CZ281983B6 - Imidazolové deriváty s bočním bifenylsulfonylmočovinovým nebo bifenylsulfonylurethanovým řetězcem, způsob přípravy těchto derivátů a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents
Imidazolové deriváty s bočním bifenylsulfonylmočovinovým nebo bifenylsulfonylurethanovým řetězcem, způsob přípravy těchto derivátů a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281983B6 CZ281983B6 CS923811A CS381192A CZ281983B6 CZ 281983 B6 CZ281983 B6 CZ 281983B6 CS 923811 A CS923811 A CS 923811A CS 381192 A CS381192 A CS 381192A CZ 281983 B6 CZ281983 B6 CZ 281983B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims description 17
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- GYWDYDOMTVIFPI-UHFFFAOYSA-N (2-phenylphenyl)sulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 GYWDYDOMTVIFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- NEESMEYXOMGEIC-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-phenylphenyl)sulfonylcarbamate Chemical group CCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 NEESMEYXOMGEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- -1 cycloalkyl radical Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 15
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 abstract description 4
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 8
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNRCQNXGMWAOIQ-UHFFFAOYSA-N O-ethyl 2-ethyl-5-methyl-3-[[4-[2-(methylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbothioate Chemical compound C(C)OC(=S)C1=C(N=C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC)CC)C ZNRCQNXGMWAOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPHVQXKBNNGXPZ-UHFFFAOYSA-N [H]N(C(=O)N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])S(=O)=O Chemical compound [H]N(C(=O)N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])S(=O)=O NPHVQXKBNNGXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- AOCYHPQXGJBAQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-sulfonylcarbamate Chemical class CCOC(=O)N=S(=O)=O AOCYHPQXGJBAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- CZPSVLFQZYXHFN-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 5-methyl-2-propyl-3-[[4-[2-(propylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbothioate Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(C(=S)OCC)=C(C)N=C1CCC CZPSVLFQZYXHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUSVJWJLQPYAEO-UHFFFAOYSA-N (5,6-dihydroxy-2H-benzotriazol-4-yl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)Oc1c(O)c(O)cc2n[nH]nc12 SUSVJWJLQPYAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRXFCUXLPCIOAE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl VRXFCUXLPCIOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-PTQBSOBMSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class [15NH2]C(=O)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical group CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGHTHUTDLPAGE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-methyl-3-[[4-[2-(methylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbothioic S-acid Chemical compound CCC1=NC(C)=C(C(S)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NC)C=C1 QOGHTHUTDLPAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOZAFIIFIYUKI-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-(ethoxycarbonylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-5-methylsulfonyl-2-propylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(S(C)(=O)=O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)OCC)C=C1 QWOZAFIIFIYUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJDZICXYWXLBZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-(methoxycarbonylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-5-methyl-2-propylimidazole-4-carbothioic S-acid Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(S)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)OC)C=C1 HOJDZICXYWXLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFOHQYVSSFDQM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[[4-[2-(propoxycarbonylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carbothioic s-acid Chemical compound CCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(C(S)=O)=C(C)N=C1CCC VMFOHQYVSSFDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMTHSBXMFDGJEA-UHFFFAOYSA-N CC=1N=CNC=1C(=S)O Chemical compound CC=1N=CNC=1C(=S)O BMTHSBXMFDGJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQFXUHBVMCBOJK-UHFFFAOYSA-N CCCC(=O)N(CC)C(=C(C)N)C(=S)OCC Chemical compound CCCC(=O)N(CC)C(=C(C)N)C(=S)OCC WQFXUHBVMCBOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWDLPVUXXSMKS-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(S(C)(=O)=O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NCC)C=C1 Chemical compound CCCC1=NC(S(C)(=O)=O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NCC)C=C1 DIWDLPVUXXSMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXVRQHILHAANK-UHFFFAOYSA-N NC(=C(C(=S)OCC)NC(=O)CC)C Chemical compound NC(=C(C(=S)OCC)NC(=O)CC)C CVXVRQHILHAANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEVTUYAKYMAETL-UHFFFAOYSA-N O-ethyl 2-ethyl-5-methyl-3-[[4-[2-(propylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbothioate Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C2=CC=C(C=C2)CN3C(=NC(=C3C(=S)OCC)C)CC PEVTUYAKYMAETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXDUPSGNGLTJC-UHFFFAOYSA-N O-ethyl 3-[[4-[2-(cyclopropylmethylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-5-methyl-2-propylimidazole-4-carbothioate Chemical compound C(C)OC(=S)C1=C(N=C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCC1CC1)CCC)C NLXDUPSGNGLTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZGOGHMEQVSUIG-UHFFFAOYSA-N O-ethyl 3-[[4-[2-(methoxycarbonylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-5-methyl-2-propylimidazole-4-carbothioate Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)NC(=O)OC)C(=S)OCC)C IZGOGHMEQVSUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDOMDNXNHBCUBK-UHFFFAOYSA-N O-ethyl 5-methyl-3-[[4-[2-(phenylmethoxycarbonylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carbothioate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CN1C(=NC(=C1C(=S)OCC)C)CCC VDOMDNXNHBCUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUFWONJEJVFKJD-UHFFFAOYSA-N O-ethyl 5-methyl-3-[[4-[2-(propoxycarbonylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carbothioate Chemical compound C(CC)OC(=O)NS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CN1C(=NC(=C1C(=S)OCC)C)CCC QUFWONJEJVFKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTVJJAASXFPCHR-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)N=S(=O)=O Chemical class O=S(=O)N=S(=O)=O ZTVJJAASXFPCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical class CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HXSNGAHNYZBZTH-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CC1 HXSNGAHNYZBZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004316 dimethyl dicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- BAULLBBXPSGWPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(butanoylamino)-2-cyanoacetate Chemical compound CCCC(=O)NC(C#N)C(=O)OCC BAULLBBXPSGWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGRVMQGWVVHJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C#N JYGRVMQGWVVHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCGATHCFRNRSGP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-(propanoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)NC(=O)CC NCGATHCFRNRSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C#N LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMWBIWAJCFVNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-[2-(ethoxycarbonylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-5-methylsulfonyl-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(N=C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)NC(=O)OCC)CCC)S(=O)(=O)C VEMWBIWAJCFVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOKMUOYKOSUBKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-[2-(ethylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-5-methylsulfonyl-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)NC(=O)NCC)C(=O)OCC)S(=O)(=O)C SOKMUOYKOSUBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYRGVRJZNGOXDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methylsulfonyl-2-propyl-3-[[4-[2-(propylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)NC(=O)NCCC)C(=O)OCC)S(=O)(=O)C SYRGVRJZNGOXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- SNHGLARKJHXPBZ-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 2-ethyl-5-methyl-1h-imidazole-4-carbothioate Chemical compound CCOC(=S)C=1NC(CC)=NC=1C SNHGLARKJHXPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYABPMJLJJPZCW-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 3-[[4-[2-(ethoxycarbonylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-5-methyl-2-propylimidazole-4-carbothioate Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(=S)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)OCC)C=C1 SYABPMJLJJPZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITWNFCAOFCWQP-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 5-methyl-2-propyl-1h-imidazole-4-carbothioate Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(=S)OCC)N1 MITWNFCAOFCWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000005164 penile vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006203 subcutaneous dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I,ve kterém R.sup.1 .sup..n.znamená například ethylovou skupinu, R.sup.2 .n.znamená například methylovou skupinu, n je rovno nule, R.sup.3 .n.znamená například skupinu COOH a R.sup.4 .n.znamená například skupinu SO.sub.2 .n.NHCONHCH.sub.3.n., které jsou vysoce účinnými antagonisty receptorů angiontensinu II.ŕ
Description
Imidazolové deriváty s bočním bifenylsulfonylmočovinovým nebo bifenylsulfonylurethanovým řetězcem, způsob přípravy těchto derivátů a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká imidazolových derivátů s bočním bifenylsulfonylmočovinovým nebo bifenylsulfonylurethanovým řetězcem, způsobu přípravy těchto derivátů a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující.
Dosavadní stav techniky
S ohledem na přípravu nových účinných látek je vzrůstající význam přičítán vývoji nových antagonistů receptorů angiotensinu II. Například z evropských patentů EP-A-28834, EP-A253310 a EP-A-324377 jsou známé l-benzyl-substituované imidazolové deriváty, imidazolové deriváty s funkcí diarylkarbonové kyseliny, resp. imidazolové deriváty s diaryltetrazolylovou skupinou a jejich použití ve funkci antagonistů receptorů angiotensinu II.
