KR20210086682A - 신규한 디펩티드 화합물과 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본원에는 식(I)의 신규 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 또한, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 트롬빈 억제 및/또는 트롬빈 매개 및 트롬빈 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 식(I)의 신규 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법이 추가로 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
이 출원은 2018년 10월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 62/751,984에 대한 우선권을 주장하고, 그 내용은 본원에 전부 참조로 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 신규한 이치환된 디펩티드 약학 화합물 및 이의 염, 특히 유기산 또는 무기산으로 형성된 생리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 이러한 화합물의 제조 공정, 혈전색전성 질병(thromboembolic disease)의 예방 및 치료를 위한 이의 용도, 및 이를 함유하는 약학 조성물(pharmaceutical composition)에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 트립타아제 유사 세린 프로테아제(tryptase-like serine protease), 특히 트롬빈(thrombin)의 경쟁적 억제제로서 유용하다.
세계에서 심혈관 및 뇌혈관 질병의 사망률이 세계에서 두 번째이고, 혈전색전증(thromboembolism)이 심혈관 및 뇌혈관 질병의 높은 발생률의 주요 원인이다. 특히 사람들의 생활 방식의 변화와 인구의 고령화로 인해, 이러한 질병의 발생률은 증가하고 있다. 따라서 임상 응용과 기초 연구 모두에서 이러한 질병을 효과적으로 예방하고 치료하는 약물을 탐색하고 연구하는 것이 특히 시급하다.
혈전증(thrombosis)은 혈액 응고를 유발하는 일련의 복잡한 반응에 의해 일어난다. 살아있는 유기체의 정상적인 응고 캐스케이드(coagulation cascade)는 손상된 혈관 벽을 빠르고 안전하게 밀봉하여 출혈을 방지할 수 있다. 응고 시스템의 제어되지 않은 활성화 또는 활성화 과정 중의 억제 메커니즘의 부족은 다양한 관련 질병 또는 합병증, 예를 들어, 심부 정맥 혈전증(Deep Venous Thrombosis, DVT), 폐색전증(Pulmonary Embolism, PE), 심근경색(Myocardial Infarction) 또는 뇌경색(Cerebral Infarction), 심방 세동(Atrial Fibrillation) 등을 유발할 수 있다.
현재 시장에 나와 있는 경구용 항응고제(anticoagulant drug)는 직접 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitor)와 직접 인자 Xa 억제제(direct factor Xa inhibitor)의 두 가지 주요 유형이 있다. 혈액 응고는 복잡한 일련의 효소의 결과로, 내인성 및 외인성 연쇄 반응이 여러 증폭 단계에 의해 프로트롬빈(prothrombin)을 트롬빈으로 활성화하는 핵심 단계이다. 트롬빈은 피브리노겐(fibrinogen)을 가수분해하여 불용성 섬유질 응집체를 형성하도록 작용하고, 응고와 혈소판 응집을 유발하고, 혈액 응고 캐스케이드에서 핵심 역할을 하는 트립타아제 유사 세린 프로테아제이다. 따라서, 트롬빈 활성의 억제는 혈전(thrombus)의 형성을 차단할 수 있다. 2008년에 출시된 다비가트란 에텍실레이트(Dabigatran etexilate)는 현재 유일한 경구용으로 유효한 직접 트롬빈 억제제이다. 임상적으로, 다비가트란 에텍실레이트는 와파린(warfarin)의 대안으로 사용될 수 있고, 비판막성 심방 세동(nonvalvular atrial fibrillation, NVAF) 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증(systemic embolism)을 예방하고 수술후 심부 정맥 혈전증을 예방하기 위한 첫 번째 선택 중 하나로서 사용될 수 있다. 그러나, 다비가트란 에텍실레이트는 경구 생체 이용률(oral bioavailability)이 낮고 주로 신장에 의해 배설되므로, 여전히 그것의 단점이 있다. 현재까지, 혈전증의 편리한 치료, 효과적인 선택성, 및 경구 생체 이용 가능한 트롬빈 억제제가 매력적인 옵션을 나타내었다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 상당한 항혈전 효과를 갖고 우수한 안정성, 용해도, 약동학적 특성, 낮은 독성 또는 지속 효과를 갖는 신규한 경구 투여 가능한 일련의 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 트롬빈 억제 및/또는 트롬빈 매개 및/또는 트롬빈 관련 질병을 치료 또는 예방하기 위한 제조 방법, 사용 방법이 또한 제공된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 다음의 예시적인 구현예, 구현예 1~32를 제공한다:
구현예 1.
식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)에 있어서,
상기 식에서 R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 알키닐이고,
R2는 수소, 
또는 
이고;
상기 식에서,
p는 1~6 범위의 정수이고,
R3은 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 아랄킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬), 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 아랄킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬), 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
단 R1과 R2는 양쪽 모두 수소가 아닌, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 2.
제1구현예에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 3.
제1구현예에 있어서, R1은 비치환된 C1-6 알킬인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 4.
제1구현예에 있어서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 5.
제1구현예 내지 제4구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, R2는 
이고, R3은 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, 예를 들어, 비치환되거나 히드록실, 카르복실, 할로겐(예를 들어, F), 알킬(예를 들어, C1-6 알킬), 헤테로알킬(예를 들어, C1-6 헤테로알킬), 알콕시(예를 들어, C1-6 알콕시), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 5 또는 6 원 헤테로아릴), 아실, 설포닐, 설프하이드릴, 알킬 설파닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬 아미노, 시아노, 에스테르기, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-12 알킬인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 6.
제5구현예에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고, 예를 들어, R2는 
인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 7.
제5구현예에 있어서, R3은 비치환된 선형 또는 분지형 C1-12 알킬(예를 들어, n-헥실)인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 8.
제7구현예에 있어서, R3은 비치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 9.
제5구현예에 있어서, R2는 
이고,
상기 식에서: n은 1~6 범위의 정수이고;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 아랄킬 또는 헤테로아랄킬), 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 10.
제9구현예에 있어서, n은 1, 2, 또는 3인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 11.
제9구현예 또는 제10구현예에 있어서, R4는 수소, C1-12 알킬(예를 들어, C1-6 알킬, 예를 들어, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실), 페닐, 또는 벤질인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 12.
제5구현예에 있어서, R2는 
이고,
상기 식에서:
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 아랄킬 또는 헤테로아랄킬), 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 13.
제12구현예에 있어서, R5는 수소, C1-12 알킬(예를 들어, C1-6 알킬), 페닐, 또는 벤질인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 14.
제1구현예 내지 제4구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, R2는 
이고, p는 1, 2, 또는 3인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 15.
제14구현예에 있어서, R6은 수소, 또는 C1-12 알킬(예를 들어, C1-6 알킬)인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 16.
제1구현예 내지 제4구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
R2는
구현예 17.
제1구현예 내지 제4구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, R2는
구현예 18.
화합물 번호 1~19로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 19.
약학 조성물에 있어서,
제1구현예 내지 제18구현예 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과,
선택적으로, 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를
포함하는, 약학 조성물.
구현예 20.
제19구현예에 있어서, 정제, 캡슐, 가루약(pulvis), 과립, 액체(예를 들어, 경구 용액, 현탁액, 에멀션 등) 또는 시럽과 같은, 경구 투여를 위해 제제화된, 약학 조성물.
구현예 21.
정맥 및/또는 동맥 혈전성 질병(thrombotic disease)을 치료하는 방법에 있어서,
치료 유효량의 제1구현예 내지 제18구현예 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19구현예 또는 제20구현예의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를
포함하는, 정맥 및/또는 동맥 혈전성 질병을 치료하는 방법.
구현예 22.
제21구현예에 있어서, 혈전성 질병은 심부 하지 정맥 혈전증(deep leg vein thrombosis), 우회로 수술(bypass surgery) 또는 혈관 성형술(angioplasty)(PT(C)A) 후 재폐색(reocclusion), 말초 동맥 폐색 질병(occlusion in peripheral arterial disease), 폐색전증(pulmonary embolism), 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation), 관상 동맥 혈전증(coronary thrombosis), 뇌졸중(stroke), 및 션트(shunt) 또는 스텐트(stent)의 폐색으로부터 선택되는, 정맥 및/또는 동맥 혈전성 질병을 치료하는 방법.
구현예 23.
비판막성 심방 세동(nonvalvular atrial fibrillation) 피험자의 뇌졸중 및 전신 색전증(systemic embolism)의 위험을 감소시키는 방법에 있어서,
치료 유효량의 제1구현예 내지 제18구현예 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19구현예 또는 제20구현예의 약학 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를
포함하는, 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험을 감소시키는 방법.
구현예 24.
