PT738269E - Derivados de piperidina com actividade antagonista de paf - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"DERIVADOS DE PIPERIDINA COM ACTIVIDADE ANTAGONISTA DE PAF" Área da Invenção A presente invenção relaciona-se com novos derivados de piperidina que são antagonistas potentes do factor de agregação de plaquetas (PAF). A invenção também se relaciona com um processo para a sua preparação, com composições farmacêuticas que os contêm e com a sua utilização no tratamento de doenças em que está envolvido o PAF.

Descrição do estado da técnica 0 factor de activação de plaquetas (PAF) ou (l-0-alquil-2-acetil-sn-gliceril-3-fosforilcolina), também chmado éter acetil glicerilico de fosforilcolina (AGEPC) ou acéter de PAF, é um fosfolípido natural sintetizado por diferentès células (basófilos, macrófagos, neutrófilos, plaquetas) e tecidos (coração, pulmão e rim) do organismo. 0 PAF foi descrito pela primeira vez como um agente agregante de plaquetas poderoso. Mais tarde demonstrou-se que tem outras actividades biológicas in vivo, tais como vasodilatação periférica, aumento da permeabilidade vascular, indução de broncoconstrição e hiper-reactividade do tracto respiratório. 0 PAF também produz hipotensão imediata seguida por hipertensão pulmonar e renal em ratos, cobaios, coelhos e cães, e foi classificado como o agente ulcerogénico mais potente até agora descrito. 1 « 0-

Consequentemente, ο PAF é um mediador que está implicado num grande conjunto de processos patológicos tais como asma, choque séptico, rejeição de transplantes, trombose, ulceração, inflamação e doenças renais.

Crê-se que o estado da técnica mais próximo do ponto de vista estrutural é a EP 441 226, que descreve piridilcianometil-piperazinas e piperidinas possuindo actividade antagonista de PAF, diferentes dos compostos da presente invenção.

Descrição da invenção A presente invenção relaciona-se com novos derivados de piperidina de fórmula geral (I)

em que: m representa 0, 1 ou 2; a, b e c representam CR, em que cada R representa independentemente hidrogénio ou Ci_4 alquilo;

Rl representa Ci_4 alquilo ou C^-i cicloalquilo; A representa -C0-, -SO2-, -NHCO- ou -0C0-; B representa um grupo de fórmula (i), e quando A representa -C0-ou -SO2-, então B também pode representar um grupo de fórmula (ii) ou (iii)

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I—^ ..... n representa 0, 1, 2 ou 3; um de ou R-* representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo, e o outro representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C3_7 cicloalquilo, Ci_4 alcoxi-Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo; Z representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, -CH2-OR4, -COOR4 ou -CONR^rS, e quando A representa -CO- ou -SO2-, então Z também pode ser hidroxilo, -NR4R5, -nr6C(=0)OR4, -NR6C(=0)R4, -NR6C(=0)NR4R5, -N(0H)C(=0)NR4R5 ou -NR6S02R4; ou Z e r3 conjuntamente formam uma cadeia C2-5 polimetileno caso em que R^ representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo; R4 representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo; r5 e R^ representam independentemente hidrogénio ou Ci_4 alquilo; representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo, arilo, aril-Ci-4 alquilo ou bisaril-Ci_4 alquilo; Y representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, arilo, aril-Ci_4 alquilo, -C(=0)OR4, -C(=0)R4, -C(=0)NR4R5, ou -SO2R4; arilo, quando surge nas definições acima, representa fenilo ou fenilo substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos seleccionados independentemente de halogéneo, C1-4 alquilo, Ci_4 alcoxi, hidroxilo, Ci_4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, ciano, nitro, amino, Ci_4 alquilamino, Ci_4 dialquilamino, Ci_4 alquilcarbonilo, C1-4 alquilcarboniloxi, Ci_4 alcoxicarbonilo, Ci_4 alquilsulfonilo, Ci_4 alquilsulfinilo, Ci_4 alquiltio, Ci_4 alquilcarbonilamino ou Ci_4 alcoxicarbonilamino; e os seus sais e solvatos. A invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona adicionalmente a utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente 3

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LCj ^ aceitável para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo PAF. Ê preferida a utilização no tratamento ou prevenção de isquémia e estados de choque tais como choque séptico, choque anafilático, choque hemorrágico e isquémia do miocárdio; pancreatite; e doenças relacionadas com alergia e inflamação tais como asma, dermatite, urticária, artrite e psoriase. A invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo PAF. Ê preferida a utilização para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de isquémica e estados de choque tais como choque séptico, choque anafilático, choque hemorrágico e isquémia do miocárdio; pancreatite; e doenças relacionadas com alergia e inflamação tais como asma, dermatite, urticária, artrite e psoriase. A invenção proporciona adicionalmente um método para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo PAF num mamífero, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. É preferido um método para o tratamento ou prevenção de isquémia e estados de choque tais como choque séptico, choque anafilático, choque hemorrágico e isquémia do miocárdio; pancreatite; e doenças relacionadas com alergia e inflamação tais como asma, dermatite, urticária, artrite e psoriase num mamífero dele necessitado, compreendendo o método a administração ao mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. A invenção ainda proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula I que compreende: (A) fazer reagir um composto de fórmula II, 4 1 Q.

II em que a, b, c, m e R.1 têm o significado descrito anteriormente, com um ácido de fórmula BCOOH (III) ou um seu derivado adequado tal como o cloreto ou o anidrido de ácido, um cloreto de sulfonilo de fórmula BSO2CI (IV), um composto de fórmula B0C=(0)G (V), um composto de fórmula BNHC(=0)G (VI) ou um composto de fórmula BN=C=0 (VII), em que B tem o significado descrito anteriormente e G representa um bom grupo de salda tal como cloro ou -OPh; ou (B) converter num ou numa pluralidade de passos um composto de fórmula I noutro composto de fórmula I; e (C) se desejado, após os passos A ou B, fazer reagir um composto de fórmula I com um ácido para obter o correspondente sal de adição de ácido.

A invenção proporciona ainda intermediários novos de fórmula II

em que a, b, c, m e têm o significado descrito acima para os compostos de fórmula I. Os compostos de fórmula II são intermediários valiosos na preparação dos compostos da presente invenção. 5

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Os compostos de fórmula I podem ter um ou mais centros assimétricos, que podem dar origem a estereoisómeros. A presente invenção abrange cada um dos estereoisómeros individuais bem como as suas misturas. Além disso, alguns compostos da presente invenção podem exibir isomeria cis/trans. A presente invenção abrange cada um dos isómeros geométricos e as suas misturas.

Nas definições acima, o termo Ci_4 alquilo, como um grupo ou parte de um grupo, significa um grupo alquilo linear ou ramificado que contém desde um até quatro átomos de carbono. Portanto, inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, e terc-butilo. 0 termo Ci_4 alcoxi, como um grupo ou parte de um grupo, significa um grupo derivado da união de um grupo Ci_4 alquilo como o definido acima a um átomo de oxigénio de um grupo funcional éter. Exemplos incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, e terc-butoxi.

Um grupo halogéneo ou a sua abreviatura halo representa flúor, cloro, bromo ou iodo.

Um grupo 03-7 cicloalquilo representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo.

Um grupo C2-5 polimetileno representa etileno, propileno, butileno e pentileno.

Um grupo Ci_4 haloalquilo significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogénio de um grupo Ci_4 alquilo por um ou mais átomos de halogéneo (i.e. flúor, cloro, bromo ou iodo), que podem ser o mesmo ou diferentes. Exemplos incluem trifluorometilo, fluorometilo, cloroetilo, fluoroetilo, iodoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, fluoro- 6 propilo, cloropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, fluorobutilo, e nonafluorobutilo.

Um grupo Ci_4 haloalcoxi significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogénio de um grupo Ci_4 alcoxi por um ou mais átomos de halogéneo, que podem ser o mesmo ou diferentes. Exemplos incluem trifluorometoxi, fluorometoxi, cloroetoxi, fluoroetoxi, iodoetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, fluoropropoxi, cloropropoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, fluorobutoxi, e nona fluorobutoxi.

Um grupo Ci_4 alquilamino ou Ci_4 dialquilamino significa um grupo resultante da substituição de um ou dois átomos de hidrogénio, respectivamente, de um grupo amino por um ou dois grupos Ci_4 alquilo, que podem ser o mesmo ou diferentes. Exemplos incluem metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, etilmetilamino, propilamino, dipropilamino, isopropilamino e diisopropilamino.

Um grupo Ci_4 alquilcarbonilo representa um grupo resultante da união de um grupo Ci_4 alquilo a um grupo carbonilo. Exemplos incluem acetilo, propionilo, isopropionilo, e butanoilo.

Um grupo C1-4 alquilcarboniloxi representa um grupo resultante da união de um grupo Ci_4 alquilocarbonilo a um átomo de oxigénio de um grupo funcional éter. Exemplos incluem acetiloxi, propioniloxi, isopropioniloxi, e butanoiloxi.

Um grupo Ci_4 alcoxicarbonilo representa um grupo resultante da união de um grupo Ci_4 alcoxi a um grupo carbonilo. Exemplos incluem metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo. 7 v

L-Cj

Um grupo Ci_4 alquilsulfonilo representa um grupo resultante da união de um grupo Ci_4 alquilo a um grupo sulfonilo. Exemplos incluem metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, e terc-butilsulfonilo.

Um grupo Ci_4 alquilsulfinilo representa um grupo resultante da união de um grupo Ci_4 alquilo a um grupo sulfinilo. Exemplos incluem metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, e terc-butilsulfinilo.

Um grupo Ci_4 alquiltio representa um grupo resultante da união de um grupo Ci_4 alquilo a um átomo de enxofre de um grupo funcional tioéter. Exemplos incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, e terc-butiltio.

Um grupo Ci_4 alquilcarbonilamino representa um grupo resultante da substituição de um átomo de hidrogénio de um grupo amino por um grupo Ci_4 alquilcarbonilo. Exemplos incluem acetamido, propanamido e isopropanamido.

Um grupo Ci_4 alcoxicarbonilamino representa um grupo resultante da substituição de um átomo de hidrogénio de um grupo amino por um grupo Ci_4 alcoxicarbonilo. Exemplos incluem metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, isobutoxicarbonil-amino, sec-butoxicarbonilamino e terc-butoxicarbonilamino.

Um grupo Ci_4 alcoxiCi_4 alquilo representa um grupo resultante da substituição de um átomo de hidrogénio de um grupo Cl_4 alquilo por um grupo Ci_4 alcoxi. Exemplos incluem entre outros metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2- 8 ^ propoxietilo, 2-isopropoxietilo, 2-butoxietilo, 2-isobutoxietilo, 2-sec-butoxietilo, 2-terc-butoxietilo, 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 1-propoxietilo, 1-isopropoxietilo, 1-butoxietilo, 1-isobutoxietilo, 1-sec-butoxietilo, e 1-terc-butoxietilo.

Um grupo aril-Ci_4 alquilo representa um grupo resultante da substituição de um átomo de hidrogénio de um grupo Ci_4 alquilo por um grupo arilo tal como definido acima. Exemplos incluem entre outros, benzilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 2-fenilbutilo e 1-fenilbutilo, em que os grupos fenilo podem ser substituídos tal como descrito acima na definição de um grupo arilo.

Um grupo bisaril-Ci_4 alquilo representa um grupo resultante da substituição de dois átomos de hidrogénio de um grupo Ci_4 alquilo por dois grupo arilo tal como definido acima, que podem ser o mesmo ou diferentes. Exemplos incluem entre outros, difenilmetilo, 2,2-difeniletilo, 1,1-difeniletilo, 1,2-difeniletilo, 3,3-difenilpropilo, 2,2-difenilpropilo, 1,1-difenilpropilo, 3,2-difenilpropilo, 1,3-difenilpropilo, e 1,2-difenilpropilo, em que os grupos fenilo podem ser substituídos tal como descrito acima na definição de um grupo arilo.

Compostos preferidos incluem aqueles em que, independentemente ou em qualquer combinação compatível: m representa 1 ou 2; n representa 0, 1 ou 2; A representa -CO- ou -S02-? A representa -NHCO- ou -OCO-; B representa um grupo de fórmula (i); B representa um grupo de fórmula (ii); B representa um grupo de fórmula (iii) 9 ^ ~ L-Cj ^ Z representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, -CH2-OR4, -COOR4 ou -CONR4R5, e quando A representa -C0- ou -SO2-, Z também pode representar hidroxilo, -NR6C(=0)OR4, -NR6C(=0)R4 ou -NR®S02R4; Z e R3 conjuntamente formam uma cadeia C2-5 polimetileno; R7 representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo; arilo representa fenilo ou fenilo substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos seleccionados independentemente de halogéneo, Ci_4 alquilo, Ci_4 alcoxi, hidroxilo, Ci_4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi ou amino.

Em conformidade, uma classe preferida de compostos de fórmula I é aquela em que: m representa 1 ou 2; a, b e c representam CR, em que cada R independentemente representa hidrogénio ou Ci_4 alquilo; R1 representa 0χ_4 alquilo ou 03-7 cicloalquilo; A representa -C0- ou -SO2-; B representa um grupo de fórmula (i), (ii) OU (iii) _2 Y R2 R3 (i) (ii) (iii) n representa 1 ou 2; um de R2 ou R3 representa Ci_4 alquilo, C3-7 cicloalquilo ou arilo, e o outro representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, Ci_4 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, Ci_4 alcoxi-Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo; Z representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, -CH2-OR4, -COOR4, -CONR4R5, hidroxilo, -NR6C(=0)0R4, -Nr6c(=0)R4 ou -NR6S02R4; ou Z e R3 conjuntamente formam uma cadeia C2-5 polimetileno caso em que R2 representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo; R4 representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo; 10 f ^ ^—ΐ r5 e representam independentemente hidrogénio ou Ci_4 alquilo; R7 representa Ci_4 alquilo, 03-7 cicloalquilo ou arilo; Y representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, arilo, aril-Ci_4 alquilo, -C(=0)0R4, -C(=0)R4, -C(=0)NR4R5, ou -SO2R4; e arilo nas definições acima representa fenilo ou fenilo substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos seleccionados independentemente de halogéneo, Ci_4 alquilo, Ci_4 alcoxi, hidroxilo, Ci_4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi ou amino.

Um grupo preferido de compostos dentro desta classe é aquele em que: B representa um grupo de fórmula (i) ou (iii); um de R2 ou R3 representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo, e o outro representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, Ci_4 haloalquilo, ¢3.7 cicloalquilo, Ci_4 alcoxi-Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo; Z representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, -CH2-OR4, -C00R4 ou hidroxilo; ou Z e R3 conjuntamente formam uma cadeia C2-5 polimetileno caso em que R2 representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo; R4 representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo; R7 representa Ci_4 alquilo, 03-7 cicloalquilo ou arilo; e Y representa Ci_4 alquilo, arilo, ou -SO2R4·

Outro grupo preferido de compostos dentro desta classe é aquele em que: B representa um grupo de fórmula (ii); e um de R2 ou R3 representa Ci_4 alquilo ou arilo, e o outro representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, Ci_4 alcoxi-Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo.

