SK15102001A3 - Monofluóralkylové deriváty a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Monofluóralkylové deriváty a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK15102001A3
SK15102001A3 SK1510-2001A SK15102001A SK15102001A3 SK 15102001 A3 SK15102001 A3 SK 15102001A3 SK 15102001 A SK15102001 A SK 15102001A SK 15102001 A3 SK15102001 A3 SK 15102001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
compound
give
group
Prior art date
Application number
SK1510-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
David Michael Bender
Buddy Eugene Cantrell
Andrew Hendley Fray
Winton Dennis Jones
William David Miller
David Mitchell
Richard Lee Simon
Hamideh Zarrinmayeh
Dennis Michael Zimmerman
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of SK15102001A3 publication Critical patent/SK15102001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zosilnenia funkcie glutamátového receptoru s pomocou určitých monofluóralkylových derivátov. Tiež sa týka nových monofluóralkylových derivátov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
V centrálnej nervovej sústave cicavcov (CNS) sa prenos impulzu v nervoch uskutočňuje interakciou medzi neurotransmiterom, ktorý sa uvoľňuje vysielacím neurónom, a povrchovým receptorom na prijímacom neuróne, vyvolávajúcim excitáciu prijímacieho neurónu. L-glutamát, ktorý je najviac vyskytujúcejším neurotransmitérom v CNS, sprostredkuje u cicavcov hlavnú excitačnú cestu, a nazýva sa „excitačnou aminokyselinou,, (EAA). Receptory, ktoré reagujú na tento glutamát, sa nazývajú receptory excitačnej aminokyseliny (ďalej tiež „EAA receptory,, od „excitatory amino acids receptors,,), pozri publikácia Watkins a Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges a Cotmah, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen a Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Excitačné aminokyseliny majú veľký fyziologický význam, majú významnú úlohu v rade fyziologických procesov ako je dlhodobé zlepšenie (učenia a pamäti), rozvoj synaptickej plasticity, motorickej kontroly, dýchania, kardiovaskulárnej regulácie a zmyslového vnímania.
Receptory excitačných kyselín sa klasifikujú do dvoch všeobecných typov. Receptory, ktoré sú priamo napojené na otvorenie katiónových kanálov v bunkovej membráne neurónu, sa nazývajú „iónotropné,,. Tento typ receptoru sa
811/B ďalej delí do najmenej troch podtypov, ktoré sa definujú podľa depolarizačných účinkov selektívnych agonistov N-metyl-D-aspartátu (NMDA), Kyseliny a-amino3-hydroxy-5-metylizoxazol-4-propiónovej (AMPA) a kyseliny kainovej (KA). Druhý všeobecný typ receptorov je na G-proteín alebo na druhý messenger naviazaný „metabotropný,, receptor excitačnej aminokyseliny. Tento druhý typ je napojený na viacero systémov druhých messengerov, čo vedie k zvýšeniu fosfoinozitidovej hydrolýzy, k aktivácii D-fosfolipázy, k zvýšeniam a zníženiam tvorby c-AMP a k zmenám vo funkcii v iónovom kanále, pozri Schoepp a Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Oba typy receptorov sa javia nielen ako sprostredkovatelia normálneho synaptického prenosu v excitačnej línii, ale majú tiež podiel na modifikácii synaptických spojení počas vývoja jedinca a v priebehu života, pozri Schoepp, Bockaert a Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald a Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
Receptory AMPA sú zostavené zo štyroch proteínových podjednotiek, známych ako GluR1 až GluR4, pričom receptory kyseliny kainovej sú zostavené z podjednotiek GluR5 až GluR7, a KA-1 a KA-2, pozri: Wong a Mayer, Molecular Pharmacology, 44, 505 - 510, 1993. Doteraz nie je známe, aké sú tieto podjednotky v natívnom stave zlúčeniny, avšak boli objasnené štruktúry niektorých ľudských variantov každej z podjednotiek a niektoré bunkové línie jednotlivých variantov podjednotiek sa klonovali a inkorporovali do testovacích systémov, navrhnutých na identifikáciu zlúčenín, ktoré sa k nim viažu alebo s nimi interagujú, a preto môžu modulovať ich funkciu. Tak napríklad európska patentová prihláška číslo EP-A2-0 574 257 opisuje varianty ľudských podjednotiek GluRIB, GluR2B, GluR3A a GluR3B. Európska patentová prihláška číslo EP-A1-0 583 917 opisuje variant podjednotky GluR4B.
Jednou z rozlišujúcich vlastností receptorov AMPA a KA je ich rýchla deaktivácia a desenzibilizácia na glutamát, pozri Yamada a Táng, The Journal of Neuroscience, september 1993, 13 (9), 3904 - 3915 a Kathryn M. Partin, J. Neuroscience, 1. november, 1996, 16 (21), 6634 - 6647. Fyziologické súvislosti a príčiny rýchlej desenzibilizácie a deaktivácie, pokiaľ existujú, nie sú doteraz
811/B plne preskúmané.
Je známe, že rýchlu desenzibilizáciu a deaktiváciu receptorov AMPA a/alebo KA na glutamát možno spomaliť pomocou niektorých zlúčenín. Toto pôsobenie týchto zlúčenín sa často označuje ako alternatívna „potenciácia,, alebo zosilnenie receptorov. Jednou takouto zlúčeninou, ktorá selektívne potenciuje funkciu AMPA receptoru, je cyklotiazid, Partin a kol., Neurón., vol. 11, 1069 - 1082, 1993. Zlúčeniny, ktoré potenciujú AMPA receptory, ako je cyklotiazid, sa často v publikáciách uvádzajú ako „ampakíny,,. Medzinárodná patentová prihláška, publikovaná pod číslom WO 96/25 926, uverejňuje skupinu fenyltioalkylsulfónamidov, S-oxidov a homológov, o ktorých sa uvádza, že potenciujú membránové prúdy vyvolané kainovou kyselinou a AMPA.
Opis k patentu US 3 143 549 uvádza určité fenylalkylsulfamidy, vrátane 1-metyl-2-fenyletyldimetylsulfamidu, o ktorých uvádza, že pôsobia na centrálnu nervovú sústavu a majú hlavne účinky proti úzkosti a ako trankvilizéry.
Opis k dokumentu US 3 267 139 uvádza určité N'-trimetylacetyl-Nfenylalkylsulfamidy a -fenylcyklopropylsulfamidy, ktoré pôsobia na centrálnu nervovú sústavu a pôsobia ako antikonvulzanty. Tieto zlúčeniny tiež podľa údajov patentu vyvolávajú u pokusných zvierat príznaky podobné Parkinsonovej chorobe.
Opis US patentu 3 860 723 uvádza spôsob zvýšenia prijímania potravy u zdravých zvierat pomocou určitých fenylalkylsulfamidov.
Foye a koľ, J. Pharm. Sci. (1971), 60 (7), 1095 - 1096 uvádzajú určité fenylalkylmetylsulfónamidy vrátane N-1 -metyl-2-fenyletylmetánsulfónamidu, ktoré znižujú tlak.
Opis k britskému patentu č. 1 059 360 uvádza určité fenylalkylsulfamidy, ktoré účinkujú ako sedatíva, narkotiká a antikonvulzanty a medzi ktoré patrí 1(1-metyl-2-fenyletylaminosulfonyl)piperidín.
Opis k patentu U S 4 210 749 uvádza N-1-metyl-2-fenyl-3-metoxyetylbutánsulfónamid.
811/B
Guaitieri a kol., J. Pharm. Sci., (1973), 62 (5), 849 - 851 uvádzajú N-1metyl-2-fenyletylbutánsulfónamid a jeho hodnotenie ako repelentu proti moskytom.
Foye a kol., J. Pharm. Sci. (1979), 68 (5), 591 - 595 uvádzajú Ν-1-metyl2-(4-chlórfenyl)etylmetánsulfónamid.
Foye a Sane, J. Pharm. Sci. (1977), 66 (7), 923 - 926 uvádzajú Nmetánsulfonylové a N-trifluórmetánsulfonylové deriváty amfetamínov a niektoré ich 4-substituované analógy, a zhodnotenie ich vplyvu na centrálnu nervovú sústavu a na dôsledky anorexie.
Publikovaná európska patentová prihláška EP-A1-0 657 442 uvádza určité deriváty kyseliny naftyloxyoctovej ako PEG2 agonistov a antagonistov. N(2,2-difenyletyl)metánsulfónamid je na strane 53, riadok 38 opísaný ako medziprodukt.
Opis k patentu US 3 629 332 uvádza určité N-aryl- a N-heteroarylalkylfluóralkánsulfónamidy ako modifikátory rastu. Medzi nimi je uvedený N-(ametylfenyletyl)trifluórmetánsulfónamid, difluórmetánsulfónamid a fluórmetánsulfónamid. U niektorých týchto zlúčenín sa tiež uvádza, že majú ďalšiu biologickú účinnosť vrátane insekticídnej, akaricídnej, nematocídnej, analgetickej a protizápalovej.
Ampakíny, ako sa už preukázalo, zlepšujú u radu zvierat pri testoch pamäť, pozri publikácia: Staubli a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 91, str. 777 781, 1994, Neurobiology a Arai a kol., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 278, 627 - 638, 1996.
Okrem toho určité sulfónamidové deriváty, ktoré potenciujú funkciu glutamátového receptoru u cicavcov, boli uverejnené v medzinárodnej publikovanej patentovej prihláške WO 98/33 496 zo 6. augusta 1998 a v medzinárodnej publikovanej patentovej prihláške WO 99/43 285 z 2. septembra 1999.
811/B
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeniny vzorca I:
F H
R —C-C-N-A-R2 Ra Rb H vzorec I kde:
A predstavuje SO2, CO2 alebo CONH,
Ra predstavuje (CpCejalkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-C4)alkyl-(C3-C8)cykloalkyl alebo -(CrC4)alkylaromatickú skupinu,
Rb predstavuje H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-C4)alkyl-(C3-C8)cykloalkyl alebo -(Ci-C4)alkylaromatickú skupinu, alebo
Ra a Rb spolu s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria (C3-C8) nasýtený karbocyklický kruh a (C3-C8) nasýtený karbocyklický kruh, obsahujúci heteroatóm, vybraný zo súboru, do ktorého patrí síra alebo kyslík alebo (C5-C8) karbocyklický kruh, obsahujúci jednu dvojitú väzbu,
R1 predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú aromatickú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú heteroaromatickú skupinu alebo nesubstituovanú alebo substituovanú (C5-C8)cykloalkylovú skupinu,
R2 predstavuje (Ci-Cejalkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (Ci-C6)fluóralkyl, (Ci-C6) chlóralkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-C4)alkoxy(Ci-C4)alkyl, fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, (C-i-C4)alkylom alebo (Ci-C4)alkoxylom, alebo keď A predstavuje SO2, skupinu vzorca R3R4N, v ktorom R3 a R4 každý nezávisle predstavuje (Ci-C4)alkyl alebo spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinoskupinu, piperazinyl, hexahydroazepinyl
811/B alebo oktahydroazepinylovú skupinu, alebo farmaceutický prijateľné soli ktorejkoľvek z definovaných zlúčenín.
Vynález ďalej poskytuje spôsob potenciácie funkcie glutamátového receptora u pacienta, pri ktorom sa podáva zlúčenina vzorca I pacientovi, ktorý to potrebuje.
Vynález poskytuje spôsob liečenia kognitívnych porúch pacienta, pri ktorom sa uvedenému pacientovi podáva účinné množstvo zlúčeniny vzorca I.
Ďalej vynález poskytuje spôsob liečenia kognitívnych nedostatočností, spojených so psychózami u pacienta, pri ktorom sa uvedenému pacientovi podáva účinné množstvo zlúčeniny vzorca I.
Podľa ďalšieho aspektu vynález rieši použitie zlúčeniny vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli ktorejkoľvek z definovaných zlúčenín na výrobu liečiva na potenciáciu funkcie glutamátového receptoru.
Ďalej vynález rieši použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľných solí na potenciáciu funkcie glutamátového receptora.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky, obsahujúce zlúčeninu vzorca I a farmaceutický prijateľný diluent alebo nosič.
Vynález ďalej zahrňuje zlúčeniny vzorca:
OHH
R1—C-C-NH x Ik kde:
Ra predstavuje (CrC6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-C4)alkyl-(C3-Ca)cykloalkyl alebo (C1-C4)alkylaromatickú skupinu,
811/B
Rb predstavuje H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C1-C4)alkyl-(C3-C8)cykloalkyl alebo -(Ci-C4)alkylaromatickú skupinu, alebo
Ra a Rb spolu s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria (C3-C8) nasýtený karbocyklický kruh a (C3-C8) nasýtený karbocyklický kruh, obsahujúci heteroatóm, vybraný zo súboru, do ktorého patrí síra alebo kyslík alebo (C5-C8) karbocyklický kruh, obsahujúci jednu dvojitú väzbu,
R1 predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú aromatickú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú heteroaromatickú skupinu alebo nesubstituovanú alebo substituovanú (C5-C8)cykloalkylovú skupinu, alebo farmaceutický prijateľné soli ktorejkoľvek z definovaných zlúčenín; s podmienkou, že keď Ra je metyl, potom R1 je iná skupina ako 4-brómfenyl.
Vynález tiež zahrňuje nové medziprodukty a spôsoby syntézy zlúčenín vzorca I.
V tomto opise termín „potenciácia funkcie glutamátového receptora,, znamená akékoľvek zvýšenie odozvy glutamátových receptorov, napríklad AMPA receptorov, na glutamát alebo agonistu a zahrňuje, okrem iného, inhibíciu rýchlej desenzibilizácie alebo deaktivácie AMPA receptorov na glutamát.
Pomocou zlúčenín vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí sa na základe ich účinku ako potenciátorov funkcie glutamátových receptorov dá liečiť veľké množstvo chorôb a veľkému množstvu chorôb možno pomocou týchto zlúčenín predísť. Medzi takéto choroby a stavy patria tie, ktoré sú spojené s glutamátovou hypofunkciou, ako sú psychiatrické a neurologické poruchy, napríklad kognitívne poruchy; neurodegeneratívne poruchy ako je Alzheimerova choroba; demencie súvisiace s vekom; zhoršenie pamäti vyvolané vekom; choroby spojené s pohybom ako tardívna dyskinéza, Hungtingtonová chorea, myoklonus a Parkinsonova choroba; abstinenčné a drogami vyvolané stavy (ako sú stavy, spôsobené kokaínom, amfetamínmi a alkoholom); depresie; poruchy pozornosti; chorobná hyperaktivita; psychózy; kognitívne poruchy spojené so psychózami, psychózy vyvolané chemickými
811/B látkami, sexuálne dysfunkcie. Zlúčeniny vzorca I môžu tiež byť užitočné na zlepšenie pamäti (ako krátkodobej, tak dlhodobej) a schopnosti učenia. Vynález tiež rieši použitie zlúčenín vzorca I na liečenie všetkých týchto chorôb.
Je potrebné pochopiť, že do rozsahu zlúčeniny vzorca I patria napríklad zlúčeniny vzorcov la', lb', lc' a In';
vzorec la ’
O
-C—OR vzorec lb’
N—C—NHR H vzorec lc’
F
vzorec In'
811/B kde:
R1 predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú aromatickú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú heteroaromatickú skupinu alebo nesubstituovanú alebo substituovanú (Cs-Cgjcykloalkylovú skupinu, alebo farmaceutický prijateľné soli ktorejkoľvek z definovaných zlúčenín.
Vynález zahrňuje farmaceutický prijateľné soli zlúčenín, definovaných vzorcom I. Zlúčenina podľa vynálezu tiež môže niesť dostatočne kyslú skupinu, dostatočne zásaditú skupinu alebo obe tieto funkčné skupiny a na základe toho reagovať s akýmkoľvek počtom organických a anorganických zásad a anorganických a organických kyselín, a tým tvoriť farmaceutický prijateľné soli.
Termín „farmaceutický prijateľná soľ,,, ako sa tu používa, znamená soli zlúčeniny hore uvedeného vzorca, ktoré sú v podstate netoxické voči živým organizmom. Typickými farmaceutický prijateľnými soľami sú soli, pripravené reakciou zlúčenín podľa vynálezu, s farmaceutický prijateľnou minerálnou alebo organickou kyselinou alebo organickou alebo anorganickou zásadou. Takéto soli sú známe ako adičné soli s kyselinami či bázami. Medzi tieto soli patria farmaceutický prijateľné soli, vymenované v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 - 19 (1977), ktoré sú odborníkovi v odbore známe.
Kyseliny môžu všeobecne tvoriť adičné soli s kyselinami ako sú anorganické kyseliny ako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobne a organické kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina šťaveľová, kyselina p-brómfenylsulfónová, kyselina uhličitá, kyselina jantárová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobne. Príkladmi týchto farmaceutický prijateľných solí sú síran, disíran, hydrogensíran, siričitan, hydrogensiričitan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprinát, kaprylát, akrylát, askorbát, mravčan, hydrochlorid, dihydrochlorid, izobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, šťaveľan, malonát,
811/B jantaran, suberát, sebakát, fumarát, jablčnan, maleát, hydroxymaleát, mandelát, nikotinát, izonikotinát, cinamát, hipurát, dusičnan, ftalát, tereftalát, butín-1,4-dioát, butín-1,4-dikarboxylát, hexín-1,4-dikarboxylát, hexín-1,6-dioát, benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, hydroxybenzoát, metoxybenzoát, dinitrobenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalén-2-benzoát, ftalát, p-toluénsulfonát, p-brómbenzénsulfonát, p-chlórbenzénsulfonát, xylénsulfonát, fenylacetát, trifluóracetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citronan, mliečnan, a-hydroxybutyrát, glykolát, vínan, benzénsulfonát, metánsulfonát, sulfoetán, sulfopropán, hydroxyetánsulfonát, 1-naftalénsulfonát, 2-naftalénsulfonát, 1,5-naftaléndisulfonát, mandelát a podobne. Výhodné farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sú tie, ktoré sú vytvorené minerálnymi kyselinami ako kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, a tie, ktoré sa tvoria s organickými kyselinami ako kyselina maleínová, kyselina šťaveľová, kyselina metánsulfónová.
Adičné soli s bázami zahrňujú tie, ktoré sú odvodené od anorganických báz, ako amóniové alebo soli s hydroxidmi alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, uhličitany, hydrogenuhličitany a podobne. Podľa vynálezu sú užitočné hlavne soli, ktoré tvoria látky podľa vynálezu s hydroxidom sodným, hydroxidom draselným, hydroxidom amónnym, uhličitanom draselným, hydrogenuhličitanom sodným, hydrogenuhličitanom sodným, hydrogenuhličitanom draselným, hydroxidom vápenatým, uhličitanom vápenatým a podobne. Najmä výhodné sú soli s draslíkom a sodíkom.
Malo by byť zrejmé, že konkrétny vyrovnávací ión, ktorý tvorí opačnú časť akejkoľvek soli podľa vynálezu, nie je vôbec rozhodujúci, pokiaľ je soľ ako celok farmakologicky prijateľná, lebo vyrovnávací ión nevnáša do zlúčeniny ako celku požadované účinky. Ďalej je potrebné pochopiť, že soli môžu tvoriť hydráty alebo môžu existovať vo forme v podstate bezvodej.
Ako sa tu používa, termín „stereoizomér,, znamená zlúčeninu, ktorá má rovnaké väzby, ale inú trojrozmernú štruktúru, pričom tieto trojrozmerné štruktúry nie sú zameniteľné. Trojrozmerné usporiadanie sa nazýva konfigurácia. Termín „enantiomér,,, ako sa používa v tomto dokumente,
811/B znamená dva stereoizoméry, ktoré nie sú navzájom jeden druhému podobné tak, ako obrazy v zrkadle. Termín „chirálne centrum,, znamená uhlíkový atóm, ku ktorému sú viazané štyri rôzne skupiny. Termín „diastereoméry,,, ako sa tu používa v tomto dokumente, znamená stereoizoméry, ktoré nie sú enantiomérmi. Okrem toho, dva diastereoméry, ktoré majú rôznu konfiguráciu len na jednom chirálnom centre, sa tu nazývajú „epiméry,,. Termíny „racemát,,, „racemická zmes,, alebo „racemická modifikácia,, znamenajú zmes rovnakých dielov enantiomérov.
Termín „enantiomérne obohatenie,,, ako sa používa v tomto dokumente, znamená zvýšenie množstva jedného enantioméru oproti druhému. Bežným spôsobom vyjadrovanie enantiomérneho obohatenia, ktoré sa dosiahlo pri určitej operácii, je založené na definícii „enantiomérneho prebytku,, alebo „ee„, ktorý je definovaný nasledujúcou rovnicou:
E1-E2 ee =-x 100
E1 + E2 kde E1 je množstvo prvého enantioméru a E2 je množstvo druhého enantioméru. Z toho vyplýva, že pôvodný pomer dvoch enantiomérov je 50 : 50, takže je prítomný v racemickej zmesi, a enantiomérne obohatenie, dostatočné na dosiahnutie finálneho pomeru 50 : 30, je vyjadrené pomocou ee prvého enantioméru, ktoré je 25 %. Avšak pokiaľ finálny pomer je 90 : 10, je potom ee prvého enantioméru 80 %. ee väčšie ako 90 % je výhodné a ee väčšie ako 95 % je najvýhodnejšie a ee väčšie ako 99 % je najviac výhodné. Stupeň enantiomérneho obohatenia dokáže odborník v odbore ľahko stanoviť pomocou bežných metód a postupov, ako je plynová alebo vysokoúčinná kvapalinová chromatografia s použitím chirálnej kolóny. Voľba vhodnej chirálnej kolóny, eluentu a podmienok, nutných na účinnú separáciu enantiomérnych párov je v rámci znalosti o tomto odbore dostatočne známa odborníkom v odbore. Okrem toho enantioméry zlúčenín vzorca I sa môžu ďalej deliť odborníkmi v odbore s použitím bežných metód, ktoré sú dostatočne známe, ako sú napr. tie metódy,
811/B ktoré sú opísané v publikácii J. Jacques a kol., „Enantiomers, Racemates, and Resolutions,,, John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu majú jedno alebo viacero chirálnych centier a môžu existovať v rade stereoizomérnych konfigurácií. Ako dôsledok existencie týchto chirálnych centier vykazujú zlúčeniny podľa vynálezu správanie ako racemáty, zmesi enantiomérov alebo ako jednotlivé enantioméry, rovnako ako diastereoméry a zmesi diastereomérov. Všetky takéto racemáty, enantioméry a diastereoméry spadajú do rozsahu tohto vynálezu
Termíny „R„ a „S„ sa tu používajú v rovnakom význame, aký majú všeobecne v organickej chémii, lebo predstavujú špecifické konfigurácie na chirálnych centrách. Termín „R„ (rectuš) znamená takú konfiguráciu chirálneho centra, kde v smere hodinových ručičiek sú usporiadané skupiny od najvyššej do najnižšej podľa priorít, ktoré sú pre skupiny zavedené. Termín „S„ (sinister) znamená konfiguráciu chirálneho centra proti smeru hodinových ručičiek s analogickou definíciou poradia skupín podľa priorít. Priority skupín sú založené na ich atómovom čísle (v poradí klesajúcich atómových čísel). Konkrétny zoznam priorít a diskusia zavedených stereochemických termínov je v publikácii „Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice,, (J. H. Fletcher a kol., ed., 1974) na stranách 103 - 120.
Ako sa tu používa, termín „aromatická skupina,, znamená to isté ako aryl, a zahrňuje fenyl a polycyklický aromatický karbocyklický kruh ako 1- alebo 2naftyl, 1,2-díhydronaftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl a podobne.
Termín „heteroaromatická skupina,, zahrňuje aromatický 5 - 6-členný kruh, obsahujúci od jedného do štyroch heteroatómov, vybraných zo súboru, do ktorého patrí kyslík, síra a dusík, a bicyklickú skupinu, vybranú zo súboru, do ktorého patrí 5 - 6-členný kruh, obsahujúci jeden až štyri heteroatómy, vybrané zo súboru, do ktorého patrí kyslík, síra a dusík, a ktorý je kondenzovaný s benzénovým kruhom alebo iným 5 - 6-členným kruhom, obsahujúcim jeden až štyri atómy vybrané zo súboru, do ktorého patrí kyslík, síra a dusík. Príkladmi heteroaromatických skupín sú tienyl, furyl, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl,
811/B pyridazinyl, pyrimidyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, indolyl a chinolyl.
Termín „substituovaný,,, ako sa tu použiva vo výraze „substituovaná aromatická alebo heteroaromatická skupina,, znamená, že môže byť jeden alebo viacero (napríklad jeden alebo dva) substituenty, pričom tieto substituenty sú vybrané zo skupiny atómov, ktorá pokiaľ je v zlúčenine vzorca I prítomná, nebráni zlúčenine vzorca I v potenciovaní funkcie glutamátového receptora.
Je potrebné pochopiť, že keď R1 predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú (C5-C8)cykloalkylovú skupinu, môžu sa získať zmesi cis a trans izomérov, ktoré môže odborník v odbore rozdeliť na jednotlivé cis a trans izoméry s použitím štandardných metód a postupov, ako vysokoúčinná chromatografia s reverznou alebo normálnou fázou, kvapalná chromatografia alebo okamžitá chromatografia, s vhodnou stacionárnou fázou a vhodným eluentom. Príkladmi vhodných stacionárnych fáz sú silikagél, alumina a podobne. Príkladmi vhodných eluentov sú etylacetát/hexán, etylacetát/toluén, metanol/dichlórmetán a podobne. Takéto jednotlivé cis alebo trans izoméry sú zahrnuté do rozsahu vynálezu. Príkladmi substituentov, ktoré môžu byť prítomné v substituovanej aromatickej, heteroaromatickej skupine alebo (C5C8)cykloalkylovej skupine, sú napríklad halogén; nitroskupina; kyanoskupina; hydroxyiminoskupina; (CrCio)alkyl; (C2-C-|0)alkenyl, (C2-C10)alkinyl; (C3C8)cykloalkyl; hydroxy(C3-C8)cykloalkyl; oxo(C3-C8)cykloalkyl; halogén(Cr Cio)alkyl; (CH2)yX1R9, v ktorom y je 0 alebo celé číslo od 1 do 4, X1 predstavuje O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO, OCONR13, R9 predstavuje vodík, (Ci-Cio)alkyl; (C3-Ci0)alkenyl, (C3-C10)alkinyl; pyrolidinyl, tetrahydrofuryl, morfolino- alebo (C3-C8)cykloalkyl a R10, R11, R12 a R13 každý nezávisle predstavuje vodík alebo (Ci-C-io)alkyl alebo
R9 a R10, R11, R12 alebo R13 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo morfolinoskupinu; N(Ci-C4)alkylpiperazinyl; N-fenyl-(Ci-C4)alkylpiperazinyl; tienyl; furyl; oxazolyl; izoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; tiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrotienyl; dihydrofuryl; dihydrotiopyranyl; dihydropyranyl; dihydrotiazolyl;
811/B (CrC4)alkoxykarbonyl dihydrotiazolyl; (CrC4)alkoxykarbonyl dimetyldihydrotiazolyl; tetrahydrotienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrotiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzotienyl; benzimidazolyl a skupinu vzorca R14(La)n-X2-(Lb)mi v ktorom X2 predstavuje väzbu, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH alebo CH=CH, La a Lb každý predstavujú (CrC4)alkylén, jeden z n a m je 0 alebo 1 a druhý je 0 a R14 predstavuje fenyl alebo heteroaromatickú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma halogénmi; nitro; kyanoskupina; (C-i-C-io)alkyl; (C2-Ci0)alkenyl; (C2-Cio)alkinyl; (C3-C8)cykloalkyl;
4-(1,1 -dioxotetrahydro-1,2-tiazinyl); halogén (CrCwjalkyl; kyanoskupina(C2Cio)alkenyl; fenyl; a (CH2)ZX3R15, v ktorom z je 0 alebo celé číslo od 1 do 4, X3 predstavuje O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, SO2NH, NHSO2NR17, OCONR19 alebo NR19COO, R15 predstavuje vodík, (Cr C10)alkyl, fenyl(Ci-C4)alkyl, halogén(C-|-C10)alkyl, (Ci-C^alkoxykarbonyKCr C4)alkyl, (Ci-C4)alkylsulfonylamino(Ci-C4)alkyl, N-(Ci-C4)alkoxykarbonyl(Cr C4)alkylsulfonylamino(Ci-C4)alkyl, (C3-C10)alkenyl, (C3-C10)alkinyl, (C3C8)cykloalkyl, gafryl alebo aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma halogénmi, (Cr C4)alkyl, halogén(Ci-C4)alkyl, di(Ci-C4)alkylamino a (Ci-C4)alkoxy a R16, R17, R18 a R19 každý nezávisle predstavuje vodík alebo (C-i-Cio)alkyl alebo R15 a R16, R17, R18 alebo R19 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo morfolino skupinu.
