CN1194978A - 苄氧基取代的稠合n杂环化合物,其制法及其作为缓激肽拮抗剂的用途 - Google Patents

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A·瓦格纳
K·沃斯
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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中B、D、R1和R2的含义如权利要求书中所述,它们的制备方法,以及它们作为治疗和预防肝硬化或阿尔茨海默氏症的治疗剂的用途。

Description

苄氧基取代的稠合N杂环化合物， 其制法及其作为缓激肽拮抗剂的用途
EP-A-622 361，WO 96-13485和WO 96-40639，以及它们的优先权，未公开专利申请P19610784.9和P19609827.0公开了苄氧基取代的稠合N杂环化合物和它们作为缓激肽拮抗剂的用途。
本发明涉及新的、对缓激肽B2受体有高亲和力，且改善了药物动力学的苄氧基取代的稠合N杂环化合物。
该化合物由式(I)描述：
Figure A9810589000151
其中的符号含义如下：D是式(II)或(III)表示的基团：
X1  为N或C-R6；
X2  为N或C-R7；
X3  为N或C-R8；B是式(VIII)所示基团：
Figure A9810589000153
R1，R2相同或不同，为
1.氢，
2.卤素，
3.(C1-C3)-烷基；R3，R4相同或不同，为
1.氢，
2.卤素，
3.氰基，
4.(C1-C3)-烷基，
5.O-(C1-C3)-烷基，
6.S-(C1-C3)-烷基，
在4、5和6所提到的基团中，1-5个氢原子可被卤素取代，
7.OH，
8.四唑基，
9.CONHR9，
10.COOR9；R5是：1.硝基，
2.氨基，
3.式(IV)所示基团
Figure A9810589000161
4.式(V)所示基团
Figure A9810589000162
R6，R8，R是：1.氢，
          2.卤素，
          3.(C1-C4)-烷基，
          4.(C1-C4)-烷氧基，
          5.氨基，
          6.(C1-C4)-烷基基，
          7.羟基，
          8.(C6-C12)-芳基，
          9.(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基，
          10.CO2R9；R7，R＇，R″是：1.氢，
          2.(C1-C4)-烷基；R9是：1.氢，
2.(C1-C4)-烷基，
3.(C2-C5)-链烯基，
4.(C4-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基；A  是氨基羧酸的二价基，诸如象：甲硫氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，邻-甲基酪氨酸，β-(2-噻吩基)丙氨酸，甘氨酸，环己基丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，正亮氨酸，苯基甘氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸；Y是：
Figure A9810589000171
Figure A9810589000172
E是：1.(C2-C5)-链烯二基，
2.(C1-C7)-链烷二基，
3.(C3-C10)-环烷基，
4.-(CH2)m-To-(CH2)n-，
1-4所提到的基团可任意地被一个或多个下述基团取代，如：O-R12，NO2，CN，CO2R9，NR13R14，SO3R12，SO2NR13R14或CONR13R14；T是：1.0，
2.S，
3.NR15； m，n相同或不同，为0-6的整数；o  是整数0或1；P  是1-3的整数；R10是：1.氢，
2.(C1-C5)-烷基，
3.(C6-C10)-芳基，
4.(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基，
5.(C1-C9)-杂芳基，
其中3、4和5可任意被一个或多个基团取代，诸如：卤素，CN，NO2，(C1-C5)-烷硫硫基，NR13R14，NR13CO-R16，CO2R9，SO3R12，SO2NR13R14，OR12，(C1-C6)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C2-C5)-链烯基，(C1-C5)-烷氧基，其中最后4个基团可任意被卤素部分或全部取代；R11是：1.(C1-C5)-烷基，其中氢被氟或氯部分或完全取代，
2.(C1-C5)-烷氧基，其中氢被氟或氯部分或完全取代；R12，R13相同或不同，为：
1.氢，
2.(C1-C5)-烷基，
3.(C2-C5)-链烯基，
4.(C6-C12)-芳基，
5.(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷基，
6.(C3-C10)-环烷基，
7.(C3-C10)-环烷基-(C1-C2)-烷基，
8.C(O)-O-(C1-C5)-烷基，
9.C(O)NH-(C1-C5)-烷基；R14是：1.氢，
2.C(O)-O-(C1-C3)-烷基，
3.C(O)-O-(C1-C3)-烷基基-(C6-C10)-芳基；R15是：1.氢，
2.C(O)-(C1-C3)-烷基，
3.(C1-C3)-烷基；R16是：1.(C1-C3)-烷基，
2.(C6-C12)-芳基，
3.(C1-C9)-杂芳基；
其中这些基团可任意被一个或多个诸如象卤素，CN，NO2，NR13R14，CO2R9这样的基团取代；及其生理上可容许的盐；条件是：当式(I)化合物中的D为式(II)基团时，R3和R4不同时为卤素，(C1-C3)-烷基和/或O-(C1-C3)-烷基，或者与卤素、(C1-C3)-烷基或O-(C1-C3)-烷基组合的氢；但从中排除：α.其中的D为式(II)基团，R5为式(IV)基团的式(I)化合物，其中R10是
  (C1-C9)-杂芳基
  或
  式(VI)基团
对它来说，条件是当R10为式(VI)时，R3和R4不是相同或不同地为氢和卤素；和β.其中的D为式(II)基团，R5为式(V)基团的式(I)化合物，对它来说，条件是R3和R4不为卤素。
烷基和链烯基可以是直链或支链的。这同样适于从基衍生的基团，如烷氧基。
链烯基代表单不饱和或多不饱和基，诸如象：1，4-丁间二烯基和丁烯基。
环烷基代表单环或二环基，诸如象：环丙基，环戊基，环己基，二环壬基。这同样适于环链烯基。
(C6-C12)-芳基是，例如：苯基，萘基或联苯基，优选苯基。这同样适于从其衍生的基团，如芳烷基。
卤素(Hal)是氟、氯、溴或碘，优选氯或氟。
(C1-C9)-杂芳基的含义是从苯基或萘基衍生的基团，其中一个或多个CH基团被N取代和/或至少两个相邻的CH基团被S、NH或O取代(形成一个五元芳环)。另外，二环基缩合部位的一个或两个原子也可以是氮原子(如在中氮茚基中)。
杂芳基特别是指：呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，苯并吡喃酮基，香豆素基，吡喃酮基，呋喃二酮基。
上述内容也适于相应的二价基。
式(I)化合物的生理上可容许的盐的含义是指：它们的无机或有机盐，如Remington′s药物科学(A.R.Gennard Editor，Mack Publishing Co.，Easton PA，第17版，1418页(1985))中描述的那些。考虑到生理和化学稳定性以及溶解性，对于酸性基团，钠、钾、钙和铵盐是特别优选的；对于碱性基团，盐酸、硫酸、磷酸的盐，或羧酸，或磺酸，诸如象乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对甲苯磺酸的盐是特别优选的。
优选的式(I)化合物是其中的符号具有下述含义的那些：X1  为C-R6；X2  为C-R7；X3  为C-R8；R1，R2相同或不同，为
1.氢，
2.甲基，乙基；R＇，R″′，R6，R7，R8，相同或不同，为
1.氢，
2.(C1-C4)-烷基；R″是氢；A  是氨基酸甘氨酸或丙氨酸的二价基；Y  是：
Figure A9810589000211
E是：1.(C2-C5)-链烯二基，
2.(C1-C7)-链烷基，
3.-(CH2)m-To-(CH2)n-，
1-3所提到的基团可任意地被下列基团取代：OR12，NO2，CN，CO2R9，NR13R14，SO3R12，SO2NR13R14或CONR13R14；T是：1.0，
2.NH；m，n相同或不同，为0-3的整数；P  是整数1或2；R″是：1.CF3，
2.OCF3；R12，R13相同或不同，为：
1.氢，
2.(C3-C5)-芳基，
3.(C6-C12)-芳基，
4.(C1-C3)-烷基-(C6-C12)-芳基；R15是：1.氢，
2.甲基，乙基；其他基团、变化及附属条件如上定义。
特别优选的式(I)化合物是其中的符号具有下述含义的那些：D是式(II)或(III)基团；B是式(IX)基团
Figure A9810589000212
X1是C-CH3，X2是C-H，X3是C-H，R＇是甲基，R＇是氢，R″′是甲基，R1，R2是氢；R3，R4相同或不同，为
1.氯，
2.氰基，
3.甲基，
4.O-甲基，
5.S-甲基，
6.OH，
7.四唑基，
8.CONH2；R5是：1.硝基，
2.氨基，
3.式(X)所示基团4.式(V)所示基团
Figure A9810589000222
R9是：1.氢，
2.甲基，乙基，正或异丙基，或丁基，
3.苄基，E是：1.(C2-C5)-链烯二基，
2.(C1-C7)-链烷二基，
3.-(CH2)m-To-(CH2)n-，
1-3所提到的基团可任意地被下列基团取代：OR12，CO2R9，NR13R14或CONR13R14；T是：1.0，
2.NH；m，n相同或不同，为数字0-3；o  是数字0或1；R10是：1.氢，
2.(C1-C5)-烷基，
3.苯基，
4.苄基，
5.(C4-C7)-杂芳基，优选呋喃基或吡啶基，
其中3、4和5可任意被下列基团中的一或两个取代：(C1-C5)-烷基，(C1-C5)-烷氧基，CF3，OCF3，NR13R14，NR13CO-R16，CO2R9；R11是：1.CF3，
2.OCF3；R12，R13相同或不同，为：
1.氢，
2.甲基，乙基，
3.苯基，
4.苄基；R14是：1.氢，
2.C(O)-O-(CH3)3，
3.C(O)-O-CH2-苯基；R16是：1.甲基，乙基，
2.苯基，
3.(C2-C7)-杂芳基，
其中这些基团可任意被NR13R14或CO2R9中的一个或两个取代；及其生理上可容许的盐；条件是：当式(I)化合物中的D为式(II)基团时，R3和R4不同时为氯，甲基和/或O-甲基；但从中排除：α.其中的D为式(II)基团，R5为式(X)基团的式(I)化合物，其中R10是
(C4-C7)-杂芳基
或式(VII)基团
对它来说，条件是：当式(I)化合物中的R10为式(VII)时，R3和R4不为氯；和β.其中的D为式(II)基团，R5为式(V)基团的式(I)化合物，对它来说，条件是R3和R4不为氯。
特别特别优选的式(I)化合物是D为式(II)基团，其他基团、变化和附属条件如上定义的那些。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其包含：α.a)式(XI)化合物与式(XII)化合物反应
Figure A9810589000242
其中R1，R2和D的定义如上，其中R3和R4如式(I)中定义，反应是在金属氢化物如氢化锂、氢化钾或氢化钠，或碱金属碳酸盐如Na2CO3，K2CO3或Cs2CO3存在下，在惰性溶剂如DMF或DMSO中，在0℃-60℃的温度，优选在室温下进行的，反应得到式(XIII)化合物其中R1，R2，R3，R4和D的定义如上；b)利用过渡金属卤化物，优选SnCl2和FeCl3将式(XIII)化合物还原为式(XIV)化合物
Figure A9810589000251
其中R1，R2，R3，R4和D的定义如上；c)式(XIV)化合物与活化的、适当保护的A的氨基羧酸衍生物(＝A-Prot)，优选A的邻苯二甲酰被护的氨基羧酸衍生物的酰基氯，在惰性溶剂如CH2Cl2或N-甲基吡咯烷酮中，如果合适添加DMAP，在碱如吡啶存在的条件下进行反应，得到式(XV)化合物
Figure A9810589000252
其中A，R1，R2，R3，R4和D的定义如上，Prot是氨基保护基，如T.W.Greene“有机合成中的保护基，Verlag John Wiley，第二版1991中所描述(例如：邻苯二甲酰，苄基或对甲氧苄基)；d)式(XV)化合物与碱金属氢化物，碱金属碳酸盐或醇化物在惰性溶剂，优选DMF或N-甲基吡咯烷酮中反应后，用R9X进行处理，其中R9的定义如上，X为离去基团如：卤素，甲磺酸根或甲苯磺酸根，反应得到式(XVI)化合物其中R1，R2，R3，R4，R9，D和A如上式(XV)中定义，Prot如式(XV)中定义；e)在乙醇中，在邻苯二甲酰基作为保护基Prot的情况下，在20℃直到沸点的温度下，利用肼解作用将式(XVI)化合物转化为式(XVII)化合物
Figure A9810589000262
