夜撹拌す
る。減圧下溶媒を留去し、飽和NaHCO3水100ml
に撹拌下加える。析出物を取し、水アセトンで
洗浄する。このものを少量のメタノールにけん濁
させ、メタンスルホン酸1.6ｇを加える。不溶物
を去後エーテル100mlに撹拌下加える。析出す
る無色粉末を取し、エーテル、アセトンで洗浄
する。これをエタノールより再結晶してエチル５
−グアニジノベンゾフラン−２−カルボキシレー
トメタンスルホネート３ｇを得る。 mp；185〜187℃ IRνKBr naxcm-1；1720，1680，1600、 NMR（DMSO−d6）δ；1.35（3H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz）2.47（3H，ｓ）、4.38（2H，ｑ，Ｊ＝
7.1Hz）7.23〜7.98（8H，ｍ）、9.84（1H，br−
Ｓ） (3)→(4) エチル ５−グアニジノベンゾフラン−１−カ
ルボキシレート メタンスルホネート14.9ｇをエ
タノール75mlに加え、その溶液に10％NaOH52
mlを撹拌下滴加する。室温で一晩撹拌後1N−
HClでPH7.0に中和する。析出物を取し、水、
アセトンで十分洗浄する。これをDMF20mlに加
え撹拌下メタンスルホン酸6.8ｇを加える。不溶
物を去後、液をエーテル200mlに撹拌下加え、
析出する無色固体の５−グアニジノベンゾフラン
−１−カルボキシレート メタンスルホネート
11.7ｇを得る。 mp；268〜270℃（分解） IRνKBr naxcm-1；1715，1680，1660，1600 NMR（DMSO−d6）δ；2.48（3H，ｓ）、6.90
〜8.14（8H，ｍ）、9.82（1H，br−ｓ） (4)→(5) ５−グアニジノベンゾフラン−２−カルボン酸
メタンスルホネート１ｇ、DCC0.85ｇと６−アミ
ジノ−２−ナフトールメタンスルホネート0.9ｇ
に乾燥ピリジン10mlを入れ室温下一昼夜撹拌す
る。析出物を取しエーテルで洗浄する。これを
水50mlに入れ不溶物を去する。液を飽和
NaHCO3水100mlに撹拌下入れ析出物を取し、
水、アセトンで洗浄する。これを少量のメタノー
ルに入れ懸濁撹拌下、メタンスルホン酸0.6ｇを
入れる。これをエーテル100mlに撹拌下入れ、析
出する油状物をエタノール−アセトン溶液より固
化させ、淡黄緑色粉末の６−アミジノ−２−ナフ
チル５−グアニジノベンゾフラン−２−カルボキ
シレートメタンスルホネート0.8ｇを得る。 実施例 30 ６−アミジノ−２−ナフチルチオフエン−２−
カルボキシレートの合成 チオフエン−２−カルボン酸2.2ｇを乾燥ピリ
ジン50mlに溶解し、これにDCC4.4ｇを加え室温
で30分間撹拌する。これに氷冷撹拌下、６−アミ
ジノ−２−ナフトールメタンスルホネート5.0ｇ
を加える。その後、室温で一晩撹拌する。析出物
を取し、乾燥ピリジンで良く洗浄する。これを
DMFへ加え撹拌し、可溶部にEt2Oを加え析出物
を取する。MeOH−Et2Oより再結晶して、淡
褐色粉末の６−アミジノ−２−ナフチルチオフエ
ン−２−カルボキシレートメタンスルホネート
3.1ｇを得る。 実施例 31 ６−アミジノ−２−ナフチル５−メチルチオフ
エン−２−カルボキシレートの合成 ５−メチルチオフエン−２−カルボン酸2.4ｇ
を乾燥ピリジン40mlに溶解し、これにDCC4.4ｇ
を加え室温で30分間撹拌する。これに氷冷撹拌下
６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネー
ト5.0ｇを加える。その後室温で、一晩撹拌する。
析出物を取し、乾燥ピリジンで良く洗浄する。
これをDMFへ加え撹拌し、可溶部にEt2Oを加え
て、淡黄色鱗片状晶の６−アミジノ−２−ナフチ
ル５−メチルチオフエン２−カルボキシレートメ
タンスルホネート3.5ｇを得る。 実施例 32 ６−アミジノ−２−ナフチル５−ベンジルオキ
シカルボニルアミノメチル−２−チオフエンカル
ボキシレートの合成（化合物No.34） ６−アミジノ−２−ナフチル５−アミノメチル
−２−チオフエンカルボキシレートの合成（化合
物No.35） (1)→(2) ５−メチル−２−チオフエンカルボン酸17.8ｇ
をシールドチユーブの中に入れ、濃硫酸1.5ml次
いで液化イソブテン40mlを加えた後、栓をして３
日間撹拌する、終了後溶液を、水飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥
し、エバポレートすると油状のｔ−ブチル５−メ
チル−２−チオフエンカルボキシレート24.8ｇを
得る。 IRνKBr naxcm-1；1700 (2)→(3) ｔ−ブチル５−メチル−２−チオフエンカルボ
キシレート24.8ｇ、Ｎ−ブロムサクシンイミド
22.9ｇ及びベンゾイルパーオキサイド610mgを
CCl4300mlに溶かし10時間還流する、不溶物を
去し、液を濃縮し、析出した結晶を去する、
液をエバポレートする。残渣をAcOEtに溶か
し、10％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレ
