JP2002543177A - モノフルオロアルキル誘導体 - Google Patents

モノフルオロアルキル誘導体

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JP2002543177A
JP2002543177A JP2000615377A JP2000615377A JP2002543177A JP 2002543177 A JP2002543177 A JP 2002543177A JP 2000615377 A JP2000615377 A JP 2000615377A JP 2000615377 A JP2000615377 A JP 2000615377A JP 2002543177 A JP2002543177 A JP 2002543177A
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sulfonyl
ethyl
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バディ・ユージーン・キャントレル
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ウィントン・デニス・ジョーンズ
ウィリアム・デイビッド・ミラー
デイビッド・ミッチェル
リチャード・リー・サイモン
ハミデー・ザリンマイェ
デニス・マイケル・ジンマーマン
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物のグルタミン酸受容体の機能を増強するのに有用であって、従って様々な病気（例えば、精神医学的な障害および神経学的な障害）を処置するのに有用な、あるモノフルオロアルキル誘導体を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、あるモノフルオロアルキル誘導体を用いる、グルタミン酸受容体の
増強に関する。そのものは、新規なモノフルオロアルキル誘導体、それらの製造
法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】 哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において、神経インパルスの伝達は、ニュー
ロトランスミッター（これは、発信（ｓｅｎｄｉｎｇ）ニューロンによって放出
される）と、受信（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ）ニューロン上にある表面受容体（これ
は、受信ニューロンの興奮を引き起こす）との間の相互作用によって制御される
。Ｌ−グルタミン酸（これは、ＣＮＳ中に最も豊富に存在するニューロトランス
ミッターである）は、哺乳動物の主要な興奮経路を媒介しており、興奮性アミノ
酸（ＥＡＡ）と呼ばれる。グルタミン酸に対して反応する該受容体は、興奮性ア
ミノ酸受容体（ＥＡＡ受容体）と呼ばれる。Ｗａｔｋｉｎｓ & Ｅｖａｎｓに
よる、Ａｎｎ、Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２１．１６５
（１９８９）；Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｇｄｅｓ．およびＣｏｔｍａｎによる
、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２９．３６５（１
９８９）；Ｗａｔｋｉｎｓ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨｏｎ
ｏｒｅによる、Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１１、２５（１９９０）を
参照のこと。該興奮性アミノ酸は、生理学的に非常に重要であり、多数の生理学
的なプロセス（例えば、長期間にわたる増強（学習および記憶））、シナプス可
塑性の発達、運動のコントロール、呼吸、心臓血管の調節および感覚の認知にお
いて重要な役割を果たしている。
【０００３】 興奮性アミノ酸受容体は２つの一般的なタイプに分類される。ニューロンの細
胞膜のカチオンチャンネルの開放に直接的に結合している受容体は、「イオンチ
ャンネル型」と呼ばれる。このタイプの受容体は少なくとも３つのサブタイプに
分類され、それらは選択的な作動薬であるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（Ｎ
ＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プ
ロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸の脱分極作用によって定義される。第
２の一般的なタイプの受容体は、Ｇ−タンパク質または二次メッセンジャーが結
合した「代謝型」の興奮性アミノ酸受容体である。この第２のタイプは、ホスホ
イノシチドの加水分解の増大、およびホスホリパーゼＤの活性化、ｃ−ＡＭＰ生
成の増減およびイオンチャンネル機能の変化を引き起こすを多数の二次メッセン
ジャーシステムと結合している。ＳｃｈｏｅｐｐおよびＣｏｎｎによる、Ｔｒｅ
ｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．，１４，１３（１９９３）を参照
のこと。両方のタイプの受容体は、興奮性経路に沿って正常なシナプス伝達を媒
介するだけではなく、発達の間および一生を通じて、シナプス連結の改変に関与
するようである。Ｓｃｈｏｅｐｐ、ＢｏｃｋａｅｒｔおよびＳｌａｄｅｃｚｅｋ
による、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．，１１，５０８
（１９９０）；ＭｃＤｏｎａｌｄおよびＪｏｈｎｓｏｎによるＢｒａｉｎ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １５，４１（１９９０）を参照のこと。
【０００４】 ＡＭＰＡ受容体は、ＧｌｕＲ１〜ＧｌｕＲ４として知られる４つのタンパク質
サブユニットから構築されるが、一方で、カイニン酸受容体は、ＧｌｕＲ５〜Ｇ
ｌｕＲ７およびＫＡ−１とＫＡ−２から構築される。ＷｏｎｇおよびＭａｙｅｒ
による、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４４：５０５−５１
０，１９９３を参照のこと。これらのサブユニットが天然の状態でどのように結
合しているかについては、未だ知られていない。しかしながら、各サブユニット
のあるヒト変異体の構造は解明されており、個々のサブユニット変異体を発現す
るセルラインはクローニングされ、そしてそれらと結合するかもしくは相互作用
し、従ってそれらの機構を改変することができる化合物を同定するために設計さ
れた試験システムに導入されている。欧州特許公開公報ＥＰ−Ａ２−０５７４２
５７号は、ヒトサブユニットＧｌｕＲ１Ｂ、ＧｌｕＲ２Ｂ、ＧｌｕＲ３Ａおよび
ＧｌｕＲ３Ｂについて開示している。欧州特許公開公報ＥＰ−Ａ１−０５８３９
１７号は、ヒトサブユニット変異体ＧｌｕＲ４Ｂについて開示している。
【０００５】 ＡＭＰＡとカイニン酸の独特の性質は、グルタミン酸に対するそれらの速い失
活および脱感作である。ＹａｍａｄａおよびＴａｎｇによる、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３年９月、１３（９）：３９
０４−３９１５およびＫａｔｈｒｙｎ Ｍ．ＰａｒｔｉｎによるＪ． Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉｅｎｃｅ １１月１日、１９９６、１６（２１）：６６３４−６６４７
を参照のこと。たとえあるにしても、速い脱感作と失活との生理学的な関連につ
いては、完全には理解されていない。
【０００６】 ＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体のグルタミン酸に対する速い脱感作
および失活は、ある化合物を用いて抑制できることが知られている。これらの化
合物の作用は、別に受容体の「増強」と呼ばれることが多い。ＡＭＰＡ受容体の
機能を選択的に増強するそれらの化合物の１つとして、シクロチアジドが挙げら
れる。シクロチアジドと同様に、ＡＭＰＡ受容体を増強する化合物は、アンパカ
イン(ａｍｐａｋｉｎｅｓ）と呼ばれることが多い。
【０００７】 国際特許公開公報ＷＯ９６２５９２６は、フェニルチオアルキルスルホンアミ
ド、そのＳ−酸化物および同族体の群について開示しており、これらはカイニン
酸およびＡＭＰＡによって誘発される膜電流を増強すると言われている。
【０００８】 米国特許出願第３，１４３，５４９号は、あるフェニルアルキルスルホンアミ
ド（これは、例えば１−メチル−２−フェニルエチルジメチルスルホンアミドを
含有する）について開示している。その化合物は、中枢神経系の活性（特に、抗
不安性および静穏性）を有することが知られている。
【０００９】 米国特許出願第３，２６７，１３０号は、中枢神経系活性および抗痙攣活性を
有する、Ｎ’−トリメチルアセチル−Ｎ−フェニルアルキルスルホンアミドおよ
び−フェニルシクロプロピルスルホンアミドについて開示している。それらの化
合物は、実験動物においてパーキンソン様症状を引き起こすとも言われている。
【００１０】 米国特許出願第３，８６０，７２３号は、あるスルホンアミドを使用した、健
康な動物の摂食を増大させる方法について開示している。
【００１１】 ＦｏｙｅらによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ（１９７１），６０（７），１０９
５−６は、降圧活性を有するあるフェニルアルキルメチルスルホンアミド（例え
ば、Ｎ−１−メチル−２−フェニルエチルメタンスルホンアミドを含む）につい
て開示している。
【００１２】 英国特許出願第１，０５９，３６０号は、鎮痛薬、麻薬および抗痙攣薬として
活性を有するフェニルアルキルスルホンアミド（例えば、１−(１−メチル−２
−フェニルエチルアミノスルホニル)ピペリジンを含む）について開示している
。
【００１３】 米国特許出願第４，２１０，７４９号は、Ｎ−１−メチル−２−フェニル−３
−メトキシエチルブタンスルホンアミドについて開示している。
【００１４】 ＧｕａｌｔｉｅｒｉらによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，（１９７３），６２
（５）８４９−８５１は、Ｎ−１−メチル−２−フェニルエチルブタンスルホン
アミドおよびその蚊忌避物質としての評価について開示している。
【００１５】 ＦｏｙｅらによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７９），６８（５）５９１
−５は、Ｎ−１−メチル−２−(４−クロロフェニル)エチルメタンスルホンアミ
ドについて開示している。
【００１６】 ＦｏｙｅおよびＳａｎｅによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７），６６
（７）９２３−６は、アンフェタミンのＮ−メタンスルホニル誘導体およびＮ−
トリフルオロメタンスルホニル誘導体、並びにそれらのある４−置換アナログ、
並びにその中枢神経系における評価および摂食障害における効果について開示し
ている。
【００１７】 欧州特許公開公報ＥＰ−Ａ１−０６５７４４２は、ＰＥＧ２作動薬および拮抗
薬としてのあるナフチルオキシ酢酸について開示している。Ｎ−(２，２−ジフ
ェニルエチル)メタンスルホンアミドについて、中間体としてその５３頁の３８
行で開示している。
【００１８】 米国特許出願第３，６２９，３３２号は、植物成長のモディファイヤーとして
のあるＮ−アリールおよびＮ−ヘテロアリールフルオロアルカンスルホンアミド
（例えば、Ｎ−(α−メチルフェニルエチル)トリフルオロメタンスルホンアミド
、ジフルオロメタンスルホンアミドおよびフルオロメタンスルホンアミドを含む
）について開示している。それらの化合物のいくつかは、他の生物学的な活性（
例えば、殺虫性、ダニ駆除性、殺線虫性、鎮痛性および抗炎症性の活性）を有す
るとも言われている。
【００１９】 アンファカインは、多数の動物試験において記憶を改善することが分かってい
る。Ｓｔａｕｂｉらによる、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．９
１刊、７７７〜７８１頁、１９９４、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙおよび、Ａｒａ
ｉらによるＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７８：６２７−６
３８、１９９６を参照のこと。
【００２０】 加えて、哺乳賦動物におけるグルタミン酸受容体の機能を強化するあるスルホ
ンアミド誘導体が、国際特許公開公報ＷＯ９８／３３４９６号（８月６日に公開
）および国際特許公開公報ＷＯ９９／４３２８５（１９９９年９月２日に公開）
に開示されている。
【００２１】 本発明は、式Ｉ：
【化１８】 ［式中、 ＡはＳＯ２、ＣＯ２またはＣＯＮＨである。 Ｒａが、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(
Ｃ３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であって、Ｒｂ
が、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(Ｃ
３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であるか、または ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ３〜８)
飽和炭素環、(Ｃ３〜８)飽和炭素環（これは、硫黄または酸素からなる群から選
ばれるヘテロ原子を含有する）、または(Ｃ５〜８)炭素環（これは、二重結合を
１つ含有する）を形成する。 Ｒ１は、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族
基、または無置換もしくは置換の(Ｃ５〜８)シクロアルキル基である。 Ｒ２は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ３〜６)シクロアルキル、(Ｃ１〜６)フルオ
ロアルキル、(Ｃ１〜６)クロロアルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)ア
ルコキシ(Ｃ１〜４)アルキル、フェニル（これは、無置換であるか、またはハロ
ゲン、(Ｃ１〜４)アルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルコキシによって置換されてい
る）であるか、またはＡがＳＯ２である場合には、式Ｒ３Ｒ４Ｎである。 ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して(Ｃ１〜４)アルキルであるか、また
はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、
ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオク
タヒドロアゾシニル基を形成する］ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００２２】 本発明は更に、患者のグルタミン酸受容体の機能を強化する方法を提供し、該
方法は該患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２３】 本発明は、患者の認知障害の処置法を提供し、該方法は該患者に有効量の式Ｉ
の化合物を投与することを含む。
【００２４】 加えて、本発明は更に、患者の精神病に関連する認知障害の処置法を提供し、
該方法は該患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２５】 別の態様に従えば、本発明はグルタミン酸受容体の機能を増強するための薬物
の製造のための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供す
る。
【００２６】 加えて、本発明は、グルタミン酸受容体の機能を増強するための、式Ｉの化合
物またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００２７】 本発明は更に、式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る希釈物または担体を含
有する医薬組成物を提供する。
【００２８】 本発明は更に、式：
【化１９】 ［式中、 Ｒａが、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(
Ｃ３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であって、Ｒｂ
が、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(Ｃ
３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であるか、または ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ３〜８)
飽和炭素環、(Ｃ３〜８)飽和炭素環（これは、硫黄または酸素からなる群から選
ばれるヘテロ原子を含有する）、または(Ｃ５〜８)炭素環（これは、二重結合を
１つ含有する）を形成する。 Ｒ１は、無置換であるかもしくは置換された芳香族基、無置換であるかもしく
は置換されたヘテロ芳香族基、または無置換であるかもしくは置換された(Ｃ５
〜８)シクロアルキル基である。 但し、Ｒａがメチルである場合には、Ｒ１は４−ブロモフェニル以外である］
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２９】 本発明は、式Ｉの化合物の合成のための新規な中間体およびその合成法をも含
む。
【００３０】 本明細書において、用語「グルタミン酸受容体の機能を増強する」とは、グル
タミン酸または作動薬に対するグルタミン酸受容体（例えば、ＡＭＰＡ受容体）
のいずれかの増大した反応性を意味するものであって、例えばグルタミン酸に対
するＡＭＰＡの急激な脱感作または失活の抑制を含むが、これに限定されない。
【００３１】 式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩によって、グルタミン酸受容体
の機能の増強剤としてのそれらの作用により、様々な病気を治療したり、または
予防することができる。それらの病気としてはグルタミン酸機能低下症（例えば
、精神医学的な障害または神経学的な障害）を含み、例えば認知障害、神経変性
障害（例えば、アルツハイマー疾患）、加齢に関連する痴呆、加齢が誘発する記
憶障害、運動障害（例えば、遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、ミオク
ローヌスおよびパーキンソン病）、薬物誘発性の状態の逆戻り（ｒｅｖｅｒｓａ
ｌ）（例えば、コカイン、アンフェタミン、アルコールが誘発する状態）、鬱病
、注意不足障害、注意不足活動亢進症、精神病、精神病に関連する認知障害、薬
物誘発性の精神病および性機能不全を含む。式Ｉの化合物は、記憶（短期間およ
び長期間の両方のものを含む）および学習能力を改善するのに有用ともなり得る
。本発明は、これらの病気の各々の処置における、式Ｉの化合物の使用を提供す
る。
【００３２】 式Ｉａ’、Ｉｂ’、Ｉｃ’およびＩｎ’：
【化２０】 ［式中、Ｒ１は無置換であるかもしくは置換された芳香族基、無置換であるかも
しくは置換されたヘテロ芳香族基、または無置換であるかもしくは置換された(
Ｃ５〜８)シクロアルキル基である］ の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩は、式Ｉの範囲内に含まれると理解
する。
【００３３】 本発明は、式Ｉによって定義される化合物の医薬的に許容し得る塩を含む。本
発明の化合物は、十分な酸性基、十分な塩基性基またはその両方の官能基を有す
ることができ、従って多数の有機塩基および無機塩基のいずれかと、および有機
酸および無機酸と反応して、医薬的に許容し得る塩を形成する。本明細書で使用
する用語「医薬的に許容し得る塩」とは、生体にとって実質的に無毒である上記
の式の化合物の塩を意味する。典型的な医薬的に許容し得る塩は、本発明の化合
物と、医薬的に許容し得る鉱酸もしくは有機酸、または有機塩基もしくは無機塩
基との反応によって製造される塩を含む。それらの塩は、酸付加塩または塩基付
加塩として知られている。それら塩は、当業者にとって知られている、Ｊｏｕｒ ｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ，６６，２−１
９（１９７７）に記載されているものを含む。酸付加塩を生成するのに通常使用
する酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸な
ど）および、有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸
、クエン酸、安息香酸、酢酸等）である。それら医薬的に許容し得る塩の例とし
ては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、
リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物塩、ヨ
ウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩
、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、
カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプ
ロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン
酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレ
イン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、馬尿酸
塩、硝酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩（ｔｅｒａｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ブ
チン−１，４−二酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，６−
二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香
酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、
ナフタレン−２−安息香酸塩、フタル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ブ
ロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホ
ン酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェ
ニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒
石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プ
ロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−ナフタレンスルホン
酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、マン
デル酸塩、酒石酸塩などを挙げられる。好ましい医薬的に許容し得る酸付加塩は
、鉱酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）と形成する塩、および有機酸（例えば
、マレイン酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸）と形成する酸である。
【００３４】 塩基付加塩は、例えば無機塩基（例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）含む。従って、
本発明の塩を製造するのに有用なそれら塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。カリウ
ム塩およびナトリウム塩の形態が特に好ましい。
【００３５】 塩全体が薬理学的に許容され、且つ対イオンが塩全体に望ましくない性質を与
えない限り、本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンは通常重要
な問題ではないと認識すべきである。上記の塩が水酸化物を形成することができ
たり、または実質的に無水形態で存在することができることは、更に理解される
。
【００３６】 本明細書で使用する用語「立体異性体」とは、同一の結合によって結合した原
子から構成されているが、相互に交換することができない異なる三次元の構造を
有する化合物を意味する。それら三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書で
使用する用語「エナンチオマー」とは、分子が互いに重ね合わすことができない
鏡像である、２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、４つの異
なる基が結合した炭素原子を意味する。本明細書で使用する用語「ジアステレオ
マー」とは、エナンチオマーでない立体異性体を意味する。加えて、１つだけの
キラル中心で異なる立体配置を有する２つの立体異性体は、本明細書において「
エピマー」と呼ぶ。用語「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体
」とは、等成分のエナンチオマー混合物を意味する。
【００３７】 本明細書で使用する用語「エナンチオ的な優位さ」とは、一方のエナンチオマ
ーの量と比較して他方の量が多いことを意味する。得られたエナンチオ的な優位
さを表わす便利な方法は、以下の式：
【化２１】 を用いて示されるエナンチオ過剰率、または「ｅｅ」の概念である。式中、Ｅ１ は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２のエナンチオマーの量である。
従って、２つのエナンチオマーの最初の比率が５０：５０（例えば、ラセミ混合
物として存在する）であって、最終的な比率が５０：３０となるのに十分にエナ
ンチオ的な優位さが得られる場合には、第１のエナンチオマーについてのｅｅは
２５％である。しかしながら、最終的な比率が９０：１０である場合には、第１
のエナンチマーについてのｅｅは８０％である。９０％より大きいｅｅが好まし
く、９５％より大きいｅｅが最も好ましく、９９％より大きいｅｅが特に最も好
ましい。エナンチオ的な優位さは、標準的な技術および方法（例えば、キラルカ
ラムを用いるガスクロマトグラフィー法または高速液体クロマトグラフィー法）
を用いて当該分野の当業者によって容易に決定される。エナンチオマー対の効果
的な分離に必要なキラルカラム、溶出液および条件の選択は、当該分野の当業者
の知識の範囲内である。加えて、式Ｉの化合物の特定の立体異性体またはエナン
チオマーを、よく知られている技術および方法を用いて当該分野の当業者によっ
て製造することができる。これらの方法については、例えばＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ
らによる「Ｅｎａｎｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕ ｔｉｏｎｓ」 ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１
並びに、Ｅ．Ｌ．ＥｉｌｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」 （Ｗｉｌｅｙ
―Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９４）および欧州特許第ＥＰ−Ａ−８３８４
４８号（１９９８年８月２９日公開）に開示されている。分割法としては例えば
、再結晶法またはキラルクロマトグラフィー法を含む。
【００３８】 本発明の化合物のいくつかは、１つ以上のキラル中心を有しており、多数の立
体異性的な立体配置で存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の
化合物は、ラセミ化合物、エナンチマー混合物として、個々のエナンチーとして
並びにジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生成する。それら
全てのラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、本発明の範囲
内である。
【００３９】 用語「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル中心の特定の立体配置を示すのに有機化学
において通常使用する通りに、本明細書で使用する。用語「Ｒ」（右旋性）とは
、優先順位の最も低い基への方を向いた結合に沿ってみた場合に、基の優先順位
（最も高いものから、２番目に低いものまで）が時計周りの関係を有する、キラ
ル中心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」（左旋性）とは、優先順位の最も低い
基への方を向いた結合の反対側から見た場合に、基の優先順位（最も高いものか
ら２番目に低いものまで）が反時計周りの関係を有する、キラル中心の立体配置
を意味する。基の優先順位は、原子番号（原子番号が減少する順番で）による。
優先順位に関する部分的な表および立体化学に関する議論については、「Ｎｏｍ
ｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃ
ｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒらによる
編、１９７４、１０３−１２０頁）に含まれている。
【００４０】 本明細書で使用する用語「芳香族基」とは、アリールと同じものを意味し、例
えばフェニルおよび多環の芳香族炭素環（例えば、１−または２−ナフチル、１
，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなど）を意味
する。
【００４１】 用語「ヘテロ芳香族基」は、芳香族の５〜６員環（これは、酸素、硫黄および
窒素から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する）、５〜６員環から成る二環性
基（これは、ベンゼン環と縮合した酸素、硫黄および窒素から選ばれたヘテロ原
子を１〜４個含有する）または、別の５〜６員環（これは、酸素、硫黄および窒
素から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する）を含む。ヘテロ芳香族基の例と
しては、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾ
フリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、インドリルおよびキノリルを含む。
【００４２】 本明細書における、用語「置換された芳香族基またはヘテロ芳香族基」におい
て使用する用語「置換された」とは、１つ以上（例えば、１つまたは２つ）の置
換基が存在することができることを意味する。ここで、該置換基は原子または基
から選ばれて、式Ｉの化合物中に存在する場合には、式Ｉの化合物がグルタミン
酸受容体機能の強化剤として機能するのを妨げない基である。
【００４３】 Ｒ１が無置換であるかもしくは置換された(Ｃ５〜８)シクロアルキル基である
場合には、シスおよびトランス異性体が生成し、それらは標準的な技術および方
法（例えば、適当な固定相および適当な溶出液を用いた逆相または順相の高速液
体クロマトグラフィーまたはフラシュクロマトグラフィー）を用いて当該分野の
当業者によって個々のシスおよびトランス異性体に分離することができる。適当
な固定相の例としては、シリカゲル、アルミナなどを含む。適当な溶出液の例と
しては、酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル／トルエン、メタノール／ジクロロ
メタンなどが挙げられる。それら個々のシス異性体およびトランス異性体は本発
明の範囲内に含まれる。
【００４４】 置換された芳香族基、ヘテロ芳香族基または(Ｃ５〜８)シクロアルキルに存在
し得る置換基の例は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(Ｃ１〜
１０)アルキル、(Ｃ２〜１０)アルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８
)シクロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ３〜８)シクロアルキル、オキソ(Ｃ３〜８)シ
クロアルキル、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキル、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９を含む。ここで
、ｙは０または１〜４の整数である。Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ
、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯ、ＯＣＯＮＲ１３ である。Ｒ９が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ
３〜１０)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モリホリノまたは(
Ｃ３〜８)シクロアルキルであって、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またＲ１３が各々
独立して水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或いはＲ９と、Ｒ１０、Ｒ １１ 、Ｒ１２もしくはＲ１３と、それらが結合している窒素原子とが一緒になっ
て、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｎ−(Ｃ１〜４)
アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル(Ｃ１〜４)アルキルピペラジニル、チエニ
ル、フリル、オキソゾリル、イソオキソゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チ
アゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒド
ロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、(
Ｃ１〜４)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、(Ｃ１〜４)アルコキシカ
ルボニルジメチル−ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ
フリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよび式Ｒ１４−(Ｌａ)ｎ−Ｘ ２ −(Ｌｂ)ｍ基を形成する。Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ
Ｈ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、Ｏ
ＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨである。ＬａおよびＬｂは各々、(Ｃ１〜４)ア
ルキレンである。ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０である。Ｒ １４ は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている、フ
ェニルまたはヘテロ芳香族基である。該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、
(Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ２〜１０)アルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(
