SK381192A3

SK381192A3 - Imidazole derivatives with a lateral biphenylsulfonyl urea or biphenylsulfonyl urethane chain, method of preparation the same and a pharmaceutical composition containing said derivatives

Info

Publication number: SK381192A3
Application number: SK3811-92A
Authority: SK
Inventors: Holger Heitsch; Rainer Henning; Adalbert Wagner; Hermann Gerhards; Reinhard Becker; Bernward Scholkens
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1992-03-07
Filing date: 1992-12-21
Publication date: 1998-06-03
Also published as: AU663565B2; DK0560177T3; JPH069572A; US5604251A; RU2116300C1; HUT64041A; BR9300761A; SK279109B6; IL104971A0; AU3401193A; PH31466A; HU9300618D0; PL173023B1; CN1076192A; NO930817D0; NO303632B1; JP3542813B2; CZ381192A3; NZ247059A; ZA931585B

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka imidazolových derivátov s bočným bifenylsulfonylmočovinovým alebo bifenylsulfonyluretánovým reťazcom, spôsobu prípravy týchto derivátov a farmaceutickej kompozície obsahujúcej tieto deriváty.

Doterajší stav techniky

S ohľadom na prípravu -nových účinných látok je narastajúci význam pripisovaný vývoju nových antagonistov receptorov angiotenzínu II. Napríklad z európskych patentov EP-A-28834, EP-A-253310 a EP-A-324377 sú známe 1-benzyl-substituované imidazolové deriváty, imidazolové deriváty s funkciou diarylkarbónovej kyseliny, resp. imidazolové deriváty s diaryltetrazolylovou skupinou a ich použitiu vo funkcii antagonistov receptorov angiotenzínu II.

Okrem toho sú v európskom patente EP-A-0503162 opísané 2-n-butyl-substituované imidazolové deriváty s bifenylsulfonyl močovinovou alebo bifenylsulfonyluretánovou štruktúrou a ich použitie vo funkcii antagonistov receptorov angiotenzínu

II.

Podstata vynálezu

Zistilo sa, že ďalej opísané imidazolové deriváty s bifenylsulfonylmočovinovým alebo bifenylsulfonyluretánovým bočným reťazcom, ktoré majú v polohe 2 imidazolového krjuhu špecifický substituent R¹, sú prekvapujúco vysoko účinnými antagonistami receptorov angiotenzínu II in vitro a in vivo.

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

N

S ( Ο)_n-R ²

R

(I) v ktorom

R¹ znamená alkylovú skupinu sl až 3 uhlíkovými atómami, výhodne n-propylovú skupinu alebo etylovú skupinu, najmä však n-propylovú skupinu,

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne metylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,

R³ znamená atóm vodíka, skupinu CH₂OR^S, skupinu CO-R⁶ alebo skupinu 0-R⁷,

R“ znamená skupinu SO^NR^R®, skupinu SO₂-NR^a-CO-NR⁷R⁹, skupinu SO^-NH-COO-R⁷, skupinu SO^-NH-SO^-NR^R®, skupinu SO^-NH-CO-R⁷, skupinu SO^-NH-SO^R⁷ alebo skupinu SO__N= =CH-N(CH₃)₂,

R^s znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami

R⁶ znamená atóm vodíka alebo skupinu OR⁷,

R⁷ a R⁹, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, výhodne fenylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov a alkylový zvyšok obsahuje 1 až uhlíkové atómy, výhodne benzylovú skupinu, heteroarylovú skupinu sl až 9 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť čiastočne alebo celkom hydrogenovaná, heteroarylalkyloú skupinu, v ktorej heteroarylový zvyšok obsahuje 1 až 9 uhlíkových atómov a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, pričom heteroarylový zvyšok môže byť čiastočne alebo celkom hydrogenovaný, vyššie definovanú arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heteroarylalkylovú skupinu, substituovanú jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi zvyškami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, metoxy-skupinu, nitro-skupinu a kyano-skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkenylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkenylalkylovú skupinu, v ktorej cykloalkenylový zvyšok obsahuje 3 až 8 uhlíkových atómov a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, arylalkenylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov a alkenylový zvyšok obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov, heteroarylalkenylovú skupinu, v ktorej heteroarylový zvyšok obsahuje 1 až 9 uhlíkových atómov a alkenylový zvyšok obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov, a alkinylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁸ znamená atóm vodíka a n znamená 0, 1 alebo 2, a ich fyziologicky prijateľné soli.

Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom

R^x znamená etylovú skupinu alebo n-propylovú skupinu, alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ. Všeobecný substituent R¹znamená najmä n-propylovú skupinu.

Takisto výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R³ znamená skupinu COR^e, n je rovné nule,

R⁴ znamená skupinu S0₂-NH-CO-0R⁷, SO^-NHCO-NHR⁷ alebo skupinu SO^-NH-CO-R⁷,

R^s znamená atóm vodíka alebo R⁷ a

R⁷ znamená takisto atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo jej fyziologicky prijateľná soľ.

Alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina môže mať priamy alebo rozvetvený uhlíkatý reťazec.

Cykloalkylová skupina takisto zahŕňa alkyl-substituované kruhy.

Arylovou skupinou so 6 až 12 uhlíkovými atómami je napríklad fenylová skupina, naftylová skupina alebo bifenylová skupina, výhodne fenylová skupina.

Heteroarylová skupina s 1 až 9 uhlíkovými atómami zahŕňa najmä zvyšky, ktoré sú odvodené od fenylovej alebo naftylovej skupiny, v ktorej je jedna alebo viac skupín CH nahradená, resp. nahradené atómom dusíka a/alebo v ktorej sú aspoň dve susedné skupiny CH nahradené (pri tvorbe päťčlenného aromatického kruhu) atómom síry, skupinou NH alebo atómom kyslíka. Ďalej môžu byť taktiež jeden alebo obidva atómy kondenzačnej polohy bicyklických zvyškov (ako v prípade indolizinylového zvyšku) atómami dusíka.

Ako heteroarylovú skupinu je možné uviesť najmä furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu a cinolinylovú skupinu.

Prípadne sa vyskytujúce stereocentrá môžu mať za následok vytvorenie ako (R)-konfigurácie, tak aj (S)-konfigurácie.

Pod pojmom fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa rozumejú ako organické, tak aj anorganické soli, ktoré sú opísané v Remington’s Pharmaceutical Sciences (17. vydanie, str. 1418 (1985)).

Vzhľadom k fyzikálnej a chemickej stabilite a rozpustnosti sú pre kyslé skupiny medzi inými výhodné sodné, draselné, vápenaté a amónne soli; pre bázické skupiny sú medzi inými výhodné soli odvodené od kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej alebo kyseliny fosforečnej alebo soli odvodené od karbónových alebo sulfónových kyselín, akými sú kyselina octová-, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina vínna a kyselina p-toluénsulf ónová .

