TW383298B - Amino-substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals - Google Patents
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Description
五、發明説明( Α7 Β7 X 專利申請案第83104566號 / ROC Patent Appln. No.83104566 中文説明書修正頁一附件四. Amenede Pages of the Chinese Specification (民國86年3月幺日修正並送呈) (Amended & Submitted on March 4- , )苯基〕乙基}苯醯胺 R(2)可爲: 、
Enel. IV 1997)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實例1 : 2 —甲氧基一5 —氯-N — {’5 —〔 1 —磺醯胺基一 N —(甲基胺基硫获基)一2 —( 4 一嗎'•林基)苯基〕 乙基}苯越胺,
C I
本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(210 X 297公釐) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(一) 本發明相關於一種具式I之經取代之苯磺醯脲類以 及苯磺醯硫脲類
式中 R ( 1 )爲氫、(Ci一 C6) — 垸基、(c H2) r — C pF2p+l, r爲 0,1,2,3,4 或 5, P爲1’ 2’ 3’ 4,5或6, (C3 — C6) _ 環燒基、(Ci 一 C2) -燒基― (C3—C5)—環燒基或(C2— C6) —埽基, R(2)爲NR(3)R(4), 其中的R(3)與R(4)可一起形成(CH2 )2-7之鍵’鏈長4至7者,其中之一個c H2 可被氧、硫或NR ( 5 )取代,而介於n R ( 3 ) R ( 4 )之氮原子與氧、硫或NR ( 5 )間 ,需至少有一個CH2基, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I, II 裝_. 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
五、發明説明(:) 將0. 4 5克(;!· 0毫莫耳)的2 —甲氧基一5 —氣一 N —〔5 — ( 1 一橫酿胺基一2 _ ( 4 —嗎林 基)苯基)乙基〕苯醯胺,在氬氣層中,溶解於5毫升 的乾DMF裡,於〇它下,加入4 2毫克的氫化鈉(6 〇%強度’分散於輊油)。移走冰浴後,於室溫下將反 應混合物攪拌3 〇分鐘。加入〇. 1克的甲基異硫氰、酸_ 醏至此磺醢胺钠的溶液内並於至溫下將反應混合物攬拌 五小時、於7 0 Iq下攪拌一小時。冷卻後,將反應混合 物倒至5 0毫升的〇. 5 N稀鹽酸中。將沈澱物行吸引 過濾後,f以乾燥。收率·· 9 6 %,熔點:1 9 5 — 1 9 6 〇C。 製備起始化合物: 將1. 39克(10. 0’毫莫耳)的4—氟一乃一 苯基乙基胺溶解於4 0毫升的。tJte定内,加入一蔡匙的二 甲基胺基吡。定,再加入2. 15克(10· 5毫莫耳) 的2 —甲氧基一5 —氣苯醯基氣溶液。將反應混合物倒 至冷的稀鹽酸溶液中,將沈殿物經吸引過濾後,乾燥之 。可得惊點爲8 51〇的4—氟一—苯基乙基一(2 — 甲氧基~ 5 —氣苯酿胺)之無色結晶。將所得的苯g垄胺 加在冷的氣磺酸内,待反應完成後,將反應混合物倒至 冰中,吸引濾下沈澱(磺醯氣化物之熔點爲:1 1 8 ),再溶解於丙酮。對此溶液加入過量濃氨水,待此放 熱反應平靜之後’..將混合物濃縮成三分之一體積。可得 無色的2 —甲氧基一5 —氣一N—〔5 — ( JL —確链基 一 23 _ 本紙張尺度適用中國國家榡率(CNS ) A4規格(210x297公楚〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 A7 2p+l
Cl— C4) 一垸氧 五、發明説明(二) R ( 3 )、R ( 4 )與R ( 5 )爲
氫、(Ci- C6) -燒基、(cH2) r_CpF r爲 Ο,1,2,3,4 或 5, Ρ爲 1,2,3,4,5 或 6, (C3— C6) —環院基、(Cl~C2) 燒基一 (C3— C5)—環燒基或(C2~~~C6)—歸基, E爲氧或硫, Y爲具下式之烴鏈:一〔CR ( 6 ) 2〕 R ( 6 )爲氫或(Ci—C2)—境基, η爲 1,2,3,或 4 ’ X爲氫、F、C1、Br、I或(C卜c〇_垸基, 且 Z爲 F、ci、Br、I、N〇2、 基或(Cl— C4)-垸基。 若未予另外説明時,烷基一詞係指直鏈或支鏈、飽 和的烴基。環烷基上可另帶有垸基取代基。 至於所指齒素取代基’可使用氟、氣、溴與蛾等元 素。烷基侧鏈Y中之碳原子可具不對稱取代。本發明在 這類情況下包括其各種對映體及其消旋異構物之混合物 或具不同比例混合之對映體混合物。其烷基側鏈上具有 二至四個不對稱中心的化合物也會出現,此時,本發明 包括其中各種個别的對映體,及各種依不同比例混合的. 對映異構物或非對映異構物之混合物,以及與之結合的 I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬榡準局員工消资合作、社印製 用中国國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明(:) • ίηφ _r 1 (?无. j 胺基一 2 —氟苯基)乙基〕苯縫胺之無色結晶,运點爲 2 0 3 °C。在過量嗎p林中,加熱迴流2 —甲氧基一5 — 氣一N-〔 5 —( 1 —磺醯基胺基一2 -氟苯基)乙基 〕苯醏胺經三小時,可得2 —甲氧基一 5 —氟一N-〔 5 _ ( 1 —項酿胺基一2 — .( 4 —嗎p林基)苯基)乙 基}苯醯胺,經柱層層析(矽膠6 0,庚垸/乙酸乙S旨 梯度流洗液2 : 1至4 : 1 )。此產品於2 3 6。(3下熔 解0 實例2 : 2 —甲氧基一 5 —氣一N— {5 —〔1 一墙链胺基一 N 一(甲基胺基硫羰基)—2 — ( 1 _哌啶基)苯基〕一 乙基}苯醢胺
