JP2012511016A

JP2012511016A - 癌の治療に使用するためのキナーゼ阻害剤としてのチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体

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Publication number: JP2012511016A
Application number: JP2011539724A
Authority: JP
Inventors: ミカエリデス，マイケル・アール; カーテイン，マイケル・エル; フレイ，ロビン・アール
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2008-12-05
Filing date: 2009-12-04
Publication date: 2012-05-17
Anticipated expiration: 2029-12-04
Also published as: TW201026706A; RU2011127451A; UA103351C2; AR074481A1; WO2010065825A2; RU2012156958A; HK1159628A1; JP5588458B2; PE20110830A1; PA8852401A1; AU2009322270A1; KR20110091577A; MX2011005943A; RU2480472C2; DOP2011000153A; TWI441827B; AU2009322270B2; ECSP11011172A; IL212716A0; EP2373662A2

Abstract

ＣＹＰ３Ａ４阻害が低いことにより安全性プロフィールが改善された、オーロラ−キナーゼならびにＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲファミリーのキナーゼなどのタンパク質キナーゼを阻害する化合物、この化合物を含有する組成物およびこの化合物を用いた疾患の治療方法が開示される。

Description

本発明は、ＣＹＰ３Ａ４阻害が低いことにより安全性プロフィールが改良されている、オーロラキナーゼならびにＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲファミリーのキナーゼなどのタンパク質キナーゼを阻害する化合物、この化合物を含有する組成物およびこの化合物を用いた疾患の治療方法に関する。

（配列表）
本出願には、ＥＦＳ−Ｗｅｂ経由で提出されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表が含まれる。２０１０年３月５日に作成された、このＡＳＣＩＩコピーは、名称９７１４ＷＯ０１．ｔｘｔであり、サイズ９４３バイトである。

有糸分裂は、複製されたゲノムの完全なコピーが微小管紡錘体装置によって２つの娘細胞に分離されるプロセスである。ゲノムの安定性に必要とされる重要な有糸分裂調節因子であるオーロラ−キナーゼは、ヒト腫瘍で過剰発現されていることが見出されている。したがって、治療薬の分野では、オーロラ−キナーゼを阻害する化合物、このような阻害物質を含む組成物およびオーロラ−キナーゼが調節されていないまたは過剰発現されている疾患の治療方法に対してニーズがある。

タンパク質の可逆的リン酸化は、真核細胞のシグナル伝達に介在している主要生化学機序の一つである。この反応はタンパク質キナーゼによって触媒され、これにより、ＡＴＰのｇ−リン酸基が標的タンパク質上のヒドロキシル基に移動される。ヒトゲノムには５１８種のこのような酵素が存在し、そのうちの約９０種は、チロシンヒドロキシル基である細胞質チロシンキナーゼ残基のリン酸化を細胞内で選択的に触媒し、一方、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は細胞外および細胞内ドメインの両方を持ち、膜貫通細胞表面受容体として機能している。したがって、ＲＴＫは、環境シグナルへの細胞応答に介在し、増殖、移動および生存を含めたさまざまな細胞プロセスを促進する。

ＲＴＫシグナル伝達経路は、通常は、高度に調節されているが、その過剰活性化は、癌細胞の増殖、生存および転移を促進することが明らかにされている。調節異常のＲＴＫシグナル伝達は、遺伝子過剰発現または突然変異によって起こり、各種のヒト癌の進行と相関していることが示されている。

ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーは、３つのＲＴＫ、すなわち、ＫＤＲ（ｋｉｎａｓｅｉｎｓｅｒｔｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒ［キナーゼ不活性ドメイン含有受容体］；ＶＥＧＦＲ２）、ＦＬＴ１（Ｆｍｓ−ｌｉｋｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ［Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ］；ＶＥＧＦＲ１）およびＦＬＴ４（ＶＦＧＦＲ３）から構成されている。これらの受容体は、ＶＥＧＦ受容体にさまざまな親和性で結合するホモダイマーグリコプロテインファミリーである血管上皮増殖因子（ＶＥＧＦ−Ａ、−Ｂ、−Ｃ、−Ｄ、−Ｅおよび胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ））の生物学的機能に介在する。

ＫＤＲは、ＶＥＧＦ−Ａ（以下ＶＥＧＦと呼ぶ）の有糸分裂、血管新生および浸透性増大の作用の主メディエイターである。多くのさまざまな細胞種がＶＥＧＦを生成することができるが、その生物活性は、ＫＤＲの上皮細胞選択的発現により、血管系にのみ限定されている。当然のこととして、このＶＥＧＦ／ＫＤＲ軸は、既存の血管から新しい血管が形成される手段である血管新生の主要メディエイターである。

ＦＬＴ１は、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂおよび胎盤増殖因子に結合する。ＦＬＴ１は、上皮細胞に加えて、平滑筋細胞、単球および造血幹細胞の表面で発現されている。ＦＬＴ１シグナル伝達の活性化は、腫瘍に動員され、そこで新血管形成に寄与する骨髄由来上皮前駆細胞の移行を引き起こす。

ＦＬＴ４は、腫瘍関連リンパ管の形成（リンパ管新生）に介在するＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄのシグナル伝達に介在する。リンパ管は、転移の際に固形腫瘍から癌細胞が広がるその経路の一つである。

ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーは、５つのＲＴＫ、すなわち、ＰＤＧＦＲ−ａおよびＰＤＧＦＲ−ｂ、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴおよびＦＬＴ３から構成されている。

血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体のａおよびｂのイソフォームは、ホモダイマーまたはａ／ｂへテロダイマーとして生じ、最も一般的には、線維芽細胞および平滑筋細胞の表面に見出される。ＰＤＧＦＲ−ｂは、未熟血管と関連し、それを安定化させる上皮周囲細胞である周皮細胞の増殖と移動を通して腫瘍血管新生に寄与する。神経膠腫では、ＰＤＧＦとＰＤＧＦ受容体との共発現によってもたらされる、自己分泌ＰＤＧＦＲ刺激が、腫瘍細胞増殖および生存に介在している。

ＣＳＦ−１Ｒは、レトロウイルス癌遺伝子ｖ−ｆｉｎｓの細胞ホモログによってコードされており、マクロファージ成長の主調節因子である。マクロファージは腫瘍間質のよく見られる成分であり、細胞外マトリックスを腫瘍の増殖および転移に有益なように改変することが明らかにされている。

ＫＩＴは、造血前駆細胞、マスト細胞、胚細胞によって、また腸のぺースメーカー細胞（カハルの間質細胞）によっても発現される。これは、２つの一般的機序、すなわち、そのリガンドである幹細胞因子（ＳＣＴ）による自己分泌刺激およびリガンド非依存キナーゼ活性をもたらす突然変異によって腫瘍進行に寄与する。

ＦＬＴ３は、通常は、造血幹細胞に発現されており、ＦＬＴ３リガンド（ＦＬ）とのその相互作用が幹細胞の生存、増殖および分化を刺激する。ＦＬＴ３は、各種の白血病細胞で過剰発現されていることに加えて、多くの場合、悪性血液腫瘍で突然変異しており、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）患者のおよそ３分の１が活性化突然変異を有している。

したがって、チロシンキナーゼの活性をモジュレートして、異常または不適切な細胞増殖、分化または代謝を調節およびモジュレートすることによってシグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害する有効な小化合物を明らかにすることは望ましい。特には、血管新生のプロセスに必須であるまたは浮腫、腹水、浸出、滲出、さらには高分子の管外溢出およびマトリックス堆積ならびに関連の障害をもたらす過透過性血管の形成に必須である、チロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物を明らかにすることは有益であろう。

投与された薬物は、身体からの排泄または１つまたはそれ以上の代謝産物に代謝されることによって除去される。薬物の代謝で特に重要である代謝酵素の１つの群は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰまたはＰ４５０とも呼ばれる）ファミリーの酵素である。これは、１５以上のサブファミリーに分けられるイソ酵素の大ファミリーである。ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７およびＣＹＰ３Ａ４３が包含される、ＣＹＰ３Ａサブファミリーは、知られている治療用薬物の約６０％の代謝に関与している。特にＣＹＰ３Ａ４は、肝臓および腸のいずれにおいても最も豊富なＣＹＰイソ酵素であり、臨床使用される薬物の５０％以上の代謝に関与している（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ＢａｓｅｄＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５５３Ａ４ｂｙＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＤｒｕｇｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ、２００５、４４、２７９−３０４）。他のすべてのＣＹＰ酵素と同じように、ＣＹＰ３Ａ４は、可逆的および擬不可逆的または不可逆的（機序由来）阻害のいずれもを受けやすい（Ｔｉｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＣＹＰＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．ＤｒｕｇＭｅｔａｂ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００７、３、５１−６６）。ＣＹＰの基質特異性が低いことが、これらのＣＹＰ酵素を、さまざまな構造的には別個の薬物による阻害を受けやすいものにしている。

ＣＹＰ阻害の結果として、単一個体において、併用投与薬剤により突然の変化が起こり得、薬物または代謝産物の血中濃度および組織濃度の実質的な増大または減少がもたらされ得る。このような種類の変化は、薬物、特に治療濃度域が狭い薬物の安全性および有効性プロフィールを大きく変えることがある。業界に対するＦＤＡの指針に概要が示されているように、このＣＹＰ阻害の可能性についての詳細な評価が、すべての新規な薬物候補に必要とされている（ＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ．ＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ／ＤｒｕｇＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＳｔｕｄｉｅｓｉｎｔｈｅＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＰｒｏｃｅｓｓ：ＳｔｕｄｉｅｓｉｎＶｉｔｒｏ．ＵＳＦＤＡＡｐｒｉｌ１９９７）。

この薬物−薬物相互作用の問題は、患者は典型的には複数の薬物で治療されるので、癌治療において非常に重要である。つまり、新規な癌治療薬の開発では、このような相互作用のリスクを低下させることは、重要な考慮事項である。

Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ＢａｓｅｄＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５５３Ａ４ｂｙＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＤｒｕｇｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ、２００５、４４、２７９−３０４Ｔｉｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＣＹＰＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．ＤｒｕｇＭｅｔａｂ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００７、３、５１−６６ＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ．ＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ／ＤｒｕｇＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＳｔｕｄｉｅｓｉｎｔｈｅＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＰｒｏｃｅｓｓ：ＳｔｕｄｉｅｓｉｎＶｉｔｒｏ．ＵＳＦＤＡＡｐｒｉｌ１９９７