이를 필요로 하는 피험자의 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증을 치료하는 방법에 있어서,
치료 유효량의 제1구현예 내지 제18구현예 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19구현예 또는 제20구현예의 약학 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를
포함하는, 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증을 치료하는 방법.
구현예 25.
이를 필요로 하는 피험자의 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증의 재발 위험을 감소시키는 방법에 있어서,
치료 유효량의 제1구현예 내지 제18구현예 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19구현예 또는 제20구현예의 약학 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를
포함하는, 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증의 재발 위험을 감소시키는 방법.
구현예 26.
이를 필요로 하는 피험자의 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증의 예방적 치료 방법에 있어서,
치료 유효량의 제1구현예 내지 제18구현예 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19구현예 또는 제20구현예의 약학 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를
포함하는, 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증의 예방적 치료 방법.
구현예 27.
제26구현예에 있어서, 피험자는 고관절 치환 수술(hip replacement surgery)을 받은, 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증의 예방적 치료 방법.
구현예 28.
이를 필요로 하는 피험자의 죽상 경화증(atherosclerosis), 관상 동맥 질병(coronary artery disease), 뇌동맥병증(cerebral arteriopathy) 및/또는 말초 동맥병증(peripheral arteriopathy)을 치료하는 방법에 있어서,
치료 유효량의 제1구현예 내지 제18구현예 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19구현예 또는 제20구현예의 약학 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를
포함하는, 죽상 경화증, 관상 동맥 질병, 뇌동맥병증 및/또는 말초 동맥병증을 치료하는 방법.
구현예 29.
이를 필요로 하는 피험자의 혈전 용해 치료(thrombolytic treatment)에서, 예를 들어, rt-PA 또는 스트렙토키나아제(streptokinase)를 사용하여, 항혈전 지원(antithrombotic support)을 제공하는 방법에 있어서,
치료 유효량의 제1구현예 내지 제18구현예 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19구현예 또는 제20구현예의 약학 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를
포함하는, 혈전 용해 치료에서 항혈전 지원을 제공하는 방법.
구현예 30.
이를 필요로 하는 피험자의 혈관 성형술(PT(C)A) 후 장기 재발협착증(long-term restenosis)을 예방하는 방법에 있어서,
치료 유효량의 제1구현예 내지 제18구현예 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19구현예 또는 제20구현예의 약학 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를
포함하는, 혈관 성형술(PT(C)A) 후 장기 재발협착증을 예방하는 방법.
구현예 31.
이를 필요로 하는 피험자의 전이(metastasis), 혈전 의존성 종양 및/또는 섬유소 의존성 염증 과정의 성장을 예방하는 방법에 있어서,
치료 유효량의 제1구현예 내지 제18구현예 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19구현예 또는 제20구현예의 약학 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를
포함하는, 전이, 혈전 의존성 종양 및/또는 섬유소 의존성 염증 과정의 성장을 예방하는 방법.
구현예 32.
제21구현예 내지 제31구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 투여는 경구 투여를 통한, 방법.
본 발명의 하나의 목적은 상당한 항혈전 효과를 갖고 우수한 안정성, 용해도, 약동학적 특성, 낮은 독성 또는 지속 효과를 갖는 신규한 경구 투여 가능한 일련의 화합물을 제공하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식(I)의 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)을 제공하고:
상기 식에서 R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 알키닐이고,
R2는 수소, 
또는 
이고;
상기 식에서,
p는 1~6 범위의 정수이고,
R3은 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 아랄킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬), 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 아랄킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬), 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
단 R1과 R2는 양쪽 모두 수소가 아니다.
일부 바람직한 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고, 예를 들어, R1은 비치환된 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.
일부 구현예에서, R2는 
일 수 있고, R3은 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, 예를 들어, 비치환되거나 히드록실, 카르복실, 할로겐(예를 들어, F), 알킬(예를 들어, C1-6 알킬), 헤테로알킬(예를 들어, C1-6 헤테로알킬), 알콕시(예를 들어, C1-6 알콕시), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 5 또는 6 원 헤테로아릴), 아실, 설포닐, 설프하이드릴, 알킬 설파닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬 아미노, 시아노, 에스테르기, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-12 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 바람직한 구현예에서, R2는 
일 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 비치환된 선형 또는 분지형 C1-12 알킬(예를 들어, n-헥실)일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R3은 비치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실일 수 있다.
일부 구현예에서, R2는 
이고,
상기 식에서: n은 1~6 범위의 정수이고;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 아랄킬 또는 헤테로아랄킬), 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, n은 1, 2, 또는 3일 수 있다. 일부 구현예에서, R4는 수소, C1-12 알킬(예를 들어, C1-6 알킬, 예를 들어, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실), 페닐, 또는 벤질일 수 있다.
일부 구현예에서, R2는 
일 수 있고,
상기 식에서:
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 아랄킬 또는 헤테로아랄킬), 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R5는 수소, C1-12 알킬(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 C1-6 알킬), 페닐, 또는 벤질일 수 있다.
일부 구현예에서, R2는 
일 수 있고,
상기 식에서 p는 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, R6은 수소, 또는 C1-12 알킬(예를 들어, C1-6 알킬)일 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, 식(I)의 R1 또는 R2에 대한 "선택적으로 치환된" 기가 1, 2 또는 3개의 치환기와 같은 치환기를 함유하는 경우, "치환기"는 바람직하게는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 등), 할로겐(특히, 플루오르), 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, R2는
일부 바람직한 구현예에서, R2는
일부 구현예에서, 식(I)의 R1은 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, 식(I)의 R2는 수소일 수 있다.
정의
이 기술분야의 통상적인 관행에 따르면, 본원의 화학 구조에 나타나는 기호인 
은 표시된 부분(moiety)이 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 "알킬"이라는 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬과 같은 직선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. "Cx-y 알킬"이라는 용어는 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-데실 및 n-데실을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "알케닐"이라는 용어는 2 내지 20개의 탄소를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬과 같은, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. "Cx-y 알케닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예를 들어, "C3-6 알케닐"이라는 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 나타낸다. 알케닐의 대표적인 예는 부탄-2,3-디에닐, 비닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 및 3-데세닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "알키닐"이라는 용어는 2 내지 20개의 탄소를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 사슬과 같은, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타낸다. "Cx-y 알키닐"이라는 용어는 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어: "C3-6 알키닐"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알키닐의 대표적인 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 및 1-부티닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로알킬"이라는 용어는 알킬기에서 하나 이상의 CH2 또는 CH가 독립적으로 선택된 O, S, S(O), SO2, N 또는 NH로 대체되는 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 "아랄킬"이라는 용어는 하나 이상의 독립적으로 선택된 아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로아랄킬"이라는 용어는 하나 이상의 독립적으로 선택된 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 "알콕시"라는 용어는 "O-Ra"를 나타내고, 여기에서 Ra는 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같은 "시클로알콕시"라는 용어는 "O-Ra"를 나타내고, 여기에서 Ra는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
