FI104169B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1H-substituoitujen aryylipyratsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

ψ 104169

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten lH-substituoi-tujen aryylipyratsolijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien lH-substitu-5 oitujen aryylipyratsolijohdannaisten valmistamiseksi.

Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia verihiutaleiden kasaantumisen estäjinä.

On kuvattu monia erilaisia tetrahydroimidatso-[2,1-b]-kinatsolin-2-onin ja 2,3-dihydro-2-okso-imidatso-10 [4,5-b]-kinolin-2-onin johdannaisia, ja niiden on osoitet tu olevan käyttökelpoisia veren verihiutaleiden kasaantumista estävinä aineina ja sydänlääkeaineina. Esimerkkejä näistä kahdesta luokasta ovat:

Chodnekar et ai., US-patentti nro 4 256 748, joka 15 on julkaistu 17. maaliskuuta 1981, kuvaa sarjan seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä:

~ H

2 0 R3

Chodnekarin yhdisteitä edustavat RO 15-1041 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, R1=7-Br) ja RO 13-6438 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, 25 R^H) .

Meanwell et ai., US-patentti nro 4 668 686, joka on julkaistu 26. toukokuuta 1987, kuvaa sarjan seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä:

H

30 R J^· 0 R4 35 a 104169

Esimerkkinä Meanwellin yhdisteistä on BMY-20844, jossa R1=H, R2=7-CH3, R3 = 8-CH3 ja R4=H.

Edellä kuvatuista yhdisteistä poikkeavia yhdiste-luokkia ovat sarja substituoituja imidatsol-2-yylial-5 kaanihappojohdannaisia, jotka on kuvattu käyttökelpoisiksi verentukosta estävinä, tulehduksenvastaisina, valtimon haurauskovetustautia estävinä ja lipidejä alentavina aineina .

Lautenschlager et ai. kuvaa US-patentissa nro 10 4 460 598, joka on julkaistu heinäkuun 17. 1984, sarjan seuraavan kaavan mukaisia trifenyyli-imidatsol-2-yyliok-sialkaanihappoj a:

Rl 15 r2_(_Π \1 /"'""fl-<CH2)„-COOR7 20 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat kukin vetyjä, halogeeneja, alkyylejä, alkokseja ja trifluorimetyylejä; n on kokonaisluku 1 - 10 ja R7 on H, alkalimetalli-ioni, alkyyli tai 25 bentsyyliryhmä. Erityisesti edullinen sarjan jäsen, jossa R1 - R6 ovat vetyjä, n on 7 ja R7 on natrium, identifioidaan kemiassa oktimibaattinatriumina, ja sitä on tutkittu laajasti, esimerkiksi seuraavissa julkaisuissa: Lautenschlager et ai., Drugs of the Future, 1986; 11(1), 26; Ibid, 30 1987; 12, 84; Ibid, 1988; 13(1), 81. Vaikka oktimibaatilla . on kuvattu olevan verihiutaleiden kasaantumista estävää vaikutusta, sitä kehitetään ihmisen veren runsasrasvai-suutta estävänä aineena.

Saksalaisissa patenttihakemuksissa DE-3 504 677, 35 3 504 678, 3 504 679 ja 3 504 680, jotka kaikki on jul- 3 104169 kaistu 14. elokuuta 1986, sekä eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP-130 526, joka on julkaistu 1. syyskuuta 1985, kuvataan useita substituoituja imidatsol-2-yylijohdannaisia, jotka ovat samanlaisia kuin edellä kuvatut US-5 patentin nro 4 460 598 yhdisteet.

Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP-248 594, joka on julkaistu 9. joulukuuta 1987, kuvataan sarja seu-raavan kaavan mukaisia 1,5-difenyyli-3-substituoituja py-ratsolijohdannaisia: 10

R-X

15 , \ R “C. y Νγ R4' jossa Y on H, Br, Cl tai alempi alkyyli; R on C2_16-valin- 20 naisesti substituoitu tyydyttymätön suoraketjuinen hiili- vetyryhmä ja R1, R2, R3, R4 ja X kuvaavat erilaisia substi-tuentteja. Näiden yhdisteiden kuvataan inhiboivan syklo-oksigenaasi- ja/tai lipo-oksigenaasitietä (-teitä), ja ne ovat käyttökelpoisia lievitettäessä tulehdusta, astmaa, 25 yliherkkyyttä, sydänlihaksen verettömyyttä, ihosairauksia ja ruoansulatuskanavan tulehdustiloja.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 1H-substituoitujen aryylipyratsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 30 el -- R \

* NN -<CH2),,Z<CH2)n-fl J

CA

35 jossa 4 104169 R1 ja R2 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai fenyy-li, edellyttäen, että R1 ja R2 eivät samanaikaisesti voi olla vetyjä; m on kokonaisluku 3-9; 5 n on kokonaisluku 0 - 3, ja summa m+n on kokonaisluku 5 - 12; Z on O, S, SO, S02, -CH=CH- tai suora sidos;

O O

A on -COR3, -C-NHR4 tai tetratsolyyli 10 R3 on vety tai C^g-alkyyli; ja R4 on vety, Cl.4-alkyyli tai metyylisulfonyyli,-tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai hydraattien valmistamiseksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat mahdollisia 15 adenosiinifosfaatin ja kollageenin aiheuttaman ihmisen verihiutalepitoisen plasman aggregoitumisen estäjiä, ja ne ovat erityisesti käyttökelpoisia nisäkkään veren verihiutaleiden kasaantumisen estäjinä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää far-20 maseuttisesti hyväksyttävinä koostumuksina, jotka koostu vat kaavan I mukaisesta yhdisteestä yhdessä vähintään yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen kanssa, verihiutaleiden kasaantumisen estämiseksi sekä hoidettaessa liiallista lipoproteiinien pitoisuutta nisäkkään veressä. 25 Tässä käytettävillä termeillä "C^-alkyyli ja Cx.6-

alkyyli" tarkoitetaan haaroittunutta ja haaroittumatonta tyydyttynyttä hiilivetyketjua; esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, tert-butyyliä, n-pentyyliä, n-heksyyliä ja vastaavia ryhmiä. Termi "fa-30 rmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoittaa kaavan I

mukaisen yhdisteen suolaa, joka on muodostunut myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kanssa. Tällaiset emäkset ovat hyvin tunnettuja, ja niitä ovat natrium, kalium, litium, kalsium, mag-35 nesium ja tetrametyyliammonium. Olemme myös todenneet, « 5 104169 että monet tässä valmistettavat kaavan I mukaiset yhdisteet sitovat lujasti vettä. Joissakin tapauksissa ilmenee, että tuotteet ovat todellisia hydraatteja ja hemi-hydraat-teja, kun taas toisissa tapauksissa tuotteet voivat sitoa 5 hydrataatiovettä ainoastaan tilapäisesti. Alla olevissa esimerkeissä annetaan veden määrä (milloin se on tarkoituksenmukaista) , ja analyysit ja sulamispisteet ovat hyd-ratun tuotteen arvoja, ellei toisin ole mainittu.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä R1 ja R2 ovat edul-10 lisesti fenyylejä. Z on edullisesti suora sidos, -CH=CH-, happi tai rikki, ja edullisemmin Z on suora sidos tai happi. On edullista, että m on 3 -9, nonl - 3 ja summa m+n on 6 - 10. Kun Z on suora sidos, m+n on edullisesti 7 -10, ja kun Z on -CH=CH-, m on edullisesti 3 - 5 ja n on 3. 15 Edullisesti m on 5 tai 6 ja n on 1, kun Z on happi tai

rikki, ja edullisesti m on 6. Substituentti A on edullisesti O

ir -C-OR3 tai tetratsolyyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-20 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava R1nx, ΊΓ NH (II) 25

Uji r2 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, alkyloidaan alky-loivalla aineella, jolla on kaava 30 » :

Br- (CH2) m-X

jossa X on erimerkiksi ryhmä C02Rs, CH=CH2, CH20H, OH, BR 3 5 tai CN ja voidaan tarvittaessa muuttaa Z:n, n:n ja A:n t • · 6 104169 edellä määritellyiksi merkityksiksi, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste.

Esimerkiksi voidaan lähteä kaavan Hb tai XXVIII mukaisista tunnetuista yhdisteistä: tai

Ub mMI

Eri synteettiset ja vaihtoehtoiset menetelmät, joita käytetään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmis-15 tamiseen, riippuvat halutusta valmistettavasta yhdisteestä sekä m:n, n:n, Z:n ja A:n tietyistä arvoista. Esimerkiksi, kun Z on suora sidos, voidaan käyttää reaktionkulkukaa-vioissa 1, 2 ja 3 esitettyjä yleisiä menetelmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

20 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 ovat

fenyylejä, Z on suora sidos, n on nolla ja O O

IT Il A on -C-OR3 tai -C-NHR4, voidaan valmistaa reak-tionkulkukaaviossa 1 esitetyllä tavalla.

• · • · 7 104169

Reaktionkulkukaavio 1 9 α 'Ν -► y' ννη IIb I Ia 1) NaH/OMF ,. 2) Br^CHg^-COgR5

Tn-<CH2)b-C-0R Nn'<CH2)»'C02r5 ¢^-0¾

IV

I I I

' ’ y ^ν-<οη2)β-ο-νηρ4 , °0 v t β 104169

Kaavan Hb mukaisen 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsolin valmistus suoritettiin yleisesti käyttäen W. Kimsen ja L. Homerin kuvaamaa menetelmää, Annalen, 1958, 614, 1, suorittamalla difenyylidiatsometaanille sykloadditioreaktio 5 fenyyliasetyleeniin, jolloin saadaan kaavan Ha mukainen syklkoadditiotuote, jolle suoritetaan uudelleenjärjestäy-tymisreaktio huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan kaavan Hb mukainen yhdiste. Difenyylidiatsometaani-lähtöaine itse valmistettiin hapettamalla bentsofenonihydratsoni, 10 käyttäen menetelmää, jonka ovat kuvanneet L.I. Smith ja K.L. Howard julkaisussa Organic Syntheses, 1955, Coll. Voi. Ill, 351 ja joka on muunneltu menetelmästä J.B. Miller, J. Org. Chem., 1959, 24, 560. Edellä olevasta menetelmästä eristetty tuote osoittautui kuitenkin kaavan 15 Ha mukaiseksi sykloadditiotuotteeksi, jossa ei ollut mu kana lainkaan kaavan Hb mukaista pyratsolia, analysoitaessa ohutkerroskromatografiän (TLC) avulla. Myöhemmin todettiin, että lämmitettäessä 100 °C:ssa 30 minuuttia, kaavan Ha mukainen pyratsoli uudelleenjärjestäytyy kaavan 20 Hb mukaiseksi pyratsoliksi. Vaihtoehtoisesti todettiin myös, että kuumennettaessa liuosta, jossa on kaavan Ha mukaista pyratsolia dimetyyliformamidissa (DMF), höyryhau-teella pienen ylimäärän kanssa natriumhydridiä, saatiin aikaan kaavan Hb mukaisen pyratsolin uudelleenjärjestäy-25 tyminen kaavan Hb mukaiseksi pyratsoliksi, ja reaktiossa muodostui myös suola, jolloin saatiin liuos, jossa oli kaavan Hb mukaista anionia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa eri menetelmillä. Eräässä menetelmässä, joka on kuvattu reak-30 tionkulkukaaviossa 1, kaavan Hb mukaisen välituotteen anioniliuos alkyloidaan noin huoneenlämpötilassa, iner-tissä reaktioliuottimessa ω-bromialkaanihapon esterin kanssa, jolloin muodostuu kaavan III mukainen pyratsoli. Kaavan III mukainen esteri voidaan sitten hydrolysoida 35 standardimenetelmillä, kuten emäshydrolyysillä, jolloin 104169 muodostuu vastaavia kaavan IV mukaisia pyratsolikarboksyy-lihappoja, joissa R3 on vety. Karboksyylihappo voidaan haluttaessa muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi kemiassa hyvin tunnetuilla menetelmillä. Lisäksi kaavan 5 IV mukaiset karboksyylihapot voidaan muuttaa kaavan V mu kaisiksi amideiksi muuttamalla ensin happo kemiallisesti reaktiiviseen muotoon, kuten happokloridiksi, käyttäen standardikloorausaineita, kuten oksalyylikloridia, fos-foryylikloridia ja vastaavia aineita. Vaihtoehtoisesti, 10 kuten tapauksessa, jossa R4 on metyylisulfonyyli, on edul lista aktivoida karboksyylihappo 1,1-karbonyyli-imidatso-lilla inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahyd-rofuraanissa, lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilasta palautusjäähdytyslämpötilaan, ja käsitellä sitten 15 metaanisulfonamidilla ja tämän jälkeen lisätä emästä, kuten 1,8-diatsabisyklo-[5,4,0]-undek-7-eeniä.

ω-bromialkaanihapon esterit ovat joko kaupallisesti saatavia, kuten etyyli-6-bromiheksanoaatti ja etyyli-4-bromibutyraatti, tai niitä on saatavissa happoina, kuten 20 8-bromioktaanihappo, joka esteröidään metanolilla tai eta nolilla rikkihapon läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti, kuten metyyli-9-brominonanoaatin tapauksessa, joka yhdiste kuvataan julkaisussa G.C. Barley et ai., J. Chem. Soc. (C) , 1973, 151, yhdiste voidaan valmistaa kaupallisesti saata-25 vasta atselaiinihappomonometyyliesteristä suorittamalla selektiivinen pelkistys karboksyylihapolle boraani-tetra-hydrofuraanilla tai boraanidimetyylisulfidillä vastaavalla tavalla kuin on kuvattu julkaisussa N.M. Yoon et ai., J. Org. Chem., 1973, 38, 2786, ja sen jälkeen bromaamalla 30 trifenyylifosfiini/bromin kanssa dimetyyliformamidissa * t' noin huoneenlämpötilassa julkaisussa D.R. Hepburn ja H.R.