ＷＯ２００５／０１０００９に開示されているチエノピリジン化合物はオーロラおよびＰＤＧＦＲ／ＶＥＧＦＲキナーゼの強力な阻害を示すが、同時に、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤でもあり得る。本発明は、オーロラキナーゼならびにＰＤＧＦＲおよびＶＥＧＦＲが包含されるキナーゼファミリーのいずれもの強力な阻害を維持し、また、ＣＹＰ３Ａ４阻害の少なくとも１０−３０分の１への低下も示す、式Ｉで表される新規なチエノピリジンに関する。本発明の化合物は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害が著しく低下しているので、低い薬物−薬物相互作用を起こし難いことが期待される。

ＣＹＰ阻害の低下に加えて、本発明の化合物は、薬物候補としての化合物の適切性を評価するのに利用したさらなるアッセイでその有用性が示されている。例えば、本発明の化合物は、全細胞アッセイ（例えば、ヒト臍帯静脈内皮細胞［ＨｕｍａｎＵｍｂｉｌｉｃａｌＶｅｉｎＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌ］（ＨＵＶＥＣ）アッセイおよびヒストンＤ３リン酸化および倍数性誘導の測定アッセイにおいて）ならびに妥当な薬物動態特性（例えば、経口クリアランスおよび経口バイオアベイラビリティ）、インビボ有効性（例えば、子宮浮腫モデル、げっ歯類動物横腹・同所性腫瘍モデル）、心血管安全性、ＣＮＳ評価および消化管アッセイで効果を示す。

（発明の要旨）
１つの実施形態で、本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^２は、アルコキシ、アルキル、ハロおよびハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素またはアルキルである。］
で表される化合物を提供する。

なおもう１つの実施形態は、キナーゼの介在、過剰発現または調節異常が関与する哺乳動物における疾患の治療方法に関し、その方法には、式Ｉ

［式中、
Ｒ^１は、ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^２は、アルコキシ、アルキル、ハロおよびハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素またはアルキルである。］
を有する化合物の治療有効量を投与することが含まれる。

もう１つの実施形態は、哺乳動物における聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過増殖性障害；Ｔ細胞またはＢ細胞起源リンパ性悪性腫瘍；白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍の治療方法に関し、その方法は、哺乳動物に、式Ｉで表される化合物の治療有効量を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

もう１つの実施形態は、哺乳動物における聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過増殖性障害；Ｔ細胞またはＢ細胞起源リンパ性悪性腫瘍；白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍の治療方法に関し、その方法は、哺乳動物に、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の治療有効量を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

もう１つの実施形態は、哺乳動物における聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過増殖性障害；Ｔ細胞またはＢ細胞起源リンパ性悪性腫瘍；白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍の治療方法に関し、その方法は、哺乳動物に、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素の治療有効量を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

もう１つの実施形態は、哺乳動物における聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過増殖性障害；Ｔ細胞またはＢ細胞起源リンパ性悪性腫瘍；白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍の治療方法に関し、その方法は、哺乳動物に、Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素の治療有効量を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

もう１つの実施形態は、哺乳動物における聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過増殖性障害；Ｔ細胞またはＢ細胞起源リンパ性悪性腫瘍；白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍の治療方法に関し、その方法は、哺乳動物に、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素の治療有効量を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

もう１つの実施形態は、哺乳動物における聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過増殖性障害；Ｔ細胞またはＢ細胞起源リンパ性悪性腫瘍；白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍の治療方法に関し、その方法は、哺乳動物に、Ｎ−［４−｛４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素の治療有効量を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

もう１つの実施形態は、賦形剤および治療有効量の式Ｉの化合物、さらに治療有効量の１つのさらなる治療剤または２つ以上のさらなる治療剤を含む組成物に関する。

もう１つの実施形態は、賦形剤および治療有効量のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素、さらに治療有効量の１つのさらなる治療剤または２つ以上のさらなる治療剤を含む組成物に関する。

もう１つの実施形態は、賦形剤および治療有効量のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素、さらに治療有効量の１つのさらなる治療剤または２つ以上のさらなる治療剤を含む組成物に関する。

もう１つの実施形態は、賦形剤および治療有効量のＮ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素、さらに治療有効量の１つのさらなる治療剤または２つ以上のさらなる治療剤を含む組成物に関する。

もう１つの実施形態は、賦形剤および治療有効量のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素、さらに治療有効量の１つのさらなる治療剤または２つ以上のさらなる治療剤を含む組成物に関する。

もう１つの実施形態は、賦形剤および治療有効量のＮ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素、さらに治療有効量の１つのさらなる治療剤または２つ以上のさらなる治療剤を含む組成物に関する。

なおもう１つの実施形態は、キナーゼの介在、過剰発現または調節異常が関与する哺乳動物における疾患の治療方法に関し、その方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、さらに治療有効量の１つのさらなる治療剤または２つ以上のさらなる治療剤を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

なおもう１つの実施形態は、キナーゼの介在、過剰発現または調節異常が関与する哺乳動物における疾患の治療方法に関し、その方法は、哺乳動物に、治療有効量のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素、さらに治療有効量の１つのさらなる治療剤または２つ以上のさらなる治療剤を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

なおもう１つの実施形態は、キナーゼの介在、過剰発現または調節異常が関与する哺乳動物における疾患の治療方法に関し、その方法は、哺乳動物に、治療有効量のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素、さらに治療有効量の１つのさらなる治療剤または２つ以上のさらなる治療剤を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

なおもう１つの実施形態は、キナーゼの介在、過剰発現または調節異常が関与する哺乳動物における疾患の治療方法に関し、その方法は、哺乳動物に、治療有効量のＮ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素、さらに治療有効量の１つのさらなる治療剤または２つ以上のさらなる治療剤を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

なおもう１つの実施形態は、キナーゼの介在、過剰発現または調節異常が関与する哺乳動物における疾患の治療方法に関し、その方法は、哺乳動物に、治療有効量のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素、さらに治療有効量の１つのさらなる治療剤または２つ以上のさらなる治療剤を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

なおもう１つの実施形態は、キナーゼの介在、過剰発現または調節異常が関与する哺乳動物における疾患の治療方法に関し、その方法は、哺乳動物に、治療有効量のＮ−［４−｛４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素、さらに治療有効量の１つのさらなる治療剤または２つ以上のさらなる治療剤を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

もう１つの実施形態は、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、小児混合型急性白血病、小児バーキットリンパ腫、原始神経外胚葉腫瘍などの腫瘍のユーイングファミリーの小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児予後良好ウィルムス腫瘍、小児神経膠芽腫、小児髄芽腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児前Ｂ細胞癌（白血病など）、小児骨肉腫、小児桿状腎臓腫瘍、小児横紋筋腫ならびに小児のＴ細胞癌例えばリンパ腫および皮膚癌などの小児の癌または新生物の治療方法に関し、その方法は、小児に、式Ｉの化合物の治療有効量を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

もう１つの実施形態は、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、小児混合型急性白血病、小児バーキットリンパ腫、原始神経外胚葉腫瘍などの腫瘍のユーイングファミリーの小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児予後良好ウィルムス腫瘍、小児神経膠芽腫、小児髄芽腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児前Ｂ細胞癌（白血病など）、小児骨肉腫、小児桿状腎臓腫瘍、小児横紋筋腫ならびに小児のＴ細胞癌例えばリンパ腫および皮膚癌などの小児の癌または新生物の治療方法に関し、その方法は、小児に、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の治療有効量を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

もう１つの実施形態は、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、小児混合型急性白血病、小児バーキットリンパ腫、原始神経外胚葉腫瘍などの腫瘍のユーイングファミリーの小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児予後良好ウィルムス腫瘍、小児神経膠芽腫、小児髄芽腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児前Ｂ細胞癌（白血病など）、小児骨肉腫、小児桿状腎臓腫瘍、小児横紋筋腫ならびに小児のＴ細胞癌例えばリンパ腫および皮膚癌などの小児の癌または新生物の治療方法に関し、その方法は、小児に、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素の治療有効量を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

もう１つの実施形態は、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、小児混合型急性白血病、小児バーキットリンパ腫、原始神経外胚葉腫瘍などの腫瘍のユーイングファミリーの小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児予後良好ウィルムス腫瘍、小児神経膠芽腫、小児髄芽腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児前Ｂ細胞癌（白血病など）、小児骨肉腫、小児桿状腎臓腫瘍、小児横紋筋腫ならびに小児のＴ細胞癌例えばリンパ腫および皮膚癌などの小児の癌または新生物の治療方法に関し、その方法は、小児に、Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素の治療有効量を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

もう１つの実施形態は、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、小児混合型急性白血病、小児バーキットリンパ腫、原始神経外胚葉腫瘍などの腫瘍のユーイングファミリーの小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児予後良好ウィルムス腫瘍、小児神経膠芽腫、小児髄芽腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児前Ｂ細胞癌（白血病など）、小児骨肉腫、小児桿状腎臓腫瘍、小児横紋筋腫ならびに小児のＴ細胞癌例えばリンパ腫および皮膚癌などの小児の癌または新生物の治療方法に関し、その方法は、小児に、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素の治療有効量を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

もう１つの実施形態は、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、小児混合型急性白血病、小児バーキットリンパ腫、原始神経外胚葉腫瘍などの腫瘍のユーイングファミリーの小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児予後良好ウィルムス腫瘍、小児神経膠芽腫、小児髄芽腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児前Ｂ細胞癌（白血病など）、小児骨肉腫、小児桿状腎臓腫瘍、小児横紋筋腫ならびに小児のＴ細胞癌例えばリンパ腫および皮膚癌などの小児の癌または新生物の治療方法に関し、その方法は、小児に、Ｎ−［４−｛４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素の治療有効量を単独でまたは放射線療法と組み合わせて投与することを含む。

なおもう１つの実施形態は、化合物
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素；および
Ｎ−［４−｛４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素；
ならびにこれらのものの治療的に許容される塩；
に関する。

なおもう１つの実施形態は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素に関する。

なおもう１つの実施形態は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素に関する。

なおもう１つの実施形態は、Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素に関する。

なおもう１つの実施形態は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素に関する。

なおもう１つの実施形態は、Ｎ−［４−｛４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素に関する。

なおもう１つの実施形態は、式Ｉの化合物ならびにその治療的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、アミド、プロドラッグの塩、エステルの塩およびアミドの塩に関する。