Termín „(Ci-Cio)alkyl„ zahrňuje (Ci-C8)alkyl, (C1-C6)alkyl a (C1-C4)alkyl. Hlavne cenné sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl a decyl.
Termín „(C2-Ci0)alkenyl„ zahrňuje (C3-Ci0)alkenyl, (C2-C8)alkenyl, (C2C6)alkenyl a (C2-C4)alkenyl. Hlavne cenné sú vinyl a prop-2-enyl. Termín „(C2C10)alkinyl zahrňuje (C3-Ci0)alkinyl, (C2-C8)alkinyl, (C2-C6)alkinyl a (C3C4)alkinyl. Hlavne cenný je prop-2-inyl.
811/B
Termín „CrC6 alkoxy,, znamená lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec, ktorý má od 1 do 6 atómov uhlíka a je pripojený ku kyslíkovému atómu. Typickými CrC6 alkoxyskupinami sú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentoxy a podobne. Termín Ci-C8 alkoxy,, zahrňuje termín „C1-C4 alkoxy,,.
Termín „(C3-C8)cykloalkyl„ ako taký alebo v termíne (C3-C8)cykloalkyloxy, zahrňuje monocyklické a polycyklické skupiny. Hlavne cenné sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a bicyklo[2.2.2]oktán. Termín zahrňuje (C3C6)cykloalkyl, teda cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Ako sa tu používajú, termíny „celé číslo od 1 do 4„ alebo „celé číslo od 1 do 3„ zahrňujú celé čísla 1, 2, 3 a 4 alebo v druhom prípade celé čísla 1, 2 a 3.
Termín „(Cs-Csjcykioalkyl,, zahrňuje cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Termín „hydroxy(C3-C8)cykloalkyl„ zahrňuje hydroxycyklopentyl, ako je 3hydroxycyklopentyl.
Termín „oxo(C3-C8)cykloalkyl„ zahrňuje oxocyklopentyl, ako je 3oxocyklopentyl.
Termíny „halogén,,, „Hal,, alebo „halogenid,, zahrňujú fluór, chlór, bróm a jód, pokiaľ nie je uvedené inak. Termín halogén(Ci-Ci0)alkyl zahrňuje fluó^Cr C10)alkyl, ako je trifluórmetyl a 2,2,2-trifluóretyl a chlóríCrCioJalkyl, ako je chlórmetyl.
Termín „kyano(C2-Ci0)alkenyl„ zahrňuje 2-kyanoetenylovú skupinu.
Termín „(C2-C4)alkylén„ zahrňuje etylén, propylén a butylén. Výhodný je etylén.
Termín „tienyl,, zahrňuje tien-2-yl a tien-3-yl.
Termín „furyl,, zahrňuje fur-2-yl a fur-3-yl.
811/B
Termín „oxazolyl,, zahrňuje oxazol-2-yl, oxazol-4-yl a oxazol-5-yl.
Termín „izoxazolyl,, zahrňuje izoxazol-3-yl, izoxazol-4-yl a izoxazol-5-yl.
Termín „oxadiazolyl,, zahrňuje [1.2.4]oxa-diazol-3-yl a [1,2.4]oxadiazol-5yiTermín „pyrazolyl,, zahrňuje pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl a pyrazol-5-yl.
Termín „tiazolyl,, zahrňuje tiazol-2-yl, tiazol-4-yl a tiazol-5-yl.
Termín „tiadiazolyl,, zahrňuje [1.2.4]tiadiazol-3-yl a [1.2.4]tiadiazol-5-yl.
Termín „ízotiazolyl,, zahrňuje izotiazol-3-yl, izotiazol-4-yl a izotiazol-5-yl.
Termín „imidazolyl,, zahrňuje imidazol-2-yl, imidazolyl-4-yl a imidazolyl-5yi.
Termín „triazolyl,, zahrňuje [1.2.4]triazol-3-yl a [1.2.4]triazol-5-yl.
Termín „tetrazolyl,, zahrňuje tetrazol-5-yl.
Termín „pyridyl,, zahrňuje pyrid-2-yl, pyrid-3-yl a pyrid-4-yl.
Termín „pyridazinyl,, zahrňuje pyridazín-3-yl, pyridazín-4-yl, pyridazín-5-yl a pyridazin-6-yl.
Termín „pyrimidyl,, zahrňuje pyrimidín-2-yI, pyrimidín-4-yl, pyrimidín-5-yl a pyrimidín-6-yl.
Termín „benzofuryl,, zahrňuje benzofur-2-yl a benzofur-3-yl.
Termín „benzotienyl,, zahrňuje benzotién-2-yl a benzotién-3-yl.
Termín „benzimidazolyl,, zahrňuje benzimidazol-2-yl.
Termín „benzoxazolyl,, zahrňuje benzoxazol-2-yl.
Termín „benzotiazolyl,, zahrňuje benzotiazol-2-yl.
Termín „indolyl,, zahrňuje indoi-2-yl a indol-3-yl.
Termín „chinolyl,, zahrňuje chinol-2-yl.
Termín „dihydrotiazolyl,, zahrňuje 4,5-dihydrotiazol-2-yl a termín (Cr C4)alkoxykarbonyldihydrotiazolyl zahrňuje 4-metoxykarbonyl-4,5-dihydrotiazol31 811/B
2-yl.
Termín ,,-(Ci-C4)alkyl(C3-C8)cykloalkyl„ zahrňuje nasledujúce substituenty:
Termín „-(Ci-C4)alkylaromatická skupina,, zahrňuje nasledujúce substituenty:
Ra je výhodne metyl, etyl, propyl, n-butyl, sek-butyl, pentyl alebo hexyl, pričom metyl je najvýhodnejší.
Rb je výhodne vodík, metyl, etyl, propyl, n-butyl, sek-butyl, pentyl alebo hexyl, pričom vodík je najvýhodnejší.
811/B
Každý zo všeobecných substituentov R3 a R4 výhodne predstavuje metyl.
Príkladmi významov R2 sú metyl, etyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2metylpropyl, cyklohexyl, trifluórmetyl, 2,2,2-trifluóretyl, chlórmetyl, etenyl, prop2-enyl, metoxyetyl, fenyl, 4-fluórfenyl alebo dimetylamino. Výhodne R2 je etyl, 2propyl alebo dimetylaminoskupina.
Príkladmi významov R9 sú vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, t-butyl, etenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-pyrolidinyl, morfolino alebo 2-tetrahydrofuryl.
R9 je výhodne (Ci-C4)alkyl, (C2-C4)alkenyl, (C3-C6)cykloalkyl, pyrolidinyl, morfolino alebo tetrahydrof u ryl.
Príkladmi významov R15 sú vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tbutyl, benzyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-metoxykarbonyletyl, cyklohexyl, 10-gafryl, fenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 1-(5-dimetylamino)naftyl a 2-tienyl.
X1 výhodne predstavuje O, CO, CONH alebo NHCO. zje výhodne 0.
Najmä cenné významy skupín (CH2)yX1R9 a (CH2)ZX3R15 sú (CiCi0)alkoxy, vrátane (Ci-C6)alkoxy a (Ci-C4)alkoxy, ako je metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy a izobutoxy; (C3-Cio)alkenyloxy, vrátane (C3-C6)alkenyloxy, ako prop-2-enyloxy; (C3-Ci0)alkinyloxy, vrátane (C3-C6)alkinyloxy, ako je prop-2inyloxy a (Ci-C6)alkanoyl, akojeformyl a etanoyl.
Príkladmi hlavne cenných významov y sú 0 a 1. Príkladmi najmä cenných významov z sú 0, 1, 2 a 3.
La a Lb výhodne každý nezávisle predstavuje CH2.
X2 výhodne predstavuje väzbu, O, NH, CO, CH(OH), CONH, NHCONH alebo OCH2CONH, väzba, O a CONH sú najmä výhodné.
Skupina (CH2)yX1R9 výhodne predstavuje CHO, COCH3, OCH3, OCH(CH3)2; NHCOR9, v ktorom R9 predstavuje metyl, etyl, izopropyl, t-butyl, etenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-pyrolidinyl alebo
811/B morfolino; CONHR9, v ktorom R9 predstavuje cyklopropyl alebo cyklopentyl; NHCOCOOCH3 alebo 2-tetrahydrofurylmetoxy.
Výhodne skupina (CH2)ZX3R15 predstavuje NH2, CH2NH2, (CH2)2NH2, (CH2)3NH2, CONH2i CONHCH3i CON(CH3)2i N(C2H5)2, CH2OH, CH(OH)CH3i CH(OH)CH2CH2i CHO, COCH3, COOH, COOCH3, CH2NHCOOC(CH3)3, (CH2)2NHCOOC(CH3)3, SO2NH2i NHSO2CH3, NHSO2CH(CH3)2i skupina vzorca (CH2)2NHSO2R15, v ktorom R15 predstavuje CH3, CH2CH3i CH(CH3)2i (CH2)2CH3, (CH3)3CH3, benzyl, CH2CF3, 2-metoxykarbonyletyl, cyklohexyl, 10gafryl, fenyl, 2-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 4metoxyfenyl, 1-(2-dimetylamino)naftyl alebo 2-tienyl; CH(OH)CH2NHSO2CH3l (CH2)3NHSO2CH(CH3)2, COCH2N(OCOC)(CH3)2SO2CH3, COCH2NHSO2CH3, (CH2)2NHCOR15, v ktorom R15 predstavuje CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, fenyl,
3- fluórfenyl, 4-fluórfenyl, benzyl, 2-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 2-tienyl, CH=CH, CH=CHCN, OCH3 alebo O(CH2)3CH3.
Príkladmi konkrétnych významov (La)n-X2-(Lb)m sú väzba, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH2, COCH2, COCONH, CH(OH)CH2, CONH, NHCO, NHCONH, CH2O, OCH2i OCH2CONH, CH2NH, NHCH2 a CH2CH2, pričom väzba, CONH a CH2O sú najmä výhodné.
R14 je výhodne nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, naftyl, furyl, tienyl, izoxazolyl, tiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, benzotienyl alebo benzotiazolylová skupina.
Príkladmi konkrétnych významov R14 sú fenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl,
4- fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2-brómfenyl, 3-brómfenyl, 4brómfenyl, 4-jódfenyl, 2,3-difluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 3,5-difluórfenyl, 3,4dichlórfenyl, 3,5-dichlórfenyl, 4-kyanofenyl, 3-nitrofenyl, 4-hydroxyiminofenyl, 2metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 3-propylfenyl, 4-t-butylfenyl, 2-prop-2etylfenyl, 4-(4-(1,1-dioxotetrahydro-1,2-tiazinyl)-fenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 3trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-brómmetylfenyl, 2-fluór-4trifluórmetylfenyl, 4-(2-kyanoetenyl) fenyl, 4-fenyl, 2-formylfenyl, 3-formylfenyl,
4-formylfenyl, 2-acetylfenyl, 3-acetylfenyl, 4-acetylfenyl, 2-propanoylfenyl, 2-(2metyl-propanoyl)fenyl, 2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 431 811/B butoxyfenyl, 2-hydroxymetylfenyl, 4-hydroxymetylfenyl, 2-(1-hydroxyetyl)fenyl,
3- (1-hydroxyetyl)fenyl, 4-(1-hydroxyetyl)fenyl, 2-(1-hydroxypropyl)fenyl, 4-(1hydroxypropyl)fenyl, 2-(1 -hydroxy-2,2-dimetylpropyl)fenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl,
4- metánsulfonylaminoetanoylfenyl, 4-(N-(t-butoxykarbonyl)metánsulfonylaminoetanoyl)fenyl, 4-(2-(2-tienylkarboxamido)etyl)fenyl, tien-2-yl, 5-hydroxymetyltien-2-yl, 5-formyltien-2-yl, tien-3-yl, 5-hydroxymetyltien-3-yl, 5-formyltien-3-yl, 2brómtien-3-yl, fur-2-yl, 5-nitrofur-2-yl, fur-3-yl, izoxazol-5-yl, 3-brómizoxazol-5-yl, izoxazol-3-yl, 5-trimetylsilylizoxazol-3-yl, 5-metylizoxazol-3-yl, 5-hydroxymetylizoxazol-3-yl, 5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl, 5-(2-hydroxyetyl)izoxazol-3-yl,
5- acetylizoxazol-3-yl, 5-karboxyizoxazol-3-yl, 5-N-metylkarbamoylizoxazol-3-yl,
5-metoxykarbonylizoxazol-3-yl, 3-bróm[1.2.4]oxadiazol-5-yl, pyrazol-1 -yl, tiazol2-yl, 4-hydroxymetyltiazol-2-yl, 4-metoxykarbonyltiazol-2-yl, 4-karboxytiazol-2-yl, imidazol-1-yl, 2-merkaptoimidazol-1-yl, [1,2.4]triazol-1-yl, tetrazol-5-yl, 2metyltetrazol-5-yl, 2-etyltetrazol-5-yl, 2-izopropyltetrazol-5-yl, 2-(2propenyl)tetrazol-5-yl, 2-benzyltetrazol-5-yl, pyrid-2-yl, 5-etoxykarbonyl-pyrid-2yl, pyrid-3-yl, 6-chlórpyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 5-trifluórňmetylpyrid-2-yl, 6chlórpyridazín-3-yl, 6-metylpyridazín-3-yl, 6-metoxypyrazin-3-yl, pyrimidín-5-yl, benzotien-2-yl, benzotiazol-2-yl a chinol-2-yl.
Príkladmi nesubstituovaných alebo substituovaných aromatických alebo heteroaromatických skupín, predstavovaných všeobecným symbolom R1, sú nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, furyl, tienyl (ako je 3-tienyl) a pyridyl (ako je 3-pyridyl).
Príkladmi nesubstituovaných alebo substituovaných (C5C8)cykloalkylových skupín, predstavovaných všeobecným symbolom R1 sú nesubstituovaný alebo substituovaný cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl, pričom s cyklohexylom sú výhodné.
Výhodnejšie predstavuje R1 2-naftyl alebo skupinu vzorca:
811/B
v ktorom:
R20 predstavuje halogén, nitro, kyanoskupinu, hydroxyimino, (Cr Cio)alkyl, (C2-C10)alkenyl, (C2-C10)alkinyl, (C3-C8)cykloalkyl, hydroxy(C3C8)cykloalkyl, oxo(C3-C8)cykloalkyl, halogén(Ci-C10)alkyl, (CH2)yX1R9, v ktorom y je 0 alebo celé číslo od 1 do 4, X1 predstavuje O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO, OCONR13, R9 predstavuje vodík, (Cr Cio)alkyl, (C3-C-i0)alkenyl, (C3-Ci0)alkinyl, pyrolidinyl, tetra hyd rotu ryl, morfolino alebo (C3-C8)cykloalkyl a R10, R11, R12 a R13 každý nezávisle predstavuje vodík alebo (Ci-Cio)alkyl, alebo R9, R10, R11, R12 alebo R13 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo morfolino skupinu, N-(Ci-C4)alkylpiperazinyl, N-fenyl(Ci-C4)alkylpiperazinyl, tienyl, furyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, dihydrotienyl, dihydrofuryl, dihydrotiopyranyl, dihydropyranyl, dihydrotiazolyl, (Ci-C4)alkoxykarbonyldihydrotiazolyl, (Ci-C4)alkoxykarbonyldimetyldihydrotiazolyl, tetrahydrotienyl, tetra hyd rofu ryl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydropyranyl, indolyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl; a skupina vzorca R14-(La)nX2 - (Lb)m, v ktorom X2 predstavuje väzbu, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH alebo CH=CH, NHCO, La a I? každý predstavujú (Cr C4)alkylén, jeden z n a m je 0 alebo 1 a druhý je 0, a R14 predstavuje fenyl alebo heteroaromatickú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná
811/B jedným alebo dvoma halogénmi, nitro, kyanoskupina, (C1-Cio)alkyl, (C2Cw)alkenyl, (C2-C10)alkinyl, (C3-Cs)cykloalkyl, 4-(1,1-dioxotetrahydro-1,2tiazinyl), halogén^-C^alkyl, kyanoskupina(C2-C10)alkenyl, fenyl, (CH2)ZX3R15, v ktorom z je 0 alebo celé číslo od 1 do 4, X3 predstavuje O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, NHSO2NR17, NHCONH, OCONR19 alebo NR19COO, R15 predstavuje vodík, (Ci-Cio)alkyl, fenyl(Cr C4)alkyl, halogéníCrCwJalkyl, (Ci-C4)alkoxykarbonyl(CrC4)alkyl, (Ci-C4)alkylsulfonyIamino(C-i-C4)alkyl, (N-(C1-C4)alkoxykarbonyl)(C1-C4)alkylsulfonylamino(Ci-C4)alkyl, (C3-Ci0)alkenyl, (C3-C10)alkinyl, (C3-C8)cykloalkyl, gafryl, aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma halogénmi, (Ci-C4)alkyl, halogén(Cr C4)alkyl, di(Ci-C4)alkylamino a (Ci-C4)alkoxy, a R16, R17, R18 a R19 každý nezávisle predstavuje vodík alebo (CrC10)alkyl alebo R15 a R16, R17, R18 alebo R19 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo morfolino skupinu; a
R21 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, (Ci-C4)alkylovú skupinu alebo (CrC4)alkoxy skupinu.
Príkladmi konkrétnych významov R20 sú fluór, chlór, bróm, kyanoskupina, hydroxyimino, metyl, etyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-metylpropyl, 1,1-d i mety lety I, cyklopentyl, cyklohexyl, 3-hydroxycyklopentyl, 3-oxocyklopentyl, metoxy, etoxy, propoxy, 2-propoxy, acetyl, acetylaminoskupina, etylkarboxamidoskupina, propylkarboxamidoskupina, 1-butanoylamidoskupina, tbutylkarboxamidoskupina, akryloylamidoskupina, 2-pyrolidinylkarboxamidoskupina, 2-tetrahydrofurylmetoxyskupina, morfolinokarboxamidoskupina, metyloxalylamidoskupina, cyklopropylkarboxamidoskupina, cyklobutylkarboxamidoskupina, cyklopentylkarboxamidoskupina, cyklohexylkarboxamidoskupina, cyklopropylkarbamoyl, cyklopentylkarbamoyl, pyrolidín-1-yl, morfolinoskupina, piperidín-1-yl, N-metylpiperazinyl, N-benzylpiperazinyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, izoxazol-3-yl, tiazol-2-yl, tetrazol-5-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrimidín-5-yl, 4,5-dihydrotiazol-2-yl, 4,5-dihydro-4metoxykarbonyltiazol-2-yl, 4,5-dihydro-4-metoxykarbonyl-5,5-dimetyltiazol-2-yl,
811/B benzotien-2-yl, benzotiazol-2-yl, fenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 2,3-difluórfenyl,
4-chlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl, 3,5-dichlórfenyl, 3-nitrofenyl, 4-kyanofenyl, 2metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-(4-(1,1-dioxotetrahydro-1,2-tiazinyl)fenyl, 3trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 4-(2-kyanoetenyl)fenyl, 2-formylfenyl, 3formylfenyl, 4-formylfenyl, 3-acetylfenyl, 4-acetylfenyl, 4-karboxyfenyl, 2metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 2-hydroxymetylfenyl, 4-hydroxymetylfenyl, 3-(1hydroxyetyl)fenyl, 4-(1-hydroxyetyl)fenyl, 4-(1-hydroxypropyl)fenyl, 2aminofenyl, 4-aminofenyl, 4-N,N-dietylaminofenyl, 4-aminometylfenyl, 4-(2aminoetyl)fenyl, 4-(3-aminopropyl)fenyl, 4-(2-acetylaminoetyl)fenyl, 4-(t-butoxykarboxylaminoetyl)fenyl, 4-(2-t-butoxy-karboxylaminoetyl)fenyl, benzylsulfonylamino, 4-izopropylsulfonylaminofenyl, 4-(2-metánsulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(2etylsulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(2-propyl-sulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(2(butylsulfonyl)aminoetyl)fenyl, 4-(2-izopropylsulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(1 hydroxy-2-metánsulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(2-dimetylaminosulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(1-(2-(2-propyl)sulfonylaminopropyl)fenyl, 4-(2-(2,2,2-trifluóretyl)sulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(2-cyklohexylsulfonyl)amino)etyl)fenyl, 4-(2fenylsulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(2-(2-fluórfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(2-(4fluórfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(2-(2-trifluórmetylfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(2-(4-trifluórmetylfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(2-(4-metoxyfenyl)sulfonylaminoetyl)fenyl, 4-(2-(1 -(5-dimetylamino)naftalén-sulfonylamino)etyl)fenyl, 4-(2-(2-tienyl)sulfonylamino)etyl)fenyl, 4-(2-benzamidoetyl)fenyl, 4-(2-(4fluórbenzamido)etyl)fenyl, 4-(2-(3-metoxybenzamido)etyl)fenyl, 4-(2-(3-fluórbenzamido)etyl)fenyl, 4-(2-(4-metoxybenzamido)etyl)fenyl, 4-(2-(2-metoxybenzamido)etyl)fenyl, 4-(2-(2-tienylkarboxamido)etyl)fenyl, 4-karbamoylfenyl, 4metylkarbamoylfenyl, 4-dimetylkarbamoylfenyl, 4-(2-(2-metylpropánamido)etyl)fenyl, 4-(2-(3-metylbutánamido) etyl)fenyl, benzoylmetyl, benzamido, 2fluórbenzamido, 3-fluórbenzamido, 4-fluórbenzamido, 2,4-difluórbenzamido, 3chlórbenzamido, 4-chlórbenzamido, 4-brómbenzamido, 4-jódbenzamido, 4kyanobenzamidoskupina, 3-metylbenzamido, 4-metylbenzamido, 4etylbenzamido, 4-propylbenzamido, 4-t-butylbenzamido, 4-vinylbenzamido, 2trifluórmetylbenzamido, 3-trifluórmetylbenzamido-skupina, 4-trifluórmetylbenzamido, 2-fluór-4-trifluórmetylbenzamido, 2-metoxybenzamido, 3-metoxy31 811/B benzamido, 4-metoxybenzamido, 4-butoxybenzamido, 4-fenylfenylkarboxamidoskupina, 4-benzylkarboxamido, 4-fenoxymetylkarboxamidoskupina, 2fluórbenzylamino, benzyloxy, 2-fluórbenzyloxy, 2-hydroxy-2-fenyletyl, 2fluórfenylkarbamoyl, 4-(1 -(2-(2-metoxykarbonyletánsulfonylamino)etyl)fenyl, 4(1-(2-(10-gafrylsulfonylamino)etyl)fenyl, 4-(1-(2-(benzylsulfonylamino)etyl)-fenyl, 4-(2-fenylacetamido)etyl)fenyl, 4-(metánsulfonylaminoetanoyl)fenyl, 4-(N-(tbutoxykarbonyl)metánsulfonylaminoetanoyl)fenyl, 2-tienylkarboxamido, 2furylkarboxamidoskupina, 3-(5-metylizoxazolyl)karboxamido, 5-izoxazolylkarboxamido, 2-benzotienylkarboxamidoskupina, 4-(5-metyl-3-fenylizoxazolyl)karboxamidoskupina, 4-pyridylkarboxamido, 2-(5-nitrofuryl)karboxamidoskupina, 2-pyridylkarboxamido, 6-chlór-2-pyridylkarboxamidoskupina, 2tienylsulfónamido, 2-tienylmetylaminoskupina, 3-tienylmetylamino, 2-furylmetylamino, 3-furylmetylamino, 3-acetylureido a 2-(2-tienyl)etylureidoskupina.
21 20
Príkladmi konkrétnych významov R sú vodík a chlór. R je voči R výhodne v orto-polohe.
Príkladmi konkrétnych významov R1 sú 2-naftyl, 4-brómfenyl, 4kyanofenyl, 4-benzamidofenyl, 4-metylfenyl, 4-izopropylfenyl, 4-izobutylfenyl, 4t-butylfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-izopropoxyfenyl, 4-cyklopentylfenyl, 4cyklohexylfenyl, 4-(2-hydroxymetylfenyl)fenyl, 4-(4-hydroxymetylfenyl)fenyl, 4(2-furyl)fenyl, 4-(3-furyl)fenyl, 4-(2-tienyl)fenyl, 4-(3-tienyl)fenyl, 4-(pyrolidín-1yl)fenyl, 4-(piperidín-1-yl)fenyl, 3-chlór-4-piperidín-1-ylfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 4(2-fluórfenyl)fenyl, 4-(3-fluórfenyl)fenyl, 4-(2-formylfenyl)fenyl, 4-(3-formylfenyl)fenyl, 4-(4-formylfenyl)fenyl, 4-(4-metylfenyl)fenyl a 4-(2-metoxyfenyl)fenyl.
Zlúčeniny vzorca I sa dajú pripraviť nasledovaním ďalej opísaných syntéz. Reakčné činidlá a východiskové látky sú odborníkovi v odbore ľahko dostupné. Všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, majú skôr definovaný význam.
811/B
OHH O i i i n
R—C-C-N-S-R2
Ŕ-Ŕ“H δ (3)
Schéma I
OHH 1 i l
R—C-C-NH, Ra Ŕb
Krok A (1)
Krok B'
F H
R—C-C-NH,
Ŕa Ŕb (4)
O 11 j Lg-S-R2
II
O (2)
Krok A'
O
Lg-S-R2
O (2)
Krok B
F H O i l I i|
R —C-C-N-S-R2 R Rb H O
Vzorec la
V schéme I sa v kroku A pôsobí na zlúčeninu štruktúrneho vzorca (1) zlúčeninou štruktúrneho vzorca (2) za podmienok, ktoré sú v odbore dobre známe, čím sa získava zlúčenina štruktúrneho vzorca (3). V konkrétnom prípade sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (1) používa rozpustená vo vhodnom organickom rozpúšťadle. Príkladmi vhodných organických rozpúšťadiel sú metylénchlorid, tetrahydrofurán a podobne. Na tento roztok sa pôsobí miernym prebytkom vhodnej bázy a potom sa ochladí na asi -78 °C až na asi 0 °C. Príkladmi vhodných báz sú trietylamín, pyridín, 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) a podobne. K miešanému roztoku sa pridáva jeden ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca (2). Výraz „Lg,„ ako sa používa v tomto dokumente, znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu. Príkladmi vhodných odštiepiteľných skupín sú Cl, Br, metánsulfonyloxyskupina, trifluórmetánsulfonyloxyskupina, benzénsuifonyloxyskupina, p-toluénsulfonyloxyskupina a podobne. Výhodnou odštiepiteľnou skupinou je chlór. Reakčná zmes sa mieša pri asi 0 °C až asi 50 °C počas asi 0,5 hodiny až asi 16 hodín.
811/B
Zlúčenina všeobecného vzorca (3) sa potom izoluje a čistí sa metódami, ktoré sú v odbore dostatočne známe, ako je extrakcia a chromatografia. Napríklad sa zmes premyje 10 % hydrogensíranom sodným, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa niekoľkokrát extrahuje vhodným organickým rozpúšťadlom ako je metylénchlorid. Organické extrakty sa spoja, sušia sa síranom sodným, filtrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa potom čistí okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím vhodného eluentu ako je zmes etylacetát/hexán, čím sa získa zlúčenina štruktúrneho vzorca (3).
