KR19980080757A - 벤질옥시-치환된 융합 ｎ 헤테로사이클, 이의 제조 방법 및브라디키닌 수용체 길항제로서의 이의 용도 - Google Patents

벤질옥시-치환된 융합 ｎ 헤테로사이클, 이의 제조 방법 및브라디키닌 수용체 길항제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물, 상기 화합물의 제조 방법 및 간경변 또는 알츠하이머병의 치료 및 예방을 위한 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
B, D, R1및 R2는 특허청구범위에서 정의한 바와 같다.

Description

벤질옥시-치환된 융합 Ｎ 헤테로사이클, 이의 제조 방법 및 브라디키닌 수용체 길항제로서의 이의 용도
EP-A 제6 22 361호, WO 제96-13485호와 WO 제96-40639호, 및 종전의 우선권, 비공개된 특허원 P 제19610784.9호와 P 제19609827.0호에는 벤질옥시-치환된 융합 N 헤테로사이클 및 브라디키닌 길항제로서의 이의 용도에 대해 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 브라디키닌 B2 수용체에 대한 고도의 친화성 및 개선된 약력학을 갖는 간경변 또는 알츠하이머병의 치료 및 예방용 화학식 1의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 브라디키닌 B2수용체에 대한 고도의 친화성 및 개선된 약력학을 갖는 신규한 벤질옥시-치환된 융합 N-헤테로사이클에 관한 것이다.
본 화합물은 기호가 하기 의미를 갖는 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 의해 기술되는데;
상기식에서,
D는 화학식 2 또는 3의 라디칼이고:
X1은 N 또는 C-R6이고;
X2는 N 또는 C-R7이고;
X3은 N 또는 C-R8이고;
B는 화학식 8의 라디칼이고;
R1, R2는 동일하거나 상이하게
1. 수소,
2. 할로겐,
3. (C1-C3)-알킬이고;
R3, R4는 동일하거나 상이하게
1. 수소,
2. 할로겐,
3. 시아노,
4. (C1-C3)-알킬,
5. O-(C1-C3)-알킬,
6. S-(C1-C3)-알킬,
(여기서, 상기항 4., 5. 및 6.하에 언급한 라디칼에서 1 내지 5개의 수소원자는 할로겐으로 치환될 수 있다)
7. OH,
8. 테트라졸릴,
9. CONHR9,
10. COOR9이고;
R5는 1. 니트로,
2. 아미노,
3. 화학식 4의 라디칼,
4. 화학식 5의 라디칼이고;
R6, R8,R'''는 1. 수소,
2. 할로겐,
3. (C1-C4)-알킬,
4. (C1-C4)-알콕시,
5. 아미노,
6. (C1-C4)-알킬아미노,
7. 하이드록실,
8. (C6-C12)-아릴,
9. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬,
10. CO2R9이고;
R7, R', R는 1. 수소,
2. (C1-C4)-알킬이고;
R9는 1. 수소,
2. (C1-C4)-알킬,
3. (C2-C5)-알케닐,
4. (C6-C12)-아릴-(C1-C3)-알킬이고;
A는 아미노카복실산의 이가 라디칼, 예를 들어, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, o-메틸티로신, β-(2-티에닐)알라닌, 글리신, 사이클로헥실알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 노르류신, 페닐글리신, 세린, 시스테인, 아미노프로피온산 또는 아미노부티르산이고;
Y는 1.,
2.,
3.이고;
E는 1. (C2-C5)-알켄디일,
2. (C1-C7)-알칸디일,
3. (C3-C10)-사이클로알칸디일,
4. -(CH2)m-To-(CH2)n-,
(여기서, 상기항 1. 내지 4.하에 언급한 라디칼은 하나 이상의 그룹, 예를 들어, O-R12, NO2, CN, CO2R9, NR13R14, SO3R12, SO2NR13R14또는 CONR13R14로 임의로 치환될 수 있다)
T는 1. O,
2. S,
3. NR15이고;
m, n은 동일하거나 상이하게 0 내지 6의 정수이고;
o는 0 또는 1의 정수이고;
p는 1 내지 3의 정수이고;
R10은 1. 수소,
2. (C1-C5)-알킬,
3. (C6-C10)-아릴,
4. (C1-C3)-알킬-(C6-C10)-아릴,
5. (C1-C9)-헤테로아릴이고;
(여기서, 상기항 3., 4. 및 5.는 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 할로겐, CN, NO2, (C1-C5)-알킬티오, NR13R14, NR13CO-R16, CO2R9, SO3R12, SO2NR13R14, OR12, (C1-C6)-알킬, (C6-C10)-아릴, (C2-C5)-알케닐, (C1-C5)-알콕시로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 마지막의 4개의 라디칼은 임의로 할로겐에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다)
R11은 1. (C1-C5)-알킬(여기서, 수소는 불소 또는 염소로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다),
2. (C1-C5)-알콕시(여기서, 수소는 불소 또는 염소로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다)이고;
R12, R13은 동일하거나 상이하게
1. 수소,
2. (C1-C5)-알킬,
3. (C2-C5)-알케닐,
4. (C6-C12)-아릴,
5. (C6-C12)-아릴-(C1-C5)-알킬,
6. (C3-C10)-사이클로알킬,
7. (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬,
8. C(O)-O-(C1-C5)-알킬,
9. C(O)NH-(C1-C5)-알킬이고;
R14는 1. 수소,
2. C(O)-O-(C1-C3)-알킬,
3. C(O)-O-(C1-C3)-알킬-(C6-C10)-아릴이고;
R15는 1. 수소,
2. C(O)-(C1-C3)-알킬,
3. (C1-C3)-알킬이고;
R16은 1. (C1-C3)-알킬,
2. (C6-C12)-아릴,
3. (C1-C9)-헤테로아릴(여기서, 상기 라디칼은 하나 이상의 라디칼, 예를 들어, 할로겐, CN, NO2, NR13R14, CO2R9로 임의로 치환될 수 있다)이고;
단, D가 화학식 2의 라디칼인 화학식 1의 화합물의 경우, R3및 R4는 동시에 할로겐, (C1-C3)-알킬 및/또는 O-(C1-C3)-알킬 또는 할로겐, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C3)-알킬과 함께 수소는 아니고; 이들로부터
α. D가 화학식 2의 라디칼이고 R5가 화학식 4의 라디칼이고, 여기서 R10이 (C1-C9)-헤테로아릴 또는 화학식 6의 라디칼인 화학식 1의 화합물
(단, 이 경우에 있어서 R10이 화학식 6일 경우, R3및 R4는 동일하거나 상이하게 수소 및 할로겐이 아니라는 단서가 적용된다); 및
β. D가 화학식 2의 라디칼이고 R5가 화학식 5의 라디칼인 화학식 1의 화합물(단, 이 경우에 있어서 R3및 R4는 할로겐이 아니라는 단서가 적용된다)은 제외된다.
알킬 및 알케닐은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 동일물은 예를 들어, 알콕시로부터 유도된 라디칼에 적용된다.
알케닐은 예를 들어, 1,4-부타디에닐 및 부테닐과 같은 일- 또는 다중불포화 라디칼을 의미한다.
사이클로알킬은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로노닐과 같은 일- 또는 비사이클릭 라디칼을 의미한다. 동일물은 사이클로알케닐에 적용된다.
(C6-C12)-아릴은 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 비페닐릴, 바람직하게는 페닐이다. 또한 동일물은 예를 들어, 아릴알킬로부터 유도된 라디칼에 적용된다.
할로겐(Hal)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소 또는 불소이다.
(C1-C9)-헤테로아릴은 페닐 또는 나프틸로부터 유도된 라디칼을 의미하는 것으로 사료되며, 여기서 하나 이상의 CH 그룹을 N으로 치환하고/또는 둘 이상의 인접 CH 그룹을 S, NH 또는 O로 (방향족 5원환의 형성과 함께) 치환한다. 이 외에, 비사이클릭 라디칼의 응축 부위의 하나 또는 양쪽 원소는 또한 (인돌리지닐에서와 같이) 질소 원소일 수 있다.
헤테로아릴은 특히 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프타라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조피라노닐, 쿠마리닐, 피라노닐, 푸란디오닐이다.
상기물은 또한 상응하는 이가 라디칼에 적용된다.
화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 문헌에 기술된 바와 같이[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences(A.R. Gennard Editor, Mack Publishing Co., Easton PA, 17th Edition, page 1418(1985))] 무기 및 유기염 둘 다를 의미하는 것으로 사료된다. 생리학적이고 화학적인 안정성 및 용해성을 고려해볼 때, 산성 그룹, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄염이 바람직하며; 염기성 그룹의 경우에는, 특히 염산, 황산, 인산 또는 예를 들어, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 카복실산 또는 술폰산의 염이 바람직하다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 기호가 하기 의미를 갖는 화합물이고 이 외의 라디칼, 변수 및 조건은 상기에서 정의한 바와 같다.
X1은 C-R6이고;
X2는 C-R7이고;
X3는 C-R8이고;
R1, R2는 동일하거나 상이하게
1. 수소,
2. 메틸, 에틸이고;
R', R', R6, R7, R8은 동일하거나 상이하게
1. 수소,
2. (C1-C4)-알킬이고;
R는 수소이고;
A는 아미노산 글리신 또는 알라닌의 이가 라디칼이고;
Y는이고;
E는 1. (C2-C5)-알켄디일,
2. (C1-C7)-알칸디일,
3. -(CH2)m-To-(CH2)n-이고;
(여기서, 상기항 1. 내지 3.하에 언급된 라디칼은 일련의 OR12, NO2, CN, CO2R9, NR13R14, SO3R12, SO2NR13R14또는 CONR13R14의 그룹으로 임의로 치환된다)
T는 1. O,
2. NH이고;
m, n은 동일하거나 상이하게 0 내지 3의 정수이고;
p는 1 또는 2의 정수이고;
R11은 1. CF3,
2. OCF3이고;
R12, R13은 동일하거나 상이하게
1. 수소,
2. (C1-C5)-아릴,
3. (C6-C12)-아릴,
4. (C1-C3)-알킬-(C6-C12)-아릴이고;
R15는 1. 수소,
2. 메틸, 에틸이다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 기호가 하기 의미를 갖는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염인데;
D는 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이고;
B는 화학식 9의 라디칼이고;
X1은 C-CH3이고,
X2는 C-H이고,
X3는 C-H이고
R'는 메틸이고,
R는 수소이고,
R'는 메틸이고;
R1, R2는 수소이고;
R3, R4는 동일하거나 상이하게
1. 염소,
2. 시아노,
3. 메틸,
4. O-메틸,
5. S-메틸,
6. OH,
7. 테트라졸릴,
8. CONH2이고;
R5는 1. 니트로,
2. 아미노,
3. 화학식 10의 라디칼,
4. 화학식 5의 라디칼이고;
화학식 5
R9는 1. 수소,
2. 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필 또는 -부틸,
3. 벤질이고;
E는 1. (C2-C5)-알켄디일,
2. (C1-C7)-알칸디일,
3. -(CH2)m-To-(CH2)n-이고;
(여기서, 상기항 1. 내지 3.하에 언급된 라디칼은 일련의 OR12, CO2R9, NR13R14또는 CONR13R14의 그룹으로 임의로 치환된다)
T는 1. O,
2. NH이고;
m, n은 동일하거나 상이하게 0 내지 3의 정수이고;
o는 0 또는 1의 정수이고;
R10은 1. 수소,
2. (C1-C5)-알킬,
3. 페닐,
4. 벤질,
5. (C4-C7)-헤테로아릴, 바람직하게는 푸릴 또는 피리딜이고;
(여기서, 상기항 3., 4. 및 5.는 일련의 (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, CF3, OCF3, NR13R14, NR13CO-R16, CO2R9의 하나 또는 두 개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)
R11은 1. CF3,
2. OCF3이고;
R12, R13은 동일하거나 상이하게
1. 수소,
2. 메틸, 에틸,
3. 페닐,
4. 벤질이고;
R14는 1. 수소,
2. C(O)-O-(CH3)3,
3. C(O)-O-CH2-페닐이고;
R16은 1. 메틸, 에틸,
2. 페닐,
3. (C4-C7)-헤테로아릴
(여기서, 이러한 라디칼은 일련의 NR13R14또는 CO2R9의 하나 또는 두 개 의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)이고;
단 D가 화학식 2의 라디칼인 화학식 1의 화합물의 경우, R3및 R4는 연속적으로 염소, 메틸 및/또는 O-메틸이 아니며; 이들로부터
α. D가 화학식 2의 라디칼이고 R5가 화학식 10의 라디칼인 화합물(여기서, R10은 (C4-C7)-헤테로아릴 또는 화학식 7의 라디칼인데,
단 라디칼 R10이 화학식 7을 갖는 화학식 1의 화합물의 경우, R3및 R4는 염소가 아니다); 및
β. D가 화학식 2의 라디칼이고 R5가 화학식 5의 라디칼인 화합물(단 R3및 R4는 염소가 아니다)은 제외된다.