將〇· 4 5克(1. 0毫莫耳)的2 —甲氧基一4 一氣一N —〔5 — ( 1—續S|;基胺基一2 —( 1 一呢。定 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
*aT 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ~ B7 五、發明説明(三) 不具旋光之化合物或其混合物,對映異構物或非對映異 構物。 、 類似的確B尿類已見於德國已公開説明書 2,413, 514與德國專利1,518,874中,德國已公^説明書 2,413, 514所揭示者均是在其中央的苯基具對位一取代 的控制血糖物質,沒見其提到胺基取代基。 在兩專利説明書中均揭示磺醯脲類之降血糖的作用 。此種具降血糖的磺醯脲類的原型即爲優降糖,它被用 來做爲治療糖尿病之試劑,科學上則被做爲所謂〃對A T P敏感之卸道(potassium channels) ”之研究工具 。除了其降血糖的作用外,優降糖尚有其他的作用使之 至目前爲止尚不可能被用於治療疾病,其間大部分是由 於這些對A T P敏感之鉀道被精確地阻斷之故。這些包 括,特别是對心臟的抗微肌纖維顫動的作用。然而,在 治療心室的纖維顫動或其先前階段時,同時發生的降血 糖反應將是不必要甚至是危險的,因爲可能對病人造成 更不利的影響。 本發明的目的因此爲合成一種化合物,其對心臟的 作用,一如優降糖般好,但所用劑量或濃度不會影響, 或較優降糖明顯減少血糖降低對心臟之影響。 測试這類型作用的適當貫驗動物爲,例如,小老氣 ,大老鼠,天竺鼠,免子,狗,猴子或豬。 式I的化合物可做爲人類或獸醫上使用的醫藥品中 之活性化合物。它們也可做爲製備其他醫藥品中活性化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 裝------tr------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明(四) A7 B7 合物之中間物。 較佳的式I化合物係其中 R ( 1 )爲氫、(C 1— CU) —垸基、CpF2p+1, P爲 1,2,或 3, (C 3— C 5 ) -環燒基、C H2— ( C 3— C 5.) -環 燒基或(C3 — C 4 ) 一婦基, R(2)爲NR(3)R(4), 其中的R ( 3 )與R ( 4 )可一起形成(c H2 )2-7之鏈,鏈長4至7者,其中之一 c H2 可被氧、硫或N R ( 5 )取代,而介於n R ( 3 ) R ( 4 )之氮原子與氧、硫或n R ( 5 ) 間,需至少有一個CH2基, (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ’索· -se 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 R ( 3 )、R ( 4 )與R ( 5 )爲 氫、(Ci—C6) —燒基、(CH2)r-CpF 2ρ+ι, r爲0,1,2,3’4或5, p爲1,2,3,4,5或6, (〇3—〇6)-環垸基、((:1一〇2)—垸基一 (C3— C5) —環垸基或(C2— C6) —烯基, E爲氧或硫, Y爲具下式之烴鏈: -〔C R ( 6 ) 2〕n-R ( 6 )爲氫或(Ci—C2) —炫基, -6 - 本紙張尺度適用中國國家棣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 絲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(五) η爲 1,2,3,或 4,. X爲氫、F、C1或(Ci-C4) 一垸基,且 Z爲Cl、.F、(Ci—C4)—統基或(Ci—C4)—燒 氧基。 更佳的式I化合物係其中 R ( 1 )爲氫、(Cl— C4) _垸基、(C3— C4) — ϊ裒 燒基或(C3~'C4)—稀基》 R(2)爲NR(3)R(4), 其中的R ( 3 )與R ( 4 )可一起形成(CH2 )4-6之鏈,其中之一 CH2可被氧、硫或N-R ( 5 )取代,而介於NR ( 3 ) R ( 4 ) 之氮原子與氧、硫或NR ( 5 )問,需至少 有一個CH2基,或爲CH3、C2H5、正丙 基、異丙基或環丙基, R ( 5 )爲氫、C H3或 C2H5, E爲氧或硫, Y爲具下式之烴鏈: -〔C R ( 6 ) 2〕η — R(6)爲氫或甲基, η爲2或3, X爲氫、F、C1或(Ci— C3)—垸基,且 Z爲F、C 1或(Ci— C3)-垸氧基。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I— .¾. 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(六) 本發明的式I化合物爲供治療各種不同起因的心律 不整及供預防因心律不整引起之突發死亡上之有用醫藥 品,故可做爲抗心律不整用藥。心律不整的例子有如, 心房的心律紊亂’如,心房性心動快速、心房撲動或陣 發性的心律紊亂’或心室的心律紊亂,有如心室性期外 收縮,特别是生命受恐嚇的心室性心動快速或特别是矣 險的心室性微纖顫動。它們特别適於因冠狀血管之狹窄 所引起之心律不整’例如,伴隨心绞痛所發生者或因急 性心肌梗塞或慢性心缺損所起囡者。故其特别適於供预 防缺損後病人所發生之突發性心臟病死亡。其他的扮演 這類心律不整及/或突發的心律不整所起心臟病死亡有 如,心臟功能不足或因慢性高血壓所每之心臟肥厚。 式I的化合物可正向影響心臟減弱的收縮性。這種 心臟的減弱之收縮性可能與疾病有關,例如,因心臟官 能不足,或因急性原因,例如因休克而起之心臟衰竭。 進行心臟移植時,於手術後亦可使心臟復元較快些。同 樣可使之應用於爲需要暫時停止心臟之運作而使用之心 臟麻痺用溶液,可應用本化合物以保護供移植前後的供 應者器官、供保護被摘出的器官,例如,治療中或保存 期中被置於生理浸泡液者、及移植給接受者之過程間。 本發明也包括式I化合物的製法,包括 (a)令式I I之芳族磺醯胺類或其式I I I之鹽類 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、11 線 A7 B7 五、發明説明(七)
