JPH0461868B2 - - Google Patents

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JPH0461868B2
JPH0461868B2 JP59155045A JP15504584A JPH0461868B2 JP H0461868 B2 JPH0461868 B2 JP H0461868B2 JP 59155045 A JP59155045 A JP 59155045A JP 15504584 A JP15504584 A JP 15504584A JP H0461868 B2 JPH0461868 B2 JP H0461868B2
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compound
acid
present
carbon atoms
amidino
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Setsuo Fujii
Toshuki Okutome
Toyoo Nakayama
Shigeki Nunomura
Kimio Sudo
Shinichi Watabe
Masateru Kurumi
Takuo Aoyama
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Torii Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Torii Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式() (式中R1およびR2は各々水素、炭素数1〜6個
の直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、R3は炭
素数1〜6個の直鎖または分枝鎖アルキル、R4
−B−(CH2o−を示し、nは1〜2を示し、B
は−O−、−NH−を示し、R4は水素、R5−CO
−、
【式】を示し、R5は炭素数1〜 15個の直鎖または分枝鎖アルキルを示し、 R1とR3は2〜4個の炭素を介し、環を形成し
てもよく、その時、二重結合を含んでもよく、ま
た炭素数1〜4個の直鎖または分枝鎖アルキル置
換基を有してもよい。但し、R1およびR2が共に
水素のときは、R3がメチル基である場合を除く) で示される化合物およびその医薬として使用可能
な酸付加塩に関する。 本発明の目的は、医薬として有用な新規なアミ
ジン化合物および医薬として使用可能な酸付加塩
を提供することにある。 本発明の他の目的は新規なアミジン化合物の製
造方法を提供することにある。 本発明の他の目的は経口投与も可能な抗トリプ
シン剤、抗プラスミン剤、抗カリクレイン剤、抗
スロンビン剤および抗補体剤を提供することにあ
る。 本発明化合物()は式()示されるカルボ
ン酸化合物またはその反応性中間体と式()で
示される6−アミジノ−2−ナフトール、好まし
くはその酸付加塩を反応させることにより製造す
ることができる。 (R1、R2およびR3は前記の通りである) ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反
応に用いられる酸ハライド、酸無水物およびジシ
クロヘキシルカーボジイミド(DCC)、ジフエニ
ルホスホリルアジド(DPPA)等とカルボン酸誘
導体との反応によつて得られる反応中間体を示
す。 本発明の化合物の製造方法についてさらに詳細
に述べる。 カルボン酸誘導体()をジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の有機溶媒に溶解またはけん濁
し、通常脱水縮合剤として用いられるジシクロヘ
キシルカーボジイミド(DCC)、ジフエニルホス
ホリルアジド(DPPA)等のエステル活性化剤と
反応させ、ここに6−アミジノ−2−ナフトー
ル、好ましくはその酸付加塩を加えることによつ
て、本発明化合物()を得ることができる。 例えば、脱水縮合剤としてDCCを用いる場合、
カルボン酸誘導体()をピリジン等の溶媒に加
え、ここに6−アミジノ−2−ナフトール()
を加え−30℃〜+80℃、好ましくは室温でかくは
んする。反応は3〜5時間で終了するが、一晩反
応させてもさしつかえない。反応終了後はジシク
ロヘキシルウレア(DCU)が析出する。 なお、反応終了後反応液中に本発明化合物
()が同時に析出してくる場合と、溶媒中に溶
けている場合がある。前者の場合は析出物を濾取
し、これをDMF等の適当な溶媒に加え、不溶性
のDCUを濾去し、濾液にエチルエーテル、酢酸
エチル、アセトン等の溶媒を加え、析出物を濾取
することにより本発明化合物()を得ることが
できる。または析出物を濾取し、これをDMF、
水等の適当な溶媒に加え、不溶性のDCUを濾去
し、濾液を飽和NaHCO3水溶液に加えることに
より本発明化合物()を炭酸塩として得ること
ができる。 また、後者の場合は、DCUを濾去し、濾液に
エーテル、アセトン、酢酸エチル等の溶媒を加え
ることにより本発明化合物()を得ることがで
きる。 また、他の製造方法として酸ハライドをカルボ
ン酸誘導体()の反応性中間体として使用する
場合、カルボン酸誘導体()を、SOCl2
SOBr2、PCl5等の酸ハロゲン化剤と反応させ、
式() (Xはハロゲンを示し、 R1、R2およびR3は前記の通りである) 示される酸ハロゲン化物を合成し、これを6−ア
ミジノ−2−ナフトール()、好ましくはその
酸付加塩を溶解したジメチルホルムアミド、ピリ
ジン、ジメチルスルキサイド等の溶液に加え、脱
ハロゲン化水素剤の存在下で反応させることによ
