JPH09506102A - 双環式化合物−誘導体、の製造及び使用 - Google Patents
双環式化合物−誘導体、の製造及び使用Info
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- JPH09506102A JPH09506102A JP7515944A JP51594495A JPH09506102A JP H09506102 A JPH09506102 A JP H09506102A JP 7515944 A JP7515944 A JP 7515944A JP 51594495 A JP51594495 A JP 51594495A JP H09506102 A JPH09506102 A JP H09506102A
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Abstract
(57)【要約】
式I
[式中、A、B、D、E、G、K、L、R1、R2、Z1及びZ2は、明細書中に記載のものを表す]の双環式化合物−誘導体、並びにその製造が記載されている。この化合物は疾病の抑制のために好適である。
Description
【発明の詳細な説明】
双環式化合物−誘導体、その製造及び使用
本発明は、新規の双環式化合物−誘導体、その製造及び治療におけるその使用
に関する。
エンドテリンは、脈管内皮から合成され、遊離される、21個のアミノ酸から
構成されているペプチドである。エンドテリンは、3種のイソ形ET−1、ET
−2及びET−3で存在する。以下において、「エンドテリン」又は「ET」は
、エンドテリンの1種又は全てのイソ形を称する。エンドテリンは、有能な血管
収縮剤であり、血管緊張に強い影響を有する。この血管収縮は、そのレセプター
の所でのエンドテリンの結合に基づくことは公知である(Nature,332,411-415,19
88;FEBS Letters,231,440-444,1988 及びBiochem.Biophys.Res.Commun.,154,86
8875,1988)。
エンドテリンの高く又は異常な放出は、疾病をもたらしうる末梢、腎臓及び脳
血管中の持続的血管収縮を引き起こす。文献中に報告されているように、高血圧
症、急性心筋梗塞、肺高血圧症、レーノー症候群、アテローム性動脈硬化症を有
する患者で、及び喘息患者の気管中にエンドテリンの高い血漿濃度が認められた
(Japan J.Hypertension,12,79(1989)、J.Vascular Med.Biology 2,207(1990),
J.Am.Med.Association 264
,2868(1990))。
従って、特異的にレセプターへのエンドテリンの結合を阻止する物質は、エン
ドテリンの前記の種々の生理学的作用をも拮抗し、従って重要な薬剤である。
ところで、特定の双環式化合物−誘導体は良好なエンドテリン−拮抗活性を有
することを発見した。
本発明の目的物は、式I:
[式中、基A、B、D、Eの2個は、CH−基を表し、他の2個は、CH−基又
は窒素原子を表し、
Z1は、水素−又はハロゲン原子、C1〜C6−アルキル基、芳香基の所でC1〜C6
−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、ハロゲン、CF3、NO2又はCNで置換
されていてよいフェニル−、フェニル−C1〜C4−アルキレン−、ナフチル−、
ナフチル−C1〜C6−アルキレン−基、C2〜C6−アルケニル−又はC2〜C6−
アルキニル基、C3〜C7−シクロアルキル基又は基−NHR4、−NR4 2、−O
R4、−SO2NHR4、−SO2NR4 2、−COR4又は−CO2R4(R4はC1〜
C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキレン、ナフチ
ル又はナフチル−C1〜C4−アルキレンである)の一つを表し、
Z2は、Z1に記載の一つを表すが、水素原子を表さないか又は
Z1とZ2はB及びDと一緒になって、基:
(ここで、Z3はZ1に記載の一つを表し、MはCH2−又はNH−基である)の
一つを表し、
Gは、直接結合又は基CH−K(ここで、Kは水素、C1〜C6−アルキル、アリ
ール部中でC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、CF3、N
O2又はCNで置換されていてよいフェニル−、ベンジル−、ナフチル−又はナ
フチルメチレン基である)を表し、
Kは、それぞれ6個までのC−原子を有するアルキレン−又はアルケニレン基又
は基
を表し、
Lは、それぞれ6個までのC−原子を有するアルキレ
ン−、アルケニレン−又はアルキニレン基又は基
(ここで、R3は、水素原子、C1〜C4−アルキル−、ベンジル−又はナフチル
メチレン基である)、
(ここで、Qは、C1〜C6−アルキル、アリール又はCH2−R7であり、R7は
フェニル又はヘテロアリール基である)又は
を表し、
R1は、−CO2R4−基(ここで、R4は水素、C1〜C4−アルキル又はベンジル
である)、−CONR4 2、−OR4、−SR4、−SO3R4、−PO3R4 2又はテ
トラゾール基を表し、
R2は、基
(ここで、R5及びR6は水素、C1〜C4−アルキル、−OR4又は−SR4である
)又はヘテロアリール基を表す]の双環式化合物−誘導体並びに場合により生理
学的に認容性の酸とのその塩である。
式中の分子成分A、B、D、E、G、K、L、R1、R2、Z1及びZ2が次のも
のを表すような式Iの化合物が有利である:
A、B、Dが、−CH−、
Eが、−CH−、−N−、
Gが、−CH2−又はNとCOとの間の直接結合、
Kが、−CH2−
Lが、−(CH2)1−4−、
R1が、−COOH、
R2が、
(R3=H、C1〜C3−アルキル、−CHO、−COO−C1〜C3−アルキル
)、
Z1が、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、
−NH−CO−C2〜C5−アルキル、
Z2が、水素、
Z1とZ2が、B及びDと結合して基
(これは、Z1に有利に記載されている基1個で置換されている)。
Eが窒素原子を表す場合の式Iの化合物は、次の反応経路で得られる:
式IIの置換されたアミノカルボン酸誘導体と式IIIのアミンとの反応により