ートする油状のｔ−ブチル５−ブロモメチル−２
−チオフエンカルボキシレート18.0ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1；1700 (3)→(4) ｔ−ブチル５−ブロモメチル−２−チオフエン
カルボキシレート8.3ｇ、フタルイミドカリ5.6
ｇ、炭酸カリウム6.2ｇをDMF15mlに溶かし、室
温で２日間撹拌する不溶物を去し、液に酢酸
エチルエステルを加え、10％クエン酸、飽和重曹
水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥しエバポレートする。析出物を酢酸エチル
エステル−ｎ−ヘキサンより再結晶しｔ−ブチル
５−フタルイミドメチル−２−チオフエンカルボ
キシレート5.0ｇを得る。 mp；102〜104℃ IRνKBr naxcm-1；1765，1700、 (4)→(5) ｔ−ブチル５−フタルイミドメチル−２−チオ
フエンカルボキシレート4.8ｇ、抱水ヒドラジン
0.7mlをEtOH50mlに溶かし、室温で５日間撹拌す
る、析出物を去し液をエバポレートする残渣
にAcOEtを加え、不溶物を去し液に1NHCl
を加え、抽出した後、水層を飽和重曹水で中和
し、改めてAcOEtで抽出する、水で洗浄した後
硫酸マグネシウムで乾燥しエバポレートする油状
のｔ−ブチル５−アミノメチル−２−チオフエン
カルボキシレート1.5ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1；1690、 (5)→(6) ｔ−ブチル５−アミノメチル−２−チオフエン
カルボキシレート1.5ｇ、1NNaOH15ml、エーテ
ル10mlの混合溶液を氷冷し撹拌下、ベンジルオキ
シカルボニルクロリド1.2mlを滴下し、３時間撹
拌する、終了後etherで抽出し、水洗した後硫酸
マグネシウムで乾燥しエバポレートする、得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
油状のｔ−ブチル５−ベンジルオキシカルボニル
アミノメチル−２−カルボキシレート2.4ｇを得
る。 IRνKBr naxcm-1；1710，1690、 (6)→(7) ｔ−ブチル５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチル−２−チオフエンカルボキシレート2.3
ｇを5NHCl−AcOEt溶液9.8mlに溶かし室温で20
分間撹拌する析出結晶を取する、母液を1N塩
酸で酸性にし酢酸エチルエステルで抽出し、水洗
後硫酸マグネシウムで乾燥しエバポレートする、
析出結晶及び抽出物は同一物であり５−ベンジル
オキシカルボニルアミノメチル−２−チオフエン
カルボン酸1.6ｇを得る。 mp；134〜135℃ IRνKBr naxcm-1；1680，1650、 (7)→(8) ５−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−
２−チオフエンカルボン酸1.6ｇ、６−アミジノ
−２−ナフトールメタンスルホネート1.6ｇのピ
リジン10mlの溶液を氷冷し、DCC1.3ｇを加え、
氷冷下２時間、後室温で１晩撹拌する、析出物を
去し液に酢酸エチルエステルを加え析出する
油状物をデカントしMeOH−Et2Oより結晶化し
て６−アミジノ−２−ナフチル５−ベンジルオキ
シカルボニルアミノメチル−２−チオフエンカル
ボキシレートメタンスルホネート2.5ｇを得る。 (8)→(9) ６−アミジノ−２−ナフチル５−ベンジルオキ
シカルボニルアミノメチル−２−チオフエンカル
ボキシレート、メタンスルホネート1.0ｇを30％
臭化水素酸酢酸溶液20mlに溶かし室温で30分間撹
拌する、etherを加え析出物を取しMeOH−
Et2Oより再結晶し６−アミジノ−２−ナフチル
５−アミノメチル−２−チオフエンカルボキシレ
ート二臭化水素塩800mgを得る。 実施例 33 ６−アミジノ−２−ナフチルチオフエン−２−
アセテートの合成 チオフエン−２−酢酸2.4ｇを乾燥ピリジン50
mlに溶解し、これにDCC4.4ｇを加え室温で30分
間撹拌する。これに氷冷撹拌下、６−アミジノ−
２−ナフトールメタンスルホネート5.0ｇを加え
る。その後、室温で一晩撹拌する。不溶物を去
し、液にEt2Oを加え析出物を取して、淡茶
色粉末の６−アミジノ−２−ナフチルチオフエン
−２−アセテート、メタンスルホネート2.3ｇを
得る。 実施例 34 ６−アミジノ−２−ナフチル３−（２−チエニ
ル）アクリレートの合成 ３−（２−チエニル）アクリル酸2.6ｇを乾燥ピ
リジン50mlに溶解し、これにDCCを4.4ｇ加え室
温で30分間撹拌する。これに氷冷撹拌下、６−ア
ミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート5.0
ｇを加える。その後、室温で一晩撹拌する。析出
物を取し、乾燥ピリジンで良く洗浄する。これ
をDMFへ加え撹拌し、可溶部にEt2Oを加え析出
物を取する。EtOH−Et2Oより再結晶して、白
色粉末の６−アミジノ−２−ナフチルチオフエン
−２−アクリレートメタンスルホネート3.0ｇを