Kromě toho jsou v evropském patentu EP-A-0503162 popsány 2-n-butyl-substituované imidazolové deriváty s bifenylsulfonylmočovinovou nebo bifenylsulfonylurethanovou strukturou a jejich použití ve funkci antagonistů receptorů angiotensinu II.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno, že dále popsané imidazolové deriváty s bifenylsulfonylmočovinovým nebo bifenylsulfonylurethanovým bočním řetězcem, které mají v poloze 2 imidazolového kruhu specifický substituent R1, jsou překvapivě vysoce účinnými antagonisty receptorů angiotensinu II in vitro a in vivo.
Předmětem vynálezu jsou imidazolové deriváty obecného vzorce I
(I), ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně n-propylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, zejména však n-propylovou skupinu,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, cyklo-alkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
- 1 CZ 281983 B6
R3 znamená atom vodíku, skupinu CFbOR3, skupinu CO-R6 nebo skupinu O-R7,
R4 znamená skupinu SO2NR7R8, skupinu SO2-NR8-CO-NR7R9, skupinu SO2-NH-COO-R7, skupinu SO2-NH-SO2-NR7R9, skupinu SO2-NH-CO-R7, skupinu SO2-NH-SO2-R7 nebo skupinu SO2Ň=CH-N(CH3)2,
R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R6 znamená atom vodíku nebo skupinu OR7,
R7 a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylovou skupinu s 6 až 12 uhlíkovými atomy, výhodně fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, výhodně benzylovou skupinu, heteroarylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy, která může být částečně nebo zcela hydrogenována, heteroarylalkylovou skupinu, ve které heteroarylový zbytek obsahuje 1 až 9 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž heteroarylový zbytek může být částečně nebo zcela hydrogenován, výše definovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu, substituovanou jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými zbytky, zvolenými z množiny, zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, methoxy-skupinu, nitro-skupinu a kyano-skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkenoylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkenylalkylovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylalkenylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkenylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, heteroarylalkenylovou skupinu, ve které heteroarylový zbytek obsahuje 1 až 9 uhlíkových atomů a alkenylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, a alkinylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž výše uvedenou heteroarylovou skupinou, samostatnou nebo tvořící součást ostatních skupin, je skupina, zvolená z množiny, zahrnující furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu a cinnolinylovou skupinu,
R8 znamená atom vodíku a n znamená 0, 1 nebo 2, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je imidazolový derivát obecného vzorce I, ve kterém
Rl znamená ethylovou skupinu nebo n-propylovou skupinu, nebo její fyziologicky přijatelná sůl. Obecný substituent R1 zejména znamená n-propylovou skupinu.
-2CZ 281983 B6
Rovněž výhodnou sloučeninou podle vynálezu je imidazolový derivát obecného vzorce I, ve kterém
R2 znamená alky lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R3 znamená skupinu COR6, n je roven nule,
R4 znamená skupinu SO2-NH-CO-OR7, SO2NHCO-NHR7 nebo skupinu SO2-NH-CO-R .
R6 znamená atom vodíku nebo R7 a
R7 znamená rovněž atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo její fyziologicky přijatelná sůl.
Alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina může mít přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec.
Cykloalkylová skupina rovněž zahrnuje alkyl-substituované kruhy.
Arylovou skupinou se 6 až 12 uhlíkovými atomy je například fenylová skupina, naftylová skupina nebo bifenylová skupina, výhodně fenylová skupina.
Případně se vyskytující stereocentra mohou mít za následek vytvoření jak (R)-konfigurace, tak i (S)-konfigurace.
Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se rozumí jak organické, tak i anorganické soli, které jsou popsané v Remington’s Pharmaceutical Sciences (17. vydání, str. 1418(1985)).
Vzhledem k fyzikální a chemické stabilitě a rozpustnosti jsou pro kyselé skupiny mezi jinými výhodné sodné, draselné, vápenaté a amonné soli; pro bázické skupiny jsou mezi jinými výhodné soli, odvozené od kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, nebo soli, odvozené od karbonových nebo sulfonových kyselin, jakými jsou kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina p-toluensulfonová.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy uvedených nových imidazolových derivátů obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II (II), ve kterém R1, R2, R3 a n mají výše uvedené významy, alkylují sloučeninami obecného vzorce III
-3CZ 281983 B6
(ΙΠ), ve kterém R4 má výše uvedený význam a U znamená odštěpitelnou skupinu, načež se případné 15 dočasně zavedené ochranné skupiny znovu odštěpí, získané sulfonamidy obecného vzorce I se případně převedou na urethany obecného vzorce I, získané sulfonamidy obecného vzorce I se případně převedou na sulfonylmočoviny obecného vzorce I a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na jejich fyziologicky přijatelné soli.
Vhodnými odštěpitelnými skupinami U jsou výhodně nukleofugní skupiny (viz. Angew. Chem. 72 (1960) 71), jako atom halogenu, o-toluensulfonátová skupina, mesylátová skupina nebo triflátová skupina.
Způsob přípravy výchozích látek obecného vzorce II je mezi jinými znám z patentu 25 US 4 355 044 a z již výše zmíněných evropských patentů EP-A-324377 a EP-A-323841.
Další způsoby jsou popsané G. L’abbe-m (Chem. Rev. 69, 345 (1969)), T. Srodsky-m (The Chemistry of the Azido Group, Wiley, New York, 1971, str. 331), H. Wamhoff-em (Comprehensive Heterocyvlic Chemistry) a S. K.atritzkym (Ed., Pergamon Press, New York 30 (1984)).
Jiný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II vychází z 1 -kyano-2-oximových derivátů kyseliny glyoxylové a poskytuje po redukci oximu redukčními činidly, známými v příslušné odborné literatuře, a adici merkapto-sloučenin na nitrilovou skupinu za použití vhodných 35 ochranných skupin meziprodukty, které mohou být za vodu-odštěpujících podmínek cyklizovány na imidazoly. Pro tento cyklizační stupeň mohou být mezi jiným použity směsi chloridu fosforečného, dimethylaminopyridinu, oxychloridu fosforečného a thionylchloridu a jejich směsi s dimethylaminopyridinem.
Pro alkylací sloučenin obecného vzorce II jsou vhodné například odpovídající benzylhalogenidy. benzy ltosyláty, benzylmesyláty nebo benzyltrifláty nebo odpovídající alkylhalogenidy, alkyltosyláty, alkylmesyláty nebo alkyItrifláty.
Příprava těchto sloučenin se provádí o sobě známým způsobem, například halogenací 45 odpovídajících methyl-derivátů. K. tomu se výhodně používá N-bromsukcinimid (viz například J.
Org. Chem. 44, 4733 (1979) a Helv. Chim. Acta 62, 2661 (1979).
Uvedené bifenylderiváty mohou být například syntetizovány z aryl-derivátů kyseliny borité kopulací se substituovanými arylhalogenidy za použití katalyzátorů na bázi přechodových kovů, 50 zejména palladia. Odpovídající reakce jsou popsané R. B. Miller-em a kol. (Organometallics 1984,3, 1261) nebo A. Zuzuki-m a kol. (synthetic commun. 11 (7),513(1981)).
-4CZ 281983 B6
Uvedené sulfonylurethanové deriváty obecného vzorce I mohou být získány z odpovídajících sulfonamidů obecného vzorce I reakcí s estery kyseliny chloruhličité a bází, jakou je například uhličitan draselný, v inertních rozpouštědlech, výhodně při teplotách, sahajících až k teplotě varu použitého rozpouštědla.
Uvedené sulfonylmočovinové deriváty obecného vzorce l jsou připravitelné buď z odpovídajících sulfonamidů obecného vzorce I reakcí s isokyanáty nebo 2, 2, 2-trichloracetamidovými deriváty vhodného aminu v inertních výševroucích rozpouštědlech, jakým je například dimethylsulfoxid, nebo ze sulfonylurethanů obecného vzorce I působením odpovídajícího aminu v inertním výševroucím rozpouštědle, jakým je například toluen, při teplotě, sahající až k teplotě varu použitého rozpouštědla.