先ず1Vを得る。炭酸の活性化された誘導体を用いる閉環により式Vの化合物を
生じさせる。アミド窒素のアルキル化により式Iの化合物にする。個々の反応工
程の実施のために、場合によっては中間的に必要な保護基を一般に公知の方法で
導入し、再び離脱させる。
Eがアルキレン又は置換アルキレンを表す場合の一般式Iの化合物は、次の方
法で得られる:
式IVのカルボン酸誘導体を式VIの活性化されたハロゲンカルボン酸誘導体と
の反応によりN−アシル誘導体VIIに変換させる。活性化されたハロゲンカル
ボン酸誘導体としては、相応する酸ハロゲニドを使用するのが有利である。引き
続きハロゲン化水素の離脱下に閉環させてVIIIにする。アミド窒素の所の置
換は、式Iの化合物をもたらす。個々の反応工程の実施のために中間的に必要な
保護基を、自体公知の方法で導入し、再び離脱させる。
本発明の化合物は、高血圧症、肺動脈高血圧症、心筋梗塞症、狭心症、急性腎
機能障害、腎不全、脳血管痙攣、脳血管虚血、くも膜下出血、片頭痛、喘息、ア
テローム性動脈硬化症、内毒素ショック、内毒素誘発臓器拒否反応、脈管内凝集
、血管芽細胞腫及びサイクロスポリン誘発腎臓機能障害又は高血圧症の後の後遺
症の処置のための新規の治療能力を提供する。
この化合物の良好な作用は、次の実験で示すことができる:
レセプター結合の研究
結合研究のために、ETA−レセプターに比べてクローン化ヒトETA−レセプ
ター表現性CHO−細胞及び>60%ETB−レセプターを有するモルモット−
小脳膜を使用した。
膜調製
ETA−レセプター表現性CHO−細胞を、牛胎血清10%、グルタミン1%
、ペニシリン100E/m1及びストレプトマイシン0.2%を有するF12−培
地(Gibco BRL,Gaithersburg,MD,USA)中で増殖させた。48時間後にこの細胞
をPBSで洗浄し、0.005%トリプシン含有PBSと共に5分間恒温保持し
た。その後、F12−培地を中和し、細胞を300×gで遠心分離させた。細胞の
溶解のために、このペレットを溶解緩衝液(5mMトリス−HCl、pH7.4
、グリセリン10%含有)で短時間洗浄し、その後107−細胞/溶解緩衝液m
lの濃度で、4℃で30分間恒温保持した。この膜を20000×gで10分間
遠心させ、ペレットを液体窒素中に貯蔵した。
モルモット小脳は、Potter-Elvejhem−ホモジナイザー中でホモゲナイズし、
1000×gで10分間示差遠心及び上澄みの20000×gでの10分間繰り
返し遠心により得た。
結合試験
ETA−及びETB−レセプター結合試験のために、膜を恒温保持緩衝液(50
mMトリス−HCl、pH7.4、MnCl25mM、バシトラシン40μg/
ml及びBSA0.2%含有)中に、試験物質当たりタンパク質50μgの濃度
で懸濁させ、25℃で、[125J]−ET1(ETA−レセプターテスト)25
pM又は[125J]−RZ3(ETB−レセプ
ターテスト)25pMと共に、試験物質の不存在又は存在下に恒温保持した。非
特異的な結合を10-7M ET1を用いて測定した。30分後に、遊離の又は結
合したラジオリガンドを、Skatron−細胞収集器(Skatron,Lier,Norwege
n)付きGF/Bガラス繊維フィルター(Whatman,England)を通す濾過により分
離し、このフィルターを氷冷トリス−HCl−緩衝液(pH7.4、BSA0.
2%含有)で洗浄した。フィルターの上に集められた放射能をPackard
2200 CA液体シンチレーシヨンカウンターを用いて定量した。
Ki−値の測定は、プログラムLIGANDを用いる非線形レグレッシヨン分
析により行った。
エントテリンレセプター(サブタイプA)−アンタゴニストの追求のための機
能的なインビトロ−テスト系
このテスト系は、機能的な、細胞に基づくエンドテリンレセプターに関するテ
ストである。特定の細胞は、それがエンドテリン1(ET1)で刺激される場合
には、細胞内カルシウム濃度の上昇を示す。この上昇は、カルシウム−敏感な色
素で負荷された完全細胞中で測定できる。
ラッテから摘出された1−線維芽細胞(これでA−サブタイプの内因性エンド
テリンレセプターが検出された)を、蛍光染料フラ−2−アンで次のように負荷
させた:トリプシン化の後に、細胞を緩衝液A(NaCl 120mM、KCl
5mM、MgCl21.5mM、CaCl2 1mM、HEPES 25mM、
グルコース10mM、pH7.4)中に、2×106/mlの密度に達するまで
再懸濁させ、37℃、暗所で、フラ−2−アン(2μM)、プルロニックス(Pl
uronics)F−127(0.04%)及びDMSO(0.2%)と共に30分間
恒温保持した。その後、この細胞を緩衝液Aで2回洗浄し、2×106/mlま
で再懸濁させた。
Ex/Em380/510での1ml当たり2×105個の細胞の蛍光信号を
、30℃で連続的に記録した。この細胞に、テスト物質を添加し、3分恒温保持
の後にET1の蛍光の最大変化を測定した。予めテスト物質を添加しなかったE
T1上での細胞の応答を対照として使用し、100%と設定した。
生体内でのET−アンタゴニストの試験
体重250〜300gの雄SD−ラッテをアモバルビタールで麻酔し、人工的
に呼吸させ、迷走神経遮断し、脊椎切除した。頚動脈及び頚静脈にカテーテルを
通した。
対照動物で、ET11μg/kgの静脈内適用により明白な血圧上昇をもたら
し、これを長時間保持した。
試験動物に、ET1投与の5分前に試験化合物を静
脈注射(1mg/kg)した。ET−拮抗作用の測定のために、試験動物の血圧
上昇を対照動物のそれと比較した。
エンドテリン−1誘導マウスの突然死
試験原理は、エンドテリン−レセプターアンタゴニストでの前処理による、エ
ンドテリンに基因するおそらく心臓冠血管の狭窄によるマウスの突然の心臓死の
抑制にある。5mg/体重kgの量でのエンドテリン10ナノモル/kgの静脈
注射の後に、数分以内に動物は死亡する。
致死量のエンドテリン−1をそれぞれ小動物集団で試験する。試験物質を静脈
内適用し、大抵はその5分後に、対照集団で致死量のエンドテリン−1を注射す
る。他の適用方式では、予定投与時間は場合によっては数時間までのびる。
生存率を記録し、動物の50%をエンドテリン−心臓死に対して24時間又は
それ以上保護する有効適用量(ED50)を測定する。
