KR20110091577A - 암 치료에 사용하기 위한 키나제 억제제로서의 티에노［3,2-ｃ］피리딘 유도체 - Google Patents

암 치료에 사용하기 위한 키나제 억제제로서의 티에노［3,2-ｃ］피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

낮은 CYP3A4 억제로 인해 개선된 안전 프로필을 갖는, 오로라-키나제, 및 VEGFR 및 PDGFR 계열의 키나제와 같은 단백질 키나제를 억제하는 화합물, 당해 화합물을 함유하는 조성물, 및 당해 화합물을 사용한 질환 치료 방법이 개시되어 있다.

Description

암 치료에 사용하기 위한 키나제 억제제로서의 티에노［3,2-ｃ］피리딘 유도체{Thieno [3,2-c] pyridine derivatives as kinase inhibitors for use in the treatment of cancer}
본 발명은 오로라-키나제, 및 VEGFR 및 PDGFR 계열의 키나제와 같은 단백질 키나제를 억제하고, 낮은 CYP3A4 억제로 인해 개선된 안전 프로필을 갖는 화합물, 당해 화합물을 함유하는 조성물, 및 당해 화합물을 사용한 질환 치료 방법에 관한 것이다.
서열 목록
본 출원은 EFS-웹을 통해 제출한 서열 목록을 함유하고, 이의 전체를 본원에 참조함으로써 인용한다. 2010년 3월 5일에 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 9714WO01.txt이고 크기는 943 바이트이다.
유사분열은, 복제된 게놈의 완전한 사본이 미세관 방추체에 의해 2개의 딸 세포로 분리되는 과정이다. 게놈 안정성을 위해 필수적인 핵심적 유사분열 조절자인 오로라-키나제가 사람 종양 내에서 과발현됨이 발견되었다. 따라서, 당해 치료 기술에서, 오로라-키나제를 억제하는 화합물, 당해 억제제를 포함하는 조성물 및 오로라-키나제가 비조절되거나 과발현되는 질환을 치료하는 방법에 대한 수요가 존재한다.
단백질의 가역적 포스포릴화는 진핵 세포 신호전달을 매개하는 1차적 생화학 메카니즘 중의 하나이다. 당해 반응은, ATP의 g-포스페이트 그룹을 표적 단백질 상의 하이드록실 그룹에 전달하는 단백질 키나제에 의해 촉매된다. 518개의 이러한 효소가 사람 게놈에 존재하고, 이 중 약 90개가 티로신 하이드록실 그룹의 포스포릴화를 선택적으로 촉매한다. 세포질 티로신 키나제는 세포내에 존재하는 반면, 수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포외 및 세포내 도메인을 갖고 막 스패닝(spanning) 세포 표면 수용체로서 기능한다. 이와 같이, RTK는 환경적 신호에 대한 세포 반응을 매개하고, 증식, 이동 및 생존을 포함한 광범위한 세포 과정을 촉진한다.
RTK 신호전달 경로는 일반적으로 고도로 조절되나, 그럼에도 이들의 과-활성화는 암 세포의 성장, 생존 및 전이를 촉진시킴을 보여 왔다. 비조절된 RTK 신호전달은 유전자 과-발현 또는 돌연변이를 통해 발생하고, 다양한 사람 암의 진행과 상관관계가 있다.
VEGF 수용체(VEGFR) 계열은 3개의 RTK, KDR(키나제 인서트 도메인-함유 수용체; VEGFR2), FLT1(Fms-유사 티로신 키나제; VEGFR1) 및 FLT4(VEGFR3)으로 이루어진다. 이들 수용체는, 다양한 친화도를 갖는 VEGF 수용체와 결합하는 동종이량체 당단백질 계열인 혈관 내피 성장 인자(VEGF-A, -B, -C, -D, -E 및 태반 성장 인자(PlGF))의 생물학적 기능을 매개한다.
KDR은 VEGF-A(이하에서 VEGF로 지칭함)의 분열촉진, 혈관형성 및 투과-강화 효과의 주요 매개물질이다. 많은 상이한 유형의 세포가 VEGF를 생성할 수 있으나, 그럼에도 이의 생물학적 활성은 KDR의 내피 세포-선택적 활성 방식에 의해 주로 혈관구조로 제한된다. 놀랍지 않게도 VEGF/KDR 축은 혈관형성의 주요 매개물질이며, 새로운 혈관이 이미 존재하는 혈관으로부터 형성되는 방식에 의한다.
FLT1은 VEGF, VEGF-B 및 태반 성장 인자와 결합한다. FLT1은 내피 세포 외에도 평활근 세포, 단핵구 및 조혈줄기세포의 표면 상에서 발현한다. FLT1 신호전달의 활성으로 인해 골수-유래 내피 전구 세포가 가동화(mobilization)되어 이들이 새로운 혈관 형성에 기여할 종양에 모집된다.
FLT4는 종양-관련 림프관의 형성(림프관신생)을 매개하는 VEGF-C 및 VEGF-D의 신호전달을 매개한다. 림프관은 암 세포가 전이 단계 동안 고형 종양으로부터 확산하는 경로 중 하나이다.
PDGF 수용체(PDGFR) 계열은 5개의 RTK, PDGFR-a 및 -b, CSF1R, KIT 및 FLT3로 구성된다.
혈소판-유래 성장 인자(PDGF) 수용체의 a 및 b 동형은 동종이량체 또는 a/b 이종이량체로서 생성되고, 섬유모세포 및 평활근 세포의 표면 상에서 가장 일반적으로 발견된다. PDGFR-b는, 미성숙 혈관과 연관되고 이를 안정시키는 내피-주위 세포인 혈관주위세포의 증식 및 이동을 통해 종양 혈관신생에 기여한다. 신경아교종에서, PDGF 및 PDGF 수용체의 공동-발현에 의해 발생된 자가분비 PDGFR 자극은 종양 세포 증식 및 생존을 매개한다.
CSF-1R은 레트로바이러스 종양유전자 v- fms의 세포 동족체에 의해 암호화되고, 대식세포 발달의 주요 조절자이다. 대식세포는 종양 기질(stroma)의 빈번한 성분이고, 종양 성장 및 전이에 도움이 되는 방식으로 세포외 기질을 변형시킴을 보여 왔다.
KIT는 조혈 전구 세포, 비만 세포, 생식 세포 및 장 내의 조율 세포(카잘(Cajal)의 사이질 세포)에 의해 발현된다. 이는 2개의 일반적 메카니즘에 의해, 즉 이의 리간드인 줄기 세포 인자(SCF)에 의한 자가분비 자극 및 리간드-의존성 키나제 활성을 생성시키는 돌연변이를 통해 종양 진행에 기여한다.
FLT3는, FLT3 리간드(FL)와 상호작용하여 줄기 세포 생존, 증식 및 분화를 자극하는 조혈모세포 상에서 일반적으로 발현한다. 다양한 백혈병 세포에서 과-발현하는 것 외에도, FLT3는 돌연변이 활성화를 내포하는 급성 골수성 백혈병(AML)을 앓는 약 1/3의 환자에서 혈액학적 악성종양에서 빈번히 돌연변이된다.
따라서 티로신 키나제의 활성을 조정하여 비정상적이거나 부적절한 세포 증식, 분화 또는 대사를 조절하고 조정함으로써 신호전달 및 세포 증식을 특이적으로 억제하는 효율적인 소형 화합물의 확인은 바람직하다. 특히, 혈관신생 과정에 필수적인 티로신 키나제의 기능, 또는 부종, 복수, 일출, 삼출 및 거대분자 일혈 및 기질 배치(matrix disposition) 및 관련된 장애를 유도하는 혈관 과투과의 형성을 특이적으로 억제하는 방법 및 화합물의 확인은 유익할 것이다.
투여된 약물은 분비 또는 하나 이상의 대사산물로의 대사에 의해 신체에서 제거된다. 약물의 대사에 특히 중요한 대사 효소의 한가지 부류는 효소의 시토크롬 P450(CYP 또는 P450으로도 공지됨) 계열이다. 이는 15개 이상의 아계열로 분류되는 큰 계열의 동위효소이다. CYP3A4, 3A5, 3A7 및 3A43을 포함하는 CYP3A 아계열은 약 60%의 공지된 치료제의 대사를 책임진다. 특히 CYP3A4는 간 및 장 모두에서 가장 풍부한 CYP 동위효소이고, 임상적으로 사용되는 약물 50% 초과의 대사에 관여한다(문헌[Mechanism-Based Inhibition of Cytochrome P455 3A4 by Therapeutic Drugs. Clin. Pharmacokinet, 2005, 44, 279-304]). 다른 모든 CYP 효소와 같이, CYP3A4는 가역적 및 의사-비가역적 또는 비가역적(메카니즘 기준) 억제 모두에 민감성이다(문헌[Time-dependent CYP Inhibition. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007, 3, 51-66]). 이들의 낮은 기질 특이성은 CYP 효소를 구조적으로 별개인 매우 다양한 약물에 의한 억제에 민감성이 되도록 한다.
CYP 억제의 결과로서, 갑작스러운 변화가 단일 개체에 공동-투여된 약제로 인해 발생하여 약물 또는 대사산물의 혈액 및 조직 농도가 상당히 증가 또는 감소할 수 있다. 이러한 유형의 변화는, 특히, 협소한 치료용량범위(therapeutic window)를 갖는 약물에서 약물의 안전 및 효능 프로필을 주의깊게 변경시킬 수 있다. FDA 산업지침에 약술된 바와 같이, CYP 억제 잠재력의 상세한 평가가 모든 새로운 약물 후보군에 필요하다(문헌[Guidance for Industry. Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Development Process: Studies in Vitro. US FDA April 1997]).
이러한 약물-약물 상호작용의 문제는, 환자가 통상적으로 다수의 약물로 치료되기 때문에 종양학 치료에서 매우 중요하다. 따라서, 당해 상호작용의 위험도를 감소시키는 것은 신규한 암 치료법의 개발에 있어서 중요한 고려사항이다.