본원에 사용된 바와 같은 "시클로알킬"이라는 용어는 단일고리형 또는 다리 걸친 탄소고리형 고리계를 나타낸다. 단일고리형 시클로알킬기는 3 내지 10개의 탄소 원자, 0개의 헤테로 원자를 함유하는, 포화 또는 불포화(비방향족 고리)의 탄소고리형 시스템(carbocyclic system)이다. 포화 단일고리형 시스템의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 포화 단일고리형 고리는 각각 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자를 포함하는 1개 또는 2개의 알킬렌 브리지를 함유할 수 있고, 각 브리지는 고리계의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자를 연결한다. 이러한 다리 걸친 시클로알킬 고리계의 대표적인 예는 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[3.2.2]데칸, 비시클로[3.3.1]데칸, 비시클로[4.2.1]노난, 트리시클로[3.3.1.0 3,7]데칸{옥타하이드로-2,5-메틸렌시클로펜타디엔 또는 노르아다만탄(noradamantane)} 및 트리시클로[3.3.1.1 3,7]데칸{아다만탄(adamantane)}을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 불포화 단일고리형 고리는 4개 내지 10개의 탄소 원자와 0개의 헤테로 원자를 갖는 올레핀 결합을 함유할 수 있다. 예를 들어, 4 원 고리계는 하나의 이중 결합을 가질 수 있고, 5 원 또는 6 원 고리계는 1개 또는 2개의 이중 결합을 가질 수 있고, 7 원 또는 8 원 고리계는 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을 가질 수 있고, 9 원 또는 10 원 고리는 1개 또는 2개, 3개 또는 4개의 이중 결합을 가질 수 있다. 불포화 단일고리형 시클로알킬의 대표적인 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 시클로옥테닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 불포화 단일고리형 고리는 또한 각각 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자를 포함하는 1개 또는 2개의 알킬렌 브리지를 함유할 수 있고, 각 브리지는 고리계의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자를 연결한다. 올레핀 결합을 함유하는 불포화 다리 걸친 고리의 대표적인 예는 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인단, 옥타하이드로나프틸, 및 1,6-디하이드로-시클로펜타디엔을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 단일고리형 및 다리 걸친 시클로알킬기는 고리계 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모분자 부분(parent molecular moiety)에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬렌"이라는 용어는 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는, 포화 또는 불포화(비방향족)의 단일고리형 또는 다리 걸친 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 원 고리계를 나타내고, 헤테로 원자는 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클의 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 4차화(quaternized)될 수 있다. 포화 헤테로시클로알킬기의 대표적인 예는 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥세탄, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 아제티딘, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 디티아틸, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 트리티아알킬, 및 트리티아알킬을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 올레핀 결합을 함유하는 헤테로사이클과 같은 불포화 헤테로사이클의 대표적인 예는 1,4,5,6-테트라하이드로피리다지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 디하이드로피라닐, 이미다졸리닐, 이소티아졸리닐, 옥사디아졸릴, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피롤리닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 및 티오피라닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 불포화 헤테로사이클은 또한 다음을 포함한다:
단일고리형 및 다리 걸친 헤테로사이클은 고리 내에 함유된 임의의 치환 가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환 가능한 질소 원자를 통해 모분자 부분에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸과 같은 헤테로 원자를 함유하지 않는 단일고리형 또는 다중고리형 방향족 고리를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴 고리" 또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소 원자와 하나 이상의 독립적으로 선택된 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5 또는 6 원 방향족 고리를 나타낸다. 본 발명의 헤테로아릴 고리는 정상적인 원자가가 유지되면 고리 내의 임의의 인접한 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로아릴의 대표적인 예는 퓨라닐(퓨란-2-일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는), 이미다졸릴(IH-이미다졸-1-일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 피리딜(예를 들어, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 및 피리딘-3-일), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 티에닐(티오펜-2-일과 티오펜-3-일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는), 트리아졸릴, 및 트리아지닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 헤테로아릴은 식(II)으로 표시되는 구조 단위를 포함한다:
본원에 사용된 바와 같은 "선택적으로 치환된"이라는 용어는 변형되는 기가 비치환되거나 치환될 수 있는, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다. "선택적으로 치환된" 기가 1, 2 또는 3개의 치환기와 같은 치환기를 함유하는 경우, "치환기(substituent)"는 히드록실, 카르복실, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 설포닐, -SH, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 에스테르 또는 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 전술한 것 각각(예를 들어, 알킬 등)은, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 추가 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 경우에, "선택적으로 치환된" 기가 1, 2 또는 3개의 치환기와 같은 치환기를 함유하는 경우, "치환기"는 바람직하게는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 등), 할로겐(특히, 플루오르), 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 비치환된 알킬을 포함하고, 또한 히드록시, 카르복시, 할로(예를 들어, F), 알킬(예를 들어, C1-6 알킬), 헤테로알킬(예를 들어, C1-6 헤테로알킬), 알콕시(예를 들어, C1-6 알콕시), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 5 원 또는 6 원 헤테로아릴), 아실, 설포닐, -SH, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 에스테르, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 알킬을 포함한다.
"본 발명의 화합물(들)"은 식(I)의 임의의 화합물(화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은), 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체(stereoisomer), 이의 토토머(tautomer), 동위 원소 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 수화물 또는 용매 화합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 예시적인 구현예는 구현예 1~18에 기술된 것들을 포함한다. 당업자는 본 발명의 화합물이 또한 토토머 혼합물로 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 R 또는 S 배열(configuration)의 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 바람직하게는, 본 발명의 식(I)의 2개의 키랄 중심은, 예를 들어, 각 키랄 중심에 대해 80% ee 초과 표시된 배열로 주로 존재한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, 각 키랄 중심에 대해, 식(I)에 표시된 배열은 다른 배열보다 약 85% 내지 90% 더 많고, 더 바람직하게는 약 95% 내지 99% 더 많고, 더 바람직하게는 약 99% 더 많거나, 다른 배열은 검출될 수 없다.
본 발명의 화합물은 자연에서 발견되는 가장 큰 양의 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자를 포함하는 동위 원소 표지 또는 농축 형태로 존재할 수 있다. 동위 원소는 방사성 또는 비방사성 동위 원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 플루오르, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위 원소는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 동위 원소 및/또는 다른 원자의 동위 원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 특정 바람직한 특정 화합물은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
더 바람직한 특정 화합물은 다음과 같다:
본 개시 내용은 또한 본원의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명의 식(I)의 화합물은 트립타아제 유사 세린 프로테아제의 활성을 매개하는 데 유용하다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 트립타아제 유사 세린 프로테아제의 활성을 조절하거나 억제하여 혈전색전성 질병 및 기타 관련 심혈관 질병을 치료하기 위한 작용제 및 항응고제로서 유용하다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에 개시된 용어와 약어는 당업자가 이해하는 이들의 일반적인 의미를 갖는다.
식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기산 부가 염을 포함한다. 적합한 산의 예는 황산, 아황산, 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 메타인산, 피로인산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 구연산, 말산, 과염소산, 타르타르산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헵탄산, 옥살산, 벤조산, 살리실산, 신남산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 락트산, 니코틴산, 및 만델산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 두 번째 목적은 N-보호된 아미노산에서 출발하여 최종 생성물을 제조하는 단계를 포함하는 식(I)의 화합물의 제조 공정을 제공하는 것이다. 이 공정은 이 기술분야에 알려진 유사한 통상적인 반응으로 실행될 수 있다(본 발명의 화합물은 다음의 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있다). 합성 경로에 사용되는 출발 재료, 시약, 기술 및 방법이 또한 알려져 있고, 당업자에 의해 이해된다.
본 발명의 화합물은 다음의 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있다:
경로 1:
N-tert-부톡시카르보닐-D-류신과 같은 보호된 아미노산은 EDCI/HOBt와 같은 커플링제(coupling agent)를 사용하여 원하는 아민과 결합될 수 있다. 그 다음, 생성물은 수소화를 통해 아미딘으로 변환될 수 있다. 그 다음, R2 기는 아미딘에 부착될 수 있다. 보호기 T를 제거한 후, 탈보호된 생성물은 친핵성 치환 반응으로 최종 화합물로 변환될 수 있다.
경로 2:
변형 기가 부착된 보호 아미노산은 EDCI/HOBt와 같은 커플링제를 사용하여 원하는 아민과 결합될 수 있다. 커플링 생성물은 수소화에 의해 보호기를 제거한 후 아미딘으로 변환될 수 있다. 그 다음, R2 기는 아미딘에 부착될 수 있다. 보호기 T를 제거한 후, 탈보호된 생성물은 친핵성 치환 반응으로 최종 화합물로 변환될 수 있다.
상기 합성 경로에서, 아미드 커플링 반응은 표준 펩티드 커플링 방법, 예를 들어, 아지드, 혼합 산 무수물, 카르보디이미드(디시클로헥실카르보디이미드 DCC, 디이소프로필카르보디이미드 EDC), 활성 에스테르, 카르보닐 디이미다졸, BOP-Cl과 같은 인 시약(phosphorus reagent)에 의해 매개된 방법을 사용할 수 있다. 이들 방법 중 일부(특히 카르보디이미드 방법)는 1-히드록시벤조트리아졸의 첨가에 의해 촉진될 수 있다. 공정은 질소와 같은 불활성 기체하에 실행될 수 있고, 필요하면, 산 제거제의 존재하에 커플링 반응이 실행될 수 있다. 적합한 산 제거제의 예는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등, 바람직하게는 N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 3차 아민을 포함한다.
상기 커플링 반응은 일반적으로 무수 용매에서 실행된다. 유용한 용매의 예는 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 및 디메틸 설폭시드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 반응 온도는 일반적으로 중요하지 않고, 바람직하게는 반응은 0 내지 30℃에서 2 내지 24시간 동안 실행된다.
N-탈보호는 트리플루오로아세트산, 벤젠설폰산, 포름산 등과 같은 유기산, 또는 염산, 황산, 브롬화 수소산 등과 같은 무기산을 사용하는 것과 같은 산 매개 가수분해; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수소화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등, 또는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘 등과 같은 유기 염기를 사용하는 것과 같은 염기 매개 가수분해; 또는 팔라듐, 백금, 또는 니켈과 같은 금속 촉매와 같은 촉매 존재하에서 가수소분해(hydrogenolysis)와 같은 통상적인 방법으로 실행될 수 있다. 적합한 방법은 "Protective Groups in Organic Synthesis" 제3판, T.W. Green and Peter G.M. Wuts (1999), 출판사: John Wiley & Sons, Inc.에서도 찾을 수 있다.
