TWI441827B

TWI441827B - 具改良ｃｙｐ安全性之激酶抑制劑

Info

Publication number: TWI441827B
Application number: TW098141587A
Authority: TW
Inventors: Michael R Michaelides
Original assignee: Abbvie Bahamas Ltd
Priority date: 2008-12-05
Filing date: 2009-12-04
Publication date: 2014-06-21
Also published as: RU2012156958A; ES2524966T3; CL2011001312A1; KR101639642B1; ECSP11011172A; CN102239171B; DOP2011000153A; TW201026706A; AU2009322270B2; MY179042A; US20100144783A1; CO6382131A2; TWI500621B; EP2373662A2; EP2373662B1; UY32291A; PE20110830A1; AR074481A1; IL212716A0; PA8852401A1

Description

具改良CYP安全性之激酶抑制劑

本發明係關於抑制蛋白激酶(例如Aurora-激酶及VEGFR及PDGFR家族激酶)且因低CYP3A4抑制作用而具有經改良安全性的化合物、含有該等化合物之組合物及使用該等化合物治療疾病之方法。

有絲分裂係雙重基因組之完全拷貝被微管紡錘體(microtuble spindle apparatus)分離成兩個子細胞的過程。已發現Aurora-激酶(基因組穩定所需之關鍵有絲分裂調控子)在人類腫瘤中過表現。因此，在治療技術中需要抑制Aurora-激酶之化合物、包含該等抑制劑之組合物及治療Aurora-激酶失調或過表現期間之疾病的方法。

蛋白之可逆磷酸化係調介真核細胞信號傳導之首要生化機制之一。此反應係藉由將ATP之g-磷酸根基團轉移至靶標蛋白上之羥基的蛋白激酶催化。人類基因組中存在518種該等酶，其中約90種選擇性催化酪胺酸羥基胞質酪胺酸激酶殘基之細胞內磷酸化，而受體酪胺酸激酶(RTK)具有細胞外及細胞內兩個結構域且起跨膜細胞表面受體作用。因此，RTK調介對環境信號之細胞應答且有利於寬範圍之細胞過程，包括增殖、遷移及存活。

RTK信號傳導途徑通常經高度調控，但已顯示其過活化會促進癌細胞生長、存活及轉移。失調RTK信號傳導經由基因過表現或突變而發生且與各種人類癌症之進展有關。

VEGF受體(VEGFR)家族由三種RTK組成：KDR(含有激酶插入結構域之受體；VEGFR2)、FLT1(F ms樣酪胺酸激酶；VEGFR1)及FLT4(VEGFR3)。該等受體調介血管內皮生長因子(VEGF-A、-B、-C、-D、-E及胎盤生長因子(P1GF))之生物功能，該等血管內皮生長因子係結合具有不同親和性之VEGF受體的同型二聚體糖蛋白之家族。

KDR係VEGF-A之促有絲分裂、血管生成及滲透增強效應之主要調介劑，下文稱作VEGF。許多不同細胞類型能夠產生VEGF，但其生物活性經由KDR之內皮細胞選擇性表現而主要限於維管系統。毫不奇怪的是，VEGF/KDR軸係血管生成之首要調介劑，藉此方式自預先存在之血管形成新血管。

FLT1結合VEGF、VEGF-B及胎盤生長因子。FLT1係表現於平滑肌細胞、單核細胞及造血幹細胞以及內皮細胞之表面上。FLT1信號傳導之活化可動員源自骨髓之內皮祖細胞，該等細胞被募集至腫瘤，在腫瘤中參與新血管形成。

FLT4調介VEGF-C及VEGF-D之信號傳導，VEGF-C及VEGF-D調介腫瘤相關淋巴管形成(淋巴管生成)。淋巴管係癌細胞在轉移期間自實體瘤散佈之途徑之一。

PDGF受體(PDGFR)家族由5個RTK、PDGFR-a及-b、CSF1R、KIT及FLT3組成。

血小板源生長因子(PDGF)受體之a及b同型異構體以同型二聚體或a/b異源二聚體形式存在且在纖維母細胞及平滑肌細胞之表面上最為常見。PDGFR-b經由與未成熟血管相關且使其老化之周細胞、內皮外細胞的增殖及遷移而促成腫瘤血管生成。在神經膠質瘤中，藉由PDGF及PDGF受體之共表現造成之自分泌PDGFR刺激會調介腫瘤細胞增殖及存活。

CSF-1R係由逆轉錄致癌基因v -fms 之細胞同系物編碼且係巨噬細胞形成之主要調控子。巨噬細胞係腫瘤間質之常見組份且已顯示可以有利於腫瘤生長及轉移之方式修飾細胞外基質。

KIT係藉由造血祖細胞、肥大細胞、生殖細胞及腸內起搏細胞(Cajal間質細胞)表現。其藉由兩個一般機制促成腫瘤進展，即藉由其配體(幹細胞因子(SCF))之自體分泌所刺激及經由產生不依賴於配體之激酶活性的突變。

FLT3通常係在造血幹細胞上表現，其中其與FLT3配體(FL)之相互作用會刺激幹細胞存活、增殖並分化。除了在各種白血病細胞中過度表現外，FLT3亦通常在血液惡性腫瘤中突變，其中約三分之一患有急性髓樣白血病(AML)之患者具有活化突變。

因此，需要鑒定藉由調節賴胺酸激酶之活性來特異性抑制信號轉導及細胞增殖之有效小化合物，以調控並調節異常或不適當細胞增殖、分化或代謝。具體而言，鑒定特異性抑制酪胺酸激酶之功能的方法及化合物將會有效益，酪胺酸激酶之功能對血管生成過程或對導致水腫、腹水、滲漏液、分泌物及大分子外滲及基質沈積以及相關性病症之血管滲透性過高的形成至關重要。

所投與藥物係藉由排泄或藉由代謝成一或多種代謝產物，自體內排除。一類在藥物代謝中尤為重要之代謝酶係酶之細胞色素P450(亦稱作CYP或P450)家族。此係同工酶之大家族，其分為15個以上亞族。CYP3A亞族(包括CYP3A4、3A5、3A7及3A43)負責約60%已知治療藥物之代謝。具體而言，CYP3A4係肝及腸二者中之最豐富CYP同工酶且參與50%以上臨床用藥物之代謝(Mechanism-Based Inhibition of Cytochrome P455 3A4 by Therapeutic Drugs. Clin. Pharmacokinet,2005,44,279-304)。如同所有其他CYP酶一樣，CYP3A4易受可逆及假性不可逆或不可逆(基於機制)抑制作用二者的影響(Time-dependent CYP Inhibition. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007,3,51-66)。其對受質之低特異性使得CYP酶易受到各種結構不同藥物之抑制。

由於CYP抑制作用，隨著在單一個體中共投與藥劑，出現導致藥物或代謝產物之血液及組織濃度顯著增加或降低之驟然變化。該等類型之變化可以深遠方式改變藥物安全性及功效特性，特別是對具有窄治療窗之藥物。如FDA指南對工業所描述，所有新穎候選藥物均需要詳細評價CYP抑制潛力(Guidance for Industry. Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Develeopment Process: Studies in Vitro. US FDA，1997年4月)。

藥物-藥物相互作用之問題在腫瘤學治療中極為重要，此乃因患者通常係服用多種藥物進行治療。因而，降低該相互作用之風險係開發新穎癌症治療劑中的重要考慮因素。

儘管揭示於WO 2005/010009中之噻吩并吡啶化合物展示有效抑制Aurora及PDGFR/VEGFR激酶，但其亦可為CYP3A4之抑制劑。本發明係關於式I之新穎噻吩并吡啶，其維持Aurora激酶及涵蓋PDGFR及VEGFR之激酶家族的有效抑制作用且亦證實CYP3A4抑制作用降低到至少1/10至1/30。由於本發明之化合物具有顯著降低之CYP3A4抑制作用，故預計其展示低藥物-藥物相互作用傾向。

除了CYP抑制作用降低外，本發明之化合物在用於評估化合物用作候選藥物之適宜性的額外分析中亦已展示其效用。舉例而言，在全細胞分析(例如，在人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC)分析及量測組蛋白D3磷酸化及多倍性誘導之分析)及在適宜藥物動力學性質(例如，口服清除率及口服生物利用度)、活體內功效(例如，子宮水腫模型，齧齒動物側腹部及原位腫瘤模型)、心血管安全、CNS評估及胃腸道分析中證實本發明之化合物有效。