Ｃ３〜８)シクロアルキル、４−(１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チア
ジニル)、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキル、シアノ(Ｃ２〜１０)アルケニル、フェニ
ルおよび(ＣＨ２)ｚ（Ｘ３Ｒ１５）である。ｚは、０または１〜４の整数である
。Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１ ７ 、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ １９ またはＮＲ１９ＣＯＯである。Ｒ１５が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、フ
ェニル(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ１〜４)アルコキシ
カルボニル(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ(Ｃ１〜
４)アルキル、Ｎ−(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニル)(Ｃ１〜４)アルキルスルホ
ニルアミノ(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ３〜１０)アルキ
ニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキル、カンファリル、或いは無置換であるかまたは
１個もしくは２個の置換基（該置換基は、ハロゲン、(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ
(Ｃ１〜４)アルキル、ジ(Ｃ１〜４)アルキルアミノおよび(Ｃ１〜４)アルコキシ
である）を有する芳香族基またはヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ １８ およびＲ１９が各々独立して水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或
いはＲ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８もしくはＲ１９と、それらが結合してい
る窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまた
はモルホリノ基を形成する。
【００４５】 用語(Ｃ１〜１０)アルキルは、(Ｃ１〜８)アルキル、(Ｃ１〜６)アルキルおよ
び(Ｃ１〜４)アルキルを含む。好ましい基は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
【００４６】 用語(Ｃ２〜１０)アルケニルとは、(Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ２〜８)アル
ケニル、(Ｃ２〜６)アルケニルおよび(Ｃ２〜４)アルケニルを含む。好ましい基
は、ビニルおよびプロパ−２−エニルを挙げられる。
【００４７】 用語(Ｃ２〜１０)アルキニルとは、(Ｃ３〜１０)アルキニル、(Ｃ２〜８)アル
キニル、(Ｃ２〜６)アルキニルおよび(Ｃ３〜４)アルキニルを含む。好ましい基
はプロパ−２−イニルを挙げられる。
【００４８】 用語Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、酸素原子に結合した炭素数が１〜６である、直
鎖または分枝のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペ
ントキシなどを含む。用語Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、その定義中に用語Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシを含む。
【００４９】 用語(Ｃ３〜８)シクロアルキルそのものとしてかまたは(Ｃ３〜８)シクロアル
キルオキシにおける(Ｃ３〜８)シクロアルキルは、単環基および多環基を含む。
好ましい基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルおよびビシクロ[２．２．２]オクタンである。該用語は、(Ｃ３〜６)シク
ロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルを含む。
【００５０】 本明細書で使用する用語「１〜４の整数」または「１〜３の整数」は、各々１
、２、３および４の整数、または１、２および３の整数を含む。
【００５１】 用語：(Ｃ５〜８)シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００５２】 用語：ヒドロキシ(Ｃ３〜８)シクロアルキルは、ヒドロキシシクロペンチル（
例えば、３−ヒドロキシペンチル）を含む。
【００５３】 用語：オキソ(Ｃ３〜８)シクロアルキルは、オキソシクロペンチル（例えば、
３−オキソシクロペンチル）を含む。
【００５４】 用語「ハロゲン」、「Ｈａｌ」または「ハライド」とは、特に指示しなければ
、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００５５】 用語ハロ(Ｃ１〜１０)アルキルは、フルオロ(Ｃ１〜１０)アルキル（例えば、
トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル）およびクロロ(Ｃ
１〜１０)アルキル（例えば、クロロメチル)を含む。
【００５６】 用語：シアノ(Ｃ２〜１０)アルケニルは、２−シアノエテニルを含む。
【００５７】 用語：(Ｃ２〜４)アルキレンは、エチレン、プロピレンおよびブチレンを含む
。好ましい基はエチレンである。
【００５８】 用語：チエニルは、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルを含む。
【００５９】 用語：フリルは、フラ−２−イルおよびフラ−３−イルを含む。
【００６０】 用語：オキサゾリルは、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルお
よびオキサゾール−５−イルを含む。
【００６１】 用語：イソオキサゾリルは、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール
−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イルを含む。
【００６２】 用語：オキサジアゾリルは、[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルおよび
[１，２，４]−オキサジアゾール−５−イルを含む。
【００６３】 用語：ピラゾリルは、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルおよびピ
ラゾール−５−イルを含む。
【００６４】 用語：チアゾリルは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルおよびチ
アゾール−５−イルを含む。
【００６５】 用語：チアジアゾリルは、[１，２，４]−チアジアゾール−３−イルおよび[
１，２，４]−チアジアゾール−５−イルを含む。
【００６６】 用語：イソチアゾリルは、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−
イルおよびイソチアゾール−５−イルを含む。
【００６７】 用語：イミダゾリルは、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルお
よびイミダゾール−５−イルを含む。
【００６８】 用語：トリアゾリルは、[１，２，４]−トリアゾール−３−イルおよび[１、
２，４]トリアゾール−５−イルを含む。
【００６９】 用語：テトラゾリルは、テトラゾール−５−イルを含む。
【００７０】 用語：プリジルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン
−４−イルを含む。
【００７１】 用語：ピリダジニルは、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリ
ダジン−５−イルおよびピリダジン−６−イルを含む。
【００７２】 用語：ピリミジルは、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミ
ジン−５−イルおよびピリミジン−６−イルを含む。
【００７３】 用語：ベンゾフリルは、ベンゾフラ−２−イルおよびベンゾフラ−３−イルを
含む。
【００７４】 用語：ベンゾチエニルは、ベンゾチエン−２−イルおよびベンゾチエン−３−
イルを含む。
【００７５】 用語：ベンゾイミダゾリルは、ベンゾイミダゾール−２−イルを含む。
【００７６】 用語：ベンゾオキゾリルは、ベンゾオキサゾール−２−イルを含む。
【００７７】 用語：ベンゾチアゾリルは、ベンゾチアゾール−２−イルを含む。
【００７８】 用語：インドリルは、インドール−２−イルおよびインドール−３−イルを含
む。
【００７９】 用語：キノリルは、キノール−２−イルを含む。
【００８０】 用語：ジヒドロチアゾリルは、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルを含む
。そして、用語：(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリルは、４−
メトキシカルボニル−４、５−ジヒドロチアゾール−２−イルを含む。
【００８１】 用語：(Ｃ１〜４)アルキル(Ｃ３〜８)シクロアルキルは、
【化２２】 を含む。
【００８２】 用語：(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基は、
【化２３】 を含む。
【００８３】 Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル
およびヘキシルが好ましく、メチルが最も好ましい。
【００８４】 Ｒｂは、水素、エチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペ
ンチルおよびヘキシルが好ましいが、水素が最も好ましい。
【００８５】 Ｒ３およびＲ４は各々メチルが好ましい。
【００８６】 Ｒ２の基の例としては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、
２−メチルプロピル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、シクロメチル、エテニル、プロパ−２−エニル、メトキシエチ
ル、フェニル、４−フルオロフェニルまたはジメチルアミノが挙げられる。Ｒ２ はエチル、２−プロピルまたはジメチルアミノが好ましい。
【００８７】 Ｒ９の基の例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ
−ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、２−ピロリジニル、モルホリノまたは２−テトラヒドロフリルを挙げ
られる。
【００８８】 Ｒ９は、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ１〜４)アルケニル、(Ｃ３〜６)シクロアル
キル、ピロリジニル、モルホリノまたはテトラヒドロフリルが好ましい。
【００８９】 Ｒ１５の基の例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキ
シカルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カンファリル、フェニル、２−フ
ルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４
−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル
、４−メトキシフェニル、１−(５−ジメチルアミノ)ナフチルおよび２−チエニ
ルを挙げられる。
【００９０】 Ｘ１は、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯが好ましい。
【００９１】 ｚは０が好ましい。
【００９２】 基：(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９および(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５の好ましい基は、(Ｃ１
〜１０)アルコキシ（これは、(Ｃ１〜６)アルコキシおよび(Ｃ１〜４)アルコキ
シを含み、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソ
ブトキシを挙られる）、(Ｃ３〜１０)アルケニルオキシ（これは、(Ｃ３〜６)ア
ルケニルオキシを含み、例えばプロパ−２−エニルオキシを挙げられる）、(Ｃ
３〜１０)アルキニルオキシ（これは、(Ｃ３〜６)アルキニルオキシを含み、例
えばプロパ−２−イニルオキシを挙げられる）および(Ｃ１〜６)アルカノイル（
これはホルミルおよびエタノイルを挙げられる）を含む。
【００９３】 あるｙの基は、例えば０および１である。
【００９４】 あるｚの基は、例えば０、１、２および３である。
【００９５】 ＬａおよびＬｂは各々独立して、ＣＨ２であることが好ましい。
【００９６】 Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨまたは
ＯＣＨ２ＣＯＮＨであることが好ましく、結合、ＯおよびＣＯＮＨが特に好まし
い。
【００９７】 基：(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９は、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ(ＣＨ３) ２ 、ＮＨＣＯＲ９（ここで、Ｒ９はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル
、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、２−ピロリジニルまたはモルホリノである）、ＣＯＮＨＲ９（ここで、Ｒ９は
シクロプロピルまたはシクロペンチルである）、ＮＨＣＯＣＯＣＨ３または２−
テトラヒドロフリルメトキシが好ましい。
【００９８】 (ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５は、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、(ＣＨ２)２ＮＨ２、(ＣＨ
２)３ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｃ２Ｈ５)
２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＣ
Ｈ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＯＯ(ＣＨ３)３、(ＣＨ２)２ＮＨ
ＣＯＯＣ(ＣＨ３)３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ(ＣＨ
３)２、式：(ＣＨ２)２ＮＨＳＯ２Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、ＣＨ３、ＣＨ２
ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、(ＣＨ２)２ＣＨ３、(ＣＨ３)３ＣＨ３、ベンジル、Ｃ
Ｈ２ＣＦ３、２−メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、１−カンファリ
ル、フェニル、２−フルオロエチル、４−フルオロエチル、２−トリフルオロメ
チルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、１−
(２−ジメチルアミノ)ナフチル、２−チエニル、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｃ
Ｈ３、(ＣＨ２)３ＮＨＳＯ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯＣＨ２Ｎ(ＯＣＯＣ(ＣＨ３)
２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＮＨＣＯＲ１５（こ
こで、Ｒ１５はＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、フェニル、３
−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル
、４−メトキシフェニル、２−チエニルである）、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ
、ＯＣＨ３またはＯ(ＣＨ２)３ＣＨ３である。
【００９９】 ある(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍ基としては、例えば、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＯＣＨ２、ＣＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２、Ｃ
ＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、Ｃ
Ｈ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２を挙げられるが、結合、ＣＯＮＨおよ
びＣＨ２Ｏが特に好ましい。
【０１００】 Ｒ１４は、無置換であるかまたは置換された、フェニル、ナフチル、フリル、
チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジ
ル、ベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリル基が好ましい。
【０１０１】 あるＲ１４基としては、例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フル
オロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロ
モフェニル、４−ヨードフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフ
ルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３
，５−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ヒド
ロキシイミノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチル
フェニル、３−プロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２−プロパ−２−
エニルフェニル、４−(４−(１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニ
ル)フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェ
ニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモメチルフェニル、２−フル
オロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−(２−シアノエテニル)フェニル、
４−フェニル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、４−ホルミルフ
ェニル、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル
、２−プロパノイルフェニル、２−(２−メチルプロパノイル)フェニル、２−メ
トキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシ
フェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２
−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、４
−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、２−(１−ヒドロキシプロピル)フェニル、
４−(１−ヒドロキシプロピル)フェニル、２−(１−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルプロピル)フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−アミノフェ
ニル、４−アミノフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル、４−アミノ
メチルフェニル、４−(２−アミノエチル)フェニル、４−(３−アミノプロピル)
フェニル、４−カルボキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−メチ
ルカルバモイルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル、２−イ
ソプロピルアミノメチルフェニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
ェニル、４−(２−イソプロポキカルボキサミド)エチルフェニル、４−(２−ｔ
−ブトキシカルボキサミド)エチルフェニル、４−イソプロピルスルホニルアミ
ノフェニル、４−(２−メタンスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−エ
チルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(３−イソプロピルスルホニルアミ
ノ)プロピルフェニル、４−(１−(２−(２−プロパン)スルホニルアミノ)プロピ
ル)フェニル、４−(２−プロピルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−
イソプロピルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−ブチルスルホニルア
ミノ)エチルフェニル、４−(１−イソプロピルスルホニルアミノメチル)エチル
フェニル、４−(１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノ)エチルフェニル
、４−(２−(２，２，２−トリフルオロエチル)スルホニルアミノエチル)フェニ
ル、４−(２−シクロヘキシルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−(２
，２，２−トリフルオロエチル)スルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−フェニル
スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−フルオロフェニル)スルホニ
ルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロフェニル)スルホニルアミノ
エチル)フェニル、４−(２−(２−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミ
ノエチル)フェニル、４−(２−(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルア
ミノエチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノエチ
ル)フェニル、４−(２−(１−(５−ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミ
ノ)エチル)フェニル、４−(２−(２−チエニル)スルホニルアミノ)エチル)フェ
ニル、４−(２−ベンズアミドエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロベンズ
アミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−メトキシベンズアミド)エチル)フェニ
ル、４−(２−(３−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(４−メ
トキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(２−メトキシベンズアミド)
エチル)フェニル、４−(１−(２−(２−メトキシカルボニルエタンスルホニルア
ミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−(１０−カンフォスルホニルアミノ)エチ
ル)フェニル、４−(１−(２−ベンジルスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４
−(２−フェニルアセトアミド)エチル)フェニル、４−メタンスルホニルアミノ
エタノイルフェニル、４−(Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メタンスルホニルア
ミノエタノイル)フェニル、４−(２−(２−チエニルカルボキサミド)エチル)フ
ェニル、チエン−２−イル、５−ヒドロキシメチルチエン−２−イル、５−ホル
ミルチエン−２−イル、チエン−３−イル、５−ヒドロキシメチルチエン−３−
イル、５−ホルミルチエン−３−イル、２−ブロモチエン−３−イル、フラ−２
−イル、５−ニトロフラ−２−イル、フラ−３−イル、イソオキサゾール−５−
イル、３−ブロモイソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、
５−トリメチルシリルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾー
ル−３−イル、５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチル
−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル、５−(２−ヒドロキシエチル)イソ
オキサゾール−３−イル、５−アセチルイソオキサゾール−３−イル、５−カル
ボキシイソオキサゾール−３−イル、５−Ｎ−メチルカルバモイルイソオキサゾ
ール−３−イル、５−メトキシカルボニルイソオキサゾール−３−イル、３−ブ
ロモ[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チアゾ
ール−２−イル、４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル、４−メトキシカ
ルボニルチアゾール−２−イル、４−カルボキシチアゾール−２−イル、イミダ
ゾール−１−イル、２−スルフヒドリルイミダゾール−１−イル、[１，２，４]
−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール
−５−イル、２−エチルテトラゾール−５−イル、２−イソプロピルテトラゾー
ル−５−イル、２−(２−プロペニル)テトラゾール−５−イル、２−ベンジルテ
トラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、５−エトキシカルボニルピリジン
−２−イル、ピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、ピリジン−
４−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、６−クロロピリダジン
−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イル、６−メトキシピラジン−３−イ
ル、ピリミジン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−
イルおよびキノリン（quinol）−２−イルが挙げられる。
【０１０２】 Ｒ１によって示される、無置換であるかもしくは置換された芳香族基またはヘ
テロ芳香族基としては、例えば無置換であるかもしくは置換されたフェニル、フ
リル、チエニル（例えば、３−チエニル）およびピリジル（例えば、３−ピリジ
ル）が挙げられる。
【０１０３】 Ｒ１によって示される、無置換であるかもしくは置換された(Ｃ５〜８)シクロ
アルキル基としては、例えば無置換であるかもしくは置換されたシクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、シク
ロヘキシルが好ましい。
【０１０４】 Ｒ１は２−ナフチルまたは式：
【化２４】 の基であることが好ましい。 該式中、Ｒ２０はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(Ｃ１〜１
０)アルキル、(Ｃ２〜１０)アルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜１０
)シクロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ３〜８)シクロアルキル、オキソ(Ｃ３〜８)シ
クロアルキル、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキル、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９である。ｙは０
または１〜４の整数である。Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ
、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ１３であ
る。Ｒ９が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ３〜
１０)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(Ｃ３
〜８)シクロアルキルであって、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々独
立して水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或いはＲ９と、Ｒ１０、Ｒ１ １ 、Ｒ１２またはＲ１３と、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、
アゼチジニル、プロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｎ−(Ｃ１〜４)アル
キルピペラジニル、Ｎ−フェニル(Ｃ１〜４)アルキルピペラジニル、チエニル、
フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニ
ル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチア
ゾリル、(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、(Ｃ１〜４)アル
コキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラ
ヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル
、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよ
び式Ｒ１４−(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍを形成する。Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、Ｎ
ＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＮＨＣＯである
。ＬａおよびＬｂは各々、(Ｃ１〜４)アルキレンである。ｎおよびｍの一方は０
または１であって、他方は０である。Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもし
くは２つの置換基で置換されている、フェニルまたはヘテロ芳香族基である。該
置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ２〜１０)ア
ルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキル、４−(１，１
−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル)、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキル、
シアノ(Ｃ２〜１０)アルケニル、フェニルおよび(ＣＨ２)ｚ(Ｘ３Ｒ１５)である
。ｚは、０または１〜４の整数である。Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ
(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＳＯ ２ ＮＲ１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯである。Ｒ１ ５ が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ(Ｃ１
〜１０)アルキル、(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニル(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ１
〜４)アルキルスルホニルアミノ(Ｃ１〜４)アルキル、Ｎ−(Ｃ１〜４)アルコキ
シカルボニル)(Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ−(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ
３〜１０)アルケニル、(Ｃ３〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキル、
カンファリル、或いは無置換であるかまたは１個もしくは２個の置換基（該置換
基は、ハロゲン、(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ(Ｃ１〜４)アルキル、ジ(Ｃ１〜４)
アルキルアミノおよび(Ｃ１〜４)アルコキシである）によって置換されている芳
香族基またはヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が
各々独立して水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或いはＲ１５と、Ｒ１ ６ 、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９と、それらが結合している窒素原子とが一緒に
なって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成
する。 ３−ピリジル）が挙げられる。
【０１０５】 Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、(Ｃ１〜４)アルキル基または(Ｃ１〜４)
アルコキシ基である。
【０１０６】 あるＲ２０基としては、例えばフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシイミ
ノ、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、
１，１−ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ヒドロキシシ
クロペンチル、３−オキソシクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロピキシ、
２−プロポキシ、アセチル、アセチルアミノ、エチルカルボキサミド、プロピル
カルボキサミド、１−ブタノイルアミド、ｔ−ブチルカルボキサミド、アクリロ
イルアミド、２−ピロリジニルカルボキサミド、２−テトラヒドロフリルメトキ
シ、モルホリノカルボキサミド、メチルオキサリルアミド、シクロプロピルカル
ボキサミド、シクロブチルカルボキサミド、シクロペンチルカルボキサミド、シ
クロヘキシルカルボキサミド、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカ
ルバモイル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、Ｎ−
メチルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、２−チエニル、３−チエニル
、２−フリル、３−フリル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イ
ル、テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、プリ
ジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イ
ル、４，５−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルチアゾール−２−イル、４，５
−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル−５，５−ジメチルチアゾール−２−イル
、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、フェニル、２−フル
オロフェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、４−シク
ロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ニト
ロフェニル、４−シアノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、
４−(４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル)フェニル、３−
トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−(２−シ
アノエテニル)フェニル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、４−
ホルミルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−カルボ
キシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ
メチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−(１−ヒドロキエチル)フ
ェニル、４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシプロピル)
フェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−(２−アミノエチル)フェニル、
４−(３−アミノプロピル)フェニル、４−(２−アセチルアミノエチル)フェニル
、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル)フェニル、ベンジルスルホニルア
ミノ、４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル、４−(２−メタンスルホニ
ルアミノエチル)フェニル、４−(２−エチルスルホニルアミノエチル)フェニル
、４−(２−プロピルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−ブチルスル
ホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−イソプロピルスルホニルアミノエチル
)フェニル、４−(１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノエチル)フェニ
ル、４−(２−ジメチルアミノスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(１−(２
−(２−プロピル)スルホニルアミノプロピル)フェニル、４−(２−(２，２，２
−トリフルオロエチル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−シクロヘ
キシルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−フェニルスルホニルアミノ
エチル)フェニル、４−(２−(２−フルオロエチル)スルホニルアミノエチル)フ
ェニル、４−(２−(４−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、
４−(２−(２−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル
、４−(２−(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニ
ル、４−(２−(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−
(２−(１−(５−ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミノ)エチル)フェニル
、４−(２−(２−チエニル)スルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−ベン
ズアミドエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロベンズアミド)エチル)フェ
ニル、４−(２−(３−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−
フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシベンズアミド
)エチル)フェニル、４−(２−(２−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４
−(２−(２−チエニルカルボキサミド)エチル)フェニル、４−カルバモイルフェ
ニル、４−メチルカルバモイルフェニル、４−ジメチルカルバモイルフェニル、
４−(２−(２−メチルプロパンアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−メチル
ブタンアミド)エチル)フェニル、ベンゾイルメチル、ベンズアミド、２−フルオ
ロベンズアミド、３−フルオロベンズアミド、４−フルオロベンズアミド、２，
４−ジフルオロベンズアミド、３−クロロベンズアミド、４−クロロベンズアミ
ド、４−ブロモベンズアミド、４−ヨードベンズアミド、４−シアノベンズアミ
ド、３−メチルベンズアミド、４−メチルベンズアミド、４−エチルベンズアミ
ド、４−プロピルベンズアミド、４−ｔ−ブチルベンズアミド、４−ビニルベン
ズアミド、２−トリフルオロメチルベンズアミド、３−トリフルオロメチルベン
ズアミド、４−トリフルオロメチルベンズアミド、２−フルオロ−４−トリフル
オロメチルベンズアミド、２−メトキシベンズアミド、３−メトキシベンズアミ
ド、４−メトキシベンズアミド、４−ブトキシベンズアミド、４−フェニルフェ
ニルカルボキサミド、４−ベンジルカルボキサミド、４−フェノキシメチルカル
ボキサミド、２−フルオロベンジルアミノ、ベンジルオキシ、２−フルオロベン
ジルオキシ、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−フルオロフェニルカル
バモイル、４−(１−(２−(２−メトキシカルボニルエタンスルホニルアミノ)エ
チル)フェニル、４−(１−(２−(１０−カンフォスルホニルアミノ)エチル)フェ
ニル、４−(１−(２−(ベンジルスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−
フェニルアセトアミド)エチル)フェニル、４−(メタンスルホニルアミノエタノ
イル)フェニル、４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)メタンスルホニルアミノエ
タノイル)フェニル、２−チエニルカルボキサミド、２−フリルカルボキサミド
、３−(５−メチルイソオキサゾリル)カルボキサミド、５−イソオキサゾリルカ
ルボキサミド、２−ベンゾチエニルカルボキサミド、４−(５−メチル−３−フ
ェニルイソオキサゾリル)カルボキサミド、４−ピリジルカルボキサミド、２−(
５−ニトロフリル)カルボキサミド、２−ピリジルカルボキサミド、６−クロロ
−２−ピリジルカルボキサミド、２−チエニルスルホンアミド、２−チエニルメ
チルアミノ、３−チエニルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、３−フリル
メチルアミノ、３−アセチルウレイドおよび２−(２−チエニル)エチルウレイド
が挙げられる。
【０１０７】 あるＲ２１基としては、例えば水素および塩素が挙げられる。Ｒ２１はＲ２０ に対してオルト位であることが好ましい。
【０１０８】 あるＲ１基としては、例えば２−ナフチル、４−ブロモフェニル、４−シアノ
フェニル、４−ベンズアミドフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピル
フェニル、４−イソブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフ
ェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−シク
ロヘキシルフェニル、４−(２−ヒドロキシメチルフェニル)フェニル、４−(４
−ヒドロキシメチルフェニル)フェニル、４−(２−フリル)フェニル、４−(３−
フリル)フェニル、４−(２−チエニル)フェニル、４−(３−チエニル)フェニル
、４−(ピロリジン−１−イル)フェニル、４−(ピペリジン−１−イル)フェニル
、３−クロロ−４−ピペリジン−１−イルフェイル、４−ベンジルオキシフェニ
ル、４−(２−フルオロフェニル)フェニル、４−(３−フルオロフェニル)フェニ
ル、４−(２−ホルミルフェニル)フェニル、４−(３−ホルミルフェニル)フェニ
ル、４−(４−ホルミルフェニル)フェニル、４−(４−メチルフェニル)フェニル
および４−(２−メトキシフェニル)フェニルが挙げられる。
【０１０９】 式Ｉの化合物は、以下に記載の様々な方法に従って製造することができる。試
および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手される。特に指示がな
ければ、全ての置換基は上で定義する通りである。
【０１１０】
【化２５】 反応式Ｉ、工程Ａにおいて、構造（Ｉ）の化合物を、当該分野でよく知られて
いる条件下で構造（２）の化合物と混合して、構造（３）の化合物を得る。より
具体的には、例えば化合物（１）を適当な有機溶媒に溶解する。適当な有機溶媒
としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランなどを含む。その溶液を
わずかに過剰な量の適当な塩基を用いて処理し、次いで約−７８℃〜約０℃まで
冷却する。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、１，８−
ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などを含む。その撹
拌溶液に、１当量の化合物（２）を加える。本明細書で使用する用語「Ｌｇ」と
は、適当な脱離基を意味する。適当な脱離基としては、例えばＣｌ、Ｂｒ、メタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどを含む。Ｃｌは好ましい脱離基で
ある。反応混合物を約０℃〜約５０℃で約０．５時間〜約１６時間撹拌する。次
いで、化合物（３）を、当該分野でよく知られている技術（例えば、抽出法およ
びクロマトグラフィー法）によって単離し、精製する。例えば該混合物を、１０
％硫酸水素ナトリウムを用いて洗浄し、相分離し、水溶液を適当な有機溶媒（例
えば、ジクロロメタン）を用いて数回抽出する。その有機抽出液を合わせて、無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮する。次いで、残渣
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンな
どの適当な溶出液を使用する）によって精製して（３）を得る。
【０１１１】 反応式Ｉ、工程Ｂにおいて、構造（３）の化合物を当該分野でよく知られてい
る条件下でフルオロ化して、式Ｉａの化合物を得る。例えば、化合物（３）を適
当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解し、溶液を不活性雰囲気下（例
えば、窒素下）、約−７８℃まで冷却する。この溶液に、撹拌しながら、適当な
有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解したジエチルアミノ硫黄トリフルオ
リド（ＤＡＳＴ）をゆっくりと加える。次いで、反応液を室温（約２２℃）まで
昇温させ、次いで式Ｉａの化合物を、当該分野でよく知られた技術および方法（
例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）を用いて単離し、精製する。例え
ば、反応液を水およびジクロロメタンを用いて希釈する。相分離し、有機相を水
洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、式Ｉａ
の粗化合物を得る。次いで、この粗物質を標準的な方法（例えば、適当な溶出液
からの再結晶、またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー法もしくはシリ
カゲル円形クロマトグラフィー法（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な
溶出液を使用）（円形クロマトグラフィーについては、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏ
ｎ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．８４０、Ｍｏａｎａ Ｃｏ
ｕｒｔ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ ＣＡ ９４３０６を使用）によって精製して、精
製した式Ｉａの化合物を得る。
【０１１２】 別法として、反応式Ｉ、工程Ｂ’において、上記工程Ｂに記載の方法と同じ方
法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化して、構造（４）の化合物を得る。反応式Ｉ、
工程Ａ’において、化合物（４）を上記の工程Ａに記載する方法と同じ方法で式
Ｉａの化合物に変換する。
【０１１３】
【化２６】 反応式ＩＩ、工程Ａにおいて、化合物（１）を、当該分野の当業者にとってよ
く知られている標準的なカルバメートを生成する条件下で、カルバメート（６）
に変換する。標準的なカルバメートを生成する条件については、例えばＪ．Ｍａ
ｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｒｔｕｃｔｕｒｅ」２版、
ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｉｎｃ．（１９７７）３８２〜３２８３頁およびＴ．
Ｗ．Ｇｒｅｅｎによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ， Ｉｎ
ｃ．（１９８１）、２２３−２４８頁を参照。
【０１１４】 より具体的には、例えば化合物（１）を適当な有機相媒（例えば、テトラヒド
ロフランまたはジクロロメタン）に溶解し、１当量の化合物（５）（ここで、「
Ｌｇ」とは適当な脱離基を意味する）を用いて処理する。適当な脱離基としては
、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉなどを挙げられる。該反応を温度が約−１０℃〜約５０
℃で行なうことができるが、約０℃〜約２５℃で行なうことが好ましい。約２〜
約１２時間後、カルバメート（６）を、当該分野でよく知られている方法（例え
ば、抽出法およびクロマトグラフィー法）によって単離し、精製する。例えば、
その反応液を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解して、飽和炭酸
水素ナトリウム、ブラインを用いてすすぎ、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
して、ろ過して、真空下で濃縮する。次いで、その粗生成物をシリカゲルフラシ
ュクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を使
用）によって精製して、精製したカルバメート（６）を得る。
【０１１５】 反応式ＩＩ、工程Ｂにおいて、カルバメート（６）を反応式Ｉ、工程Ｂに記載
の方法と同じ方法で式Ｉｂの化合物に変換する。
【０１１６】 あるいは、反応式ＩＩ、工程Ｂ’において、化合物（１）を、上記工程Ｂに記
載の方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化して、構造（７）の化合物を
得る。反応式ＩＩ、工程Ａ’において、化合物（７）を、上記の工程Ａに記載す
る方法と同様な方法で式Ｉｂの化合物に変換する。
【０１１７】
【化２７】 反応式ＩＩＩ、工程Ａにおいて、ウレア（９）を、当該分野の当業者にとって
よく知られている標準的なウレアを生成する条件下で、式Ｉの化合物から製造す
る。該ウレアを生成する標準的な条件については、Ｊ．Ｍａｒｃｈによる「Ａｄ
ｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍ
ｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｒｔｕｃｔｕｒｅ」２版、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉ
ｌｌ Ｉｎｃ．（１９７７）３８２〜３２８３頁およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎによ
る「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．（１９８１）、
２２３−２４８頁を参照。
【０１１８】 より具体的には、例えば化合物（１）を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメ
タン）に溶解し、該溶液を約１．１当量のイソシネート（８）を用いて処理する
。該反応は、温度が約−１０℃〜約５０℃の温度で、約２〜１２時間行なうこと
ができて、ウレア（９）を得る。該ウレア（９）を、当該分野でよく知られてい
る技術（例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）を用いて単離し、精製す
ることができる。例えば、該反応液を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン
）に溶解し、水およびブラインですすぎ、無水の硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
、ろ過し、真空下で濃縮する。次いで、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（例えば、ヘキサン／酢酸エチルなどの適当な溶出液を使用）によって精製
して、精製されたウレア（９）を得ることができる。
【０１１９】 反応式ＩＩＩ、工程Ｂにおいて、ウレア（９）を、反応式Ｉの工程Ｂに記載の
方法と同じ方法で式Ｉｃの化合物に変換する。
【０１２０】 あるいは、反応式ＩＩＩ、工程Ｂ’において、化合物（１）を、上記の工程Ｂ
に記載の方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化して、構造（１０）の化
合物を得る。反応式ＩＩＩ、工程Ａ’において、化合物（１０）を上記Ａに記載
の方法と同じ方法で式Ｉｃの化合物に変換する。
【０１２１】 Ｒ１が４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基または４−(トリフレー
ト)フェニル基である式Ｉの化合物を通常、当該分野でよく知られている条件下
で、例えば適当なボロン酸誘導体（例えば、ベンゼンボロン酸誘導体）との反応
によって、Ｒが別の４−置換されたフェニル基である式Ｉの他の化合物に変換す
ることができる。例えば、国際特許公開番号ＷＯ９８／３３４９６（１９９８年
８月６日公開）（これは本明細書の一部を構成する）を参照。より具体的には、
該反応液は通常、テトラキス(トリアリールホスフィン)パラジウム（０）触媒（
例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０））および塩基（
例えば、炭酸カリウム）の存在下で行なわれる。該反応にとっての通常の溶媒と
しては、例えば芳香族の炭化水素（例えば、トルエン）を含む。該反応を行なう
温度は、通常０℃〜１５０℃の範囲であり、７５℃〜１２０℃が好ましい。式Ｉ
の化合物の製造に有用なビス芳香族中間体は、同様な方法でブロモ芳香族または
ブロモへテロ芳香族の化合物と、芳香族またはヘテロ芳香族のボロン酸とを反応
させることによって製造することができる。
【０１２２】 あるいは、該カップリング反応を適当な有機溶媒（例えば、ｎ−プロパノール
またはアセトン）と一緒に、パラジウムジアセテートを用いて行なうことができ
る。例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８８、７５，６１；Ｇ
ｏｏｄｓｏｎ，Ｆ，Ｅ．；Ｗａｌｌｏｗ，Ｔ．Ｉ．；Ｎｏｖａｋ，Ｂ．Ｍ．およ
びＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｒｈｅｓｉｓ １９８８，７５，５３；Ｈｕｆｆ，
Ｂ，Ｅ．；Ｋｏｅｎｉｇ、Ｔ．Ｍ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｄ．；Ｓｔａｓｚａｋ
、Ｍ．Ａ．（これら類似のカップリング反応を使用することができる）を参照。
【０１２３】 出発物質として使用するボロン酸誘導体を、トリアルキルボレート（例えば、
トリイソプロピルボレート）を、適当な有機リチウム化合物と低い温度で反応さ
せることによって製造することができる。例えば、２−フルオロベンゼンボロン
酸は、テトラヒドロフラン中、約−７８℃で２−フルオロブロモベンゼンとブチ
ルリチウムとを反応させることによって２−フルオロフェニルリチウムを得て、
次いでこの有機リチウム化合物をトリイソプロピルボレートと反応させることに
よって、製造することができる。続いて、塩酸を用いて加水分解させる。
【０１２４】 あるいは、Ｒ１が４−ブロモフェニル基である式Ｉの化合物は、対応する臭化
物をパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）触媒およびヘキサアルキルジスズ（ここで、アルキル基はメチル
またはｎ−ブチルである）を用いて非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中、
適当な塩基（例えば、トリエチルアミンなどの３級アミン塩基）の存在下、温度
が８０℃〜１４０℃（９０℃〜１１０℃が好ましい）で処理することによって、
４−(トリメチルスタニル)フェニルまたは４−(トリ−ｎ−ブチルスタニル)フェ
ニル基に変換することができる。
【０１２５】 次いで、Ｒ１が４−(トリ−ｎ−ブチルスタニル)フェニル基である式Ｉの化合
物を、非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン）中、パラジウム（０）触媒（例
えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０））またはパラジウ
ムＩＩ触媒（例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド（Ｉ
Ｉ））の存在下、温度が８０℃〜１４０℃（９０℃〜１１０℃が好ましい）で、
アリールもしくはヘテロアリールブロミド（例えば、２−ブロモチオフェン−５
−カルボキサアルデヒド）またはアリールもしくはヘテロアリールヨード、また
はアリールもしくはヘテロアリールトリフレートを用いて処理することによって
、対応する４−(アリール)フェニルまたは４−(ヘテロアリール)フェニルで置換
された化合物を得ることができる。
【０１２６】 Ｒ１が４−ブロモフェニル基である式Ｉの化合物は、その相当する臭化物をパ
ラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、［１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ
ロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ））の存在下、非プ
ロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中、温度が−７８℃〜２５℃で適当
なアルキル−またはシクロアルキルグリニャール試薬（例えば、シクロペンチル
マグネシウムブロミド）を用いて処理することによって、Ｒ１が４−置換のアル
キルフェニル基またはシクロアルキルフェニル基（例えば４−シクロペンチルフ
ェニル）である他の式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１２７】 Ｒ１が４−ブロモフェニル基である式Ｉの化合物を、その相当する臭化物を、
大気庄下、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム（ＩＩ）ジクロリド）およびギ酸ナトリウムの存在下、非プロトン性溶
媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、温度が７０℃〜１１０℃（９０℃が好
ましい）で反応液中に吹き込んだ二酸化炭素を用いて処理することによって、４
−置換のカルボキシアルデヒドフェニル(ホルミルフェニル)基に変換することが
できる。
【０１２８】 Ｒ１が４−ヒドロキシフェニル基である式Ｉの化合物を、その対応するヒドロ
キシフェニル基を、水素化ナトリウムの存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、
ジメチルホルムアミド）中、温度が２５〜１００℃（５０℃〜９０℃が好ましい
）で、適当なアルキルハライド（例えば、ベンジルブロミド）を用いて処理する
ことによって、Ｒ１がアルコキシ基である他の式Ｉの化合物に変換することがで
きる。
【０１２９】 構造（１ａ）の化合物は、反応式ＩＶに記載の方法に従って製造することがで
きる。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手することができる。特
に指示がなければ、すべての置換基は上で定義する通りである。
【０１３０】
【化２８】 反応式ＩＶ、工程Ａにおいて、構造（１１）の化合物を、標準的な条件下で構
造（１２）の化合物に変換する。例えば、ＧｒｅｅｎｌｅｅおよびＨａｎｇａｕ
ｅｒによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２４（４２）、４５５９（１
９８３）を参照。例えば、化合物（１１）を適当な有機溶媒（例えば、乾燥テト
ラヒドロフラン）（これは、１８−クラウン−６および過剰量のシアン化カリウ
ムを含有する）中に溶解する。この混合物に室温で、約１．２当量のシアノトリ
メチルシランを滴下する。その反応混合物を約１〜４時間撹拌させて、化合物（
１２）を得る。次いで、化合物（１２）を、更に精製することなく工程Ｂに直接
的に使用する。
【０１３１】 あるいは、反応式ＩＶ、工程Ａにおいて、例えば化合物（１１）を触媒量のヨ
ウ化亜鉛と混合し、続いて発熱を伴ないながら、過剰量のトリメチルシリルシア
ニドをゆっくりと加える。得られた溶液を窒素下、室温で８〜１６時間撹拌する
。次いで、該混合物を適当な有機溶媒（例えば、クロロホルム）を用いて希釈し
、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して化合物（１２）を得る。
【０１３２】 反応式ＩＶ、工程Ｂにおいて、化合物（１２）を構造（１ａ）の化合物に変換
する。例えば、なお溶液中に存在する上で製造した化合物（１１）を、ボラン（
約１．４当量）のジメチルスルフィド溶液を用いて処理する。次いで、反応混合
物を約１６時間加熱還流し、次いで室温まで冷却する。次いで、その反応混合物
を、無水のＨＣｌ／メタノールを用いて注意深く処理し、約１時間撹拌する。次
いで、生成物（１ａ）を、標準的な技術および方法を用いて単離し、精製する。
例えば、溶媒を真空下で除去し、残渣を適当な有機溶媒（例えば、メチルｔ−ブ
チルエーテル）を用いてトリチュレートし、その固体をろ取した。次いで、その
固体をジクロロメタン／テトラヒドロフラン（１：２．４）混合物に懸濁し、１
Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨが１２．３に達するまで処理する。相分離し、有機相
をブラインですすぐ。次いで、有機相を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテ
ルを用いて処理して精製された化合物（１ａ）を得る。次いで、化合物（１ａ）
を化合物（１）に記載の方法と同じ方法で反応式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて
使用する。
【０１３３】 より具体的には、構造（１ａ’）の化合物を反応式Ｖに開示した通りに製造す
ることができる。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手
することができる。特に指示がなければ、全ての置換基は上で定義する通りであ
る。
【０１３４】
【化２９】 反応式Ｖ、工程Ａにおいて、構造（１１ａ）の化合物を、反応式ＩＶ、工程Ａ
に記載の方法と同じ方法で構造（１２ａ）の化合物に変換する。
【０１３５】 反応式Ｖ、工程Ｂにおいて、構造（１２ａ）の化合物を反応式ＩＶ、工程Ｂに
記載の方法と同じ方法で構造（１ａ’）の化合物に変換する。次いで、その化合
物（１ａ’）を、上記の反応式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに記載の方法と同じ方法で
スルホンアミド、カルバメートまたはウレアに変換することができる。次いで、
その得られたスルホンアミド、カルバメートまたはウレアを、反応式Ｉ、ＩＩま
たはＩＩＩにおいて上記する方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化する
ことができる。次いで、フェニル基上にニトロ基を有する得られたフルオロ化生
成物を、当該分野の当業にとってよく知られている標準的な条件で水素添加し、
対応するアミノ置換化合物を得ることができる。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈによる
「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」２版、１９７７、１
９６８、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．，１１２５〜１１２６頁を参照。
【０１３６】 加えて、構造（１ａ’’）の化合物を、反応式Ｖａに開示する通りに製造する
ことができる。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手さ
れる。特に指示しなければ、全ての置換基は、上で定義する通りである。
【０１３７】
【化３０】 反応式Ｖａ、工程Ａにおいて、構造（１ａ’）の化合物を、反応式ＩＶ、工程
Ａに記載の方法と同じ方法で構造（１２ａ’）の化合物に変換する。
【０１３８】 反応式Ｖａ、工程Ｂにおいて、構造（１２ａ’）の化合物を、反応式ＩＶ、工
程Ｂの記載の方法と同じ方法で構造（１ａ’’）の化合物に変換される。次いで
、化合物（１ａ’’）を、上記の反応式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに記載の方法と同
じ方法でスルホンアミド、カルバメートまたはウレアに変換することができる。
次いで、その得られたスルホンアミド、カルバメートまたはウレアを、反応式Ｉ
、ＩＩまたはＩＩＩで上記した方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化す
ることができる。
【０１３９】 式Ｉｄおよび式Ｉｅの化合物を、反応式ＶＩに記載の方法に従って製造するこ
とができる。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手され
る。特に指示がなければ、全ての置換基は上で定義するとおりである。
【０１４０】
【化３１】 反応式ＶＩ、工程Ａにおいて、構造（１３）の化合物を、標準的な条件下で構
造（１４）の化合物とカップリング反応させて、構造（１５）の化合物を得る。
例えば、化合物（１３）を約１．５当量の化合物（１４）、約１．５当量の炭酸
カリウムおよび約０，０６当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）と、適当な溶媒または溶媒混合物（例えば、ジオキサン／水（３：１
））中で混合する。次いで、該混合物を約１００℃で約１８時間加熱する。次い
で、反応液を冷却し、化合物（１５）を標準的な技術および方法（例えば、抽出
法およびクロマトグラフィー法）を用いて単離し、精製する。例えば、反応混合
物を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、その有機抽出液を
合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮す
る。次いで、その粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ルなどの適当な溶出液を使用する）によって精製して、精製された化合物（１５
）を得る。
【０１４１】 反応式Ｖｉ、工程Ｂにおいて、化合物（１５）を標準的な条件下でフルオロ化
して、式Ｉｅの化合物を得る。例えば、化合物（１５）を適当な有機溶媒（例え
ば、ジクロロメタン）に溶解し、約１当量のＤＡＳＴを窒素雰囲気下、撹拌しな
がら、約−７８℃で加える。該反応液を室温まで昇温させ、式１ｅの化合物を、
標準的な方法（例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）を用いて単離し、
精製する。例えば、反応混合物を水および適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメ
タン）に希釈する。相分離し、有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。次いで、その粗物質をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（例えば、ヘキサン／酢酸エチルなどの適当な溶出液を使用）によって
精製して、精製された式１ｅの化合物を得る。
【０１４２】 あるいは、反応式ＶＩ、工程Ｂ’において、式Ｉｄの化合物を上の工程Ａに記
載の方法と同じ方法でフルオロ化して式Ｉｅの化合物に変換する。
【０１４３】 加えて、反応式ＶＩ、工程Ａ’において、式Ｉｄの化合物を上の工程Ａに記載
の方法と同じ方法で式Ｉｅの化合物に変換することができる。
【０１４４】 より具体的には、式Ｉｇおよび式Ｉｈの化合物を、反応式ＶＩＩに示すとおり
に製造することができる。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとって容
易に入手することができる。例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／０３４４
９（これは、１９９９年９月２日に公開）を参照。特に指示がなければ、全ての
置換基は上で定義する通りである。
【０１４５】
【化３２】 反応式ＶＩＩ、工程Ａにおいて、式Ｉｆの化合物を当該分野でよく知られてい
る条件下で式Ｉｇのアミンに変換する。該式Ｉｆ中、Ｑは(Ｃ３〜８)シクロアル
キル、芳香族基、無置換であるかまたは置換されたフェニルまたはヘテロ芳香族
基である。Ｒｃは、水素、ヒドロキシ、(Ｃ１〜４)アルコキシ、(Ｃ１〜４)アル
コキシカルボニルであるか、またはＲｐと一緒になって結合である。Ｒｐは、水
素、ヒドロキシまたはＲｃと一緒になって結合である。ｑは、１、２、３または
４の整数である。Ｒ３０は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ３〜６)シクロアルキル、
フルオロ(Ｃ１〜６)アルキル、クロロ(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニ
ル、(Ｃ１〜４)アルコキシ(Ｃ１〜４)アルキル、フェニル（該フェニルは、無置
換であるか、またはハロゲン、(Ｃ１〜４)アルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルコキ
シで置換されている）、または(Ｃ１〜４)アルキルフェニル（該フェニルは、無