Analogicky mohou být připraveny sulfonylsulfonamidy z odpovídajících sulfonamidů reakcí s chloridy sulfonových kyselin nebo se sulfamoylchloridy.
Sulfonamidový zbytek může být v případě potřeby získán z amino-skupiny Meerweinovým přesmykem. Za tím účelem se hydrochlorid aminu nejdříve diazotuje a potom se uvede v reakci s oxidem siřičitým v kyselině octové v přítomnosti katalyzátoru na bázi mědi. Následné působení amoniaku vede k sulfonamidové skupině.
Tato sulfonamidová skupina se například dočasně chrání převedením na 2-N,N-dimethylaminoformylsulfonamido-skupinu. Toto převedení se alternativně provádí buď reakcí odpovídající sulfonamidové sloučeniny s Ν,Ν-dimethylformamiddimethylacetálem nebo reakcí odpovídající sulfonamidové sloučeniny s Ν,Ν-dimethylformamidem v přítomnosti vodu-odštěpujícího činidla, jakým je SOC13, POC13, PC15 nebo ethylester kyseliny chlormravenčí.
Tato ochranná skupina může být odštěpena jak za bázických, tak i kyselých podmínek.
Alternativně může být odpovídající thiofenol převeden oxidací chlorem a následným působením amoniaku na sulfonamid.
Alkylace se provádí postupem, který je v podstatě analogický se známými alkylačními postupy.
Imidazoly obecného vzorce II se metalují například v přítomnosti báze. Výhodnými bázemi jsou hydridy kovů, jako hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, například v rozpouštědle, jakým je dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, nebo alkoxidy kovů obecného vzorce MOR. ve kterém R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu, a reakce se provádí v odpovídajícím alkoholu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu. Takto získané soli imidazo-derivátů se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, a uvede v reakci s vhodným množstvím alkylačního činidla.
Alternativní možnost deprotonace imidazolového derivátu představuje například reakce s uhličitanem draselným v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu.
Oxidace thiosloučenin obecného vzorce I, ve kterém n znamená 0, na odpovídající sulfony (n= 1) a sulfoxidy (n=2) se výhodně provádí reakcí s pero xyky se li námi ve vhodných rozpouštědlech, jakým je například methylenchlorid.
Tyto reakce se provádí v teplotním rozmezí od teplot, které jsou nižší než okolní teplota, až do teploty varu reakční směsi, výhodně v teplotním rozmezí od 20 °C do teploty varu reakční směsi, po dobu asi 1 až 10 hodin.
-5CZ 281983 B6
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají antagonistický účinek na receptory angiotensinu II a mohou být proto použity například pro léčení hypertenze, indukované angiotensinem II. Aplikační možnosti těchto sloučenin se dále vztahují na srdeční nedostatečnost, kardioprotekci, infarkt myokardu, srdeční hypertrofii, arteriosklerózu, nefropatii, selhání ledvin, jakož i na kardiovaskulární onemocnění mozku, jakými jsou přechodné ischemické příhody a srdeční mrtvice.
Renin je proteolytický enzym ze třídy aspartyl-proteáz, který je v důsledku různých stimulů (objemová deplece, nedostatek sodíku, stimulace receptorů beta) vylučován zjuxtaglomerulámích buněk ledvin do krevního oběhu. Tam odštěpuje z angiotensinogenu, vylučovaného z jater, dekapeptid angiotensin I. Tento je převeden působením enzymu, konvertujícího angiotensin (angiotensin converting enzyme - ACE) na angiotensin II. Angiotensin II hraje podstatnou roli při regulaci krevního tlaku, poněvadž přímo zvyšuje krevní tlak kontrakcí cév. Kromě toho stimuluje sekreci aldosteronu z nadledvin a zvyšuje tímto způsobem prostřednictvím inhibice vylučování sodíku extracelulámí objem tekutiny, což rovněž přispívá ke zvýšení krevního tlaku.
Postreceptorové účinky mimo jiné zahrnují stimulaci fosfoinositolového oběhu (uvolňování Ca2*), aktivaci proteinkinázy a podporu od c-AMP odvislých hormonových receptorů.
Afinita sloučenin obecného vzorce I k receptorům angiotensinu II může být stanovena měřením míry vytěsnění l2'J-angiotensinu II nebo 3H-angiotensinu z jeho receptorů na membránách oblasti ledvinných klubíček hovězích nadledvinek. Za tímto účelem se vypreparované membrány suspendují v pufru při pH 7,4.
Aby se v průběhu inkubace zabránilo degradaci radiačně značených ligandů, přidává se peptidázový inhibitor aprotinin. Současně se použije asi 14 000 cpm traceru se specifickou aktivitou 74 TBq/mmol (komerčně dostupného u firmy Amersham Buchler, Braunschweig, SRN) a takové množství receptorového proteinu, které váže 50 % uvedeného traceru. Reakce se odstartuje přidáním 50/μ1 membránové suspenze ke směsi 100/μ.Ι pufru a aprotininu, 50/μ1 pufru s obsahem nebo bez obsahu angiotensinu II nebo receptorového antagonisty a 50/μ1 traceru. Po inkubační době 60 minut při teplotě 25 °C se oddělí vázaný a volný radiačně značený ligand filtrací (například za použití filtru Whatman GFIC v zařízení pro izolaci buněk Skatron).
Nespecifické vazby se eliminují promytím filtru 0,3% polyethyleniminem při pH = 10 (např. Sigma, č. 3143). Změřením radioaktivity v gamma-scintilačním počítači se stanoví míra vytěsnění radiačně značeného ligandu z jeho receptorů.
Hodnota IC5o, která znamená takovou koncentraci inhibitoru, která má za následek vytěsnění 50 % radiačně značeného ligandu z jeho receptorů, se stanoví metodou, popsanou v J. Theor. Biol. 59, 253 (1970). Pro sloučeniny obecného vzorce I leží tato hodnota v rozmezí od 1.10-4 do 1.10'9 M.
Alternativně může být afinita sloučenin obecného vzorce I k receptorům angiotensinu II stanovena měřením míry vytěsnění 125J-angiotensinu II nebo 3H-angiotensinu II z receptorových preparátů, připravených z různých tělesných orgánů (játra, plíce, nadleviny, mozek atd.).
Za tím účelem se vypreparované membrány suspendují v inkubačním pufru (například ve 20 mM Tris-pufru, pH 7,4. obsahujícím 135 mM chloridu sodného, 10 mM chloridu draselného, 10 mM chloridu hořečnatého, 5 mM glukózy, 0,2 % hovězího sérového albuminu a rovněž 0,3 mM proteázového inhibitoru PMSF a 0,1 mM bacitracinu) a inkubují po dobu 90 minut při teplotě 25 °C společně s radiačně značeným angiotensinem II a různými koncentracemi sloučenin, určených k testování. Potom se oddělí vázaný a volný radiačně značený ligand filtrací přes
-6CZ 281983 B6 mikrofiltr ze skleněných vláken (například filtr GF5I, Schleicher und Schiill v zařízení pro izolaci buněk Skatron).
Změřením radioaktivity, vázané k receptorům na filtru, beta- nebo gamma-spektrometrem se stanoví míra vytěsnění radiačně značeného ligandu z jeho receptorů testovanými sloučeninami. Tato míra vytěsnění radiačně značeného ligandu z jeho receptorů testovanými sloučeninami se potom vyjádří jako hodnota IC3o, což je koncentrace inhibitoru, která způsobí vytěsnění 50 % radiačně značeného ligandu z jeho receptorů. Výpočet hodnot IC50 se provádí pomocí PCsoftwaru (například Ligand, G. A. McPherson 1985, Elsevier-Biosofit, 68 Hills Road, Cambridge CB 2 1LA, U.K.). Hodnoty IC50, stanovené pro sloučeniny obecného vzorce I, leží v rozmezí od 1.10'5do 1. 10’“ M.
Za účelem stanovení antagonistického účinku sloučenin obecného vzorce I in vivo může být měřen jejich inhibiční účinek vůči angiotensinem II indukovanému zvýšení krevního tlaku u krys Sprague-Dawley (Móllegard, Dánsko). Intravenózní aplikace se realizuje prostřednictvím penisové žíly.