在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物：

其中R¹ 係羥基烷基；R² 係選自由烷氧基、烷基、鹵基、及鹵代烷氧基組成之群；且R³ 係氫或烷基。

又一實施例係關於治療哺乳動物中涉及激酶之調介、過表現或失調之疾病的方法，該等方法包含對其投與治療有效量之式I化合物，

另一實施例係關於治療哺乳動物之以下疾病的方法：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓細胞白血病(單核細胞、成髓細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞及前髓細胞)、急性t細胞白血癌、宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大B細胞淋巴瘤、增殖不良病變(dysproliferative change)(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雄激素受體呈陽性之乳癌、自發性血小板增多、尤因瘤(Ewing’s tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睾丸癌、神經膠質瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴細胞性白血病、淋巴瘤(何傑金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤及非何傑金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚及子宮之惡性腫瘤及增殖性病症、T-細胞或B-細胞源之惡性淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口癌、骨髓性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅細胞增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrm’s macroglobulinemia)、睾丸腫瘤、子宮癌及維爾姆斯瘤(Wilms’ tumor)，該等方法包含將治療有效量之式I化合物單獨或與放射療法組合投與給哺乳動物。

另一實施例係關於治療哺乳動物之以下疾病的方法：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓細胞白血病(單核細胞、成髓細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞及前髓細胞)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、枝氣管癌、宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大B細胞淋巴瘤、增殖不良病變(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雄激素受體呈陽性之乳癌、自發性血小板增多、尤因瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睾丸癌、神經膠質瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴細胞性白血病、淋巴瘤(何傑金氏淋巴瘤及非何傑金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚及子宮之惡性腫瘤及增殖性病症、T-細胞或B-細胞源之惡性淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口癌、骨髓性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅細胞增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及維爾姆斯瘤，該等方法包含將治療有效量之N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(3-氟苯基)脲單獨或與放射療法組合投與給哺乳動物。

另一實施例係關於治療哺乳動物之以下疾病的方法：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓細胞白血病(單核細胞、成髓細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞及前髓細胞)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、枝氣管癌、宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大B細胞淋巴瘤、增殖不良病變(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雄激素受體呈陽性之乳癌、自發性血小板增多、尤因瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睾丸癌、神經膠質瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴細胞性白血病、淋巴瘤(何傑金氏淋巴瘤及非何傑金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚及子宮之惡性腫瘤及增殖性病症、T-細胞或B-細胞源之惡性淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口癌、骨髓性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅細胞增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及維爾姆斯瘤，該等方法包含將治療有效量之N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲單獨或與放射療法組合投與給哺乳動物。

另一實施例係關於治療哺乳動物之以下疾病的方法：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓細胞白血病(單核細胞、成髓細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞及前髓細胞)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、枝氣管癌、宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大B細胞淋巴瘤、增殖不良病變(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雄激素受體呈陽性之乳癌、自發性血小板增多、尤因瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睾丸癌、神經膠質瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴細胞性白血病、淋巴瘤(何傑金氏淋巴瘤及非何傑金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚及子宮之惡性腫瘤及增殖性病症、T-細胞或B-細胞源之惡性淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口癌、骨髓性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅細胞增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及維爾姆斯瘤，該等方法包含將治療有效量之N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2-羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(3-甲基苯基)脲單獨或與放射療法組合投與給哺乳動物。

另一實施例係關於治療哺乳動物之以下疾病的方法：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓細胞白血病(單核細胞、成髓細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞及前髓細胞)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、枝氣管癌、宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大B細胞淋巴瘤、增殖不良病變(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雄激素受體呈陽性之乳癌、自發性血小板增多、尤因瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睾丸癌、神經膠質瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴細胞性白血病、淋巴瘤(何傑金氏淋巴瘤及非何傑金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚及子宮之惡性腫瘤及增殖性病症、T-細胞或B-細胞源之惡性淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口癌、骨髓性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅細胞增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及維爾姆斯瘤，該等方法包含將治療有效量之N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(4-甲氧基苯基)脲單獨或與放射療法組合投與給哺乳動物。

另一實施例係關於治療哺乳動物之以下疾病的方法：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓細胞白血病(單核細胞、成髓細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞及前髓細胞)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、枝氣管癌、宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大B細胞淋巴瘤、增殖不良病變(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雄激素受體呈陽性之乳癌、自發性血小板增多、尤因瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睾丸癌、神經膠質瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴細胞性白血病、淋巴瘤(何傑金氏淋巴瘤及非何傑金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚及子宮之惡性腫瘤及增殖性病症、T-細胞或B-細胞源之惡性淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口癌、骨髓性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅細胞增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及維爾姆斯瘤，該等方法包含將治療有效量之N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2,3-二羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(4-甲氧基苯基)脲單獨或與放射療法組合投與給哺乳動物。

另一實施例係關於組合物，其包含賦形劑及治療有效量之式I化合物、及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。

另一實施例係關於組合物，其包含賦形劑及治療有效量之N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(3-氟苯基)脲、及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。

另一實施例係關於組合物，其包含賦形劑及治療有效量之N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲、及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。

另一實施例係關於組合物，其包含賦形劑及治療有效量之N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2-羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N '-(3-甲基苯基)脲、及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。

另一實施例係關於組合物，其包含賦形劑及治療有效量之N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(4-甲氧基苯基)脲、及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。

另一實施例係關於組合物，其包含賦形劑及治療有效量之N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2,3-二羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(4-甲氧基苯基)脲、及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。

又一實施例係關於治療哺乳動物中涉及激酶之調介、過表現或失調的疾病之方法，該等方法包含將治療有效量之式I化合物、及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑單獨或與放射療法組合投與給哺乳動物。

又一實施例係關於治療哺乳動物中涉及激酶之調介、過表現或失調的疾病之方法，該等方法包含將治療有效量之N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(3-氟苯基)脲、及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑單獨或與放射療法組合投與給哺乳動物。

又一實施例係關於治療哺乳動物中涉及激酶之調介、過表現或失調的疾病之方法，該等方法包含將治療有效量之N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲、及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑單獨或與放射療法組合投與給哺乳動物。

又一實施例係關於治療哺乳動物中涉及激酶之調介、過表現或失調的疾病之方法，該等方法包含將治療有效量之N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2-羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(3-甲基苯基)脲、及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑單獨或與放射療法組合投與給哺乳動物。

又一實施例係關於治療哺乳動物中涉及激酶之調介、過表現或失調的疾病之方法，該等方法包含將治療有效量之N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(4-甲氧基苯基)脲、及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑單獨或與放射療法組合投與給哺乳動物。

又一實施例係關於治療哺乳動物中涉及激酶之調介、過表現或失調的疾病之方法，該等方法包含將治療有效量之N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2,3-二羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(4-甲氧基苯基)脲、及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑單獨或與放射療法組合投與給哺乳動物。

另一實施例係關於治療以下疾病之方法：兒科癌症或贅瘤，例如，胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性成淋巴細胞性白血病、兒科急性骨髓性白血病、兒科肺泡橫紋肌肉瘤、兒科退行性室管膜瘤、兒科退行性大細胞淋巴瘤、兒科退行性髓母細胞瘤、中樞神經系統之兒科非典型畸胎樣/棒狀腫瘤、兒科雙表型急性白血病、兒科伯基特(Burkitts)淋巴瘤、尤因氏家族腫瘤之兒科癌症，例如，原始神經外胚瘤、兒科彌散性退行性維爾姆斯瘤、兒科有利組織學維爾姆斯瘤、兒科膠質母細胞瘤、兒科髓母細胞瘤、兒科神經母細胞瘤、兒科神經母細胞瘤源髓細胞瘤病、兒科前B-細胞癌(例如，白血病)、兒科骨肉瘤、兒科棒狀腎腫瘤、兒科橫紋肌肉瘤、及兒科T-細胞癌(例如淋巴瘤及皮膚癌)，該等方法包含將治療有效量之式I化合物單獨或與放射療法組合投與給患者。