매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 D가 화학식 2인 화합물이고 이 외의 라디칼, 변수 및 조건은 상기에서 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것인데, 화학식 1은
α. a) 화학식 11의 화합물을 리튬, 칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물 또는 Na2CO3, K2CO3또는 Cs2CO3와 같은 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 DMF 또는 DMSO와 같은 불활성 용매에서 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 실온에서 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 수득하고;
b) 전이 금속 할로겐화물, 바람직하게는 SnCl2및 FeCl3로 화학식 13의 화합물을 화학식 14의 화합물로 환원시키고;
c) 예를 들어, 피리딘과 같은 염기의 존재하에 DMAP를 가하는 것이 적합한 경우, 화학식 14의 화합물을 CH2Cl2또는 N-메틸피롤리딘과 같은 불활성 용매에서 A(=A-Prot)의 활성화되고 적절히 보호된 아미노카복실산 유도체, 바람직하게는 A의 프탈로일-보호된 아미노카복실산 유도체의 산클로라이드와 반응시켜 화학식 15의 화합물을 수득하고;
d) 불활성 용매, 바람직하게는 DMF 또는 N-메틸피롤리딘에서 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 알콜화합물의 작용후, 화학식 15의 화합물을 R9X와 반응시켜 화학식 16의 화합물을 수득하고 (여기서, R9는 상기에서 정의한 바와 같고 X는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다);
e) 프타로일 그룹이 보호 그룹 Prot인 경우, 20℃ 내지 비점 이하의 온도에서 에탄올에서 화학식 16의 화합물을 하이드라진 분해반응시켜 화학식 17의 화합물로 전환시키고;
f1) CH2Cl2, 디옥산, THF 또는 DMF와 같은 통상적인 유기 용매에서 무기 또는 유기 염기의 존재하에 0℃ 내지 환류 온도에서 화학식 17의 화합물을 활성화된 카복실산 및 술폰산 유도체 R10-E-Y-OH(여기서, R10, E 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 1의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, E는 상기 의미를 갖고, B는 화학식 8의 라디칼이고 R5는 화학식 4의 라디칼이다)을 수득하거나;
f2) 화학식 17의 화합물을, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 디클로로메탄 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 용매에서 아민 또는 알콜, 즉 R10-E-NH2또는 R10-E-OH와 반응시켜 화학식 1의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, E는 상기 의미를 지니며, B는 화학식 8의 라디칼이고, R5는 화학식 4의 라디칼이다)을 수득하나, 먼저, 화학식 17의 화합물 또는 아민 또는 알콜이 이중 활성화된 카보닐화합물, 예를 들어 카보디아미드, 포스겐 또는 클로로카본산 에스테르, 바람직하게는 포스겐 및 카보닐디이미다졸과 반응시켜 우레아 또는 우레탄 그룹을 형성하거나;
f3) 화학식 17의 화합물을, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 디메톡시에탄에서 적합한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 1의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, E는 상기 의미를 갖고, B는 화학식 8의 라디칼이고, R5는 화학식 4의 라디칼이다)을 수득하고;
g) 공지된 방법에 따라 적합한 경우, 수득한 화학식 1의 화합물을 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환하거나;
β. a) 화학식 11의 화합물을 리튬, 칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물 또는 Na2CO3, K2CO3또는 Cs2CO3와 같은 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 DMF 또는 DMSO와 같은 불활성 용매에서 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃에서 화학식 18의 화합물과 반응시키고;
b) 본 화합물로부터 수득하는 화학식 19의 화합물을 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물의 존재하에 DMF, THF 또는 DMSO와 같은 불활성 용매에서 0℃ 내지 40℃에서 알킬 또는 아릴 할로겐화물 R9-Hal(여기서, R9는 상기에서 정의한 바와 같이 알킬 또는 아릴이고 Hal은 바람직하게는 요오드화물이다)과 반응시키고;
c) 수득하는 화학식 20의 화합물을 아니솔과 같은 양이온 보족제의 존재하에 4 내지 24시간 동안 20℃ 내지 60℃에서 CH2Cl2와 같은 불활성 용매에서 먼저 과다한 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 처리하고 이어서 예를 들어, Cs2CO3또는 NaH와 같은 무기 또는 유기 염기의 존재하에 수득되는 화합물을 화학식 Hal-R10의 할로겐화물(여기서, R10은 상기 의미를 갖고, 수소는 제외된다)과 반응시켜 화학식 1의 화합물(여기서, R1, R2, D, R3, R4, R9및 R10은 상기 의미를 갖고, B는 화학식 8의 라디칼이고, R5는 화학식 4의 라디칼이다)을 수득하고;
d) 이로써 수득되는 화학식 1의 화합물을 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 임의로 전환한다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R9, D 및 A는 상기에서 정의한 바와 같고, Prot는 문헌[참조: T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, Verlag John Wiley, 2nd Edition 1991]에서 기술한 바와 같이 아미노-보호 그룹, 예를 들어 프탈로일, 벤질 또는 파라메톡시벤질이고;
A'는 아미노카복실산의 라디칼이다.
D가 화학식 6의 라디칼인 화학식 11의 화합물을 제조하는 방법은 특히, 문헌[참조: H. Fiedler, J. Prakt. Chemie, Vol. 13, 1961, 86ff]에 공지되어 있다.
D가 화학식 7의 라디칼인 화학식 11의 화합물을 제조하는 방법은 특히, 문헌[참조: G. Gribble 등, Synthesis10, (1975), pp.650-652 및 J.M. Schaus 등, Synth. Commun.20, (1990), 3553-3562]에 공지되어 있다.
화학식 12 또는 화학식 18의 브로모메틸 화합물로의 전환은 60℃ 내지 비점의 온도에서 상응하는 메틸 유도체를 불활성 용매, 바람직하게는 클로로벤젠 또는 사이클로헥산 중의 N-브로모숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸 히단토인과 반응시킴으로써 수행한다.
단계 α.f1)에 사용된 활성화된 산 유도체는 산클로라이드, 산 무수물 및 활성 에스테르, 예를 들어 카복실산과 술폰산 클로라이드 및 브롬마이드, 혼합된 무수물, 대칭성 무수물, p-니트로페닐 에스테르 및 하이드록시숙신이미드 에스테르이다. 이러한 활성화된 유도체 중의 하나를 택하는 것은 유입된 아실 또는 술포닐 그룹에 따른다. 유리 카복실산의 경우, 펩타이드 화학[참조: Houben-Wely, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Vol. 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974]에서 사용되는 축합제, 특히 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드와 같은 카보디이미드 또는 O-[시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(MBTU)와 같은 크로뮴 염의 존재하에 반응시킨다.
화학식 17의 화합물의 메틸 유도체는 상응하는 술포클로라이드 유도체를 CH2Cl2중의 3급-부틸아민과 실온에서 반응시켜 수득한다.
염소의 알콕시 또는 상응하는 s-알킬렌에 의한 치환은 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 불활성 용매에서 상응하는 알콜레이트 또는 티올레이트, 바람직하게는 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과 반응시킴으로써 수행한다.
시아노 유도체는 DMF 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 불활성 고비점 용액에서 이의 비점온도에서 시안화물, 바람직하게는 시안화구리의 작용으로 염소를 시아노로 치환시켜 제조한다.
알콜 용액 중의 상응하는 니트릴 화합물로부터 실온 내지 비점의 온도에서 아미드성 화합물은 알칼리성 H2O2용액으로 처리하여 수득한다.
페놀계 화합물은 상응하는 알콕시 유도체로부터 0℃ 내지 실온에서 불활성 용매 중의 보론 트리브로마이드와 같은 루이스 산으로 처리하여 수득한다.
개별적으로 또는 배합물로, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은, 예를 들어 분리된 랫트 자궁, 기니아-피그 회장, 분리된 기니아-피그의 폐동맥 또는 래빗의 경정맥 상에서 다양한 양태로 실험가능한[참조: Handbook of Exp. Pharmacol. Vol.25, Springer Verlag, 1970, pp.53-55] 브라디키닌-길항 작용을 갖는다.
화학식 1의 화합물의 브라디키닌-유도된 기관지수축 및 카라게닌-유도된 발부종에 대한 효과를 문헌[참조: Br. J. Pharmacol., 102, 74-777 (1991)]에 기술된 방법과 유사하게 측정할 수 있다.
만성 섬유형성 간질환 및 급성 간질환에서, 상기항 β.하에서 제외된 화합물을 포함하는 화학식 1의 화합물의 나트륨이뇨 및 이뇨 효과를 랫트에서 CCl4-유도된 간섬유증 양태로 측정할 수 있다[참조: Bickel 등, J. Hepatol. (1991), 13 (Suppl. 3), S26-33].
상기항 β.하에서 제외된 화합물을 포함하는 화학식 1의 화합물의 분리된 내피 세포에서의 알츠하이머 단백질 아밀로이드(β/A4)에 의해 자극되는 c-GMP 생성에 대한 작용을 하기 방법으로 실험할 수 있다.
실험 시스템:
소의 대동맥 내피 세포 배양물 및 미소혈관계 관상 내피 세포 배양물
방법:
내피 세포 배양물에서 1μ㏖/ℓ의 알츠하이머 단백질 β/A4의 투여로 자극되는 cGMP의 생성에 대한 화학식 1의 브라디키닌 수용체 길항제의 효과 측정.
cGMP: 사이클릭 구아노신 모노포스페이트
내피 세포는 브라디키닌의 작용 및 방출을 검출하기에 적합한 실험 시스템이라고 적절하게 제시되어 왔다[참조: G. Wiemer 등, Hypertension 1991; 18: 558-563]. 내피 세포에서, 브라디키닌은 cGMP의 생성을 증가시키는데, 방사선면역분석방법으로 이를 측정한다.
브라디키닌에 의한 cGMP의 형성에서의 증가는 내피 세포로부터의 NO(일산화질소)의 방출에 대한 지표이다.
결과:
상기 세포 배양물을 상기항 β하에서 제외된 화합물을 포함하는 화학식 1의 화합물과 10nM/ℓ 내지 10μM/ℓ의 농도로 동시 배양시켜 β/A4 단백질에 의해 유도되는 cGMP의 생성의 자극을 억제한다.
평가:
수행된 실험은 이의 브라디키닌의 세포 수용체에 결합함으로써 cGMP의 생성에 대한 알츠하이머 단백질 β/A4의 작용이 조절된다.
본원에서 내피 세포 배양물은 브라디키닌을 통해 조절되는 β/A4 작용의 지표로서 사용된다. 그러나, 이러한 경우의 내피 세포는 브라디키닌 수용체를 통한 작용의 지표 시스템일뿐만 아니라, 알츠하이머병에서의 주효기관이다. 내피 세포는 혈관의 성분이며 이를 형성한다. 혈관 그 자체는 신경 조직외에 알츠하이머병에서의 알츠하이머 단백질 아밀로이드(β/A4)의 침전물로 인해 심각하게 영향을 받는다. 내피 세포는 브라디키닌에 의해 야기되는 혈액수액관문의 투과율 증가의 원인이 된다.
브라디키닌 β2수용체에 대한 화학식 1의 화합물의 친화성을 하기 과정에 따라 기니아-피그 회장의 막 제제상에서 측정한다[참조: R.B. Innis 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 17 (1981) 2630]:
1. 리간드:3H-브라디키닌(BRADYKININ)(제조사: NEN Du Pont)
2. 완충액 혼합물:
a)TES 완충제:
25mM TES(제조사: SIGMA, 주문 번호: T-4152번)
1mM 1,10-페난트롤린(제조사: SIGMA, 주문 번호: P-9375번)
b)배양 완충액;
25mM TES(제조사: SIGMA, 주문 번호: T-4152번)
1mM 1,10-페난트롤린(제조사: SIGMA, 주문 번호: P-9375번)
0.1% 알부민, 소(제조사: SIGMA, 주문 번호: A-7906번)
140㎍/㎖ 바시트라신(제조사: SIGMA, 주문 번호: B-0125번)
1mM 디티오트레이톨(제조사: SIGMA, 주문 번호: D-0632번)
1μM 캅토프릴-1-[(2S)-3-머캅토-2-메틸프로피오닐]-L-프롤린
완충액 둘 다 5mol NaOH를 사용하여 pH 6.8로 조정한다.
3. 막 제제:
기니아-피그 회장을 조심스레 브러싱하여 장내 함유물로부터 대강 제거하고 0.9%농도의 NaCl 용액에서 세척한다.
약 2㎝ 길이의 회장 조각을 빙냉의 TES 완충액(약 1g/10㎖)로 옮겨 빙욕에서 약 30초동안 울트라투랙스(Ultraturrax)를 사용하여 균질화시킨다. 이어서 균등질을 3겹의 가아제를 통해 여과하고 여액을 50,000g/10분에서 원심분리한다.
상등액을 제거하고, 펠릿을 동일한 용적의 TES 완충액에서 재균질화시키고 50,000g/10분에서 재원심분리한다. 펠릿을 배양 완충액(약 1g/5㎖)에서 재균질화시키고 펠릿 2㎖씩 크리오튜브내에서 -70℃로 냉각시킨다.
완성된 막 현탁액의 단백질 농도는 LOWRY에 따라 측정하여 약 15㎍/100㎕이어야 한다.
4. 결합 실험:
모든 배양은 실온에서 60분 동안 미세적정 플레이트(96×300㎕) 상에서 200㎕ 용적으로 수행한다. 모든 혼합물은 배양 완충액 내에 있다. 마지막에, 방사선리간드 50㎕, 실험할 제제 50㎕ 및 막 현탁액 100㎕를 연속하여 미세적정 플레이트의 구멍으로 피펫팅한다.
a) 포화 실험 (방사선 포화):
3H-브라디키닌 용액의 제조: 포화 실험에 있어서, 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 및 3.0nmol/ℓ 농도를 사용하는데, 이는 0.05 내지 3.0pmol/㎖에 상응한다. 적합한 희석 용액을 제조한 후, 샘플당 50㎕씩 초기에 유입한다.