Predmetom vynálezu je takisto spôsob prípravy uvedených -nových, zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II

N

H (II) v ktorom R¹, R² a R³ a n majú vyššie uvedené významy, alkylujú zlúčeninami všeobecného vzorca III (III) v ktorom R⁴ má vyššie uvedený význam a U znamená odstiepiteľnú skupinu, potom sa prípadne dočasne zavedené ochranné skupiny znova odštiepia, získané sulfónamidy všeobecného vzorca I sa prípadne prevedú na uretány všeobecného vzorca I, získané sulfónamidy všeobecného vzorca I sa prípadne prevedú na sulfonylmočoviny všeobecného vzorca I a takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I sa prípadne prevedú na ich fyziologicky prijateľné soli.

Vhodnými odštiepiteľnými skupinami U sú výhodne nukleofugné skupiny (viď. Angew. Chem. 72 (1960) 71), ako atóm halogénu, o-toluénsulfonátová skupina, mesylátová skupina alebo triflátová skupina.

Spôsob prípravy východiskových látok všeobecného vzorca II je medzi inými známy z patentu US 4 355 044 a z už vyššie spomenutých európskych patentov EP-A-324377 a EP-A-323841.

Ďalšie spôsoby sú opísané G.L'abbo-m (Chem.Rev.69,345 (1969)), T.Srodsky-m (The Chemistry of the Azido Group,

Ί

Wiley, New York, 1971, str. 331), H.Wamhoff-om (Comprehensive Heterocyclic Chemistry) a S.Katritzkym (Ed., Pergamen Press, New York (1984)).

Iný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II vychádza z l-kyano-2-oximových derivátov kyseliny glyoxylovej a poskytuje po redukcii oxímu redukčnými činidlami známymi v príslušnej odbornej literatúre a adícii merkapto-zlúčenín na nitrilovú skupinu s použitím vhodných ochranných skupín medziprodukty, ktoré môžu byt pri vodu-odštiepujúcich podmienkach cyklizované na imidazoly. Pre tento cyklizačný stupeň môžu byť medzi inými použité zmesi chloridu fosforečného, dimetylaminopyridínu, oxychloridu fosforečného a tionylchloridu a ich zmesi s dimetylaminopyridínom.

Pre alkyláciu zlúčenín všeobecného vzorca II sú vhodné napríklad zodpovedajúce benzylhalogenidy, benzyltosyláty, benzylmesyláty alebo benzyltrifláty alebo zodpovedajúce alkylhalogenidy, alkyltosyláty, alkylmesyláty alebo alkyltrifláty.

Príprava týchto zlúčenín sa uskutočňuje o sebe známym spôsobom, napríklad halogenáciou zodpovedajúcich metyl-derivátov. K tomu sa výhodne používa N-brómsukcinimid (viď napríklad J.Org.Chem. 44, 4733, (1979) a Helv.Chim.Acta 62, 2661 (1979) ) .

Uvedené bifenylderiváty môžu byť napríklad syntetizované z aryl-derivátov kyseliny boritej kopuláciou so substituovanými arylhalogenidmi s použitím katalyzátorov na báze prechodových kovov, najmä paládia. Zodpovedajúce reakcie sú opísané R.B.Miller-om a kol. (Organometallics 1984, 3, 1261) alebo A.Zuzuki-m a kol. (Synthetic commun. 11(7), 513(1981)).

Uvedené sulfonyluretánové deriváty všeobecného vzorca I sa môžu získať zo zodpovedajúcich sulfónamidov všeobecného vzorca I reakciou s estermi kyseliny chlóruhličitej a zásadou, akou je napríklad uhličitan draselný, v inertných rozpúšťadlách, výhodne pri teplotách siahajúcich až do teploty varu použitého rozpúšťadla.

Uvedené sulfonylmočovinové deriváty všeobecného vzorca I je možné pripraviť buď zo zodpovedajúcich sulfónamidov všeobecného vzorca I reakciou s izokyanátmi alebo 2,2,2-trichlóracetamidovými derivátmi vhodného aminu v inertných vyššie vriacich rozpúšťadlách, akým je napríklad dimetylsulfoxid, alebo zo sulfonyluretánov všeobecného vzorca I pôsobením zodpovedajúceho aminu v inertnom vyššie vriacom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, pri teplote siahajúcej až do teploty varu použitého rozpúšťadla.

Analogicky je možné pripraviť sulfonylsulfónamidy zo zodpovedajúcich sulfónamidov reakciou s chloridmi sulfónových kyselín alebo so sulfamoylchloridmi.

Sulfónamidový zvyšok sa môže v prípade potreby získať z amino-skupiny Meerweinovým prešmykom. Z toho dôvodu sa hydrochlorid aminu najskôr diazotuje a potom sa uvedie do reakcie s oxidom siričitým v kyseline octovej v prítomnosti katalyzátora na báze medi. Následné pôsobenie amoniaku vedie k sulfónamidovej skupine.

Sulfónamidová skupina sa napríklad dočasne chráni prevedením na 2-N,N-dimetylaminoformylsulfónamido-skupinu. Prevedenie sa alternatívne uskutočňuje buď reakciou zodpovedajúcej sulfónamidovej zlúčeniny s N,N-dimetylformamiddimetylacetálom alebo reakciou zodpovedajúcej sulfónamidovej zlúčeniny s N,N-dimetylformamidom v prítomnosti vodu-odštiepujúceho činidla, akým je SOC1₃, POCl₃, PCl_s alebo etylester kyseliny chlórmravče j .

Táto ochranná skupina sa môže odštiepiť ako pri zásaditých, tak aj pri kyslých podmienkach.

Alternatívne môže byť zodpovedajúci tiofenol prevedený oxidáciou chlórom a následným pôsobením amoniaku na sulfónamid.

Alkylácia sa uskutočňuje postupom, ktorý je v podstate analogický so známymi alkylačnými postupmi.

Imidazoly všeobecného vzorca II sa metalujú napríklad pri prítomnosti zásady. Výhodnými zásadami sú hydridy kovov, ako hydrid lítny, hydrid sodný alebo hydrid draselný, napríklad v rozpúšťadle, akým je dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, alebo alkoxidy kovov všeobecného vzorca MOR, v ktorom R znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo terc-butylovú skupinu, a reakcia sa uskutočňuje v zodpovedajúcom alkohole, dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide. Takto získané soli imidazo-derivátov sa potom rozpustia v aprotickom rozpúšťadle, akým je dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, a uvedú sa do reakcie s vhodným množstvom alkylačného činidla.

Alternatívnu možnosť deprotonácie imidazolového derivátu predstavuje napríklad reakcia s uhličitanom draselným v dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide.

Oxidácia tiozlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom n znamená 0, na zodpovedajúce sulfóny (n=l) a sulfoxidy (n=2) sa výhodne uskutočňuje reakciou s peroxykyselinami vo vhodných rozpúšťadlách, akým je napríklad metylénchlorid.

