JPH0461868B2 - - Google Patents

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JPH0461868B2
JPH0461868B2 JP59155045A JP15504584A JPH0461868B2 JP H0461868 B2 JPH0461868 B2 JP H0461868B2 JP 59155045 A JP59155045 A JP 59155045A JP 15504584 A JP15504584 A JP 15504584A JP H0461868 B2 JPH0461868 B2 JP H0461868B2
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compound
acid
present
carbon atoms
amidino
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Setsuo Fujii
Toshuki Okutome
Toyoo Nakayama
Shigeki Nunomura
Kimio Sudo
Shinichi Watabe
Masateru Kurumi
Takuo Aoyama
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Torii Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Torii Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式（） （式中R1およびR2は各々水素、炭素数１〜６個
の直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、R3は炭
素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル、R4
−Ｂ−（CH2）o−を示し、ｎは１〜２を示し、Ｂ
は−Ｏ−、−NH−を示し、R4は水素、R5−CO
−、
【式】を示し、R5は炭素数１〜 15個の直鎖または分枝鎖アルキルを示し、 R1とR3は２〜４個の炭素を介し、環を形成し
てもよく、その時、二重結合を含んでもよく、ま
た炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖アルキル置
換基を有してもよい。但し、R1およびR2が共に
水素のときは、R3がメチル基である場合を除く） で示される化合物およびその医薬として使用可能
な酸付加塩に関する。 本発明の目的は、医薬として有用な新規なアミ
ジン化合物および医薬として使用可能な酸付加塩
を提供することにある。 本発明の他の目的は新規なアミジン化合物の製
造方法を提供することにある。 本発明の他の目的は経口投与も可能な抗トリプ
シン剤、抗プラスミン剤、抗カリクレイン剤、抗
スロンビン剤および抗補体剤を提供することにあ
る。 本発明化合物（）は式（）示されるカルボ
ン酸化合物またはその反応性中間体と式（）で
示される６−アミジノ−２−ナフトール、好まし
くはその酸付加塩を反応させることにより製造す
ることができる。 （R1、R2およびR3は前記の通りである） ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反
応に用いられる酸ハライド、酸無水物およびジシ
クロヘキシルカーボジイミド（DCC）、ジフエニ
ルホスホリルアジド（DPPA）等とカルボン酸誘
導体との反応によつて得られる反応中間体を示
す。 本発明の化合物の製造方法についてさらに詳細
に述べる。 カルボン酸誘導体（）をジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の有機溶媒に溶解またはけん濁
し、通常脱水縮合剤として用いられるジシクロヘ
キシルカーボジイミド（DCC）、ジフエニルホス
ホリルアジド（DPPA）等のエステル活性化剤と
反応させ、ここに６−アミジノ−２−ナフトー
ル、好ましくはその酸付加塩を加えることによつ
て、本発明化合物（）を得ることができる。 例えば、脱水縮合剤としてDCCを用いる場合、
カルボン酸誘導体（）をピリジン等の溶媒に加
え、ここに６−アミジノ−２−ナフトール（）
を加え−30℃〜＋80℃、好ましくは室温でかくは
んする。反応は３〜５時間で終了するが、一晩反
応させてもさしつかえない。反応終了後はジシク
ロヘキシルウレア（DCU）が析出する。 なお、反応終了後反応液中に本発明化合物
（）が同時に析出してくる場合と、溶媒中に溶
けている場合がある。前者の場合は析出物を濾取
し、これをDMF等の適当な溶媒に加え、不溶性
のDCUを濾去し、濾液にエチルエーテル、酢酸
エチル、アセトン等の溶媒を加え、析出物を濾取
することにより本発明化合物（）を得ることが
できる。または析出物を濾取し、これをDMF、
水等の適当な溶媒に加え、不溶性のDCUを濾去
し、濾液を飽和NaHCO3水溶液に加えることに
より本発明化合物（）を炭酸塩として得ること
ができる。 また、後者の場合は、DCUを濾去し、濾液に
エーテル、アセトン、酢酸エチル等の溶媒を加え
ることにより本発明化合物（）を得ることがで
きる。 また、他の製造方法として酸ハライドをカルボ
ン酸誘導体（）の反応性中間体として使用する
場合、カルボン酸誘導体（）を、SOCl2、
SOBr2、PCl5等の酸ハロゲン化剤と反応させ、
式（） （Ｘはハロゲンを示し、 R1、R2およびR3は前記の通りである） 示される酸ハロゲン化物を合成し、これを６−ア
ミジノ−２−ナフトール（）、好ましくはその
酸付加塩を溶解したジメチルホルムアミド、ピリ
ジン、ジメチルスルキサイド等の溶液に加え、脱
ハロゲン化水素剤の存在下で反応させることによ