Outra classe preferida de compostos de fórmula I é aquela em que: m representa 1 ou 2; 11 ,r

a, b e c representam CR, em que cada R independentemente representa hidrogénio ou Ci_4 alquilo; r1 representa Ci_4 alquilo ou C3_7 cicloalquilo; A representa -NHCO- ou -0C0-; B representa um grupo de fórmula (i);

(i) n representa 0 ou 1; um de R2 ou R3 representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo, e o outro representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, Ci_4 haloalquilo, C3_7 cicloalquilo, Ci_4 alcoxi-Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo; Z representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, -CH2-OR4, -COOR4, ou -CONR4R5; ou Z e R3 conjuntamente formam uma cadeia C2-5 polimetileno caso em que R2 representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo; R4 representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci-4 alquilo; R5 representa hidrogénio ou Ci_4 alquilo; e arilo nas definições acima representa fenilo ou fenilo substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos seleccionados independentemente de halogéneo, Ci_4 alquilo, Ci_4 alcoxi, hidroxilo, C1-4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi ou amino.

As fórmulas de alguns compostos específicos encontram-se representadas adiante, conjuntamente com o número correspondente ao exemplo em que é descrita a sua preparação: 12 p u, Κ

13

f UK

HO

21

EtOOC

26

NHj 14

15

16

17

Os compostos de fórmula I contêm átomos de azoto básico e, consequentemente, podem formar sais com ácidos, que também estão incluídos na presente invenção. Não existem limitações quanto à natureza destes sais, desde que, quando utilizados para fins terapêuticos, sejam farmaceuticamente aceitáveis, o que, como é bem conhecido na arte, significa que não têm actividade reduzida (ou actividade inaceitavelmente reduzida) ou toxicidade acrescida (ou toxicidade inaceitavelmente acrescida) comparados com os compostos livres. Exemplos destes sais incluem: sais com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; e sais com um ácido orgânico, tal como ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico; e outros ácidos 18

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minerais e carboxílicos bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Estes sais são preparados fazendo reagir a base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de modo convencional. As bases livre e os seus sais diferem quanto a certas propriedades físicas, tais como solubilidade, mas são equivalentes para os efeitos da invenção.

Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e outros semelhantes, são equivalentes às formas não solvatadas para os efeitos invenção.

Alguns compostos da presente invenção podem existir como diferentes diastereoisómeros e/ou isómeros ópticos. Os diastereoisómeros podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia ou cristalização fraccionada. Os isómeros ópticos podem ser resolvidos utilizando qualquer das técnicas convencionais de resolução óptica para dar isómeros opticamente puros. Essa resolução pode ser realizada em qualquer intermediário sintético quiral bem como nos produtos de fórmula geral I. As técnicas de resolução óptica incluem a separação por cromatograf ia numa fase quiral ou a formação de um par diastereoisomérico, resolução e subsequente recuperação dos dois enantiómeros. Os isómeros opticamente puros também podem ser obtidos individualmente usando síntese enantioespecífica. A presente invenção abrange tanto os isómeros individuais e suas misturas (e.g. misturas racémicas), quer sejam obtidas por síntese ou por mistura física.

Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem apresentar isomeria cis/trans. Os isómeros geométricos podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia ou recristalização. Essa separação pode ser realizada sobre os produtos de fórmula I ou sobre qualquer seu intermediário sintético. Os isómeros individuais também podem 19

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ser obtidos usando sintese estereospecifica. A presente invenção abrange cada ura dos isómeros geométricos e as suas misturas.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados utilizando os métodos descritos adiante. Será evidente para os especialistas na matéria que o método exacto utilizado para a preparação de um dado composto pode variar dependendo da sua estrutura química. As reacções são realizadas num solvente apropriado para os reagentes e materiais utilizados e adequado para a transformação a ser efectuada. Além disso, nalguns dos processos descritos adiante será desejável ou necessário proteger grupos reactivos ou lábeis utilizando grupos protectores convencionais, por exemplo os grupos descritos adiante. Tanto a natureza destes grupos protectores como os procedimentos para a sua introdução e remoção são bem conhecidos na arte (ver, e.g. Greene T. w., "Protective Groups in Organic Synthesis", John wiley & Sons, Nova Iorque, 1981).

Os compostos de fórmula I podem ser obtidos em geral a partir de aminas de fórmula II por reacção com um cloreto de ácido de fórmula BC0C1 (VIII), um cloreto de sulfonilo de fórmula BSO2CI (IV), um composto de fórmula B0C(=0)G (V), um composto de fórmula BNHC(=0)G (VI) ou um composto de fórmula BN=C=0 (VII): BC0C1 (VIII)

(II) BS02C1 (IV) BOC(=0)G (V) BNHC(=0)G (VI)

BN=C=0 (VII) -► I em que B, a, b, c, m e rI têm o significado anteriormente descrito e G representa um bom grupo de saída tal como cloro ou -OPh. Esta reacção é realizada na presença de uma amina captadora de protões tal como trietilamina ou piridina num 20 LCj ^ solvente adequado, ou utilizando a base como solvente. Exemplos de solventes adequados incluem hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano e clorofórmio; éteres, tais como éter dietilico, tetrahidrofurano e dioxano; e hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno e tolueno. A reacção é realizada a uma temperatura preferencialmente entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente. Como alternativa ao cloreto de ácido, pode ser utilizado o anidrido. Os derivados isocianato de fórmula VII podem ter sido preparados previamente ou podem ser produzidos in situ a partir dos correspondentes derivados ácidos de fórmula BCO2H (III) por procedimentos conhecidos tais como por exemplo por tratamento com difenilfosforilazida na presença de trietilamina.

Como será evidente para os especialistas na matéria, um composto de fórmula I em que A representa -NHCO- também pode ser preparado por inversão da funcionalidade dos grupos reactivos envolvidos, i.e. fazendo reagir uma amina de fórmula BNH2 (IX) com um derivado carbamato reactivo da amina II, por exemplo o seu derivado fenilcarbamato, derivado esse que pode ser preparado a partir da amina II por procedimentos convencionais tais como tratamento com cloroformato de fenilo em condições correntes.

Alternativamente, os compostos de fórmula I em que A representa -C0- também podem ser preparados por um procedimento de desidratação entre aminas de fórmula II e um ácido carboxilico de fórmula BCOOH (III). Este processo pode ser realizado utilizando qualquer reacção convencional para formação de ligações amida, tais como fazendo reagir uma amina com um ácido na presença de um agente de condensação apropriado tal como uma diimida, e.g. dibiclohexilcarbodiimida, só ou em combinação com 1-hidroxibenzotriazole. Esta reacção é realizada num solvente inerte tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo diclorometano ou clorofórmio; um éter, por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano; acetonitrilo, ou dimetilformamida. 21 L-Ci A reacção é realizada a uma temperatura preferencialmente compreendida entre 0°C e 60°c durante um tempo de reacção preferencialmente desde 6 até 24 horas.

Além disso, um composto de fórmula I também pode ser obtido por interconversão a partir de outro composto de fórmula I.

Assim, por exemplo, os compostos de fórmula I em que B representa um grupo de fórmula (i) em que Z representa -NR6C(=0)0R4, -NR6C(=0)R4, -NR6C(=0)NR4R5 ou -NR6S02R4 OU um grupo de fórmula (iii) em que Y é diferente de hidrogénio podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos de fórmula I em que B representa um grupo de fórmula (i) em que Z representa -NHR^ ou um grupo de fórmula (iii) em que Y=H, respectivamente, por reacções convencionais, que são bem conhecidas pelos especialistas na matéria, tal como ilustrado no Esquema 1. Exemplos dessas reacções incluem alquilações, acilações, preparação de sulfonamidas, carbamatos e ureias. Estas reacções estão largamente descritas na literatura e são realizadas de acordo com as condições usuais utilizadas em química orgânica para essas transformações.

Estes compostos de fórmula I em que B representa um grupo de fórmula (i) em que Z representa -NHR^ ou um grupo de fórmula (iii) em que Y=H podem ser preparados pelos procedimentos gerais descritos acima para a preparação de compostos I mas partindo de um ácido de fórmula III (ou do correspondente cloreto ou anidrido de ácido) ou de um cloreto de sulfonilo de fórmula IV em que o grupo amino está bloqueado com um grupo protector de amina (P), tal como ilustrado no Esquema 1. Como grupo protector de amina é possível utilizar qualquer grupo protector de amina conhecido na arte, tal como por exemplo um grupo terc-butoxicarbonilo. Neste caso, será necessário um passo subsequente para remover o grupo protector de forma a se obter um composto de fórmula I. A desprotecção é realizada utilizando 22 Γ

t procedimentos convencionais, tais como os procedimentos descritos adiante. R2 ou R7· em que Q= CO2H (1ΙΪ) SO2C1 av>

Esquema X em que a, b, c, R1, R2, R3, R6, R7, me n têm o significado anteriormente descrito; A representa -C0- ou -SO2-? P representa um grupo protector de amina, tal como um grupo terc-butoxicarbonilo e Q representa um grupo CO2H (dando assim origem a ácidos de fórmula III) ou um grupo SO2CI (dando assim origem a cloretos de sulfonilo de fórmula IV). 23 Γ

Outro exemplo de interconversões entre compostos de fórmula I é a redução de um grupo nitro num composto de fórmula I a um grupo amina. Esta redução pode ser realizada utilizando qualquer agente redutor conhecido para grupos nitro aromáticos que seja compatível com os outros grupos funcionais presentes na molécula. Exemplos de agentes redutores adequados incluem: Zn numa larga gama de condições de pH num solvente adequado tal como misturas de etanol-água a uma temperatura preferencialmente entre a temperatura ambiente e a do ponto de ebulição do solvente, mais preferencialmente entre 50 e 60°C; Na2S204 num solvente adequado tal como misturas de água e um solvente orgânico, por exemplo tetrahidrofurano, etanol ou piridina; SnCl2 numa larga gama de condições de pH num solvente orgânico adequado tal como etanol; Sn ou Fe numa larga gama de condições de pH; NaBH4 na presença de um catalisador adequado tal como um sal de Sn, Co ou Pd num solvente orgânico adequado tal como etanol; e ácido fórmico ou formato de amónio na presença de Pd/C. Alternativamente, a redução pode ser realizada por hidrogenação na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão num solvente adequado tal como um álcool a uma temperatura preferencialmente entre a temperatura ambiente e a do ponto de ebulição do solvente, . a uma pressão preferencialmente entre a pressão atmosférica e 10 atmosferas e durante um tempo de reacção preferencialmente entre 1 e 48 h.

Como será entendido pelos especialistas na matéria, a interconversão dos substituintes tal como descrita acima pode ser efectuada ou sobre os compostos finais de fórmula I ou sobre um seu intermediário sintético.

Os sais dos compostos de fórmula I podem ser preparados por procedimentos convencionais por tratamento por exemplo com um ácido tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico ou ácido fumárico.

As aminas de fórmula II podem ser preparadas seguindo o processo descrito no Esquema 2, que é ilustrado a seguir: 24

Esquema 2 em que a, b, c, me R1 têm o significado descrito anteriormente; P representa um grupo protector de amina tal como um grupo terc-butoxicarbonilo e L representa halogéneo ou Ci_6 alcoxi.

No primeiro passo (passo A), deixa-se reagir um composto de fórmula X com um composto de fórmula XI na presença de uma amina captadora de protões tal como trietilamina num solvente adequado tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo clorofórmio, a uma temperatura adequada, preferencialmente entre a temperatura ambiente e a do ponto de ebulição do solvente, para dar um composto de fórmula XII. 25 ΐ A redução de um composto de fórmula XII (passo B) conduz a um composto de fórmula XIII. Esta redução pode ser realizada por hidrogenação na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão num solvente adequado tal como um álcool a uma temperatura preferencialmente entre a temperatura ambiente e a do ponto de ebulição do solvente, a uma pressão preferencialmente entre a pressão atmosférica e 10 atmosferas e durante um tempo de reacção preferencialmente entre 1 e 48 h. Alternativamente, esta redução pode ser realizada utilizando um agente redutor tal como Na2S204 num solvente adequado tal como misturas de água e um solvente orgânico, por exemplo tetrahidrofurano, etanol ou piridina.

No passo C, deixa-se reagir um composto de fórmula XIII com um sal de um imino éter de fórmula r!c(=NH)OR8.HX (XV, em que r! tem o significado anteriormente descrito, R8 representa Ci_6 alquilo e X representa halogéneo) num solvente adequado tal como um álcool, por exemplo etanol, para dar um composto de fórmula XIV. Esta reacção é realizada a uma temperatura preferencialmente entre a temperatura ambiente e a do ponto de ebulição do solvente, durante um tempo de reacção preferencialmente entre 6 e 48 h. Alternativamente, em vez de um imino éter é possivel utilizar um ácido carboxilico de fórmula RicoOH (XVI), um halogeneto de ácido de fórmula Ricox (XVII), um anidrido de fórmula (R1C0)20 (XVIII) ou um ortoéster de trialquilo de fórmula R1C(OR8)3 (XIX), em que R*, X e R8 têm o significado descrito anteriormente.

Finalmente, a desprotecção do átomo de azoto piperidínico de um composto de fórmula XIV (passo D) conduz a um composto de fórmula II. O agente utilizado para esta desprotecção e as condições reaccionais utilizadas dependerão da natureza do grupo protector presente. Assim, se o grupo protector for um grupo terc-butoxicarbonilo, a desprotecção pode ser realizada por tratamento com um ácido (por exemplo um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou 26 ι i-' u, ^^ outros semelhantes ou um ácido orgânico tal como ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ou ácido trifluoroacético) num solvente adequado tal como água, um álcool (e.g. metanol), um éter (e.g. tetrahidrofurano ou dioxano) ou um hidrocarboneto halogenado (e.g. diclorometano), a uma temperatura preferencialmente entre 0°C e a temperatura ambiente.

As reacções acima são todas conhecidas per se e são realizadas de acordo com os procedimentos descritos.

Os ácidos de fórmula III e os cloreto de sulfonilo de fórmula IV estão disponíveis comercialmente, largamente descritos na literatura ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos pelos especialistas na matéria, partindo de produtos disponíveis comercialmente ou de produtos que já foram descritos na literatura. Exemplos destas reacções incluem alquilações, acilações, adições conjugadas a ligações duplas, reacção de Wittig para a preparação de ligações duplas, preparação de sulfonamidas, aminações redutivas, e outras semelhantes. Todas estas reacções são conhecidas per se e são realizadas de acordo com as condições descritas.