得る。 実施例 35 ６−アミジノ−２−ナフチル２−（２−チエニ
ル）−２−メトキシイミノアセテートの合成 ２−（２−チエニル）−２−メトキシイミノ酢酸
0.9ｇを乾燥ピリジン30mlに溶解し、これに
DCC1.2ｇを加え室温で30分間撹拌する。次いで、
これに氷冷撹拌下、６−アミジノ−２−ナフトー
ルメタンスルホネート1.4ｇを加える。その後室
温で一晩撹拌する。不溶物を去し、液に
Et2Oを加え、析出物を取し、アセトン洗浄し
て６−アミジノ−２−ナフチル２−（２−チエニ
ル）−２−メトキシアセテートメタンスルホネー
ト1.2ｇを得る。 実施例 36 ６−アミジノ−２−ナフチルベンゾチオフエン
−２−カルボキシレートの合成 ベンゾチオフエン−２−カルボン酸1.2ｇと６
−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート
1.8ｇを乾燥ピリジン10mlにけん濁し、氷冷撹拌
下、DCC1.5ｇを加える氷冷下で２時間、その後
室温で一晩撹拌する不溶物を取し、酢酸エチル
エステルで洗浄する。取物に温DMFを加え撹
拌する。不溶物を去し液を、撹拌下エチルエ
ーテル中へ滴下する析出物を取して、６−アミ
ジノ−２−ナフチルベンゾチオフエン−２−カル
ボキシレートメタンスルホネート2.3ｇを得る。 実施例 37 ６−アミジノ−２−ナフチルピロール−２−カ
ルボキシレートの合成 ピロール−２−カルボン酸1.9ｇを乾燥ピリジ
ン60mlに溶解し、これにDCC4.4ｇを加え室温で
30分間撹拌する。これに氷冷撹拌下、６−アミジ
ノ−２−ナフトールメタンスルホネート5.0ｇを
加える。その後、室温で一晩撹拌する。析出物を
取し乾燥ピリジンで良く洗浄する。これを
DMFへ加え撹拌し、可溶部にEt2Oを加え析出物
を取して、無色針状晶の６−アミジノ−２−ナ
フチルピロール−２−カルボキシレートメタンス
ルホネート4.5ｇを得る。 実施例 38 ６−アミジノ−２−ナフチル１−メチルピロー
ル−２−カルボキシレートの合成 Ｎ−メチルピロール−２−カルボン酸2.2ｇを
乾燥ピリジン50mlに加え、これに氷冷下DCC4.4
ｇを加え30分間撹拌する。次いで６−アミジノ−
２−ナフトールメタンスルホネート5.0ｇを加え
室温で一晩撹拌する。反応液より析出する不溶物
を取し、少量のピリジンで洗浄する。これを
DMFに熱時溶解し、氷冷下撹拌後不溶物を去
する。液にEt2Oを加え析出する固体を取し、
Et2Oで洗浄する。これをMeOH−Et2Oより再結
晶して無色粉末の６−アミジノ−２−ナフチル１
−メチルピロール−２−カルボキシレートメタン
スルホネート2.5ｇを得る。 実施例 39 ６−アミジノ−２−ナフチルインドール−２−
カルボキシレートの合成 インドール−２−カルボン酸2.74ｇを乾燥ピリ
ジン50mlに溶解し、これにDCC4.4ｇを加え室温
で30分間撹拌する。これに氷冷撹拌下、６−アミ
ジノ−２−ナフトールメタンスルホネート5.0ｇ
を加える。その後、室温で一晩撹拌する。析出物
を取し、乾燥ピリジンで良く洗浄する。これを
DMFへ加え撹拌し、可溶部にEt2Oを加え析出物
を取して、白色粉末の６−アミジノ−２−ナフ
チル、インドール−２−カルボキシレートメタン
スルホネート2.3ｇを得る。 実施例 40 ６−アミジノ−２−ナフチルインドール−３−
カルボキシレートの合成 インドール−３−カルボン酸2.9ｇを乾燥ピリ
ジン50mlに加え、これに氷冷下DCC4.4ｇを加え
30分間撹拌する。次いで６−アミジノ−２−ナフ
トールメタンスルホネート5.0ｇを加え室温で一
晩撹拌する。反応液より析出する不溶物を取
し、少量のピリジンで洗浄する。これをDMFに
熱時溶解し氷冷撹拌後不溶物を去する。液に
Et2Oを加え析出する固体を取し、Et2Oで洗浄
する。これをDMF−Et2Oより再結晶して白色粉
末の６−アミジノ−２−ナフチルインドール−３
−カルボキシレートメタンスルホネート3.2ｇを
得る。 実施例 41 ６−アミジノ−２−ナフチル５−メトキシイン
ドール−２−カルボキシレートの合成 ５−メトキシインドール−２−カルボン酸3.2
ｇを乾燥ピリジン50mlに溶解し、これにDCC4.4
ｇを加え室温で30分間撹拌する。これに氷冷撹拌
下、６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホ
ネート5.0ｇを加える。その後、室温で一晩撹拌
する。不溶物を去し、液にEt2Oを加え析出
物を取する。これをMeOH−Et2Oより再結晶
して淡褐色鱗片状晶の６−アミジノ−２−ナフチ
ル５−メトキシインドール−２−カルボキシレー
トメタンスルホネート2.1ｇを得る。 実施例 42 ６−アミジノ−２−ナフチルインドール−３−
アセテートの合成 インドール−３−酢酸3.0ｇを乾燥ピリジン45
mlに溶解し、これにDCC4.4ｇを加え室温で30分
間撹拌する。次いでこれに氷冷撹拌下、６−アミ
ジノ−２−ナフトールメタンスルホネート5.0ｇ
を加える。その後室温で一晩撹拌する。不溶物を
去し、液にEt2Oを加え、析出油状物に、ア
セトンを加え結晶化し、DMF−Et2Oより再結晶