V schéme I, v kroku B sa zlúčenina štruktúrneho vzorca (3) fluóruje za podmienok, ktoré sú v odbore dostatočne známe, čím sa získava zlúčenina vzorca la. Napríklad v konkrétnom prípade sa zlúčenina všeobecného vzorca (3) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid a tento roztok sa ochladí na asi -78 °C pod inertným plynom ako je dusík. K tomuto roztoku sa pomaly pridá asi jeden ekvivalent dietylaminotrifluoridu siričitého (ďalej skratka DAST od anglického názvu diethylaminosulphur trifluoride), rozpusteného vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid s použitím miešania. Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu miestnosti (asi 22 °C) a zlúčenina vzorca la sa potom izoluje a čistí s použitím metód a postupov, ktoré sú v odbore známe, ako sú extrakčné postupy a chromatografia. Reakčná zmes sa napríklad zriedi vodou a metylénchloridom. Vzniknuté oddelené vrstvy a organická vrstva sa premyjú vodou, sušia sa bezvodým síranom sodným, prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu, čím sa získa surová zlúčenina vzorca la. Tento surový materiál sa potom môže čistiť ďalej bežnými technikami, ako je rekryštalizácia z vhodného rozpúšťadla alebo okamžitá chromatografia alebo radiálna chromatografia (radiálna chromatografia sa vykonáva s pomocou zariadenia, nazývaného Chromatotron, Harrison Research Inc., 840 Moana Court, Palo Alto CA 94306) na silikagéli, pričom sa použije vhodný eluent ako je zmes hexán/etylacetát, čím sa získa prečistená zlúčenina vzorca la.
Alternatívne sa v schéme I, v kroku B' zlúčenina (1) fluóruje spôsobom, analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v kroku B, uvedenom hore s použitím
811/B
DAST, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (4). V schéme I, v krok A' sa zlúčenina všeobecného vzorca (4) prevádza na zlúčeninu vzorca la spôsobom analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný v kroku A, uvedenom hore.
Schéma II , W
R —C“C-NH2 ’ 3 r,b
R R (1)
Krok A
Lg-C-O-Rŕ (5) , W 2
R—φ-φ-Ν-c-o-R Ra RbH (6)
Krok B'
I . I
R — C-C-NH2 a b
R R P)
Krok A'
Lg-C-O-R2 (5)
Krok B
R—φ-φ-Ν-c-o-R „a b H R R
Vzorec Ib
V schéme II, v kroku A sa zlúčenina všeobecného vzorca (1) prevádza na karbamát všeobecného vzorca (6) za štandardných podmienok tvorby karbamátu, ktoré sú odborníkom v odbore dostatočne známe. Tak sa napríklad zvolia podmienky, ktoré sú uvedené v publikácii J. March, „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,,, 2. ed., McGraw Hill Inc., (1977), strany 382 - 383, a v publikácii T. W. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis,,, John Wiley and Sons, Inc. (1981), strany 223 - 248.
Konkrétne sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (1) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán alebo metylénchlorid a pôsobí sa na ňu ekvivalentom zlúčeniny všeobecného vzorca (5), kde „Lg„ predstavuje vhodnú odštiepiteľnú skupinu. Príkladmi vhodných odštiepiteľných skupín sú Cl, Br, I a podobne. Reakcia sa môže vykonávať pri teplotách od asi 31 811/B °C do asi 50 °C, výhodne pri teplotách od asi 0 °C do asi 25 °C. Po asi 2 hodinách až asi 12 hodinách sa karbamát všeobecného vzorca (6) izoluje a čistí sa metódami, ktoré sú v odbore dostatočne známe, ako sú extrakcia a chromatografia. Napríklad sa reakčná zmes zriedi vhodným organickým rozpúšťadlom ako je metylénchlorid, premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, soľankou, suší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahusťuje sa vo vákuu. Surový produkt sa potom môže čistiť okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím vhodného eluentu, ako je etylacetát/hexány, čím sa získa prečistený karbamát všeobecného vzorca (6).
V schéme II, v kroku B sa karbamát (6) prevádza na zlúčeninu vzorca Ib spôsobom analogickým spôsobu, ktorý je uvedený v schéme I, v kroku B.
Alternatívne sa v schéme II, v kroku B' zlúčenina (1) fluóruje spôsobom analogickým spôsobu, ktorý je opísaný v kroku B, uvedenom hore, pôsobením DAST, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (7). V schéme II v kroku A' sa zlúčenina (7) prevádza na zlúčeninu vzorca Ib spôsobom analogickým spôsobu opísanému v kroku A, ktorý je uvedený hore.
Schéma III
OHH 1 ' '
R—C-C-NH U Ik
Krok A (1)
O=C = N-R2 (8)
OHH o I I ll
O)
Krok B'
Krok B
R—C-C-NH.
I , I ,
Krok A' (10)
O=C=N-R (8)
Vzorec lc
811/B
V schéme III, v kroku A sa pripravuje močovina všeobecného vzorca (9) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) za štandardných podmienok tvorby močoviny, ktoré sú odborníkovi v odbore dostatočne známe. Tak napríklad sa štandardné podmienky pre vznik močoviny dajú nájsť publikácii J. March, „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,,, 2. ed., McGraw Hill Inc., (1977), strana 823, a v publikácii T. W. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis,,, John Wiley and Sons, Inc. (1981), strany 248 249.
Konkrétne sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (1) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid a roztok sa podrobí pôsobeniu 1,1 ekvivalentu izokyanátu všeobecného vzorca (8). Reakcia sa potom vykonáva pri teplote asi -10 °C až asi 50 °C počas asi 2 hodín až asi 12 hodín, čím sa získa močovina všeobecného vzorca (9). Močovina všeobecného vzorca (9) sa dá izolovať a čistiť metódami dostatočne známymi v odbore, ako je extrakcia a chromatografia. Tak napríklad sa reakčná zmes zriedi vhodným organickým rozpúšťadlom ako je metylénchlorid, prepláchne sa vodou, soľankou, suší sa nad bezvodým síranom sodným, filtruje sa a zahustí sa vo vákuu. Surový produkt sa potom môže čistiť okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím vhodného eluentu ako je zmes etylacetát/hexány, čím sa získa močovina všeobecného vzorca (9).
V schéme III, v kroku B sa močovina všeobecného vzorca (9) prevádza na zlúčeninu vzorca Ic spôsobom analogickým spôsobu, ktorý je uvedený v schéme I, krok B.
Alternatívne sa v schéme III, v kroku B' zlúčenina všeobecného vzorca (1) fluóruje spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému v stupni B hore pôsobením DAST, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (10). V schéme III, v kroku A' sa zlúčenina všeobecného vzorca (10) prevádza na zlúčeninu vzorca Ic spôsobom, analogickým spôsobu, ktorý je opísaný v kroku A hore.
811/B
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom R1 predstavuje 4-brómfenylovú skupinu, 4jódfenylovú skupinu alebo 4-(triflát)fenylovú skupinu, sa môžu ľahko previesť na iné zlúčeniny vzorca I, v ktorých R je inak 4-substituovaná fenylová skupina, čo sa dá vykonať za podmienok dostatočne známych v odbore ako je reakcia s vhodným derivátom kyseliny boritej, napríklad s derivátom kyseliny benzénborínovej, pozri napríklad medzinárodná publikovaná patentová prihláška č. WO 98/33496, publikovaná 6. augusta 1998, ktorej obsah sa tu týmto začleňuje do opisu formou odkazu. Konkrétne sa napríklad táto reakcia ľahko vykonáva za prítomnosti tetrakis(triarylfosfín)paládiového katalyzátora, ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium a bázy ako je uhličitan draselný. Bežnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú aromatické uhľovodíky ako je toluén. Teplota, pri ktorej sa reakcia vykonáva, je zvyčajne v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodne 75 - 120 °C. Reakciou brómaromatických alebo brómhetero-aromatických zlúčenín s aromatickou alebo heteroaromatickou kyselinou boritou analogickým spôsobom sa dajú pripraviť bis-aromatické medziprodukty, ktoré sú použiteľné ďalej na prípravu zlúčenín vzorca I.
Alternatívne sa dá kopulačná reakcia vykonávať s použitím octanu paladnatého a vhodného organického rozpúšťadla ako je n-propanol alebo acetón, pozri napr. Organic Synthesis, 1998, 75, 61; Goodson, F. E., Wallow, T. I., Novák, B. M.; Organic Synthesis, 1998, 75, 53, Huff, B. E., Koenig, T. M., Mitchell, D., Staszak, M. A., kde sa používajú analogické kopulačné podmienky.
Deriváty kyseliny borónovej, ktoré sa využívajú ako východiskové látky, sa dajú pripraviť reakciou trialkylboritanu, ako je triizopropylboritan s vhodným organolítnym činidlom za zníženej teploty. Tak napríklad sa dá pripraviť 2fluórbenzénboritá kyselina reakciou 2-fluórbrómbenzénu s butyllítiom v tetrahydrofuráne pri asi -78 °C, čím sa získa 2-fluórfenyllítium a potom reakciou tohto organolítneho činidla s triizopropylboritanom. Potom nasleduje hydrolýza vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej.
Alternatívne sa môžu zlúčeniny vzorca I, v ktorých R1 predstavuje 4brómfenylovú skupinu, previesť na 4-(trimetylstanyl)fenyl alebo 4-(tri-nbutylstanyl)fenylovú skupinu pôsobením zodpovedajúceho bromidu spolu s
811/B katalyzátorom na báze paládia, ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium hexaalkyidistanan, kde alkylová skupina je metyl alebo n-butyl, v aprotickom rozpúšťadle ako je toluén v prítomnosti terciárnej amínovej bázy ako je trietylamín, pri teplotách v rozmedzí od 80 do 140 °C, výhodne od 90 do 110 °C.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorých R1 predstavuje 4-(tri-n-butylstanyl)fenylovú skupinu, sa môžu uvádzať do reakcie s aryl- alebo heteroaryl-bromidom ako je 2-brómtiofén-5-karboxaldehyd alebo aryl- alebo heteroaryl-jodidom alebo arylalebo heteroaryl-triflátom, v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je tetrakis (trifenylfosfín)paládium alebo paládnatého katalyzátora ako je chlorid bis (trifenylfosfín)paládnatý, v aprotickom rozpúšťadle ako je dioxán pri teplotách pohybujúcich sa od 80 do 140 °C, výhodne od 90 do 110 °C, čím sa získa zodpovedajúca 4-(aryl)fenyl alebo 4-(heteroaryl)fenyl-substituovaná zlúčenina.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorých R1 predstavuje 4-brómfenylovú skupinu, sa môžu previesť na iné zlúčeniny vzorca I, v ktorých R1 predstavuje 4substituovanú alkyl- alebo cykloalkylfenylovú skupinu, ako je 4-cyklopentylfenyl, pôsobením zodpovedajúceho bromidu na príslušné alkyl- alebo cykloalkylované Grignardovo činidlo, ako je cyklopentylmagnézium-bromid, v prítomnosti paladnatého katalyzátora ako je [1,1 '-bis(difenylfosfino)ferocén]dichlórpaládium(PdCl2(dppf)) v aprotickom rozpúšťadle, ako je dietyléter pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od -78 °C do 25 °C.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorých R1 predstavuje 4-brómfenylovú skupinu, sa môžu previesť na 4-substituované karboxaldehydfenylové (formylfenylové) skupiny reakciou zodpovedajúcich bromidov s plynným oxidom uhoľnatým, ktorý sa prebubláva do reakčnej zmesi za atmosférického tlaku v prítomnosti paládnatého katalyzátora, ako napríklad chloridu bis(trifenylfosfín)paládnatého a mravčanu sodného v aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 70 do 110 °C, výhodne pri 90 °C.
811/B
Zlúčeniny vzorca I, v ktorých R1 predstavuje 4-hydroxyfenylovú skupinu, sa môžu prevádzať na iné zlúčeniny vzorca I, v ktorých R1 predstavuje alkoxylovú skupinu, tým, že sa na príslušnú hydroxyfenolovú skupinu pôsobí vhodným alkyíhaíogenidom, ako je benzylbromid, v prítomnosti hydridu sodného v aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplotách v rozmedzí od 25 do 100 °C, výhodne od 50 do 90 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1a) sa môžu pripraviť nasledujúcim postupom, ktorý je znázornený v schéme IV. Reakčné činidlá a východiskového zlúčeniny sú odborníkom v odbore ľahko dostupné. Všetky všeobecné substituenty majú hore uvedený význam, pokiaľ nie je uvedené inak.
Schéma IV
(11)
Krok A
OTMS
-CN
Krok B
R (12)
OHH
R1—C-C-NH, ia 1 2
R H (1a)
TMS = trimetylsilyl
V schéme IV sa v kroku zlúčenina všeobecného vzorca (11) prevádza na zlúčeninu všeobecného vzorca (12) za štandardných podmienok, napríklad pozri Greenlee a Hangauer, Tetrahedron Lett., 24 (42), 4559 (1983). Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (11) sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, ktoré obsahuje prebytok 18-crown-6 a prebytok kyanidu draselného. K takto získanej zmesi sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridáva asi 1,2 ekvivalentu kyanotrimetylsilánu. Reakčná zmes sa potom nechá miešať asi 1 až 4 hodiny, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (12). Zlúčenina všeobecného vzorca (12) sa potom priamo použije v kroku B bez izolácie.
811/B
Alternatívne sa v schéme IV v kroku A napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (11) uvádza do kontaktu s katalytickým množstvom jodidu zínočnatého, načo nasleduje pomalé pridanie prebytku trimetylsilylkyanidu, pri ktorom dochádza k vzniku tepla. Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti pod dusíkom asi 8 až 16 hodín. Zmes sa potom zriedi vhodným organickým rozpúšťadlom ako je chloroform, premyje sa nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, vodou, sol’ankou, suší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí vo vákuu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (12).
V schéme IV v kroku B sa zlúčenina (12) prevádza na zlúčeninu všeobecného vzorca (1a). Tak napríklad zlúčenina (11), pripravená spôsobom opísaným hore ešte v roztoku, sa podrobí pôsobeniu roztoku asi 1,4 ekvivalentu boritanu v dimetylsulfide. Reakčná zmes sa potom zahrieva k refluxu počas asi 16 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom opatrne podrobí pôsobeniu bezvodej HCI v metanole a nechá sa miešať ešte asi 1 hodinu. Produkt (1a) sa potom izoluje a čistí sa s použitím bežných štandardných techník a spôsobov. Tak napríklad sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa trituruje pridaním vhodného organického rozpúšťadla ako je metyl-terc-butyléter a pevné zložky sa oddelia filtráciou. Pevné zložky sa potom rozmiešajú v zmesi metylénchlorid/tetrahydrofurán (1 : 2,4) a podrobia sa pôsobeniu jedného normálneho NaOH, až sa pH zvýši na asi 12,3. Fáza sa potom oddelí a organická fáza sa premyje soľankou. Organická fáza sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa trituruje dietyléterom, čím sa získa prečistená zlúčenina (1a). Zlúčenina (1a) sa potom používa v schéme I, II a III spôsobom, ktorý je analogický spôsobom opísaným pre zlúčeninu (1).
Konkrétne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (1a') pripraviť tak, ako je to uvedené v schéme V. Získanie reakčných činidiel a východiskových zlúčenín je odborníkom známe. Všetky substituenty majú hore uvedené významy, pokiaľ nie je uvedené inak.
811/B
Schéma V
0?N
(11a)
Podľa schémy V sa v kroku zlúčenina všeobecného vzorca (11a) prevádza na zlúčeninu všeobecného vzorca (12a) spôsobom analogickým spôsobu, ktorý je opísaný v schéme IV, krok A.
V schéme V, krok B sa zlúčenina všeobecného vzorca (12a) prevádza na zlúčeninu všeobecného vzorca (1a') spôsobom analogickým spôsobu, ktorý je opísaný v schéme IV, krok B. Zlúčenina (1a') sa potom môže previesť na sulfónamid, karbamát alebo močovinu jedným zo spôsobov analogickým spôsobom, ktoré boli opísané v schémach I, II a lll, uvedených hore. Výsledné sulfónamidy, karbamáty alebo močoviny sa potom môžu fluórovať pôsobením DAST spôsobom, analogickým spôsobom, ktoré sú uvedené hore v schémach I, II a lll. Výsledný fluorovaný produkt, ktorý nesie nitroskupinu na fenylovom zvyšku, sa potom môže hydrogénovať za štandardných podmienok, ktoré sú odborníkom v odbore dostatočne známe, čím sa získa zodpovedajúca amino substituovaná zlúčenina. Tak napríklad pozri J. March, „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,,, 2. ed., 1977, 1968, McGraw - Hill, Inc., strany 1125- 1126.
Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (1a”) pripraviť tak, ako je vysvetlené na schéme Va. Odborníkovi v odbore sú činidlá a východiskové zlúčeniny ľahko dostupné. Všetky substituenty majú hore uvedený význam, ak nie je uvedené inak.
811/B
Schéma Va
V schéme Va v kroku A sa zlúčenina všeobecného vzorca (11a') prevádza na zlúčeninu všeobecného vzorca (12a') spôsobom, analogickým spôsobu, ktorý je opísaný v schéme IV, krok A.
V schéme Va v kroku B sa zlúčenina všeobecného vzorca (12a') prevádza na zlúčeninu všeobecného vzorca (1a'') spôsobom, ktorý je analogický spôsobu, ktorý je opísaný v schéme IV, krok B. Zlúčenina (1a'') sa potom môže previesť na sulfónamid, karbamát alebo močovinu spôsobom analogickým spôsobom, ktoré sú opísané v schémach I, II a III hore. Výsledný sulfónamid, karbamát alebo výsledná močovina sa môžu fluórovať pôsobením DAST spôsobom, analogickým spôsobom, ktoré sú uvedené hore v schémach I, II a III.
Zlúčeniny vzorca Id a Ie sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom, ktorý je opísaný v schéme VI. Reakčné činidlá a východiskové materiály sú odborníkovi ľahko dostupné. Všetky substituenty majú, pokiaľ nie je uvedené inak, hore uvedený význam.
811/B
Schéma VI
V schéme VI sa v kroku zlúčenina všeobecného vzorca (13) kopuluje so zlúčeninou všeobecného vzorca (14) za štandardných podmienok, čím sa získava zlúčenina všeobecného vzorca (15). Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (13) sa uvádza do reakcie s asi 1,5 ekvivalentmi zlúčeniny všeobecného vzorca (14), asi 1,5 ekvivalentmi uhličitanu draselného a asi 0,06 ekvivalentmi tetrakis (trifenylfosfín)paládia vo vhodnom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako je zmes dioxán/voda (3 : 1). Táto zmes sa potom zahrieva na asi 100 °C počas asi 18 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí a zlúčenina všeobecného vzorca (15) sa izoluje a čistí s použitím bežných techník a spôsobov, ako je extrakčná technika a chromatografia. Napríklad sa reakčná zmes extrahuje vhodným organickým rozpúšťadlom, ako je etylacetát, organické extrakty sa spoja, premyjú sa vodou, sušia sa nad bezvodým síranom sodným, filtrujú a zahustia sa vo vákuu. Surový materiál sa potom Čistí chromatografiou na silikagéli s použitím vhodného eluentu ako je zmes hexán/etylacetát, čím sa získa čistená zlúčenina (15).
V schéme VI v kroku B sa zlúčenina (15) fluóruje za štandardných podmienok, čím sa získa zlúčenina vzorca le. Tak napríklad zlúčenina
811/B všeobecného vzorca (15) sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid a pridá sa k nej asi jeden ekvivalent DAST pri asi -78 °C za stáleho miešania a pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu miestnosti a zlúčenina vzorca le sa izoluje a čistí pomocou bežných metód ako je extrakcia a chromatografia. Tak napríklad reakčná zmes sa zriedi vodou a vhodným organickým rozpúšťadlom ako je metylénchlorid. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje vodou, suší sa bezvodým síranom sodným, filtruje a zahustí sa vo vákuu. Surový materiál sa potom čistí chromatografiou na silikagéli s použitím vhodného rozpúšťadla ako je rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát, čím sa získa čistená zlúčenina vzorca le.
Alternatívne sa v schéme VI v kroku B' zlúčenina (13) fluóruje, čím sa získa zlúčenina vzorca Id spôsobom analogickým spôsobu, ktorý je opísaný hore v kroku B.
Ďalej sa môže v schéme VI, v kroku A' zlúčenina vzorca Id previesť na zlúčeninu vzorca le spôsobom analogickým spôsobu, ktorý je opísaný hore v kroku A.
Konkrétnejšie sa môžu zlúčeniny vzorca lg a vzorca Ih pripraviť, ako je znázornené na schéme VII. Reakčné činidlá a východiskové zlúčeniny sú odborníkom ľahko dostupné, napríklad pozri medzinárodná patentová prihláška č. PCT/US 99/03449 publikovaná 2. septembra 1999. Všetky substituenty sú definované hore, pokiaľ nie je uvedené inak.
811/B
Schéma VII
Vzorec If
Vzorec Ig
Krok B R30SO2CI
N—A-R Vzorec Ih H
Na schéme VII krok A sa zlúčenina vzorca If, v ktorom Q predstavuje (C3-C8)cykloalkyl, aromatickú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú, ako je fenyl alebo heteroaromatickú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú, Rc predstavuje vodík, hydroxyskupinu, (C-i-C4)alkoxyskupinu, (Ci-C4)alkoxykarbonylovú skupinu alebo spoločne s Rp znamenajú väzbu, Rp predstavuje vodík, hydroxy skupinu alebo spoločne s Rc predstavujú väzbu, q je celé číslo 1, 2, 3 alebo 4, R30 predstavuje (Ci-Cejalkyl, (C3-C6)cykloalkyl, fluór(Ci-C6)alkyl, chlór(Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (CrC^alkoxyíCrC^alkyl, fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, (CpC^alkylom alebo (Ci-C4)alkoxyskupinou, (Ci-C4)alkenylfenyl, v ktorom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná halogénom, (Ci-C4)alkylom alebo (Cr C4)alkoxylom a zvyšné substituenty sú definované rovnako ako hore, sa prevádza na amín vzorca Ig za podmienok, ktoré sú v odbore dostatočne
811/B známe. Tak napríklad sa zlúčenina If rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán a zahrieva sa k refluxu. K refluxovanému roztoku sa pridá asi 1,1 ekvivalentu bóranového činidla, ako je bórandimetylsulfidový komplex. Reakčná zmes sa potom zahrieva k refluxu asi počas 1 - 2 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a potom sa na ňu pôsobí 6 normálnou HCI. Reakčná zmes sa opäť zahrieva pri teplote refluxu asi počas 1 hodiny, ochladí sa a pH sa upraví na asi pH 10 pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného. Produkt, ktorým je zlúčenina Ig, sa potom izoluje a čistí bežnými metódami, ako je extrakcia a chromatografia.
Tak napríklad sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje sa vhodným organickým rozpúšťadlom, ako je dichlórmetán. Organické extrakty sa potom spoja, sušia sa bezvodým síranom horečnatým, filtrujú a zahusťujú vo vákuu, čo poskytne zlúčeninu vzorca Ig.
Na schéme VII, v kroku B, sa zlúčenina vzorca Ig sulfonyluje, čím sa získa zlúčenina vzorca Ih za podmienok, ktoré sú v odbore dostatočne známe. Tak napríklad sa zlúčenina Ig rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým môže byť dichlórmetán, potom nasleduje pridanie asi 1,05 ekvivalentu trietylamínu, ochladenie roztoku na asi 0 °C a pôsobenie asi 1,05 ekvivalentmi vhodného sulfonylchloridu vzorca R^SC^CI, ako je metánsulfonylchlorid. Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu miestnosti v priebehu 2 hodín a pritom sa stále mieša. Produkt, zlúčenina Ih, sa potom izoluje a čistí pomocou metód, ktoré sú odborníkovi v odbore dostatočne známe, ako je extrakcia a chromatografia.
Tak napríklad sa reakčná zmes zriedi vhodným organickým rozpúšťadlom ako je dichlórmetán a 10 % hydrogensíran sodný rozpustený vo vode. Organická vrstva sa potom oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva a extrakty sa potom spoja, sušia sa bezvodým síranom sodným, filtrujú a zahustia vo vákuu, čím sa získa zlúčenina Ih. Zlúčenina Ih sa potom môže čistiť okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím vhodného elučného činidla, ako je etylacetát/hexán, čím sa získa prečistená zlúčenina Ih.
811/B
Konkrétne sa môžu zlúčeniny vzorca Ij a vzorca Ik pripravovať, ako je znázornené na schéme VIII. Odborníkom v odbore sú reakčné činidlá a východiskové materiály ľahko dostupné. Všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, majú význam, ktorý bol definovaný hore.
Schéma VIII
Vzorec If
Vzorec Ij
Krok B FWH
-N A R Vzorec Ik n
Na schéme VIII, v kroku A sa zlúčenina vzorca If môže hydrolyzovať za štandardných podmienok, čím sa získa zlúčenina vzorca Ij. Napríklad zlúčenina If sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je dioxán a pôsobí sa na ňu vhodnou bázou, ako je hydroxid sodný. Reakčná zmes sa potom zahreje na asi 100 °C na asi 24 hodín. Táto reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a okyslí sa 10 % hydrogensíranom sodným. Zlúčenina Ij sa potom izoluje a čistí metódami, ktoré sú v odbore odborníkovi dostatočne známe, ako je extrakcia a chromatografia.
811/B
Tak napríklad sa reakčná zmes extrahuje vhodným organickým rozpúšťadlom ako je etylacetát, organické extrakty sa spoja, sušia sa nad bezvodým síranom sodným, filtrujú a zahustia sa vo vákuu, čím sa získa zlúčenina Ij. Zlúčenina Ij sa potom môže čistiť okamžitou chromatografiou na silikagéli vhodným elučným činidlom ako je zmes metanol/chloroform.
V schéme VIII v kroku B sa zlúčenina vzorca Ij môže esterífikovať za podmienok, ktoré sú v odbore dostatočne známe, čím sa získa zlúčenina vzorca Ik. Tak napríklad sa môže zlúčenina Ij rozpustiť vo vhodnom organickom rozpúšťadle vzorca R40OH, kde R40 predstavuje (C^Cejalkyl, (C3-C6)cykloalkyl, fluóríCrCejalkyl, chlór(Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-C^alkoxyíCrC^alkyl, fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, (Ci-C4)alkyl alebo (Ci-C4)alkoxy, (Ci-C4)alkylfenyl, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná halogénom, (CrC^alkyl alebo (CrC4)alkoxy, ako je etanol a týmto roztokom sa prebubláva plynný chlorovodík, kým sa zmes nenasýti. Reakčná zmes sa potom zahrieva na 60 °C asi 24 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa vákuom. K zvyšku sa pridá ďalší etanol a zmes sa opäť zahustí vo vákuu, čím sa získa etylester zlúčeniny Ik. Zlúčenina Ik sa potom môže čistiť okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím vhodného eluentu, ako je zmes etylacetát/hexán.
Konkrétne sa môžu zlúčeniny vzorca Im pripraviť tak, ako je znázornené na schéme IX. Reakčné činidlá a východiskové materiály sú ľahko dostupné odborníkom v odbore. Všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, sú definované hore.
811/B
Schéma IX
Vzorec Ij
Vzorec Im
Na schéme IX, v kroku A, sa zlúčenina Ij ľahko prevádza na amid vzorca Im za podmienok, ktoré sú v odbore dobre známe. Tak napríklad sa zlúčenina Ij rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán a pôsobí sa na ňu prebytkom tionylchloridu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti asi 16 hodín a potom sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa potom rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid. Roztok sa pridá k roztoku jedného ekvivalentu vhodného amínu vzorca R31R32NH, kde R31 a R32 nezávisle znamenajú (CrC4)alkyl alebo spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú naviazané, tvoria azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolino, piperazinyl, hexahydroazepinyl alebo oktahydroazocinylovú skupinu, ako je dimetylamín v chloroforme za stáleho miešania. Získaná zmes sa mieša asi 2 hodiny pri asi 0 °C a potom sa pridá 10 % vodný hydrogensíran sodný. Zlúčenina Im sa potom izoluje a čistí dobre známymi technikami, ako je extrakcia a okamžitá chromatografia.
Napríklad sa potom reakčná zmes extrahuje vhodným organickým rozpúšťadlom ako je metylénchlorid, organické extrakty sa spoja, sušia sa nad bezvodým síranom sodným, prefiltrujú sa a zahustia vo vákuu, čím sa získa
811/B zlúčenina Im. Tá sa potom môže čistiť okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím vhodného rozpúšťadla ako je zmes etylacetát/hexán, čím sa získa prečistená zlúčenina Im.