置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ１〜４)アルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルコ
キシで置換されている）である。残りの置換基は本明細書の上で定義する通りで
ある。例えば、化合物Ｉｆを適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に
溶解し、加熱還流する。残りの溶液に、約１．１当量のボラン試薬（例えば、ボ
ランジメチルスルフィド錯体）を加える。次いで、反応混合物を約１〜２時間加
熱還流し、室温まで冷却し、次いで６Ｎ ＨＣｌを用いて処理する。該反応液を
、約１時間再び加熱還流し、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを約１０に調
節する。次いで、生成物Ｉｇを標準的な方法（例えば、抽出法およびクロマトグ
ラフィー法）によって単離し、精製する。
【０１４６】 例えば、反応混合物を水に希釈し、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン
）を用いて抽出する。その有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、真空下で濃縮して式Ｉｇを得る。
【０１４７】 反応式ＶＩＩ、工程Ｂにおいて、式Ｉｇの化合物を当該分野でよく知られてい
る条件でスルホニル化して、式Ｉｈの化合物を得る。例えば、化合物Ｉｇを適当
な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中に溶解して、続いて約１．０５当量の
トリエチルアミンを加える。溶液を約０℃まで冷却し、約１．０５当量の式Ｒ３ ０ ＳＯ２Ｃｌの適当な塩化スルホニル（例えば、塩化メタンスルホニル）を用い
て処理する。次いで、その反応液を撹拌しながら、２時間かけて室温まで昇温す
る。次いで、生成物である化合物Ｉｈを、当該分野の当業者によく知られている
方法（例えば、抽出法およびクロマトグラフィー法）を用いて単離し、精製する
。
【０１４８】 例えば、次いで反応混合物を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタンおよび
１０％の硫酸水素ナトリウム水溶液）を用いて希釈する。有機相を分離し、その
水相をジクロロメタンを用いて抽出する。次いで、その有機相および抽出液を合
わせて、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、化合
物Ｉｈを得る。次いで、化合物Ｉｈをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液）によって精製して、精製
した化合物Ｉｈを得る。
【０１４９】 より具体的には、式Ｉｊおよび式Ｉｋの化合物を反応式ＶＩＩＩに示すとおり
製造することができる。試薬および出発物質を当該分野の当業者にとって容易に
入手することができる。特に指示がなければ、全ての置換基は上で定義する通り
である。
【０１５０】
【化３３】 反応式ＶＩＩＩ、工程Ａにおいて、式Ｉｆの化合物を標準的な条件下で加水分
解して、式Ｉｊの化合物を得ることができる。例えば、化合物Ｉｆを適当な有機
溶媒（例えば、ジオキサン）に溶解し、適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム
）を用いて処理する。次いで、その反応混合物を約１００℃で約２４時間加熱す
る。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、１０％硫酸水素ナトリウムを用
いて酸性とする。次いで、化合物Ｉｊを当該分野でよく知られている方法（例え
ば、抽出法およびクロマトグラフィー法）によって単離し、精製する。
【０１５１】 例えば、反応混合物を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）に溶解し、その
有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下
で濃縮して、化合物Ｉｊを得る。化合物Ｉｊをシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（例えば、メタノール／クロロホルムなどの適当な溶出液）によって精
製することができる。
【０１５２】 反応式ＶＩＩＩ、工程Ｂにおいて、式Ｉｊの化合物を当該分野でよく知られて
いる条件下でエステル化して、式Ｉｋの化合物を得ることができる。例えば、化
合物Ｉｊを、式Ｒ４０ＯＨ（ここで、Ｒ４０は(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ３〜６)
シクロアルキル、フルオロ(Ｃ１〜６)アルキル、クロロ(Ｃ１〜６)アルキル、(
Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルコキシ(Ｃ１〜４)アルキル、フェニル（
ここで、該フェニルは無置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ１〜４)アルキルも
しくは(Ｃ１〜４)アルコキシによって置換されている）、または(Ｃ１〜４)アル
キルフェニル（ここで、該フェニルは無置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ１
〜４)アルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルコキシによって置換されている）の適当
な有機溶媒（例えば、エタノール）に溶解し、混合物が飽和となるまでＨＣｌガ
スをその溶液に吹き込む。次いで、反応混合物を６０℃で約２４時間加熱し、次
いで室温まで冷却して真空下で濃縮する。残渣に更にエタノールを加え、その混
合物を再び真空下で濃縮して、化合物Ｉｋのエチルエステルを得る。次いで、化
合物Ｉｋをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘ
キサンなどの適当な溶出液）によって精製する。
【０１５３】 より具体的には、式Ｉｍの化合物を反応式ＩＸに示すとおり、製造することが
できる。試薬および出発物質は当該分野の当業者にとって容易に入手することが
できる。特に指示がなければ、全ての置換基は上で定義する通りである。
【０１５４】
【化３４】 反応式ＩＸ、工程Ａにおいて、化合物Ｉｊを当該分野でよく知られている条件
下で、式Ｉｍのアミドに容易に変換する。例えば、化合物Ｉｊを適当な有機溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解し、過剰量の塩化チオニルを用いて処理
する。反応混合物を室温で約１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。次いで
、残渣を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解する。その溶液を１
当量の式Ｒ３１Ｒ３２ＮＨ（ここで、Ｒ３１およびＲ３２は独立して、(Ｃ１〜
４)アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサ
ヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する）の適当なアミン
（例えば、ジメチルアミン）のジクロロメタン溶液中に撹拌しながら加える。そ
の混合物を約０℃で約２時間撹拌し、次いで約１０％の硫酸水素ナトリウム水溶
液を加える。次いで、化合物Ｉｍを、当該分野でよく知られている方法（例えば
、抽出法およびクロマトグラフィー法）によって単離し、精製する。
【０１５５】 例えば、次いで反応混合物を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用
いて抽出し、その抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し
、真空下で濃縮して、化合物Ｉｍを得る。次いで、このものをシリカゲルフラシ
ュクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液）に
よって精製して、精製した化合物Ｉｍを得る。
【０１５６】 式Ｉｎの化合物を反応式Ｘに示すとおり、製造することができる。試薬および
出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。特に指示
がなければ、全ての置換基は上で定義する通りである。 よって精製して、精製した化合物Ｉｍを得る。
【０１５７】
【化３５】 反応式Ｘ、工程Ａにおいて、構造（１）の化合物を標準的な条件下で、式Ｃｌ
ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４の化合物と混合して、構造（１６）の化合物を得る。例えば、
化合物（１）を適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解し、約１
当量の適当な塩基（例えば、ＤＢＵ）を用いて約０℃で処理する。次いで、その
溶液を約１当量の式ＣｌＳＯ２ＮＲ３Ｒ４の化合物を用いて処理する。次いで、
その反応液を室温まで昇温させ、約４〜１６時間撹拌する。次いで、その反応液
を真空下で濃縮して粗生成物（１６）を得て、次いでこのものをシリカゲルクロ
マトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液）によって
精製することができる。
【０１５８】 反応式Ｘ、工程Ｂにおいて、化合物（１６）を、反応式Ｉ、工程Ｂに記載の方
法と同じ方法で式Ｉｎの化合物に変換する。
【０１５９】 あるいは、反応式Ｘ、工程Ｂ’において、化合物（１）を反応式Ｉ、工程Ｂに
記載の方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化して、構造（１７）の化合
物を得る。反応式Ｘ、工程Ａ’において、化合物（１７）を上の工程Ａに記載の
方法と同じ方法で式Ｉｎの化合物に変換する。
【０１６０】 式Ｉｐの化合物を反応式ＸＩに示すとおりに製造することができる。試薬およ
び出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。特に指
示がなければ、全ての置換基は上で定義する通りである。
【０１６１】
【化３６】 反応式ＸＩ、工程Ａにおいて、構造（１８）のフェノールを、標準的な条件下
で、構造Ｒａｌｋ−Ｈａｌ（ここで、ＨａｌはＢｒまたはＣｌであり、Ｒａｌｋ は無置換であるかもしくは置換された芳香族基、無置換であるかもしくは置換さ
れたヘテロ芳香族基、無置換であるかもしくは置換された(Ｃ５〜８)シクロアル
キル、(Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ２〜１０)アルケニルまたは(Ｃ２〜１０)アル
キニルである）の適当なアルキル剤を用いてアルキル化して、構造（１９）の化
合物を得る。例えば、化合物（１８）を、適当な有機溶媒（例えば、ジメチルホ
ルムアミド）中で約１当量の適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）に加える
。その反応混合物を室温で約３０分間撹拌して、約１当量の適当なアルキル化剤
であるＲａｌｋ−Ｈａｌを用いて処理し、続いてヨウ化ナトリウムを加える。そ
の反応液を約１００℃で約２時間加熱し、次いで冷却する。反応液を水で希釈し
、適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、その有機抽出液をあ
わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して粗化合物
（１９）を得る。その粗物質をシリカゲルフラシュクロマトグラフィー（例えば
、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液）によって精製することができる。
指示がなければ、全ての置換基は上で定義する通りである。
【０１６２】 反応式Ｘ、工程Ｂにおいて、化合物（１９）を反応式Ｉ、工程Ｂに記載の方法
と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化して、式ｌｐの化合物を得る。
【０１６３】 式Ｉｑの化合物を反応式ＸＩＩに示すとおり製造することができる。試薬およ
び出発物質は、当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。特に指
示がなければ、全ての置換基は上で定義する通りである。
【０１６４】
【化３７】 反応式ＸＩＩ、工程Ａにおいて、構造（２０）の化合物は、当該分野でよく知
られている標準的なアミドカップリング反応の条件下で、構造（２１）のアミド
にに変換される。例えば、化合物（２０）を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロ
メタン）に溶解し、触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、約１．６当
量の１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミドおよび約
１当量の式ＲａｌｋＣＯ２Ｈの適当な酸を用いて処理する。Ｒａｌｋは、無置換
であるかもしくは置換された芳香族基、無置換であるかもしくは置換されたヘテ
ロ芳香族基、無置換であるかもしくは置換された(Ｃ５〜８)シクロアルキル、(
Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ２〜１０)アルケニルまたは(Ｃ２〜１０)アルキニル
である。反応混合物を室温で約４〜６４時間撹拌し、水に注ぐ。次いで、そのク
エンチした反応混合物を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し
て、その有機抽出液をあわせて水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ
過し、真空下で濃縮して粗（２１）を得る。その粗（２１）物質をシリカゲルク
ロアトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液）によっ
て精製することができる。
【０１６５】 あるいは、工程Ａにおいて、化合物２０を適当な有機溶媒（例えば、テトラヒ
ドロフラン）に溶解し、約１．２当量のトリエチルアミンを加える。次いで、そ
の溶液を、約１当量の式ＲａｌｋＣＯＣｌの酸クロリドを用いて滴下処理する。
Ｒａｌｋは、無置換であるかもしくは置換された芳香族基、無置換であるかもし
くは置換された芳香族基、無置換であるかもしくは置換された(Ｃ５〜８)シクロ
アルキル、(Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ２〜１０)アルケニルまたは(Ｃ２〜１０)
アルキニル基である。反応混合物を室温で約２〜２４時間撹拌し、水に注ぐ。次
いで、そのクエンチした反応混合物を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を
用いて抽出し、その有機抽出液をあわせて水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗（２１）を得る。その粗物質をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液）を
使用する）によって精製することができる。
【０１６６】 反応式ＸＩＩ、工程Ｂにおいて、化合物（２１）を反応式Ｉ、工程Ｂに記載の
方法と同じ方法でＤＡＳＴを用いてフルオロ化して式Ｉｑの化合物を得る。
【０１６７】 グルタミン酸受容体により媒介される応答を増強する式Ｉの化合物の能力を、
蛍光カルシウムインジケーターダイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕ
ｇｅｎｅ、Ｏｅｇｏｎ、Ｆｌｕｏ−３）を用いて、且つグルタミン酸によって誘
発されるＧｌｕＲ４をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞へのカルシウムの
流出を測定することによって決定することができ、このことを以下により詳細に
記載する。
【０１６８】 １試験において、ヒトＧｌｕＲ４Ｂ（このものは、欧州特許公開公報ＥＰ−Ａ
１−５８３９１７に記載する通り得ることができる）を安定に発現する、集密し
た単層のＨＥＫ２９３細胞を含有する９６ウェルプレートを調製する。次いで、
そのウェル中の組織培地を廃棄し、そのウェルを各々、２００μＬの緩衝液（こ
れは、１０ｍＭのグルコース、１３８ｍＭの塩化ナトリウム、１ｍＭの塩化マグ
ネシウム、５ｍＭの塩化カリウム、５ｍＭの塩化カルシウム、１０ｍＭのＮ−[
２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ−[２−エタンスルホン酸]、ｐＨは７．
１〜７．３）を用いて１回洗浄する。次いで、そのプレートを、各ウェルの緩衝
液中、暗中で２０μＭのＦｌｕｏ３−ＡＭ染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂ
ｅｓ Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇｏｎから入手）と一緒に６０分間イン
キュベートする。インキュベートした後、各ウェルを１００μＬの緩衝液を用い
て１回洗浄し、２００μＬの緩衝液を加え、該プレートを３０分間インキュベー
トする。
【０１６９】 その試験に使用する溶液をも、以下の通り調製する。３０μＭ、１０μＭ、３
μＭおよび１μＭの試験化合物の希釈液は、１０ｍＭの試験化合物のＤＭＳＯ溶
液からの緩衝液を用いて調製する。１００μＭのシクロチアジド溶液は、１００
ｍＭのシクロチアジド（３μＬ）を緩衝液（３ｍＬ）に加えることによって調製
する。コントロール緩衝溶液は、ＤＭＳＯ（１．５μＬ）を緩衝液（４９８．５
μＬ）に加えることによって調製する。
【０１７０】 次いで、各試験を以下の通り行なう。各ウェル中のコントロール緩衝液（２０
０μＬ）を廃棄し、コントロール緩衝液（４５μＬ）で置き換える。ベーースラ
イン蛍光測定は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＩＩ蛍光計（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、
Ｎｅｅｄｈａｍ Ｈｅｉｇｈｔｓ、 ＭＡ、 ＵＳＡ、 ａ Ｄｉｖｉｓｏｎ ｏｆ
Ｌｉｆｅ ＳＣＩＥＮＣＥＳ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｌｃから得た）を
用いて行なう。次いで、緩衝液を除き、適当なウェル中の緩衝液（４５μＬ）お
よび緩衝液中の試験化合物（４５μＬ）を用いて置き換える。２回目の蛍光の読
み取りは、インキュベーションの５分後に行なう。次いで、４００μＭのグルタ
ミン酸溶液（１５μＬ）を各ウェルに加え（最終的なグルタミン酸濃度は１００
μＭである）、３回目の読み取りを行なう。試験化合物およびシクロチアジド溶
液の活性は、３回目の読み取り値から２回目の読み取り値を引くことによって決
定し（試験化合物またはシクロチアジドの存在下または非存在下におけるグルタ
ミン酸の添加による蛍光）、１００μＭのシクロチアジドによって生じる蛍光の
増大に比較して表わされる。
【０１７１】 別の試験では、ヒトＧｌｕＲ４を安定に発現するＨＥＫ２３細胞（これは、欧
州特許公開ＥＰ−Ａ１−０５８３９１７に記載する通りである）を、ＡＭＰＡ受
容体の増強剤の電気生理学的な確認において使用する。その細胞外記録用溶液は
、以下のものを含む（単位はｍＭである）。１４０ ＮａＣｌ、５ ＫＣｌ、１
０ ＨＥＰＥＳ、１ ＭｇＣｌ２、２ ＣａＣｌ２、１０ グルコース、ＮａＯ
ＨでｐＨ＝７．５、２９５ ｍＯｓｍ ｋｇ−１。細胞内用記録溶液は、以下の
ものを含む（単位はｍＭである）。１４０ ＣｓＣｌ、１ ＭｇＣｌ２、１０
ＨＥＰＥＳ (Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ−１−[２−エタンス
ルホン酸]、１０ ＥＧＴＡ（エチレン−ビス(オキソエチレンニトリロ)四酢酸
）、（ＣｓＯＨでｐＨ＝７．２、２９５ ｍＯｓｍ ｋｇ−１。これらの溶液を
用いた場合には記録用ピペットは２〜３ ＭΩの抵抗を有する。ホールセル電圧
固定技術（Ｈａｍｉｌｌｉらによる（１９９８）、Ｐｆｌｕｇｅｒｓｍ、Ａｒｃ
ｈ．、３９１；８５−１００）を用いて、細胞を−６０ｍＶに電圧固定し、１ｍ
Ｍのグルタミン酸に対するコントロール電流応答を誘発させる。次いで、１ｍＭ
のグルタミン酸に対する応答を試験化合物の存在下で測定する。１０μＭ以下の
試験濃度において、化合物が１ｍＭのグルタミン酸によって誘発される電流値は
１０％を越える増加を与えるならば、化合物は本試験において活性であるとみな
す。
【０１７２】 試験化合物の効能を決定するために、バーシング（ｂａｔｈｉｎｇ）溶液およ
びグルタミン酸を共に適用した溶液の両溶液中での試験化合物の濃度を、最大の
効果が観察されるまで、半ｌｏｇ単位で増加させる。この方法で集めたデータを
、Ｈｉｌｌの式に適合させ、試験化合物の効能の指標となるＥＣ５０値を得る。
試験化合物の活性の可逆性（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ）は、コントロールグ
ルタミン酸の１ｍＭの応答を評価することによって決定する。グルタミン酸チャ
レンジに対するコントロール応答を再び確立した後、１００μＭのシクロチアジ
ドによるこれらの応答の増強を、そのバーシング溶液およびグルタミン酸を含有
する溶液の両溶液中にそのものを含有させることによって測定する。この方法に
おいて、シクロチアジドに効能に対する試験化合物の効能を測定することができ
る。
【０１７３】 別の実施態様によれば、本発明は医薬組成物を提供するものであって、該組成
物は式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る
希釈剤または担体を含む。
【０１７４】 医薬組成物は、よく知られていて且つ容易に入手可能な成分を用いて、公知の
方法によって製造する。本発明の組成物を製造する場合には、活性成分を通常、
担体と混合するか、担体によって希釈するか、または担体中に封入して、カプセ
ル剤、サッシェ、紙剤または他の容器の形態をとることができる。担体が希釈剤
として機能する場合には、そのものは活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体と
して作用する固体、半固体または液体の材料であり得る。その組成物は、錠剤、
丸剤、散剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、
液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏（これは、例えば約１０重量％までの活
性化合物を含有する）、軟カプセル剤もしくは硬カプセル剤、坐剤、減菌した注
入可能な液剤および減菌したパッケージングされたカプセル剤の形態をとり得る
。
【０１７５】 適当な担体、賦形剤および希釈剤としては、例えばラクトース、デキストロー
ス、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ガム、アカシアガム
、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガントガム、ゼラチン、桂皮酸カルシ
ウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メ
チルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウムおよび鉱油を含む。該製剤は、更に潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、
懸濁化剤、保存剤、甘味剤または香味剤を含む。本発明の組成物は、患者に投与
後に活性成分の速い、持続したまたは遅延した放出を供するために、当該分野で
よく知られている方法を用いて製剤化することができる。
【０１７６】 該製剤は単位用量形態で製剤化することが好ましく、各々の用量は活性成分を
約１ｍｇ〜約５００ｍｇ（約５ｍｇから約３００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）が
より好ましい）を含有する。用語「単位用量形態」とは、ヒトの被験者または他
の哺乳動物にとって単位用量として適当な物理学的に別個な単位であって、各々
の単位は、適当な医薬的な担体、希釈剤または賦形剤と併せて目的の治療効果を
得るように予め決めた量の活性物質を含有する。以下の製剤の例は、単に例示す
るものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１７７】 製剤例１ 硬カプセル剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表１】
【０１７８】 上記の成分を混合し、硬カプセル剤中に充填して、４６０ｍｇ量とする。
【０１７９】 製剤例２ 活性成分を各々６０ｍｇだけ含有する錠剤を以下の通り製造する。
【表２】
【０１８０】 活性成分、デンプンおよびセルロースを４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかけ
、十分に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と一緒に混合し、
次いでこのものを１４メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかける。得られた顆粒を５０
℃で乾燥し、１８メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかける。次いで、予め６０メッシ
ュのＵ．Ｓ．ふるいにかけたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン
酸マグネシウムおよびタルクをその顆粒に加え、このものを混合した後、錠剤機
を用いて圧縮して、各々１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【０１８１】 本明細書で使用する用語「患者」とは、哺乳動物（例えば、マウス、モルモッ
ト、ラット、イヌまたはヒト）を意味する。好ましい患者はヒトであると理解さ
れる。
【０１８２】 本明細書で使用する用語「処置する」または「処置するため」とは、症状を緩
和すること、一時的なもしくは不変的な原因を除くこと、または指定された障害
の症状の出現を防止したり、もしくは遅らせることを意味する。例えば、本発明
の方法は治療学的な投与および予防学的な投与の両方を含む。
【０１８３】 本明細書で使用する用語「有効量」とは、指定された障害を患っている患者を
処置する場合に、１回の投与もしくは多数回の投与で有効である式Ｉの化合物の
量を意味する。
【０１８４】 有効量は、診断医（例えば、当業者）によって、公知の技術を用いることによ
って、且つ同じ状況で得られる結果を観察することによって容易に決めることが
できる。有効量または投与量を決定する際には、該診断医によって多数の因子（
例えば、哺乳動物の種類、その大きさ、その年齢および通常の健康状態、関連す
る特有の疾患もしくは障害、その疾患もしくは障害の重度の大きさもしくはその
関係、個々の患者の反応、投与するある化合物、投与方法、投与する製品のバイ
オアベイラビリティー、選択する投与レジメ、併用する薬物療法の使用、および
他の関連する状況を含むが、これに限定されない）が考慮される。
【０１８５】 該化合物は、様々な方法（例えば、経口、直腸、皮下、静脈内、筋肉内、頬側
または鼻腔内経路）によって投与することができる。或いは、該化合物は、連続
注入によって投与することができる。典型的な１日用量としては、本発明の化合
物の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを含むであろう。１日用量は、
約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、約０．１ｍｇ
／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇであることがより好ましい。
【０１８６】 以下の実施例および製造例は、一般的に上記する通り、式Ｉの化合物の典型的
な合成を示す。これらの実施例は単に例示するものであって、本発明を限定する
ことを意図するものではない。試薬および出発物質は、当該分野の当業者にとっ
て容易に入手することができる。本明細書で使用する通り、用語「ｅｑ」は当量
を意味する。「ｇ」はグラムを意味する。「ｍｇ」はミリグラムを意味する。「
Ｌ」はリットルを意味する。「ｍＬ」はミリリットルを意味する。「μＬ」はマ
イクロリットルを意味する。「ｍｏｌ」はモルを意味する。「ｍｍｏｌ」はミリ
モルを意味しする。「ｐｓｉ」はポンド／平方インチを意味する。「ｍｉｎ」は
分を意味する。「ｈ」または「ｈｒ」は時間を意味する。「℃」は摂氏度を意味
する。「ＴＬＣ］とは薄層クロマトグラフィーを意味する。「ＨＰＬＣ」とは、
高速液体クロマトグラフィーを意味する。「Ｒｆ」とは保持因子を意味する。「
Ｒｔ」は保持時間を意味する。「δ」とは、テトラメチルシランから低磁場の大
きさ（単位はｐｐｍ）を意味する。「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを意味す
る。「ＤＭＦ」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＭＳＯ」
とは、ジメチルスルホキシドを意味する。「ＬＤＡ」とは、リチウムジイソプロ
ピルアミドを意味する。「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを意味する。「ａｑ」と
は水溶液を意味する。「ｉＰｒＯＡｃ」とは、酢酸イソプロピルを意味する。「
メチルＤＡＳＴ」とは、ジメチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味する。「ＤＡ
ＳＴ」とは、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味する。「ＤＢＵ」とは、
１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンを意味する。そして、
「ＲＴ」とは室温を意味する。
【０１８７】 実施例１[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニ
ル]アミンの製造
【化３８】 １−アミノ−２−(４−ヨードフェニル)プロパン−２−オールの製造
【化３９】 反応式ＩＶ、工程Ａ：４−ヨードアセトフェノンのトリメチルシリル保護した
シアノヒドリン誘導体を、通常はＧｒｅｅｎｌｅｅおよびＨａｎｇａｕｅｒによ
るＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２４（４２）、４５５９（１９８３）
によって開示された方法に従って、インシチューで製造した。従って、シアノト
リメチルシラン（２１．４ｇ、０．２１６ｍｏｌ）を、４−ヨードアセトフェノ
ン（４４．３ｇ、０．１８０ｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．６ｇ、６．１
ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（１．１７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を含有する乾燥した
室温の溶液に５分間かけて滴下した。得られた溶液を２．５時間撹拌した。ＴＬ
Ｃ分析（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７））分析により、出発物質のアセトフェ
ノンの消費を示した。
【０１８８】 反応式ＩＶ、工程Ｂ：ボランのジメチルスルフィド（２５ｍＬ、０．２５ｍｏ
ｌ）の溶液（１０Ｍ）を該反応溶液にはやく加え、次いで得られた混合物を１６
時間加熱還流した。その混合物を室温まで冷却し、１０重量％のＨＣｌのメタノ
ール水性溶液を１時間かけてゆっくりと加えた（ガスが発生）。該溶液を更に１
時間撹拌し、減圧下で濃縮して、白色固体で塩酸塩の粗標題化合物を得た。この
塩を、メチルｔ−ブチルエーテルを用いてトリチュレートし、ろ過した。そのＨ
Ｃｌ塩のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に、ｐ
Ｈが１２．３となるまで１Ｎ ＮａＯＨを加えることによって、遊離の塩基を製
造した。相分離し、有機相をブライン（２５ｍＬ）を用いて洗浄した。その遊離
アミンを含有する有機相を真空下で濃縮して、得られた固体をジエチルエーテル
（３０ｍＬ）を用いてトリチュレートし、真空乾燥後、オフホワイト色粉末の中
間体の標題化合物（３５．６ｇ、７１．３％）を得た。1H NMR（CD3OD、300MHz
）δ 7.68 (d, 2H, J=8.4), 7.24 (d, 2H, J=8,7), 2.78 (m, 2H), 1.46 (s, 3H
)。
【０１８９】[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホ
ニル]アミンの製造
【化４０】 反応式１、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコ
中で、１−アミノ−２−(４−ヨードフェニル)プロパン−２−オール（２．７７
ｇｍ、０．０１ｍｏｌ）にのＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）に、窒素下、０℃で撹
拌しながら、２−プロパンスルホニルクロリド（１．６０ｇ、０．０１１ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。。次いで、その溶液を室温まで昇温させ、この温度で終夜撹拌
した。翌朝に、その混合物を水に注ぎ、相分離した。有機相を１回水洗し、無水
硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた半固体を
シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｒｅｐ．ＬＣ−２０００を使用し、ヘキサン
／酢酸エチル（３：１）溶媒を用いて溶出する）を用いて精製して、固体物質の
中間体の標題化合物（７４４ｍｇ、１９％）を得た。ＦＤＭＳ ３８２（Ｍ＋）
元素分析（Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３ＳＩとして計算）理論値：Ｃ，３７．６１、Ｈ
，４．７３、Ｎ，３．６５；実測値：Ｃ，３８．０８、Ｈ，４．２６、Ｎ，３．
５５。
【０１９０】標題化合物の別の製造法 反応式Ｉ、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの三ツ口フラスコ
中で、１−アミノ−２−(４−ヨードフェニル)プロパン−２−オール（２．７７
ｇ）およびＤＢＵ（２．３０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に、窒素雰囲気
下、０℃で撹拌子ながら、プロパンスルホニルクロリド（２．１０ｇ）を滴下し
た。反応溶液を室温まで昇温させ、この温度で終夜撹拌した。翌朝、その反応液
をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウム
を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粘性油状物を得た。この物質をシリ
カゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎを使用し、４０００ミク
ロンのローターを使用し、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）の溶媒を用
いて溶出する）を用いて精製を行なって、粘性油状物の標題化合物（１．０ｇ、
３１％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８２（Ｍ＋−１）。
【０１９１】最終標題化合物の製造 反応式Ｉ、工程Ｂ：１０ｍＬの１口フラスコ中で、ＤＡＳＴ（６６ｍｇ、０．
４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）の溶液に、窒素下、−７８℃で撹
拌しながら、 [２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチル
エチル)スルホニル]アミン（１５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっ
くりと加えた。次いで、その反応液を室温まで昇温させ、混合物をＨ２Ｏおよび
ＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈した。相分離し、有機相を２回水洗し、無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して固体の最終標題化合物（１１
３ｍｇ）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８４（Ｍ＋−１）。
【０１９２】最終標題化合物の別製造 反応式Ｉ、工程Ｂ；撹拌機および温度計を備えた１００ｍＬの三ツ口フラスコ
中で、ＤＡＳＴ（０．３ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲
気下、−７８℃で撹拌しながら、[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)
プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（１．０ｇ）のジクロロメタン（
１５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ
）を用いて希釈した。この有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
、ろ過し、真空下で濃縮して油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラ
フィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎを使用し、４０００ミクロンローターを使用
し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１〜３：１勾配）の溶媒を用いて溶出する）を
用いて精製して、白色固体の最終標題化合物（０．９０６ｇ）を得た。イオンス
プレーＭ．Ｓ． ３８４（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３ＳＦＩとして計算）理論値：Ｃ，３７．４２、
Ｈ，４．４４、Ｎ，３．６４；実測値：Ｃ，３７．２７、Ｈ，４．３３、Ｎ，３
．６１。
【０１９３】 実施例１ａ(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)ス
ルホニル]アミン、および(−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロ ピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造 [２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホ
ニル]アミン（２．０ｇ、実施例１において製造）を３Ａエタノール（３０ｍＬ
）に溶解し、更にヘプタン（２０ｍＬ）を用いて希釈した。［本明細書で使用す
る「３Ａエタノール」とは、５％メタノールを含有するエタノールである］。こ
の混合物を超音波を用いて撹拌して透明で無色の溶液を得た。このロットを、８
×２８ｃｍのプレパラティブキラルパックＡＤクロマトグラフィー用カラク（こ
れは、６０％３Ａエタノール／４０％ヘプタンを用いて予め洗浄する）上にロー
ドした。流速は３００ｍｌ／分で行ない、検出波長は２４０ｎｍとした。最初に
溶出する物質は、(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨーフォニル)プロピル][(メ
チルエチル)スルホニル]アミン、[α]Ｄ＝＋１８．５°（ｃ＝１．０８、ＭｅＯ
Ｈ）であった。続いて溶出する物質は、(−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨード
フォニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン、[α]Ｄ＝−２３．５°
（ｃ＝１．０２、ＭｅＯＨ）であった。[２−フルオロ−２−(４−ヨードフォニ
ル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（２回目の操作は３．０ｇを３
Ａエタノール／ヘプタン（３：２）（５０ｍｌ）に溶解し、３回目の操作は２．
０ｇを３Ａエタノール／ヘプタン（３：２）（４０ｍｌ）に溶解する）について
同じ方法で、上記の方法を繰り返した。従って、３回の操作を行って、その画分
を濃縮（真空下で）後、[２−フルオロ−２−(４−ヨードフォニル)プロピル][(
メチルエチル)スルホニル]アミン（総量は５．０８ｇである）を、以下の収率で
そのエナンチマー成分に分離した。 (＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)ス
ルホニル]アミン（２．３８ｇ、４１．０％）； (−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)ス
ルホニル]アミン（１．２ｇ、２０．７％）
【０１９４】 分析条件：０．４６×３５ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ６０％エタノール
（５％メタノール）／４０％ヘプタン；流速：１．０ｍＬ／分、検出波長：２４
０ｎｍ。
【０１９５】 (＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)ス
ルホニル]アミン：Ｒｔ＝５．４分、ＭＳ（ＥＳ＋） ３８４（Ｍ−１）。 1H NMR（CDCl3、300MHz）δ 7.73 (d, 2H, J=8.1), 7.09 (d, 2H, J=84), 4.2
7 (t, 1H, J=6.2), 3.50 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 1.69 (d, 3H, J=22), 1.30 (
d, 3H, J=7), 1.27 (d, 3H, J=7)。 元素分析（Ｃ１２Ｈ１７ＦＩＮＯ２Ｓとして計算）理論値：Ｃ，３７．４１、
Ｈ，４．４５、Ｎ，３．６４；実測値：Ｃ，３７．５４、Ｈ，４．４３、Ｎ，３
．６４。
【０１９６】 (−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)ス
ルホニル]アミン：Ｒｔ＝１０．１分、ＭＳ（ＥＳ＋） ３８４（Ｍ−１）。 １Ｈ ＮＭＲは(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(
メチルエチル)スルホニル]アミンのものと同一である。 元素分析（Ｃ１２Ｈ１７ＦＩＮＯ２Ｓとして計算）理論値：Ｃ，３７．４１、
Ｈ，４．４５、Ｎ，３．６４；実測値：Ｃ，３７．５６、Ｈ，４．４３、Ｎ，３
．５９。
【０１９７】 実施例２ [２−フルオロ−２−(４−フェニルフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホ
ニル]アミンの製造
【化４１】 反応式ＶＩ、工程Ａ’；１０ｍＬの１口フラスコ中に、[２−フルオロ−２−(
４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（１１３ｍｇ
、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１で製造）、フェニルボラン酸（５４ｍｇ、０．４
４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス
(トリフェニルホスフィン)Ｐｄ（０）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキ
サン／水（３：１、７ｍＬ）混合物をいれた。次いで、その混合物を１００℃で
撹拌しながら、１８時間加熱した。次いで、その反応液を室温まで冷却し，水に
注いだ。混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、その有機相を２回水洗し、無水硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた半固体を円
形クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．、８４０Ｍｏａｎｎａ Ｃｏｕｒｔ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ
ＣＡ９４３０６、２０００ミクロンローターを使用し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（４：１）溶媒を用いて溶出する）によって精製を行なって、ゆっくりと結晶化
する黄褐色の油状物である標題化合物（３３ｍｇ、３４％）を得た。イオンスプ
レーＭ．Ｓ． ３３５（Ｍ＋＋１）。 元素分析（Ｃ１８Ｈ２２ＮＯ２Ｓとして計算）理論値：Ｃ，６４．４５、Ｈ，
６．６１、Ｎ，４．１８；実測値：Ｃ，６５．５０、Ｈ，６．４６、Ｎ，４．０
５。
【０１９８】 実施例３４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エチル)フェニル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化４２】 ４−シアノベンゼンボロン酸の製造
【化４３】 ４−ブロモベンゾニトリル（９１ｇ、０．５０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１Ｌ）
の溶液を、活性化した３Åモレキュラーシーブの存在下、室温で乾燥した。この
溶液をろ過し、−１００℃まで冷却した。１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液（３５５ｍＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）を、その冷却溶液に１５分間かけ
て加えた。その間、内部温度は−１０５℃〜−９３℃の間を保った。得られた橙
色の反応混合物に、トリメチルボレート（８１ｇ、０．７８ｍｏｌ）を３分間か
けて加えると、その反応温度は−７２℃まで簡単に上昇した。その反応混合物を
−１００℃まで５分間かけて再冷却し、次いで室温まで２．３時間かけてゆっく
りと昇温させた。その反応混合物を４Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨが２．２にまで酸
性とし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて希釈した。その水相を分離し、
有機相をブライン（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して薄黄色固体を得た。この固体を
更に、１Ｎ ＮａＯＨ中に溶解し、ジクロロメタン／ＴＨＦ（１：１、２×２０
０ｍＬ）中に抽出することによって精製した。その水相を４Ｎ ＨＣｌを用いて
ｐＨが２．２にまで酸性とし、ジクロロメタン／ＴＨＦ（１：１、５００ｍＬ）
中に抽出した。その有機抽出液を合わせて濃縮して、粗固体（６４．６ｇ）を得
て、このものをジエチルエーテル（１６０ｍＬ）を用いてトリチュレートし、真
空下で乾燥して、白色粉末の中間体の標題化合物（４４．０ｇ、５９．９％）を
得た。1H NMR (d6-アセトン, 300MHZ): δ 8.03 (d, 2H, J=8.1), 7.75 (d, 2H,
J=8.4), 7.54 (s, 2H)。
【０１９９】４−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
ミノ}エチル)フェニル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化４４】 反応式ＶＩ、工程Ａ；５０ｍＬの１口フラスコ中に、２−ヒドロキシ−２−(
４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（３５０ｍｇ
、０．９０ｍｍｏｌ、実施例１において製造した中間体）、４−シアノベンゼン
ボロン酸（２０６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．
４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（３：１、２５ｍＬ）を入
れ、その混合物を１００℃で撹拌しながら１８時間加熱した。その反応液を室温
まで冷却し、水に注いだ。その反応混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、その有
機相を分離し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧
下で濃縮した。得られた半固体を円形クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔ
ｒｏｎ、４０００ミクロン ローター（シリカゲル）を使用し、ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ（３：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製を行なって、固体の中間体
の標題化合物（２６５ｍｇ、８２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３５７
（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓとして計算）理論値：Ｃ，６３．６６、Ｈ
，６．１８、Ｎ，７．８１；実測値：Ｃ，６３．２６、Ｈ，６．４９、Ｎ，７．
６７。
【０２００】最終標題化合物の製造 応式Ｉ、工程Ｂ：２５ｍＬの１口フラスコ中で、窒素雰囲気下、−７８℃で撹
拌しながら、ＤＡＳＴ（１１４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２
ｍＬ）溶液に、４−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)
スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ベンゼンカルボニトリル（２５３ｍｇ、０
．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をシリンジでゆっくりと滴下
した。次いで、その反応液を室温まで昇温させ、混合物を水およびジクロロメタ
ンを用いて希釈した。相分離し、有機相を２回水洗し、無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、固体の粗標題化合物を得た。次いで、
この粗物質を、円形クロマトグラフィー（２０００ミクロン ローター（シリカ
ゲル）を使用し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）溶媒を用いて溶出）による精
製を行なって、白色固体の標題化合物（１７４ｍｇ、６９％）を得た。ｍ．ｐ．
＝１２３℃〜１２６℃。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３５９（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６３．３１、
Ｈ，５．８７、Ｎ，７．７７；実測値：Ｃ，６２．７２、Ｈ，５．７６、Ｎ，７
．７２。
【０２０１】 実施例４４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エチル)フェニル]安息香酸の製造
【化４５】 反応式ＩＶ、工程Ａ’；５０ｍＬの１口フラスコ中で、[２−フルオロ−２−(
４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（３００ｍｇ
、０．７８ｍｍｏｌ、実施例１において製造）、４−カルボキシベンゼンボロン
酸（１８８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１３ｍ
ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２
ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３０ｍＬ．３：１）中で混合した
。次いで、その混合物を１００℃で撹拌しながら、１８時間加熱した。その反応
液を室温まで冷却し、水に注いだ。目的の生成物を酢酸エチルを用いて抽出し、
有機相を分離し、２回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して
、黄褐色固体の粗物質（３５０ｍｇ）を得た。その粗物質をシリカゲルクロマト
グラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し
、ジクロロメタン／メタノール（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製し
て、白色固体の標題化合物（９１ｍｇ、３１％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ
． ３７８（Ｍ＋−１）。
【０２０２】 実施例４ａ４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エチル)フェニル]安息香酸（エナンチオマー１）の製造 (＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)
スルホニル]アミン（１．００ｇ、２．６ｍｍｏｌ、実施例１ａにおいて製造）
、４−カルボキシベンゼンボロン酸（６２７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム（５２０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（２０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（
１１２ｍＬ、３：１）を、２５０ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、８０℃
で４時間撹拌した。その反応液を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、目的の
生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、ろ過し、減圧下で濃縮して、暗色油状物（１．４３ｇ）を得た。この物質を
、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロ
ン ローターを使用し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）の溶媒を用いて
溶出）によって精製して、黄褐色固体の標題化合物（３５５ｍｇ、３６％）を得
た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３７８．３（Ｍ＋−１）。
【０２０３】 実施例４ｂ４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エチル)フェニル]安息香酸（エナンチオマー２）の製造 (−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)
スルホニル]アミン（１．００ｇ、２．６ｍｍｏｌ、実施例１ａにおいて製造）
、４−カルボキシベンゼンボロン酸（４８５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナト
リウム／水（４．４ｍＬ、過剰量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（２０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）
を、５０ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、８０℃で４時間撹拌した。その
反応液を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽
出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して
、発泡体（８７１ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（
Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ジクロロメ
タン／メタノール（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、黄褐色固
体の標題化合物（５００ｍｇ、５１％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３７
８．１（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ４ＳＦ−Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ，５７．
４１、Ｈ，６．０９、Ｎ，３．５２；実測値：Ｃ，５７．２０、Ｈ，５．８２、
Ｎ，３．５２。
【０２０４】 実施例５{２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]−２−フルオロプロピル}[(メチルエ チル)スルホニル]アミンの製造
【化４６】 反応式ＩＶ、工程Ａ’；５０ｍＬの１口フラスコ中で、[２−フルオロ−２−(
４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（２００ｍｇ
、０．５３ｍｍｏｌ、実施例１において製造）、３−アミノベンゼンボロン酸（
１８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏ
ｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ
、０．０３６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（２０ｍＬ、３：１）中で混合した。
その反応液を室温まで冷却し、水に注いだ。目的物を酢酸エチルを用いて抽出し
、有機相を分離し、２回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し
て暗色油状物の粗物質（２７６ｍｇ）を得た。その得られた油状物をシリカゲル
クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローター
を使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製
して、粘性油状物の標題化合物（１６４ｍｇ、９０％）を得た。イオンスプレー
Ｍ．Ｓ． ３５１．４（Ｍ＋＋１） 元素分析（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ２ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６１．６９、
Ｈ，６．６２、Ｎ，７．９９；実測値：Ｃ，６１．５３、Ｈ，６．５５、Ｎ，８
．１３。
【０２０５】 実施例６[２−フルオロ−２−(４−{３−{(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェニル )プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化４７】 撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬのフラスコを、窒素雰囲気下でＤＢＵ（
６７ｍｇ、１．１ｅｑ）、{２−[４−(３−(アミノフェニル)フェニル]−２−フ
ルオロプロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（１４０ｍｇ、０．４４ｍ
ｍｏｌ、実施例５において製造）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で充填し、
０℃まで冷却した。この撹拌溶液に、クロロ−メタンスルホニルクロリド（６９
ｍｇ、１．５ｅｑ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、この温度で終夜撹
拌させた。翌朝に、その混合物を水に注ぎ、相分離した。その有機相を１回水洗
し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色油状物
の粗物質（１９２ｍｇ）を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（
Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ジクロロメ
タン／酢酸エチル（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色発泡
体の標題化合物（５０ｍｇ、２９％）を得た。イオンスプレー質量分析 ４２７
．１（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆとして計算）理論値：Ｃ，５３．２５
、Ｈ，５．８８、Ｎ，６．５４；実測値：Ｃ，５３．２６、Ｈ，６．１１、Ｎ，
６．２９。
【０２０６】 実施例６ａ[２−フルオロ−２−(４−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェニル )プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（エナンチオマー１）の製造 (＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)
スルホニル)アミン]（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、実施例１ａにおいて製造
）、式：
【化４８】 のボレート（３４７ｍｇ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．５ｅ
ｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０
．０６ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（３６ｍＬ、３：１）を、１００ｍＬの
１口フラスコ中で一緒に混合し、８０℃で４時間混合した。反応液を室温まで冷
却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を１回洗浄しな
おし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粘性の油状物（
１９１ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（
１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の標題化合物（８６
ｍｇ、２６％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４２７．１（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆ−Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ，５
１．０８、Ｈ，６．０９、Ｎ，６．２７；実測値：Ｃ，５１．２９、Ｈ，５．６
３、Ｎ，６．２９。
【０２０７】 実施例６ｂ[２−フルオロ−２−(４−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェニル )プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（エナンチオマー２）の製造 (−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)
スルホニル]アミン（４９３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、実施例１ａにおいて製造
）、式：
【化４９】 のボレート（３８５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍの炭酸ナトリウム／水
（２．２ｍＬ、過剰量）、テトラキス（トリフェンニルホスフィン）パラジウム
（０）（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を５０
ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、８０℃で終夜撹拌した。翌朝に、その反
応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。その
有機相を水で１回洗浄し直し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で
濃縮して、発泡体（５７１ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘキ
サン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、褐色固体
の標題化合物（２９４ｍｇ、５６％）を得た。イオンスプレー質量分析 ４２７
．３（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆ−Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ，５
１．０８、Ｈ，６．０９、Ｎ，６．２７；実測値：Ｃ，５１．２９、Ｈ，５．６
３、Ｎ，６．２９。
【０２０８】 実施例７[２−フルオロ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル](メチルエチル)ス ルホニル]アミンの製造
【化５０】 反応式ＶＩ、工程Ａ’；５０ｍＬの１口フラスコ中で、[２−フルオロ−２−(
４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（１５０ｍｇ
、０．３９ｍｍｏｌ、実施例１において製造）、チオフェン−３−ベンゼンボロ
ン酸（７４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５６ｍｍ
ｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍ
ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１５ｍＬ、３：１）中で混合した
。その混合物を撹拌しながら、１００℃で１８時間加熱した。その反応液を室温
まで冷却し、水に注いだ。目的物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を分離し
、２回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して、暗色油状物の
粗物質（２３６ｍｇ）を得た。その得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘキ
サン／酢酸エチル（７：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体
の標題化合物（１０７ｍｇ、８１％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３４０
．０（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ２Ｓ２Ｆとして計算）理論値：Ｃ，５６．２８、
Ｈ，５．９０、Ｎ，４．１０；実測値：Ｃ，５６．２４、Ｈ，５．８６、Ｎ，３
．７９。
【０２０９】 実施例８[２−フルオロ−２−(４−(３−ピリジル)フェニル)プロピル][(メチルエチル)
スルホニル]アミンの製造
【化５１】 反応式ＩＶ、工程Ａ'；[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][
(メチルエチル)スルホニル]アミン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、実施例１
において製造）、ピリジルボロン酸（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム（１０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（
２０ｍＬ、３：１）を１００ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、９０℃で終
夜撹拌した。翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチル
を用いて抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、
ろ過し、減圧下で濃縮して粘性の油状物（２３５ｍｇ）を得た。この物質をシリ
カゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ロ
ーターを使用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）
によって精製して、半固体の標題化合物（１２６ｍｇ、７２％）を得た。イオン
スプレーＭ．Ｓ． ３３７．２（Ｍ＋＋１）。 元素分析（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６０．６９、
Ｈ，６．２９、Ｎ，８．３３；実測値：Ｃ，６０．８６、Ｈ，６．１７、Ｎ，７
．９９。
【０２１０】 実施例９２−{４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル] アミノ}エチル)フェニル]フェニル}エタンニトリルの製造
【化５２】 反応式ＶＩ、工程Ａ’；[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル]
[(メチルエチル)スルホニル]アミン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、実施例１に
おいて製造）、４−フェニルアセトニトリルボロン酸（１９３ｍｇ、１．４ｍｍ
ｏｌ）、炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびジオ
キサン／水（３０ｍＬ、３：１）を１００ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し
、９０℃で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物
を酢酸エチルを用いて抽出した。その有機相を１回水洗しなおして、炭酸カリウ
ムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、粘性油状物を得た。この物質を、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン ロー
ターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）の溶媒を用いて溶出）によって
精製して、黄色固体の標題化合物（１４３ｍｇ、３０％）を得た。物質を、酢酸
エチル／ヘキサン（１；１）から再結晶を行なった。Ｍ．Ｐ．１５５℃〜１５７
℃。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３７３（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ２ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６４．１５、
Ｈ，６．１９、Ｎ，７．４８；実測値：Ｃ，６３．９１、Ｈ，５．９６、Ｎ，７
．３７。
【０２１１】 実施例１０４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エチル)フェニル]ベンズアルデヒドの製造
【化５３】 ４−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
ミノ}エチル)フェニル]ベンズアルデヒドの製造
【化５４】 反応式ＶＩ、工程Ａ：[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル]
[(メチルエチル)スルホニル]アミン（１．０５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、実施例に１
において製造した中間体）、４−ホルミルフェニルボロン酸（５６４ｍｇ、３．
５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、テトラキス(ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およ
びジオキサン／水（６０ｍＬ、３：１）を２５０ｍＬの１口フラスコ中で、一緒
に混合し、９０℃で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ
、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリ
ウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して粘性油状物を得た。この物質を、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロ ロ＾タ
ーを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精
製して、薄黄色固体の標題化合物を得た。この物質を酢酸エチル／ヘキサン（１
：１）から再結晶を行なって、固体の中間体の標題化合物（５１９ｍｇ）を得た
。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３６０（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４Ｓとして計算）理論値：Ｃ，６３．１３、Ｈ，
６．４１、Ｎ，３．８７；実測値：Ｃ，６２．９４、Ｈ，６．２９、Ｎ，３．８
２。
【０２１２】最終標題化合物の製造 反応式ＶＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの３つ口フラス
コ中で、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、４−[４−(１−ヒドロキシ−
１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ベンズ
アルデヒド（５１９ｍｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）を、ＤＡＳＴ（０．１
９ｍＬ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を室温まで昇温
させ、ジクロロメタン（７５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して油状物を得た。この２つの
スポットの物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、
２０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）の溶媒
を用いて溶出）によって精製して、白色固体の最終標題化合物（０．３３７ｇ、
６６％、下位のスポット）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３６２（Ｍ＋−１
）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ３ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６２．７９、Ｈ
，６．１０、Ｎ，３．８５；実測値：Ｃ，６５．２２、Ｈ，６．１３、Ｎ，３．
２１。
【０２１３】 実施例１１ {４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エチル)フェニル]フェニル}−Ｎ−メチルカルボキサミド
【化５５】 ５０ｍＬの１口フラスコ中で、４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[
(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]安息香酸（１５０ｍｇ、０
．４０ｍｍｏｌ、実施例４において製造）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒
素雰囲気下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリンジで滴下
した。すぐに、ＤＭＦ（１滴）をピペットで加えることによって混合物の発泡が
開始した。反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して白色の半
固体を得た。この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）中にいれ、このものを撹拌した４０
％メチルアミンの水溶液（５ｍＬ）に室温で滴下し、その混合物を終夜で撹拌し
た。翌朝には、溶液を真空下で濃縮して、得られた油状物をジクロロメタンに溶
かし、有機相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、
半固体（１５９ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン ローターを使用し、ジクロロメタ
ン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の
標題化合物（５１ｍｇ、３２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３９３．１
（Ｍ＋＋１）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ３ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６１．２１、
Ｈ，６．４２、Ｎ，７．１４；実測値：Ｃ，５９．９２、Ｈ，５．８６、Ｎ，６
．８４。
【０２１４】 実施例１１ａ{４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ ノ}エチル)フェニル]フェニル}−Ｎ−メチルカルボキサミド（エナンチオマー１ ）の製造 ５０ｍＬの１口フラスコ中で、(＋)−４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−
２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]安息香酸（３００ｍ
ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、実施例１ａにおいて製造）のジクロロメタン（２０ｍＬ
）に、窒素下、室温で室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリン
ジで滴下した。すぐに、ＤＭＦ（１滴）をピペットで加えると、混合物の発泡が
開始した。反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して白色半固
体を得た。この物質をジオキサン（２０ｍＬ）中にいれ、このものを撹拌した４
０％メチルアミン（５ｍＬ）の溶液に室温で滴下し、その混合物を終夜撹拌した
。翌朝に、溶液を真空下で濃縮して、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし
、有機相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し
て半固体(２７１ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン ローターを使用し、ジクロロメタ
ン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の
標題化合物（１００ｍｇ、３２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３９１．
２（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ３ＳＦ−１／２Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ
，５９．８２、Ｈ，６．５２、Ｎ，６．９８；実測値：Ｃ，５９．６９、Ｈ，６
．２９、Ｎ，６．８１。
【０２１５】 実施例１１ｂ{４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ ノ}エチル)フェニル]フェニル}−Ｎ−メチルカルボキサミド（エナンチオマー２ ）の製造 ５０ｍＬの１口フラスコ中で、(−)−４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−
２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]安息香酸（３００ｍ
ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、実施例１ａにおいて製造）のジクロロメタン（１５ｍＬ
）に窒素下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリンジで滴下
した。すぐに、ＤＭＦ（１滴）をピペットで加えることによって、混合物の発泡
が開始した。その反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、
白色半固体を得た。この物質をジオキサン（２０ｍＬ）中にいれ、このものを撹
拌した４０％メチルアミン（５ｍＬ）の溶液に室温で滴下し、混合物を終夜撹拌
した。翌朝には、その反応液を真空下で濃縮し、得られた油状物をジクロロメタ
ンに溶かし、有機相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空
下で濃縮して固体(３９１ｍｇ）を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル（１
：１）から再結晶を行なって精製することによって、白色固体の標題化合物（２
３１ｍｇ、４９％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３９１．４（Ｍ＋−１）
。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ３ＳＦ−１／２Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ
，５９．８２、Ｈ，６．５２、Ｎ，６．９８；実測値：Ｃ，５９．７８、Ｈ，６
．５３、Ｎ，６．８９。
【０２１６】 実施例１２{４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ ノ}エチル)フェニル]フェニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミドの製造
【化５６】 ５０ｍＬの１口フラスコ中で、４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[
(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]安息香酸（１５０ｍｇ、０
．４０ｍｍｏｌ、実施例４において製造）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒
素下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリンジで滴下した。
すぐに、ＤＭＦ（１滴）をプペットによって加えると、混合物の発泡が開始した
。その反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、白色の半固
体を得た。この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）中にいれ、このものを撹拌した４０％
ジメチルアミンの水溶液（５ｍＬ）に室温で滴下し、その混合物を終夜撹拌した
。翌朝には、その反応液を真空下で濃縮して、得られた油状物をジクロロメタン
に溶かし、有機相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下
で濃縮して油状物（１６７ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラ
フィー（Ｃｈｒｏａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン ローターを使用し、ジク
ロロメタン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘
性油状物の標題化合物（９７ｍｇ、６０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ．
４０７．４（Ｍ＋＋１）。 元素分析（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ３ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６２．０５、
Ｈ，６．７０、Ｎ，６．８９；実測値：Ｃ，６１．３２、Ｈ，６．６９、Ｎ，６
．８５。
【０２１７】 実施例１３Ｎ−エチル{４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スル
ホニル]アミノ}エチル)フェニル]フェニル}カルボキサミドの製造
【化５７】 ５０ｍＬの１口フラスコ中で、４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[
(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]安息香酸（１４０ｍｇ、０
．３７ｍｍｏｌ、実施例４において製造）のジクロロメタン（１０ｍＬ)溶液に
、窒素下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリンジで滴下し
た。すぐに、ＤＭＦ（１滴）を添加することにより、混合物の発泡が開始した。
その反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して白色の半固体を
得た。この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）中にいれ、２．０ＭのエチルアミンのＴＨ
Ｆ（１０ｍＬ）撹拌溶液に室温で滴下し、その混合物を終夜で撹拌した。翌朝に
、その溶液を真空下で濃縮し、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし、有機
相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して油状
物（１５１ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒ
ｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン ローターを使用し、ジクロロメタン／
酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性油状物の標
題化合物（１２７ｍｇ、８５％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４０７．４
（Ｍ＋＋１）。
【０２１８】 実施例１４４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エチル)フェニル]フェニルピロリジニルケトンの製造
【化５８】 ５０ｍＬの１口フラスコ中で、４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[
(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]安息香酸（２００ｍｇ、０
．５３ｍｍｏｌ、実施例４において製造）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素
下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）をシリンジで滴下した。す
ぐに、ＤＭＦ（１滴）をピペットによって加えると、混合物の発泡が開始した。
その反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して白色半固体を得
た。この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）中にいれ、このものをピロリン（９４ｍｇ）
のＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に室温で滴下し、混合物を終夜で撹拌した。翌
朝に、溶液を真空下で濃縮し、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし、有機
相を１回水洗し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（２７
１ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔ
ｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（７
；３）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性油状物の標題化合物（１４
１ｇ、６２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４３３．３（Ｍ＋＋１）。 元素分析（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ３ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６３．８６、
Ｈ，６．７６、Ｎ，６．４８；実測値：Ｃ，６２．９３、Ｈ，６．４０、Ｎ，５
．９５。
【０２１９】 実施例１５Ｎ−{３−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル] アミノ}エチル)フェニル]フェニル}アセトアミドの製造
【化５９】 １００ｍＬの１口フラスコ中で、{２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]
−２−フルオロプロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（実施例５におい
て製造）（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（６３ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍ
Ｌ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、アセチルクロリド（４９ｍｇ）を
滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次いで、その混合物を水に注ぎ
、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウム
を用いて乾燥し、真空下で濃縮して発泡体（１９３ｍｇ）を得た。この物質をシ
リカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン
ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によ
って精製して、白色発泡体の標題化合物（１２１ｍｇ、５４％）を得た。イオン
スプレーＭ．Ｓ． ３９１．２（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ３ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６１．２０、
Ｈ，６．４２、Ｎ，７．１３；実測値：Ｃ，６０．２８、Ｈ，６．４０、Ｎ，６
．７６。
【０２２０】 実施例１６Ｎ−{３−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル] アミノ}エチル)フェニル]フェニル}プロパンアミドの製造
【化６０】 １００ｍＬの１口フラスコ中で、{２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]
−２−(フルオロプロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（実施例５におい
て製造）（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（６３ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍ
Ｌ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、プロピニルクロリド（５８ｍｇ）
を滴下した。反応液をこの温度で１２時間撹拌した。次いで、その混合物を水に
注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗し直し、炭酸カリウ
ムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して発泡体（２５６ｍｇ）を得た。この物質を
シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン
ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によ
って精製して、白色発泡体の標題化合物（１３０ｍｇ、５６％）を得た。イオン
スプレーＭ．Ｓ． ４０５．５（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ３ＳＦ−１／２Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ
，６０．６９、Ｈ，６．７９、Ｎ，６．７４；実測値：Ｃ，６０．９５、Ｈ，６
．４９、Ｎ，６．７７。
【０２２１】 実施例１７Ｎ−{３−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル] アミノ}エチル)フェニル]フェニル}ブタンアミドの製造
【化６１】 １００ｍＬの１口フラスコ中で、{２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]
−２−フルオロプロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（実施例５におい
て製造）およびトリエチルアミン（６３ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）に、窒素雰
囲気下、室温で撹拌しながら、ブチリルクロリド（７１ｍｇ）を滴下した。反応
液をこの温度で２時間撹拌した。次いで、その混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸
エチル中に抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムで乾燥し、真空
下で濃縮して油状物（２１１ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラ
フィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘ
キサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色発
泡体の標題化合物（１３０ｍｇ、５４％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４
２９．２（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ３ＳＦとして計算）理論値：Ｃ，６２．８３、
Ｈ，６．９５、Ｎ，６．６６；実測値：Ｃ，６２．４９、Ｈ，６．８４、Ｎ，６
．６０。
【０２２２】 実施例１８アミノ−Ｎ−{３−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)ス
ルホニル]アミノ}エチル)フェニル]フェニル}アミドの製造
【化６２】 １００ｍＬの１口フラスコ中で、{２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]
−２−フルオロプロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（実施例５におい
て製造）（２００ｍｇ）およびシアン化ナトリウム（５６ｍｇ）のトルエン（１
５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、４５℃〜５５℃で撹拌しながら、ＴＦＡ（０．１ｍ
Ｌ）のトルエン（５ｍＬ）を滴下した。次いで、反応液を８０℃で１時間加熱し
た。溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮して固体を得た。このＴＦＡ塩を１Ｎ
ＮａＯＨを用いて遊離させ、目的物をジクロロメタン中に抽出させた。有機相
を１回水洗し直し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して発泡体（１
６８ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフフィー（Ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（
１：９）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、黄色発泡体の標題化合物（７
７ｍｇ、３４％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３９２．２（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ３ＳＦ−Ｈ２Ｏとして計算）理論値：Ｃ，５５
．４５、Ｈ，６．３７、Ｎ，１０．２１；実測値：Ｃ，５５．８２、Ｈ，６．０
２、Ｎ，９．９１。
【０２２３】 実施例１９Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エチル)フェニル]ベンズアミドの製造
【化６３】 [２−ヒドロキシ−２−(４−ニトロフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホ
ニル]アミンの製造
【化６４】 撹拌機および温度計を備えた５００ｍＬの３口フラスコ中で、２−ヒドロキシ
−２−(４−ニトロフェニル)プロピルアミン（３．９２ｇ）およびＤＢＵ（３．
１９ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しなが
ら、プロパンスルホニルクロリド（２．９８ｇ）を滴下した。反応液を室温まで
昇温させて、この温度で終夜撹拌した。翌朝に、反応液をジクロロメタン（１０
０ｍＬ）を用いて希釈し、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
、真空下で濃縮して粘性油状物を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（Ｗａｔｅｒ’ｓ Ｐｒｅｐ２０００、ヘキサン／酢酸エチル（１；１）の
溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性油状物の標題化合物（９４０ｍｇ、
１６％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３０２．１（Ｍ＋−１）。
【０２２４】[２−(４−アミノフェニル)−２−ヒドロキシプロピル][(メチルエチル)スルホ
ニル]アミンの製造
【化６５】 [２−ヒドロキシ−２−(４−ニトロフェニル)プロピル][(メチルエチル)スル
ホニル]アミン（９００ｍｇ）および１．２当量の１０％Ｐｄ／Ｃの酢酸エチル
（５０ｍＬ）を、水素雰囲気下、６０ｐｓｉで３時間振り混ぜながら反応させた
。溶液をセライト（登録商標)マットを通してろ過し、得られたろ液を真空下で
濃縮して油状物（７２０ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘキ
サン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、黄褐色固
体の中間体の標題化合物（３４０ｍｇ、４２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ
． ２７１．４（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ＳＦ）理論値：Ｃ，５２．９２、Ｈ，７．４
０、Ｎ，１０．２９；実測値：Ｃ，５３．２６、Ｈ，７．４０、Ｎ，１０．１１
。
【０２２５】Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[メチルエチル)スルホニル]アミ ノ}エチル)フェニル]ベンズアミドの製造
【化６６】 反応式ＸＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、 [２−(４−アミノ
フェニル)−２−ヒドロキシプロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（１３
５ｍｇ）およびトリエチルアミン（５６ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）に、窒素雰
囲気下、室温で撹拌しながら、ベンゾイルクロリド（７７ｍｇ）を滴下した。反
応液をこの温度で２時間撹拌させた。次いで、混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸
エチル中に抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し
、真空下で濃縮して、固体（２３３ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロ
マトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン ローターを使
用し、酢酸エチル溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体である中間体
の標題化合物（１５１ｍｇ、８０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３７５
．２（Ｍ＋−１）。
【０２２６】最終標題化合物の製造 反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３つ口フラス
コ中で、ＤＡＳＴ（６２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、
−７８℃で撹拌しながら、Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メ
チルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ベンズアミド（１３０ｍｇ)の
ジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメ
タン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、真空下で濃縮して白色発泡体（１３６ｍｇ）を得た。この物質をシルカ
ゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン ロー
ターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって
、白色固体の標題化合物（７９ｍｇ、６０％）を得た。収率は６０％である。イ
オンスプレーＭ．Ｓ． ３７７．４（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ３ＳＦ）理論値：Ｃ，６０．３０、Ｈ，６．１
３、Ｎ，７．３１；実測値：Ｃ，６０．２０、Ｈ，６．０５、Ｎ，７．３０。
【０２２７】 実施例２０(３−シアノフェニル)−Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチル
エチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミドの製造
【化６７】 (３−シアノフェニル)−Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチ
ルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミドの製造
【化６８】 反応式ＸＩＩ，工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、 [２−(４−アミノ
フェニル)−２−ヒドロキシプロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（実施
例１９において製造）（１３５ｍｇ）およびトリエチルアミン（５６ｍｇ）のＴ
ＨＦ（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、３−シアノベンゾイ
ルクロリド（９１ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次い
で、その混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水
洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して固体（２５４ｍｇ
）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒ
ｏｎ、２０００ミクロン ローターを使用し、酢酸エチルの溶媒を用いて溶出）
によって精製して、油状物である中間体の標題化合物（１３１ｍｇ、６６％)を
得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４００．１（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ）理論値：Ｃ，５９．８３、Ｈ，５．７７
、Ｎ，１０．４７；実測値：Ｃ，６１．３３、Ｈ，５．６４、Ｎ，１０．１９。
【０２２８】最終標題化合物の製造 反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３口フラクコ
中で、ＤＡＳＴ（４８ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−
７８℃で撹拌しながら、(３−シアノフェニル)−Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１
−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキ
サキド（１１０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温ま
で昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。この有機相を水洗
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄褐色固体（１１０ｍｇ
）を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒ
ｏｎ、２０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）
の溶媒を用いて溶出）によって精製して、黄色固体の最終標題化合物（６２ｍｇ
、６２％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４０２．２（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ３ＳＦ）理論値：Ｃ，５９．５４、Ｈ，５．４
９、Ｎ，１０．４１；実測値：Ｃ，５８．７４、Ｈ，５．２９、Ｎ，１０．０３
。
【０２２９】 実施例２１Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エチル)フェニル]−４−プリジルカルボキサミドの製造
【化６９】 Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
ミノ}エチル)フェニル]−４−ピリジルカルボキサミドの製造
【化７０】 反応式ＸＩＩ、工程Ａ：[２−(４−アミノフェニル)−２−ヒドロキシプロピ
ル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、実施例
１９において製造）、イソニコチン酸（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（３３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２．
２ｍｇ、ＤＭＡＰ）および１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカ
ルボジイミド・ＨＣｌ（２９８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、ＤＣＣ）をジクロロメタ
ン（１５ｍＬ）と一緒に、５０ｍＬの１口フラスコ中で混合し、窒素雰囲気下、
