FI95027B

FI95027B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-substituoitujen pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI95027B
Application number: FI922345A
Authority: FI
Inventors: Peter Edward Cross; Alexander Roderick Mackenzie
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-12-12
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1995-08-31
Also published as: FI922345A; DE69014901D1; CA2069910A1; FI95027C; FI922345A0; EP0505376B1; IE64205B1; US5340831A; JPH04505927A; DE69014901T2; ES2064771T3; ATE115126T1; PT96144A; EP0505376A1; JPH0678303B2; GR3014907T3; DK0505376T3; WO1991009013A1; IE904463A1; CA2069910C

Description

1 95027

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-substituoitu-jen pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen 3-substi-5 tuoitujen pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat muskariinire-septoriantagonisteja, jotka ovat selektiivisempiä sileän lihaksen muskariinisitoutumispaikkojen kuin sydämen muska-riinisitoutumispaikkojen suhteen, eikä niillä ole lainkaan 10 merkittävää antihistamiinivaikutusta. Siten yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sairauksia, joihin liittyy sileän lihaksen muuttunut motiliteetti ja/tai tonus, ja jollaista voi esiintyä esimerkiksi suolessa, henkitorvessa ja virtsarakossa. Tällaisia sairauksia ovat ärtynyt paksu-15 suoli, umpipussin sairaus, virtsan pidätyskyvyttömyys, ruokatorven sulkijalihasten rentoutumiskyvyttömyys ja krooninen ilmateiden tukkeumasairaus.

Keksinnön kohteena on siten menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-substituoitujen pyrrolidiinijoh-20 dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

Ok-G

' γ-N-c^-y-R1 2 5 .

sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Y on -CH2-, -(CH2)2-, -CH20- tai -(CH2)20-; R on -C0NH2; ja 30 R1 on ryhmä, jolla on kaava: jx: 35 jossa 2 95027 R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta H, Cj-^-alkyy-li, C^C^alkoksi, -(CH2)nOH, halogeeni, syano, -(CH2)nNHR5, -COiCi-C^alkyyli), -S02NH2/ -(CH2)nCONH2 tai - (CH2 )nCOO( Cj-C^alkyyli) ; 5 R5 on C^C^alkyylisulfonyyli; n on 0 tai 1; "Halogeeni" on F, Cl, Br tai I. Alkyyli- ja alkok-siryhmät, joissa on 3 tai 4 hiiliatomia, voivat olla suora- tai haaraketjuisia. Edullisia alkyyli- ja alkoksiryh-10 miä ovat metyyli, etyyli, metoksi ja etoksi.

Rz ja R3 valitaan kumpikin edullisesti toisistaan riippumatta seuraavista: H, halogeeni, syano, C1-C4-alkyy-li, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksikarbonyyli, sulfamoyyli, karbamoyyli, hydroksimetyyli, hydroksi ja -CO(C1-C4-alkyy- 15 li).

Esillä olevilla yhdisteillä on antikolinergistä vaikutusta sekä 3R-muodoissa että 3S-muodoissa, eli yhdisteillä, joilla on R- ja S-stereokemia, vastaavassa järjestyksessä, pyrrolidiinirenkaan 3-asemassa, ja luonnollises-20 ti yhdisteiden (I) 3R,S-(raseemisissa) muodoissa. 3S-muo- dot ovat yleensä vaikuttavimpia.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että

25 saatetaan yhdiste, jolla on kaava II

a jo

30 R

jossa R on kuten edellä määritettiin, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 35 Q-CHj-Y-R1 (III)

II

3 95027 jossa Y ja R1 ovat kuten edellä määritettiin ja Q on poistuva ryhmä, ja tämän jälkeen valinnaisesti muutetaan kaavan I mukainen tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, kuten hyd-rokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, besylaatti-, sitraatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, laktaatti-, ma-10 leaatti-, mesylaatti-, suksinaatti- ja tartraattisuolat. Täydellisempi lista farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista on nähtävissä esimerkiksi julkaisusta Journal of Pharmaceutical Sciences, voi. 66, no. 1, tammikuu 1977, sivut 1 - 19. Nämä suolat voidaan valmistaa tunnetulla 15 tavalla, esim. sekoittamalla liuosta, jossa on vapaa emäs ja happo sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa, ja ottamalla happoadditiosuola talteen joko saostumana tai haihduttamalla liuos.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa muu-20 tamaa reaktiotietä pitkin, kuten seuraavalla tavalla:

Reaktiotie A

Tämä voidaan kuvata seuraavasti:

CkX) c' + Q-CH -Y-R1-^ yhdisteet (I) O- (II) (III) 30

. Y, R ja R1 ovat kuten määritettiin kaavalle I ja Q

on lähtevä ryhmä, esim. Br, Cl, I, C1-C4-alkaanisulfonyy-lioksi (esim. metaanisulfonyylioksi), bentseenisulfonyyli-oksi, tolueenisulfonyylioksi (esim. p-tolueenisulfonyyli-35 oksi) tai trifluorimetaanisulfonyylioksi. Q on edullisesti Cl, Br, I tai metaanisulfonyylioksi.

4 95027

Reaktio suoritetaan tavallisesti siten, että mukana on happoakseptoria, kuten natriumbikarbonaattia, natrium-tai kaliumkarbonaattia, trietyyliamiinia tai pyridiiniä, ja sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonitrii-5 Iissä, lämpötilassa, joka on korkeintaan palautusjäähdy-tyslämpötila. Reaktiolämpötilat, jotka ovat 60 - 120 eC, ovat tavallisesti toivottavia, ja tarkoituksenmukaisinta on suorittaa reaktio palautusjäähdytyslämpötilassa. Jodi on tavallisesti erityisesti sopiva lähtevä ryhmä, mutta 10 koska lähtöaineita (III) on joskus helpointa saada klorideina, reaktio voidaan suorittaa myös siten, että käytetään yhdistettä (III) kloridina, mutta jodidin, kuten natrium- tai kaliumjodidin läsnä ollessa. Edullisessa menetelmässä yhdisteitä (II) ja (III) kuumennetaan yhdessä 15 palautusjäähdytyslämpötilassa asetonitriilissä kaliumkarbonaatin tai natriumbikarbonaatin läsnä ollessa. Tuote (I) voidaan eristää ja puhdastaa tunnetulla tavalla.

Edullisesti käytetään lähtöaineiden (II) 3R,S-, 3R-tai 3S-muotoja, jotta saadaan tuotteen 3R,S-, 3R- tai 3S-20 muodot.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan saada tunnetuilla menetelmillä, kuten menetelmillä, jotka on kuvattu seuraavassa valmistuksia koskevassa osassa. Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä, . 25 joita voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Kunkin esimerkeissä käytetyn uuden kaavan III mukaisen lähtöaineen valmistus on kuitenkin kuvattu seuraavassa valmistuksia koskevassa osassa.

Reaktiotie B

30 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on -C0NH2, ·' voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaavia nitriilejä, esim. käyttäen väkevän mineraalihapon vesiliuosta (tavallisesti väkevän H2S04:n vesiliuosta).

Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti siten, että 35 käytetään väkevän rikkihapon vesiliuosta, edullisesti 80 -90 % rikkihappoa ja edullisimmin 90 % H2S04:a, kuumentaen 11 s 95027 esim. 80 - 110 °C:ssa ja edullisimmin noin 100 *C:ssa.

Tuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa tunnetuilla menetelmillä. Luonnollisesti kaikki R^ssä olevat syanosubs-tituentit voidaan hydrolysoida karbamoyyliksi tai karbok-5 siksi, kaikki alkanoyylioksisubstituentit hydroksisiksi ja kaikki alkoksikarbonyylisubstituentit karboksiksi.

Jotkut kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R1 on substituoitu fenyyliryhmä, voidaan muuttaa muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi seuraavasti: 10 (a) Kun R on -C0NH2, fenyyliryhmässä oleva -C02( C1-C4-alkyyli)substituentti voidaan selektiivisesti pelkistää -CH20H:ksi. Litiumalumiinihydridi on sopivin pelkistin. Reaktio suoritetaan tavallisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. eetterissä, lämpötilassa, joka 15 on 0 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä. Tavallisesti on tarkoituksenmukaisinta käyttää lähtöainetta sen metyylies-terin muodossa.

(b) Fenyyliryhmässä oleva hydroksisubstituentti voidaan muuttaa -0C0(C^-C^-alkyyli)ksi asyloimalla, käyt-20 täen C^-C^-alkanoyylikloridia tai -bromidia, tai alkanoan-hydridiä, jonka kaava on -(Cj-C^-alkyyli.CO^O. Happoaksep-torin läsnäolo on edullista. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötila, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. dioksaanissa.

. 25 (c) Fenyyliryhmässä oleva -CO(C1-C4-alkyyli)substi- tuentti voidaan pelkistää substituentiksi, jonka kaava on -CH(0H)(Cj-C^-alkyyli). Sopiva pelkistin on natriumboori-hydridi. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on 0 eC:n ja huoneenlämpötilan välillä, sopivassa 30 orgaanisessa liuottimessa, esim. metanolissa.