其中R1，R2，R3，R4，R9和D如上定义，A1为氨基羧酸基团；f1)式(XVII)化合物与活性羧酸和磺酸衍生物R10-E-Y-OH反应，其中R10，E和Y如上定义，反应在常规有机溶剂如CH2Cl2，二噁烷，THF或DMF中，在无机或有机碱存在下，在0℃到回流温度下进行，得到式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R9，R10，A，D，E的含义如上所述，B为式(VIII)基团，R5为式IV基团，或者f2)式(XVII)化合物与胺或醇R10-E-NH2或R10-E-OH反应，优选在0℃到室温的温度下，在惰性溶剂如二氯甲烷或二甲氧基乙烷中进行，反应得到式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R9，R10，A，D，E的含义如上所述，B为式(VIII)基团，R5为式IV基团，但是，式(XVII)化合物或胺或醇先要与双活性羰基化合物反应形成尿素或尿烷基，例如与碳化二亚胺，碳酰氯或氯甲酸酯反应，优选碳酰氯和羰基二咪唑，或者f3)式(XVII)化合物与合适的异氰酸盐或异硫氰酸盐反应，反应优选在0℃到室温的温度下，在惰性溶剂优选二氯甲烷或二甲氧基乙烷中进行，反应得到式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R9，R10，A，D，E的含义如上所述，B为式(VIII)基团，R5为式IV基团，和g)如果合适，按照已知方法，将所得到的式(I)化合物转化为其生理上可容许的盐；或者β.a)式(XI)化合物与式(XVIII)化合物反应其中R1，R2和D如上定义，其中R3和R4如上述式(I)中定义，反应是在金属氢化物如氢化锂、氢化钾或氢化钠，或碱金属碳酸盐如Na2CO3，K2CO3或Cs2CO3存在下，在惰性溶剂如DMF或DMSO中，在0℃-60℃的温度，优选在20℃-30℃进行的；b)由该化合物得到的式(XIX)化合物与烷基或芳基卤化物R9-Hal反应，其中R9为如上定义的烷基或芳基，Hal优选为碘，其中R1，R2，R3，R4和D如上述式(I)中定义，反应在金属氢化物如氢化钠存在下，在惰性溶剂如DMF，THF或DMSO中，在0℃-40℃的温度下进行；c)首先在阳离子清除剂如茴香醚存在下，在20℃-60℃，在惰性溶剂如CH2Cl2中，用过量酸，优选三氟乙酸处理所得到的式(XX)化合物4-24小时，
Figure A9810589000282
其中R1，R2，R3，R4，R9和D如上述式(I)中定义，然后所得到的化合物在无机或有机碱如Cs2CO3或NaH存在下，与式Hal-R10的卤化物反应，其中R10的含义如上所述，但排除氢，反应得到式(I)化合物，其中R1，R2，D，R3，R4，R9和R10的含义如上所述，B为式(VIII)基团，R5为式(V)基团，和d)任意地将由此得到的式(I)化合物转化为其生理上可容许的盐。
其中D为式(VI)基团的式(XI)化合物的制备方法是已知的，特别参见：H.Fiedler，J.Prakt.Chemie，Vol.13，1961，86ff。
其中D为式(VII)基团的式(XI)化合物的制备方法是已知的，特别参见：G.Gribble等人，合成10，(1975)，pp.650-652和J.M.Schaus等人，合成通讯20，(1990)，3553-3562。
向式(XII)或(XVIII)的溴甲基化合物的转化是通过相应的甲基衍生物与N-溴丁二酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，在惰性溶剂，优选氯苯或环己烷中，在60℃直到沸点的温度下的反应来完成的。
在步骤α.f1)中所用的活性酸衍生物是酰基氯。酸酐和活性酯，例如：羧酸和磺酰氯和溴，混合酐，对称酐，对硝基苯酯和羟基丁二酰亚胺酯。从这些活性衍生物中选择哪种使用是根据想要引入的酰基或磺酰基决定的。在游离羧酸的情况下，反应是在用于肽化学中的缩合试剂存在的条件下进行的，参见，例如：Houben-Wely，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Vol.15/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974，特别是碳化二亚胺如N，N＇-二环己基碳化二亚胺，N，N＇-二异丙基碳化二亚胺和N-乙基-N＇-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺或铬盐如O-[氰基(乙氧羰基)亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐(TOTU)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N＇，N＇-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(MBTU)。
式(XVII)化合物的甲基衍生物来源于相应的磺酰氯衍生物与叔丁胺在CH2Cl2中在室温下的反应。
氯被烷氧基或相应的s-亚烷基的取代是通过与相应的醇化物或硫醇盐，优选它们的碱金属或碱土金属盐反应完成的，反应在惰性溶剂中，在0℃-60℃之间，优选在0℃-室温之间进行。
在惰性高沸点溶剂如DMF或N-甲基吡咯烷酮中，在它们的沸点温度下，利用氰化物优选氰化铜的作用，用氰基取代氯来制备氰基衍生物。
在室温直到沸点的温度下，在醇溶液中，用碱性H2O2溶液处理相应的腈化合物，从而得到酰胺化合物。
用路易斯酸如三溴化硼在惰性溶剂中，在0℃到室温的温度下处理相应的烷氧基衍生物可得到酚化合物。
单独或者结合使用的按照本发明的式(I)化合物具有缓激肽拮抗作用，这一点可在各种模型中进行测试(参见：实验药理学手册，25卷，Springer Verlag，1970，pp.53-55)，例如用分离的大鼠子宫，豚鼠的回肠，分离的豚鼠的肺动脉或兔颈静脉。
式(I)化合物对缓激肽诱导的支气管缩小和角叉菜胶诱导的爪水肿的作用可类似地按照英国药理学杂志102，74-777(1991)中描述的方法进行测定。
式(I)化合物，包括在β.项下排除的化合物，在慢性纤维发生的肝病和急性肝病中的促尿钠排泄和利尿作用可用CCl4诱导的大鼠肝纤维变性模型进行测定(Bickel等人，肝脏病学杂志(1991)，13(Suppl.3)，S26-33)。
式(I)化合物，包括在β.项下排除的化合物对在分离的内皮细胞中由阿尔茨海默氏(Alzheime)淀粉样蛋白(β/A4)激发的c-GMP产物的作用可用下述方法进行测试：试验系统：
牛主动脉内皮细胞培养物和冠状微脉管内皮细胞培养物方法：
在内皮细胞培养物中，通过给予1μmol/l Alzheimer蛋白β/A4刺激cGMP的产生，测定式(I)化合物对其的缓激肽受体拮抗剂作用。cGMP：环鸟苷酸
结果充分地表明，内皮细胞是一种用于检测缓激肽的作用和释放的合适的试验系统(G.Wiemer等人，高血压1991；18：558-563)。在内皮细胞中，缓激肽导致cGMP的产生增加，这是利用放射免疫测定进行检测的。缓激肽使cGMP的形成增加是NO(一氧化氮)从内皮细胞中释放的指示器。结果：
上述细胞培养物用式(I)化合物，包括在β.项下排除的化合物同时进行孵育，在10nM/1直到10μM/l浓度下均阻止了由β/A4蛋白诱导的cGMP产生的激发。评估：
所进行的试验表明：Alzheimer蛋白β/A4对cGMP产生的作用是经缓激肽与其细胞受体的结合来介导的。
此处是用内皮细胞培养物来作为经缓激肽介导的β/A4作用的指示器。不过，在这种情况下，内皮细胞不仅是经缓激肽受体所起作用的指示器系统，而且也是阿尔茨海默氏症中的效应器官。内皮细胞是血管的构成物并形成它们。在阿尔茨海默氏症中，除了神经元组织外，血管自身还受到Alzheimer淀粉样蛋白(β/A4)沉积的严重影响。内皮细胞是造成缓激肽引起的血脑屏障的通透性增加的原因。
式(I)化合物对缓激肽β2受体的亲和力是用豚鼠回肠的膜制品(R.B.Innis等人，美国国家科学院院报17(1981)2630)按照下述方法进行测定的：1.配体：3H-缓激肽(来自NEN Du Pont)2.缓冲液混合物：a)TES缓冲液：
25mM TES(SIGMA，序列号：T-4152)
1mM 1，10-菲咯啉(SIGMA，序列号：P-9375)b)孵育缓冲液：
25mM TES(SIGMA；序列号：T-4152)
Imm 1，10-菲咯啉(SIGMA；序列号：P-9375)
0.1％白蛋白，牛(SIGMA；系列号：A-7906)
140μg/ml杆菌肽(SIGMA；序列号：B-0125)
1mM二硫苏糖醇(SIGMA；序列号：D-0632)
1μM甲巯丙脯酸(captopril)-1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰]-L-脯氨酸两种缓冲液均用5摩尔NaOH调整到pH6.8。3.膜制品：
仔细刷洗整个豚鼠的回肠，使其与肠内含物分离并用0.9％强度的NaCl溶液清洗。
将约2cm长的回肠片段转移到冰冷的TES缓冲液(约1g/10ml)中并在冰浴中用Ultraturrax将其均浆约30秒。然后该组织匀浆通过3层纱布过滤，滤液以50,000g/10分钟离心。
弃去上清液，沉淀在相同体积的TES缓冲液中再匀化并再次以50,000g/10分钟离心。沉淀再在孵育缓冲液(约1g/5ml)中再匀化并以每份2ml在低温试管中于-70℃冷冻。
所得到的膜悬液的蛋白质浓度按照LOWRY法进行测定，应约为15μg/100μl。4.结合试验：
所有的孵育在室温下，在微量滴定板(96×300μl)上，以200μl体积进行60分钟。所有混合物均在孵育缓冲液中。为此，用滴管将50μl放射配体，50μl要测试的制剂和100μl膜悬液顺序吸取到微量滴定板的凹坑中。a)饱和实验(热饱和)：
3H-缓激肽溶液的制备：为了进行饱和实验，使用的浓度为0.05，0.1，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.5，2.0，2.5和3.0nmol/l，其相当于0.05-3.0pmol/ml。制备好合适的稀释液后，每份样品最开始加入50μl。
非特异性结合：对于每种浓度的放射性配体都必须测定其非特异性结合。这可通过加入高浓度(1-100μmol)的未标记配体，其他缓激肽受体的拮抗剂或激动剂来实现。在该实验中使用HOE 140(10μmol/l)。为此，将1.862mg溶于1ml二甲基亚砜(DMSO)中，用孵育缓冲液稀释1∶25倍，然后将50μl该溶液加入微量滴定板中的样品中。加入100μl膜悬液使反应开始。b)竞争实验(IC50)：
此处使用固定量的放射性配体(0.25-0.3nmol/l3H-缓激肽)和不同浓度的未标记激动剂或拮抗剂。
以10-5-10-10mol/l的浓度将50μl要测试的制剂或标准物加入各种情况下的50μl 3H-缓激肽溶液中，通过加入100μl膜悬液使反应开始。在该实验中测定以一式三份进行，三份样品用10μ mol/l HOE 140进行孵育以测定非特异性结合。
将要进行竞争实验的制剂以1mmol/l的浓度完全溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后再用DMSO稀释。该溶液用孵育缓冲液稀释1∶25倍。
孵育后，每份样品在Skatron细胞采集器中通过事先用0.1％PEI(聚乙烯亚胺)润湿的Whatmann GF/B滤纸条过滤并用10ml冰冷的TES缓冲液洗涤。将仍然润湿的滤器穿孔输出到微型闪烁管中并将它们用3ml闪烁剂充满。
浸泡约12小时后，将样品短暂振摇并用β-粒子计数器进行测量。c)筛选：
在初筛中，一般尺用1-2种浓度的测试制剂(10-5和10-6mol/l)。如果在最大浓度下可检测出50％或更多的放射配体被置换，则用至少8种浓度进行完全分析(竞争实验)。4.评估：
利用配体包装说明书(McPherson，Minson & Rodbard，由Elsevier-BIOSOFT出售)进行评估，为了测定IC50和Ki值要进行必要的计算。另外，该程序要进行饱和或置换曲线以及SCATCHARD图、HILL图或HOFSTEE图的绘制。5.试验结果：
以实施例1、9、13、20和27作为所述式(I)的苄氧基取代的稠合N杂环的代表性化合物，按照上述方法测得它们的Ki值：
实施例         Ki[nM]
1              8.3
6              0.1
9              6.0
13             17.4
20             1.0
27             5.4
另外，为了测定式(I)化合物的缓激肽拮抗作用，可以按照下述过程测定它们对缓激肽诱导的豚鼠回肠的收缩的影响：
将重约300g的豚鼠(Morioth种，雄雌)击颈处死并放血。分割出长约20cm的回肠，用台氏液(Record冲洗器)冲洗从而去除肠内容物。然后将其分割成1.5cm长的片段。将它们固定于10ml容量的器官浴中，其中充满台氏液，并连接到伸展测量带上(等长收缩测定)。预加载1g。将台氏液在水浴中加热到37℃并用压缩空气鼓泡。间隔30分钟后，开始实验。记录生物零位线后，缓激肽以终浓度4×10-8mol/l加入每份器官浴并记录浓度。然后用台氏液冲洗3分钟。停歇20分钟后，再次加入缓激肽，达到最大收缩(对照)。再次冲洗，停歇。然后加入缓激肽拮抗剂(作用时间10分钟)。再加入缓激肽，将发生的收缩与对照进行对比。实验记录在描笔式记录器上。台氏液(mM)：
NaCl              137
葡萄糖            5.05
Kcl               2.68
NaHCO3           11.9
NaH2PO4         0.47
MgCl2×2H2O      0.49
CaCl2×2H2O     0.68放大器：TF6  V3  Fleck，Mainz描笔式记录器：Goerz Metrawatt SE 460，BBC缓激肽：Bachem
例如，利用上述方法测得实施例6和20化合物具有下述IC50值：
实施例         IC50
6              3.5×10-7M
