CN1239428A - 新颖的n－取代的吡咯烷衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种新颖的N－取代的吡咯烷衍生物，它对平滑肌蕈毒碱受体有高的选择性和强效拮抗作用，它可用来治疗过敏性肠综合征等，其特征在于是通式(1)表示的化合物，其中R表示氢原子、卤原子或低级烷氧基，以及其制备方法。

Description

新颖的N-取代的吡咯烷衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及新颖的N-取代的吡咯烷衍生物，它对平滑肌蕈毒碱受体(而不是心蕈毒碱受体)具有高度的选择性和强效拮抗作用，可用来治疗改变的平滑肌能动性和紧张性，如过敏性肠综合征、憩室病、小便失禁、食管弛缓不能和慢性阻塞性气道病，本发明还涉及该吡咯烷衍生物的制备方法。
背景技术
抗胆碱能剂已经作为治疗过敏性肠综合征的一种药物，但是它没有显著的治疗效果，这部分是由于其缺乏组织选择性。同样，尽管已经公开了有抗平滑肌蕈毒碱受体的选择性拮抗作用的化合物(日本未审查专利公开号平2-282360和平7-149640)，但这些化合物也没有充分解决副作用(如瞳孔开大)。而且，化合物的吡咯烷环碳原子上连接了二苯基烷基部分，该结构与本发明化合物的结构不同，在本发明中，二苯基烷基部分与吡咯烷环的氮原子相连。
本发明的目的是提供一种新颖的N-取代的吡咯烷衍生物，该衍生物对平滑肌蕈毒碱受体有较高的选择性和强效拮抗作用，它可用来治疗过敏性肠综合征等。
通过致力于研究开发对平滑肌蕈毒碱受体有高选择性和强效拮抗作用且瞳孔开大副作用较少的药物，本发明者已经发现以下通式(1)表示的新颖的N-取代的吡咯烷衍生物具有很高的安全性，它可用来治疗过敏性肠综合征等，从而完成了本发明。
即，本发明涉及通式(1)表示的N-取代的吡咯烷衍生物，药学上可接受的盐以及具有至少一种或多种该物质作为有效组分的治疗过敏性肠综合征用的药物，
Figure A9718025700041
其中R指氢原子、卤原子或低级烷氧基。
本发明中通式(1)表示的化合物的药学上可接受的盐指酸加成物，如盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。
本发明中的“低级烷氧基”指有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基、仲己氧基和叔己氧基。
“卤原子”指氟、氯、溴和碘原子。
根据本发明，通式(1)表的化合物可通过下列方法来制得，其中R如上所述。
通式(1)化合物可通过通式(4)表示的化合物水解制得，
Figure A9718025700052
其中R如上所述。
在使用酸催化剂的场合下，水解可在加热下进行，宜在70-110℃下，例如用无机酸如浓硫酸。另一方面，在碱性水解情况下，它可在醇中进行，例如采用碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，它最好是在回流的叔丁醇中用氢氧化钾来进行。
通式(4)化合物也是新颖的化合物，它可通过通式(3)表示的化合物与通式(2)表示的化合物反应来制得，或是通过从通式(3-a)表示的化合物去保护制得的通式(3)化合物的反应来制得。其中X指卤原子；
Figure A9718025700061
其中R如上所述，Boc指叔丁氧羰基。
反应可根据常规方法进行，在无机碱或有机碱存在下使通式(3)化合物与通式(2)化合物反应，或用三氟乙酸处理通式(3-a)化合物的保护基团，然后再与通式(2)化合物反应。
通过通式(3-a)化合物去保护获得的通式(3)化合物可用于下一步骤，而不必分离出去保护的产物。此时，对于碱，诸如三乙胺的有机碱是较佳的。另外，对于溶剂，可采用惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮，但其中N-甲基-2-吡咯烷酮是较佳的。反应宜在室温至200℃下进行，较佳的是在100-150℃下进行。
发明实施的最佳方式
下面将根据具体的实施例来描述本发明，但是本发明不限于这些实施例。另外，关于本发明的化合物，根据吡咯烷环3位不对称碳存在光学异构体，它们全都包括在本发明内。另外，本发明化合物的水合物也同样包括在本发明的范围内。
此外，本发明中所用简称有下列含义。
MS              质谱法
1H-NMR         质子核磁共振谱
NMP             N-甲基-2-吡咯烷酮
FAB MS          快速原子轰击质谱法
实施例1
4-[3-(3-氯苄氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁腈的制备