! (d) Kun R on -C0NH2, -(CH^COOCCj-C^-alkyylDsubsti- tuentti, edullisesti sellainen, jossa alkyyliryhmä on metyyli, voidaan muuttaa -(CH2)nCONR6R7:ksi reaktiolla ammoniakin tai sopivan amiinin, R6R7NH:n kanssa. Kun R6 ja R7 35 ovat kumpikin H, ammoniakin vesiliuoksen (0,880) käyttö on tavallisesti tarkoituksenmukaisinta, vaikka reaktio voi- 6 95027 daan suorittaa siten, että käytetään ammoniakkia orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa, tai pelkästään ammoniakkia suljetussa astiassa. Reaktio metyy-liamiinin kanssa suoritetaan tarkoituksenmukaisemmin eta-5 nolissa. Vaikka joissakin tapauksissa reaktio voi edetä tyydyttävällä nopeudella huoneenlämpötilassa, kuumentaminen korkeintaan 120 °C:seen, edullisesti 60 - 100 °C:seen, on yleensä välttämätöntä. Haihtuvien amiinien tapauksessa reaktio on parasta suorittaa suljetussa astiassa.

10 (e) Hydroksisubstituentti voidaan muuttaa Ci-C4-al- koksiksi ensin reaktiolla emäksen, kuten kaliumkarbonaatin kanssa, ja sitten reaktiolla C1-C4-alkyylijodidin tai -bro-midin kanssa. Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten dioksaanissa tai asetonissa, ja edullisesti pa- 15 lautusjäähdytyslämpötilassa.

(f) Fenyyliryhmässä oleva hydroksimetyyli- tai hyd-roksietyylisubstituentti voidaan muuttaa -CH2NR4R5:ksi tai -(CH2)2NR4R5:ksi ensin reaktiolla tionyylikloridin kanssa ja sitten reaktiolla ammoniakin tai sopivan amiinin, R4R5NH:n 20 kanssa, ja R4 ja R5 ovat H tai C^-C^-alkyyli. Reaktio tionyylikloridin kanssa suoritetaan tavallisesti kuumentaen, edullisesti palautusjäähdytyslämpötliassa, liuottimessa, kuten metyleenikloridissa. Reaktio ammoniakin tai amiinin kanssa suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten etano- 25 lissa, ja kuumentaminen, esim. palautusjäähdytyslämpöti-lassa, saattaa olla välttämätöntä.

(g) Kun R on -C0NH2, -COiC^-C^-alkyyli)substituentti voidaan muuttaa -C(OH) (Cj-C^-alkyyli )2-substituentiksi reaktiolla Cj^-^-alkyylilitiumin tai Ci-C4-alkyylimagnesiumbro- 30 midin, -kloridin tai -jodidin kanssa (esim. metyylilitium, ’ metyylimagnesiumbromidi, metyylimagnesiumjodidi tai metyy- limagnesiumkloridi). Reaktio suoritetaan yleensä liuottimessa, kuten eetterissä, lämpötilassa, joka on 0 °C:sta huoneenlämpötilaan ja 35 (h) Jodisubstituentti voidaan muuttaa C1-C4-alkoksi- karbonyyliksi reaktiolla, joka suoritetaan tavallisesti li 7 95027 huoneenlämpötilassa, hiilimonoksidin kanssa C1-C4-alkano-lissa, jossa on emästä [esim. kaliumkarbonaattia] ja pal-ladium(II)katalyyttiä [esim. bis(trifenyylifosfiini)palla-dium(II)kloridia].

5 Yhdisteiden selektiivisyys muskariinireseptorianta- gonisteina voidaan mitata seuraavasti:

Uroskoekaniineja tapetaan, ja sykkyräsuoli, henki-torvi, virtsarakko ja oikea eteinen poistetaan, suspensoi-daan fysiologiseen suolaliuokseen lepojännitykseen, joka 10 on 1 g, 32 °C:seen, ja ilmastetaan 95 % 02:lla ja 5 % C02:lla. Sykkyräsuolen, virtsarakon ja henki torven supistumiset tallennetaan, käyttäen isotonista (sykkyräsuoli) tai isometristä anturia (virtsarakko ja henkitorvi). Spontaanisti lyövän oikean eteisen supistusten lukumäärä johde-15 taan isometrisesti tallennetuista supistumisista.

Annos-vastekäyrät joko asetyylikoliinille (sykkyräsuoli) tai karbakolille (henkitorvi, virtsarakko ja oikea eteinen) määritetään käyttäen 1-5 minuutin kosketus-aikaa kullekin agonistiannokselle, kunnes saadaan maksimi-20 vaste. Elinhaude kaadetaan pois ja täytetään uudelleen fysiologisella suolaliuoksella, jossa on pienin annos koe-yhdistettä. Koeyhdisteen annetaan tasapainottua kudoksen kanssa 20 minuutin ajan ja agonistin annos-vastekäyrää toistetaan, kunnes saadaan maksimivaste. Elinhaude kaade-25 taan pois ja täytetään uudelleen fysiologisella suolaliuoksella, jossa on toinen konsentraatio koeyhdistettä, ja edellä oleva menetelmä toistetaan. Kullakin kudoksella arvioidaan tavallisesti neljä koeyhdisteen konsentraatio-ta.

30 Koeyhdisteen konsentraatio, joka kaksinkertaistaa ·’ agonistikonsentraation, joka tarvitaan aikaan saamaan al kuperäinen vaste, määritetään (pA2-arvo - Arunlakshana ja Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48 - 58). Muska-riinireseptoriantagonistien kudosselektiivisyys määrite-35 tään edellä olevia analyyttisiä menetelmiä käyttäen.

Vaikutus agonistilla aiheutettua keuhkoputken supistumista tai suolen tai virtsarakon supistuvuutta vas- β 95027 taan verrattuna muutoksiin sydämen lyöntinopeudessa, määritetään nukutetuissa koirissa. Suun kautta annetun yhdisteen vaikutusta arvioidaan tajuissaan olevilla koirilla, määrittämällä yhdisteen vaikutukset esimerkiksi sydämen 5 lyöntinopeuteen, pupillin halkaisijaan ja suolen motili-teettiin.

Yhdisteen affiniteettia muihin kolinergisiin sitoutumiskohtiin arvioidaan hiiressä sen jälkeen, kun sille on annettu yhdistettä suonensisäisesti tai vatsakalvoon. Si-10 ten annos, joka kaksinkertaistaa pupillin koon, määritetään yhtä lailla annokseksi, joka estää 50 % syljeneritys-ja vapinavasteet, jotka on saatu aikaan antamalla suonensisäisesti oksotremoriinia.

Annettaessa ihmiselle parannettaessa tai ennaltaeh-15 käistäessä sairauksia, joihin liittyy sileän lihaksen muuttunutta motiliteettia ja/tai tonusta, kuten ärtynyttä paksusuolta, umpipussin sairautta, virtsan pidätyskyvyttö-myyttä, ruokatorven sulkijalihasten rentoutumiskyvyttö-myyttä ja kroonista ilmateiden tukkeumasairautta, suun 20 kautta annettavat yhdisteiden annostukset ovat tavallisesti 3,5 - 350 mg päivittäin keskivertoaikuispotilaalle (70 kg). Siten tyypilliselle aikuispotilaalle, yksittäiset tabletit tai kapselit sisältävät tavallisesti 1 - 250 mg vaikuttavaa yhdistettä, sopivassa farmaseuttisesti hyväk-. 25 syttävässä vehiikkelissä tai kantaja-aineessa, ja ne anne taan yksistään tai moniannoksina, kerran tai useampia kertoja päivässä. Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettavat annostukset ovat tavallisesti 0,35 - 35 mg haluttua yksittäistä annosta kohden. Käytännössä lääkäri määrittää 30 todellisen annostuksen, joka on sopivin yksittäiselle potilaalle, ja se riippuu tietyn potilaan iästä, painosta ja vasteesta. Edellä olevat annostukset ovat esimerkkejä keskivertotapauksista, mutta luonnollisesti voi olla yksittäisiä tapauksia, joissa suuremmat tai pienemmät annostus-35 rajat ovat paikallaan, ja tällaiset annostukset kuuluvat tämän keksinnön suojapiiriin.

Il 9 95027

Annettaessa ihmiselle, kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa yksistään, mutta tavallisesti ne annetaan seoksena farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka kantaja-aine on valittu aiotun antamistavan ja farmaseuttisen 5 peruskäytännön mukaan. Esimerkiksi ne voidaan antaa suun kautta sellaisten tablettien muodossa, jotka sisältävät apuaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina tai ovaalin muotoisina tabletteina joko yksistään tai seoksena apuaineiden kanssa, tai sellaisten eliksiirien 10 tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Ne voidaan injisoida ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, esimerkiksi suonensisäisesti, lihakseen tai ihon alle. Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, niitä on parhainta käyttää sellaisten steriilien liuosten 15 muodossa, jotka voivat sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi suoloja tai glukoosia, jotta liuoksesta saadaan isotoninen veren kanssa.