エンドテリン−レセプターアンタゴニストに関する機能的血管試験
家兎の大動脈セグメントで、2gの予備伸張及び1時間の緩和時間の後に、Kr
ebs-Henseleit溶液中、37℃及び7.3〜7.4のpH値で、先ずK+−収縮を
起こさせる。洗浄の後に、最大までのエンドテリン−適用量曲線を作成する。
同じ血管の他の標本で、エンドテリン−適用量−作用−曲線の開始の15分前
に、有能なエンドテリン−アンタゴニストを適用する。このエンドテリンの効果
を、K+収縮のパーセントで計算する。有効なエンドテリン−アンタゴニストで
は、エンドテリン−適用量作用−曲線の右方移動が起こる。
新規化合物は、酸性又は塩基性基を有し、従って、塩の形で存在してもよい。
生理学的に認容性の酸として、殊に造塩のために次のものが使用される:塩酸
、沃化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、マレイン
酸、フマル酸、琥珀酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、乳酸、
グルコン酸、グルクロン酸、アミドスルホン酸、安息香酸、酒石酸。
塩基としては、例えば、アルカリ金属−及びアルカリ土類金属−水酸化物が好
適である。
本発明による化合物は、常法で、経口的に又は非経腸的に(皮下、静脈、筋肉
内、腹膜内)も適用することができる。この適用は、蒸気又はスプレーを用いて
、鼻腔を通して行うこともできる。
適用量は、患者の年齢、状態及び体重並びに適用法に依存する。一般に、経口
的適用時には1日の作用物質適用量は、0.5〜50mg/体重kg及び非経腸
適用の際には、約0.1〜10mg/体重kgである。
新規化合物は、慣用のガレヌス製剤形で、固体で又は液状で、例えば錠剤、フ
ィルム錠剤、カプセル、粉剤、顆粒、糖衣丸、坐剤、溶液、軟膏、クリーム又は
スプレーとして使用できる。これらは常法で製造される。この場合、作用物質は
、慣用のガレヌス助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動
性調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延化剤、酸化防止剤及び
/又は噴射ガスと共に加工される(H.Sucker 等、Pharmazeutische Technologie
、Thieme-Ver1ag,Stuttgart,1991 参照)。こうして得られた適用形は、作用物
質を通常0.1〜90重量%の量で含有する。
例1
a)5−ヨード−イサト酸アンヒドリド
5−ヨード−アントラニル酸10g(0.0038ミリモル)をTHF180
ml中に溶かし、THF20ml中に溶かされたビス(トリクロルメチルカーボ
ネート)3.76g(0.0127モル)を添加した。室温でなお1時間、かつ
50℃で1時間撹拌した。冷却後に、沈殿を吸引し、乾燥させた。白色結晶とし
て5−ヨード−イサト酸アンヒドリド7.8g(71%)が得られた。
b)2−アミノ−5−ヨード安息香酸−(2−カルボキシルメチルエチル)−ア
ミド
5−ヨード−イサト酸アンヒドリド7.28g(2
5.2ミリモル)及びβ−アラニンメチルエステル−ヒドロクロリド3.52g
(25.2ミリモル)を、DMF60ml中に装入し、トリメチルアミン6.1
2g(60.5ミリモル)を滴加する。この混合物を50℃に4時間加熱し、冷
却し、2NNaOH15mlと氷との混合物上に加えた。水相を酢酸エステルで
抽出し、乾燥させ、真空中で濃縮させた。
黄色油状物6.6gが得られるから、これをシリカゲル上のクロマトグラフィ
にかけ、酢酸エステル/n−ヘプタン(1:1)を用いて精製した。RF−値0
.40(酢酸エステル/n−ヘプタン、2:1)の2−アミノ−5−イソ安息香
酸−(2−カルボキシメチルエチル)アミド4.6g(52%)が得られた。
c)6−ヨード−3−(2−カルボキシメチルエチル)−キナゾリン−2,4−
ジオン
2−アミノ−5−ヨード安息香酸−(2−カルボキシメチルエチル)−アミド
4.6gをトリエチルアミン2.66g(26.3ミリモル)と共にジクロロメ
タン50ml中に装入し、窒素気下に、ジクロロメタン15ml中に溶かされた
ビス−(トリクロロメチル)−カーボネート1.21g(4.1ミリモル)を滴
加した。この混合物を還流下に2時間加熱し、冷却後に氷水上に加えた。水相を
ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮させた。6−ヨード−3−(2−カル
ボキシメチルエチル)−キナゾリン−2,4−ジオン
[RF0.52(氷酢酸/n−ヘプタン2:1)]3.64gが得られた。
d)6−ヨード−3−(2−カルボキシメチルエチル)−1−[3−(N−t−
ブチルカルバモイル)−インドリルメチル]−キナゾリン−2,4−ジオン
6−ヨード−3−(2−カルボキシメチルエチル)−キナゾリン−2,4−ジ
オン2.6g(7ミリモル)及び炭酸カリウム1.95g(14.1ミリモル)
をアセトン中に懸濁させた。この混合物に、アセトン20ml中に溶かされたN
−t−ブチルカルバモイル−3−インドリルメチルブロミド3.05g(9.8
ミリモル)を加え、室温で5時間撹拌した。その後、溶媒を真空中で吸引除去し
、残分を燐酸塩緩衝液(pH7)50ml及び酢酸エステル150ml中に入れ
た。生成物を酢酸エステルで抽出し、乾燥させ、真空中で濃縮させた。暗色の油
状物5.9gが得られるから、これを、溶離液としての酢酸エステル/n−ヘプ
タン(比1:4)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィにかけた。
6−ヨード−3−(2−カルボキシメチルエチル)−1−[3−(N−t−ブ
チルカルバモイル)−インドリルメチル]−キナゾリン−2,4−ジオン1.9
g(45%)が得られた。RF0.18(酢酸エステル/n−ヘプタン1:4)
。
e)6−(ペント−1−エニル)−3−(2−カルボ
キシメチルエチル)−1−[3−(N−t−ブチルカルバモイル)−インドリル
メチル]−キナゾリン−2,4−ジオン
6−ヨード−3−(2−カルボキシメチルエチル)−1−[3−(N−t−ブ
チルカルバモイル)−インドリルメチル]−キナゾリン−2,4−ジオン1.0