なおもう１つの実施形態は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ならびにその治療的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、アミド、プロドラッグの塩、エステルの塩およびアミドの塩に関する。

なおもう１つの実施形態は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素ならびにその治療的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、アミド、プロドラッグの塩、エステルの塩およびアミドの塩に関する。

なおもう１つの実施形態は、Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素ならびにその治療的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、アミド、プロドラッグの塩、エステルの塩およびアミドの塩に関する。

なおもう１つの実施形態は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素ならびにその治療的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、アミド、プロドラッグの塩、エステルの塩およびアミドの塩に関する。

なおもう１つの実施形態は、Ｎ−［４−｛４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素ならびにその治療的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、アミド、プロドラッグの塩、エステルの塩およびアミドの塩に関する。

本発明では化合物の可変部分は、識別記号（数字および／またはアルファベットの添え字が付いた大文字）で表されており、具体的に表わすことができる。

全ての部分およびそれらの組み合わせに対しては適切な価数が維持されていること、また、２個以上の原子を有する一価部分は、その左末端部を通して結合されていることを理解されるべきである。

可変部分のある特定の実施形態は、同じ識別表記を有するもう１つの特定の実施形態と同じであり得るまたは異なり得ることも理解されるべきである。

本明細書で使われている用語「アルコキシ」とは、その親分子部分に酸素原子を通して結合されているアルキル基を言う。

本明細書で使われている用語「アルキル」とは、１個から１０個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素から誘導される基を言う。

本明細書で使われている用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを言う。

本明細書で使われている用語「ハロアルコキシ」とは、その親分子の部分に酸素原子を通して結合されているハロアルキル基を言う。

本明細書で使われている用語「ハロアルキル」とは、本明細書に定義されている、少なくとも１個のハロゲンで置換された、本明細書に定義されている、アルキル基を言う。

本明細書で使われている用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を言う。

本明細書で使われている用語「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。

用語「ＫＤＲ」は、キナーゼ不活性ドメイン受容体（ＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼ）を意味し、ＦＬＫ１、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２およびＣＤ３０９としても知られる。

用語「ＶＥＧＦＲ」は、血管上皮増殖因子受容体を意味する。

用語「ＰＤＧＦＲ」は、血小板由来増殖因子受容体を意味する。

本発明の化合物は、そのＲまたはＳ配置にある非対称に置換された炭素原子を含有し得るが、用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５、１３−１０に定義されているとおりである。Ｒ配置およびＳ配置の量が等しい非対称置換炭素原子を有する化合物は、このような原子においてラセミである。一方の配置を他方の配置を超えて過剰に有する原子には、その過剰の配置（好ましくは約８５％−９０％過剰、より好ましくは約９５％−９９％過剰、なおさらに好ましくは約９９％超の過剰）が割り当てられる。つまり、本発明には、本発明の化合物のラセミ混合物および相対および絶対ジアステレオマーが包含されることを意味する。

本発明の化合物は、そのＥまたはＺ配置にある炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合も含有し得るが、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇＰｒｉｏｒｉｔｙＲｕｌｅｓ（順位規則）によって決定される、用語「Ｅ」は、炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の相対する側により高い順位の置換基があることを表し、用語「Ｚ」は、炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側により高い順位の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体同士の混合物としても存在し得る。

本発明の化合物は、化合物の１個のプロトンが１つの原子からもう１つの原子にシフトされている互変異性体またはその互変異性体の各異性体の平衡混合物としても存在し得る。互変異性体の例としては、限定するものではないが、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミンなどが挙げられる。

ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨまたはＳＨ部分を含有する本発明の化合物には、プロドラッグ形成性部分が結合されていることがあり得る。プロドラッグ形成性部分は、代謝プロセスによって脱離され、その遊離されたＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨまたはＳＨを有する化合物をインビボで放出する。プロドラッグは、この化合物の溶解度および／または疎水性、消化管における吸収、バイオアベイラビリティ、組織浸透性およびクリアランス速度などの薬物動態特性を調整するのに有用である。

インビトロまたはインビボ代謝プロセスによって生成される本発明の化合物の代謝産物も、タンパク質キナーゼの過剰発現または調節異常が関与する疾患の治療に有用であり得る。

インビトロまたはインビボで代謝されて本発明の化合物を生成し得る一部の前駆体化合物も、タンパク質キナーゼの過剰発現または調節異常が関与する疾患の治療に有用であり得る。

本発明の化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンとして存在し得る。式Ｉを有する化合物の塩は、その化合物の単離の期間中にまたはその化合物の精製に続いて、調製される。酸付加塩は、本発明の化合物と酸との反応から誘導されるものである。つまり、本発明の化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む塩は、本発明に包含されるものとする。化合物の塩基付加塩は、本発明の化合物と重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩のカチオン例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムとの反応から誘導される塩である。

式Ｉを有する化合物は、例えば、経頬的、経眼的、経口的、浸透圧的、非経口的（筋肉内、腹腔内、胸骨内、静脈内、皮下）、直腸的、局所的、経皮的、経膣的および経動脈的にならびに動脈内注射、動脈内注入および例えば、血管系などの身体へ配置することによって投与され得る。

式Ｉを有する化合物の治療有効量は、治療のレシピエント、治療される疾患およびその重症度、式Ｉの化合物を含む組成物、投与の時期、投与の経路、治療の期間、薬効、クリアランスの速度およびもう１つの薬物が併用投与されているか否かによって左右される。単回の用量または分けられた各用量で患者に毎日投与される組成物を作るのに用いられる式Ｉを有する化合物の量は、約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇ体重までである。単回用量組成物は、このような量またはその分けられた各部分の組み合わせを含有する。

式Ｉを有する化合物は、賦形剤とともにまたは賦形剤なしに、投与され得る。賦形剤としては、限定するものではないが、カプセル化剤および吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、延展剤、増量剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、防腐剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤、これらの混合物などの添加剤が挙げられる。

経口的に投与される式Ｉを有する化合物を含む組成物を調製するための賦形剤としては、限定するものではないが、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロス−ポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水、これらの混合物などが挙げられる。経眼的または経口的に投与される式Ｉを有する化合物を含む組成物を調製するための賦形剤としては、限定するものではないが、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水、これらの混合物などが挙げられる。浸透圧的に投与される式Ｉを有する化合物を含む組成物を調製するための賦形剤としては、限定するものではないが、クロロフルオロカーボン、エタノール、水、これらの混合物などが挙げられる。非経口的に投与される式Ｉを有する化合物を含む組成物を調製するための賦形剤としては、限定するものではないが、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．つまり等張性塩化ナトリウム溶液、水、これらの混合物などが挙げられる。経直腸または経膣的に投与される式Ｉを有する化合物を含む組成物を調製するための賦形剤としては、限定するものではないが、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウ、これらの混合物などが挙げられる。

式Ｉを有する化合物は、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗生物質、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、オーロラキナーゼ阻害薬、他のアポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１の阻害薬）、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬、ＢｉＴＥ（Ｂｉ−ＳｐｅｃｉｆｉｃＴｃｅｌｌＥｎｇａｇｅｒ［Ｂｉ−特異的Ｔ細胞係合作用因子］）抗体、生物反応修飾物質、サイクリン依存型キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ＤＶＤ、白血病ウイルス発癌遺伝子相同体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害薬、増殖因子阻害薬、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、ホルモン療法薬、免疫剤、アポトーシスタンパク質阻害物質（ＩＡＰ）挿入抗生物質、キナーゼ阻害薬、哺乳動物標的ラパマイシン阻害薬、ｍｉｃｒｏＲＮＡマイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、多体結合性タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシンジホスファート）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害薬、プロテアソーム阻害薬、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、レチノイド／デルトイド植物体アルカロイド、阻害的小分子リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害薬、これらの組み合わせなどと共に用いられる場合に有用であることが期待される。

ＢｉＴＥ抗体は、Ｔ細胞と癌細胞とに同時に結合することによってＴ細胞を癌細胞に結合させる二重特異的抗体である。次いで、Ｔ細胞は標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例としては、アデカツムマブ（ＭｉｃｒｏｍｅｔＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（ＭｉｃｒｏｍｅｔＭＴ１０３）などが挙げられる。

ｓｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学的に修飾されたヌクレオチドを有する分子である。この修飾は、細胞活性を完全に失わせるものではなく、安定性の増大および／または細胞活力の増大を賦与するものである。化学的修飾の例としては、ホスホロチオアート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ_３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチドまたはこれらの組み合わせが挙げられる。このｓｉＲＮＡは、さまざまな長さ（１０−２００ｂｐｓ）および構造（ヘアピン、一重／二重鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有し得、細胞中でプロシングされて活性遺伝子のサイレンシングをもたらす。ある実施形態では、二重鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）が、同じ数のヌクレオチドをそれぞれの鎖（平滑末端）または非対称末端（オーバーハング）に有し得る。この１−２個のヌクレオチドのオーバーハングは、センスおよび／またはアンチセンス鎖に存在することができ、所与の鎖の５’および／または３’末端にも存在し得る。

多価結合性タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合性タンパク質である。多価結合性タンパク質は、好ましくは、３つ以上の抗原結合部位を有するように工学処理され、一般的には、天然に存在する抗体でない。用語「多重特異性結合性タンパク質」は、２つ以上の関係するまたは関係しない標的に結合することができる結合性タンパク質を意味する。デュアル可変ドメイン（ＤＶＤ）結合性タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む四価または多価結合性タンパク質である。このようなＤＶＤは、単一特異性（すなわち、１つの抗原に結合することができる）または多重特異性（すなわち、２つ以上の抗原に結合することができる）であり得る。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合性タンパク質はＤＶＤＩｇと呼ばれる。それぞれの半分のＤＶＤＩｇは、１つの重鎖ＤＶＤポリペプチド、１つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含んでいる。それぞれの結合部位は１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインを含んでおり、１つの抗原結合部位当たり全部で６つのＣＤＲが抗原結合に関与している。

アルキル化剤としては、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキサイド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、トロフォスファミドなどが挙げられる。

血管新生阻害薬としては、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害薬、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬、インシュリン増殖因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害薬、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害薬、トロンボスポンジン類似体、血管上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害薬などが挙げられる。

代謝拮抗剤としては、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（メトトレキセート・二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エトニルシチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル単独もしくはロイコボリンとの併用、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォセート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセード、リバビリン、トリアピン、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどが挙げられる。