Os compostos de fórmulas B0C(=0)G (V) e BNHC(=0)G (VI) podem ser prontamente preparados a partir dos correspondentes álcoois e aminas de fórmulas BOH e BNH2, respectivamente, por procedimentos convencionais, por exemplo por tratamento dom cloroformato de fenilo.

Os isocianatos de fórmula BN=C=0 (VII) podem ser preparados a partir de ácidos de fórmula BCOOH (III) utilizando uma sequência que compreende os passos seguintes: conversão do ácido numa acilazida por tratamento por exemplo com difenilfosforilazida; e rearranjo de Curtius subsequente da referida acilazida para dar um isocianato. Esta sequência para a preparação de isocianatos a partir de ácidos carboxílicos está 27 largamente descrita na literatura e pode ser realizada de acordo com as condições descritas.

Os compostos de fórmulas X, XI, XV, XVI, XVII, XVIII e XIX, bem como os álcoois de fórmula BOH e as aminas de fórmula BNH2 estão disponíveis comercialmente, largamente descritos na literatura ou podem ser preparados por métodos análogos aos conhecidos na arte partindo de produtos disponíveis comercialmente.

Os compostos de fórmula geral I, sendo antagonistas potentes do PAF, são úteis como fármacos preventivos e terapêuticos para o tratamento de doenças circulatórias em que o PAF está envolvido, tais como trombose, apoplexia cerebral (e.g. hemorragia cerebral, trombose cerebral), angina do peito, flebite trombótica, púrpura trombocitopénica, nefrite (e.g. nefrite glomerular), nefrose diabética, pancreatite; isquémia e estados de choque (e.g. choque séptico observado após infecção grave ou pós-operatória, síndroma de aglutinação intravascular provocado por endotoxinas, choque anafilático, choque hemorrágico, enfarte do miocárdio); doenças do tracto intestinal em que está envolvido o PAF (e.g. úlcera gástrica, doença inflamatória do intestino); doenças relacionadas com alergia e inflamação (e.g. asma, dermatite, urticária, artrite, psorlase); pneumonia; rejeição devida a produção acrescida de PAF após implantes de orgãos; organodisfunção pós-operatória (e.g.no coração, fígado e rim) e quaisquer outras patologias em que está implicado o PAF. Também podem ser utilizados para contracepção de mamíferos fêmeas por supressão da divisão celular e/ou ovoimplantação no útero, no tratamento de endometriose e na prevenção ou tratamento de hiperendotelinemia induzida por secreção excessiva de endotelina.

De acordo com a actividade dos compostos descritos, a presente invenção proporciona adicionalmente composições que compreendem um composto da invenção conjuntamente com um 28 p L·, ^^ excipiente e opcionalmente outros agentes adjuvantes, se necessário. Os compostos da presente invenção podem ser administrados em diferentes preparações farmacêuticas, cuja natureza exacta dependerá, como é bem conhecido, da via de administração escolhida e da natureza da patologia a ser tratada.

Assim, as composições sólidas de acordo com a presente invenção para administração oral incluem comprimidos, pós dispersáveis, grânulos e cápsulas. Nos comprimidos, o componente activo é misturado com pelo menos um diluente inerte tal como lactose, amido, manitol, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio; agentes de granulação e desintegração por exemplo amido de milho, gelatina, celulose microcristalina ou polivinilpirrolidona; e agentes lubrificantes por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser revestidos por técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal e, deste modo, proporcionar uma acção prolongada durante um periodo mais longo. Os comprimidos revestidos com películas gástrica ou revestidos com película entérica podem ser feitos com açúcar, gelatina, hidroxipropilcelulose, ou resinas acrílicas. Os comprimidos com acção prolongada também podem ser obtidos utilizando um excipiente que proporciona osmose regressiva, tal como os polímeros do ácido galacturónico. As formulações para utilização oral também podem ser preparadas como cápsulas duras de material absorvível, tal como gelatina, em que o princípio activo é misturado com um diluente sólido inerte e agentes lubrificantes, ou materiais pastosos, tais como glicéridos saturados etoxilados. Também são possíveis as cápsulas de gelatina mole, em que o princípio activo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

Os pós dispersáveis e os grânulos adequados para a preparação de uma suspensão pela adição de água proporcionam o 29 P Ρ3—t princípio activo em mistura com agentes dispersantes ou molhantes, agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta, goma xantana, goma acácia, e um ou mais conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de metilo ou de n-propilo. Também podem estar presentes excipientes adicionais, por exemplo agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.

As composições liquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes vulgarmente utilizados, tais como água destilada, etanol, sorbitol, glicerol, ou propileno glicol. Essas composições também podem compreender adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, de conservação e tampões.

Outras composições para administração oral incluem composições em "spray" ou aerossol, que podem ser preparadas por métodos conhecidos. Estas composições, que podem dispersar o princípio activo na forma de gotas de uma solução ou suspensão ou na forma de um pó, conterão um propulsor adequado.

As preparações para injecção, de acordo com a presente invenção, para administração parentérica por injecção bolus ou infusão contínua incluem soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou não-aquosas estéreis, num diluente ou solvente parentericamente aceitável não-tóxico. Exemplos de solventes ou meios de suspensão aquosos são água destilada para injecção, solução de Ringer, e solução isotónica de cloreto de sódio. Exemplos de solventes ou meios de suspensão não-aquosos são propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais tais como azeite, ou álcoois tais como etanol. Estas composições também podem incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, conservantes, emulsionantes e dispersantes. Podem ser esterilizadas por qualquer método conhecido ou fabricadas na 30

t forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injectável estéril imediatamente antes da utilização. Quando todos os componentes são estéreis, os injectáveis manterão a esterilidade se forem fabricados num ambiente estéril.

Um composto da invenção também pode ser administrado na forma de supositórios ou enemas (que incluem soluções aguosas ou oleosas bem como suspensões e emulsões) para administração rectal do fármaco. Essas composições são preparadas seguindo procedimentos convencionais; por exemplo, os supositórios podem ser preparados por mistura do princípio activo com uma base para supositórios convencional tal como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

As composições para administração tópica de um composto da presente invenção incluem cremes, pomadas, pastas, loções, geles, "sprays", espumas, aerossoles, soluções, suspensões ou pós. Tais composições são formulações convencionais e podem ser preparadas por procedimentos conhecidos na arte.

Quando os compostos da presente invenção se destinam a ser administrados no olho, podem ser formulados em soluções ou suspensões em solventes aquosos ou não-aquosos estéreis adequados. Estas composições também podem incluir tampões e conservantes. A dosagem e frequência da dose pode variar dependendo dos sintomas, idade e peso corporal do doente, bem como da via de administração, mas, em geral, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente numa dose diária desde 1-1000 mg para um adulto, preferencialmente uma dosagem desde 5-250 mg, que pode ser administrada como uma dose única ou como doses divididas. Uma dosagem preferida para doentes humanos é desde 0,005 até 20 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente desde 0,05 até 5 mg/kg de peso corporal. 31

As composições para administração tópica tipicamente conterão 0,5-10% em peso de um composto de fórmula I. A seguir estão alguns exemplos de preparações representativas para comprimidos, cápsulas, xaropes, aerossoles, injectáveis e cremes. Podem ser preparadas seguindo procedimentos correntes e são úteis no tratamento de patologias mediadas pelo PAF.

Comprimidos Composto de fórmula I 100 mg Fosfato de cálcio dibásico 125 mg Amido glicolato de sódio 10 mg Talco 12,5 mg Estearato de magnésio 2,5 mg 250,0 mg Cápsulas de gelatina dura

Composto de fórmula I 100 mg Lactose 197 mg Estearato de magnésio 3 mq 300 mg

Xarope Composto de fórmula I 0,4 g Sacarose 45 g Agente aromatizante 0,2 g Agente edulcorante 0,1 g Água para 100 mL 32 r -γ

Aerossol

Composto de fórmula I 4 g Agente aromatizante 0,2 g Propileno glicol para 100 mL Propulsor adequado para 1 unidade

Preparação iniectável

Composto de fórmula I 100 mg Álcool benzílico 0,05 mL Propileno glicol 1 mL Água para 5 mL

Creme Composto de fórmula I 2 g Dimetil acetamida 2 g Parafina branca 25 g Álcool esteárico 22 g Propileno glicol 12 g Lauril sulfato de sódio 1,5 g Metilparabeno 0,3 g Água purificada 31,6 g

Os ensaios farmacológicos seguintes explicam a actividade dos compostos da invenção em mais pormenor. ENSAIO FARMACOLÓGICO 1

Inibição da agregação de plaquetas induzida por PAF

Os estudos de agregação de plaquetas foram realizados pelo método de Born (J". Physiol., 1962, 162, 67). O sangue foi recolhido em citrato de sódio 3,16% (1 volume para 9 volumes de sangue) por punção cardíaca de coelhos machos da Nova Zelândia 33

V

V

(2-2,5 kg de peso corporal). Preparou-se plasma rico em plaquetas (PRP) por centrifugação do sangue a 250 x g durante 10 min a 4°C. O PRP foi diluído com plasma pobre em plaquetas (PPP) obtido por centrifugação a 3000 x g durante 10 min. A contagem de plaquetas foi ajustada para 3 x 10^ células/mm^. a agregação de plaquetas foi induzida por Cis-PAF (15 nM) e medida num agregómetro de canal duplo Chrono-log 560. A actividade foi expressa como o valor da IC50, quer isto dizer a concentração de fármaco necessária para inibir em 50% a resposta de agregação de plaquetas. Os resultados estão apresentados na Tabela I a seguir.

TABELA I

CompostoNõ IC50 (μΜ) 1 0,0076 16 0,0092 17a 0,018 17b 0,0050 21 0,0069 23 0,011 32 0,011 39 0,016 40 0,012 41 0,0067 44 0,019 47 0,036 50 .0,013 59 0,017 60 0,017 61 0,0062 70 0,034 34 ENSAIO FARMACOLÓGICO 2

Inibição de hipotensão induzida por PAF em ratos normotensivos.

Ratos machos Sprague-Dawley, pesando 180-220 g, foram anestesiados com pentobarbital de sódio (50 mg/kg i.p.). A pressão sanguínea foi registada na artéria carótida esquerda utilizando um transdutor de pressão Statham acoplado a um registador Beckman R611. As veias femurais direita e esquerda foram cateterizadas para injectar compostos de teste e PAF (0,5 pg/kg). Os compostos de teste foram administrados por injecção intravenosa (1 mL/kg, dissolvidos em soro fisiológico) 3 min antes do PAF. A pressão sanguínea foi monitorizada e foi calculada a percentagem de inibição da hipotensão induzida por PAF em relação aos controlos. Os resultados foram expressos como valores da IDsOr quer isto dizer a dose de composto de teste necessária para inibir a hipotensão em 50%. Os resultados estão apresentados na Tabela II a seguir.

TABELA II

Composto ID50 (μΜ) Νδ 1 0,0086 17a 0,029 17b 0,01-0,025 21 0,043 30 0,015 32 0,0079 40 0,033 41 0,012 47 0,013 50 0,017 59 0,021 60 0,019 70 0,014

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção: 35

u ^ EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 1-terc-Butoxicarbonil-4-(aminometil)piperidina A uma solução arrefecida (0°C) de 4-(aminometil)piperidina (40 g, 0,35 mol) em CHCI3 (300 mL) adicionou-se uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (39,2 g, 0,17 mol) em CHCI3 (300 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A solução resultante foi lavada com H2O e a fase aquosa foi reextraída com CHCI3. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas até um produto em bruto (54,1 g), que foi utilizado directamente tal como obtido no passo seguinte, ifí RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 4,11 (d largo, J=13,4 Hz, 2H), 2,69 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,8-0,8 (sinal complexo, 7H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 4-[[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidil]metilamino]-3- nitropiridina A uma solução arrefecida (0°C) de 4-cloro-3-nitropiridina (83,7 g, 0,53 mol) em CHCI3 (700 mL) adicionou-se uma solução do produto obtido no exemplo de referência 1 (140 g, 0,65 mol) e Et3N (110 mL) em CHCI3 (500 mL) e a mistura foi agitada aquecida a refluxo durante 18 h. Foi então evaporada, e o resíduo foi partilhado entre NaOH 1 N e EtOAc. A fase aquosa foi reextraída duas vezes com EtOAc, e os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados até um volume total de 400 mL. Após arrefecimento (-20°C) de um dia para o outro, recolheu-se e secou-se um sólido amarelo (115 g, 64%). p.f. 131-138°C; !h RMN (80 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 9,20 (S, 1H), 8,30 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,19 (m, 1H), 6,72 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,18 (d largo, J=13,4 Hz, 2H), 3,26 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,72 (t largo, J=12,7 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8-0,8 (sinal complexo, 5H). 36 ^ -¾1 r EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 3-Amino-4-[[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]metilamino]piridina

Uma mistura do produto obtido no exemplo de referência 2 (26,2 g, 0,077 mol) e 10% de Pd/C (3,83 g) em MeOH (500 mL) foi hidrogenada à pressão atmosférica durante 18 h. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado até um produto em bruto (22,9 g, 96%), que foi utilizado directamente tal como obtido no passo seguinte. !h RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 7,65 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,59 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,10 (d largo, J=13,4 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,25 (d, J=6,5 Hz, 2H), 2,74 (t largo, J=12,0 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8-0,8 (sinal complexo, 5H).