9g(1.8ミリモル)及び炭酸カリウム0.75g(5.4ミリモル)をDM
F15ml中に装入し、1−ペンテン0.63g(9.0ミリモル)、テトラブ
チルアンモニウムブロミド0.58g(1.8ミリモル)及び酢酸パラジウム1
0mgを添加した。この混合物48gを室温で撹拌し、その後真空中で濃縮させ
た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、溶離液ジクロロメタン(
2%メタノール)を用いた。生成物0.69g(70%)が得られ、RF0.1
2(ジクロロメタン+2%メタノール)を示した。
f)6−(ペント−1−エニル)−3−(2−カルボキシメチルエチル)−1−
(3−インドリルメチル)−キナゾリン−2,4−ジオン
e)で得た生成物0.53gをジクロロメタン5ml中に溶かし、トリフルオ
ロ酢酸1.13g(9.9モル)を添加し、室温で16時間撹拌した。引き続き
水で洗浄し、乾燥させ、濃縮させた。精製せずに更に反応される粗生成物0.4
5gが得られた。
g)6−ペント−1−エニル)−3−(2−カルボキ
シエチル)−1−(3−インドリルメチル)−キナゾリン−2,4−ジオン
f)で得られた粗生成物0.45gをTHF10ml中に溶かし、水2ml中
に溶かされた水酸化リチウム0.03mg(1.25ミリモル)を添加し、室温
で16時間撹拌した。溶媒を真空中で吸引除去し、残分を酢酸エステル及び水中
に入れ、水相をアンモニア溶液でpH9にし、酢酸エステルで抽出した。有機相
を乾燥させ、濃縮させた。粗生成物0.37gが得られた。
HPLC(逆相−物質、アセトニトリル/水)の後に、6−(ペント−1−エ
ニル)−3−(2−カルボキシエチル)−1−(3−インドリルメチル)−キナ
ゾリン−2,4−ジオン0.12g(0.28ミリモル)が得られた。
例1と同様にして次のものが製造された:
6−(E−(3−メチルブト−1−エニル)]−3−(2−カルボキシル−エチ
ル)−1−(3−インドリルメチル)−キナゾリン−2,4−ジオン
6−[E−(2−[p−(1,1−ジメチルエチル)ーフェニル)]−エテニル
−3−(2−カルボキシル−エチル)−1−(3−インドリルメチル)−キナゾ
リン−2,4−ジオン
6−[E−(4−メチルペント−1−エニル)]−s−(2−カルボキシル−エ
チル)−1−(3−インド
リルメチル)−キナゾリン−2,4−ジオン
6−[E−(2−シクロヘキシル−エテニル)]−3−(2−カルボキシル−エ
チル)−1−(3−インドリル−メチル)−キナゾリン−2,4−ジオン、融点
122〜126℃
6−[E−(ペント−1−エニル)]−3−(カルボキシル−メチル)−1−(
3−[N−メチルインドリル)メチル]−キナゾリン−2,4−ジオン、融点>
300℃
6−[E−(4−メチルペント−1−エニル)]−3−(カルボキシル−メチル
)−1−[3−(N−メチルインドリルメチル)]−キナゾリン−2,4−ジオ
ン、融点>300℃
6−[E−(3,3−ジメチルブト−1−エニル)]−3−(カルボキシル−メ
チル)−1−[3−(N−メチルインドリルメチル)]−キナゾリン−2,4−
ジオン、融点>300℃
例2
a)6−ヨード−3−(カルボキシル−メチル−メチル)−1−[3−(N−メ
チルインドリル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
例1a〜c)と同様にして製造された6−ヨード−3−(カルボキシメチル−
メチル)−キナゾリン−2,4−ジオン12.0g(33.3ミリモル)をDM
F250ml中に懸濁させ、炭酸カリウム0.2g(
66.6ミリモル)を添加した。その後、[3−(N−メチル−インドリル)−
メチル]−トリメチルアンモニウムヨージド16.5g(49.9ミリモル)を
加え、還流下に6時間加熱した。
真空中での溶剤の留去の後に、水及び酢酸エステルを加え、生成物を吸引し、
乾燥させた。
生成物16.2g(96.5%)が得られ、RF0.6(酢酸エステル/n−
ヘプタン2:1)を示した。
b)6−(ペント−1−エニル)−3−(カルボキシル−メチル−メチル)−1
−[3−(N−メチル−インドリル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
a)で得た生成物2.5g(4.97ミリモル)をDMF20ml中に装入し
、酢酸カリウム1.46g(14.9ミリモル)、1−ペンテン1.74g(2
4.8ミリモル)、テトラブチルアンモニウムブロミド1.6g(4.97ミリ
モル)並びに酢酸パラジウム(II)28mgを添加した。この混合物を室温で
16時間撹拌した。溶媒を真空中で留去し、残分を酢酸エステル及び10%ED
TA−溶液中に入れた。有機層を、再度EDTA−溶液で洗浄し、乾燥させ、濃
縮させた。
暗色の油状残分を、溶離液としての酢酸エステル/n−ヘプタン(1:5)を
用いるシリカゲル上のクロマトグラフィにかけた。生成物1.23g(55.5
%)が得られ、RF0.61(酢酸エステル/n−ヘプタン1:1)を示した。
c)6−ペンチル−3−(カルボキシル−メチル−メチル)−1−[3−(N−
メチルインドリル)]キナゾリン−2,4−ジオン
b)で得た生成物0.2g(0.45ミリモル)を酢酸エステル中に溶かした
。パラジウム−活性炭(Pd10%)0.1gの添加の後に、水素雰囲気下で6
時間撹拌し、その際、水15mlが消費された。シリカゲルを通す触媒の濾去の
後に水で洗浄し、乾燥させかつ濃縮させた。
粗生成物として更に使用される淡黄色固体0.2gが得られた。
d)6−ペンチル−3−(カルボキシル−メチル−1−[3−(N−メチルイン
ドリル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
c)で得た生成物0.2g(0.45ミリモル)を、例1g)の処方により水
酸化リチウムを用いて加水分解した。
生成物0.11gが得られ、RF0.40(ジクロロメタン、20%メタノー
ル)を示した。
例3
a)6−(2−フェニルエチニル)−3−(カルボキシル−メチル−メチル)−
1−[3−(N−メチル−インドリル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
6−ヨード−3−(カルボキシメチル−メチル)−1−[3−(N−メチル−
インドリル)]−キナゾリン−2,4−ジオン3.5g(6.95ミリモル)を