り製造することができる。 脱ハロゲン化水素剤としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の如き無機
塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン等の如き有機塩基を使用し得るが、ピリジ
ンが好ましい。反応は、−30℃〜+80℃の温度で
容易に進行するが、副生成物の生成を避ける意味
で、反応を、初期には氷冷下で行ない。次いで室
温下で行うのが好ましい。また、反応は2時間〜
5時間で終了するが、一晩反応させてもさしつか
えない。 反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で
処理する。例えば、ピリジンを反応溶媒として使
用した場合には、反応液にエチルエーテル、酢酸
エチル等の溶媒を加え析出する固型物を適当な溶
媒、例えばメタノールとエチルエーテルの混合物
から再結晶することにより本発明化合物()を
得ることができる。 また、化合物()の代りに、化合物()の
アミジノ基が保護されている化合物を、化合物
()と反応させ、化合物()のアミジノ基が
保護されている化合物を得ることができる。この
化合物からアミジノ基保護基を通常の方法で脱離
させて、本発明化合物()を得ることができ
る。 ここでいうアミジノ基保護基とは通常使用され
る保護基でよい。その例として、ベンジルオキシ
カルボニル基またはt−ブトキシカルボニル基を
挙げることができる。脱離方法の例として、パラ
ジウム炭素による還元的脱離、トリフルオロ酢酸
またはHBr/酢酸による脱離などが挙げられる。 また、所望により通常の処理方法により、他の
酸付加塩を得ることができる。例えば、本発明化
合物の炭酸塩をメタノール、DMF等の溶媒に溶
解またはけんだくし、ここに、メタンスルホン
酸、塩酸等の酸を加えて、炭酸塩を溶解させ、得
られた溶液に、エチルエーテル、酢酸エチル等の
溶媒を加えると、対応する酸付加塩が得られる。
使用し得る酸には、医薬として使用可能な塩酸、
硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸等如き有機酸がある。 本発明の化合物およびその医薬として使用可能
な酸付加塩は蛋白分解酵素であるトリプシン、プ
ラスミン、カリクレイン、スロンビンに対し強い
阻害活性を有しており膵炎の治療等に有効な抗ト
リプシン剤、出血性疾患の治療に有効な抗プラス
ミン剤、抗カリクレイン剤、血栓等の治療に有効
な抗スロンビン剤として有用な化合物である。 さらに、本発明化合物は吸収されやすいので、
注射剤としてのみならず、経口剤または坐剤とし
ても有用である。 なお、上記蛋白分解酵素の生体における役割、
疾患との関係、阻害剤の臨床的意義、および本明
細書記載の試験の意義について述べる。 トリプシン:トリプシンは本来膵臓にプロエ
ンザイムであるトリプシノーゲンとして存在し
てこれが小腸内に分泌されそこに存在するエン
テロキナーゼによつて活性化された蛋白分解酵
素で消化酵素の役割を担つている。ところがト
リプシノーゲンが何らかの理由によつて膵臓内
で活性化されてトリプシンになるとこれによつ
て膵臓組織が障害をうけ臨床的には膵炎の症状
を呈するといわれている。実際ラツトを用いた
実験で膵臓に対し逆行性にトリプシンを注入す
ると激烈な膵炎が発症し、これはトリプシン阻
害剤によつて治癒する事が知られている。 この事実から考え強いトリプシン阻害活性を
有する本発明化合物は臨床的には膵炎の治療に
有効な抗トリプシン剤として有用である。 プラスミン:プラスミンは血中に存在する酵
素で通常前駆体であるプラスミノーゲンとして
存在しウロキナーゼ等プラスミノーゲン組織ア
クチベーターによつて活性化されプラスミンと
なる。 本酵素はスロンビンと逆の作用すなわちフイ
ブリンを溶解する作用を有し通常微小血管の血
流を確保する上で重要な役割を演じている。 しかし、本酵素が何らかの理由により異常に
活性化された場合には出血性の疾患を引き起
す。更に本酵素は炎症にも関与し、血管の透過
性を亢進し、浮腫等を引き起す。 従つて本酵素の阻害剤は出血性疾患あるいは
炎症の治癒剤として有用である。 カリクレイン:カリクレインは血中の他、各
種の臓器、分泌腺に広く分布する酵素で、通常
前駆体プレカリクレインとして存在し、ハーゲ
マン フアクターあるいは他のプロテアーゼに
よつて活性化される。 本酵素は、レニン−アンジオテンシン系の昇
圧系に対し、カリクレイン−キニン系として降
圧に関与しており、血圧の調節に重要な役割を
演じている。また、本酵素は外因性の血液凝固
系にも関与している。 さらに臓器あるいは分泌腺由来のカリクレイ
ンは局所の循環改善に重要な役割を演じてい
る。 しかし、本酵素の異常な活性化、特に局所に
おける異常な活性化は凝固系の亢進による局所
循環不全を引き起し、炎症、潰瘍等の原因とな
る。 従つて本酵素の阻害剤は血圧の調節の他炎症
あるいは潰瘍の治療剤として有用である。 スロンビン:スロンビンは血液凝固活性を有
する酵素として知られている。すなわち正常時
においては、血管壁の損傷により血液中のプロ
スロンビンが活性化されスロンビンが生成す
る。このスロンビンは血液中のフイブリノーゲ
ンを分解し、フイブリンとする。このフイブリ
ンが血管壁の損傷部位に沈着し血液成分の漏出
を防ぐと共に組織の回復を助ける。 ところが何らかの原因によつて凝固系が異常
に活性化すると全身の小血管内に微小血栓が多
発する。従つてこの様な疾患に対する治療役と
して本発明化合物は有用である。 〔抗トリプシン、抗プラスミン、抗カリクレ
イン、抗スロンビン活性〕 抗トリプシン、抗プラスミン、抗カリクレイ
ン、抗スロンビン活性は村松らの方法〔M.