일반적으로, 아미노 보호기를 제거하는 것은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매에서 실행될 수 있다. 유용한 용매의 예는: 디클로로메탄, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세톤, 아세트산, 및 에틸 아세테이트를 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 중요하지 않고, 바람직하게는 0 내지 40℃이다.
N-알킬화는 친핵성 치환으로 실행될 수 있다. 적합한 친핵성 치환 시약은 알킬 브롬화물, 알킬 요오드화물, 알킬 염화물, 알킬 설포네이트, 알킬 벤젠 설포네이트, 알킬 p-톨루엔 설포네이트, 알킬 메실레이트, 또는 디메틸 설페이트와 같은 설페이트기를 함유하는 시약을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 알킬 요오드화물 또는 알킬 p-톨루엔 설포네이트가 바람직하다. 친핵성 치환 반응은 일반적으로 산 제거제의 존재하에 실행되고, 적절한 산 제거제는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수소화물, 탄산염, 탄산수소염, 인산수소염, 예를 들어, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 인산수소이칼륨 등과 같은 무기 염기, 또는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기, 바람직하게는 이염기성 인산수소칼륨 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 유용한 용매의 예는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 반응 온도는 바람직하게는 20 내지 80℃로 조정될 수 있다.
각 단계의 생성물은 칼럼 크로마토그래피 및 재결정화 등과 같이 이 기술분야에 공지된 방법으로 정제될 수 있다.
본 발명의 세 번째 목적은 트롬빈을 억제하고 트롬빈 매개 및/또는 트롬빈 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 식(I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다. 본원의 실시예 섹션에 기술된 바와 같이, 식(I)의 대표적인 화합물은 동물 모델에서 상당한 항혈전 효과를 갖는 것으로 나타났다. 본 발명의 화합물을 사용하는 방법은, 전형적으로, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 트롬빈 매개 또는 트롬빈 관련 질병의 예방 또는 치료를 필요로 하는) 피험자(subject)에게 치료 유효량과 같은 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물을 사용하는 예시적인 방법은 구현예 21~32에 기술된 임의의 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다비가트란 에텍실레이트가 유용한 것으로 표시된 임의의 표시에 대해 다비가트란 에텍실레이트 대신 사용될 수 있다. 다비가트란 에텍실레이트가 유용한 것으로 표시된 비제한적인 표시는 다비가트란 에텍실레이트 메실레이트(Pradaxa)에 대한 임의의 미국 FDA 승인 표시, 미국 이외의 유사한 기관에 의해 승인된 표시, 및 그 각각의 내용이 전부 참조로 포함되어 있는 미국 특허 번호 6,087,380, 7,866,474, 7,932,273, 9,034,822, 및 9,925,174에 기술된 바와 같이 다비가트란 에텍실레이트가 유용한 것으로 표시된 이러한 임의의 표시를 포함한다.
본 발명의 화합물은 트롬빈 매개 및 트롬빈 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 일부 구현예에서, 본 발명은, 혈전성 질병(thrombotic disease), 특히, 하지(lower limb)의 심부 정맥 혈전증, 우회로 수술(bypass surgery) 또는 혈관 성형술(angioplasty) 후 재폐색(reocclusion), 말초 동맥 폐색 질병, 관상 동맥 혈전색전증 등과 같은, 정맥 또는 동맥 혈전색전증의 예방 및/또는 치료를 위한, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은, 정맥 또는 동맥 혈전색전증과 같은 혈전성 질병, 예를 들어, 하지의 심부 정맥 혈전증, 우회로 수술 또는 혈관 성형술 후 재폐색, 말초 동맥 폐색 질병, 관상 동맥 혈전색전증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 치료 유효량과 같은 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 뇌졸중, 폐색전증, 심근 또는 뇌경색, 심방 세동 및 부정맥과 같은, 혈전증 관련 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은, 뇌졸중, 폐색전증, 심근 또는 뇌경색, 심방 세동 및 부정맥으로부터 선택된 하나 이상의 질병 또는 장애와 같은, 혈전증 관련 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 치료 유효량과 같은 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 관상 동맥 질병, 뇌동맥 질병, 및 말초 동맥 질병과 같은, 죽상경화성 질병(atherosclerotic disease)의 예방 및/또는 치료를 위한, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은, 관상 동맥 질병, 뇌동맥 질병, 및 말초 동맥 질병으로부터 선택된 하나 이상의 질병 또는 장애와 같은, 죽상경화성 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 치료 유효량과 같은 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 임의의 종양학적 질병(oncological disease)의 예방 및/또는 치료를 위한, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은, 종양학적 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 치료 유효량과 같은 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 시험관내(in vitro) 또는 생체외(ex vivo) 혈액 라인(blood lines)에서 항응고제로 작용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은 시험관내 또는 생체외 혈액 라인에서 응고를 억제하는 방법을 제공하고, 이 방법은, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물을 시험관내 또는 생체외 혈액 라인에 유효량으로 첨가하는 단계를 포함한다.
추가로, 본원에 기술된 화합물(화합물 1~19 중 어느 하나 이상 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은)은, 예를 들어, 재관류 시간(reperfusion time)을 줄이고 재폐색 시간(reocclusion time)을 연장하기 위해 혈전 용해제(thrombolytic agent)와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은 재관류 시간을 줄이고/줄이거나 재폐색 시간을 연장하는 방법을 제공하고, 이 방법은, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 유효량으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 피험자는 또한 혈전 용해제가 투여된다.
또한, 본 발명의 화합물은 현미수술(microsurgery) 후 혈전의 재형성을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은 현미수술 후 혈전의 재형성을 방지하는 방법을 제공하고, 이 방법은, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation)에 대한 혈액 투석 및 항응고 요법에 사용하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 파종성 혈관내 응고에 대한 혈액 투석 및 항응고 요법을 제공하는 방법을 제공하고, 이 방법은, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 혈액, 혈장 및 기타 혈액 제제(blood products)의 시험관내 보존에 유용하다. 일부 구현예에서, 본 발명은 혈액, 혈장 또는 기타 혈액 제제를 보존하는 방법을 제공하고, 이 방법은, 화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물을 혈액, 혈장 또는 기타 혈액 제제에, 예를 들어, 유효량으로 첨가하여 혈액, 혈장 또는 기타 혈액 제제의 응고를 방지하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 양은 투여 경로, 투여 횟수, 치료 중인 병세(condition) 등을 포함하는, 치료 받는 피험자의 특정한 상황에 달려 있을 것이다. 전형적인 경구 1일 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg일 수 있다. 이것은 1일 1회 용량, 또는 하루에 2 내지 4번과 같은 하루에 여러 번의 용량일 수 있다. 투여량(dosage)과 투여 방식은 환자의 나이와 체중뿐만 아니라, 치료 받는 병세의 중증도에 따라 조정될 수 있다. 전형적으로, 본원의 피험자는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 네 번째 목적은, 식(I)의 화합물(화합물 1~19 중 어느 하나 이상과 같은) 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본 발명의 화합물과, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액체 조합제(liquid preparation)(예를 들어, 경구 용액, 현탁액, 에멀션 등) 또는 시럽의 형태일 수 있고, 윤활제, 결합제, 붕해제, 충전제, 분산제, 에멀션화제(emulsifier), 안정제 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다.
예를 들어, 주사 가능한 제제(injectable formulation)의 경우, 본 발명의 화합물(들)이 생리 식염수에 혼합되거나 용해될 수 있고, 적절한 묽은 산 또는 염기 또는 완충 염이 첨가되어 pH를 조정할 수 있고, 산화 방지제 또는 금속 킬레이트제를 또한 포함할 수 있다. 용액은 여과에 의해 멸균될 수 있고, 멸균 앰플에 멸균 조건하에 충전될 수 있다.
예를 들어, 정제는 본 발명의 화합물(들)을 부형제{미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸전분나트륨(sodium carboxymethyl starch), 옥수수 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석 등과 같은}와 완전히 혼합하여 혼합물을 제공함으로써 제조될 수 있고, 이어서 이를 체질하고, 정제 기계를 사용하여 압축할 수 있다. 예를 들어, 경질 캡슐은 본 발명의 화합물(들)을 부형제(예를 들어, 건조 전분, 마그네슘 스테아레이트 등)로 체질한 다음, 적절한 장비를 사용하여 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 안에 충전함으로써 제조될 수 있다.