비특이적 결합: 방사성 리간드의 각각의 농도에 대해 비특이적 결합을 측정해야 한다. 고농도(1 내지 100μ㏖)의 비표지된 리간드, 브라디키닌 수용체의 다른 길항제 또는 효능제를 첨가하여 이를 수행할 수 있다. 이 실험에서 HOE 140(10μ㏖/ℓ)을 사용한다. 마지막에, 1.862㎎을 디메틸 술폭사이드(DMSO) 1㎖ 에 용해시켜 배양 완충액으로 1:25로 희석하고 본 용액 50㎕를 미세적정 플레이트중의 샘플에 가한다. 막 현탁액 100㎕를 가하여 반응을 개시한다.
b) 경쟁 실험(IC50):
이 실험에서는 일정량의 방사성 리간드(0.25 내지 0.3nmol/ℓ3H-브라디키닌) 및 다양한 농도의 비표지된 효능제 또는 길항제를 사용한다.
10-5내지 10-10㏖/ℓ의 농도에서 실험할 제제 또는 표준물 50㎕를 각각의 경우의3H-브라디키닌 용액 50㎕에 가하고 막 현탁액 100㎕를 가하여 반응을 개시한다. 이 실험에서 또한 세개씩 측정하고 세 개의 샘플을 10μ㏖/ℓ HOE 140과 함께 배양하여 비특정이적 결합을 측정한다.
경쟁에 대해 실험할 제제를 1m㏖/ℓ의 농도로 디메틸 술폭사이드(DMSO)중에서 완전 용해시키고, 이어서 DMSO로 추가로 희석한다. 이어서 이 용액을 배양 완충액으로 1:25로 희석한다.
배양후, 0.1% PEI(폴리에틸렌이민)로 미리 습윤화시킨 왓트만(Whatmann) GF/B 여과지 조각을 통해 스카트론(Skatron) 세포 수확기로 샘플을 여과 분리하고 샘플당 빙냉 TES 10㎖로 세척한다. 습기가 잔존하는 여과기에 미니-신틸레이션(mini-scintilation)으로의 구멍을 뚫어 신틸레이터 3㎖로 채운다.
약 12시간의 침지후, 샘플을 단시간 진탕하고 베타-카운터로 측정한다.
c) 선별:
1차 선별에서는, 통상적으로 1 내지 2가지 농도(10-5및 10-6㏖/ℓ)의 실험 제제만을 사용한다. 50% 이상의 방사선리간드의 치환이 최고 농도에서 검출가능한 경우, 8가지 이상의 농도를 사용하여 완전 분석(경쟁 실험)한다.
4. 평가:
리간드 프로그램 팩키지(LIGAND program package)(McPherson, Minson ＆ Rodbard, 판매원: Elsevier-BIOSOFT)의 방법으로 평가하는데, 이는 IC50및 Ki수치 측정을 위해 필요한 계산을 수행한다. 또한 이 프로그램은 스캣차드(SCATCHARD) 플롯, 힐(HILL) 플롯 또는 호프스티(HOFSTEE) 플롯뿐만 아니라 포화 또는 치환 곡선을 그래프상으로 설명한다.
5. 실험 결과:
상기 언급한 과정에 따라, 하기 Ki수치를 기술된 화학식 1의 벤질옥시-치환된, 융합 N 헤테로사이클의 대표적인 화합물로서 실시예 1, 6, 9, 13, 20 및 27의 화합물에 대해 측정했다:
실시예 Ki[nM]
1 8.3
6 0.1
9 6.0
13 17.4
20 1.0
27 5.4
또한, 화학식 1의 화합물의 브라디키닌-길항제 작용의 측정에 있어서, 기니아-피그 회장의 브라디키닌-유도된 수축에 대한 화합물의 효과를 하기 프로토콜에 따라서 측정할 수 있다:
약 300g 중량의 기니아-피그(Morioth strain,♂♀)를 경부 탈구시켜 방혈시킨다. 회장을 약 20㎝의 길이로 절개하고 티로이드 용액(리코더 주사기)으로 세정한 후 장내 함유물로부터 제거한다. 이어서 이를 1.5㎝ 길이로 나누어 자른다. 이를 10㎖ 용량의 기관욕 중에 고정시켜, 티로이드 용액으로 채우고 신장-측정 스트립(등률성 수축 측정)에 연결시킨다. 예비하중은 1g이다. 티로이드 용액을 수욕 중에서 37℃로 가온하고 압축된 대기와 함께 발포시킨다. 30분후, 실험을 개시한다. 생물학적 제로 라인을 기록한 후, 4×10-8㏖/ℓ의 최종 농도로 브라디키닌을 기관욕마다 가하고 농도를 기록한다. 이어서 티로이드 용액으로 3분간세정하고 20분간 휴지한 후 브라디키닌을 다시 가한다. 최대치의 수축을 수득한다(대조군). 다시 세정하고 휴지한다. 이어서, 브라디키닌 길항제를 가한다(작동 시간 10분). 이어서, 브라디키닌을 다시 가하고 이어서 발생하는 수축을 대조군의 수축과 비교한다. 실험을 펜 기록기상에 기록한다.
티로이드 용액(mM):
NaCl 137
글루코즈 5.05
KCl 2.68
NaHCO311.9
NaH2PO40.47
MgCl2×2H2O 0.49
CaCl2×2H2O 0.68
확대기: TF6 V3 Fleck, Mainz
펜 기록기: Goerz Metrawatt SE 460, BBC
브라디키닌: Bachem
따라서, 실시예 6 및 실시예 20의 화합물은, 예를 들어 상기 방법으로 측정한 하기 IC50수치를 갖는다:
실시예 IC50
6 3.5×10-7M
20 5.6×10-8M
경구 투여형태 또는 점막에의 도포를 위해, 활성 화합물을 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 같은, 이러한 목적에 통상적인 첨가제와 혼합하고 통상적인 방법으로 정제, 코팅된 정제, 경질캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 현탁액 또는 수성, 알콜성 또는 유성 용액과 같은 적합한 투여형태로 제조한다. 사용가능한 불활성 담체로는, 예를 들어 아라비아 검, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토즈, 글루코즈, 마그네슘 스테아릴 퓨마레이트 또는 전분, 특히 옥수수전분을 들 수 있다. 이러한 경우, 건식 및 습식 분말로서 둘 다 제조할 수 있다. 적합한 유성 부형제 또는 용매로서는 예를 들어 해바라기유 및 대구-간유와 같은 식물성 또는 동물성 오일을 들 수 있다.
국소 도포용 제제는 수성 또는 유성 액제, 로션, 유제 또는 겔, 연고 또는 지방성 연고, 또는 가능한 경우 분무 형태로 존재가능한데, 여기서 필요한 경우 중합체를 가하여 접착성을 개선시킬 수 있다.
비강내 투여형태에 있어서, 화합물을 안정화제 또는 불활성 희석제와 같은, 이러한 목적에 통상적인 첨가제와 혼합하고 통상적인 방법으로 수성, 알콜성 또는 유성 현탁액 또는 수성, 알콜성 또는 유성 용액과 같은 적합한 투여형으로 한다. 킬레이팅제, 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 시트르산, 타르타르산 또는 이의 염을 수성 비강내 제제에 가할 수 있다. 비강 액제를 계량된 분무기의 방법으로 또는 점성-강화 성분을 갖는 비강 점적제 또는 비강 겔 또는 비강 크림으로서 투여할 수 있다.
기술된 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 적합한 이의 염은 유효한 브라디키닌 길항제이다. 따라서, 브라디키닌 및 브라디키닌-유사 펩타이드가 매개, 야기 또는 조력하는 모든 병리학적 상태를 치료 및/또는 예방하기 위해 이를 사용할 수 있다. 이는 특히, 알레르기, 염증, 자가면역질환, 쇼크, 통증 및, 더욱 특히, 천식, 기침, 기관지염, 비염, 만성 폐쇄 폐질환, 폐렴, 폐혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 과민성 쇼크, 산재성 혈관내 응고장애, 관절염, 류마티즘, 골관절염, 요통, 염증-유도 골흡수, 결막염, 홍채염, 두통, 편두통, 치통, 등통, 암-관련 통증, 수술후 통증, 외상(창상, 화상 등), 발진, 홍반, 부종, 습진, 피부염, 대상포진, 포진, 소양증, 건선, 태선, 염증성 장내 질환, 간염, 췌장염, 위염, 식도염, 영양 알레르기, 궤양, 과민성 배변, 협심증, 뇌성 부종, 저혈압, 혈전증, 두개와 대뇌 및 척추 외상, 조숙성 출산, 동맥경화증, 악성 복수, 종양 전이, 종양 대뇌 부종, 뇌 열손상, 바이러스 질환, 간경변 및 알츠하이머병을 포함한다.
β항하에서 화학식 1의 화합물로부터 제외된 화학식 1의 화합물을 간경변 및/또는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방용으로 이와 같이 사용할 수 있다.
또한 브라디키닌이 프로스타글란딘, 류코트리엔, 타키키닌, 히스타민, 트롬복산과 같은 매개체의 방출과 관련되어 있는 것으로 공지되어 있기 때문에, 따라서 화학식 1의 화합물은 또한 이러한 매개체가 야기하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 잠재력을 갖는다.
따라서, 본 발명은 또한 치료제로서의 화학식 1의 화합물의 용도 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적인 제제에 관한 것이다.
약제학적인 제제 및 치료제는 무기 또는 유기 약제학적으로 이용가능한 부형제와 함께 -개별적으로 또는 배합물로- 유효량의 화학식 1의 활성 성분을 포함한다.
장내, 비경구적(예를 들면, 피하, 근육내, 정맥내와 같음), 설하, 피외, 비강, 직장, 질내, 협내 또는 흡입으로 투여할 수 있다. 활성 화합물의 투여량은 온혈종, 체중, 나이 및 투여방법에 의한다.
본 발명의 약제학적인 제제를 그 자체로서 공지된 용해, 혼합, 과립화 또는 코팅 방법으로 생성한다.
흡입에 의한 투여에 있어서, 불활성 담체 기체를 사용하는 분무기 또는 압축된 기체 팩을 사용할 수 있다.
정맥, 피하, 피외 또는 피내 투여에 있어서, 필요한 경우 약제학적으로 허용되는 보조제, 예를 들어 등장화제 또는 pH 조절제, 및 용해화제, 유화제, 또는 다른 보조제와 함께를 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 액제, 현탁제 또는 유제로 유입한다.
체액내에 기술된 약제학물의 반감기가 부적합할 경우에는, 투입가능한 지연-방출 제제이 유용하다.
사용가능한 약제형은, 예를 들어 유성 결정성 현탁제, 거대캡슐제, 로드정 또는 이식정인데, 이는 조직-혼화성 중합체, 특히 예를 들어 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체 또는 사람의 알부민을 기재로 한 생분해성 중합체로부터 작제하는 것이 가능하다.
국소적이고 흡입으로 투여되는 형태에 있어서 적합한 투여량의 범위는 0.01 내지 5㎎/ℓ를 함유하는 용액이고; 전신 투여형의 경우 0.01 내지 10㎎/㎏가 적합하다.
통상적으로, 체중의 0.1 내지 1000㎎/㎏의 양을 투여할 수 있다.
약어 목록:
abs. 무수
BOC 3급-부틸옥시카보닐
CH2Cl2디클로로메탄
DCI 탈착 화학 이온화
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
EA 에틸 아세테이트
ESI 전자 분무 이온화
FAB 급속 원자 충격
M.p. 융점
satd 포화
h 시간
Hal 할로겐
MeOH 메탄올
min 분
RT 실온
TOTU O-[시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄- 테트라플루오로보레이트
dec. 분해
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1
8-[6-클로로-2-시아노-3-(N-에틸아미노카보닐글리실-N-메틸)아미노-벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
a) 3-클로로-2-메틸-6-니트로벤조니트릴
무수 DMF 100㎖중의 2,6-디클로로-3-니트로톨루엔 10g(49m㏖) 및 CuCN 4.8g(54.0m㏖)의 용액을 150℃에서 6시간 동안 교반하고, 추가로 CuCN 2.4g(27.0 n㏖)을 4시간 후에 가한다. 용매를 분리 제거하고 수득한 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 침착된 침전물을 여과 제거하고 가온한 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 배합된 에틸 아세테이트 용액을 H2O, 희석 암모니아 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시키고 농축 건조시킨다. 생성된 황색, 결정성 잔사를 용매로서 EA/n-헵탄 1:10을 사용하여 SiO2상에서 칼럼 그로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물 5.8g을 황색 결정형으로 수득한다.
융점: 93 내지 96℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:2)=0.39
MS(DCI): 197(M+H)
b) 6-클로로-2-시아노-3-니트로벤질 브로마이드
클로로벤젠 100㎖중에서 실시예 1a)로부터의 화합물 5.0g(25.4m㏖) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 8.0g(28.0m㏖)의 현탁액을 벤조일 퍼옥사이드 300㎎를 가한 후 110℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 용액을 고도의 진공에서 건조 상태로 농축시키고, 결정성의 갈색 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨다. CH2Cl2용액을 H2O, 5%농도 Na2SO3용액, H2O, 10%농도 NaHCO3용액으로 세척하고, 최종적으로 NaCl 용액을 포화시킨다. SiO2(EA/n-헵탄 1:4)상에서 잔사를 건조, 농축 및 칼럼 그로마토그래피 정제하여 베이지색 결정으로 표제 화합물 3.5g을 수득한다.