Zlúčeniny vzorca V sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý je znázornený na schéme X. Reakčné činidlá a východiskové materiály sú ľahko dostupné odborníkovi v odbore. Všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, sú definované ako hore.
Schéma X
OH H
Krok A
-C—C—NH.
Ra Rb
OH H O , I I II
R-c—C—N—sH ||
Ra Rb
-N
d) (16)
Krok B'
Krok B
R1
F H
I I
-C—G—NH,
I I Ra Rb (17)
Krok A'
R!-C—c—N—s—N 1 ' H || \
O
Ra Rb
Vzorec In
Na schéme X kroku A sa zlúčenina všeobecného vzorca (1) nechá pôsobiť na zlúčeninu všeobecného vzorca CISO2NR3R4 za štandardných podmienok, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (16). Tak napríklad sa zlúčenina (1) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán a pôsobí sa na ňu asi jedným ekvivalentom vhodnej bázy ako je DBU pri asi 0 °C. Na roztok sa potom pôsobí asi jedným ekvivalentom
811/B zlúčeniny vzorca CISO2NR3R4. Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa asi 4 -16 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, čo poskytne surový produkt vzorca (16), ktorý sa potom čistí chromatografiou na silikagéli s použitím vhodného elučného činidla ako je zmes etylacetát/hexán.
V schéme X, v kroku B, sa zlúčenina vzorca (16) prevádza na zlúčeninu vzorca V spôsobom, ktorý je analogický spôsobu, ktorý je uvedený na schéme I v kroku B.
Alternatívne sa podľa schémy X v kroku B' zlúčenina vzorca (1) fluóruje spôsobom analogickým spôsobu, ktorý je opísaný na schéme I v kroku B pôsobením DAST, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (17). V schéme X v kroku A' sa zlúčenina (17) prevádza na zlúčeninu vzorca V spôsobom analogickým spôsobu, ktorý je opísaný hore v kroku A.
Zlúčeniny vzorca Ip sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý je znázornený na schéme XI. Reakčné činidlá a východiskové materiály sú odborníkom v odbore ľahko dostupné. Všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, majú prv uvedený význam.
Schéma XI
NHAR
Krok A
HO
C—C—NHAR2 (18) (19)
Krok B
Vzorec Ip
C—C—NHAR2
811/B
Na schéme XI sa v kroku A fenol všeobecného vzorca (18) alkyluje vhodným alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom R -Hal za štandardných podmienok, pričom Hal je Br alebo Cl a Ralk je nesubstituovaná alebo substituovaná aromatická skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná heteroaromatická skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná (C5C8)cykloalkylová skupina, (Ci-Cw)alkyl, (C2-Cio)alkenyl alebo (C2-Cio)alkinyl, čím je zlúčenina všeobecného vzorca (19). Tak napríklad sa zlúčenina (18) pridá k asi jednému ekvivalentu vhodnej bázy ako je hydrid sodný, čo sa vykonáva vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je dimetylformamid. Reakčná zmes sa potom mieša asi 30 minút pri teplote miestnosti a pôsobí sa na ňu jedným ekvivalentom vhodného alkylačného činidla všeobecného vzorca Ralk-Hal, načo nasleduje pridanie jodidu sodného. Reakčná zmes sa potom zahreje na asi 100 °C počas asi 2 hodín a potom sa ochladí. Reakčná zmes sa zriedi vodou, extrahuje sa vhodným organickým rozpúšťadlom ako je etylacetát, organické extrakty sa spoja, premyjú sa vodou, sušia sa nad bezvodým síranom sodným, filtrujú a zahustia sa, čím sa získa surová zlúčenina všeobecného vzorca (19). Surový materiál sa potom môže čistiť chromatografiou na silikagéli s použitím vhodného elučného činidla ako je zmes etylacetát/hexán.
Na schéme X v stupni B sa zlúčenina (19) fluóruje spôsobom, ktorý je analogický spôsobu, opísanému v schéme I v kroku B pôsobením DAST, čím sa získa zlúčenina vzorca Ip.
Zlúčeniny vzorca Iq sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý je znázornený na schéme XII. Reakčné činidlá a východiskové materiály sú odborníkom v odbore ľahko dostupné. Všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, sú definované hore.
811/B
Schéma XII
Krok B
Na schéme XII v kroku A sa zlúčenina vzorca (20) prevádza na amid všeobecného vzorca (21) za štandardných podmienok tvorby amidov, ktoré sú v odbore dobre známe. Tak napríklad sa zlúčenina (20) rozpusti vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid a pôsobí sa na ňu katalytickým množstvom dimetylaminopyridínu (DMAP), asi 1,6 ekvivalentmi 1-[3(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu a asi jedným ekvivalentom vhodnej kyseliny vzorca Ralk-CO2H. Ralk je nesubstituovaná alebo substituovaná aromatická skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná heteroaromatická skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná (C5-C8)cykloalkylová skupina, (Ci-C10)alkyl, (C2-C10)alkenyl alebo (C2-Cio)alkinyl. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti asi 4 až 64 hodín a rýchlo sa ochladí naliatím do vody. Takto zriedená reakčná zmes sa potom extrahuje vhodným organickým rozpúšťadlom ako je etylacetát, spojené organické extrakty sa premyjú vodou, sušia sa bezvodým síranom sodným, filtrujú a zahustia sa vo vákuu, čím sa získa surová zlúčenina všeobecného vzorca (21). Surový materiál sa potom môže čistiť chromatografiou na silikagéli s použitím vhodného elučného činidla ako je zmes etylacetát/hexán.
811/B
Alternatívne sa v kroku A nechá reagovať zlúčenina vzorca (20), rozpustená vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, s 1,2 ekvivalentmi trietylamínu. Získaný roztok sa potom podrobí po kvapkách pôsobeniu jedného ekvivalentu chloridu kyseliny vzorca R COCI. R je nesubstituované alebo substituovaná aromatická skupina, nesubstituované alebo substituovaná heteroaromatická skupina, nesubstituované alebo substituovaná (Cs-Csjcykloalkylová skupina, (Ci-Cw)alkyl, (C2-C10)alkenyl alebo (C2-Cio)alkinyl. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti asi 2 až 24 hodín a potom sa naleje do vody. Ochladená reakčná zmes sa potom extrahuje vhodným organickým rozpúšťadlom ako je etylacetát, spojené organické extrakty sa premyjú vodou, sušia sa bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a zahustia vo vákuu, čím sa získa surová zlúčenina vzorca (21). Surový materiál sa potom prečistí chromatografiou na silikagéli s použitím vhodného elučného činidla ako je zmes etylacetát/hexán.
Na schéme XII, krok B sa zlúčenina vzorca (21) fluóruje spôsobom analogickým spôsobu, ktorý je opísaný na schéme I krok B pôsobením DAST, čím sa získa zlúčenina vzorca Iq.
Schopnosť zlúčenín vzorca I potenciovať odpoveď sprostredkovanú glutamátovým receptorom sa môže skúmať pomocou fluorescenčných vápenatých indikačných farbív (Molecular Probes, Eugen, Oregon, Ftuo-3) a meraním glutamátom vyvolaného vplyvu vápnika na GluR4 transfektované bunky HEK293, ako je detailne ďalej opísané.
V jednom z možných testov sa použijú 96-jamkové doštičky, ktoré obsahujú súvislé monovrstvy buniek HEK293, stabilne exprimujúci ľudský GluR4B, (získaný, ako je opísané v európskej patentovej prihláške, publikovanej pod číslom EP-A1-58391). Tkanivové kultivačné prostredie v jamkách sa potom odstráni a každá jamka sa premyje 200 μΙ pufra (glukóza, 10 μΓηοΙ/liter, chlorid sodný, 138 mmol/liter, chlorid horečnatý, 1 mmol/liter, chlorid draselný, 5 mmol/liter, chlorid vápenatý, 5 mmol/liter, N-[2-hydroxyetyl]piperazín-N-[2-etánsulfónová kyselina] 10 mmol/liter, pH 7,1 až 7,3). Doštičky sa potom inkubujú 60 minút v tmavom prostredí s 20 μιτιοΙ/ϋίβΓ Fluo3-AM
811/B farbiva (získané od firmy Molecular Probes Inc., Eugen, Oregon) v pufre v každej jamke. Po inkubácii sa každá jamka premyje raz 100 μΙ pufra, 200 μΙ sa pridá a doštičky sa inkubujú ďalších 30 minút.
Roztoky na použitie pri testoch sa tiež pripravujú nasledovne: 30 pmol/liter, 10 μΐτιοΙ/liter, 3 μΐτιοΙ/liter a 1 pmol/liter roztoky testovanej zlúčeniny sa pripravia pomocou pufra z 10 pmol/liter roztoku testovanej zlúčeniny v DMSO. Pridaním 3 μΙ 100 μΐηοΙ/ΙίίθΓ cyklotiazidu do 3 ml pufra sa pripraví cyklotiazidový roztok s koncentráciou 100 pmol/liter. Roztok kontrolného pufra sa pripraví pridaním 1,5 μΙ DMSO do 498,5 μΙ pufra.
Každý test sa potom vykonáva nasledovne: 200 μΙ kontrolného pufra v každej jamke sa odstráni a nahradí sa 45 μΙ kontrolného pufrovacieho roztoku. Zmeria sa základná hodnota fluorescencie pomocou fluorimetra FLUOROSKAN II (získaný od firmy Labsystems, Needham Heights, MA, USA a Division of Life Sciences International Plc). Tento pufor sa potom odstráni a nahradí sa 45 μΙ pufra a 45 μΙ roztoku testovanej zlúčeniny v pufri v každej jamke. Druhé fluorescenčné čítanie sa vykoná po 5 minútach inkubácie. Potom sa do každej jamky pridá 15 μΙ glutamátového roztoku s koncentráciou 400 μΓηοΙ/liter (finálna koncentrácia glutamátu 100 μΓηοΙ/liter) a vykoná sa tretie čítanie. Aktivity testovaných zlúčenín a cyklotiazidových roztokov sa stanovia odčítaním druhého čítania od tretieho (fluorescencia v dôsledku pridania glutamátu v prítomnosti alebo v absencii testovanej zlúčeniny alebo cyklotiazidu) a vyjadria sa ako relatívne zvýšenie fluorescencie, vyvolanej cyklotiazidom v koncentrácii 100 μΓηοΙ/liter.
V ďalšom teste sa používajú bunky HEK293 stabilne exprimujúce ľudský GluR4 (získané spôsobom, ktorý je opísaný v európskej patentovej prihláške, publikovanej pod č. EP-A1-0583917) a používa sa elektrofyziologická charakterizácia AMPA receptorových potenciátorov. Extracelulárny záznamový roztok obsahuje (v mmol/liter): 140 NaCI, 5 KCI, 10 HEPES, 1 MgCb, 2 CaCb, 10 glukózy, pH = 7,4 pomocou NaOH, 295 mOsm kg'1. Extracelulárny záznamový roztok obsahuje (v mmol/liter): 140 CsCI, 1 MgCb, 10 HEPES, (N31 811/B [2-hydroxyetyl]-piperazín-N-1-[2-etánsulfínová kyselina]), 10 EGTA (etylénbis(oxyetylénnitrilo)tetraoctová kyselina), pH = 7,2 s CsOH, 295 mOsm kg'1. S týmito roztokmi majú záznamové pipety odpor 2 až 3 M ohmov. S použitím techniky merania napätia na celej bunke (Hamil a kol. (1981), Pflugers Árch., 391, 85 - 100) sa meria napätie na svorke pri -60 mV a kontrolný prúd, ktorý prechádza pri koncentrácii glutamátu 1 mmol/liter. Odpovede na tento kontrolný roztok glutamátu s koncentráciou 1 mmol/liter sa potom zaznamenajú v prítomnosti testovanej zlúčeniny. Zlúčeniny sa pokladajú za účinné, pokiaľ v tomto teste pri ich koncentrácii 10 μιτιοΙ/liter alebo menšej spôsobia väčšie zvýšenie hodnoty prúdu vyvolaného glutamátom s koncentráciou 1 pmol/liter väčšou ako 10 %.
Za účelom stanovenia účinnosti testovaných zlúčenín sa koncentrácia testovanej zlúčeniny, ako i roztok, v ktorom sa kúpe a spolu aplikovaného glutamátu zvyšuje v polovici logaritmických jednotiek, kým sa nezistí maximálny účinok. Dáta, získané týmto spôsobom, sú vhodné na vyjadrenie pomocou Hillovej rovnice, pomocou ktorej sa potom vypočítajú hodnoty EC50, ktoré sú vypovedajúcimi hodnotami o účinnosti testovanej zlúčeniny. Reverzibilita aktivity testovanej zlúčeniny je stanovená pomocou posúdenia odozvy na kontrolný glutamátový roztok s koncentráciou 1 mmol/liter. Pokiaľ sa hodnoty, ktoré mal pôvodne glutamát, znova obnovia, stanoví sa potenciácia týchto odpovedí pomocou 100 μιτιοΙ/liter koncentrovaného roztoku cyklotiazidu pomocou jeho zahrnutia do oboch roztokov kúpeľa a do roztoku obsahujúceho glutamát. Týmto spôsobom sa testuje účinnosť zlúčeniny v porovnaní s účinnosťou cyklotiazidu.
Podľa iného aspektu vynález poskytuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca I alebo farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny a farmaceutický prijateľný diluent alebo nosič.
Farmaceutické prostriedky sa pripravujú známymi spôsobmi, pričom sa používajú dobre známe a ľahko dostupné prísady. Pri príprave prostriedkov podľa vynálezu sa účinná zložka zvyčajne mieša s nosičom alebo riedidlom (diluentom) alebo sa k nosiču prikladá a môže sa vyrábať vo forme tobolky,
811/B pastilky, papiera alebo inej nádoby. Pokiaľ nosič slúži ako diluent (alebo má účinnú látku zriediť), môže byť pevný, polopevný alebo kvapalný a môže pôsobiť ako vehikulum, excipient alebo prostredie pre účinnú zložku. Prostriedky môžu byť vo forme tabliet, piluliek, práškov, pastiliek, kúpeľov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, aerosólov, mastí a môžu obsahovať napríklad až 10 % hmotnostných účinnej zlúčeniny, môže ísť o tobolky z mäkkej alebo tvrdej želatíny, čapíky, sterilné injekčné roztoky a sterilné balené prášky.
Niektorými príkladmi nosičov, excipientov a zried’ovadiel (diluentov) sú: laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, gumy, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatína, kremičitan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrolidón, celulóza, sirup vo vode, metylcelulóza, metyl- a propyl-hydroxybenzoláty, mastenec, stearát horečnatý a minerálny olej. Zloženie prostriedkov môže ďalej tiež zahrňovať rôzne prísady a zvlhčovadlá, emulgačné a suspendačné prísady, stabilizačné prostriedky, sladidlá alebo príchute. Zloženie prostriedkov podľa vynálezu môže byť také, aby sa dosiahlo rýchle, pozvoľné alebo odložené uvoľňovanie účinnej zložky po podaní prostriedku pacientovi, pričom sa používajú dobre známe spôsoby a prísady.
Prostriedky sa výhodne vyrábajú v takej dávkovej forme, aby každá dávka obsahovala od asi 1 mg do asi 500 mg, výhodnejšie asi 5 mg až asi 300 mg (napr. 25 mg) účinnej zložky. Termín „jednotková dávková forma,, znamená fyzikálne oddelená jednotka, vhodná ako jedna dávka pre ľudský subjekt a iné cicavce, pričom každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej látky, vypočítané tak, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický účinok, a to v spojení s vhodným farmaceutickým nosičom, diluentom alebo excipientom. Nasledujúce príklady prostriedkov sú len ilustračné a nemyslia sa tak, aby obmedzovali rozsah vynálezu akýmkoľvek smerom.
811/B
Príklady prostriedkov
Prostriedok 1
Tobolky z tvrdej želatíny sa pripravia s použitím nasledujúcich zložiek:
Množstvo (mg/tobolka)
Účinná zložka 250
Škrob, sušený 200
Stearát horečnatý 10
Celkom 460
Hore uvedené zložky sa plnia do želatínových toboliek v dávkach s hmotnosťou 460 mg.
Prostriedok 2
Tablety, každá obsahujúca 60 mg účinnej zložky, sa vyrobia nasledovne:
Množstvo (mg/tobolka)
Účinná zložka 60
Škrob 45
Mikrokryštalická celulóza 35
Polyvinylpyrolidón 4
Nátriumkarboxymetylškrob 4,5
Stearát horečnatý 0,5
Mastenec 1
Celkom 150
811/B
Účinná zložka, škrob a celulóza sa nechajú prejsť cez sito 45 mesh U.S. (17,7 ôk/cm) a dôkladne sa premiešajú. K výslednému prášku sa primieša roztok polyvinylpyrolidónu a zmes sa nechá prejsť cez sito 14 mesh U.S. (5,5 ôk/cm). Takto získané granuly sa sušia pri 50 °C a triedia cez sito 18 mesh U.S. (7,1 ôk/cm). Potom sa ku granulám pridajú nátriumkarboxymetylškrob, stearát horečnatý a mastenec, vopred pretriedené na site 60 mesh U.S. (23,6 ôk/cm) a po primiešaní sa upravené granuly lisujú na tabletovacom stroji, čím sa získajú tablety, z ktorých každá má hmotnosť 150 mg.
Termín „pacient,,, ako sa tu používa, znamená cicavec, ako je myš, morča, krysa, pes alebo človek. Je potrebné pochopiť, že výhodne je pacientom človek.
Termíny „liečenie,, alebo „liečiť,,, ako sa tu používajú, každý znamená odstránenie príznakov, dočasná alebo trvalá eliminácia ich príčiny alebo prevencia alebo spomalenie výskytu príznakov menovanej choroby. Ako také zahrňujú spôsoby podľa vynálezu terapeutické i profylaktické podávanie.
Ako sa tu používa, termín „účinné množstvo,, znamená množstvo zlúčeniny vzorca I, ktoré je účinné pri jedinej alebo pri viacerých dávkach, podaných pacientovi, pri liečení pacienta, trpiaceho na menovanú poruchu.
Skúsený diagnostik, pokiaľ je odborník v odbore, môže účinné množstvo ľahko stanoviť použitím známych metód a pozorovaním výsledkov, ktoré sa dosiahnu pri analogických okolnostiach. Pri stanovovaní účinného množstva alebo dávky podávanej zlúčeniny prichádza do úvahy u skúseného diagnostika rad faktorov, medzi ktoré patria okrem iného: druh cicavca, jeho veľkosť, vek a všeobecný zdravotný stav; stupeň rozvoja alebo nebezpečnosti migrény; odozva individuálneho pacienta; konkrétna zlúčenina, ktorá sa podáva; spôsob podávania; vlastnosti prípravku, ktorý sa podáva po stránke vstrebateľnosti organizmom; dávkovací režim, ktorý sa zvolil; použitie súbežného farmakologického liečenia; a ďalšie relevantné okolnosti.
811/B
Zlúčeniny sa môžu podávať radom ciest vrátane orálnej, rektálnej, transdermálnej, subkutánnej, intravenóznej, intramuskulárnej, bukálnej alebo intranazálnej. Alternatívne sa zlúčenina môže podávať kontinuálnou infúziou. Bežná denná dávka obsahuje od asi 0,01 mg/kg do asi 100 mg/kg účinnej zlúčeniny podľa vynálezu. Výhodné denné dávky sú asi 0,05 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodnejšie od asi 0,1 mg/kg do asi 25 mg/kg.
Nasledujúce príklady a prípravky predstavujú typické syntézy zlúčenín vzorca I, ako sú všeobecne opísané hore. Tieto príklady sú len ilustratívne a nemyslia sa tak, aby azda obmedzovali vynález v akomkoľvek smere. Reakčné činidlá a východiskové zlúčeniny sú odborníkom v odbore ľahko dostupné. Ako sa tu používajú, nasledujúce termíny majú uvedené významy: „ekv„ znamená ekvivalenty; „g„ znamená gramy; „mg„ znamená miligramy; „l„ znamená litre; „ml„ znamená mililitre; ,,μΙ„ znamená mikrolitre; „mol,, znamená móly; „mmol,, znamená milimóly; „psi,, znamená „pounds per square inch„; „min,, znamená minúty; „h.„ alebo „hod.,, znamená hodiny; „°C„ znamená stupne Celzia; „TLC,, znamená chromatografia na tenkej vrstve; „HPLC,, znamená vysokoúčinná kvapalinová chromatografia; „Rf„ znamená retenčný faktor; „Rf„ znamená retenčná doba; ,,δ„ znamená ppm na tetrametylsilán; „THF,, znamená tetrahydrofurán; „DMF,, znamená Ν,Ν-dimetylformamid; „DMSO,, znamená metylsulfoxid; „LDA„ znamená lítiumdiizopropylamid; „EtOAc,, znamená etylacetát; „aq„ znamená vodný; „iPrOAc,, znamená izopropylacetát; „metyl DAST„ znamená trifluorid dimetylaminosiričitý; „DAST„ znamená trifluorid dietylaminosiričitý; „DBU„ znamená 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én; a „RT„ znamená teplota miestnosti.
811/B
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava [2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]-amínu
Príprava 1 -amino-2-(4-jódfenyl)propán-2-olu
Schéma IV, krok A: Trimetylsilylom chránený kyanohydrínový derivát 4jódacetofenónu sa pripravil in situ nasledovaním všeobecného postupu, opísaného Greenleem a Hangauerom, Tetrahedron Lett., 24 (42), 4559 (1983). V súlade s tým sa pri teplote miestnosti po kvapkách, v priebehu doby dlhšej ako 5 minút do suchého roztoku, obsahujúceho 4-jódacetofenón (44,3 g, 0,180 mol), 18-crown-6 (1,6 g, 6,1 mmol) a KCN (1,17 g, 0,018 mol) v THF (100 ml) pridal kyanotrimetylsilán (21,4 g, 0,216 mol). Výsledný roztok sa nechal miešať počas 2,5 hodiny. TLC analýza (3 : 7 EtOAc/hexán) preukázala spotrebovanie východiskového acetofenónu.
Schéma IV, krok B: K reakčnému roztoku sa rýchlo pridal 10 M roztok bóranu v dimetylsulfide (25 ml, 0,25 mol) a výsledná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a pomaly
811/B dlhšie ako 1 hodinu sa pridával bezvodý 10 % (hmotnostné) HCI v metanole (vývoj plynu). Tento roztok sa nechal miešať počas ďalšej hodiny a zahustil sa za zníženého tlaku, čo poskytlo uvedenú titulnú zlúčeninu ako pevnú látku a ako hydrochloridovú soľ. Táto soľ sa triturovala s metylbutyléterom a prefiltrovala sa. Voľná báza sa pripravila pridaním 1 N NaOH k suspenzii HCI soli v CH2CI2 (150 ml) a THF (350 ml), aby pH dosiahlo 12,3. Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla soľankou (25 ml). Organická fáza, obsahujúca voľný amín, sa zahustila za zníženého tlaku a výsledné pevné zložky sa triturovali dietyléterom (30 ml), čo poskytlo po vákuovom sušení medziprodukt uvedený ako titulná zlúčenina (35,6 g, 71,3 %) vo forme nepevného prášku.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,68 (d, 2H, J = 8,4), 7,24 (d, 2H, J = 8,7), 2,78 (m, 2H), 1,46 (s, 3H).
Príprava [2-hydroxy-2-(4-jódfenyl)propyl][metyletyl)sulfonyl]amínu
H í? PH,
N—S—( \
O CH,
Schéma I, krok A: Do 250 ml trojhrdlovej banky.vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 1-amino-2-(4-jódfenyl)propán-2-olu (2,77 g, 0,01 mol) v 125 ml CH2CI2 za sprievodného miešania pri 0 °C pod dusíkom pridal po kvapkách 2-propánsulfonylchlorid (1,60 g, 0,011 mol). Reakčná zmes sa nechala potom ohriať na teplotu miestnosti a miešala cez noc pri rovnakej teplote. Ráno sa zmes naliala do H2O a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila bezvodým Na2SO4l prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. Výsledná polopevná látka sa čistila chromatografiou na silikagéli s použitím zariadenia Prep. LC-2000 a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/EtOAc
811/B
3:1, ktorá poskytne medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (744 mg, 19 %) ako pevnú látku.
FDMS: 382 (M*).
Analýza vypočítaná pre C12H18NO3SI:
Teória: C 37,61 H 4,73 N 3,65
Nájdené: C 38,08 H 4,26 N 3,55
Alternatívna príprava titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok A: V 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 2,77 g 1-amino-2-(4-jódfenyl)propán-2-olu a 2,30 g DBU v CH2CI2 (150 ml) po kvapkách za sprievodného miešania pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo 2,10 g propánsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala cez noc pri rovnakej teplote. Ráno sa reakčná zmes zriedila CH2CI2 (100 ml) a organická vrstva sa premyla dvakrát vodou, sušila bezvodým Na2SO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo vynieslo viskózny olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu, s použitím 4000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použila zmes metylénchlorid/metanol 19 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (1,0 g, 31 %) ako viskózny olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 382 (M*-1).
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: Do 10 ml jednohrdlovej banky sa k roztoku DAST (66 mg, 0,41 mmol) v 0,3 ml CH2CI2 za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkom pomocou injekčnej striekačky pomaly pridal roztok [2-hydroxy-2-(4jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu (158 mg, 0,41 mmol) v 1,7 ml CH2CI2. Reakčná zmes sa potom nechala ohriať na teplotu miestnosti, zriedila vodou a potom CH2CI2. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla dvakrát vodou, sušila bezvodým Na2SO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo
811/B poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (113 mg) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria produktu zistila hodnotu: 384 (M*-1).
Prídavná príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: Do 100 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,3 ml DAST v CH2CI2 (10 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridal po kvapkách 1,0 g [2-hydroxy-2-(4jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín v CH2CI2 (15 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (50 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila bezvodým Na2SO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4 000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použil rozpúšťadlový gradient zmesi rozpúšťadiel od hexán/etylacetát 9 : 1 do hexán/etylacetát 3 : 1, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (0,906 g) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 384 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C12H17NO2SFI:
Teória: C 37,42 H 4,44 N 3,64
Nájdené: C 37,27 H 4,33 N 3,61
Príklad 1a
Príprava (+)-[2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu a (-)-[2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu [2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (2,0 g, pripravený v príklade 1) sa rozpustil v 3A etanolu (30 ml) a získaný roztok sa ďalej zriedil heptánom (20 ml). (Termín „3A etanol,,, ako sa používa tu, znamená etanol obsahujúci 5 % metanol.) Zmes sa miešala ultrazvukom, až sa vytvoril číry
811/B bezfarebný roztok. Tento podiel sa naniesol na preparatívnu chromatografickú kolónu 8 x 28 cm Chiralpak AD, ktorá sa pred tým vyrovnala pôsobením zmesi 60 % 3A etanolu v 40 % heptánu. Prietok elučného činidla bol 300 ml/min a detekčná vlnová dĺžka bola 240 nm. Prvou vymývanou látkou bol (+)-[2-fluór-2(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín, [cc]D = +18,5 (c = 1,08, MeOH) a nasledujúcim elučným činidlom bol (-)-[2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyljamín, [a]D = -23,5 (c = 1,02, MeOH). Hore uvedený postup sa dvakrát analogicky zopakoval s [2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)-sulfonyl]amínom (druhé vyhotovenie: 3,0 g rozpustené v 50 ml zmesi 3A etanol/heptán, 3:2a tretie vyhotovenie: 2,0 g rozpustené v 0,8 g rozpustenom v 40 ml zmesi 3A etanol/heptán, 3 : 2). Takto v troch takto vykonaných cykloch sa celkovo rozdelilo 5,8 g [2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu na enantioméry, z ktorých sa skladal, pričom jednotlivé enantiomérne zložky sa po zahustení (vo vákuu) získali v nasledujúcich množstvách a koncentráciách: (+)-[2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (2,38 g, 41,0%):
(-)-[2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyí][(metyletyl)sulfonyl]amín (1,2 g, 20,7%)
Podmienky analýzy: 0,46 x 35 cm Chiralpak AD 60 % etanol (5 % metanol)/40 % heptán; prietok: 1,0 ml/min, detekčná vlnová dĺžka: 240 nm.