Reakcie sa uskutočňujú v teplotnom rozsahu od teplôt, ktoré sú nižšie ako teplota okolia, až do teploty varu reakčnej zmesi, výhodne v teplotnom rozsahu od 20 'C do teploty varu reakčnej zmesi, počas asi 1 až 10 hodín.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I majú antagonistický účinok na receptory angiotenzínu II a je ich možné preto použiť napríklad pre liečenie hypertenzie indukovanej angiotenzínom II. Aplikačné možnosti týchto zlúčenín sa ďalej vzťahujú na srdcovú nedostatočnosť, kardioprotekciu, infarkt myokardu, srdcovú hypertrofiu, artériosklerózu, nefropatiu, zlyhanie ľadvín, ako aj na kardiovaskulárne ochorenie mozgu, akými sú prechodné ischemické príhody a srdcové mŕtvice.

Renín je proteolytický enzým z triedy aspartyl-proteáz, ktorý v dôsledku rôznych stimulov (objemová deplécia, nedostatok sodíka, stimulácia receptorov beta) vylučovaný z juxtaglomerulárnych buniek ľadvín do krvného obehu. Tam odštiepuje z antiotenzinogénu vylučovaného z pečene dekapeptíd angiotenzín *

I. Tento je prevedený pôsobením enzýmu konvertujúceho angiotenzín (angiotensin converting enzyme-ACE) na angiotenzín II. Angiotenzín II hrá podstatnú úlohu pri regulácii krvného tlaku, pretože priamo zvyšuje krvný tlak kontrakciou ciev. Okrem toho stimuluje sekréciu aldosterónu z nadľadvín a zvyšuje týmto spôsobom prostredníctvom inhibície vylučovanie sodíka, extracelulárny objem tekutiny, čo takisto prispieva ku zvýšeniu krvného tlaku.

Postreceptorové účinky mimo iného zahŕňajú stimuláciu fosfoinositolového obehu (uvoľňovanie Ca²·¹), aktiváciu proteínkinázy a podporu od c-AMP závislých hormónových receptorov .

Afinita zlúčenín všeobecného vzorca I k receptorom angiotenzínu II sa môže stanoviť meraním miery vytesnenia ¹²⁵J-angiotenzínu II alebo ³H-angiotenzínu z jeho receptorov na membránach oblasti ľadvinových klbôčok hovädzích nadľadviniek. Z toho dôvodu sa vypreparované membrány suspendujú v pufri pri pH 7,4.

Aby s v priebehu inkubácie zabránilo degradácii radiačné označených ligandov, pridáva sa peptidázový inhibítor aprotinín. Súčasne sa použije asi 14 000 cpm tracera so špecifickou aktivitou 74 TBg/mnól (komerčne dostupného u firmy Amersham Buchler, Braunschweig, SRN) a také množstvo receptorového proteínu, ktoré viaže 50 % uvedeného tracera. Reakcia sa odštartuje pridaním 50 μΐ membránovej suspenzie ku zmesi 100 μΐ pufru a aprotinínu, 50 μΐ pufru s obsahom alebo bez obsahu angiotenzínu II alebo receptorového antagonistu a 50 μΐ tracera. Po inkubačnej dobe 60 minút pri teplote 25 ’C sa oddelí viazaný a voľný radiačné označený ligand filtráciou (napríklad s použitím filtra Whatman GFIC v zariadení pre izoláciu buniek Skatron).

Nešpecifické väzby sa eliminujú premytím filtra 0,3 % polyetylénimínom pri pH = 10 (napr. Sigma, č. 3143). Odmeraním rádioaktivity v gama-scintilačnom počítači sa stanoví miera vytesnenia radiačné označeného ligandu z jeho receptorov.

Hodnota IC , ktorá znamená takú koncentráciu inhibítora, ktorá má za následok vytesnenie 50 % radiačné označeného ligandu z jeho receptorov, sa stanoví metódou opísanou v J.Theor.Biol. 59, 253(1970). Pre zlúčeniny všeobecného vzorca I leží táto hodnota v rozsahu od 1.10^-4 do 1.10^-3 M.

Alternatívne môže byť afinita zlúčenín všeobecného vzorca I k receptorom angiotenzínu II stanovená meraním miery vytesnenia ^12SJ-angiotenzínu II alebo ³H-angiotenzínu II z receptorových preparátov pripravených z rôznych telesných orgánov (pečeň, pľúca, nadľadviny, mozog atď.).

Z toho dôvodu sa vypreparované membrány suspendujú v inkubačnom pufri (napríklad v 20 mM Tris-pufri, pH 7,4, obsahujúcom 135 mM chloridu sodného, 10 mM chloridu draselného, 10 mM chloridu hoŕečnatého, 5 mM glukózy, 0,2 % hovädzieho sérového albumínu a takisto 0,3 mM proteázového inhibítora PMSF a 0,1 mM bacitracínu) a inkubuje počas 90 minút pri teplote 25 ’C spoločne s radiačné označeným angiotenzínom II a rôznymi koncentráciami zlúčenín určených pre testovanie. Potom sa oddelí viazaný a voľný radiačné označený ligand filtráciou cez mikrofilter zo sklených vlákien (napríklad filter GF51, Schleicher und Schúli v zariadení pre izoláciu buniek Skatron).

Odmeraním rádioaktivity viazanej k receptorom na filtri beta- alebo gama-spektrometrom sa stanoví miera vytesnenia radiačné označeného ligandu z jeho receptorov testovanými zlúčeninami. Miera vytesnenia radiačné označeného ligandu z jeho receptorov testovanými zlúčeninami sa potom vyjadrí ako hodnota IC , čo je koncentrácia inhibítora, ktorá spôsobí vytesnenie 50 % radiačné označeného ligandu z jeho receptorov. Výpočet hodnôt IC_so sa uskutočňuje pomocou PC-softwaru (napríklad Ligand, G.A.McPherson 1985, Elsevier-Biosoft, 68 Hills Road, Cambridge CB 2 1LA, U.K.). Hodnoty IC_so stanovené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I ležia v rozsahu od 1.10“⁵ do 1.10^_i;L M.

Z dôvodu stanovenia antagonistického účinku zlúčenín všeobecného vzorca I in vivo je možné merať ich inhibičný účinok voči angiotenzínom II indukovanému zvýšeniu krvného tlaku u krýs Sprague-Dawley (Mollegard, Dánsko). Intravenózna aplikácia sa realizuje prostredníctvom penisovej žily.

Po preparácii pokusného zvieraťa a 20 minútovej čakacej dobe nevyhnutnej ku stabilizácii hemodynamických parametrov sa pokusným zvieratám podajú v 5 minútových intervaloch tri následné injekcie 10, 30 a 100 mg angiotenzínu II vždy v 0,1 ml vody. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa rozpustia v destilovanej vode, prípadne s prídavkom 10 % etanolu a/alebo zásady (pH nižšie ako 10) alebo kyseliny (pH vyššie ako 3) a takto aplikujú v intravenóznej dávke 1 až 300 ^g/kg, prípadne v intraduodenálnej dávke 5 až 1000 gg/kg.

Pri intraduodenálnom podaní sa injekcia angiotenzínu II aplikuje po 20, 40 a 60 minútach, zatial čo pri intravenóznom podaní sa uskutočňuje v 10 minútových intervaloch pressor response sequence.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné najmä pri intravenóznom podaní v dávke 1 až 300 Mg/kg a pri intraduodenálnom podaní v dávke 5 až 300 pg/kg.