WO 2005/010009에 개시된 티에노피리딘 화합물은 오로라 및 PDGFR/VEGFR 키나제의 강력한 억제를 나타면서, 또한 CYP3A4의 억제제일 수 있다. 본 발명은, 오로라 키나제 및 PDGFR 및 VEGFR을 포괄하는 키나제 계열 모두에 대해 강력한 억제를 유지하고, 10 내지 30배 이상의 CYP3A4 억제 감소를 또한 나타내는 화학식 I의 신규한 티에노피리딘에 관한 것이다. 본 발명의 화합물이 CYP3A4 억제를 상당히 감소시키기 때문에, 낮은 약물-약물 상호작용의 부담을 나타낼 것으로 기대된다.
CYP 억제의 감소 외에도, 본 발명의 화합물은, 약물 후보군으로서 화합물의 적합성을 평가하기 위해 사용되는 추가의 검정에서 효용성을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 전세포 검정(예를 들어, 사람 제정맥 내피세포(HUVEC) 검정, 및 히스톤 D3 포스포릴화 및 다배수성의 감소를 측정하는 검정) 및 적절한 약동학 특성(예를 들어, 경구 제거율(oral clearance) 및 경구 생물학적이용가능성), 생체내 효능(예를 들어, 자궁 부종 모델, 설치류 플랭크(flank), 및 동소 종양 모델), 심혈관계 안전성, CNS 평가 및 위장관 검정에서 강력함을 나타낸다.
한가지 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 하이드록시알킬이고;
R2는 알콕시, 알킬, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3는 수소 또는 알킬이다.
또한, 또 다른 양태는 포유동물에서 키나제의 매개(mediation), 과발현 또는 비조절과 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 화학식 I을 갖는 화합물의 치료학적 유효량을 당해 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
R1은 하이드록시알킬이고;
R2는 알콕시, 알킬, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3는 수소 또는 알킬이다.
또 다른 양태는, 포유동물에서 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병(단구성, 골수모세포성, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 비-증식성 변화(형성이상 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 둔감성(hormone insensitive) 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종(lymphagioendotheliosarcoma), 림프관육종, 림프모세포성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과다증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질성암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 비-소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골원성육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 한선암종, 갑상선암, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양(Wilms' tumor)을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 당해 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는, 포유동물에서 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병(단구성, 골수모세포성, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 비-증식성 변화(형성이상 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 둔감성 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모세포성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과다증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질성암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 비-소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골원성육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 한선암종, 갑상선암, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 당해 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는, 포유동물에서 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병(단구성, 골수모세포성, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 비-증식성 변화(형성이상 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 둔감성 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모세포성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과다증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질성암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 비-소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골원성육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 한선암종, 갑상선암, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-[4-(디플루오로메톡시)페닐]우레아의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 당해 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는, 포유동물에서 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병(단구성, 골수모세포성, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 비-증식성 변화(형성이상 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 둔감성 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모세포성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과다증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질성암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 비-소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골원성육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 한선암종, 갑상선암, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 당해 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는, 포유동물에서 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병(단구성, 골수모세포성, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 비-증식성 변화(형성이상 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 둔감성 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모세포성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과다증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질성암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 비-소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골원성육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 한선암종, 갑상선암, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 당해 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는, 포유동물에서 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병(단구성, 골수모세포성, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 비-증식성 변화(형성이상 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 둔감성 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모세포성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과다증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질성암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 비-소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골원성육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 한선암종, 갑상선암, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 당해 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는, 부형제 및 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, 부형제 및 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, 부형제 및 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-[4-(디플루오로메톡시)페닐]우레아의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, 부형제 및 N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, 부형제 및 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, 부형제 및 N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 또 다른 양태는, 포유동물에서 키나제의 매개, 과발현 또는 비조절과 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 당해 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 또 다른 양태는, 포유동물에서 키나제의 매개, 과발현 또는 비조절과 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 당해 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 또 다른 양태는, 포유동물에서 키나제의 매개, 과발현 또는 비조절과 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-[4-(디플루오로메톡시)페닐]우레아의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 당해 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 또 다른 양태는, 포유동물에서 키나제의 매개, 과발현 또는 비조절과 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 당해 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 또 다른 양태는, 포유동물에서 키나제의 매개, 과발현 또는 비조절과 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 당해 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 또 다른 양태는, 포유동물에서 키나제의 매개, 과발현 또는 비조절과 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 당해 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는, 소아 암 또는 신생물, 예를 들어 배아성 횡문근육종, 소아 급성 림프모세포성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포 횡문근육종, 소아 역형성 뇌실막세포종, 소아 역형성 거대 세포 림프종, 소아 역형성 수모세포종, 중추 신경계의 소아 비정형 기형/횡문근양종양, 소아 양표현형 급성 백혈병, 소아 버킷(Burkitt) 림프종, 유잉 종양군의 소아 암, 예를 들어 원시신경외배엽종양, 소아 미만성 역형성 윌름스 종양, 소아 양호 조직형 윌름스 종양, 소아 교모세포종, 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유래의 골수구종증, 소아 전구-B-세포 암(예를 들어, 백혈병), 소아 골육종, 소아 횡문근양 신장 종양, 소아 횡문근육종, 및 소아 T-세포 암, 예를 들어 림프종 및 피부암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는, 소아 암 또는 신생물, 예를 들어 배아성 횡문근육종, 소아 급성 림프모세포성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포 횡문근육종, 소아 역형성 뇌실막세포종, 소아 역형성 거대 세포 림프종, 소아 역형성 수모세포종, 중추 신경계의 소아 비정형 기형/횡문근양종양, 소아 양표현형 급성 백혈병, 소아 버킷 림프종, 유잉 종양군의 소아 암, 예를 들어 원시신경외배엽종양, 소아 미만성 역형성 윌름스 종양, 소아 양호 조직형 윌름스 종양, 소아 교모세포종, 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유래의 골수구종증, 소아 전구-B-세포 암(예를 들어, 백혈병), 소아 골육종, 소아 횡문근양 신장 종양, 소아 횡문근육종, 및 소아 T-세포 암, 예를 들어 림프종 및 피부암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는, 소아 암 또는 신생물, 예를 들어 배아성 횡문근육종, 소아 급성 림프모세포성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포 횡문근육종, 소아 역형성 뇌실막세포종, 소아 역형성 거대 세포 림프종, 소아 역형성 수모세포종, 중추 신경계의 소아 비정형 기형/횡문근양종양, 소아 양표현형 급성 백혈병, 소아 버킷 림프종, 유잉 종양군의 소아 암, 예를 들어 원시신경외배엽종양, 소아 미만성 역형성 윌름스 종양, 소아 양호 조직형 윌름스 종양, 소아 교모세포종, 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유래의 골수구종증, 소아 전구-B-세포 암(예를 들어, 백혈병), 소아 골육종, 소아 횡문근양 신장 종양, 소아 횡문근육종, 및 소아 T-세포 암, 예를 들어 림프종 및 피부암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-[4-(디플루오로메톡시)페닐]우레아의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는, 소아 암 또는 신생물, 예를 들어 배아성 횡문근육종, 소아 급성 림프모세포성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포 횡문근육종, 소아 역형성 뇌실막세포종, 소아 역형성 거대 세포 림프종, 소아 역형성 수모세포종, 중추 신경계의 소아 비정형 기형/횡문근양종양, 소아 양표현형 급성 백혈병, 소아 버킷 림프종, 유잉 종양군의 소아 암, 예를 들어 원시신경외배엽종양, 소아 미만성 역형성 윌름스 종양, 소아 양호 조직형 윌름스 종양, 소아 교모세포종, 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유래의 골수구종증, 소아 전구-B-세포 암(예를 들어, 백혈병), 소아 골육종, 소아 횡문근양 신장 종양, 소아 횡문근육종, 및 소아 T-세포 암, 예를 들어 림프종 및 피부암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는, 소아 암 또는 신생물, 예를 들어 배아성 횡문근육종, 소아 급성 림프모세포성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포 횡문근육종, 소아 역형성 뇌실막세포종, 소아 역형성 거대 세포 림프종, 소아 역형성 수모세포종, 중추 신경계의 소아 비정형 기형/횡문근양종양, 소아 양표현형 급성 백혈병, 소아 버킷 림프종, 유잉 종양군의 소아 암, 예를 들어 원시신경외배엽종양, 소아 미만성 역형성 윌름스 종양, 소아 양호 조직형 윌름스 종양, 소아 교모세포종, 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유래의 골수구종증, 소아 전구-B-세포 암(예를 들어, 백혈병), 소아 골육종, 소아 횡문근양 신장 종양, 소아 횡문근육종, 및 소아 T-세포 암, 예를 들어 림프종 및 피부암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는, 소아 암 또는 신생물, 예를 들어 배아성 횡문근육종, 소아 급성 림프모세포성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포 횡문근육종, 소아 역형성 뇌실막세포종, 소아 역형성 거대 세포 림프종, 소아 역형성 수모세포종, 중추 신경계의 소아 비정형 기형/횡문근양종양, 소아 양표현형 급성 백혈병, 소아 버킷 림프종, 유잉 종양군의 소아 암, 예를 들어 원시신경외배엽종양, 소아 미만성 역형성 윌름스 종양, 소아 양호 조직형 윌름스 종양, 소아 교모세포종, 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유래의 골수구종증, 소아 전구-B-세포 암(예를 들어, 백혈병), 소아 골육종, 소아 횡문근양 신장 종양, 소아 횡문근육종, 및 소아 T-세포 암, 예를 들어 림프종 및 피부암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 방사선 치료와 병용하여 투여하는 것을 포함한다.
또한, 또 다른 양태는 하기 화합물에 관한 것이다:
N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-[4-(디플루오로메톡시)페닐]우레아;
N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아; 및
N-[4-(4-아미노-7-{1-(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아 및 이의 치료학적으로 허용되는 염.
또한, 또 다른 양태는 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아에 관한 것이다.
또한, 또 다른 양태는 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-[4-(디플루오로메톡시)페닐]우레아에 관한 것이다.
또한, 또 다른 양태는 N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아에 관한 것이다.
또한, 또 다른 양태는 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아에 관한 것이다.
또한, 또 다른 양태는 N-[4-(4-아미노-7-{1-(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아에 관한 것이다.
또한, 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 에스테르, 아미드, 프로드럭의 염, 에스테르의 염 및 아미드의 염에 관한 것이다.