して、６−アミジノ−２−ナフチルインドール−
３−アセテートメタンスルホネート2.2ｇを得る。 実施例 43 ６−アミジノ−２−ナフチル１−（Ｐ−クロロ
ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインド
ール−３−アセテートの合成 １−（Ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチルインドール−３−酢酸6.1ｇを乾燥ピ
リジン50mlに溶解し、これにDCC4.4ｇを加え室
温で30分間撹拌する。これに氷冷撹拌下、６−ア
ミジノ−２−ナフトール、メタンスルホネート
5.0ｇを加える。その後、室温で一晩撹拌する。
析出物を取し、乾燥ピリジンで良く洗浄する。
これをDMFへ加え撹拌し、可溶部にEt2Oを加え
析出物を取する。MeOH−Et2Oより再結晶し
て、淡黄色粉末の６−アミジノ−２−ナフチル１
−（Ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチルインドール−３−アセテートメタンスルホ
ネート5.0ｇを得る。 実施例 44 ６−アミジノ−２−ナフチル ５−メトキシ−
２−メチル−３−インドールアセテートの合成 ６−メトキシ−２−メチル−３−インドールア
セテート１ｇを乾燥ピリジン10mlに溶解し、これ
にDCC1.1ｇを加え、室温で30分間撹拌する。こ
れに氷冷撹拌下、６−アミジノ−２−ナフトール
メタンスルホネート5.0ｇを加える。その後室温
で一晩撹拌する。過し、液を氷冷下でエーテ
ルに加える。析出物を取し、６−アミジノ−２
−ナフチル ５−メトキシ−２−メチル−３−イ
ンドールアセテートメタンスルホネート1.5ｇを
得る。 実施例 45 ６−アミジノ−２−ナフチル ３−（３−イン
ドリル）−プロピオネートの合成 ３−（３−インドリル）−プロピオン酸3.4ｇを
乾燥ピリジン50mlに加え、これに氷冷下DCC4.4
ｇを加え30分間撹拌する。次いで６−アミジノ−
２−ナフトール メタンスルホネート5.0ｇを加
え室温で一晩撹拌する。反応液より析出する不溶
物を去する。液にEt2Oを加えると油状物が
析出する。この油状物をEtOH−Et2Oより固化さ
せ析出物を取しEt2Oで洗浄する。これをEtOH
より再結晶して微黄白色粉末の６−アミジノ−２
−ナフチル ３−（３−インドリル）−プロピオネ
ートメタンスルホネート2.9ｇを得る。 実施例 46 ６−アミジノ−２−ナフチル ３−（３−イン
ドリル）アクリレートの合成 ３−（３−インドリル）アクリル酸１ｇを乾燥
ピリジン20mlに溶解し、これにDCC1.3ｇを加え
室温で30分間撹拌する。これに氷冷撹拌下、６−
アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート
1.5ｇを加える。その後、室温で一晩撹拌する。
析出物を取し、乾燥ピリジンで良く洗浄する。
これをDMFへ加え撹拌し、可溶部にEt2Oを加え
析出物を取して淡黄色鱗片状晶の６−アミジノ
−２−ナフチル ３−（３−インドリル）アクリ
レートメタンスルホネート1.1ｇを得る。 実施例 47 ６−アミジノ−２−ナフチル ４−（３−イン
ドリル）−ブチレートの合成 ４−（３−インドリル）−酪酸3.6ｇを乾燥ピリ
ジン50mlに加え、これに氷冷下DCC4.4ｇを加え
30分間撹拌する。次いで６−アミジノ−２−ナフ
トールメタンスルホネート5.0ｇを加え室温で一
晩撹拌する。反応液より析出する不溶物を去す
る。液にEt2Oを加えると油状物が析出する。
この油状物をEtOH−Et2Oより固化させ析出物を
取しEt2Oで洗浄する。これをEtOH−Et2Oよ
り再結晶して無色粉末の６−アミジノ−２−ナフ
チル ４−（３−インドリル）−ブチレートメタン
スルホネート2.3ｇを得る。 実施例 48 ６−アミジノ−２−ナフチルインドール−５−
カルボキシレートの合成 インドール−５−カルボン酸2.9ｇを乾燥ピリ
ジン50mlに加え、これに氷冷下DCC4.4ｇを加え
30分間撹拌する。次いで６−アミジノ−２−ナフ
トールメタンスルホネート5.0ｇを加え室温で一
晩撹拌する。反応液より折出する不溶物を去す
る。液にEt2Oを加え析出する固体を取し、
Et2Oで洗浄する。これをDMF−Et2Oより再結晶
して淡赤白色粉末の６−アミジノ−２−ナフチル
インドール−５−カルボキシレートメタンスルホ
ネート3.6ｇを得る。 実施例 49 ６−アミジノ−２−ナフチル３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−イミダゾリル）アクリ
レートの合成 ３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−イ
ミダゾリル）アクリル酸２ｇを乾燥ピリジン50ml
に加え、これに氷冷下DCC1.8ｇを加え30分間撹
拌する。次いで６−アミジノ−２−ナフトールメ
タンスルホネート2.1ｇを加え室温で一昼夜撹拌
する。反応液より析出する不溶物を去する。
液にEt2Oを加えて折出する吸湿性粉末に少量の