현탁액을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물(들)을 체질하고 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 시럽과 같은 부형제와 혼합하여 균일한 페이스트를 형성할 수 있다. 어떤 경우에는, 안료, 벤조산 등을 약간의 정제수로 희석한 다음, 교반하면서 페이스트에 첨가할 수 있다. 그 다음, 물을 첨가하여 원하는 부피를 만든다. 약학 조성물, 부형제 등을 제조하는 다른 방법은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Alfonso R. Gennaro (1990), 출판사: Mack Publishing Company 및 그 개정판에서 찾을 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적인 기술에 의해 제조된 고체, 반고체, 또는 액체 조합제일 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어, 혼합, 용해, 과립화, 분쇄, 에멀션화, 포매(embedding), 분무 건조 또는 동결 건조를 포함한다. 이러한 조성물에서 활성 성분은 0.1 중량% 내지 99.9 중량%의 제제를 포함할 수 있다. 조성물에 사용되는 담체, 희석제 또는 부형제는 활성 성분과 상용성이 있고, 약학적으로 허용될 수 있다.
다음 약어가 이 출원에서 사용될 수 있다.
Boc: t-부틸옥시카르보닐
Cbz: 벤질옥시카르보닐
Leu: 류신
Pro: 프롤릴
DIEA: 디이소프로필에틸아민
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
MSA: 메탄설폰산
AcOH: 아세트산
DMF: N,N-디메틸 포름아미드
생물학적 활성
본 발명의 화합물은 전형적으로 우수한 용해도, 신속한 활성화, 양호한 경구 생체 이용률, 상당한 생물학적 활성, 및 낮은 독성을 특징으로 하는 개선된 특성을 갖는다.
본 발명의 화합물의 한 가지 이점은 위장관에서 흡수될 수 있다는 것이다. 본 발명의 화합물은 식(V)의 화합물에 비해 더 높은 친유성(lipophilicity)을 갖고, 이는 지질 이중층 세포막을 통한 본 발명의 화합물의 수동 확산(passive diffusion)을 향상시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상당히 개선된 경구 생체 이용률을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 식(V)의 활성 화합물 안으로 빠르게 흡수되고 물질 대사될 수 있다. 시험관내 및 생체내 연구는 식(I)의 대표적인 화합물이 에스테라아제(esterase)를 사용하여 식(III) 및/또는 식(IV)의 화합물로 가수분해될 수 있고, 궁극적으로, 사이토크롬 P450 효소 시스템과의 상호 작용 없이 식(V)의 화합물로 변환될 수 있음을 보여준다. 따라서, 약물 상호 작용의 위험은 더 적다.
본원에 기술된 바와 같이, 식(I)의 대표적인 화합물은 경구 투여 후 식(V)의 화합물에 비해 예상치 않게 개선된 약동학적 프로파일을 나타내고, 상당한 경구 항혈전 효능을 갖는 것으로 나타났다. 실시예 23과 실시예 24에 기술된 바와 같이, 식(I)의 대표적인 화합물은 적어도 1.5%의 절대 생체 이용률(식(V)의 화합물을 기준으로 계산된)을 나타낸다. 실시예 22는 10 mg/kg의 식(V)의 화합물의 단일 주사가 다비가트란과 멜라가트란(melagatran)에 비해 우수한 항혈전 활성을 제공하였고; 10 mg/kg의 식(I)의 화합물(화합물 1, 2, 6, 8, 10, 12, 17, 및 19)의 단일 경구 용량 또한 동일한 용량의 화합물(V) 또는 다비가트란의 단일 주사와 유사한 효능으로 상당한 항혈전 효과를 가졌음을 보여준다.
특히, 본 발명의 화합물의 이점 중 일부는 다음의 약동학적 특성을 포함한다:
1. 개선된 생체 이용률을 이루기 위해 위장관의 개선된 흡수;
2. 수동(일정한) 흡수에 의한 생체 이용률의 최소화된 개인간(inter-individual) 및 개인내(intra-individual) 차이; 및
3. 활성 화합물의 연장된 작용 기간.
이전 화합물에 비해 본 발명의 화합물의 추가 이점은 약물의 높은 국소 농도가 비표적 위치(off target site)에서는 발생하지 않는다는 데 있다. 본 발명의 화합물은 위장 통과(gastrointestinal transit) 후 또는 중에 식(V)의 화합물을 형성하는 것을 통해 활성화된다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 위장관에서 세린 프로테아제를 현저하게 억제하지 않으므로, 이들의 위장 부작용이 적을 수 있다.
본원에 나타난 약리학적 시험은 본 발명의 화합물의 이점을 추가로 예시한다. 쥐의 약동학적 실험은, 경구 투여 후, 화합물(V)의 활성 형태만 검출되고, 식(I)의 화합물과 기타 대사 산물은 검출되지 않음을 보여주어서, 본 발명의 화합물의 활성화가 빠르고 완전함을 나타낸다.
유사하게, 개의 약동학적 실험은, 본 발명의 화합물의 경구 투여 후, 화합물(V)의 활성 형태 이외에는 식(I)의 화합물과 기타 대사 산물이 검출되지 않았음을 보여주어서, 본 발명의 화합물의 활성화가 빠르고 완전함을 나타낸다. 이들 동물 실험은 본 발명의 화합물이 양호한 경구 생체 이용률을 가질 수 있음을 추가 입증한다.
쥐 모델(rat model)에서는, 본 발명의 화합물의 단일 경구 투여는 동일한 용량의 식(V)의 화합물 또는 다비가트란의 단일 주사에 대해 관찰된 것과 유사한 효능으로 쥐의 심부 정맥 혈전증을 억제하였다. 이것은 본 발명의 화합물이 항혈전 효과를 이루기 위해 경구 투여될 수 있고, 이는 투여 방식과 환자 순응도(patient compliance)의 최적화를 허용한다는 것을 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물의 시험관내 혈장 안정성 실험은 본 발명의 화합물에서 카바메이트 결합이 30분 이내에 완전히 절단되고, 에스테르 결합의 가수분해도 상당하다는 것을 보여주었다. 따라서, 식(V)의 화합물이 최종적으로 생성되었다. 식(V)의 화합물은 8시간의 연구 기간 동안 현저한 분해가 일어나지 않고 실질적으로 안정하였다. 혈장에서 이러한 빠른 절단 및 가수분해는 식(I)의 화합물을 활성화시키고, 식(III)과 식(V)의 화합물의 활성 성분을 방출한다. 에스테라아제에 의한 본 발명의 화합물의 활성화는 사이토크롬 P450 효소를 수반하지 않으므로, 이에 따라 약물 상호 작용의 위험이 줄어들 수 있다.
또한, 용해도 시험은 본 발명의 화합물이 산성 pH에서 매우 양호한 수용해도(water solubility)를 가져서, 약물의 생산 및 적용에 다양한 이점을 가질 수 있음을 보여준다. 예를 들어, 복잡하고 비싼 제제 기술을 사용할 필요가 없고, 투여 방식(예를 들어, 경구)과 환자 순응도의 최적화를 허용한다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명의 일부 바람직한 화합물의 합성에 사용된 방안에 나타난 특정 합성 방법을 상세히 기술한다. 그러나, 당업자는 본 발명의 다른 트롬빈 억제제의 합성을 위해 화학 반응이 약간 변형될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 본 발명에 예시되지 않은 화합물도 당업자에게 명백한 개선을 통해 성공적으로 합성될 수 있다. 이들 실시예는 단지 예시를 위해 사용되지만, 어떠한 식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
검출 방법
핵 자기 공명 스펙트럼은 Varian INOVA-400 장치를 사용하여 얻어진다. 테트라메틸실란이 내부 표준물질(internal standard)로 사용되고, 화학적 이동(chemical shift)(δ)은 ppm으로 기록된다. 박층 크로마토그래피(TLC, Yantai Zhifu Huangwu 실리카겔 개발 및 파일럿 플랜트에서 제조된, 크로마토그래피용 HSG-F254 고성능 실리카겔 조립식 패널 사용)와 HPLC가 제품의 순도 및 반응을 검출하는 데 사용된다. 요오드 증기 또는 254A와 310A 자외선 램프를 사용한 조사(irradiation) 또는 에탄올 중의 1% 닌히드린 용액(ninhydrin solution)이 시각화를 위한 발색(color development)에 사용된다. 구체적으로 명시되지 않는 한, 사용된 모든 시약은 분석적으로 순수하고, 무수 용매와 시약은 통상적인 방법에 따라 처리된다. 융점은 현미경 융점 장치(micrographic melting point apparatus)에 의해 측정되고, 사용된 온도계는 보정되지 않는다.
HPLC: Agilent 1100; 검출 파장(detection wavelength): 220 및 254 nM; 칼럼 온도: 50℃;
이동상 1: A: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 B: 아세토니트릴;
방법 1: 크로마토그래피 칼럼: Sunfire C18(4.6×50 mm，3.5 ㎛); 유속: 2 ml/분; 95%에서 5%까지 이동상 A, 3분 동안 기울기 용리(gradient elution);
방법 2: 크로마토그래피 칼럼: XDB C18(4.6×150 mm，5 ㎛); 유속: 1.5 ml/분; 95%에서 5%까지 이동상 A, 10분 동안 기울기 용리.