20             5.6×10-3M
为了用于口服给药或者为了用于粘膜，将活性化合物与常用的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合并利用常规方法制成合适的给药剂型，如片剂，包衣片剂，硬胶囊，水、醇或油性悬液或者水、醇或油性溶液。可以使用的惰性载体是，例如阿拉伯树胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，十八烷酰富马酸镁或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，可制成干燥和潮湿两种颗粒。合适的油性赋形剂或溶剂是，例如：植物或动物油如葵花油和鳕鱼肝油。
局部应用的制剂可制成水或油性溶液、洗液、乳剂或凝胶，软膏或脂肪软膏，或者如果可能，制成喷雾剂型，如果合适，可通过加入聚合物来改善粘着性。
对于鼻内给药剂型，将化合物与常用于此目的的添加剂如稳定剂或惰性稀释剂混合并利用常规方法制成合适的给药剂型，如水、醇或油性悬液或者水、醇或油性溶液。在水性鼻内制剂中可以加入螯合剂，1，2-乙二胺-N，N，N＇，N＇-四乙酸，柠檬酸，酒石酸或它们的盐。鼻用溶液的给药可通过计量雾化器进行或者制成带有粘性增强成分的滴鼻液或者制成鼻用凝胶或鼻用霜。
所述的式(I)化合物及其药学上合适的盐是有效的缓激肽拮抗剂。因此它们可用于治疗和/或预防所有由缓激肽和与缓激肽类似的肽介导、引起或有关的病情。这包括，特别是：过敏性疾病，炎症，自身免疫疾病，休克，疼痛，和更特别是：哮喘，咳嗽，支气管炎，鼻炎，慢性阻塞性肺病，肺炎，败血性休克，内毒素休克，过敏性休克，散布的血管内凝血病，关节炎，风湿病，骨关节炎，腰痛，炎症诱导的骨吸收，结膜炎，虹膜炎，头痛，偏头痛，牙痛，背痛，癌症疼痛，手术后疼痛，外伤(创伤，烧伤等)，疹病，红斑，水肿，湿疹，皮炎，带状疱疹，疱疹，瘙痒，牛皮癣，苔藓，炎性肠紊乱，肝炎，胰腺炎，胃炎，食管炎，营养过敏性病，溃疡，应激性大便，咽痛，大脑水肿，低血压，血栓形成，颅脑和脊柱损伤，早产，动脉粥样硬化，恶性肿瘤中的腹水，转移瘤，肿瘤中的脑水肿，热对脑的损伤，病毒疾病，肝硬化和阿尔茨海默氏症。
在β.项下排除的式(I)化合物同样可用于治疗和/或预防肝硬化和/或阿尔茨海默氏症。
既然已知缓激肽与递质如前列腺素，白三烯，速激肽，组胺，血栓烷的释放有关，那么式(I)化合物很可能用于治疗和/或预防由这些递质引起的疾病。
因此本发明还涉及式(I)化合物作为治疗剂的用途以及含有这些化合物的药剂。
药剂和治疗剂含有有效量的单独或结合的式(I)活性化合物和无机或有机的药学上可利用的赋形剂。
给药方式可以是经肠的，不经肠的如皮下、肌内或静脉内，舌下的，皮上的，鼻内的，直肠，阴道内的，颊内的或吸入给药。活性化合物的剂量根据温血物种、体重、年龄及给药方式而定。
本发明的药剂可用本质上已知的溶解、混合、制粒或包衣方法制造。
对于吸入给药来说，可使用雾化器或利用惰性载体气体的压缩气体包装。
为了静脉内、皮下、皮上或真皮内给药，将活性化合物或其生理上可容许的盐，如果需要可与药学上常用的助剂例如用于等渗或pH调节的助剂，以及促溶剂，乳化剂，或其他助剂一起制成溶液、悬液或乳剂。
如果所述药剂在体液中的半衰期不合适，则可使用可注射的缓释制剂。
可以使用的药物形式是，例如：油性透明悬液，微胶囊，棒或植入物，后者有可能从组织相容的聚合物构成，特别是可生物降解的聚合物，诸如象在聚乙酸-聚乙二醇酸共聚物或人白蛋白的基础上。
对于局部给药或通过吸入给药的剂型来说，合适的剂量范围是含有0.01-5mg/l的溶液；在系统给药剂型的情况下，合适的是0.01-10mg/kg。
一般说来，可给药的量是0.1-1000mg/kg体重。简写列表：abs.         绝对的BOC          叔丁氧羰基CH2Cl2     二氯甲烷DCI解吸      解吸化学电离DMAP         二甲氨基吡啶DMF          N，N- 二甲基甲酰胺EA                    酸乙酯ESI                   电子喷雾电离FAB                   快速原子轰击M.p.                  熔点satd                  饱和的h                     小时Hal                   卤素MeOH                  甲醇min                   分钟RT                    室温TOTU                  O-[氰基(乙氧羰基)亚甲氨基]-1，1，3，3-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐dec.                  分解
本发明利用下述实施例进行阐述。实施例18-[6-氯-2-氰基-3-(N-乙氨基羰基甘氨酰-N-甲基]氨基-苄氧基]-2-甲基喹啉a)3-氯-2-甲基-6-硝基苄腈
在150 ℃下，将10g(49mmol)2，6-二氯-3-硝基甲苯和4.8g(54.0mmol)CuCN的100ml绝对DMF溶液搅拌6小时，4小时后加入2.4g(27.0mmol)CuCN。除去溶剂，得到的残余物溶于乙酸乙酯。滤除沉淀并用热乙酸乙酯萃取数次。合并后的乙酸乙酯溶液用水、稀氨溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。所得黄色晶状残余物用SiO2柱色谱法精制，用EA/正庚烷1∶10作为溶剂，得到5.8g黄色晶体形式的标题化合物。M.p.：93-96℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.39MS(DCI)：197(M+H)b)6-氯-2-氰基-3-硝基苄基溴
在110℃下，向5.0g(25.4mmol)实施例1a)化合物和8.0g(28.0mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的100ml氯苯悬液中加入300mg过氧化苯甲酰后，搅拌18小时。将该反应溶液在高真空中浓缩至干，并将晶状棕色残余物溶于CH2Cl2。该CH2Cl2溶液用水、5％浓度的Na2SO3溶液、水、10％浓度的NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤。残余物干燥，浓缩并用SiO2柱色谱法精制(EA/正庚烷1∶4)，得到3.5g标题化合物，为米色结晶。M.p.：89℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.28MS(DCI)：275/277(M+H)c)8-(6-氯-2-氰基-3-硝基苄氧基)-2-甲基喹啉
在室温下氩气氛中，将1.4g(9.0mmol)8-羟基喹哪啶和2.93g(9.0mmol)Cs2CO3的15ml绝对DMF悬液搅拌30分钟。逐滴加入2.5g(9.0mmol)实施例1b)化合物的15ml绝对DMF溶液。所得黄色悬液在室温下搅拌3小时。将该反应溶液在高真空中浓缩至干，并将残余物溶于CH2Cl2，依次用水、10％NaHCO3、5％NaHSO4和饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥，浓缩并从EA中重结晶得到2.4g黄色结晶形式的标题化合物。M.p.：212-215℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.11MS(DCI)：354(M+H)d)8-(3-氮基-6-氯-2-氰基苄氧基)-2-甲基喹啉
将2.0g(5.5mmol)实施例1c)化合物溶于60ml乙酸乙酯并用6.2g(27.5mmol)SnCl2×2H2O进行处理。所得悬液在回流条件下搅拌40分钟。将其浓缩至干，残余物溶于水并通过加入2N NaOH将pH值调整到9。抽滤出沉淀并用热CH2Cl2搅拌洗涤数次。将该CH2Cl2溶液浓缩得到1.4g浅棕色固体形式的标题化合物。M.p.：248-251℃Rf(SiO2，EA/正庚烷)＝0.13MS(DCI)：324(M+H)e)8-[6-氯-2-氰基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
将1.4g(4.4mmol)实施例1d)化合物，540.0mg(4.4mmol)DMAP，355μl(4.4mmol)吡啶和2.2g(6.6mmol)邻苯二甲酰亚氨基乙酰氯的100mlCH2Cl2溶液在回流条件下搅拌45分钟。该反应溶液用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。所得残余物从二氯甲烷中重结晶而精制，得到1.2g标题化合物。M.p.：209℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.72MS(DCI)：511(M+H)f)8-[6-氯-2-氰基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
将1.2g(2.3mmol)实施例1e)化合物加入冷却到0℃的113.0mg(2.3mmol)NaH(在油中的50％悬液)的15ml绝对DMF悬液中。该混合物在0℃搅拌30分钟。然后逐滴加入163μl(2.6mmol)甲基碘，该反应溶液在50℃搅拌4小时。将其冷却并加入30ml水使反应终止。加入200ml CH2Cl2，该混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物经SiO2柱层析，用CH2Cl2/MeOH 20∶1作为洗脱液，得到1.0g标题化合物，为非晶形固体。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.12MS(FAB)：525(M+H)g)8-[6-氯-2-氰基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
将850.0mg(1.6mmol)实施例1f)化合物和160μl(3.2mmol)一水合肼的20ml CH2Cl2/甲醇(3∶1)溶液在回流条件下搅拌2小时。然后将该反应溶液悬浮于水中，加入2N NaOH将pH值调整到12，该混合物用CH2Cl2萃取3次。合并后的CH2Cl2萃取液用Na2SO4干燥并浓缩，保留的残余物用SiO2柱色谱法精制(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)，得到360.0mg标题化合物，为非晶形固体。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.23MS(DCI)：395(M+H)h)8-[6-氯-2-氰基-3-(N-乙氨基羰基甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
将130.0mg(0.3mmol)实施例1g)化合物和52μl(0.6mmol)异氰酸乙酯的溶液在回流条件下搅拌45分钟。将其浓缩至干，残余物用EA搅拌洗涤，滤出标题化合物，为白色、非晶形固体。在高度真空中干燥得到66.0mg标题化合物。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.32MS(DCI)：466(M+H)实施例28-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-反式三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲基]氨基苄氧基]-2-甲基喹啉a)反式4-三氟甲基肉桂酰氯
用200μl亚硫酰氯处理200.0mg(0.92mmol)反式-4-三氟甲基肉桂酸。加入2滴DMF后，将所得反应溶液在75℃搅拌3小时。然后将其浓缩干燥，残余物溶于2倍甲苯中并再次浓缩至干。在高度真空中干燥得到237.0mg标题化合物，为微黄色非晶形粉末。b)8-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-反式三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲基]氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
将100.0mg(0.253mmol)实施例1g)化合物，119.0mg(0.506mmol)实施例2a)化合物和35μl(0.253mmol)三乙胺的4ml CH2Cl2溶液在回流条件下搅拌1小时。该反应溶液用水和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。所得油状残余物利用SiO2柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 40∶1)精制，分离得到102mg标题化合物，为非晶形粉末。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 20∶1)＝0.32MS(FAB)：593(M+H)+实施例38-[6-氯-2-氰基-3-[N-(3-甲氧基肉桂酰甘氨酰-N-甲基]氨基苄氧基]-2-甲基喹啉a)反式-3-甲氧基肉桂酰氯