Aternativamente, o composto em epígrafe foi preparado como se segue: A uma solução do produto obtido no exemplo de referência 2 (82,2 g, 0,244 mol) em piridina (400 mL) adicionou-se uma solução de Na2S204 (170 g, 0,976 mol) em H2O (500 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, depois partilhada entre EtOAc (800 mL) e NaOH 5 N (450 mL). A fase orgânica foi separada, seca e evaporada para dar um sólido amarelo (101 g), que ainda continha piridina. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4 1-[[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina A uma solução do produto obtido no exemplo de referência 3 (22,9 g, 0,07 mol) em EtOH (350 mL) adicionou-se cloridrato de acetimidato de etilo (9,2 g, 0,074 mol) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 4 h. Adicionou-se um segundo equivalente de cloridrato de acetimidato de etilo (9,2 g, 0,074 mol) e a mistura foi aquecida a refluxo durante mais 18 h. Finalmente, 37

V r adicionou-se um terceiro equivalente de cloridrato de acetimidato de etilo (9,2 g, 0,074 mol) e a mistura foi aquecida durante mais 4 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo partilhado entre CHCI3 e NaOH 0,5 N. A fase orgânica foi seca e concentrada até um resíduo (30 g), que foi purificado por cromatografia em sílica gel (CHCl3:MeOH, 10%) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (23,4 g, 95%). *Η RMN (80 MHz, CDCI3) Ô (TMS): 8,98 (S, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,10 (d largo, J=13,4 Hz, 2H), 3,96 (d, J=7,3 Hz, 2H), 2,64 (t largo, J=12,7 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,2-1,0 (sinal complexo, 5H). EXEMPLO DE REFERENCIA 5 l-[(4-Piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina A uma solução arrefecida (0°C) do produto obtido no exemplo de referência 4 (23,1 g, 0,07 mol) em MeOH (200 mL) adicionou-se gota a gota solução 6,5 N de HC1 (g)/dioxano (44 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e evaporada à secura. O resíduo foi arrefecido (0°C), adicionou-se NaOH 1 N e a solução resultante foi extraída com CHCI3 (3x). Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados até um sólido amarelo (15,8 g, 98%). *H RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,96 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 3,95 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,06 (d largo, J=12,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,51 (t largo, J=12,7 Hz, 2H),2,2-1,0 (sinal complexo, 6H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6 1-(4-Piperidil)-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina, cloridrato

Seguindo o procedimento descrito acima nos exemplos de referência 1-5, mas partindo de 4-aminopiperidina em vez de 4-(aminometil)-piperidina, obteve-se o composto em epígrafe (56%). 38

V

*Η RMN (80 MHz, CD3OD) ô (TMS): 9,32 (s, 1H), 8,82 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,62 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,9-2,2 (sinal complexo, 9H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7 Ácido 3,3-difenil-3-etoxicarbonilpropiónico a) Difenilacetato de etilo A uma solução de ácido difenilacético (20 g, 0,094 mol) em EtOH (70 mL), adicionou-se tolueno (70 mL) . Em seguida, adicionou-se gota a gota H2SO4 (3 mL) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 18 h. Adicionou-se então H2O e EtOAc, as camadas foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHC03 (3x), seca e concentrada até um sólido branco (23,2 g), que foi utilizado directamente tal como obtido no passo seguinte. ^-H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 7,28 (m, 10H), 5,00 (s, 1H), 4,19 (q, J=7 Hz, 2H), 1,22 (t, J=7 Hz, 3H). b) 3,3-Difenil-3-etoxicarbonilopropionato de terc-butilo A uma solução de NaH (60% de suspensão em parafina, 4,25 g) em DMF (100 mL), adicionou-se uma solução do produto obtido no exemplo de referência 7a (23,2 g, 0,965 mol) em DMF (50 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se gota a gota bromoacetato de terc-butilo (13,5 mL, 0,965 mol) e a mistura foi agitada a 60°C durante 18 h. A solução resultante foi tratada com H2O (1 mL) e os solventes foram removidos. Adicionou-se mais H2O e depois extraiu-se com EtOAc, a pH básico. A fase orgânica foi seca e concentrada até um óleo escuro. ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 7,26 (s, 1H), 4,21 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,16 (t, J=7,2 Hz, 3H). 39 Γ

ΐ c) Composto em epígrafe A uma solução arrefecida (0°C) do produto obtido no exemplo de referência 7b (6 g, 0,017 mol) em CH2CI2 (20 mL) adicionou-se gota a gota ácido trifluoroacético (2,6 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. O composto em epígrafe foi então obtido por evaporação da solução resultante até à secura (85%). !h RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 11,26 (s largo, 10H), 7,25 (s, 10H), 4,21 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,17 (t, J=7,l Hz, 3H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8 Ácido 3-fenil-3-(fenilamino)propiónico A uma solução de cloridrato de anilina (3,37 g, 26 mmol) e benzoílacetato de etilo (5 mL, 26 mmol) em MeOH (70 mL) adicionou-se NaBH3CN (1,75 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 solvente foi removido e o resíduo foi partilhado entre HC1 0,5 N e Et20. A fase aquosa foi tornada básica com NaOH 1 N e extraída com CHCI3. A fase orgânica foi seca e concentrada até um resíduo. Purificação por cromatografia em sílica gel (hexano:EtOAc, 5%) deu 3-fenil-3-(fenilamino)proprionato de etilo (4,3 g, 62%). Este composto foi então hidrolisado em condições básicas para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, p.f.:110-111°C; !η RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 7,10 (m, 8H), 6,63 (m, 2H), 4,85 (t, J=6,3 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 2,85 (d, J=6,5 Hz, 2H). 40

V EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9 Ácido 3-(4-nitrofenil)amino-3-fenilpropiónico

Uma mistura de ácido trans-cinâmico (2 g, 13 mmol) e HBr (solução a 30% em AcOH, 40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e depois foi evaporada até à secura. 0 sólido resultante foi então retomado em 2-butanona (100 mL) e adicionou-se p-nitroanilina (5 g, 36 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 18 h, deixada arrefecer e partilhada entre CHCI3 e HC1 1 N. A fase orgânica foi seca e concentrada até um resíduo. Este foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:EtOAc, 50%), para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,78 g, 21%). !η RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 7,99 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,33 (m, 5H), 6,56 (d, J=9,2 Hz, 2H), 4,92 (t, J=6,3 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,82 (d, J=6,5 Hz, 2H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10a e 10b Ácido cis- e trans-3-(4-nitrofenil)-3-fenilpropenóico A uma suspensão arrefecida (0°C) de NaH 50% (24,66 g, 0,51 mol) em THF (375 mL) adicionou-se gota a gota fosfonoacetato de trietilo (88,2 mL, 0,44 mol). A mistura foi agitada durante 45 min e adicionou-se 4-nitrobenzofenona (102 g, 0,45 mol) em THF (525 mL). A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 18 h sob atmosfera de árgon, e depois deixada arrefecer e partilhada entre H2O e EtOAc. A fase orgânica foi seca e e concentrada até um resíduo (115 g). Este material em bruto foi dissolvido em MeOH (600 mL), adicionou-se uma solução de K2CO3 (87,2 g) em H2O (288 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 4 h. o MeOH foi removido, adicionou-se água e a solução foi extraída com hexano. A solução aquosa foi então levada até pH ácido com HC1 5 N e extraída com CHCI3. Evaporação do solvente deu um sólido castanho como uma mistura de cis/trans. 41

V

L-Cj O isómero cis (10a) puro pode ser obtido por recristalização de EtOAc (34 g, 30%). XH RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,33 (m, 7H), 6,70 (m), 6,44 (s, 1H). O isómero trans (10b) puro pode ser obtido como se segues Uma mistura de trans-cinamato de etilo (4,4 g, 27 mmol), 4-bromonitrobenzeno (6 g, 29,7 mol), trifenilfosfina (0,26 g), tributilamina (8 mL), e acetato de paládio (57 mg) em acetonitrilo (20 mL) foi aquecida a refluxo durante dois dias sob armosfera de árgon. A mistura arrefecida foi partilhada entre NaOH 0,5 N e CHCI3, a fase orgânica foi separada, seca e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia em silica gel (hexano:EtOAc, 20%) para dar um sólido branco (2,4 g, 31%). RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,18 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,33 (m, 8H), 6,39 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11 Ácido 3-hidroxi-3-fenil-3-trifluorometilpropi6nico A uma solução arrefecida (0°C) de n-butil litio (1,6 M em hexanos, 40 mL) em THF seco (90 mL), adicionou-se gota a gota diisopropilamina (9,45 mL) e a mistura foi agitada durante 5 min. Mantendo a temperatura a 0°C, adicionou-se gota a gota AcOH (1,92 mL, 0,0336 mol) e a mistura reaccional foi agitada durante 10 min e depois aquecida a 50°C durante 30 min. Deixou-se arrefecer a solução resultante, adicionou-se a 0°C uma solução de 2,2,2-trifluoroacetofenona (4,76 mL, 0,0336 mol) em THF seco (15 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Finalmente, adicionou-se Et20 (150 mL) e H2O (50 mL), a fase aquosa foi separada, acidificada com HC1 e extraída com EtOAc (3x). A fase orgânica foi seca e concentrada para dar o composto em epígrafe como um sólido cor de laranja (3,88 g, 49%). 42 p Lc ^ *Η RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 9f0 (sinal complexo, 2Η), 7,38 (m, 5Η), 3,2 (s, 2H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12 Ácido 3,3-difenilpropenóico

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no exemplo de referência 10, mas utilizando benzofenona em vez de 4-nitrobenzofenona, obteve-se o composto em epigrafe. ifí RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 7,31 (m, 10H), 6,33 (s, 1H), 5,9 (m, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13 Ácido 3-(4-nitrofenil)butanóico A H2SO4 concentrado (30 mL) arrefecido (0°C) adicionou-se ácido 3-fenilbutirico (15 g, 91 mmol). Em seguida, adicionou-se gota a gota uma solução arrefecida de HNO3 (5 mL) em H2SO4 (10 mL) e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min e depois à temperatura ambiente durante mais 30 min. A mistura foi vertida em gelo e a solução resultante foi deixada em repouso no frigorifico de um dia para o outro. 0 precipitado foi filtrado, lavado com H2O e seco para dar um produto em bruto (28,3 g). Este foi purificado por cromatografia em silica gel (CHCl3:MeOH, 10%) para dar o composto em epigrafe (4,1 g, 21%). !h RMN (80 MHz, CDCI3+CD3OD) ô (TMS): 8,14 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 4,77 (s, 1H), 3,36 (quint, J=7,6 Hz, 1H), 2,61 (d, J=7,4 Hz, 2H), 1,31 (d, J=7,0 Hz, 3H). 43 t Γ EXEMPLO DE REFERÊNCIA 14 Ácido 3-etoxicarbonil-3-(4-nitrofenil)propiónico

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no exemplo de referência 7b, mas partindo de 4-nitrofenilacetato de etilo em vez de difenilacetato de etilo, e hidrolisando então o éster terc-butilico usando ácido p-toluenossulfónico em benzeno a refluxo em vez de usar ácido trifluoroacético, obteve-se o composto em epígrafe. RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 9,61 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,16 (q, J=7,3 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,30 (dd, J=17,5 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 2,76 (dd, J=17,3 Hz, J=6,1 Hz, 1H), 1,20 (t, J=7,3 Hz, 3H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 15 Ácido 3-etoxicarbonil-fenilpropiónico

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no exemplo de referência 14, mas partindo de fenilacetato de etilo, obteve-se o composto em epígrafe. XH RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 9,49 (m, 1H), 7,28 (S, 5H), 4,13 (m, 3H), 3,25 (dd, J=17,2 Hz, J=9,8 Hz, 1H), 2,67 (dd, J=17,l Hz, J=5,3 Hz, 1H), 1,17 (t, J=7,3 Hz, 3H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16 Ácido cis e trans-3(3-nitrofenil)-3-fenilpropenóico

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 10, mas partindo de 3-nitrobenzofenona, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido amarelo. ifí RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,11 (m, 2H), 7,25 (m, 7H), 6,37 (s, 0,67H), 6,34 (s, 0,33H), 6,12 (s, 1H). 44 Γ

t EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17 Ácido 3-[N-(etoxicarbonil)amino]-3-(4-nitrofenilJpropiónico

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 13, mas partindo de ácido 3-[N-(etoxicarbonil)amino]-3-fenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe. !h RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 9,66 (S, 1H), 8,17 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J=6,5 Hz, 2H), 6,2 (m, 1H), 5,22 (q, J=7,5 Hz, 1H), 4,11 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,91 (d, J=6,2 Hz, 2H), 1,20 (t, J=7,1 Hz, 3H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18 Ácido 3-hidroxi-3-(2-metilpropil)-5-metilhexanóico

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 11, mas utilizando 2,6-dimetil-4-heptanona em vez de 2,2,2-trifluoroacetofenona, obteve-se o composto em epígrafe (56%). XH RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 6,8 (m, 2H), 2,25 (S, 2H), 1,7 (m, 2H), 0,95 (m, 16H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19 Ácido 3-metil-3-fenilbutanóico. a) 3-Metil-3-fenilbutironitrilo

Uma mistura de l-cloro-2-metil-2-fenilpropano (150 g, 0,889 mol) e NaCN (54,46 g) em DMSO (250 mL) foi aquecida a 100°C durante 3 semanas. A solução foi concentrada até metade do volume inicial, adicionou-se H2O (400 mL) e extraiu-se com Et20 (3x). Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados até um produto em bruto (115,1 g), que foi utilizado directamente tal como obtido no passo seguinte. 45 Γ b) Composto em epígrafe

Ao produto obtido em a) acima adicionou-se lentamente H2O (375 mL) e H2SO4 (300 mL), e a mistura foi aquecida a refluxo durante 48 h. Em seguida, adicionou-se H2O e a solução resultante foi extraída com CHCI3. A fase orgânica foi lavada com NaOH 2 N (3x), e a fase aquosa foi acidificada com HC1 5 N e extraída com CHCI3. Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados para dar o composto em epígrafe Í-H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 10,8 (m, 1H), 7,29 (s, 5H), 2,61 (s, 2H), 1,43 (s, 6H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 20 Ácido N-metil-N-fenilaminoacético A uma solução de N-fenilglicina (5 g, 33 mmol) e formaldeído (solução aquosa a 37%, 20 mL) em acetonitrilo (100 mL) adicionou-se NaH3BCN (6,8 g) e AcOH (2 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos sob vácuo, o resíduo foi acifiçado para pH=3-4 e extraído várias vezes com CHCI3. Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados para dar um produto em bruto (5,73 g), que foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc) para dar o composto em epígrafe (3,96 g, 73%). ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,82 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,03 (s, 3H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 21 Ácido 3-metil-3-(4-nitrofenilJbutanóico

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 13, mas partindo do composto obtido no exemplo de referência 19, obteve-se o composto em epígrafe (47%). 46

JH RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,16 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J=6,5 Hz, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,70 (s, 2H), 1,50 (s, 6H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 22 Ácido cis e trans-3-(4-nitrofenil)-2-butenóico

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 10, mas utilizando 4-nitroacetofenona em vez de 4-nitrobenzofenona, obteve-se o composto em epígrafe. 2Η RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,8 (m, 1H), 8,23 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,21 (d, J=l,3 Hz, 0,7H), 6,07 (d, J=1,3 Hz, 0,3H), 2,62 (d, J=l,3 Hz, 3H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 23 Ácido N-etoxicarbonil-N-(4-nitrofenil)aminoacético A uma suspensão arrefecida (0°C) de 4-nitroanilina (10 g, 0,072 mol) e Et3N (10 mL) em CHCI3 (120 mL), adicionou-se gota a gota cloroformato de etilo (6,9 mL) e a mistura foi agitada sob atmosfera de árgon à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se CHCI3 e a solução resultante foi lavada com HC1 1 N. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi lavada com CHCI3 e os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel (hexano:EtOAc, 30%) para dar N-(etoxicarbonil)-4-nitroanilina (1/7 g).