Po preparaci pokusného zvířete a 20 minutové čekací době, nezbytné ke stabilizaci hemodynamických parametrů, se pokusným zvířatům podají v 5 minutových intervalech tři následné injekce 10, 30 a 100 mg angiotensinu II vždy v 0,1 ml vody. Sloučeniny obecného vzorce I se rozpustí v destilované vodě, případně za přídavku 10% ethanolu a/nebo báze (pH nižší než 10) nebo kyseliny (pH vyšší než 3) a takto aplikují v intravenózní dávce 1 až 300 pg/kg, popřípadě v intraduodenální dávce 5 až 1000 pg/kg.
Při intraduodenálním podání se injekce angiotensinu II aplikuje po 20, 40 a 60 minutách, zatímco při intravenózním podání se provádí v 10 minutových intervalech pressor response sequence.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou zejména účinné při intravenózním podání v dávce 1 až 300 pg/kg a při intraduodenálním podání v dávce 5 až 300 pg/kg.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici, která v podstatě obsahuje sloučeninu obecného vzorce l a případně další účinné látky, jako například diuretika nebo nesteroidní protizánětové účinné látky. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také použity jako diagnostika pro renin-angiotensinový systém
Farmaceutické kompozice obsahují účinné množství účinné látky obecného vzorce I a případně další účinné látky společně s anorganickým nebo organickým farmaceuticky použitelným nosičem a případně další přísady nebo pomocné látky. Tyto kompozice mohou být aplikovány intranasálním, intravenózním, subkutánním nebo perorálním podáním. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, jeho tělesné hmotnosti a stáří a na způsobu podání účinné látky.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se připravují o sobě známými farmaceutickými postupy pro přípravu roztoků, pevných směsí, granulí nebo dražé.
Za účelem přípravy perorální aplikační formy se účinné sloučeniny smísí s obvyklými přísadami, jakými jsou nosičové materiály, stabilizátory nebo inertní ředidla a takto získané směsi se potom převedou obvyklými postupy na vhodné aplikační formy, jakými jsou například tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosič může být například použita arabská guma, magnézie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, stearylfumarát hořečnatý nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitom může být kompozice připravena jako suchý nebo vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přichází v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako
-7CZ 281983 B6 například slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Za účelem přípravy subkutánních nebo intravenózních aplikačních forem se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, případně společně s obvyklými farmaceutickými látkami, jakými jsou rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, převedou do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přitom přichází v úvahu například voda, fyziologický' roztok nebo alkoholy, jako ethanol, propandiol nebo glycerin, jakož i cukerné roztoky, jako glukózové nebo manitové roztoky, anebo směsi uvedených rozpouštědel.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethylester kyseliny l-/(2'-n-propylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl4-methylthioimidazol-5-karboxylové
a) Ethylester kyseliny 2-amino-2-kyanoctové
K 70 g (0,492 mol) ethylester-2-oximu kyseliny 2-kyanoglyoxylové v 700 ml vody a 560 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se při okolní teplotě a v průběhu 20 minut po částech přidá 228 g (1,3 mol) dithioničitanu sodného. Získaná směs se míchá při teplotě 35 °C po dobu 12 hodin, načež se ochladí, nasytí chloridem sodným a extrahuje methylenchloridem. Po vysušení nad síranem sodným a zahuštění k suchu se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek: 30 g,
Rf (methylenchlorid/methanol v objemovém poměru 9:1): 0,6.
b) Ethylester kyseliny 2-kyano-2-n-propylkarbonylaminooctové
Ke 30 g (0,233 mol sloučeniny ze stupně a) ve 250 ml absolutního methylenchloridu a 18,9 ml (0,233 mol) pyridinu se při teplotě 0 až 5 °C přidá po kapkách roztok 24,2 ml (0,23 mol) chloridu kyseliny máselné ve 25 ml methylenchloridu. Potom se tato směs míchá při okolní teplotě po dobu 12 hodin. Organická fáze se třikrát promyje vodou a třikrát nasyceným vodným roztokem
-8CZ 281983 B6 chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Po krystalizaci z diisopropyletheru se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 29,5 g,
Rf (methylenchlorid/MCON v objemovém poměru 9:1): 0,7, teplota tání: 106 °C.
c) Ethylester kyseliny 3-amino-2-n-propylkarbonylamino-3-methylthioakrylové
K. 29,5 g (0,149 mol) sloučeniny ze stupně b) a 2,05 ml (0,0145 mol) triethylaminu v 500 ml ethanolu se při okolní teplotě přidá 14,3 g (0,297 mol) kondenzovaného methylmerkaptanu. Po 4 denním stání při okolní teplotě se rozpouštědlo odežene a zbytek se krystalizuje z diisopropyletheru. přičemž se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 36,2 g,
Rf (methylenchlorid/methanol v objemovém poměru 9:1): 0,4, teplota tání: 119 °C.
d) Ethylester kyseliny 2-n-propyl-4-methylthioimidazol-5-karboxylové
K 29,16 g (0,142 mol) chloridu fosforečného ve 240 ml methylenchloridu se při teplotě -78 °C po kapkách přidá 19,3 g (0,157 mol) 4-dimethylaminopyridinu ve 120 ml methylenchloridu. Po 10 minutách se po kapkách přidá 17,6 g (0,071 mol) sloučeniny ze stupně c) ve 200 ml methylenchloridu. Směs se ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se při této teplotě míchá po dobu 2,5 hodiny. Za chlazení ledem se potom přidá 1,6 1 1N roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se míchá po dobu jedné hodiny a potom se nechá stát přes noc. Po rozdělení fází se vodná fáze třikrát extrahuje ethylacetátem, sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek: 5,6 g,
Rf (methylenchlorid/ethylacetát): 0,4, hmotové spektrum (DC1 (desorpce-chemická ionizace)): 229 (M+H).
e) Sulfonamidobrombenzen
K roztoku, tvořenému 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 30 ml kyseliny octové, se pod argonovou atmosférou přidá 51,6 g (0,3 mol) o-bromanilinu, načež sek této směsi při teplotě -10 °C přidá roztok 22,4 g dusitanu sodného ve 30 ml vody (po kapkách) a reakční roztok se míchá při teplotě -5 °C po dobu 60 minut. Získaný roztok se potom po kapkách přidá k roztoku 7 g dihydrátu chloridu mědnatého a 0,5 g chloridu mědnatého ve 300 ml kyseliny octové, nasycenému oxidem siřičitým, získaná směs se po 60 minutovém míchání při okolní teplotě nalije do směsi ledu a vody a extrahuje etherem, načež se etherový extrakt promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Získaná sulfonylchloridová sloučenina (67,8 g) se v 500 ml acetonu a za chlazení uvede v reakci se 300 ml koncentrovaného amoniaku. Po odehnání acetonu se získaná suspenze zředí vodou a vyloučené bílé krystaly se oddělí podtlakovou filtrací, promyjí vodou a vysuší za vysokého vakua. Získaná požadovaná sloučenina se použije v následujícím reakčním stupni bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Teplota tání: 190 °C.
f) 2-N,N-Dimethylaminoformylsulfonamidobrombenzen
-9CZ 281983 B6
0,236 mol sloučeniny ze stupně e) se míchá při okolní teplotě ve 150 ml absolutního dimethylformamidu společně se 40 ml Ν,Ν-dimethylformamiddimethylacetalu po dobu 2 hodin. Reakční roztok se potom nalije do 200 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného ve směsi s ledem v poměru 1:1, načež se vyloučená sraženina odsaje, promyje vodou a vysuší za vakua. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 67 g, teplota tání: 148 °C,
Rf (silikagel, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 1:1): 0,1, hmotové spektrum (DC1): 291/293 (M+H).
g) 4'-Methylbifenyl-2-N,N-dimethylaminoformylsulfonamid
K 11 g (37,9 mmol) sloučeniny ze stupně f), 1 g trifenylfosfinu, 8 g uhličitanu sodného ve 150 ml toluenu a 40 ml vody se pod argonovou atmosférou přidá nejdříve 420 mg octanu palladnatého a potom 5,66 g (41,9 mmol) kyseliny tolylborité ve 100 ml ethanolu. Směs se potom zahřívá k varu po dobu 4 hodin, načež se zahustí a zbytek se vyjme 500 ml ethylacetátu a 500 ml vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje a identifikuje jako požadovaná sloučenina. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Po chromatografii na silikagelu za použití elučního činidla, tvořeného ethylacetátem, se získá další podíl požadované sloučeniny.