り製造することができる。 脱ハロゲン化水素剤としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の如き無機
塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン等の如き有機塩基を使用し得るが、ピリジ
ンが好ましい。反応は、−30℃〜＋80℃の温度で
容易に進行するが、副生成物の生成を避ける意味
で、反応を、初期には氷冷下で行ない。次いで室
温下で行うのが好ましい。また、反応は２時間〜
５時間で終了するが、一晩反応させてもさしつか
えない。 反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で
処理する。例えば、ピリジンを反応溶媒として使
用した場合には、反応液にエチルエーテル、酢酸
エチル等の溶媒を加え析出する固型物を適当な溶
媒、例えばメタノールとエチルエーテルの混合物
から再結晶することにより本発明化合物（）を
得ることができる。 また、化合物（）の代りに、化合物（）の
アミジノ基が保護されている化合物を、化合物
（）と反応させ、化合物（）のアミジノ基が
保護されている化合物を得ることができる。この
化合物からアミジノ基保護基を通常の方法で脱離
させて、本発明化合物（）を得ることができ
る。 ここでいうアミジノ基保護基とは通常使用され
る保護基でよい。その例として、ベンジルオキシ
カルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基を
挙げることができる。脱離方法の例として、パラ
ジウム炭素による還元的脱離、トリフルオロ酢酸
またはHBr／酢酸による脱離などが挙げられる。 また、所望により通常の処理方法により、他の
酸付加塩を得ることができる。例えば、本発明化
合物の炭酸塩をメタノール、DMF等の溶媒に溶
解またはけんだくし、ここに、メタンスルホン
酸、塩酸等の酸を加えて、炭酸塩を溶解させ、得
られた溶液に、エチルエーテル、酢酸エチル等の
溶媒を加えると、対応する酸付加塩が得られる。
使用し得る酸には、医薬として使用可能な塩酸、
硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸等如き有機酸がある。 本発明の化合物およびその医薬として使用可能
な酸付加塩は蛋白分解酵素であるトリプシン、プ
ラスミン、カリクレイン、スロンビンに対し強い
阻害活性を有しており膵炎の治療等に有効な抗ト
リプシン剤、出血性疾患の治療に有効な抗プラス
ミン剤、抗カリクレイン剤、血栓等の治療に有効
な抗スロンビン剤として有用な化合物である。 さらに、本発明化合物は吸収されやすいので、
注射剤としてのみならず、経口剤または坐剤とし
ても有用である。 なお、上記蛋白分解酵素の生体における役割、
疾患との関係、阻害剤の臨床的意義、および本明
細書記載の試験の意義について述べる。 トリプシン：トリプシンは本来膵臓にプロエ
ンザイムであるトリプシノーゲンとして存在し
てこれが小腸内に分泌されそこに存在するエン
テロキナーゼによつて活性化された蛋白分解酵
素で消化酵素の役割を担つている。ところがト
リプシノーゲンが何らかの理由によつて膵臓内
で活性化されてトリプシンになるとこれによつ
て膵臓組織が障害をうけ臨床的には膵炎の症状
を呈するといわれている。実際ラツトを用いた
実験で膵臓に対し逆行性にトリプシンを注入す
ると激烈な膵炎が発症し、これはトリプシン阻
害剤によつて治癒する事が知られている。 この事実から考え強いトリプシン阻害活性を
有する本発明化合物は臨床的には膵炎の治療に
有効な抗トリプシン剤として有用である。 プラスミン：プラスミンは血中に存在する酵
素で通常前駆体であるプラスミノーゲンとして
存在しウロキナーゼ等プラスミノーゲン組織ア
クチベーターによつて活性化されプラスミンと
なる。 本酵素はスロンビンと逆の作用すなわちフイ
ブリンを溶解する作用を有し通常微小血管の血
流を確保する上で重要な役割を演じている。 しかし、本酵素が何らかの理由により異常に
活性化された場合には出血性の疾患を引き起
す。更に本酵素は炎症にも関与し、血管の透過
性を亢進し、浮腫等を引き起す。 従つて本酵素の阻害剤は出血性疾患あるいは
炎症の治癒剤として有用である。 カリクレイン：カリクレインは血中の他、各
種の臓器、分泌腺に広く分布する酵素で、通常
前駆体プレカリクレインとして存在し、ハーゲ
マン フアクターあるいは他のプロテアーゼに
よつて活性化される。 本酵素は、レニン−アンジオテンシン系の昇
圧系に対し、カリクレイン−キニン系として降
圧に関与しており、血圧の調節に重要な役割を
演じている。また、本酵素は外因性の血液凝固
系にも関与している。 さらに臓器あるいは分泌腺由来のカリクレイ
ンは局所の循環改善に重要な役割を演じてい
る。 しかし、本酵素の異常な活性化、特に局所に
おける異常な活性化は凝固系の亢進による局所
循環不全を引き起し、炎症、潰瘍等の原因とな
る。 従つて本酵素の阻害剤は血圧の調節の他炎症
あるいは潰瘍の治療剤として有用である。 スロンビン：スロンビンは血液凝固活性を有
する酵素として知られている。すなわち正常時
においては、血管壁の損傷により血液中のプロ
スロンビンが活性化されスロンビンが生成す
る。このスロンビンは血液中のフイブリノーゲ
ンを分解し、フイブリンとする。このフイブリ
ンが血管壁の損傷部位に沈着し血液成分の漏出
を防ぐと共に組織の回復を助ける。 ところが何らかの原因によつて凝固系が異常
に活性化すると全身の小血管内に微小血栓が多
発する。従つてこの様な疾患に対する治療役と
して本発明化合物は有用である。 〔抗トリプシン、抗プラスミン、抗カリクレ
イン、抗スロンビン活性〕 抗トリプシン、抗プラスミン、抗カリクレイ
ン、抗スロンビン活性は村松らの方法〔M.