Este produto foi dissolvido em THF (5 mL) e foi então adicionado gota a gota a uma suspensão arrefecida (0°C) de NaH (0,48 g, 10 mmol) em THF seco (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e depois adicionou-se bromoacetato de etilo (0,89 mL, 8 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h e depois aquecida a refluxo durante 24 h. O resíduo foi retomado em CHCI3 47 Γ L-Cj }^Sa* e tampão fosfato, e extraído com CHCI3 (2x). Evaporação do solvente deu o composto em epígrafe como o éster etílico (1,54 g)·

Este produto foi dissolvido em MeOH (35 mL), adicionou-se uma solução de K2CO3 (1,33 g) em H2O (18 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 3 h. Os voláteis foram removidos sob vácuo e a solução resultante foi extraída com hexano. A fase aquosa foi tornada ácida e extraída com CHCI3. Os extractos orgânicos foram secos e concentrados para dar o composto em epígrafe. !η RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,21 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,89 (s largo, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,16 (q, J=7,l Hz, 2H), 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 24 Ácido trans-3-fenil-2-pentenóico

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 10, mas utilizando propiofenona em vez de 4-nitrobenzofenona, obteve-se o composto em epígrafe. 1H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 10,68 (m, 1H), 7,42 (m, 5H), 6,05 (s, 1H), 3,12 (q, J=7,l Hz, 2H), 1,09 (t, J=7,1 Hz, 3H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 25 Cloreto de 2-metil-2-fenilpropilsulfonilo

Num balão sob árgon colocou-se roscas de magnésio (0,8 g, 0,036 mol), THF seco (10 mL) e um cristal de iodo. Em seguida, adicionou-se lentamente l-cloro-2-metil-2-fenilpropano (5 mL, 0,031 mol) em THF (15 mL) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 30 min. Foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente e finalmente foi arrefecida a -70°C e adicionou-se gota a gota cloreto de sulfurilo (2,5 mL, 0,031 48 mol) em THF (10 mL). A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada a esta temperatura de um dia para o outro. A solução resultante foi vertida em tampão fosfato diluido e extraída com EtOAc (3x). Evaporação do solvente deu o composto em epígrafe (4,6 g, 65%). ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 7,30 (m, 5H), 3,59 (s, 2H), 1,39 (s, 6H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 26 Ácido [N-(2-metoxifenil)-N-metilamino)acético a) Ácido N-(2-metoxifenil)aminoacético A uma solução arrefecida (0°C) de 2-metoxianilina (13,2 g, 0, 108 mol) em CHCI3 (100 mL) adicionou-se bromoacetato de etilo (6 mL, 0,05 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante foi lavada com NaOH 0,5 N e a fase orgânica foi concentrada até um produto em bruto. Este foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:EtOAc, 10%) para dar N-(2-metoxifenil)aminoacetato de etilo (4,2 g, 40%). Este composto foi dissolvido em MeOH (80 mL), adicionou-se uma solução de K2CO3 (4,4 g) em H2O (50 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. O MeOH foi removido e a solução aquosa resultante foi extraída com hexano. A fase aquosa foi acidificada com HC1 5 N e extraída com CHCI3 (3x). Evaporação do solvente deu o composto em epígrafe. l-H RMN (80 MHz, CDCI3+CD3OD) ô (TMS): 6,83 (m, 3H), 6,56 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,62 (s, 2H). b) Composto em epígrafe

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 20, mas partindo do composto obtido no exemplo de referência 26a, obteve-se o composto em epígrafe (76%). 49 t Γ ΧΗ RMN (80 ΜΗζ, CDCI3) δ (TMS): 8,78 (s largo, 1Η), 6,87 (m, 4Η), 3,85 (S, 3Η), 3,71 (s, 2H), 2,88 (S, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 27 Ácido trans-3-(metoximetil)-3-fenilpropenóico

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 10, mas utilizando 2-metoxiacetofenona em vez de 4-nitrobenzofenona, obteve-se o composto em epígrafe (30%). ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 11,13 (s largo, 1H), 7,23 (s, 5H), 6,49 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (S, 2H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 28 Ácido N-isobutil-N-(4-nitrofenilsulfonil)aminoacético a) N-Isobutil-N-(4-nitrofenilsulfonil)amina A uma solução de isobutilamina (5 mL, 0,052 mol) em CH2CI2 (100 mL) adicionou-se Et3 N (5,07 mL) e cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo (11,7 g, 0,052 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante foi lavada com H20 (3x), seca e concentrada para dar o produto desejado (9,41 g, 70%). !h RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,38 (d, J=6,5 Hz, 2H), 8,08 (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,12 (t, J=6,4 Hz, 1H), 2,83 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,75 (hept, J=6,5 Hz, 1H), 0,89 (d, J=6,5 Hz, 6H). b) Composto em epígrafe

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no exemplo de referência 26a, mas partindo do composto obtido na secção a) acima, obteve-se o composto em epígrafe (3,20 g, 28%). 50 Γ !η RMN (80 ΜΗζ, CDCI3) δ (TMS): 8,36 (d, J=6,5 Hz, 2H), 8,03 (d, J=6,5 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,80 (S, 1H), 3,10 (d, J=7,4 Hz, 2H), 1,87 (hept, J=6,5 Hz, 1H), 0,91 (d, J=6,5 Hz, 6H). EXEMPLO 1 1-[[1-(3,3-Difenilpropionil)-4-piperidil]metil-lH-2-metil- imidazo[4,5-c]piridina A uma mistura arrefecida (0°C) do produto obtido no exemplo de referência 5 (0,5 g, 2,17 mmol), ácido 3,3- difenilpropiónico (0,49 g, 2,17 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (0,26 g) em DMF (25 mL) sob atmosfera de azoto, adicionou-se diciclohexilcarbodiimida (0,4 g) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduo resultante foi agitado com EtOAc e o material insolúvel foi separado por filtração. A solução orgânica foi lavada com solução saturada de NaHC03, H2O e solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada. O resíduo (1,44 g) foi purificado por cromatografia em sílica gel (CHCl3:MeOH, 10%) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,59 g, 62%). p.f. 79-84°C (C28H30N4O); !η RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,96 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 11H), 4,66 (t, J=7,3 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,83 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,01 (dd, J=7,8 Hz, J=3,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 7H); 13C RMN (20,15 MHz, CDCI3) ô (TMS): 169,25, 153,17, 143,78, 143,37, 140,85, 140,71, 139,84, 138,97, 127,93, 127,58, 127,19, 125,87, 104,74, 48,62, 47,11, 44,90, 40,88, 38,00, 36,32, 29,66, 29,03, 13,37. O tricloridrato foi preparado por tratamento de uma solução do produto (0,28 g) numa mistura 1:1 de EtOAc e CH2CI2 com uma solução de HCl(g) em Et20. A mistura foi arrefecida 51 durante lha -20°C e o sólido foi recolhido por filtração para dar o sal desejado (0,3 g, 85%). p.f. 128-134°C (C28H30N4O.3HC1). 0 hemifumarato foi preparado por tratamento de uma solução do produto (0,87 g) em EtOH com uma solução de ácido fumárico (0,46 g) em EtOH. A mistura foi arrefecida durante lha -20°C, o sólido foi recolhido por filtração e recristalizado de novo em EtOH para dar o sal desejado (0,308 g, 30%). p.f. 190-194°C (C28H30N4O.I/2C4H4O4.H2O). EXEMPLO 2 1-[[1-(3,3-Difenilpropionil)-4-piperidil]-lH-2-metil-imidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas partindo do composto obtido no exemplo de referência 6, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (45%). p.f. 95-100°C (C27H28N4°); ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,97 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 10H), 7,08 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,74 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,10 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 3-1,5 (sinal complexo, 5H). EXEMPLO 3 1—[[1—[3—[N—(Metoxicarbonil)amino]-3-fenilpropionil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo(4,5-c 3piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas partindo de ácido 3-[N-(metoxicarbonil)amino]-3-fenilpropiónico em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (51%). p.f. 97-100°C (C24H29N5O3.I/2H2O); {1~ν L— ^^ *Η RMN (80 ΜΗζ, CDCI3) δ (TMS): 8,95 (S, 1Η), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1Η), 7,30 (m, 6H), 6,50 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H). EXEMPLO 4 1—[1—[3—[N—(Metoxicarbonil)amino]-3-fenilpropionil] - 4 -piperidil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas partindo do composto obtido no exemplo de referência 6 e de ácido 3-[N-(metoxicarbonil)amino]-3-fenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (56%). p.f. 102-105°C (C23H27N5O3.H2O); !h RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,96 (s, lH), 8,32 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 5H), 7,08 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,3-1,6 (sinal complexo, 8H). EXEMPLO 5 l-[[l-[3-Fenil-3-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]propionil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-fenil-3-[N-(terc-butoxicarbonil)aminoJ-propiónico em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (40%). XH RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,97 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 6H), 6,30 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H), 1,40 (s, 9H). 53 Γ 1—''i EXEMPLO 6 1-[[1-[3-Ν-(4-Aminobenzoil)amino]-3-fenilpropionil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina a) 1—[[l-(3-Amino-3-fenilpropionil)-4-piperidil]metil]-lH-2- metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 5, mas partindo do composto obtido no exemplo 5, obteve-se o composto desejado como um óleo incolor. iH RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,97 (s, 1H), 8,38 (d, J=5 Hz, 1H), 7,31 (m, 6H), 4,70 (m, 1H), 4,51 (t, J=7,3 Hz, 1H), 3,91 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,0-0,7 (sinal complexo, 11H). b) Composto em epígrafe

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas partindo de ácido 4-aminobenzóico e do composto obtido no exemplo 6a, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (75%). p.f. 132-142°C (C29H32N602-H20); XH RMN (80 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 8,97 (s, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,34 (m, 6H), 6,65 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,50 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,80 (m, 5H), 2,57 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H). EXEMPLO 7 1—[[1—[N—(Difenilmetil)aminoacetil]-4-piperidil]metil]-1H-2- metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido [N-(difenilmetil)amino]acético em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (65%). 54 p L·, ^^ p.f. 77-79°C (C28H31N50.1/2H20); ΧΗ RMN (80 ΜΗζ, CDC13) δ (TMS): 8,97 (S, 1Η), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1Η), 7,29 (m, 11H), 4,84 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,94 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,60 (S, 3H), 3,0-1,0 (sinal complexo, 8H). EXEMPLO 8 1-[[1-(3,3-Difenil-3-hidroxipropionil)-4-piperidil]metil]-1H-2- metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3,3-difenil-3-hidroxipropiónico em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (61%). p.f. 210-211°C (C28H30N4O2.I/2H2O); !η RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 9,20 (s, 1H), 8,60 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,56 (m, 10H), 7,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,12 (d, J=7,2 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,3-1,0 (sinal complexo, 7H). EXEMPLO 9 1-[[1-(2-Amino-2,2-difenilacetil)-4-piperidilJmetil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 2-amino-2,2-difenilacético em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (88%). !η RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,93 (S, lH), 8,36 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 10H), 7,03 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,75 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,8-1,0 (sinal complexo, 9H). 55 r L-Zj ^ EXEMPLO 10 1-[[1-[2-(N-Acetilamino)-2,2-difenilacetil)-4-piperidilJmetil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Uma solução do composto obtido no exemplo 9 (0,3 g, 0,68 mmol) em piridina (3 mL) e AC20 (1 mL) foi aquecida a 65°C durante 18 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o residuo foi partilhado entre CHCI3 e NaOH 0,5 N. A fase orgânica foi seca e concentrada até um residuo (0,38 g), que foi purificado por cromatografia em sílica gel (CHCl3sMeOH 5%) para dar o composto em epígrafe (0,3 g, 92%). p.f. 138-148°C (C29H31N5O2)? l-H RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS)í 8,93 (S, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,30 (m, 6H), 7,00 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,72 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,7-0,4 (sinal complexo, 7H), 1,69 (s, 3H). EXEMPLO 11 1-[[1-[3-Fenil-3-(fenilamino)propionil]-4-piperidilJmetil]-1H-2- metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-fenil-3-(fenilaminoJpropiónico (obtido no exemplo de referência 8) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (55%). p.f. 82-91°C (C28H31N5O.I/2H2O); l-H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS) : 8,95 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,32 (m, 7H), 7,06 (t, J=8,0 Hz, 2H), 6,57 (t, J=8,0 Hz, 2H), 5,40 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 3,77 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,0-0,3 (sinal complexo, 9H). 56 Γ u

EXEMPLO 12 l-[[1—[3—[(4-Nitrofenil)amino]-3-fenilpropionil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-(4-nitrofenil)-3-fenilpropiónico (obtido no exemplo de referência 9) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (90%). p.f. 230-232°C (C28H30N6O3.I/2H2O); !η RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,98 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J=9 Hz, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,12 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,42 (d, J=9,0 Hz, 2H), 4,76 (m, 2H), 3,75 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,0-0,3 (sinal complexo, 9H). EXEMPLO 13 1—[[1—[3—[(4-Aminofenil)amino]-3-fenilpropionil]-4-piperidil]metil]-ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridina A uma solução do produto obtido no exemplo 12 (226 mg, 0,4 mmol) em EtOH (5 mL) e H2O (0,6 mL) adicionou-se uma solução de CaCl2 (33,6 mg) em H2O (0,26 mL) e zinco em pó (0,58 g). A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 45 min, filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (CHCl3:MeOH 10%) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,17 g, 91%). 1H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,93 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,31 (m, 6H), 6,44 (s largo, 4H), 4,62 (m, 2H), 3,80 (d, J=7,0 Hz, 2H), 3,52 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 3,0-0,5 (sinal complexo, 9H).

Uma solução do composto em epígrafe em CHCI3 foi tratada com uma solução de HCl(g) em Et20, para dar o cloridrato do composto em epígrafe. p.f. 189-195°C (C28H32N60.4HC1.2H20). 57 Γ I-- EXEMPLO 14 1-[[1-(2,2-Diciclohexilacetil)-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 2,2-diciclohexilacético em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (23%). p.f. 161-164°C (C27H40N4O.3/4H2O); Í-H RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,97 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,82(m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,98 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,0-0,5 (sinal complexo, 30H). EXEMPLO 15 1-[[1-(3,3-Difenilpropenoíl)-4-piperidilJmetil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3,3-difenilpropenóico (obtido no exemplo de referência 12) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (85%). p.f. 85-92°C (C28H28N4O.H2O); ÍH RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,95 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,32 (m, 10H), 7,09 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,77 (dd, J=6,7 Hz, J=2,2 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,8-0,5 (sinal complexo, 7H). EXEMPLO 16 cis e trans-l-[[l-[3-(4-Nitrofenil)-3-fenilpropenoíl]-4-piperidilJmetil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c)piridina 58 ϊ

Seguindo ο procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando uma mistura de ácido cis/trans 3-(4-nitrofenil)-3-fenilpropenóico (obtido no exemplo de referência 10) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (85%). p.f. 106-112°C (C28H27N5O3.I/2H2O); !h RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,95 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=8,6 Hz, J=3,2 Hz, 2H), 7,37 (m, 8H), 6,49 (s, 0,5H), 6,40 (s, 0,5H), 4,66 (m, 1H), 3,84 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,8-0,5 (sinal complexo, 7H). EXEMPLO 17a e 17b a) cis l-[[l-[3-(4-Aminofenil)-3-fenilpropenoil]-4-piperidil]-metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina b) trans l-[[l-[3-(4-Aminofenil)-3-fenilpropenoíl]-4-piperidil]-metilJ-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 3, mas partindo do composto obtido no exemplo 16, obteve-se o composto em epígrafe como uma mistura de isómeros cis/trans, que foram separados por cromatografia em sílica gel (CHCl3:MeOH, 10%).