Celkový výtěžek: 7,6 g, teplota tání: 181-184 °C,
Rf (silikagel, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 1:1): 0,2, hmotové spektrum (DC1): 303 (M+H).
h) 4'-Brommethylbifenyl-2-N,N-dimethylaminoformylsulfonamid
7,4 g (0,025 mol) sloučeniny ze stupně g) se společně s 4,6 g (0,026 mol) N-bromsukcinimidu ve 130 ml chlorbenzolinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin v přítomnosti 300 mg benzoylperoxidu. Po ochlazení se přidá 50 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného, organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se rozmíchá s ethylacetátem a odsátím se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 168-171 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,5, hmotové spektrum (CD1): 381/383(M+H).
i) Ethylester kyseliny l-/(2'-N,N-dimethylaminoformylsulfonamidobifenyl-4-yl)methyl/-2-npropyl-4-methylthioimidazol-5-karboxylové
2,0 g (8,75 mmol) sloučeniny ze stupně d), 4,15 g (8,75 mmol) sloučeniny ze stupně h) (75%) a 1,25 g (9,0 mmol) uhličitanu draselného se míchá přes noc při okolní teplotě v 50 ml absolutního dimethylformamidu. Směs se potom zahustí, zbytek se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu, ethylacetátový roztok se třikrát promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se rozmíchá s ethanolem a diisopropyletherem a požadovaná sloučenina, tvořená vyloučenou sraženinou, se odsaje.
Výtěžek: 4,14 g, teplota tání: 169-171 °C,
- 10CZ 281983 B6
Rf (silikagel. eluční činidlo: ethylacetát): 0,4. hmotové spektrum (FAB (ionizace rychlými atomy)): 529 (M+H).
j) Ethylester kyseliny 1 -/(2'-sulfonamidobifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4-methylthioimidazol-5karboxylové g (7,60 mmol) sloučeniny ze stupně i) se zahřívají na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin ve 40 ml methanolu s 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu, rozpouštědlo se oddestiluje, pH vodného roztoku se nastaví 6N vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 5-6 a vodný roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Získaná pěna se rozmíchá s ethanolem a diisopropyletherem a sraženina se odsaje, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 3 g, teplota tání: 125-127 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,7, hmotové spektrum (FAB): 474 (M+H).
k) Ethylester kyseliny l-/(2'-n-propylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-npropyl-4-methylthioimidazol-5-karboxylové
Ke 2 g (4,22 mmol) sloučeniny ze stupně j) se přidá 50 ml absolutního acetonu a potom 1,75 g (12,66 mmol) bezvodého uhličitanu draselného. Po 30 minutách zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se k tomuto roztoku přidá 395 μΐ (4,22 mmol) propylisokyanátu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Potom se reakční směs ponechá vychladnout, přidá se k ní 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a zahustí se za vakua, načež se získaný zbytek několikrát extrahuje methylenchloridem. Po vysušení nad síranem sodným, zahuštění a krystalizaci z ethylacetátu se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 1,9 g, teplota tání: 160-165 °C,
Rf (silikagel, eluční soustava: směs ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 2:1): 0.25, hmotové spektrum (FAB): 559 (M+H).
Příklad 2
Kyselina l-/(2'-n-propylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl/-2-n-propyl-4-methylthioimidazol-5-karboxylová
- 11 CZ 281983 B6
700 mg (1,25 mmol) sloučeniny ze stupně k) příkladu 1 se míchá po dobu 3 dnů při okolní teplotě ve 40 ml methanolu s 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Rozpouštědlo se potom odežene za vakua, hodnota pH vodného roztoku se nastaví na 6 2N kyselinou chlorovodíkovou a vyloučená sraženina se odsaje a vysuší za hlubokého vakua. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 600 mg, teplota tání: 133-135 °C,
Rf (silikagel, eluční soustava tvořená směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10:1): 0,19, hmotové spektrum (FAB): 531 (M+H).
Příklad 3
Ethylester kyseliny l-/(2'-ethoxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4methylthioimidazol-5-karboxylové
Směs 1,5 g (3,17 mmol) sloučeniny ze stupně j) příkladu 1, 25 ml absolutního dimethoxyethanu. 0,876 g (6,34 mmol) uhličitanu draselného a 0,35 ml (3,17 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí se zahřívá pod atmosférou argonu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom se rozpouštědlo dokonale odstraní odpařením, hodnota pH zbylého roztoku se nastaví na asi 4 10% roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného a vícekrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové extrakty se potom promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí a zbytek se vysuší za hlubokého vakua. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pěny.
Výtěžek: 1,79 g,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,5, hmotové spektrum (FAB): 546 (M+H).
Příklad 4
Kyselina l-/(2’-ethoxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/2-n-propyl-4-methylthioimidazol-5-karboxylová
- 12CZ 281983 B6
500 mg (0,92 mmol) sloučeniny z příkladu 3 se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin ve 3 ml ethanolu s 2,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Rozpouštědlo se potom odežene za vakua, pH zbylého vodného roztoku se nastaví na hodnotu asi 5 2N kyselinou chlorovodíkovou a vyloučená sraženina se odsaje. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě slabě žlutě zbarveného pevného produktu.
Výtěžek: 380 mg, teplota tání: 156-160 °C,
Rf (silikagel, eluční soustava tvořená směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1): 0,3.
hmotové spektrum (FAB): 518 (M+H).
Příklad 5
Ethylester kyseliny l-/(2'-methylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-4methy Ith io im idazol-5-karboxy lově
a) Ethylester kyseliny 2-kyano-2-ethylkarbonylaminooctové
Požadovaná sloučenina se připraví postupem uvedeným ve stupni b) příkladu 1, přičemž se však se sloučeninou ze stupně a) příkladu 1 uvede v reakci chlorid kyseliny propionové namísto chloridu kyseliny máselné. Z 12,8 g (0,1 mol) sloučeniny ze stupně a) příkladu 1 se získá 11,4 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 111-113 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,6, hmotové spektrum (CD1): 185 (M+H).
- 13 CZ 281983 B6
b) Ethylester kyseliny 3-amino-2-ethylkarbonylamino-3-methylthioakrylové
Tato sloučenina se získá postupem, který je analogický s postupem, uvedeným ve stupni c) příkladu 1.
Teplota tání: 127 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,18, hmotové spektrum (CD1): 233 (M+H).
c) Ethylester kyseliny 2-ethyl-4-methylthioimidazol-5-karboxylové
Tato sloučenina se připraví postupem, který je analogický s postupem, uvedeným ve stupni d) příkladu 1.
Teplota tání: 141-143 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,4, hmotové spektrum (CDI): 215 (M+H).
d) Ethylester kyseliny l-/(2'-N,N-dimethylaminoformylsulfonamidobifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl4-methylthioimidazol-5-karboxylové
Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny ze stupně c) příkladu 5 a sloučeniny ze stupně
h) příkladu 1 postupem, který je analogický s postupem, uvedeným ve stupni i) příkladu 1.
Teplota tání: 189-194 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,3, hmotové spektrum (FAB): 515 (M+H).
e) Ethylester kyseliny l-/(2'-sulfonamidobifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-4-methylthioimidazol-5karboxylové
Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny ze stupně d) příkladu 5 postupem, uvedeným ve stupni j) příkladu 1.
Teplota tání: 153-155 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,5, hmotové spektrum (FAB): 460 (M+H).
f) 2,2,2-Trichlor-N-methylacetamid
K 1,6 g (51,5 mmol) kondenzovaného methylaminu ve 20 ml absolutního dioxanu se přidá 7,14 ml (51,5 mmol) triethylaminu a 5,7 ml (51,5 mmol) trichloracetylchloridu v roztoku v 10 ml absolutního dioxanu a získaný roztok se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Potom se přidá voda, pH roztoku se nastaví na hodnotu asi 1 2N kyselinou chlorovodíkovou a vyloučená požadovaná sloučenina se odsaje.