Hudson, J. Chem. Soc. Perkin I, 1976, 754 kuvatulla tavalla .

• · 10 104169

Reaktionkulkukaavio 2 -* -^NcHjJ.gr (f^l Ν>,Η VI Ilb

Ir' NN-(CH2)„-CH0 -(- T" V<CH2)B-CH = CHa 0¾ 0¾ v m ^ vii S ,°i N-<CHa)e-C-0R3 -► y N -(CHj^-C-NHR*

IV V

« li 104169

Toisessa menetelmässä, joka kuvataan reaktionkulku-kaaviossa 2, kaavan Hb mukaisen pyratsolin natriumsuola alkyloidaan kaavan VI mukaisen bromialkeenin kanssa, joka itse valmistetaan vastaavasta alkoholista bromaamalla or-5 gaanisessa liuottimessa ja edullisesti dimetyyliformami- dissa, jolloin saadaan kaavan VII mukaisia pyratsolivälituotteita. Kaavan VII mukaiselle vinyyliosalle suoritetaan otsonolyyttinen pilkkominen standardimenetelmillä, käyttäen otsonia orgaanisessa liuottimessa, alhaisessa lämpö-10 tilassa, ja näin saadaan kaavan VII mukainen aldehydi.

Kaavan IV mukainen karboksyylihappo valmistetaan sitten hapettamalla kaavan VIII mukainen aldehydiosa kemiassa hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten Jonesin reagenssil-la. Syntynyt happo voidaan muuttaa esteriksi, esimerkiksi 15 metyyliesteriksi, metanolilla hapon, kuten rikkihapon läs näollessa, tai kaavan IV mukainen happo voidaan muuttaa kaavan V mukaisiksi amideiksi edellä reaktionkulkukaavios-sa 1 kuvatulla tavalla.

Edelleen toisessa menetelmässä kaavan I mukaiset 20 yhdisteet, joissa on joko pidennetty tyydyttynyt sivuketju tai tyydyttymätön osa sivuketjussa, kuten kun Z on -CH=CH-voidaan valmistaa kaavan III mukaisista yhdisteistä reak-tionkulkukaaviossa 3 kuvatulla tavalla.

Kaavan III mukaisen esterin pelkistys voidaan suo-25 rittaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi litiumalumi- niumhydridillä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä ja tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan kaavan IX mukainen alkoholi, joka voidaan sitten hapettaa kaavan VIII mukaiseksi aldehydiksi kemiassa hyvin 30 tunnetuilla menetelmillä, kuten käyttäen dikloorimetaanis- - sa olevaa pyridiniumkloorikromaattia. Vinyleeniosan yhdis täminen kaavan X mukaisessa yhdisteessä voidaan suorittaa hyvin tunnetulla Wittig-reaktiolla, käyttäen joko kaupallisesti tai helposti saatavia Wittig-reagensseja, esimer-35 kiksi 4-karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidia iner-

» I

12 104169 tissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, emäksen läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan X mukainen tyydyttymätön happo. Tavallisesti Wittig-reaktiossa muodostuu geometristen isomeerien, (Z)cis ja (E)trans, 5 seos. Reaktio-olosuhteita voidaan kuitenkin muunnella si ten, että syntyy vallitsevasti yhtä isomeeriä, kuten esillä olevassa esimerkissä, jossa (Z)- ja (E)-isomeerin suhde on noin 3:1. Haluttaessa cis- ja trans-isomeerit voidaan erottaa hyvin tunnetuilla standardierotusmenetelmillä, 10 kuten pylväskromatografiällä ja näiden muunnelmilla. Kaa van X mukaiset yhdisteet voidaan sitten helposti muuttaa kaavan XI mukaiseksi yhdisteeksi edellä kuvatulla tavalla.

Reaktionkulkukaavioissa 1 ja 2 esitettyjen menetelmien lisäksi kaavan I mukaisiin yhdisteisiin voidaan val-15 mistaa pidennetty tyydyttynyt sivuketju hydraamalla kata- lyyttisesti kaavan X tai XI mukaisten yhdisteiden cis-. trans- geometristen isomeerien tai niiden seosten tyydyttymätön osa. Hydrausreaktio, jossa muodostuu kaavan XII ja XIII mukaisia yhdisteitä voidaan tarkoituksenmukaisesti 20 suorittaa vedyn kanssa 10 % palladioidulla hiilellä, pai neessa, joka on hiukan ilmanpaineen yläpuolella, ei-pelkistävissä orgaanisissa liuottimissa.

• -

Reaktionkulkukaavio 3 13 104169

^j^V<CtV.-COzR3 -- Vs^VT^V<CMf).-CH|0H

Ix m

V < CHj ),-CHO

[Tj Ofjp^| v,n

X

J^^N-<CHj),-<CHi)?-CH2)11-COjH (CHt ).-CH»CH-<CHj) n-C-0R3

XII

n o M-XCHjJ.-iCIVj-aH^-C-OR5_„ 'T^'V -(CHj-<CHj)^-< CHg)n-C-NHR 1

XIII XIV

14 104169

Karboksyylihappo-osan korvaaminen kaavan I mukaisissa yhdisteissä happamalla tetratsoliosalla voidaan helposti suorittaa reaktionkulkukaaviossa 4 kuvatulla reak-tiosarjalla. Siten kaavan IX mukainen alkoholi muutetaan 5 sopivaksi kaavan XVII mukaiseksi bromidiksi tunnetuilla bromausmenetelmillä, ja sitten sitä käsitellään ylimäärällä kaliumsyanidia dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on noin 70 °C, ja näin saadaan kaavan XVIII mukaisia nitriilejä. Nitriiliosan muuttaminen kaavan XIX mukaisiksi 10 tetratsoleiksi suoritetaan edullisesti tri-n-butyylitina- atsidilla seuraamalla yleisiä menetelmiä, jotka on kuvattu julkaisussa J.L. Kraus, Syn. Comm., (1986), 16, 827.

r < » 1 i

Reaktionkulkukaavlo 4 15 104169 γ N-<CH2)b|-0H T N-<CH2)|||-0r °6 °6 IX , XVI1 ,, BrCHgCOjR”

y N-<CH2)(11-0-CH2C02R5 \ N -<CHj>)„-CN

XV XVIII

' T

li (Pi

XVI XIX

» « «· % 16 104169

Heteroatomin liittäminen kaavan I mukaiseen sivu-ketjuun, jossa Z on O, S, SO ja S02/ voidaan suorittaa kaavan I mukaisissa yhdisteissä reaktionkulkukaavioissa 4 ja 5 kuvatuilla synteettisillä reaktiosarjoilla.

5 Kaavan I mukaiset yhdisteet, ja erityisesti yhdis teet, joissa Z on happi ja n on 1, kuten on kuvattu reak-tionkulkukaaviossa 4, voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan IX mukaiset alkoholit esimerkiksi t-butyylibromiase-taatilla faasinsiirto-olosuhteissa, jotka ovat vastaavat 10 kuin mitä on kuvattu julkaisussa W. Skuballa et ai., J.

Med. Chem., 1986, 29, 313, jolloin saadaan kaavan XV mukaisia estereitä, jotka voidaan helposti muuttaa kaavan XVI mukaisiksi hapoiksi, joissa R3 on vety, liuottamalla trifluorietikkahappoon, tai ne voidaan muuttaa niiden far- 15 maseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on S, SO ja S02, voidaan valmistaa reaktionkulkukaaviossa 5 kuvatuilla reaktioilla. Erityisesti tapauksessa, jossa n on 1, kaavan XVII mukaista bromialkyyliä käsitellään metyylimerkapto- 20 asetaatilla emäksen läsnäollessa kaavan XX mukaisten este- reiden valmistamiseksi, ja mainitut esterit voidaan valinnaisesti hydrolysoida emäksisissä olosuhteissa kaavan XXI mukaisiksi hapoiksi tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Haluttaessa kaavan XX mukaiset sulfidit 25 voidaan hapettaa kaavan XXII mukaisiksi sulfoksideiksi tai kaavan XXIV mukaisiksi sulfoneiksi asiantuntijoiden tietämillä standardeilla rikki-hapetus-aineilla, kuten oksonil-la, joka on kaliumperoksimonosulfaattikompleksi, kuten on kuvattu julkaisussa B.M. Trost ja D.D. Curran, Tetrahedron 30 Letters, 1981, 22, 1287, tai natriumperjodaatilla.

Kaavan XXII mukaisten sulfoksidien valmistus kaavan XX mukaisista sulfideista voidaan edullisesti suorittaa siten, että käytetään pientä ylimäärää oksonia metanolin vesiliuoksessa, lämpötilassa, joka on noin -10 °C.

17 104169

Reaktlonkulkukaavio 5 fl 'l JL xvn I HSCHjCOgR3

Th-<CHj).-S-CH2COjRj M- < CHj^-S-CHj-C'QR3

XX XXI

° . kJl,N 0

XXII XXIV

CsiL^-N o o H h

Nv \ M 11 - X/ v> v II 11 .

).-S-CHj-C-OR3 xxiii xxv 18 104169

Haluttaessa kuitenkin valmistaa kaavan XXIV mukaisia sul-foneja, hapetus suoritetaan edullisesti kolminkertaisen ylimäärän kanssa hapetinta, esim. oksonia, lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötila. Vaihtoehtoisesti, kuten 5 asiantuntijat ymmärtävät, kaavan XXII mukaiset sulfoksidit voidaan myös muuttaa kaavan XXIV mukaisiksi sulfoneiksi lisähapetinta käyttäen. Edelleen kaavan XXII ja XXIV mukaiset sulfonit voidaan muuttaa niiden vastaaviksi kaavojen XXIII ja XXV, tässä järjestyksessä, mukaisiksi hapoik-10 si emäksisissä olosuhteissa.

Kaavan I mukaisten epäsymmetrisesti substituoitujen pyratsolien, joissa R1 tai R2 on fenyyli, valmistus kuvataan reaktionkulkukaaviossa 6, ja mainittuja yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetusta lähtöaineesta, kaavan XXVIII 15 mukaisesta difenyylipyratsolista, joka on kuvattu julkaisussa W. Wislicenus ja A. Ruthing, Annalen, 1911, 479, 229. Difenyylipyratsolin valmistamiseksi kehitettiin kuitenkin parempi menetelmä, jossa kaavan XXIV mukaista deok-sibentsoiinia käsitellään DMF-dimetyyliasetaalilla 20 110 °C:ssa, kuten on kuvattu julkaisussa Z. Arnod ja M.

Kornilov, Coll. Czech. Chem. Comm., 1964, 29, 645, jolloin saadaan kaavan XXVII mukainen enaminoni, ja tämän jälkeen käsitellään hydratsiinilla, jolloin saadaan kaavan XXVIII mukainen pyratsoli 90 % saannolla.

19 104Ί69 B£aiti2Bkul*ukäsZi2_6 CH [Γ^Ί

y' tH3 och, _ U

ζ/jj CH* 0CH3 x^y^N/CH3 xch3 XXVI 3 jps xxv 11

M LI ___N

_nSH4 VC^ \

- NH

(T xxvin B^<CH2)eC02R5 ^^^J^N-<CHg)eC02R3

XXIX

, XXXI

'

XXX

XXXII

20 1 04 1 69

Kaavan XXVIII mukainen difenyylipyratsoli voidaan sitten alkyloida erilaisilla alkyloivilla aineilla asiantuntijoiden tietämillä menetelmillä. Siten kaavan XXVIII mukaista pyratsolia voidaan käsitellä vahvalla emäksellä, 5 kuten nariumhydridillä, ei-reaktiivisessa liuottimessa, esim. tolueenissa, tetrahydrofuraanissa ja N,N-dimetyyli-formamidissa tai näiden seoksessa, lämpötilassa, joka on -30 °C - noin 50 °C, ja sitten alkyloivalla aineella, kuten metyyli-9-brominonanoaatilla. Lämpötila ei ole kriit-10 tisen tarkka ja tavallisesti se riippuu käytettävästä al- kylointiaineesta. Tästä ei-spesifisestä alkylointireak-tiosta saadaan paikkaisomeerien seos, joka voidaan erottaa tunnetuilla erotusmenetelmillä, kuten kiteyttämällä tai kromatografioimalla, jolloin saadaan haluttu kaavan XXIX 15 mukainen 3,4-difenyylipyratsoli ja kaavan XXXI mukainen 4,5-difenyylipyratsoli. Suorittamalla kaavojen XXIX ja XXXI mukaisille estereille tämän jälkeen hydrolyysi, saadaan kaavojen XXX ja XXXII mukaiset hapot, tässä järjestyksessä, ja haluttaessa niiden farmaseuttisesti hyväksyt-20 tävät suolat.

Kuten edellä on esitetty, kaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on farmakologisia ominaisuuksia, josta syystä ne ovat erityisen käyttökelpoisia veren verihiutaleiden ka-• 25 saantumisen estäjinä sekä veren korkeaa rasvapitoisuutta alentavina aineina.