酢酸エステル50ml中に溶かし、フェニルアセチレン1.42g(13.9ミ
リモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド0.49g(
0.65ミリモル)、沃化銅(I)0.066g及びトリエチルアミン3.52
g(34.8ミリモル)を添加した。
反応混合物を還流下に8時間加熱した。その後、酢酸エステル50mlを加え
た。10%EDTA−溶液での洗浄の後に、乾燥させ、濃縮させた。褐色の固体
残分を、溶離液としてのn−ヘプタン/酢酸エステル(4:1)を用いるシリカ
ゲル上のクロマトグラフィにかけた。生成物2.76g(86%)が得られ、RF
0.19(n−ヘプタン/酢酸エステル、2:1)を示した。
b)6−(2−フェニルエチニル)−3−(カルボキシル−メチル)−1−[3
−(N−メチル−インドリル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
a)で得られた生成物1.5g(3.25ミリモル)を例1g)と同様に水酸
化リチウム0.12g(5.0ミリモル)と反応させた。水及び酢酸エステル中
に不溶の生成物を吸引し、乾燥させた。
生成物0.78g(52%)が得られ、RF0.7
2(n−ヘプタン/酢酸エステル、1:2)、融点>300℃を示した。
同様に次のものが製造された:
6−(ペント−1−イニル)−3−(カルボキシル−メチル)−1−[3−(N
−メチルインドリル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
同様に次のものが製造された:
6−(4−メチルペント−1−イニル)−3−(カルボキシル−メチル)−1−
[3−(N−メチルインドリル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
6−(4−メチルペント−1−イニル)−3−(2−カルボキシル−エチル)−
1−[3−(N−メチルインドリル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
6−(4−メチルペント−1−イニル)−3−(3−カルボキシル−プロピル)
−1−[3−(N−メチルインドリル)]−キナゾリン−2,4−ジオン。
例4
a)3−(2−メチルプロポキシ)−6−ニトロベンズアルデヒド
3−ヒドロキシ−6−ニトロベンズアルデヒド50g(0.308ミリモル)
及び2−メチルプロピルブロミド49.3g(0.36モル)をDMF300m
l中に溶かし、炭酸カリウム45.5g(0.33モル)を添加した。この混合
物を還流下に5時間加熱した。冷却後に、溶媒を真空中で留去し、残分を酢酸エ
ステル中に溶かし、10%炭酸ナトリウム溶液及び食塩溶液で洗浄した。乾燥及
び濃縮の後に、残分をn−ヘプタン/酢酸エステル(9:1)を用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィにかけた。橙色結晶55.2g(80%)が得られ、RF
0.43(n−ヘプタン/酢酸エステル、9:1)を示した。
b)3−(2−メチルプロポキシ)−6−ニトロ安息香酸
ピリジン100ml中に溶かされたt−ブチルアンモニウムペルマンガネート
24.2g(0.067ミリモル)を、冷却下に、ピリジン150ml中のa)
で得られた生成物22.3g(0.10ミリモル)の溶液に、温度が20℃を越
えて上昇しないように滴加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、氷−
塩酸−混合物上に注ぎ、Na2S2O3を用いて脱色した。水相を酢酸エステルで
抽出し、有機相をアンモニアでアルカリ性にし、生成物を水相中に抽出させた。
この水相の酸性化の後に、生成物を再び酢酸エステルで抽出し、乾燥させ、かつ
濃縮させた。
生成物をジクロロメタンから再結晶させた。
3−(2−メチルプロポキシ)−6−ニトロ安息香酸12.0g(75%)が
得られた。
c)3−(2−メチルプロポキシ)−6−アミノ安息香酸
b)で得られた生成物8.8g(36.8ミリモル
)を氷酢酸50ml中に溶かした。パラジウム−活性炭(10%)1.5gを水
素雰囲気下に5時間撹拌した。この触媒をシリカゲルを通して吸引除去し、溶媒
を真空中で留去した。残分に水を加え、生成物を吸引し、エーテルで洗浄し、乾
燥させた。
固体物質6.87g(89%)が得られ、RF0.3(n−ヘプタン/酢酸エ
ステル、1:1)を示した。
d)3−(2−メチルプロポキシ)−イサト酸アンヒドリド
c)で得た生成物6.87g(32.8ミリモル)を、例1a)と同様に、イ
サト酸アンヒドリドに変換させた。粗生成物6.51g(84%)が得られ、こ
れは精製せずに更に使用された。
e)2−アミノ−5−(2−メチルプロポキシ)−安息香酸−(2−カルボキシ
メチルエチル)−アミド
d)で得た生成物6.51g(27.7ミリモル)を例1b)と同様に、β−
アラニンメチルエステル−ヒドロクロリドと反応させた。
粗生成物を、n−ヘプタン/酢酸エステル(2:1)を用い、シリカゲル上の
クロマトグラフィにかけた。生成物5.21g(64%)が得られ、RF0.2
(n−ヘプタン/酢酸エステル、1:1)を示した。
f)6−(2−メチルプロポキシ)−3−(2−カル
ボキシメチル−エチル)−キナゾリン−2,4−ジオン
e)で得た生成物5.21g(17.7ミリモル)を例1c)と同様に反応さ
せた。 粗生成物をn−ヘプタン/酢酸エステル(2:1)を用いるシリカゲル
上でのクロマトグラフィにかけた。
生成物3.28g(58%)が得られ、RF0.28(n−ヘプタン/酢酸エ
ステル1:1)を示した。
g)6−(2−メチルプロポキシ)−3−(2−カルボキシメチル−エチル)−
1−(3−インドリル−メチル)−キナゾリン−2,4−ジオン
60%水素化ナトリウム0.35g(8.76ミリモル)をTHF40ml中
に懸濁させ、DMF30ml中に溶かされたf)により得られた生成物2.34
g(7.3ミリモル)を滴加した。
30分後に、DMF40ml中に溶かされた新製3−(インドリルメチル)−
トリメチルアンモニウムヨージド2.77g(8.76ミリモル)を滴加し、室
温で18時間撹拌した。真空中での溶媒の留去の後に、残分を酢酸エステル中に
入れ、5%クエン酸溶液及び水で洗浄した。