또한, 또 다른 양태는 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 에스테르, 아미드, 프로드럭의 염, 에스테르의 염 및 아미드의 염에 관한 것이다.
또한, 또 다른 양태는 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-[4-(디플루오로메톡시)페닐]우레아 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 에스테르, 아미드, 프로드럭의 염, 에스테르의 염 및 아미드의 염에 관한 것이다.
또한, 또 다른 양태는 N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 에스테르, 아미드, 프로드럭의 염, 에스테르의 염 및 아미드의 염에 관한 것이다.
또한, 또 다른 양태는 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 에스테르, 아미드, 프로드럭의 염, 에스테르의 염 및 아미드의 염에 관한 것이다.
또한, 또 다른 양태는 N-[4-(4-아미노-7-{1-(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 에스테르, 아미드, 프로드럭의 염, 에스테르의 염 및 아미드의 염에 관한 것이다.
본원의 화합물의 다양한 잔기는 식별자(숫자 및/또는 알파벳의 위첨자가 병기된 대문자)로 나타내고, 구체적으로 구현할 수 있다.
모든 잔기 및 이들의 조합에 대해서 적당한 원자가가 유지되며, 1개 초과의 원자를 갖는 1가 잔기는 이들의 좌측 말단을 통해 부착하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 다양한 잔기의 구체적인 양태는 동일한 식별자를 갖는 또 다른 구체적인 양태와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 알킬 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소로부터 유래된 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 할로알킬 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 상기 정의된 1개 이상의 할로겐으로 치환된 상기 정의된 알킬 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 1개 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "KDR"은 키나제 인서트 도메인 수용체(유형 III 수용체 티로신 키나제)를 의미하고, FLK1, VEGFR, VEGFR2 및 CD309로도 공지된다.
용어 "VEGFR"은 혈관 내피 성장 인자 수용체를 의미한다.
용어 "PDGFR"은 혈소판-유래 성장 인자 수용체를 의미한다.
본 발명의 화합물은 R 또는 S 배열에서 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 여기서 용어 "R" 및 "S"는 문헌[Pure Appl. Chcm. (1976) 45, 13-10]에서 정의하는 바와 같다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 동량의 R 및 S 배열로 갖는 화합물은 당해 원자에 대한 라세미체이다. 한가지 배열이 다른 배열보다 과량, 바람직하게는 약 85%-90%의 과량, 더욱 바람직하게는 약 95%-99%의 과량, 더더욱 바람직하게는 약 99% 초과의 과량으로 있는 원자는 과량인 배열로 지정한다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물 및 이의 상대적 및 절대적 부분입체이성체를 포괄하는 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물은 또한 E 또는 Z 배열로 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있고, 여기서 용어 "E"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 양측에 고차 치환체들(higher order substituents)이 있음을 나타내고, 용어 "Z"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일한 면 상에 고차 치환체들이 있음을 나타낸다(Cahn-Ingold-Prelog 우선순위 규칙에 의해 결정됨). 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 당해 화합물의 양성자가 하나의 원자에서 또 다른 원자로 이동하는 호변체 또는 이의 평형 혼합물로서 존재할 수 있다. 호변체의 예는 케토-에놀, 페놀-케토, 옥심-니트로소, 니트로-아시, 이민-에나민 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
NH, C(O)OH, OH 또는 SH 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 프로드럭-형성 잔기에 부착한 것일 수 있다. 프로드럭-형성 잔기는 대사 과정에 의해 제거되고, 유리된 NH, C(O)OH, OH 또는 SH를 갖는 화합물을 생체내 방출한다. 프로드럭은 용해도 및/또는 소수성, 위장관 내 흡수, 생물학적이용가능성, 조직 투과 및 제거율과 같은 당해 화합물의 약동학적 특성을 조절하는 데 유용하다.
시험관내 또는 생체내 대사 과정에 의해 생성된 본 발명의 화합물의 대사산물은 또한 단백질 키나제의 과발현 또는 비조절과 관련된 질환을 치료하는 데 효용을 가질 수 있다.
시험관내 또는 생체내 대사되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 특정 전구체 화합물은 또한 단백질 키나제의 과발현 또는 비조절과 관련된 질병을 치료하는 데 효용을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 산 부가염, 염기 부가염 또는 양성이온으로서 존재할 수 있다. 화학식 I을 갖는 화합물의 염은 이들의 분리 중에 또는 이들의 정제 후에 제조될 수 있다. 산 부가염은 본 발명의 화합물을 산과 반응시킴으로부터 유도된 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 바이카보네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포서포네이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리세로포스페이트, 글루타메이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락토바이오네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 파라-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트 염을 포함하는 염은 본 발명에 의해 포괄됨을 의미한다. 화합물의 염기 부가염은 본 발명의 화합물을 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 양이온의 바이카보네이트, 카보네이트, 하이드록사이드 또는 포스페이트와 반응시킴으로부터 유도된 것이다.
화학식 I을 갖는 화합물은, 예를 들어 볼, 눈, 구강, 삼투적, 비경구(근육내, 복막내, 복장내, 정맥내, 피하), 직장, 국소, 경피, 질 및 동맥내 투여될 수 있고, 동맥내 주사, 주입 및 신체 내, 예를 들어 혈관 구조 내 장착에 의해 투여될 수 있다.
화학식 I을 갖는 화합물의 치료학적 유효량은 치료받는 수용자, 치료하는 질병 및 이의 중증도, 당해 화합물을 포함하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 효능, 제거율 및 또 다른 약물이 공동-투여되는지 아닌지의 여부에 따른다. 매일 환자에게 단일 투약량 또는 분할 투약량으로 조성물을 투여하는데 사용되는 화학식 I을 갖는 화합물의 양은 약 0.03 내지 약 200mg/체중kg이다. 단일 투약 조성물은 당해 양 또는 이의 약수의 조합을 함유한다.
화학식 I을 갖는 화합물은 부형제와 함께 또는 부형제 없이 투여될 수 있다. 부형제는 캡슐화제(encapsulator) 및 첨가제, 예를 들어 흡수 촉진제, 항산화제, 결합제, 완충제, 코팅제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 향미제, 보습제, 윤활제, 방향제, 보존제, 분사제, 이형제, 살균제, 감미제, 가용화제, 습윤제, 이들의 혼합물 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 경구 투여하도록 제조하기 위한 부형제는 한천, 알긴산, 알루미늄 하이드록사이드, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수유, 면실유, 크로스포비돈, 디글리세리드, 에탄올, 에틸 셀룰로스, 에틸 라우레이트, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아유, 글루코스, 글리세롤, 땅콩유(groundnut oil), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 이소프로판올, 등장성 식염수, 락토스, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 스테아레이트, 맥아, 만니톨, 모노글리세리드, 올리브유, 땅콩유(peanut oil), 칼륨 포스페이트 염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거액, 홍화유, 참기름, 물, 이들의 혼합물 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 삼투적 또는 경구 투여하도록 제조하기 위한 부형제는 1,3-부틸렌 글리콜, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 에탄올, 소르비탄의 지방산 에스테르, 배아유, 땅콩유, 글리세롤, 이소프로판올, 올리브유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 참기름, 물, 이들의 혼합물 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 삼투적 투여하도록 제조하기 위한 부형제는 클로로플루오로탄화수소, 에탄올, 물, 이들의 혼합물 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 비경구 투여하도록 제조하기 위한 부형제는 1,3-부탄디올, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 덱스트로스, 배아유, 땅콩유, 리포솜, 올레산, 올리브유, 땅콩유, 링거액, 홍화유, 참기름, 대두유, U.S.P. 또는 등장성 염화나트륨 용액, 물, 이들의 혼합물 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 직장 또는 질 투여하도록 제조하기 위한 부형제는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 이들의 혼합물 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
화학식 I을 갖는 화합물은 알킬화제, 혈관신생 억제제, 항체, 항대사물질, 세포분열 억제제, 항증식제, 오로라 키나제 억제제, 기타 아폽토시스 촉진제(예를 들어, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-l) 억제제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE(이중-특이 T 세포 인게이저(engager)) 항체, 생물학적 반응 조절제, 사이클린-의존적 키나제 억제제, 세포 사이클 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스성 종양유전자 동족체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 쇼크 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 치료제, 면역제제, 아폽토시스 단백질의 억제제(IAP) 중격 항체, 키나제 억제제, 라파마이신 억제제의 포유동물 표적, 마이크로RNA의 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절된 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 플라티늄 화학치료제, 폴로-유사 키나제(PlK) 억제제, 프로테오솜 억제제, 퓨린 유사체, 피리딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물성 알칼로이드, 소형 억제성 리보핵산(siRNA), 토포이소머라제 억제제, 이들의 조합 등과 함께 사용할 경우 유용할 것으로 기대된다.
BiTE 항체는 동시에 두개의 세포에 결합함으로써 T-세포가 암 세포에 부착하도록 지시하는 이중-특이 항체이다. 이후, T-세포는 표적 암 세포를 공격한다. 예시적인 BiTE 항체는 아데카투무맙(Micromet MT201), 블리나투모맙(Micromet MT103) 등을 포함한다.
SiRNA는 내인성 RNA 염기 또는 화학적으로 개질된 뉴클레오티드를 갖는 분자이다. 당해 개질은 세포 활성을 파괴하면 안되고, 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 효능(cellular potency)을 부여해야 한다. 화학 개질의 예는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오티드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오티드, 2'-F-리보뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 리포뉴클레오티드 또는 이들의 조합을 포함한다. siRNA는 다양한 길이(10-200bp) 및 구조(헤어핀, 단일/이중 쇄, 돌출, 틈(nick/gap), 불일치)를 가질 수 있고, 세포 내에서 처리하여 활성 유전자 사일런싱을 제공한다. 특정 양태에서, 이본쇄 siRNA(dsRNA)는 각각의 쇄 상에서 동일한 수의 뉴클레오티드(평활 말단)를 가질 수 있거나 비대칭 말단(오버행(overhang))을 가질 수 있다. 1-2개의 뉴클레오티드의 오버행은 센스 및/또는 안티센스 쇄 상에 존재할 수 있고, 주어진 쇄의 5'- 및/또는 3'-말단 상에 존재할 수 있다.