Pre:
(+)-[2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín:
Rt = 5,4 min, MS (ES+) 384 (M-1).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,73 (d, 2H, J = 8,1), 7,09 (d, 2H, J = 8,4), 4,27 (t, 1H, J = 6,2), 3,50 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 1,69 (d, 3H, J = 22), 1,30 (d, 3H, J = 7),1,27 (d, 3H, J = 7).
Analýza vypočítaná pre C^H^FINCbS:
Teória: C 37,41 H 4,45 N 3,64
811/B
Nájdené: C 37,54 H 4,43 N 3,64.
Pre:
(-)-[2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín:
Rt = 10,1 min, MS (ES+) 384 (M-1).
1H NMR spektrum bolo v tomto prípade identické s tým, ktoré sa zistilo pre (+)[2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metylety!)sulfonyl]amín.
Analýza vypočítaná pre C^HvFINCUS:
Teória: C 37,41 H 4,45 N 3,64
Nájdené: C 37,56 H 4,43 N 3,59.
Príklad 2
Príprava [2-fluór-2-(4-fenylfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu
Schéma VI, krok A': Do 10 ml jednohrdlovej banky sa umiestnil (2-fluór2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (113 mg, 0,29 mmol) pripravený v príklade 1, fenylboritá kyselina (54 mg, 0,44 mmol), uhličitan draselný (61 mg, 0,44 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (17 mg, 0,02 mmol) v zmesi dioxán/voda (3:1,7 ml). Zmes sa potom zahrievala pri 100 °C s použitím miešania počas 18 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a naliala do H2O. Zmes sa extrahovala s EtOAc a organická vrstva sa premyla dvakrát vodou, sušila bezvodým Na2SO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. Výsledná polopevná látka sa čistila radiálnou chromatografiou
811/B (Chromatotron, Harrison Research Inc., 840 Moana Court, Palo Alto CA 94306) s použitím 2000 mikrónového rotoru (silikagél) a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/EtOAc 4 : 1, čo poskytlo produkt, uvedený ako titulná zlúčenina (33 mg, 34 %) ako pomaly kryštalizujúci hnedastý olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 335 (M*+1).
Analýza vypočítaná pre Ci8H22NO2S:
Teória: 0 64,45 H 6,61 N 4,18
Nájdené: C 65,50 H 6,46 N 4,05
Príklad 3
Príprava 4-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl}]benzénkarbonitrilu
CH.
'3
O CH.
NC
Príprava 4-kyanobenzénborónovej kyseliny
OH
NC
OH
811/B
Roztok 4-brómbenzonitrilu (91 g, 0,50 mol) v THF (1,1 I) sa sušil pri teplote miestnosti za prítomnosti aktivovaných 3Á molekulárnych sít. Tento roztok sa prefiltroval a ochladil na -100 °C. K tomuto roztoku sa potom pridal chladený 1,6 M roztok n-butyllitia v hexánoch (355 ml, 0,567 mol), pričom doba pridávania bola viac ako 15 minút a v jeho priebehu sa udržiavala teplota zmesi medzi -105 a -93 °C. K výslednej oranžovej reakčnej zmesi sa pridal trimetylboritan (81 g, 0,78 mol), pričom doba pridávania bola viac ako 3 minúty. Pritom došlo ku krátkemu zvýšeniu teploty reakčnej zmesi na -72 °C. Reakčná zmes sa opäť ochladila na -100 °C a nad 5 minút a potom sa nechala pomaly ohriať na teplotu miestnosti počas viac ako 2,3 hodiny. Reakčná zmes sa okyslila pridaním 4N HCI do pH 2,2 a zriedila sa CH2CI2 (200 ml). Vodná vrstva sa oddelila a organická vrstva sa premyla soľankou (2 x 200 ml), sušila bezvodým MgSO4, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získala tmavožltá pevná látka. Táto pevná látka sa ďalej čistila rozpustením v 1N NaOH a extrakciou do zmesi CH2CI2/THF (1 : 1, 2 x 200 ml). Vodná fáza sa okyslila pridaním 4N HCI na pH 2,2 a extrahovala do zmesi CH2CI2/THF (1:1, 500 ml). Spojené organické extrakty sa zahustili na surovú pevnú látku (64,6 g), ktorá sa triturovala dietyléterom (160 ml) a sušila vo vákuu, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (44,0 g, 59,9 %) ako pevný prášok.
1H NMR (d6, acetón, 300 MHz): δ 8,03 (d, 2H, J = 8,1), 7,75 (d, 2H, J = 8,4), 7,54 (s, 2H).
Príprava 4-[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-(((metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]-
811/B
Schéma VI, krok A; Do 50 ml jednohrdlovej banky sa umiestnil 2hydroxy-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (350 mg, 0,90 mmol), medziprodukt pripravený v príklade 1, 4-kyanobenzénborónová kyselina (206 mg, 1,40 mmol), uhličitan draselný (193 mg, 1,40 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (52 mg, 0,045 mmol) v zmesi dioxán/voda (3:1, 25 ml), zmes sa zahrievala na 100 °C s použitím miešania počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a naliala do H2O. Reakčná zmes sa potom extrahovala EtOAc a organická vrstva sa oddelila a premyla dvakrát vodou, sušila bezvodým Na2SO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. Výsledná polopevná látka sa čistila radiálnou chromatografiou (Chromatotron) s použitím 4 000 mikrónového rotoru (silikagél) a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/EtOAc 3 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (265 mg, 82 %), ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostné spektrometria: 357 (M-1).
Analýza vypočítaná pre C19H22N2O3S:
Teória: C 63,66 H 6,18 N 7,81
Nájdené: C 63,26 H 6,49 N 7,67.
811/B
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma VI, krok B; Do 25 ml jednohrdlovej banky sa k roztoku DAST (114 mg, 0,71 mmol) v 2 ml CH2CI2 za sprievodného miešania pri -78 °C pod atmosférou dusíka pridal pomocou injekčnej striekačky pomaly roztok 4-[4-(1hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzénkarbonitrilu (253 mg, 0,70 mmol) v 8 ml CH2CI2. Reakčná zmes sa potom nechala ohriať na teplotu miestnosti a zmes sa zriedila vodou a CH2CI2. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla dvakrát vodou, sušila bezvodým Na2SO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo surovú titulnú zlúčeninu ako pevnú látku. Tento surový produkt sa potom čistil radiálnou chromatografiou s použitím 2000 mikrónového rotoru (silikagél) a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/EtOAc 3 : 1, čo poskytlo produkt, uvedený ako titulná zlúčenina (174 mg, 69 %) ako pevná látka. Teplota topenia 123 - 126 °C. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 359 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre CÍ9H21N2O2SF:
Teória: C 63,31 H 5,87 N 7,77
Nájdené: C 62,72 H 5,76 N 7,72.
Príklad 4
Príprava 4-[4-(1 -fluór-1 -metyl-2-{ [(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl}]benzoovej kyseliny
811/B
Schéma VI, krok A': V 50 ml jednohrdlovej banke sa v zmesi dioxán/voda (30 ml, 3 : 1) zmiešali tieto zložky: [2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyljamín (300 mg, 0,78 mmol), pripravený v príklade 1, 4karboxybenzénborónová kyselina (188 mg, 1,13 mmol), uhličitan draselný (156 mg, 1,13 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (52 mg, 0,05 mmol). Táto zmes sa potom zahrievala na 100 °C s použitím miešania počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a naliala do H2O. Požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom a organická vrstva sa oddelila, premyla dvakrát vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo surový produkt (350 mg) ako hnedastú pevnú látku. Tento surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 4000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použila zmes metylénchlorid/metanol 9 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (91 mg, 31 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 378 (M*-1).
Príklad 4a
Príprava 4-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl}]benzoovej kyseliny (enantiomér 1) (+)-[2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (1,00 g, 2,6 mmol), pripravený v príklade 1a, 4-karboxybenzénborónová kyselina (627 mg, 3,8 mmol), uhličitan draselný (520 mg, 3,8 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (206 mg, 0,2 mmol) a zmes dioxán/voda (112 ml, 3 : 1) sa zmiešali v 250 ml jednohrdlovej banke a vzniknutá zmes sa miešala pri 80 °C počas 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, naliala do 1N HCI a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 1,43 g ako tmavý olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo zmesné rozpúšťadlo so zložením metylénchlorid/metanol 9 : 1, čo
811/B poskytlo titulnú zlúčeninu (355 mg, 36 %) ako hnedastú pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 378,3 (M*-1).
Príklad 4b
Príprava 4-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzoovej kyseliny (enantiomér 2) (-)-[2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (1,00 g, 2,6 mmol), pripravený v príklade 1a, 4-karboxybenzénborónová kyselina (485 mg, 2,9 mmol), Na2CO3/H2O (4,4 ml, prebytok), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (206 mg, 0,2 mmol) a dioxán (20 ml) sa zmiešali v 50 ml jednohrdlovej banke a získaná zmes sa miešala pri 80 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, naliala do 1N HCI a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa sušila MgSO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 871 mg vo forme peny. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením metylénchlorid/metanol 9 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (500 mg, 51 %) ako hnedastú pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 378,1 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre Ci9H22NO4SF * H2O:
Teória: C 57,41 H 6,09 N 3,52
Nájdené: C 57,20 H 5,82 N 3,52.
Príklad 5
Príprava {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2-fluórpropyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu
811/B
O
II
I I II /
N-S—< u \
O CH,
CH, νη2
Schéma VI, krok A': V 50 ml jednohrdlovej banke sa v zmesi dioxán/voda (20 ml, 3 : 1) zmiešali [2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyljamín (200 mg, 0,53 mmol, pripravený v príklade 1), 3aminobenzénborónová kyselina (188 mg, 0,76 mmol), uhličitan draselný (104 mg, 0,76 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín) paládium (41 mg, 0,036 mmol). Zmes sa zahrievala na 100 °C za pokračujúceho miešania počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a naliala do H2O. Požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom a organická vrstva sa oddelila a premyla dvakrát vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo surový produkt (276 mg) ako tmavý olej. Výsledný olej sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 4000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (164 mg, 90 %) ako viskózny olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 351,4 (M*+1).
Analýza vypočítaná pre C18H23N2O2SF:
Teória: C 61,69 H 6,62 N 7,99
Nájdené: C 61,53 H 6,55 N 8,13.
Príklad 6
Príprava 2-fluór-2-(4-{3-[metylsulfonyl]amino}fenyl}fenyI)propyl][(metyletyl)sulfonyljamínu
811/B
H í? PH3 N—S—/ u \
O CH, o=s=o ml banka vybavená miešadlom a teplomerom sa naplnila DBU (67 mg, 1,1 ekvivalentov), {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2-fluórpropyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínom (140 mg, 0,44 mmol, pripraveným v príklade 5) a metylénchloridom (10 ml) pod atmosférou dusíka a ochladila na 0 °C. Do tohto miešaného roztoku sa pridal po kvapkách chlórmetánsulfonylchlorid (69 mg, 1,5 ekvivalentov). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu miestnosti a miešala cez noc pri rovnakej teplote. Ráno sa zmes naliala do H2O a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila bezvodým Na2SO4, prefiltrovaia a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo surový produkt (192 mg) ako žltý olej. Tento surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 4000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použil metylénchlorid/etylacetát 9 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (50 mg, 29 %) ako pevnú penu. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria poskytla hodnotu: 427,1 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C19H25N2O4S2F:
Teória: C 53,25 H 5,88 N 6,54
Nájdené: C 53,56 H 6,11 N 6,29.
Príklad 6a
Príprava [2-fluór-2-(4-{3-[metylsulfonyl]amino}fenyl}fenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyljamínu (enantiomér 1)
811/B (+)-[2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (300 mg, 0,78 mmol, pripravený v príklade 1a), boritan vzorca;
(347 mg, 1,5 ekvivalentov), uhličitan draselný (156 mg, 1,5 ekvivalentov, tetrakis (trifenylfosfín)paládium(O) (75 mg, 0,06 mmol) a dioxán/voda (36 ml, 3 : 1) sa zmiešali v 100 ml jednohrdlovej banke a zmes sa miešala pri 80 °C počas 4 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti, naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 191 mg viskózneho oleja. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (86 mg, 26 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 427,1 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre CigH25N2O4S2F - H2O:
Teória: C 51,08 H 6,09 N 6,27
Nájdené: C 51,29 H 5,63 N 6,29.
811/B
Príklad 6b
Príprava [2-fluór-2-(4-{3-[metylsulfonyl]amino}fenyl]fenyl}propyl][(metyletyl)sulfonyljamínu (enantiomér 2) (-)-[2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (493 mg, 1,28 mmol, pripravený v príklade 1a), boritan vzorca:
(385 mg, 1,30 mmol), 2,0 M Na2CO3/H2O (2,2 ml, prebytok), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (100 mg, 0,09 mmol) a dioxán (15 ml) sa navzájom zmiešali v 50 ml jednohrdlovej banke a zmes sa cez noc miešala pri 80 °C. Ráno sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti, naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 571 mg produktu vo forme peny. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (294 mg, 56 %) ako hnedú pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostné spektrometria: 427,3 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C19H25N2O4S2F - H2O:
Teória: C 51,08 H 6,09 N 6,27
Nájdené: C 51,29 H 5,63 N 6,29.
811/B
Príklad 7
Príprava [2-fluór-2-(4-(3-tienyl)fenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu
Η3θ Ij / H ° CH3 O CH3
Schéma VI, krok A': V 50 ml jednohrdlovej banke sa v zmesi
dioxán/voda (15 ml, 3 : 1) zmiešali [2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)-
sulfonyljamín (150 mg, 0,39 mmol, pripravený v príklade 1), tiofén-3-
benzénborónová kyselina (74 mg, 0,56 mmol), uhličitan draselný (80 mg, 0,56 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (31 mg, 0,027 mmol). Zmes sa zahrievala na 100 °C za pokračujúceho miešania počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a naliala do H2O. Požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom, organická vrstva sa oddelila a premyla dvakrát vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo surový produkt (236 mg) ako tmavý olej. Takto získaný olej sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 4000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/etylacetát 7 : 3, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (107 mg, 81 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 340,0 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre Ci6H20NO2S2F:
Teória: C 56,28 H 5,90 N 4,10
Nájdené: C 56,24 H 5,86 N 3,79.
811/B
Príklad 8
Príprava [2-fluór-2-(4-(3-pyridyl)fenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu
Schéma VI, krok A': [2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (200 mg, 0,52 mmol, pripravený v príklade 1), pyridylborónová kyselina (93 mg, 0,76 mmol), uhličitan draselný (104 mg, 0,76 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (41 mg, 0,036 mmol) a zmes dioxán/voda (20 ml, 3 : 1) sa zmiešali v 100 ml jednohrdlovej banke a získaná zmes sa miešala pri 90 °C cez noc. Ráno sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 235 mg viskózneho oleja. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použilo rozpúšťadlo metylénchlorid/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (126 mg, 72 %) ako polopevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 337,2 (M*+1).
Analýza vypočítaná pre C17H2iN2O2SF:
Teória: C 60,69 H 6,29 N 8,33
Nájdené: C 60,86 H 6,17 N 7,99.
811/B
Príklad 9
Príprava 2-{4-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyljfenyljetánnitrilu
Schéma VI, krok A': [2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (500 mg, 1,3 mmol, pripravený v príklade 1), 4-fenylacetonitrilborónová kyselina (193 mg, 1,4 mmol), uhličitan draselný (193 mg, 1,4 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (75 mg, 0,65 mmol), dioxán/voda (30 ml, 3 : 1) sa spolu zmiešali v 100 ml jednohrdlovej banke a zmes sa miešala pri 90 °C cez noc. Ráno sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo produkt ako viskózny olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 7 : 3, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (143 mg, 30 %) ako žltú pevnú látku. Materiál sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát/hexán 1:1. Teplota topenia bola 155 až 157 °C. Výsledok iónovej rozprašovacej hmotnostnej spektrometrie: 373 (M*-1). Analýza vypočítaná pre C20H23N2O2SF:
Teória: C 64,15 H 6,19 N 7,48
Nájdené: C 63,91 H 5,96 N 7,37.
811/B
Príklad 10
Príprava 4-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzaldehydu
Príprava 4-[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzaldehydu
Schéma VI, krok A: [2-hydroxy-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (1,05 g, 2,7 mmol, medziprodukt pripravený v príklade 1), 4formylfenylborónová kyselina (564 mg, 3,5 mmol), uhličitan draselný (483 mg,
3,5 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (162 mg, 1,4 mmol) a zmes dioxán/voda (60 ml, 3 : 1) sa zmiešali v 250 ml jednohrdlovej banke a zmes sa miešala pri 90 °C cez noc. Ráno sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého
811/B tlaku, čo poskytlo viskózny olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu ako hnedastožltú pevnú látku. Tento materiál sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát/hexán 1 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (519 mg), ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 360 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre CigH23NO4S:
Teória: C 63,13 H 6,41 N 3,87
Nájdené: C 62,94 H 6,29 N 3,82.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma VI, krok B: V 250 ml trojhrdlovej banke vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,19 ml DAST v CH2CI2 (35 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridal po kvapkách 4-[4-(1-hydroxy-1-metyl2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzaldehyd (519 mg) v CH2CI2 (25 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (75 ml). Organická vrstva sa potom premyla vodou, sušila Na2SO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo olej. Dve bodky materiálu sa čistili chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 3 : 1, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (0,337 g, 66 %, bodka pri dne) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 362 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C19H22NO3SF:
Teória: C 62,79 H 6,10 N 3,85
Nájdené: C 65,22 H 6,13 N 3,21.
811/B
Príklad 11
Príprava {4-(4-(1 -fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}-Nmetylkarboxamidu
O
Do 50 ml jednohrdlovej banky sa pomocou injekčnej striekačky za sprievodného miešania pod dusíkom pri teplote miestnosti k 4-(4-( 1-fluór-1metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzoovej kyseliny (150 mg, 0,40 mmol, pripravenej v príklade 4) v CH2CI2 (10 ml), pridal 1 ml chloridu kyseliny šťaveľovej. Hneď potom sa pridala pipetou 1 kvapka DMF, iniciujúca penenie zmesi. Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri rovnakej teplote a potom sa zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo bielu polopevnú látku. Tento materiál sa umiestnil do THF (10 ml) a pridal sa po kvapkách za sprievodného miešania roztok 40 % metylamínu vo vode (5 ml) pri teplote miestnosti a zmes sa miešala cez noc. Ráno sa roztok zahustil za zníženého tlaku a výsledný olej sa extrahoval do CH2CI2 a organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, Čo poskytlo 159 mg ako polopevnú látku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použilo rozpúšťadlo so zložením metylénchlorid/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (51 mg, 32 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostné spektrometria: 393,1 (M*-1).
811/B
Analýza vypočítaná pre C20H25N2O3SF:
Teória: C 61,21
Nájdené: C 59,92
H 6,42 N 7,14
H 5,86 N 6,84.
Príklad 11a
Príprava {4-(4-(1 -fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}-Nmetylkarboxamidu (enantiomér 1)
Do 50 ml jednohrdlovej banky sa k (+)-4-(4-(1-fluór-1-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzoovej kyseline (300 mg, 0,79 mmol, pripravenej v príklade 1a) vCH2CJ2 (20 ml) za sprievodného miešania pod dusíkom pri teplote miestnosti pomocou injekčnej striekačky pridal 1 ml chloridu kyseliny šťaveľovej. Hneď potom sa pridala pipetou 1 kvapka DMF, iniciujúca penenie zmesi. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu pri rovnakej teplote a potom zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo bielu polopevnú látku. Tento materiál sa umiestnil do dioxánu (20 ml) a po kvapkách sa pridal za sprievodného miešania roztok 40 % metylamínu (5 ml) pri teplote miestnosti a zmes sa miešala cez noc. Ráno sa roztok zahustil za zníženého tlaku a výsledný olej sa extrahoval do metylénchloridu a organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 271 mg ako polopevnú látku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použila zmes metylénchlorid/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (100 mg, 32 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 391,2 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C20H25N2O3SF.I/2 H2O:
Teória: C 59,82 H 6,52 N 6,98
Nájdené: C 59,69 H 6,29 N 6,81.
811/B
Príklad 11b
Príprava {4-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}-Nmetylkarboxamidu (enantiomér 2)
Do 50 ml jednohrdlovej banky sa k (-)-4-[4-(1-fluór-1-metyl-2{[(metyletyl)-sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzoovej kyseline (300 mg, 0,79 mmol, pripravenej v príklade 1a) v metylénchloride (15 ml) za sprievodného miešania pod dusíkom pri teplote miestnosti pomocou injekčnej striekačky pridal 1 ml chloridu kyseliny šťaveľovej. Hneď potom sa pridala pipetou 1 kvapka DMF, iniciujúca penenie zmesi. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu pri rovnakej teplote a potom zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo bielu polopevnú látku. Tento materiál sa umiestnil do dioxánu (20 ml), k nemu sa pri teplote miestnosti pridal po kvapkách s použitím miešania 40 % roztok metylamínu (5 ml) a zmes sa miešala cez noc. Ráno sa roztok zahustil za zníženého tlaku, výsledný olej sa extrahoval do metylénchloridu a organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 391 mg ako pevnú látku. Tento materiál sa čistil rekryštalizáciou zo zmesi hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (231 mg, 49 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 391,4 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C20H25N2O3SF.I/2 H2O:
Teória: C 59,82 H 6,52 N 6,98
Nájdené: C 59,78 H 6,53 N 6,89.
Príklad 12
Príprava {4-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}Ν,Ν-dimetylkarboxamidu
811/B
Do 50 ml jednohrdlovej banky sa za sprievodného miešania pod dusíkom pri teplote miestnosti pridal 1 ml chloridu kyseliny štaveľovej pomocou injekčnej striekačky k 4-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyljbenzoovej kyseline (150 mg, 0,40 mmol, pripravenej v príklade 4) vCH2CI2 (10 ml). Hneď sa pridala pipetou 1 kvapka DMF, iniciujúca penenie zmesi. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu pri rovnakej teplote a potom zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo bielu polopevnú látku. Tento materiál sa umiestnil do THF (10 ml) a k nemu sa pridal po kvapkách za miešania roztok 40 % dimetylamínu vo vode (5 ml) pri teplote miestnosti a zmes sa miešala cez noc. Ráno sa roztok zahustil za zníženého tlaku a výsledný olej sa extrahoval do CH2CI2 a organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 167 mg ako olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použilo rozpúšťadlo so zložením metylénchlorid/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (97 mg, 60 %) ako viskózny olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 407,4 (M*+1).
Analýza vypočítaná pre C2iH27N2O3SF:
Teória: C 62,05 H 6,70 N 6,89
Nájdené: C 61,32 H 6,69 N 6,85.
811/B
Príklad 13
Príprava N-etyl-4-{4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]feny!} karboxamidu
Do 50 ml jednohrdlovej banky sa k 4-[4-(1-fluór-1-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzoovej kyseline (140 mg, 0,37 mmol, pripravenej v príklade 4) v CH2CI2 (10 ml) za sprievodného miešania pod dusíkom pri teplote miestnosti pridal pomocou injekčnej striekačky 1 ml chloridu kyseliny šťaveľovej. Hneď sa pridala pipetou 1 kvapka DMF, iniciujúca penenie zmesi. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu pri rovnakej teplote a potom zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo bielu polopevnú látku. Tento materiál sa umiestnil do THF (10 ml) a k nemu sa pridal po kvapkách za sprievodného miešania roztok 2,0 M etylamínu v THF (0,5 ml) pri teplote miestnosti a zmes sa miešala cez noc. Ráno sa roztok zahustil za zníženého tlaku a výsledný olej sa extrahoval do CH2CI2 a organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 151 mg ako olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použilo rozpúšťadlo metylénchlorid/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (127 mg, 85 %) ako viskózny olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 407,4 (M*+1).
811/B
Príklad 14
Príprava 4-(4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenylpyrolidinyl ketónu
Do 50 ml jednohrdlovej banky sa za sprievodného miešania pod dusíkom pri teplote miestnosti k 4-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzoovej kyseline (200 mg, 0,53 mmol, pripravenej v príklade 4) v CH2CI2 (15 ml) pridal injekčnou striekačkou 1 ml chloridu kyseliny štaveľovej. Potom sa hneď pipetou pridala 1 kvapka DMF, iniciujúca penenie zmesi. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu pri rovnakej teplote a potom zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo bielu polopevnú látku. Tento materiál sa umiestnil do THF (10 ml), pri teplote miestnosti sa k nemu pridal po kvapkách za sprievodného miešania roztok 94 mg pyrolínu v THF (10 ml) a zmes sa miešala cez noc. Ráno sa roztok zahustil za zníženého tlaku, výsledný olej sa extrahoval do CH2CI2 a organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 271 mg ako olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 7 : 3, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (141 mg, 62 %) ako viskózny olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 433,3 (M*+1).
811/B
Analýza vypočítaná pre C23H29N2O3SF: Teória: C 63,86 H 6,76
Nájdené: C 62,93 H 6,40
N 6,48
N 5,95.
Príklad 15
Príprava N-{3-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyljacetamidu
Do 100 ml jednohrdlovej banky sa za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti po kvapkách pridalo 49 mg acetylchloridu k 200 mg {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2-fluórpropyl}[(metyletyl)sulfonyljamínu (pripravený v príklade 5) a 63 mg trietylamínu v THF (25 ml). Reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote počas 2 hodín. Zmes sa potom naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 193 mg vo forme peny. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 4000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (121 mg, 54 %) ako pevnú penu. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 391,2 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C20H25N2O3SF:
811/B
Teória: C 61,20 H 6,42 N 7,13
Nájdené: C 60,28 H 6,40 N 6,76.
Príklad 16
Príprava N-{3-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metylety!)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl)propánamidu
Do 100 ml jednohrdlovej banky sa k 200 mg {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2fluórpropyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 5) a 63 mg trietylamínu v THF (25 ml) za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti po kvapkách pridalo 58 mg propinylchloridu. Reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote počas 2 hodín. Zmes sa potom naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 256 mg produktu vo forme peny. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 4000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/etylacetát 1:1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (130 mg, 56 %) ako pevnú penu. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 405,5 (M*-1).
811/B
Analýza vypočítaná pre C21H27N2O3SF.1/2 H2O:
Teória: C 60,69 H 6,79 N 6,74
Nájdené: C 60,95 H 6,49 N 6,77.
Príklad 17
Príprava N-{ 3-[4-(1 -fluór-1 -metyl-2-{ [(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl)butánamidu
O
Do 100 ml jednohrdlovej banky sa k 200 mg {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2fluórpropyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 5) a 63 mg trietylamínu v THF (25 ml) za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti po kvapkách pridalo 71 mg butyrylchloridu. Reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote počas 2 hodín. Zmes sa potom naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 211 mg ako olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 4000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (130 mg, 54 %) ako pevnú penu. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 419,2 (M*-1).
811/B
Analýza vypočítaná pre C22H29N2O3SF:
Teória: C 62,83 H 6,95 N 6,66
Nájdené: C 62,49 H 6,84 N 6,60.
Príklad 18
Príprava amino-N-{3-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}amidu
H.
O
Do 100 ml jednohrdlovej banky sa po kvapkách k 200 mg {2-(4-(3aminofenyl)fenyl]-2-fluórpropyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 5) a 56 mg kyanatanu sodného v toluéne (15 ml) za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri 45 - 50 °C pridalo 0,1 ml TFA v toluéne (5 ml). Reakčná zmes sa potom zahrievala na 80 °C počas 1 hodiny. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a zahustil za zníženého tlaku, čo poskytlo pevnú látku. Z tejto TFA soli sa požadovaná látka uvoľnila 1N NaOH a produkt sa extrahoval do metylénchloridu. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 168 mg vo forme peny. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 4000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/etylacetát 1 : 9, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (77 mg, 34 %) ako žltú penu. Iónová rozprašovacia hmotnostné spektrometria: 392,2 (M*-1).
811/B
Analýza vypočítaná pre C19H24N3O3SF - H2OH2O:
Teória: C 55,45 H 6,37 N 10,21
Nájdené: C 55,82 H 6,02 N 9,91.