乾燥及び濃縮の後に、粗生成物をn−ヘプタン/酢酸エステル(2:1)を用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィにかけた。生成物1.29g(39%)が
得られ、RF0.52(n−ヘプタン/酢酸エステル
、1:1)を示した。
h)6−(2−メチルプロポキシ)−3−(2−カルボキシル−エチル)−1−
(3−インドリルメチル)−キナゾリン−2,4−ジオン
g)で得た生成物1.23g(2.7ミリモル)を例1f)の処方により水酸
化リチウムを用いて加水分解した。粗生成物を、アセトニトリル/水を用いHP
LC上のクロマトグラフィにかけた。
融点199〜201℃の生成物0.56g(48%)が得られた。
同様に次のものが製造された:
6−(2−メチルプロポキシ)−3−[3−(インドリル)エチル]−1−(カ
ルボキシル−メチル)−キナゾリン−2,4−ジオン
6−(2−メチルプロポキシ)−3−[3−(インドリル)エチル]−1−(2
−カルボキシル−エチル)−キナゾリン−2,4−ジオン
6−(2−メチルプロポキシ)−3−[3−(インドリル)エチル]−1−(3
−カルボキシル−プロピル)−キナゾリン−2,4−ジオン
6−(3−メチルブトキシ)−3−(2−カルボキシル−エチル)−1−(3−
インドリル−メチル)−キナゾリン−2,4−ジオン。
相応する4−又は6−ヨード−イサト酸アンヒドリドから、例1〜3と同様に
次のものが製造できる:
5−(ペント−1−エニル)−3−(2−カルボキシル−エチル)−1−[3−
(N−メチル−インドリル−メチル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
5−(ペンチル)−3−(2−カルボキシル−エチル)−1−[3−(N−メチ
ル−インドリル−メチル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
5−(4−メチル−ペント−1−エニル)−3−(カルボキシル−エチル)−1
−[3−(N−メチル−インドリル−メチル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
5−(4−メチル−ペンチル)−3−(カルボキシル−エチル)−1−[3−(
N−メチル−インドリル−メチル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
5−(3−メチル−ブト−1−エニル)−3−(カルボキシル−エチル)−1−
[3−(N−メチル−インドリル−メチル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
5−(3−メチル−ブチル)−3−(カルボキシル−エチル)−1−[3−(N
−メチル−インドリル−メチル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
7−(ペント−1−エニル)−3−[2−カルボキシル−エチル−1−(3−(
N−メチル−インドリル−メチル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
7−(ペンチル)−3−[2−カルボキシル−エチル−1−(3−(N−メチル
−インドリル−メチル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
7−(4−メチルペント−1−エニル)−3−(カル
ボキシル−エチル)−1−(3−(N−メチル−インドリル−メチル)]−キナ
ゾリン−2,4−ジオン
7−(3−メチル−ブト−1−エニル)−3−(カルボキシル−エチル)−1−
(3−(N−メチル−インドリル−メチル)]−キナゾリン−2,4−ジオン
7−(3−メチル−ブチル)−3−(カルボキシル−エチル)−1−(3−(N
−メチル−インドリル−メチル)]−キナゾリン−2,4−ジオン。
例5
a)3−ヨード−6−(ブロムアセチル−アミノ)−安息香酸−(2−カルボキ
シ−メチル−エチル)−アミド
例1b)で製造された3−ヨード−6−アミノ−安息香酸−(2−カルボキシ
−メチル−エチル)アミド21.0g(60.5ミリモル)をジクロロメタン2
70ml中に溶かし、トリエチルアミン12.5ml(90.7ミリモル)を添
加した。−30℃でジクロロメタン80ml中のブロム酢酸ブロミド7.8ml
(90.7ミリモル)を滴加した。混合物を、室温でなお2時間撹拌し、次いで
、10%クエン酸溶液及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、かつ濃
縮させた。生成物をジクロロメタンから再結晶させると、淡黄色結晶26.1g
(92%)が得られた。
b)7−ヨード−4−(カルボキシメチル−エチル)−ベンゾ−1,4−ジアゼ
ピン−3,5−ジオン
a)で得た生成物7.5g(16ミリモル)をメタノール100ml中に懸濁
させ、メタノール400ml中のナトリウムメタノレート32ミリモルの溶液に
ゆっくり滴加した。この混合物を20時間撹拌し、その後、燐酸塩緩衝液(pH
7)上に注ぎ、真空中でメタノールを留去し、水相を酢酸エステルで抽出し、乾
燥させかつ濃縮させた。粗生成物をジクロロメタン(+3%メタノール)を用い
て、シリカゲル上のクロマトグラフィにかけた。
生成物2.6g(41%)が得られ、RF0.49(ジクロロメタン、7%メ
タノール)を示した。
c)7−ヨード−1−[3−(N−メチル−インドリル)−メチル]−4−(2
−カルボキシメチル−エチル)−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−3,5−ジオン
b)で得られた生成物2.6g(6.6ミリモル)をDMF100ml中に溶
かし、炭酸カリウム1.82g(1.32ミリモル)を添加し、その後、3−(
N−メチル−インドリル)−メチル−トリメチルアンモニウムヨージド3.27
g(9.9ミリモル)を添加した。
反応混合物を還流下に6時間加熱し、その後、DMFを真空中で留去し、残分
を水中に入れた。水相を酢酸エステルで抽出し、乾燥させ、かつ濃縮させた。粗
生成物を、溶離液としての酢酸エステル/n−ヘプタン(1:1)を用いるシリ
カゲル上のクロマトグラフ
ィにかけた。
生成物2.1g(59%)が得られ、RF0.57(ジクロロメタン、7%メ