다가 결합 단백질은 두개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 바람직하게는 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되고, 일반적으로는 자연적으로 발생하는 항체가 아니다. 용어 "다중특이적 결합 단백질"은 2개 이상의 관련되거나 무관한 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이원 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 단백질에 결합하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일특이적(즉, 1개의 항원에 결합할 수 있는)이거나, 다중특이적(즉, 2개 이상의 항원에 결합할 수 있는)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig로 지칭된다. DVD Ig의 절반 각각은 1개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드, 1개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는, 항원 결합 부위 당 총 6개의 항원 결합 관련된 CDR과 함께 1개의 중쇄 가변 도메인 및 1개의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
알킬화제는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지쿠온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카르보쿠온, 카르무스틴(BCNU), 클로람부실, CLORETAZINE®(라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 데카르바진, 에스트라무스틴, 포트무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, TREANDA®(벤다무스틴), 트레오설판, 로포스파미드 등을 포함한다.
혈관신생 억제제는 내피-특이적 수용체 티로신 키나제(Tie-2) 억제제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 기질(matrix) 메탈로프로테이나제-2(MMP-2) 억제제, 기질 메탈로프로테이나제-9(MMP-9) 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰인 유사체, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 억제제 등을 포함한다.
항대사물질은 ALIMTA®(메트렉스드 디나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, XELODA®(카페시타빈), 카르모퍼, LEUSTAT®(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 시토신 아라비노사이드, 데시타빈, 데페록스아민, 독시플루리딘, 에플로니틴, EICAR(5-에틴일-1-β-D-리보프라노실이미다졸-4-카복스아미드), 에노시타빈, 에트닐시티딘, 플루다라빈, 단독으로 또는 류코보린과 배합된 5-플루오로우라실, GEMZAR®(젬시타빈), 하이드록시우레아, ALKERAN®(멜팔란), 머캅토퓨린, 6-머캅토퓨린 리보사이드, 메토트렉시트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉스드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉스드, 리바비린, 트리아핀, 트리메트렉시트, S-1, 티아조푸린, 테가퍼, TS-1, 비다라빈, UFT 등을 포함한다.
오로라 키나제 억제제는 AZD-1 152, MLN-8054, VX-680 등을 포함한다.
Bcl-2 단백질 억제제는 AT-101((-)고시폴), GENASENSE®(G3139 또는 오브리머센(Bcl-2-표적 안티센스 올리고뉴클레오티드)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-바이페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)(ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263), GX-070(오바토클락스) 등을 포함한다.
Bcr-Abl 키나제 억제제는 DASATINIB®(BMS-354825), GLEEVEC®(이마티닙) 등을 포함한다.
CDK 억제제는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클립(CYC-202, R-로스코비틴), ZK-304709 등을 포함한다.
COX-2 억제제는 ABT-963, ARCOXIA®(에토리콕십), BEXTRA®(발데콕십), BMS347070, CELEBREX®(셀레콕십), COX-189(루미라콕십), CT-3, DERAMAXX®(데라콕십), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐-1H-피롤), MK-663(에토리콕십), NS-398, 파레콕십, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX®(로페콕십) 등을 포함한다.
EGFR 억제제는 ABX-EGF, 항-EGFR 면역리포좀, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX®(세툭시맙), HR3, IgA 항체, IRESSA®(제피티닙), TARCEVA®(얼로티닙 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, TYKERB®(라파티닙) 등을 포함한다.
ErbB 수용체 억제제는 CP-724-714, CI-1033(케너티닙), HERCEPTIN®(트라스투주맙), TYKERB®(라파티닙), OMNITARG®(2C4, 페투주맙), TAK-165, GW-572016(이오나파닙), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER-2 백신), 항-HER/2neu 이중특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼중기능성 이중특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등을 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 억제제는 뎁시펩타이드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일아닐리드 하이드록사민산(SAHA), TSA, 발프로산 등을 포함한다.
HSP-90 억제제는 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 젤다나마이신, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®(HSP-90에 대한 사람 재조합 항체), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090 VER49009 등을 포함한다.
아폽토시스 단백질의 억제제는 ApoMab(완전한 사람 친화성-성숙된(affinity-matured) IgG1 모노클로날 항체), TRAIL 또는 사멸 수용체를 표적하는 항체(예를 들어, 아폽토시스-촉진 수용체 작용제 DR4 및 DR5), 코나투무맙, ETR2-ST01, GDC0145, (렉사투무맙), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라투주맙을 포함한다.
MEK 억제제는 ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 등을 포함한다.
mTOR 억제제는 AP-23573, CCI-779, 에버로리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시로리무스 등을 포함한다.
비-스테로이드성 소염 약물은 AMIGESIC®(살사레이트), DOLOBID®(디플루니살), MOTRIN®(이부프로펜), ORUDIS®(케토프로펜), RELAFEN®(나부메톤), FELDENE®(피록시캄), 이부프로펜 크림, ALEVE®(나프록센) 및 NAPROSYN®(나프록센), VOLTAREN®(디클로페낙), INDOCIN®(인도메타신), CLINORIL®(술린닥), TOLECTIN®(톨메틴), LODINE®(에토돌락), TORADOL®(케토롤락), DAYPRO®(옥사프로진) 등을 포함한다.
PDGFR 억제제는 C-451, CP-673, CP-868596 등을 포함한다.
백금 화학요법제는 시스플라틴, ELOXATIN®(옥살리플라틴) 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, PARAPLATIN®(카보플라틴), 사트라플라틴 등을 포함한다.
폴로-유사 키나제 억제제는 BI-2536 등을 포함한다.
트롬보스폰딘 유사체는 ABT-510, ABT-567, TSP-1 등을 포함한다.
VEGFR 억제제는 AVASTIN®(베바시주맙), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYMETM(혈관신생을 억제하는 리보자임(리보자임 파마슈티칼스(Boulder, CO.) 및 키론(Emeryville, CA)), 악시티닙(AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN(페갑타밉), NEXAVAR®(소라페닙, BAY43-9006), 파조파닙(GW-786034), 바탈라닙(PTK-787, ZK-222584), SUTENT®(수니티닙, SU-11248), VEGF 트랩, ZACTIMATM(반데타닙, ZD-6474) 등을 포함한다.
항생제는 삽입 항생제 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, BLENOXANE®(블레오마이신), 다우노루비신, CAELYX® 또는 MYOCET®(리포소말 독소루비신), 엘사미트루신, 에피르부신, 글라부이신, ZAVEDOS®(이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, VALSTAR®(발루비신), 지노스타틴 등을 포함한다.
토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 9-아미노캄프토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, CAMPTOSAR®(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, CARDIOXANE®(덱스라족신), 디플로모테칸, 에도테카린, ELLENCE® 또는 PHARMORUBICIN®(에피루비신), 에토포사이드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 지마테칸, 럴토테칸, 미톡사니론, 오라테신, 피라부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포사이드, 토포테칸 등을 포함한다.
항체는 AVASTIN®(베바시주맙), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙, ERBITUX®(세툭시맙), HUMAX-CD4®(자노리무맙), IGFIR-특이적 항체, 린투주맙, PANOREX®(에드레콜로맙), RENCAREX®(WX G250), RITUXAN®(리툭시맙), 티실리무맙, 트라스투지맙 등을 포함한다.
호르몬 치료제는 ARIMIDEX®(아나스트로졸), AROMASIN®(엑세메스탄), 아르족시펜, CASODEX®(비칼루타미드), CETROTIDE®(세트로렐릭스), 데가레릭스, 데슬로레린, DESOPAN®(트릴로스탄), 덱사메타손, DROGENIL®, (플루타미드), EVISTA®(랄록시펜), AFEMATM(파드로졸), FARESTON®(토레미펜), FASLODEX®(풀베스트란트), FEMARA®(레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, HECTOROL®(독세르칼시페롤), RENAGEL®(세벨라머 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, MEGACE®(메게스테롤), MIFEPREX®(미페프리스톤), NILANDRONTM(닐루타미드), NOLVADEX®(타목시펜 시트레이트), PLENAXISTM(아바클릭스), 프레드니손, PROPECIA®(피나스테리드), 릴로스탄, SUPREFACT®(부세렐린), TRELSTAR®(황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH)), VANTAS®(히스트렐린 임플란트), VETORYL®(트릴로스탄 또는 모드라스탄), ZOLADEX®(포스렐린, 고세렐린) 등을 포함한다.
델토이드 및 레티노이드는 세오칼시톨(EB1089, CB1093), 렉사칼시트롤(KH1060), 펜레티니드, PANRETIN®(알리레티노인), ATRAGEN®(리포좀성 트레티노인), TARGRETIN®(벡사로텐), LGD-1550 등을 포함한다
PARP 억제제는 ABT-888, 올라파립, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등을 포함한다.
식물성 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
프로테아좀 억제제는 VELCADE®(보르테조밉), MG132, NPI-0052, PR-171 등을 포함한다.
면역제의 예는 인터페론 및 기타 면역-증진제를 포함한다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE®(인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이들의 배합물 등을 포함한다. 기타 제제는 ALFAFERONE®, (IFN-α), BAM-002(산화 글루타티온), BEROMUN®(타소네르민), BEXXAR®(토시투모맙), CAMPATH®(알렘투주맙), CTLA4(세포독성 림프구 항원 4), 데카바진, 데닐류킨, 에프라투주맙, GRANOCYTE®(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010(항-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모맙, 몰그라모스틴, MYLOTARGTM(젬투주맙 오조가미신), NEUPOGEN®(필그라스팀), OncoVAC-CL, OVAREX®(오레고보맙), 펨투모맙(Y-muHMFG1), PROVENGE®(시풀류셀-T), 사르가라모스틴, 시조필란, 테셀류킨, THERACYS®(칼메트-구에린 간균), 우베니멕스, VIRULIZIN®(면역요법제, 로러스 파마슈티칼스), Z-100(마루야마의 특이 물질(SSM)), WF-10(테트라클로로데카옥사이드(TCDO)), PROLEUKIN®(알데스류킨), ZADAXIN®(티말파신), ZENAPAX®(다클리주맙), ZEVALIN®(90Y-이브리투모맙 티욱세탄) 등을 포함한다.