DMFを入れ、飽和NaHCO3水に撹拌下加える。
析出物を取し、水、アセトンで洗浄する。これ
に少量のメタノールを加え氷冷下撹拌下、メタン
スルホン酸を加える。これをエーテル100mlに撹
拌下加え、析出する白色固体を取し、DMF−
MeOH−Et2Oより再結晶して、淡黄色粉末の６
−アミジノ−２−ナフチル３−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−イミダゾリル）アクリレー
トメタンスルホネート0.7ｇを得る。 実施例 50 ６−アミジノ−２−ナフチルベンズイミダゾー
ル−５−カルボン酸エステルの合成 ベンズイミダゾール−５−カルボン酸1.5ｇ、
４−ジメチルアミノピリジン0.3ｇ、DCC2.44ｇ
をピリジン20mlに溶解し室温１時間撹拌後、６−
アミジノ−２−ナフトール メタンスルホン酸塩
2.5ｇを反応液中に加え室温28時間撹拌した。反
応終了後沈澱を取し、DMF抽出を行なつて
過の後減圧乾固した。得られた残渣をメタノール
から結晶化すると６−アミジノ−２−ナフチル
ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エステルメ
タンスルホン酸塩0.4ｇが得られた。 実施例 51 ６−アミジノ−２−ナフチル ２−メチルベン
ズイミダゾール−５−カルボン酸エステルの合成 ２−メチルベンズイミダゾール−５−カルボン
酸３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン0.21ｇ、
DCC5.28ｇをピリジン50mlに溶解し室温１時間20
分撹拌後６−アミジノ−２−ナフトールメタンス
ルホン酸塩3.85ｇを反応液に加えて室温ないし50
℃で計23時間撹拌した。反応終了後減圧濃縮し、
残渣からDMF抽出を行ない、不溶物を別の後
エーテルを加えて沈澱を作つた。デカンテーシヨ
ンによつてエーテルを除き、イソプロピルアルコ
ールから結晶化すると６−アミジノ−２−ナフチ
ル ２−メチルベンズイミダゾール−５−カルボ
ン酸エステルメタンスルホン酸塩3.58ｇが得られ
た。 実施例 52 ６−アミジノ−２−ナフチル ２−アミノベン
ズイミダゾール−５−カルボン酸エステルの合成 (1)→(2) ２−メルカプトベンズイミダゾール−５−カル
ボン酸8.71ｇと重ソウ9.42ｇをDMF15mlに懸濁
し、ヨウ化メチル3.35mlを加えて室温30分撹拌の
後さらに70℃２時間加熱撹拌した。反応終了後反
応液を水で希釈し、塩酸酸性として析出する結晶
を取し10％塩酸で洗浄した。DMFから再結晶
すると２−メチルチオベンズイミダゾール−５−
カルボン酸7.57ｇが得られた。 mp；＞300℃ IRνKBr naxcm-1；1680，1605，1510 NMR（DMSO−d6）δ；2.59（3H，ｓ）7.18
（1H，ｄ）7.60（1H，ｄ）8.01（1H，ｓ） (2)→(3) ２−メチルチオベンズイミダゾール−５−カル
ボン酸７ｇをオートクレーブ中40％アンモニア水
200mlと180℃４日間加熱した。反応終了後減圧乾
固し、残渣を酢酸に溶解し活性炭処理の後不溶物
を別した。液を減圧濃縮し水から結晶化して
取すると２−アミノベンズイミダゾール−５−
カルボン酸3.1ｇが得られた。 mp；283℃（分解） IRνKBr naxcm-1；1680 NMR（DMSO−d6）δ；6.96（ｄ）7.31（ｄ）
6.47〜7.58（5H，ｍ）7.71（1H，Ｓ） (3)→(4) ２−アミノベンズイミダゾール−５−カルボン
酸2.8ｇ、４−ジメチルアミノピリジン0.2ｇ、６
−アミジノ−２−ナフトール・メタンスルホン酸
塩4.0ｇをピリジン15mlに懸濁し、DCC4.9ｇを加
えて室温43時間撹拌した。反応終了後反応液に酢
酸エチルを加えて沈澱を取し、DMF抽出を行
なつた。抽出液にエーテルを加えて沈澱を作りデ
カンテーシヨンによりエーテルを除いた。残渣を
イソプロピルアルコールから結晶化して取する
と６−アミジノ−２−ナフチル２−アミノベンズ
イミダゾール−５−カルボン酸エステルメタンス
ルホン酸塩0.5ｇが得られた。 実施例 53 ６−アミジノ−２−ナフチル ピリジン−２−
カルボキシレートの合成 ピコリン酸塩酸塩2.7ｇを乾燥ピリジン80mlに
溶解し、これにDCC4.4ｇを加え室温で30分間撹
拌する。これに氷冷撹拌下６−アミジノ−２−ナ
フトール メタンスルホネート5.0ｇを加える。
その後室温で一晩撹拌する。析出物を取し、良
く乾燥ピリジンで洗浄する。これをDMFへ加え
撹拌し、可溶部にEt2Oを加え析出物を取する。
EtOH−Et2Oより再結晶して、白色粉末の６−ア
ミジノ−２−ナフチル ピリジン−２−カルボキ
シレート ハイドロクロリドメタンスルホネート
2.7ｇを得る。 実施例 54 ６−アミジノ−２−ナフチル ピリジン−３−
カルボキシレートの合成 ニコチン酸2.2ｇを乾燥ピリジン50mlに加え、
これに氷冷下DCC4.4ｇを加え30分間撹拌する。
次いで６−アミジノ−２−ナフトール メタンス
ルホネート5.0ｇを加え室温で一晩撹拌する。反
応液より析出する不溶物を取し、少量のピリジ