利用实施例2a)中给出的方法制备标题化合物。从100.0mg(0.562mmol)3-甲氧基肉桂酸制得120.0mg标题化合物，为非晶形固体。b)8-[6-氯-2-氰基-3-[N-(3-甲氧基肉桂酰甘氨酰-N-甲基]氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例2b)中给出的方法，通过实施例1g)化合物和实施例3a)化合物的反应制备标题化合物。从100.0mg(0.253mmol)实施例1g)化合物制得77.0mg标题化合物，为浅黄色固体。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 20∶1)＝0.20MS(FAB)：554(M+H)+实施例48-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-甲氧基羰基丁酰甘氨酰-N-甲基]氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
将57μl(0.456mmol)戊二酸一甲酯，65.0mg(0.456mmol)(E)-氰基肟基乙酸乙酯，155μl(0.912mmol)N-乙基二异丙胺和150.0mg(0.456mmol)TOTU加入180.0mg(0.456mmol)实施例1g)化合物的8ml绝对DMF溶液中。该混合物在氩气氛室温下搅拌6小时。用CH2Cl2稀释该反应溶液，然后用10％浓度的KHSO4溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤用Na2SO4干燥，残余物浓缩并用SiO2柱色谱法精制，用CH2Cl2/MeOH 40∶1作为洗脱液，得到156mg标题化合物，为微黄色非晶形固体。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 20∶1)＝0.28MS(FAB)：523(M+H)+实施例58-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-羧基丁酰甘氨酰-N-甲基]氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
用387μl(0.378mmol)1N NaOH溶液处理99.0mg(0.189mmol)实施例4化合物的3ml甲醇液并在室温下搅拌14小时。将该反应溶液浓缩至干，残余物溶于少量水中，加入2N HCl将该溶液的pH调整到5并抽滤出沉淀。利用SiO2柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10∶1)精制，得到45mg标题化合物，为浅黄色非晶形固体。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.11MS(ESI)：509(M+H)，523(M+Na+H)+实施例68-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-氨基丁氨基羰基甘氨酰-N-甲基]氨基苄氧基]-2-甲基喹啉双三氟乙酸盐a)8-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-叔丁氧基羰基)氨基丁氨基羰基甘氨酰-N-甲基]氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
在氩气氛下，将77.5μl(0.405mmol)N-BOC-1，4-二氨基丁烷溶于2ml绝对DMF中，该溶液用68.9μl(0.405mmol)N-乙基二异丙胺和66.0mg(0.405mmol)N，N-羰基二咪唑进行处理并在室温下搅拌3小时。然后加入160mg(0.405mmol)实施例1g)化合物并将该反应混合物在室温下搅拌48小时。用乙酸乙酯将其稀释，用饱和Na2CO3溶液和10％浓度的KHSO4溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。在高度真空中干燥后得到86mg标题化合物，为非晶形米色固体。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.33MS(FAB)：609(M+H)+b)8-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-氨基丁氨基羰基)甘氨酰-N-甲基]氨基苄氧基]-2-甲基喹啉双三氟乙酸盐
用330μl三氟乙酸处理80.0mg(0.131mmol)实施例6a)化合物的4mlCH2Cl2液并在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干，残余物溶于2倍甲苯并再次浓缩至干。晶状残余物用正庚烷研制，抽滤并在高度真空中干燥。得到78mg标题化合物，为非晶形米色泡沫。Rf(SiO2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.05MS(ESI)：509(M+H)+实施例7[3-氯-6-[(3-乙脲基)乙酰基)甲氨基]-2-(2-甲基喹啉-8-基氧甲基]苯甲酰胺
用770μl 3N Na2CO3溶液和230μl 30％浓度的H2O2溶液处理170.0mg(0.365mmol)实施例1h)化合物的2ml乙醇溶液。所得反应溶液在室温下搅拌17小时。将其浓缩，残余物溶于水并用CH2Cl2萃取。合并后的萃取液用Na2SO4干燥并浓缩，残余物利用SiO2色谱法(CH2Cl2/MeOH 15∶1)精制，分离得到87mg标题化合物，为非晶形白色固体。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.34MS(ESI)：484(M+H)+实施例8[3-氯-2-(2-甲基喹啉-8-基氧甲基)-6-(N-甲基[[3-(反式-4-三氟甲基苯基)丙烯酰氨基]-N-乙酰]氨基)苯甲酰胺
利用实施例7所给出的方法，从80.0mg(0.134mmol)实施例2化合物开始制备标题化合物。在这种情况下，分离得到44.0mg标题化合物，为白色晶状固体。M.p.：124℃(分解)Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.44MS(FAB)：611(M+H)+实施例9N-[2-氰基-4-甲氧基-3-(2-甲基喹啉-8-基氧甲基)苯基]-2-(3-乙脲基)-N-甲基乙酰胺a)3-甲氧基-2-甲基-6-硝基苄腈
在室温下，将426g(20.14mol)钠溶于15ml绝对甲醇，在2小时期间内，将该溶液逐滴加入到3.6g(18.31mmol)加热到55℃的实施例1a)化合物的45ml绝对甲醇溶液中。在55℃搅拌1小时后，将该反应溶液浓缩，残余物溶于H2O/CH2Cl2并分离出有机相。该有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。所得残余物利用SiO2柱色谱法精制(EA/正庚烷1∶2)，得到2.6g标题化合物，为白色晶状固体。M.p.：128-130℃Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.40MS(DCI)：193(M+H)+b)2-氰基-6-甲氧基-3-硝基苄基溴
利用实施例1b)所给出的方法，从7.6g实施例9a)化合物开始制备标题化合物。从实施例9a)得到6.0g(31.24mmol)化合物。M.p.：137-138℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.29MS(DCI)：271/273(M+H)+c)8-(2-氰基-6-甲氧基-3-硝基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例1c)中给出的方法，从实施例9b)化合物和8-羟基喹哪啶出发制备标题化合物。在这种情况下，从6.6g(24.3mmol)实施例9b)化合物制得7.35g标题化合物，为白色晶状固体。M.p.：227-230℃Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.10MS(DCI)：350(M+H)+d)8-(3-氨基-2-氰基-6-甲氧基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例1d)中给出的方法，从实施例9c)化合物出发制备标题化合物。从6.15g(17.58mmol)实施例9c)化合物制得3.6g标题化合物。M.p.：188-191℃Rf(SiO2，EA/正庚烷4∶1)＝0.20MS(DCI)：320(M+H)+e)8-[2-氰基-6-甲氧基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰)氨基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例1e)中给出的方法，实施例9d)化合物与邻苯二甲酰亚氨基乙酰氯反应得到标题化合物。从2.6g(8.14mmol)实施例9d)化合物制得3.06g标题化合物。M.p.：102-105℃Rf(SiO2，CH2Cl24∶19＝0.34MS(ESI)：507(M+H)+f)8-[2-氰基-6-甲氧基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例1f)中给出的方法，从实施例9e)化合物制备标题化合物。从2.4g(9.60mmol)实施例9e)化合物制得2.2g预期化合物，为非晶形粉末。Rf(SiO2，CH2Cl2/EA 4∶1)＝0.10MS(ESI)：521(M+H)+g)8-[2-氰基-6-甲氧基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
用类似于实施例1g)中所给出的方法，从实施例9f)化合物制备标题化合物。从630.0mg(1.21mmol)实施例9f)化合物制得368.0mg标题化合物。M.p.：218-220℃Rf(SiO2，EA/正庚烷)＝0.12MS(DCI)：391h)8-[2-氰基-6-甲氧基-3-(N-乙氨基羰基甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例1h)中给出的方法，80.9mg(0.20mmol)实施例9g)化合物与异氰酸乙酯反应，分离出70.0mg标题化合物。M.p.：109-111℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 18∶2)＝0.15MS(FAB)：462(M+H)+实施例108-[3-(N-(4-反式三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲氨基]-2，6-二甲基苄氧基]-2-甲基喹啉a)2，6-二甲基-3-硝基苯甲酸
将13.5g(90.0mmol)2，6-二甲基苯甲酸分几份加入冷却到0℃的25ml浓硫酸和25ml 65％浓度的HNO3溶液中。在0℃搅拌1小时后，将该反应混合物倒在冰上，抽滤出沉淀并干燥，得到15.5g标题化合物。M.p.：109℃MS(DCI)：196(M+H)+b)2，6-二甲基-3-硝基苄醇
在0℃，用2.6ml(20.4mmol)三甲基氯硅烷处理4.2g(20.4mmol)苄基三乙基铵硼氢化物的30ml CH2Cl2液。在0℃搅拌15分钟后，向该反应溶液中逐滴加入2.0g(10.2mmol)实施例10a)化合物的10ml CH2Cl2溶液。搅拌2小时后，将该反应溶液倒在5％浓度的NaHCO3溶液上，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用5％浓度的NaHCO3溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。高度真空干燥后得到700.0mg标题化合物。Rf(SiO2，EA)＝0.31MS(DCI)：182(M+H)+c)2，6-二甲基-3-硝基苄基三氟甲烷磺酸酯
在氩气氛下，用200.0mg(1.80mmol)三乙胺和230.0mg(1gmmol)甲磺酰氯处理340.0mg(1.80mmol)实施例10b)化合物的溶液。搅拌30分钟后，将该反应混合物倒在水上并用CH2Cl2萃取数次。合并后的CH2Cl2萃取液用MgSO4干燥并浓缩，残余物在高真空中干燥。分离得到450.0mg标题化合物。MS(DCI)：260(M+H)+d)8-(2，6-二甲基-3-硝基苄氧基)-2-甲基喹啉
在室温下将270.0mg(1.70mmol)8-羟基-2-甲基喹啉，450.0mg(1.70mmol)实施例10c)化合物和570.0mg(1.70mmol)Cs2CO3的2ml绝对DMF溶液搅拌过夜。该反应溶液用甲基叔丁基醚处理，用2N NaOH洗涤2次并用MgSO4干燥。浓缩并高度真空干燥得到510.0mg标题化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.48.MS(DCI)：323(M+H)+e)8-(3-氨基-2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例1d)中给出的方法从实施例10d)化合物制备标题化合物。从500.0mg(1.5mmol)实施例10d)化合物制得450.0mg标题化合物。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.21MS(DCI)：293(M+H)+f)8-[2，6-二甲基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例1e)中给出的方法从实施例10e)化合物制备标题化合物。从440.0mg(1.4mmol)实施例10e)化合物制得630mg标题化合物。Rf(SiO2，EA)＝0.42MS(DCI)：480(M+H)+g)8-[2，6-二甲基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例1f)中给出的方法从实施例10f)化合物制备标题化合物。从610.0mg(1.27mmol)实施例10f)化合物制得480.0mg标题4合物，为微黄色油。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.19MS(DCI)：494(M+H)+h)8-[2，6-二甲基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例1g)中给出的方法从实施例10g)化合物制备标题化合物。从470.0mg(0.96mmol)实施例10g)化合物制得180.0mg标题化合物，为微黄色油。Rf(SiO2，EA/正庚烷)＝0.14MS(DCI)：364(M+H)+i)8-[3-(N-(反式-4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲氨基)-2，6-二-甲基苄氧基]-2-甲基喹啉