Príklad 19
Príprava N-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzamidu
Príprava [2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu
O2N
Do 500 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa po kvapkách k 3,92 g 2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)propylamínu a 3,19 g DBU v CH2CI2 (200 ml) za sprievodného miešania pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo 2,98 g propánsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala cez noc pri rovnakej teplote. Ráno sa reakčná zmes zriedila CH2CI2 (100 ml) a organická vrstva sa dvakrát premyla
811/B vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo viskózny olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli s použitím zariadenia „Water's Prep 2000,, a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (940 mg, 16 %) ako viskózny olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 302,1 (M*-1).
Príprava [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu
900 mg [2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu a 1,2 ekvivalentu 10 % Pd/C vetylacetáte (50 ml) sa za sprievodného trepania pri tlaku 60 psí (0,4 MPa) počas 3 hodín podrobilo pôsobeniu vodíkovej atmosféry. Roztok sa prefiltroval cez vrstvu Celitu® a výsledný filtrát sa zahustil za zníženého tlaku, čo poskytlo 720 mg ako olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (340 mg, 42 %) ako hnedastú pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 271,4 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C12H20N2O3S:
Teória: C 52,92 H 7,40 N 10,29
Nájdené: C 53,26 H 7,40 N 10,11.
811/B
Príprava N-[4-(1 -hydroxy-1 -metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzamidu
Schéma XII, krok A: Do 100 ml jednohrdlovej banky sa k 135 mg [2-(4aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu a 56 mg trietylamínu v THF (20 ml) za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti po kvapkách pridalo 77 mg benzoylchloridu. Reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote počas 2 hodín. Zmes sa potom naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 233 mg ako pevnú látku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 2000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použil etylacetát, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (151 mg, 80 %) ako pevná látka. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria poskytla hodnotu: 375,2 (M*-1).
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma XII, krok B: V 50 ml trojhrdlovej banke vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 62 mg DAST v metylénchloride (5 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 130 mg N[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzamidu v
811/B metylénchloride (5 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila metylénchloridom (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 136 mg ako pevnú penu. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (79 mg, 60 %) ako pevnú látku. Výťažok = 60 %. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 377,4 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre Ci9H23N2O3SF:
Teória: C 60,30 H 6,13 N 7,31
Nájdené: C 60,20 H 6,05 N 7,30.
Príklad 20
Príprava (3-kyanofenyl)-N-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu
CN
Príprava (3-kyanofenyl)-N-[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu
H 3
NÓ CH3
CN
811/B
Schéma XII, krok A: Do 100 ml jednohrdlovej banky sa k 135 mg [2-(4aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 19) a 56 mg trietylamínu v THF (20 ml), za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti prikvapkalo 91 mg 3kyanobenzoylchloridu. Reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote počas 2 hodín. Zmes sa potom naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 254 mg ako pevnú látku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 2000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použil etylacetát, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (131 mg, 66 %) ako olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 400,1 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C20H23N3O4S:
Teória: C 59,83 H 5,77 N 10,47
Nájdené: C 61,33 H 5,64 N 10,19.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma XII, krok B: Do 50 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou k 48 mg DAST v metylénchloride pridalo po kvapkách (5 ml) 110 mg (3kyanofenyl)-N-[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu v metylénchloride (5 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila metylénchloridom (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 110 mg ako hnedastú pevnú látku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (62 mg, 62 %) ako žltú pevnú látku.
811/B
Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 402,2 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C20H22N3O3SF:
Teória: C 59,54 H 5,49 N 10,41
Nájdené: C 58,74 H 5,29 N 10,03.
Príklad 21
Príprava N-4-[-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]-4pyridylkarboxamidu
Príprava N-[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]-4pyridylkarboxamidu
Schéma XII, krok A: [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyljamín (350 mg, 1,3 mmol, pripravený v príklade 19), izonikotínová kyselina (176 mg, 1 mmol), trietylamín (333 mg, 3,3 mmol), 4dimetylaminopyridín (12,2 mg, DMAP) a 1-[3-(dimetylamino)propyl]-331 811/B etylkarbodiimid HCI (298 mg, 1,6 mmol), DCC sa spolu zmiešali s metylénchloridom (15 ml) v 50 ml jednohrdlovej banky a zmes sa ďalej miešala pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti počas 64 hodín. Tento roztok sa potom nalial do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 471 mg produktu ako olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 4000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použila zmes metylénchlorid/metanol 19 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (131 mg, 27 %) ako olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 378,5 (M*+1).
Analýza vypočítaná pre CisH23N3O4S:
Teória: C 57,27 H 6,14 N 11,13
Nájdené: C 57,75 H 5,97 N 11,05.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma XII, krok B: Do 50 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,1 ml DAST v metylénchloride (5 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 80 mg N[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]-4-pyridylkarboxamidu v metylénchloride (5 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila metylénchloridom (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 62,2 mg surového produktu ako žltú pevnú látku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 1000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo etylacetátu, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (32 mg, 40 %) ako hnedastožltú pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 380,4 (M*+1).
811/B
Analýza vypočítaná pre C18H22N3O3SF.I/2 H2O:
Teória: C 55,56 H 5,96 N 10,81
Nájdené: C 55,40 H 5,73 N 10,41.
Príklad 22
Príprava N-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]{4-[2(metoxykarbonylamino)etyl]fenyl}karboxamidu
Príprava N-[2-(4-brómfenyl)etyl]metoxykarboxamidu
H
Do 50 ml jednohrdlovej banky sa po kvapkách k 500 mg 4brómfenyletylamínu a 291 mg Na2CC>3 v acetóne (20 ml) za sprievodného miešania pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou pridalo 260 mg chlórmravčanu metylnatého v acetóne (5 ml). Reakčná zmes sa potom miešala
811/B cez noc pri rovnakej teplote. Ráno sa zmes naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (714 mg), ako pevnú látku. Tento materiál sa previedol do ďalšej reakčnej zmesi bez dalšieho čistenia. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 259,2 (M*+1).
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
V 100 ml jednohrdlovej banke sa počas 10 minút miešalo a odplynilo argónom 285 mg [2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 1), 200 mg 4,4,5,5-tetrametyl-1,2,3-dioxaborolanu (Dibron) a 215 mg octanu draselného v DMF (15 ml). Potom sa k zmesi po častiach pridalo 15 mg PdCI2 (dppf) a reakčná zmes sa miešala pri 80 °C pod dusíkovou atmosférou počas 2 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a naraz sa k nej pridalo 3,40 mg N-[2-(4-brómfenyl)etyl]metoxykarboxamidu, 1,80 ml Na2SO3/H2O a ďalších 15 mg PdCI2 (dppf), zmes sa zahrievala na 80 °C a miešala cez noc. Ráno sa zmes ochladila na teplotu miestnosti, naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 616 mg tmavého oleja. Tento dvojbodkový materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo metylénchlorid/etylacetát 9:1. Pozbieranie zvyšku na dne poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (55 mg, 17 %) ako pomaly kryštalizujúci olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 435,3 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C22H29N2O4SF:
Teória: C 60,53 H 6,70 N 6,42
Nájdené: C 60,52 H 6,77 N 6,06.
811/B
Príklad 23
Príprava (2-{4-[(3,5-difluórfenyl)metoxy]fenyl}-2-fluórpropyl)[(metyletyl)sulfonylamínu
Príprava [2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu
Do 50 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa umiestnil 1,0 g [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (pripravený v príklade 19) a 4,06 g 48 % HBF4 v H2O (20 ml) pri 0 °C. Reakčná zmes sa potom miešala pri tejto teplote počas 30 minút, po častiach sa k nej pridalo 0,26 g dusitanu sodného, pričom sa zmes miešala a uvedená teplota sa udržiavala počas ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa potom pomaly zahrievala na 70 °C a miešala pri tejto teplote počas 3 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a jej pH sa upravilo na 12 pridávaním 1N NaOH, načo sa prefiltrovala. Potom sa pH filtrátu upravilo na 3,0 prídavkom 1N HCI a požadovaný produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 1,20 g tmavého oleja.
811/B
Materiál týchto dvoch bodiek sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením metylénchlorid/etylacetát 9:1. Pozbieranie bodiek na dne poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (200 mg, 20 %) ako pomaly kryštalizujúci olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 272,4 (M*-1).
Príprava (2-{4-[(3,5-difluórfenyl)metoxy]fenyl}-2-hydroxypropyl)[(metyletyl)sulfonyljamínu
F
Schéma XI, krok A: V 100 ml trojhrdlovej banke vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 35 mg NaH v DMF (20 ml) za sprievodného miešania pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 200 mg [2hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu v DMF (5 ml). Po skončení miešania pri rovnakej teplote počas 30 minút sa pridalo po kvapkách 153 mg 3,5-difluórbenzylbromidu v DMF (5 ml) a následne po častiach 92 mg Nal. Reakčná zmes sa potom zahrievala na 100 °C počas 2 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 410 mg hnedého oleja. Materiál z dvoch bodiek sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 1:1. Pozbieranie bodiek na dne
811/B poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (70 mg, 24 %) ako olej. Iónová rozprašovacia hmotnostné spektrometria poskytla hodnotu: 398,1 (M*1).
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma XI, krok B: V 25 ml trojhrdlovej banke vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,1 ml DAST v metylénchloride (5 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou prikvapkalo 70 mg (2-{4-[(3,5difluórfenyl)metoxy]fenyl}-2-hydroxypropyl)[(metyletyl)sulfonyl]amínu v metylénchloride (5 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu miestnosti a zriedila metylénchloridom (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 64 mg oleja. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 1000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (45 mg, 63 %) ako oranžový olej. Iónová rozprašovacia hmotnostné spektrometria: 401,3 (M*).
Príklad 24
Príprava {2-fluór-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl} [(metyletyl)sulfonyl]amínu
II '
O CH3
811/B
Príprava (2-hydroxy-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu
Schéma VI, krok A: [2-hydroxy-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (383 mg, 100 mmol), medziprodukt pripravený v príklade 1), BOC-4(etyl)metylfenylborónová kyselina (688 mg, 200 mmol), uhličitan draselný (276 mg, 200 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (58 mg, 0,05 mmol) a zmes dioxán/voda (60 ml, 3 : 1) sa spolu zmiešali v 250 ml jednohrdlovej banke a zmes sa miešala pri 90 °C cez noc. Ráno sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 3 škvrny bodky materiálu ako viskózny olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 7 : 3, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (383 mg, 72 %, bodka na dne) ako olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria ukázala hodnotu: 453 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C2iH3oN205S2:
Teória: C 55,48 H 6,65 N 6,16
Nájdené: C 55,11 H 6,48 N 6,04.
811/B
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma VI, krok B: Do 50 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,1 ml DAST v metylénchloride (20 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 383 mg {2hydroxy-2-[4-(4-(2-[(metylsulfonyl)amino}etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyljamínu v metylénchloride (5 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu miestnosti a zriedila metylénchloridom (50 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (228 mg, 56 %) ako olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 455 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C21H29N2O4S2F:
Teória: C 55,24 H 6,41 N 6,13
Nájdené: C 55,05 H 6,41 N 6,10.
Príklad 25
Príprava (4-chlórfenyl)-N-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu
811/B
Príprava (4-chlórfenyl)-N-[4-(1 -hydroxy-1 -metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}ety l)feny I} karboxamidu
Schéma XII, krok A: Do 100 ml jednohrdlovej banky sa pridalo 142 mg 4chlórbenzoylchloridu po kvapkách k 200 mg [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl] [(metyletyl)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 19) a 83 mg trietylamínu v THF (25 ml), pričom sa pracovalo za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote počas 2 hodín. Zmes sa potom naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 310 mg ako pevnú látku. Tento materiál sa čistil rekryštalizáciou zo zmesi hexán/etylacetát, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (165 mg, 54 %) ako pevná látka. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 409,2 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre CigH23N2O4SCI:
Teória: C 55,53 H 5,64 N 6,82
Nájdené: C 55,33 H 5,47 N 6,75.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
811/B
100
Schéma XII, krok B: Do 25 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,03 ml DAST v CH2CI2 (5 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 100 mg (4-chlórfenyl)-N(4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu v CH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 108 mg vo forme peny. Tento materiál sa trituroval v hexán/etylacetáte 19:1 počas 1/2 hodiny a potom prefiltroval, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (90 mg, 87 %) ako hnedastú pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 413,1 (M*).
Analýza vypočítaná pre C19H22N2O3SFCI.I/2 H2O:
Teória: C 54,08 H 5,49 N 6,64
Nájdené: C 53,91 H 5,28 N 6,75.
Príklad 26
Príprava (6-chlór-(3-pyridyl))-N-[4-(1 -fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl}karboxamidu
Príprava (6-chlór-(3-pyridyl))-N-[4-(1 -hydroxy-1 -metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]mino}etyl)fenyl]karboxamidu
811/B
101
Schéma XII, krok A: Do 100 ml jednohrdlovej banky sa za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti k 200 mg [2-(4aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 19) a 83 mg trietylamínu v THF (25 ml) po kvapkách pridalo 142 mg 6chlórnikotinoylchloridu. Reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote počas 2 hodín. Zmes sa potom naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 294 mg ako pevnú látku. Tento materiál sa čistil rekryštalizáciou z etylacetátu, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (161 mg, 53 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 412,1 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre CisH22N3O4SCI:
Teória: C 52,49 H 5,38 N 10,20
Nájdené: C 51,94 H 5,20 N 9,87.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma XII, krok B: Do banky 25 ml trojhrdlovej vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,03 ml DAST v CH2CI2 (5 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 100 mg (6-chlór-(3pyridyl))-N-[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyljkarboxamidu v CH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu
811/B
102 miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 118 mg vo forme peny. Tento materiál sa trituroval v zmesi hexán/etylacetát 19:1 počas 1/2 hodiny a potom prefiltroval, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (80 mg, 81 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 414,1 (M*). Analýza vypočítaná pre C18H21N3O3SFCI:
Teória: C 52,23 H 5,11 N 10,15
Nájdené: C 52,49 H 5,26 N 9,75.
Príklad 27
Príprava (4-kyanofenyl)-N-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu
Príprava (4-kyanofenyl)-N-[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl}karboxamidu
811/B
103
Schéma XII, krok A: Do 100 ml jednohrdlovej banky sa k 200 mg [2-(4aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 19) a 83 mg trietylamínu v THF (25 ml) za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti pridalo po kvapkách 135 mg 4kyanobenzoylchloridu. Reakčná zmes sa potom miešala pri rovnakej teplote počas 2 hodín. Zmes sa potom naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 294 mg ako pevnú látku. Tento materiál sa čistil rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán 2 ; 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (131 mg, 55 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 400,2 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C2oH23N304S:
Teória: C 59,83 H 5,77 N 10,46
Nájdené: C 59,00 H 5,53 N 10,27.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma XII, krok B: Do 25 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,03 ml DAST v CH2CI2 (5 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 100 mg (4-kyanofenyl)N-[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu v CH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 107 mg ako žltú pevnú látku. Tento materiál sa trituroval v hexán/etylacetáte 19 : 1 počas 1/2 hodiny a potom prefiltroval, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (65 mg, 65 %) ako hnedastú pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 404,1 (M*+1). Analýza vypočítaná pre C2oH22N303SFI.1/2 H2O:
Teória: C 58,23 H 5,62 N 10,18
811/B
104
Nájdené: C 58,36 H 5,37 N 10,16.
Príklad 28
Príprava etoxy-N-[4-(1-fluór-1-metyl)-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu
Príprava etoxy-N-[4-(1-hydroxy-1-metyl)-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyljkarboxamidu
Schéma XII, krok A: Do 100 ml jednohrdlovej banky sa k 200 mg [2-(4aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 19) a 83 mg trietylamínu v THF (25 ml) za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti pridalo po kvapkách 89 mg etylchlórmravčanu. Reakčná zmes sa potom miešala pri rovnakej teplote počas 2 hodín. Zmes sa potom naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 317 mg ako olej. Tento materiál sa čistil
811/B
105 chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 4000 mikrónového rotoru a elúciou izokratickým rozpúšťadlom so zložením metylénchlorid/etylacetát 7 : 3, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (200 mg, 78 %) ako viskózny olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 343,2 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C15H24N2O5S:
Teória: C 52,30 H 7,02 N 8,13
Nájdené: C 52,01 H 6,98 N 7,95.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma XII, krok B: Do 25 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,04 ml DAST v CH2CI2 (10 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 175 mg etoxy-N-[4-(1hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karboxamidu v CH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 181 mg ako olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 2000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/etylacetát 7 : 3, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (101 mg, 57 %) ako viskózny olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 345,1 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre Ci5H23N2O4SF:
Teória: C 52,01 H 6,69 N 8,09
Nájdené: C 51,82 H 6,64 N 8,22.
Príklad 29
Príprava N-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]-izoxazol5-ylkarboxamidu F
H
N-
811/B
106
Príprava N-[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)-fenyl}izoxazol-5-ylkarboxamidu
Schéma XII, krok A: Do 100 ml jednohrdlovej banky sa k 300 mg [2-(4aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 19) a 122 mg trietylamínu v THF (35 ml) za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti pridalo po kvapkách 159 mg izoxazol-5-karbonylchloridu. Reakčná zmes sa potom miešala pri rovnakej teplote počas 2 hodín. Zmes sa potom naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 416 mg ako pevnú látku. Tento materiál sa čistil rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán 1 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (207 mg, 51 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 366,1 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre Ci6H2iN3O5S:
Teória: C 52,30 H 5,76 N 11,43
Nájdené: C 52,25 H 5,80 N 11,25.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma XII, krok B: Do 25 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,07 ml DAST v CH2CI2 (10 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 200 mg N-[4-(1-hydroxy1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]izoxazol-5-ylkarbox-amidu
811/B
107 v CH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 321 mg oleja. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu, s použitím 2000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/etylacetát 1:1, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (187 mg, 94 %) ako polopevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 368,2 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre Ci6H2oN304SF:
Teória: C 52,02 H 5,46 N 11,37
Nájdené: C 51,70 H 5,59 N 10,88.
Príklad 30
Príprava 4-(dimetylamino)-N-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]butánamidu
H
Príprava 4-(dimetylamino)-N-[4-(1 -hydroxy-1 -metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]butánamidu
H
811/B
108
Do 50 ml jednohrdlovej banky sa k 306 mg hydrochloridu 4(dimetylamino)maslovej kyseliny v CH2CI2 (20 ml) za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti pomocou injekčnej striekačky pridal 1 ml chloridu kyseliny šťaveľovej. Potom sa pri rovnakej teplote pridala 1 kvapka DMF, načo zmes začala peniť. Reakčná zmes sa potom miešala pri rovnakej teplote jednu hodinu a zahustila sa za zníženého tlaku, čo poskytlo ako výťažok žltú pevnú látku. Táto pevná látka sa po častiach za sprievodného miešania previedla do 100 ml jednohrdlovej banky, ktorá obsahovala 460 mg [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 19) a 183 mg trietylamínu v THF (25 ml), pričom sa pracovalo pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou. Po dvoch hodinách pri rovnakej teplote sa zmes zahustila za zníženého tlaku a výsledná pevná látka sa extrahovala do etylacetátu. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 794 mg produktu ako olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 4000 mikrónového rotoru a elúciou izokratickým rozpúšťadlom so zložením metanol/1 % NH4OH, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (350 mg, 51 %) ako viskózny olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 385 (M*).
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: Do 25 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,11 ml DAST v CH2CI2 (10 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 335 mg 4(dimetylamino)-N-[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyljbutánamidu v CH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 160 mg ako olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu, s použitím 2000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použila zmes
811/B
109 metanol/1 % NH4OH, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (100 mg, 30 %) ako polopevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 388,0 (M*+1).
Príklad 31
Príprava N-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]-3tienylkarboxamidu
Príprava N-[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]-3tienylkarboxamidu
Schéma XII, krok A: [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyljamín (300 mg, 1,1 mmol), pripravený v príklade 19, 3-tiofénkarboxylová kyselina (169 mg, 1,2 mmol), trietylamín (333 mg, 3,0 mmol), 4dimetylaminopyridín (15 mg, DMAP), 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3etylkarbodiimid HCI (260 mg, 1,2 mmol) a metylénchlorid (25 ml)) sa spolu zmiešali v 50 ml jednohrdlovej banke a získaná zmes sa miešala pod
811/B
110 dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti počas 64 hodín. Získaný roztok sa potom nalial do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 634 mg ako olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použila zmes hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (151 mg, 36 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 381,1 (M*+1).
Analýza vypočítaná pre Ci7H22N2O4S2:
Teória: C 53,38 H 5,80 N 7,32
Nájdené: C 53,29 H 5,79 N 7,39.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma XII, krok B: V 25 ml trojhrdlovej banke vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,03 ml DAST v CH2CI2 (5 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 100 mg N-[4-(1-hydroxy1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]-3-tienylkarboxamidu v CH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 111 mg vo forme peny. Tento materiál sa trituroval v zmesi hexán/etylacetát 19 : 1 počas 1/2 hodiny a potom prefiltroval, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (80 mg, 70 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 385,1 (M*+1).
Analýza vypočítaná pre Ci7H2iN2O3S2F:
Teória: C 53,11 H 5,51 N 7,29
Nájdené: C 52,93 H 5,44 N 7,15.
811/B
111
Príklad 32
Príprava {2-fluór-2-[4-fenylmetoxy]fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu
H
N
O ch3
Príprava 1 -amino-2-[4-(fenylmetoxy)fenyl]propán-2-olu
Do 100 ml jednohrdlovej banky sa k 26 g 4'-benzyloxacetofenónu a 3,9 g jodidu zinočnatého za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti po kvapkách pridalo 50 ml trimetylsilylkyanidu. Reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote cez noc. Ráno sa zmes zriedila metylénchloridom (100 ml) a organická vrstva sa raz premyla nasýteným roztokom Na2HCO3, sušila MgSCU a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo
23,25 g ako oranžový olej. Vzhľadom k možným problémom so stabilitou zlúčeniny sa tento materiál používal hneď a umiestnil do 300 ml THF v 1000 ml jednohrdlovej banky. Za sprievodného miešania pri teplote miestnosti pod
811/B
112 dusíkovou atmosférou sa potom pomocou injekčnej striekačky pridalo 100 ml komplexu BH3-THF a reakčná zmes sa miešala cez noc. Ráno sa pridalo po kvapkách pri teplote miestnosti 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pričom došlo k určitému peneniu. Zmes sa potom zahustila za zníženého tlaku. Výsledná HCI soľ sa za sprievodného miešania podrobila pôsobeniu 1N NaOH a voľný amín sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa premyla H2O, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 24,31 g produktu ako polopevnú látku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli s použitím zariadenia Water's prep. 2000 a eluoval s použitím gradientu rozpúšťadla od zloženia metylénchlorid/metanol 9 : 1 do zloženia metanol/1 % NH4OH, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (8,61 g, 27 %) ako pevnú látku. (FD) M.S. 256,9 (M*).
Analýza vypočítaná pre C16H19NO2:
Teória: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Nájdené: C 74,20 H 7,29 N 5,44.
Príprava {2-hydroxy-2-[4-(fenylmetoxy)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu
Schéma I, krok A: Do jednolitrovej trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 8,60 g 1-amino-2-[4-(fenylmetoxy)fenyl]propán2-olu a 6,21 g DBU v THF (300 ml) za sprievodného miešania pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 5,69 g propánsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala pri rovnakej
811/B
113 teplote. Ráno sa reakčná zmes zahustila za zníženého tlaku. Výsledný olej sa extrahoval do etylacetátu a organická vrstva sa dvakrát premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 10,2 g produktu ako pevnú látku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli s použitím zariadenia Water's prep. 2000 a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/etylacetát 9:1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (6,14 g, 50 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 362,2 (M*-1). Analýza vypočítaná pre C1gH25NO4S:
Teória: C 62,79 H 6,93 N 3,85
Nájdené: C 62,85 H 6,89 N 3,88.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: Do 25 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 400 mg {2-hydroxy-2-[4-(fenylmetoxy)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu v CH2CI2 (5 ml) pridal po kvapkách 0,1 ml DAST v CH2CI2 (5 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 340 mg ako žltý olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 7 : 3, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (271 mg, 68 %) ako polopevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 364,2 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C19H24NO3SF:
Teória: C 62,44 H 6,62 N 3,83
Nájdené: C 62,39 H 6,58 N 3,92.
811/B
114
Príklad 33
Príprava 2-{[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenoxy]metyl}benzénkarbonitrilu
Príprava [2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu
3,00 g {2-hydroxy-2-[4-(fenylmetoxy)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 32) a 3,10 g 10 % Pd/C v etylacetáte (300 ml) sa za súčasného trepania podrobilo pôsobeniu vodíkovej atmosféry pri tlaku 60 psi (0,4 MPa) počas 4 hodín. Roztok sa prefiltroval cez celitové lôžko a výsledný filtrát sa zahustil za zníženého tlaku, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (2,48 g, 100 %) vo forme peny. Tento materiál pomaly kryštalizoval a používal sa bez ďalšieho čistenia. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 272,1 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C12H19NO4S.I/2 H2O:
811/B
115
Teória: C 51,03 H 7,14
Nájdené: C 51,20 H 7,21
N 4,96
N 4,71.
Príprava 2-{[4-(1 -hydroxy-1 -metyl-2-{ [(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenoxy]metyljbenzénkarbonitrilu
Schéma XI, krok A: Do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 40 mg NaH v DMF (30 ml) za sprievodného miešania pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 400 mg [2hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]aminu v DMF (10 ml). Po miešaní pri rovnakej teplote počas 30 minút sa prikvapkalo 290 mg ct-bróm-2kyanotoluénu v DMF (10 ml) a následne po častiach 184 mg Nal. Reakčná zmes sa potom zahrievala na 100 °C počas 2 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 612 mg ako hnedý olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použila zmes hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (161 mg, 28 %) ako viskózny olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 387,9 (M*-1).
811/B
116
Analýza vypočítaná pre C20H24N2O4S:
Teória: C 61,84 H 6,23 N 7,21
Nájdené: C 59,83 H 5,65 N 7,36.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma XI, krok B: Do 25 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,06 ml DAST v CH2CI2 (5 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou prikvapkalo 150 mg 2-{(4-(1-hydroxy-1metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenoxy]benzénkarbonitrilu v CH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 157 mg ako žltý olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 9 : 1, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (91 mg, 60 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 389,2 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C20H23N2O3SF:
Teória: C 61,52 H 5,94 N 7,17
Nájdené: C 61,16 H 5,93 N 7,14.
Príklad 34
Príprava [2-fluór-2-(4-metoxyfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu
811/B
117
Príprava 1 -amino-2-(4-metoxyfenyl)propán-2-olu
H3c OH
NH.
Do 100 ml jednohrdlovej banky sa k 10 g 4'-metoxyacetofenónu a 2,28 g jodidu zinočnatého za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti prikvapkalo 28,5 ml trimetylsilylkyanidu. Reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote cez noc. Ráno sa zmes zriedila metylénchloridom (100 ml) a organická vrstva sa raz premyla nasýteným roztokom Na2HCO3i sušila MgSO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 13 g produktu ako hnedastý olej. Vzhľadom na možnosť problémov so stabilitou sa tento materiál použil hneď na ďalšiu syntézu a umiestnil do 200 ml THF v 500 ml jednohrdlovej banke. Za sprievodného miešania pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou sa potom pomocou injekčnej striekačky pridalo 70 ml BH3-THF komplexu a reakčná zmes sa miešala cez noc. Ráno sa pri teplote miestnosti prikvapkalo 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a pri tom došlo k určitému peneniu. Zmes sa potom zahustila za zníženého tlaku. Výsledná HCI soľ sa podrobila pôsobeniu 1N NaOH a voľný amín sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 7,31 g materiálu ako 2 bodky. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli s použitím zariadenia Water's prep. 2000 a ako elučné činidlo sa použila zmes metylénchlorid/metanol 9 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (3,01 g, 24 %) ako olej ako horná škvrna. (FD) M.S. 180,3 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre CioH15N02:
811/B
118
Teória: C 66,27 H 8,34 N 7,73
Nájdené: C 64,46 H 7,94 N 7,50.