융점: 89℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:2)=0.28
MS(DCI): 275/277(M+H)
c) 8-(6-클로로-2-시아노-3-니트로벤질옥실)-2-메틸퀴놀린
무수 DMF 15㎖중의 8-하이드록시퀴날딘 1.4g(9.0m㏖) 및 Cs2CO32.93g(9.0m㏖)의 현탁액을 아르곤 대기하의 실온에서 30분 동안 교반한다. 무수 DMF 15㎖중에서 실시예 1b)로부터의 화합물 2.5g(9.0m㏖)의 용액을 적가한다. 생성된 황색 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 고도의 진공에서 건조 상태로 농축시켜 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 H2O, 10% NaHCO3, 5% NaHSO4및 NaCl 포화 용액으로 연속적으로 세척한다. MgSO4상에서의 건조, 농축 및 EA로부터의 재결정화로 황색 결정형으로 표제 화합물 2.4g을 수득한다.
융점: 212 내지 215℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:2)=0.11
MS(DCI): 354(M+H)
d) 8-(3-아미노-6-클로로-2-시아노벤질옥실)-2-메틸퀴놀린
실시예 1c)로부터의 화합물 2.0g(5.5m㏖)을 EA 60㎖에 용해시키고 SnCl2×2H2O 6.2g(27.5m㏖)로 처리한다. 생성된 현탁액을 환류하에서 40분 동안 교반한다. 이를 농축 건조시켜 잔사를 H2O에 용해시키고 2N NaOH를 가하여 pH를 9에 조정한다. 침착하는 침전물을 흡인으로 여과 제거하고 가온한 CH2Cl2로 교반함으로써 수회 세척한다. CH2Cl2용액을 농축하여 담갈색 고체형으로 표제 화합물 1.4g을 수득한다.
융점: 248 내지 251℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄)=0.13
MS(DCI): 324(M+H)
e) 8-[6-클로로-2-시아노-3-(N-프탈로일글리실)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
CH2Cl2100㎖중의 실시예 1d)로부터의 화합물 1.4g(4.4m㏖), DMAP 540.0㎎(4.4m㏖), 피리딘 355㎕(4.4m㏖) 및 프탈이미도아세틸 클로라이드 2.2g(6.6m㏖)를 환류하에 45분 동안 교반한다. 반응 용액을 H2O로 세척하여, Na2SO4상에서 건조 농축시킨다. 수득한 잔사를 염화메틸렌으로부터 재결정화시켜 정제한다. 표제 화합물1.2g을 수득한다.
융점: 209℃
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)=0.72
MS(DCI): 511(M+H)
f) 8-[6-클로로-2-시아노-3-(N-프탈로일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 1e)에서의 1.2g(2.3m㏖) 화합물을 113.0㎎(2.3m㏖) NaH(오일 중의 50% 농도 현탁액) 현탁액에 15㎖ 무수 DMF중에서 가하여 0℃로 냉각한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서 요오드화메틸 163㎕(2.6m㏖)을 적가하고 반응 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 이를 냉각시키고 H2O 30㎖를 가하여 반응을 종결한다. CH2Cl2200㎖를 가하고, 혼합물을 H2O로 세척하여, Na2SO4상에서 건조 농축시킨다. 용출제로서 CH2Cl2/MeOH 20:1을 사용하여 SiO2상에서 잔사를 칼럼 그로마토그래피시켜 무정형 고체로서 표제 화합물 1.0g을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:1)=0.12
MS(FAB): 525(M+H)
g) 8-[6-클로로-2-시아노-3-(N-글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
CH2Cl2/메탄올(3:1) 20㎖ 중에서 실시예 1f)로부터의 화합물 850.0mg(1.6m㏖) 및 히드라진 1수화물 160㎕(3.2mmol)의 용액을 환류하에 2시간 동안 교반한다. 이어서 반응 용액을 수중 현탁시키고, 2N NaOH를 가하여 pH를 12에 조정하고 혼합물을 CH2Cl2를 사용하여 3회 추출한다. 배합된 CH2Cl2추출물을 Na2SO4상에서 건조 농축시키고 수득한 잔사를 SiO2(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물 360.0mg을 무정형 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)=0.23
MS(DCI): 395(M+H)
h) 8-[6-클로로-2-시아노-3-(N-에틸아미노카보닐글리실-N-메틸)아미노-벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 1g)로부터의 화합물 130.0mg(0.3m㏖) 및 에틸 이소시아네이트 52㎕(0.6mmol)의 용액을 환류하에 45분 동안 교반한다. 이를 농축 건조시키고, 잔사를 EA로 교반하여 세척하고 표제 화합물을 백색의 무정형 고체로서 여과 분리시킨다. 고도의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 66.0mg을 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)=0.32
MS(DCI): 466(M+H)
실시예 2
8-[6-클로로-2-시아노-3-[N-(4-트랜스-트리플루오로메틸신나모일글리실)-N-메틸]아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
a) 트랜스-4-트리플루오로메틸신나모일 클로라이드
트랜스-4-트리플루오로메틸신남산 200.0mg(0.92mmol)을 염화티오닐 200㎕로 처리한다. DMF 2방울을 가한 후, 수득한 반응 용액을 75℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 이를 농축 건조시키고, 잔사를 톨루엔에서 2회 수득하고 다시 농축 건조시킨다. 고도의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 237.0mg을 담황색의 무정형 분말로서 수득한다.
b) 8-[6-클로로-2-시아노-3-[N-(4-트랜스-트리플루오로메틸신나모일글리실)-N-메틸]아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
CH2Cl24㎖ 중에서 실시예 1g)로부터의 화합물 100.0mg(0.253mmol), 실시예 2a)로부터의 화합물 119.0mg(0.506mmol) 및 트리에틸아민 35㎕(0.253mmol)의 용액을 환류하에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물세척하고 NaCl 용액을 포화시키고, Na2SO4상에서 건조 농축시킨다. 생성된 유성 잔사를 SiO2(CH2Cl2/MeOH 40:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 표제 화합물 102mg을 무정형 분말로서 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1)=0.32
MS(FAB): 593(M+H)+
실시예 3
8-[6-클로로-2-시아노-3-[N-(3-메톡시신나모일글리실)-N-메틸]아미노-벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
a) 트랜스-3-메톡시신나모일 클로라이드
실시예 2a)에서 제시된 방법으로 표제 화합물을 제조한다. 3-메톡시신남산100.0mg(0.562mmol)으로부터, 표제 화합물 120.0mg을 무정형 고체로서 수득한다.
b) 8-[6-클로로-2-시아노-3-[N-(3-메톡시신나모일글리실)-N-메틸]아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 1g)로부터의 화합물과 실시예 3a)로부터의 화합물을 실시예 2b)에서 제시된 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 1g)로부터의 화합물 100.0mg(0.253mmol)로부터, 표제 화합물 77.0mg을 담황색 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1)=0.20
MS(FAB): 554(M+H)+
실시예 4
8-[6-클로로-2-시아노-3-[N-(메톡시카보닐부타노일글리실)-N-메틸]-아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
무수 DMF 8㎖ 중에서 모노메틸 글루타레이트 57㎕(0.456m㏖), 에틸(E)-시아노하이드록시미노아세테이트 65.0㎎(0.456m㏖), N-에틸디이소프로필아민 155㎕(0.912m㏖) 및 TOTU 150.0㎎(0.456m㏖)을 실시예 1g)로부터의 화합물 180.0㎎(0.456m㏖) 용액에 가한다. 혼합물을 아르곤 하의 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 이어서 10%농도 KHSO4용액 및 NaHCO3포화 용액으로 세척한다. Na2SO4상에서 건조, 농축시키고 용출제로서 CH2Cl2/MeOH 40:1을 사용하여 SiO2상에서 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물 156mg을 담황색의 무정형 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1)=0.28
MS(FAB): 523(M+H)+
실시예 5
8-[6-클로로-2-시아노-3-[N-(4-카복시부타노일글리실)-N-메틸]아미노-벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
메탄올 3㎖ 중에서 실시예 4로부터의 화합물 99.0mg(0.189mmol) 용액을 1N NaOH 용액 387㎕(0.387m㏖)로 처리하고 실온에서 14시간 동안 교반한다. 반응 용액을 농축 건조 시키고, 잔사를 소량의 H2O에 용해시키며, 2N HCl을 가하여 용액의 pH를 5로 조정하고 침착된 침전물을 흡인으로 여과 제거한다. SiO2(CH2Cl2/MeOH 10:1)상에서 칼럼 크래마토그래피로 정제하여 표제 화합물 45㎎을 담황색의 무정형 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)=0.11
MS(ESI): 509(M+H), 523(M+Na+H)+
실시예 6
8-[6-클로로-2-시아노-3-[N-(4-아미노부틸아미노카보닐글리실)-N-메틸]아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린 비스플루오로아세테이트
a) 8-[6-클로로-2-시아노-3-[N-(4-3급-부틸옥시카보닐)아미노부틸아미노-카보닐글리실-N-메틸]아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
N-BOC-1,4-디아미노부탄 77.5㎕(0.405m㏖)을 아르곤 대기 하에서 무수 DMF 2㎖중에 용해하고, 용액을 N-에틸디이소프로필아민 68.9㎕(0.405m㏖) 및 N,N-카보닐디이미다졸 66.0㎎(0.405m㏖)로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 실시예 1g)로부터의 화합물 160㎎(0.405m㏖)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 이를 EA로 희석하여, Na2CO3포화 용액 및 10%농도 KHSO4용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조 농축시킨다. 고도의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 86mg을 무정형의 베이지색 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)=0.33
MS(FAB): 609(M+H)+
b) 8-[6-클로로-2-시아노-3-[N-(4-아미노부틸아미노카보닐)글리실-N-메틸]-아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린 비스트리플루오로아세테이트
CH2Cl24㎖ 중에서 실시예 6a로부터의 화합물 80.0㎎(0.131㏖) 용액을 트리플루오로아세트산 330㎕로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축 건조시키고, 잔사를 톨루엔에 2회 용해시키고 다시 농축 건조시킨다. 결정성 잔사를 n-헵탄으로 적정하고, 흡인으로 여과 제거하고 고도의 진공에서 건조시킨다. 표제 화합물 78mg을 무정형의 베이지색 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2/MeOH/Na4OH 10:1:0.1)=0.05
MS(ESI): 509(M+H)+
실시예 7
[3-클로로-6-[(3-에틸우레이도)아세틸메틸아미노]-2-(2-메틸퀴놀린-8-일옥시메틸]벤즈아미드
에탄올 2㎖ 중에서 실시예 1h)로부터의 화합물 170.0㎎(0.365m㏖)을 3N Na2CO3용액 770㎕ 및 30%농도 H2O2용액 230㎕로 처리한다. 생성된 반응 용액을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 이를 농축시키고, 잔사를 H2O에 용해시켜 CH2Cl2로 추출한다. 배합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조 농축시키고, 잔사를 SiO2(CH2Cl2/MeOH 15:1)상에서 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물 87㎎을 무정형의 백색 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)=0.34
MS(ESI): 484(M+H)+
실시예 8
3-클로로-2-(2-메틸퀴놀린-8-일옥시메틸)-6-(N-메틸-[[3-(트랜스-4-트리플루오로메틸페닐)아크릴오일아미노]-N-아세틸]아미노)벤자미드
실시예 7)에서 제시된 방법으로 실시예 2)의 화합물 80.0㎎(0.134m㏖)으로부터 표제 화합물을 제조한다. 이러한 경우, 표제 화합물 44.0㎎이 백색의 결정성 고체로서 수득된다.
융점: 124℃(분해)
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)=0.44
MS(FAB): 611(M+H)+
실시예 9
N-[2-시아노-4-메톡시-3-(2-메틸퀴놀린-8-일옥시메틸)페닐]-2-(3-에틸우레이도)-N-메틸아세트아미드
a) 3-메톡시-2-메틸-6-니트로벤조니트릴
무수 메탄올 15㎖중의 나트륨 426g(20.14mol)을 실온에서 용해시킨다. 55℃로 가온된 무수 메탄올 45㎖ 중에서 이 용액을 2시간 동안 실시예 1a)로부터의 화합물 3.6g(18.31m㏖)에 적가시킨다. 55℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 농축시켜 잔사를 H2O/CH2Cl2에 용해시키고 유기상을 분리한다. 유기상을 물세척하고, Na2SO4상에서 건조 농축시킨다. 생성된 잔사를 SiO2(EA/n-헵탄 1:2)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.6g을 백색의 결정성 고체로서 수득한다.
융점: 128 내지 130℃
Rf(SiO2; EA/n-헵탄 2:1)=0.40
MS(DCI): 193(M+H)+
b) 2-시아노-6-메톡시-3-니트로벤질 브로마이드
실시예 9a)의 화합물 7.6g으로부터 표제 화합물을 실시예 1b)에서 제시된 방법으로 제조한다. 실시예 9a)로부터 화합물 6.0g(31.24mmol)을 수득한다.