Vynález takisto zahŕňa farmaceutickú kompozíciu, ktorá v podstate obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a prípadne ďalšie účinné látky, ako napríklad diuretiká alebo nesteroidné protizápalové účinné látky. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byt tiež použité ako diagnostika pre renín-angiotenzínový systém.

Farmaceutické kompozície obsahujú účinné množstvo účinnej látky všeobecného vzorca I a prípadne ďalšie účinné látky spoločne s anorganickým alebo organickým farmaceutický použiteľným nosičom a prípadne ďalšie prísady alebo pomocné látky. Tieto kompozície je možné aplikovať intranasálnym, intravenóznym, subkutánnym alebo perorálnym podaním. Dávkovanie účinnej látky závisí na druhu teplokrvného živočícha, jeho telesnej hmotnosti a veku a na spôsobe podania účinnej látky.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa pripravujú o sebe známymi farmaceutickými postupmi pre prípravu roztokov, pevných zmesí, granulí alebo dražé.

Pre prípravu perorálnej aplikačnej formy sa účinné zlúčeniny zmiešajú s obvyklými prísadami, akými sú nosičove materiály, stabilizátory alebo inertné riedidlá a takto získané zmesi sa potom prevedú obvyklými postupmi na vhodné aplikačné formy, akými sú napríklad tablety, dražé, kapsule, vodné alkoholické alebo olejové suspenzie alebo vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertný nosič je možné napríklad použiť arabskú gumu, magnézium, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, stearylfumarát horečnatý alebo škroby, najmä kukuričný škrob. Pritom je možné kompozíciu pripraviť ako suchý alebo vlhký granulát. Ako olejové nosiče alebo rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako napríklad slnečnicový olej alebo rybí tuk.

Pre prípravu subkutánnych alebo intravenóznych aplikačných foriem sa účinné zlúčeniny alebo ich fyziologicky prijateľné soli, prípadne spoločne s obvyklými farmaceutickými látkami, akými sú rozpúšťadlá, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, prevedú do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá pritom prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok alebo alkoholy, ako etanol, propándiol alebo glycerín, ako aj cukrové roztoky, ako glukózové alebo manitové roztoky, alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Etylester kyseliny l-/(2'-n-propylaminokarbonylaminosulfonylbifeny1-4-y1)metyl/-2-n-propy1-4-metyltioimidazol-5-karboxylove j

a) Etylester kyseliny 2-amino-2-kyanoctovej

K 70 g (0,492 mólu) etylester-2-oxímu kyseliny 2-kyanoglyoxylovej v 700 ml vody a 560 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa pri teplote okolia a v priebehu 20 minút po častiach pridá 228 g (1,3 mólu) ditioničitanu sodného. Získaná zmes sa mieša pri teplote 35 °C počas 12 hodín, potom sa ochladí, nasýti chloridom sodným a extrahuje metylénchloridom. Po vysušení nad síranom sodným a zahustení do sucha sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja.

Výťažok: 30 g,

Rf (metylénchlorid/metanol v objemovom pomere 9:1): 0,6.

b) Etylester kyseliny 2-kyano-2-n-propylkarbonylaminooctovej

K 30 g (0,233 mólu) zlúčeniny zo stupňa a) v 250 ml abso15 lútneho metylénchloridu a 18,9 ml (0,233 mólu) pyridínu sa pri teplote 0 až 5 ’C pridá po kvapkách roztok 24,2 ml (0,23 mólu) chloridu kyseliny maslovej v 25 ml metylénchloridu. Potom sa táto zmes mieša pri teplote okolia počas 12 hodín. Organická fáza sa trikrát premyje vodou a trikrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí. Po kryštalizácii z diizopropyléteru sa získa požadovaná zlúčenina.

Výťažok: 29,5 g,

Rf (metylénchlorid/MCON v objemovom pomere 9:1): 0,7, teplota topenia: 106 ’C.

c) Etylester kyseliny 3-amino-2-n-propylkarbonylamino-3-metyltioakrylovej

K 29,5 g (0,149 mólu) zlúčeniny zo stupňa b) a 2,05 ml (0,0145 mólu) trietylamínu v 500 ml etanolu sa pri teplote okolia pridá 14,3 g (0,297 mólu) kondenzovaného metylmerkaptánu. Po 4 dennom státí pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odoženie a zvyšok sa kryštalizuje z diizopropyléteru, pričom sa získa požadovaná zlúčenina.

Výťažok: 36,2 g,

Rf (metylénchlorid/metanol v objemovom pomere 9:1): 0,4, teplota topenia: 119 ’C.

d) Etylester kyseliny 2-n-propyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylove j

K 29,16 g (0,142 mólu) chloridu fosforečného v 240 ml metylénchloridu sa pri teplote -78 ’C po kvapkách pridá 19,3 g (0,157 mólu) 4-dimetylaminopyridínu v 120 ml metylénchloridu. Po 10 minútach sa po kvapkách pridá 17,6 g (0,071 mólu) zlúčeniny zo stupňa v v 200 ml metylénchloridu. Zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia, potom sa pri tejto teplote mieša počas 2,5 hodiny. Pri chladení ľadom sa potom pridá 1,6 1 IN roztoku hydrogénuhličitanu sodného, zmes sa mieša počas jednej hodiny a potom sa nechá stáť cez noc. Po rozdelení fáz sa vodná fáza trikrát extrahuje etylacetátom, zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Zvyšok sa chrómatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metyléchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 4:1, pričom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja.

Výťažok: 5,6 g,

Rf (metylénchlorid/etylacetát): 0,4, hmotnostné spektrum (DCl(desorpcia-chemická ionizácia)):229(M+H)

e) Sulfónamidobrómbenzén

K roztoku tvorenému 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 30 ml kyseliny octovej sa pod argónovou atmosférou pridá 51,6 g (0,3 mólu) o-brómanilinu, potom sa k tejto zmesi pri teplote -10 ’C pridá roztok 22,4 g dusitanu sodného v 30 ml vody (po kvapkách) a reakčný roztok sa mieša pri teplote -5 ’C počas 60 minút. Získaný roztok sa potom po kvapkách pridá k roztoku 7 g dihydrátu chloridu meďnatého a 0,5 g chloridu meďnatého v 300 ml kyseliny octovej, nasýtenému oxidom siričitýra, získaná zmes sa po 60 minútovom miešaní pri teplote okolia naleje do zmesi ľadu a vody a extrahuje éterom, potom sa éterový extrakt premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí. Získaná sulfonylchloridová zlúčenina (67,8 g) sa v 500 ml acetónu a pri chladení uvedie do reakcie s 300 ml koncentrovaného amoniaku. Po vypudení acetónu sa získaná suspenzia zriedi vodou a vylúčené biele kryštály sa oddelia podtlakovou filtráciou, premyjú sa vodou a vysušia pri vysokom vákuu. Získaná požadovaná zlúčenina sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.