생물학적 반응 조절자는 살아있는 유기체의 방어 기제 또는 생물학적 반응, 예를 들어, 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 변경하여 항-종양 활성을 갖도록 하는 제제이며, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 PF-3512676(CpG-8954), 우베니멕스 등을 포함한다.
피리미딘 유사체는 시타라빈(ara C 또는 아라미노사이드 C), 시토신 아라비노사이드, 독시플루리딘, FLUDARA®(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리딘, GEMZAR®(젬시타빈), TOMUDEX®(라티트렉스드), TROXATYLTM(트리아세틸우리딘 트록사시타빈) 등을 포함한다.
퓨린 유사체는 LANVIS®(티오구아닌) 및 PURI-NETHOL®(머캅토푸린)을 포함한다.
항유사분열제는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS 247550), 파클리탁셀, TAXOTERE®(도세탁셀), PNU100940(109881), 파투필론, XRP-9881(라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선치료의 효능을 증강시키는 방사선민감제로서 사용될 수 있다. 방사선치료의 예는 외부 빔 방사선치료, 원격치료, 근접치료 및 밀봉원, 비-밀봉원 방사선치료 등을 포함한다.
추가로, 화학식 I을 갖는 화합물은 다른 화학치료제, 예를 들어 ABRAXANETM(ABI-007), ABT-100(파네실 트랜스퍼라제 억제제), ADVEXIN®(Ad5CMV-p53 백신), ALTOCOR® 또는 MEVACOR®(로바스타틴), AMPLIGEN®(폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN®(엑시술린드), AREDIA®(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄,(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE®(타자로텐), AVE-8062(콤브레카스타틴 유도체) BEC2(미투모맙), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴저 인자), 칸박신(백신), CEAVAC®(암 백신), CELEUK®(셀모류킨), CEPLENE®(히스타민 디하이드로클로라이드), CERVARIX®(사람 유두종 바이러스 백신), CHOP®(C:CYTOXAN® (사이클로포스파미드); H:ADRIAMYCIN®(하이드록시독소루비신); O:빈크리스틴(ONCOVIN®); P:프레드니손), CYPATTM(사이프로테론 아세테이트), 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF(사람 표피 성장 인자에 대한 His-Ala 링커를 통해 융합된 디프테리아 독소의 촉매 및 전위 도메인) 또는 TransMID-107RTM(디프테리아 독소), 다카바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 에닐루라실, EVIZONTM(스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE®(T4N5 리포솜 로션), 디스코더몰리드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906(에피틸론 B), GARDASIL®(4가 사람 유두종 바이러스(유형 6, 11, 16, 18) 재조합 백신), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK(강리오사이드 결합 백신), GVAX®(전립선 암 백신), 할로푸지논, 히스테렐린, 하이드록시카브아미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레데킨 베수도톡스), IL-13-슈도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVANTM 또는 MEPACTTM(미파머티드), 로나파닙, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN®(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT®(펜토스타틴), ONCONASE®(리보뉴클레제 효소), ONCOPHAGE®(흑색종 백신 치료제), ONCOVAX®(IL-2 백신), ORATHECINTM(루비테칸), OSIDEM®(항체-계 세포 약물), OVAREX® MAb(쥐 모노클로날 항체), 파디탁세, PANDIMEXTM(20(S)프로토판악사디올(aPPD) 및 20(S)프로토판악사트리올(aPPT)를 포함하는, 인삼 기원의 아글리콘 사포닌), 파니트무맙, PANVAC®-VF(실험용 암 백신), 페가스파가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카바진, 레비마스타트, REMOVAB®(카투막소맙), REVLIMID®(레날리도미드), RSR13(에파프록시랄), SOMATULINE® LA(란레오티드), SORIATANE®(아시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포어스), 탈라보스타트(PT100), TARGRETIN®(벡사로텐), TAXOPREXIN®(DHA-파클리탁셀), TELCYTA®(칸포스파미드, TLK286), 테밀리펜, TEMODAR®(테모졸로미드), 테스밀리펜, 탈리도미드, THERATOPE®(STn-KLH), 티미타크(2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디하이드로클로라이드), TNFERADETM(아데노벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 운반체), TRACLEER® 또는 ZAVESCA®(보센탄), 트레티노인(레틴-A), 테트란드린, TRISENOX®(비소 트리옥사이드), VIRULIZIN®, 우크라인(큰 애기똥풀 식물 유래의 알칼로이드 유도체), 비탁신(항-알파베타3 항체), XCYTRIN®(모텍사핀 가돌리니움), XINLAYTM(아트라센탄), XYOTAXTM(파클리탁셀 폴리글루멕스), YONDELIS®(트라벡테딘), ZD-6126, ZINECARD®(데그트라족산), ZOMETA®(졸렌드론산), 조루비신 등과 함께 병용될 수 있다.
본 발명의 대표적 화합물의 오로라 B 활성을 측정하기 위해, 활성 오로라 B 효소(재조합체 잔기 1-344) 및 INCENP(재조합 GST 융합 단백질(Upstate))를 바이오틴화된 히스톤 H3 펩타이드 잔기 1-21(Upstate), 1mM ATP, 및 MgCl2, 나트륨 오트로바나데이트 및 Triton X-100을 함유하는 pH 7.4인 HEPES 완충제 중의 다양한 농도의 억제제로 384 웰 플레이트의 웰에서 항온처리하였다. 1시간 후, 반응을 EDTA 및 항-포스포-히스톤 H3 Europium Cryptate(Cis-Bio)로 정지시키고, SA-APC(Phycolink, Prozyme)을 첨가하여 포스포펩타이드를 검출하였다. 665nm 및 615nm에서 신호의 시간-분해된 형광 비에 의해 포스포릴화의 양을 측정하였다. Assay Explorer 소프트웨어를 사용하여 억제 값을 억제제 농도에 지수적으로 적합시킴으로써 IC50을 계산하였다.
본 발명의 대표적 화합물의 오로라 A 및 C 활성을 측정하기 위해, 활성 오로라 A 또는 C 효소를 바이오틴화된 STK 기질-2(Upstate), 1mM ATP, 및 MgCl2, 나트륨 오트로바나데이트 및 Triton X-100을 함유하는 pH 7.4인 Hepes 완충제 중의 다양한 농도의 억제제로 384 웰 플레이트의 웰에서 항온처리하였다. 1시간 후, 반응을 EDTA 및 항-포스포-STK 항체 Europium Cryptate(Upstate)로 정지시키고, SA-XL665(Upstate)을 첨가하여 포스포펩타이드를 검출하였다. 665nm 및 615nm에서 신호의 시간-분해된 형광 비에 의해 포스포릴화의 양을 측정하였다. Assay Explorer 소프트웨어를 사용하여 억제 값을 억제제 농도에 지수적으로 적합시킴으로써 IC50을 계산하였다.
다양한 키나제의 활성을 측정하기 위해서, 균질한 시간-분해된 형광(HTRF) 시험관내 키나제 검정을 사용하였다(문헌[Mathis, G., HTRF(R) Technology. J Biomol Screen, 1999, 4(6): p. 309-314; Alfred J. Kolb, Paul V. Kaplita, David J. Hayes, Young-Whan Park, Christine Pernell, John S. Major and Gerard Mathis, Drug Discovery Today, 1998, 3, 333-342]).
KDR, cKIT, FLT1, CSF1R 및 FTL3에 대한 예로서, 정제된 효소를 블랙 384-웰 플레이트 중에서 0.5μM N-바이오틴화된 기질(Biotin-Ahx-AEEEYFFLA-아미드(서열번호 1)), 반응 완충제(50mM HEPES, pH 7.1, 10mM MgCl2, 2mM MnCl2, 0.1% BSA 및 1mM DTT, 40μL 최종 용적) 중의 다양한 농도의 억제제, ATP(1mM 최종 농도)와 함께 혼합하였다. 실온에서 60분 항온처리 후, 반응을 완충된 EDTA 용액(최종의 대략적인 농도: 30mM EDTA, 0.1% BSA, 0.1% Triton X-100 및 0.24M KF)을 첨가함으로써 켄칭하고, 레블레이션 제제(revelation agent)의 용액(0.084ng/웰 스트렙타비딘-XL-665(Cis-Bio) 및 6.5ng/웰 항포스포티로신 mAb PT66-K Europium kryptate을 수득하기 위한)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 켄칭된 반응물을 실온에서 3시간 동안 정치시킨 후, 여기 상태에서 순차적으로 620nm 및 665nm에서 시간-분해된 형광 검출기(InVision, Perkin-Elmer)로 판독하였다. 620nm 및 665nm의 신호 사이의 비를 IC50의 계산에 사용하였다.
다양한 키나제에 대한 상세한 기술이 표 1에 나타나있다(표 1에 서열번호 2로서 "His6" 및 "His(6)"이 기재되어 있다).
Figure pct00003
표 2 및 표 3은 다수 키나제의 억제제로서 실시예 1-6의 효용성을 나타낸다.
Figure pct00004
Figure pct00005
CYP 3A4 검정
37℃ 항온처리기에서 미세역가 플레이트 진탕기를 사용하여 pH 7.4, 50mM 칼륨 포스페이트 완충제로 NUNC 폴리프로필렌 딥 웰(deep well) 플레이트에서 검정(200μL 최종 용적)을 수행하였다. 혼주(pooled) 사람 간 마이크로솜(BD Gentest, 50㎍/mL)을 5개의 농도의 시험 화합물(0.1μM 내지 10μM), 1mM NADPH(Sigma), 및 2μM 미다졸람(Sigma)을 사용하여 항온처리하였다. 일정량의 디메틸설폭사이드(1%)를 시험 화합물과 함께 항온처리물에 첨가하고, 각각의 분석을 이중으로 수행하였다. 예비-항온처리 실험(Pre)을 위해, 미다졸람의 첨가 30분 전에 마이크로솜, 시험 화합물 및 NADPH를 혼합하고 항온처리하였다. 공동-항온처리 실험(Co)을 위해, 당해 화합물, 마이크로솜 및 미다졸람을 혼합하고, NADPH를 웰에 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 두 프로토콜 모두에서, 10분 동안의 진탕 후, 0.33μM 1-하이드록시트리아졸람을 함유하는, 아세토니트릴 및 메탄올의 1/1 혼합물 100㎕를 첨가하여 완성된 반응을 종결시켰다.