Keksinnön mukaisesti saatavasta yhdisteestä voidaan valmistaa farmaseuttinen koostumus, joka käsittää kaavan 20 I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimen-timen tai kantaja-aineen kanssa.

Keksinnön mukaisesti saatavaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa 25 voidaan käyttää lääkkeenä, erityisesti hoidettaessa ärtynyttä paksusuolta.

Keksinnön mukaisesti saatavaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa käytetään valmistettaessa lääkettä, jolla hoidetaan sai-30 rauksia, joihin liittyy sileän lihaksen muuttunutta moti-. liteettia ja/tai tonusta, ja tällaisia sairauksia ovat ärtynyt paksusuoli, umpipussin sairaus, virtsan pidätyskyvyttömyys, ruokatorven sulkijalihasten rentoutumiskyvyttö-myys ja krooninen ilmateiden tukkeumasairaus.

35 Keksintöä voidaan soveltaa menetelmään, jolla hoi detaan ihmistä parannettaessa tai ennalta ehkäistäessä 10 95027 sairautta, johon liittyy sileän lihaksen muuttunutta moti-liteettia ja/tai tonusta, kuten ärtynyttä paksusuolta, jossa menetelmässä annetaan mainitulle ihmiselle tehokas määrä kaavan 1 mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttises-5 ti hyväksyttävää suolaa tai koostumusta.

Seuraavat esimerkit, jossa kaikki lämpötilat ovat eC:na, valaisevat keksintöä:

Esimerkki 1 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-1-(4-10 metaanisulfonamidofenetyyli)pyrrolidiinin valmistus

H

CONH m -'-V . ψ-ο'"" 0

NaHCC>3 CH^CN

VK

l 20 C0NH2 ^rNsv/NS02CH3

Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife-25 nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,5 g - katso valmistus 8), • · H- [4— (2-metaanisul£onyylioksietyyli )fenyyli]metaanisulfon-amidia (0,5 g - katso valmistus 12), natriumbikarbonaattia (0,5 g) ja asetonitriiliä (20 ml), kuumennettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Jäähtyessään huoneen-30 lämpötilaan, siihen lisättiin vettä (60 ml) ja se uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloori-metaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin pylväskromato-grafioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, 35 jossa oli metanolia (2 % - korkeintaan 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, 11 “ 95027 jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,1 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 60,61; H 6,29; N 8,41; 5 Lasketut arvot yhdisteelle C27H31N303S.3/2 H20.% CH2C12: C 60,47; H 6,62; N 7,90.

1H-NMR (d6 DMSO + CF3C02D) 6 = 7,45 - 7,10 (m, 14H); 4,00 - 3,70 (m, 2H); 3,50 - 3,25 (m, 3H); 3,20 - 3,05 (m, 1H); 3,00 - 2,70 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,65 - 2,30 (m, 1H); 10 2,20 - 2,10 (m, 1H); 1,70 - 1,40 (m, 1H) ppm.

Esimerkki 2 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli) -1-(3,4-dimetyylifenetyyli)pyrrolidiinin valmistus CONH ru ΓΎ LV" + CH3

20 K2C03 CH CM

C0N,I2

Hi 25 kV 3

Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife-nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,5 g - katso valmistus 8), 3,4-dimetyylifenyylibromidia (0,4 g - katso valmistus 18), 30 vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,5 g) ja asetonitriiliä (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin vettä (80 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 70 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin 35 (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista 12 95027 öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metano-lia (0 % - korkeintaan 4 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin ot-5 sikon yhdiste öljynä, saanto 0,22 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 78,21; H 7,57; N 6,65;

Lasketut arvot yhdistelle C2eH32N20.H20: C 78,09; H 7,95; N 6,51.

10 1H-NMR (CDClj) 6 = 7,45 - 7,15 (m, UH); 7,10 - 6,90 (m, 3H); 5,40 - 5,30 (brs, 1H); 3,60 - 3,45 (m, 2H); 3,00 - 2,40 (m, 7H), 2,25 (s, 6H); 2,10 - 1,95 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 3 15 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-1-(4- fluorifenetyyli)pyrrolidiinin valmistus

F

C0NH,

, XX

20 + Br

VK

. 25 F

conh2

Ph 30 Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife- nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,5 g - katso valmistus 8), 4-fluorifenetyylibromidia (0,36 g - katso J.A.C.S., 63, 602 (1941)), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,5 g) ja asetonitriiliä (15 ml), kuumennettiin palautusjäähdytys-35 lämpötilassa kaksi tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpöti- li 13 95027 laan, siihen lisättiin vettä (70 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaa-niuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin lasia, joka puhdistettiin pylväskromatogra-5 fioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (2 % - korkeintaan 4 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä lasina, saanto 0,056 g.

10 Analyysi %:

Saadut arvot: C 76,19; H 6,76; N 7,05;

Lasketut arvot yhdisteelle C26H27FN20.% H20; C 75,88; H 6,86; N 6,81.

1H-NMR (CDClj) δ = 7,60 - 6,90 (m, 15H); 5,45 - 5,30 (brs, 15 1H); 3,55 - 3,40 (m, 1H); 2,95 - 2,45 (m, 8H); 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 4 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-1-(3-metyylifenetyyli)pyrrolidiinin valmistus 20

C0NH

25

K2C03 CH3CN

VK

conh2

30 jCjL

Ph I

Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife-nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,5 g - katso valmistus 8), 35 3-metyylifenetyylibromidia (0,36 g - katso J. Ind. Chem.

Soc., 40, 327 (1963)), vedetöntä kaliumkarbonaattia 14 95027 (0,5 g) ja asetonitriiliä (10 ml), kuumennettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa neljä tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin vettä (60 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloori-5 metaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin pylväskromato-grafioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (2 % - korkeintaan 4 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, 10 jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, saanto 0,17 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 79,76; H 7,48; N 7,04;

Lasketut arvot yhdisteelle C27H30N2O.% H20: C 79,56; H 7,66; N 6,87.

15 1H-NMR (CDC13) δ = 7,95 - 7,75 (brs, 1H), 7,50 - 7,10 (m, 11H); 7,05 - 6,90 (m, 3H); 5,35 - 5,25 (brs, 1H); 3,50 - 3,40 (m, 1H); 3,00 - 2,65 (m, 7H); 2,55 - 2,40 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 5 20 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-1-(4- sulfamoyylifenetyyli)pyrrolidiinin valmistus C0NH2 ^V02NH2 --¾. . .^Or 25

NaHC03 CH3CN

C0NH2 S°2NHZ 30

Ph I fT

Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife-nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,3 g - katso valmistus 8), 4-sulfamoyylifenetyylikloridia (0,23 g - katso J. Pharm.

35 Pharmacol., lj>, 541 (1964)), natriumbikarbonaattia (0,4 g) ja asetonitriiliä (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdy- li is 95027 tyslämpötilassa kaksi tuntia. Lisättiin vielä natriumbikarbonaattia (1 g), sen jälkeen kaliumjodidia (0,2 g), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, siihen lisättin 5 vettä (60 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin lasia, joka puhdistettiin pylväskromatografroimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia 10 (0 % - korkeintaan 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,11 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 60,24; H 5,76; N 7,78; 15 Lasketut arvot yhdisteelle C26H29N303S. H20. ½ CH2C12: C 60,73; H 6,15; N 8,01.

^-NMR (CDC13) δ = 7,70 (d, 2H); 7,40 - 7,20 (m, 13H); 7,15 (brs, 1H); 7,00 (brs, 1H); 5,75 (s, 1H); 3,70 - 3,60 (m, 1H); 2,95 - 2,85 (m, 1H); 2,70 - 2,35 (m, 6H); 2,00 - 1,85 20 (m, 2H); 1,60 - 1,45 (m, 1H) ppm.

Esimerkki 6 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-1-(3-fenyylipropyyli)pyrrolidiinin valmistus , - ^ QT^- L/h K,CO. ch3cn

'V

30 COHHj

Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife-35 nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,3 g - katso valmistus 8), l-bromi-3-fenyylipropaania (0,22 g), vedetöntä kaliumkar- is 95027 bonaattia (0,4 g) ja asetonitriiliä (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin vettä (40 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt di-5 kloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin pylväs-kromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (2 % - korkeintaan 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin 10 tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, saanto 0,19 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 75,31; H 7,04; N 6,66;

Lasketut arvot yhdisteelle C27H30N2O.H20.1/5 CH2C12: 15 C 75,35; H 7,52; N 6,46.

^-NMR (CDC13) δ = 7,40 - 7,00 (m, 17H); 3,80 - 3,65 (m, 1H); 3,10 - 2,90 (m, 1H); 2,70 - 1,80 (m, 8H); 1,70 - 1,50 (m, 3H) ppm.