Príprava [2-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu
Schéma I, krok A: Do 500 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa pridalo 2,53 g propánsulfonylchloridu po kvapkách k 3,00 g 1amino-2-(4-metoxyfenyl)propán-2-olu a 2,70 g DBU v THF (200 ml), pričom sa pracovalo za sprievodného miešania pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala cez noc pri rovnakej teplote. Ráno sa reakčná zmes zahustila za zníženého tlaku. Výsledný olej sa extrahoval do etylacetátu a organická vrstva sa dvakrát premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 3,61 g produktu ako pevnú látku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli s použitím zariadenia Water's prep. 2000 a ako elučné činidlo sa použila zmes hexán/etylacetát 9 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (2,71 g, 57 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 286,2 (M*-1).
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: Do 50 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridal po kvapkách k 0,41 ml DAST v CH2CI2 (10 ml) 1,00 g [2-hydroxy-2-(431 811/B
119 metoxyfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu vCH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 1,07 g ako žltý olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 7 : 3, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (851 mg, 85 %) ako viskózny olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 288,1 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C13H20NO3SF:
Teória: C 53,96 H 6,97 N 4,84
Nájdené: C 53,16 H 6,76 N 4,81.
Príklad 35
Príprava {2-[4-(3,5-difluórfenyl)fenyl]fluórpropyl][(metyletyl)sulfonylamínu
Príprava
O
811/B
120
Do 500 ml jednohrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa umiestnilo v dioxáne (160 ml) 10,0 g 4'-jódacetofenónu, 1,0 g PdCI2 (dppf) a 17 ml trietylamínu a táto zmes sa miešala pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou. Získaný roztok sa zbavil plynov vyfúkaním dusíkom počas 15 minút a potom nasledovalo pridanie 8,8 ml pinakolbóranu pomocou injekčnej striekačky. Reakcia po pridaní bola exotermická a vzhľad roztoku sa hneď zmenil na tmavý. Potom sa reakčná zmes zahrievala na 85 °C počas 6 hodín, potom ochladila na teplotu miestnosti, naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval éterom. Organická vrstva sa premyla vodou, sušila MgSO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo bielu pevnú látku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli s použitím zariadenia Water's prep. 2000 a elúciou zmesou hexán/etylacetát 19 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina, tzv. „acetofenónový derivát,, (6,4 g, 64 %) ako prášok.
Príprava
HCl
Do 25 ml jednohrdlovej banky sa k 1,0 g acetofenónového derivátu, ktorý bol pripravený podľa hore opísaného návodu a 131 mg jodidu zinočnatého za sprievodného miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti prikvapkalo 1,6 ml trimetylsilylkyanidu. Reakčná zmes sa potom miešala cez noc pri rovnakej teplote. Ráno sa zmes zriedila metylénchloridom (25 ml) a organická vrstva sa raz premyla nasýteným Na2HCO3, sušila MgSO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 910 mg ako polopevnú látku. Vzhľadom k možným problémom so stabilitou sa tento surový materiál použil hneď na ďalšiu reakciu a umiestnil do 20 ml THF v 100 ml jednohrdlovej banke. Za sprievodného miešania pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou sa
811/B
121 k nemu pridali pomocou injekčnej striekačky 4 ml BH3-DMS komplexu a potom sa reakčná zmes refluxovala počas 4 hodín. Potom sa ochladila na teplotu miestnosti a prikvapkali sa 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti, pričom došlo k určitému peneniu. Zmes sa zriedila éterom (50 ml) a reakčná zmes sa miešala počas ďalšej hodiny. Zrazenina, ktorá sa vytvorila, sa oddelila filtráciou, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina, amínový derivát (910 mg, 72 %) ako prášok, vo forme HCI soli.
Príprava
Do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 2,10 g amínového derivátu, pripraveného v predchádzajúcej syntéze a 2,14 g DBU v THF (60 ml) za sprievodného miešania pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou prikvapkalo 1,05 g propánsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala cez noc pri rovnakej teplote. Ráno sa reakčná zmes zahustila za zníženého tlaku. Výsledný olej sa extrahoval do etylacetátu a organická vrstva sa premyla dvakrát vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 600 mg ako olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 3 : 2, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina, sulfonylderivát (250 mg, 10 %) ako olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 382,2 (M*-1).
811/B
122
Príprava {2-[4-(3,5-difluórfenyl)fenyl]-2-hydroxypropyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu
Sulfonylderivát, pripravený posledným hore opísaným spôsobom (250 mg, 0,65 mmol), 1-bróm-3,5-difluórbenzén (138 mg, 0,71 mmol), uhličitan sodný (1,1 ml 2,0 M roztoku, 1,4 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (50 mg, 0,65 mmol) a dioxán (10 ml) sa spolu zmiešali v 50 ml jednohrdlovej banke a zmes sa cez noc miešala pri 70 °C. Ráno sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti, naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 286 mg viskózneho oleja. Materiál získaných dvoch bodiek sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 1 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (73 mg, 31 %, horná bodka) ako číry olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 368,2 (M*-1).
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: Do 25 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,01 ml DAST v CH2CI2 (3 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou prikvapkalo 22 mg {2-[4-(3,531 811/B
123 difluórfenyl)fenyl}-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu v CH2CI2 (2 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 18,4 mg ako žltý olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 1000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 7 : 3, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (12 mg, 52 %) ako viskózny olej. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 370,2 (M*-1).
Príklad 36
Príprava [(dimetylamino)sulfonyl][2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl]amínu
Príprava [(dimetylamino)sulfonyl][2-hydroxy-2-(4-jódfenyl)propyl]amínu
Schéma X, krok A: Do 500 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa za sprievodného miešania pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 358 mg dimetylsulfamoylchloridu k 554 mg 1-amino-2-(4jódfenyl)propán-2-olu (medziprodukt pripravený v príklade 1) a 380 mg DBU v
811/B
124
THF (125 ml). Reakčná zmes sa zohriala na teplotu miestnosti a miešala cez noc pri rovnakej teplote. Ráno sa reakčná zmes zahustila za zníženého tlaku. Výsledný olej sa extrahoval do etylacetátu a organická vrstva sa premyla dvakrát vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 3 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (257 mg, 33 %) ako pevnú látku. (FD) M.S. 384 (M*).
Analýza vypočítaná pre CnHi7N2O3SI:
Teória: C 34,39 H 4,46 N 7,29
Nájdené: C 33,25 H 4,24 N 6,80.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma X, krok B: Do 50 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,08 ml DAST v CH2CI2 (10 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou prikvapkalo 257 mg [(dimetylamino)sulfonylj[2-hydroxy-2-(4-jódfenyl)propyl]amínu v CH2CI2 (10 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo žltý olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom sa ako elučné činidlo použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 3 : 1, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (147 mg, 57 %) ako pevnú látku. Teplota topenia: 115 117 °C. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 385 (M*+1).
Analýza vypočítaná pre CnHi6N2O2SI:
Teória: C 34,21 H 4,18 N 7,25
Nájdené: C 34,04 H 4,41 N 7,59.
811/B
125
Príklad 37
Príprava 4-[4-(2-{[(dimetylamino)sulfonyl]amino}-1-fluórizopropyl)fenyl]benzénkarbonitrilu
Príprava 4-[4-(2-{[(dimetylamino)sulfonyl]amino}-1 -hydroxyizopropyl)fenyl]benzénkarbonitrilu
Schéma VI, krok A: [(dimetylamino)sulfonyl][2-hydroxy-2-(4-jódfenyl)propyljamín (384 mg, 1,0 mmol), pripravený v príklade 36, 4kyanobenzénborónová kyselina (191 mg, 1,3 mmol), uhličitan draselný (179 mg, 1,3 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (58 mg, 0,05 mmol) a zmes dioxán/voda (60 ml, 3 : 1) sa zmiešali v 100 ml jednohrdlovej banke a zmes sa ďalej miešala pri 70 °C cez noc. Ráno sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti, naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo viskózny olej. Materiál dvoch bodiek sa čistil chromatografiou
811/B
126 na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 2000 mikrónového rotoru a ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo metylénchlorid/etylacetát 9 : 1, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (255 mg, 71 %, bodka na dne) ako pevnú látku. (FD) M.S. 359 (M*).
Analýza vypočítaná pre C18H21 N3O3S.I/4 H2O:
Teória: C 59,34 H 5,77 N 11,54
Nájdené: C 58,89 H 5,63 N 11,26.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma VI, krok B: Do 25 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,07 ml DAST v CH2CI2 (3 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou prikvapkalo 209 mg 4-[4-(2-{[(dimetylamino)sulfonyl]amino}-1-hydroxyizopropyl)fenyl]benzénkarbonitrilu v CH2CI2 (2 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo pevnú látku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 2000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo so zložením hexán/etylacetát 3 : 1, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu (132 mg, 63 %) ako pevnú látku. (FD)
M.S. 361 (M*).
Príklad 38
Príprava {2-[4-(3-aminofenyl)fenyl]-2-fluórpropyl}[(dimetylamino)sulfonyl]amínu
811/B
127 [(Dimetylamino)sulfonyl][2-fluór-2-(4-jódfenyl)propyl]amín (386 mg, 1,0 mmol), pripravený v príklade 36, 3-aminobenzénborónová kyselina (201 mg, 1,3 mmol), uhličitan draselný (179 mg, 1,3 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (58 mg, 0,05 mmol) a zmes dioxán/voda (60 ml, 3 : 1) sa spolu zmiešali v 100 ml jednohrdlovej banke a zmes sa cez noc miešala pri 70 °C. Ráno sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti, naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 2000 mikrónového rotoru a hexán/etylacetátového eluátu, čo poskytlo produkt, uvedený ako titulná zlúčenina.
Príklad 39
Príprava [(dimetylamino)sulfonyl][2-fluór-2-(4-{3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}fenyl)propyl]amínu
NH
O=S=O
Do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa pridalo 285 mg metánsulfonylchloridu po kvapkách k 350 mg {2-[4-(3aminofenyl)fenyl]-2-fluórpropyl}[(dimetylamino)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 38) a 380 mg DBU v THF (125 ml), pričom sa pracovalo za sprievodného miešania pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Potom sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc pri rovnakej
811/B
128 teplote. Ráno sa reakčná zmes zahustila za zníženého tlaku. Výsledný materiál sa extrahoval do etylacetátu a organická vrstva sa dvakrát premyla vodou, sušila Na2SO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. Tento surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru hexán/etylacetátovým eluentom, čo poskytlo produkt, uvedený ako titulná zlúčenina.
Príklad 40
Príprava [(dimetylamino)sulfonyl](2-fluór-2-[4-(3-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}fenyl)fenyl]propyl]amínu
NH
O=s=O
Do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa pridalo 356 mg 2-propánsulfonylchloridu po kvapkách k 350 mg {2-[4-(3aminofenyl)fenyl]-2-fluórpropyl}[(dimetylamino)sulfonyl]amínu (pripravený v príklade 38) a 380 mg DBU v THF (125 ml), pričom sa pracovalo za sprievodného miešania pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Získaná reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc pri rovnakej teplote. Ráno sa reakčná zmes zahustila za zníženého tlaku. Výsledný materiál sa extrahoval do etylacetátu a organická vrstva sa dvakrát premyla vodou, sušila Na2SO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. Tento surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu s použitím 4000 mikrónového rotoru a eluentu so zložením hexán/etylacetát, čo poskytlo produkt, uvedený ako titulná zlúčenina.
811/B
129
Príklad 41
Príprava 4-(4-(1 -fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzénsulfónamidu
Príprava 4-brómbenzénsulfónamidu
4-brómbenzénsulfonylchlorid (1,0 g, 3,9 mmol), roztok metanol/amoniak (5 ml, prebytok) a metanol (5 ml) sa zmiešali v 25 ml jednohrdlovej banke a vzniknutá zmes sa miešala cez noc pod dusíkovou atmosférou. Ráno sa reakčná zmes zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (1,13 g, 100 %) ako pevnú látku. Tento materiál sa používal bez ďalšieho čistenia. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 235,9 (M*).
Príprava 4-(4-(1 -hydroxy-1 -metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzénsulfónamídu
811/B
130
4-brómbenzénsulfónamid (236 mg, 1,0 (sulfonylderivát) pripravený v príklade 35, štruktúra:
mmol), medziprodukt
(575 mg, 1,5 mmol), uhličitan sodný (1,2 ml, 2,0 M roztoku, 1,5 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (50 mg, 0,65 mmol) a dioxán (20 ml) sa spolu zmiešali v 50 ml jednohrdlovej banke a zmes sa miešala pri 70 °C cez noc. Ráno sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti, naliala do H2O a požadovaný produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. Tento surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru s použitím eluentu hexán/etylacetát, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: Do 50 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa pridal k 0,14 ml DAST v CH2CI2 (10 ml) za sprievodného
811/B
131 miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou po kvapkách 412 mg 4-[4-(1hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]benzénsulfónamidu vCH2CI2 (10 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4 a zahustila za zníženého tlaku. Tento surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru s použitím eluentu hexán/etylacetát, čo poskytlo produkt, uvedený ako titulná zlúčenina
Príklad 42
Príprava N-(2-{3-fluór-4-[1-fluór-1-metyl-2-(propán-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl} -etyl)izobutyramidu
Príprava (4-bróm-2-fluórfenyl)acetonitrilu
F
Kyanid sodný (1,37 g, 28,00 mmol) sa pridal k miešanému roztoku 2fluór-4-brómbenzylbromidu (5,0 g, 18,66 mmol) v suchom DMSO (60 ml) pri teplote okolia pod dusíkom. Reakčná zmes sa miešala počas 4 hodín pri
811/B
132 teplote okolia, potom naliala do H2O (150 ml) a extrahovala EtOAc. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila (MgSO4), prefiltrovala a zahustila vo vákuu, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina ako hnedý olej (3,85 g, 96 %). Elektrická rozprašovacia hmotnostná spektrometria poskytla hodnoty: M = 213, M+2 = 215.
Príprava 1-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)fenyletanónu
4-jódacetofenón (10,00 g, 40,64 mmol), PdCI2 (dppf) v CH2CI2 (1,00 g, 1,22 mmol), suchý dioxán (160 ml) a Et3N (17,0 ml, 121,96 mmol) sa zmiešali v suchej banke, ktorá sa niekoľkokrát vyfúkala N2. Potom sa pridal pinakolbóran (8,80 ml, 60,96 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu refluxu počas 4 hodín, potom ochladila na teplotu okolia, naliala do dietyléteru (250 ml), extrahovala vodou a premyla soľankou. Dietyléterový extrakt sa sušil (MgSO4), prefiltroval a filtrát sa zahustil vo vákuu. Čistenie gradientovou chromatografiou na silikagéli (hexán, 5 % EtOAc/hexán) nasledované rekryštalizáciou (hexán) poskytlo 6,4 g (64 %) medziproduktu, uvedeného ako titulná zlúčenina, ako pevný prášok.
Príprava 2-(4-(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]-2-trimetylsilanyloxypropionitrilu
CN
811/B
133
Schéma Va, krok A: 1-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)fenyletanón (1,0 g, 4,06 mmol) rozpustený v THF (1,0 ml) sa pridal kZnl2 (0,131 g, 0,41 mmol). K tejto miešanej zmesi sa pod N2 pridal po kvapkách TMSCN (1,6 ml, 12,18 mmol) a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote okolia. Výsledná zmes sa extrahovala NaHCO3, H2O, premyla soľankou, sušila (MgSO4), prefiltrovala a zahustila vo vákuu, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina, ako žltý olej (0,91 g, 65 %).
Príprava hydrochloridu 1-amino-2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2yl)fenylpropán-2-olu
O
OH \
NH2
HCI
Schéma Va, krok B: Bórandimetylsulfid 2,0 M (4,0 ml, 8,0 mmol) sa pridal po kvapkách k 2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)fenyl]-2trimetylsilanyloxypropionitrilu (0,910 g, 2,64 mmol) v suchom THF (20,0 ml) pri teplote okolia. Po počiatočnom vývoji tepla sa reakčná zmes zahrievala a miešala pod refluxom počas 4 hodín, ochladila na teplotu miestnosti pridaním koncentrovanej HCI. Potom sa reakčná zmes zriedila dietyléterom a miešala približne 1 hodinu. Vytvorená zrazenina sa oddelila filtráciou a priamo použila v ďalšom reakčnom kroku do reakčnej zmesi.
Príprava N-{2-hydroxy-2-[4-(4,4l5,5-tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]propyl}-2-propánsulfónamidu
811/B
134
Izopropylsulfónamíd (0,313 g, 2,2 mmol) sa pridal k hydrochloridu 1amino-2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]propán-2-olu (0,627 g, 2,0 mmol) v CH2CI2 (20 ml) pri 0 °C. Potom sa pridal trietylamín (0,505 g, 5,0 mmol) a výsledná zmes sa miešala počas 4 hodín pri 0 °C. Reakčná zmes sa extrahovala vodou, premyla soľankou, sušila síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli s použitím eluentu so zložením EtOAc/hexán, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina.
Príprava N-[2-(4'-kyanometyl-3'-fluór-bifenyl-4-yl)-2-hydroxypropyl]-2propánsulfónamidu
(4-bróm-2-fluórfenyl)acetonitril (0,255 g, 1,19 mmol), PdCI2 (dppf), CH2CI2 (0,039 g, 0,048 mmol) a N-{2-hydroxy-2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]propyl}-2-propánsulfónamid (0,383 g, 1,0 mmol) sa spolu zmiešali v suchom DMF (30 ml) pod N2 pri teplote okolia. K tejto miešanej zmesi sa pridal 2M Na2CO3 (1,25 ml, 2,5 mmol) a výsledná zmes sa zahrievala a miešala pri 80 °C počas 6 hodín. Potom sa zmes ochladila a
811/B
135 naliala do EtOAc, Tento EtOAc sa niekoľkokrát extrahoval vodou, premyl soľankou, sušil (MgSO4), prefiltroval a filtrát sa odparil vo vákuu. Chromatografiou na silikagéli s použitím elúcie zmesou EtOAc/ hexán sa získal medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina.
Príprava N-2-[4-(4'-aminoetyl-3'-fluórfenyl)fenyl]-2-hydroxypropyl-2-propánsulfónamidu
Bórandimetylsulfid (3,0 ml, 6,0 mmol) sa pridal k N-[2-(4'-kyanometyl-3'fluór-bifenyl-4-yl)-2-hydroxypropyl]-2-propánsulfónamidu (0,78 g, 2,0 mmol) v THF (20 ml), výsledný roztok sa zahrieval a zmes sa miešala pod refluxom počas 4 hodín. Výsledná zmes sa ochladila a priebežne okysľovala koncentrovanou HCI. Oddelenie vyzrážanej pevnej látky filtráciou poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina.
Príprava N-(2-{3-fluór-4'-[1-hydroxy-1-metyl-2-(propán-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl}etyl]izobutyramidu
811/B
136
K N-2-[4-(4'-aminoetyl-3'-fluórfenyl)fenyl]-2-hydroxypropyl-2-propánsulfónamidu (0,104 g, 0,26 mmol) v suchom CH2CI2 v 12 ml nádobke sa pridal Et3N (81 μΙ, 0,50 mmol) a izobutyrylchlorid (34 μΙ, 0,32 mmol). Obsah reakčnej nádobky sa miešal cez noc pri teplote okolia. Výsledná zmes sa zriedila CH2CI2, premyla postupne v uvedenom poradí 1M HCI, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou a potom sa sušila (MgSO4), prefiltrovala a zahustila, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: K DAST (26 μΙ, 0,20 mmol) v CH2CI2 (0,3 ml) pod N2 sa pri -78 °C pridalo po kvapkách N-(2-{3-fluór-4'-[1-hydroxy-1-metyl-2(propán-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl}etyl)izobutyramid (0,0928 g, 0,20 mmol) vCH2CI2 (1,0 ml). Po pridaní sa acetónový kúpeľ, chladený suchým ľadom, nahradil ľadovým vodným kúpeľom a reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia. Reakčná zmes sa zriedila CH2CI2, extrahovala vodou, sušila (Na2SO4), prefiltrovala a filtrát sa odparil do sucha, čo poskytlo produkt, uvedený ako titulná zlúčenina.
Príklad 43
Príprava N-(2-{3-fluór-4'-[1-fluór-1-metyl-2-(propán-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl}etyl]acetamidu
811/B
137
Príprava N-(2-{3-fluór-4'-[1-hydroxy-1-metyl-2-(propán-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl}etyl]acetamidu
F
K N-2-[4-(4'-aminoetyl-3'-fluórfenyl)fenyl]-2-hydroxypropyl-2-propánsulfónamidu (0,104 g, 0,26 mmol), medziprodukt pripravený v príklade 42, v suchom CH2CI2 v 12 ml nádobke sa pridal EtsN (81 μΙ, 0,50 mmol) a acetylchlorid (23 μΙ, 0,32 mmol). Obsah reakčnej nádobky sa miešal pri teplote okolia cez noc. Výsledná zmes sa zriedila CH2CI2, premyla postupne v uvedenom poradí 1M HCl, nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, sušila (MgSO4), prefiltrovala a zahustila, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: K DAST (26 μΙ, 0,20 mmol) v CH2CI2 (0,3 ml) pod N2 sa pri -78 °C pridalo po kvapkách N-(2-{3-fluór-4'-[1-hydroxy-1-metyl-2(propán-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl}etyl)acetamid (0,087 g, 0,20 mmol) v CH2CI2 (1,0 ml). Po pridaní sa acetónový kúpeľ, chladený suchým ľadom, nahradil ľadovým vodným kúpeľom a reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia. Reakčná zmes sa zriedila CH2CI2, extrahovala vodou, sušila (Na2SO4), prefiltrovala a filtrát sa odparil do sucha, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu.
811/B
138
Príklad 44
Príprava N-{2-(2-fluór-2-[3 '-fluór-4 '-(2-metánsulfonylamino)etyl]bifenyl-4yl}propyl]-2-propánsulfónamidu
Príprava N-(2-{3'-fluór-4'-[2-metánsulfonylamino)etyl]bifenyl}-2-hydroxypropyl)-2-propánsulfónamidu
N-2-[4-(4'-aminoetyl-3'-fluórfenyl)fenyl]-2-hydroxypropyl-2-propánsulfónamid (0,104 g, 0,26 mmol), pripravený v príklade 42, Et3N (81 μΙ, 0,50 mmol) a metánsulfonylchlorid (23 μΙ, 0,30 mmol) sa zmiešali s metylénchloridom v 12 ml nádobke. Nádobka s reakčnou zmesou sa miešala cez noc pri teplote okolia. Výsledná zmes sa zriedila CH2CI2, premyla postupne 1M HCI, nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, sušila (MgSO4), prefiltrovala a zahustila, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina.
811/B
139
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: K roztoku DAST (26 μΙ, 0,20 mmol) v CH2CI2 (0,3 ml) pod N2 sa pridalo po kvapkách N-(2-{3'-fluór-4'-[2-metánsulfonylamino)etyl]bifenyl-2-hydroxypropyl)-2-propánsulfónamid (0,0948 g, 0,20 mmol) v CH2CI2 (1,0 ml), čo sa vykonáva pri teplote -78 °C. Po pridaní sa acetónový kúpeľ, chladený suchým ľadom, nahradil ľadovým vodným kúpeľom a reakčná zmes sa nechala ohriať ria teplotu okolia. Reakčná zmes sa potom zriedila CH2CI2, extrahovala vodou, sušila (Na2SO4), prefiltrovala a filtrát sa odparil do sucha, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu.
Príklad 45
Príprava N-{2-(2-fluór-2-[3'-fluór-4'-(2-(propán-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4yl]propyl}-2-propánsulfónamidu
Príprava N-(2-{3'-fluór-4'-[2-(propán-2-sulfonylamino)etyl]bifenyl-4-yl}-2hydroxypropyl)-2-propánsulfónamidu
811/B
140
N-2-[4-(4'-aminoetyl-3'-fluórfenyl)fenyl]-2-hydroxypropyl-2-propánsulfónamid (0,104 g, 0,26 mmol), pripravený v príklade 42, Et3N (81 μΙ, 0,50 mmol) a izopropylsulfonylchlorid (34 μΙ, 0,30 mmol) sa zmiešali s metylénchloridom v 12 ml nádobke. Táto reakčná zmes sa miešala v nádobke cez noc pri teplote okolia. Výsledná zmes sa zriedila CH2CI2, premyla postupne 1M HCI, nasýteným NaHCO3, soľankou, sušila (MgSO4), prefiltrovala a zahustila, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: K roztoku DAST (26 μΙ, 0,20 mmol) v CH2CI2 (0,3 ml) pod N2 sa pridal po kvapkách N-(2-{3'-fluór-4'-[2-(propán-2sulfonylamino)etyl]bifenyl-2-hydroxypropyl)-2-propánsulfónamid (0,100 g, 0,20 mmol) VCH2CI2 (1,0 ml) pri teplote -78 °C. Po pridaní sa acetónový kúpeľ, chladený suchým ľadom, nahradil ľadovým vodným kúpeľom a reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia. Reakčná zmes sa potom zriedila CH2CI2, extrahovala vodou, sušila (Na2SO4), prefiltrovala a filtrát sa odparil do sucha, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu.
Príklad 46
Príprava N-{2-fluór-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indolo-5-yl)fenyl]propyl}-2propánsulfónamidu
Hf
811/B
141
Príprava 5-brómoxoindolu
HN
Br
Oxoindol (1,30 g, 0,010 mmol) sa rozmiešal v suchom acetonitrile (22,0 ml) pod N2 a zmes sa ochladila na -10 °C. K tejto miešanej zmesi sa pridal po častiach rekryštalizovaný NBS (2,00 g, 0,011 mol). Výsledná suspenzia sa miešala pri teplote od -10 do 10 °C počas 3 hodín. Vyzrážaná pevná látka sa oddelila filtráciou, premyla vodou a sušila, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina ako nepevná látka v množstve 1,75 g (82 %). Elektrická rozprašovacia hmotnostná spektrometria poskytla hodnoty:
(M-1) = 210, (M-1) = 211.
Príprava N-{2-hydroxy-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indolo-5-yl)fenyl]propyl}-2propánsulfónamidu
H3C OH
HN
811/B
142
K miešanej zmesi N-{2-hydroxy-2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2jdioxaborolan-2-yl)fenyl]propyl}-2-propánsulfónamidu (0,383 g, 1,0 mmol) (medziprodukt pripravený v príklade 42), PdCI2 (dppf) v CH2CI2 (0,033 g, 0,04 mmol) a 5-brómoxoindolu (0,276 g, 1,3 mmol) v DMF (20 ml) pod N2 sa pridal 2M roztok Na2CO3 (1,35 ml, 2,7 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala a miešala pod N2 počas 6 hodín. Potom sa reakčná zmes zohriala na teplotu okolia a naliala do EtOAc (100 ml). Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, sušila (MgSO4), prefiltrovala a filtrát sa odparil vo vákuu. Chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi EtOAc/hexán sa získal medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: K miešanému roztoku DAST (26 μΙ, 0,20 mmol) v CH2CI2 (0,3 ml) pod N2 sa pri -78 °C pridal N-{2-hydroxy-2-[4-(2-oxo-2,3dihydro-1H-indolo-5-yl)fenyl]propyl}-2-propánsulfónamid (0,077 g, 0,20 mmol). Po pridaní sa acetónový kúpeľ, chladený suchým ľadom, nahradil ľadovým vodným kúpeľom a reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia. Reakčná zmes sa potom zriedila CH2CI2, extrahovala vodou, sušila (Na2SO4), prefiltrovala a filtrát sa odparil do sucha, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu.
Príklad 47
Príprava etylesteru kyseliny {4'-[1-fluór-1-metyl-2-(propán-2-sulfonylamino)etyl]-3-nitrobifenyl-4-yl}-octovej
NO.