與具式I V之R ( 1 ) —經:¢1代之異氰酸能類作用 R ( 1 ) -N= C= Ο ιν 製得經取代的苯磺醢)]尿類I a。 式I I I鹽類中之適當陽離子Μ可爲鹼金屬及鹼土 金屬離子。至於R ( 1 )—經取代的異氰酸酯類I V, 可以選用相當的R ( 1 ) —經取代胺基甲酸醏類、R ( 1)一經取代的胺基甲醯基自化物類或R(1)—經取 代的脲類。 (b)未經取代的苯磺醯脲類 I a〔R ( 1 ) = H〕 ----------------、1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 五、發明説明(八) A7 B7 其製法可令式I I之芳族苯磺醯胺類或其鹽類I I I, 與異氰酸三烷基矽垸基酯或四異氰酸矽酮酯作用,並將 主要生成的矽酮一經取代之苯磺醯脲類予以水解而得。 另有可能在0 °C至1 〇 〇 °c的溫度間,利用與卣化氰類 作用並以無機酸類水解主要生成的N—氰基磺醯胺類以 製備苯磺醢胺類II或其鹽類III。 (C)苯磺醯脲類 la R( 0. Η (2) η
Ιο 此化合物可由芳族之苯磺醯胺類II或其鹽類I與 式V之R(1)—經取代的三氣乙醯胺製備 Η •裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
N-R⑴:~<〇 V 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ29·/公釐) A7 B7
lb 五'發明説明(九) 依Synthesis 1987,734-735之方法,於 2 5 亡至 =〇。0的溫度下,在惰性溶劑中,某歸存在下進行 適當的鹼類爲,例如,鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化 物、氫化物、胺化物或垸氧化物,例如,氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、胺化納 、胺化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀。適當的 惰性溶劑爲醚類,例如四氫"夫喃、二嗞垸、乙二醇二甲 基Sil、骑類,例如乙腈、酷類,例如乙酸乙酯、縫胺類 ,例如二甲基甲醯胺(DMF)或N一甲基也洛烷鋼( NMP )、亞m類,例如DMSO、諷類,例如墙燒、 烴類,例如苯、曱苯與二甲苯。此外’這類溶劑互相形 成的混合物也是適當的。 , (d)苯磺醯硫脲類I b R( 1 ) 其係由苯磺醯胺類I I與其鹽類I I 1與式v 1之1^ ( 1)一經取代之異硫氰酸酯類製備
R ( 1 ) -N= C= S 11 中國國家梯準(CNS ) A4说格(210X297公釐) I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印褽
VI A7 B7 五、發明説明(十) (e) 式I a之經取代的苯磺醯脲類可由式I b的苯磺醯 硫脉經重組反應而得。將逋當的經取代的苯磺醢尿類 I b上的硫原子以氧原子取代的反應可製自,例如,藉 氧化劑之助以進行,例如使用過氧化氫、過氧化鈉或硝 酸。硫脉類也可利用碳驢氣或五氣化磷處理以脱硫。所 得的中間物爲氣甲酸臢脲類或碳化二亞胺類,可將之, 例如,經水解或添加水使之轉變成相關的經取代的苯磺 驢)1尿I a °於脱硫過程,異硫)]尿類的作用也如同硫|]尿類 般,故可同樣地在這些反應中做爲起始物質。 (f) 苯磺醯脲類I a的製備,可令式R ( 1 ) — N H2的 胺類式VII的笨磺醯異氰酸醏類反應而得 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •案- -,ye
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 同樣的,可將R ( 1 ) —NH2的胺類與苯磺醯胺基甲 酸酷類、苯確酸胺基甲縫鹵化物類或苯項縫ϋ尿類I a〔 其R ( 1 ) =H〕製備式I a化合物。 一 12 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明(i"一) (g)苯磺醯基硫脲I b可製自,令式R ( 1 ) — NH2之 胺類,與式V I I I的苯磺醯異氰酸酯類反應
同樣地,可令R ( 1 ) —NH2與苯磺醢胺基甲酸硫酯 類或胺基甲醯鹵化物反應製得化合物I b。 化合物I及其生理可接受的鹽類爲有用的治療劑, 不僅適於做爲抗心律不整禁劑,也適於配製供人類或哺 乳動物(例如,猴子、狗、小老鼠、大老鼠、兔子、天 竺鼠與貓)使用以預防心臟血管系統的紊亂、心官能不 足、心臟移植或腦血管方面疾病之醫藥品。 依據 Renmington’s Pharmaceutical Science, 17th edition,1985,pages 14-18所言,式 I 化合物 的生理容許之鹽類係爲具式X之化合物類 — .1 I I I I I I 裝 I 訂 I I I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 五、發明説明(十二) A7 B7 可由無毒性的有機與無機鹼類與具式I之經取代的苯磺 醯脲類製得。 較適用於此的鹽類乃是式又中之Μ( 1 )爲鈉、鉀 、伽、釣或鎂離子者,以及其鹼性胺基酸類的酸加成鹽 類,例如離胺酸或精胺酸。 上述製備笨項驢脲類I的合成法中的起始化合物係 依文獻上已習知的方法製備\(有如已爲標準方法者, 如Houben-Weyl , Methoden der Organischen Chemie ( 有機化學法),Georg Thieme Verlag,Stuttgart ;有 機化學反應 ’ John Wiley & Sons,Inc.,New York ; 以及前述的專利中請書中所提者),於適於所述反應的 正確反應條件下進行。也有可能採用色知但在這兒未予 詳述的變法進行。有必要時,,起始物質也可當場形成, 不用從反應混合物中另行分出即再進行下一步反應。 圖表1 0 NH. 丫' Η R(7) I— I I •裝 訂 線 (請先閲讀背面之注$項再填寫本X)