Isómero cis eluindo mais lentamente (exemplo 17a) (54%): p.f. 121-135°C (C28H29N50.3/2H20); ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,95 (S, 1H), 8,36 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,29 (s, 5H), 7,07 (m, 3H), 6,65 (d, J=6,5 Hz, 2H), 6,07 (S, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,82 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,8-0,5 (sinal complexo, 9H).

Isómero trans eluindo mais rapidamente (exemplo 17b) (22%): p.f. 223-224°C (C28H29N5O.1/2H20); *Η RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,96 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 5H), 7,05 (m, 3H), 6,60 (d, J=6,5 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,81 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,8-0,5 (sinal complexo, 9H). 59 Γ L-Cj

Seguindo ο mesmo procedimento descrito no exemplo 16 mas utilizando ácido cis ou trans 3-(4-nitrofenil)-3-fenilpropenóico puro (descritos no exemplo de referência 10a e 10b respectivamente) em vez de uma mistura de cis/trans e reduzindo depois os compostos resultantes tal como descrito acima, obteve-se o composto em epígrafe na forma cis ou trans pura.

Alternativamente, o isómero cis puro foi obtido como se segue: A uma solução de SnCl2-2H20 (21 g) em HC1 (21 ml») adicionou-se uma solução de cis l-[[l-[3-(4-nitrofenil)-3-fenilpropenoíl]-4-piperidilJmetil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c ]-piridina (10 g, 20,7 mmol) em AcOH (35 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois foi tornada básica com NaOH aquoso arrefecido e extraída com CHCI3 (3x), com o que precipitou um sólido branco na fase orgânica. Este sólido foi recolhido e a solução orgânica foi seca e concentrada para dar 8 g do produto desejado. O primeiro precipitado e a fase aquosa foram combinados e depois tratados com mais solução de NaOH e extraídos com CHCI3 (3x). A evaporação do solvente deu mais 1,73 g do produto em epígrafe. EXEMPLO 18 1—[[1-(3,3-Diciclohexil-3-hidroxipropionil)-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3,3-diciclohexil-3-hidroxipropiónico em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (27%). p.f. 75-81°C (C28H42N402.5/4H20); iH RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,95 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,04 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,96 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,0-0,5 (sinal complexo, 31H). 60 Γ

t EXEMPLO 19 1-[[1-[3/3-Difenil-3-(etoxicarbonil)propionil)-4-piperidil]-metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3,3-difenil-3-etoxicarbonilpropiónico (obtido no exemplo de referência 7) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (60%). p.f. 79-89°C (C31H34N4O3.H2O); l-H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,98 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 11H), 4,62 (m, 1H), 4,22 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,85 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,0-0,5 (sinal complexo, 7H), 1,17 (t, J=7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 20 (R)-1-[[1-[2-(Metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil]-4-piperidil]-metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (94%). p.f. 108-113°C (C23H27N5O3.I/2H2O); ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,95 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,01 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3-1 (sinal complexo, 10H). EXEMPLO 21 1-[(1-(3-Hidroxi-3-fènilbutanoil)-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina 61 .V f u

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-hidroxi-3-fenilbutanóico em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (41%). p.f. 199-200°C (C23H28N4O2.I/4H2O); !h RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,90 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 6H), 6,0 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,91 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H), 1,59 (s, 3H). EXEMPLO 22 1-[[1-[3-(4-Nitrofenil)butanoí1]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-(4-nitrofenil)butanóico (obtido no exemplo de referência 13) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (53%). p.f. 75-77°C (C23H27N503.1/2H20); RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,92 (s, 1H), 8,36 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J=9,5 Ηζ,ΐΗ), 7,12 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H), 1,36 (d, J=6,9 Hz, 3H). EXEMPLO 23 1—[[1—[3—(4-Aminofenil)butanoí1]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 3, mas partindo do composto obtido no exemplo 22, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (35%). p.f. 116-117°C (C23H29N5O3.2H2O); !h RMN (80 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ (TMS): 8,88 (S, 1H), 8,33 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J=9,0 Hz,2H), 6,67 (d, J=9,0 Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,80 (m, 62

V

U 2H), 3,20 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H), 1,31 (d, J=6,9 Hz, 3H). EXEMPLO 24 1-[[1-[2-(4-Nitrofenil)propionil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 2-(4-nitrofenil)propiónico em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epigrafe como um sólido branco (12%). p.f. 82-87°C (C22H25N5O3.I/2H2O); XH RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,94 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J=9,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J=9,5 Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,0 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 7H), 1,46 (d, J=6,9 Hz, 3H). EXEMPLO 25 1-[[1-[2-(4-Aminofenil)propionil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 3, mas partindo do composto obtido no exemplo 24, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (34%). p.f. 91-95°C (C22H27N5O.H2O); iH RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,96 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,99 (d, J=9,5 Hz, 2H), 6,61 (d, J=9,5 Hz, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,77 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H), 1,37 (d, J=6,9 Hz, 3H). EXEMPLO 26 1—[[1—[3-Etoxicarbonil-3-(4-nitrofenil)propionil]-4-piperidil]-metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina 63

UCi

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-etoxicarbonil-3-(4-nitrofenil)propiónico (obtido no exemplo de referência 14) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (18%). p.f. 81-84°C (C25H29N5O5.2H2O); iH RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,95 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J=9,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J=9,5 Hz, 2H), 7,22 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,03 (m, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,3-1 (sinal complexo, 9H), 1,19 (t, J=6,5 Hz, 3H). EXEMPLO 27 1-[[1-[3-(4-Aminofenil)-3-etoxicarbonilpropionil]-4-piperidil]-metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 3, mas partindo do composto obtido no exemplo 26, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (90%). p.f. 204-205°C (C25H31N5O3.H2O); ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,98 (s, 1H), 8,41 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,07 (d, J=9,5 Hz, 2H), 6,62 (d, J=9,5 Hz, 2H), 4,65 (m, 1H), 3,98 (m, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,3-1 (sinal complexo, 11H), 1,19 (t, J=6,5 Hz, 3H). EXEMPLO 28 1-[[1-[3-Etoxicarbonil-3-fenilpropionil]-4-piperidil]metil]-lH- 2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-etoxicarbonil-3-fenilpropiónico (obtido no exemplo de referência 15) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (38%). p.f. 173-174°C (C25H30N4O3.H2O); 64 p Lc, ^ !η RMN (80 ΜΗζ, CDCI3) δ (TMS): 8,99 (S, 1Η), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1Η), 7,30 (m, 6H), 4,66 (m, 1H), 4,13 (m, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,5-1 (sinal complexo, 9H), 1,19 (t, J=7,12 Hz, 3H). EXEMPLO 29 cis e trans-l-[[l-[3-(3-Nitrofenil)-3-fenilpropenoil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido cis e trans-3-(3-nitrofenil)-3-fenilpropenóico (obtido no exemplo de referência 16) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (95%). p.f. 99-103°C (C28H27N5O3.I/2H2O); XH RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,97 (s, 1H), 8,39 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,30 (m, 8H), 6,54 (s, 0,66H), 6,39 (s, 0,34H), 4,62 (m, 1H), 3,98 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,1-0,7 (sinal complexo, 7H). EXEMPLO 30 cis e trans l-[[l-[3-(3-Aminofenil)-3-fenilpropenoil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 3, mas partindo do composto obtido no exemplo 29, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (14%). p.f. 122-133°C (C28H29N5O.H2O); XH RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,94 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 8H), 6,63 (m, 2H), 6,20 (s, 0,4H), 6,16 (s, 0,6H), 4,67 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,8-0,1 (sinal complexo, 9H). 65

V

U K· t EXEMPLO 31 1-[[1-[2-(4-Aminofenil)-3-[N-(etoxicarbonil)amino]propionil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-[ N-( etoxicarbonil ) amino ]-3-( 4 -nitrofenil)propiónico (obtido no exemplo de referência 17), e hidrogenando o composto assim obtido de acordo com o procedimento descrito no exemplo de referência 3, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (15%). p.f. 113-116°C (C25H32N603.1/2H20); *Η RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,94 (S, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J=9,5 Hz, 2H), 6,63 (m, 3H), 4,95 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,06 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,88 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,6-0,5 (sinal complexo, 11H), 1,19 (d, J=7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 32 1-[[1-(3-Fenilhexanoíl)-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-fenilhexanóico em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (51%). p.f. 39-55°C (C25H32N4O.I/2H2O); ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,96 (S, 1H), 8,36 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 6H), 4,60 (m, 1H), 3,84 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,8-0,5 (sinal complexo, 13H), 0,97 (t, J=6,9 Hz, 3H). 66 p U, ^ EXEMPLO 33 1-[[1-13-Hidroxi-3-(2-metilpropil)-5-metilhexanoíl]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-cJpiridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-hidroxi-3-(2-metilpropil)-5-metilhexanóico (obtido no exemplo de referência 18) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (25%). p.f. 38-51°C (C24H38N4O2.I/4H2O); iH RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,98 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,01 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,85 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,1-1,1 (sinal complexo, 15H), 1,00 (s largo, 12H). EXEMPLO 34 1-[[1-[3-[N-(4-Aminobenzenossulfonil)amino]-3-fenilpropionil]4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-[N-(4-nitrobenzenossulfonil)amino]propiónico, e hidrogenando o composto assim obtido de acordo com o procedimento descrito no exemplo de referência 3, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (22%). p.f. 126-134°C (C28H32N6O3S.H2O); ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3+CD3OD) δ (TMS): 8,86 (s, 1H), 8,32 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,16 (m, 7H), 6,86 (d, J=8,3 Hz, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,00 (m, 5H), 2,61 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H).

Alternativamente, fez-se reagir o composto obtido no exemplo 6a com cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo na presença de trietilamina para dar l-[[l-[3-[N-(4-nitrobenzenossulfonil)-aminoJ-3-fenilpropionil]4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo- 67

[ 4,5-c]piridina, que foi hidrogenada de acordo com o procedimento descrito no exemplo de referência 3 para dar o composto em epígrafe. EXEMPLO 35 1—[[1—[(N-Etoxicarbonil-N-fenilamino)acetil]-4-piperidil]metil]- lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando N-etoxicarbonil-N-fenilglicina (preparada a partir de N-fenilglicina e cloroformato de etilo) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (41%). p.f. 130-137°C (C24H29N5O3.H2O); ifí RMN (80 MHZ, CDCI3) ô (TMS): 8,96 (S, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,31 (m, 6H), 4,43 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,15 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,96 (d, J=6,9 Hz, 2H), 3,90 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 3-1,2 (sinal complexo, 7H), 1,19 (t, J=7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 36 (S)-1-[[1-[[N-(1-Etoxicarbonil-3-metilbutil)amino]carbonil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Uma solução do composto obtido no exemplo de referência 5 (0,5 g, 2,1 mmol) e éster etílico de N-fenoxicarbonil-L-leucina (0,78 g, 2,7 mmol, preparado a partir de éster etílico de L-leucina e de cloroformato de fenilo) em piridina (15 mL) foi aquecida a refluxo durante 18 h. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre CHCI3 e NaOH 0,5 N. A fase orgânica foi seca e concentrada até um resíduo (1,33 g), que foi purificado por cromatografia em sílica gel (CHCl3:MeOH 5%) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,22 g, 44%). p.f. 60-63°C (C22H33N503.3/4H20); 68 Γ *Η RMN (80 ΜΗζ, CDCI3) δ (TMS): 8,96 (s, 1Η), 8,36 (m, 1H), 7,26 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,30 (d, J=8,17 Hz, 1H), 4,51 (q, J=8,12 Hz, 1H), 4,18 (q, J=6,5 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (d, J=7,3 Hz, 2H), 2,70 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,1-1,4 (sinal complexo, 8H), 1,27 (t, J=6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J=5,5 Hz, 6H). EXEMPLO 37 (S)-1-[[1-[[N-[1-Etoxicarbonil-2-(4-nitrofenil)etil]amino]-carbonil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 36, mas utilizando éster etílico de N-f enoxicarbonil-4-nitro-L-fenilalanina em vez de éster etílico de N-fenoxicarbonil-L-leucina, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (54%). p.f. 85-89°C (C25H30N6O5.I/2H2O); ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,94 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J=8,17 Hz, 1H), 4,81 (q, J=8,12 Hz, 1H), 4,18 (q, J=6,5 Hz, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,98 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,23 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,70 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,1-1,4 (sinal complexo, 5H), 1,25 (t, J=6,5 Hz, 3H). EXEMPLO 38 (S)—1—[[l-[[N-[2-(4-Aminofenil)-1-etoxicarboniletil]amino]-carbonil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 3, mas partindo do composto obtido no exemplo 37, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (94%). p.f. 87-96°C (C25H32N6O3.H2O); 1H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,96 (s, 1H), 8,36 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=9,2 Hz, 2H), 6,57 (d, J=9,2 Hz, 2H), 4,97 (d, J=8,l Hz, 1H), 4,65 (q, J=8,12 Hz, 1H), 69 jp -1 4,18 (q, J=6,5 Hz, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,98 (d, J=7,3 Hz, 2H), 2,98 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,80 (m, 5H), 2,61 (s, 3H), 2,1-1,4 (sinal complexo, 5H), 1,25 (t, J=6,5 Hz, 3H). EXEMPLO 39 (S)—1—[[1-[[N-(l-Etoxicarbonil-l-fenilmetil)amino]carbonil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 36, mas utilizando éster etilico de N-fenoxicarbonil-4-L-fenilglicina (preparado a partir de éster etílico de L-fenilglicina e cloroformato de fenilo) em vez de éster etílico de N-fenoxicarbonil-L-leucina, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (61%). p.f. 153-154°C (C24H29N5O3.I/2H2O); !h RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,96 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,51 (m, 2H), 4,18 (q, J=6,5 Hz, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,98 (d, J=7,3 Hz, 2H), 2,72 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,1-1,4 (sinal complexo, 5H), 1,20 (t, J=6,5 Hz, 3H). EXEMPLO 40 1-[[1-(3-Fenilbutanoíl)-4-piperidiljmetil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-fenilbutanóico em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (38%). p.f. 38-41°C (C23H28N4O.H2O)? XH RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,87 (s, 1H), 8,28 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,16 (m, 6H), 4,60 (m, 1H), 3,76 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H), 1,25 (d, J=6,9 Hz, 3H). 70 Γ L-Cj t EXEMPLO 41 1— [. [ l-(3-Metil-3-fenilbutanoíl)-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-metil-3-fenilbutanóico (obtido no exemplo de referência 19) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (58%). p.f. 37-45°C (C24H30N4O.I/2H2O); l-H RMN (80 MHz, CDCI3) ô {TMS) : 8,95 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,26 (m, 6H), 4,65 (m, lH), 3,86 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H), 1,25 (s, 6H). EXEMPLO 42 1—[[1—[(N-Metil-N-fenilamino)acetil]-4-piperidil]metil]-lH-2- metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido N-metil-N-fenilaminoacético (obtido no exemplo de referência 20) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (39%). p.f. 74-78°C (C22H27N5O.H2O); Í-H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,96 (S, 1H), 8,36 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,21 (m, 3H), 6,71 (m, 3H), 4,60 (m, lH), 4,05 (s, 2H), 3,92 (d, J=7,l Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3-1 (sinal complexo, 7H). EXEMPLO 43 1-[[1-[3-Metil-3-(4-nitrofenil)butanoíl]-4-piperidil]metil]-lH- 2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-metil-3-(4-nitrofenil)butanóico (obtido no 71 V Γ u

exemplo de referência 21) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um óleo (28%). ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,96 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Hz/ 2H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,95 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,83 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H), 1,50 (s, 6H). EXEMPLO 44 1-[[1-[3-(4-Aminofenil)-3-metilbutanoIl]-4-piperidil]metil)-1H- 2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 3, mas partindo do composto obtido no exemplo 43, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (57%). p.f. 172-173°C (C24H31N5O.3/4H2O); iH RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,96 (S, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,62 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,65 (m, 1H), 3,86 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H), 1,25 (s, 6H). EXEMPLO 45 1—[[1—[[N—(Difenilmetil)amino]carbonil]-4-piperidil]metil]-1H-2- metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 36, mas utilizando N-fenoxicarbonil-N-(difenilmetil)amina (preparada a partir de aminodifenilmetano e cloroformato de fenilo) em vez de éster etílico de N-fenoxicarbonil-L-leucina, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (26%). p.f. 212-218°C (C27H29N5O.H2O); ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,96 (S, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 11H), 6,14 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,96 (d, J=7,3 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,1-1,1 (sinal complexo, 6H). 72 V Γ u