Verihiutaleiden kasaantumista pidetään osana monimutkaista fysiologista mekanismia, jossa muodostuu tukos verisuonistossa. Veritukkotulppaumailmiöt, se on tukosten 30 muodostuminen, liittyvät verenvuodon tyrehdyttämiseen sekä joihinkin nisäkkäissä esiintyviin sairauksiin, kuten laskimon tukkotulehdukseen, laskimotukokseen, aivoverisuonitukokseen, sepelvaltimotukokseen ja verkkokalvosuonitukokseen. Lisääntynyttä taipumusta verihiutaleiden kasaan-35 tumiselle, jota joskus kutsutaan myös verihiutaleiden tar- 21 104169 rautuvuudeksi, on havaittavissa synnytyksen, kirurgisten toimenpiteiden,, kuten sepelvaltimoiden ohitusleikkauksien, elinsiirron, verisuonikirurgian, sydämen läppäproteesi-siirrännäisten jälkeen, muutamia mainitaksemme, sekä sydä-5 men vähäverisyydessä, valtimonkovetustaudissa, keskusher moston pesäkekovettumataudissa, kallonsisäisissä kasvaimissa, veritukkotulppaumassa ja veren runsasras-vaisuudessa; katso A. Poplawski, et ai., J. Artherosclero-sis Research, 8, 721 (1968). Siten keksinnön mukaiset yh-10 disteet, jotka ovat tukoksen syntyä estäviä aineita (estä vät verihiutaleiden kasaantumisen), ovat käyttökelpoisia ehkäistäessä tai hoidettaessa tiloja, joihin liittyy verihiutaleiden kasaantumista ja tukoksia, kuten edellä kuvattiin. Esillä olevilla yhdisteillä katsotaan myös olevan 15 antimetastaattista vaikutusta verihiutaleiden kasaantumis ta estävien ominaisuuksiensa vuoksi.

Esillä olevien yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet voidaan osoittaa tunnetuilla in vitro ja in vivo-biologisilla kokeilla, esimerkiksi seuraavasti.

20 Ihmisen verihiutaleiden kasaantumisen estäminen in vitro Määritettäessä eri yhdisteiden vaikutusta in vitro estää adenosiinidifosfaatilla (ADP) ja kollageenillä aiheutettu verihiutaleiden kasaantuminen, käytettiin seuraa-• 25 vaa aggregometri-menetelmää: Born, C.V.R., J. Physiol., (Lontoo), 1962, 162, 67 - 68, jonka oli muunnellut Mustard, J.F., et ai., J. Lab. Clin. Med. 1964, 64, 548 - 599. Vapaaehtoisen ihmisluovuttajan käsivarsi puhdistetaan 70 % etyylialkoholilla. 20 ml:n verinäytteen ottamiseen 30 käytetään steriiliä 20 ml:n ruiskua ja neulaa. Veri lisä- • tään välittömästi koeputkeen, jossa on 3,8 % natriumsit- raattia hyytymisen estämiseksi (1 osa sitraattia 9 osaa verta).

Verihiutalepitoinen plasma (PRP) erotettiin sentri-35 fugoimalla 10 minuuttia nopeudella 1000 rpm (140 x g) sit- 22 1 04 1 69 raattipitoisesta (3,8 g) ihmisen verestä. Kaikki lasitavarat, joita käytetään PRP:n erottamiseen, on käsitelty si-likonilla. Aggregoitumisen aikaansaamiseksi käytettiin ADP:tä, jonka lopullinen konsentraatio oli 0,5 mikrog/ml, 5 tai 0,05 ml kollageenisuspensiota, joka oli valmistettu menetelmällä, joka on kuvattu seuraavassa julkaisussa: Evans, G., et ai., J. Exp. Med., 1968, 128, 877 - 894. Eri testattavat yhdisteet liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (DMSO) siten, että 5 mikrolitrasta, joka lisättiin veri-10 hiutalepitoiseen plasmaan, saatiin haluttu koekonsentraa- tio. Suoritettiin vertailukokeet, ja niitä verrattiin kasautumaan, joka oli aiheutettu verihiutalepitoisessa plasmassa, joka sisälsi koeyhdisteitä eri konsentraatioina. Saatiin annos-vastavaikutuskäyrät, ja estokonsentraatio-15 arvot (IC50) laskettiin. Tässä kokeessa IC50-arvot dipyrid- amolille, kliinisesti käyttökelpoiselle tukosten syntyä estävälle aineelle, ovat >512 mikrog/ml ADP:tä vastaan ja 245 mikrog/ml kollageeniä vastaan. Tulokset annetaan edempänä taulukossa I eri kaavan I mukaisille yhdisteille.

20 Taulukko I

Verihiutaleiden kasautumisen estäminen XC50 (//g/ml) - ihmisen PRP

Esimerkki_ADP:tä vastaan_Kollageeniä vastaan 4 0,2 0,096 25 8 1,9 10 0,35 0,12 14 2,0 0,27 15 0,16 0,068 17 1,5 30 18 2,5 0,45 21 0,41 0,15 25 3,2 27 1,9 0,16 36 3,5 35 40 0,5 0,052 44 0,6 23 104169

Biolaserilla aiheutetun tukoksen esto in vivo

Laserilla aiheutettu tukos -menetelmä on muunnelma menetelmästä, jonka ovat kehittäneet Sanders, A.G., et ai., Brit. J. Exp. Pathol., 1954, 35, 331 ja Grant, L., et 5 ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1965, 119, 1123. Yksi tyiskohtaisesti tätä menetelmää on kuvannut Fleming, J.S., et ai., teoksessa Platelets and Thrombosis, toim. A. Scriabine ja S. Sherry, Baltimore, Univ. Park Press, ss. 247 - 262, 1974, joka liitetään tähän liitteellä.

10 Täysikasvuisten englantilaisten luppakorvaisten kaniinien Lucite-korvakammioita implantoitiin pitkään. Eläimet laitettiin makaamaan rauhallisesti selälleen. Hiussuoneen aiheutettiin paikallinen vamma kohdistamalla yksittäinen rubiinin värinen lasersädekimppu mikroskoopin 15 kautta 10-50 μτη halkaisijaltaan olevaan suoni onteloon.

Tämä sai aikaan pienen tukoksen muodostumisen, jossa tukos koostui verihiutaleista, jotka olivat kerääntyneet yhdestä tai kahdesta vaurioituneesta punasolusta muodostuneen ytimen ympärille. Tukosalue määritettiin kahden kohtisuoran 20 mittauksen tuotteena, ja mittaukset tehtiin käyttäen mik- rometriokulaaria. 10 kokeessa kullekin kaniinille saatu tukoksen keskiarvo (μπι2) toimi vertailuarvona. Koeyhdiste annettiin suun kautta ja annoksen antamisen jälkeen suoritettiin kokeet valittuina aikoina. Farmakologinen vaikutus • 25 arvioitiin vertaamalla ennen yhdisteen antamista ja an tamisen jälkeen saatuja tukoksen keskiarvoaloja.

Edellä olevassa verisuonitukoksen biolasermallissa esimerkin 15 yhdiste esti 60 % tukoksen muodostumisen, kun yhdistettä annettiin suun kautta 10 ja 30 mg/kg, kun taas 30 suun kautta annettavalla annoksella, joka oli 1 mg/kg, • saatiin aikaan arviolta 30 % esto.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siis käyttökelpoisia hoidettaessa veren korkeaa kolesterolipitoisuutta ja/tai veren korkeaa lipoproteiinipitoisuutta hoidon tar-35 peessa olevissa nisäkkäissä, jolloin mainitulle nisäkkääl- 24 104169 le annetaan terapeuttisesti tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa .

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 5 myös estettäesä veren verihiutaleiden kasautuminen tällai sen hoidon tarpeessa olevassa nisäkkäässä, jolloin mainitulle nisäkkäälle annetaan terapeuttisesti tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

10 Tällöin annostus vaihtelee antamismuodon, tietyn valitun yhdisteen, testattavan asian ja halutun vaikutuksen mukaan. Sopivat tehokkaat annokset eläimillä ovat 0, ΙΞΟ mg/kg ruumiinpainoa kohden suun kautta, ja 0,OSIO mg/kg ruumiinpainoa kohden ruoansulatuskanavan ulko-15 puolelle (tavallisesti ihon alle, lihakseen ja suonen sisäisesti annettavana injektiona). On mahdollista, että tehokas yksikköannos ihmiselle on 0,1 - 30 mg, ja edullisesti 0,5 - 20 mg, annettuna yhdestä kolmeen kertaan päivässä. Tunnetun kliinisen käytännön mukaan tehokas määrä 20 voidaan määrittää antamalla kaavan I mukaista yhdistettä annostuksena, joka on pääasiallisesti pienempi kuin annos yhdistettä, jonka on ajateltu olevan tehokas, ja suurentamalla sitten annostusta vähin erin, kunnes haluttu teho on saavutettu.

25 Kaavan I mukainen aktiivinen aineosa ja sen far maseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat annetaan edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa farmaseuttisten koostumusten muodossa. Sopivia lääkemuotoja annettaviksi suun kautta ovat tabletit, disper-30 goituvat jauheet, rakeet, kapselit, siirapit ja aliksii- rit. Esimerkkeinä ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettavista muodoista ovat liuokset, suspensiot, dispersiot, emulsiot ja vastaavat muodot. Suun kautta annettavissa koostumuksissa voi olla yksi tai useampia tunnettuja apu-35 aineita, kuten makeutusaineita, makuaineita, väriaineita 25 104169 ja säilöntäaineita, jotta koostumukselle saadaan sopiva farmaseuttinen tyyli. Tabletit voivat sisältää aktiivisen aineosan seoksena tunnettujen farmaseuttisesti hyväksyttyjen apuaineiden kanssa, ja tällaisia aineita ovat inertit 5 laimentimet, kuten kalsiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, laktoosi ja talkki; rakeistus- ja hajotusaineet, kuten tärkkelys ja alginiinihappo; sideaineet, kuten tärkkelys, gelatiini ja akaasia, ja liukuaineet, kuten magnesiums-tearaatti, steariinihappo ja talkki. Tabletit voivat olla 10 päällystämättömiä tai ne voidaan päällystää tunnetuilla menetelmillä hajoamisen ja imeytymisen viivyttämiseksi ruoansulatuskanavassa ja siten saada aikaan pitkitetty vaikutus pidemmäksi ajaksi. Vastaavasti suspensiot, siirapit ja eliksiirit voivat sisältää aktiivisen aineosan 15 seoksena kaikkien sellaisten tunnettujen apuaineiden kans sa, joita käytetään tällaisia koostumuksia valmistettaessa, ja tällaisia aineita ovat suspensoivat aineet (esim. metyyliselluloosa, tragantti ja natriumalginaatti), kostu-tusaineet (esim. lesitiini, polyoksietyleenistearaatti) ja 20 säiläntäaineet, kuten etyyli-p-hydroksibentsoaatti. Kapse lit voivat sisältää aktiivisen aineosan yksistään tai seoksena inertin kiinteän laimentimen, kuten kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin ja kaoliinin kanssa. Injisottavat formulaatiot formuloidaan farmasian teknologiassa tun-' 25 netulla tavalla, ja ne voivat sisältää sopivia hajotus- tai kostutusaineita ja suspensoivia aineita, jotka ovat samoja tai vastaavia kuin edellä mainitut aineet.

Seuraavat esimerkit annetaan keksinnön valaisemiseksi, eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa keksintöä 30 millään tavoin, koska monet keksinnön muunnelmat ovat mah- dollisia keksinnön suojapiirin sisällä.

Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat annetaan * celsiusasteissa. Sulamispisteet tallennettiin Thomas-

Hoover -kapillaarisulamispistelaitteella, ja ne ovat kor-35 jaamattomia. Protonimagneettiresonanssispektrit (¾ NMR) t 26 104169 mitattiin Bruker AM 300, Bruker WM 360 tai Varian T-60 CW -spektrometreillä. Kaikki spektrit määritettiin CDCl3:ssa tai DMSO-d6:ssa, ellei toisin ole mainittu, ja kemialliset siirtymät ilmoitetaan δ-yksikköinä alaspäin sisäisestä 5 tetrametyylisilaani (TMS) -standardista, ja napojen väli set kytkentäkertoimet ilmoitetaan hertseinä (Hz). Hajotettavat mallit kuvataan seuraavasti: s = singletti; t = tripletti; q = kvartetti; m - multipletti; br = leveä piikki; ja dd = dupletin dupletti. Infrapuna (IR) -spek-10 trit määritettiin Nicolet MX-1 FT -spektrometrillä 4000 cm^rstä 400 Omariin, joka oli kalibroitu 1601 cm'1: n polystyreenifilmin absorptiolle, ja spektrit annetaan senttimetrien käänteislukuina (cm-1) . Massaspektrit määritettiin Kratos MS-25 -instrumentilla, käyttäen kiin-15 toatomipommitusmenetelmää (FAB), tai Finningan 4500 -instrumentilla, käyttäen EI- tai CI-menetelmää. Mas-satiedot ilmoitetaan muodossa: lähtöioni (M+). Kaikki liuottimien haihdutukset suoritettiin redusoidussa paineessa. Oksoni on DuPont-yhtiön rekisteröity tavaramerkki 20 kaliumperoksimonosulfaattikompleksille.

Esimerkki 1

Etyyli-3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-heksanoaatti

Natriumhydridiä (1,30 g 60 % dispersiota, 32 mmol) pestiin kahdesti heksaanilla ja peitettiin dimetyyliform-25 amidilla (DMF) (100 ml). Lisättiin 3,3,5-trifenyyli-3H- pyratsolia (8 g, 27 mmol) ja seosta sekoitettiin 110 °C:ssa typpiatmosfäärissä 25 minuuttia ennenkuin se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Etyyli-6-bromiheksano-aattia (6,6 g, 5,3 ml, 29 mmol), joka oli DMF:ssä (2 ml), 30 lisättiin tipoittain ja seosta sekoitettiin huoneenlämpö- tilassa. 15 minuutin kuluttua lisättiin vettä ja seos uutettiin dietyylieetterillä (4 kertaa). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (3 kertaa), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä. Kromatografioimalla sili-35 kageelipylväässä, käyttäen eluenttina heksaanin ja dietyy- t 27 104169 lieetterin seosta (11:9), saatiin etyyli-3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-heksanoaattia (11,83 g, 100 %) viskoosina öljynä.

MS (Cl) : m/e = 439 (MH+) .