ンで洗浄する。これをDMFに熱時溶解し氷冷下
撹拌後不溶物を去する。液にEt2Oを加え析
出する固体を取し、Et2Oで洗浄する。これを
DMF−Et2Oより再結晶して無色粉末の６−アミ
ジノ−２−ナフチル ピリジン−３−カルボキシ
レート メタンスルホネート2.3ｇを得る。 実施例 55 実施例１ないし実施例４の方法と同様にして合
成する。 実施例 56 ６−アミジノ−２−ナフチル ６−ベンジルオ
キシピリジン−３−カルボキシレートの合成 ６−ベンジルオキシ−ニコチン酸2.3ｇを乾燥
ピリジン40mlに溶解し、これにDCC2.5ｇを加え
室温で30分間撹拌する。次いでこれに氷冷撹拌
下、６−アミジノ−２−ナフトール メタンスル
ホネート2.8ｇを加える。その後室温で一晩撹拌
する。不溶物を去し、液にEt2Oを加える。
析出物を取し、MeOH／Et2Oより再結晶して、
６−アミジノ−２−ナフチル ６−ベンジルオキ
シピリジン−３−カルボキシレート メタンスル
ホネート3.0ｇを得る。 実施例 57 ６−アミジノ−２−ナフチル キノリン−２−
カルボキシレートの合成 キナルジン酸3.1ｇを乾燥ピリジン50mlに加え、
これに氷冷下DCC4.4ｇを加え30分間撹拌する。
次いで６−アミジノ−２−ナフトールメタンスル
ホネート5.0ｇを加え室温で一晩撹拌する。反応
液より析出する不溶物を取し、少量のピリジン
で洗浄する。これをDMFに熱時溶解し氷冷下撹
拌後不溶物を去する。液にEt2Oを加え析出
する固体を取し、Et2Oで洗浄する。これを
MeOHより再結晶して無色粉末の６−アミジノ
−２−ナフチル キノリン−２−カルボキシレー
ト メタンスルホネート3.6ｇを得る。 実施例 58 ６−アミジノ−２−ナフチル キノリン−３−
カルボキシレートの合成 キノリン−３−カルボン酸2.9ｇを乾燥ピリジ
ン70mlに溶解し、これにDCC4.4ｇを加え室温で
30分間撹拌する。これに氷冷撹拌下、６−アミジ
ノ−２−ナフトール メタンスルホネート5.0ｇ
を加える。その後、室温で一晩撹拌する。析出物
を取し、乾燥ピリジンで良く洗浄する。これを
DMFへ加え撹拌し、可溶部にEt2Oを加え析出物
を取する。MeOH−Et2Oより再結晶して、淡
黄色粉末の、６−アミジノ−２−ナフチル キノ
リン−３−カルボキシレート メタンスルホネー
ト2.9ｇを得る。 実施例 59 ６−アミジノ−２−ナフチル ２−フエニルキ
ノリン−４−カルボキシレートの合成 ２−フエニルキノリン−４−カルボン酸4.23ｇ
を乾燥ピリジン50mlに溶解し、これにDCC4.4ｇ
を加え室温で30分間撹拌する。次いでこれに氷冷
撹拌下、６−アミジノ−２−ナフトールメタンス
ルホネート5.0ｇを加える。その後室温で一晩撹
拌する。析出物を取し、乾燥ピリジンで良く洗
浄後、これをDMFへ加え撹拌する。不溶物を
去し、液にEt2Oを加えて析出物を取して６
−アミジノ−２−ナフチル ２−フエニルキノリ
ン−４−カルボキシレート メタンスルホネート
2.6ｇを得る。 実施例 60 ６−アミジノ−２−ナフチル １−ベンジルオ
キシカルボニルピロリジン−２−カルボキシレー
トの合成 １−ベンジルオキシカルボニルプロリン4.2ｇ
を乾燥ピリジン50mlに溶解し、これにDCC4.4ｇ
を加え室温で30分間撹拌する。これに氷冷撹拌
下、６−アミジノ−２−ナフトール メタンスル
ホネート5.0ｇを加える。その後室温で一晩撹拌
する。不溶物を去し、液にEt2Oを加え析出
物を取する。EtOH−Et2Oより再結晶して、６
−アミジノ−２−ナフチル １−ベンジルオキシ
カルボニルピロリジン−２−カルボキシレート
メタンスルホネート2.3ｇを得る。 実施例 61 ６−アミジノ−２−ナフチル ピロリジン−２
−カルボキシレートの合成 ６−アミジノ−２−ナフチル １−ベンジルオ
キシカルボニルピロリジン−２−カルボキシレー
ト メタンスルホネート1.5ｇを酢酸10mlに溶解
し、これにアニソール１mlを加える。氷冷撹拌
下、30％HBr／酢酸溶液３mlを加える。その後
室温で一晩撹拌する。析出物を取し、Et2Oア
セトンで続いて良く洗浄する。MeOH／Et2Oよ
り再結晶して６−アミジノ−２−ナフチル ピロ
リジン−２−カルボキシレート ２ハイドロブロ
マイド1.1ｇを得る。 実施例 62 ６−アミジノ−２−ナフチル ５−エトキシ−
２−オキサゾールカルボキシレートの合成 ５−エトキシ−２−オキサゾールカルボン酸
314mgと６−アミジノ−２−ナフトール メタン
スルホネート564mgのピリジン５mlの溶液に
DCC453mgを加え室温で１晩撹拌する。析出物を
去し、液をEt2O中に滴下し、析出する油状
物を取り、MeOH−Et2Oにより無晶型粉末の６
−アミジノ−２−ナフチル ５−エトキシ−２−
オキサゾールカルボキシレート メタンスルホン
酸塩380mgを得る。 実施例 63 ６−アミジノ−２−ナフチル ５−メチル−３
−フエニルイソオキサゾール−４−カルボキシレ
ートの合成 ５−メチル−３−フエニルイソオキサゾール−
４−カルボン酸3.6ｇを乾燥ピリジン50mlに加え、
これに氷冷下DCC4.4ｇを加え30分間撹拌する。