另一實施例係關於治療以下疾病之方法：兒科癌症或贅瘤，例如，胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性成淋巴細胞性白血病、兒科急性骨髓性白血病、兒科肺泡橫紋肌肉瘤、兒科退行性室管膜瘤、兒科退行性大細胞淋巴瘤、兒科退行性髓母細胞瘤、中樞神經系統之兒科非典型畸胎樣/棒狀腫瘤、兒科雙表型急性白血病、兒科伯基特淋巴瘤、尤因氏家族腫瘤之兒科癌症，例如，原始神經外胚瘤、兒科彌散性退行性維爾姆斯瘤、兒科有利組織學維爾姆斯瘤、兒科膠質母細胞瘤、兒科髓母細胞瘤、兒科神經母細胞瘤、兒科神經母細胞瘤源髓細胞瘤病、兒科前B-細胞癌(例如，白血病)、兒科骨肉瘤、兒科棒狀腎腫瘤、兒科橫紋肌肉瘤、及兒科T-細胞癌(例如淋巴瘤及皮膚癌)，該等方法包含將治療有效量之N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(3-氟苯基)脲單獨或與放射療法組合投與給患者。

另一實施例係關於治療以下疾病之方法：兒科癌症或贅瘤，例如，胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性成淋巴細胞性白血病、兒科急性骨髓性白血病、兒科肺泡橫紋肌肉瘤、兒科退行性室管膜瘤、兒科退行性大細胞淋巴瘤、兒科退行性髓母細胞瘤、中樞神經系統之兒科非典型畸胎樣/棒狀腫瘤、兒科雙表型急性白血病、兒科伯基特淋巴瘤、尤因氏家族腫瘤之兒科癌症，例如，原始神經外胚瘤、兒科彌散性退行性維爾姆斯瘤、兒科有利組織學維爾姆斯瘤、兒科膠質母細胞瘤、兒科髓母細胞瘤、兒科神經母細胞瘤、兒科神經母細胞瘤源髓細胞瘤病、兒科前B-細胞癌(例如，白血病)、兒科骨肉瘤、兒科棒狀腎腫瘤、兒科橫紋肌肉瘤、及兒科T-細胞癌(例如淋巴瘤及皮膚癌)，該等方法包含將治療有效量之N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲單獨或與放射療法組合投與給患者。

另一實施例係關於治療以下疾病之方法：兒科癌症或贅瘤，例如，胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性成淋巴細胞性白血病、兒科急性骨髓性白血病、兒科肺泡橫紋肌肉瘤、兒科退行性室管膜瘤、兒科退行性大細胞淋巴瘤、兒科退行性髓母細胞瘤、中樞神經系統之兒科非典型畸胎樣/棒狀腫瘤、兒科雙表型急性白血病、兒科伯基特淋巴瘤、尤因氏家族腫瘤之兒科癌症，例如，原始神經外胚瘤、兒科彌散性退行性維爾姆斯瘤、兒科有利組織學維爾姆斯瘤、兒科膠質母細胞瘤、兒科髓母細胞瘤、兒科神經母細胞瘤、兒科神經母細胞瘤源髓細胞瘤病、兒科前B-細胞癌(例如，白血病)、兒科骨肉瘤、兒科棒狀腎腫瘤、兒科橫紋肌肉瘤、及兒科T-細胞癌(例如淋巴瘤及皮膚癌)，該等方法包含將治療有效量之N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2-羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(3-甲基苯基)脲單獨或與放射療法組合投與給患者。

另一實施例係關於治療以下疾病之方法：兒科癌症或贅瘤，例如，胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性成淋巴細胞性白血病、兒科急性骨髓性白血病、兒科肺泡橫紋肌肉瘤、兒科退行性室管膜瘤、兒科退行性大細胞淋巴瘤、兒科退行性髓母細胞瘤、中樞神經系統之兒科非典型畸胎樣/棒狀腫瘤、兒科雙表型急性白血病、兒科伯基特淋巴瘤、尤因氏家族腫瘤之兒科癌症，例如，原始神經外胚瘤、兒科彌散性退行性維爾姆斯瘤、兒科有利組織學維爾姆斯瘤、兒科膠質母細胞瘤、兒科髓母細胞瘤、兒科神經母細胞瘤、兒科神經母細胞瘤源髓細胞瘤病、兒科前B-細胞癌(例如，白血病)、兒科骨肉瘤、兒科棒狀腎腫瘤、兒科橫紋肌肉瘤、及兒科T-細胞癌(例如淋巴瘤及皮膚癌)，該等方法包含將治療有效量之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡啶-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(4-甲氧基苯基)脲單獨或與放射療法組合投與給患者。

另一實施例係關於治療以下疾病之方法：兒科癌症或贅瘤，例如，胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性成淋巴細胞性白血病、兒科急性骨髓性白血病、兒科肺泡橫紋肌肉瘤、兒科退行性室管膜瘤、兒科退行性大細胞淋巴瘤、兒科退行性髓母細胞瘤、中樞神經系統之兒科非典型畸胎樣/棒狀腫瘤、兒科雙表型急性白血病、兒科伯基特淋巴瘤、尤因氏家族腫瘤之兒科癌症，例如，原始神經外胚瘤、兒科彌散性退行性維爾姆斯瘤、兒科有利組織學維爾姆斯瘤、兒科膠質母細胞瘤、兒科髓母細胞瘤、兒科神經母細胞瘤、兒科神經母細胞瘤源髓細胞瘤病、兒科前B-細胞癌(例如，白血病)、兒科骨肉瘤、兒科棒狀腎腫瘤、兒科橫紋肌肉瘤、及兒科T-細胞癌(例如淋巴瘤及皮膚癌)，該等方法包含將治療有效量之N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2,3-二羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(4-甲氧基苯基)脲單獨或與放射療法組合投與給患者。

又一實施例係關於以下化合物：N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(3-氟苯基)脲；N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲；N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2-羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(3-甲基苯基)脲；N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(4-甲氧基苯基)脲；及N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2,3-二羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(4-甲氧基苯基)脲及其治療可接受之鹽。

又一實施例係關於N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(3-氟苯基)脲。

又一實施例係關於N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲。

又一實施例係關於N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2-羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(3-甲基苯基)脲。

又一實施例係關於N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(4-甲氧基苯基)脲。

又一實施例係關於N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2,3-二羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(4-甲氧基苯基)脲。

又一實施例係關於式1化合物、及其醫療上可接受之鹽、前藥、酯、醯胺、前藥之鹽、酯之鹽、及醯胺之鹽。

又一實施例係關於N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(3-氟苯基)脲、及其醫療上可接受之鹽、前藥、酯、醯胺、前藥之鹽、酯之鹽、及醯胺之鹽。

又一實施例係關於N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲、及其醫療上可接受之鹽、前藥、酯、醯胺、前藥之鹽、酯之鹽、及醯胺之鹽。

又一實施例係關於N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2-羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(3-甲基苯基)脲、及其醫療上可接受之鹽、前藥、酯、醯胺、前藥之鹽、酯之鹽、及醯胺之鹽。

又一實施例係關於N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(4-甲氧基苯基)脲、及其醫療上可接受之鹽、前藥、酯、醯胺、前藥之鹽、酯之鹽、及醯胺之鹽。

又一實施例係關於N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2,3-二羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(4-甲氧基苯基)脲、及其醫療上可接受之鹽、前藥、酯、醯胺、前藥之鹽、酯之鹽、及醯胺之鹽。

本文化合物之可變部分係由識別碼(具有數字及/或字母上標之大寫字母)代表且可特定具體化。

應瞭解，此意味著所有部分及其組合維持適當價態，且具有一個以上原子之單價部分經由其左端附接。

應瞭解，此亦意味著可變部分之特定實施例可與具有相同識別碼之另一特定實施例相同或不同。

本文所用術語「烷氧基」係指經由氧原子附接至母體分子部分之烷基。

本文所用術語「烷基」係指衍生自含有1至10個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴之基團。

本文所用術語「鹵基」及「鹵素」係指F、Cl、Br或I。

本文所用術語「鹵代烷氧基」係指經由氧原子附接至母體分子部分的鹵代烷基。

本文所用術語「鹵代烷基」係指經至少一個如本文所定義鹵素取代之如本文所定義烷基。

本文所用術語「羥基」係指-OH基團。

本文所用術語「羥基烷基」係指經至少一個羥基取代之烷基。

術語「KDR」意指激酶插入結構域受體(III型受體酪胺酸激酶)且亦習知為FLK1、VEGFR、VEGFR2、及CD309。

術語「VEGFR」意指血管內皮生長因子受體。

術語「PDGFR」意指血小板源生長因子受體。

本發明之化合物可含有呈R或S構型之不對稱經取代碳原子，其中術語「R」及「S」係如Pure Appl. Chem.(1976)45,13-10中所定義。具有含等量R及S構型之不對稱經取代碳原子的化合物係在彼等原子處外消旋。將具有超過另一者之一個構型的原子分配給過量之構型，較佳超過約85%-90%、更佳超過約95%-99%、且仍更佳超過約99%以上。因此，本發明意欲涵蓋其化合物之外消旋混合物及相對及絕對非對映異構體。