5 IR (filmi) vraak8: 1740 (C02R) cm'1.

lH NMR (CDClj) Ö: 1,21 (3H, t, J - 6,5 Hz, OCH2CH3) , 1,29 (2H, kvinetti, J = 7,5 Hz, CH2) 1,56 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz, CH2) , 1,87 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz, CH2) , 2,23 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2C02Et) , 4,00-4,20 (4H, m, OCH2CH3 ja 10 N-CH2) , 7,00-7,60 (15H, m, aromaattinen H).

Analyysi yhdisteelle ^26^30^02 ·

Laskettu: C 79,42; H 6,90; N 6,39 Saatu: C 79,35; H 6,93; N 6,52

Esimerkki 2 15 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-heksanoli

Liuos, jossa oli etyyli-3,4,5-trifenyyli-lS-pyrat-soli-l-heksanoaattia (9 g, 20 mmol) dietyylieetterissä (3 0 ml) , lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (780 mg, 20 mmol) di-20 etyylieetterissä (220 ml). 15 minuutin kuluttua lisättiin varovasti tipoittain vettä, kunnes suolat olivat kerääntyneet. Eetterikerros dekantoitiin pois, jäännös pestiin useita kertoja dietyylieetterillä ja yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin • 25 saatiin viskoosia öljyä (8,13 g, 100 %) , joka kiinteytyi hitaasti. 800 mg:n näyte uudelleenkiteytettiin heksaanin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 3,4,5-tri-fenyyli-lH-pyratsoli-l-heksanolia (700 mg) ; sp. = 76 - 78 °C.

30 MS (CI): m/e = 397 (MH+) .

IR (KBr) vmaka: 3200 (OH) cm-1.

'H NMR (CDC13) δ: 1,15-1,40 (4H, m, CH2) , 1,47 (2H, kvintetti, J = 6,5 Hz, CH2) , 1,60 (1H, t, J = 5 Hz, OH), 1,83 (2H, m, CH2) , 3,54 (2H, q, J « 6 Hz, CH20H) , 4,07 (2H, t, J = 7 35 Hz, N-CH2) , 6,90-7,60 (15H, m, aromaattinen H) .

28 1 04 1 69

Analyysi yhdisteelle C27H28N20:

Laskettu: C 81,78; H 7,12; N 7,07 Saatu: C 81,75; H 7,14; N 7,00

Esimerkki 3 5 1,1-dimetyylietyyli-[[6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyrat- sol-l-yyli)heksyyli]oksi]asetaatti Seosta, jossa oli 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-heksanolia (5 g, 12 mmol) , tert-butwlibromiasetaattia (4,92 g, 4,10 ml, 25 mmol), tetrabutyyliammoniumvetysul-10 faattia (0,4 g), 50 % natriumhydroksidin vesiliuosta (80 ml) ja tolueenia (80 ml) , sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa. 18 tunnin kuluttua reaktioseos laimennettiin vedellä (100 ml), orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kahdesti dietyylieetterillä. Yh-15 distetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kromatografioi-tiin silikageelipylväässä. Eluoimalla heksaanin ja dietyy-lieetterin seoksella (2:1), saatiin 1,1-dimetyylietyyli-[[-6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)heksyyli]oksi]-20 asetaattia (5,84 g, 95 %) öljynä, joka kiteytyi hitaasti valkoiseksi kiinteäksi aineeksi; sp. 69 - 72 °C.

MS (CI): m/e = 511 (MH*) .

IR (KBr) v^: 1750 (C02R) , 1140 (C-O-C) cm'1 NMR (CDC13) δ: 1,24 (4H, m, (CH2)2), 1,46 (9H, s, 25 C(CH3)3), 1,53 (2H, m, CH2) , 1,88 (2H, m, CH2) , 3,44 (2H, t, J = 6,5 Hz, OCH2CH2) , 3,91 (2H, S, 0CH2C02R) , 4,07 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 6,90-7,50 (15H, m, aromaattinen H). Analyysi yhdisteelle C33H38N2O3:

Laskettu: C 77,62; H 7,50; N 5,49 30 Saatu: C 77,55; H 7,62; N 5,45

Esimerkki 4 [ [6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)heksyy-1i]oks i]et i kkahappo 1, l-dimetyylietyyli-6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyrat-35 sol-l-yyli)heksyyli]oksi]asetaattia (4,30 g, 8 mmol) 29 104169 liuotettiin trifluorietikkahappoon (25 ml) . Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 40 minuuttia, haihtuvat aineet poistettiin, jolloin jäi öljyinen jäännös, joka liuotettiin dietyylieetteriin ja laimennettiin heksaanilla. [[6-5 (3,4,5 -trifenyyli-lg-pyratsol-1-yyli)heksyyli]oksi]etik- kahappo (3,20 g, 83 %) otettiin talteen suodattamalla; sp. 92 - 94 °C.

MS (CI) : m/e = 455 (MH*) .

IR (KBr) v^: 1740 (C02H) , 1140 (C-O-C) cm1.

10 Ή NMR (CDC13) 6: 1,12 (4H, m, CH2) , 1,55 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,83 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 3,47 (2H,t, J = 6,5 Hz, OCHjCHj) , 4,04 (2H, s, 0CH2C02H) , 4,10 (2H, t, J 7 Hz, N-CH2) , 6,95-7,55 (15H, m, aromaattinen H), 8,93 (1H, bs, C02H).

15 Analyysi yhdisteelle C29H30N2O3:

Laskettu: C 76,63; H 6,65; N 6,16 Saatu: C 76,66; H 6,62; N 6,09

Esimerkki 5 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-nonamidi 20 Oksalyylikloridia (0,42 g, 0,29 ml, 33 mmol) lisät tiin tipoittain liuokseen, jossa oli 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-pelargonihappoa (1 g, 2,2 mmol), joka oli kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) (15 ml), jossa oli katalyyttinen määrä DMF:ä, ja lämpötila pidettiin lisäyksen 25 ajan 0 °C:ssa, typpiatmosfäärissä. 30 minuutin kuluttua seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sitä sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten se väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta, joka liuotettiin THF:än (10 ml) . Lisättiin tipoittain väkevää ammoniumhydr-30 oksidiliuosta (spesifinen omapaino 0,90, 2 ml) huoneenläm- . pötilassa, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia ennenkuin se kaadettiin veteen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle valkoista kiinteää 35 ainetta. Uudelleenkiteyttämällä dikloorimetaanin ja hek- 30 104169 saanin seoksesta, saatiin 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-nonamidia (0,80 g, 80 %); sp. 104 - 107 °C.

MS (CI) : m/e = 452 (MH+) .

IR (KBr) v^: 1655 (C0NH2) cm1.

5 'H NMR (CDClj) δ: 1,00-1,20 (8H, bs, CH2) , 1,57 (2H, kvintetti, J =7 Hz, CH2) , 1,83 (2H, q, J = 7 Hz, CH2) , 2,15 (2H, t, J = 7 Hz; CH2CONH) 4,05 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 5,52-5-72 (2H, bs, NH2) , 6,90-7,70 (15H, m, aromaattinen H) .

10 Analyysi yhdisteelle C30H33N3O:

Laskettu: C 79,79; H 7,37; N 9,31 Saatu: C 79,46; H 7,50; N 9,35

Esimerkki 6 N-(metyylisulfonyyli) -3,4,5-trifenyyli-lH-pyrat-15 soli-l-nonamidi

Seosta, jossa oli 1,1-karbonyylidi-imidatsolia (394 mg, 2,4 mmol) ja 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-pe-largonihappoa (1 g, 2,2 mol) THFrssa (10 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä. 30 minuutin kulut-20 tua seos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan 30 minuutiksi ennenkuin se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Lisättiin metaanisulfonamidia (210 mg, 2,2 mmol), sen jälkeen (10 minuutin kuluttua) liuos, jossa oli 1,8-diat-sabisyklo-[5,4,0]-undek-7-eeniä (336 mg, 0,34 ml, 25 2,2 mmol), joka oli THFrssa (5 ml) . Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia, se kaadettiin 2N suolahap-poliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljyä. Kromatografioimalla silikageelipyl-30 väässä, käyttäen eluenttina dietyylieetterin ja heksaanin seosta (4:1), saatiin N-(metyylisulfonyyli)-3,4,5-tri-fenyyli-lH-pyratsoli-l-nonamidia (1 g, 80 %) valkoisena kiinteänä aineena; sp. 88 - 90 °C.

MS (CI) : m/e = 530 (MH*) .

35 IR (KBr) v^: 1720 (C0NS02CH3) cm'1 31 104169 XH NMR (CDClj) δ: 1,22 (8H, m, CH2) , 1,54 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,84 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, -CH2-)m 2ml8 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2-CO) , 3,21 (3H, S, S02CH3) , 4,08 (2H, J = 7,5 Hz, N-CH2) , 6,90-7,60 (15H, m, aromaattinen H) , 5 9,64 (1H, bs, NHS02) .

Analyysi yhdisteelle C31H35N303S:

Laskettu: C 70,29; H 6,66; N 7,93 Saatu: C 70,21; H 6,70; N 7,83

Esimerkki 7 10 Etyyli-3,4,5-trifenyyli-lE-pyratsoli-l-oktanoaat- tihemihydraatti

Natriumhydridiä (0,58 g 50 % dispersiota, 12 mmol) pestiin kahdesti heksaanilla ja peitettiin DMF:11a (45 ml). 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsolia (3 g, 10 mmol) 15 lisättiin ja seosta kuumennettiin 110 °C:ssa typpiat- mosfäärissä 45 minuuttia ennenkuin se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Liuos, jossa oli etyyli-8-bromioktanoaat-tia (2,80 g, 11 mmol) DMF:ssä (2 ml), lisättiin ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia ennenkuin se kaadettiin veden ja 20 etyyliasetaatin seokseen. Vesikerros heitettiin pois ja orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä ja kerran kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljyä. Kromatografioimalla silikageelipylväässä, käyttäen • 25 eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (17:3), saatiin etyyli-3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-oktanoaat-tihemihydraattia (4,05 g, 85 %) öljynä.

MS (CI) : m/e = 467 (MH+) .

IR (filmi) v^: 1740 (C02R) cm'1.

30 1H NMR (CDClj) δ: 1,05-1,20 (9H, m, CH2 + CH3) , 1,57 (2H, t, J = 7,5 Hz, CHa) , 1,84 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2) , 2,23 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2C02R) , 4,00-4,20 (4H, m, N-CH2 ja OCH2) , 6,95-7,60 (15H, m, aromaattinen H).

Analyysi yhdisteelle C31H34N202 -0,5H20: 35 Laskettu: C 78,29; H 7,42; N 5,90; H20, 1,90

Saatu: C 77,95; H 7,50; N 5,36; H20, 1,64 32 104169

Esimerkki 8 3.4.5- trifenyyli-lH-pyratsoli-l-kapryylihap- pohydraatti

Seosta, jossa oli etyyli-3,4,5-trifenyyli-lE-pyrat-5 soli-l-oktanoaattia (3 g, 6,4 mmol), 3N natriumhydroksidin vesiliuosta (6,4 ml, 19 mmol) ja metanoiia (40 ml), kuumennettiin höyryhauteella 25 minuuttia ennenkuin se jäähdytettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin vedellä (25 ml) ja 2N suolahappoliuosta lisättiin, kunnes 10 pH oli 1. Seos uutettiin dikloorimetaanilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella ennenkuin se kuivattiin natriumsulfaatilla. Poistamalla haihdutin, saatiin öljyä, joka kiteytyi hitaasti. Uudel-leenkiteyttämällä heksaanin ja dikloorimetaanin seoksesta 15 (2:1), saatiin 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-kapryyli- happohydraattia (1,19 g, 42 %); sp. 97,5 - 99,5 °C.

MS (CI) : m/e = 439 (MH*) .

IR (KBr) v^: 1710 (C020) CUT1.

Ή NMR (CDClj) δ: 1,15-1,45 (6H, m, CH2) , 1,50-1,70 (2H, m, 20 CH2) , 1,70-1,95 (2H, m, CH2) , 2,29 (2H, t, J = Hz, CH2C02H) , 4,07 (2H, t, J = 7 Hz, NCH2) , 6,90-7,55 (15H, m, aromaat tinen H) .

Analyysi yhdisteelle C29H30N2O2 *0,5H20:

Laskettu: C 79,26; H 6,91; N 6,38; H20, 0,20 25 Saatu: C 78,98; H 6,86; N 6,33; H20, 0,12

Esimerkki 9 3.4.5- trifenyyli-lH-pyratsoli-l-butanaali 3.4.5- trifenyyli-lH-pyratsoli-l-butanolia (4 g, 10,9 mmol), joka oli kuivassa CH2Cl2:ssa (10 ml), lisättiin 30 sekoitettuun suspensioon, jossa oli pyridiniumkloori- kromaattia (7,03 g, 32,6 mmol) kuivassa CH2Cl2:ssa (370 ml) . Kolmen tunnin kuluttua CH2Cl2 poistettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin dietyylieetterillä (800 ml) ja suodatettiin piimään läpi. Orgaaninen faasi pestiin kah-35 desti vedellä ja kerran kylläisellä natriumkloridiliuok- 33 104169 sella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-butanaalia viskoosina öljynä.

MS (CI) : m/e « 367 (MH+) .

5 NMR (CDC13) δ: 2,12 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz, CHa) , 2,45 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CO) , 4,12 (2H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2) , 6,95-7,55 (15H, m, aromaattinen H), 9,62 (1H, s, CHO) .