Esimerkki 7 20 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-1-(4- syanofenetyyli)pyrrolidiinin valmistus

CONH

K2C03 Ct^CN

'V

C0NH

30 JLJ

Ph ''T

Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli Jpyrrolidiinia (0,6 g - katso valmistus 8), 35 4-syanofenetyylibromidia (0,45 g - katso valmistus 13), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,5 g) ja asetonitriiliä

II

17 95027 (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 1,5 tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin vettä (60 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin 5 (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumia, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 % - korkeintaan 6 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin ot-10 sikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,25 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 79,38; H 6,86; N 9,58;

Lasketut arvot yhdisteelle C27H27N30: C 79,18; H 6,64; N 10,26.

15 1H-NMR (CDC13) δ = 7,65 - 7,55 (d, 2H); 7,45 - 7,15 (m, 12H); 6,90 - 675 (brs, 1H); 5,55 - 5,45 (brs, 1H); 3,60 - 3,45 (m, 1H); 2,90 - 2,50 (m, 8H); 2,15 - 1,90 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 8 20 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-1-(4- karbamoyylifenetyyli)pyrrolidiinin valmistus o 25 w • ·

K2C03 ca CN

\l· o C0NI12 30 P,>k-X jQj N"2

Ph I

·· Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife- nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,3 g - katso valmistus 8), 4-karbamoyylifenetyylibromidia (0,25 g - katso valmistus 35 13), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,4 g) ja asetonitrii- liä (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 18 95027 viisi tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin vettä (40 ml) ja syntynyt seos uutettiin dikloori-metaanilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 5 keltaista vaahtoa, joka puhdistettiin pylväskromatogra-fioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 % - korkeintaan 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, 10 saanto 0,13 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 72,06; H 6,69; N 8,55;

Lasketut arvot yhdisteelle C27H29N302.1/3 CH2C12: C 72,01; H 6,56; N 9,21.

15 1H-NMR (CDClj) δ = 7,80 - 7,70 (d, 2H); 7,50 - 7,20 (m, 13H); 6,25 - 6,05 (brs, 1H); 5,85 - 5,65 (brs, 1H); 5,60 - 5,50 (brs, 1H); 3,55 - 3,40 (m, 1H); 2,95 - 2,65 (m, 7H); 2,55 - 2,45 (m, 1H); 2,05 - 1,95 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 9 . 20 3-(R,S)-(l-karbamoyyli-l,l-difenyylimetyyli)-l-(3- fenoksipropyyli)pyrrolidiinin valmistus C0NH2 : - :¾. . or~* K2C03 CH3CN 30 C0NH_ >So—^ 11 35 « 95027

Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife-nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,3 g - katso valmistus 8), 3-fenoksipropyylibromidia (0,24 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,4 g) ja asetonitriiliä (10 ml), kuumennettiin 5 palautusjäähdytyslämpötilassa viisi tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin vettä (40 ml) ja syn-tynyt seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väke-vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistet-10 tiin pylväskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 % - korkeintaan 7 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väke-vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,23 g.

15 Analyysi %:

Saadut arvot: C 74,94; H 7,11; N 6,41;

Lasketut arvot yhdisteelle C27H30N202.H20: C 74,97; H 7,45; N 6,47.

XH-NMR (CDClj) 6 = 7,50 - 7,20 (m, 13H); 7,00 - 6,95 (t, 20 1H); 6,95 - 6,85 (d, 2H); 5,70 - 5,60 (brs, 1H); 4,05 - 3,95 (t, 2H); 3,70 - 3,55 (m, 1H); 3,05 - 2,85 (m, 2H); 2,85 - 2,60 (m, 4H); 2,25 - 1,95 (m, 4H) ppm.

Esimerkki 10 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-1-25 (3,4-dikloorifenetyyli)pyrrolidiinin valmistus • · p>Si> * „^ΧΧα 30

K2C03 CH3CN

c°nh2 20 95027

Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife-nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,3 g - katso valmistus 8), 3,4-dikloorifenetyylibromidia (0,27 g - katso valmistus 14), vedetöntä kaliumakarbonaattia (0,4 g) ja asetonitrii-5 liä (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa neljä tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, siihen li sättiin vettä (40 ml) ja syntynyt seos uutettiin dikloori-metaanilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 10 vaahtoa, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla pii dioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli meta-nolia (0 % - korkeintaan 7 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,22 g.

15 Analyysi %:

Saadut arvot: C 70,41; H 6,05, N 5,82;

Lasketut arvot yhdisteelle C26H26C120.H20: C 70,13; H 6,33; N 6,29.

XH-NMR (CDC13) δ = 7,45 - 7,05 (m, 13H); 7,05 - 7,00 (d, 20 1H); 5,55 - 5,40 (brs, 1H); 3,50 - 3,45 (m, 1H); 2,90 - 2,45 (m, 8H); 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 11 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli )-1-(4-metoksikarbonyy1i fenetyy1i)pyrroiidiinin valmistus 25 • · o 30

K2C03 ClijCN

o COM4 ph I γ |J OMe 35 Ph 21 95027

Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife-nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,6 g - katso valmistus 8), 4-metoksikarbonyylifenetyylibromidia (0,53 g - katso valmistus 15), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,5 g) ja aseto-5 nitriiliä (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti- lassa 1,5 tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin vettä (60 ml) ja syntynyt seos uutettiin dikloo-rimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuut-teet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin 10 saatiin kumia, joka puhdistettiin pylväskromatografioimal- la piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (2 % - korkeintaan 6 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 15 0,44 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 75,34; H 7,04; N 6,19;

Lasketut arvot yhdisteelle C28H30N2O3.1/20 CH2C12: C 75,27; H 6,77; N 6,27.

20 1H-NMR (CDC13) δ = 8,00 - 7,95 (d, 2H); 7,55 - 7,15 (m, 13H); 5,35 - 5,25 (brs, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,55 - 3,40 (m, 1H); 2,95 - 2,65 (m, 7H); 2,55 - 2,45 (m, 1H); 2,05 - 1,90 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 12 25 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-1-(2- • · fenoksietyyli)pyrrolidiinin valmistus C0NH2 30 F"L> *

K2C03 CH3CN

Ί' C0NH2 22 · 95027

Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife-nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,25 g - katso valmistus 8), 2-fenoksietyylibromidia (0,18 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,3 g) ja asetonitriiliä (10 ml), kuumennettiin 5 palautusjäähdytyslämpötilassa 1,5 tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin vettä (60 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt di-kloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahtoa, joka puhdistettiin pylväs-10 kromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorime taanilla, jossa oli metanolia (0 % - korkeintaan 6 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin väritöntä vaahtoa, saanto 0,18 g.

15 Analyysi %:

Saadut arvot: C 76,71; H 6,97; N 7,03;

Lasketut arvot yhdisteelle C26H28N202.1/10 CH2C12: C 76,50; H 6,91; N 6,85.

1H-NMR (CDC13) δ = 7,60 - 7,20 (m, 13H); 7,00 - 6,90 (t, 20 1H); 6,85 (d, 2H); 5,65 - 5,55 (brs, 1H); 4,10 - 4,00 (t, 2H); 3,60 - 3,45 (m, 1H); 3,00 - 2,60 (m, 6H); 2,10 - 1,95 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 13 3—(S)—(—)—(1-karbamoyyli-l-difenyylimetyyli)-1-25 (3,4-dimetoksifenetyyli)pyrrolidiinin valmistus • · ^ jOMe c°nh2 + ci 30

K2C03 ki, CH3CN

vl· CONH-

35 XX

Ph 0Me

II

23 95027

Seosta, jossa oli 3-(S)-( + )-(1-karbamoyyli-l,1-di-fenyylimetyyli)pyrrolidiini-L-(+)-tartraattia (0,4 g -katso valmistus 10), 3,4-dimetoksifenetyylikloridia (0,21 g - katso Org. Prep. Proced. Int., 10, 267, (1978)), 5 vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,3 g), kaliumjodidia (0,17 g) ja asetonitriiliä (10 ml), kuumennettiin palau-tusjäähdytyslämpötilassa 18 tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin vettä (25 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt dikloori-10 metaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumia, joka puhdistettiin pylväskromato-grafioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 % - korkeintaan 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, 15 Jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,21 g, [a]2® = -19,6" (c 1,0, CH2C12).

Analyysi %:

Lasketut arvot: C 72,94; H 6,99; N 6,24;

Lasketut arvot yhdisteelle C20H32N2O3.1/4 CH2C12: 20 C 73,07; H 6,98; N 6,04.

1H-NMR (CDC13) δ = 7,80 - 7,20 (m, UH); 6,85 - 6,70 (m, 3H); 5,40 - 5,30 (brs, 1H); 3,90 (s, 6H); 3,55 - 3,45 (brs, 1H); 3,00 - 2,65 (m, 8H); 2,10 - 1,90 (brm, 2H) ppm. Esimerkki 14 25 3-(S)-(-)-(l-karbamoyyli-l, 1-dif enyylimetyyli )-1- • ·

(4-hydroksimetyylifenetyyli)pyrrolidiinin valmistus 30 H

K2C03 CH3CH

C0NH,

l 2 V II OH

35 ^ PI, 24 95027

Seosta, jossa oli 3-(S)-(+)-(l-karbamoyyli-l,l-di-fenyylimetyyli)pyrrolidiini-L-(+)-tartraattia (0,4 g -katso valmistus 10), 4-hydroksimetyylifenetyylibromidia (0,2 g - katso US-A-4 595 690), vedetöntä kaliumkarbonaat-5 tia (0,2 g) ja asetonitriiliä (10 ml), kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 15 tuntia. Seoksen jäähtyessä huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin vettä (20 ml) ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 20 ml), uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja 10 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahtoa. Vaahto puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 % -korkeintaan 6 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yh-15 diste värittömänä vaahtona, saanto 0,2, [afp = -26,1" (c 1,0, CH2C12).