융점: 137 내지 138℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:1)=0.29
MS(DCI): 271/273(M+H)+
c) 8-(2-시아노-6-메톡시-3-니트로벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
실시예 9b)의 화합물 및 8-하이드록시퀴날딘으로부터 표제 화합물을 실시예 1c)에서 제시된 방법으로 제조한다. 이러한 경우, 실시예 9b)로부터의 화합물6.6g(24.3mmol)으로부터 표제 화합물을 백색의 결정성 고체로서 수득한다.
융점: 227 내지 230℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 2:1)=0.10
MS(DCI): 350(M+H)+
d) 8-(3-아미노-2-시아노-6-메톡시벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
실시예 9c)로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 실시예 1d)에서 제시된 방법으로 제조한다. 실시예 9c)로부터의 화합물 6.15g(17.58mmol)으로부터 표제 화합물 3.6g을 수득한다.
융점: 188 내지 191℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 4:1)=0.20
MS(DCI): 320(M+H)+
e) 8-[2-시아노-6-메톡시-3-(N-프탈로일글리실)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 9d)로부터의 화합물을 실시예 1e)에서 제시된 방법으로 염화프탈이미도아세틸과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다. 실시예 9d)로부터의 화합물 2.6g(8.14mmol)으로부터 표제 화합물 3.06g을 수득한다.
융점: 102 내지 105℃
Rf(SiO2, CH2Cl24:19)=0.34
MS(ESI): 507(M+H)+
f) 8-[2-시아노-6-메톡시-3-(N-프탈로일글리실-N-메틸)아미노-벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 9e)로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 실시예 1f)에서 제시된 방법으로 제조한다. 실시예 9e)로부터의 화합물 2.4g(9.60mmol)으로부터 목적하는 화합물 2.2g을 무정형 분말로서 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/EA 4:1)=0.10
MS(ESI): 521(M+H)+
g) 8-[2-시아노-6-메톡시-3-(N-글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 9f)의 화합물로부터 표제 화합물을 실시예 1g)에서 제시된 방법과 유사하게 제조한다. 실시예 9f)로부터의 화합물 630.0㎎(1.21mmol)으로부터 표제 화합물 368.0㎎을 수득한다.
융점: 218 내지 220℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄)=0.12
MS(DCI): 391
h) 8-[2-시아노-6-메톡시-3-(N-에틸아미노카보닐글리실-N-메틸)-아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 9g)로부터의 화합물 80.0㎎(0.20mmol)을 실시예 1h)에서 제시된 방법으로 에틸 이소시아네이트와 반응시킨다. 표제 화합물 70.0㎎을 수득한다.
융점: 109 내지 111℃
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH 18:2)=0.15
MS(FAB): 462(M+H)+
실시예 10
8-[3-(N-(4-트랜스-트리플루오로메틸신나모일글리실)-N-메틸아미노)-2,6-디메틸-벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
a) 2,6-디메틸-3-니트로벤조산
2,6-디메틸벤조산 13.5g(90.0mmol)을 농 황산 용액 25㎖ 및 65% 농도 HNO325㎖으로 분획 유입하고 0℃로 냉각한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 침착된 침전물을 흡인으로 여과 제거하고 건조시킨다. 표제 화합물 15.5g을 수득한다.
융점: 109℃
MS(DCI): 196(M+H)+
b) 2,6-디메틸-3-니트로벤질 알콜
CH2Cl230㎖ 중의 벤질트리에틸암모늄 보로히드리드 4.2g(20.4mmol)을 0℃에서 트리메틸클로로실란 2.6㎖(20.4m㏖)로 처리한다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, CH2Cl210㎖ 중에서 실시예 10a)로부터의 화합물 2.0g(10.2mmol) 용액을 본 반응 용액에 적가한다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 5%농도 NaHCO3용액 상에 붓고 이어서 EA로 3회 추출한다. 배합된 유기상을 5%농도 NaHCO3용액, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조 농축한다. 고도의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 700.0㎎을 수득한다.
Rf(SiO2, EA)=0.31
MS(DCI): 182(M+H)+
c) 2,6-디메틸-3-니트로벤질 트리플루오로메탄술포네이트
실시예 10b)로부터의 화합물 340.0㎎(1.80m㏖) 용액을 아르곤 대기 하에서 트리에틸아민 200.0㎎(1.80m㏖) 및 염화메탄술포닐 230.0㎎(18m㏖)으로 처리한다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2로 수회 추출한다. 배합된 CH2Cl2추출물을 MgSO4상에서 건조 농축시키고, 잔사를 고도의 진공에서 건조시킨다. 표제 화합물 450.0㎎을 수득한다.
MS(DCI): 260(M+H)+
d) 8-(2,6-디메틸-3-니트로벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
무수 DMF 2㎖ 중에서 8-하이드록시-2-메틸퀴놀린 270.0㎎(1.70m㏖), 실시예 10c)로부터의 화합물 450.0㎎(1.70m㏖) 및 Cs2CO3570.0㎎(1.70m㏖)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 3급-부틸 에테르로 처리하고, 2N NaOH로 2회 세척하여 MgSO4상에서 건조시킨다. 농축 및 고도의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 510.0㎎을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:1)=0.48
MS(DCI): 323(M+H)+
e) 8-(3-아미노-2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
실시예 10d)의 화합물로부터 표제 화합물을 실시예 1d)에서 제시된 방법으로 제조한다. 실시예 10d)로부터의 화합물 500.0㎎(1.5mmol)으로부터 표제 화합물 450.0㎎을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1)=0.21
MS(DCI): 293(M+H)+
f) 8-[2,6-디메틸-3-(N-프탈로일글리실)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 10e)로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 실시예 1e)에서 제시된 방법으로 제조한다. 실시예 10e)에서의 화합물 440.0㎎(1.4mmol)으로부터 표제 화합물 630㎎을 수득한다.
Rf(SiO2, EA)=0.42
MS(DCI): 480(M+H)+
g) 8-[2,6-디메틸-3-(N-프탈로일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 10f)의 화합물로부터 표제 화합물을 실시예 1f)에서 제시된 방법으로 제조한다. 실시예 10f)로부터의 화합물 610.0㎎(1.27mmol)으로부터 표제 화합물 480.0㎎을 담황색의 오일로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:1)=0.19
MS(DCI): 494(M+H)+
h) 8-[2,6-디메틸-3-(N-글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 10g)의 화합물로부터 표제 화합물을 실시예 1g)에서 제시된 방법으로 제조한다. 실시예 10g)로부터의 화합물 470.0㎎(0.96mmol)으로부터 표제 화합물 180.0㎎을 담황색의 오일로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄)=0.14
MS(DCI): 364(M+H)+
i) 8-[3-(N-(트랜스-4-트리플루오로메틸신나모일글리실)-N-메틸아미노)-2,6-디메틸벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
무수 DMF 4㎖중에서 실시예 10h)로부터의 화합물 175.0㎎(0.48m㏖), 4-트랜스-트리플루오로메틸신남산 107㎎(0.49m㏖), DCC 102.0㎎(0.49m㏖) 및 N-하이드록시벤조트리아졸 100.0㎎(0.49m㏖)을 아르곤 대기 하의 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 반응 혼합물을 EA로 희석하고, Na2CO3포화 용액 및 10%농도 NaHSO4용액으로 세척하여 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 SiO2(EA)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물 50mg을 무정형 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA)=0.40
MS(FAB): 562(M+H)+
실시예 11
8-[6-클로로-2-메톡시-3-(N-(4-트랜스-트리플루오로메틸신나모일글리실)-N-메틸아미노)벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
a) 2-클로로-6-메톡시- 및 6-클로로-2-메톡시-3-니트로톨루엔
DMF 200㎖ 중의 메탄올 5.8㎖(0.145㏖)을 0℃에서 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 농도 현탁액) 5.8g(0.145㏖) 현탁액에 가한다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 2,6-디클로로-3-니트로벤젠 30g(0.145㏖)을 분획하여 가하고, 이 온도를 약 20℃까지 상승시킨다. 이어서 혼합물을 1.5시간 동안 냉각없이 교반하고, 얼음 약 300g을 가한 후 에틸 아세테이트(3×800㎖)로 3회 추출한다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 용출제로서 EA/n-헵탄을 사용하여 SiO2상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 두 가지의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
α) 2-메톡시-6-클로로-3-니트로벤젠
수율: 8.0g
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:2)=0.4
MS(DCI): 202(M+H)
β) 2-클로로-6-메톡시-3-니트로벤젠
수율: 2.6g
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:2)=0.25
MS(DCI): 202(M+H)
b) 2-메톡시-6-클로로-3-니트로벤질 브로마이드
클로로벤젠 50㎖ 중에서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 5.8g(20.0m㏖) 및 아조비스이소부티로니트릴 0.5g을 110℃에서 실시예 11aα)로부터의 2-메톡시-6-클로로-3-니트로톨루엔 8.0g(40.0m㏖) 용액에 분획하여 가한다. 1시간 후, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 3.0g(10m㏖) 및 아조비스이소부티로니트릴 0.2g을 다시 가한다. 추가로 1.5시간 후, 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 500㎖을 반응 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 Na2SO3포화 용액, Na2CO3용액 및 NaCl 용액으로 각각 일회 세척하고, MgSO4로 건조 농축시킨다. 표제 화합물 10.2g을 무정형 분말형으로 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:4)=0.45
MS(DCI): m/e=280(M+H)
c) 8-(2-메톡시-3-니트로-6-클로로벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
DMF 65㎖ 중에서 Cs2CO310.8g(33.9mmol)을 실온에서 8-하이드록시-2-메틸퀴놀린 5.0g(33.9mmol) 용액에 가한다. 30분 동안 교반한 후, 실시예 11b)로부터의 화합물 9.5g(34.0m㏖)을 반응 용액에 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물처리하고, 수득한 침전물을 흡인으로 여과 제거하여 EA 50㎖로 세척한다. 고도의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 10.4g을 무정형의 분말로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:1)=0.40
MS(FAB): m/e=359(M+H)
d) 8-(2-메톡시-3-아미노-6-클로로벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
EA 60㎖중에서 실시예 11c)로부터의 화합물 4.9g(13.7m㏖) 화합물을 SnCl2×2H2O 15.0g(66.6m㏖)으로 처리하고 수득한 현탁액을 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 이를 진공에서 농축시키고 이어서 수득한 잔사를 20%농도 NaOH 용액으로 처리한다. CH2Cl2로 수회 추출하고, CaCl2상에서 배합된 유기상을 건조 및 농축시켜 표제 화합물 4.2g을 수득한다.
Rf(EA/n-헵탄 1:1)=0.15
MS(DCI): m/e=329(M+H)
e) 8-(2-메톡시-3-프탈로일글리실아미노-6-클로로벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
N-메틸피롤리돈 30㎖ 및 피리딘 10㎖ 중에서 실시예 11d)로부터의 화합물 3.3g(10m㏖) 및 DMAP 1.2g(10m㏖)을 염화프탈로일글리실 3.4g(15.0m㏖)으로 처리한다. 혼합물을 1.5시간 동안 50℃로 가열하고, 이어서 0℃로 냉각한 후 H2O 30㎖를 연속해서 가한다. 침착된 침전물을 흡인으로 여과 제거하고 EA 100㎖로 세척한다. 표제 화합물 4.3g을 무정형의 분말로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:1)=0.10
MS(FAB): m/e=516(M+H)
f) 8-[2-메톡시-3-(N-메틸-N-프탈로일글리실)아미노-6-클로로벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
DMF 40㎖ 중에서 수소화나트륨(60% 농도 현탁액) 313.0㎎(8m㏖)을 0℃에서 실시예 11e)로부터의 화합물 3.7g(7.1m㏖) 용액에 가한다. 30분후, 요오드화메틸 0.5㎖(8.0m㏖)을 주입한다. 이어서 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, H2O 75㎖를 가한다. 침착된 침전물을 흡인으로 여과 제거하고 냉 메탄올 30㎖로 세척한다. 표제 화합물 3.3g을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:1)=0.12
MS(FAB)=m/e=530(M+H)+
g) 8-[2-메톡시-3-(N-메틸-N-글리실)아미노-6-클로로벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
에탄올 60㎖ 중에서 실시예 11f)로부터의 화합물 1.4g(2.8m㏖) 및 히드라진 수화물 0.54㎖(11.2mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이를 농축하고, CH2Cl240㎖를 가하고, 혼합물을 여과하여 고체 잔사를 CH2Cl240㎖로 추출한다. CH2Cl2용액을 농축시켜 표제 화합물 0.9g을 담황색의 거품으로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/CH3OH 1:1)=0.20
MS(FAB): m/e=400(M+H)
h) 8-[6-클로로-2-메톡시-3-(N-4-트랜스-트리플루오로메틸신나모일글리실-N-메틸아미노)벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 2b)에서 제시된 방법으로 실시예 11g)로부터의 화합물을 실시예 2a)로부터의 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 11g)로부터의 화합물 250.0㎎으로부터 목적하는 화합물 140.0㎎(0.62mmol)을 무정형의 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA)=0.40
MS(DCI): 598(M+H)+
실시예 12
8-[6-클로로-2-메톡시-3-(N-(3-(2-푸릴)아크릴글리실)-N-메틸)아미노-벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 4)에서 제시된 방법으로 실시예 11g)로부터의 화합물을 β-푸릴아크릴산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 11g)로부터의 화합물 200㎎(0.5mmol)으로부터 표제 화합물 39㎎을 제조한다.