실시예 1 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)옥시카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 1)의 합성
R1은 에틸이고; R2는 
이다.
a) N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-{4-[(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드의 제조
N-(2-에톡시-옥소에틸)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류신(31.7 g), L-프롤릴-{4-[(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(41.6 g), 및 DIEA(38.8 g)를 무수 DMF(200 ml)에 용해시키고, 질소 보호하에 0℃로 냉각시킨 다음, HOBt(13.5 g)와 EDCI(26.8 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 빙욕(ice bath)에서 물(2 L)에 적가한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 건조시켜 백색 분말(58.4 g, 수득률: 86%)을 제공하였다.
HPLC 방법 1, MS: 680 (M+H).
b) N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드의 제조
N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-{4-[(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드(9 g)를 에탄올(100 ml)에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소(1 g)를 첨가하고, 수소로 폭기된 생성된 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 슬러리를 규조토 패드(pad of diatomaceous earth)로 여과하고, 용매를 증발시켜 회흑색의 거품과 같은 고체(7.22 g, 수득률: 거의 정량적)를 생기게 하였다.
HPLC 방법 1, MS: 546 (M+H)
c) N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(((5-메틸-2-옥소-1,3-디익솔-4-일)메틸)옥시카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드의 제조
N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드(2.7 g), DIEA(700 mg), 및 DMAP(50 mg)를 THF(20 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸(4-니트로페닐)탄산염(1.77 g)을 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 수득된 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 거품과 같은 고체(1.73 g, 수득률: 49.3%)를 제공하였다.
HPLC 방법 2, MS: 702 (M+H).
d) N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)옥시카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염의 제조
위 단계에서 얻은 생성물을 에탄올(5 ml)에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시킨 다음, 4 M HCl/메탄올 용액(10 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙욕하에 4시간 동안 반응시켰다. 용액을 여과하고 진공내에서 농축시켜 용매를 부분적으로 제거하고, 에테르(50 ml)를 첨가한 다음, 생성된 슬러리 재료를 여과하고 건조시켜 백색의 고체(1.4 g, 수득률: 82.8%)를 제공하였다.
HPLC 방법 2, MS: 602 (M+H).
실시예 2 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-((2-(메톡시)에톡시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 2)의 합성
실시예 1에 기술된 방법에 따라, N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 2 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 68.5%.
HPLC 방법 2, MS: 548 (M+H).
실시예 3 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-((2-(tert-부톡시)에톡시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 3)의 합성
실시예 1에 기술된 방법에 따라, N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 1.23 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 39.3%.
HPLC 방법 2, MS: 590 (M+H).
실시예 4 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-((2-(헥실옥시)에톡시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 4)의 합성
실시예 1에 기술된 방법에 따라, N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 0.88 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 26.9%.
HPLC 방법 2, MS: 618 (M+H).
실시예 5 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-((2-(2-(히드록시)에톡시)에톡시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 5)의 합성
실시예 1에 기술된 방법에 따라, N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 0.66 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 21.5%.
HPLC 방법 2, MS: 578 (M+H).
실시예 6 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-((2-(2-(에톡시)에톡시)에톡시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 6)의 합성
실시예 1에 기술된 방법에 따라, N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 2.2 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 68.5%.
HPLC 방법 2, MS: 606 (M+H).
실시예 7 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-((2-(2-(페녹시)에톡시)에톡시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 7)의 합성
실시예 1에 기술된 방법에 따라, N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 1.9 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 55%.
HPLC 방법 2, MS: 654 (M+H).
실시예 8 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-((2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 8)의 합성
실시예 1에 기술된 방법에 따라, N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 2.4 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 68.1%.
HPLC 방법 2, MS: 668 (M+H).
실시예 9 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(2,5,8,11-테트라옥사트리데카노일)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 9)의 합성
실시예 1에 기술된 방법에 따라, N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 3.3 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 80.1%.
HPLC 방법 2, MS: 650 (M+H).
실시예 10 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-((3-(에톡시)프로폭시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 10)의 합성
실시예 1에 기술된 방법에 따라, N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 3.2 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 65.3%.
HPLC 방법 2, MS: 576 (M+H).
1H NMR ((400 MHz, CDCl3) δ 0.995 (t, 6H), 1.200~1.271 (m, 6H), 1.655~1.764 (m, 2H), 2.028~2.179 (m, 7H), 3.461~3.717 (m, 9H), 4.157~4.712 (m, 7H), 7.573 (d, 2H), 7.951 (s, 2H), 9.132 (s, 1H)).
실시예 11 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-((2-(에톡시카르보닐)에틸)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 11)의 합성
실시예 1에 기술된 방법에 따라, N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 1 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 32.8%.
HPLC 방법 2, MS: 574 (M+H).
실시예 12 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-((2-(에톡시카르보닐)프로필)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 12)의 합성
실시예 1에 기술된 방법에 따라, N-[(에톡시)카르보닐]메틸-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 0.95 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 30.4%.
HPLC 방법 2, MS: 588 (M+H).
실시예 13 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(에톡시카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 13)의 합성
a) N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-{4-[(N-(벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드의 제조
(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류신(249 g), L-프롤릴-{4-[(N-(벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(416 g), 및 DIEA(181 g)를 무수 DMF(2 L)에 용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각시킨 다음, HOBt(148 g)와 EDCI(268 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 반응을 실온에서 12시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 물(10 L)에 적가한 다음, 실온하에 15시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리 재료를 여과하고 건조시켜 백색 분말(551 g, 수득률: 93%)을 제공하였다.
HPLC 방법 1, MS: 594 (M+H).
b) N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드의 제조
N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-{4-[(N-(벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드(60 g)를 에탄올(500 ml)에 현탁시키고, 10% 팔라듐-탄소(6 g)를 첨가하고, 수소로 폭기된 생성된 혼합물을 30℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 슬러리를 여과하고, 용매를 증발시켜 회흑색의 거품과 같은 고체(48 g, 수득률: 거의 정량적)를 생기게 하였다.
HPLC 방법 1, MS: 460 (M+H).
c) N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(에톡시카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드의 제조
N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드(2.29 g)와 DIEA(700 mg)를 THF(20 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트(596 mg)를 천천히 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 수득된 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(25 ml)에 용해시키고, FLASH 칼럼을 통과시키고, 생성된 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
HPLC 방법 1, MS: 432 (M+H).
d) D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(에톡시카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드의 제조
위의 단계에서 얻은 용액에 에탄올(2 ml)을 첨가하고, 빙욕으로 냉각시킨 다음, 메탄설폰산(2.4 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온하에 8시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 탄산칼륨(4.1 g) 용액을 10℃에서 천천히 적가한 다음, 0.5시간 동안 계속 교반하고, 유기 상을 포화 염 용액으로 세척하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
e) N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(에톡시카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염의 제조
위 단계에서 얻은 생성물에 DIEA(464 mg)와 에틸 브로모아세테이트(680 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음, HCl로 산성화하여 백색의 고체(2 g, 수득률: 72.2%)를 제공하였다.
HPLC 방법 1, MS: 518 (M+H).
실시예 14 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(프로폭시카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 14)의 합성
실시예 13에 기술된 방법에 따라, N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 1.6 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 56.3%.
HPLC 방법 1, MS: 532 (M+H).
실시예 15 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(이소프로폭시카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 15)의 합성
실시예 13에 기술된 방법에 따라, N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 1.1 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 38.7%.
HPLC 방법 1, MS: 532 (M+H).
실시예 16 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(부톡시카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 16)의 합성
실시예 13에 기술된 방법에 따라, N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 0.9 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 30.9%.
HPLC 방법 1, MS: 546 (M+H).
실시예 17 N-[(에톡시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(헥실옥시카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 17)의 합성
실시예 13에 기술된 방법에 따라, N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 1.8 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 59%.
HPLC 방법 1, MS: 574 (M+H).
1H NMR ((400 MHz, CDCl3) δ 0.892 (t, J=6.8, 6.4 Hz, 3H), 0.935 (d, 6H), 1.179 (t, J=6.8, 7.2 Hz, 3H), 1.241~1.328 (m, 5H), 1.374~1.471 (m, 3H), 1.717 (quint, 2H), 1.859~2.085 (m, 3.5H), 2.342~2.370 (m, 1.5H), 3.263 (s, 2H), 3.405~3.470 (m, 2H), 3.613~3.658 (m, 1H), 3.996 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.111~4.151 (m, 2H), 4.330~4.563 (dq, J=6.4, 71.6 Hz, 2H), 4.616 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.282 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.814 (d, J=8.4 Hz, 2H)).
실시예 18 N-[(프로폭시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(헥실옥시카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 18)의 합성
실시예 13에 기술된 방법에 따라, N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 1.1 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 35%.