次いで６−アミジノ−２−ナフトール メタンス
ルホネート5.0ｇを加え室温で一晩撹拌する。反
応液より析出する不溶物を取し、少量のピリジ
ンで洗浄する。これをDMFに熱時溶解し、氷冷
下撹拌後不溶物を去する。液にEt2Oを加え
析出する固体を取し、Et2Oで洗浄する。これ
をMeOHより再結晶して無色粉末の６−アミジ
ノ−２−ナフチル ５−メチル−３−フエニルイ
ソオキサゾール−４−カルボキシレート メタン
スルホネート4.4ｇを得る。 実施例 64 ６−アミジノ−２−ナフチル ４−（１−イミ
ダゾリルメチル）ベンゾエートの合成 ４−（１−イミダゾリルメチル）安息香酸 ト
リフルオロアセテート0.35ｇ、６−アミジノ−２
−ナフトール メタンスルホネート0.31ｇおよび
DCC0.27ｇをピリジン５mlに加え室温下一晩撹拌
する。不溶物を去し、アセトンを加える。析出
油状物をメタノールに溶解しこれを飽和
NaHCO3水に加え析出物を取する。これをメ
タノールに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸を加
え溶解させるる。ここにエーテルを加え、６−ア
ミジノ−２−ナフチル ４−（１−イミダゾリル
メチル）ベンゾエート ビス−（ｐ−トルエンス
ルホネート）0.1ｇを無色粉末として得た。 mp；＞250℃ IRνKBr naxcm× 1；1728，1674 NMR（DMSO−d6）δ；2.28（6H，ｓ）5.62
（4H，ｓ）7.03−9.45（ｍ） 実施例 65 ６−アミジノ−２−ナフチル ベンゾチアゾー
ル−２−カルボキシレートの合成 ベンゾチアゾール−２−カルボン酸１ｇを乾燥
ピリジン20mlに加え、これに氷冷下DCC1.4ｇを
加え30分間撹拌する。次いで６−アミジノ−２−
ナフトール メタンスルホネート1.6ｇを加え室
温で一昼夜撹拌する。反応液より析出する不溶物
を去する。液にEt2Oを加え析出する油状物
を少量のMeOHに溶解し、Et2Oを加えて析出す
る黄色固体を取する。これをEtOHより数回再
結晶して無色固体の６−アミジノ−２−ナフチル
ベンゾチアゾール−２−カルボキシレート メ
タンスルホネート53mgを得る。 実施例 66 ６−アミジノ−２−ナフチル Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルピペリジン−４−カルボキシレー
トの合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４
−カルボン酸7.1ｇを乾燥ピリジン76mlに溶解し、
氷冷下DCC6.7ｇを加え30分間撹拌する。次いで
６−アミジノ−２−ナフトール メタンスルホネ
ート7.6ｇを加え室温で一晩撹拌する。析出物を
取し、少量のピリジン次いでEt2Oで洗浄する。
これをDMFに加え不溶のDCUを去し、液に
Et2Oを加え析出する白色固体を取し、Et2Oで
洗浄する。乾燥して9.6ｇを得る。これをEtOHよ
り再結晶して白色粉末の６−アミジノ−２−ナフ
チル Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン
−４−カルボキシレート メタンスルホネート
6.5ｇを得る。 実施例 67 ６−アミジノ−２−ナフチル ピペリジン−４
−カルボキシレートの合成 実施例66の方法で合成した６−アミジノ−２−
ナフチル Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリ
ジン−４−カルボキシレート メタンスルホネー
ト2.6ｇを酢酸10mlに加え、これに30％臭化水素
酢酸溶液を加え室温で１時間撹拌する。反応終了
後無水Et2Oを加え結晶を取し、MeOHより再
結晶して無色針状晶の６−アミジノ−２−ナフチ
ル ピペリジン−４−カルボキシレート ジハイ
ドロブロマイド2.0ｇを得る。 実施例 68 ６−アミジノ−２−ナフチル ピラジン−２−
カルボキシレートの合成 ピラジン−２−カルボン酸2.1ｇを乾燥ピリジ
ン50mlに溶解し、これにDCC4.4ｇを加え室温で
30分間撹拌する。これに氷冷撹拌下、６−アミジ
ノ−２−ナフトール メタンスルホネート5.0ｇ
を加える。その後、室温で一晩撹拌する。析出物
を取し、乾燥ピリジンで良く洗浄する。これを
DMFへ加え撹拌し、可溶部にEt2Oを加え析出物
を取する。MeOH−Et2Oより再結晶して淡桃
色粉末の６−アミジノ−２−ナフチル ピラジン
−２−カルボキシレート メタンスルホネート
2.3ｇを得る。 実施例 69 ６−アミジノ−２−ナフチル ２−オキソ−
2H−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレート
の合成 クマリン−３−カルボン酸3.23ｇを乾燥ピリジ
ン50mlに溶解し、これにDCC4.4ｇを加え室温で
30分間撹拌する。次いでこれに氷冷撹拌下、６−
アミジノ−２−ナフトール メタンスルホネート
5.0ｇを加える。その後室温で一晩撹拌する。析
出物を取し、乾燥ピリジンで洗浄後、これを
DMFへ加え撹拌する。不溶物を去し、液に
Et2Oを加え析出物を取して、６−アミジノ−