Analyysi %:

Saadut arvot: C 76,22; H 7,38; N 6,38;

Lasketut arvot yhdisteelle C27H30N202.1/2 H20.1/3 Pri20: 20 C 75,62; H 7,75; N 6,12.

XH-NMR (CDC13) 6 = 7,80 - 7,10 (m, 16H); 5,50 - 5,35 (brs, 1H); 4,65 (s, 2H); 3,55 - 3,40 (m, 1H); 2,95 - 2,40 (m, 8H); 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 15 25 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-1-fe- 1 » netyylipyrrolidiinin valmistus

γλΧ /.jO

I kH + Br 30 • ·

K2C03 CH3CN

35 kj01™2 n

Ph

II

25 95027

Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife-nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,6 g - katso valmistus 8), fenetyylibromidia (0,4 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,6 g) ja asetonitriiliä (20 ml), kuumennettiin palautus-5 jäähdytyslämpötilassa 1,25 tuntia. Seos jaettiin 10 % kaliumkarbonaatin vesiliuoksen (20 ml) ja dikloorimetaanin (50 ml) kesken, kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloori-metaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, 10 jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin pylväskromato-grafioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 % - korkeintaan 4 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahtoa, joka kiteytettiin di-isopropyyli-15 eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, saanto 0,21 g, s.p. 124 - 129 eC.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 81,13; H 7,51; N 7,07;

Lasketut arvot yhdisteelle C26H28N20: 20 C 81,21; H 7,34; N 7,29.

1H-NMR (CDClj) δ = 8,00 -7,80 (brs, 1H); 7,50 - 7,10 (m, 15H); 5,30 - 5,10 (brs, 1H); 3,50 - 3,35 (m, 1H); 3,00 -2,65 (m, 7H); 2,50 - 2,35 (m, 1H); 2,10 - 1,85 (m, 2H) ppm.

25 Esimerkki 16 ' 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-1-(4- metyylifenetyyli)pyrrolidiinin valmistus Γ COHH, ^γ0Η3 30 Γ" IQ" ^

K2C°3 CU CN

VK

c°hu2 35 nvj f y

Pii J

26 95027

Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife-nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,6 g - katso valmistus 8), 4-metyylifenetyylibromidia (0,44 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,6 g) ja asetonitriiliä (20 ml), kuumennettiin 5 palautusjäähdytyslämpötilassa 1,25 tuntia. Seos jaettiin 10 % kaliumkarbonaatin vesiliuoksen (10 ml) ja dikloorime-taanin (20 ml) kesken, kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt di-kloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyh-10 jössä, jolloin saatiin kumia, joka puhdistettiin pylväs-kromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 % - korkeintaan 6 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä 15 vaahtona, saanto 0,32 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 80,28; H 7,80; N 6,62;

Lasketut arvot yhdisteelle C27H30N20.1/4 H20: C 80,45; H 7,63; N 6,95.

20 ^-NMR (CDC13) δ = 7,95 - 7,70 (brs, 1H); 7,50 - 7,15 (m, 10H); 7,15 - 7,00 (ABq, 4H); 5,45 - 5,30 (brs, 1H); 3,50 - 3,40 (m, 1H); 3,00 - 2,65 (m, 7H); 2,55 - 2,40 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,05 - 1,90 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 17 25 (A)3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-1- • * (4-kloorifenetyyli)pyrrolidiinin valmistus COWL ci I ira + Br 30

K2C03 CILjCN

\K

C0NH ^ Cl 35 fcl Z Jj

Ph li 27 95027

Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dife-nyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,6 g - katso valmistus Θ), 4-kloorifenetyylibromidia (0,46 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,6 g) ja asetonitriiliä (20 ml), kuumennettiin 5 palautusjäähdytyslämpötilassa 1,25 tuntia. Seos jaettiin 10 % kaliumkarbonaatin vesiliuoksen (10 ml) ja dikloorime-taanin (30 ml) kesken, kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt di-kloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgSO«) ja väkevöitiin tyh-10 jössä, jolloin saatiin vaahtoa, joka puhdistettiin pylväs-kromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 % - korkeintaan 6 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, saanto 15 0,43 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 74,14; H 6,58; N 6,33;

Lasketut arvot yhdisteelle C26H27C1N20: C 74,53; H 6,50; N 6,69.

• 20 1H-NMR (CDClj) δ = 7,50 - 7,05 (m, 1H); 5,50 - 5,40 (brs, 1H); 3,55 - 3,40 (m, 1H); 2,95 - 2,45 (m, 8H); 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.

(B) Vastaavalla menetelmällä, lähtien 3-(S)-(-)-(1-karbamoyyli-1,1-difenyylimetyyli)pyrrolidiinista (0,64 g -25 katso valmistus 10B), saatiin 3-(S)-(-)-(1-karbamoyyli- >· 1,1-difenyylimetyyli)-1-(4-kloorifenetyyli)pyrrolidiinia, saanto 0,2 g, [a]2* = -7,4e (c 1,0, CH2C12).

. ♦ 28 95027

Esimerkki 18 3- (S) - (1-karbamoyyli-l, 1-difenyylimetyyli) -1- [2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]pyrrolidiinin valmistus

Ph f0NH2

5 'vl _ -- OH

K,CO. CH.CN

10 2 3 3 \l· C0NH2 fY™ 15 H '-'

Seosta, jossa oli 3-(S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyy-limetyyli)pyrrolidiinia (0,1 g - katso valmistus 10B), 4-hydroksifenetyylibromidia (0,072 g), vedetöntä kalium-20 karbonaattia (0,15 g) ja asetonitriiliä (2 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 45 minuuttia. Jäähtyes-sään seos jaettiin dikloorimetaanin (5 ml) ja 10 % kalium-karbonaatin vesiliuoksen (10 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen dikloorimetaanilla 25 (2 x 5 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahtoa, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väke-30 vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,035 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 72,91; H 6,61; N 6,54;

Lasketut arvot yhdisteelle C26H2eN202.H20.0,15 CH2C12: 35 C 72,82; H 7,04; N 6,49.

Il 29 95027 ^-NMR (CDC13) 6 = 7,60 - 7,10 (m, 12H), 7,00 - 6,90 (d, 2H), 6,80 - 6,70 (d, 2H), 5,75 - 5,60 (brs, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 2H), 2,85 - 2,60 (m, 5H), 2,15 - 1,90 (m, 2H) ppm.

5 Esimerkki 19 3- (S)-(1-karbamoyyli-l,l-difenyylimetyyli)-l-[2-(4-asetyylifenyyli)etyyli]pyrrolidiinin valmistus conh2 0 K2co3 ch3cn 15 ψ· 0

CONH CH

20

Seosta, jossa oli 3 — (S ) — (1-karbamoyyli-l,1-difenyy-limetyyli)pyrrolidiinia (katso valmistus 10B) (0,2 g), 4-asetyylifenetyylikloridia (0,142 g), vedetöntä kalium-karbonaattia (0,5 g) ja asetonitriiliS (4 ml), kuumennet- 25 tiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti, sitten sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Seos jaettiin di-kloorimetaanin (10 ml) ja 10 % kaliumkarbonaatin vesi-liuoksen (20 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesiker-ros uutettiin edelleen dikloorimetaanilla (2 x 10 ml).

30 Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (2 % - korkeintaan 4 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väke- 30 95027 vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä lasina, saanto 0,05 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 73,78; H 6,92; N 6,05; 5 Lasketut arvot yhdisteelle C2eH3oN202.H20.1/6 CH2C12: C 73,74; H 7,10; N 6,10.

‘H-NMH (CDClj) 6 - 7,95 - 7,85 (d, 2H), 7,45 - 7,20 (m, 13H), 5,50 - 5,40 (m, 1H), 3,65 - 3,50 (brm, 1H), 3,10 - 2,70 (m, 8H), 2,60 (s, 3H), 2,30 - 2,10 (brm, 1H), 2,10 -10 1,95 (m, 1H) ppm.

Seuraavat valmistukset valaisevat tiettyjen lähtö aineiden valmistusta:

Valmistus 1 3-(R)-(-)-hydroksipyrrolidiinihydrokloridinvalmis-15 tus OH 0

2* f] , f |) (katalyytti) ® .OH

20 2 j il 154*C H HC1

H

[Katso Chemistry uetters, 1986, 893.] ( 2R, 4R)-(- )-4-hydroksi-2-pyrrolidiinikarboksyyli-25 happoa (40 g - kaupallisesti saatavaa), vedetöntä syklo-heksanolia (200 ml) ja 2-sykloheksen-l-onia (2 ml) kuumennettiin yhdessä 154 eC:ssa 4,5 tuntia, jossa vaiheessa seos oli homogeenista. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin kylläistä etanolipitoista vetykloridia 30 (150 ml), ja syntynyt kiteinen kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittöminä kiteinä, saanto 19,5 g, s.p. 104 - 108 eC, [af* * - 8,0e (c 3,45, CH30H).