本發明之化合物亦可含有呈E或Z構型之碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中術語「E」代表碳-碳或碳-氮雙鍵之對置側上之更高次序取代基且術語「Z」代表碳-碳或碳-氮雙鍵之相同側上之更高次序取代基，如由Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules所確定。本發明之化合物亦可以「E」及「Z」同分異構體之混合物存在。

本發明之化合物亦可以互變異構體或其平衡混合物存在，其中化合物之質子自一個原子位移至另一原子。互變異構體之實例包括(但不限於)酮-烯醇、酚-酮、肟-亞硝基、硝基-酸、亞胺-烯胺及諸如此類。

含有NH、C(O)OH、OH或SH部分之本發明化合物可已將前藥形成部分附接至其。前藥形成部分係藉由代謝過程去除且在活體內釋放已游離的NH、C(O)OH、OH或SH之化合物。前藥可用於調節該等化合物作為溶解度及/或疏水性、在胃腸道中之吸收性、生物利用度、組織穿透性及清除速率的藥物代謝動力學性質。

藉由活體外或活體內代謝過程產生之本發明化合物的代謝產物亦可用於治療與蛋白激酶之過表現或失調相關的疾病。

可在活體外或活體內代謝以形成本發明化合物之某些前體化合物亦可用於治療與蛋白激酶之過表現或失調相關的疾病。

本發明之化合物可以酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子存在。具有式I之化合物的鹽係在其分離期間或在其純化後製備。酸加成鹽析彼等衍生自本發明化合物與酸進行之反應者。因此，本發明意欲涵蓋包括本發明化合物之乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate或besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘油磷酸鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽在內之鹽。化合物之鹼加成鹽係彼等衍生自本發明化合物與陽離子(例如，鋰、鈉、鉀、鈣及鎂)之碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽進行之反應者。

具有式I之化合物可(例如)經口腔、經眼、經口、經滲透壓、非經腸(經肌內、經腹膜內、經胸骨內、經靜脈、經皮下)、經直腸、局部地、經皮、經陰道及動脈內投與以及藉由關節內注射、輸注及放置於體內(例如脈管系統)投與。

具有式I之化合物的治療有效量取決於治療之接受者、所治療疾病及其嚴重程度、包含其之組合物、投與時間、投與途徑、治療持續時間、效能、清除速率及是否共投與另一藥物。製備欲每日以單次劑量或以分次劑量投與給患者之組合物所用具有式I之化合物的量係約0.03mg/kg體重至約200mg/kg體重。單次劑量組合物含有該等量或其多次分劑量之組合。

具有式I之化合物可與賦形劑或不與賦形劑一起投與。賦形劑包括(但不限於)囊封劑及添加劑，例如吸收加速劑、抗氧化劑、黏結劑、緩衝劑、塗佈劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、矯味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、潤濕劑、其混合物及諸如此類。

用於製備欲經口投與之包含式I化合物之組合物的賦形劑包括(但不限於)瓊脂、海藻酸、氫氧化鋁、苄基醇、苯甲酸苄基酯、1,3-丁二醇、卡波姆(carbomer)、蓖麻油、纖維素、乙酸纖維素、可可奶油、玉米澱粉、玉米油、棉籽油、交聯聚維酮、甘油二酸酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羥基丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲生理食鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、甘油單酸酯、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、聚維酮、丙二醇、林格氏(Ringer’s)溶液、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨醇鈉、大豆油、硬脂酸、富馬酸硬脂基酯、蔗糖、表面活性劑、滑石粉、黃耆膠、四氫糠醇、甘油三酸酯、水、其混合物及諸如此類。用於製備欲經眼或經口投與之包含具有式I化合物之組合物的賦形劑包括(但不限於)1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、去水山梨醇之脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、其混合物及諸如此類。用於製備欲經滲透壓投與之包含具有式I化合物之組合物的賦形劑包括(但不限於)氯氟烴、乙醇、水、其混合物及諸如此類。用於製備欲非經腸投與之包含具有式I化合物之組合物的賦形劑包括(但不限於)1,3-丁烷二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、花生油、脂質體、油酸、橄欖油、花生油、林格氏溶液、紅花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等滲氯化鈉溶液、水、其混合物及諸如此類。用於製備欲經直腸或經陰道投與之包含具有式I化合物之組合物的賦形劑包括(但不限於)可可奶油、聚乙二醇、蠟、其混合物及諸如此類。

預期具有式I之化合物適用於與以下物質一起使用：烷基化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增生劑、aurora激酶抑制劑、其他細胞凋亡促進劑(例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1)抑制劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(Bi-特異性T細胞Engager)抗體、生物應答修飾劑、細胞週期調節蛋白(cyclin)依賴性激酶抑制劑、細胞循環抑制劑、環氧合酶-2抑制劑、DVD、白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫劑、嵌入抗生素之細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)、激酶抑制劑、哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)抑制劑靶蛋白、微小RNA之促細胞分裂細胞外信號調控激酶抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、蛋白體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視色素/三角葉植物生物鹼、小抑制核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、其組合及諸如此類。

BiTE抗體係藉由同時結合兩個細胞引導T細胞附接癌細胞之雙特異性抗體。隨後T細胞攻擊靶標癌細胞。實例性BiTE抗體包括阿德木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、不來木單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及諸如此類。

SiRNA係具有內源RNA鹼基或化學修飾核苷酸之分子。修飾應不廢除細胞活性，而是應賦予增大之穩定性及/或增大之細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基團、2'-去氧核苷酸、含有2'-OCH₃ 之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸或其組合。siRNA可具有不同長度(10-200bps)及結構(髮夾形、單鏈/雙鏈、凸起、凹痕/空隙、失配)且可在細胞中進行處理以提供活性基因沉默。在某些實施例中，雙鏈siRNA(dsRNA)可在各鏈(鈍端)或不對稱端(突出端)上具有相同數量之核苷酸。1-2核苷酸之突出端可存在於有義鏈及/或反義鏈上，亦可存在於給定鏈之5'-及/或3'-末端。

多價結合蛋白係包含兩個或更多個抗原結合位點之結合蛋白。多價結合蛋白較佳經設計具有三個或更多個抗原結合位點且通常不為天然存在抗體。術語「多特異性結合蛋白」意指能夠結合兩個或更多個相關或不相關靶標之結合蛋白。雙重可變結構域(DVD)結合蛋白係結合包含兩個或更多個抗原結合位點之蛋白的四價或多價結合蛋白。該等DVD可具有單特異性(亦即，能夠結合一種抗原)或多特異性(亦即，能夠結合兩種或更多種抗原)。包含兩條重鏈DVD多肽及兩條輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱作DVD Ig。DVD Ig之一半各自包含重鏈DVD多肽、輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。各結合位點包含重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域，每個抗原結合位點具有總共6個參與抗原結合之CDR。

烷基化劑包括六甲嘧胺、AMD-473、AP-5280、阿普淨醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、(拉羅司汀(laromustine)、VNP 40101M)、環磷醯胺、達卡巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、麥磺醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替哌(thiotepa)、(苯達莫司汀)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺(trofosfamide)及諸如此類。

血管生成抑制劑包括內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板源生長因子受體(PDGFR)抑制劑、凝血酶敏感蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及諸如此類。

抗代謝物包括(美曲塞(metrexed)二鈉、LY231514、MTA)、5-阿紮胞苷(azacitidine)、(卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、(克拉屈濱(cladribine))、氯苯吩嗪(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、單獨5-氟尿嘧啶或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合、(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲、(美法侖)、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、胺甲蝶呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)、耐拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鈉(ocfosfate)、培裏克松(pelitrexol)、噴司他丁(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韋林(Ribavirin)、非洛地平(triapine)、曲美沙特(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及諸如此類。