Výtěžek: 7,6 g, teplota tání: 90-95 °C.
g) Ethylester kyseliny l-/(2'-methylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-4methylthioimidazol-5-karboxylové
- 14CZ 281983 B6
135 mg (0,316 mmol) sloučeniny ze stupně e) příkladu 5 ve 2 ml absolutního dimethylsulfoxidu se míchá při teplotě 80 °C po dobu 30 minut pod argonovou atmosférou s 38 mg (0,1 mmol) práškového hydroxidu sodného a 61 mg (0,348 mmol) sloučeniny ze stupně f) příkladu 5. Reakční směs se potom nalije do ledové vody, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a vícekrát extrahuje ethylacetátem. Po promytí sloučených ethylacetátových fází nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění se získaný krystalický zbytek rozmíchá s malým množstvím ethylacetátu. Po odsátí sraženiny se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 97 mg, teplota tání: 220-223 °C,
Rf (silikagel, eluční soustava tvořená směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1):0,6, hmotové spektrum (FAB): 517 (M+H).
Příklad 6
Kyselina l-/(2'-methylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-4-methylthioimidazol-5-karboxylová
Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny ze stupně g) příkladu 5 postupem podle příkladu 2. Z 50 mg (0,1 mmol) sloučeniny ze stupně g) příkladu 5 se získá 40,5 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 155 °C,
Rf (silikagel, eluční soustava tvořená směsí methylenchloridu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 9:1:0,2): 0,46, hmotové spektrum (FAB): 489 (M+H).
Příklad 7
Ethylester kyseliny l-/(2'-ethoxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-4-methyl-
- 15 CZ 281983 B6
1,4 g (3 mmol) sloučeniny ze stupně e) příkladu 5 a 825 mg (6 mmol) uhličitanu draselného ve 25 ml absolutního dimethoxyethanu s 0,3 ml (3,05 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se zahustí, hodnota pH zbytku se nastaví na asi 5 10% roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení nad síranem sodným a zahuštění se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 1,45 g,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,3, hmotové spektrum (FAB): 532 (M+H).
Příklad 8
Ethylester kyseliny l-/(2'-n-propylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-4methylthioimidazol-5-karboxylové
300 mg (0,56 mmol) sloučeniny z příkladu 7 v 7 ml absolutního toluenu s 1,5 ml n-propylaminu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po zahuštění a chromatografii na silikagelu za použití elučního činidla, tvořeného ethylacetátem, se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 130 mg, teplota tání: 202-203 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,24, hmotové spektrum (FAB): 545 (M+H).
Příklad 9
Kyselina l-/(2'-n-propylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-4-methylthio-
- 16CZ 281983 Β6
Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 8 postupem podle příkladu 2. Ze 100 mg (0,18 mmol) sloučeniny z příkladu 8 se získá 70 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 135-140 °C,
Rf (silikagel. eluční činidlo: ethylacetát): 0,1, hmotové spektrum (FAB): 517 (M+M).
Příklad 10
Ethylester kyseliny l-/(2'-n-propylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl4-methylsulfonylimidazol-5-karboxylové
95,0 mg (0,17 mmol) sloučeniny z příkladu 1 v 10 ml absolutního methylenchloridu se míchá při teplotě -78 °C po dobu 20 minut s 59 mg (0,17 mmol) kyseliny m-chlorperoxybenzoové (50%). Potom se přidá 10 ml 10% roztoku hydrogensiřičitanu, směs se zahřeje na okolní teplotu a po rozdělení fází extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 110 mg, teplota tání: 65-68 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,1, hmotové spektrum (FAB): 575 (M+M).
Příklad 11
Kyselina l-/(2'-n-propylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4-methylsulfoxylimidazol-5-karboxylová n
- 17CZ 281983 B6
Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 10 postupem podle příkladu 2. Ze
100 mg (0, 17 mmol) sloučeniny podle příkladu 10 se získá 83 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 105-108 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,1.
hmotové spektrum (FAB): 547 (M+M).
Příklad 12
Ethylester kyseliny l-/(2'-ethoxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4methylsulfonylimidazol-5-karboxylové
350 mg (0,64 mmol) sloučeniny z příkladu 3 se zahřívá se 443 mg (1,28 mmol) kyseliny chlorbenzoové (50%) ve 20 ml absolutního methylenchloridu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Zpracování reakční směsi se provádí postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 10 a požadovaná sloučenina se získá ve formě bezbarvé pěny.
Výtěžek: 364 mg,
Rf (silikagel, CH2C12/MCOH 9:1): 0,74, hmotové spektrum (FAB): 578 (M+H).
Příklad 13
Kyselina l-/(2'-ethoxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/2-n-propyl-4-methylsulfonylimidazol-5-karboxylová
- 18CZ 281983 B6
Ze 120 mg (0,2 mmol) sloučeniny z příkladu 12 se postupem podle příkladu 2 získá 84 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 156-159 °C,
Rf (silikagel, CH2C12/MCOH 9:1:0,2): 0,5, hmotové spektrum (FAB): 550 (M+H).
Příklad 14
Ethylester kyseliny 1 -/(2'-ethylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4methylsulfonylimidazol-5-karboxylové
Reakcí 200 mg (0,42 mmol) sloučeniny ze stupně j) příkladu 1 se 34 μΐ (0,42 mmol) ethylisokyanátu se postupem podle stupně k) příkladu 1 získá 170 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 161-162 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,43, hmotové spektrum (FAB): 545 (M+H).
Příklad 15
Kyselina l-/(2'-ethylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4-methylsulfonylimidazol-5-karboxylová
- 19CZ 281983 B6
Z 61 mg (0,11 mmol) sloučeniny z příkladu 14 se postupem podle příkladu 2 získá 56 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 131 °C,
Rf (silikagel, CH2C12/M2OH 10:1): 0,2, hmotové spektrum (FAB): 517 (M+H).
Příklad 16
Ethylester kyseliny l-/(2'-allylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4methylthioimidazol-5-karboxylové
Reakcí 200 mg (0,42 mmol) sloučeniny ze stupně j) příkladu 1 s 38 μΐ (0,42 mmol) alkylisokyanátu postupem podle stupně k) příkladu 1 se získá 150 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 184 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,43, hmotové spektrum (FAB): 557 (M+H).
Příklad 17
Kyselina l-/(2'-allylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4-methylthioimidazol-5-karboxylová
-20CZ 281983 B6
Z 60 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 16 se postupem podle příkladu 2 získá 54 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 148 °C,
Rf (silikagel, eluční soustava tvořená směsí CHiCU/MCOH v objemovém poměru 10:1): 0,3, hmotové spektrum (FAB): 529 (M+H).
Příklad 18
Ethylester kyseliny 1 -/(2'-methoxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4methylthioimidazol-5-karboxylové
500 mg (1,06 mmol) sloučeniny ze stupně j) příkladu 1 se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin s 293 mg (2,12 mmol) uhličitanu draselného, 106 ml (1,06 mmol) dimethyldikarbonátu a 53 mg dimethylaminopyridinu ve 20 ml diethylenglykoldimethyletheru. Rozpouštědlo se odežene v rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného, načež se organická fáze oddělí, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 2:1, přičemž se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 225 mg, teplota táni: 146 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,37, hmotové spektrum (FAB): 532 (M+H).
Příklad 19
Kyselina l-/(2'-methoxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4-methylthioimidazol-5-karboxylová
-21 CZ 281983 B6
Ze 150 mg (0,263 mmol) sloučeniny z příkladu 18 se postupem, který je analogický s postupem, uvedeným v příkladu 2, získá 110 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 131 °C,
Rf (silikagel, eluční soustava tvořená směsí CHjCU a MCOH v objemovém poměru 10:1): 0, 15, hmotové spektrum (FAB): 504 (M+H).
Příklad 20
Ethylester kyseliny l-/(2'-cyklopropylmethylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2n-propyl-4-methylthioimidazol-5-karboxylové
500 mg (1,06 mmol) sloučeniny ze stupně j) příkladu 1 se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin se 408 mg (1,06 mmol) dihydroxybenzotriazolylkarbonátu (70%) a 85 ml (1,06 mmol) pyridinu ve 20 ml absolutního methylenchloridu. K reakčnímu roztoku se potom přidá 114 mg (1,06 mmol) cyklopropylmethylaminhydrochloridu a 170 ml (2,12 mmol) pyridinu a směs se znovu míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se zahustí na rotační odparce, zbytek se vyjme ethylacetátem. ethylacetátová fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a hydrogensíranu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené ethylacetátem a heptanem v objemovém poměru 1:3, se z příslušné frakce získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 72 mg, teplota tání: 125 °C, Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,47, hmotové spektrum (FAB): 571 (M+H).