II 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 R ( 7 )爲 C B 3 B爲C 1或F, 〇 — ( Cl— C5) — 燒基或 〇 — CH2C6H5 14 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) M規格(2丨0X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明説明(十三) 依圖表1的方式,可將經氟取代的苯基垸基胺類予 以醢化。供鑌化胺基的適當化合物可爲垸基s旨類、卤化 物類(例如氣化物類或溴化物類)或下式之羧酸類之酸 肝類 “7)—<
U 圖表1中所定義之R ( 7 )與U是一種釋離基,例如鹵 化物、(Ci-C4)—垸氧基、三鹵基乙酸酯或(Ci — C4) 一羧酸酯。 依圖表1的方式醢化的胺類,可依圖表2的方式轉 變 圖表2 FXTY、V(7) -15 - 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Μ規格(210X297公煃) I .裝 訂 I ~"線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7__ 五、發明説明(十四) 成磺醯胺類X I I I。此磺醯胺類可依已知的方法,在 正確的已知且適當反應條件下進行。也有可能採用已知 但在這兒未予詳述的變法進行。有必要時,此合成法可 採用一、二或多步驟進行。將經磕化的胺XI I轉變成 芳族續酸類及其衍生物的方法,例如,在惰性溶劑内或 不在其内,於—1 ο I至1 2 0 °C,較好爲0 °C至1 0 OtJ間的溫度下,藉親電子試劑使之轉變成磺酸齒化物 類’是最佳方法。例如,有可能利用硫酸或發煙硫酸退 行磺化反應,以齒化磺酸類進行函化磺酸化反應,在無 水金屬自化物存在下與磺醯函化物反應或在無水金屬卤 化物存在下與亞確酿函化物反應,接著依已知方法進行 氧化反應,製得芳族的磺酸氣化物類。如果磺酸爲主要 的反應產品’則可將之轉變成磺酸鹵化物類,直接或以 三級胺(例如吡啶或三垸基胺類)處理,或與鹼金屬或 鹼土金屬氫氧化物或能當場形成此鹼性化合物之試劑, 以已知的方法’利用酸鹵化物類,例如,三鹵化鱗類、 五鹵化磷類、磷醯氣類、亞硫醯齒化物類或草醯卣化物 類。依文獻所知方法,將此磺酸衍生物轉變成磺醯胺類 ’且確酸氣化物較好與氨水溶液於惰性溶劑,至1 0 0 1〇間的溫度下反應。 依圖表3,可將式又I I I的磺醯胺類與HnR ( 3 ) R ( 4 )的胺類,在2 5至1 6 0。〇的溫度下,惰 性溶,中或不在其中,反應得胺基—經取代的磺醯胺類 XIV。 I I n n ~~ ~~ 11 n n I n I n 訂 I n 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} —16 一
Α7 Β7 五、發明説明(十五) 圖表3
I R ( 4) XIV 經濟部中央標準局WC Η消費合作社印製 式X I V的胺之癌基保護基,可藉酸類或脸類予以去'除 。經含水的酸類或在惰性溶劑内的酸類斷裂後可得酸加 成鹽。進行此反應的適當酸類爲,例如,硫酸,现鹵酸 類,如,氫氣酸或氫溴酸,鱗酸類,如,正麟酸或^辑 酸,磺胺酸,以及有機酸類,特别是脂族的,非環族的 ,芳脂族的,芳族的或雜環的單元或多元破酸’墙酸或 硫酸類’例如’乙酸,丙敗·’特戌奴·’ *一乙基乙酸’丙 二酸,琥珀酸,庚二酸’富馬酸’馬來酸’乳酸’酒石 酸,蘋果酸,苯甲酸,水楊酸,2 —或3 —苯基丙酸, 苯基乙酸,檸橒酸’葡糖酸’抗壞血酸,菸鹼酸’異菸 驗酸,曱磺酸或乙磺酸,乙二磺酸,2 —羥基乙磺酸, 苯橫酸,對甲苯磺酸,萘單磺酸及萘雙橫酸類及月桂基 疏酸。 以鹼類將式XIV的經醯化的胺進行释離保護基時 ,可於水溶液或惰性溶劑内進行。適當的鹼類爲,例如 ,鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物類’或可使用垸氧化物類 ,例如,氫氧化鈉,氫氧化鉀’氫氧化鈣,甲醇鈉,乙 醇鈉,甲醇鉀或乙醇鉀,以及:還原劑類,例如,N a B Η4及其他硼垸類或硼氫化物類。 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) ----------.裝-- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 、1Τ A7 B7 五、發明説明(十六) 如前所述,式I I的芳族苯磺醯胺類,是由磺醯胺 -經取代的胺類或其酸加成化合物類依這種方法製之。 視R(l)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5 )、R ( 6 )、E、X、Y與Z的性質,上述所提的製 法中或有些將不適於供製備式I的化合物,或至少應注 意對活性基群予以保護。有經驗者極易辨識這類情形, 並能成功地改用他種合成途徑。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ----------.裝1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 化合物I可帶有一或多個不對稱中心。故其產品可 能爲消旋異構物,或,如果是以光學活性物質爲起始物 質,則可製得呈光學活性之物。如果化合物含有二個或 多個不對稱中心,它們可能製成消旋異構物之混合物, 但可將其分出個别的純態異構物,例如,於惰性溶劑内 行再結晶之方式。