Muramatsu.T.Onishi.S.Makikn.Y.Hayashi and
S.Fujii.J.Biochem.58.214（1965）〕に従い、測定
した。その結果を表１に示す。表中のデーター
は、各酵素がTAME（トシルアルギニンメチルエ
ステル）を加水分解する能力を50％阻害する化合
物の濃度（ID50）をモル濃度で示している。また
（ ）内の数字は化合物の濃度が10-5モル濃度の
時の阻害％を示す。化合物No.は実施例中の化合物
No.に相当する。
〔抗補体作用〕
(1) C1エステラーゼ（C1、C1）阻害活性は
岡村らの方法〔K.Okamura、M.Muramatsu
and S.Fujii：Biochem.Biophys Acta.295、
252−257（1973）によつて測定した。 (2) 補体溶血阻止活性はBakerらの方法〔B.R.
Baker and E.H.Erickson J.Med.Chem.12、
408−414（1969）〕に従つて測定した。 その結果については表２に示す。 なお、表中の数値は下記の意味を持つ。 C1：C1がAAME（アセチルアルギニンメ
チルエステル）を加水分解する能力を50％阻
害する化合物の濃度（モル濃度）（ID50）を
示す。 また（ ）内の数字は化合物の濃度が10-5
モル濃度の時の阻害％を示す。 C1：C1がATEE（アセチルチロシンエチル
エステル）を加水分解する能力を50％阻害す
る化合物の濃度（モル濃度）を示す。 また（ ）内の数字は化合物の濃度が10-5
モル濃度の時の阻害％を示す。 補体溶血阻止：補体溶血阻止活性は各化合物の
種々の濃度における阻害％で示す。 化合物No.：実施例中の化合物No.
【表】 (3) フオルスマンシヨツク この実験はI.G.Offerness等の方法
（Biochem.Pharmacol.27（14）1873−1878，
1978）に従つて行つた。 体重350ｇ前後の雄性Hartlay系モルモツト
を用いた。シヨツクを惹起しうる最少ヘモリジ
ン量（市販ヘモリジン、緒方法5000U）をモル
モツトに静脈内注射し死に至るまでの時間を測
定し、これを対照群とした。薬物投与群は薬物
（100mg／Kg）を経口投与した後にヘモリジンを
静脈内投与して、死に至るまでの時間（秒）を
測定した。
【表】 投与方法 本発明化合物は経口投与するのが好適である
が、直腸内投与、または注射により投与すること
もできる。 本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは
他の治療剤との混合物として投与することができ
る。それらは単体で投与してもよいが、一般的に
は医薬用組成物の形態で投与する。前記組成物の
例としては錠剤、散剤、カプセル剤、シロツプ、
および水溶液があげられる。経口組成物には通常
の係合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤の様
な添加剤を用いることができる。経口用液剤は、
水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツ
プ、エリキシル等のごとき形態であつてもよく、
あるいは使用前水または他の適当な溶媒で再調整
する為のドライシロツプとして供されてもよい。
前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳
化剤の様な通常の添加剤を含有できる。注射用と
しては水溶液または油性懸濁液として用いること
ができる。 投与量 本発明化合物は哺乳類（人患者を含む）に10〜
200mg／日の経口投与量で投与することができる。
また、静脈内投与のためには１〜20mg／日の投与
量で投与することができる。 しかしながら、これらの数字はあくまで例示で
あり、患者の年令、体重、症状の程度により患者
に最も適当な量を投与すべきである。 次に本発明の化合物の製剤例をあげる。 製剤例 (1) カプセル 本発明化合物 100.0mg トウモロコシデンプン 89.0mg 結晶セルロース 56.0mgステアリン酸マグネシウム 5.0mg 計 250.0mg (2) 細粒剤 本発明化合物 50.0mg 乳糖 249.0mg マンニトール 75.0mg とうもろこしでんぷん 110.0mgヒドロキシプロピルセルロース 16.0mg 計 500.0mg (3) 注射剤 本発明化合物 5.0mg 注射用蒸留水 ２ml 常法により注射剤とする。 毒 性 本発明化合物のLD50を表４に示す。