분석을 위해, 각각의 웰의 분취량을 자동시료채취기 바이알로 이송시키고, YMC-AQ(2.0 x 50mm) 컬럼이 장착된 Shimadzu LC-10A HPLC 시스템 상에 10㎕를 주사하였다. 5분에 걸쳐 0.4mL/분의 유속으로 10% 아세토니트릴 - 0.1% 아세트산 내지 70% 아세토니트릴 - 0.1% 아세트산의 구배를 사용하여 성분들을 분리하였다. LCQ Duo(ThermoFinnigan)를 사용한 LC-MS/MS에 의해 미다졸람, 1-하이드록시트리아졸람(내부 표준물질), 1-하이드록시미다졸람 및 4-하이드록시미다졸람을 정량하였다. 화합물의 각각의 농도에서 1-하이드록시미다졸람(CYP 3A4 생성물) 및 내부 표준물질의 비를 사용하여, 억제제 없는 대조군 항온처리물에 대해 계산된 비에 상대적인 활성 억제 %를 계산하였다. NADPH의 부재시에, 미다졸람의 하이드록실화는 관찰되지 않았다. 0.1μM에서 CYP 3A4를 70-80% 억제하는 케토코나졸을 표준 억제제로서 사용하였다. IC50(50%의 효소가 억제되는 농도)를 실시예 1-5 및 실시예 6(WO 2005/10009에서 실시예 703으로서 기재됨)에 대하여 계산하고, 이를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure pct00006
표 2, 3 및 4의 데이터는, CYP 억제의 감소의 이점에 더하여 다수 키나제의 억제제로서 본 발명의 화합물의 효용성을 설명한다.
낮은 CYP 억제를 갖거나 CYP를 억제하지 않는 것으로 기재된 화합물은 상기 검정에서 IC50이 10μM을 초과하는 화합물이다.
오로라 단백질 키나제 A, B 및 C 사이의 구조적 상동성은 문헌[Nature Reviews/Cancer, Vol. 4 December, 2004]에 보고되었다.
본 발명의 화합물이 오로라-키나제 B의 활성을 억제하기 때문에, 근접한 구조적 상동성을 갖는 단백질 키나제, 예를 들어 오로라-키나제 A 및 오로라-키나제 C의 억제제로서도 효용성을 가질 수 있다고 예견된다.
실시예 1에 대한 데이터는 표 5에 나타내었다.
Figure pct00007
당해 데이터는 오로라 키나제 A 및 오로라 키나제 B 및 오로라 키나제 C의 억제제로서 실시예 1의 효용성을 설명한다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 단백질 키나제, 예를 들어 일부 또는 전체의 오로라 키나제 계열 구성원이 발현되는 질환의 치료에 효용을 가질 것으로 기대된다.
췌장 암종 세포에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Zhu, J., et al., AURKA Amplification, Chromosome Instability, And Centrosome Abnormality in Human Pancreatic Carcinoma Cells. Cancer Genet. Cytogenet., 2005. 15.9(1): p. 10-17; 및 Li D., Zhu J., Firozi P. F., et al. Overexpression of Oncogenic STK15/BTAK/Aurora A Kinase in Human Pancreatic Cancer. Clin. Cancer Res. 2003; 9:991-7]에 보고되어 있다.
비-소세포 폐 암종에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Smith, S.L., et al., Overexpression of Aurora B Kinase (AURKB) in Primary Non-Small Cell Lung Carcinoma is Frequent, Generally Driven from One Allele, and Correlates with the Level of Genetic Instability. Br. J. Cancer, 2005. 93(6): p. 719-729]에 보고되어 있다.
전립선암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Chieffi, P., et al., Aurora B Expression Directly Correlates with Prostatic Cancer Malignancy. Prostate, 2006. 66(3): p. 326-33; 및 Chieffi P., Cozzolino L., Kisslinger A., et al. Aurora B Expression Directly Correlates with Prostate Cancer Malignancy and Influences Prostate Cell Proliferation. Prostate 2006; 66:326-33]에 보고되어 있다.
두경부 편평 세포 암종에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Reiter, R., et al., Aurora Kinase A Messenger RNA Overexpression is Correlated with Tumor Progression and Shortened Survival in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Clin Cancer Res, 2006. 12(17): p. 5136-41]에 보고되어 있다.
급성 골수성 백혈병에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Walsby E., Walsh V., Pepper C., Burnett A., and Mills K. Ilaematologica. 2008 May; 93(5):662-9]에 보고되어 있다.
유방암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Tanaka T., Kimura M., Matsunaga K., Fukada D., Mori H., Okano Y. Centrosomal Kinase AIK1 is Overexpressed in Invasive Ductal Carcinoma of The Breast. Cancer Res. 1999; 59:2041-4; Miyoshi Y,, Jwao K., Egawa C, Noguchi S. Association of Centrosomal Kinase STK15/BTAK Mrna Expression with Chromosomal Instability in Human Brease Cancers. Int. J. Cancer 2001; 92:370-3; Hoque A., Carter J., Xia W., et al. Loss Of Aurora A/STK15/BTAK Overexpression Correlates with Transition of in Situ to Invasive Ductal Carcinoma of the Breast. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003; 12:1518-22; Royce M. E., Xia W., Sahin A. A., et al. STK15/Aurora-A Expression in Primary Breast Tumors is Correlated with Nuclear Grade But Not With Prognosis. Cancer 2004; 100:12-9; Bodvarsdottir S. K., Hilmarsdottir H., Birgisdottir V., Steinarsdottir M., Jonasson J. G., Eyfjord J. E., Aurora-A Amplification Associated with BRCA2 Mutation in Breast Tumours. Cancer Lett 2007; 248:96-102; Sen S., Zhou H., White R. A., A Putative Serine/Threonine Kinase Encoding Gene BTAK on Chromosome 2Oq13 is Amplified and Overexpressed in Human Breast Cancer Cell Lines. Oncogene 1997; 14:2195-200; Lo Y. L., Yu J. C., Chen S. T., et al. Breast Cancer Risk Associated with Genotypic Polymorphism of the Mitosisregulating Gene Aurora-A/STK15/BTAK. In. J. Cancer 2005; 115:276-83; Vidarsdottif L., Bodvarsdottir S. K., Hilmarsdottir H,, Tryggvadottir L., Eyfjord J. E., Breast Cancer Risk Associated with AURKA 91T a Polymorphismin Relation to BRCA Mutations. Cancer Lett 2007; 250:206-12; Cox D. G., Hankinson S. E., Hunter D. J., Polymorphisms of the Aurka (STK15/Aurora Kinase) Gene and Breast Cancer Risk (United Slates). Cancer Causes Control 2006; 17:81-3; 및 Tchatchou S., Wirtenberger M., Hemminki K., et al. Aurora Kinases A and B and Familial Breast Cancer Risk. Cancer Lett 2007; 247:266-72]에 보고되어 있다.
폐암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Smith S. L., Bowers N. L., Betticher D. C., et al. Overexpression Of Aurora B Kinase (AURKB) in Primary Non small Cell Lung Carcinoma is Frequent, Generally Driven Fromone Allele, and Correlates with the Level Of Genetic Instability. Br. J. Cancer 2005; 93:719-29; Xu H. T., Ma L., Qi F.J., et al. Expression of Serine Threonine Kinase 15 is Associated with Poor Differentiation in Lung Squamous Cell Carcinoma and Adenocarcinoma. Pathol. Int. 2006; 56:375-80; Vischioni B., Oudejans J. J., Vos W., Rodriguez J. A., Giaccone G. Frequent Overexpression of Aurora B Kinase, a Novel Drug Target, in Non-Small Cell Lung Carcinoma Patients. Mol. Cancer Ther. 2006;5:2905-13; 및 Gu J., Gong Y., Huang M., Lu C, Spitz M.R., Wu X. Polymorphisms Of STK15 (Aurora-A) Gene and Lung Cancer Risk in Caucasians. Carcinogenesis 2007; 28:350-5]에 보고되어 있다.
방광암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Comperat E., Camparo P., Haus R., et al. Aurora-A/STK-15 is a Predictive Factor for Recurrent Behaviour in Non-Invasive Bladder Carcinoma: A Study Of 128 Cases of Non-Invasive Neoplasms. Virchows Arch 2007;450:419-24; Fraizer G.C., Diaz M.F., Lee I.L., Grossman H.B., Sen S. Aurora-A/STK15/BTAK Enhances Chromosomal Instability in Bladder Cancer Cells. Int. J. Oncol. 2004; 25:1631-9; 및 Sen S,, Zhou H., Zhang R.D., el al. Amplification/Overexpression of A Mitotic Kinase Gene in Human Bladder cancer, J. Natl. Cancer Inst. 2002; 94: 1320-9]에 보고되어 있다.
식도암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Tong T., Zhong Y., Kong J., et al. Overexpression of Aurora-A Contributes to Malignant Development of Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Clin. Cancer Res. 2004; 10:7304-10; Yang S.B., Zhou X.B., Zhu H.X., et al. Amplification and Overexpression of Aurora-A in Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Oncol. Rep. 2007; 17:1083-8; 및 Kimura M.T., Mori T., Conroy J., et al. Two Functional Coding Single Nucleotide Polymorphisms in STK15 (Aurora-A) Coordinately Increase Esophageal Risk. Cancer Res 2005; 65:3548-54]에 보고되어 있다.
뇌암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Araki K., Nozaki K., Ueba T., Tatsuka M., Hashimoto N, High Expression of Aurora-B/Aurora and IpH-Like Midbody-Associated Protein (AIM-1) in Astrocytomas. J. Neurooncol. 2004;67:53-64; Zeng W.F., Navaratne K., Prayson R.A., Weil R.J. Aurora B Expression Correlates with Aggressive Behaviour in Glioblastoma Multiforme. J. Clin. Pathol. 2007; 60:218-21; Reichardt W., Jung V., Brunner C., et al. The Putative Serine/Threonine Kinase Gene STK15 on Chromosome 2Oq13.2 is Amplified In Human Gliomas. Oncol. Rep. 2003;10:1275-9; Klein A., Reichardt W., Jung V., Zang K.D., Meese E., Urbschat S. Overexpression and Amplification of STK15 Inhuman Gliomas. Int. J. Oncol. 2004; 25:1789-94; 및 Neben K., Korshunov A., Benner A., et al. Microarray Based Screening for Molecular Markers Nmedulloblastoma Revealed STK15 as Independent Predictor for Survival. Cancer Res 2004; 64:3103-11]에 보고되어 있다.