Il 3i 95027 1H-NMR (d6DMSO) δ = 10,00 - 8,60 (brs, 2H); 5,55 - 5,20 (brs, 1H); 4,40 - 4,25 (brs, 1H); 3,25 - 2,90 (m, 4H); 1,95 - 1,75 (m, 2H) ppm.

Valmistus 2 5 (R)-(-)-3-hydroksi-l-tosyylipyrrolidiininvalmistus

H, OH _ H OH

^ H3C -Q" S°2C1 .HC1 . .. . . ^ 10 S pyndiim , H Ts

Para-tolueenisulfonyylikloridia (1,54 g) lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli 3-(R)-(-)-3-hydroksipyrro-lidiinihydrokloridia (1 g - katso valmistus 1) vedettömäs-15 sä pyridiinissä (10 ml) 0 eC:ssa. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia.

Liuos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin dikloori-metaanin (20 ml) ja veden (10 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 20 15 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestiin 2 M

suolahapolla (2 x 15 ml) ja 10 % natriumhydroksidin vesi-liuoksella (2 x 15 ml), sitten se kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin . 25 otsikon yhdiste värittömänä jauheena, saanto 0,5 g, s.p. 108 - 112 eC, [a]2® = -6,7e (c 1,0, CH2C12).

Analyysi %:

Saadut arvot: C 54,69; H 6,23; N 5,78;

Lasketut arvot yhdisteelle C^H^NOjS: 30 C 54,77; H 6,27; N 5,80.

1H-NMR (CDClj) δ = 7,80 - 7,70 (d, 2H); 7,40 - 7,30 (d, 2H); 4,45 - 4,35 (m, 1H); 3,50 - 3,35 (m, 3H); 3,30 - 3,25 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,05 - 1,80 (m, 2H); 1,75 - 1,70 (m, 1H) ppm.

Valmistus 3 l-tosyyli-3-(S)-(-)-tosyylioksipyrrolidiinin val mistus 32 95027 c H OH ” OTs A*'" /-‘χ PhjP, TsOMe j \

’’DEAD*', THF N

I 1

Ts Ts 10 Metyyli-para-tolueenisulfonaattia (54 g) lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli l-tosyyli-3-(R)-(-)-hyd-roksipyrrolidiinia (49 g - katso valmistus 2) ja trife-nyylifosfiinia (76 g) vedettömässä tetrahydrofuraanis-sa (700 ml) 0 °C:ssa. Seos jäähdytettiin -20 eC:seen ja 15 siihen lisättiin dietyyliatsidikarboksylaattia (58 g -"DEAD") tipoittain 30 minuutin aikana. Tänä aikana seoksen lämpötila ei saanut nousta yli -10 °C:n. Kun lisäys oli päättynyt, seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Seos, väkevöitiin tyhjössä, 20 jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka puhdistettiin pyl-väskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden heksaanil-la, jossa oli dikloorimetaania (50 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytettiin 1-propanolista, jolloin 25 saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena, saanto 56 g, s.p. 110 °C, [a]2* = -5,2° (c 1,0, CH2C12).

Analyysi %:

Saadut arvot: C 54,62; H 5,46; N 3,14;

Lasketut arvot yhdisteelle C18H21N05S2: 30 C 54,66; H 5,35; N 3,54.

1H-NMR (CDCl,) δ = 7,75 - 7,65 (m, 4H); 7,40 - 7,30 (m, 4H); 5,00 - 4,90 (m, 1H); 3,55 - 3,35 (m, 3H); 3,30 - 3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.

it

Valmistus 4 l-tosyyli-3-(R)-(+)-tosyylioksipyrrolidiinin val mistus 33 95027 5 \ " j?Ts \> h3c ^Vso2ci NK .HC1 pyridiini ^ H Ts 10 Para-tolueenisulfonyylikloridia (61,5 g) lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli 3—(R)—(-)-3-hydroksipyrro-lidiinihydrokloridia (19 g - katso valmistus 1) vedettömässä pyridiinissä (200 ml) 0 °C:ssa. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia.

15 Liuos väkevöitiin tyhjössä ja syntynyt kiinteä aine jaettiin dikloorimetaanin (300 ml) ja veden (200 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin dikloorime-taanilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestiin 2 M suolahapolla (2 x 100 ml) ja 10 % natriumhyd-20 roksidin vesiliuoksella (2 x 100 ml), sitten se kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä. Jauhamalla kuivaksi eetterissä, saatiin kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytettiin 1-propanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena, saanto 25 33,5 g, s.p. 111 - 112 eC, [a]2* = + 5,3° (c 1,0, CH2C12).

«

Analyysi %:

Saadut arvot: C 54,29; H 5,39; N 3,59;

Lasketut arvot yhdisteelle C1BH21N05S2: C 54,68; H 5,35; N 3,54.

30 1H-NMR (CDC13) δ = 7,75 - 7,65 (m, 4H); 7,40 - 7,30 (m, 4H); 5,00 - 4,90 (m, 1H); 3,55 - 3,35 (m, 3H); 3,30 - 3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.

Valmistus 5 l-tosyyli-3-(R,S)-tosyylioksipyrrolidiinin valmis tus 34 95027 s H,c-(y-so,ci .01« o o y pyridiini « H '

Ts 10 Para-tolueenisulfonyylikloridia (68,8 g) lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli 3-(R,S)-hydroksipyrroli-diinia (15 g) kuivassa pyridiinissä (200 ml) 0 °C:ssa. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjössä noin puo-15 leen alkuperäisestä tilavuudestaan ja jaettiin sitten di-kloorimetaanin (500 ml) ja veden (300 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestiin 2 M suolahapolla (100 ml) ja 10 % natriumhydroksidin 20 vesiliuoksella (100 ml), sitten se kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytettiin dikloorimetaani/eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste mikrokiteisenä jauheena, saanto 28,3 g, s.p. 119 - 121 °C.

25 XH-NMR (CDC13) δ = 7,75 - 7,65 (m, 4H); 7,40 - 7,30 (m, 4H); 4,95 (m, 1H); 3,55 - 3,35 (m, 3H); 3,30 - 3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.

Valmistus 6 (A)3-(R,S)-(1-syano-l,1-difenyylimetyyli)-1-tosyy-30 lipyrrolidiinin valmistus

. CN

0Ts Ph 1 rX _, Α-λ 35 NaH, tolueeni / « Ts

Ts li 3= 95027

Difenyyliasetonitriiliä (17,1 g) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (4 g 60 % suspensiota mineraaliöljyssä) vedettömässä tolueenissa (250 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-5 tilassa kaksi tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin vähitellen l-tosyyli-3-(R,S)-tosyylipyr-rolidiinia (28 g - katso valmistus 5) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia. Seos laimennettiin tolueenilla (150 ml), pestiin 5 % natriumhyd-10 roksidln vesiliuoksella (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (150 ml), sitten se kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka puhdistettiin jauhamalla kuivaksi metanolin kanssa, ja näin saatiin otsikon yhdiste värittömänä mikrokiteisenä jauheena, saan-15 to 18 g, s.p. 186 - 187 eC.

1H-NMR (CDClj) δ = 7,75 (d, 2H); 7,50 - 7,25 (m, 12H); 3,60 - 3,30 (m, 4H); 3,10 - 3,00 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,00 -1,80 (m, 2H) ppm.

(B) Samalla menetelmällä, lähtien l-tosyyli-3-(S)- 20 (-)-tosyylioksipyrrolidiinista (55 g - katso valmistus 3), saatiin 3-(S)-(+)-(1-syano-l,1-difenyylimetyyli)-l-tosyy-lipyrrolidiinia, saanto 49,5 g, [a]2„5 = + 17,2° (c 1,0, CH2C12), s.p. 180 - 185 °C.

(C) Samalla menetelmällä, lähtien l-tosyyli-3-(R)- 25 (+)-tosyylioksipyrrolidiinista (33 g - katso valmistus 4), saatiin3-(R)-(-)-l-syano-l,1-difenyylimetyyli)-l-tosyyli-pyrrolidiinia, saanto 19,7 g, s.p. 165 - 178 "C, [a]2* = -17,0° (c 1,0, CH2C12).

Valmistus 7 30 3- (R, S)-(1-syano-l,1-difenyylimetyyli)pyrrolidiinin valmistus

CN CM

' HBr (vesiliuos) 35 rh L> 36 95027

Liuosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-syano-l,1-difenyyli-metyyli)-l-tosyylipyrrolidiinia (21 g - katso valmistus 6(A)) ja fenolia (21 g) 48 % bromivetyhapon vesiliuoksessa (240 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kak-5 si tuntia. Seos jäähdytettiin 0 eC:seen jäähauteella ja tehtiin emäksiseksi (pH 12) lisäämällä hitaasti 50 % nat-riumhydroksidin vesiliuosta (280 ml). Lisättiin metanolia (10 ml) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia, sitten se laimennettiin vedellä (300 ml). Seos uutettiin dikloorime-10 taanilla (3 x 200 ml), yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä.