Esimerkki 10 10 (Z)- ja (E)-9-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yy- li)-5-noneenihappohydraatti n-butyylilitiumia (7,1 ml, 2,5M liuos heksaanissa, 17,7 mmol) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli hek-sametyylidisilatsaania (2,86 g, 17,7 mmol) vedettömässä 15 THS:ssa (70 ml), pitäen lämpötila 5 °C:ssa, typpiat- mosfäärissä. 15 minuutin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin ja (4-karboksibutyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (3,92 g, 8,8 mmol) lisättiin. Seosta sekoitett4iin 55 minuuttia, jolloin saatiin punainen liuos, ennenkuin lisät-20 tiin 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-1-butanaalia (2,44 g, 8,0 mmol), joka oli THF-.ssa (40 ml). 45 minuutin kuluttua reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (400 ml) ja uutettiin vedellä (3 kertaa). Vesikerros tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 2N-suolahappoliuoksella ja uutettiin di-• 25 kloorimetaanilla (3 kertaa). Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös kroma-tografioitiin silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (11:9). Eluoimalla saatiin 3:1 seos, jossa oli (Z) - ja (E)-9-(3,4,5-tri-30 fenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)-5-noneenihappohydraattia (2 g, 55 %), värittömänä öljynä.

MS (CI) : m/e = 451 (MH+) .

IR (KBr) v^: 1710 (C02H) cm'1.

1H NMR (CDCI3) 6: 1,66 (2H, m, CH2) , 1,80-2,20 (6H, m, CH2) , 35 2,20 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2C02H) , 4,10 (2H, t, J = 7,5 Hz, r 34 104169 N-CH2) , 5,25-5,40 (2H, m, vinyyliryhmän H), 6,90-7,60 (15 H, m, aromaattinen H), 9,96 (1H, bs, C02H).

Analyysi yhdisteelle C30H30N2O2 -0,4H20:

Laskettu: C 78,72; H 6,79; N 6,12; H20, 1,57 5 Saatu: C 78,70; H 6,68; N 6,45; H20, 2,63

Esimerkki 11

Metyyli-9-(3,4,5-trifenyyli-lg-pyratsol-l-yyli)-5-nonenoaatti

Liuosta, jossa oli (Z) - ja (E)-9-(3,4,5-trifenyyli-10 lH-pyratsol-l-yyli)-5-noneenihappoa (3:1), (850 mg, I, 9 mmol) ja väkevää rikkihappoa (2 tippaa) metanolissa (75 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 1,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin CH2Cl2:in pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridi- 15 liuoksella ennenkuin se kuivattiin natriumsulfaatilla.

Haihduttamalla liuotin saatiin öljyä, joka kromatografioi-tiin silikageelipylväässä. Eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (17:3), jossa oli 1 % trietyyliamii-nia, saatiin metyyli-9-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-20 yyli)-5-nonenoaattia siten, että geometristen (Z) - ja (E) - isomeerien suhde oli 3:1.

MS (CI) : m/e = 465 (MH+) .

IR (KBr) vmaks: 1720 (C02R) cm'1.

'H NMR (CDC13) δ: 1,58 (2H, m, CH2) , 1,80-2,10 (6H, m, CH2) , 25 2,25 (2H, m, CH2) , 3,62 (3H, s, C02CH3) , 4,07 (2H, t, J = 7

Hz, N-CH2) , 5,20-5,40 (2H, m, vinyyliryhmän H), 6,90-7,50 (15, m, aromaattinen H).

Analyysi yhdisteelle C31H32N202 :

Laskettu: C 80,15; H 6,95; N 6,03 30 Saatu: C 79,92; H 7,08; N 6,12

Esimerkki 12 • (Z)- ja (E)-11-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yy-li)-5-undekeenihappohydraatti

Menetelmä oli vastaava kuin esimerkissä 9 ja 10 35 kuvatut menetelmät paitsi, että 3,4,5-trifenyyli-lH-pyrat- 35 104169 soli-l-butanolin sijaan käytettiin 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-heksanolia, jolloin saatiin seos, jossa oli (Z) : (E) -11-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli-5-unde-keenihappohydraattia (4,83 g, 55 %) kirkkaana värittömänä 5 öljynä, joka eristettiin kromatografioinnin jälkeen, ja kromatografioitaessa käytettiin eluenttina heksaani/etyyliasetaattia (11:9).

MS (CI) : m/e = 479 (MH+) .

IR (KBr) 1715 (C02H) cm'1.

10 JH NMR (CDClj) δ: 1,05-1,40 (4H, m, CHa) , 1,68 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,75-2,20 (6H, m, CH2) , 2,30 (2H, m, vinyyliryhmä H), 6,90-7,60 (15H, m, aromaattinen H), 11,05 (1H, bs, C02H) .

Analyysi yhdisteelle C32H34N202 *0,2H20: 15 Laskettu: C 79,71; H 7,20; N 5,81; H20, 0,75

Saatu: C 79,73; H 7,18; N 5,98; H20, 2,94

Esimerkki 13 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-undekaanihappo Seosta, jossa 11-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-20 yyli)- 5-undekeenihappoa (2,3:1 (Z) : (E)) (2,53 g, 5,3 mmol), 10 % palladioitua hiiltä (0,5 g) ja metanolia (250 ml), hydrattiin 35 psi:n paineessa Parr-hydrauslait-teistossa yhden tunnin ajan. Seos suodatettiin piimään läpi ja liuotin poistettiin, jolloin jäi jäljelle vis-• 25 koosia öljyä, joka kiinteytyi hitaasti amorfiseksi kiin teäksi aineeksi, 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-undekaa-nihapoksi (2,29 g, 90 %); sp. 81,5 - 84 °C.

MS (CI) : m/e = 481 (MH*) .

IR (KBr) vMkl! 1730 (C02H) cm'1.

30 !H NMR (CDC13) δ: 1,05-1,45 (16H, m, CHa) , 1,59 (2H, kvin tetti, J = 6,5 Hz, CH2) , 2,30 (2H, t, J - 7 Hz, CH2) , 4,08 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 6,95-7,70 (15H, m, aromaattinen H), 9,28 (1H, bs, C02H) .

Analyysi yhdisteelle C32H36N202: 35 Laskettu: C 79,97; H 7,55; N 5,83

Saatu: C 80,08; H 7,58; N 5,69 i 36 104169

Esimerkki 14

Metyyli-3,4,5 -1ri fenyyli-ΙΗ-pyrat soli-1-nonanoaat t i Natriumhydridiä (588 mg 60 % mineraaliöljydisper-siota, 13 mmol) pestiin kahdesti heksaanilla ja se peitet-5 tiin dimetyyliformamidilla (DMF) (45 ml). Lisättiin 3,3,5- trifenyyli-lH-pyratsolia (3 g, 10 mmol) ja seosta sekoitettiin 110 °C:ssa typpiatmosfäärissä 30 minuuttia ennenkuin se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Metyyli-9-bromi-nonanoaattia (2,80 g, 11 mmol), joka oli DMF:ssä (2 ml), 10 lisättiin tipoittain, seosta sekoitettiin huoneenlämpöti lassa kaksi tuntia ja kaadettiin sitten veteen (100 ml). Seos uutettiin dietyylieetterillä (3 x 100 ml) , uutteet pestiin vedellä (3 x 100 ml) , kuivattiin natriumsulfaatil-la ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljyä. Kromatografioi-15 maila silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina heksaanin ja dietyylieetterin seosta (2:1), saatiin metyyli-3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-nonanoaattia (4,72 g, 100 %) viskoosina öljynä.

MS (CI) : m/e = 467 (MH+) .

20 IR (KBr) v^,: 1740 (C02CH3) cm'1.

NMR (CDC13) δ: 1,06 (8H, bs, -CH2) , 1,41 (2H, t, J = 7, CH2) , 1,68 (2H, bs, CH2) , 2,11 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2C02) , 3,47 (3H, s, C02CH3) , 3,90 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 6,83-7,32 (15H, m, aromaattinen H).

.. 25 Analyysi yhdisteelle C31H34N202:

Laskettu: C 79,80; H 7,34; N 6,00 Saatu: C 79,99; H 7,51; N 6,31

Esimerkki 15 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-1-pelargonihap-30 pohydraatti

Seosta, jossa oli metyyli-3,4,5-trifenyyli-lH-py-ratsoli-l-nonanoaattia (3,45 g, 7,4 mmol), 5N-natrium-hydroksidiliuosta (4,44 ml, 22 mmol) ja metanolia (60 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti. 35 Liuotin haihdutettiin, jäännös laimennettiin vedellä ja t 37 1 04 1 69 2N-suolahappo].iuosta lisättiin, kunnes pH oli 1. Keltainen kiinteä aine suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani/heksaanista, jolloin saatiin 3,4,5-tri-fenyyli-lH-pyratsoli-l-pelargonihappohydraattia (3 g, 5 89 %); sp. 110 - 112 °C.

MS (CI) : m/e = 453 (MH+) .

IR (KBr) v^: 1715 (C02H) cm*1.

"H NMR (CDClj) 6: 1,13 (8H, m, CH2) , 1,43 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2) , 1,71 (2H, t, J = 6 Hz, CH2) , 2,12 (2H, t, J = 7 10 Hz, CH2C02) , 3,99 (2H, t, J * 7 Hz, N-CH2) , 7,01-7,59 (15H, m, aromaattinen H).

Analyysi yhdisteelle C30H32N2O2-0,1H20:

Laskettu: C 79,30; H 7,15; N 6,17; H20, 0,40 Saatu: C 79,10; H 7,18; N 6,06; H20, 0,36 15 Esimerkki 16

Metyyli-3,4-difenyy1i-ΙΗ-pyratsoli-1-nonanoaatti ja metyyli-4,5-difenyyli-lH-pyratsoli-l-nonanoaatti Natriumhydridiä (945 mg 60 % dispersiota, 23 mmol) pestiin kolme kertaa heksaanilla, se peitettiin DMF:llä 20 (60 ml) ja seos, jossa oli 3,4-difenyyli-lH-pyratsolia ja 4,5-difenyyli-lH-pyratsolia (4 g, 18 mmol), lisättiin yhtenä eränä. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia ennenkuin lisättiin metyyli-9-brominonoaattia (5,02 g, 20 mmol), ja sekoittamista jatkettiin vielä kah-. 25 den tunnin ajan. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin kolme kertaa dietyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (3 kertaa), kuivattiin natriumsulfaatilla ja väke-vöitiin, jolloin saatiin öljyä. Kromatografioimalla sili-kageelipylväässä, käyttäen eluenttina heksaanin ja dietyy-30 lieetterin seosta (2:1), saatiin metyyli-3,4-difenyyli-lH- • , pyratsoli-l-nonanoaattia (4,43 g, 62 %) öljynä.

MS (CI) : m/e = 391 (MH+) .

IR (KBr) νΜ|ιβ: 1740 (C02R) cm'1.

*H NMR (CDClj) δ: 1,20-1,50 (8H, m, CH2) , 1,63 (2H, m, CHa) , 35 1,94 (2H, m, CH2) , 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz, -CH2C02) , 3,64 38 104169 (3H, s, C02CH3) , 4,14 (2H, t, J - 7 Hz, N-CH2) , 7,20-7,40 (8H, m, aromaattinen H), 7,46 (1H, s, pyratsoli CH), 7,50-7,60 (2H, m, aromaattinen H).

Analyysi yhdisteelle C25H30N2O2: 5 Laskettu: C 76,89; H 7,74; N 7,17

Saatu: C 77,15; H 7,86; N 7,40

Eluoimalla silikageelipylvasta edelleen, saatiin seosfraktio 81,00 g, 14 %), sen jälkeen metyyli-4,5-di-fenyyli-lH-pyratsoli-l-nonanoaattia (1,00 g, 14 %) öljynä. 10 MS (CI): m/e = 391 (MH+) .

IR (KBr) Vmafcg: 1740 (C02R) cm'1.

*H NMR (CDC13) δ: 1,10-1,35 (8H, m, CH2) , 1,55 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,74 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 2,25 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2C02) , 3,63 (3H, s, C02CH3) , 3,99 15 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 7,00-7,55 (10H, m, aromaattinen H), 7,75 (1H, s. pyratsoli-CH).

Analyysi yhdisteelle C25H30N2O2:

Laskettu: C 76,89; H 7,76; N 7,17 Saatu: C 76,77; H 7,85; N 7,21 20 Esimerkki 17 3,4-difenyyli-1H-pyratsoli-1-pelargonihappohyd-raatti

Hydrolysoimalla metyyli-3,4 -difenyyli-ΙΗ-pyratsoli-1-nonanoaattia (3 g, 7,7 mmol) esimerkissä 15 kuvatulla 25 tavalla, saatiin 3,4-difenyyli-lH-pyratsoli-l-pelargoni- happohydraattia (2,23 g, 77 %) valkoisena kiinteänä aineena; sp. 83 - 85 °C.

MS (CI) : m/e = 377 (MH+) .

IR (KBr) v^: 1720 (C02H) cm'1.

30 Ή NMR (CDC13) δ: 1,20-1,50 (8H, m, CH2) , 1,61 (2H, kvintet- . ti, J = 7 Hz, CH2) , 1,92 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 2,31 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2C02) , 4,15 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2), 7,15-7,30 (8H, m, aromaattinen H), 7,40 (1H, s, py-ratsoli-H), 7,40-7,60 (2H, m, aromaattinen H).

35 Analyysi yhdisteelle C24H2eN202: 39 104169

Laskettu: C 75,84; H 7,54; N 7,38; H20, 0,95 Saatu: C 75,54; H 7,47; N 7,38; H20, 0,56

Esimerkki 18 4,5-difenyyli-lH-pyratsoli-pelargonihappo 5 Hydrolysoimalla metyyli-4,5-difenyyli-lH-pyratsoli- 1-nonanoaattia (850 mg, 2 mmol) esimerkissä 15 kuvatulla tavalla, saatiin 4,5-difenyyli-lg-pyratsoli-l-pelar-gonihappoa (800 mg, 97 %) öljynä sen jälkeen, kun oli kro-matografioitu silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina 10 dietyylieetteriä.

MS (CI) : m/e - 377 (MH*) .

IR (KBr) v^,: 1720 (C02H) cm'1.