オーロラキナーゼ阻害薬としては、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０などが挙げられる。

Ｂｃｌ−２タンパク質阻害薬としては、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ジェナセンス（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などが挙げられる。

Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬としては、ＤＡＳＡＴＩＮＴＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）などが挙げられる。

ＣＤＫ阻害薬としては、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などが挙げられる。

ＣＯＸ−２阻害薬としては、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）などが挙げられる。

ＥＧＦＲ阻害薬としては、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗−ＥＧＦＲ免疫リポゾーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢ１ＴＵＸ（登録商標）（セテュキマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）などが挙げられる。

ＥｒｂＢ２受容体阻害薬としては、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファミブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９、ｍＡＢ２Ｂ−１などが挙げられる。

ヒストンデアセチラーゼ阻害薬としては、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイラニリド・ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などが挙げられる。

ＨＳＰ−９０阻害薬としては、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）ヒト組換え抗ＨＳＰ−９０抗体、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラジシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０ＶＥＲ４９００９などが挙げられる。

アポトーシスタンパク質阻害薬としては、ＡｐｏＭａｂ（完全ヒトアフィニティー−成熟ＩｇＧｌモノクローナル抗体）、ＴＲＡＩＬつまり死受容体（例えば、プロ−アポトーシス受容体アゴニストＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする抗体、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０ｌ４５，（レキサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラツズマブが挙げられる。

ＭＥＫ阻害薬としては、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などが挙げられる。

ｍＴＯＲ阻害薬としては、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムスなどが挙げられる。

非ステロイド系抗炎症薬としては、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサレート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）などが挙げられる。

ＰＤＧＦＲ阻害薬としては、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などが挙げられる。

白金系化学療法薬としては、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチンなどが挙げられる。

ポロ様キナーゼ阻害薬としては、ＢＩ−２５３６などが挙げられる。

トロンボスポンジン類似体としては、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−Ｉなどが挙げられる。

ＶＥＧＦＲ阻害薬としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（ＲｉｂｏｚｙｍｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、マクゲン（ペガプタミブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）などが挙げられる。

抗生物質としては、挿入抗生物質であるアクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソーマルドキソルビシン）、エルサミツルシン、エピルビシン、グラルブイシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチ、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどが挙げられる。

トポイソメラーゼ阻害薬としては、アクラルビシン、９−アミノカンプトセシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトセシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキシン）、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、ジマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどが挙げられる。

抗体としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セテュキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸＧ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツジマブなどが挙げられる。

ホルモン療法薬としては、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリックス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）、（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、フォルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラメルカルボネート）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲステロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストーン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮＺ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリクス）、プレジゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタンまたはモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォスレリン、ゴセレリン）などが挙げられる。

デルトイドおよびレチノイドとしては、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などが挙げられる。

ＰＡＲＰ阻害薬としては、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などが挙げられる。

植物アルカロイドとしては、限定するものではないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどが挙げられる。

プロテアソーム阻害薬としては、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などが挙げられる。

免疫剤の例としては、インターフェロンおよび他の免疫増強剤などが挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンγ−１ｂ）またはインターフェロンγ−ｎ１、これらの組み合わせなどが挙げられる。他の薬剤としては、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（グルタチオン酸化形）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗−ＣＴＬＡ４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（バシルスカルメット−グエリン）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫治療剤、ＬｏｒｕｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（ＳｐｅｃｉｆｉｃＳｕｂｓｔａｎｃｅｏｆＭａｒｕｙａｍａ［特異的物質丸山］（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（サイマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブ・チウキセタン）などが挙げられる。

生物反応改変剤は、組織細胞の生存、増殖または分化などの、生物の防衛機構つまり生体反応を改変して、その生物が抗腫瘍活性を有するように誘導する薬剤であり、このようなものとしては、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニルＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどが挙げられる。

ピリミジン類似体としては、シタラビン（ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラチトレキセド）、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジン・トロキサシタビン）などが挙げられる。

プリン類似体としては、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が挙げられる。

有糸分裂阻害剤としては、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などが挙げられる。

本発明の化合物は、放射線療法の効果を高める放射線感作剤としても用いられ得る。放射線療法の例としては、外照射放射線療法、遠隔照射療法、近接照射療法および遮蔽、非遮蔽源放射線療法などが挙げられる。

さらに、式Ｉを有する化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（商標）（エキシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロトン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブルカスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン・２塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト表皮増殖因子に融合されているジフテリア毒素の触媒・転座ドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクワラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＥＳＴＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（エキサテカンメシレート）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピトリイロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトックス）、ＩＬ−１３−シュードモナス・エキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）またはＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、ミルテフォシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキセート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（メラノーマワクチン治療薬）、ＯＮＣＯＶＡＸ（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体系細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パジタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む朝鮮人参由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験癌ワクチン）、ペグアスパラガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソディオル、プロカルバジン、レビマスタット、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドマイド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＥＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス・スタウロスポレス）、タラブロスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、タキソプレキシン（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（商標）（カンフォスフアミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタック（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン・２塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−α遺伝子含有ＤＮＡキャリア）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（オオクサノオウ植物体由来アルカロイド誘導体）、バイタクシン（抗アルファベータ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテクサフィン・ガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（ポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ゾルビシンなどの他の化学療法剤と組み合わせられ得る。

本発明の代表的な化合物のオーロラＢ活性を測定するために、ＭｇＣｌ_２、オルトバナジウム酸ナトリウムおよびＴｒｉｔｏｎＸ−１００含有ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中ビオチニル化ヒストンＨ３ペプチド残基１−２１（Ｕｐｓｔａｔｅ）、１ｍＭＡＴＰおよびさまざまな濃度の各阻害物質を含む３８４ウェルプレートウェル中でＡｃｔｉｖｅＡｕｒｏｒａＢ酵素（組換え残基１−３４４）およびＩＮＣＥＮＰ（組換えＧＳＴ融合タンパク質（Ｕｐｓｔａｔｅ））をインキュベートした。１時間後、ＥＤＴＡでこの反応を停止させ、抗−ホスホ−ヒストンＨ３ＥｕｒｏｐｉｕｍＣｒｙｐｔａｔｅ（Ｃｉｓ−Ｂｉｏ）およびＳＡ−ＡＰＣ（Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ、Ｐｒｏｚｙｍｅ）を加えて、ホスホペプチドを検出した。リン酸化の程度は、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍにおける各シグナルの時間分解蛍光発光比により決定された。ＩＣ_５０は、ＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒソフトウエアを用いて、阻害の値と阻害物質の濃度とを対数近似することによって計算された。

本発明の代表的な化合物のオーロラＡおよびＣの活性を測定するために、ＭｇＣｌ_２、オルトバナジウム酸ナトリウムおよびＴｒｉｔｏｎＸ−１００含有Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）中ビオチニル化ＳＴＫ基質−２（Ｕｐｓｔａｔｅ）、１ｍＭＡＴＰおよびさまざまな濃度の各阻害物質を含む３８４ウェルプレートウェル中でＡｃｔｉｖｅＡｕｒｏｒａＡまたはＣ酵素をインキュベートした。１時間後、ＥＤＴＡでこの反応を停止させ、抗−ホスホ−ＳＴＫ抗体ＥｕｒｏｐｉｕｍＣｒｙｐｔａｔｅ（Ｕｐｓｔａｔｅ）およびＳＡ−ＸＬ６６５（Ｕｐｓｔａｔｅ）を加えて、ホスホペプチドを検出した。リン酸化の程度は、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍにおける各シグナルの時間分解蛍光発光比により決定された。ＩＣ_５０は、ＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒソフトウエアを用いて、阻害の値と阻害物質の濃度とを対数近似することによって計算された。

前記さまざまなキナーゼの活性を測定するためには、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）インビトロキナーゼアッセイが用いられた（Ｍａｔｈｉｓ，Ｇ．、ＨＴＲＦ（Ｒ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．ＪＢｉｏｍｏｌＳｃｒｅｅｎ、１９９９、４（６）：ｐ．３０９−３１４；ＡｌｆｒｅｄＪ．ＫｏＩｂ、ＰａｕｌＶ．Ｋａｐｌｉｔａ、ＤａｖｉｄＪ．Ｈａｙｅｓ、Ｙｏｕｎｇ−ＷｈａｎＰａｒｋ、ＣｈｒｉｓｔｉｎｅＰｅｍｅｌｌ、ＪｏｈｎＳ．ＭａｊｏｒおよびＧｅｒａｒｄＭａｔｈｉｓ、ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ、１９９８、３、３３３−３４２）。

例えば、ＫＤＲ、ｃＫＩＴ、ＦＬＴｌ、ＣＳＦｌＲおよびＦＴＬ３に対しては、黒色３８４ウェルプレート中で、０．５μＭＮ−ビオチニル化基質（Ｂｉｏｔｉｎ−Ａｈｘ−ＡＦＦＥＹＦＦＬＡ−アミド（ＳＥＱ．ＩＤ．１））、反応緩衝液（５ＯｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．１、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、２ｍＭＭｎＣｌ_２、０．１％ＢＳＡおよび１ｍＭＤＴＴ、４０μＬ最終体積）中さまざまな濃度の阻害物質、ＡＴＰ（１ｍＭ最終濃度）と、精製酵素を混合した。室温で６０分インキュベートした後、緩衝ＥＤＴＡ溶液（最終のおよその濃度：３０ｍＭＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および０．２４ＭＫＦ）を加えることによりこの反応をクエンチし、呈示剤（０．０８４ｎｇ／ｗｅｌｌストレプトアビジン−ＸＬ−６６５（Ｃｉｓ−Ｂｉｏ）および６．５ｎｇ／ｗｅｌｌ抗ホスホチロシンｍＡｂＰＴ６６−ＫＥｕｒｏｐｉｕｍクリプテートをもたらすための）の溶液をこの反応混合物に加えた。クエンチされた反応を室温で３時間静置させ、次いで、時間分解蛍光検出器（ＩｎＶｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で、励起させながら順次６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで読み取った。ＩＣ_５０の計算には６２０ｎｍのシグナルと６６５ｎｍのシグナルとの比を用いた。