室温で６４時間撹拌した。次いで、その溶液を水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを
用いて抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真
空下で濃縮して油状物（４７１ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、
ジクロロメタン／メタノール（１９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製し
て、油状物の中間体である標題化合物（１３１ｍｇ、２７％）を得た。イオンス
プレーＭ．Ｓ． ３７８．５（Ｍ＋＋１）。 元素分析（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ）理論値：Ｃ，５７．２７、Ｈ，６．１４
、Ｎ，１１．１３；実測値：Ｃ，５７．７５、Ｈ，５．９７、Ｎ，１１．０５。
【０２３０】最終標題化合物の製造 反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３口フラスコ
中で、ＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、
−７８℃でＮ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スル
ホニル]アミノ}エチル)フェニル}−４−ピリジルカルボキサミド（８０ｍｇ）の
ジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメ
タン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。この有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色固体（６２．２ｍｇ）を得た。この物質をシ
リカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、１０００ミクロン
ローターを使用し、酢酸エチルの溶媒を用いて溶出）によって精製して、黄色固
体の最終標題化合物（３２ｍｇ、４０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３
８０．４（Ｍ＋＋１）。 元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ３ＳＦ−１／２Ｈ２Ｏ）理論値：Ｃ，５５．５
６、Ｈ，５．９６、Ｎ，１０．８１；実測値：Ｃ，５５．４０、Ｈ，５．７３、
Ｎ，１０．４１。
【０２３１】 実施例２２Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エチル)フェニル]{４−[２−(メトキシカルボニルアミノ)エチル]フェニル}
カルボキサミドの製造
【化７１】 Ｎ−[２−(４−ブロモフェニル)エチル]メトキシカルボキサミドの製造
【化７２】 ５０ｍＬの１口フラスコ中で、４−ブロモフェネチルアミン（５００ｍｇ）お
よび炭酸ナトリウム（２９１ｍｇ）のアセトン（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、
室温で撹拌しながら、クロロギ酸メチル（２６０ｍｇ）のアセトン（５ｍＬ）を
滴下した。次いで、反応液をこの温度で終夜撹拌した。翌朝には、混合物を水に
注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム
を用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色固体の中間体の標題化合物（７１４ｍｇ
）を得た。この物質は更に精製することなく、次の反応に使用した。イオンスプ
レーＭ．Ｓ． ２５９．２（Ｍ＋＋１）。
【０２３２】最終標題化合物の製造 １００ｍＬの１口フラスコ中で、[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)
プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（実施例１において製造）（２８
５ｍｇ）、４,４,５,５−テトラメチル−１,２,３−ジオキサボラン（Ｄｉｂｒ
ｏｎ）（２００ｍｇ）および酢酸カリウム（２１５ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）
を撹拌し、１０分間アルゴンを用いて脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)
（１５ｍｇ）を数回に分けて加え、反応液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌
した。次いで、反応液を室温まで冷却し、Ｎ−[２−(４−ブロモフェニル)エチ
ル]メトキシカルボキサミド（３．４０ｍｇ）、炭酸ナトリウム／水（１．８０
ｍＬ）および更なるＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ）(１５ｍｇ）を数回に分けて加え、次
いで混合物を８０℃まで加熱し、終夜撹拌した。翌朝に、混合物を室温まで冷却
し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。この有機相を水洗し、硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して暗色油状物（６１６ｍｇ）を得
た。この２つのスポットの物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍ
ａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ジクロロメタン／酢酸
エチル（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製した。下位のスポットを集
めることにより、ゆっくりと結晶化する油状物の最終標題化合物（５５ｍｇ、１
７％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４３５．３（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ４ＳＦ）理論値：Ｃ，６０．５３、Ｈ，６．７
０、Ｎ，６．４２；実測値：Ｃ，６０．５２、Ｈ，６．７７、Ｎ，６．０６。
【０２３３】 実施例２３(２−{４−[(３,５−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル}−２−フルオロプ ロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化７３】 [２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)プロオピル][(メチルエチル)
スルホニル]アミンの製造
【化７４】 撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３口フラスコ中に、[２−(４−アミノ
フェニル)−２−ヒドロキシプロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（実施
例１９において製造）（１．０ｇ）および４８％のＨＢＦ４（４．０６ｇ）の水
（２０ｍＬ）を０℃で入れた。次いで、反応液をこの温度で３０分間撹拌した。
次いで、亜硝酸ナトリウム（０．２６ｍｇ）をその混合物に数回に分けて加え、
この温度で更に３０分間撹拌を続けた。次いで、反応液をゆっくりと７０℃まで
加温し、この温度で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、その溶液を１Ｎ
ＮａＯＨを用いてｐＨを１２とし、溶液をろ過した。そのろ液を１Ｎ ＨＣｌ
を用いてｐＨを３．０とし、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して暗色油状物（１．２０ｇ）を得た。
この２個のスポットの物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔ
ｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ジクロロメタン／酢酸エチ
ル（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製した。下位のスポットのものを
集めることにより、ゆっくりと結晶化する油状物の中間体の標題化合物（２００
ｍｇ、２０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ２７２．４（Ｍ＋−１）。
【０２３４】（２−{４−[(３,５−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル}−２−ヒドロキ
シプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化７５】 反応式ＸＩ、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた１００ｍＬの３口フラスコ
中で、ＮａＨ（３５ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌
しながら、[２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)プロピル][(メチル
エチル)スルホニル]アミン（２００ｍｇ)のＤＭＦ（５ｍＬ）を滴下した。この
温度で３０分間撹拌した後、３,５−ジフルオロベンジルブロミド（１５３ｍｇ
）のＤＭＦ（５ｍＬ）を滴下し、続いて更にＮａＩ（９２ｍｇ）を数回に分けて
加えた。次いで、反応液を１００℃で２時間加熱した。その混合物を室温まで冷
却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。この有機相を水洗し、
炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物（４１０ｍｇ）を得
た。この２つのスポットの物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍ
ａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル
（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製した。下位のスポットのものを集
めることにより、油状物の中間体の標題化合物（７０ｍｇ、２４％）を得た。イ
オンスプレーＭ．Ｓ． ３９８．１（Ｍ＋−１）。
【０２３５】最終標題化合物の製造 反応式ＸＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中
で、ＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）のジクロロエタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−
７８℃で撹拌しながら、(２−{４−[(３,５−ジフルオロフェニル)メトキシ]フ
ェニル}−２−ヒドロキシプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン（７０ｍ
ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジク
ロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。その有機相を水洗し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（６４ｍｇ）を得た。この物質をシ
リカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、１０００ミクロン
ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によ
って精製して、橙色油状物の最終標題化合物（４５ｍｇ、６３％）を得た。イオ
ンスプレーＭ．Ｓ． ４０１．３（Ｍ＋）。
【０２３６】 実施例２４{２−フルオロ−２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フェ
ニル)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化７６】 {２−ヒドロキシ−２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フ
ェニル)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化７７】 反応式ＶＩ、工程Ａ：[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル]
[(メチルエチル)スルホニル]アミン（３８３ｍｇ、１００ｍｍｏｌ、実施例１に
おいて製造した中間体）、ＢＯＣ−４−(エチル)メチルフェニルボロン酸（６８
８ｍｇ、２００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２００ｍｍｏｌ）、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍ
ｍｏｌ）およびジオキサン／水（６０ｍＬ、３：１）を、２５０ｍＬの１口フラ
スコ中で一緒に混合し、９０℃で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を室温まで冷却
し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水で１回水洗し
なおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して粘性油状物の３つのス
ポットの物質を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（
７：３）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、油状物の中間体の標題化合物
（３８３ｍｇ、７２％、下位のスポット）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４
５３（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ２）理論値：Ｃ，５５．４８、Ｈ，６．６
５、Ｎ，６．１６；実測値：Ｃ，５５．１１、Ｈ，６．４８、Ｎ，６．０４。
【０２３７】最終標題化合物の製造 反応式ＶＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３口フラスコ中
で、ＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、
−７８℃で撹拌しながら、{２−ヒドロキシ−２−[４−(４−{２−[(メチルスル
ホニル)アミノ]エチル}フェニル)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニ
ル]アミン（３８３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した、反応液を室
温まで昇温させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得た。この物質
をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロ
ン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）
によって精製して、油状物の最終標題化合物（２２８ｍｇ、５６％）を得た。イ
オンスプレーＭ．Ｓ． ４５５（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆ）理論値：Ｃ，５５．２４、Ｈ，６．
４１、Ｎ，６．１３；実測値：Ｃ，５５．０５、Ｈ，６．４１、Ｎ，６．１０。
【０２３８】 実施例２５(４−クロロフェニル)−Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチル
エチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミドの製造
【化７８】 (４−クロロフェニル)−Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチ
ルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミドの製造
【化７９】 反応式ＸＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、２−[４−アミノフ
ェニル)−２−ヒドロキシプロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（実施例
１９において製造）（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３ｍｇ）のＴＨ
Ｆ（２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、４−クロロベンゾイル
クロリド（１４２ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次い
で、混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗し
なおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色固体（３１０ｍｇ
）を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル（１：１）から再結晶して、白色固
体の中間体の標題化合物（１６５ｍｇ、５４％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ
． ４０９．２（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ４ＳＣｌ）理論値：Ｃ，５５．５３、Ｈ，５．
６４、Ｎ，６．８２；実測値：Ｃ，５５．３３、Ｈ，５．４７、Ｎ，６．７５。
【０２３９】最終標題化合物の製造 反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラス
コ中で、ＤＡＳＴ（０．０３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気
下、−７８℃で撹拌しながら、４−(クロロフェニル)−Ｎ−[４−(１−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カ
ルボキサミド（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を
室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水
洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して発泡体（１０８ｍｇ）
を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）を用いて１／２時間、ト
リチュレートして、次いでろ取して黄褐色固体の最終標題化合物（９０ｍｇ、８
７％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４１３．１（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ＳＦＣｌ−１／２Ｈ２Ｏ）理論値：Ｃ，５４
．０８、Ｈ，５．４９、Ｎ，６．６４；実測値：Ｃ，５３．９１、Ｈ，５．２８
、Ｎ，６．７５。
【０２４０】 実施例２６(６−クロロ−(３−ピリジル))−Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[ (メチルエチル)スルオニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミドの製造
【化８０】 (６−クロロ−(３−ピリジル))−Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２− {[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミドの製造
【化８１】 反応式ＸＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、[２−(４−アミノフ
ェニル)−２−ヒドロキシプロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（実施例
１９において製造）（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３ｍｇ）のＴＨ
Ｆ（２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、６−クロロニコチノイ
ルクロリド（１４２ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次
いで，その混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回
水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色固体（２９
４ｍｇ）を得た。この物質を再結晶（酢酸エチルから）によって精製して、白色
固体の中間体の標題化合物（１６１ｍｇ、５３％）を得た。イオンスプレーＭ．
Ｓ． ４１２．１（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ４ＳＣｌ）理論値：Ｃ，５２．４９、Ｈ，５．
３８、Ｎ，１０．２０；実測値：Ｃ，５１．９４、Ｈ，５．２０、Ｎ，９．８７
。
【０２４１】最終標題化合物の製造 反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラス
コ中で、ＤＡＳＴ（０．０３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気
下、−７８℃で撹拌しながら、(６−クロロ−(３−ピリジル))−Ｎ−[４−(１−
ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フ
ェニル]カルボキサミド（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した
。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。
有機相を１回水洗しなおし、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して
発泡体（１１８ｍｇ）を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル（１９；１）を
用いてトリチュレートし、次いでろ取して白色固体の最終標題化合物（８０ｍｇ
、８１％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４１４．１（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３ＳＦＣｌ）理論値：Ｃ，５２．２３、Ｈ，５
．１１、Ｎ，１０．１５；実測値：Ｃ，５２．４９、Ｈ，５．２６、Ｎ，９．７
５。
【０２４２】 実施例２７(４−シアノフェニル)−Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチル
エチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミドの製造
【化８２】 (４−シアノフェニル)−Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチ
ルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミドの製造
【化８３】 反応式ＸＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、[２−(４−アミノフ
ェニル)−２−ヒドロキシプロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（実施例
１９において製造）（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３ｍｇ）のＴＨ
Ｆ（２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、４−シアノベンゾイル
クロリド（１３５ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次い
で、その混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水
洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色固体（２９４
ｍｇ）を得た。この物質を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン（２：１）から）して
白色固体の中間体の標題化合物（１３１ｍｇ、５５％）を得た。イオンスプレー
Ｍ．Ｓ． ４００．２（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ）理論値：Ｃ，５９．８３、Ｈ，５．７７
、Ｎ，１０．４６；実測値：Ｃ，５９．００、Ｈ，５．５３、Ｎ，１０．２７。
【０２４３】最終標題化合物の製造 反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラス
コ中で、ＤＡＳＴ（０．０３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気
下、−７８℃で撹拌しながら、(４−シアノフェニル)−Ｎ−[４−(１−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル]フェニル]カ
ルボキサミド（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を
室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。この有機相
を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色固体（１０７
ｍｇ）を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）中で１／２時間、
トリチュレートし、次いでろ取して黄褐色固体の最終標題化合物（６５ｍｇ、６
５％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４０４．１（Ｍ＋＋１）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ３ＳＦ−１／２Ｈ２Ｏ）理論値：Ｃ，５８．２
３、Ｈ，５．６２、Ｎ，１０．１８；実測値：Ｃ，５８．３６、Ｈ，５．３７、
Ｎ，１０．１６。
【０２４４】 実施例２８エトキシ−Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホ ニル]アミノ]エチル}フェニル]カルボキサミドの製造
【化８４】 エトキシ−Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スル ホニル]アミノ]エチル}フェニル]カルボキサミドの製造
【化８５】 反応式ＸＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、[２−(４−アミノフ
ェニル)−２−ヒドロキシプロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（実施例
に１９において製造）（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３ｍｇ）のＴ
ＨＦ（２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、クロロギ酸エチル（
８９ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した。次いで、混合物を
水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸
カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（３１７ｍｇ）を得た。この
物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００
ミクロン ローターを使用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（７：３）のイソク
ラチック溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性油状物の中間体の標題化合
物（２００ｍｇ、７８％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３４３．２（Ｍ＋ −１）。 元素分析（Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ）理論値：Ｃ，５２．３０、Ｈ，７．０２
、Ｎ，８．１３；実測値：Ｃ，５２．０１、Ｈ，６．９８、Ｎ，７．９５。
【０２４５】最終標題化合物の製造 反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３口フラスコ
中で、ＤＡＳＴ（０．０４ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気
下、−７８℃で撹拌しながら、エトキシ−Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミド
（１７５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温
させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（１８１ｍｇ）を得た。この
物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミ
クロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いて溶出）に
よって精製して、粘性油状物の最終標題化合物（１０１ｍｇ、５７％）を得た。
イオンスプレーＭ．Ｓ． ３４５．１（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ４ＳＦ）理論値：Ｃ，５２．０１、Ｈ，６．６
９、Ｎ，８．０９；実測値：Ｃ，５１．８２、Ｈ，６．６４、Ｎ，８．２２。
【０２４６】 実施例２９Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル}アミ
ノ}エチル)フェニル]イソオキサゾール−５−イルカルボキサミド
【化８６】 Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル}ア
ミノ}エチル)フェニル]イソオキサゾール−５−イルカルボキサミド
【化８７】 反応式ＸＩＩ、工程Ａ：１００ｍＬの１口フラスコ中で、[２−(４−アミノフ
ェニル)−２−ヒドロキシプロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（実施例
１９において製造）（３００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１２２ｍｇ）のＴ
ＨＦ（３５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、イソオキサゾール−
５−カルボノニルクロリド（１５９ｍｇ）を滴下した。反応液をこの温度で２時
間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチル中に抽出した。有
機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して固体
（４１６ｍｇ）を得た。この物質を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン（１：１）か
ら）によって精製して、白色固体の中間体である標題化合物（２０７ｍｇ、５１
％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３６６．１（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ）理論値：Ｃ，５２．３０、Ｈ，５．７６
、Ｎ，１１．４３；実測値：Ｃ，５２．２５、Ｈ，５．８０、Ｎ，１１．２５。
【０２４７】最終標題化合物の製造 反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３口フラスコ
中で、ＤＡＳＴ（０．０７ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気
下、−７８℃で撹拌しながら、Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[
(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]イソオキサゾール−５−イ
ルカルボキサミド（２００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応
液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。この有
機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（３２
１ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏ
ｔｒｏｎ、２０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：
１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、半固体の最終標題化合物（１８７
ｍｇ、９４％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３６８．２（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ４ＳＦ）理論値：Ｃ，５２．０２、Ｈ，５．４
６、Ｎ，１１．３７；実測値：Ｃ，５１．７０、Ｈ，５．５９、Ｎ，１０．８８
。
【０２４８】 実施例３０４−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチル
エチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ブタンアミドの製造
【化８８】 ４−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチ
ルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ブタンアミドの製造
【化８９】 ５０ｍＬの１口フラスコで、４−(ジメチルアミノ)酪酸・塩酸塩のジクロロメ
タン（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で塩化オキサリル（１ｍＬ）を滴下し
た。次いで、この温度で撹拌した。ＤＭＦ（１滴）をピペットで加えることによ
り、混合物は発泡を開始した。反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで、真空
下で濃縮して黄色固体を得た。この固体を、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら
、[２−(４−アミノフェニル)−２−ヒドロキシプロピル][(メチルエチル)スル
ホニル]アミン（実施例１９において製造）（４６０ｍｇ）およびトリエチルア
ミン（１８３ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）を含有する１００ｍＬの１口フラスコ
に数回に分けて加えた。この温度で２時間後、その混合物を減圧下で濃縮して、
得られた固体を酢酸エチルに溶かした。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウ
ムで乾燥し、真空下で濃縮して油状物（７９４ｍｇ）を得た。この物質をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ロー
ターを使用し、メタノール／１％ＮＨ４ＯＨのイソクラチック溶媒を用いて溶出