タノール)を示した。
d)7−(ペント−1−エニル)−1−[3−(N−メチルインドリル)−メチ
ル]−4−(カルボキシメチル−エチル)−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−3,
5−ジオン
c)で得られた生成物2.1g(3.9ミリモル)及び炭酸カリウム1.63
g(11.7ミリモル)をDMF40ml中に装入し、1−ペンテン1.37g
(19.5ミリモル)、テトラブチルアンモニウムブロミド1.26g(3.9
ミリモル)及び酢酸パラジウム(II)20gを添加した。この混合物を50℃
で2時間かつ室温で16時間撹拌した。
その後、溶媒を真空中で留去し、残分をジクロロメタン(+2%メタノール)
を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィにかけた。
生成物1.55g(3.3ミリモル=84%)が得られ、RF0.65(ジク
ロロメタン、7%メタノール)を示した。
e)7−(ペント−1−エニル)−1−[3−N−メチルインドリル)−メチル
]−4−(カルボキシル−エチル)−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−3,5−ジ
オン
d)で得られた生成物0.55g(1.16ミリモ
ル)を例1g)の処方により加水分解した。粗生成物をHPLC(逆相−物質、
アセトニトリル/水)を通して精製した。生成物0.22g(0.48ミリモル
)が得られた。
同様に次のものが製造できる:
7−(4−メチルペント−1−エニル)−1−[3−(N−メチルインドリル)
−メチル]−4−(2−カルボキシル−エチル)−ベンゾ−1,4−ジアゼピン
−3,5−ジオン
7−(3−メチルブト−1−エニル)−1−[3−(N−メチルインドリル)−
メチル]−4−(2−カルボキシル−エチル)−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−
3,5−ジオン
7−(4−メチルペント−1−エニル)−1−[3−(N−メチルインドリル)
−メチル]−4−(2−カルボキル−エチル)−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−
3,5−ジオン
6−(3−メチルブト−1−エニル)−1−[3−(N−メチルインドリル)−
メチル]−4−(2−カルボキシル−エチル)−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−
3,5−ジオン
8−(3−メチルブト−1−エニル)−1−[3−(N−メチルインドリル)−
メチル]−4−(2−カルボキシルーエチル)−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−
3,5−ジオン。
例6
a)7−(ペンチル)−1−[3−(N−メチルインドリル)−メチル]−4−
(2−カルボキシメチル)−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−3,5−ジオン
例5d)の物質1.0g(2.1ミリモル)を例2b)と同様に加水分解した
。酢酸エステル/n−ヘプタン(1:4)を用いるシリカゲル上のクロマトグラ
フィの後に、生成物0.63g(63%)が得られ、RF0.53(酢酸エステ
ル/n−ヘプタン、1:1)を示した。
b)7−(ペンチル)−1−[3−(N−メチルインドリル)−メチル]−4−
(2−カルボキシル−エチル)−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−3,5−ジオン
c)により得られた生成物0.5g(1.05ミリモル)を例1g)と同様に
加水分解した。粗生成物をHPLC(逆相−物質/アセトニトリル/水)を通し
て精製した。
生成物0.20g(0.43ミリモル=41%)が得られた。
同様に、次のものが製造できる:
7−(3−メチルブチル)−1−[3−(N−メチルインドリル)−メチル]−
4−(2−カルボキシル−エチル−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−3,5−ジオ
ン
7−(3−メチルブチル)−1−[3−(N−メチル
インドリル)−メチル]−4−(3−カルボキシル−プロピル)−ベンゾ−1,
4−ジアゼピン−3,5−ジオン
6−(3−メチルブチル)−1−[3−(N−メチルインドリル)−メチル]−
4−(2−カルボキシル−エチル)−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−3,5−ジ
オン
8−(3−メチルブチル)−1−[3−(N−メチルインドリル)−メチル]−
4−(2−カルボキシル−エチル)−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−3,5−ジ
オン。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
A61K 31/55 ACD 9454−4C A61K 31/55 ACD
ACV ACV
C07D 403/04 209 9159−4C C07D 403/04 209
(72)発明者 マンフレート ラシャク
ドイツ連邦共和国 D―67256 ヴァイゼ
ンハイム ドネルスベルクシュトラーセ
7
(72)発明者 ヴォルフガング ヴェルネート
ドイツ連邦共和国 D―67454 ハスロッ
ホ ブルクヴェーク 115