表１にさまざまなキナーゼについての詳細が示されている（表１は、ＳＥＱＩＤＮＯ：２としての「Ｈｉｓ６」および「Ｈｉｓ（６）」を開示するものである）。

表２および表３は、複数キナーゼ阻害物質としての実施例１−６の有用性を実証するものである。

（ＣＹＰ３Ａ４アッセイ）
アッセイ（２００μＬ最終体積）を、３７℃のインキュベーター中でマイクロタイタープレートシェーカーを用いて、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）のＮＵＮＣポリプロピレン・ディープ・ウェル・プレートで行った。プールしたヒト肝臓ミクロソーム（ＢＤＧｅｎｔｅｓｔ、５０μｇ／ｍＬ）を試験化合物の５種の濃度（０．１μＭ−１０μＭ）、１ｍＭＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ）および２μＭミダゾラム（Ｓｉｇｍａ）と共にインキュベートした。試験化合物を含むインキュベーションに一定量のジメチルスルホキシド（１％）を加え、それぞれの分析は二重で行った。プレインキュベーション実験（Ｐｒｅ）では、ミクロソーム、試験化合物およびＮＡＤＰＨを混合し、３０分インキュベートしてからミダゾラムを加えた。共インキュベーション実験（Ｃｏ）では、その各化合物、ミクロソームおよびミダゾラムを混合し、そのウェルにＮＡＤＰＨを加えることにより反応を開始させた。いずれのプロトコルでも、１０分の震盪の後、０．３３μＭ１−ヒドロキシトリアゾラム含有１００μＬのアセトニトリルとメタノールとの１／１混合物を加えることにより、その完全反応を停止させた。

分析には、各ウェルのアリコートをオートサンプラーバイアルに移し、１０μＬを、ＹＭＣ−ＡＱ（２．０×５０ｍｍ）カラムが装着されたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＨＰＬＣ装置に注入した。その各成分は、１０％アセトニトリル−０．１％酢酸→７０％アセトニトリル−０．１％酢酸の勾配を用いて０．４ｍＬ／分の流量で５分かけて分離させた。ミダゾラム、１−ヒドロキシトリアゾラム（内部標準）、１−ヒドロキシミダゾラムおよび４−ヒドロキシミダゾラムは、ＬＣＱＤｕｏ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ）を用いるＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量した。化合物のそれぞれの濃度における１−ヒドロキシミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４生成物）とその内部標準との比を用いて、阻害物質なしの対照インキュベーションに対して計算されるその比に対する活性の％阻害を計算した。ＮＡＤＰＨの不存在下では、ミダゾラムのヒドロキシル化は観測されなかった。標準阻害物質としては、０．１μＭでＣＹＰ３Ａ４の７０−８０％阻害をもたらす、ケトコナゾールを用いた。実施例１−５および実施例６（ＷＯ２００５／１０００９で実施例７０３と記載）に対してそのＩＣ_５０（その酵素の５０％が阻害されるその濃度）を計算したのでそれを以下の表４に示す。

表２、３および４のデータは、ＣＹＰ阻害低下効果が付加された本発明の化合物の複数キナーゼ阻害物質としての有用性を例示している。

低ＣＹＰ阻害を有するまたはＣＹＰを阻害しない、と記載される化合物は、上記アッセイでＩＣ_５０が＞１０μＭであるような化合物である。

オーロラタンパク質キナーゼＡ、ＢおよびＣ間の構造相同性は、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．４Ｄｅｃｅｍｂｅｒ、２００４に報告されている。

本発明の化合物はオーロラ−キナーゼＢの活性を阻害するので、例えば、オーロラ−キナーゼＡおよびオーロラ−キナーゼＣのような、それに近い構造相同性を有するタンパク質キナーゼの阻害物質としての有用性も有し得ることが期待される。

実施例１についてのデータが表５に示されている。

このデータは、オーロラ−キナーゼＡおよびオーロラ−キナーゼＢおよびオーロラ−キナーゼＣの阻害物質としての実施例１の有用性を実証するものである。

つまり、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ例えばオーロラ−キナーゼファミリー構成員のいずれかまたはすべてが発現されている期間中における疾患の治療で有用性を有することが期待される。

膵臓癌細胞におけるオーロラキナーゼの関与は、Ｚｈｕ，Ｊ．ら、ＡＵＲＫＡＡｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅＩｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄＣｅｎｔｒｏｓｏｍｅＡｂｎｏｒｍａｌｉｔｙｉｎＨｕｍａｎＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｒｃｉｎｏｍａＣｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．、２００５１５９（１）：ｐ．１０−１７；およびＬｉＤ．、ＺｈｕＪ．、ＦｉｒｏｚｉＰ．Ｆ．ら、ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＯｎｃｏｇｅｎｉｃＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ／ＡｕｒｏｒａＡＫｉｎａｓｅｉｎＨｕｍａｎＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００３；９：９９１−７に報告されている。

非小細胞肺癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｌ．ら、ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｕｒｏｒａＢｋｉｎａｓｅ（ＡＵＲＫＢ）ｉｎＰｒｉｍａｒｙＮｏｎ−ＳｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｒｃｉｎｏｍａｉｓＦｒｅｑｕｅｎｔ，ＧｅｎｅｒａｌｌｙＤｒｉｖｅｎＦｒｏｍＯｎｅＡｌｌｅｌｅ，ａｎｄＣｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｔｈｅＬｅｖｅｌｏｆＧｅｎｅｔｉｃＩｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２００５．９３（６）：ｐ．７１９−７２９に報告されている。

前立腺癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Ｃｈｉｅｆｆｉ，Ｐ．ら、ＡｕｒｏｒａＢＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＤｉｒｅｃｔｌｙＣｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒＭａｌｉｇｎａｎｃｙＰｒｏｓｔａｔｅ、２００６：６６（３）：ｐ．３２６−３３；およびＣｈｉｅｆｆｉＰ．、ＣｏｚｚｏｌｉｎｏＬ．、ＫｉｓｓｌｉｎｇｅｒＡ．ら、ＡｕｒｏｒａＢｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＤｉｒｅｃｔｌｙＣｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒＭａｌｉｇｎａｎｃｙａｎｄＩｎｆｌｕｅｎｃｅＰｒｏｓｔａｔｅＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ２００６；６６：３２６−３３に報告されている。

頭部頸部扁平上皮細胞癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Ｒｅｉｔｅｒ，Ｒ．ら、ＡｕｒｏｒａＫｉｎａｓｅＡＭｅｓｓｅｎｇｅｒＲＮＡＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓＣｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＴｕｍｏｒＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＳｈｏｒｔｅｎｅｄＳｕｒｖｉｖａｌｉｎＨｅａｄａｎｄＮｅｃｋＳｑｕａｍｏｕｓＣｅｌｌＣａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．、２００６．１２（１７）：ｐ．５１３６−４１に報告されている。

急性骨髄性白血病におけるオーロラキナーゼの関与は、ＷａｌｓｂｙＥ．、ＷａｌｓｈＶ．、ＰｅｐｐｅｒＣ．、ＢｕｒｎｅｔｔＡ．、ＭｉｌｌｓＫ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２００８Ｍａｙ；９３（５）：６６２−９に報告されている。

乳癌におけるオーロラキナーゼの関与は、ＴａｎａｋａＴ．、ＫｉｍｕｒａＭ．、ＭａｔｓｕｎａｇａＫ．、ＦｕｋａｄａＤ．、ＭｏｒｉＨ．、ＯｋａｎｏＹ．ＣｅｎｔｒｏｓｏｍａｌＫｉｎａｓｅＡＩＫ１ｉｓＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎＩｎｖａｓｉｖｅＤｕｃｔａｌＣａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅＢｒｅａｓｔ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９９９；５９：２０４１−４；ＭｉｙｏｓｈｉＹ．、ＩｗａｏＫ．、ＥｇａｗａＣ．、ＮｏｇｕｃｈｉＳ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＣｅｎｔｒｏｓｏｍａｌＫｉｎａｓｅＳＴＫ１５／ＢＴＡＫｍＲＮＡＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗｉｔｈＣｈｒｏｍｏｓｏｍａｌＩｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｉｎＨｕｍａｎＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２００１；９２：３７０−３；ＨｏｑｕｅＡ．、ＣａｒｔｅｒＪ．、ＸｉａＷ．ら、ＬｏｓｓｏｆＡｕｒｏｒａＡ／ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＣｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈＴｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｉｎＳｉｔｕｔｏＩｎｖａｓｉｖｅＤｕｃｔａｌＣａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅＢｒｅａｓｔ．ＣａｎｃｅｒＥｐｉｄｅｍｉｏｌ．ＢｉｏｍａｒｋｅｒｓＰｒｅｖ．２００３；１２：１５１８−２２；ＲｏｙｃｅＭ．Ｅ．、ＸｉａＷ．、ＳａｈｉｎＡ．Ａ．ら、ＳＴＫ１５／Ａｕｒｏｒａ−ＡＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＰｒｉｍａｒｙＢｒｅａｓｔＴｕｍｏｒｓｉｓＣｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＮｕｃｌｅａｒＧｒａｄｅＢｕｔＮｏｔｗｉｔｈＰｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ２００４；１００：１２−９；ＢｏｄｖａｒｓｄｏｔｔｉｒＳ．Ｋ．、ＨｉｌｍａｒｓｄｏｔｔｉｒＨ．、ＢｉｒｇｉｓｄｏｔｔｉｒＶ．、ＳｔｅｉｎａｒｓｄｏｔｔｉｒＭ．、ＪｏｎａｓｓｏｎＪ．Ｇ．、ＥｙｆｊｏｒｄＪ．Ｅ．Ａｕｒｏｒａ−ＡＡｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＢＲＣＡ２ＭｕｔａｔｉｏｎｉｎＢｒｅａｓｔＴｕｍｏｕｒｓ、ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ．２００７；２４８：９６−１０２；ＳｅｎＳ．、ＺｈｏｕＨ．、ＷｈｉｔｅＲ．Ａ．、ＡＰｕｔａｔｉｖｅＳｅｒｉｎｅ／ＴｈｒｅｏｎｉｎｅＫｉｎａｓｅＥｎｃｏｄｉｎｇＧｅｎｅＢＴＡＫｏｎＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅ２０ｑ１３ｉｓＡｍｐｌｉｆｉｅｄａｎｄＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎＨｕｍａｎＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＬｉｎｅｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９９７；１４：２１９５−２００；ＬｏＹ．Ｌ．、ＹｕＪ．Ｃ．、ＣｈｅｎＳ．Ｔ．ら、ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｉｓｋＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＧｅｎｏｔｙｐｉｃＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆｔｈｅＭｉｔｏｓｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＧｅｎｅＡｕｒｏｒａ−Ａ／ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２００５；１１５：２７６−８３；ＶｉｄａｒｓｄｏｔｔｉｒＬ．、ＢｏｄｖａｒｓｄｏｔｔｉｒＳ．Ｋ．、ＨｉｌｍａｒｓｄｏｔｔｉｒＨ．、ＴｒｙｇｇｖａｄｏｔｔｉｒＬ．、ＥｙｆｊｏｒｄＪ．Ｅ．ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｉｓｋＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＡＵＲＫＡ９１ＴＡＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＲｅｌａｔｉｏｎｔｏＢＲＣＡＭｕｔａｔｉｏｎｓ．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ．２００７；２５０：２０６−１２；ＣｏｘＤ．Ｇ．、ＨａｎｋｉｎｓｏｎＳ．Ｅ．、ＨｕｎｔｅｒＤ．Ｊ．、ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆｔｈｅＡｕｒｋａ（ＳＴＫ１５／ＡｕｒｏｒａＫｉｎａｓｅ）ＧｅｎｅａｎｄＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｉｓｋ（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ）．ＣａｎｃｅｒＣａｕｓｅｓＣｏｎｔｒｏｌ２００６；１７：８１−３；およびＴｃｈａｔｃｈｏｕＳ．、ＷｉｒｔｅｎｂｅｒｇｅｒＭ．、ＨｅｍｍｉｎｋｉＫ．ら、ＡｕｒｏｒａｋｉｎａｓｅｓＡａｎｄＢａｎｄＦａｍｉｌｉａｌＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｉｓｋ．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ２００７；２４７；２６６−７２に報告されている。