XH NMR (CDClj) δ: 1,20-1,40 (8H, m, CH2) , 1,59 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,74 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 15 2,31 (2H, t, J - 7,5 Hz, CH2C02) , 4,00 ( 2H, t, J = 7 Hz, N- CH2), 7,00-7,60 (10H, m, aromaattinen H), 7,79 (1H, s, py-ratsoli-CH).

Analyysi yhdisteelle C24H2eN202:

Laskettu: C 76,57; H 7,50; N 7,44 20 Saatu: C 76,62; H 7,78; N 7,78

Esimerkki 19 1-(6-bromiheksyyli)-3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli Bromia (3,44 g, 21 mmol) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli trifenyylifosfiinia (5,65 g, 21 mmol) 25 DMF:ssä (20 ml), typpiatmosfäärissä. 30 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 3,4,5-trifenyyli-lg-pyratsoli-1-heksanolia (7,11 g, 18 mmol) DMF:ssä (25 ml) yhtenä eränä. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia ennenkuin se kaadettiin dietyylieetteriin (500 ml) ja pes-30 tiin vedellä (kahdesti) ja kylläisellä natriumkloridi- liuoksella (kahdesti). Eetterikeros kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle öljyä. Kromatografioimalla silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina heksaanin, etyyliasetaatin ja trietyyliamiinin 35 seosta (9:1:01), saatiin 1-(6-bromiheksyyli)-3,4,5-tri- 40 104169 fenyyli-lH-pyratsolia (6,98 g, 84 %) keltaisena öljynä.

MS (CI) : m/e = 458 (MH+) .

*H NMR (CDC13) 6: 1,20-1,40 (4H, m, CH2) , 1,70.1,95 (4H, m, CHa) , 3,33 (2H, t, J - 7 Hz, CH2Br) , 4,08 (2H, t, J = Hz, 5 N-CH2) ja 7,00-7,60 (15H, m, aryyli-H) .

Esimerkki 20

Metyyli-[[6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)-heksyyli]tio]asetaatti

Seosta, jossa oli 1-(6-bromiheksyyli)-3,4,5-tri-10 fenyyli-lH-pyratsolia (6,53 g, 14 mmol), metyylimerkap- toasetaattia (1,66 g, 15 mmol), kaliumkarbonaattia (2,26 g, 16,5 mmol), kaliumjodidia (katalyyttinen määrä) ja asetonitriiliä (150 ml), kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa neljä tuntia. Seos jäähdytettiin, suoda-15 tettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä.

Kromatografioimalla silikageelipylväässä, eluoiden hek-saanin ja etyyliasetaatin seoksella (4:1), saatiin metyy-li-[[6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)heksyyli]-tio]asetaattia (6,47 g, 91 %) öljynä.

20 IR (KBr) v^,: 1740 (C=0) cm'1.

JH NMR (CDClj) 6: 1,28 (4H, m, CHa) , 1,53 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz, CH2) , 1,84 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz, CH2) , 2,55 (2H, t, J = 7 Hz, CH2-S) 3,17 (2H, s, S-CH2C02CH3) , 3,70 (3H, s, C02CH3) . 4.06 (2H, t, J = 7,5 Hz, N-CHa) , 6,99- 25 7,50 (15H, m, aryyli-H). m/e 485 (MH+) .

Analyysi yhdisteelle C3oH32N202S :

Laskettu: C 74,35; H 6,66; N 5,79 Saatu: C 74,06; H 6,82; N 6,02

Esimerkki 21 30 [[6-(3,4,5-trifenyyli-lä-pyratsol-l-yyli)heksyy li] tio]etikkahappo

Seosta, jossa oli metyyli-[[6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)heksyyli]tio]asetaattia (1,01 g, 2 mmol), 3N-natriumhydroksidiliuosta (2,1 ml, 6 mmol) ja metanolia 35 (125 ml) , kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötliassa 20 104169 minuuttia. Liuotin poistettiin ja jäännöstä käsiteltiin lN-suolahappoliuoksella. Uuttamalla dikloorimetaanilla (kolme kertaa), sen jälkeen kuivaamalla orgaaninen faasi natriumsulfaatilla ja väkevöimällä tyhjössä, saatiin 5 öljyä, joka kiteytyi seisotettaessa, ja näin saatiin [[6- (3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)heksyyli]tio]etikka-happoa (0,94 g, 96 %); sp. 92 - 97 °C.

MS (CI): m/e - 471 (MH+).IR (KBr) ^:1705 (C02H) cm'1.

1H NMR (CDC13) 6: 1,20-1,50 (4H, m, CH2) , 1,59 (2H, kvintet-10 ti, J = 7 Hz, CH2) , 1,83 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CHa) , 2,61 (2H, t, J - 7 Hz, CH2-S) , 3,18 (2H, s, CH2C02H) , 4,10 (2H, t, J = 7,5 Hz, N-CHa) , 6,95-7,50 (15H, m, aryyli-H) , 9,72 (1H, bs, COjH) .

Analyysi yhdisteelle C29H30N2O2S: 15 Laskettu: C 74,02; H 6,43; N 5,96

Saatu: C 74,33; H 6,47; N 5,93

Esimerkki 22

Metyyli-[[6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)-heksyyli]sulfonyyli]asetaatti 20 Oksonia (kaliummonopersulfaattiyhdistettä) (3,80 g, 6 mmol), joka oli suspensoitu veteen (20 ml) , lisättiin hitaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyyli-[[6-(3,4,5-trifenyyli-l]jI-pyratsol-l-yyli) heksyyli] tio] ase-taattia (100 g, 2 mmol) metanolissa (20 ml), pitäen lämpö-• 25 tila 0 °C:ssa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 5,5 tuntia ennenkuin se kaadettiin veteen. Seos uutettiin dietyylieetterillä, eet-terikerros pestiin kahdesti kylläisellä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin 30 tyhjössä. Kiteyttämällä jäännös heksaanin ja dikloorime- taanin seoksesta (25:1), saatiin metyyli-[[6-(3,4,5-tri-fenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)heksyyli]sulfonyyli]asetaattia (1,17 g, 91 %); sp. 92,5 - 94,5 °C.

MS (CI): m/e = 517 (MH+) .

35 IR (KBr) V^: 1760 (C02CH3) ja 1315 (S02) cm'1.

42 104169 TH NMR (CDC13) δ: 1,20.1,40 (4H, m, CH2) , 1,65-1,90 (4H, m, CH2) , 3,16 (2H, t, J * 7,5 Hz, CH2S02) , 3,78 (3H, s, C02CH3) , 3.90 (2H, s, S02CH2C02CH3) , 4,08 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) ja 6,90-7,50 (15H, m, aryyli-H).

5 Analyysi yhdisteelle C30H32N2O4S :

Laskettu: C 69,75; H 6,25; N 5,43 Saatu: C 70,12; H 6,40; N 5,29

Esimerkki 23 [ [6- (3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)heksyyli]-10 sulfonyyli]etikkahappo

Seosta, jossa oli metyyli-[[6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)heksyyli]sulfonyyli]asetaattia (0,94 g, 2 mmol), 3N-natriumhydroksidiliuosta (2,43 ml, 7 mmol) ja metanolia (100 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-15 tilassa. 20 minuutin kuluttua metanoli poistettiin tyhjös sä, jäännös tehtiin happamaksi IN HCl:lla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin vaahtoa. Uudelleenkiteyttä-20 mällä dikloorimetaanin ja heksaanin seoksesta (1:3), saa tiin [[6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)heksyyli]-sulfonyyli]etikkahappoa (0,80 g, 88 %) ; sp. 153,5 155 °C.

MS (CI): m/e = 459 (MH+) .

.25 IR (KBr) vmaks:1733 (C02H) ja 1320 (S02) cm'1.

!H NMR (CDC13) δ: 1,20-1,40 (4H, m, CH2) , 1,65-1,85 (4H, m, CHj), 3,14 (2H, t, J = 7 Hz, CH2S02) , 3,25 (2H, m, CH2C02H) , 4,0 (2H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2) , 6,90-7,40 (15H, m, aryyli-H) .

30 Analyysi yhdisteelle C29H30N2O4S:

Laskettu: C 69,30; H 6,02; N 5,58 Saatu: C 69,07; H 6,17; N 5,74

T

43 1 04 1 69

Esimerkki 24

Metyyli- [[6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)-r heksyyli]sulfinyyli]asetaattihydraatti

Oksonia (kaliummonopersulfaattiyhdistettä) (3,30 g, 5 5 mmol) lisättiin yhtenä eränä sekoitettuun seokseen, jos sa oli metyyli-[[6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)-heksyyli]tio]asetaattia (2,08 g, 4,3 mmol), metanolia (100 ml) ja vettä (50 ml), pitäen lämpötila -10 °C:ssa. Seoksen annettiin lämmetä hitaasti 0 °C:seen, ja sitä sekoitettiin 10 45 minuuttia ennenkuin se laimennettiin vedellä ja kloro formilla. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin CHC13:11a. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 15 öljyä. Kromatografioimalla silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (7:3), saatiin metyyli-[[6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)heksyyli] sulfinyyli]asetaattihydraattia (1,84 g, 85 %), joka hitaasti kiteytyi; sp. 70,5 - 71,5 °C.

20 MS (CI): m/e = 501 (MH+) .

IR (KBr) vmak8: 1740 (C02CH3) , 1050 (S=0) cm'1.

'H NMR (CDClj) δ: 1,25-1,45 (4H, m, CH2) , 1,65-1,90 (4H, m, CHa) , 2,75 (2H, kaksi triplettiä, J = 7 Hz, CH2SO) , 3,62 (2H, CH2C02CH3) , 3,76 (3H, s, C02CH3) 4,08 (2H, t, J = 7,5 ·· 25 Hz, N-CH2) , 6,90-7,50 (15H, m, aryyli-H).

Analyysi yhdisteelle C30H32N2O3S -0,1H20 :

Laskettu: C 71,72; H 6,46; N 5,58; H20, 0,36 Saatu: C 71,40; H 6,58; N 5,79; H20, 0,37

Esimerkki 25 30 Metyyli-[[6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)- • \ heksyyli]sulfinyyli]asetaattihydraatti

Seosta, jossa oli metyyli-[[6-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)heksyyli]sulfinyyli]asetaattia (1,06 g, 2,1 mmol), 3N-natriumhydroksidiliuosta (2,1 ml, 6,3 mmol) 35 ja metanolia (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdytysläm- t • · 44 1 04 1 69

Potilassa 10 minuuttia. Metanoli poistettiin, jäännös tehtiin happamaksi pH-arvoon 5 IN HCl:lla ja uutettiin di-kloorimetaanilla (3x). Yhdistetyt uutteet pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsul-5 faatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin [ [6-(3,4,5-tri- fenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)heksyyli]sulfinyyli]etikkahap-pohydraattia (0,98 g, 95 %) valkoisena vaahtona; sp. 132,5 - 134,5 °C.

MS (CI) : m/e = 443 (MH+) .

10 IR (KBr) v^: 1720 (C02H) , 1030 (S=0) cm'1.

"H NMR (CDC13) 6: 1,25-1,40 (4H, m, CH2) , 1,65-1,85 (4H, m, CH2) , 2,75-2,95 (2H, m, CH2SO) , 3,68 (2H, s, CH2C02H) , 4,10 (2H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2) , 6,75-7, 50 (15H, m, aryyli-H), 9,82 (1H, bs, C02H) .

15 Analyysi yhdisteelle C29H30N2O3S *0,1H20:

Laskettu: C 71,32; H 6,24; N 5,74; H20, 0,37 Saatu: C 71,07; H 6,26; N 5,76; H20, 0,23

Esimerkki 26

Metyyli-[[5-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)-20 pentyyli]tio]asetaatti

Kun esimerkin 20 yleinen menetelmä toistettiin 1-(5-bromipentyyli)-3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsolilla, saatiin otsikon yhdiste 100 % saannolla öljynä.

MS (CI) : m/e = 471 (MH+) .

25 IR (filmi) v^,^: 1740 (C02CH3) cm'1.

NMR (CDClj) δ: 1,37 (2H, kvintetti, J = 6Hz, CH2) , 1,54 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,87 (2H, kvintetti, J = 7Hz, CH2) , 2,56 (2H, t, J = 7 Hz, CH2-S) , 3,16 (2H, s, CH2C02CH3) , 3,70 (3H, s, C02CH3) , 4,08 (2H, t, J = 7,5 Hz, 30 N-CH2) , 7,00-7,50 (15H, m, aryyli-H).

; Analyysi yhdisteelle C29H30N2O2S:

Laskettu: C 74,02; H 6,43; N 5,90 Saatu: C 73,75; H 6,70; N 5,87 • · 45 104169

Esimerkki 27 [ [5- (3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)pentyyli]-tio]etikkahappo

Kun esimerkin 26 yhdistettä käsiteltiin esimerkissä 5 21 kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste 96 % saannolla valkoisena kiinteänä aineena; sp. 140 - 142 °C.

MS (CI) : m/e = 457 (MH+) .

IR (KBr) v^: 1710 (C02H) cm'1.

10 'H NMR (CDClj) δ: 1,35 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,52 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,84 (2H, t, J = 7 Hz, CH2) , 2,59 (2H, t, J - 7 Hz, S-CH2) , 3,17 (2H, S, SCH2-C02H) , 4,10 (2H, t, J - 7 Hz, N-CH2) , 6,75-7,50 (15H, m, aryyli-H), 10,24 (1H, bs, C02H).

15 Analyysi yhdisteelle C28H28N2OS:

Laskettu: C 73,66; H 6,19; N 6,14 Saatu: C 73,83; H 6,33; N 6,11

Esimerkki 28

Metyyli-[[5-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)-20 pentyyli]sulfonyyli]asetaatti

Kun esimerkin 26 yhdiste hapetettiin esimerkissä 22 kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena 85 % saannolla; sp. 101,5 - 102,5 °C.