Aurora激酶抑制劑包括AZD-1152、MLN-8054、VX-680及諸如此類。

Bcl-2蛋白抑制劑包括AT-101((-)棉酚(gossypol))、(G3139或奧利默森(oblimersen)(Bcl-2-靶標反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯基)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴克拉(obatoclax))及諸如此類。

Bcr-Abl激酶抑制劑包括(BMS-354825)、(伊馬替尼(imatinib))及諸如此類。

CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、黃酮吡多(flavopiridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202、R-羅克韋汀(roscovitine))、ZK-304709及諸如此類。

COX-2抑制劑包括ABT-963、(依託考昔(etoricoxib))、(伐地考昔(valdecoxib))、BMS347070、(塞來考昔(celecoxib))、COX-189(魯米考昔(lumiracoxib))、CT-3、(地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依託考昔)、NS-398、帕瑞考昔(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX(羅非考昔(rofecoxib))及諸如此類。

EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、(西土西單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、(吉非替尼(gefitinib))、(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、(拉帕替尼(lapatinib))及諸如此類。

ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡納替尼(canertinib))、(曲司佐單抗(trastuzumab))、(拉帕替尼)、(2C4、佩佐單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(氯萘帕林(lonafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及諸如此類。

組蛋白脫乙醯酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、曲普辛(trapoxin)、辛二醯基苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸(valproic acid)及諸如此類。

HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、(至HSP-90之人類重組抗體)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009及諸如此類。

細胞凋亡蛋白之抑制劑包括ApoMab(全人類親和性成熟IgG1單株抗體)、靶向TRAIL或死亡受體之抗體(例如，促細胞凋亡受體激動劑DR4及DR5)、考那木單抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145、(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲妥珠單抗(trastuzumab)。

MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059及諸如此類。

mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、坦羅莫司(temsirolimus)及諸如此類。

非類固醇消炎藥包括(雙水楊酯)、(雙氟尼酸(diflunisal))、(布洛芬(ibuprofen))、(酮洛芬(ketoprofen))、(萘丁美酮(nabumetone))、(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳霜、(萘普生(naproxen))及(萘普生)、(雙氯芬酸(diclofenac))、(吲哚美辛(indomethacin))、(舒林酸(sulindac))、(托美汀(tolmetin))、LODINE(依託度酸(etodolac))、(酮咯酸(ketorolac))、(奧沙普秦(oxaprozin))及諸如此類。

PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596及諸如此類。

鉑化學治療劑包括順鉑、(奧沙利鉑(oxaliplatin))依鉑(eptaplatin)、樂鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、(碳鉑(carboplatin))、沙鉑(satraplatin)及諸如此類。

Polo-樣激酶抑制劑包括BI-2536及諸如此類。

凝血酶敏感蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、TSP-1及諸如此類。

VEGFR抑制劑包括(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME^TM (抑制血管生成之核酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder公司)及Chiron、(Emeryville，CA))、阿昔替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(培加他尼(pegaptamib))、(索拉非尼(sorafenib)、BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、(舒尼替尼(sunitinib)、SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMA^TM (凡德他尼(vandetanib)、ZD-6474)及諸如此類。

抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素(actinomycin)D、氨柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、阿黴素(adriamycin)、(博萊黴素(bleomycin))、柔紅黴素(daunorubicin)、或(脂質體多柔比星(doxorubicin))、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、加柔比星(galarubicin)、(伊達比星(idarubicin))、絲裂黴素(mitomycin)C、奈莫柔比星(nemorubicin)、新製癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、雷貝卡黴素(rebeccamycin)、左旋咪唑(stimalamer)、鏈脲黴素(streptozocin)、(伐蘆比星(valrubicin))、淨司他汀(zinostatin)及諸如此類。

拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼(camptothecin)、氨萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝特卡令(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、(鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼、(右雷佐生(dexrazoxane))、雙氟莫替康(diflomotecan)、印都特卡瑞(edotecarin)、或(表柔比星)、依託泊苷(etoposide)、依克沙替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉塞星(orathecin)、吡柔比星(pirarubicin)、匹善重(pixantrone)、魯比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他氟普沙(tafluposide)、拓撲替康(topotecan)及諸如此類。

抗體包括(貝伐單抗)、CD40-特異性抗體、chTNT-1/B、地舒單抗(denosumab)、(西土西單抗)、HUMAX-(紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R-特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、(依決洛單抗(edrecolomab))、(WX G250)、(利妥昔單抗(rituximab))、替西木單抗(ticilimumab)、曲妥珠單抗(trastuzimab)及諸如此類。

激素療法包括(阿那曲唑(anastrozole))、(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、(比卡魯胺(bicalutamide))、(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松(dexamethasone)、(氟利坦(flutamide))、(雷洛昔芬(raloxifene))、AFEMA^TM (法屈唑(fadrozole))、(托瑞米芬(toremifene))、(氟維司群(fulvestrant))、(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、(度骨化醇(doxercalciferol))、(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide)、(甲地孕酮(megesterol))、(米非司酮(mifepristone))、NILANDRON^TM (尼魯米特(nilutamide))、(檸檬酸他莫昔芬(tamoxifencitrate))、PLENAXIS^TM (阿巴瑞克(abarelix))、強的松(prednisone)、(非那雄胺(finasteride))、瑞樂司坦(rilostane)、(布舍瑞林(buserelin))、(黃體生成激素釋放激素(LHRH))、(組氨瑞林(Histrelin)植入物)、(曲洛司坦(trilostane)或莫卓司坦(modrastane))、(福斯瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林(goserelin))及諸如此類。

三角葉及類視色素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、來沙骨化醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、(阿利維A酸(alitretinoin))、(脂質體維生素A酸(tretinoin))、(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及諸如此類。

PARP抑制劑包括ABT-888、奧拉帕利(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及諸如此類。

植物生物鹼包括(但不限於)長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及諸如此類。

蛋白酶體抑制劑包括(波替單抗(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171及諸如此類。

免疫劑之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、其組合及諸如此類。其他藥劑包括(IFN-α)、BAM-002(氧化麩胱甘肽(glutathione))、(他索那明(tasonermin))、(托西奠單抗(tositumomab))、(阿來組單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、德尼白介素(denileukin)、依哌佐單抗(epratuzumab)、(來格司亭(lenograstim))、蘑菇多糖(lentinan)、白細胞α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米托莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARG^TM (吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin))、(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、(歐雷哥浮馬(oregovomab))、皮托莫單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、(西普魯塞-T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargramostim)、西索非蘭(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、(Bacillus Calmette-Guerin)、烏苯美司(ubenimex)、(免疫治療，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(Maruyama之特定物質(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、(阿地白介素(aldesleukin))、(胸腺法新(thymalfasin))、(達克珠單抗(daclizumab))、(90Y-替坦異貝莫單抗(90Y-Ibritumomab tiuxetan))及諸如此類。

生物應答修飾劑係可修飾活的有機體或生物反應(例如組織細胞之存活、生長、或分化)之防禦機制以使其具有抗腫瘤活性的藥劑且包括雲芝素(krestin)、蘑菇多糖、西佐糖(sizofiran)、溶鏈菌素(picibanil) PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司(ubenimex)及諸如此類。

嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷(floxuridine)、(吉西他濱)、(雷替曲塞)、TROXATYL^TM (三乙醯基尿苷曲沙他濱(troxacitabine))及諸如此類。

嘌呤類似物包括(硫鳥嘌呤)及PURI-(醯基嘌呤)。

抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃坡黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、紫杉醇(paclitaxel)、(多西他賽(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉羅他塞(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃坡黴素)及諸如此類。