在氩气氛下，将175.0mg(0.48mmol)实施例10h)化合物，107mg(0.49mmol)4-反式三氟甲基肉桂酸，102.0mg(0.49mmol)DCC和100.0mg(0.49mmol)N-羟基苯并三唑的4ml绝对DMF溶液在室温下搅拌过夜。所得反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和Na2CO3溶液和10％浓度的NaHSO4溶液洗涤并用MgSO4干燥。真空去除溶剂，残余物用SiO2柱色谱法精制(EA)，分离得到50mg标题化合物，为非晶形固体。Rf(SiO2，EA)＝0.40MS(FAB)：562(M+H)+实施例118-[6-氯-2-甲氧基-3-(N-(4-反式-三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲氨基)苄氧基]-2-甲基喹啉a)2-氯-6-甲氧-和-和6-氯-2-甲氧基-3-硝基甲苯
在0℃，将5.8ml(0.145mmol)甲醇加入5.8g(0.145mmol)氢化钠(60％浓度悬浮于矿物油中)的200ml DMF悬液中。在该温度下搅拌30分钟后，分几份加入30g(0.145mmol)2，6-二氯-3-硝基苯，温度升到～20℃。该混合物不经冷却搅拌1.5小时，加入～300g冰后，用乙酸乙酯萃取3次(3×800ml)。萃取液用MgSO4干燥并真空浓缩。用SiO2柱色谱法精制，用EA/正庚烷作为洗脱剂，得到两种标题化合物，为油。α)2-甲氧基-6-氯-3-硝基苯产量：8.0gRf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.4MS(DCI)：202(M+H)β)2-氨-6-甲氧基-3-硝基苯产量：2.6gRf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.25MS(DCI)：202(M+H)b)2-甲氧基-6-氯-3-硝基苄基溴
在110℃下，将5.8g(20.0mol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲和0.5g偶氮二异丁腈的混合物分几份加入得自实施例11aα)的8.0g(40.0mmol)2-甲氧基-6-氯-3-硝基甲苯的50ml氯苯溶液中。1小时后，再加入3.0g(10mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲和0.2g偶氮二异丁腈的混合物。1.5小时后，将该混合物冷却并向该反应溶液中加入500ml乙酸乙酯。所得混合物用饱和Na2SO3溶液、Na2CO3溶液和NaCl溶液各洗涤一次，干燥(MgSO4)并浓缩。得到10.2g非晶形粉末形式的标题化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶4)＝0.45MS(DCI)：m/e＝280(M+H)c)8-(2-甲氧基-3-硝基-6-氯苄氧基)-2-甲基喹啉
在室温下，将10.8g(33.9mmol)Cs2CO3加入5.0g(33.9mmol)8-羟基-2-甲基喹啉的65ml DMF溶液中，搅拌30分钟后，向该反应溶液中加入9.5g(34.0mmol)实施例11b)化合物。在室温下搅拌18小时后，该混合物用水处理，抽滤出所得沉淀并用50ml乙酸乙酯洗涤。高度真空干燥得到10.4g标题化合物，为非晶形粉末。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.40MS(FAB)：m/e＝359(M+H)d)8-(2-甲氧基-3-氨基-6-氯苄氧基)-2-甲基喹啉
用15.0g(66.6mmol)SnCl2×2H2O处理4.9g(13.7mmol)实施例11c)化合物的60ml乙酸乙酯溶液，所得悬液在70℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将其真空浓缩，残余物用100ml 20％浓度的NaOH溶液处理，用CH2Cl2萃取数次，合并后的有机相用CaCl2干燥并浓缩，得到4.2g标题化合物。Rf(EA/正庚烷1∶1)＝0.15MS(DCI)：m/e＝329(M+H)e)8-(2-甲氧基-3-邻苯二甲酰甘氨酰氨基-6-氯苄氧基)-2-甲基喹啉
在30ml N-甲基吡咯烷酮和10ml吡啶中，用3.4g(15.0mmol)邻苯二甲酰甘氨酰氯处理3.3g(10mmol)实施例11d)化合物和1.2g(10mmol)DMAP。将该混合物加热到50℃保持1.5小时，然后冷却到0℃，随后加入30ml水。抽滤出沉淀并用100ml乙酸乙酯洗涤，得到4.3g标题化合物，为非晶形粉末。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.10MS(FAB)：m/e＝516(M+H)f)8-[2-甲氧基-3-(N-甲基-N-邻苯二甲酰甘氨酰)氨基-6-氯苄氧基]-2-甲基喹啉
在0℃，将313.0mg(8mmol)氢化钠(60％浓度悬液)加入3.7g(7.1mmol)实施例11e)化合物的40ml DMF溶液中，30分钟后，注入0.5ml(8.0mmol)甲基碘。随后该混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却到0℃，加入75ml水。抽滤出沉淀，用30ml冷甲醇洗涤。分离得到3.3g标题化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.12MS(FAB)＝m/e＝530(M+H)+g)8-[2-甲氧基-3-(N-甲基-N-甘氨酰)氨基-6-氯苄氧基]-2-甲基喹啉
将1.4g(2.8mmol)实施例11f)化合物和0.54ml(11.2mmol)水合肼的60ml乙醇溶液在室温下搅拌12小时。将其浓缩，加入40ml CH2Cl2，将该混合物过滤，固体残余物用40ml CH2Cl2萃取。将CH2Cl2溶液浓缩得到0.9g标题化合物，为浅黄色泡沫。Rf(SiO2，EA/CH3OH 1∶1)＝0.20MS(FAB)：m/e＝400(M+H)h)8-[6-氯-2-甲氧基-3-(N-4-反式三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲氨基)苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例2b)中给出的方法，通过实施例11g)化合物与实施例2a)化合物的反应制备标题化合物。从250.0mg实施例11g)化合物制得140.0mg(0.62mmol)预期化合物，为非晶形固体。Rf(SiO2，EA)＝0.40MS(DCI)：598(M+H)+实施例128-[6-氯-2-甲氧基-3-(N-(3-(2-呋喃基)丙烯酰基甘氨酰)-N-甲基)氨基-苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例4中给出的方法，实施例11g)化合物与β-呋喃基丙烯酸反应得到标题化合物。从200mg(0.5mmol)实施例11g)化合物制得39mg标题化合物。Rf(SiO2，EA)＝0.20MS(FAB)：520(M+H)+实施例138-[6-氯-2-羟基-3-(N-(反式-4-甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉a)8-[6-氯-2-甲氧基-3-(N-(反式-4-甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例10i)中给出的方法，通过实施例11g)化合物与Z-4-甲基肉桂酸反应制备标题化合物。从330mg(0.83mmol)实施例11g)化合物制得200mg标题化合物。Rf(SiO2，EA)＝0.22MS(FAB)：544(M+H)+b)8-[6-氯-2-羟基-3-(N-(反式-4-甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
在氩气氛下，将200mg(0.37mmol)实施例13a)化合物和1.5ml 1M三溴化硼溶液(在CH2Cl2中)的10ml绝对CH2Cl2溶液在室温下搅拌72小时。随后该反应溶液用20ml乙醇处理，然后浓缩至干。所得残余物用水处理，该水溶液用乙酸乙酯萃取数次。合并后的乙酸乙酯萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。残余物用SiO2色谱法精制(EA)得到50mg标题化合物，为非晶形物质。Rf(SiO2，EA)＝0.37MS(FAB)：530(M+H)+实施例148-[2-氯-6-甲氧基-3-(N-(4-反式-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基)苄氧基]-2-甲基喹啉a)2-氯-6-甲氧基-3-硝基苄基溴
利用实施例11b)中给出的方法，从实施例11aβ)化合物出发制备该标题化合物。从2.2g(10.9mmol)实施例11aβ)化合物制得2.8g标题化合物，为非晶形物质。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶4)＝0.26MS(DCI)：280(M+H)+b)8-(2-氯-6-甲氧基-3-硝基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例11c)中给出的方法，从实施例14a)化合物出发制备该标题化合物。从2.7g(9.6mmol)实施例14a)化合物制得2.1g标题化合物，为米色非晶形物质。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.38MS(DCI)＝359(M+H)+c)8-(2-氯-6-甲氧基-3-氨基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例11d)中给出的方法，从实施例14b)化合物出发制备该标题化合物。从1.6g(4.5mmol)实施例14b)化合物制得0.90g标题化合物，为非晶形黄色固体。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.13MS(DCI)：329(M+H)+d)8-[2-氯-6-甲氧基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例11e)中给出的方法，从实施例14c)化合物出发制备该标题化合物。从0.88g(2.68mmol)实施例14c)化合物制得0.81g标题化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷)＝0.10MS(DCI)：516(M+H)e)8-[2-氯-6-甲氧基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例11f)中给出的方法，从实施例14d)化合物出发制备该标题化合物。从0.8g(1.6mmol)实施例14d)化合物制得0.46g标题化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.17MS(DCI)：530(M+H)+f)8-[2-氯-6-甲氧基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例11g)中给出的方法，从实施例14e)化合物出发制备该标题化合物。从0.45g(0.85mmol)实施例14e)化合物，分离得到220mg黄色油形式的标题化合物。Rf(SiO2，EA/MeOH 1∶1)＝0.05MS(DCI)：400(M+H)+g)8-[2-氯-6-甲氧基-3-(N-(4-反式-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基)苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例2b)中给出的方法，从实施例14f)化合物出发制备该标题化合物。从200mg(0.50mmol)实施例14f)化合物制得60.0mg标题化合物，为非晶形固体。Rf(SiO2，EA)＝0.31MS(FAB)＝598(M+H)+实施例158-[2-氯-6-甲氧基-3-(N-(3-(2-呋喃基)丙烯酰基甘氨酰)-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例10i)中给出的方法，实施例14f)化合物与β-呋喃基丙烯酸反应得到标题化合物。从150mg(0.38mmol)实施例14f)化合物制得35mg标题化合物，为非晶形固体。Rf(SiO2，EA)＝0.19MS(ESI)：520(M+H)+实施例168-[2-甲氧基-6-硫代甲基-3-(N-(4-反式-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉a)8-(2-甲氧基-3-硝基-6-甲基硫代苄氧基)-2-甲基喹啉