811/B
143
Príprava dietylesteru kyseliny 2-(4-bróm-2-nitrofenyl)malónovej x^o·
O
Br
Dietylmalonát (3,34 ml, 22 mmol) sa pri -10 °C pod N2 opatrne pridal k miešanej suspenzii 60 % NaH (0,96 g, 24 mmol) v suchom DMF (50 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote od -10 do 10 °C počas 1 hodiny. K tejto zmesi sa pri teplote 0 °C po častiach pridal 2,4-dibrómnitrobenzén (3,34 ml, 0,022 mmol). Zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia a miešala cez noc. Hodnotenie konverzie pomocou TLC (EtOAc/hexán 4:1) preukázalo len stopy východiskového materiálu. Reakčná zmes sa naliala do dvojfázovej zmesi, obsahujúcej dietyléter a 1M HCI. Žltá dietyléterová vrstva sa sušila (MgSO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Chromatografiou na silikagéli, využívajúcou ako eluent zmes EtOAc/hexán 5 : 95, sa získala žltá kvapalina, ktorá rýchlo tuhla, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (2,50 g, 69 %), 1.1. 54 - 55 °C.
Príprava etylesteru kyseliny (4-bróm-2-nitrofenyl)octovej
NO,
Br
K miešanému roztoku koncentrovanej HCI (18,00 ml), zriedenému na 72,00 ml 95 % etanolom sa pridal dietylester 2-(4-bróm-2-nitrofenyl)malónovej
811/B
144 kyseliny (2,50 g, 6,94 mmol). Výsledná zmes sa potom zahrievala k refluxu pod N2 počas 4 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu okolia a naliala do H2O (250 ml). Táto vodná zmes sa potom extrahovala 2 x 150 ml dietyléteru. Vrstva Et2O sa extrahovala vodou a 5 % NaHCO3, premyla soľankou, sušila (MgSO4) a prefiltrovala. Odparenie filtrátu vo vákuu poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina, ako žltú kvapalinu (1,52 g, 76 %).
Príprava etylesteru kyseliny {4'-[1-hydroxy-1-metyl-2-(propán-2-sulfonylamino)etyl]-3-nitrobifenyl-4-yl}octovej
PdCI2 (dppf).CH2CI2 (0,077 g, 0,90 mmol) a N-{2-hydroxy-2-[4-(4,4,5,5tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]propyl}-2-propánsulfónamid (0,383 g, 1,0 mmol) (medziprodukt pripravený v príklade 42) sa spolu zmiešali v suchej banke pod N2 a potom sa do získanej zmesi pridal etylester kyseliny (4-bróm-2nitrofenyl)octovej (0,300 g, 1,04 mmol), CsCO3 (0,68 g, 2,09 mmol) a toluén (65 ml). Výsledná zmes sa zahriala a miešala pri 96 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť pri teplote okolia a miešala sa cez noc. Toluén sa zriedil EtOAc (100 ml) a prefiltroval cez celit. Výsledný filtrát sa extrahoval 2 x 200 ml H2O, premyl soľankou, sušil (MgSO4) a prefiltroval. Filtrát sa odparil a chromatografoval na silikagéli, eluoval zmesou EtOAc/hexán, a to poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina.
811/B
145
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: K roztoku DAST (118 μΙ, 0,998 mmol) v CH2CI2 (0,8 ml) pod N2 sa pri -78 °C pridal etylester kyseliny {4'-[1-hydroxy-1-metyl-2(propán-2-sulfonylamino)etyl]-3-nitrobifenyl-4-yl}octovej (0,465 g, 1,00 mmol) v CH2CI2 (3,0 ml). Po pridaní sa acetónový kúpeľ, chladený suchým ľadom, nahradil ľadovým vodným kúpeľom a reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia. Reakčná zmes sa zriedila CH2CI2, extrahovala vodou, sušila (Na2SO4), prefiltrovala a filtrát sa odparil do sucha, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu.
Príklad 48
Príprava kyseliny {4'-[1-fluór-1-metyl-2-(propán-2-sulfonylamino)etyľ]-3nitrobifenyl-4-yljoctovej
K roztoku etylesteru kyseliny {4'-[1-fluór-1-metyl-2-(propán-2sulfonylamino)etyl]-3-nitrobifenyl-4-yl}-octovej (0,341 g, 0,731 mmol) (pripravený v príklade 47) v etanole (5,0 ml) sa pridal roztok 6,7 % NaOH (15,0 ml) a výsledná zmes sa miešala pod N2 pri teplote okolia počas 72 hodín. Zmes sa potom zriedila vodou (100 ml) a okyslila pridaním 37 % HCI. Extrakcia EtOAc s následným sušením (MgSO4), filtrácia a odparenie filtrátu vo vákuu
811/B
146 poskytli produkt, uvedený ako titulná zlúčenina.
Príklad 49
Príprava N-[2-fluór-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)fenyl]propyl)-2propánsulfónamidu
K miešanému roztoku {4'-[1-fluór-1-metyl-2-(propán-2-sulfonylamino)etyl]-3-nitrobifenyl-4-yl}octovej kyseliny (0,311 g, 0,71 mmol, pripravený v príklade 48) rozpustenej v etanole (4,0 ml) /50 % H2SO4 (3,0 ml) sa pri teplote okolia, potom zahrievanej na 90 °C, pridal Zn (0,186 g, 2,84 mmol) v rozdelených podieloch, pričom pridávanie trvalo nad 30 minút. V zahrievaní a miešaní sa pokračovalo počas 2 hodín po prídavku Zn. Zmes sa potom nechala ochladiť na teplotu okolia a extrahovala (EtOAc) a získaný extrakt EtOAc sa extrahoval 5 % NaHCO3, premyl soľankou, sušil (MgSO4), prefiltroval a filtrát sa zahustil vo vákuu. Chromatografiou odparku (silikagél, EtOAc/hexán) sa získal produkt, uvedený ako titulná zlúčenina.
Príklad 50
Príprava metylesteru kyseliny 6-{N-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karbamoyl}pyridín-3-karboxylovej
811/B
147
Ο.
N
Η
Ο
Ο
Príprava metyl 6-{Ν-[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karbamoyl}pyridín-3-karboxylátu
O
Schéma XII, krok A: Do 50 ml jednohrdlovej banky sa k 5(metoxykarbonyl)pyridín-2-karboxylovej kyseline (271 mg, 1,5 mmol) v metylénchloride (10 ml) za sprievodného miešania pod dusíkom pri teplote miestnosti pomocou injekčnej striekačky pridal 1 ml chloridu kyseliny šťaveľovej. Hneď potom sa pridala pipetou 1 kvapka DMF, iniciujúca penenie zmesi. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu pri rovnakej teplote a potom zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo bielu polopevnú látku. Tento materiál sa umiestnil do THF (5 ml) a pridal sa k nemu po kvapkách za sprievodného miešania roztok [2-(4-aminofenyl)-2-hydroxypropyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu (400 mg, 1,5 mmol), medziprodukt pripravený v príklade 19, a trietylamín (152 mg) v THF (20 ml) pri teplote miestnosti a zmes sa miešala cez noc. Ráno sa
811/B
148 roztok zahustil za zníženého tlaku a výsledný olej sa extrahoval do metylénchloridu a organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 244 mg ako oranžová pevná látka. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 4000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo etylacetát, čo poskytlo medziprodukt, uvedený ako titulná zlúčenina (165 mg, 25 %) ako žltú pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 434,2 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C20H25N3O6S.H2O:
Teória: C 52,95 H 6,00 N 9,27
Nájdené: C 53,14 H 5,67 N 9,01.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma XII, krok B: Do 50 ml trojhrdlovej banky vybavenej miešadlom a teplomerom sa k 0,06 ml DAST v metylénchloride (5 ml) za sprievodného miešania pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo po kvapkách 200 mg metylesteru kyseliny 6-{N-[4-(1-hydroxy-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karbamoyl}pyridín-3-karboxylovej v metylénchloride (5 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a zriedila metylénchloridom (25 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, sušila Na2SO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo pomaly kryštalizujúci žltý olej (80 % výťažok). Tento materiál sa používal ďalej bez čistenia. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 436,3 (M*-1).
Analýza vypočítaná pre C20H24N3O5SF:
Teória: C 54,91 H 5,53 N 9,60
Nájdené: C 54,10 H 5,66 N 9,12.
811/B
149
Príklad 51
Príprava 6-{N-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karbamoyl}pyridín-3-karboxylovej kyseliny
Metyl 6-{ N-[4-(1 -fluór-1 -metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyi)fenyl]karbamoyl}pyridín-3-karboxylát (150 mg, 0,35 mmol), pripravený v príklade 50, hydroxid lítny (52 mg, 1,24 mmol), tetrahydrofurán (6 ml), metanol (2 ml) a voda (2 ml) sa spolu zmiešali v 25 ml trojhrdlovej banke a získaná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Ráno sa reakčná zmes zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo bielu pevnú látku. Tento materiál sa extrahoval do 1N HCI a požadovaný produkt sa potom extrahoval do metylénchloridu. Kyslý roztok sa upravil na pH 10 pridávaním 1N NaOH a výsledná zrazenina sa opäť extrahovala metylénchloridom. Obe organické vrstvy sa zmiešali a premyli raz vodou, výsledná zmes sa sušila MgSO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (125 mg, 84 %) ako hnedastú pevnú látku. Tento materiál sa používal ďalej bez čistenia. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 403,9 (M* -19 fluór).
Príklad 52
Príprava N-[4-(1-fluór-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]-[5-(Nmetylkarbamoyl)(2-pyridyl)]karboxamidu
811/B
150
O
N
H
NH H3C, /
Do 50 ml jednohrdlovej banky sa k 6-{N-[4-(1-fluór-1-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]karbamoyl}pyridin-3-karboxylovej kyseline (110 mg, 0,26 mmol), pripravenej v príklade 51, v metylénchloride (10 ml) za sprievodného miešania pod dusíkom pri teplote miestnosti pomocou injekčnej striekačky pridal 1 ml chloridu kyseliny šťaveľovej. Hneď potom sa pridala pipetou 1 kvapka DMF, iniciujúca penenie zmesi. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu pri rovnakej teplote a potom zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo bielu polopevnú látku. Tento materiál sa umiestnil do dioxánu (10 ml) a pridal sa po kvapkách za sprievodného miešania roztok 40 % metylamínu vo vode (3 ml, prebytok) pri teplote miestnosti a zmes sa miešala cez noc. Ráno sa roztok zahustil za zníženého tlaku a výsledný olej sa extrahoval do metylénchloridu a organická vrstva sa raz premyla vodou, sušila K2CO3, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čo poskytlo 78 mg ako olej. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou chromatotronu a s použitím 1000 mikrónového rotoru, pričom ako elučné činidlo sa použilo rozpúšťadlo etylacetát, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (28 mg, 25 %) ako pevnú látku. Iónová rozprašovacia hmotnostná spektrometria: 435,2 (M*-1) a 417,1 (M* -19 fluór)
Analýza vypočítaná pre C20H25N4O4SF:
Teória: C 55,03 H 5,77 N 12,83
Nájdené: C 55,85 H 6,09 N 12,02.
811/B
151
Príklad 53
Príprava propylamidu kyseliny [2-fluór-2-(2-fluór-4-metoxyfenyl)propyl]-2sulfónovej
Príprava 2-(2-fluór-4-metoxyfenyl)-2-trimetylsilanyloxypropionitrilu
H3C OSKCH^
Schéma IV, krok A: V 50 ml banke s guľatým dnom sa 2'-fluór-4 metoxyacetofenón (2,0 g, 11,89 mmol) zmiešal s jodidom zinočnatým (0,38 g, 1,19 mmol). K tejto zmesi pevných látok sa pomaly po kvapkách pridal trimetylsilylkyanid (4,8 ml, 35,67 mmol), pričom došlo k vývoju tepla. Výsledný tmavý hnedý roztok sa miešal pri teplote miestnosti pod dusíkom cez noc. Zmes sa zriedila CHCI3 a premyla NaHCO3, vodou a soľankou, sušila (MgSO4), prefiltrovala a zahustila na žltý olej, ktorý sa používal v ďalšom kroku bez čistenia.
811/B
152
Príprava 2-(2-fluór-4-metoxyfenyl)-2-hydroxypropylamín hydrochloridu
Schéma IV, krok B: 2-(2-fluór-4-metoxyfenyl)-2-trimetylsilanyloxypropionitril (2,8 g, 10,47 mmol) sa rozpustil v suchom THF (30 ml) a miešal pri teplote miestnosti pod dusíkom. Potom sa k nemu po kvapkách pridal 2,0 M roztok bórandimetylsulfidového komplexu (15,7 ml, 31,41 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala k refluxu počas 3 hodín, načo sa ochladila na teplotu miestnosti. K takto získanej zmesi sa opatrne po kvapkách pridala koncentrovaná HCl, kým neklesol vývoj plynu. Reakčná zmes sa potom zriedila dietyléterom a vznikla biela zrazenina, ktorá sa oddelila a premyla ďalším podielom éteru, čo poskytlo 2,5 g (100 %) 2-(2-fluór-4-metoxyfenyl)-2hydroxypropylamín hydrochloridu. Spektrum elektrickej rozprašovacej hmotnostnej spektrometrie malo hodnotu: (M-1) = 199,99 (voľný amín).
Príprava propylamidu kyseliny [2-(2-fluór-4-metoxyfenyl)-2-hydroxypropyl]-2sulfónovej
811/B
153
Schéma I, krok A: 2-(2-fluór-4-metoxyfenyl)-2-hydroxypropylamín hydrochlorid sa previedol na voľnú bázu delením medzi etylacetát a 1M NaOH. Amín (1,0 g, 5,02 mmol) sa zmiešal s propán-2-sulfónovou kyselinou benzotriazol-1-yl esteru (1,3 g, 5,52 mmol) v DMF (25 ml) a zahrieval na 120 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila sa etylacetátom a extrahovala s 1M HCI. Organická vrstva sa oddelila a premyla vodou a nasýteným NaCl, sušila (MgSO4), prefiltrovala a zahustila na žltý olej, ktorý sa používal v ďalšom kroku bez čistenia.
Príprava finálnej titulnej zlúčeniny
Schéma I, krok B: Suchý roztok (dietylamino)trifluorídu siričitého (DAST) (0,419 ml, 3,17 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa ochladil na -78 °C za sprievodného miešania pod N2. K tomuto roztoku sa po kvapkách injekčnou striekačkou pridal roztok (5 ml) propánamidu kyseliny [2-(2-fluór-4-metoxyfenyl)-2-hydroxypropyl]2-sulfónovej (0,79 g, 2,64 mmol) v CH2CI2. Reakčná zmes sa hneď ochladila na 0 °C a potom zriedila vodou a do tejto zmesi sa pridal dietyléter. Organická vrstva sa oddelila a premyla vodou a nasýteným NaCl roztokom, sušila (MgSO4), prefiltrovala a zahustila na žltý olej. Surový zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli s použitím elučného činidla so zložením 30 % etylacetát/hexány, čo poskytlo finálnu titulnú zlúčeninu, ktorou bol propylamid kyseliny [2-fluór-2-(2-fluór-4-metoxyfenyl)propyl]-2-sulfónovej (0,52 g, 64 %) ako svetložltého oleja.
1H NMR (CDCI3): δ 1,20 - 1,22 (6H, d), 1,24 - 1,26 (6H, d), 1,68 - 1,73 (1H, d),
3,25 (1H, sept.), 3,58 - 3,66 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (1H, t), 6,60 (1H, m), 6,73 (1H, m), 7,36 (1H, t).
Nasledujúca tabuľka I konkrétne ilustruje výhodné substituenty vo význame R1.
811/B
154
Tabuľka I
811/B
155
811/B
156
811/B
157
Nasledujúca tabuľka II ilustruje ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto nasledujúce zlúčeniny môže odborník v odbore pripraviť spôsobom, ktorý je analogický metódam a postupom, ktoré boli popísané v predchádzajúcom texte tohto opisu. Východiskové zlúčeniny a reakčné činidlá môže odborník ľahko získať.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca:
    F H r'—C-C-N-A-R2 ή» k H kde:
    A predstavuje SO2, CO2 alebo CONH,
    Ra predstavuje (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-C4)alkyl(C3-C8)cykloalkyl alebo -(Ci-C4)alkylaromatickú skupinu,
    Rb predstavuje H, (CrC6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (CrC^alkyKCrCajcykloalkyl alebo -(Ci-C4)alkylaromatickú skupinu, alebo
    Ra a Rb spolu s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria (C3-C8) nasýtený karbocyklický kruh, (C3-C8) nasýtený karbocyklický kruh obsahujúci heteroatóm, vybraný zo súboru, do ktorého patrí síra alebo kyslík alebo (C5-C8) karbocyklický kruh, obsahujúci jednu dvojitú väzbu,
    R1 predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú aromatickú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú heteroaromatickú skupinu alebo nesubstituovanú alebo substituovanú (C5-C8)cykloalkylovú skupinu,
    R2 predstavuje (Ci-C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (Ci-C6)fluóralkyl, (Cr C6)chlóralkyl, (C2-C6)alkenyl, (C1-C4)alkoxy(Ci-C4)alkyl, fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, (Ci-C4)alkyl alebo (C1C4)alkoxy, alebo keď A predstavuje SO2, skupinu vzorca R3R4N,
    31 811/B
    160 v ktorom R3 a R4 každý nezávisle predstavuje (CrC4)alkyl alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolino, piperazinyl, hexahydroazepinyl alebo oktahydroazocinylovú skupinu, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je SO2.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A predstavuje CO2.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A predstavuje CONH.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R1 predstavuje naftylovú skupinu alebo fenyl, furyl, tienyl alebo pyridylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, vybranými nezávisle zo súboru, do ktorého patrí halogén; nitro; kyanoskupina; hydroxyimino; (Cr Cio)alkyl; (C2-C10)alkenyl, (C2-C10)alkinyl; (C3-C8)cykloalkyl; hydroxy(C3C8)cykloalkyl; oxo(C3-C8)cykloalkyl; halogén^-Ciojalkyl; (CH2)yX1R9, v ktorom y je 0 alebo celé číslo od 1 do 4, X1 predstavuje O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO alebo OCONR13, R9 predstavuje vodík, (Cr C10)alkyl; (C3-Ci0)alkenyl, (C3-Ci0)alkinyl; pyrolidinyl, tetrahydrofuryl, morfolino alebo (C3-C8)cykloalkyl a R10, R11, R12 a R13, každý nezávisle predstavuje vodík alebo (Ci-Cio)alkyl alebo R9 a R10, R11, R12 alebo R13 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo morfolínovú skupinu; N-(Ci-C4)alkylpiperazinyl; N-fenyl-(Ci-C4)alkylpiperazinyl; tienyl; furyl; oxazolyl; izoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; tiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrotienyl; dihydrofuryl; dihydrotiopyranyl; dihydropyranyl; dihydrotiazolyl; (C1-C4)alkoxykarbonyldihydrotiazolyl; (C1-C4)alkoxykarbonyldimetyldihydrotiazolyl; tetrahydrotienyl; tetrahydrofuryl;
    31 811/B
    161 tetrahydrotiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzotienyl; benzimidazolyl; a skupinu vzorca R14-(Ľ)n-X2-(Lb)m, v ktorom X2 predstavuje väzbu, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH alebo CH=CH, La a Lb každý predstavujú (C-r C^alkylén, jeden z n a m je 0 alebo 1 a druhý je 0, a R14 predstavuje fenylovú alebo heteroaromatickú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma zvyškami, vybranými zo súboru, do ktorého patrí halogén; nitroskupina; kyanoskupina; hydroxyiminoskupina, (Ci-C10)alkyl; (C2C10)alkenyl; (C2-C-io)alkinyl; (C3-C8)cykloalkyl; 4-(1,1-dioxotetrahydro-1,2tiazinyl); halogén(Ci-C10)alkyl; kyano(C2-Ci0)alkenyl; fenyl; a skupina (CH2)zX3R15, v ktorom z je 0 alebo celé číslo od 1 do 4, X3 predstavuje O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, SO2NH, NHSO2NR17, NHCONH, OCONR19 alebo NR19COO, R15 predstavuje vodík, (Cr C1o)alkyl, feny^CrC^alkyl, halogén(Ci-Cio)alkyl, (Ci-C4)alkoxykarbonyl(C1C4)alkyl, (Ci-C4)alkylsuifonylamino(C1-C4)alkyl, (N-(C-i-C4)alkoxykarbonyl)(CiC4)alkylsulfonylamino(CrC4)alkyl, (C3-Ci0)alkenyl, (C3-Ci0)alkinyl, (C3Cs)cykloalkyl, gafryl alebo aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma zvyškami, vybranými zo súboru, do ktorého patrí halogén, (C1-C4)alkyl, halogén(Cr C4)alkyí, di(C-i-C4)alkylaminoskupina a (Ci-C4)alkoxyskupina a R16, R17, R18 a R19, každý nezávisle predstavuje vodík alebo (C-i-C-io)alkyl, alebo R15 a R16, R17, R18 alebo R19 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo morfolino skupinu.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R2 predstavuje (Ci-C6)alkyl, (C3C6)cykloalkyl, fluór(Ci-C6)alkyl, chlór(Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl(Ci-C4)alkoxy(CrC4)alkyl, heteroaromatickú skupinu, alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, (Ci-C4)alkylom alebo (Ci-C4)alkoxyskupinou.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R2 predstavuje (C-|-C6)alkyl, (C3C6)cykloalkyl alebo heteroaromatickú skupinu, alebo fenyl, ktorý je
    31 811/B
    162 nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, (Ci-C4)alkylom alebo (CiC4)alkoxyskupinou.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde R2 predstavuje metyl, etyl, izopropyl, tbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, izovaleryl, fenyl, benzyl, 2-furyl, 2-tienyl, 5-oxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde Ra predstavuje (Ci-C6)alkyl alebo (C2C6)alkenyl.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde Ra predstavuje metyl, etyl, propyl, nbutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl alebo hexyl.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde Ra predstavuje metyl.
  12. 12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, kde Rb predstavuje H, (Ci-Ce)alkyl alebo (C2-C6)alkenyl.
  13. 13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, kde Rb predstavuje H.
  14. 14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, v ktorej R1 je vybraný zo súboru, ktorý pozostáva z:
SK1510-2001A 1999-04-30 2000-04-17 Monofluóralkylové deriváty a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú SK15102001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13177199P 1999-04-30 1999-04-30
US17756600P 2000-01-21 2000-01-21
PCT/US2000/008734 WO2000066546A2 (en) 1999-04-30 2000-04-17 Monofluoroalkyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15102001A3 true SK15102001A3 (sk) 2002-10-08

Family

ID=26829780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1510-2001A SK15102001A3 (sk) 1999-04-30 2000-04-17 Monofluóralkylové deriváty a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7034045B1 (sk)
EP (1) EP1183232B1 (sk)
JP (1) JP2002543177A (sk)
KR (1) KR20020030268A (sk)
CN (1) CN1240677C (sk)
AR (1) AR033942A1 (sk)
AT (1) ATE374747T1 (sk)
AU (1) AU774379B2 (sk)
BR (1) BR0010183A (sk)
CA (1) CA2372490A1 (sk)
CZ (1) CZ20013852A3 (sk)
DE (1) DE60036617T2 (sk)
DZ (1) DZ3036A1 (sk)
EA (1) EA004299B1 (sk)
ES (1) ES2292439T3 (sk)
HR (1) HRP20010800A2 (sk)
HU (1) HUP0201157A3 (sk)
ID (1) ID30454A (sk)
IL (1) IL146052A0 (sk)
MX (1) MXPA01011003A (sk)
MY (1) MY127686A (sk)
NO (1) NO20015290L (sk)
NZ (1) NZ530385A (sk)
PE (1) PE20010117A1 (sk)
PL (1) PL351991A1 (sk)
SK (1) SK15102001A3 (sk)
SV (1) SV2002000062A (sk)
TR (1) TR200103123T2 (sk)
WO (1) WO2000066546A2 (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6358981B1 (en) 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
WO2000006158A1 (en) 1998-07-31 2000-02-10 Eli Lilly And Company Heterocyclyl sulphonamide derivatives
US6693137B1 (en) 1998-07-31 2004-02-17 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
US6639107B1 (en) 1999-12-08 2003-10-28 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
WO2002014275A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Eli Lilly And Company Heterocyclic sulfonamide derivatives and their use for potentiating glutamate receptor function
WO2002014294A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Eli Lilly And Company Heterocyclic sulfonamide derivatives and their use for potentiating glutamate receptor function
EP1390072A2 (en) * 2001-05-04 2004-02-25 Eli Lilly And Company Use of an ampa receptor potentiator for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
CA2446716A1 (en) * 2001-06-05 2002-12-12 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
WO2005013961A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-17 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of cognitive disorders or psychoses
DE602005015119D1 (de) 2004-08-09 2009-08-06 Glaxo Group Ltd Verbindungen, die den glutamatrezeptor verstärken und anwendungen davon in der medizin
US20090221643A1 (en) * 2006-02-08 2009-09-03 Kevin Michael Thewlis 4-phenyl-3-(2-propylsulfonylamino) tetrahydrofuran derivatives which potentiate glutamate receptors and are useful in the treatment of schizophrenia
EP2544688B1 (en) 2010-03-02 2016-09-07 President and Fellows of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome
CN105579575A (zh) 2013-06-13 2016-05-11 维罗技术有限责任公司 用于治疗代谢失调的组合物和方法
EP3119755B1 (en) * 2014-03-19 2019-03-06 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compound process
EP3119764B1 (en) * 2014-03-19 2019-04-17 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compound process
CN109678812B (zh) * 2018-12-30 2022-09-02 天津大学 一种5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2655369A1 (de) 1976-12-03 1978-06-08 Schering Ag 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung
US5556990A (en) 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6174922B1 (en) 1998-05-11 2001-01-16 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
PE20000942A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
PE20000943A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
WO2000006158A1 (en) 1998-07-31 2000-02-10 Eli Lilly And Company Heterocyclyl sulphonamide derivatives
PE20000944A1 (es) 1998-07-31 2000-09-20 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
US6358981B1 (en) * 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201157A2 (en) 2002-09-28
US7034045B1 (en) 2006-04-25
CA2372490A1 (en) 2000-11-09
JP2002543177A (ja) 2002-12-17
WO2000066546A2 (en) 2000-11-09
NZ530385A (en) 2004-05-28
CZ20013852A3 (cs) 2002-07-17
AU4328900A (en) 2000-11-17
EP1183232B1 (en) 2007-10-03
EP1183232A2 (en) 2002-03-06
MXPA01011003A (es) 2002-06-04
DE60036617D1 (de) 2007-11-15
TR200103123T2 (tr) 2002-04-22
ES2292439T3 (es) 2008-03-16
KR20020030268A (ko) 2002-04-24
CN1240677C (zh) 2006-02-08
NO20015290L (no) 2001-12-03
NO20015290D0 (no) 2001-10-29
HRP20010800A2 (en) 2002-12-31
EA200101160A1 (ru) 2002-04-25
MY127686A (en) 2006-12-29
DE60036617T2 (de) 2008-07-17
ID30454A (id) 2001-12-06
AU774379B2 (en) 2004-06-24
DZ3036A1 (fr) 2004-03-27
WO2000066546A3 (en) 2001-05-03
AR033942A1 (es) 2004-01-21
PE20010117A1 (es) 2001-02-12
PL351991A1 (en) 2003-07-14
CN1349497A (zh) 2002-05-15
SV2002000062A (es) 2002-10-24
IL146052A0 (en) 2002-07-25
BR0010183A (pt) 2002-01-08
HUP0201157A3 (en) 2003-04-28
EA004299B1 (ru) 2004-02-26
ATE374747T1 (de) 2007-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU760056B2 (en) Sulphonamide derivatives
US6617351B1 (en) Amide, carbamate, and urea derivatives
US6525099B1 (en) N-substituted sulfonamide derivatives
SK15102001A3 (sk) Monofluóralkylové deriváty a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
EP0976744A1 (en) Amide, carbamate, and urea derivatives having glutamate receptor function potentiating activity
US6500865B1 (en) Sulfonamide derivatives
EP0980864A2 (en) Sulphonamide derivatives
US20040067984A1 (en) Cyclopentyl sulfonamide derivatives
US6911476B2 (en) Sulfonamide derivatives
US6515026B2 (en) Sulphonamide derivatives
EP1395550B1 (en) Cycloalkenylsulfonamide derivatives
US6362230B1 (en) Sulphonamide derivatives
US6552086B1 (en) Sulfonamide derivatives
US6521605B1 (en) Amidophosphate derivatives
JP2004530680A (ja) ２型糖尿病治療薬製造のためのａｍｐａ受容体増強物質の使用
CZ272599A3 (cs) Sulfonamidové deriváty