Příklad 21
Kyselina l-/(2'-cyklopropylmethylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl
4-methylthioimidazol-5-karboxylová
- 22 CZ 281983 B6
Zmýdelněním 45 mg (0,08 mmol) sloučeniny z příkladu 20 postupem, který je analogický s postupem, uvedeným v příkladu 2, se získá 34 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 138 °C,
Rf (silikagel, eluční soustava tvořená směsí CHjCU a MCOH v objemovém poměru 9:1): 0,1, hmotové spektrum (FAB): 543 (M+H).
Příklad 22
Ethylester kyseliny l-/(2’-propyloxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4methylthioimidazol-5-karboxylové
Reakcí 200 mg (0,42 mmol) sloučeniny ze stupně j) příkladu 1 se 70 ml (0,63 mmol) propylesteru kyseliny chlormravenčí postupem, který je analogický s postupem, uvedeným v příkladu 3, se po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 2:1, získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 200 mg, teplota tání: 144 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0.54, hmotové spektrum (FAB): 560 (M+H).
Příklad 23
Kyselina l-/(2'-propyloxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4-methylthioimidazol-5-karboxylová
-23 CZ 281983 B6
Tato sloučenina se získá ze sloučeniny z příkladu 22 postupem podle příkladu 2.
Teplota tání: 124 °C,
Rf (silikagel, eluční soustava tvořená směsí CH^Cl· a MCOH v objemovém poměru 10:1): 0,1, hmotové spektrum (FAB): 532 (M+H).
Příklad 24
Ethvlester kyseliny l-/(2'-benzyloxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4methylthioimidazol-5-karboxylové
Reakcí 200 mg (0,42 mmol) sloučeniny ze stupně j) příkladu 1 s 89 μΐ (0,633 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí se po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a heptanu a předcházejícím postupu, který je analogický s postupem podle příkladu 3, získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 250 mg, teplota tání: 158 °C,
Rf (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát): 0,55, hmotové spektrum (FAB): 608 (M+H).
Příklad 25
Kyselina l-/(2’-benzyloxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-n-propyl-4-methylthioimidazol-5-karboxylová
-24CZ 281983 B6
Tato sloučenina se získá ze sloučeniny z příkladu 24 postupem podle příkladu 2.
Teplota tání: 115 °C,
Rf (silikagel, eluční soustava tvořená směsí CH2C12 a MCOH v objemovém poměru 15: l): 0,1, hmotové spektrum (FAB): 580 (M+H).
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY (I), ve kterémR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,R2 znamená alky lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,R3 znamená atom vodíku, skupinu CH2OR5, skupinu CO-R6 nebo skupinu O-R7,R4 znamená skupinu SO2NR7R8, skupinu SO2-NR8-CÓ-NR7R9, skupinu SO2-NH-COO-R7, skupinu SO2-NH-SO2-NR7R9, skupinu SO2-NH-CO-R7, skupinu SO2-NH-SO2-R7 nebo skupinu SO2N=CH-N(CH3)2,R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,R6 znamená atom vodíku nebo skupinu OR ,-25 CZ 281983 B6R7 a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylovou skupinu s 6 až 12 uhlíkovými atomy, výhodně fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, heteroarylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy, která může být částečně nebo zcela hydrogenována, heteroarylalkylovou skupinu, ve které heteroarylový zbytek obsahuje 1 až 9 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž heteroarylový zbytek může být částečně nebo zcela hydrogenován, výše definovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu, substituovanou jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými zbytky, zvolenými z množiny, zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, methoxy-skupinu, nitro-skupinu a kyano-skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkenoylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkenylalkylovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylalkenylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkenylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, heteroarylalkenylovou skupinu, ve které heteroarylový zbytek obsahuje 1 až 9 uhlíkových atomů a alkenylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, a alkinylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž výše uvedenou heteroarylovou skupinou, samostatnou nebo tvořící součást ostatních skupin, je skupina, zvolená z množiny, zahrnující furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu a cinnolinylovou skupinu,R8 znamená atom vodíku a n znamená 0, 1 nebo 2,-26CZ 281983 B6 jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená ethylovou nebo n-propylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 3. Imidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená npropylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 4. Imidazolové deriváty podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterémR2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,R3 znamená skupinu COR6, n je rovno nule,R4 znamená skupinu SCL-NH-CO-OR7, skupinu SCbNHCO-NHR7 nebo skupinu SCfyNH-CO-R7,R6 znamená atom vodíku nebo skupinu OR aR7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 5. Způsob přípravy imidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelných solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II), ve kterém R1, R , RJ a n mají významy uvedené v nároku 1, alkyluje sloučeninou obecného vzorce IIIU (ΠΙ),-27CZ 281983 B6 ve kterém R4 má význam uvedený v nároku 1 a U znamená odštěpitelnou skupinu, případné dočasně zavedené ochranné skupiny se znovu odštěpí, získaný sulfonamid vzorce I se případně převede na urethan vzorce I, získaný sulfonamid vzorce I nebo získaný urethan vzorce I se případně převede na sulfonylmočovinu vzorce I a získané sloučeniny vzorce I se případně převedou na jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 6. Imidazolové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, určené k použití jako léčiva.
- 7. Imidazolové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, určené k použití jako léčiva pro léčení vysokého krevního tlaku.
- 8. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje imidazolový derivát podle některého z nároků 1 až 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4207241 | 1992-03-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ381192A3 CZ381192A3 (en) | 1993-12-15 |
| CZ281983B6 true CZ281983B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=6453463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923811A CZ281983B6 (cs) | 1992-03-07 | 1992-12-21 | Imidazolové deriváty s bočním bifenylsulfonylmočovinovým nebo bifenylsulfonylurethanovým řetězcem, způsob přípravy těchto derivátů a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5604251A (cs) |
| EP (1) | EP0560177B1 (cs) |
| JP (1) | JP3542813B2 (cs) |
| KR (1) | KR930019637A (cs) |
| CN (1) | CN1036341C (cs) |
| AT (1) | ATE230732T1 (cs) |
| AU (1) | AU663565B2 (cs) |
| BR (1) | BR9300761A (cs) |
| CA (1) | CA2091135A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281983B6 (cs) |
| DE (1) | DE59310323D1 (cs) |
| DK (1) | DK0560177T3 (cs) |
| ES (1) | ES2187501T3 (cs) |
| FI (1) | FI930970A7 (cs) |
| HU (1) | HUT64041A (cs) |
| IL (1) | IL104971A0 (cs) |
| MA (1) | MA22814A1 (cs) |
| NO (1) | NO303632B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ247059A (cs) |
| PH (1) | PH31466A (cs) |
| PL (1) | PL173023B1 (cs) |
| RU (1) | RU2116300C1 (cs) |
| SK (1) | SK279109B6 (cs) |
| TW (1) | TW215434B (cs) |
| ZA (1) | ZA931585B (cs) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| HU219598B (hu) * | 1992-12-17 | 2001-05-28 | Sankyo Co. Ltd. | Bifenilvegyületek imidazol- és piridinszármazékai, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| FR2716883B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5780473A (en) * | 1995-02-06 | 1998-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| JPH09124620A (ja) | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
| US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| IL124542A (en) | 1996-02-20 | 2003-07-06 | Bristol Myers Squibb Co | Method for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
| DE69734832T2 (de) * | 1996-12-13 | 2006-08-31 | Zymogenetics, Inc., Seattle | Zusammensetzungen und verfahren zum stimulieren von knochenwachstum |
| EP0855392A3 (de) | 1997-01-22 | 2000-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| AU6187898A (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
| US6657104B1 (en) | 1997-10-16 | 2003-12-02 | Texas Systems, University Of The Board Of The Regents | Transgenic mouse model for cardiac hypertrophy and methods of use thereof |
| DE19802969A1 (de) | 1998-01-27 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten |
| DE19820064A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