２−ナフチル ２−オキソ−2H−１−ベンゾピ
ラン−３−カルボキシレート メタンスルホネー
ト1.5ｇを得る。 実施例 70 ６−アミジノ−２−ナフチル 10−メチルフエ
ノチアジン−２−アセテートの合成 10−メチルフエノチアジン−２−酢酸4.6ｇを
乾燥ピリジン50mlに溶解し、これにDCC4.4ｇを
加え室温で30分間撹拌する。これに、氷冷撹拌
下、６−アミジノ−２−ナフトール メタンスル
ホネート5.0ｇを加える。その後、室温で一晩撹
拌する。析出物を取し、乾燥ピリジンで良く洗
浄する。これをDMFへ加え撹拌し、可溶部に
Et2Oを加え析出物を取する。MeOH−Et2Oよ
り再結晶して、淡黄色粉末の、６−アミジノ−２
−ナフチル 10−メチルフエノチアジン−２−ア
セテート メタンスルホネート2.3ｇを得る。 実施例 71 実施例１ないし４と同様の方法で合成する。 実施例 72 実施例61と同様の方法で合成する。 実施例 73 実施例５と同様の方法で合成する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中R1は無置換または置換基を有する以下
    のヘテロ環、【式】【式】 【式】【式】【式】 【式】【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】または 【式】を示し、Ｚは単結 合、アルキレン、アルケニレン、【式】ま たは【式】を示す）で示されるア ミジン化合物およびその医薬として使用可能な酸
    付加塩。 ２ アルキレン、アルケニレンが、直鎖または分
    枝鎖を有する炭素数が１〜４個のアルキレン、ア
    ルケニレン、である特許請求の範囲第１項のアミ
    ジン化合物およびその医薬として使用可能な酸付
    加塩。 ３ ヘテロ環の置換基が、R3， R4−Ｏ−（CH2）o−， R4−Ｓ−（CH2）o−， 【式】ハロゲン， NO2，R7−CO−， R′−COO−（CH2）o− （式中、 R3はアルキル基、 R4は水素、アルキル基またはベンジル基、 R5およびR6は水素、アルキル基、アミノ基保
    護基、 R7はアルキル基、【式】 【式】 R8は水素、ハロゲン、 R′はアルキル基、
    【式】 R″およびＲは水素、アミノ基保護基、ｎは
    ０〜４を示す） である、特許請求の範囲第１項または第２項のい
    ずれか一つのアミジン化合物およびその医薬とし
    て使用可能な酸付加塩。 ４ R1が式 （式中、R9およびR10は同一または異つた、水
    素、R3，R4−Ｏ−（CH2）o−， R4−Ｓ−（CH2）o−， 【式】ハロゲン，NO2，R7 −CO−， R′−COO−（CH2）o− （R3〜R7，R′およびｎは前述の通りである）、
    そしてＡは特許請求の範囲第１項に記載のヘテロ
    環を示す） で示される特許請求の範囲第１項または第２項の
    いずれか一つのアミジン化合物およびその医薬と
    して使用可能な酸付加塩。 ５ アルキルが直鎖または分枝鎖を有する炭素数
    １〜４個のアルキルである特許請求の範囲第３項
    または第４項のいずれか一つのアミジン化合物お
    よびその医薬として使用可能な酸付加塩。 ６ アミノ基保護基がR11CO−（R11はアルキル基
    を示す）、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブ
    トキシカルボニル基である特許請求の範囲第３項
    から第５項までのいずれか一つのアミジン化合物
    およびその医薬として使用可能な酸付加塩。 ７ 式（） （式中R1は無置換または置換基を有する以下
    のヘテロ環、【式】【式】 【式】【式】【式】 【式】【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】または 【式】を示し、Ｚは単結 合、アルキレン、アルケニレン、【式】ま たは【式】を示す）で示されるア ミジン化合物およびその医薬として使用可能な酸
    付加塩の製造方法であつて、 式（） R1−Ｚ−COOH （） （式中、R1およびＺは前記のとおりである。） で示されるカルボン酸化合物またはその反応性中
    間体を 式（） で示される６−アミジノ−２−ナフトールと反応
    させ、また場合によつては 式（） （R′はアミジノ基保護基示す） で示される化合物と反応させ、次いでアミジノ基
    保護基を脱離させ、所望により得られた化合物を
    酸付加塩に変換することを特徴とする方法。 ８ 式（） （式中R1は無置換または置換基を有する以下
    のヘテロ環、【式】【式】 【式】【式】【式】 【式】【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】または 【式】を示し、Ｚは単結 合、アルキレン、アルケニレン、【式】ま たは【式】を示す）で示されるア ミジン化合物およびその医薬として使用可能な酸
    付加塩を含有する抗補体剤。
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