HPLC 방법 1, MS: 588 (M+H).
실시예 19 N-[(tert-부틸옥시)카르보닐]메틸-D-류실-L-프롤릴-{4-[N'-(헥실옥시카르보닐)카르밤이미도일]벤질}아미드 염산염(화합물 19)의 합성
실시예 13에 기술된 방법에 따라, N-(tert-부틸옥시카르보닐)-D-류실-L-프롤릴-[(4-카르밤이미도일)벤질]아미드로부터 백색의 고체로서 1.4 g의 표제 화합물을 제조하였다, 수득률: 43.9%.
HPLC 방법 1, MS: 602 (M+H).
실시예 20 다른 pH 값에서 용해도 시험
다른 pH 값(4.0, 6.3, 7.4, 및 9.0)을 갖는 완충 염 용액에 적절한 양의 시험 화학 물질(test chemical)을 칭량하고, 현탁액을 37℃에서 1시간 동안 진탕하였다. 침전되고 용해되지 않은 잔류물을 원심 분리에 의해 제거하였다. 상청액의 함량을 HPLC로 측정하여 시험 화학 물질의 용해도를 분석하였다. 결과는 아래에 나타나 있다:
실시예 21 플라스마 안정성
쥐 전혈(rat whole blood)의 1 ml 분취량(aliquot)을 DMSO에 시험 물질을 함유하는 50 ㎕의 저장 용액(stock solution)(1 mg/ml)과 혼합하여 50 ㎍/ml의 최종 농도를 얻었다. 혼합물을 37℃에서 배양하였다. 샘플을 0분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 및 8시간의 시점에서 채취한 다음, 유기 용매에 첨가하여 반응을 종료하였다. 전처리 후, 각 샘플을 LC-MS/MS로 분석하여 화합물(III), 화합물(IV), 및 화합물(V)의 혈장 농도(plasma concentration)를 측정하였다. 아래 표는 30분에 측정된 화합물(V)로 변환된 다양한 화합물의 가수분해율(hydrolysis rate)을 보여준다. 각 화합물의 카바메이트 결합(carbamate bond)의 가수분해는 30분 이내에 이루어졌다.
실시예 22 쥐의 정맥 혈전증
동물: SD 쥐(체중 180~210 g, 성별 수컷)
용액 제조: 적절한 양의 시험 화학 물질을 칭량하고, DMSO에 용해시켜 저장 용액을 제공한 다음, 물로 연속 희석(serial dilution)하여 필요한 농도의 투여 용량을 제공하였다.
실험 절차: 3일 적응 사육 후, 수컷 스프래그 다우리(Sprague-Dawley) 쥐를 모델 군(model group), 양성 약물 군(positive drug group), 및 화합물 군(compound group)으로, 각 군에 4 ~ 6 마리씩, 무작위로 나누었다.
모델 군의 쥐에 동등한 용매로 정맥 주사(intravenous injection) 또는 위내 투여(intragastric administration)가 제공되었고, 양성 약물 또는 화합물 군의 쥐에는 10 mg/kg 용량으로 정맥 주사 또는 위내 투여가 제공되었다.
정맥 주사 5분 후 또는 위내 투여 0.5시간 후, 쥐를 10% 클로랄 수화물 용액(chloral hydrate solution)을 사용한 복강내 주사(intraperitoneal injection)로 마취시키고, 복부를 중간선 절개(midline incision)에 의해 외과적으로 개복하고, 하대 정맥(inferior venae cava)을 조심스럽게 노출시켰다. 왼쪽 신장 정맥을 명주실로 결찰하여 혈전 형성을 개시하였다. 6시간 정체(stasis) 후, 또 다른 결찰(ligature)이 첫 번째 결찰에서 2 cm 떨어진 말단측에 만들어지고, 혈관 내부에 형성된 혈전을 조심스럽게 제거하고, 젖은 여과지에 빨아들여서 중량을 측정하였다.
단일 정맥 주사(다비가트란과 비교하여):
단일 정맥 주사(멜라가트란과 비교하여):
단일 경구 투여:
실시예 23: 쥐의 약동학
동물: SD 쥐(체중 200~300 g, 성별 수컷)
위내 용액 제조: 적절한 양의 시험 화학 물질을 칭량하고, DMSO에 용해시켜 저장 용액을 제공한 다음, 0.5% CMC-Na 용액으로, 필요한 농도의 투여 용량으로 연속 희석하였다.
IV 용액 제조: 적절한 양의 화합물(V)을 칭량하고, 생리 식염수에 용해시켜 저장 용액을 제공한 다음, 필요한 농도의 투여 용량으로 연속 희석하였다.
실험 절차: 3일 적응 사육 후, 수컷 스프래그 다우리 쥐를 각 군에 4 마리씩 무작위로 군으로 나누었다.
쥐에게 경구 연구를 위해 위관 영양법(gavage)을 통해 10 mg/kg의 시험 화합물을 경구 제공하거나, 정맥내(i.v.) 연구를 위해 대퇴 정맥(femoral vein)을 통해 2 mg/kg의 화합물(V)을 제공하였다. 투여 후 15분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 및 24시간에 안와(orbit)에서 혈액 샘플을 수집하고, 전처리 후 LC-MS/MS로 분석하였다.
데이터 처리를 위해 DAS 2.0 소프트웨어의 비구획 모델(non-compartment model)을 사용하여, 시험 화합물의 최대 혈장 농도(Cmax, 실제 값 사용), 최대 혈장 농도 시간(Tmax, 실제 값 사용), 곡선 아래 면적{AUC0-t, 사다리꼴 측면법(trapezoid planimetry)으로 계산된}, AUC0-∞ = AUC0-t + Ct/ke，Ct: 마지막 측정 가능 시점에서의 혈장 농도，ke: 제거율 상수(elimination rate constant); 제거 반감기 t1/2 ＝ 0.693/ke; 평균 체류 시간 MRT = AUMC/AUC; 청소율(clearance rate) CL/F = X0/AUC0-∞ (X0: 투여 용량); 분포 용적(volume of distribution) Vz = CL/ke을 포함하는 약동학적 파라미터를 계산하였다.
WPS 소프트웨어를 사용하여 각 샘플의 평균 값, 표준 편차, 정밀도(precision) 및 정확도(accuracy)를 계산하였다.
2 mg/kg의 단일 정맥내(i.v) 용량에서 화합물(V)의 약동학적 파라미터는 아래에 나타나 있다:
10 mg/kg의 단일 경구 용량에서 화합물(I)의 약동학적 파라미터는 아래에 나타나 있다:
실시예 24: 개의 약동학
동물: 수컷 비글 견(Beagle dog)
위내 용액 제조: 적절한 양의 시험 화학 물질을 칭량하고, DMSO에 용해시켜 저장 용액을 제공한 다음, 0.5% CMC-Na 용액으로, 필요한 농도의 투여 용량으로 연속 희석하였다.
IV 용액 제조: 적절한 양의 화합물(V)을 칭량하고, 생리 식염수에 용해시켜 저장 용액을 제공한 다음, 필요한 농도의 투여 용량으로 연속 희석하였다.
실험 절차: 3일 적응 사육 후, 수컷 개를 각 군에 4 마리씩 무작위로 군으로 나누었다.
개에게 경구 연구를 위해 위관 영양법을 통해 5 mg/kg의 시험 화합물을 경구 제공하거나, 정맥내(i.v.) 연구를 위해 대퇴 정맥을 통해 2 mg/kg의 화합물(V)을 제공하였다. 투여 후 15분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 및 24시간에 혈액 샘플을 수집하고, 전처리 후 LC-MS/MS로 분석하였다.
데이터 처리를 위해 DAS 2.0 소프트웨어의 비구획 모델을 사용하여, 시험 화합물의 최대 혈장 농도(Cmax, 실제 값 사용), 최대 혈장 농도 시간(Tmax, 실제 값 사용), 곡선 아래 면적(AUC0-t, 사다리꼴 측면법으로 계산된), AUC0-∞ = AUC0-t + Ct/ke，Ct: 마지막 측정 가능 시점에서의 혈장 농도，ke: 제거율 상수; 제거 반감기 t1/2 ＝ 0.693/ke; 평균 체류 시간 MRT = AUMC/AUC; 청소율 CL/F = X0/AUC0-∞ (X0: 투여 용량); 분포 용적 Vz = CL/ke을 포함하는 약동학적 파라미터를 계산하였다.
WPS 소프트웨어를 사용하여 각 샘플의 평균 값, 표준 편차, 정밀도 및 정확도를 계산하였다.