25 MS (CI): m/e = 503 (MH+) .

IR (KBr) vmaks: 1747 (C02CH3) , 1315 (S02) cm1.

XH NMR (CDC13) δ: 1,43 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,73-1,95 (4H, m, CH2) , 3,18 (2H, t, J = 7 Hz, CH2S02) , 3,78 (3H, s, C02CH3) , 3,90 (2H, s, CH2C02CH3) , 4,10 (2H, t, J = 7 Hz, 30 N-CH2) , 6,95-7,50 (15H, m, aryyli-H).

Analyysi yhdisteelle C29H30N2O4S:

Laskettu: C 69,30; H 6,02; N 5,58 Saatu: C 69,60; H 6,20; N 5,86 •1 46 104169

Esimerkki 29 [[5-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)pentyyli]-sulfonyyli]etikkahappo

Kun esimerkin 28 yhdiste hydrolysoitiin esimerkissä 5 23 kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena 85 % saannolla, sp. 200 - 200,5 °C.

MS (CI) : m/e = 446 (MH*) .

IR (KBr) ν^β: 1720 (C02H) , 1310 (S02) cm'1.

10 XH NMR (CDClj/DMSO) 0: 1,17 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,45-1,70 (4H, m, CH2) , 2,97 (2H, 6, J = 7 Hz, CH2S02) , 3,66 (2H, s,CH2C02H), 3,83 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 6,70-7,30 (15H, m, aryyli-H).

Analyysi yhdisteelle C28H28N204S: 15 Laskettu: C 68,84; H 5,78; N 5,74

Saatu: C 68,84; H 5,76; N 5,47

Esimerkki 30

Metyyli-[[5-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)-pentyyli]sulfinyyli]asetaatti 20 Kun esimerkin 26 yhdiste hapetettiin esimerkissä 24 kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste 77 % saannolla valkoisena kiinteänä aineena; sp. 108,5 - 109,0 °C.

MS (CI) : m/e = 487 (MH*) .

25 IR (KBr) ν^β: 1748 (C02CH3) , 1040 (S=0) cm'1.

"H NMR (CDCI3) 1,45 (2H, m, CH2) , 1,73 (2H, m, CH2) , 1,89 (2H, t, J = 7 Hz, CH2) , 2,78 (2H, t, J = 7 Hz, CH2 *SO) , 3,62 (2H, S, CH2 -C02CH3) , 3,75 (3H, s, C02CH3) , 4,09 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 6,95-7,50 (15H, m, aryyli-H).

30 Analyysi yhdisteelle C29H30N2O3S : ·: Laskettu: C 71,58; H 6,22; N 5,76

Saatu: C 71,58; H 6,28; N 5,68 • · 47 104169

Esimerkki 31 t [5- (3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)pentyyli]-• sulfinyyli]etikkahappo

Kun esimerkin 30 yhdiste hydrolysoitiin esimerkissä 5 25 kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste 96 % saannolla valkoisena kiinteänä aineena; sp. 129 - 130,5 °C.

MS (CI) : m/e = 429 (MH+) .

IR (KBr) v^: 1720 (C02H) , 1020 (S=0) cm'1.

10 1H NMR (CDClj) 1,30-1,50 (2H, m, CH2) , 1,71 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,85 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 2,70- 2,90 (2H, m, CHjSO) , 3,63 (2H, AB kvintetti, JAB = 14 Hz, S0*CH2C02H), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz, N-CH2) , 6,85-7,50 (15H, m, aryyli-H).

15 Analyysi yhdisteelle C28H28N203S:

Laskettu: C 71,17; H 5,98; N 5,93

Saatu: C 71,19; H 6,00; N 6,25

Esimerkki 32 (Z)- ja (E)-metyyli-11-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyrat-20 sol-l-yyli)-5-undekenoaatti

Esteröimällä esimerkin 12 yhdiste esimerkissä 11 kuvatun menetelmän mukaisesti, saatiin 0,91 g otsikon yhdistettä 88 % saannolla.

MS (CI) : m/e = 493 (MH+) .

· 25 IR (filmi) vma)C8: 1740 (C02CH3) cm'1.

JH NMR (CDClj) δ: 1,18-1,35 (4H, m, CH2) , 1,65 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,78-2,20 (6H, m, CH2) , 2,28 (2H, m, CH2) , 3,62 ja 3,63 (3H, singlettejä, C02CH3) , 4,06 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 5,20-5,40 (2H, m, vinyyliryhmän H) , 6,90-30 7,60 (15H, m, aromaattinen H).

.·: Analyysi yhdisteelle C33H36U2O2:

Laskettu: C 80,46; H 7,37; N 5,69 Saatu: C 80,42; H 7,47; N 5,55 « « 48 1 04 1 69

Esimerkki 33

Metyyli-3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-undekano-aattihydraatti

Esteröimällä esimerkin 13 yhdiste esimerkissä 11 5 kuvatun menetelmän mukaisesti, saatiin 1,01 g otsikon yh distettä 85 % saannolla.

MS (CI): m/e = 495 (MH+) .

IR (filmi) v^: 1745 (C02CH3) cm'1.

*H NMR (CDC13) δ: 1,10-1,30 (16H, m, CH2) , 1,84 (2H, kvin-10 tetti, J = 7 Hz, CH2) , 2,28 (2H, t, J = 7 Hz, CH2C02CH3) , 3,64 (3H, s, C02CH3) , 4,06 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) 6,90- 7,00 (15H, m, aromaattinen H).

Analyysi yhdisteelle C33H38N202 *0,4H20 :

Laskettu: C 78,98; H 7,80; N 5,59; H20, 1,44 15 Saatu: C 79,07; H 7,85; N 5,95; H20, 2,88

Esimerkki 34 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-undekeeni Seosta, jossa oli natriumhydridiä (50 % dispersio, 0,2 g, 4 mmol, joka oli esipesty heksaanilla) ja 3,3,5-20 trifenyyli-3H-pyratsolia (1,00 g, 3,4 mmol) DMF:ssa (15 ml), kuumennettiin 110 °C:seen typpiatmosfäärissä. 50 minuutin kuluttua liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin 11-bromiundekeeniä (0,81 g, 3,7 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli, se kaa-25 dettiin veteen ja uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (3x) ja kylläisellä natriumklori-diliuoksella, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin silikageelipylväässä, käyttäen eluent-tina heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (9:1), jossa oli 30 1 % trietyyliamiinia, ja näin saatiin 3,4,5-trifenyyli-lH- : pyratsoli-l-undekeeniä (1,51 g, 100 %) öljynä.

< MS (CI) : rn/e = 448 (MH*) .

IR (filmi) vmaka: 1640 (C=C) cm"1.

JH NMR (CDC13) 6: 1,15-1,55 (12H, m, CH2) , 1,86 (2H, kvin-35 tetti, J = 7 Hz, CH2) , 2,03 (2H, q, J = 7 Hz, allyyliryhmän • · 49 104169 CH2) , 4,08 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 4,90-5,30 (2H, m, vin-yyliryhmän £), 5.70-5,90 (1H, m, vinyyliryhmän H), 6,95- 7,60 (15H, m, aromaattinen H) .

Esimerkki 35 5 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-dekanaali

Oksonin annettiin kuplia liuokseen, jossa oli 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-undekeeniä (6,78 g, 15 mmol) dikloorimetaanissa (175 ml) ja metanolia (0,73 g, 22 mmol), pitäen lämpötila -78 °C:ssa, 1,5 tunnin ajan. 10 Oksonilähde poistettiin, lisättiin dimetyylisulfidia (30 ml) ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan kahden tunnin ajan. Liuos kluivattiin natriumsulfaatilla, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös kromatografioitiin silika-geelipylväässä. Eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin 15 seoksella (9:1), saatiin 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l- dekanaalia (1,93 g, 43 %) öljynä.

MS (CI) : m/e = 451 (MH*) .

IR (filmi) v^: 1730 (CHO) cm’1.

'H NMR (CDC13) 6: 1,10-1,40 (10H, m, CH2) , 1,57 (2H, kvin- 20 tetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,82 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 2,38 (2H, dt, J1 = 2 Hz, CH2-CHO) , 4,05 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 6,95-7,50 (15H, m, aromaattinen H), 9,72 (1H, d, J = 2 Hz, CHO).

Esimerkki 36 '· 25 3,4,5-trif enyyli-ΙΗ-pyratsoli-1-kapriinihap- pohydraatti

Liuokseen, jossa oli 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-1-dekanaalia (2,42 g, 5,4 mmol) asetonissa (47 ml), lisättiin tipoittain ja pitäen lämpötila 0 °C:ssa, 1,75 ml 30 (7 mmol) 8N Jonesin reagenssia. Jäävesi poistettiin ja * seosta sekoitettiin 48 minuuttia ennenkuin se laimennet tiin asetonilla, suodatettiin piimään läpi ja väkevöitiin. Jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin silikageelipyl-väässä, käyttäen eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin 35 seosta (13:7), jolloin saatiin 3,4,5-trifenyyli-lg-pyrat- soli-l-kapriinihappohydraattia (2,46 g, 81 %) öljynä.

50 104 Ί 69 MS (CI) : m/e = 467 (MH+) .

IR (filmi) v^: 1720 (C02H) cm’1.

^ NMR (CDClj) δ: 1,05-1,25 (10H, bs, CH2) , 1,60 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,85 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 5 2,32 (2H, t, J = 7 Hz, CH2 *C02H) , 4,11 (2H, t, J = 7 Hz, N- CH2), 6,95-7,60 (15H, m, aromaattinen H), 10,11 (1H, bs, C02H) .

Analyysi yhdisteelle C31H34N202 -0,2H20:

Laskettu: C 79,19; H 7,38; N 5,96; H20, 0,77 10 Saatu: C 79,16; H 7,39; N 5,86; H20, 0,79

Esimerkki 37

Me t yyl i-3,4,5-trif enyy1i-1H-pyrat soli-1-dekanoaa11 i Otsikon yhdiste (1,03 g, 62 %) valmistettiin 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-kapriinihaposta 81,60 g) este-15 roimalla metanolissa, käyttäen katalyyttistä määrää väke vää rikkihappoa.

MS (CI) : m/e - 481 (MH*) .

IR (filmi) vMlll: 1740 (C02CH3) cm'1.

XH NMR (CDC13) δ: 1,21 (10H, bs, CH2) , 1,58 (2H, kvintetti, 20 J = 7 Hz, CH2) , 1,84 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 2,27 (2H, t, J = Hz, CH2 -C02CH3) , 3,64 (3H, s, C02CH3) , 4,07 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 6,90-7,50 (15H,m, aromaattinen H). Analyysi yhdisteelle C32H36N202 Laskettu: C 79,97; H 7,55; N 5,83 25 Saatu: C 79,95; H 7,62; N 5,96

Esimerkki 38 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-kapronihappo Hydrolysoimalla 1,5 g etyyli-3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-heksanoaattia etanolipitoisen natriumhydrok-30 sidin vesiliuoksen kanssa, satiin 1,3 g (92 %) tuotetta.

Uudelleenkiteyttämällä CH2Cl2-heksaanista, saatiin otsikon yhdiste; sp. 140 - 142 °C.

MS (CI) : m/e = 411 (MH*) .

IR (KBr) vMta: 1715 (C02H) cm1.

35 Ή NMR (CDC13) δ: 1,84 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,38 • · 51 104169 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,72 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 2,11 (2H, t, J=7 Hz, CH2) , 3,98 (2H, t, J » 7 Hz, N-CH2) , 6,95-7,50 (15H, m, aromaattinen H), 11,97 (1H, s, C02H) .

5 MS (CI): m/e = 411 (MH*) .

Analyysi yhdisteelle C27H26N202 :

Laskettu: C 79,00; H 6,38; N 6,82 Saatu: C 78,95; H 6,39; N 6,93

Esimerkki 39 10 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-nonaaninitriilihe- mihydraatti

Sekoitettua seosta, jossa oli kaliumsyanidia (0,4 g, 6,1 mmol), 1-(8-bromioktyyli)-3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsolia (2,70 g, 5,5 mmol) ja DMF:ä (30 ml), kuumennet-15 tiin 70 °C:ssa typpiatmosfäärissä. 58 tunnin kuluttua reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorime-taanilla (3x) . Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja väkevöitiin, jolloin jäi jäljelle öljyä. Kromato-20 grafioimalla silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina etyyliasetaatin, heksaanin ja trietyyliamiinin seosta (20:79:1), saatiin 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-nonaa-ninitriilihemihydraattia 81,27 g, 52 %) beigen värisenä kiinteänä aineena. Analyyttisen näytteen, joka uudelleen-·· 25 kiteytettiin dikloorimetaanin ja heksaanin seoksesta, sp.

oli 79,5 - 80,5 °C.

MS (CI) : m/e = 454 (MH*) .

IR (KBr) vmaks: 2230 (CN) cm'1.

'H NMR (CDC13) 6: 1,24 (8H, bs, CH2) , 1,60 (2H, kvintetti, 30 J = 7 Hz, CH2 *CN) ,4,07 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 6,95-7,60 - (15H, m, aromaattinen H) .

Analyysi yhdisteelle C30H3lN3 *0,5H20:

Laskettu: C 81,42; H 7,29; N 9,50; H20, 2,04 Saatu: C 81,38; H 7,18; N 9,35; H20, 0,73 • · 52 104169

Esimerkki 40 5- [8- (3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)oktyyli]- 2H-tetratsoli

Seosta, jossa oli 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-5 nonaaninitriiliä (1,25 g, 2,9 mmol) ja tri-n-butyylitina- atsidia (1,15 g, 3,5 mmol), kuumennettiin sekoittaen 140 °C:ssa typpiatmosfäärissä. 2,5 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin 0,5N HCl:lla (3x) ja kylläisellä nat-10 riumkloridiliuoksella ennenkuin se kuivattiin ja väkevöi- tiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin silikageelipylväässä, käyttäen ensin eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:1) ja sitten metanoli/kloro-formia (1:9). Näin saatu öljy liuotettiin CH2Cl2:een ja 15 sitä sekoitettiin väkevän kaliumfluoridin vesiliuoksen kanssa. 24 tunnin kuluttua kerrokset erotettiin ja vesi-kerros uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka kiinteytyi. Uudelleenkiteyttä-20 mällä heksaanin ja dikloorimetaanin seoksesta (2:1), saa tiin otsikon yhdiste (1,00 g, 73 %); sp. 158 - 160 °C.