간암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Jeng Y.M., Peng S. Y., Lin C.Y., Hsu H.C. Overexpression and Amplification of Aurora-A in Hepatocellular Carcinoma. Clin. Cancer Res. 2004; 10:2065-71]에 보고되어 있다.
두경부암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Zhao X., Li F.C., Li Y.H., et al. [Mutation of p53 and Overexpression Of STK15 in Laryngeal Squamous-Cell Carcinoma]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2005; 27: 134-7; Li F.C., Li Y.H., Zhao X., et al. [Deletion of pl5 and p16 Genes and Overexpression of STK15 Gene in Human Laryngeal Squamous Cell Carcinoma]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2003; 83:316-9; Reiter R., Gais P., Jutting U., et al. Aurora Kinase A Messenger RNA Overexpression is Correlated with Tumor Progression and Shortened Survival in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Clin. Cancer Res. 2006; 12:5136-41; Qi G., Ogawa I., Kudo Y., et al. Aurora-B Expression and Its Correlation with Cell Proliferation and Metastasis in Oral Cancer. Virchows Arch 2007; 450:297-302; 및 Tatsuka M., Sato S., Kitajima S., et al. Overexpression of Aurora-A Potentiates HRAS-mediated Oncogenic Transformation and is Implicated in Oral Carcinogenesis. Oncogene 2005; 4:1122-7]에 보고되어 있다.
갑상선암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Sorrentino R., Libertini S., Pallante P.L., et al, Aurora B Overexpression Associates with the Thyroid Carcinoma Undifferentiated Phenotype and is Required for Thyroid Carcinoma Cell Proliferation. J. Clin, Endocrinol. Metab. 2005; 90:928-35]에 보고되어 있다.
난소암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Lassmann S., Shen Y., Jutting U., et al. Predictive Value of Aurora-A/STK15 Expression for Late Stage Epithelial Ovarian Cancer Patients Treated By Adjuvant Chemotherapy. Clin Cancer Res 2007; 13:4083-91; 및 Landen C.N., Jr., Lin Y.G., Immaneni A., et al. Overexpression of the Centrosomal Protein Aurora-A Kinase is Associated with Poor Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer Patients. Clin. Cancer Res.2007; 13:4098-104]에 보고되어 있다.
신장암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Kurahashi T., Miyake H., Hara I., Fujisawa M. Significance of Aurora-A Expression in Renal Cell Carcinoma. Urol. Oncol. 2007; 25:128-33]에 보고되어 있다.
자궁내막암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Moreno-Bueno G., Sanchez-Estevez C., Cassia R., et al. Differential Gene Expression Profile in Endometrioid and Nonendometrioid Endometrial Carcinoma:STK15 is Frequently Overexpressed and Amplified in Nonendometrioid Carcinomas. Cancer Res. 2003; 63:5697-702]에 보고되어 있다.
위암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Ju H., Cho H., Kim Y.S., et al, Functional Polymorphism 57Val>Ile of Aurora Kinase A Associated with Increased Risk of Gastric Cancer Progression. Cancer Lett. 2006; 242:273-9]에 보고되어 있다.
결장암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Nishida N., Nagasaka T., Kashiwagi K., Boland C.R., Goel A. High Copy Amplification of the Aurora-A Gene is Associated with Chromosomal Instability Phenotype in Human Colorectal Cancers, Cancer Biol. Ther. 2007; 6:525-33; Bischoff J.R., Anderson L., Zhu Y., et al. A Homologue of Drosophila Aurora Kinase is Oncogenic and Amplified In Human Colorectal Cancers. EMBO J 1998; 17:3052-65; Chen J., Sen S., Amos CI., et al. Association Between Aurora-A Kinase Polymorphisms and Age of Onset of Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer in a Caucasian Population. Mol. Carcinog, 2007; 46:249-56; Hicnonen T., Salovaara R., Mecklin J.P., Jarvinen H., Karhu A., Aaltonen L.A. Preferential Amplification of AURKA 91 A (Hc31) in Familial Colorectal Cancers. Int. J. Cancer 2006; 118:505-8; 및 Ewart-Toland A., Briassouli P., de Koning J.P., et al. Identification of Stk6/STK15 as a Candidate Low-Penetrance Tumor-Susecptibility Gene in Mouse and Human. Nat. Genet. 2003; 34:403-12]에 보고되어 있다.
암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Lin, Y.S., et al., Gene Expression Profiles of the Aurora Family Kinases. Gene Expr., 2006. 13(1): p. 15-26; 및 Ewart-Toland A., Dai Q., Gao Y.T., et al. Aurora-A/STK15 T+91 A is a General Low Penetrance Cancer Susceptibility Gene: A Meta-Analysis of Multiple Cancer Types. Carcinogenesis 2005; 26:1368-73]에 보고되어 있다.
암에서 KDR (VEGFR2)의 관련 및 VEGF-표적 치료법을 사용한 연구는 문헌[Ellis, Lee M., Hicklin, Daniel J. VEGF-Targeted Therapy: Mechanisms Of Anti-Tumor Activity. Nature Reviews Cancer 2008; 8:579-591]에 보고되어 있다.
방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 피부암, 위암 및 갑상선암에서 오로라 키나제의 관련은 문헌[Nature Reviews/Cancer, Vol. 4 December, 2004]에 보고되어 있다.
본 발명의 화합물은 합성 화학 공정에 의해 제조될 수 있고, 이의 예는 본원에 나타나 있다. 당해 공정 중의 단계의 순서는 변동될 수 있고, 시약, 용매 및 반응 조건은 특정하게 언급된 것으로 대체될 수 있고, 취약한 잔기는 필요한 경우 보호 및 탈보호될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 3-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-아민.
C(O)OH 잔기를 위한 보호 그룹은, 아세톡시메틸, 알릴, 벤조일메틸, 벤질, 벤질옥시메틸, 3급-부틸, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 디페닐메틸실릴, 에틸, 파라-메톡시벤질, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 메틸, 메틸티오메틸, 나프틸, 파리-니트로벤질, 페닐, n-프로필, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리에틸실릴, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 트리페닐메틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
C(O) 및 C(O)H 잔기를 위한 보호 그룹은, 1,3-디옥실케탈, 디에틸케탈, 디메틸케탈, 1,3-디티아닐케탈, O-메틸옥심, O-페닐옥심 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
NH 잔기를 위한 보호 그룹은, 아세틸, 알라닐, 벤조일, 벤질(페닐메틸), 벤질리덴, 벤질옥시카보닐(Cbz), 3급-부톡시카보닐(Boc), 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 디페닐메틸, 디페닐포스포릴, 포르밀, 메탄설포닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 페닐아세틸, 프탈로일, 석시닐, 트리클로로에톡시카보닐, 트리에틸실릴, 트리플루오로아세틸, 트리메틸실릴, 트리페닐메틸, 트리페닐실릴, 파라-톨루엔설포닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
OH 및 SH 잔기를 위한 보호 그룹은, 아세틸, 알릴, 알릴옥시카보닐, 벤질옥시카보닐(Cbz), 벤조일, 벤질, 3급-부틸, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 3,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 디페닐메틸, 포르밀, 메탄설포닐, 메톡시아세틸, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 파라-메톡시벤질, 메톡시카보닐, 메틸, 파라-톨루엔설포닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리에틸실릴, 트리플루오로아세틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에틸, 트리페닐메틸, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
하기 약어들은 표시된 의미를 갖는다. ADDP는 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘을 뜻하고; AD-믹스-β는 (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 및 K2SO4)의 혼합물을 뜻하고; AIBN은 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)을 뜻하고; 9-BBN은 9-보라바이사이클로(3.3.1)노난을 뜻하고; Cp는 사이클로펜타디엔을 뜻하고; (DHQD)2PHAL은 하이드로퀴니딘 1,4-프탈아진디일 디에틸 에테르를 뜻하고; DBU는 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운덱-7-엔을 뜻하고; DIBAL은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 뜻하고; DIEA는 디이소프로필에틸아민을 뜻하고; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘을 뜻하고; DME는 1,2-디메톡시에탄을 뜻하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 뜻하고; dmpe는 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄을 뜻하고; DMSO는 디메틸설폭사이드를 뜻하고; dppa는 디페닐포스포릴 아지드를 뜻하고; dppb는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄을 뜻하고; dppe는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄을 뜻하고; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 뜻하고; dppm은 1,1-비스(디페닐포스피노)메탄을 뜻하고; EDAC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드를 뜻하고; Fmoc는 플루오레닐메톡시카보닐을 뜻하고; HATU는 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N'N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 뜻하고; HMPA는 헥사메틸포스포르아미드를 뜻하고; HOAT는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸을 뜻하고; IPA는 이소프로필 알콜을 뜻하고; LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 뜻하고; LHMDS는 리튬 비스(헥사메틸디실릴아미드)를 뜻하고; MP-BH3은 매크로다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 시아노보로하이드라이드를 뜻하고; LAH는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 뜻하고; NCS는 N-클로로석신이미드를 뜻하고; PyBOP는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 뜻하고; TBTU는 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 뜻하고; TDA-1은 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민을 뜻하고; TEA는 트리에틸아민을 뜻하고; TFA는 트리플루오로아세트산을 뜻하고; THF는 테트라하이드로푸란을 뜻하고; NCS는 N-클로로석신이미드를 뜻하고; NMM은 N-메틸모르폴린을 뜻하고; NMP는 N-메틸피롤리딘을 뜻하고; PPh3는 트리페닐포스핀을 뜻한다.