Rf(SiO2, EA)=0.20
MS(FAB): 520(M+H)+
실시예 13
8-[6-클로로-2-하이드록시-3-(N-(트랜스-4-메틸신나모일글리실-N-메틸)-아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
a) 8-[6-클로로-2-메톡시-3-(N-(트랜스-4-메틸신나모일글리실-N-메틸)-아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 10i)에서 제시된 방법으로 실시예 11g)로부터의 화합물을 Z-4-메틸신남산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 11g)로부터의 화합물 330㎎(0.83mmol)으로부터 표제 화합물 200㎎을 수득한다.
Rf(SiO2, EA):0.22
MS(FAB): 544(M+H)+
b) 8-[6-클로로-2-하이드록시-3-(N-(트랜스-4-메틸신나모일글리실-N-메틸)-아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
무수 CH2Cl210㎖중에서(CH2Cl2중에서) 실시예 13a)로부터의 화합물 200㎎(0.37m㏖) 및 1M 보론 트리브로마이드 용액 1.5㎖의 용액을 실온에서 72시간 동안 환류하에서 교반한다. 이어서 반응 용액을 에탄올 20㎖로 처리하여 농축 건조시킨다. 수득한 잔사를 H2O로 처리하고 수성 용액을 EA로 수회 추출한다. 배합된 EA 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조 농축시킨다. SiO2(EA)상에서 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물 50㎎을 무정형의 물질로 수득한다.
Rf(SiO2, EA)=0.37
MS(FAB): 530(M+H)+
실시예 14
8-[2-클로로-6-매톡시-3-(N-(4-트랜스-트리플루오로메틸신나모일글리실-N-메틸)-아미노)벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
a) 2-클로로-6-메톡시-3-니트로벤질 브로마이드
실시예 11b)에서 제시된 방법으로 실시예 11aβ)에서의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 11aβ)로부터의 화합물 2.2g(10.9mmol)으로부터 표제 화합물 2.8g을 무정형의 물질로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:4)=0.26
MS(DCI): 280(M+H)+
b) 8-(2-클로로-6-메톡시-3-니트로벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
실시예 11c)에서 제시된 방법으로 실시예 14a)에서의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 14a)로부터의 화합물 2.7g(9.6mmol)으로부터 표제 화합물 2.1g을 베이지색의 무정형 물질로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1)=0.38
MS(DCI): 359(M+H)+
c) 8-(2-클로로-6-메톡시-3-아미노벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
실시예 11d)에서 제시된 방법으로 실시예 14b)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 14b)로부터의 화합물 1.6g(4.5mmol)으로부터 표제 화합물 0.90g을 무정형의 황색 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:1)=0.13
MS(DCI): 329(M+H)+
d) 8-[2-클로로-6-메톡시-3-(N-프탈로일글리실)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 11e)에서 제시된 방법으로 실시예 14c)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 14c)로부터의 화합물 0.88g(2.68mmol)으로부터 표제 화합물을 0.81g을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄)=0.10
MS(DCI): 516(M+H)
e) 8-[2-클로로-6-메톡시-3-(N-프탈로일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 11f)에서 제시된 방법으로 실시예 14d)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 14d)로부터의 화합물 0.8g(1.6mmol)으로부터 표제 화합물 0.46g을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 2:1)=0.17
MS(DCI): 530(M+H)+
f) 8-[2-클로로-6-메톡시-3-(N-글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 11g)의에서 제시된 방법으로 실시예 14e)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 14e)로부터의 화합물 0.45g(0.85mmol)으로부터 표제 화합물 220㎎을 황색 오일형으로 수득한다.
Rf(SiO2, EA/MeOH 1:1)=0.05
MS(DCI): 400(M+H)+
g) 8-[2-클로로-6-메톡시-3-(N-(4-트랜스-트리플루오로메틸신나모일글리실]-N-메틸)아미노)벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 2b)에서 제시된 방법으로 실시예 14f)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 14f)로부터의 화합물 200㎎(0.50mmol)으로부터 표제 화합물 60.0㎎을 무정형의 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA)=0.31
MS(FAB): 598(M+H)+
실시예 15
8-[2-클로로-6-메톡시-3-(N-(3-(2-푸릴)아크릴글리실)-N-메틸)아미노-벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 10i)에서 제시된 방법으로 실시예 14f)로부터의 화합물을 β-푸릴아크릴산과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다. 실시예 14f)로부터의 화합물 150㎎(0.38mmol)으로부터 표제 화합물 35㎎을 무정형의 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA)=0.19
MS(ESI): 520(M+H)+
실시예 16
8-[2-메톡시-6-티오메틸-3-(N-(4-트랜스-트리플루오로메틸신나모일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
a) 8-(2-메톡시-3-니트로-6-메틸티오벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
무수 DMF 40㎖ 중에서 실시예 11c)로부터의 화합물 1.6g(4.50mmol) 용액을 아르곤 대기하에 티오메틸염나트륨 320㎎(4.5mmol)으로 처리한다. 반응 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후에 H2O 20㎖로 처리한다. 침착된 침전물을 흡인으로 여과 제거하고 H2O 100㎖로 세척하여 50℃의 진공에서 3시간 동안 건조한다. 표제 화합물 1.5g을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1)=0.37
MS(DCI): 371(M+H)+
b) 8-(3-아미노-2-메톡시-6-메틸티오벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
실시예 11d)에서 제시된 방법으로 실시예 16a)로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 16a)로부터의 화합물 1.45g(4.10mmol)으로부터 표제 화합물 1.27g을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1)=0.29
MS(FAB): 341(M+H)+
c) 8-[2-메톡시-6-메틸티오-3-N-프탈로일글리실)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 11e)에서 제시된 방법으로 실시예 16b)로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 16b)로부터의 화합물 1.20g(3.53mmol)으로부터 목적하는 화합물 1.35g을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 2:1)=0.65
MS(FAB): 528(M+H)+
d) 8-[2-메톡시-6-메틸티오-3-(N-프탈로일글리실-N-메틸)아미노-벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 11f)에서 제시된 방법으로 실시예 16c)로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 16c)로부터의 화합물 1.3g(2.5mmol)으로부터 목적하는 화합물 0.80g을 무정형의 담황색 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 2:1)=0.25
MS(FAB): 542(M+H)+
e) 8-[2-메톡시-6-메틸티오-3-(N-글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 11g)에서 제시된 방법으로 실시예 16d)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 16d)로부터의 화합물 760㎎(1.50mmol)으로부터 표제 화합물 390㎎을 무정형의 거품으로 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 2:1)=0.04
MS(FAB): 412(M+H)+
f) 8-[2-메톡시-6-티오메틸-3-(N-(4-트랜스-트리플루오로메틸신나모일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 2b)에서 제시된 방법으로 실시예 16e)에서의 화합물을 실시예 2a)에서의 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 16e)의 화합물 150㎎으로부터 표제 화합물 42㎎을 무정형의 물질로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA)=0.37
MS(FAB): 610(M+H)+
실시예 17
8-[2-메톡시-6-메틸티오-3-N-5-메톡시카보닐펜타노일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 4)에서 제시된 방법으로 실시예 16e)으로부터의 화합물을 모노메틸 아디페이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 16e)로부터의 화합물 200㎎으로부터 표제 화합물 69㎎을 수득한다.
Rf(SiO2, EA)=0.14
MS(FAB): 554(M+H)+
실시예 18
8-[6-메톡시-2-메틸티오-3-(3-(6-아세틸아미노피리미딘-3-일)아크릴오일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
a) 8-(6-메톡시-2-메틸티오-3-니트로벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
실시예 16a)에 기술된 방법과 유사하게 실시예 14b)로부터의 화합물을 티오메틸나트륨과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 14b)로부터의 화합물 4.0g(11.16mmol)으로부터 표제 화합물 3.0g을 무정형의 베이지색 분말로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:1)=0.19
MS(ESI): 371(M+H)+
b) 8-(3-아미노-6-메톡시-2-메틸티오벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
실시예 11d)에 기술된 방법으로 실시예 18a)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 18a)로부터의 화합물 2.7g(7.30mmol)로부터 목적하는 화합물 2.3g을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 2:1)=0.18
MS(DCI): 341(M+H)+
c) 8-(6-메톡시-2-메틸티오-3-(N-프탈로일글리실)아미노벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
실시예 11e)에 기술된 방법으로 실시예 18b)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 18b)로부터의 화합물 2.20g(6.47mmol)으로부터 표제 화합물 3.32g을 합성한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 2:1)=0.27
MS(ESI): 528(M+H)+
d) 8-(6-메톡시-2-메틸티오-3-(N-프탈로일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 11f)에 기술된 방법으로 실시예 18c)에서의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 18c)로부터의 화합물 3.30g(6.24mmol)으로부터 표제 화합물 1.68g을 베이지색 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 2:1)=0.20
MS(ESI): 542(M+H)+
e) 8-[6-메톡시-2-메틸티오-3-(N-글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 11g)에서 제시된 방법으로 실시예 18d)로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 18d)로부터의 화합물 1.65g(3.0mmol)으로부터 표제 화합물 810㎎을 베이지색의 고체 거품으로 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 3:1)=0.06
MS(DCI): 412(M+H)+
f) 8-[6-메톡시-2-메틸티오-3-(3-(6-아세틸아미노피리딘-3-일)아크릴오일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 2b)에 기술된 방법으로 실시예 18e)로부터의 화합물을 (E)-3-(6-아세틸아미노-3-피리딜)아크릴산의 산클로라이드 유도체[참조: EP-A 제622 361호, 제법 50]와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 18e)의 화합물 250㎎(0.61mmol)으로부터 표제 화합물 128㎎을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/MeOH 10:1)=0.31
MS(FAB): 600(M+H)+
실시예 19
8-[6-메톡시-2-메틸티오-3-(N-트랜스-4-트리플루오로메틸신나모일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 2b)에 기술된 방법으로 실시예 18e)로부터의 화합물 및 실시예 2a)로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 합성한다. 실시예 18c)의 화합물 250㎎(0.61mmol)으로부터 표제 화합물 70㎎을 무정형의 물질로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA)=0.25
MS(FAB): 610(M+H)+
실시예 20
8-[6-메톡시-2-메틸티오-3-(N-5-메톡시카보닐펜타노일글리실트랜스-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 10i)에서 제시된 방법으로 실시예 18c)로부터의 화합물을 모노메틸 아디페이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 18e)로부터의 화합물 300㎎(0.73mmol)으로부터 표제 화합물 122㎎을 무정형의 물질로 수득한다.
Rf(SiO2, EA/MeOH 1:10)=0.28
MS(FAB): 554(M+H)+
실시예 21
8-[2,6-디메톡시-3-(N-(트랜스-4-트리플루오로메틸신나모일글리실-N-메틸)아미노-벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
a) 2,6-디메톡시-3-니트로톨루엔
2,6-디메톡시톨루엔 11.62g(76.45mmol)을 농축 니트르산 40㎖로 분획 유입하고 0℃로 냉각한다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 용액을 얼음 250㎖상에 붓고 EA로 3회 추출한다. 배합된 EA추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고 갈색 유성 잔사를 SiO2(EA/헵탄 1:8)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물 8.59g을 적색 오일형으로 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:8)=0.28
MS(DCI): 198(M+H)+
b) 2,6-디메톡시-3-니트로벤질 브로마이드
실시예 1b)에서 기술한 방법으로 실시예 21a)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 21a)로부터의 화합물 8.56g(43.60mmol)으로부터 표제 화합물 9.19g을 황색 고체로서 합성한다.
융점: 69 내지 73℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:4)=0.30
MS(DCI): 276/278(M+H)+
c) 8-(2,6-디메톡시-3-니트로벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
실시예 1c)에서 기술한 방법으로 실시예 21b)로부터의 화합물 및 8-하이드록시-2-메틸퀴놀린을 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 21b)로부터의 화합물 4.0g(14.49mmol)으로부터 표제 화합물 4.33g을 베이지색의 고체로 수득한다.
융점: 193 내지 195℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:2)=0.11
MS(DCI): 355(M+H)+
d) 8-(3-아미노-2,6-디메톡시벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
실시예 1d)에서 기술한 방법으로 실시예 21c)로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 21c)로부터의 화합물 4.30g(12.20mmol)으로부터 표제 화합물 2.28g을 오렌지색 결정형으로 수득한다.
융점: 155 내지 159℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 2:1)=0.19
MS(ESI): 325(M+H)+
e) 8-[2,6-디메톡시-3-(N-프탈로일글리실)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 1e)에서 제시된 방법으로 실시예 21d)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 21d)의 화합물 2.27g(7.00mmol)으로부터 표제 화합물 2.46g을 황색 고체로서 수득한다.