在氩气氛下，用320mg(4.5mmol)硫代甲醇钠处理1.6g(4.50mmol)实施例11c)化合物的40ml绝对DMF溶液。该反应溶液在室温下搅拌24小时，然后用20ml水处理。抽滤出沉淀，用100ml水洗涤并在50℃真空干燥3小时。得到1.5g标题化合物。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.37MS(DCI)：371(M+H)+b)8-(3-氨基-2-甲氧基-6-甲基硫代苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例11d)中给出的方法，从实施例16a)化合物出发制备该标题化合物。从1.45g(4.10mmol)实施例16a)化合物制得1.27g标题化合物。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.29MS(FAB)：341(M+H)+c)8-[2-甲氧基-6-甲基硫代-3-N-邻苯二甲酰甘氨酰)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例11e)中给出的方法，从实施例16b)化合物出发制备该标题化合物。从1.20g(3.53mmol)实施例16b)化合物制得1.35g预期化合物。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.65MS(FAB)：528(M+H)+d)8-[2-甲氧基-6-甲基硫代-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例11f)中给出的方法，从实施例16c)化合物出发制备该标题化合物。从1.3g(2.5mmol)实施例16c)化合物制得0.80g预期化合物，为非晶形微黄色固体。Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.25MS(FAB)：542(M+H)+e)8-[2-甲氧基-6-甲基硫代-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例11g)中给出的方法，从实施例16d)化合物出发制备该标题化合物。从760mg(1.50mmol)实施例16d)化合物制得390mg标题化合物，为非晶形泡沫。Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.04MS(FAB)：412(M+H)+f)8-[2-甲氧基-6-硫代甲基-3-(N-(4-反式-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例2b)中给出的方法，实施例16e)化合物与实施例2a)化合物反应得到标题化合物。从150mg实施例16e)化合物分离得到42mg标题化合物，为非晶形物质。Rf(SiO2，EA)＝0.37MS(FAB)：610(M+H)+实施例178-[2-甲氧基-6-甲硫基-3-N-5-甲氧羰基戊酰基甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例4中给出的方法，通过实施例16e)化合物与己二酸一甲酯反应制备该标题化合物。从200mg(0.49mmol)实施例16e)化合物制得69mg标题化合物。Rf(SiO2，EA)＝0.14MS(FAB)：554(M+H)+实施例188-[6-甲氧基-2-甲硫基-3-(3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉a)8-(6-甲氧基-2-甲硫基-3-硝基苄氧基)-2-甲基喹啉
与实施例16a)中描述的方法类似，通过实施例14b)化合物与硫代甲醇钠反应制备该标题化合物。从4.0g(11.16mmol)实施例14b)化合物制得3.0g标题化合物，为非晶形米色粉末。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.19MS(ESI)：371(M+H)+b)8-(3-氨基-6-甲氧基-2-甲硫基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例11d)中描述的方法，从实施例18a)化合物出发制备该标题化合物。从2.7g(7.30mmol)实施例18a)化合物制得2.3g预期化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.18MS(DCI)：341(M+)+c)8-(6-甲氧基-2-甲硫基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰)氨基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例11e)中描述的方法，从实施例18b)化合物出发制备该标题化合物。从2.20g(6.47mmol)实施例18b)化合物合成得到3.32g标题化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.27MS(ESI)：528(M+H)+d)8-(6-甲氧基-2-甲硫基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例11f)中描述的方法，从实施例18c)化合物出发制备该标题化合物。从3.30g(6.24mmol)实施例18c)化合物制得1.68g标题化合物，为米色固体。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.20MS(ESI)：542(M+H)+e)8-[6-甲氧基-2-甲硫基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例11g)中给出的方法，从实施例18d)化合物出发制备该标题化合物。从1.65g(3.0mmol)实施例18d)化合物制得810mg标题化合物，为米色固体泡沫。Rf(SiO2，EA/正庚烷3∶1)＝0.06MS(DCI)：412(M+H)+f)8-[6-甲氧基-2-甲硫基-3-(3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例2b)中描述的方法，实施例18e)化合物与(E)-3-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)丙烯酸的酰基氯衍生物(在EP-A-622 361，制备50中公开)反应得到该标题化合物。从250mg(0.61mmol)实施例18e)化合物制得128mg标题化合物。Rf(SiO2，EA/MeOH 10∶1)＝0.31MS(FAB)：600(M+H)+实施例198-[6-甲氧基-2-甲硫基-3-(N-反式-4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例2b)中描述的方法，从实施例18e)化合物和实施例2a)化合物合成标题化合物。从250mg(0.61mmol)18c)化合物制得70mg标题化合物，为非晶形物质。Rf(SiO2，EA)＝0.25MS(FAB)：610(M+H)+实施例208-[6-甲氧基-2-甲硫基-3-(N-5-甲氧羰基戊酰基甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例10i)中给出的方法，通过实施例18c)化合物与己二酸-甲酯反应制备该标题化合物。从300mg(0.73mmol)实施例18e)化合物制得122mg标题化合物，为非晶形物质。Rf(SiO2，EA/MeOH 1∶10)＝0.28MS(FAB)：554(M+H)+实施例218-[2，6-二甲氧基-3-(N-(反式-4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉a)2，6-二甲氧基-3-硝基甲苯
将11.62g(76.45mmol)2，6-二甲氧基甲苯分数份加入40ml冷却到0℃的浓硝酸中。在0℃搅拌15分钟后，将该反应溶液倒在250ml冰上并用乙酸乙酯萃取3次。合并后的乙酸乙酯萃取液用Na2SO4干燥，真空除去溶剂，棕色油状残余物利用SiO2柱色谱法精制(EA/庚烷1∶8)。分离得到8.59g红色油形式的标题化合物。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶8)＝0.28MS(DCI)：198(M+H)+b)2，6-二甲氧基-3-硝基苄基溴
利用实施例1b)中描述的方法，从实施例21a)化合物出发制备该标题化合物。从8.56g(43.60mmol)实施例21a)化合物合成了9.19g标题化合物，为黄色固体。M.p.：69-73℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶4)＝0.30MS(DCI)：276/278(M+H)+c)8-(2，6-二甲氧基-3-硝基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例1c)中描述的方法，通过实施例21b)化合物与8-羟基-2-甲基喹啉反应制备该标题化合物。从4.0g(14.49mmol)实施例21b)化合物制得4.33g标题化合物，为米色固体。M.p.：193-195℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.11MS(DCI)：355(M+H)+d)8-(3-氨基-2，6-二甲氧基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例1d)中描述的方法，从21c)化合物出发制备该标题化合物。从4.30g(12.20mmol)实施例21c)化合物制得2.28g橙色结晶形式的标题化合物。M.p.：155-159℃Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.19MS(ESI)：325(M+H)+e)8-[2，6-二甲氧基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例1e)中给出的方法，从实施例21d)化合物出发制备该标题化合物。从2.27g(7.00mmol)实施例21d)化合物制得2.46g标题化合物，为黄色固体。M.p.：196-199℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH10∶1)＝0.72MS(ESI)：512(M+H)+f)8-[2，6-二甲氧基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例1f)中描述的方法，从实施例21e)化合物出发制备该标题化合物。从2.45g(4.81mmol)实施例21e)化合物制得1.2g黄色非晶形固体形式的标题化合物。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.21MS(ESI)：526(M+H)+g)8-[2，6-二甲氧基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例1g)中给出的方法，从实施例 21f)化合物出发制备该标题化合物。从1.18g(2.28mmol)实施例21f)化合物制得549mg标题化合物，为固体黄色泡沫。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.34MS(FAB)：396(M+H)+h)8-[2，6-二甲氧基-3-(N-(反式-4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
通过实施例21g)化合物与实施例2a)化合物反应制备该标题化合物。从90mg(0.23mmol)实施例21g)化合物制得74mg标题化合物，为黄色非晶形固体。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.67MS(FAB)：594(M+H)+实施例228-[6-甲氧基-2-丙氧基-3-(N-(反式-4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉a)6-甲氧基-2-丙氧基-3-硝基甲苯
在氩气氛下，将2.0g(10.93mmol)3-甲氧基-2-甲基-6-硝基苯酚(按照R.A.Raphael，P.Ravenscoft，J.Chem.Soc.Perkin Trans. I，(1988)，1823-1828制备)分数份加入525mg(12.02mmol)NaH的30ml冷却到0℃的绝对DMF悬液中。在0℃搅拌30分钟后，逐滴加入1.17ml(12.70mmol)正丙基溴。该反应溶液在70℃搅拌8小时。随后，加入冰冷却的70ml水，将该混合物浓缩至干。残余物溶于乙酸乙酯，所得溶液用水洗涤3次，用Na2SO4干燥并浓缩。在高度真空中干燥得到2.37g棕色油形式的标题化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶3)＝0.45MS(DCI)：226(M+H)+b)6-甲氧基-2-丙氧基-3-硝基苄基溴