EXEMPLO 46 1—[[1—[[N-(4-Aminobenzoíl)-N-metilamino]acetilJ-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c Jpiridina a) l-[[l-[[N-Metil-N-terc-butoxicarbonilamino)acetilJ-4-piperidil]metil]-lH-2-metiliraidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]acético em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o produto desejado (63%). b) 1—[[1—[[N-Metilaminoacetil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c Jpiridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 5, mas partindo do composto obtido na secção a), preparou-se o produto desejado (rendimento quantitativo). c) Composto em epígrafe

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 6b, mas utilizando o composto obtido no exemplo 46b em vez do composto obtido no exemplo 6a, obteve-se o composto em epígrafe (32%). p.f. 120-124°C (C23H28N602.H20); ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,97 (S, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 6,61 (d, J=9,0Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,98 (d, J=7,l Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,3-1 (sinal complexo, 10H). EXEMPLO 47 1-[[1-(3-Hidroxi-3-fenil-3-trifluorometilpropionil)-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c Jpiridina 73

V LCj )^· ^

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-hidroxi-3-fenil-3-trifluorometilpropiónico (obtido no exemplo de referência 11) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epigrafe como um sólido branco (15%). p.f. 210-211°C (C23H25F3N4O2.I/2H2O); !η RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,90 (s, 1H), 8,36 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 4,68 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,94 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H). EXEMPLO 48 trans-1-[[1-[3-(4-Aminofenil)-2-butenoil]-4-piperidil]metil]-1H- 2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-(4-nitrofenil)-2-butenóico (obtido no exemplo de referência 22), e hidrogenando o composto assim obtido de acordo com o procedimento descrito no exemplo de referência 3, obteve-se o composto em epigrafe como um sólido branco (22%). p.f. 106-110°C (C23H27N5O.1/2H20); Í-H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,98 (S, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,60 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,90 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,81 (m, 1H), 2,63 (S, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,1-0,5 (sinal complexo, 9H). EXEMPLO 49 1—[[1—[(Fenilamino)acetil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando N-terc-butoxicarbonil-L-fenilglicina em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, e submetendo depois o composto resultante ao procedimento descrito no exemplo de referência 5, obteve-se o composto em epigrafe como um sólido branco (49%). 74 r p.f. 219-220°C (C21H25N5O.H2O); XH RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 9,00 (s, 1H), 8,40 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,66 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 3,89(m, 5H), 2,63 (s, 3H), 3,2-1 (m, 7H). EXEMPLO 50 (R)-l-[[l-[( 1-Feniletilami.no Jcarbonil ] -4-piperidil ]metil ] -1H-2- metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 36, mas utilizando (R)-N-fenoxicarbonil-l-feniletilamina (preparada a partir de (R)-l-feniletilamina e cloroformato de fenilo) em vez de éster etilico de N-fenoxicarbonil-L-leucina, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (37%), p.f. 80-84°C (C22H27N5O.I/2H2O); ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,97 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,01 (quint, J=6,8 Hz, 1H), 4,70 (d largo, J=7,1 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,97 (d, J=7,3 Hz, 2H), 2,68 (t largo, J=12,7 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,5 Hz, 3H), 2,1-1,3 (m, 6H). EXEMPLO 51 (S)—1—[[1—[(1-Feniletilamino)carbonil]-4-piperidiljmetil]-1H-2- metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 36, mas utilizando (S)-N-fenoxicarbonil-l-feniletilamina (preparada a partir de (S)-l-feniletilamina e cloroformato de fenilo) em vez de éster etílico de N-fenoxicarbonil-L-leucina, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (41%). p.f. 79-83°C (C22H27N50.1/2H20); 1H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,98 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,26 (m, 5H) , 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,01 (quint, J=6,8 Hz, 1H), 4,68 (d largo, J=7,l Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,97 (d, 75 r LCí t J=7,3 Hz, 2H), 2,68 (t largo, J=12,7 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,5 Hz, 3H), 2,1-1,3 (m, 6H). EXEMPLO 52 1-[[1~[(N-Benzoí1-N- f enilamino) acetil ] -4 -piper idil ] metil ] - 1H-2- metilimidazo[4,5-c]piridina A uma solução arrefecida (0°C) do composto obtido no exemplo 49 (0,3 g, 0,824 mmol) e Et3N (0,11 mL) em CH2CI2 (6 mL), adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto benzoílo (0,09 mL) em CH2CI2 (0,2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante foi tratada com NaOH 0,5 N e extraida com CH2CI2 (3x). A fase orgânica foi seca e concentrada até um residuo que foi purificado por cromatografia em silica gel (CHCl3-MeOH 8%) para dar o composto em epígrafe (70%). iH RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,96 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,16 (m, 11H), 4,68 (m, 3H), 3,92 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,2-1,2 (m, 7H) . 0 cloridrato foi preparado seguindo o procedimento descrito no exemplo 13. p.f. 145-152°C (C28H29N502.3HC1.H20). EXEMPLO 53 1—[[1—[[N-Metil-N-(4-nitrobenzenossulfonil)amino]acetil]-4-piperidil]metil]-ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 52, mas partindo do composto obtido no exemplo 46b) e utilizando cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo em vez de cloreto de benzoilo, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (48%). p.f. 98-104°C (C22H26N6O5S.H2O); 76 r L-i ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,99 (s, 1H), 8,39 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J=6,9 Hz, 2H), 7,99 (d, J=6,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,97 (m, 5H), 2,89 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,2-1,3 (m, 7H). EXEMPLO 54 l-[[1—[[N-Etoxicarbonil-N-(4-nitrofenil)amino]acetil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido N-etoxicarbonil-N-(4-nitrofenil)aminoacético (obtido no exemplo de referência 23) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (64%). !h RMN (80 MHz, CDCI3) Ô (TMS): 8,96 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J=7,05 Hz, 2H), 7,48 (d, J=7,05 Hz, 2H), 7,21 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,51 (d, J=4,3 Hz, 2H), 4,22 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,02 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,1-1,3 (m, 7H), 1,24 (t, J=7,l Hz, 3H). EXEMPLO 55 1—[[1—[[N-(4-aminofenil)-N-etoxicarbonilamino]acetil]-4-piperidilJmetil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 3, mas partindo do composto obtido no exemplo 54, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (74%). p.f. 137-138°C (C24H30N6O3.H2O); l-H RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,98 (S, 1H), 8,40 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,05 Hz, 2H), 6,60 (d, J=7,05 Hz, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,10 (m, 4H), 3,80 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,1-1,3 (m, 7H), 1,17 (t, J=6,9 Hz, 3H). 77

V

EXEMPLO 56 trans-1-[[1-(3-fenil-2-pentenoíl)-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido trans-3-fenil-2-pentenóico (obtido no exemplo de referência 24) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (74%). p.f. 59-62°C (C24H28N4O.I/2H2O); XH RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,99 (S, 1H), 8,40 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 5H), 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,01 (d, J=7,l Hz, 2H), 2,72 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,1-1,3 (m, 7H), 1,02 (t, J=7,4 Hz, 3H). EXEMPLO 57 1—[[1—[[N—(2-Metoxibenzil)amino]carbonil]-4-piperidil]metil]-1H- 2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 36, mas utilizando N-fenoxicarbonil-N-(2-metoxibenzil)amina (preparada a partir de 2-metoxibenzilamina e cloroformato de fenilo) em vez de éster etílico de N-fenoxicarbonil-L-leucina, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (17%). p.f. 76-85°C (C22H27N5O2); 1H RMN (80 MHz , CDCI3) ô (TMS): 8,96 (S , 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H) , 7,25 (m, 3H), 7,89 (t, J=7,2 Hz, 2H), 5,14 (t, J=5,3 Hz, 1H) , 4,40 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,91 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,8-1,3 (m. 7H). EXEMPLO 58 (R)-1-[[l-[[(l-Etoxicarbonil-l-fenil)metilamino]carbonil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina 78 r u t

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 36, mas utilizando éster etilico de (R)-N-fenoxicarbonil-N-2-fenilglicina (preparado a partir de éster etílico de (R)-2-fenilglicina e cloroformato de fenilo) em vez de éster etílico de N-fenoxicarbonil-L-leucina, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (27%). p.f. 78-80°C (C24H29N5O3.I/2H2O); !h RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,96 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 5H), 7,19 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,13 (m, 6H), 2,71 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,45 (m, 4H) , 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3H). EXEMPLO 59 1—[[1—[(l-Fenil-l-ciclopropilamino)carbonil]-4-piperidil]metil]- ΙΗ-2-metilimidazot 4,5-c]piridina A uma solução de ácido 1-fenil-l-ciclopropanocarboxílico (1,62 g, 0,01 mol) e Et3N (1,14 mL) em benzeno (40 mL) adicionou-se gota a gota difenilfosforilazida (2,14 mL). A mistura foi aquecida a 90°c durante 2 h. O composto obtido no exemplo de referência 5 (1,6 g, 6,8 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 90°C de um dia para o outro. Após arrefecimento, adicionou-se NaOH 1 N e extraiu-se com EtOAc (3x). A fase orgânica foi seca e concentrada até um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel (CHCl3-MeOH, 10%) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (1,24 g, 47%). p.f. 227-228°C (C23H27N5O); *Η RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,98 (S, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,23 (s, 6H), 5,44 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,97 (d, J=8,0

Hz, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,55 (m, 4H), 1,22 (s, 4H). 79

Lcj ^ EXEMPLO 60 (S)—1—[[1—[(2-Etoxi-1-feniletilamino)carbonil] -4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c Jpiridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 36, mas utilizando éter etilico de (S)-N-fenoxicarbonil-2-fenilglicinol (preparado a partir de éter etilico de 2-fenilglicinol e cloroformato de fenilo) em vez de éster etilico de N-fenoxicarbonil-L-leucina, obteve-se o composto em epigrafe como um sólido branco (24%). p.f. 68-70°C (C24H31N5O2); I-Η RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,97 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz 1H), 7,29 (s , 5H), 7,21 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,36 (d, J=6,4 Hz 1H), 5,01 (q , J=5,4 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,96 (d, J=7,1 Hz 2H), 3,54 (m , 4H), 2,75 (m, 2H), 2,61 (S, 3H), 2,10 (m, 1H) 1,45 (m, 4H), 1,15 (t, J=6,9 Hz, 3H). EXEMPLO 61 1-[[1-[(2-Metil-2-fenilpropil)sulfonil]-4-piperidilJmetil]-1H-2- metilimidazo[4,5-c]piridina A uma solução do composto obtido no exemplo de referência 5 (1 g, 4 mmol) e Et3N (0,6 mL) em CHCI3 (20 mL), adicionou-se cloreto de 2-metil-2-fenilpropilsulfonilo (2,32 g, 10 mmol, obtido no exemplo de referência 25) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante foi diluida com CHCI3, lavada com NaOH 0,5 N, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (CHCl3-MeOH, 5%) para dar um sólido que foi recristalizado de EtOAc quente. Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (0,4 g, 25%). p.f. 165-166°C (C23H3ON4O2S); !η RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,98 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,17 (d, J=5,5 Hz, 1H), 3,94 (d, J=6,9 Hz, 80 Γ 2Η), 3,65 (d largo, J=12,0 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,18 (t largo, J=12,0 Hz, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,48 (m, 5H). EXEMPLO 62 1-[[1-(3-Fenilpropionil)-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-fenilpropiónico em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco. p.f. 52-58°C (C22H26N40.3/4H20); 1h RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,96 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 6H), 4,71 (d largo, J=13,6 Hz, 1H), 3,94 (d, J=7,21 Hz, 2H), 3,56 (d largo, J=13,6 Hz, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,7-0,8 (m, 7H). EXEMPLO 63 1—[£1—[[1—(4-Nitrofenil)etilamino]carbonil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 59, mas utilizando ácido 2-(4-nitrofenil)propiónico em vez de ácido 1-fenil-l-ciclopropanocarboxilico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (57%). l-H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,95 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J=9,l Hz, 2H), 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,03 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,96 (d, J=7,l Hz, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,6 Hz, 3H), 2,2-1,0 (m, 5H). 81 Γ L·, ^ EXEMPLO 64 1—[[1—[[l-(4-Aminofenil)etilamino]carbonil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Uma solução do composto obtido no exemplo 63 (0,8 g, 1,89 mmol) e SnCl2.2H20 (2,128 g, 9,4 mmol) em EtOH (25 mL) foi aquecida a 60°C e então adicionou-se gota a gota uma solução de NaBH4 (0,035 g, 0,94 mmol) em EtOH (15 mL). A mistura reaccional foi aquecida a 60°C durante lhe foi então arrefecida a 10°C, tornada básica e extraída com CHCI3, lavando com água. A fase orgânica foi seca e concentrada até um resíduo que foi cromatografado em sílica gel (CHCl3:MeOH:NH3, 60:20:0,2) para dar o composto em epígrafe (27 mg, 4%). p.f. 122-128°C (C22H28N60.3/2H20); !h RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,96 (S, 1H), 8,36 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,62 (d, J=8,3 Hz, 2H), 4,90 (quint, J=6,7 Hz, 1H), 3,96 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,96 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,43 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,26 (m, 6H). EXEMPLO 65 trans-1-[[1-[3-(4-Aminofenil)propenoíl]-4-piperidil]metil]-1H-2- metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando cloridrato do ácido trans-4-aminocinâmico em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (71%). p.f. 115-120°C (C22H25N50.1/2H20); *Η RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,99 (s, 1H), 8,40 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J=15,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J=15,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8,3 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,00 (d, J=7,3Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,4-1,2 (m, 7H). 82 Γ EXEMPLO 66 l-[[l-[[N-(2-Metoxifenil)-N-metilamino]acetil]-4-piperidil]metil]-ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido [N-(2-metoxifenil)-N-metilamino]acético (obtido no exemplo de referência 26) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (71%). p.f. 59-64°C (C23H29N5O2.I/2H2O); !η RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,98 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,97 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,63 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,4-1,2 (m, 5H). EXEMPLO 67 1—[[1—[[4-(terc-Butoxicarbonilamino)fenilmetilamino]carbonil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 59, mas utilizando ácido 4-(N-terc-butoxicarbonilamino)fenilacético em vez de ácido 1-fenil-l-ciclopropanocarboxílico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (94%). p.f. 125-130°C (C26H34N6O3.I/2H2O); ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,96 (s, 1H), 8,36 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,31 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,96 (d, J=7,l Hz, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,1-1,2 (m, 5H), 1,50 (s, 9H). EXEMPLO 68

l-[[l-[(4-Aminofenilmetilamino)carbonil]-4-piperidil]metil]-lH 2-metilimidazo[4,5-c]piridina 83