肺癌におけるオーロラキナーゼの関与は、ＳｍｉｔｈＳ．Ｌ．、ＢｏｗｅｒｓＮ．Ｌ．、ＢｅｔｔｉｃｈｅｒＤ．Ｃ．ら、ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｕｒｏｒａＢＫｉｎａｓｅ（ＡＵＲＫＢ）ｉｎＰｒｉｍａｒｙＮｏｎｓｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｒｃｉｎｏｍａｉｓＦｒｅｑｕｅｎｔ、ＧｅｎｅｒａｌｌｙＤｒｉｖｅｎＦｒｏｍｏｎｅＡｌｌｅｌｅ、ａｎｄＣｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｔｈｅＬｅｖｅｌｏｆＧｅｎｅｔｉｃＩｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２００５；９３：７１９−２９；ＸｕＨ．Ｔ．、ＭａＬ．、ＱｉＦ．Ｊ．ら、ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｅｒｉｎｅＴｈｒｅｏｎｉｎｅＫｉｎａｓｅ１５ｉｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＰｏｏｒＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎＬｕｎｇＳｑｕａｍｏｕｓＣｅｌｌＣａｒｃｉｎｏｍａａｎｄＡｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｉｎｔ．２００６；５６：３７５−８０；ＶｉｓｃｈｉｏｎｉＢ．、ＯｕｄｅｊａｎｓＪ．Ｊ．、ＶｏｓＷ．、ＲｏｄｒｉｇｕｅｚＪ．Ａ．、ＧｉａｃｃｏｎｅＧ．ＦｒｅｑｕｅｎｔＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｕｒｏｒａＢＫｉｎａｓｅ、ａＮｏｖｅｌＤｒｕｇＴａｒｇｅｔ、ｉｎＮｏｎ−ｓｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｒｃｉｎｏｍａＰａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２００６；５：２９０５−１３；およびＧｕＪ．、ＧｏｎｇＹ．、ＨｕａｎｇＭ．、ＬｕＣ．、ＳｐｉｔｚＭ．Ｒ．、ＷｕＸ．ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆＳＴＫ１５（Ａｕｒｏｒａ−Ａ）ＧｅｎｅａｎｄＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＲｉｓｋｉｎＣａｕｃａｓｉａｎｓ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ２００７；２８：３５０−５に報告されている。

膀胱癌におけるオーロラキナーゼの関与は、ＣｏｍｐｅｒａｔＥ．、ＣａｍｐａｒｏＰ．、ＨａｕｓＲ．ら、Ａｕｒｏｒａ−Ａ／ＳＴＫ−１５ｉｓａＰｒｅｄｉｃｔｉｖｅＦａｃｔｏｒＦｏｒＲｅｃｕｒｒｅｎｔＢｅｈａｖｉｏｕｒｉｎＮｏｎ−ＩｎｖａｓｉｖｅＢｌａｄｄｅｒＣａｒｃｉｎｏｍａ：ＡＳｔｕｄｙｏｆ１２８ＣａｓｅｓｏｆＮｏｎ−ＩｎｖａｓｉｖｅＮｅｏｐｌａｓｍｓ．ＶｉｒｃｈｏｗｓＡｒｃｈ．２００７；４５０：４１９−２４；ＦｒａｉｚｅｒＧ．Ｃ．、ＤｉａｚＭ．Ｆ．、ＬｅｅＩ．Ｌ．、ＧｒｏｓｓｍａｎＨ．Ｂ．、ＳｅｎＳ．Ａｕｒｏｒａ−Ａ／ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫＥｎｈａｎｃｅｓＣｈｒｏｍｏｓｏｍａｌＩｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｉｎＢｌａｄｄｅｒＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．２００４；２５：１６３１−９；およびＳｅｎＳ．、ＺｈｏｕＨ．、ＺｈａｎｇＲ．Ｄ．ら、Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡＭｉｔｏｔｉｃＫｉｎａｓｅＧｅｎｅｉｎＨｕｍａｎＢｌａｄｄｅｒＣａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．２００２；９４：１３２０−９に報告されている。

食道癌におけるオーロラキナーゼの関与は、ＴｏｎｇＴ．、ＺｈｏｎｇＹ．、ＫｏｎｇＪ．ら、ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｕｒｏｒａ−ＡＣｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏＭａｌｉｇｎａｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨｕｍａｎＥｓｏｐｈａｇｅａｌＳｑｕａｍｏｕｓＣｅｌｌＣａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００４；１０：７３０４−１０；ＹａｎｇＳ．Ｂ．、ＺｈｏｕＸ．Ｂ．、ＺｈｕＨ．Ｘ．ら、ＡｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｕｒｏｒａ−ＡｉｎＥｓｏｐｈａｇｅａｌＳｑｕａｍｏｕｓＣｅｌｌＣａｒｃｉｎｏｍａ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２００７；１７：１０８３−８；およびＫｉｍｕｒａＭ．Ｔ．、ＭｏｒｉＴ．、ＣｏｎｒｏｙＪ．ら、ＴｗｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＣｏｄｉｎｇＳｉｎｇｌｅＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎＳＴＫ１５（Ａｕｒｏｒａ−Ａ）ＣｏｏｒｄｉｎａｔｅｌｙＩｎｃｒｅａｓｅＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒＲｉｓｋ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ２００５；６５：３５４８−５４に報告されている。

脳癌におけるオーロラキナーゼの関与は、ＡｒａｋｉＫ．、ＮｏｚａｋｉＫ．、ＵｅｂａＴ．、ＴａｔｓｕｋａＭ．、ＨａｓｈｉｍｏｔｏＮ．ＨｉｇｈＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｕｒｏｒａ−Ｂ／ＡｕｒｏｒａａｎｄＩｐｌｌ−ＬｉｋｅＭｉｄｂｏｄｙ−ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＰｒｏｔｅｉｎ（ＡＩＭ−１）ｉｎＡｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．２００４；６７：５３−６４；ＺｅｎｇＷ．Ｆ．ＮａｖａｒａｔｎｅＫ．、ＰｒａｙｓｏｎＲ．Ａ．、ＷｅｉｌＲ．Ｊ．ＡｕｒｏｒａＢＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＣｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈＡｇｇｒｅｓｓｉｖｅＢｅｈａｖｉｏｕｒｉｎＧｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａＭｕｌｔｉｆｏｒｍｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．２００７；６０：２１８−２１；ＲｅｉｃｈａｒｄｔＷ．、ＪｕｎｇＶ．、ＢｒｕｎｎｅｒＣ．ら、ＴｈｅｐｕｔａｔｉｖｅＳｅｒｉｎｅ／ＴｈｒｅｏｎｉｎｅＫｉｎａｓｅＧｅｎｅＳＴＫ１５ｏｎＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅ２０ｑｌ３．２ｉｓＡｍｐｌｉｆｉｅｄｉｎＨｕｍａｎＧｌｉｏｍａｓ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２００３；１０：１２７５−９；ＫｌｅｉｎＡ．、ＲｅｉｃｈａｒｄｔＷ．、ＪｕｎｇＶ．、ＺａｎｇＫ．Ｄ．、ＭｅｅｓｅＥ．、ＵｒｂｓｃｈａｔＳ．ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＡｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＳＴＫ１５ｉｎＨｕｍａｎＧｌｉｏｍａｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．２００４；２５：１７８９−９４；およびＮｅｂｅｎＫ．、ＫｏｒｓｈｕｎｏｖＡ．、ＢｅｎｎｅｒＡ．ら、ＭｉｃｒｏａｒｒａｙｂａｓｅｄＳｃｒｅｅｎｉｎｇＦｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＭａｒｋｅｒｓＮｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａＲｅｖｅａｌｅｄＳＴＫ１５ａｓＩｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＰｒｅｄｉｃｔｏｒＦｏｒＳｕｒｖｉｖａｌ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ２００４；６４：３１０３−１１に報告されている。

肝臓癌におけるオーロラキナーゼの関与は、ＪｅｎｇＹ．Ｍ．、ＰｅｎｇＳ．Ｙ．、ＬｉｎＣ．Ｙ．、ＨｓｕＨ．Ｃ．ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＡｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＡｕｒｏｒａ−ＡｉｎＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００４；１０：２０６５−７１に報告されている。