융점: 196 내지 199℃
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)=0.72
MS(ESI): 512(M+H)+
f) 8-[2,6-디메톡시-3-(N-프탈로일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 1f)에서 기술한 방법으로 실시예 21e)로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 21e)로부터의 화합물 2.45g(4.81mmol)으로부터 표제 화합물 1.2g을 황색의 무정형 고체형으로 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 2:1)=0.21
MS(ESI): 526(M+H)+
g) 8-[2,6-디메톡시-3-(N-글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 1g)에서 제시된 방법으로 실시예 21f)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 21f)로부터의 화합물 1.18g(2.28mmol)으로부터 표제 화합물 549㎎을 고체성 황색 거품으로 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)=0.34
MS(FAB): 396(M+H)+
h) 8-[2,6-디메톡시-3-(N-트랜스-4-트리플루오로메틸신나모일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 21g)로부터의 화합물을 실시예 2a)로부터의 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 21g)로부터의 화합물 90㎎(0.23mmol)으로부터 표제 화합물 74㎎을 황색의 무정형 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)=0.67
MS(FAB): 594(M+H)+
실시예 22
8-[6-메톡시-2-프로필옥시-3-(N-(트랜스-4-트리플루오로메틸신나모일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
a) 6-메톡시-2-프로필옥시-3-니트로톨루엔
0℃로 냉각된 무수 DMF 30㎖ 중에서 3-메톡시-2-메틸-6-니트로페놀 2.0g(10.93mmol)[참조: R.A. Raphael, P.Ravenscoft, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1988), 1823-1828]을 아르곤 대기하에서 NaH 525㎎(12.02mmol) 현탁액에 분획하여 가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, n-프로필 브로마이드 1.17㎖(12.70mmol)를 적가한다. 반응 용액을 70℃에서 8시간 동안 교반한다. 이어서, H2O 70㎖를 빙냉으로 가하고 이어서 혼합물을 농축 건조시킨다. 잔사를 EA에 용해시키고, 용액을 H2O로 3회 세척하며, Na2SO4상에서 건조 농축시킨다. 고도의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 2.37g을 갈색 오일형으로 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:3)=0.45
MS(DCI): 226(M+H)+
b) 6-메톡시-2-프로필옥시-3-니트로벤질 브로마이드
실시예 1b)에서 제시된 방법으로 실시예 22a)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 22a)로부터의 화합물 3.27g(14.53mmol)으로부터 표제 화합물 2.77g을 갈색 고체로서 수득한다.
융점: 53 내지 55℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:3)=0.40
MS(DCI): 304/306(M+H)+
c) 8-(6-메톡시-2-프로필옥시-3-니트로벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
실시예 1c)에서의 방법으로 실시예 22b)로부터의 화합물 및 8-하이드록시-2-메틸퀴놀린을 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 22b)로부터의 화합물 2.77g(9.11mmol)으로부터 표제 화합물 2.73g을 베이지색 고체형으로 수득한다.
융점: 159 내지 161℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:2)=0.19
MS(ESI): 383(M+H)+
d) 8-(3-아미노-6-메톡시-2-프로필옥시벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
실시예 1d)에서 제시된 방법으로 실시예 22c)로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 22c)로부터의 화합물 2.73g(7.15mmol)로부터 표제 화합물 1.47g을 담황색 고체로서 수득한다.
융점: 163 내지 165℃
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 2:1)=0.30
MS(ESI): 353(M+H)+
e) 8-[6-메톡시-2-프로필옥시-3-(N-프탈로일글리실)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 1e)에서 제시된 방법으로 실시예 22d)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 22d)로부터의 화합물 1.42g(4.03mmol)으로부터 표제 화합물 1.76g을 베이지색의 고체로서 수득한다.
융점: 200-203℃
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1)=0.30
MS(ESI): 540(M+H)+
f) 8-[6-메톡시-2-프로필옥시-3-(N-프탈로일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 1f)에서 제시된 방법으로 실시예 22e)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 22e)로부터의 화합물 1.76g(3.26mmol)으로부터 표제 화합물 1.09g을 고체성의 담황색 거품으로서 수득한다.
융점: 63℃(연화)
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 3:1)=0.35
MS(ESI): 554(M+H)+
g) 8-[6-메톡시-2-프로필-3-(N-글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 1g)에서 제시된 방법으로 실시예 22f)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 22f)로부터의 화합물 1.08g(1.97mmol)으로부터 표제 화합물 915㎎을 고체성의 황색 거품으로 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)=0.31
MS(ESI): 424(M+H)+
f) 8-[6-메톡시-2-프로필옥시-3-(트랜스-4-트리플루오로메틸신나모일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 2b)에서 제시된 방법으로 실시예 22e)로부터의 화합물 및 실시예 2a)로부터의 화합물을 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 22e)로부터의 화합물 150㎎(0.36mmol)으로부터 표제 화합물 109㎎을 담황색 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)=0.69
MS(ESI): 622(M+H)+
실시예 23
8-[2,6-디티오메틸-3-(트랜스-4-메톡시신나모일글리실-N-메틸)아미노-벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
a) 8-(2,6-디티오메틸-3-니트로벤질옥시)-2-메틸퀴놀린
무수 DMF 50㎖ 중에서 8-(2,6-디클로로-3-니트로벤질옥시)-2-메틸퀴놀린 50g(13.8mmol)[참조: EP-A 제622 361호] 및 티오메틸나트륨 1.93g(27.6mmol)을 아르곤 대기하에서 실온으로 48시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고 침착된 결정을 흡인으로 여과 제거하고, H2O로 세척하여 건조시킨다. SiO2(CH2Cl2/EA/톨루엔 20:1:5)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.4g을 황색 결정으로 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:1)=0.31
MS(ESI): 387(M+H)+
b) 8-(2-2,6-디티오메틸-3-아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 1d)에서 제시된 방법으로 실시예 23a)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 23a)로부터의 화합물 4.0g(10.4mmol)으로부터 표제 화합물 3.48g을 황색 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:1)=0.25
MS(DCI): 357(M+H)+
c) 8-[2,6-디티오메틸-3-(N-프탈로일글리실)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 1e)에서 제시된 방법으로 실시예 23b)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 23b)로부터의 화합물 3.40g(9.6mmol)으로부터 표제 화합물 2.30g을 베이지색의 거품형으로 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:1)=0.28
MS(FAB): 544(M+H)+
d) 8-[2,6-디티오메틸-3-(N-프탈로일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 1f)에서 제시된 방법으로 실시예 23c)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 23c)로부터의 화합물 2.20g(4.10mmol)으로부터 표제 화합물 1.70g을 황색 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1)=0.16
MS(FAB): 558(M+H)+
e) 8-[2,6-디티오메틸-3-(N-글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 1g)에서의 방법으로 실시예 23d)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 23d)로부터의 화합물 1.60g(2.90mmol)으로부터 표제 화합물 1.06g을 베이지색의 고체성 거품으로 수득한다.
Rf(SiO2, EA/MeOH 1:1)=0.05
MS(FAB): 428(M+H)+
f) 8-[2,6-디티오메틸-3-(트랜스-4-메톡시신나모일글리실-N-메틸)-아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 10i)에서 제시된 방법으로 실시예 23e)로부터의 화합물 및 4-메톡시신남산을 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 23e)로부터의 화합물 200㎎(0.47mmol)으로부터 표제 화합물 72㎎을 무정형 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA)=0.31
MS(FAB): 588(M+H)+
실시예 24
8-[2,6-디티오메틸-3-(3-(6-아세틸아미노피리딘-3-일)아크릴오일글리실-N-메틸)-아미노벤질옥시]-2-메틸퀴놀린
실시예 2b)에서 기술한 방법으로 실시예 23e)로부터의 화합물을 (E)-3-(6-아세틸아미노-3-피리딜)아크릴산의 산클로라이드 유도체와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 23e)로부터의 화합물 150㎎(0.35mmol)으로부터 표제 화합물 68㎎을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/MeOH 10:1)=0.33
MS(ESI): 616(M+H)+
실시예 25
8-[2,6-디클로로-3-[N-(4-아미노부틸아미노카보닐글리실-N-메틸)아미노-벤질옥시]-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 비스트리플루오로아세테이트
a) 1,2-디메틸-8-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
H24bar 및 50℃의 온도에서 24시간 동안 메탄올 60㎖ 중에서 PtO20.75g의 존재하에 오토클라브 중에서 8-하이드록시-2-메틸퀴놀린 7.50g(47.0mmol)을 수소화한다. 반응 용액을 여과하고 여액을 농축 건조시킨다. 수득한 2-메틸-8-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 잔사를 에탄올 60㎖ 중에 용해하고, 37%농도 포름알데히드 용액 3.85㎖ 및 Pd/C(10% 농도) 1.1g을 가하고 수득한 반응 혼합물을 H24bar 및 50℃의 온도에서 다시 24시간 동안 오토클라브 중에서 수소화한다. 이를 여과하고 여액을 농축하며 잔사를 SiO2(EA/n-헵탄 1:4)상에서 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물 1.56g을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:4)=0.27
MS(DCI): 178(M+H)
b) 8-(2,6-디클로로-3-니트로벤질옥시)-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
실시예 1c)에서 제시된 방법으로 실시예 25a)로부터의 화합물 및 2,6-디클로로-3-니트로벤질 브로마이드[참조: EP-A 제622 361호]를 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 25a)로부터의 화합물 1.4g(7.90mmol)로부터 표제 화합물 1.20g을 무정형의 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:4)=0.31
MS(ESI): 381(M+H)+
c) 8-(3-아미노-2,6-디클로로벤질옥시)-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
실시예 1d)에서 제시된 방법으로 실시예 25b)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 25b)의 화합물 1.15g(3.03mmol)으로부터 표제 화합물 0.87g을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:1)=0.17
MS(ESI): 351(M+H)+
d) 8-[2,6-디클로로-3-(N-프탈로일글리실)아미노벤질옥시]-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
실시예 1e)에서 제시된 방법으로 실시예 25c)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 25c)로부터의 화합물 1.10g(3.14mmol)으로부터 표제 화합물 1.27g을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 1:2)=0.21
MS(ESI): 538(M+H)+
e) 8-[2,6-디클로로-3-(N-프탈로일글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
실시예 1f)에서 제시된 방법으로 실시예 25d)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 25d)로부터의 화합물 1.25g(2.32mmol)으로부터 표제 화합물 1.21g을 수득한다.
Rf(SiO2, EA/n-헵탄 2:1)=0.16
MS(ESI): 552(M+H)+
f) 8-[2,6-디클로로-3-(N-글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
실시예 1g)에서 제시된 방법으로 실시예 25e)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 25e)로부터의 화합물 1.20g(2.17mmol)으로부터 표제 화합물 0.67g을 무정형 고체로서 수득한다.
Rf(SiO2, EA/MeOH 10:1)=0.10
MS(ESI): 422(M+H)+
g) 8-[2,6-디클로로-3-(N-(4-아미노부틸아미노카보닐)글리실-N-메틸)아미노벤질옥시]-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 비스트리플루오로아세테이트
실시예 6a) 및 실시예 6b)에서 제시된 방법으로 실시예 25f)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 실시예 25f)로부터의 화합물 0.35g(0.83mmol)으로부터 표제 화합물 122㎎을 수득한다.
Rf(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)=0.04
MS(FAB): 536(M+H)+
실시예 26
4-클로로-2-티오메틸-N-(2-페닐에틸)-N-메틸-3-[(2-메틸퀴놀린-8-일)옥시메틸]벤젠술폰아미드
a) 4-클로로-2-티오메틸-N-(1,1-디메틸에틸)-N-메틸-3-[(2-메틸퀴놀린-8-일)옥시메틸]벤젠술폰아미드
실시예 16a)에서 제시된 방법으로 2,4-디클로로-N-(1,1-디메틸에틸)-N-메틸-3-[(2-메틸퀴놀린-8-일)옥시메틸]벤젠술폰아미드[참조: WO 제96-40639호]로부터 표제 화합물을 제조한다.
MS(FAB): 429(M+H)+
b) 4-클로로-2-티오메틸-N-메틸-3-[2-메틸퀴놀린-8-일)-옥시메틸]-벤젠술폰아미드
5N HCl 용액 70㎖ 중에서 실시예 26a)로부터의 화합물 3.0g(7.0mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음상에 붓고 침착된 침전물을 흡인으로 여과 제거한다. 2N HaOH 용액에 용해시킨 후, 이를 CH2Cl2로 추출한다. 유기상을 H2O로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축 건조시킨다. 표제 화합물 1.9g을 수득한다.
MS(FAB): 373(M+H)+
c) 4-클로로-2-티오메틸-N-(2-페닐에틸)-N-메틸-3-[(2-메틸퀴놀린-8-일)옥시메틸]벤젠술폰아미드
무수 DMF 5㎖중에서 실시예 26b)로부터의 화합물 500.0㎎(1.34mmol)을 용해시키고 NaH(50% 농도) 64㎎(1.34mmol)으로 처리한다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 2-이오도에틸벤젠 0.31g(1.34mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 EA로 수회 추출한다. EA 추출물을 H2O로 세척하고 MgSO4상에서 건조 농축시킨다. SiO2(EA/헵탄 1:5)상에서 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 72㎎을 수득한다.
MS(FAB): 477(M+H)+
본 발명은 간경변 또는 알츠하이머병의 치료 및 예방용 화학식 1의 화합물을 제공한다.