V

L-Cj )===^-

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 5, mas partindo do composto obtido no exemplo 67, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (70%). p.f. 104-109°C (C21H26N60.H20); !η RMN (80 MHz, CDC13) δ (TMS): 8,92 (S, 1H), 8,34 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,2 Hz, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,26 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,96 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,1-1,2 (m, 5H). EXEMPLO 69 l-[[l-[3-(2-Metoxifenil)propionil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c Jpiridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido 3-(2-metoxifenil)propiónico em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (20%). p.f. 54-56°C (C23H28N402.1/2H20); 1H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,97 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,86 (m, 2H), 4,71 (d largo, J=13,6 Hz, 1H), 3,94 (d, J=7,21 Hz, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,80 (S, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,61 (m, 4H), 2,3-0,8 (m, 5H). EXEMPLO 70 l-[[l-[[(l-Fenil-l-ciclopropil)metoxi]carbonil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 36, mas utilizando (l-fenil-l-ciclopropil)metil carbonato de fenilo (preparado a partir de 1-fenil-l-ciclopropanometanol e cloroformato de fenilo) em vez de éster etílico de N-fenoxicarbonil-L-leucina, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (23%). 84

V

u ^ p.f. 138-140°C (C24H28N402-1/2H20)j !h RMN (80 MHz, CDCI3) ô (TMS): 8,97 (S, 1H), 8,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,27 (s, 5H), 7,19 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,15 (d largo, J=13,6 Hz, 2H), 3,94 (d, J=7,21 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,3-0,8 (m, 5H), 0,92 (s, 4H). EXEMPLO 71 trans-1-[[1-[3-(Metoximetil)-3-fenilpropenoil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido trans-3-(metoximetil)-3-fenilpropenóico (obtido no exemplo de referência 27) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco. p.f. 63-67°C (C24H28N4O2-H2O); l-H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,98 (S, 1H), 8,40 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,18 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,96 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 3,1-1,3 (m, 7H). EXEMPLO 72 1—[[1—[[N—(4-Nitrofenilsulfonil)-N-fenilamino]acetil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina A uma solução do composto obtido no exemplo 49 (2,5 g, 6,9 mmol) em piridina adicionou-se cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo (1,54 g) e a mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 18 h. 0 solvente foi removido e o resíduo foi partilhado entre NaOH 0,5 N e CHCI3. A fase orgânica foi seca e concentrada até um resíduo que foi cromatografado em sílica gel (CHCl3:MeOH, 10%) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (2,93 g, 78%). p.f. 110-115°C (C27H28N6O5S.I/2H2O); 85 ^ ^^ *Η RMN (80 ΜΗζ, CDC13) δ (TMS): 9,00 (S, 1Η), 8,40 (d, J=5,5 Hz, 1Η), 8,26 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,18 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,00 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,1-1,3 (m, 7H). EXEMPLO 73 1—[[1—[[N—(4-Aminofenilsulfonil)-N-fenilamino]acetil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 3, mas partindo do composto obtido no exemplo 72, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (78%). p.f. 147-157°C (C27H3ON6O3S.H2O); *Η RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,79 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,26 (m, 6H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,00 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,98 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,3-1,0 (m, 9H). EXEMPLO 74 1-[[1-[(2-Metil-2-fenilpropilamino)carbonil]-4-piperidil]metil]- 1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 59, mas utilizando ácido 3-metil-3-fenilbutanóico (obtido no exemplo de referência 19) em vez de ácido 1-fenil-l-ciclopropanocarboxílico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (36%). p.f. 66-69°C (C24H31N5O.I/2H2O); !η RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,98 (S, 1H), 8,39 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,18 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,94 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,78 (d largo, J=16,0 Hz, 2H), 3,43 (d, J=5,7 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,1-0,8 (m, 5H), 1,33 (s, 6H) . 86 EXEMPLO 75 l-[[l-[[N-lsobutil-N-(4-nitrofenilsulfonil)amino]acetil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas utilizando ácido N-isobutil-N-(4-nitrofenilsulfonil)aminoacético (obtido no exemplo de referência 28) em vez de ácido 3,3-difenilpropiónico, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (71%). 1H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,98 (s, 1H), 8,40 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,00 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,01 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,08 (d, J=7,4 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,1-1,2 (m, 8H), 0,87 (d, J=6,5 Hz, 6H). EXEMPLO 76 1—[[1—[[N-(4-Aminofenilsulfonil)-N-isobutilamino]acetil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 3, mas partindo do composto obtido no exemplo 75, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (67%). p.f. 112-116°C (C25H34N6O3S.3/2H20); l-H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,96 (S, 1H), 8,39 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,50 (m, 3H), 3,89 (m, 5H), 3,00 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,1-1,2 (m, 8H), 0,84 (d, J=6,5 Hz, 6H).

Lisboa, 27 de Abril de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

87

Claims (17)

1. V

   REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):

   em que: m representa 0, 1 ou 2; a, b e c representam CR, em que cada R representa independentemente hidrogénio ou Ci_4 alquilo; r! representa Ci_4 alquilo ou C^-Ί cicloalquilo; A representa -CO-, -SO2-, -NHCO- ou -OCO-; B representa um grupo de fórmula (i), e quando A representa -CO- ou -SO2-, então B também pode representar um grupo de fórmula (ii) ou (iii)

   n representa 0, 1, 2 ou 3; um de R2 ou R3 representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo, e o outro representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, Ci_4 haloalquilo, C3_7 cicloalquilo, Ci_4 alcoxi-Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo; Z representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, -CH2-OR4, -COOR4 ou -CONR4R5, e quando A representa -CO- ou -SO2-, então Z também pode ser hidroxilo, -NR4R5, -NR^c(=0)OR4 , -NR6C(=0)R4, -NR6C(=0)NR4R5, -N(0H)C(=0)NR4R5 OU -nr6S02R4; 1 p Lei ^ ou Ζ e R3 conjuntamente formam uma cadeia C2- 5 polimetileno caso em que R2 representa Ci_4 alquilo, 03-7 cicloalquilo ou arilo; R4 representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo; r5 e R^ representam independentemente hidrogénio ou Ci_4 alquilo; R1 2 representa Ci_4 alquilo, C3..7 cicloalquilo, arilo, aril-Ci_4 alquilo ou bisaril-Ci_4 alquilo; Y representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, arilo, aril-Ci_4 alquilo, -C(=0)0R4, -C(=0)R4, -C(=0)NR4R5, OU -SO2R4; arilo, quando surge nas definições acima, representa fenilo ou fenilo substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos seleccionados independentemente de halogéneo, Ci_4 alquilo, Ci_4 alcoxi, hidroxilo, Ci_4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, ciano, nitro, amino, Ci_4 alquilamino, Ci_4 dialquilamino, Ci_4 alquilcarbonilo, Gi_4 alquilcarboniloxi, C]__4 alcoxicarbonilo, Ci_4 alquilsulfonilo, Ci_4 alquilsulfinilo, Ci_4 alquiltio, Ci_ 4 alquilcarbonilamino ou Ci_4 alcoxicarbonilamino; e os seus sais e solvatos.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que m representa 1 ou 2.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que A representa -C0- ou -SO2-·
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que A representa -NHCO- ou -0C0-.
5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que B representa um grupo de fórmula (i). 2 1 Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 2 em que n representa 0, 1 ou 2.

   L-Cj t
6. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 em que B representa um grupo de fórmula (ii).
7. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 em que B representa um grupo de fórmula (iii).
8. 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em que Z representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, -CH2-OR4, -COOR4 ou -CONR4R5, e quando A representa -C0- ou -S02-, Z também pode representar hidroxilo, -NR^c(=0)OR4, -NR6C(=0)R4 ou -NR6S02R4; ou z e R3 conjuntamente formam uma cadeia C2-5 polimetileno.
9. 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 3 ou 8 em que R? representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo.
10. 11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 em que arilo representa fenilo ou fenilo substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos seleccionados independentemente de halogéneo, Ci_4 alquilo, Ci_4 alcoxi, hidroxilo, C1-.4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi ou amino.
11. 12. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 em que: A representa -C0- ou -SO2-; B representa um grupo de fórmula (i), (ii) ou (iii); n representa 1 ou 2; um de R2 ou R3 representa Ci_4 alquilo, C3-7 cicloalquilo ou arilo, e o outro representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, Ci_4 haloalquilo, C3_7 cicloalquilo, Ci_4 alcoxi-Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo; Z representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, -CH2-OR4, -C00R4, -CONR4R5, hidroxilo, -nr6C(=0)OR4, -NR6C(=0)R4 ou -NR6S02R4; 3 ^ ^^ ou Ζ e R3 conjuntamente formam uma cadeia C2 - 5 polimetileno caso em que R2 representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo; R? representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo; e arilo representa fenilo ou fenilo substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos seleccionados independentemente de halogéneo, Ci_4 alquilo, Ci_4 alcoxi, hidroxilo, Ci_4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi ou amino.
12. 13. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 em que: A representa -NHCO- ou -0C0-; B representa um grupo de fórmula (i); n representa 0 ou 1; e arilo representa fenilo ou fenilo substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos seleccionados independentemente de halogéneo, Ci_4 alquilo, Ci_4 alcoxi, hidroxilo, Ci_4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi ou amino.
13. 14. Composto de acordo com a reivindicação 12 em que: B representa um grupo de fórmula (i) ou (iii); um de R2 ou R3 representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo, e o outro representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, Ci_4 haloalquilo, C3_7 cicloalquilo, Ci_4 alcoxi-Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo; Z representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, -CH2-OR4, -COOR^ ou hidroxilo; ou Z e R3 conjuntamente formam uma cadeia C2 - 5 polimetileno caso em que R2 representa Ci_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo ou arilo; R^ representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo; R? representa C]__4 alquilo, C3_7 cicloalquilo, ou arilo; e Y representa Ci_4 alquilo, arilo ou -S02R^· 4 1
14. 15. Composto de acordo com a reivindicação 12 em que: B representa um grupo de fórmula (ii); e um de R2 ou representa Ci_4 alquilo ou arilo, e o outro representa hidrogénio, Ci_4 alquilo, Ci_4 alcoxi-Ci_4 alquilo, arilo ou aril-Ci_4 alquilo.
15. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de: 1-[[1-(3,3-difenilpropionil)-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; 1-[[1-[3-[N-(4-aminobenzoíl)amino]-3-fenilpropionil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; cis-1-[[1-[3-(4-aminofenil)-3-fenilpropenoil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazot 4,5-c]piridina; trans-1-[[1-[3-(4-aminofenil)-3-fenilpropenoil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; 1-[[1-(3-hidroxi-3-fenilbutanoíl)-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; 1-([1-[2-(4-aminofenil)propionil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; 1-[[1-(3-fenilhexanoíl)-4-piperidil]metil]-lH-2-metil-imidazo[4,5-c]piridina; (S)—1—[[1—[[N—(1-etoxicarbonil-1-fenilmetil)amino]-carbonil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; 1—[[1—[(3-fenilbutanoíl)-4-piperidil]metil]-lH-2-metil-imidazo[4,5-c]piridina; 1-[[1-(3-metil-3-fenilbutanoíl)-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; 1—[[1—[3—(4-aminofenil)-3-metilbutanoíl]-4-piperidil]-metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; 1-[[1-(3-hidroxi-3-fenil-3-trifluorometilpropionil)-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; (R)—1—[[1—[(l-feniletilamino)carbonil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; 1—[[!—[(l-fenil-l-ciclopropilamino)carbonil]-4-piperidil]-metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; 5

    (S)—1—[[1—[(2-etoxi-l-feniletilamino)carbonil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; l-[ [ l-[ [N-(2-metoxifenil)-N-metilamino]acetil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; l-[[l-[[(1-fenil-l-ciclopropil)metoxi]carbonil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; 1—[[1—[[N—(4-aminofenilsulfonil)-N-fenilamino]acetil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; l-[[l-[[N-(4-aminofenilsulfonil)-N-isobutilamino]acetil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; ou um seu sal ou solvato. 17. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável. 18. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo PAF. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 que compreende: (A) fazer reagir um composto de fórmula II,

    6 II em que a, b, c, m e R1 são como definidos na reivindicação 1, com um ácido de fórmula BCOOH (III) ou um seu derivado adequado tal como o cloreto ou o anidrido de ácido, um cloreto de sulfonilo de fórmula BSO2CI (IV), um composto de fórmula B0C=(0)G (V), um composto de fórmula BNHC(=0)G (VI) ou um composto de fórmula BN=C=0 (VII), em que B é como definido na reivindicação 1 e G representa um bom grupo de saida tal como cloro ou -OPh; ou (B) converter num ou numa pluralidade de passos um composto de fórmula I noutro composto de fórmula I; e (C) se desejado, após os passos A ou B, fazer reagir um composto de fórmula I com um ácido para obter o correspondente sal de adição de ácido.
16. 20. Composto de fórmula II

    II em que a, b, c, me R1 são como definidos na reivindicação 1.
17. 21. Composto de acordo com a reivindicação 20 que é l-[(4-piperidil)metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina. Lisboa, 27 de Abril de 20 00 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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