本發明之化合物亦可用作增強放射療法功效之放射敏化劑。放射療法之實例包括外部光束放射療法、遠程放射療法、近接放射療法及密封、未密封源放射療法及諸如此類。

另外，具有式I之化合物可與其他化學治療劑合併，該等其他化學治療劑係例如ABRAXANE^TM (ABI-007)、ABT-100(法尼基(farnesyl)轉移酶抑制劑)、(Ad5CMV-p53疫苗)、或(洛伐坦丁(lovastatin))、(聚I：聚C12U，一種合成RNA)、(非那雄胺)、(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿格拉賓(arglabin)、L-天冬醯胺酶、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯)、(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(康布瑞塔卡汀(combreastatin)衍生物)、BEC2(米托莫單抗(mitumomab))、惡液質素(cachectin)或卡車星(cachexin)(腫瘤壞死因子)、康伐星(canvaxin)(疫苗)、(癌症疫苗)、(西莫白介素(celmoleukin))、(組胺二鹽酸鹽)、(人類乳頭瘤病毒疫苗)、(C:(環磷醯胺)；H:ADRIAMYCIN(羥基多柔比星)；O：長春新鹼()；P:(強的松)、CYPAT^TM (乙酸環丙孕酮(cyproterone))、康布瑞塔卡汀A4P、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接體融合至人類表皮生長因子之白喉毒素的催化及轉運結構域)或TransMID-107R^TM (白喉毒素)、達卡巴嗪、放線菌素D(dactinomycin)、5,6-二甲基呫酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZON^TM (乳酸角鯊胺(squalamine lactate))、(T4N5脂質體洗劑)、盤形德莫利得(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依克沙替康(exatecan))、因紮斯道寧(enzastaurin)、EPO906(埃坡黴素B)、(四價人類乳頭瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、、、GMK(神經節苷脂共軛物疫苗)、(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(貝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假單胞菌(pseudomonas)外毒素、干擾素-α、干擾素-γ、JUNOVAN^TM 或MEPACT^TM (米伐木肽(mifamurtide))、氯那法尼(lonafarnib)、5,10-亞甲基四氫葉酸酯、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼)、(AE-941)、(曲美沙特(trimetrexate)葡萄糖醛酸酯)、(噴托他丁(pentostatin))、(一種核糖合核酸酶)、(黑色素瘤疫苗治療)、(IL-2疫苗)、ORATHECIN^TM (魯比替康)、(抗體基細胞藥物)、Mab(鼠類單株抗體)、帕德他塞(paditaxel)、PANDIMEX^TM (來自包含20(S)原人參二醇(aPPD)及20(S)原人參三醇(aPPT)之人參的苷配基皂苷)、帕尼單抗(panitumumab)、-VF(調查研究的癌症疫苗)、培加帕酶(pegaspargase)、PEG干擾素A、染料木黃酮類似物(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、內比馬斯塔(rebimastat)、(卡妥索單抗(catumaxomab))、(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙法昔羅(efaproxiral))、LA(蘭瑞肽(lanreotide))、(維生素A酸)、星形孢菌素(staurosporine)(鏈黴菌星形孢子(Streptomyces staurospores))、他波司他(talabostat)(PT100)、(貝沙羅汀(bexarotene))、(DHA-紫杉醇)、(坎磷醯胺(canfosfamide)、TLK286)、特米利芬(temilifene)、(替莫唑胺(temozolomide))、替米利芬(tesmilifene)、沙立度胺(thalidomide)、(STn-KLH)、塞米他(thymitaq)((2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶巰基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADE^TM (腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子-α之基因的DNA載體)、或(骨化三醇(bosentan))、維生素A酸(Retin-A)、粉防己鹼(tetrandrine)、T(三氧化二砷)、、尿激酶(ukrain)(來自較大白屈菜(celandine)植物之生物鹼的衍生物)、維他辛(vitaxin)(抗-αvβ3抗體)、(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAY^TM (阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAX^TM (聚麩胺酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、(右雷佐生)、(唑來膦酸(zolendronic acid))、佐柔比星(zorubicin)及諸如此類。

為測定本發明之代表性化合物的Aurora B活性，在具有生物素化組蛋白H3肽殘基1-21(Upstate)、1mM ATP、及存於HEPES緩衝液(pH 7.4，含有MgCl₂ 、原釩酸鈉及Triton X-100)中之不同濃度抑制劑的384孔板之孔中培育活性Aurora B酶(重組殘基1-344)及INCENP(重組GST融合蛋白(Upstate))。在1小時後，用EDTA停止反應並添加抗-磷酸化-組蛋白H3 Europium Cryptate(Cis-Bio)及SA-APC(Phycolink,Prozyme)以檢測磷酸肽。磷酸化之量係藉由於665nm及615nm處信號之時間解析螢光比測定。IC₅₀ 係藉由使用Assay Explorer軟體將抑制值與抑制劑濃度指數擬合來計算。

為測定本發明之代表性化合物的Aurora A及C活性，在具有生物素化STK受質-2(Upstate)、1mM ATP及存於Hepes緩衝液(pH 7.4，含有MgCl₂ 、原釩酸鈉及Triton X-100)中之不同濃度抑制劑的384孔板之孔中培育活性Aurora A或C酶。在1小時後，用EDTA停止反應並添加抗-磷酸化-STK抗體Europium Cryptate(Upstate)及SA-XL665(Upstate)以檢測磷酸肽。磷酸化之量係藉由於665nm及615nm處信號之時間解析螢光比測定。IC₅₀ 係藉由使用Assay Explorer軟體將抑制值與抑制劑濃度指數擬合來計算。

為測定各種激酶之活性，使用均相時間解析螢光(HTRF)活體外激酶分析。(Mathis,G.,HTRF(R) Technology . J Biomol Screen,1999. 4(6)：第309-314頁；Alfred J. Kolb,Paul V. Kaplita,David J. Hayes,Young-Whan Park,Christine Pernell,John S. Major及Grard Mathis,Drug Discovery Today ,1998,3,333-342)。

舉例而言，對於KDR、cKIT、FLT1、CSF1R及FTL3而言，使純化酶與0.5μM N-生物素化受質(Biotin-Ahx-AEEEYFFLA-amide(SEQ. ID. 1))、存於反應緩衝液(50mM HEPES，pH 7.1，10mM MgCl₂ 、2mM MnCl₂ 、0.1% BSA及1mM DTT,40μL最終體積)中之不同濃度抑制劑、ATP(1mM最終濃度)在黑色384孔板中混合。在室溫下培育60分鐘後，藉由添加經緩衝EDTA溶液(最終大約濃度：30mM EDTA、0.1% BSA、0.1% Triton X-100及0.24M KF)使反應驟冷並向反應混合物中添加顯示劑(revelation agent)之溶液(以提供0.084ng/孔鏈黴抗生物素-XL-665(Cis-Bio)及6.5ng/孔抗磷酸化酪胺酸mAb PT66-K Europium kryptate)。將驟冷反應在室溫下靜置3小時且隨後在激發下在時間解析螢光檢測器(InVision,Perkin-Elmer)中連續在620nm及665nm下讀數。使用620nm與665nm信號間之比率計算IC₅₀ 。

各種激酶之詳細內容示於表1中。

表2及表3證實實例1-6可用作多種激酶之抑制劑。

CYP 3A4分析

在50mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中之NUNC聚丙烯深孔板中使用微粒滴定板振盪器在37℃培育箱中實施分析(200μL最終體積)。用5個濃度之測試化合物(自0.1μM至10μM)、1mM NADPH(Sigma)、及2μM咪達唑侖(midazolam)(Sigma)培育彙集之人類肝微粒體(BD Gentest,50μg/mL)。向具有測試化合物之培育物中添加恆定量之二甲亞碸(1%)，且一式兩份地實施各分析。對於預培育實驗(Pre)而言，將微粒體、測試化合物及NADPH混合並培育30分鐘，之後添加咪達唑侖。對於共培育實驗(Co)而言，混合化合物、微粒體及咪達唑侖並藉由向孔中添加NADPH起始反應。在兩個方案中，在震盪10分鐘後藉由添加100μL含有0.33μM 1-羥基三唑侖之1/1乙腈與甲醇之混合物終止完全反應。

為進行分析，將各孔之分液轉移至自動進樣瓶中並將10μL注射於配備有YMC-AQ(2.0×50mm)管柱之Shimadzu LC-10A HPLC系統上。使用10%乙腈-0.1%乙酸至70乙腈-0.1%乙酸之梯度以0.4mL/分鐘之流速經5分鐘分離各組份。藉由LC-MS/MS使用LCQ Duo(ThermoFinnigan)定量咪達唑侖、1-羥基三唑侖(內部標準)、1-羥基咪達唑侖及4-羥基咪達唑侖。使用各化合物濃度下1-羥基咪達唑侖(CYP 3A4產物)與內部標準的比率計算相對於無抑制劑之對照培育物計算的比率之活性抑制%。在無NADPH情況下，未觀察到咪達唑侖之羥基化。使用酮康唑作為標準抑制劑，其在0.1μM下產生70-80%之CYP 3A4抑制作用。計算實例1-5及實例6之IC₅₀ (抑制酶之50%的濃度)(如WO 2005/10009中之實例703所述)且示於下表4中。