Teplota topenia: 190 ’C.

f) 2-N,N-Dimetylaminoformylsulfónamidobrómbenzén

0,236 mólu zlúčeniny zo stupňa e) sa mieša pri teplote okolia v 150 ml absolútneho dimetylformamidu spoločne so 40 ml Ν,Ν-dimetylformamiddimetylacetalu počas 2 hodín. Reakčný roztok a potom naleje do 200 ml 5 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného v zmesi s ľadom v pomere 1:1, potom sa vylúčená zrazenina odsaje, premyje sa vodou a vysuší pri vákuu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina.

Výťažok: 67 g, teplota topenia: 148 ’C,

Rf (silikagél, elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a heptánu v objemovom pomere 1:1): 0,1, hmotnostné spektrum (DC1): 291/293 (M+H).

g) 4¹-Metylbifenyl-2-N,N-dimetylaminoformylsulfónamid

K 11 g (37,9 mmólu) zlúčeniny zo stupňa f), 1 g trifenylfosfínu, 8 g uhličitanu sodného v 150 ml toluénu a 40 ml vody sa pod argónovou atmosférou pridá najskôr 420 mg octanu paládnatého a potom 5,66 g (41,9 mmólu) kyseliny tolylboritej v 100 ml etanolu. Zmes sa potom zohrieva do varu počas 4 hodín, potom sa zahustí a zvyšok sa vyberie 500 ml etylacetátu a 500 ml vody. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a identifikuje ako požadovaná zlúčenina. Etylacetátová fáza sa oddelí, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Po chromatografii na silikagéli s použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom sa získa ďalší podiel požadovanej zlúčeniny.

Celkový výťažok: 7,6 g, teplota topenia: 181 - 184 ’C,

Rf (silikagél, elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a heptánu v objemovom pomere 1:1): 0,2, hmotnostné spektrum (DC1): 303 (M+H).

h) 4 ¹-Brómmetylbifenyl-2-N,N-dimetylaminof ormylsulf ónamid

7,4 g (0,025 mólu) zlúčeniny zo stupňa g) sa spoločne so ⁴/⁶ 9 (0,026 mólu) N-brómsukcinimidu v 130 ml chlórbenzolínu zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín v prítomnosti 300 mg benzoylperoxidu. Po ochladení sa pridá 50 ml nasýteného roztoku siričitanu sodného, organická fáza sa oddelí, premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí. Zvyšok sa rozmieša s etylacetátom a odsatím sa získa požadovaná zlúčenina, teplota topenia: 168 - 171 ’C,

Rf (silikagel, elučné činidlo:etylacetát): 0,5, hmotnostné spektrum (DC1): 381/383 (M+H).

i) Etylester kyseliny l-/(2’-N,N-dimetylaminoformylsulfónamidobifeny1-4-y1)metyl/-2-n-propyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylovej

2,0 g (8,75 mmólu) zlúčeniny zo stupňa d), 4,15 g (8,75 mmólu) zlúčeniny zo stupňa h) (75 %)a 1,25 g (9,0 mmólu) uhličitanu draselného sa mieša cez noc pri teplote okolia v 50 ml absolútneho dimetylformamidu. Zmes sa potom zahustí, zvyšok sa rozpustí v 400 ml etylacetátu, etylacetátový roztok sa trikrát premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí. Zvyšok sa rozmieša s etanolom a diizopropyléterom a požadovaná zlúčenina tvorená vylúčenou zrazeninou sa odsaje. Výťažok: 4,14 g, teplota topenia: 169 - 171 ’C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,4, hmotnostné spektrum (FAB(ionizácia rýchlymi atómami)): 529 (M+H)

j) Etylester kyseliny l-/(2'-sulfónamidobifenyl-4-yl)metyl/-2-n-propyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylovej g (7,60 mmólu) zlúčeniny zo stupňa i) sa zohrievajú na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín v 40 ml metanolu s 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu okolia, rozpúšťadlo sa oddestiluje, pH vodného roztoku sa nastaví 6N vodným roztokom hydroxidu sodného na hodnotu 5-6 a vodný roztok sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom. Zlúčené etylacetátové fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Získaná pena sa rozmieša s etanolom a diizopropyléterom a zrazenina sa odsaje, čím sa získa požadovaná zlúčenina.

Výťažok: 3 g, teplota topenia: 125 - 127 ’C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,7, hmotnostné spektrum (FAB): 474 (M+H).

k) Etylester kyseliny l-/( 2'-n-propylaminokarbonylaminosulfonylbif enyl-4-y 1) metyl/-2-n-propyl-4-me ty ltioimidazol-5-karboxylové j

K 2 g (4,22 mmólu) zlúčeniny zo stupňa j) sa pridá 50 ml * absolútneho acetónu a potom 1,75 g (12,66 mmólu) bezvodého uhličitanu draselného. Po 30 minútach zohrievania na teplotu ” varu pod spätným chladičom sa k tomuto roztoku pridá 395 μΐ (4,22 mmólu) propylizokyanátu a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť, pridá sa k nej 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a zahustí sa pri vákuu, potom sa získaný zvyšok niekoľkokrát extrahuje metylénchloridom. Po vysušení nad síranom sodným, zahustení a kryštalizácii z etylacetátu sa získa požadovaná zlúčenina.

Výťažok: 1,9 g, teplota topenia: 160 - 165 ’C,

Rf (silikagél, elučná sústava: zmes etylacetátu a heptánu v objemovom pomere 2:1): 0,25, hmotnostné spektrum (FAB): 559 (M+H).

• Príklad 2 * Kyselina l-/( 2¹-n-propylaminokarbonylaminosulf onylbif enyl-4-yl/-2-n-propyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylová

700 mg (1,25 mmólu) zlúčeniny zo stupňa k) príkladu 1 sa mieša počas 3 dní pri teplote okolia v 40 ml metanolu s 10 ml

2Ν roztoku hydroxidu sodného. Rozpúšťadlo sa potom odoženie pri vákuu, hodnota pH vodného roztoku sa nastaví na 6 2N kyselinou chlorovodíkovom a vylúčená zrazenina sa odsaje a vysuší pri hlbokom vákuu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina .

Výťažok: 600 mg, teplota topenia: 133 - 135 'C,

Rf (silikagél, elučná sústava tvorená zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 10:1): 0,19, hmotnostné spektrum (FAB): 531 (M+H).

Príklad 3

Etylester kyseliny l-/(2'-etoxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl) -metyl/-2-n-propyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylovej z^SCH3

Zmes 1,5 g(3,17 mmólu) zlúčeniny zo stupňa j) príkladu 1, 25 ml absolútneho dimetoxyetánu, 0,876 g (6,34 mmólu) uhličitanu draselného a 0,35 ml (3,17 mmólu) etylesteru kyseliny chlórmravčej sa zohrieva pod atmosférou argónu na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Potom sa rozpúšťadlo dokonale odstráni odparením, hodnota pH zvyšného roztoku sa nastaví na asi 4 10 % roztokom dihydrogénfosforečnanu draselného a viackrát sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené etylacetátové extrakty sa potom premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým, zahustia a zvyšok sa vysuší pri hlbokom vákuu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej peny.