在20毫升NMP中加入2.54克4-溴-2，2-二苯基丁腈，1.79克3-(3-氯苄氧基)吡咯烷和1.29克三乙胺，使化合物在140℃下搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，在残余物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥萃取物。浓缩有机层，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化残余物，获得1.81克棕色油状目标化合物。
FAB MS：431[M＋H]+
实施例2至4
用实施例1的方法获得下列化合物。
实施例编号     R     FABMS[M＋H]+
    234     H3-Cl(R形)3-Cl(S形)     397431431
实施例5
4-[3-(3-氟苄氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁腈的制备
在冰冷却和搅拌下在2.0克1-叔丁氧羰基-3-(3-氟苄氧基)吡咯烷中加入10毫升三氟乙酸，然后使混合物在0℃下搅拌30分钟，然后蒸馏出过量的三氟乙酸。在残余物中加入2.0克4-溴-2，2-二苯基丁基、2.0克三乙胺和20毫升NMP，使混合物在140℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，在残余物中加入二氯甲烷，然后用水洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化残余物，获得0.53克棕色油状目标化合物。
FAB MS：415[M＋H]+
实施例6至8
用实施例5的方法获得下列化合物。
实施例编号     R FAB MS[M＋H]+
    678     4-Cl4-F3-MeO     431415427
实施例9
4-[3-(3-氯苄氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁酰胺的制备
在1.80克4-[3-(3-氯苄氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁腈中加入1.41克氢氧化钾和15毫升叔丁醇，使混合物回流48小时。将反应混合物倒人冰水中，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化残余物，获得1.57克黄色油状目标化合物。
MS：448(M+)
元素分析(％)为C27H29ClN2O2·1/5H2O
                 C               H               N
计算值           71.65           6.54             6.18
测定值           71.36           6.52             6.17
实施例10至14
用实施例9的方法获得下列化合物。
Figure A9718025700091
实施例编号  R         组成式                 性质     元素分析(％)计算值/测定值C         H        N
  1011121314  H    C27H30N2O2·1/2H2O   非晶形    76.57    7.38     6.6176.89    7.31     6.564-Cl   C27H29ClN2O2·H2O   非晶形    69.44    6.69     6.0069.38    6.58     5.833-F     C27H29FN2O2·H2O   非晶形    71.98    6.94     6.2271.72    6.75     6.234-F     C27H29FN2O2·H2O   非晶形    71.98    6.94     6.2271.93    6.84     6.333-MeO C28H32N2O3·3/2H2O   非晶形    71.31    7.48     5.9471.11    7.15     6.07
实施例15
(R)-4-[3-(3-氯苄氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁酰胺的制备
用实施例3获得的8.93克的(R)-4-[3-(3-氯苄氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁腈，进行实施例9的方法，获得7.88克油状目标化合物。
由于该油在静置后结晶，因此用二异丙基醚对其重结晶，获得白色粉末状晶体的目标化合物。
熔点：91.0-93.0 ℃。
旋转角度：[α]D：-5.1(C＝1.3，MeOH)