Öljy liuotettiin 1:1 heksaani/tolueeniin (500 ml) ja pestiin 0,5 M suolahapolla (3 x 500 ml). Vesiuutteet, yhdessä pienen määrän kanssa öljyä, joka erottui uuton aikana, 15 tehtiin emäksiseksi (pH 12) lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta (12 g 20 ml:ssa vettä) ja seos uutettiin di-kloorimetaanilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt dikloorimetaani-uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografioimal-20 la piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 % - korkeintaan 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, saanto 10 g.

1H-NMR (CDClj) δ = 7,55 - 7,25 (m, 10H); 5,45 (brs, 1H); 25 3,55 - 3,40 (m, 1H); 3,35 - 3,10 (m, 2H); 3,05 - 2,90 (m, 1H); 2,65 - 2,40 (m, 1H); 2,10 - 2,00 (m, 1H); 1,95 - 1,80 (m, 1H) ppm.

Valmistus 8 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,l-difenyylimetyyli)pyrro-30 lidiinin valmistus CN C0NH2 :¾.

II

35 37 95027 3-(R, S )-(1-syano-l,1-difenyylimetyyli)pyrrolidiinia (30 g - katso valmistus 7) liuotettiin 95 % rikkihappoon (210 ml) ja seosta kuumennettiin, sekoittaen, 85 °C:ssa 9 tuntia ja sitten 100 eC:ssa 30 minuuttia. Seoksen annet-5 tiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja se kaadettiin jäihin (2 kg). Seos tehtiin emäksiseksi (pH 12) lisäämällä vähitellen, ja samalla jäähauteella jäähdyttäen, kylmää liuosta, jossa oli natriumhydroksidia (340 g) vedessä (500 ml). Syntynyt seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 300 ml) ja 10 yhdistetyt uutteet kuivattiin (mGS04) ja väkevöitiin tyh jössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, saanto 16,4 g.

1H-NMR (CDC13) 6 = 7,50 - 7,10 (m, 10H); 7,10 - 6,90 (brs, 0,5H); 5,90 - 5,30 (brm, 2,5H); 3,60 - 3,40 (m, 1H); 15 3,30 - 3,00 (m, 3H); 2,95 - 2,60 (m, 1H); 2,45 - 2,20 (m, 1H); 2,05 - 1,85 (m, 1H) ppm.

Valmistus 9 (A) 3-(S)-( + )- (l-syano-1,1-di fenyy1imetyy1i)pyrro-lidiinin valmistus 20 m

CN CM

ph I Ph I

--Λ HBr/H 0 ---\ ph |pv* I N-Ts ---> Ph HvVN / n»

PhOH

25

Seosta, jossa oli 3-(S)-(+)-(1-syano-l,1-difenyylimetyyli )-l-tosyylipyrrolidiinia (49 g - katso valmistus 6(B)), 48 % bromivetyhapon vesiliuosta (500 ml) ja fenolia (50 g), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 30 1,25 tuntia, sitten sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöti- , laan. Seos uutettiin eetterillä (50 ml) purppuranpunaisen päällä olevan öljykerroksen poistamiseksi, sitten 2:1 eet-teri/heksaanilla (150 ml). Vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 100 ml), dikloorimetaaniuutteet yhdistet-35 tiin, pestiin 10 % natriumhydroksidin vesiliuoksella (3 x 38 95027 50 ml), sitten se kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin dikloorimetaa-niin (100 ml) ja pestiin 10 % natriumhydroksidin vesi-liuoksella (3 x 50 ml). Dikloorimetaaniliuos kuivattiin 5 (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka yhdistettiin alkuperäisessä dikloorimetaaniuutossa saadun öljyn kanssa. Yhdistetyt öljyt liuotettiin dikloo-rimetaaniin (200 ml) ja pestiin 10 % natriumhydroksidin vesiliuoksella (2 x 50 ml). Dikloorimetaaniliuos kuivat-10 tiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä» joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 % - korkeintaan 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin ot-15 sikon yhdiste vaahtona, saanto 24,3 g, [afp - +6,0* (c 1,0, CH2C12).

Analyysi %:

Saadut arvot: C 78,09; H 6,70; N 9,93;

Lasketut arvot yhdisteelle C10H18N2.l/5 CH2CL2: 20 C 78,24; H 6,63, N 10,03.

(B) Samalla menetelmällä, lähtien 3-(R)-(-)-(1-sya-no-1,1-difenyylimetyyli)-l-tosyylipyrrolidiinista (19,5 g - katso valmistus 6(C)), saatiin 4-(R)-(-)-(1-syano-l,1-difenyylimetyyli)pyrrolidiinia, saanto 9,5 g, [a]2* = -9,8® 25 (c 1,0, CH2C12).

Valmistus 10 (A)3-(S)-(+)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-pyrrolidiini-L-(+)-tartraatin valmistus co2h

30 Ph CN CONH

>1 Ph^l „__0„

,k4> .__H

co2h 35 li 39 95027 3-(S)-( + )-(1-syano-l,1-difenyylimetyyliJpyrrolidii-nia (24 g - katso valmistus 9(A)) liuotettiin 95 % rikkihappoon (210 ml) ja seosta kuumennettiin, sekoittaen, 85 eC:ssa 4,5 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneen-5 lämpötilaan ja se kaadettiin jäihin (500 g). Seos tehtiin emäksiseksi (pH 12) lisäämällä vähitellen, samalla jäähau-teella jäähdyttäen, kylmää liuosta, jossa oli natriumhyd-roksidia (335 g) vedessä (500 ml). Seos uutettiin dikloo-rimetaanilla (4 x 200 ml), ja yhdistetyt uutteet kuivat-10 tiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdisteen vapaa emäs värittömänä vaahtona, saanto 8,5 g. Osa tätä vaahtoa (5,5 g) liuotettiin etanoliin (50 ml) ja lisättiin liuos, jossa oli L-(+)-viinihappoa (3 g) lämpimässä etanolissa (30 ml). Syntynyt kiinteä aine 15 suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin otsikon L-(+)-tartraatti värittöminä kiteinä, saanto 6 g, s.p. 180 - 185 °C, [af* = + 16,3“ (c 1,0, H20).

Analyysi %: 20 Saadut arvot: C 61,21; H 6,25; N 6,45;

Lasketut arvot yhdisteelle C1BH20N20.C4H606: C 61,38; H 6,09; N 6,51.

'N-NMR (d6DMS0) δ = 9,00 - 7,50 (brs, 4H); 7,40 - 7,10 (m, UH); 6,90 - 6,80 (brs, 1H); 3,90 25 (s, 2H); 3,90 - 3,70 (m, 1H); 3,50 - 3,35 (m, 1H); 3,25 - 3,00 (m, 1H); 2,75 - 2,60 (m, 1H); 2,55 - 2,40 (m, 2H); 2,15 - 2,00 (m 1H); 1,40 - 1,30 (m, 1H) ppm.

(B)3-(S)-(-)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-pyrrolidiinin valmistus C0NH2 C°2" C°NH2

Ph 2 ph I

SI H--o., NaQH XJ

PH ^ 110--H * PH

hv Im H I m

35 C02H

40 95027 3-( S)-(+ )-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)pyr-rolidiini-L-(+)-tartraattivaahtoa osasta (A) (0,95 g) liuotettiin veteen (40 ml) ja tehtiin emäksiseksi (pH 12) lisäämällä tipoittain 10 % natriumhydroksidin vesiliuosta.

5 Seos uutettiin diklkoorimetaanilla (2 x 50 ml), uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,64 g.

1H-NMR (CDC13) δ 1 7,50 - 7,20 (m, 14H); 6,35 - 6,20 (brs, 10 1H); 6,90 - 5,75 (brs, 1H); 3,55 - 3,45 (m, 1H); 3,25 - 3,10 (m, 2H); 3,05 - 2,95 (m, 1H); 2,95 - 2,85 (m, 1H) ; 2,15 - 2,05 (m, 1H); 1,90 - 1,80 (m, 1H) ppm.

Valmistus 11 3-(R)-(+)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)pyr-15 rolidiinin valmistus CN CONH2

ph\j PM

Pl. V°4 Fh-^ä—\ 20 --1 tLjr 3-(R)-( -)-(1-syano-l,1-difenyylimetyyli)pyrrolidii-nia (9,2 g - katso valmistus 9(B)) liuotettiin 95 % rikkihappoon (80 ml), ja seosta kuumennettiin 80 eC:ssa neljä . . 25 tuntia ja sitten 90 1C:ssa yksi tunti. Lisättiin jäitä • · (1 kg) ja seos tehtiin emäksiseksi (pH 12) lisäämällä kylmää liuosta, jossa oli natriumhydroksidia (120 g) vedessä (100 ml). Seos uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 100 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04), sitten 30 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahtoa, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla alumiinioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 % -korkeintaan 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon « 95027 yhdiste vaahtona, saanto 4,5 g, [a]2^ = + 16,9° (c 1,0, CH2C12).