【表】 次に実施例により本発明化合物の製造方法をさ
らに詳細に説明する。 ただし、本発明はこれらの実施例に限定される
ことはない。 なお、各化合物の物理恒数は表５に示す。
【表】
【表】
【表】 (d)は分解を意味する。
実施 １（化合物No.１） ６−アミジノ−２−ナフチル４−（２，３−ジ
メチル）グアニジノベンゾエートの合成 ４−（２，３−ジメチル）グアニジノ安息香酸
塩酸塩7.9ｇ、６−アミジノ−２−ナフトールメ
タンスルホネート8.24ｇおよびDCC10ｇに無水ピ
リジン25mlを加え、室温で１晩撹拌する。アセト
ン200mlを加え濾取する。濾取物に水30mlを加え、
不溶物を濾去する。濾液を減圧下留去し、残渣に
アセトン200mlを加え、析出物を濾取する。これ
をDMF30mlに懸濁撹拌下メタンスルホン酸3.1ｇ
を加え、これにエーテル200mlを加え、溶媒を傾
斜して除く。残渣にエタノール60mlを加え撹拌
し、析出物を濾取して、６−アミジノ−２−ナフ
チル４−（２，３−ジメチル）グアニジノベンゾ
エートジメタンスルホネート10.31ｇを得る。 また、４−（２，３−ジメチル）グアニジノ安
息香酸塩酸塩１ｇ、６−アミジノ−２−ナフトー
ルメタンスルホネート1.16ｇおよびDCC1.27ｇに
無水ピリジン３mlを加え、以下前記と同様に処理
し、６−アミジノ−２−ナフチル４−（２，３−
ジメチル）グアニジノベンゾエートハイドロクロ
ライドメタンスルホネート0.96ｇを得る。 実施例 ２ （化合物No.２） ６−アミジノ−２−ナフチル４−（２−イミダ
ゾリニル）アミノベンゾエートの合成 ４−（２−イミダゾリニル）アミノ安息香酸メ
タンスルホン酸塩1.03ｇ、６−アミジノ−２−ナ
フトールメタンスルホネート0.96ｇ、DMAP42
mgおよびDCC1.06ｇに無水ピリジン５mlを加え、
室温で１晩撹拌する。アセトン50mlを加え濾取す
る。濾取物にDMF40mlを加え、撹拌後濾取する。
濾取物に水20mlを加え、不溶物を濾去する。濾液
を減圧下留去し、アセトン200mlを加え析出物を
濾取して、６−アミジノ−２−ナフチル４−（２
−イミダゾリニル）アミノベンゾエートジメタン
スルホネート0.8ｇを得る。 また、４−（２−イミダゾリニル）アミノ安息
香酸塩酸塩４ｇ、６−アミジノ−２−ナフトール
メタンスルホネート4.67ｇおよびDMAP0.2ｇを
無水ピリジン60mlに溶解して、DCC5.13ｇを加え
て以下前記と同様に処理し、途中炭酸塩を経由し
て、６−アミジノ−２−ナフチル４−（２−イミ
ダゾリニル）アミノベンゾエートジハイドロクラ
イド2.35ｇを得る。実施例１または２の方法にな
らい化合物No.３〜18の化合物を得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中R1およびR2は各々水素、炭素数１〜６個
    の直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、R3は炭
    素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル、R4
    −Ｂ−（CH2）o−を示し、ｎは１〜２を示し、Ｂ
    は−Ｏ−、−NH−を示し、R4は水素、R5−CO
    −、【式】を示し、R5は炭素数１〜 15個の直鎖または分枝鎖アルキルを示し、あるい
    は R1とR3は２〜４個の炭素を介し、環を形成し
    ていてもよく、その時、二重結合を含んでいても
    よく、また炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖ア
    ルキル置換基を有していてもよい、 但し、R1およびR2が共に水素のときは、R3が
    メチル基である場合を除く） で示される化合物およびその医薬として使用可能
    な酸付加塩。
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