利用实施例1b)中给出的方法，从实施例22a)化合物出发制备该标题化合物。从3.27g(14.53mmol)实施例22a)化合物制得2.77g标题化合物，为棕色固体。M.p.：53-55℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶3)＝0.40MS(DCI)：304/306(M+H)+c)8-(6-甲氧基-2-丙氧基-3-硝基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例1c)中给出的方法，通过实施例22b)化合物与8-羟基-2-甲基哇啉反应制备该标题化合物。从2.77g(9.11mmol)实施例22b)化合物制得2.73g米色固体形式的标题化合物。M.p.：159-161℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.19MS(ESI)：383(M+H)+d)8-(3-氨基-6-甲氧基-2-丙氧基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例1d)中给出的方法，从实施例22c)化合物出发制备该标题化合物。从2.73g(7.15mmol)实施例22c)化合物制得1.47g标题化合物，为浅棕色固体。M.p.：163-165℃Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.30MS(ESI)：353(M+H)e)8-[6-甲氧基-2-丙氧基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例1e)中给出的方法，从实施例22d)化合物出发制备该标题化合物。从1.42g(4.03mmol)实施例22d)化合物制得1.76g标题化合物，为米色固体。M.p.：200-203℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 20∶1)＝0.30MS(ESI)：540(M+H)+f)8-[6-甲氧基-2-丙氧基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例1f)中给出的方法，从实施例22e)化合物出发制备该标题化合物。从1.76g(3.26mmol)实施例22e)化合物制得1.09g标题化合物，为固体，浅黄色泡沫。M.p.：63℃(软化)Rf(SiO2，EA/正庚烷3∶1)＝0.35MS(ESI)：554(M+H)+g)8-[6-甲氧基-2-丙氧基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例1g)中给出的方法，从实施例22f)化合物出发制备该标题化合物。从1.08g(1.97mmol)实施例22f)化合物制得915mg标题化合物，为固体，黄色泡沫。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.31MS(ESI)：424(M+H)+f)8-[6-甲氧基-2-丙氧基-3-(反式-4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例2b)中给出的方法，通过实施例22e)化合物与实施例2a)化合物反应制备该标题化合物。从150mg(O.36mmol)实施例22e)化合物制得109mg标题化合物，为浅黄色固体。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.69MS(ESI)：622(M+H)+实施例238-[2，6-二硫代甲基-3-(反式-4-甲氧基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉a)8-(2，6-二硫代甲基-3-硝基苄氧基)-2-甲基喹啉
在氩气氛下，将5.0g(13.8mmol)8-(2，6-二氯-3-硝基苄氧基)-2-甲基喹啉(公开于EP-A-622 361)和1.93g(27.6mmol)硫代甲醇钠的50ml绝对DMF溶液在室温下搅拌48小时。将该反应溶液倒在水上，沉降的结晶进行抽滤，用水洗涤并干燥。用SiO2柱色谱法精制(CH2Cl2/EA/甲苯20∶1∶5)得到4.4g标题化合物，为黄色结晶。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.31MS(ESI)：387(M+H)+b)8-(2-2，6-二硫代甲基-3-氨基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例1d)中给出的方法，从实施例23a)化合物出发制备该标题化合物。从4.0g(10.4mmol)实施例23a)化合物制得3.48g标题化合物，为黄色固体。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.25MS(DCI)：357(M+H)+c)8-[2，6-二硫代甲基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰)氨基苄氧基)-2-甲基喹啉
利用实施例1e)中给出的方法，从实施例23b)化合物出发制备该标题化合物。从3.40g(9.6mmol)实施例23b)化合物制得2.30g米色泡沫形式的标题化二合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.28MS(FAB)：544(M+H)+d)8-[2，6-二硫代甲基-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例1f)中给出的方法，从实施例23c)化合物出发制备该标题化合物。从2.20g(4.10mmol)实施例23c)化合物制得1.70g标题化合物，为黄色固体。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.16MS(FAB)：558(M+H)+e)8-[2，6-二硫代甲基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例1g)中给出的方法，从实施例23d)化合物出发制备该标题化合物。从1.60g(2.90mmol)实施例23d)化合物制得1.06g标题化合物，为米色固体泡沫。Rf(SiO2，EA/MeOH 1∶1)＝0.05MS(FAB)：428(M+H)+f)8-[2，6-二硫代甲基-3-(反式-4-甲氧基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例10i)中给出的方法，通过实施例23e)化合物与4-甲氧基肉桂酸反应制备标题化合物。从200mg(0.47mmol)实施例23e)化合物制得72mg标题化合物，为非晶形固体。Rf(SiO2，EA)＝0.31MS(FAB)：588(M+H)+实施例248-[2，6-二硫代甲基-3-(3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-2-甲基喹啉
利用实施例2b)中描述的方法，通过实施例23e)化合物与(E)-3-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)丙烯酸的酰基氯衍生物反应制备该标题化合物。从150mg(0.35mmol)实施例23e)化合物制得68mg标题化合物。Rf(SiO2，EA/MeOH 10∶1)＝0.33MS(ESI)：616(M+H)+实施例258-[2，6-二氯-3-[N-(4-氨基丁氨基羰基甘氨酰-N-甲基)氨基-苄氧基]-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉双三氟乙酸盐a)1，2-二甲基-8-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉
在高压釜中，在0.75g PtO2的60ml甲醇液存在下，在4巴氢气和50℃温度下，7.50g(47.0mmol)8-羟基-2-甲基喹啉氢化24小时。将该反应溶液过滤，滤液浓缩至干。将所得到的2-甲基-8-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉的残余物溶于60ml乙醇，加入3.85ml 37％浓度的甲醛溶液和1.1gPd/C(10％浓度)，所得到的反应混合物在高压釜中，在4巴氢气和50℃温度下再氢化24小时。将其过滤，滤液浓缩，残余物用SiO2色谱法精制(EA/正庚烷1∶4)，得到1.56g标题化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶4)＝0.27MS(DCI)：178(M+H)b)8-(2，6-二氯-3-硝基苄氧基)-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
利用实施例1c)中给出的方法，通过实施例25a)化合物与2，6-二氯-3-硝基苄基溴(公开于EP-A-622 361)反应制备标题化合物。从1.4g(7.90mmol)实施例25a)化合物制得1.20g标题化合物，为非晶形固体。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶4)＝0.31MS(ESI)：381(M+H)+c)8-(3-氨基-2，6-二氯苄氧基)-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
利用实施例1d)中给出的方法，从实施例25b)化合物出发制备该标题化合物。从1.15g(3.03mmol)实施例25b)化合物制得0.87g标题化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.17MS(ESI)：351(M+H)+d)8-[2，6-二氯-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰)氨基苄氧基)-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
利用实施例1e)中给出的方法，从实施例25c)化合物出发制备该标题化合物。从1.10g(3.14mmol)实施例25c)化合物制得1.27g标题化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.21MS(ESI)：538(M+H)+e)8-[2，6-二氯-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
利用实施例1f)中给出的方法，从实施例25d)化合物出发制备该标题化合物。从1.25g(2.32mmol)实施例25d)化合物制得1.21g标题化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.16MS(ESI)：552(M+H)+f)8-[2，6-二氯-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
利用实施例1g)中给出的方法，从实施例25e)化合物出发制备该标题化合物。从1.20g(2.17mmol)实施例25e)化合物制得0.67g标题化合物，为非晶形固体。Rf(SiO2，EA/MeOH 10∶1)＝0.10MS(ESI)：422(M+H)+g)8-[2，6-二氯-3-[N-(4-氨基丁氨基羰基)甘氨酰-N-甲基)氨基苄氧基]-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉双三氟乙酸盐
利用实施例6a)和6b)中给出的方法，从实施例25f)化合物出发制备该标题化合物。从0.35g(0.83mmol)25f)化合物制得122mg标题化合物。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.04MS(FAB)：536(M+H)+实施例264-氯-2-硫代甲基-N-(2-苯乙基)-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧甲基]苯磺酰胺a)4-氯-2-硫代甲基-N-(1，1-二甲乙基)-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧甲基]苯磺酰胺
利用实施例16a)中给出的方法，从2，4-二氯-N-(1，1-二甲乙基)-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧甲基]苯磺酰胺(公开于WO 96-40639)制备标题化合物。MS(FAB)：429(M+H)+b)4-氯-2-硫代甲基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧甲基]苯磺酰胺
在室温下，将3.0g(7.0mmol)实施例26a)化合物在70ml 5N HCl溶液中搅拌1小时。将该反应混合物倒在冰上并抽滤出沉淀。将其溶于2N HaOH溶液后，用CH2Cl2萃取。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。得到1.9g标题化合物。MS(FAB)：373(M+H)+c)4-氯-2-硫代甲基-N-(2-苯乙基)-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧甲基]苯磺酰胺
将500.0mg(1.34mmol)实施例26b)化合物溶于5ml绝对DMF并用64mg(1.34mmol)NaH(50％浓度)处理。在室温下搅拌10分钟后，加入0.31g(1.34mmol)2-碘乙苯，该混合物在室温下搅拌8小时。向其中加入水后，该混合物用乙酸乙酯萃取数次。乙酸乙酯萃取液用水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。残余物用SiO2柱色谱法精制(EA/庚烷1∶5)，得到72mg标题化合物。MS(FAB)：477(M+H)+