MS (CI): m/e = 477 (MH+) .

IR (KBr) : 2970, 2930 (CH2) cm1.

1H NMR (CDClj) 6: 1,14 (8H, m, CH2) , 1,60 (2H, t, J = 7 Hz, 25 CH2) , 1,79 (2H, t, J = 7 Hz, CH2) , 2,74 (2H, t, J = 7 Hz, CH2-tetratsoli) , 4,10 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 6,90-7,50 (15H, m, aromaattinen H).

Analyysi yhdisteelle C30H32N6:

Laskettu: C 75,61; H 6,77; N 17,64 30 Saatu: C 75,25; H 6,82; N 17,55 ·: Esimerkki 41 3,4-difenyyli-lH-pyratsoli

Seosta, jossa oli deoksibentsoiinia 850 g, 0,255 mol) ja N,N-dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia (37,9 g, 35 0,32 mol), sekoitettiin 120 °C:ssa typpiatmosfäärissä.

· 53 104169 30 minuutin kuluttua lämmönlähde poistettiin ja hydrat-siinia (24 g, 24 ml, 0,75 mol) lisättiin tipoittain kuu-• maan seokseen. Kun lisäys oli suoritettu, seos kaadettiin veteen (600 ml) ja kiinteä aine suodatettiin pois ja ilma-5 kuivattiin, jolloin saatiin 3,4-difenyyli-lH-pyratsolia (52,18 g, 92 %) , jota käytettiin puhdistamatta. Analyyttinen näyte valmistettiin uudelleenkiteyttämällä etanolista; sp. 150 - 152 °C (kirjallisuuden sp. 154 - 155 °C). Analyysi yhdisteelle C15H12N2: 10 Laskettu: C 81,79; H 5,49; N 12,72

Saatu: C 81,55; H 5,57; N 12,72

Esimerkki 42

Metyyli-3,4-difenyyli-lH-pyratsoli-l-oktanoaatti ja metyyli-4,5-difenyyli-lH-pyratsoli-l-oktanoaatti 15 Natriumhydridiä (1,57 g 50 % dispersiota, 32 mmol) pestiin kahdesti heksaaneilla, ja se peitettiin DMF:llä (100 ml), ja lisättiin seos, jossa oli 3,4-difenyyli-lH-pyratsolia ja 4,5-difenyyli-lH-pyratsolia (6,00 g, 27 mmol). Kun kaasun kehitys oli päättynyt, seosta sekoi-20 tettiin 10 minuuttia ennenkuin lisättiin metyyli-8-bromi - oktanoaattia (7,10 g, 30 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 40 minuuttia, se laimennettiin vedellä ja uutettiin dietyylieetterillä (3 kertaa). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (3 kertaa), kuivattiin natriumsul-··' 25 faatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin jäi jäljelle öljyä. Suorittamalla toistamiseen kromatografiointi sili-kageelipylväässä, eluoiden heksaanien ja dietyylieetterin seoksella (2:1), saatiin metyyli-3,4-difenyyli-lH-pyrat-soli-l-oktanoaattia (6,11 g, 59 %) öljynä.

30 MS (CI): m/e = 377 (MH+) .

IR (filmi) v^.: 1740 (C02R) cm’1.

1H NMR (CDC13) 6: 1,35 (6H, bs, CH2) , 1,61 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,92 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 2,29 (2H, t, J « 7 Hz, CH2 1C02Me) , 3,64 (3H, s, C02CH3) , 4,14 35 (2H, t, J - 7 Hz, N-CH2) , 7,10 (8H, m, aryyli-H), 7,46 54 104169 (1H,s, pyratsoli H) ja 7,40-7,50 (2H, m, aryyli-H). Analyysi yhdisteelle C24H28N202:

Laskettu: C 76,56; H 7,50; N 7,44 Saatu: C 76,54; H 7,85; N 7,30 5 Eluoimalla edelleen silikageelipylvästä, saatiin seosfraktio (1,34 g, 13 %), sen jälkeen roetyyli-4,5-dife-nyyli-lH-pyratsoli-l-oktanoaattia (1,28 g, 12 %) öljynä. MS (CI) : m/e = 377 (MH+) .

IR (filmi) v^: 1740 (C02R) cm'1.

10 1H NMR (CDC13) 6: 1,19 (6H, bs, C^) , 1,53 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CHj) , 1,75 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CHj) , 2,24 (2H, t, J = 7 Hz, CH2-C02Me) , 3,63 (3H, s, C02CH3) , 3,97 (2H, t, J = 7 Hz, N-CHj) , 7,00-7,50 (10H, m, aryyli-H) ja 7,74 (1H, s, pyratsoli-H).

15 Analyysi yhdisteelle C24H2eN202:

Laskettu: C 76,56; H 7,50; N 7,44 Saatu: C 76,62; H 7,74; N 7,20

Esimerkki 43 3,4-difenyyli-lH-pyratsoli-l-kapryylihappo 20 Seosta, jossa oli metyyli-3,4-difenyyli-lH-pyrat- soli-l-oktanoaattia (3,40 g, 9 mmol), litiumhydroksidihyd-raattia (1,13 g, 27 mmol), metanolia (60 ml) ja vettä (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa höy-ryhauteella. 15 minuutin kuluttua liuos väkevöitiin tyh-25 jossa, laimennettiin vedellä ja 2N HCl-liuoksella, kunnes pH oli 1. Seos uutettiin metyleenikloridilla, yhdistetyt uutteet kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle öljyä. Liuottamalla dietyylieetteriin ja sen jälkeen lisäämällä heksaaneja, saatiin 3,4-difenyyli-lH-py-30 ratsoli-l-kapryylihappoa (2,80 g, 86 %) ; sp. 108 - 110 °C.

MS (CI) : m/e = 363 (MH+) .

IR (KBr) v^: 1710 (C02H) cm'1.

rH NMR (CDClj) δ: 1,35 (6H, bs, CH^ , 1,62 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,93 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 2,32 35 (2H, t, J = 7 Hz, CH2COjH) , 4,15 (2H, t, J = 7 Hz, n-CH2) , 1 i 55 104169 7,10-7,35 (8H, m, aryyli-H), 7,46 (1H, s, pyratsoli-H) ja 7,40-7,50 (2H, m, aryyli-H).

’ Analyysi yhdisteelle C23H26N202 10,1H20:

Laskettu: C 75,84; H 7,26; N 7,70; H20, 0,5 5 Saatu: C 76,19; H 7,64; N 7,75; H20, 0,44

Esimerkki 44 4,5-difenyyli-lH-pyratsoli-l-kapryylihappo Hydrolysoimalla metyyli-4,5-difenyyli-lH-pyratsoli-1-oktanoaattia (0,42 g, 1,2 mmol), käyttäen litiumhydrok-10 simonohydraattia (0,14 g, 3,3 mmol), joka oli metanolissa (10 ml) ja vettä (2 ml) , kuten esimerkissä 43 kuvattiin isomeerille, saatiin 4,5-difenyyli-lE-pyratsoli-l-kapryy-lihappoa (0,25 g, 61 %) ; sp. 88 - 90 °C.

MS (CI) : m/e = 363 (MH+) .

15 IR (KBr) v^: 1715 (C02H) cm’1.

XH NMR (CDClj) δ: 1,21 (6H, m, CH2) , 1,55 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 1,74 (2H, kvintetti, J = 7 Hz, CH2) , 2,29 (2H, t, J = 7 Hz, CH2 -C02H) , 3,99 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2) , 7,05-7,55 (10H, m, aryyli-H) ja 7,76 (1H, s, pyratsoli-H). 20 Analyysi yhdisteelle C23H26N202:

Laskettu: C 76,21; H 7,23; N 7,73

Saatu: C 76,37; H 7,26; N 7,80.

* · 9 · «

Claims (9)

104169 Patent t ivaat imukset

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1H-substituoitujen aryylipyratsolijohdannaisten valmistami-5 seksi, joilla on kaava N io orv jossa R1 ja R2 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai fenyy-li, edellyttäen, että R1 ja R2 eivät samanaikaisesti voi 15 olla vetyjä; m on kokonaisluku 3-9; n on kokonaisluku 0 - 3, ja summa m+n on kokonaisluku 5 - 12; Z on O, S, SO, S02> -CH=CH- tai suora sidos; 20 0 0 M II A on -COR3, -C-NHR4 tai tetratsolyyli R3 on vety tai Cj.g-alkyyli; ja R4 on vety, C^-alkyyli tai metyylisulfonyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai 25 hydraattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava r1\^n T^NH (II) 30 f y *2 * jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, alkyloidaan alky-35 loivalla aineella, jolla on kaava 104169 Br- (CH2) m-X jossa X on erimerkiksi ryhmä C02R5, CH=CH2, CH2OH, OH, BR 5 tai CN ja voidaan tarvittaessa muuttaa Z:n, n:n ja A:n edellä määritellyiksi merkityksiksi, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste.

2. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne-tecknat av att [[6-(3,4,5-trifenyl-lH-pyrazol-l- 10 yl)hexyl]oxi]attiksyra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller en farmaceutiskt godtagbar hydrat därav framställs.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [[6-(3,4,5-trifenyyli- 10 lH-pyratsol-l-yyli)heksyyli]oksi]etikkahappo tai sen far maseuttisesti hyväksyttävä suola tai hydraatti.

3. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne-tecknat av att (Z) - och (E)-9-(3,4,5-trifenyl-lH- 15 pyrazol-l-yl)-5-nonensyra eller ett farmaceutiskt godtag bart salt eller en farmaceutiskt godtagbar hydrat därav framställs.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (Z)- ja (E)-9-(3,4,5-trifenyyli-liJ-pyratsol-l-yyli) -5-noneenihappo tai sen far- 15 maseuttisesti hyväksyttävä suola tai hydraatti.

4. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne-tecknatav att metyl-3,4,5-trifenyl-lH-pyrazol-l- 20 nonanoat eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller en farmaceutiskt godtagbar hydrat därav framställs.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan metyyli-3,4,5-trife-nyyli-lH-pyratsoli-l-nonanoaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai hydraatti.

5. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne-tecknat av att 3,4,5-trifenyl-lH-pyrazol-l-pelar-gonsyra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller en •# 25 farmaceutiskt godtagbar hydrat därav framställs.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsoli-l-pelargonihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai hydraatti.

6. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne-tecknat av att 4,5-difenyl-lH-pyrazol-l-pelargon-syra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller en farmaceutiskt godtagbar hydrat därav framställs. 30 7. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - • ‘ tecknat av att [[6-(3,4,5-trifenyl-lH-pyrazol-l- yl)hexyl]tio]ättiksyra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller en farmaceutiskt godtagbar hydrat därav framställs. « 104169

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 25. e t t u siitä, että valmistetaan 4,5-difenyyli-lH-pyr- atsoli-l-pelargonihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai hydraatti.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [[6-(3,4,5-trifenyyli-

30 IH-pyratsol-l-yyli)heksyyli]tio]etikkahappo tai sen far- ^ maseuttisesti hyväksyttävä suola tai hydraatti.

8. Förfarande enligt patentkirav l, k ä n n e -tecknat av att [ [5-(3,4,5-trifenyl-lH-pyrazol-l-yl) pentyl] tio] ättiksyra eller ett farmaceutiskt godtagbart sait eller en farmaceutiskt godtagbar hydrat därav frams- 5 tails.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [[5-(3,4,5-trifenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)pentyyli]tio]etikkahappo tai sen farma- 35 seuttisesti hyväksyttävä suola tai hydraatti. • · 5 δ 104169

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-[8-(3,4,5-trifenyy-li-lH-pyratsol-l-yyli)oktyyli]-2H-tetratsoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai hydraatti. 104169 , 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara ΙΗ-substituerade arylpyrazolderivat med formeln 5 K NN-<CH2)l,Z<CH2)n-P Rs 10 väri R1 och R2 vardera självständigt är väte eller fenyl, förutsatt att R1 och R2 inte samtidigt kan vara väte; 15 m är ett heltal 3 - 9; n är ett heltal 0-3, och summan m+n är ett heltal 5-12; Z är O, S, SO, S02, -CH=CH- eller en direkt bind- ning; 20 0 0 A är -COR3, -C-NHR4 eller tetrazolyl R3 är väte eller C^-alkyl; och R4 är väte, Cj.,,-alkyl eller metylsulfonyl; eller för framställning av farmaceutiskt godtagbara salter 25 eller hydrater därav, kännetecknat av att en förening med formeln K* Νχ rj?H (II) 30 \ lJ »2 väri R1 och R2 är ovan definierade, alkyleras med ett alky-35 leringsmedel med formeln 104169 Br- (CH2) m-X väri X är till exempel gruppen C02R5f CH=CH2, CH2OH, OH, BR 5 eller CN och vid behov kan omvandlas till de ovan de- finierade betydelserna av Z, n och A, varvid erhälls en förening enligt formeln I.

9. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne-tecknat av att 5-[8-(3,4,5-trifenyl-lJi-pyrazol-l-yl)oktyl]-2H-tetrazol eller ett farmaceutiskt godtagbart sait eller en farmaceutiskt godtagbar hydrat därav frams- 10 tails.