Výťažok: 1,79 g,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,5, hmotnostné spektrum (FAB): 546 (M+H).

Príklad 4

Kyselina 1-/(2' -etoxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)metyl/-2-n-propyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylová

500 mg (0,92 mmólu) zlúčeniny z príkladu 3 sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín v 3 ml etanolu s 2,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Rozpúšťadlo sa potom odoženie pri vákuu, pH zvyšného vodného roztoku sa nastaví na hodnotu asi 5 2N kyselinou chlorovodíkovou a vylúčená zrazenina sa odsaje. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme slabo žlto sfarbeného pevného produktu.

Výťažok: 380 mg, teplota topenia: 156 - 160 'C,

Rf (silikagél, elučná sústava tvorená zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 9:1): 0,3, hmotnostné spektrum (FAB): 518 (M+H).

Príklad 5

Étylester kyseliny l-/( 2 '-metylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl )metyl/-2-etyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylove j

S C H

co₂c₂h ₅ o

II

NHCNH-CH

a) Etylester kyseliny 2-kyano-2-etylkarbonylaminooctovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom uvedeným v stupni b) príkladu 1, pričom sa však so zlúčeninou zo stupňa

a) príkladu 1 uvedie do reakcie chlorid kyseliny propiónovej namiesto chloridu kyseliny maslovej. Z 12,8 g (0,1 mólu) zlúčeniny zo stupňa a) príkladu 1 sa získa 11,4 g požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 111 - 113 ‘C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,6, hmotnostné spektrum (DC1): 185 (M+H).

b) Etylester kyseliny 3-amino-2-etylkarbonylamino-3-metyltioakrylovej

Zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom uvedeným v stupni c) príkladu 1.

Teplota topenia: 127 ’C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,18, hmotnostné spektrum (DCl): 233 (M+H).

c) Etylester kyseliny 2-etyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylovej

Zlúčenina sa pripraví postupom, ktorý je analogický s postupom uvedeným v stupni d) príkladu 1.

Teplota topenia: 141 - 143 ’C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,4, hmotnostné spektrum (DCl): 215 (M+H).

d) Etylester kyseliny l-/(2'-N,N-dimetylaminoformylsulfónamidobifenyl-4-yl)metyl/-2-etyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylove j

Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa c) príkladu 5 a zlúčeniny zo stupňa h) príkladu 1 postupom, ktorý je analogický s postupom uvedeným v stupni i) príkladu

1.

Teplota topenia: 189 - 194 ’C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,3, hmotnostné spektrum (FAB): 515 (M+H).

e) Etylester kyseliny l-/(2'-sulfónamidobifenyl-4-yl)metyl/-2-etyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa d) príkladu 5 postupom uvedeným v stupni j) príkladu 1.

Teplota topenia: 153 - 155 ’C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,5, hmotnostné spektrum (FAB): 460 (M+H).

f) 2,2,2-Trichlór-N-metylacetamid

K 1,6 g (51,5 mmólu) kondenzovaného metylamínu v 20 ml absolútneho dioxánu sa pridá 7,14 ml (51,5 mmólu) trietylamínu a 5,7 ml (51,5 mmólu) trichlóracetylchloridu v roztoku v 10 ml absolútneho dioxánu a získaný roztok sa mieša počas 3 hodín pri teplote okolia. Potom sa pridá voda, pH roztoku sa nastaví na hodnotu asi 1 2N kyselinou chlorovodíkovou a vylúčená požadovaná zlúčenina sa odsaje.

Výťažok: 7,6 g, teplota topenia: 90 - 95 ’C.

g) Etylester kyseliny 1—/(2'-metylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)metyl/-2-etyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylovej

135 mg (0,316 mmólu) zlúčeniny zo stupňa e) príkladu 5 v ml absolútneho dimetylsulfoxidu sa mieša pri teplote 80 ’C počas 30 minút pod argónovou atmosférou s 38 mg (0,1 mmólu) práškového hydroxidu sodného a 61 mg (0,348 mmólu) zlúčeniny zo stupňa f) príkladu 5. Reakčná zmes sa potom naleje do ľadovej vody, okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou a viackrát extrahuje etylacetátom. Po premytí zlúčených etylacetátových fáz nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušení nad síranom horečnatým a zahustení sa získaný kryštalický zvyšok rozmieša s malým množstvom etylacetátu. Po odsatí zrazeniny sa získa požadovaná zlúčenina.

Výťažok: 97 mg, teplota topenia: 220 - 223 ‘C,

Rf (silikagél, elučná sústava tvorená zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 9:1): 0,6, hmotnostné spektrum (FAB): 517 (M+H).

Príklad 6

Kyselina 1-/(2'-metylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl) -metyl/-2-etyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa g) príkladu 5 postupom podľa príkladu 2. Z 50 mg (0,1 mmólu) zlúčeniny zo stupňa g) príkladu 5 sa získa 40,5 mg požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 155 ‘C,

Rf (silikagél, elučná sústava tvorená zmesou metylénchloridu, metanolu a kyseliny octovej v objemovom pomere 9:1:0,2): 0,46, hmotnostné spektrum (FAB): 489 (M+H).

Príklad 7

Etylester kyseliny l-/(2'-etoxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl) metyl/-2-etyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylove j

1,4 g (3 mmóly) zlúčeniny zo stupňa e) príkladu 5 a 8 25 mg (6 rnmólu) uhličitanu draselného v 25 ml absolútneho dimetoxyetánu s 0,3 ml (3,05 rnmólu) etylesteru kyseliny chlórmravčej sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zahustí, hodnota pH zvyšku sa nastaví na asi 5 10 % roztokom dihydrogénfosforečnanu draselného a zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Po vysušení nad síranom sodným a zahustení sa získa požadovaná zlúčenina. Výťažok: 1,45 g,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,3, hmotnostné spektrum (FAB): 532 (M+H).

Príklad 8

Etylester kyseliny l-/( 2’-n-propylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl )metyl/-2-etyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylove j

300 mg (0,56 rnmólu) zlúčeniny z príkladu 7 v 7 ml absolútneho toluénu s 1,5 ml n~propylamínu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po zahustení a chromatografii na silikagéli s použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom sa z príslušnej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina.

Výťažok: 130 mg, teplota topenia: 202 - 203 C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,24, hmotnostné spektrum (FAB): 545 (M+H).

Príklad 9

Kyselina 1-/(2'-n-propylaminokarbonylaminosulf onylbif enyl-4-yl) -metyl/-2-etyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 8 postupom podľa príkladu 2. Zo 100 mg (0,18 mmólu) zlúčeniny z príkladu 8 sa získa 70 mg požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 135 - 140 ‘C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,1, hmotnostné spektrum (FAB): 517 (M+M).