表2、3及4中之數據闡釋本發明化合物可用作多種激酶之抑制劑，其具有低CYP抑制作用之額外益處。

如具有低CYP抑制作用或如不抑制CYP所述之化合物係彼等在以上分析中IC₅₀ >10μM之化合物。

Aurora蛋白激酶A、B及C間之結構同源性報告於Nature Reviews/Cancer(第4卷，2004年12月)中。

預計，由於本發明化合物抑制Aurora-激酶B之活性，故其亦可用作具有與其相近結構同源性之蛋白激酶(例如，Aurora-激酶A及Aurora-激酶C)的抑制劑。

實例1之數據示於表5中。

此數據表明實例1可用作Aurora-激酶A及Aurora-激酶B及Aurora-激酶C之抑制劑。

因此，預計本發明化合物可用於治療表現蛋白激酶(例如，任一或所有Aurora-激酶家族成員)期間之疾病。

Aurora激酶與胰腺癌細胞之相關性報告於Zhu,J.等人之AURKA Amplification,Chromosome Instability,And Centrosome Abnormality in Human Pancreatic Carcinoma Cells. Cancer Genet. Cytogenet.,2005. 159(1)：第10-17頁；及Li D.,Zhu J.,Firozi P. F.等人之Overexpression of Oncogenic STK15/BTAK/Aurora A Kinase in Human Pancreatic Cancer. Clin. Cancer Res. 2003;9:991-7中。

Aurora激酶與非小細胞肺癌之相關性報告於Smith,S.L.等人之Overexpression of Aurora B Kinase(AURKB) in Primary Non-Small Cell Lung Carcinoma is Frequent,Generally Driven from One Allele,and Correlates with the Level of Genetic Instability. Br. J. Cancer,2005. 93(6)：第719-729頁中。

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Aurora-激酶與膀胱癌、乳癌、宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌及甲狀腺癌之相關性報告於Nature Reviews/Cancer(第4卷，2004年12月)中。

本發明之化合物可由合成化學製程製得，其實例示於本文中。其意味著應瞭解，製程中之步驟順序可變，試劑、溶劑及反應條件可替換為彼等特定提及者，且若需要可保護及去保護易受損部分。舉例而言，3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺

C(O)OH部分之保護基團包括(但不限於)乙醯氧基甲基、烯丙基、苯甲醯基甲基、苄基、苄基氧基甲基、第三丁基、第三丁基二苯基甲矽烷基、二苯基甲基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基、二苯基甲基甲矽烷基、乙基、對甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲基硫基甲基、萘基、對硝基苄基、苯基、正丙基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲矽烷基、2-(三甲基甲矽烷基)乙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基及諸如此類。

C(O)及C(O)H部分之保護基團包括(但不限於)1,3-二氧基縮酮、二乙基縮酮、二甲基縮酮、1,3-二噻烷基縮酮、O-甲基肟、O-苯基肟及諸如此類。

NH部分之保護基團包括(但不限於)乙醯基、丙胺醯基、苯甲醯基、苄基(苯基甲基)、亞苄基、苄基氧基羰基(Cbz)、第三丁氧基羰基(Boc)、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、二苯基甲基、二苯基磷醯基、甲醯基、甲烷磺醯基、對甲氧基苄基氧基羰基、苯基乙醯基、鄰苯二甲醯基、琥珀醯基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲矽烷基、三氟乙醯基、三甲基甲矽烷基、三苯基甲基、三苯基甲矽烷基、對甲苯磺醯基及諸如此類。

OH及SH部分之保護基團包括(但不限於)乙醯基、烯丙基、烯丙基氧基羰基、苄基氧基羰基(Cbz)、苯甲醯基、苄基、第三丁基、第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、3,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、1,1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲醯基、甲烷磺醯基、甲氧基乙醯基、4-甲氧基苄基氧基羰基、對甲氧基苄基、甲氧基羰基、甲基、對甲苯磺醯基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲矽烷基、三氟乙醯基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲矽烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基及諸如此類。

以下縮寫具有下述含義。

ADDP意指1,1'-(偶氮二羰基)二六氫吡啶；AD-mix-β意指(DHQD)₂ PHAL、K₃ Fe(CN)₆ 、K₂ CO₃ 與K₂ SO₄ 之混合物；AIBN意指2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)；9-BBN意指9-硼二環(3.3.1)壬烷；Cp意指環戊二烯；(DHQD)₂ PHAL意指二氫奎尼丁1,4-酞嗪二基二乙基醚；DBU意指1,8-二氮雜二環(5.4.0)十一-7-烯；DIBAL意指二異丁基氫化鋁；DIEA意指二異丙基乙基胺；DMAP意指N,N-二甲基胺基吡啶；DME意指1,2-二甲氧基乙烷；DMF意指N,N-二甲基甲醯胺；dmpe意指1,2-雙(二甲基膦基)乙烷；DMSO意指二甲亞碸；dppa意指二苯基磷醯基疊氮化物；dppb意指1,4-雙(二苯基膦基)丁烷；dppe意指1,2-雙(二苯基膦基)乙烷；dppf意指1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；dppm意指1,1-雙(二苯基膦基)甲烷；EDAC意指1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺；Fmoc意指茀基甲氧基羰基；HATU意指六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基脲鎓鹽；HMPA意指六甲基磷醯胺；HOAT意指1-羥基-7-氮雜苯并三唑；IPA意指異丙醇；LDA意指二異丙基醯胺鋰；LHMDS意指雙(六甲基二甲矽烷基醯胺)鋰；MP-BH₃ 意指大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氫化三乙基銨；LAH意指氫化鋰鋁；NCS意指N-氯琥珀醯亞胺；PyBOP意指六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻；TBTU意指四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓；TDA-1意指叁(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；TEA意指三乙胺；TFA意指三氟乙酸；THF意指四氫呋喃；NCS意指N-氯琥珀醯亞胺；NMM意指N-甲基嗎啉；NMP意指N-甲基吡咯啶；PPh₃ 意指三苯基膦。

實例1 N -(4-(4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(3-氟苯基)脲實例1A 3-(4-胺基苯基)-7-碘噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺

使3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(13.7g,59.7mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(20g,62.7mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(2.5g,2.1mmol)及Na₂ CO₃ (13.3g,125mmol)存於四氫呋喃(150mL)、甲醇(40mL)及水(80mL)中之懸浮液脫氣，隨後在回流下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，隨後分配在乙酸乙酯與水之間。用額外乙酸乙酯萃取水層並將合併之有機物乾燥(使用MgSO₄ )、過濾並濃縮濾液。經由矽膠層析用50-70%乙酸乙酯-己烷洗脫純化殘留物，得到粗製4-(4-胺基噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯。用N-碘琥珀醯亞胺(13.5g，59.7mol-分批添加)處理粗產物(59.7mmol，基於100%產率)存於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中之溶液且將所得深色溶液在室溫下攪拌2小時，隨後將其分配在水(500mL)與乙酸乙酯(100mL)之間，添加NaCl以有利於層分離。用額外乙酸乙酯(2x 75mL)萃取水層並將合併之有機物用硫代硫酸鈉(3x20mL)及鹽水(50mL)洗滌，且隨後乾燥(使用MgSO₄ )、過濾並濃縮。將粗物質用TFA(20mL)及CH₂ Cl₂ (5mL)處理，在室溫下攪拌2小時，在氮氣流下濃縮，隨後在真空中濃縮。將固體溶解於水(100mL)中，用固態Na₂ CO₃ 小心處理直至氣體析出停止為止並過濾，用額外水洗滌。乾燥所收集固體，提供固體狀標題化合物(經約10%莫耳PPh₃ 污染)。

實例1B 2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇

在100mL圓底燒瓶中合併4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(9.66g,49.8mmol)、1,3-二氧環戊-2-酮(21g,238mmol)及碳酸銫(16g,49.1mmol)。在油浴中將反應自室溫升溫至100℃，藉此時間碳酸鹽熔融並用作反應溶劑，其保持為漿液。在加熱3.5小時後，將反應冷卻至室溫並用乙酸乙酯稀釋，隨後經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯反覆洗滌。濃縮濾液，隨後藉由Analogix(R) Intelliflash(TM)純化系統上層析使用SF60-200g管柱以80mL/min之流速進行如下洗脫來純化：以20%乙酸乙酯/己烷洗脫5分鐘，隨後自40%遞增至90%乙酸乙酯/己烷洗脫35分鐘，隨後100%乙酸乙酯再洗脫20分鐘，提供標題化合物。