元素分析(％)：C27H29ClN2O2·2/5H2O
            C      H      N
计算值    71.09    6.58    6.14
发现值    71.07    6.42    6.12
实施例16
(S)-4-[3-(3-氯苄氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁酰胺的制备
用实施例4获得的460毫克4-[3(S)-(3-氯苄氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁腈，进行实施例9的方法，获得413毫克油状目标化合物。
旋转角度：[α]D：5.1(C＝1.1，MeOH)
元素分析(％)：C27H29ClN2O2·2/5H2O
            C      H     N
计算值    71.09    6.58    6.14
发现值    71.00    6.80    5.92
实验实施例
1.对乙酰胆碱诱导回肠收缩的拮抗作用(体外实验)
击晕Hartley雄性豚鼠并放血处死。取出回肠制得1.5-2厘米的制备物。将该制备物固定在充有Tyrod溶液(28℃)的10毫升器官浴中，溶液中鼓入95％O2/5％CO2。施加到制备物上的最初静止张力为1克，记录等长的肌张力测定值。
根据从10-9M-3×10-6M乙酰胆碱时浓度响应曲线向右偏移程度的Schild曲线测得的pA2，显示出测试药物的作用。
2.对乙酰胆碱诱导瞳孔收缩的拮抗作用(体外实验)
用戊巴比妥钠麻醉日本白色雄兔，放血处死。取出眼球，制得瞳孔括约肌的制备物。将该制备物固定在充Krebs溶液(30℃)的10毫升器官浴中，溶液中鼓人95％O2/5％CO2。施加到制备物上的最初静止张力为0.2克，记录等长的肌张力测定值。
根据从10-6M-10-2M乙酰胆碱时浓度响应曲线向右偏移程度的Schild曲线测得的pA2，显示出测试药物的作用。
3.对乙酰胆碱诱导的心房变时负作用的拮抗作用(体外实验)
击晕Hartley雄性豚鼠并放血处死。取出心脏制得心房制备物。将该制备物固定在注入Krebs-Henseleit溶液(32℃)的10毫升器官浴中，溶液中鼓入95％O2/5％CO2。施加到制备物上的最初静止张力为0.5克，记录等长的肌张力测定值。
根据从10-9M-3×10-6M乙酰胆碱时浓度响应曲线向右偏移程度的Schild曲线测得的pA2，显示出测试药物的作用。
4.在约束应力下排便模型中的抑制效果(体内实验)
采用Wistar株系雄性大鼠。以10mg/kg口服给予测试药物，30分钟后，在乙醚麻醉下将大鼠前腿固定在后侧，给予约束应力。另外，还测定瞳孔的直径(毫米)。
在分开的笼中使其站立1小时后，测定排便水平和瞳孔直径。
从下列公式确定抑制排便率。
Figure A9718025700111
以上结果显示在下表中。
    体外测试     体内测试
       pA2回肠  瞳孔  心房   排便抑制率(％)       瞳孔直径(毫米)约束后立即值  约束后
实施例9    7.6    7.3    6.2         48.9        0.43*   0.45**
*对照0.44，**对照0.48
根据上述所得结果，本发明的化合物表现出非常好的抗胆碱能活性，根据这一作用，它表现出抑制排便水平的效果。另外，本发明化合物还表现出对回肠蕈毒碱受体的选择性比对心蕈毒碱受体更高。
尤其是，其表现出的对于回肠的选择性比对心房要高10倍以上。而且，根据体内测试，表明它尤其对瞳孔的影响较小。
工业实用性
根据上述事实，本发明化合物能有效地治疗过敏性肠综合征等，并可用作组织选择性高、对心脏和瞳孔的副作用较少的药物。

Claims (4)

1.一种通式(1)表示的N-取代的吡咯烷衍生物及其药学上可接受的盐，
Figure A9718025700021
其中R是氢原子、卤原子或低级烷氧基。
2.一种治疗过敏性肠综合征等的药物，它有至少一种或多种通式(1)表示的N-取代的吡咯烷衍生物以及药学上可接受的盐作为有效组分，其中R指氢原子、卤原子或低级烷氧基。
3.一种制备通式(4)表示的化合物的方法，
Figure A9718025700023
其中R指氢原子、卤原子或低级烷氧基，其特征在于使通式(3)表示的化合物与通式(2)表示的化合物反应，其中R如上所述，其中X是卤原子。
4.一种制备通式(I)表示的N-取代的吡咯烷衍生物的方法，
Figure A9718025700031
其中R是氢原子、卤原子或低级烷氧基，其特征在于使通式(4)表示的化合物水解，
Figure A9718025700032
其中R如上所述。
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