2 mg/kg의 단일 정맥내(i.v) 용량에서 화합물(V)의 약동학적 파라미터는 아래에 나타나 있다:
5 mg/kg의 단일 경구 용량에서 화합물(I)의 약동학적 파라미터는 아래에 나타나 있다:
본 발명은 특정한 예로 설명되었지만, 본 발명은 추가로 수정될 수 있고, 본 발명은 임의의 수정, 용도를 포함하는 것으로 의도되거나, 본 발명에 따르는 것으로 이해되어야 한다. 이것은 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에서 사용되는 것으로 의도된다.
개요(Summary) 및 요약(Abstract) 섹션이 아닌, 상세한 설명 섹션(Detailed Description)은 청구범위를 해석하기 위해 사용되도록 의도된 것임을 이해해야 한다. 개요 및 요약 섹션은 발명자(들)에 의해 고려된 바와 같은 본 발명의 모든 예시적인 구현예가 아닌 하나 이상의 예시적인 구현예를 제시할 수 있고, 이에 따라, 본 발명 및 첨부된 청구범위를 어떠한 식으로도 제한하는 것으로는 의도되지 않는다.
본 발명은 명시된 기능 및 그 관계의 구현을 예시하는 기능적 빌딩 블록(functional building block)의 도움으로 위에 기술되었다. 이러한 기능적 빌딩 블록의 경계는 설명의 편의를 위해 본원에 임의로 정의되었다. 명시된 기능과 그 관계가 적절히 수행되는 한, 대체 경계가 정의될 수 있다.
속(genus)으로 기술된 본 발명의 양상에 관해서, 모든 개별 종(species)은 본 발명의 개별적으로 간주된 별도 양상이다. 본 발명의 양상이 특징을 "포함하는" 것으로 기술되는 경우, 구현예는 그 특징으로 "이루어지거나" 또는 "필수 구성되는" 것으로 또한 고려된다.
특정 구현예의 전술한 설명은, 다른 사람들이 이 기술분야의 기술 내에서 지식을 적용함으로써 과도한 실험 없이, 본 발명의 일반적인 개념에서 벗어나지 않으면서, 특정 구현예와 같은 다양한 적용에 대해 쉽게 수정 및/또는 적응할 수 있다는 본 발명의 일반적인 성질을 충분히 드러낼 것이다. 따라서, 이러한 적응 및 수정은 본원에 제시된 교시와 안내에 기초하여 개시된 구현예의 상당하는 것의 의미와 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본원의 어법(phraseology) 또는 용어(terminology)는 설명을 위한 것이고 제한하는 것이 아니어서, 본 명세서의 용어 또는 어법은 교시와 안내를 감안하여 당업자에 의해 해석되어야 하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 폭과 범위는 위에 기술된 임의의 예시적인 구현예에 의해 제한되어서는 안 되고, 다음의 청구범위와 이들의 상당하는 것에 따라서만 한정되어야 한다.
본원에 기술된 모든 다양한 양상, 구현예, 및 옵션은 임의의 변형 및 모든 변형으로 결합될 수 있다.
이 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 같은 정도로 본원에 참조로 포함된다. 이 문서에서 용어의 임의의 의미 또는 정의가 참조로 포함된 문서에서 동일한 용어의 임의의 의미 또는 정의와 충돌하는 경우, 이 문서에서 그 용어에 할당된 의미 또는 정의가 우선할 것이다.
Claims (32)
- 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)로서,
상기 식에서 R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 알키닐이고,
R2는 수소,또는
이고;
상기 식에서,
p는 1~6 범위의 정수이고,
R3은 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 아랄킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬), 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 아랄킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬), 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
단 R1과 R2는 양쪽 모두 수소가 아닌, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R1은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R1은 비치환된 C1-6 알킬인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는이고, R3은 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, 예를 들어, 비치환되거나 히드록실, 카르복실, 할로겐(예를 들어, F), 알킬(예를 들어, C1-6 알킬), 헤테로알킬(예를 들어, C1-6 헤테로알킬), 알콕시(예를 들어, C1-6 알콕시), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 5 또는 6 원 헤테로아릴), 아실, 설포닐, 설프하이드릴, 알킬 설파닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬 아미노, 시아노, 에스테르기, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-12 알킬인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제5항에 있어서,
R3은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고, 예를 들어, R2는인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제5항에 있어서,
R3은 비치환된 선형 또는 분지형 C1-12 알킬(예를 들어, n-헥실)인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제7항에 있어서,
R3은 비치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제5항에 있어서,
R2는이고,
상기 식에서: n은 1~6 범위의 정수이고;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 아랄킬 또는 헤테로아랄킬), 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제9항에 있어서,
n은 1, 2, 또는 3인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제9항 또는 제10항에 있어서,
R4는 수소, C1-12 알킬(예를 들어, C1-6 알킬, 예를 들어, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실), 페닐, 또는 벤질인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제5항에 있어서,
R2는이고,
상기 식에서:
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 아랄킬 또는 헤테로아랄킬), 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제12항에 있어서,
R5는 수소, C1-12 알킬(예를 들어, C1-6 알킬), 페닐, 또는 벤질인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는이고, p는 1, 2, 또는 3인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제14항에 있어서,
R6은 수소, 또는 C1-12 알킬(예를 들어, C1-6 알킬)인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는
,
,
,
인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는
,
인, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 화합물 번호 1~19로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과,
선택적으로, 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를
포함하는, 약학 조성물. - 제19항에 있어서,
정제, 캡슐, 가루약(pulvis), 과립, 액체(예를 들어, 경구 용액, 현탁액, 에멀션 등) 또는 시럽과 같은, 경구 투여를 위해 제제화된, 약학 조성물. - 정맥 및/또는 동맥 혈전성 질병(thrombotic disease)을 치료하는 방법으로서,
치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19항 또는 제20항의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를
포함하는, 정맥 및/또는 동맥 혈전성 질병을 치료하는 방법. - 제21항에 있어서,
혈전성 질병은 심부 하지 정맥 혈전증(deep leg vein thrombosis), 우회로 수술(bypass surgery) 또는 혈관 성형술(angioplasty)(PT(C)A) 후 재폐색(reocclusion), 말초 동맥 폐색 질병(occlusion in peripheral arterial disease), 폐색전증(pulmonary embolism), 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation), 관상 동맥 혈전증(coronary thrombosis), 뇌졸중(stroke), 및 션트(shunt) 또는 스텐트(stent)의 폐색(occlusion)으로부터 선택되는, 정맥 및/또는 동맥 혈전성 질병을 치료하는 방법. - 비판막성 심방 세동(nonvalvular atrial fibrillation) 대상체의 뇌졸중 및 전신 색전증(systemic embolism)의 위험을 감소시키는 방법으로서,
치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19항 또는 제20항의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를
포함하는, 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험을 감소시키는 방법. - 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19항 또는 제20항의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를
포함하는, 심부 정맥 혈전증(deep venous thrombosis) 및/또는 폐색전증(pulmonary embolism)의 치료를 필요로 하는 대상체의 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증을 치료하는 방법. - 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19항 또는 제20항의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를
포함하는, 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증의 재발 위험의 감소를 필요로 하는 대상체의 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증의 재발 위험을 감소시키는 방법. - 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19항 또는 제20항의 약학 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를
포함하는, 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체의 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증의 예방적 치료 방법. - 제26항에 있어서,
대상체는 고관절 치환 수술(hip replacement surgery)을 받은, 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증의 예방적 치료 방법. - 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19항 또는 제20항의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를
포함하는, 죽상 경화증(atherosclerosis), 관상 동맥 질병(coronary artery disease), 뇌동맥병증(cerebral arteriopathy) 및/또는 말초 동맥병증(peripheral arteriopathy)의 치료를 필요로 하는 대상체의 죽상 경화증, 관상 동맥 질병, 뇌동맥병증 및/또는 말초 동맥병증을 치료하는 방법. - 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19항 또는 제20항의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를
포함하는, 혈전 용해 치료(thrombolytic treatment)에서, 예를 들어, rt-PA 또는 스트렙토키나아제(streptokinase)를 사용하여, 항혈전 지원(antithrombotic support)의 제공을 필요로 하는 대상체의 혈전 용해 치료에서 항혈전 지원을 제공하는 방법. - 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19항 또는 제20항의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를
포함하는, 혈관 성형술(PT(C)A) 후 장기 재발협착증(long-term restenosis)의 예방을 필요로 하는 대상체의 혈관 성형술 후 장기 재발협착증을 예방하는 방법. - 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19항 또는 제20항의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를
포함하는, 전이(metastasis), 혈전 의존성 종양(clot-dependent tumours) 및/또는 섬유소 의존성 염(fibrin-dependent inflammatory)증 과정의 성장의 예방을 필요로 하는 대상체의 전이, 혈전 의존성 종양 및/또는 섬유소 의존성 염증 과정의 성장을 예방하는 방법. - 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
투여는 경구 투여를 통한, 방법.
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