실시예 1
N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 1A
3-(4-아미노페닐)-7-요오도티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
테트라하이드로푸란(150mL), 메탄올(40mL) 및 물(80mL) 중의 3-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-아민(13.7g, 59.7mmol), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카바메이트(20g, 62.7mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.5g, 2.1mmol) 및 Na2CO3(13.3g, 125mmol)의 현탁물을 탈기한 후, 밤새 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트와 물에 분할하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 건조(MgSO4를 사용하여)시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 50 내지 70% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 조 3급-부틸 4-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐카바메이트를 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(80mL) 중의 조 생성물(100% 수율을 기준으로 59.7mmol)의 용액을 N-요오도석신이미드(13.5g, 59.7mol- 일부분씩 첨가)로 처리하고, 생성된 탁한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaCl을 첨가하여 층분리를 촉진하면서 물(500mL)과 에틸 아세테이트(100mL)에 분할하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2x 75mL)로 추출하고, 합한 유기물을 나트륨 티오설페이트(3x 20mL) 및 염수(50mL)로 세척한 후, 건조(MgSO4를 사용하여)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 당해 조 물질을 TFA(20mL) 및 CH2Cl2(5mL)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 질소 흐름 하에서 농축시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 고형물을 물(100mL) 중에 용해시키고, 가스 방출이 중지될 때까지 고체 Na2CO3로 조심스럽게 처리하고, 여과하고, 추가의 물로 세척하였다. 수집한 고형물을 건조시켜 고형물(약 10몰% PPh3로 오염됨)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1B
2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(9.66g, 49.8mmol), 1,3-디옥솔란-2-온(21g, 238mmol) 및 세슘 카보네이트(16g, 49.1mmol)를 100mL 둥근바닥 플라스크 내에서 합하였다. 반응물을 실온에서부터 100℃까지 오일 욕조에서 가온하였고, 이때 카보네이트가 용융하고, 반응물에 대해 용매로서 작용하고, 이는 슬러리로 잔존하였다. 3.5시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석한 후, 셀라이트로 여과시키고, 에틸 아세테이트로 반복하여 세척하였다. 여과물을 농축시킨 후, 5분에서 20% 에틸 아세테이트/헥산, 이후 35분 동안 40% 내지 90%의 구배인 에틸 아세테이트/헥산, 이후 추가의 20분 동안 100% 에틸 아세테이트를 용출하는, 80mL/분의 유속에서 SF60-200g 컬럼을 사용한 Analogix(R) Intelliflash(TM) 정제 시스템 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1C
2-(4-(4-아미노-3-(4-아미노페닐)티에노[3,2-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
실시예 1A의 화합물(6g, 16.34mmol), 실시예 1B의 화합물(4.8g, 20.16mmol), PdCl2(dppf)(1.2g, 1.640mmol) 및 나트륨 카보네이트(4.6g, 43.4mmol)를 테트라하이드로푸란(400mL), 메탄올(80mL) 및 물(80mL) 중에 합하고, 1시간 동안 혼합물을 통해 N2를 버블링시켜 반응물을 탈기하였다. 이후, 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열한 후, 냉각하도록 하여 300mL 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 H2O(500mL)로 분할하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x 300mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물은 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 약 200mL의 전체 용적으로 농축시킨 후, 밤새 정치시켰다. 형성된 고형물을 여과시켜 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1D
N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일[티에노[3,2-c]피리딘-3-일}-페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 1C의 화합물(2g, 5.69mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(80ml)에 용해시키고, 플라스크를 -20℃ 욕조에서 냉각시켰다. 1-플루오로-3-이소시아나토벤젠(0.715ml, 6.26mmol)을 적가하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물(500mL)과 에틸 아세테이트(75mL)로 희석시키고, 1시간 동안 교반하여 분해하였다. 이후, 혼합물을 분리 깔때기로 이동시켰다. 층을 분리하도록 한 후, 아래의 수성 층을 배수하였다. 2개 층의 경계면 부근에서 침전물이 상당량 존재하였다. 당해 물질 및 유기 층을 여과하여 고형물을 수득하였다. 당해 고형물은 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80(q, J=5.65 Hz, 2H) 4.23(t, J=5.59 Hz, 2H) 4,96(t, J=5,09 Hz, 1H) 5.42(s, 2H) 6.80(td, J=8.31, 2.37 Hz, 1H) 7.15(dd, J=8.14, 1.02 Hz, 1H) 7.32(td, J=8.22, 6.95 Hz, 1H) 7.41(d, J=8.81 Hz, 2H) 7.51(ddd, J=11.70, 2.37, 2.20 Hz, 1H) 7.50(s, 1H) 7.61(d, J=8.81 Hz, 2H) 7.91(d, J=1.02 Hz, 1H) 8.05(s, 1H) 8.15(d, J=0.68 Hz, 1H) 8.96(s, 1H) 8.99(s, 1H); MS (ESI(+)) m/z 489.1 (M+H)+.
실시예 2
N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'[4-(디플루오로메톡시)페닐]우레아
실시예 1D에서 1-플루오로-3-이소시아나토벤젠을 1-(디플루오로메톡시)-4-이소시아나토벤젠으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80(q, J=5.4 Hz, 2H) 4.23 (t, J=5.6 Hz, 2H) 4.95 (t, J=5.4 Hz, 1H) 5.41(br s, 2H) 7.13(t, J=74.4 Hz, 1H) 7.13(d, J=8.8 Hz, 2H) 7.39(d, J=8.5 Hz, 2H) 7.48 - 7.55(m, 3H) 7.61(d, J=8.5 Hz, 2H) 7.90(s, 1H) 8.05(s, 1H) 8.15(s, 1H) 8.85(s, 1H) 8.91(s, 1H); MS (ESl(+)) m/e 537 (M+H)+.
실시예 3
N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3.2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 1B와 1D에서 각각 1,3-디옥솔란-2-온을 (S)-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-온으로 대체하고, 1-플루오로-3-이소시아나토벤젠을 1-이소시아나토-3-메틸벤젠으로 대체한 것을 제외하고 실시예 1B-1D의 공정을 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09(d, J=6.10 Hz, 3H) 2.29(s, 3H) 4.01 - 4.12(m, 3H) 4.96(d, J=4.75 Hz, 1H) 5.43(s, 2H) 6.81(d, J=7.46 Hz, 1H) 7.17(t, J=7.80 Hz, 1H) 7.26 (app d, J=9.15 Hz, 1H) 7.32(s, 1H) 7.39(d, J=8.48 Hz, 2H) 7.50(s, 1H) 7.61(d, J=8.81 Hz, 2H) 7.90(d, J=0.68 Hz, 1H) 8.05(s, 1H) 8.13(d, J=1.02 Hz, 1H) 8.66(s, 1H) 8.86(s, 1H); MS (ESI(+)) m/z 499.2 (M+H)+.
실시예 4
N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아
실시예 4A
2-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(500mg, 2.57mmol), Cs2CO3(840mg, 2.57mmol) 및 2,2-디메틸옥시란(2mL)의 혼합물을 Smith Synthesizer 전자레인지(300W) 내에서 교반하면서 120℃에서 3시간 동안 밀봉 바이알에서 가열한 후, 냉각하여 CH2Cl2로 희석시켰다. 생성된 현탁물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4B
N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아
실시예 1C와 1D에서 각각 실시예 1B의 화합물을 실시예 4A의 화합물로 대체하고, 1-플루오로-3-이소시아나토벤젠을 1-이소시아나토-4-메톡시벤젠으로 대체한 것을 제외하고 실시예 1C-1D의 공정을 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12(s, 6H) 3.72(s, 3H) 4.11(s, 2H) 4.76(s, 1H) 5.43(s, 2H) 6.88(d, J=9.15 Hz, 2H) 7.38(d, J=8.81 Hz, 4H) 7.49(s, 1H) 7.60(d, J=8.81 Hz, 2H) 7.89(d, J=0.68 Hz, 1H) 8.06(s, 1H) 8.11(d, J=0.68 Hz, 1H) 8.55(s, 1H) 8.80(s, 1H); MS (ESI(+)) m/z 529.3 (M+H)+.
실시예 5
N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아
실시예 5A
(S)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
N,N-디메틸포름아미드(25mL) 중의 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 메탄설포네이트(1.08, 5.15mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1g, 5.15mmol) 및 NaH(262mg, 10.9mmol)의 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을, 30분 동안 0% 내지 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는, 80mL/분의 유속에서 SF25-25g 컬럼을 사용한 Analogix(R) Intelliflash(TM) 정제 시스템 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5B
(S)-1-(4-(4-아미노-7-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아
실시예 1B와 1D에서 각각 실시예 1B의 화합물을 실시예 5A의 화합물로 대체하고, 1-플루오로-3-이소시아나토벤젠을 1-이소시아나토-4-메톡시벤젠으로 대체한 것을 제외하고 실시예 1C-1D의 공정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 5C
N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아
테트라하이드로푸란(2mL) 중의 실시예 5B의 화합물(44mg, 0.077mL)의 용액을 2N HCl(1mL)로 처리한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁물을 여과하고, 고형물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72(s, 3H) 3.32-3.45(m, 4H) 3.84 - 3.91(m, 1H) 4.12(dd, J=13.90, 7.80 Hz, 1H) 4.34(dd, J=13.90, 3.73 Hz, 1H) 6.89(d, J=9.15 Hz, 2H) 6.89 - 6.93(m, 2H) 7.38(d, J=9.15 Hz, 2H) 7.45(d, J=8.81 Hz, 2H) 7.65(d, J=8.81 Hz, 2H) 7.94(s, 1H) 7.99(d, J=0.68 Hz, 1H) 8.06(s, 1H) 8.28(d, J=0.68 Hz, 1H) 8.72(s, 1H) 9.05(s, 1H); MS (ESI(+)) m/z 531.2 (M+H)+.
실시예 6
N-{4-[4-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-3-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 6은 WO 2005/10009의 실시예 703과 같이 기술된다.
상기의 것은 본 발명을 설명하려는 의도이고 이를 제한하려는 의도는 아니다. 당업계의 기술자에게 명백한 변형 및 변화는 특허청구범위에서 정의된 바와 같이 본 발명의 범주 내인 것으로 의도된다.
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Claims (5)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00008

    상기 화학식 I에서,
    R1은 하이드록시알킬이고;
    R2는 알콕시, 알킬, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3는 수소 또는 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-[4-(디플루오로메톡시)페닐]우레아;
    N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(4-메톡시페닐)우레아; 또는
    N-[4-(4-아미노-7-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 CYP3A4를 억제하지 않는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 부형제 및 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 조성물.
  5. 치료학적으로 허용되는 양의 제1항의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 암을 치료하는 방법.
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