Muramatsu.T.Onishi.S.Makikn.Y.Hayashi and
S.Fujii.J.Biochem.58.214(1965)〕に従い、測定
した。その結果を表1に示す。表中のデーター
は、各酵素がTAME(トシルアルギニンメチルエ
ステル)を加水分解する能力を50%阻害する化合
物の濃度(ID50)をモル濃度で示している。また
( )内の数字は化合物の濃度が10-5モル濃度の
時の阻害%を示す。化合物No.は実施例中の化合物
No.に相当する。
〔抗補体作用〕
(1) C1エステラーゼ(C1、C1)阻害活性は
岡村らの方法〔K.Okamura、M.Muramatsu
and S.Fujii:Biochem.Biophys Acta.295
252−257(1973)によつて測定した。 (2) 補体溶血阻止活性はBakerらの方法〔B.R.
Baker and E.H.Erickson J.Med.Chem.12
408−414(1969)〕に従つて測定した。 その結果については表2に示す。 なお、表中の数値は下記の意味を持つ。 C1:C1がAAME(アセチルアルギニンメ
チルエステル)を加水分解する能力を50%阻
害する化合物の濃度(モル濃度)(ID50)を
示す。 また( )内の数字は化合物の濃度が10-5
モル濃度の時の阻害%を示す。 C1:C1がATEE(アセチルチロシンエチル
エステル)を加水分解する能力を50%阻害す
る化合物の濃度(モル濃度)を示す。 また( )内の数字は化合物の濃度が10-5
モル濃度の時の阻害%を示す。 補体溶血阻止:補体溶血阻止活性は各化合物の
種々の濃度における阻害%で示す。 化合物No.:実施例中の化合物No.
【表】 (3) フオルスマンシヨツク この実験はI.G.Offerness等の方法
(Biochem.Pharmacol.27(14)1873−1878,
1978)に従つて行つた。 体重350g前後の雄性Hartlay系モルモツト
を用いた。シヨツクを惹起しうる最少ヘモリジ
ン量(市販ヘモリジン、緒方法5000U)をモル
モツトに静脈内注射し死に至るまでの時間を測
定し、これを対照群とした。薬物投与群は薬物
(100mg/Kg)を経口投与した後にヘモリジンを
静脈内投与して、死に至るまでの時間(秒)を
測定した。
【表】 投与方法 本発明化合物は経口投与するのが好適である
が、直腸内投与、または注射により投与すること
もできる。 本発明化合物は1個の治療剤として、あるいは
他の治療剤との混合物として投与することができ
る。それらは単体で投与してもよいが、一般的に
は医薬用組成物の形態で投与する。前記組成物の
例としては錠剤、散剤、カプセル剤、シロツプ、
および水溶液があげられる。経口組成物には通常
の係合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤の様
な添加剤を用いることができる。経口用液剤は、
水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツ
プ、エリキシル等のごとき形態であつてもよく、
あるいは使用前水または他の適当な溶媒で再調整
する為のドライシロツプとして供されてもよい。
前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳
化剤の様な通常の添加剤を含有できる。注射用と
しては水溶液または油性懸濁液として用いること
ができる。 投与量 本発明化合物は哺乳類(人患者を含む)に10〜
200mg/日の経口投与量で投与することができる。
また、静脈内投与のためには1〜20mg/日の投与
量で投与することができる。 しかしながら、これらの数字はあくまで例示で
あり、患者の年令、体重、症状の程度により患者
に最も適当な量を投与すべきである。 次に本発明の化合物の製剤例をあげる。 製剤例 (1) カプセル 本発明化合物 100.0mg トウモロコシデンプン 89.0mg 結晶セルロース 56.0mgステアリン酸マグネシウム 5.0mg 計 250.0mg (2) 細粒剤 本発明化合物 50.0mg 乳糖 249.0mg マンニトール 75.0mg とうもろこしでんぷん 110.0mgヒドロキシプロピルセルロース 16.0mg 計 500.0mg (3) 注射剤 本発明化合物 5.0mg 注射用蒸留水 2ml 常法により注射剤とする。 毒 性 本発明化合物のLD50を表4に示す。