Claims (9)

1.式(I)化合物
Figure A9810589000021
其中的符号含义如下：D是式(II)或(III)表示的基团：
Figure A9810589000022
X1  为N或C-R6；
X2  为N或C-R7；
X3  为N或C-R8；B  是式(VIII)所示基团：
Figure A9810589000023
R1，R2相同或不同，为
1.氢，
2.卤素，
3.(C1-C3)-烷基；R3，R4相同或不同，为
1.氢，
2.卤素，
3.氰基，
4.(C1-C3)-烷基，
5.0-(C1-C3)-烷基，
6.S-(C1-C3)-烷基，
在4、5和6所提到的基团中，1-5个氢原子可被卤素取代，
7.OH，
8.四唑基，
9.CONHR9，
10.COOR9；R5是：1.硝基，
2.氨基，
3.式(IV)所示基团
4.式(V)所示基团R6，R8，R是：1.氢，
       2.卤素，
       3.(C1-C4)-烷基，
       4.(C1-C4)-烷氧基，
       5.氨基，
       6.(C1-C4)-烷基氨基，
       7.羟基，
       8.(C6-C12)-芳基，
       9.(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基，
       10.CO2R9；R7，R＇，R＂是：1.氢，
       2.(C1-C4)-烷基；R9是：1.氢，
2.(C1-C4)-烷基，
3.(C2-C5)-链烯基，
4.(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基；A  是氨基羧酸的二价基，诸如象：甲硫氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，邻-甲基酪氨酸，β-(2-噻吩基)丙氨酸，甘氨酸，环己基丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，正亮氨酸，苯基甘氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸；Y是：
Figure A9810589000041
Figure A9810589000043
E是：1(C2-C5)-链烯二基，
2.(C1-C7)-链烷基，
3.(C3-C10)-环烷二基，
4.-(CH2)m-To-(CH2)n-，
1-4所提到的基团可任意地被一个或多个下述基团取代，如：O-R12，NO2，CN，CO2R9，NR13R14，SO3R12，SO2NR13R14或CONR13R14；T是：1.0，
2.S，
3.NR15；m，n相同或不同，为0-6的整数；o     是整数0或1；P     是1-3的整数；R10  是：1.氢，
  2.(C1-C5)-烷基，
  3.(C6-C10)-芳基
  4.(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基，
5.(C1-C9)-杂芳基，
其中3、4和5可任意被一个或多个基团取代，诸如：卤素，CN，NO2，(C1-C5)-烷硫基，NR13R14，NR13CO-R16，CO2R9，SO3R12，SO2NR13R14，OR12，(C1-C6)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C2-C5)-链烯基，(C1-C5)-烷氧基，其中最后4个基团可任意被卤素部分或全部取代；R11是：1.(C1-C5)-烷基，其中氢被氟或氯部分或完全取代，
2.(C1-C5)-烷氧基，其中氢被氟或氯部分或完全取代；R12，R13相同或不同，为：
1.氢，
2.(C1-C5)-烷基，
3.(C2-C5)-链烯基，
4.(C6-C12)-芳基，
5.(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷基，
6.(C3-C10)-环烷基，
7.(C3-C10)-环烷基-(C1-C2)-烷基，
8.C(O)-O-(C1-C5)-烷基，
9.C(O)NH-(C1-C5)-烷基；R14是：1.氢，
2.C(O)-O-(C1-C3)-烷基，
3.C(O)-O-(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基；R15是：1.氢，
2.C(O)-(C1-C3)-烷基，
3.(C1-C3)-烷基；R16是：1.(C1-C3)-烷基，
2.(C6-C12)-芳基，
3.(C1-C9)-杂芳基；
其中这些基团可任意被一个或多个诸如象卤素，CN，NO2，NR13R14，CO2R9这样的基团取代；或其生理上可容许的盐；条件是：当式(I)化合物中的D为式(II)基团时，R3和R4不同时为卤素，(C1-C3)-烷基和/或O-(C1-C3)-烷基，或者与卤素、(C1-C3)-烷基或O-(C1-C3)-烷基组合的氢；从中排除的是：α.其中的D为式(II)基团，R5为式(IV)基团的式(I)化合物，其中R10是
    (C1-C9)-杂芳基
    或
    式(VI)基团
Figure A9810589000061
对它来说，条件是：当R10为式(VI)时，R3和R4不是相同或不同地为氢和卤素；和β.其中的D为式(II)基团，R5为式(V)基团的式(I)化合物，对它来说，条件是：R3和R4不为卤素。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中的符号具有下述含义：
X1  为C-R6；
X2  为C-R7；
X3  为C-R8；
R1，R2相同或不同，为
1.氢，
2.甲基，乙基；
R＇，R″′，R6，R7，R8，相同或不同，为
1.氢，
2.(C1-C4)-烷基；
R″是氢；
A是氨基酸甘氨酸或丙氨酸的二价基；Y是：E是：1.(C2-C5)-链烯干烯基，
2.(C1-C7)-链烷二基，
3.-(CH2)m-To-(CH2)n-，
1-3所提到的基团可任意地被下列基团取代：OR12，NO2，CN，CO2R9，NR13R14，SO3R12，SO2NR13R14或CONR13R14；
T是：1.0，
2.NH；
m，n  相同或不同，为0-3的整数；
P       是整数1或2；
R11    是：1.CF3，
2.OCF3；
R12，R13相同或不同，为：
1.氢，
2.(C1-C5)-芳基，
3.(C6-C12)-芳基，
4.(C1-C3)-烷基-(C6-C12)-芳基；
R15是：1.氢，
2.甲基，乙基；其他基团、变化及附属条件如上定义。
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中的符号具有下述含义：D是式(II)或(III)基团；B是式(IX)基团
Figure A9810589000071
X1是C-CH3，X2是C-H，X3是C-H，R＇是甲基，R11是氢，R是甲基，R1，R2是氢；R3，R4相同或不同，为
1.氯，
2.氰基，
3.甲基，
4.O-甲基，
5.S-甲基，
6.OH，
7.四唑基，
8.CONH2；R5是：1.硝基，
2.氨基，
3.式(X)所示基团
Figure A9810589000081
4.式(V)所示基团R9是：1.氢，
2.甲基，乙基，正-或异-丙基或-丁基，
3.苄基，E是1.(C2-C5)-链烯二基，
2.(C1-C7)-链烷二基，
3.-(CH2)m-To-(CH2)n-，
1-3所提到的基团可任意地被下列基团取代：OR12，CO2R9，NR13R14或CONR13R14；T是：1.0，
2.NH；m，n相同或不同，为0-3的数字；0是数字0或1；R10是：1.氢，
2.(C1-C5)-烷基，
3.苯基，
4.苄基，
5.(C4-C7)-杂芳基，优选呋喃基或吡啶基，
其中3、4和5可任意被下列基团中的一或两个取代：(C1-C5)-烷基，(C1-C5)-烷氧基，CF3，OCF3，NR13R14，NR13CO-R16，CO2R9；R11是：1.CF3，
2.OCF3；R12，R13相同或不同，为：
1.氢，
2.甲基，乙基，
3.苯基，
4.苄基；R14是：1.氢，
2.C(O)-O-(CH3)3，
3.C(O)-O-CH2-苯基；R16是：1.甲基，乙基，
2.苯基，
3.(C4-C7)-杂芳基，
其中这些基团可任意被NR13R14或CO2R9中的一个或两个取代；或其生理上可容许的盐；条件是：当式(I)化合物中的D为式(II)基团时，R3和R4不同时为氯，甲基和/或O-甲基；但从中排除α.其中的D为式(II)基团，R5为式(X)基团的式(I)化合物，其中R10是
(C4-C7)-杂芳基
或式(VII)基团
Figure A9810589000101
对它来说，条件是：当式(I)化合物中的R10为式(VII)时，R3和R4不为氯；和β.其中的D为式(II)基团，R5为式(V)基团的式(I)化合物，对它来说，条件是R3和R4不为氯。
4.如权利要求1、2或3所述的式(I)化合物，其中D为式(II)，其他基团、变化及附属条件如上定义。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包含α.a)式(XI)化合物与式(XII)化合物反应其中R1，R2知D如上定义，其中R3和R4如式(I)中定义，反应是在金属氢化物或碱金属碳酸盐存在下，在惰性溶剂中，在0℃-60℃的温度下进行的，反应得到式(XIII)化合物
Figure A9810589000104
其中R1，R2，R3，R4和D的定义如上；b)利用过金属卤化物将式(XIII)化合物还原为式(XIV)化合物
Figure A9810589000111
其中R1，R2，R3，R4和D的定义如上；c)式(XIV)化合物与活化的、适当保护的A的氨基羧酸衍生物(＝A-Prot)在惰性溶剂中，在碱存在的条件下进行反应，得到式(XV)化合物其中A，R1，R2，R3，R4和D的定义如上，Prot是氨基保护基；d)式(XV)化合物与碱金属氢化物，碱金属碳酸盐或醇化物在惰性溶剂中反应后，用R9X进行处理，其中R9的定义如上，X为离去基团，反应得到式(XVI)化合物
Figure A9810589000121
其中R1，R2，R3，R4，R9，D和A如上定义，Prot如式(XV)中定义；e)在乙醇中，在邻苯二甲酰基作为保护基Prot的情况下，在20℃直到沸点的温度下，利用肼解作用将式(XVI)化合物转化为式(XVII)化合物
Figure A9810589000122
其中R1，R2，R3，R4，R9和D如上定义，A＇为氨基羧酸基团；f1)式(XVII)化合物与活性羧酸和磺酸衍生物R10-E-Y-OH反应，其中R10，E和Y如上定义，反应在常规有机溶剂中，在无机或有机碱存在下，在0℃到回流温度下进行，得到式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R9，R10，A，D，E的含义如上所述，B为式(VIII)基团，R5为式(IV)基团，或者f2)在惰性溶剂中，式(XVII)化合物与胺或醇R10-E-NH2或R10-E-OH反应得到式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R9，R10，A，D，E的含义如上所述，B为式(VII)基团，R5为式(IV)基团，但是，式(XVII)化合物或胺或醇先要与双活性羰基化合物反应，或者f3)式(XVII)化合物与合适的异氰酸盐或异硫氰酸盐在惰性溶剂中反应得到式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R9，R10，A，D，E的含义如上所述，B为式(VIII)基团，R5为式(IV)基团，和g)如果合适，按照已知方法，将所得到的式(I)化合物转化为其生理上可容许的盐；或者β.a)式(XI)化合物与式(XVIII)化合物反应
Figure A9810589000131
其中R1，R2和D如上定义，其中R3和R4如上述式(I)中定义，反应是在金属氢化物或碱金属碳酸盐存在下，在惰性溶剂中，在0℃-60℃的温度下进行的；b)从该化合物得到的式(XIX)化合物与烷基或芳基卤化物R9-Hal反应，其中R9为如上定义的烷基和芳基，其中R1，R2，R3，R4和D如上述式(I)中定义，反应在金属氢化物存在下，在惰性溶剂中，在0℃-40℃的温度下进行；c)首先，在阳离子清除剂存在下，在20℃-60℃，在惰性溶剂中，用过量酸处理所得到的式(XX)化合物4-24小时，其中R1，R2，R3，R4，R9和D如上述式(I)中定义，然后所得到的化合物在无机或有机碱存在下与式Hal-R10的卤化物反应，其中R10的含义如上所述，但排除氢，反应得到式(I)化合物，其中R1，R2，D，R3，R4，R9和R10的含义如上所述，B为式(VIII)基团，R5为式(V)基团，和d)任意地将由此得到的式(I)化合物转化为其生理上可容许的盐。
6.如权利要求1-4任一项所述的式I化合物作为治疗剂的用途。
7.如权利要求1-4任一项所述的式I化合物和在β.项下排除的式I化合物用于治疗和/或预防肝硬化的用途。
8.如权利要求1-4任一项所述的式I化合物和在β.项下排除的式I化合物用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏症的用途。
9.一种治疗剂，它包含有效量的如权利要求1-4任一项所述的式I化合物。
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