如有必要,可將所得的消旋異構物, 利用已知的機械或化學方法將之分成對映體。故,經與 光學活性解析試劑作用,可從消旋異構物中分出非對映 立體異構物。供解析驗性化合物之適當解析劑爲,例如 ’光學活性酸類,例如R —或R,R —及S _或S,S 一構型之酒石酸、二苯醢基酒石酸、二乙醯基酒石酸、 樟腦磺酸、苯乙醇酸、蘋果酸或乳酸。另外利用不對稱 的醯化試劑’例如r—或s — α —甲基苄基異氰酸酯, 也可將甲醇類物質予以醯胺化而予解析。各種的非對映 立體異構物可依已知方法分離,例如,進行分劃結晶, 使化合物I的對映體可依已知的方法與非對映體分開。 對映體之解析也可藉光學活性支撐材料進行層析分離。 一 18 一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X29*7公釐) 五、發明説明(十七) A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本發明的式I化合物及其生理容許之鹽類可被用於 製備醫藥品。此時’可將其單獨地或配合他種供治療心 血管的藥物,例如,鈣頡颃劑類、NO供體或AC£抑 制劑等,與至少一種固態或液態賦形劑或辅助劑一同製 成適當的藥劑型式,做爲人類或家畜的醫學品。可能的 賦形劑爲有機或無機物質,其爲適於供内服(例如口服 )、非供胃肪施用(例如,經靜脈注射等方式施用)、 或供局部塗用者,且它們不可與此新穎的化合物產生作 用,例如,水、植物油、苄基醇、聚甘醇類、甘油三乙 酸酯、動物膠、碳水化合物類,例如乳糖或澱粉,硬脂 酸鎂、滑石、羊毛脂或凡士林。供口服施用者爲錠劑、 糖衣錠劑、膠囊劑、濃漿液、果汁劑或滴劑。供直腸施 用的洛液類’較好爲油質或水溶液溶液類,也可爲懸浮 液類、礼化液類或植入物。適於局部使用者,可爲油膏 類、乳液、膏劑、洗劑、凝膠、噴劑、泡沫劑、氣溶液 、溶液〔例如’溶解於酒精(如乙醇或異丙醇,玉,2 —丙二醇或其彼此的混合物或與水之混合物)或粉劑等 。也可將此新穎的化合物予以冷凍乾燥,以所得的冷球 乾燥物製備供注射用製劑。微脂粒型製劑也極適合供局 部使用。製劑中含有安定劑及/或潤濕劑、乳化劑、鹽 類及/或輔助劑,有如潤滑劑’防腐劑,影響漆透壓的 鹽類,缓衝物質’柒料及矯味物質及/或香料。有必要 的話’其中也可含有一或多種其他類的活性化合物,例 如一或多種維生素類。 -19 - 本紙張適用中gjg家標準(CNS〉( 21GX297:釐)''~~' 一--- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
、1T 级 A7 — B7 五、發明説明(十八) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 使用化合物I治療心律不整之必要劑量要視其爲供 治療急性或預防疾病而定。如果是供預防使用,則對每 公斤體重每天的劑量範園至少約爲0 · i毫克,較好約 爲1¾克,更好爲約1 0毫克,至多不超過1 〇 〇毫克 ,較好不超過5 0毫克。對每公斤體重每天使用i至工 0毫克的劑量範圍尤其合適。此種劑量可予口服或非經 胃腸使用者,可爲單一劑量或分成多達四次個别劑量者 。治療急性的心律不整時,例如,需特别加強照顧的案 例下,使用非經胃腸施用的方式較佳。危急狀態下的較 佳劑量範園可爲1 0至1 0 〇毫克,並使用,例如,連 績靜脈注射法施用。 依本發明’除了於所舉實體例中所述化合物外,也 可製得下表中之化合物: , (1) 2 —甲氧基一5—氟一 N— {5 —〔一丄―磺醯胺 基一N—(甲基胺基硫羰基)一 2 —( 4 一嗎咁基 )表基〕乙基]苯縫胺, (2) 2 —甲氧基一 5 —氣一N — {5 —〔一1 一磺醯胺 基一N—(曱基胺基羰基)一 2—( 4一嗎P林基) 苯基〕乙基}苯醯胺, (3) 2—甲氧基一 5 —氣一 N — {5 —〔一 1 一磺醯胺 基一N—(甲基胺基羰基)一 2 —( 4 ―嗎*1林基) 苯基〕一(3_丙基)}苯链胺’ (4) 2 —甲氧基一5 —氟一N — {5 —〔一1 一確醯胺 基一N—(甲基胺基羰基)一2 —( 4 一硫嗎-林基 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(十九) )苯基〕乙基}苯醯胺, (5) 2 —曱氧基一5—氟-N— {5 —〔1 —磺醢胺基 一 N _ (曱基胺基硫默基)一 2 — ( 4 —硫嗎p林基 )苯基〕乙基}苯醯胺, (6) 2 —曱氧基一5 —氣一N — {5 —〔一 1—確S|:胺 基一N—(甲基胺基羰基)一2 - ( 4 —硫嗎咁碁― )苯基〕乙基}苯醯胺, (7) 2 —甲氧基一5_氟一N - {5 —〔一 1 一磺醯胺 基一N—(曱基胺基羰基)一2—( 4—N —甲基 哌嗪基)苯基〕乙基}苯醯胺, (8) 2 —甲氧基一5-氣一N— {5-〔一1一磺醯胺 基一N —(甲基胺基疏获基)一2—· ( 4—N —曱 基哌嗪基)苯基〕乙基}苯醯胺, (9) 2 —曱氧基一5 —氣一N— {5 —〔一 1—績縫胺 基一N—(曱基胺基羰基)一2-(N,N_二甲 基胺基)苯基〕乙基}苯醯胺, (10) 2 —曱氧基一5—氟一N — {5 -〔一 1 —磺醯胺 基一N—(甲基胺基硫默基)一2_ (N,N —二 甲基胺基)苯基〕乙基}苯醯胺, (11) 2 —甲氧基一5-氣一N_ {5 —〔一 1 一磺醯胺 基一N—(甲基胺基羰基)_2-(N,N-二乙 基胺基)苯基〕乙基}苯醯胺, (12) 2 —甲氧基一5 ~"氣·~N — { 5 —〔一丄一墙酿胺 基一 N —(甲基胺基载基)_2—( l_oLL略11林基 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 11 I I . I · 訂 I^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明( Α7 Β7 X 專利申請案第83104566號 / ROC Patent Appln. No.83104566 中文説明書修正頁一附件四. Amenede Pages of the Chinese Specification (民國86年3月幺日修正並送呈) (Amended & Submitted on March 4- , )苯基〕乙基}苯醯胺 R(2)可爲: 、