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式I: [式中、基A、B、D、Eの2個は、CH−基を表し、他の2個は、CH−基又 は窒素原子を表し、 Z1は、水素−又はハロゲン原子、C1〜C6−アルキル基、芳香基の所でC1〜C6 −アルキル、C1〜C6−アルコキシ、ハロゲン、CF3、NO2又はCNで置換 されていてよいフェニル−、フェニル−C1〜C4−アルキレン−、ナフチル−、 ナフチル−C1〜C6−アルキレン−基、C2〜C6−アルケニル−又はC2〜C6− アルキニル基、C3〜C7−シクロアルキル基又は基−NHR4、−NR4 2、−O R4、−SO2NHR4、−SO2NR4 2、−COR4又は−CO2R4(R4はC1〜 C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキレン、ナフチル又はナ フチル−C1〜C4−アルキレンである)の一つを表し、 Z2は、Z1に記載の一つを表すが、水素原子を表さないか又は Z1とZ2はB及びDと一緒になって、基: (ここで、Z3はZ1に記載の一つを表し、MはCH2−又はNH−基である)の 一つを表し、 Gは、直接結合又は基CH−K(ここで、Kは水素、C1〜C6−アルキル、アリ ール部中でC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、CF3、N O2又はCNで置換されていてよいフェニル−、ベンジル−、ナフチル−又はナ フチルメチレン基である)を表し、 Kは、それぞれ6個までのC−原子を有するアルキレン−又はアルケニレン基又 は基 を表し、 Lは、それぞれ6個までのC−原子を有するアルキレン−、アルケニレン−又は アルキニレン基又は基 (ここで、R3は、水素原子、C1〜C4−アルキル−、ベンジル−又はナフチル メチレン基である)、 (ここで、Qは、C1〜C6−アルキル、アリール又はCH2−R7であり、R7は フェニル又はヘテロアリール基である)又は を表し、 R1は、−CO2R4−基(ここで、R4は水素、C1〜C4−アルキル又はベンジル である)、−CONR4 2、−OR4、−SR4、−SO3R4、−PO3R4 2又はテ トラゾール基を表し、 R2は、基 (ここで、R5及びR6は水素、C1〜C4−アルキル、−OR4又は−SR4である )又はヘテロアリール基を表す]の双環式化合物−誘導体並びに場合により生理 学的に認容性の酸とのその塩を、高められたエンドテリン濃度に基因する疾病を 抑制するための医薬 の製造に使用すること。 2.式I: [式中、基A、B、D、Eの2個は、CH−基を表し、他の2個は、CH−基又 は窒素原子を表し、 Z1は、水素−又はハロゲン原子、C1〜C6−アルキル基、芳香基の所でC1〜C6 −アルキル、C1〜C6−アルコキシ、ハロゲン、CF3、NO2又はCNで置換 されていてよいフェニル−、フェニル−C1〜C4−アルキレン−、ナフチル−、 ナフチル−C1〜C6−アルキレン−基、C2〜C6−アルケニル−又はC2〜C6− アルキニル基、C3〜C7−シクロアルキル基又は基−NHR4、−NR4 2、−O R4、−SO2NHR4、−SO2NR4 2、−COR4又は−CO2R4(R4はC1〜 C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキレン、ナフチル又はナ フチル−C1〜C4−アルキレンである)の一つを表し、 Z2は、Z1に記載の一つを表すが、水素原子を表さないか又は Z1とZ2はB及びDと一緒になって、基: (ここで、Z3はZ1に記載の一つを表し、MはCH2−又はNH−基である)を 表し、 Gは、直接結合又は基CH−K(ここで、Kは水素、C1〜C6−アルキル、アリ ール部中でC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、CF3、N O2又はCNで置換されていてよいフェニル−、ベンジル−、ナフチル−又はナ フチルメチレン基である)を表し、 Kは、それぞれ6個までのC−原子を有するアルキレン−又はアルケニレン基又 は基 を表し、 Lは、それぞれ6個までのC−原子を有するアルキレン−、アルケニレン−又は アルキニレン基又は基 (ここで、R3は、水素原子、C1〜C4−アルキル −、ベンジル−又はナフチルメチレン基である)、 (ここで、Qは、C1〜C6−アルキル、アリール又はCH2−R7であり、R7は フェニル又はヘテロアリール基である)又は を表し、 R1は、−CO2R4−基(ここで、R4は水素、C1〜C4−アルキル又はベンジル である)、−CONR4 2、−OR4、−SR4、−SO3R4、−PO3R4 2又はテ トラゾール基を表し、 R2は、基 (ここで、R5及びR6は水素、C1〜C4−アルキル、−OR4又は−SR4である )又はヘテロアリール基を表す]の双環式化合物−誘導体並びに場合により生理 学的に認容性の酸とのその塩。 3.式I: [式中、基A、B、D、Eの2個は、CH−基を表し、他の2個の基は、CH− 基又は窒素原子を表し、 Z1は、水素−又はハロゲン原子、C1〜C6−アルキル基、芳香基の所でC1〜C6 −アルキル、C1〜C6−アルコキシ、ハロゲン、CF3、NO2又はCNで置換 されていてよいフェニル−、フェニル−C1〜C4−アルキレン−、ナフチル−、 ナフチル−C1〜C6−アルキレン−基、C2〜C6−アルケニル−又はC2〜C6− アルキニル基、C3〜C7−シクロアルキル基又は基−NHR4、−NR4 2、−O R4、−SO2NHR4、−SO2NR4 2、−COR4又は−CO2R4(R4はC1〜 C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキレン、ナフチル又はナ フチル−C1〜C4−アルキレンである)の一つを表し、 Z2は、Z1に記載の一つを表すが、水素原子を表さないか又は Z1とZ2はB及びDと一緒になって、基: (ここで、Z3はZ1に記載の一つを表し、MはCH2−又はNH−基である)を 表し、 Gは、直接結合又は基CH−K(ここで、Kは水素、C1〜C6−アルキル、アリ ール部中でC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、CF3、N O2又はCNで置換されていてよいフェニル−、ベンジル−、ナフチル−又はナ フチルメチレン基である)を表し、 Kは、それぞれ6個までのC−原子を有するアルキレン−又はアルケニレン基又 は基 を表し、 Lは、 を表し、 R1は、−CO2R4−基(ここで、R4は水素、C1〜C4−アルキル又はベンジル である)、−CONR4 2、−OR4、−SR4、−SO3R4、−PO3R4 2又はテ トラゾール基を表し、 R2は、基 (ここで、R5及びR6は水素、C1〜C4−アルキル、−OR4又は−SR4である )又はヘテロアリール基を表す]の双環式化合物−誘導体並びに場合により生理 学的に認容性の酸とのその塩。
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