| DE19832429A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19832428A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| WO2000056685A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US20040106647A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-06-03 | Schneider Michael D. | Modulators of Cdk9 as a therapeutic target in cardiac hypertrophy |
| AU2003280090A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Baylor College Of Medicine | Modulators of cdk9 as a therapeutic target in cardiac hypertrophy |
| JP2007505158A (ja) * | 2003-05-21 | 2007-03-08 | ボード オブ リージェンツ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | 心肥大および心不全の処置としてのプロテインキナーゼＣ−μ（ＰＫＤ）の阻害 |
| WO2005003100A2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| EP1685108B1 (en) * | 2003-11-03 | 2008-07-23 | Myogen, Inc. | 1,4-dihydropyridine compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment of cardiovascular disease |
| WO2005042486A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Myogen, Inc. | 1,4-dihydropyridine compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment of cardiovascular disease |
| AU2004299058A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Aventis Pharmaceutical, Inc. | Enoximone formulations and their use in the treatment of cardiac hypertrophy and heart failure |
| WO2005092333A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Myogen, Inc. | (r)-enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
| CA2560528A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Myogen, Inc. | (s) - enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
| EP1776108A1 (en) * | 2004-06-23 | 2007-04-25 | Myogen, Inc. | Enoximone formulations and their use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
| EP1833482A4 (en) | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
| US8258145B2 (en) * | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| EP1945242A2 (en) * | 2005-07-22 | 2008-07-23 | The Regents of the University of Colorado, A Body Corporate | Inhibition of extracellular signal-regulated kinase 1/2 as a treatment for cardiac hypertrophy and heart failure |
| CA2634158A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Gilead Colorado, Inc. | Use of 4, 7-dihydrothieno ¬2, 3-b| pyridine compounds in the treatment of cardiovascular diseases |
| KR101485495B1 (ko) | 2006-08-01 | 2015-01-22 | 보드 오브 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 베타-마이오신 중사슬의 발현을 활성화하는 마이크로-ｒｎａ의 동정 |
| CN101883576B (zh) | 2007-07-31 | 2015-08-19 | 得克萨斯系统大学董事会 | 调控纤维化的微小rna家族及其用途 |
| WO2009117418A2 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Identification of micro-rnas involved in neuromuscular synapse maintenance and regeneration |
| US9539427B2 (en) | 2010-11-08 | 2017-01-10 | The Johns Hopkins University | Methods for improving heart function |
| GB2605148A (en) * | 2021-03-23 | 2022-09-28 | Vicore Pharma Ab | New compounds |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| US4355044A (en) * | 1980-12-19 | 1982-10-19 | Bernardo Heller | D-Phenylalanine treatment |
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| SU1518949A1 (ru) * | 1987-04-09 | 1995-04-30 | Всесоюзный научно-исследовательский институт химии и технологии лекарственных средств | Способ получения инъекционного раствора 5-этокси-2-этилтиобензимидазола |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| NZ238688A (en) * | 1990-06-28 | 1992-05-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof |
| US5135197A (en) * | 1990-08-30 | 1992-08-04 | Qualtec Data Products, Inc. | Equipment security method and apparatus |
| US5126342A (en) * | 1990-10-01 | 1992-06-30 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups |
| US5087634A (en) * | 1990-10-31 | 1992-02-11 | G. D. Searle & Co. | N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
| US5236928A (en) * | 1991-03-19 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists |
| EP0599999A1 (en) * | 1991-08-19 | 1994-06-08 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives |
| DE4221009A1 (de) * | 1992-06-26 | 1994-01-05 | Bayer Ag | Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate |
| HU219598B (hu) * | 1992-12-17 | 2001-05-28 | Sankyo Co. Ltd. | Bifenilvegyületek imidazol- és piridinszármazékai, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
-
1992
- 1992-08-21 TW TW081106607A patent/TW215434B/zh active
- 1992-12-21 CZ CS923811A patent/CZ281983B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 SK SK3811-92A patent/SK279109B6/sk unknown
-
1993
- 1993-03-02 DE DE59310323T patent/DE59310323D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-02 DK DK93103301T patent/DK0560177T3/da active
- 1993-03-02 EP EP93103301A patent/EP0560177B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-02 ES ES93103301T patent/ES2187501T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-02 AT AT93103301T patent/ATE230732T1/de active
- 1993-03-04 FI FI930970A patent/FI930970A7/fi unknown
- 1993-03-04 NZ NZ247059A patent/NZ247059A/en unknown
- 1993-03-05 BR BR9300761A patent/BR9300761A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-05 NO NO930817A patent/NO303632B1/no unknown
- 1993-03-05 RU RU93004577A patent/RU2116300C1/ru active
- 1993-03-05 CN CN93102412A patent/CN1036341C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-05 JP JP04476993A patent/JP3542813B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-05 PL PL93297955A patent/PL173023B1/pl unknown
- 1993-03-05 KR KR1019930003270A patent/KR930019637A/ko not_active Ceased
- 1993-03-05 PH PH45819A patent/PH31466A/en unknown
- 1993-03-05 ZA ZA931585A patent/ZA931585B/xx unknown
- 1993-03-05 CA CA002091135A patent/CA2091135A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-05 MA MA23107A patent/MA22814A1/fr unknown
- 1993-03-05 HU HU9300618A patent/HUT64041A/hu unknown
- 1993-03-05 AU AU34011/93A patent/AU663565B2/en not_active Ceased
- 1993-03-07 IL IL104971A patent/IL104971A0/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,561 patent/US5604251A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0560177T3 (da) | 2003-04-14 |
| HUT64041A (en) | 1993-11-29 |
| NZ247059A (en) | 1995-03-28 |
| JP3542813B2 (ja) | 2004-07-14 |
| MA22814A1 (fr) | 1993-10-01 |
| PH31466A (en) | 1998-11-03 |
| BR9300761A (pt) | 1993-09-14 |
| PL173023B1 (pl) | 1998-01-30 |
| EP0560177B1 (de) | 2003-01-08 |
| IL104971A0 (en) | 1993-07-08 |
| US5604251A (en) | 1997-02-18 |
| EP0560177A1 (de) | 1993-09-15 |
| TW215434B (cs) | 1993-11-01 |
| JPH069572A (ja) | 1994-01-18 |
| KR930019637A (ko) | 1993-10-18 |
| NO303632B1 (no) | 1998-08-10 |
| CN1076192A (zh) | 1993-09-15 |
| AU663565B2 (en) | 1995-10-12 |
| SK381192A3 (en) | 1998-06-03 |
| NO930817D0 (no) | 1993-03-05 |
| AU3401193A (en) | 1993-09-09 |
| ES2187501T3 (es) | 2003-06-16 |
| ZA931585B (en) | 1993-09-27 |
| FI930970A0 (fi) | 1993-03-04 |
| NO930817L (no) | 1993-09-08 |
| FI930970A7 (fi) | 1993-09-08 |
| SK279109B6 (sk) | 1998-06-03 |
| RU2116300C1 (ru) | 1998-07-27 |
| ATE230732T1 (de) | 2003-01-15 |
| DE59310323D1 (de) | 2003-02-13 |
| PL297955A1 (en) | 1993-09-20 |
| CA2091135A1 (en) | 1993-09-08 |
| CN1036341C (zh) | 1997-11-05 |
| CZ381192A3 (en) | 1993-12-15 |
| HU9300618D0 (en) | 1993-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281983B6 (cs) | Imidazolové deriváty s bočním bifenylsulfonylmočovinovým nebo bifenylsulfonylurethanovým řetězcem, způsob přípravy těchto derivátů a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující | |
| RU2047604C1 (ru) | Замещенные азолы и способ их получения | |
| JPH07110854B2 (ja) | イミダゾ−ル誘導体およびその製法 | |
| US5635525A (en) | Benzimidazole derivatives as angiotensin II receptor antagonists, pharmacticals, and treatment of hypertension therewith | |
| EP1185527B1 (de) | 1-(p-thienylbenzyl)-imidazole als agonisten von angiotensin-(1-7)-rezeptoren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische präparate | |
| RU2086542C1 (ru) | Серосодержащие производные имидазола, способ их получения, новые промежуточные соединения и фармацевтическая композиция | |
| CZ282142B6 (cs) | Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití | |
| US5104891A (en) | Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension | |
| SI9200240A (en) | New acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives and process for their preparation and their use | |
| PL184320B1 (pl) | Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| KR20040011519A (ko) | 안지오텐신 ⅱ 작용제로 유용한 삼중고리 화합물 | |
| US6544982B1 (en) | Thrombin receptor antagonists | |
| RU2179976C2 (ru) | Новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4-диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента | |
| CZ15993A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991221 |