Claims (9)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    D는 화학식 2 또는 3의 라디칼이고:
    화학식 2
    화학식 3
    X1은 N 또는 C-R6이고;
    X2는 N 또는 C-R7이고;
    X3는 N 또는 C-R8이고;
    B는 화학식 8의 라디칼이고;
    화학식 8
    R1, R2는 동일하거나 상이하게
    1. 수소,
    2. 할로겐,
    3. (C1-C3)-알킬이고;
    R3, R4는 동일하거나 상이하게
    1. 수소,
    2. 할로겐,
    3. 시아노,
    4. (C1-C3)-알킬,
    5. O-(C1-C3)-알킬,
    6. S-(C1-C3)-알킬,
    (여기서, 상기항 4., 5. 및 6.하에 언급한 라디칼에서 1 내지 5개의 수소원자는 할로겐으로 치환될 수 있다)
    7. OH,
    8. 테트라졸릴,
    9. CONHR9,
    10. COOR9이고;
    R5는 1. 니트로,
    2. 아미노,
    3. 화학식 4의 라디칼,
    화학식 4
    4. 화학식 5의 라디칼이고;
    화학식 5
    R6, R8,R'''는 1. 수소,
    2. 할로겐,
    3. (C1-C4)-알킬,
    4. (C1-C4)-알콕시,
    5. 아미노,
    6. (C1-C4)-알킬아미노,
    7. 하이드록실,
    8. (C6-C12)-아릴,
    9. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬,
    10. CO2R9이고;
    R7, R', R는 1. 수소,
    2. (C1-C4)-알킬이고;
    R9는 1. 수소,
    2. (C1-C4)-알킬,
    3. (C2-C5)-알케닐,
    4. (C6-C12)-아릴-(C1-C3)-알킬이고;
    A는 아미노카복실산의 이가 라디칼, 예를 들어, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, o-메틸티로신, β-(2-티에닐)알라닌, 글리신, 사이클로헥실알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 노르류신, 페닐글리신, 세린, 시스테인, 아미노프로피온산 또는 아미노부티르산이고;
    Y는 1.,
    2.,
    3.이고;
    E는 1. (C2-C5)-알켄디일,
    2. (C1-C7)-알칸디일,
    3. (C3-C10)-사이클로알칸디일,
    4. -(CH2)m-To-(CH2)n-,
    (여기서, 상기항 1. 내지 4.하에 언급한 라디칼은 하나 이상의 그룹, 예를 들어, O-R12, NO2, CN, CO2R9, NR13R14, SO3R12, SO2NR13R14또는 CONR13R14로 임의로 치환될 수 있다)
    T는 1. O,
    2. S,
    3. NR15이고;
    m, n은 동일하거나 상이하게 0 내지 6의 정수이고;
    o는 0 또는 1의 정수이고;
    p는 1 내지 3의 정수이고;
    R10은 1. 수소,
    2. (C1-C5)-알킬,
    3. (C6-C10)-아릴,
    4. (C1-C3)-알킬-(C6-C10)-아릴,
    5. (C1-C9)-헤테로아릴이고;
    (여기서, 상기항 3., 4. 및 5.는 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 할로겐, CN, NO2, (C1-C5)-알킬티오, NR13R14, NR13CO-R16, CO2R9, SO3R12, SO2NR13R14, OR12, (C1-C6)-알킬, (C6-C10)-아릴, (C2-C5)-알케닐, (C1-C5)-알콕시로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 마지막 4개의 라디칼은 임의로 할로겐에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다)
    R11은 1. (C1-C5)-알킬(여기서, 수소는 불소 또는 염소로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다),
    2. (C1-C5)-알콕시(여기서, 수소는 불소 또는 염소로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다)이고;
    R12, R13은 동일하거나 상이하게
    1. 수소,
    2. (C1-C5)-알킬,
    3. (C2-C5)-알케닐,
    4. (C6-C12)-아릴,
    5. (C6-C12)-아릴-(C1-C5)-알킬,
    6. (C3-C10)-사이클로알킬,
    7. (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬,
    8. C(O)-O-(C1-C5)-알킬,
    9. C(O)NH-(C1-C5)-알킬이고;
    R14는 1. 수소,
    2. C(O)-O-(C1-C3)-알킬,
    3. C(O)-O-(C1-C3)-알킬-(C6-C10)-아릴이고;
    R15는 1. 수소,
    2. C(O)-(C1-C3)-알킬,
    3. (C1-C3)-알킬이고;
    R16은 1. (C1-C3)-알킬,
    2. (C6-C12)-아릴,
    3. (C1-C9)-헤테로아릴(여기서, 상기 라디칼은 하나 이상의 라디칼, 예를 들어, 할로겐, CN, NO2, NR13R14, CO2R9로 임의로 치환될 수 있다)이고;
    단, D가 화학식 2의 라디칼인 화학식 1 화합물의 경우, R3및 R4는 동시에 할로겐, (C1-C3)-알킬 및/또는 O-(C1-C3)-알킬 또는 할로겐, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C3)-알킬과 함께 수소는 아니고; 이들로부터
    α. D가 화학식 2의 라디칼이고 R5가 화학식 4의 라디칼이고, 여기서 R10이 (C1-C9)-헤테로아릴 또는 화학식 6의 라디칼인 화학식 1의 화합물
    화학식 6
    (단, 이 경우에 있어서 R10이 화학식 6일 경우, R3및 R4는 동일하거나 상이하게 수소 및 할로겐이 아니라는 단서가 적용된다); 및
    β. D가 화학식 2의 라디칼이고 R5가 화학식 5의 라디칼인 화학식 1의 화합물(단, 이 경우에 있어서 R3및 R4는 할로겐이 아니라는 단서가 적용된다)은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1은 C-R6이고;
    X2는 C-R7이고;
    X3는 C-R8이고;
    R1, R2는 동일하거나 상이하게
    1. 수소,
    2. 메틸, 에틸이고;
    R', R', R6, R7, R8은 동일하거나 상이하게
    1. 수소,
    2. (C1-C4)-알킬이고;
    R는 수소이고;
    A는 아미노산 글리신 또는 알라닌의 이가 라디칼이고;
    Y는이고;
    E는 1. (C2-C5)-알켄디일,
    2. (C1-C7)-알칸디일,
    3. -(CH2)m-To-(CH2)n-이고;
    (여기서, 상기항 1. 내지 3.하에 언급된 라디칼은 일련의 OR12, NO2, CN, CO2R9, NR13R14, SO3R12, SO2NR13R14또는 CONR13R14의 그룹으로 임의로 치환된다)
    T는 1. O,
    2. NH이고;
    m, n은 동일하거나 상이하게 0 내지 3의 정수이고;
    p는 1 또는 2의 정수이고;
    R11은 1. CF3,
    2. OCF3이고;
    R12, R13은 동일하거나 상이하게
    1. 수소,
    2. (C1-C5)-아릴,
    3. (C6-C12)-아릴,
    4. (C1-C3)-알킬-(C6-C12)-아릴이고;
    R15는 1. 수소,
    2. 메틸, 에틸인 의미를 갖고 이 외의 라디칼, 변수 및 조건이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    D는 화학식 2 또는 화학식 3의 라디칼이고;
    B는 화학식 9의 라디칼이고;
    화학식 9
    X1은 C-CH3이고,
    X2는 C-H이고,
    X3는 C-H이고
    R'는 메틸이고,
    R는 수소이고,
    R'는 메틸이고;
    R1, R2는 수소이고;
    R3, R4는 동일하거나 상이하게
    1. 염소,
    2. 시아노,
    3. 메틸,
    4. O-메틸,
    5. S-메틸,
    6. OH,
    7. 테트라졸릴,
    8. CONH2이고;
    R5는 1. 니트로,
    2. 아미노,
    3. 화학식 10의 라디칼,
    화학식 10
    4. 화학식 5의 라디칼이고;
    화학식 5
    R9는 1. 수소,
    2. 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필 또는 -부틸,
    3. 벤질이고;
    E는 1. (C2-C5)-알켄디일,
    2. (C1-C7)-알칸디일,
    3. -(CH2)m-To-(CH2)n-이고;
    (여기서, 1. 내지 3.하에 언급된 라디칼은 일련의 OR12, CO2R9, NR13R14또는 CONR13R14의 그룹으로 임의로 치환된다)
    T는 1. O,
    2. NH이고;
    m, n은 동일하거나 상이하게 0 내지 3의 정수이고;
    o는 0 또는 1의 수이고;
    R10은 1. 수소,
    2. (C1-C5)-알킬,
    3. 페닐,
    4. 벤질,
    5. (C4-C7)-헤테로아릴, 바람직하게는 푸릴 또는 피리딜이고;
    (여기서, 3., 4. 및 5.는 일련의 (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, CF3, OCF3, NR13R14, NR13CO-R16, CO2R9의 하나 또는 두 개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)
    R11은 1. CF3,
    2. OCF3이고;
    R12, R13은 동일하거나 상이하게
    1. 수소,
    2. 메틸, 에틸,
    3. 페닐,
    4. 벤질이고;
    R14는 1. 수소,
    2. C(O)-O-(CH3)3,
    3. C(O)-O-(CH2)-페닐이고;
    R16은 1. 메틸, 에틸,
    2. 페닐,
    3. (C4-C7)-헤테로아릴
    (여기서, 이러한 라디칼은 일련의 NR13R14또는 CO2R9의 하나 또는 두 개 의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)이며, 단 D가 화학식 2의 라디칼
    인 화학식 1 화합물의 경우, R3및 R4는 동시에 염소, 메틸 및/또는 O-
    메틸이 아니며; 이들로부터
    α. D가 화학식 2의 라디칼이고 R5가 화학식 10의 라디칼인 화학식 1의 화합물(여기서, R10은 (C4-C7)-헤테로아릴 또는 화학식 7의 라디칼인데,
    화학식 7
    단 라디칼 R10이 화학식 7을 갖는 화학식 1의 화합물의 경우, R3및 R4는 염소가 아니다); 및
    β. D가 화학식 2의 라디칼이고 R5가 화학식 5의 라디칼인 화학식 1의 화합물(단 R3및 R4는 염소가 아니다)은 제외되는, 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, D가 화학식 2이고 이외의 라디칼, 변수 및 조건이 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물.
  5. α. a) 화학식 11의 화합물을 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 불활성 용매 중에서 0℃ 내지 60℃에서 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 수득하고;
    b) 화학식 13의 화합물을 전이 금속 할로겐화물을 사용하여 화학식 14의 화합물로 환원시키고;
    c) 화학식 14의 화합물을 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 A(=A-Prot)의 활성화되고 적절히 보호된 아미노카복실산 유도체와 반응시켜 화학식 15의 화합물을 수득하고;
    d) 불활성 용매 중에서 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 알콜레이트의 작용후, 화학식 15의 화합물을 R9X(여기서, R9는 상기에서 정의한 바와 같고 X는 이탈기이다)와 반응시켜 화학식 16의 화합물을 수득하고;
    e) 프타로일 그룹이 보호 그룹 Prot인 경우, 20℃ 내지 비점 이하의 온도에서 에탄올 중에서 화학식 16의 화합물을 하이드라진 분해반응시켜 화학식 17의 화합물로 전환시키고;
    f1) 통상적인 유기 용매 중에서 무기 또는 유기 염기의 존재하에 0℃ 내지 환류 온도에서 화학식 17의 화합물을 활성화된 카복실산 및 술폰산 유도체 R10-E-Y-OH(여기서, R10, E 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 1(여기서, R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, E는 상기언급된 의미를 지니며, B는 화학식 8의 라디칼이고 R5는 화학식 4의 라디칼이다)의 화합물을 수득하거나;
    f2) 화학식 17의 화합물을 불활성 용매 중에서 아민 또는 알콜, 즉 R10-E-NH2또는 R10-E-OH와 반응시켜 화학식 1(여기서, R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, E는 상기언급된 의미를 지니며, B는 화학식 8의 라디칼이고, R5는 화학식 4의 라디칼이다)의 화합물을 수득하나, 먼저, 화학식 17의 화합물 또는 아민 또는 알콜을 이중 활성화된 카보닐화합물과 반응시키거나;
    f3) 화학식 17의 화합물을 불활성 용매 중에서 적합한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 1(여기서, R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, E는 상기언급된 의미를 지니며, B는 화학식 8의 라디칼이고, R5는 화학식 4의 라디칼이다)의 화합물을 수득하고;
    g) 수득한 화학식 1의 화합물을, 공지된 방법에 따라 적합한 경우, 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환하거나;
    β. a) 화학식 11의 화합물을 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 불활성 용매 중에서 0℃ 내지 60℃에서 화학식 18의 화합물과 반응시키고;
    b) 이 화합물로부터 생성된 화학식 19의 화합물을 금속 수소화물의 존재하에 불활성 용매 중에서 0℃ 내지 40℃에서 알킬 또는 아릴 할로겐화물 R9-Hal(여기서, R9는 상기에서 정의한 바와 같이 알킬 또는 아릴이다)과 반응시키고;
    c) 생성된 화학식 20의 화합물을 양이온 보족제의 존재하에 4 내지 24시간 동안 20℃ 내지 60℃에서 불활성 용매 중에서 먼저 과다한 산과 처리하고 이어서 무기 또는 유기 염기의 존재하에 수득되는 화합물을 화학식 Hal-R10(여기서, R10은 상기에서 기술된 의미를 지니며, 수소는 제외된다)의 할로겐화물과 반응시켜 화학식 1(여기서, R1, R2, D, R3, R4, R9및 R10은 상기언급된 의미를 지니며, B는 화학식 8의 라디칼이고, R5는 화학식 5의 라디칼이다)의 화합물을 수득하고;
    d) 이로써 수득되는 화학식 1의 화합물을 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 임의로 전환함을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    화학식 11
    화학식 12
    화학식 13
    화학식 14
    화학식 15
    화학식 16
    화학식 17
    화학식 18
    화학식 19
    화학식 20
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R9, D 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, Prot는 아미노-보호 그룹이고, A'는 아미노카복실산의 라디칼이다.
  6. 치료제로서의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  7. 간경변의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 및 β항하에서 제외된 화학식 1의 화합물의 용도.
  8. 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 및 β항하에서 제외된 화학식 1의 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 1의 화합물을 함유하는 치료제.
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