【表】 次に実施例により本発明化合物の製造方法をさ
らに詳細に説明する。 ただし、本発明はこれらの実施例に限定される
ことはない。 なお、各化合物の物理恒数は表5に示す。
【表】
【表】
【表】 (d)は分解を意味する。
実施 1(化合物No.1) 6−アミジノ−2−ナフチル4−(2,3−ジ
メチル)グアニジノベンゾエートの合成 4−(2,3−ジメチル)グアニジノ安息香酸
塩酸塩7.9g、6−アミジノ−2−ナフトールメ
タンスルホネート8.24gおよびDCC10gに無水ピ
リジン25mlを加え、室温で1晩撹拌する。アセト
ン200mlを加え濾取する。濾取物に水30mlを加え、
不溶物を濾去する。濾液を減圧下留去し、残渣に
アセトン200mlを加え、析出物を濾取する。これ
をDMF30mlに懸濁撹拌下メタンスルホン酸3.1g
を加え、これにエーテル200mlを加え、溶媒を傾
斜して除く。残渣にエタノール60mlを加え撹拌
し、析出物を濾取して、6−アミジノ−2−ナフ
チル4−(2,3−ジメチル)グアニジノベンゾ
エートジメタンスルホネート10.31gを得る。 また、4−(2,3−ジメチル)グアニジノ安
息香酸塩酸塩1g、6−アミジノ−2−ナフトー
ルメタンスルホネート1.16gおよびDCC1.27gに
無水ピリジン3mlを加え、以下前記と同様に処理
し、6−アミジノ−2−ナフチル4−(2,3−
ジメチル)グアニジノベンゾエートハイドロクロ
ライドメタンスルホネート0.96gを得る。 実施例 2 (化合物No.2) 6−アミジノ−2−ナフチル4−(2−イミダ
ゾリニル)アミノベンゾエートの合成 4−(2−イミダゾリニル)アミノ安息香酸メ
タンスルホン酸塩1.03g、6−アミジノ−2−ナ
フトールメタンスルホネート0.96g、DMAP42
mgおよびDCC1.06gに無水ピリジン5mlを加え、
室温で1晩撹拌する。アセトン50mlを加え濾取す
る。濾取物にDMF40mlを加え、撹拌後濾取する。
濾取物に水20mlを加え、不溶物を濾去する。濾液
を減圧下留去し、アセトン200mlを加え析出物を
濾取して、6−アミジノ−2−ナフチル4−(2
−イミダゾリニル)アミノベンゾエートジメタン
スルホネート0.8gを得る。 また、4−(2−イミダゾリニル)アミノ安息
香酸塩酸塩4g、6−アミジノ−2−ナフトール
メタンスルホネート4.67gおよびDMAP0.2gを
無水ピリジン60mlに溶解して、DCC5.13gを加え
て以下前記と同様に処理し、途中炭酸塩を経由し
て、6−アミジノ−2−ナフチル4−(2−イミ
ダゾリニル)アミノベンゾエートジハイドロクラ
イド2.35gを得る。実施例1または2の方法にな
らい化合物No.3〜18の化合物を得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 式() (式中R1およびR2は各々水素、炭素数1〜6個
    の直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、R3は炭
    素数1〜6個の直鎖または分枝鎖アルキル、R4
    −B−(CH2o−を示し、nは1〜2を示し、B
    は−O−、−NH−を示し、R4は水素、R5−CO
    −、【式】を示し、R5は炭素数1〜 15個の直鎖または分枝鎖アルキルを示し、あるい
    は R1とR3は2〜4個の炭素を介し、環を形成し
    ていてもよく、その時、二重結合を含んでいても
    よく、また炭素数1〜4個の直鎖または分枝鎖ア
    ルキル置換基を有していてもよい、 但し、R1およびR2が共に水素のときは、R3
    メチル基である場合を除く) で示される化合物およびその医薬として使用可能
    な酸付加塩。
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