Príklad 10

Etylester kyseliny l-/( 2’-n-propylaminokarbonylaminosulfonylbif eny 1-4-yl) metyl/-2-n-propyl-4-metylsulf onyl imidazol-5-karboxylovej 0

95,0 mg (0,17 mmólu) zlúčeniny z príkladu 1 v 10 ml absolútneho metylénchloridu sa mieša pri teplote -78 ’C počas 20 minút s 59 mg (0,17 mmólu) kyseliny m-chlórperoxybenzoovej (50 %). Potom sa pridá 10 ml 10 % roztoku hydrogénsiričitanu, zmes sa zohreje na teplotu okolia a po rozdelení fáz extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické fázy sa premyjú nasýteným

2Ί roztokom uhličitanu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia, čím sa získa požadovaná zlúčenina.

Výťažok: 110 mg, teplota topenia: 65 - 68 ‘C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,1, hmotnostné spektrum (FAB): 575 (M+M).

Príklad 11

Kyselina 1-/(2’-n-propylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl) metyl/-2-n-propy 1-4-mety lsulfoxylimidazol-5-karboxylová 0

Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 10 postupom podľa príkladu 2. Zo 100 mg (0,17 mmólu) zlúčeniny podľa príkladu 10 sa získa 83 mg požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 105 - 108 ’C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,1, hmotnostné spektrum (FAB): 547 (M+M).

Príklad 12

Etylester kyseliny 1-/( 2 '-etoxykarbonylaminosulf onylbif enyl-4-yl )metyl/-2-n-propyl-4-metylsulfonylimidazol-5-karboxylove j s n r u

so₂nhco0

350 mg (0,64 mmólu) zlúčeniny z príkladu 3 sa zohrieva so 443 mg (1,28 mmólu) kyseliny chlórbenzoovej (50 %) v 20 ml absolútneho metylénchloridu na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočňuje postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 10 a požadovaná zlúčenina sa získa vo forme bezfarebnej peny.

Výtažok: 364 mg,

Rf (silikagél, CH^Cl^/MCOH 9:1): 0,74, hmotnostné spektrum (FAB): 578 (M+H).

Príklad 13

Kyselina l-/(2’-etoxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)metyl/-2-n'-propyl-4-metylsulfonylimidazol-5-karboxylová

Zo 120 mg (0,2 mmólu) zlúčeniny z príkladu 12 sa postupom podľa príkladu 2 získa 84 mg požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 156 - 159 ’C,

Rf (silikagél, CH₂C1₂/MCOH 9:1:0,2): 0,5, hmotnostné spektrum (FAB): 550 (M+H).

Príklad 14

Etylester kyseliny l-/(2¹-etylaminokarbonylaminosulfonyIbifenyl-4-yl)metyl/-2-n-propyl-4-metylsulfony1imidazol-5-karboxylove j

Reakciou 200 mg (0,42 mmólu) zlúčeniny zo stupňa j) príkladu 1 sa 34 μΐ (0,42 mmólu) etylizokyanátu sa postupom podľa stupňa k) príkladu l získa 170 mg požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 161 - 162 ’C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,43, hmotnostné spektrum (FAB): 545 (M+H).

Príklad 15

Kyselina 1-/(2' -etylaminokarbonylarainosulfonylbifenyl-4-yl)-metyl/-2-n-propyl-4-metylsulf onylimidazol-5-karboxylová

Zo 61 mg (0,11 mmólu) zlúčeniny z príkladu 14 sa postupom podľa príkladu 2 získa 56 mg požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 131 ”C,

Rf (silikagél, CH₂C1₂, M₂OH 10:1): 0,2, hmotnostné spektrum (FAB): 517 (M+H).

Príklad 16

Etylester kyseliny 1-/(2 ' -alylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl) metyl/-2-n-propyl-4-metyl tioimidazol-5-karboxy love j

Reakciou 200 mg (0,42 mmólu) zlúčeniny zo stupňa j) príkladu 1 s 38 μΐ (0,42 mmólu) alkylizokyanátu postupom podľa stupňa k) príkladu 1 sa získa 150 mg požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 184 ’C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,43, hmotnostné spektrum (FAB): 557 (M+H).

Príklad 17

Kyselina l-/( 2 ' -alylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)-metyl/-2-n-propyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylová

Zo 60 mg (0,1 mmólu) zlúčeniny z príkladu 16 sa postupom podľa príkladu 2 získa 54 mg požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 148 ’C,

Rf (silikagél, elučná sústava tvorená zmesou CH₂Cl₂/MCOH v objemovom pomere 10:1) : 0,3, hmotnostné spektrum (FAB): 529 (M+H).

Príklad 18

Etylester kyseliny l-/(2'-metoxykarbonylaminosulfonylbifenyľ -4-yl)metyl/-2-n-propyl-4-metyltioinidazol-5-karboxylovej

I I

SO₂NHCOCHj

500 mg (1,06 mmólu) zlúčeniny zo stupňa j) príkladu 1 sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodin s 293 mg (2,12 mmólu) uhličitanu draselného, 106 ml (1,06 mmólu) dimetyldikarbonátu a 53 mg dimetylaminopyridínu v 20 ml dietylénglykoldimetyléteru. Rozpúšťadlo sa odoženie v rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok dihydrogénfosforečnanu draselného, potom sa organická fáza oddelí, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a heptánu v objemovom pomere 2:1, pričom sa z príslušnej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina .

Výťažok: 225 mg, teplota topenia: 146 ’C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,37, hmotnostné spektrum (FAB): 532 (M+H).

Príklad 19

Kyselina l“/(2¹-metoxykarbonylaminosulf onylbif enyl-4-yl )metyl/-2-n-propyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylová

I I so₂nhcoch₃

Zo 150 mg (0,263 mmólu) zlúčeniny z príkladu 18 sa postupom, ktorý je analogický s postupom uvedeným v príklade 2 získa 110 mg požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 131 ‘C,

Rf (silikagél, elučná sústava tvorená zmesou CH^Cl^ a MCOH v objemovom pomere 10:1)): 0,15, hmotnostné spektrum (FAB): 504 (M+H).

Príklad 20

Etylester kyseliny l-/(2‘-cyklopropylmetylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)metyl/-2-n-propyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylove j

500 mg (1,06 mmólu) zlúčeniny zo stupňa j) príkladu 1 sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín so 408 mg (1,06 mmólu) dihydroxybenzotriazolylkarbonátu (70 %) a 85 ml (1,06 mmólu) pyridinu v 20 ml absolútneho metylénchloridu. K reakčnému roztoku sa potom pridá 114 mg (1,06 mmólu) cyklopropylmetylamínhydrochloridu a 170 ml (2,12 mmólu) pyridinu a zmes sa znova mieša počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zahustí na rotačnej odparke, zvyšok sa vyberie etylacetátom, etylacetátová fáza sa ď

premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a hydrogénsíranu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí. Po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej etylacetátom a heptánom v objemovom pomere 1:3 sa z príslušnej frakcie získa požadovaná zlúčenina.

Výtazok: 72 mg, teplota topenia: 125 ’C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,47, hmotnostné spektrum (FAB): 571 (M+H).