Enel. IV 1997)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實例1 : 2 —甲氧基一5 —氯-N — {’5 —〔 1 —磺醯胺基一 N —(甲基胺基硫获基)一2 —( 4 一嗎'•林基)苯基〕 乙基}苯越胺,
C I
本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(210 X 297公釐) A7 B7
五、發明説明(:) 將0. 4 5克(;!· 0毫莫耳)的2 —甲氧基一5 —氣一 N —〔5 — ( 1 一橫酿胺基一2 _ ( 4 —嗎林 基)苯基)乙基〕苯醯胺,在氬氣層中,溶解於5毫升 的乾DMF裡,於〇它下,加入4 2毫克的氫化鈉(6 〇%強度’分散於輊油)。移走冰浴後,於室溫下將反 應混合物攪拌3 〇分鐘。加入〇. 1克的甲基異硫氰、酸_ 醏至此磺醢胺钠的溶液内並於至溫下將反應混合物攬拌 五小時、於7 0 Iq下攪拌一小時。冷卻後,將反應混合 物倒至5 0毫升的〇. 5 N稀鹽酸中。將沈澱物行吸引 過濾後,f以乾燥。收率·· 9 6 %,熔點:1 9 5 — 1 9 6 〇C。 製備起始化合物: 將1. 39克(10. 0’毫莫耳)的4—氟一乃一 苯基乙基胺溶解於4 0毫升的。tJte定内,加入一蔡匙的二 甲基胺基吡。定,再加入2. 15克(10· 5毫莫耳) 的2 —甲氧基一5 —氣苯醯基氣溶液。將反應混合物倒 至冷的稀鹽酸溶液中,將沈殿物經吸引過濾後,乾燥之 。可得惊點爲8 51〇的4—氟一—苯基乙基一(2 — 甲氧基~ 5 —氣苯酿胺)之無色結晶。將所得的苯g垄胺 加在冷的氣磺酸内,待反應完成後,將反應混合物倒至 冰中,吸引濾下沈澱(磺醯氣化物之熔點爲:1 1 8 ),再溶解於丙酮。對此溶液加入過量濃氨水,待此放 熱反應平靜之後’..將混合物濃縮成三分之一體積。可得 無色的2 —甲氧基一5 —氣一N—〔5 — ( JL —確链基 一 23 _ 本紙張尺度適用中國國家榡率(CNS ) A4規格(210x297公楚〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明(:) • ίηφ _r 1 (?无. j 胺基一 2 —氟苯基)乙基〕苯縫胺之無色結晶,运點爲 2 0 3 °C。在過量嗎p林中,加熱迴流2 —甲氧基一5 — 氣一N-〔 5 —( 1 —磺醯基胺基一2 -氟苯基)乙基 〕苯醏胺經三小時,可得2 —甲氧基一 5 —氟一N-〔 5 _ ( 1 —項酿胺基一2 — .( 4 —嗎p林基)苯基)乙 基}苯醯胺,經柱層層析(矽膠6 0,庚垸/乙酸乙S旨 梯度流洗液2 : 1至4 : 1 )。此產品於2 3 6。(3下熔 解0 實例2 : 2 —甲氧基一 5 —氣一N— {5 —〔1 一墙链胺基一 N 一(甲基胺基硫羰基)—2 — ( 1 _哌啶基)苯基〕一 乙基}苯醢胺
將〇· 4 5克(1. 0毫莫耳)的2 —甲氧基一4 一氣一N —〔5 — ( 1—續S|;基胺基一2 —( 1 一呢。定 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
*aT
A B 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 五、發明説明(廿三) 基)苯基)乙基〕苯醢胺,在氬氣層裡,於0 下,加 入4 2毫克的氫化鈉(6 〇 %強度,分散於輕油)。移 走冰浴後,於室溫下將反應混合物攪拌3 0分鐘。爲溶 解此磺醢胺鈉而加入〇·1克的甲基異硫氛酸酯’於室 溫下將反應混合物揽拌五小時並於7 〇 °C下攪拌一小時 。冷卻後,將反應混合物倒至50毫升的〇· 5N稀犛--酸中。將沈澱物行吸引過濾後’予以乾燥。 收率:9 5 %,熔點:9 〇 t:。 製備起始化合物: 將2—甲氧基一 5—氣一N—〔5—( 1 一確酿基 胺基一 2 -氟苯基)乙基〕苯醯胺之溶液置於過量呱啶 中,加熱迴流四小時。於眞空下蒸傲除去溶劍後,經柱 層層析(矽膠6 0 ’庚垸/乙’酸乙醋梯度流洗液2 : 1 至4 : 1 ),可單離得2—甲氧基—5 —氣一N —〔5 —(1 一確祕基胺基一 2 —( 1 —15來。定基)苯基)乙基 〕苯酿胺’爲無色結晶’其溶點爲2 2 5 C。 藥理學的數據: 化合物I的治療特性可利用下述模式偵測: (1)對天竺鼠的乳頭狀肌之作用電位差持績時限: (a)簡介 ATP不足狀態,例如’心肌細胞絶血時之情 沉,會導致作用電位差持績時限的減縮。它們係所謂的 再進入心律不整(reentry arrhytl111丨ias )發生原因之 一,其可引起突發心臟病死亡。AT P之縮減而打開對 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4说格(210X297公釐) I ! •裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明(廿四) ATP敏感之鉀道,是其原因。 (b)方法 爲測定作用電位差’㈣料微電極技術 。其間,將兩種性别之天竺鼠,打擊其頭部宰殺,移 心臟,分出其乳頭狀肌並予懸浮至器官浴中。器官浴 充滿林嘉氏溶液(〇. 9%NaCl,〇· 048%
Cl’O. 024%CaCl2,〇. 02%NaHC〇 3與0. 1%葡萄糖)並攪入由95%氧與5%二氧化碳 所成混合氣體,溫度爲3 6。〇。經電極,以;[伏特及1 ms持績時限及2Hz頻率的直角一波脈動予以刺激。將 作用的電位差經由插在細胞問,充滿3毫莫耳氣化绅溶 液的玻璃微電極傳導並予記錄。將受試的物質加在林嘉 氏溶液内,濃度爲2 . 2 X 1 〇 -s莫耳/升。使用
HugoSachs放大器,於振盪器觀察鏡看出其經放大後的 作用電位差。作用電位差的持續期限是在9 5%的再極 化度(A P D95)下測定。作用電位差的縮減,或可藉 添加1 uM濃度的鉀道打開者rilmakalim ( Hoe 234 )