實例1C 2-(4-(4-胺基-3-(4-胺基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇

將實例1A(6g,16.34mmol)、實例1B(4.8g,20.16mmol)、PdCl₂ (dppf)(1.2g,1.640mmol)及碳酸鈉(4.6g,43.4mmol)在四氫呋喃(400mL)、甲醇(80mL)及水(80mL)中合併，且藉由使N₂ 鼓泡穿過混合物達1小時使反應脫氣。隨後將反應加熱至80℃並保持2小時，隨後使其冷卻並用300mL乙酸乙酯進行稀釋。用H₂ O(500mL)分配混合物並用乙酸乙酯(2 x 300mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，經由矽藻土墊過濾，濃縮至約200mL之總體積，隨後將其靜置過夜。藉由過濾收集所形成固體，提供標題化合物。

實例1D N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(3-氟苯基)脲

將實例1C(2g,5.69mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(80ml)中並將燒瓶冷藏於-20℃浴中。逐滴添加1-氟-3-異氰酸根合苯(0.715ml,6.26mmol)並使反應緩慢升溫至室溫並攪拌過夜。用水(500mL)及乙酸乙酯(75mL)稀釋反應並攪拌以消解達1小時。隨後將混合物放置於分液漏斗中。在分離各層後，使下部水層流出。兩層介面附近有大量沉澱。過濾此物質及有機層，得到固體。將固體用乙酸乙酯淋洗並乾燥，得到標題化合物。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d₆ )δppm 3.80(q,J =5.65Hz,2H) 4.23(t,J =5.59Hz,2H) 4.96(t,J =5.09Hz,1H) 5.42(s,2H) 6.80(td,J =8.31,2.37Hz,1H) 7.15(dd,J =8.14,1.02Hz,1H) 7.32(td,J =8.22,6.95Hz,1H) 7.41(d,J =8.81Hz,2H) 7.51(ddd,J =11.70,2.37,2.20Hz,1H) 7.50(s,1H) 7.61(d,J =8.81Hz,2H) 7.91(d,J =1.02Hz,1H) 8.05(s,1H) 8.15(d,J =0.68Hz,1H) 8.96(s,1H) 8.99(s,1H)；MS(ESI(+)) m/z 489.1(M+H)+。

實例2 N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲

標題化合物係藉由用1-(二氟甲氧基)-4-異氰酸根合苯替代實例1D中之1-氟-3-異氰酸根合苯來製備。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d₆ )δppm 3.80(q,J =5.4Hz,2H) 4.23(t,J =5.6Hz,2H) 4.95(t,J =5.4Hz,1H) 5.41(br s,2H) 7.13(t,J =74.4Hz,1H) 7.13(d,J =8.8Hz,2H) 7.39(d,J =8.5Hz,2H) 7.48-7.55(m,3H) 7.61(d,J =8.5Hz,2H) 7.90(s,1H) 8.05(s,1H) 8.15(s,1H) 8.85(s,1H) 8.91(s,1H)；MS(ESI(+)) m/e 537(M+H)+。

實例3 N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2-羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(3-甲基苯基)脲

標題化合物係遵循實例1B-1D之程序製備，只是分別在實例1B及1D中用(S)-4-甲基-1,3-二氧環戊-2-酮替代1,3-二氧環戊-2-酮並用1-異氰酸根合-3-甲基苯替代1-氟-3-異氰酸根合苯。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d₆ )δppm 1.09(d,J =6.10Hz,3H) 2.29(s,3H) 4.01-4.12(m,3H) 4.96(d,J =4.75Hz,1H) 5.43(s,2H) 6.81(d,J =7.46Hz,1H) 7.17(t,J =7.80Hz,1H) 7.26(app d,J =9.15Hz,1H) 7.32(s,1H) 7.39(d,J =8.48Hz,2H) 7.50(s,1H) 7.61(d,J =8.81Hz,2H) 7.90(d,J =0.68Hz,1H) 8.05(s,1H) 8.13(d,J =1.02Hz,1H) 8.66(s,1H) 8.86(s,1H)；MS(ESI(+)) m/z 499.2(M+H)+。

實例4 N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(4-甲氧基苯基)脲實例4A 2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇

於120℃下邊攪拌將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(500mg,2.57mmol)、Cs₂ CO₃ (840mg,2.57mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(2mL)之混合物在密封小瓶中於Smith Synthesizer微波爐(於300W下)中加熱3分鐘，隨後冷卻並用CH₂ Cl₂ 稀釋。過濾所得懸浮液，並濃縮濾液，得到標題化合物。

實例4B N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(4-甲氧基苯基)脲

標題化合物係遵循實例1C-1D之程序製備，只是分別在實例1C及實例1D中用實例4A替代實例1B並用1-異氰酸根合-4-甲氧基苯替代1-氟-3-異氰酸根合苯。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d₆ )δppm 1.12(s,6H) 3.72(s,3H) 4.11(s,2H) 4.76(s,1H) 5.43(s,2H) 6.88(d,J =9.15Hz,2H) 7.38(d,J =8.81Hz,4H) 7.49(s,1H) 7.60(d,J =8.81Hz,2H) 7.89(d,J =0.68Hz,1H) 8.06(s,1H) 8.11(d,J =0.68Hz,1H) 8.55(s,1H) 8.80(s,1H)；MS(ESI(+)) m/z 529.3(M+H)+。

實例5 N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2,3-二羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(4-甲氧基苯基)脲實例5A (S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑

將(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基甲烷磺酸酯(1.08,5.15mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(1g,5.15mmol)及NaH(262mg,10.9mmol)存於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中之混合物於90℃下加熱3小時，隨後冷卻至室溫，用水驟冷並用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，濃縮並藉由Analogix(R) Intelliflash(TM)純化系統上之層析使用SF25-25g管柱以80mL/分鐘之流速、用0%-30%乙酸乙酯：己烷洗脫達30分鐘純化殘留物，得到標題化合物。

實例5B (S)-1-(4-(4-胺基-7-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲

標題化合物係遵循實例1C-1D之程序製備，只是分別在實例1B及1D中用實例5A替代1B並用1-異氰酸根合-4-甲氧基苯替代1-氟-3-異氰酸根合苯。

實例5C N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2,3-二羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(4-甲氧基苯基)脲

用2N HCl(1mL)處理實例5B(44mg,0.077mL)存於四氫呋喃(2mL)中之溶液，隨後在室溫下攪拌18小時。過濾所得懸浮液並收集固體並乾燥，得到標題化合物。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d₆ )δppm 3.72(s,3H) 3.32-3.45(m,4H) 3.84-3.91(m,1H) 4.12(dd,J =13.90,7.80Hz,1H) 4.34(dd,J =13.90,3.73Hz,1H) 6.89(d,J =9.15Hz,2H) 6.89-6.93(m,2H) 7.38(d,J =9.15Hz,2H) 7.45(d,J =8.81Hz,2H) 7.65(d,J =8.81Hz,2H) 7.94(s,1H) 7.99(d,J =0.68Hz,1H) 8.06(s,1H) 8.28(d,J =0.68Hz,1H) 8.72(s,1H) 9.05(s,1H)；MS(ESI(+)) m/z 531.2(M+H)+。

實例6 N -{4-[4-胺基-7-(1H -吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基]苯基}-N '-(3-甲基苯基)脲

實例6係如WO 2005/10009中之實例703所述。

上文意欲闡釋本發明而非對其加以限制。對熟習此項技術者顯而易見之變化及改變意欲屬於如申請專利範圍中所定義之本發明範疇。

Claims

一種化合物，其係N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(3-氟苯基)脲；或其醫療上可接受之鹽。
一種化合物，其係N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲；或其醫療上可接受之鹽。
一種化合物，其係N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2-羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(3-甲基苯基)脲；或其醫療上可接受之鹽。
一種化合物，其係N -(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H -吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基}苯基)-N '-(4-甲氧基苯基)脲；或其醫療上可接受之鹽。
一種化合物，其係N -[4-(4-胺基-7-{1-[(2S )-2,3-二羥基丙基]-1H -吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c ]吡啶-3-基)苯基]-N '-(4-甲氧基苯基)脲；或其醫療上可接受之鹽。