1H-NMR (CDC13) 6 = 7,45 - 7,20 (m, 10H); 6,10 - 5,90 (brs, 1H); 3,20 - 3,10 (m, 1H); 3,05 - 2,95 (m, 1H); 2,90 - 2,65 5 (m, 3H); 2,10 - 2,00 (m, 1H); 1,95 - 1,75 (m, 2H) ppm.

Valmistus 12 H-[4-(2-metaanisulfonyylioksietyyli)fenyyli]metaa-nisulfonamidi 10 nh2 o CH2CH2OH + CH3S02C1 pyridiini >/ 15 ch3so2nh—^ ^~ch2ch2oso2ch3

Metaanisulfonyylikloridia (50,4 g) lisättiin ti-poittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-aminofene-tyylialkoholia (27,44 g) kuivassa pyridiinissä (300 ml) 20 0 eC:ssa, ja liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia. Se kaadettiin sitten veteen ja kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (39,0 g, 66 %), s.p. 136 -25 137 eC.

• · ·

Analyysi %:

Saadut arvot: C 40,6; H 5,2; N 4,9;

Yhdisteelle C10H15N02S2 vaadittavat arvot: C 40,9; H 5,1; N 4,8. 1 · 42 95027

Valmistus 13 4-karbamoyylifenetyylibromidin ja 4-syanofenetyyli-bromidin valmistus JOT' .

10 I

Η2Νγν

O

Liuos, jossa oli fosfori(3)tribromidia (5 g) hii-15 litetrakloridissa (10 ml), lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 4-syanofenetyylialkoholia (8,06 g) hiilitetra-kloridissa (60 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa neljä tuntia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan seos kaadettiin jäihin (200 g). Kerrokset erotettiin 20 ja orgaaninen kerros pestiin 10 % natriumkarbonaatin vesi-liuoksella (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin väritöntä öljyä, joka kiinteytyi seisotettaessa. Kiinteä aine kroma-tografioitiin piidioksidilla, eluoiden etyyliasetaatilla, 25 jossa oli heksaania (20 %). Fraktiot, jotka sisälsivät vähemmän polaarista (suurempi Rf) tuotetta, yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 4-syanofenetyylibro-midia keltaisena öljynä, joka kiinteytyi seisotettaessa, saanto 8,9 g. Fraktiot, jotka sisälsivät polaarisempaa 30 (pienempi Rf) tuotetta, yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 4-karbamoyylifenetyylibromidia vä- • · rittömänä kiinteänä aineena, saanto 0,47 g, s.p. 152 -153 °C.

« 95027

Valmistus 14 3,4-dikloorifenetyylibromidin valmistus Cl / 0H Cl _ _ Br • XT' XT'

Fosfori(3)tribromdia (2,17 g) lisättiin tipoit-tain liuokseen, jossa oli 3,4-dikloorifenetyylialkoholia 10 (4,26 g) hiilitetrakloridissa (30 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia, sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. 5 % natriumkarbonaatin vesiliuos (10 ml) lisättiin tipoittain ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 70 ml). Yhdistetyt 15 dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidioksidilla, eluoi-den dikloorimetaanilla, jossa oli heksaania (30 %:sta 0 %:iin). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja 20 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä, saanto 1,8 g.

lH-NMR (CDClj) δ = 7,50 - 7,30 (m, 2H); 7,15 - 7,05 (m, 1H); 3,65 - 3,50 (t, 2H); 3,20 - 3,10 (t, 2H) ppm.

Valmistus 15 25 Metyyli-4-(2-bromietyyli)bentsoaatin valmistus • m · _ S° 2H .. CO,Me (1. S0C1,. CHC1, T-t— 30 Br Br

Liuos, jossa oli tionyylikloridia (4,8 g) kloroformissa (10 ml), lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 4-(2-bromietyyliJbentsoehappoa (5,72 g) kloroformissa 35 (40 ml) ja vedettömässä dioksaanissa (20 ml). Kun lisäys 44 95027 oli päättynyt, seosta kuumennttiin palautusjäähdytysläm-pötilassa kaksi tuntia, sitten se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin lisää tionyylikloridia (2,4 g), joka oli kloroformissa (10 ml). Seosta kuumennet-5 tiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia, sitten sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja se väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin metano-liin (50 ml), ja sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 10 minuuttia. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan, 10 seosta sekoitettiin 48 tuntia, sitten se väkevöitiin tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja 5 % natriumkarbonaatin vesiliuoksen (200 ml) kesken, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä (150 ml), sitten se kuivattiin (MgS0«) ja väkevöitiin tyhjössä, jol-15 loin saatiin otsikon yhdiste öljynä, saanto 5,7 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 49,64; H 4,60;

Lasketut arvot yhdisteelle CioHuBr02: C 49,41; H 4,56.

20 1H-NMR (CDC13) δ = 8,05 - 8,00 (d, 2H); 7,35 - 7,25 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,65 - 3,55 (t, 2H); 3,30 - 3,20 (t, 2H) ppm.

Valmistus 16

Metyyli-3,4-dimetyylifenetyyliasetaatin valmistus 25 0 ** H C 1 H_C 0CH, >xrr h3c ch3oh. hcio^ h3c 30 3,4-dimetyyliasetofenonia (4,59 g) lisättiin liuok seen, jossa oli tallium(III)nitraattia (13,75 g) metano- • 4 lissa (75 ml) ja 70 % perkloorihapossa (5 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia, sitten se suoda-tetiin ja suodos laimennettiin vedellä (100 ml). Syntynyt 35 sameahko liuos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml).

n « 95027

Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin pylväskroraatografioimalla piidioksidilla, eluoiden heksaanissa, jossa oli dikloorimetaania (25 %). Tuotetta 5 sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä, saanto 3,0 g, jota käytettiin suoraan - katso valmistus 17).

Valmistus 17 3,4-dimetyylifenetyylialkoholin valmistus 10

H C H3C

15

Litiumalumiinihydridiä (0,4 g) lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli metyyli-3,4-dimetyylifenetyyliase-taattia (3,0 g - katso valmistus 16) vedettömässä dietyy-lieetterissä (50 ml). Kun lisäys oli suoritettu, seosta 20 kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti, sitten sen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Lisättiin varovasti tipoittain vettä (0,5 ml), sen jälkeen 15 % natriumhydroksidin vesiliuosta (0,5 ml) ja lopuksi vettä (2 ml). Syntynyt kiinteä saostuma suodatettiin pois 25 ja pestiin dietyylieetterillä (3 x 20 ml). Suodos ja pesu-* vedet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyh jössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä, joka käytettiin suoraan - katso valmistus 18).

Valmistus 18 30 3,4-dimetyylifenetyylibromidin valmistus H,C ^ OH ti n Rr H C CC1, H.cr 35 3 4 3 46 95027

Fosfori(3)tribromidia (0,82 g) lisättiin tipoit-tain liuokseen, jossa oli 3,4-dimetyylifenetyylialkoho-lia (1,27 g - katso valmistus 17) hiilitetrakloridissa (10 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilas-5 sa 2,5 tuntia, sitten se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja tehtiin emäksiseksi (pH 8) lisäämällä tipoittain 10 % natriumkarbonaatin vesiliuosta (5 ml). Seos laimennettiin sitten vedellä (20 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin 10 (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä, saanto 0,5 g.

1H-NMR (CDC13) δ = 7,20 - 6,95 (m, 3H); 3,65- 3,55 (t, 2H); 3,20 - 3,10 (t, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,25 (s, 3H) ppm.

« • · 1 ·

Claims

47 95027

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-substituoitujen pyrrolidiinijohdannaisten valmistamisek-5 si, joilla on kaava I 0k10 jossa Y on -CH2-, -(CH2)2-, -CH20- tai -(CH2)20-; R on -CONH2; ja

15 R1 on ryhmä, jolla on kaava joc: 20. jossa R2 ja R3 ovat kumpikin toisistaan riippumatta H, Cj-C^-alkyyli, C^-C^-alkoksi, -(CH2)nOH, halogeeni, syano, -(CH2)nNHR5, -COiC^C^alkyyli), -S02NH2, -(CH2)„CONH2 tai .. 25 -(CH2)nCOO(C1-C4-alkyyli); R5 on H C^-C^-alkyylisulfonyyli; ja n on 0 tai 1; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 saatetaan yhdiste, jolla on kaava II 0>O

35 T"l~H 4. 95027 jossa R on kuten edellä määritettiin, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III Q-CHj-Y-R1 (III) 5 jossa Y ja R1 ovat kuten edellä määritettiin ja Q on poistuva ryhmä, ja tämän jälkeen valinnaisesti muutetaan kaavan I mukainen tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on 3R,S-(raseeminen) tai 3S-muodossa. 1 li « 49 95027