〔W.Linz,E. Klaus,U· Albus,R· II. A becker,D .Mania ,H· C. Englert , B. A· ScholKens , Arzneimittel'forschung/Drug Research > Volume 42 ( Η) ’ 1 9 9 2 ’ PP. 1180-1185〕或可藉添加 2-去 氧葡萄糖(D E Ο )以引發。於實驗生理學上的ATP 不足狀態是由2 —去氧葡萄糖藉阻斷葡萄糖代謝而引起 。這些物質的縮減作用電位差效果可利用同時加入受試 -26 — 本紙張歧朝巾關家"^_ ( CNS ) A4&· ( 21GX297公釐) -^1· 1 n n I n n n » ' I I I I I I T I m I HI I n .¾-§ 銳 i請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁} A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(廿五) 物質予以防止或減少。受試物質是以在丙二醇内之儲存 液方式被加在浸浴液中。所示出的數値是在添加3 〇分 鐘後所測定者。在DEO或η。e 2 3 4存在且不含受 試物質下測得之A P 1>95爲對照數値。 (c)結果: 經測定得下列數値: 測定 APD95—DEOa) Lins) A P D95—r i lraakal ira 〔ins〕 對照組 實例1 實例2 <4 0 <40 110(172) n=l —--------- 121±14(150) 土 9) n=3 105士11(141士4) if3 -—丨·— - _______ 153±15(158±12) ifj a)相關的空白數據被示於η次實驗的測定數値後 面之括孤内。空白數値是於實驗開始之初,沒 有D Ε 0、rilmakaliffl及受試質在林嘉氏溶液 内時所測得之A P D 95値。 (2)經分離的乃細胞上之膜電位差: U)簡介 簡單説明有關降血糖的磺醢基脲類之作用機制 。騰臟中細胞爲目標器官,是增加具降血糖的荷爾蒙 胰島素之分泌處。胰島素之釋出受細胞膜電位差控制。 優降糖會引起細胞膜的去極化作用,使經由增加向内流 入的鈣離子而促進胰島素的釋出。以本發明的一些化合 物進行測定R I N m 5 F細胞(一種胰臟腫瘤細胞線) 一 27 — 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) J I II I I ,-東| I I I I 訂 I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(廿六) 上的細胞膜去極化Λϋ之程度。在這種模式下,化合物 的作用強度可預測此化合物的降血糖潑力。 (b)方法 R I N m 5 F細胞之細胞培育 將RINm5F細胞置於1640 培養基内(流動)’於37Ό下培育,在培養基内加N 1 1毫莫耳的葡萄糖、1 〇 % (體積比)的小牛胎兒血 清、2毫莫耳的麩胺與5 0微克/毫升的慶大擻素。進 行研究時,將細胞分出並於含〇 · 2 5 %胰蛋白但不 含鈣離子的介質中培育(約三分鐘),並於冰上儲存。 將單離出來的R I Nm 5 F細胞置入裝置有差向干 擾反襯鏡片之反顯微鏡上之PlexiSlas室中。將經火洗 鍊過具開孔直徑約1微米的微吸管,在光學控制下(放 大4 0 0倍),藉微操縱器之助置於細胞之上。在補片 (patch )吸管中施加些許減恩’在玻璃與細胞膜間先 產生高電流封口,然後藉增加位於測定吸管下的膜斑點 之減縮的壓力而被打開。利用插線夹放大器(L/M E P C 7 )記錄整個細胞結構中的細胞電位差且利用 施加一種電壓斜波至整個的細胞電流予以測定。 溶液:補片吸管中充塡有K C 1溶液(念莫耳計):1 40KC1 ' lONaCl ' I- 1 M g C 1 2 ' 〇. 5EGTA、lMg-ATP、10HEPES,pH =7. 2,而含N. aCl溶液的浴液爲(毫莫耳計): 14〇NaCl、4- 7KC1、1- 1M g C 1 2 x 28 本紙張尺度適用中國國家裸準(CNS ) M規格(210X297公釐) ----------裝------1T------il (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) S83208 Αν B7 五、發明説明(廿七) 2CaCl2、10HEPES,pH=7. 4。製備溶 解在二甲亞ί風(DMS Ο )的受試物質儲備溶液(濃度 爲1 0 0毫莫耳)及溶解在N a C 1溶液中之有關稀釋 液。DM S 0本身對細胞的電位差沒什麼影響。爲了在 對照條件下安定細胞的電位差,可在全部實驗中的浸浴 液内,加入對AT P敏感之鉀離子道打開者重氮氧化物_ (1 0 0 M m 〇 1 )。所有實驗都在3 4 土 1 °C下進行 〇 (C)結果(用在實驗中的本發明化合物之濃度岛 1 0—6莫耳/升) 測定 △ U ( m v ) a) 實例1 14 (-76) η = 7 實例2 19 (-76) η = 3 a)相關的空白數據置於經η次實驗所得測定數 値後面之括孤内。空白數據係添加重氮氧化 物下之細胞電位差。 H· I n n I n HI I r 、.丁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -29 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
Claims (1)