Príklad 21

Kyselina 1-/ ( 2 ¹ -cyklopropy lmetylaminokarbonylaminosulfonylbif enyl-4-yl )metyl/-2-n-propyl-4-metyltioimidazol-5-karboxy lová

Zmydelnením 45 mg (0,08 mmólu) zlúčeniny z príkladu 20 postupom, ktorý je analogický s postupom uvedeným v príklade 2 sa získa 34 mg požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 138 ’C,

Rf (silikagél, elučná sústava tvorená zmesou CH^Cl^ a MCOH v objemovom pomere 9:1): 0,1, hmotnostné spektrum (FAB): 543 (M+H).

Príklad 22

Etylester kyseliny l-/(2'-propyloxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl )metyl/-2-n-propyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylove j

Reakciou 200 mg (0,42 mmólu) zlúčeniny zo stupňa j) príkladu 1 sa 70 ml (0,63 mmólu) propylesteru kyseliny chlórmravčej postupom, ktorý je analogický s postupom uvedeným v príklade 3, sa po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a heptánu v objemovom pomere 2:1 získa požadovaná zlúčenina.

Výťažok: 200 mg, teplota topenia: 144 ’C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,54, hmotnostné spektrum (FAB): 560 (M+H).

Príklad 23

Kyselina 1-/(2'-propyloxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)-metyl/-2-n-propyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylová

Táto zlúčenina sa získa zo zlúčeniny z príkladu 22 postupom podľa príkladu 2.

Teplota topenia: 124 ’C,

Rf (silikagél, elučná sústava tvorená zmesou CH₂Cl₂ a MCOH v objemovom pomere 10:1): 0,1, hmotnostné spektrum (FAB): 532 (M+H).

Príklad 24

Etylester kyseliny 1-/( 2 '-benzyloxykarbonylaminosulf onylbif enyl-4-yl) me ty 1/-2-n-propy 1-4-metyltioimidazol-5-karboxy love j

Reakciou 200 mg (0,42 mmólu) zlúčeniny zo stupňa j) príkladu 1 s 89 pl (0,633 mmólu) benzylesteru kyseliny chlórmravčej sa po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a heptánu a predchádzajúcom postupe, ktorý je analogický s postupom podľa príkladu 3, získa požadovaná zlúčenina.

Výťažok: 250 mg, teplota topenia: 158 ’C,

Rf (silikagél, elučné činidlo: etylacetát): 0,55, hmotnostné spektrum (FAB): 608 (M+H).

Príklad 25

Kyselina l-/(2'-benzyloxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)metyl/-2-n-propyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylová

Táto zlúčenina sa získa zo zlúčeniny z príkladu 24 spôsobom podľa príkladu 2.

Teplota topenia: 115 'C,

Rf (silikagél, elučná sústava tvorená zmesou CH^Cl^ a MCOH v objemovom pomere 9:1): 0,1, hmotnostné spektrum (FAB): 580 (M+H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY /m·'?/ó? Zo /o v č ' S, ν/ρα'/γ^

1. ZiúéeaiBayvšeobecného vzorca I v ktorom

R^x znamená alkylovú skupinu sl až 3 uhlíkovými atómami,

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu

R³

R⁴ znamená atóm vodíka, skupinu CH^OR³, skupinu CO-R⁶ alebo skupinu 0-R⁷, znamená skupinu SO₂NR⁷R^s, skupinu S02-nr^s-C0-nr'⁷r⁹ , skupinu SO
2-NH-COO-R⁷, skupinu SO2-NH-SO__-NR⁷R⁹, skupinu SO^-NH-CO-R⁷, skupinu SO -NH-SO R⁷ alebo skupinu SO2N=CH-N(CH₃)₂,

R⁵ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁶ znamená atóm vodíka alebo skupinu OR⁷,

R⁷ a R^s, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s
3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, výhodne fenylovú skupinu,

·. arylalkylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 ’ až 10 uhlíkových atómov a alkylový zvyšok obsahuje 1 až *
4 uhlíkové atómy, heteroarylovú skupinu sl až 9 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť čiastočne alebo celkom hydrogenovaná, heteroarylalkylovú skupinu, v ktorej heteroarylový zvyšok obsahuje 1 až 9 uhlíkových atómov a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, pričom heteroarylový zvyšok môže byt čiastočne alebo celkom hydrogenovaný, vyššie definovanú arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heteroarylalkylovú skupinu, substituovanú jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi zvyškami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, metoxy-skupinu, nitro-skupinu a kyano-skupinu, v alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkenylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, ^e cykloalkenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkenylalkylovú skupinu, v ktorej cykloalkenylový zvyšok obsahuje 3 až 8 uhlíkových atómov a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, arylalkenylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov a alkenylový zvyšok obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov, heteroarylalkenylovú skupinu, v ktorej heteroarylový zvyšok obsahuje 1 až 9 uhlíkových atómov a alkenylový zvyšok obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov, a alkinylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami,

R® znamená atóm vodíka a znamená 0, 1 alebo 2, ako aj j-e-j fyziologicky prijateľné soli.

Z-tÚTČerrina/'podla nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R^x znamená etylovú alebo n-propylovú skupinu a jej fyziologicky prijateľné soli.

znamená n-propylovú skupinu, a jnej· fyziologicky prijateľné soli.

odla niektorého z nárokov l až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R³ znamená skupinu COR^{5 6}, n je rovné nule,

R^A znamená skupinu S02-NH-C0-OR⁷, skupinu SO2-NHCO-NHR⁷ alebo skupinu SO^-NH-CO-R⁷,

R⁶ znamená atóm vodíka alebo skupinu OR⁷ a

R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, d'eíj a jeg fyziologicky prijateľnej soli.
5. Spôsob prípravy slúčeninyvVseobecného vzorca I podľa nároku 1 a ich fyziologicky prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II s(o)_n-R (II) v ktorom R¹,R²,R³ a n majú významy uvedené v nároku 1, alkyluje zlúčeninou všeobecného vzorca III

t.

v v ktorom R⁴ má význam uvedený v nároku 1 a U znamená odštiepiteľnú skupinu, prípadne sa dočasne 2avedené ochranné skupiny znova odštiepia, získaný sulfónamid vzorca I sa prípadne prevedie na uretán vzorca I, získaný sulfónamid vzorca I alebo získaný uretán vzorca I sa prípadne prevedie na sulfonylmočovinu vzorca I a získané zlúčeniny vzorca I sa prípadne prevedú na ich fyziologicky prijateľné soli.
6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca satým, že obsahuje zúrúšeRinygpodľa niektorého z nárokov 1 až 4.

? e' d e v/ u q! ~ii/

Je.,, (/t, ^f
7. Ziúéeséft^podlä^'niektorého z nárokov 1 až 4 na použitie ako liečivo.

,4*-/ o f o t e' /e8. 2±účeninaxpddla^niektorého z nárokov 1 až 4 na použitie ako > · ^f ' liečivo na liečenie vysokého krvného tlaku.