頭部頸部の癌におけるオーロラキナーゼの関与は、ＺｈａｏＸ．、ＬｉＦ．Ｃ．、ＬｉＹ．Ｈ．ら［Ｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｐ５３ａｎｄＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳＴＫ１５ｉｎＬａｒｙｎｇｅａｌＳｑｕａｍｏｕｓ−ＣｅｌｌＣａｒｃｉｎｏｍａ］．ＺｈｏｎｇｈｕａＺｈｏｎｇＬｉｕＺａＺｈｉ２００５；２７：１３４−７；ＬｉＦ．Ｃ．、ＬｉＹ．Ｈ．、ＺｈａｏＸ．ら［Ｄｅｌｅｔｉｏｎｏｆｐ１５ａｎｄｐ１６ＧｅｎｅｓａｎｄＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳＴＫ１５ＧｅｎｅｉｎＨｕｍａｎＬａｒｙｎｇｅａｌＳｑｕａｍｏｕｓＣｅｌｌＣａｒｃｉｎｏｍａ］．ＺｈｏｎｇｈｕａＹｉＸｕｅＺａＺｈｉ２００３；８３：３１６−９；ＲｅｉｔｅｒＲ．、ＧａｉｓＰ．、ＪｕｔｔｉｎｇＵ．ら、ＡｕｒｏｒａＫｉｎａｓｅＡＭｅｓｓｅｎｇｅｒＲＮＡＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓＣｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＴｕｍｏｒＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＳｈｏｒｔｅｎｅｄＳｕｒｖｉｖａｌｉｎＨｅａｄａｎｄＮｅｃｋＳｑｕａｍｏｕｓＣｅｌｌＣａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００６；１２：５１３６−４１；ＱｉＧ．、ＯｇａｗａＩ．、ＫｕｄｏＹ．ら、Ａｕｒｏｒａ−ＢＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＩｔｓＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄＭｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎＯｒａｌＣａｎｃｅｒ．ＶｉｒｃｈｏｗｓＡｒｃｈ２００７；４５０：２９７−３０２；およびＴａｔｓｕｋａＭ．、ＳａｔｏＳ．、ＫｉｔａｊｉｍａＳ．ら、ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｕｒｏｒａ−ＡＰｏｔｅｎｔｉａｔｅｓＨＲＡＳ−ＭｅｄｉａｔｅｄＯｎｃｏｇｅｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｉｓＩｍｐｌｉｃａｔｅｄｉｎＯｒａｌＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２００５；４：１１２２−７に報告されている。

甲状腺癌におけるオーロラキナーゼの関与は、ＳｏｒｒｅｎｔｉｎｏＲ．、ＬｉｂｅｒｔｉｎｉＳ．、ＰａｌｌａｎｔｅＰ．Ｌ．ら、ＡｕｒｏｒａＢＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｓｓｏｃｉａｔｅｓｗｉｔｈｔｈｅＴｈｙｒｏｉｄＣａｒｃｉｎｏｍａＵｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄＰｈｅｎｏｔｙｐｅａｎｄｉｓＲｅｑｕｉｒｅｄＦｏｒＴｈｙｒｏｉｄＣａｒｃｉｎｏｍａＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００５；９０：９２８−３５に報告されている。

卵巣癌におけるオーロラキナーゼの関与は、ＬａｓｓｍａｎｎＳ．、ＳｈｅｎＹ．、ＪｕｔｔｉｎｇＵ．ら、ＰｒｅｄｉｃｔｉｖｅＶａｌｕｅｏｆＡｕｒｏｒａ−Ａ／ＳＴＫ１５ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＦｏｒＬａｔｅＳｔａｇｅＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒＰａｔｉｅｎｔｓＴｒｅａｔｅｄＢｙＡｄｊｕｖａｎｔＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００７；１３：４０８３−９１；およびＬａｎｄｅｎＣ．Ｎ．、Ｊｒ、ＬｉｎＹ．Ｇ．、ＩｍｍａｎｅｎｉＡら、ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＣｅｎｔｒｏｓｏｍａｌＰｒｏｔｅｉｎＡｕｒｏｒａ−ＡＫｉｎａｓｅｉｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＰｏｏｒＰｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒＰａｔｉｅｎｔｓ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００７；１３：４０９８−１０４に報告されている。

腎臓癌におけるオーロラキナーゼの関与は、ＫｕｒａｈａｓｈｉＴ．、ＭｉｙａｋｅＨ．、ＨａｒａＩ．、ＦｕｊｉｓａｗａＭ．ＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＡｕｒｏｒａ−ＡＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＲｅｎａｌＣｅｌｌＣａｒｃｉｎｏｍａ．Ｕｒｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５：１２８−３３に報告されている。

子宮内膜癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Ｍｏｒｅｎｏ−ＢｕｅｎｏＧ．、Ｓａｎｃｈｅｚ−ＥｓｔｅｖｅｚＣ．、ＣａｓｓｉａＲ．ら、ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＰｒｏｆｉｌｅｉｎＥｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄａｎｄＮｏｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄＥｎｄｏｍｅｔｒｉａｌＣａｒｃｉｎｏｍａ：ＳＴＫ１５ｉｓＦｒｅｑｕｅｎｔｌｙＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄａｎｄＡｍｐｌｉｆｉｅｄｉｎＮｏｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄＣａｒｃｉｎｏｍａｓ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００３；６３：５６９７−７０２に報告されている。

胃癌におけるオーロラキナーゼの関与は、ＪｕＨ．、ＣｈｏＨ．、ＫｉｍＹ．Ｓ．ら、ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ５７Ｖａｌ＞ＩｌｅｏｆＡｕｒｏｒａＫｉｎａｓｅＡＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＩｎｃｒｅａｓｅｄＲｉｓｋｏｆＧａｓｔｒｉｃＣａｎｃｅｒＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ．２００６；２４２：２７３−９に報告されている。

大腸癌におけるオーロラキナーゼの関与は、ＮｉｓｈｉｄａＮ．、ＮａｇａｓａｋａＴ．、ＫａｓｈｉｗａｇｉＫ．、ＢｏｌａｎｄＣ．Ｒ．、ＧｏｅｌＡ．ＨｉｇｈＣｏｐｙＡｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＡｕｒｏｒａ−ＡＧｅｎｅｉｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＣｈｒｏｍｏｓｏｍａｌＩｎｓｔａｂｉｌｉｔｙＰｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎＨｕｍａｎＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒｓ．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＴｈｅｒ．２００７；６：５２５−３３；ＢｉｓｃｈｏｆｆＪ．Ｒ．、ＡｎｄｅｒｓｏｎＬ．、ＺｈｕＹ．ら、ＡｈｏｍｏｌｏｇｕｅｏｆＤｒｏｓｏｐｈｉｌａＡｕｒｏｒａＫｉｎａｓｅｉｓＯｎｃｏｇｅｎｉｃａｎｄＡｍｐｌｉｆｉｅｄｉｎＨｕｍａｎＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒｓ．ＥＭＢＯＪ．１９９８；１７：３０５２−６５；ＣｈｅｎＪ．、ＳｅｎＳ．、ＡｍｏｓＣ．Ｉ．ら、ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＢｅｔｗｅｅｎＡｕｒｏｒａ−ＡＫｉｎａｓｅＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄＡｇｅｏｆＯｎｓｅｔｏｆＨｅｒｅｄｉｔａｒｙＮｏｎｐｏｌｙｐｏｓｉｓＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒｉｎＡＣａｕｃａｓｉａｎＰｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．２００７；４６：２４９−５６；ＨｉｅｎｏｎｅｎＴ．、ＳａｌｏｖａａｒａＲ．、ＭｅｃｋｌｉｎＪ．Ｐ．、ＪａｒｖｉｎｅｎＨ．、ＫａｒｈｕＡ．、ＡａｌｔｏｎｅｎＬ．Ａ．ＰｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌＡｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＡＵＲＫＡ９１Ａ（Ｉｌｅ３１）ｉｎＦａｍｉｌｉａｌＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２００６；１１８：５０５−８；およびＥｗａｒｔ−ＴｏｌａｎｄＡ．、ＢｒｉａｓｓｏｕｌｉＰ．、ｄｅＫｏｎｉｎｇＪ．Ｐ．ら、ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＳｔｋ６／ＳＴＫ１５ａｓａＣａｎｄｉｄａｔｅＬｏｗ−ＰｅｎｅｔｒａｎｃｅＴｕｍｏｒ−ＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＧｅｎｅｉｎＭｏｕｓｅａｎｄＨｕｍａｎ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２００３；３４：４０３−１２に報告されている。

癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Ｌｉｎ、Ｙ．Ｓ．ら、ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＰｒｏｆｉｌｅｓｏｆｔｈｅＡｕｒｏｒａＦａｍｉｌｙＫｉｎａｓｅｓ．ＧｅｎｅＥｘｐｒ．２００６；１３（１）：ｐ．１５−２６；およびＥｗａｒｔ−ＴｏｌａｎｄＡ．、ＤａｉＱ．、ＧａｏＹ．Ｔ．ら、Ａｕｒｏｒａ−Ａ／ＳＴＫ１５Ｔ＋９１ＡｉｓａＧｅｎｅｒａｌＬｏｗＰｅｎｅｔｒａｎｃｅＣａｎｃｅｒＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＧｅｎｅ：ＡＭｅｔａ−ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＭｕｌｔｉｐｌｅＣａｎｃｅｒＴｙｐｅｓ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ２００５；２６：１３６８−７３に報告されている。

癌におけるＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の関与およびＶＦＧＦを用いる研究は、Ｅｌｌｉｓ、ＬｅｅＭ．、Ｈｉｃｋｌｉｎ、ＤａｎｉｅｌＪ．ＶＥＧＦ−ＴａｒｇｅｔｅｄＴｈｅｒａｐｙ：ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓＯｆＡｎｔｉ−ＴｕｍｏｒＡｃｔｉｖｉｔｙ．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ２００８；８：５７９−５９１に報告されている。

膀胱癌、乳癌、頸癌、結腸癌、上皮癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌および甲状腺癌におけるオーロラ−キナーゼの関与は、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．４Ｄｅｃｅｍｂｅｒ、２００４に報告されている。

本発明の化合物は、本明細書にその例が示されている化学合成方法によって作製され得る。このような方法における各工程の順序は変えられ得るものであること、試薬、溶媒および反応条件は具体的に記載されているものとは置き換えられ得ることおよび弱い部分（例えば３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン）は、必要に応じて、保護されまた脱保護され得ることは、理解されるべきである。

Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分のための保護基としては、限定するものではないが、アセトキシメチル、アリル、ベンゾイルメエチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジフェニルメチルシリル、エチル、パラ−メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチル、メチルチオメチル、ナフチル、パラ−ニトロベンジル、フェニル、ｎ−プロピル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリフェニルメチルなどが挙げられる。

Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）Ｈ部分のための保護基としては、限定するものではないが、１，３−ジオキシルケタール、ジエチルケタール、ジメチルケタール、１，３−ジチアニルケタール、Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−フェニルオキシムなどが挙げられる。

ＮＨ部分のための保護基としては、限定するものではないが、アセチル、アラニル、ベンゾイル、ベンジル（フェニルメチル）、ベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、ジフェニルホスホリル、ホルミル、メタンスルホニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル、パラ−トルエンスルホニルなどが挙げられる。

ＯＨおよびＳＨ部分のための保護基としては、限定するものではないが、アセチル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンゾイル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、ジフェニルメチル、ホルミル、メタンスルホニル、メトキシアセチル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジル、メトキシカルボニル、メチル、パラ−トルエンスルホニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチル、トリフェニルメチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニルなどが挙げられる。

下記の略記号の意味を示す。

ＡＤＤＰは、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを意味する；ＡＤ−ｍｉｘ−βは、（ＤＨＱＤ）_２ＰＨＡＬ、Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、Ｋ_２ＣＯ_３およびＫ_２ＳＯ_４の混合物を意味する；ＡＩＢＮは、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を意味する；９−ＢＢＮは、９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナンを意味する；Ｃｐは、シクロペンタジエンを意味する；（ＤＨＱＤ）_２ＰＨＡＬは、ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味する；ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エンを意味する；ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する；ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する；ＤＭＡＰは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを意味する；ＤＭＥは、１，２−ジメトキシエタンを意味する；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；ｄｍｐｅは、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタンを意味する；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する；ｄｐｐａは、ジフェニルホスホリルアジドを意味する；ｄｐｐｂは、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンを意味する；ｄｐｐｅは、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを意味する；ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味する；ｄｐｐｍは、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタンを意味する；ＥＤＡＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを意味する；Ｆｍｏｃは、フルオレニルメトキシカルボニルを意味する；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ’Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味する；ＨＭＰＡは、ヘキサメチルホスホルアミドを意味する；ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味する；ＩＰＡは、イソプロピルアルコールを意味する；ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを意味する；ＬＨＭＤＳは、リチウムビス（ヘキサメチルジシリルアミド）を意味する；ＭＰ−ＢＨ_３は、マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロハイドライドを意味する；ＬＡＨは、水素化リチウムアルミニウムを意味する；ＮＣＳは、Ｎ−クロロコハク酸イミドを意味する；ＰｙＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを意味する；ＴＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラートを意味する；ＴＤＡ−１は、トリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミンを意味する；ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味する；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する；ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する；ＮＣＳは、Ｎ−クロロコハク酸イミドを意味する；ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味する；ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジンを意味する；ＰＰｈ_３は、トリフェニルホスフィンを意味する。

（実施例１）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素

（実施例１Ａ）
３−（４−アミノフェニル］）−７−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１３．７ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバマート（２０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１３．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）＋メタノール（４０ｍＬ）＋水（８０ｍＬ）懸濁液を脱ガスし、次に還流で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却させ、次に酢酸エチルと水とに分配させた。その水層をさらなる酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ_４を用いて）させ、濾過し、その濾液を濃縮した。この残留物を、５０→７０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニルカルバマートを得た。この粗製生成物（１００％収率に基づくと５９．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中溶液をＮ−ヨードスクシンイミド（１３．５ｇ、５９．７ｍｏｌ−少しずつ加えた）で処理し、その得られた暗色の溶液を室温で２時間撹拌し、次に層分離を促進させるためにＮａＣｌを加えて水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配させた。その水層をさらなる酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機物をチオ硫酸ナトリウム（３×２０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４を用いて）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の物質をＴＦＡ（２０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌し、窒素の流れ下で濃縮し、次に真空で濃縮した。この固形物を水（１００ｍＬ）に溶解させ、固体Ｎａ_２ＣＯ_３でガスの発生が止むまで注意しながら処理し、濾過し、さらなる水で洗浄した。回収されたその固形物を乾燥させて、表題の化合物を固形物として得た（およそ１０％ｍｏｌｅのＰＰｈ_３で汚染）。

（実施例１Ｂ）
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９．６６ｇ、４９，８ｍｍｏｌ）、１，３−ジオキソラン−２−オン（２１ｇ、２３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコ中に合わせた。この反応物をオイルバスで室温から１００℃まで加温したが、この時点までにその炭酸塩は溶融し、スラリーのままの状態であったその反応物のための溶媒として役に立った。３．５時間加熱した後、この反応物を室温まで冷却させ、酢酸エチルで希釈し、次にＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄した。この濾液を濃縮して、以下のとおり、すなわち、２０％酢酸エチル／ヘキサンで５分、次に３５分かけて４０％→９０％酢酸エチル／ヘキサンの傾斜勾配、次にさらに２０分間１００％酢酸エチルで溶離する、ＳＦ６０−２００ｇカラムを８０ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いるＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標）精製装置でのクロマトグラフィーにより精製して、その表題の化合物を得た。

（実施例１Ｃ）
２−（４−（４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）チエノ｜３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
実施例１Ａ（６ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）、実施例１Ｂ（４．８ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１．２ｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．６ｇ、４３，４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）＋メタノール（８０ｍＬ）＋水（８０ｍＬ）に合わせ、そしてこの混合物の中にＮ_２を１時間バブリングさせることによってこの反応物を脱ガスした。この反応物をこのあと８０℃に２時間加熱し、次に冷却させて３００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で分配させ、その水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機物抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、約２００ｍＬの全体体積まで濃縮し、次に一晩静置させた。生成した固形物を濾過により回収して、表題化合物を得た。

（実施例１Ｄ）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ（［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｃ（２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶解させ、そのフラスコを−２０℃のバスで冷やした。１−フルオロ−３−イソシアナトベンゼン（０．７１５ｍｌ、６．２６ｍｍｏｌ）を滴下で加え、この反応物をゆっくり室温に昇温させて、一晩撹拌した。この反応物を水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌して温浸した。この混合物をこのあと分離漏斗に入れた。各層を分離させた後、下方の水層を排出させた。２つの層の境界面近辺には、相当量の沈殿物があった。この沈殿物およびその有機物層を濾過して、固形物を得た。この固形物を酢酸エチルで濯ぎ洗いし、乾燥させて、表題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．８０（ｑ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２Ｈ）４．９６（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．３１，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．２２，６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７０，２．３７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝０．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．９６（ｓ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

（実施例２）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素
実施例１Ｄの１−フルオロ−３−イソシアナトベンゼンを１−（ジフルオロメトキシ）−４−イソシアナトベンゼンに置き換えることによって表題の化合物を調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．８０（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．４１（ｂｒｓ，２Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｃ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。

（実施例３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝チエノ［３．２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｂおよび１Ｄの１，３−ジオキソラン−２−オンを（Ｓ）−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オンに、１−フルオロ−３−イソシアナトベンゼンを１−イソシアナト−３−メチルベンゼンに、それぞれ置き換えた以外は、実施例１Ｂ−１Ｄの手順に従ってこの表題の化合物を調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．０９（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）４．０１−４．１２（ｍ，３Ｈ）４．９６（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（見かけｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝０．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。

（実施例４）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素

（実施例４Ａ）
２−メチル−１−（４−（４，４，５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）＋ＣＳ_２ＣＯ_３（８４０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）＋２，２−ジメチルオキシラン（２ｍＬ）の混合物を、密封バイアル中、ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒマイクロ波オーブン（３００Ｗの）で撹拌しながら１２０℃で３分間加熱し、次に冷却させてＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。その得られた懸濁液を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、その表題の化合物を得た。

（実施例４Ｂ）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル［チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素
実施例１Ｂを実施例４Ａに、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄの１−フルオロ−３−イソシアナトベンゼンを１−イソシアナト−４−メチルベンゼンに、それぞれ置き換えた以外は、実施例１Ｃ−１Ｄの手順に従ってこの表題の化合物を調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．１２（ｓ，６Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）４．７６（ｓ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，４Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝０．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝０．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。

（実施例５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素

（実施例５Ａ）
（Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホナート（１．０８、５．１５ｍｍｏｌ）＋４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）＋ＮａＨ（２６２ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を９０℃で３時間加熱し、次に室温まで冷却させて、水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。その合わせた有機物をブラインで洗浄、濃縮し、その残留物を、３０分かけて０％→３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離する、ＳＦ２５−２５ｇカラムを８０ｍＬ／分の流量で用いるＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標）精製装置でのクロマトグラフィーにより精製して、その表題の化合物を得た。

（実施例５Ｂ）
（Ｓ）−１−（４−（４−アミノ−７−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素
実施例１Ｂを実施例５Ａに、実施例１Ｂおよび１Ｄの１−フルオロ−３−イソシアナトベンゼンを１−イソシアナト−４−メトキシベンゼンに、それぞれ置き換えた以外は、実施例１Ｃ−１Ｄの手順に従ってこの表題の化合物を調製した。

（実施例５Ｃ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素
実施例５Ｂ（４４ｍｇ、０．０７７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を２ＮＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、次に室温で１８時間撹拌した。その得られた懸濁液を濾過し、その固形物を回収、乾燥させて、その表題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．７２（ｓ，３Ｈ）３．３２−３．４５（ｍ，４Ｈ）３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９０，７．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９０，３．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝０．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝０．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。

（実施例６）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例６は、ＷＯ２００５／１０００９に実施例７０３として記載されている。

ここまで述べてきたことは、本発明を例示するものであって、それを限定するものではない。当業者には明らかな改変および変更は、この特許請求の範囲に規定されている本発明の範囲内に入るものとする。

Claims

式Ｉ

［式中、
Ｒ^１は、ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^２は、アルコキシ、アルキル、ハロおよびハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素またはアルキルである。］
を有する化合物またはその治療的に許容される塩。
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛ｌ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素；または
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素
である、請求項１に記載の化合物。
ＣＹＰ３Ａ４を阻害しない、請求項１に記載の化合物またはその治療的に許容される塩。
賦形剤および治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む組成物。
治療的に許容される量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することが含まれる哺乳動物における癌の治療方法。