- S8323B申#專利範圍 /卜、 A8 B8 C8 D8 專利申請案第83104566號 ,Patent Appln. No. 83104566 ^ 修正之申請專利範圍中文本一附件_一 Amended Claims in Chinese — Enel, (r) (民國88年6月汴日送呈) (Submitted on June >^ , 1999) 1.具式i之經取代之苯磺醯脲類以及苯磺醯硫脲類 ⑴. 0 ,0 N- Η 广:σ’R(2) η經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 R(l)為(G-C0-烷基, R(2)為 NR(3)R(4), 其中的R(3)與R(4)可一起形成(CH2)4-7之鏈,其中 之一 CH2可被氧取代,而介於NR(3)R(4)之氮原子與 氧間,需至少有一個CH2基,或 R(3)與R(4)為氫或(G-Ce)-烷基, E為氧或硫, Y為具下式之烴鏈:-[CH2]n-其中,η為1,2,3,或4, X 為氫、F、Cl、Br 或 I, 且 Z 為 F、Cl、Br、I 或(C「C4)-烧氧基’ 以及其生理容許之鹽類。 丨赛讀 丨中利1 •',.1 i/ ♦理! ---------1------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 30 - HD83154-CLAIM/CH 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) S8323B申#專利範圍 /卜、 A8 B8 C8 D8 專利申請案第83104566號 ,Patent Appln. No. 83104566 ^ 修正之申請專利範圍中文本一附件_一 Amended Claims in Chinese — Enel, (r) (民國88年6月汴日送呈) (Submitted on June >^ , 1999) 1.具式i之經取代之苯磺醯脲類以及苯磺醯硫脲類 ⑴. 0 ,0 N- Η 广:σ’R(2) η經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 R(l)為(G-C0-烷基, R(2)為 NR(3)R(4), 其中的R(3)與R(4)可一起形成(CH2)4-7之鏈,其中 之一 CH2可被氧取代,而介於NR(3)R(4)之氮原子與 氧間,需至少有一個CH2基,或 R(3)與R(4)為氫或(G-Ce)-烷基, E為氧或硫, Y為具下式之烴鏈:-[CH2]n-其中,η為1,2,3,或4, X 為氫、F、Cl、Br 或 I, 且 Z 為 F、Cl、Br、I 或(C「C4)-烧氧基’ 以及其生理容許之鹽類。 丨赛讀 丨中利1 •',.1 i/ ♦理! ---------1------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 30 - HD83154-CLAIM/CH 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 383298 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 2. 根據申請專利範圍第1項之具式I化合物,其中: R(l)為(G-C4)-烷基, RC2)為 NR(3)R(4), 其中的R(3)與R(4)可一起形成(CH2)h之鏈,其中 之一 CH2可被氧取代,而介於NR(3)R(4)之氮原子與 氧間,需至少有一個012基,或 R(3)與R(4)為氫或(〇C6)-烷基, E為氧或硫, Y為具下式之烴鏈:-[CH2]n-其中,η為1,2,3,或4, X為氫、F或C1,且 Ζ為Cl、F或(C丨-CO-烷氧基, 以及其生理容許之鹽類。 3. 根據申請專利範圍第1項之具式〗化合物,其中: R(l)為(C1-C4)-烧基, R(2)為 NR(3)R(4), 其中的R(3)與R(4)可一起形成(CH2)4-6之鏈,其中 之一 CH2可被氧取代,而介於NR(3)R(4)之氮原子與 氧間,需至少有一個CH2基,或為CH3、C2H5、正丙 基或異丙基, E為氧或硫, Y為具下式之烴鏈:-[CH2]n-其中,η為2或3, X為氫、F或C1,且 -31 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -- (請先W讀背面之注意事項再球寫本頁) 、-** /d7i. 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 Ζ為Cl、F或(C1-C3)-烧氧基, 以及其生理容許之鹽類。 4-種製備根據申請專利範圍第丄項之具式!化合物的方 法,包括 製備一種苯磺醯硫脲Ib R(1). 0\ /° •N^S (2) Ο察專I丨中,,! ItiV;一 I \r:: i b ---------I ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製自式π之苯輕胺或其式E之鹽與式歡R(1)—經取 代的異硫氰酸酯類 訂 M2)M-N• ψ 锑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 VI R(l) —N 二 OS 其中⑴、R(2)、X、Y和Z如中請專利範圍第丄項 之定義,以及 Μ為鹼金屬或鹼土金屬離子。 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4麟_ ( 21()χ297公董) ABCD 38^298 六、申請專利範圍 5. —種供治療或預防心肌梗塞及胸絞痛之醫藥組合物,其 係含有有效量的根據申請專利範圍第1項之式I化合物 及/或其生理容許的鹽類。 6. —種供治療心律不整、預防突發性心臟病死亡及/或供 保護心臟之醫藥組合物,其係含有有效量的根據申請專 利範圍第1項之式I化合物及/或其生理容許的鹽類。 7. —種供治療或預防心臟絕血症狀的醫藥組合物,其係含 有有效量的根據申請專利範圍第1項之式I化合物及/ 或其生理容許的鹽類。 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4洗格(210X297公釐) ---------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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