）によって精製して、粘性油状物の中間体の標題化合物（３５０ｍｇ、５１％）
を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８５（Ｍ＋）。
【０２４９】最終標題化合物の製造 反応式Ｉ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中
で、ＤＡＳＴ（０．１１ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下
、−７８℃で撹拌しながら、４−(ジメチルアミノ)―Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ
−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ブタ
ンアミド（３３５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温
まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。この有機相を水
洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（１６０ｍｇ）
を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏ
ｎ、２０００ミクロン ローターを使用し、メタノール／１％ ＮＨ４ＯＨの溶
媒を用いて溶出）によって精製して、半固体の最終標題化合物（１００ｍｇ、３
０％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８８．０（Ｍ＋−１）。
【０２５０】 実施例３１Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エチル)フェニル]−３−チエニルカルボキサミドの製造
【化９０】 Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
ミノ}エチル)フェニル]−３−チエニルカルボキサミドの製造
【化９１】 反応式ＸＩＩ、工程Ａ：[２−(４−アミノフェニル)−２−ヒドロキシプロピ
ル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、実施例
１９において製造）、３−チオフェンカルボン酸（１６９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ
）、トリエチルアミン（３３３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピ
リジン（１５ｍｇ、ＤＭＡＰ）、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エ
チルカルボキサミド−ＨＣｌ（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメ
タン（２５ｍＬ）を５０ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、窒素雰囲気下、
室温で６４時間撹拌した。次いで、溶液を水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用い
て抽出した。有機相を１回水洗し直し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で
濃縮して油状物（６３４ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の
中間体の標題化合物（１５１ｍｇ、３６％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ．
３８１．１（Ｍ＋＋１）。 元素分析（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ２）理論値：Ｃ，５３．３８、Ｈ，５．８
０、Ｎ，７．３２；実測値：Ｃ，５３．２９、Ｈ，５．７９、Ｎ，７．３９。
【０２５１】最終標題化合物の製造 反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラス
コ中で、ＤＡＳＴ（０．０３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気
下、−７８℃で撹拌しながら、Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[
[メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]−３−チエニルカルボキサ
ミド（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。その反応液を室温
まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍｌ）を用いて希釈した。有機相を水洗し
、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して発泡体（１１１ｍｇ）を得
た。この物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）を用いて１／２時間トリチュ
レートし、次いでろ取して白色固体の最終標題化合物（８０ｍｇ、７０％）を得
た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８５．１（Ｍ＋＋１）。 元素分析（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｓ２Ｆ）理論値：Ｃ，５３．１１、Ｈ，５．
５１、Ｎ，７．２９；実測値：Ｃ，５２．９３、Ｈ，５．４４、Ｎ，７．１５。
【０２５２】 実施例３２{２−フルオロ−２−[４−(フェニルメトキシ)フェニル]プロピル}[{メチルエチ ル)スルホニル]アミンの製造
【化９２】 １−アミノ−２−[４−(フェニルメトキシ)フェニル]プロパン−２−オールの製 造
【化９３】 １００ｍＬの１口フラスコ中で、４’−ベンジルオキシアセトフェノン（４’
−ｂｅｎｚｙｌｏｘａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ)（２６ｇ）およびヨウ化亜鉛（
３．９ｇ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、トリメチルシリルシアニド
（５０ｍＬ）を滴下した。反応液をこの温度で終夜撹拌した。翌朝に、混合物を
ジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＨＣＯ３を
用いて水洗しなおし、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して橙色
油状物（２３．２５ｇ）を得た。あり得る安定性の問題のために、この物質を直
ちに使用し、１０００ｍＬの１口フラスコ中のＴＨＦ（３００ｍＬ）中に入れた
。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（１００ｍＬ）をシ
リンジで滴下し、反応液を終夜撹拌した。翌朝に、室温で濃塩酸（１０ｍＬ）を
滴下すると、激しい発泡が起こった。次いで、混合物を真空下で濃縮した。得ら
れたＨＣｌ塩を１Ｎ ＮａＯＨ中で撹拌しながら遊離させ、その遊離のアミンを
酢酸エチル中に抽出した。この有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
、真空下で濃縮して半固体（２４．３１ｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロ
マトグラフィー（Ｗａｔｅｒ’ｓ ｐｒｅｐ、２０００ミクロン ローターを使
用し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）〜メタノール／１％ ＮＨ４ＯＨ
の勾配溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色固体の中間体の標題化合物（
８．６１ｇ、２７％）を得た。（ＦＤ）Ｍ．Ｓ． ２５６．９（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ２）理論値：Ｃ，７４．６８、Ｈ，７．４４、Ｎ
，５．４４；実測値：Ｃ，７４．２０、Ｈ，７．２９、Ｎ，５．４４。
【０２５３】{２−ヒドロキシ−２−[４−(フェニルメトキシ)フェニル]プロピル}[(メチルエ チル)スルホニル]アミンの製造
【化９４】 反応式Ｉ、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた１０００ｍＬの３つ口フラス
コ中で、１−アミノ−２−[４−(フェニルメトキシ)フェニル]プロパン−２−オ
ール（８．６０ｇ）およびＤＢＵ（６．２１ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）に、窒
素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、塩化プロパンスルホニル（５．６９ｇ）を滴
下した。反応液を室温まで昇温させ、この温度で終夜撹拌した。翌朝に、反応液
を真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶かし、有機相を２回水洗
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して固体（１０．２ｇ）を得
た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒ’ｓ ｐｒｅｐ．２
０００、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製し
て、白色固体の中間体の標題化合物（６．１４ｇ、５０％）を得た。イオンスプ
レーＭ．Ｓ． ３６２．２（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ４Ｓ）理論値：Ｃ，６２．７９、Ｈ，６．９３、
Ｎ，３．８５；実測値：Ｃ，６２．８５、Ｈ，６．８９、Ｎ，３．８８。
【０２５４】最終標題化合物の製造 反応式Ｉ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中
で、ＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−
７８℃で撹拌しながら、{２−ヒドロキシ−２−[４−(フェニルメトキシ)フェニ
ル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（４００ｍｇ）のジクロロメタ
ン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍ
Ｌ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空
下で濃縮して黄色油状物（３４０ｍｇ）を得た。この物質を、シリカゲルクロマ
トグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン ローターを使用
し、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、
半固体の最終標題化合物（２７１ｍｇ、６８％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ
． ３６４．２（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ３ＳＦ）理論値：Ｃ，６２．４４、Ｈ，６．６２
、Ｎ，３．８３；実測値：Ｃ，６２．３９、Ｈ，６．５８、Ｎ，３．９２。
【０２５５】 実施例３３２−{[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ ノ}エチル)フェノキシ]メチル}ベンゼンカルボニトリルの製造
【化９５】 [２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)プロピル][(メチルエチル)ス
ルホニル]アミンの製造
【化９６】 {２−ヒドロキシ−２−[４−(フェニルメトキシ)フェニル]プロピル}[(メチル
エチル)スルホニル]アミン（実施例３２において製造）（３．００ｇ）および１
０％Ｐｄ／Ｃ（３．１０ｇ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）を、振り混ぜながら水
素下（６０ｐｓｉ）で４時間反応させた。溶液をセライトろ過し、得られたろ液
を真空下で濃縮して発泡体の中間体の標題化合物（２．４８ｇ、１００％）を得
た。この物質をゆっくりと結晶化させ、更に精製することなく使用した。イオン
スプレーＭ．Ｓ． ２７２．１（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４Ｓ−１／２Ｈ２Ｏ）理論値：Ｃ，５１．０３、
Ｈ，７．１４、Ｎ，４．９６；実測値：Ｃ，５１．２０、Ｈ，７．２１、Ｎ，４
．７１。
【０２５６】２−{[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[メチルエチル)スルホニル]ア
ミノ}エチル)フェノキシ]メチル}ベンゼンカルボニトリルの製造
【化９７】 反応式ＸＩ、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの３つ口フラス
コ中で、ＮａＨ（４０ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で撹
拌しながら、[２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)プロピル][(メチ
ルエチル)スルホニル]アミン（４００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）を滴下した。
この温度で３０分間撹拌後、α−ブロモ−２−シアノトルエン（２９０ｍｇ）の
ＤＭＦ（１０ｍＬ）を滴下し、続いてＮａＩ（１８４ｍｇ）を数回に分けて加え
た。次いで、反応液を１００℃で２時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し
、水に注ぎ、炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物（６１
２ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏ
ｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：
１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性の油状物の中間体の標題化合
物（１６１ｍｇ、２８％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８７．９（Ｍ＋ −１）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ）理論値：Ｃ，６１．８４、Ｈ，６．２３
、Ｎ，７．２１；実測値：Ｃ，５９．８３、Ｈ，５．６５、Ｎ，７．３６。
【０２５７】最終標題化合物の製造 反応式ＸＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ
中で、ＤＡＳＴ（０．０６ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下
、−７８℃で撹拌しながら、２−{[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(
メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェノキシ]メチル}ベンゼンカルボニ
トリル（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温ま
で昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、
硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色油状物（１５７ｍｇ）を
得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ
、２０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）の溶
媒を用いて溶出）によって精製して、固体の最終標題化合物（９１ｍｇ、６０％
）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８９．２（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ３ＳＦ）理論値：Ｃ，６１．５２、Ｈ，５．９
４、Ｎ，７．１７；実測値：Ｃ，６１．１６、Ｈ，５．９３、Ｎ，７．１４。
【０２５８】 実施例３４ [２−フルオロ−２−(４−メトキシフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホ
ニル]アミンの製造
【化９８】 １−アミノ−２−(４−メトキシフェニル)プロパン−２−オールの製造
【化９９】 １００ｍＬの１口フラスコ中で、４’−メトキシアセトフェノン（１０ｇ）お
よびヨウ化亜鉛（２．２８ｇ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、トリメ
チルシリルシアニド（２８．５ｍｌ）を滴下した。その反応液をこの温度で終夜
撹拌した。翌朝に、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて希釈し、有
機相をＮａ２ＨＣＯ３を用いて１回洗浄しなおし、硫酸マグネシウムを用いて乾
燥し、真空下で濃縮して黄褐色油状物（１３ｇ）を得た。あり得る安定性の問題
から、この物質を直ちに使用し、５００ｍＬの１口フラスコ中のＴＨＦ（２００
ｍＬ）に入れた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（７
０ｍＬ）をシリンジで滴下し、反応液を終夜撹拌した。翌朝に、濃塩酸（１０ｍ
Ｌ）を室温で滴下すると、激しく発泡した。次いで、その混合物を真空下で濃縮
した。得られたＨＣｌ塩を１Ｎ ＮａＯＨ中で撹拌して遊離させ、その遊離アミ
ンを酢酸エチル中に抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
、真空下で濃縮して２スポットの物質（７．３１ｇ）を得た。この物質をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒ’ｓ ｐｒｅｐ．２０００、ジクロロメタ
ン／メタノール（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、上方のスポ
ットである油状物の中間体の標題化合物（３．０１ｇ、２４％）を得た。（ＦＤ
）Ｍ．Ｓ． １８０．３（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ２）理論値：Ｃ，６６．２７、Ｈ，８．３４、Ｎ
，７．７３；実測値：Ｃ，６４．４６、Ｈ，７．９４、Ｎ，７．５０。
【０２５９】[２−ヒドロキシ−２−(４−メトキシフェニル)プロピル][(メチルエチル)スル
ホニル]アミンの製造
【化１００】 反応式Ｉ、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた５００ｍＬの３つ口フラスコ
中で、１−アミノ−２−(４−メトキシフェニル)プロパン−２−オール（３．０
０ｇ）およびＤＢＵ（２．７０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、
０℃で撹拌しながら、プロパンスルホニルクロリド（２．５３ｇ）を滴下した。
反応液を室温まで昇温させ、この温度で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を真空下
で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶かし、有機相を２回水洗し、硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して固体（３．６１ｇ）を得た。この
物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒ’ｓ ｐｒｅｐ．２０００、
ヘキサン／酢酸エチル（９：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、白色
固体の中間体の標題化合物（２．７１ｇ、５７％）を得た。イオンスプレーＭ．
Ｓ． ２８６．２（Ｍ＋−１）。
【０２６０】最終標題化合物の製造 反応式Ｉ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３つ口フラスコ中
で、ＤＡＳＴ（０．４１ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下
、−７８℃で撹拌しながら、[２−ヒドロキシ−２−(４−メトキシフェニル)プ
ロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（１．００ｇ）のジクロロメタン（
５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）
を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で
濃縮して黄色油状物（１．０７ｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラ
フィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘ
キサン／酢酸エチル（７；３）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、粘性油
状物の最終的な標題化合物（８５１ｍｇ、８５％）を得た。イオンスプレーＭ．
Ｓ． ２８８．１（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ３ＳＦ）理論値：Ｃ，５３．９６、Ｈ，６．９７
、Ｎ，４．８４；実測値：Ｃ，５３．１６、Ｈ，６．７６、Ｎ，４．８１。
【０２６１】 実施例３５{２−[４−(３，５−ジフルオロフェニル)フェニル]−２−フルオロプロピル}[( メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１０１】 以下の化合物の製造：
【化１０２】 撹拌機および温度計を備え５００ｍＬの１口フラスコ中で、４’−ヨードアセ
トフェノン（１０．０ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０ｇ）およびトリエ
チルアミン（１７ｍＬ）をジオキサン（１６０ｍＬ）中に入れ、窒素雰囲気下、
室温で撹拌した。この溶液を窒素で１５分間脱気し、続いてピナコールボラン（
８．８ｍＬ）をシリンジで滴下した。添加すると発熱し、溶液は直ちに暗色に変
化した。次いで、その反応液を８５℃で６時間加熱した。次いで、その混合物を
室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物をエーテルを用いて抽出した。有機相を水洗
し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色固体を得た。この
物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒ’ｓ ｐｒｅｐ．２０００、
ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）を用いて溶出）によって精製して、白色粉末
のアセトフェノン誘導体である中間体の標題化合物（６．４ｇ、６４％）を得た
。
【０２６２】
【化１０３】 の製造： ２５ｍＬの１口フラスコ中で、すぐ上で製造したアセトフェノン誘導体（１．
０ｇ）およびヨウ化亜鉛（１３１ｍｇ）に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら
、トリメチルシリルシアニド（１．６ｍＬ）を滴下した。次いで、その反応液を
この温度で終夜撹拌させた。翌朝に、混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）を用
いて希釈し、有機相を飽和Ｎａ２ＨＣＯ３を用いて１回水洗し直おし、硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して半固体（９１０ｍｇ）を得た。あり
得る安定性の問題から、この物質を１００ｍＬの１口フラスコ中のＴＨＦ（２０
ｍｌ）に入れた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、ＢＨ３−ＤＭＳ錯体（４
ｍＬ）をシリンジで滴下し、その反応液を４時間還流させた。反応液を室温まで
冷却し、濃塩酸（２ｍＬ）を室温で滴下すると、激しく発泡した。混合物をエー
テル（５０ｍＬ）を用いて希釈し、その反応液を更に１時間撹拌した。生成した
沈殿物をろ取して集め、ＨＣｌ塩である白色粉末の中間体の標題化合物のアミン
誘導体（９１０ｍｇ、７２％）を得た。
【０２６３】
【化１０４】 の製造 撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの３つ口スラスコ中で、すぐ上で製造
したアミン誘導体（２．１０ｇ）およびＤＢＵ（２．１４ｇ）のＴＨＦ（６０ｍ
Ｌ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、プロパンスルホニルクロリド（１
．０５ｇ）を滴下した。その反応液を室温まで昇温させ、この温度で終夜撹拌さ
せた。翌朝に、反応液を真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶か
し、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油
状物（６００ｍｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒ
ｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エ
チル（３：２）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、油状物の中間体の標題
化合物であるスルホニル誘導体（２５０ｍｇ、１０％）を得た。イオンスプレー
Ｍ．Ｓ． ３８２．２（Ｍ＋−１）。
【０２６４】{２−[４−(３，５−ジフルオロフェニル)フェニル]−２−ヒドロキシプロピル} [(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１０５】 すぐ上で製造したスルホニル誘導体（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−
ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１３８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸
ナトリウム（２．０Ｍの溶液、１．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およ
びジオキサン（１０ｍＬ）を５０ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、７０℃
で終夜撹拌させた。翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸
エチルを用いて抽出した。その有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用い
て乾燥し、減圧下で濃縮して粘性の油状物（２８６ｍｇ）を得た。この２つのス
ポットの物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２
０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶媒を
用いて溶出）によって精製して、透明油状物の中間体の標題化合物（７３ｍｇ、
３１％、上方のスポット）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３６８．２（Ｍ＋ −１）。
【０２６５】最終標題化合物の製造 反応式Ｉ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ中
で、ＤＡＳＴ（０．０１ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）に、窒素雰囲気下、
−７８℃で撹拌しながら、{２−[４−(３，５−ジフルオロフェニル)フェニル]
−２−ヒドロキシプロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（２２ｍｇ）の
ジクロロメタン（２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメ
タン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、真空下で濃縮して黄色油状物（１８．４ｍｇ）を得た。この物質をシエ
リカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、１０００ミクロン
ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）の溶媒を用いて溶出）によ
って精製して粘性の油状物の標題化合物（１２ｍｇ、５２％）を得た。イオンス
プレーＭ．Ｓ． ３７０．２（Ｍ＋−１）。
【０２６６】 実施例３６[(ジメチルアミノ)スルホニル][２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロ
ピル]アミンの製造
【化１０６】 [(ジメチルアミノ)スルホニル][２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プ
ロピル]アミンの製造
【化１０７】 反応式Ｘ、工程Ａ：撹拌機および温度計を備えた５００ｍＬの３つ口フラスコ
中で、１−アミノ−２−(４−ヨードフェニル)プロパン−２−オール（実施例１
において製造した中間体）（５５４ｍｇ）およびＤＢＵ（３８０ｍｇ）のＴＨＦ
（１２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、ジメチルスルファモイ
ルクロリド（３５８ｍｇ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、この温度で
終夜撹拌した。翌朝に、反応液を真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチ
ル中に溶かし、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で
濃縮して油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍ
ａｔｏｒｏｎ、２０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（
３：１）の溶媒を用いて溶出）によって白色固体の中間体の標題化合物（２５７
ｍｇ、３３％）を得た。（Ｆｄ）Ｍ．Ｓ． ３８４（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２Ｏ３ＳＩ）理論値：Ｃ，３４．３９、Ｈ，４．４
６、Ｎ，７．２９；実測値：Ｃ，３３．２５、Ｈ，４．２４、Ｎ，６．８０。
【０２６７】最終標題化合物の製造 反応式Ｘ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３つ口フラスコ中
で、ＤＡＳＴ（０．０８ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下
、−７８℃で撹拌しながら、[(ジメチルアミノ)スルホニル][２−ヒドロキシ−
２−(４−ヨードフェニル)プロピル]アミン（２５７ｍｇ）のジクロロメタン（
１０ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ
）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下
で濃縮して黄色油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈ
ｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）の溶媒を用いて溶出）
によって精製して、白色固体の最終標題化合物（１４７ｍｇ、５７％）を得た。
ｍ．ｐ．１１５℃〜１１７℃。イオンスプレーＭ．Ｓ． ３８５（Ｍ＋＋１）。 元素分析（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ＳＩ）理論値：Ｃ，３４．２１、Ｈ，４．１
８、Ｎ，７．２５；実測値：Ｃ，３４．０４、Ｈ，４．４１、Ｎ，７．５９。
【０２６８】 実施例３７４−[４−２−{[(ジメチルアミノ)スルホニル)アミノ}−１−フルオロイソプロ
ピル)フェニル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化１０８】 ４−[４−２−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}−１−ヒドロキシイソプ
ロピル)フェニル}ベンゼンカルボニトリルの製造
【化１０９】 反応式ＶＩ、工程Ａ：[(ジメチルアミノ)スルホニル][２−ヒドロキシ−２−(
４−ヨードフェニル)プロピル]アミン（３８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例３
６において製造）、４−シアノベンゼンボロン酸（１９１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ
）、炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）．テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびジオキサ
ン／水（６０ｍＬ、３：１）を１００ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、７
０℃で終夜撹拌した。その翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物
を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用
いて乾燥し、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。この２つのスポットの物質
を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミク
ロン ローターを使用し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）の溶媒を用い
て溶出）によって精製して、白色固体の中間体の標題化合物（２５５ｍｇ、７１
％、下方のスポット）を得た。（ＦＤ）Ｍ．Ｓ． ３５９（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ−１／４Ｈ２Ｏ）理論値：Ｃ，５９．３４
、Ｈ，５．７７、Ｎ，１１．５４；実測値：Ｃ，５８．８９、Ｈ，５．６３、Ｎ
，１１．２６。
【０２６９】最終標題化合物の製造 反応式ＶＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた２５ｍＬの３つ口フラスコ
中で、ＤＡＳＴ（０．０７ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）に、窒素雰囲気下
、−７８℃で撹拌しながら、４−[４−(２−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]ア
ミノ)−１−ヒドロキシイソプロピル)フェニル]ベンゼンカルボニトリル（２０
９ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、
ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して固体を得た。この物質をシリカゲルクロマ
トグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２０００ミクロン ローターを使用
し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）の溶媒を用いて溶出）によって精製して、
白色固体の最終標題化合物（１３２ｍｇ、６３％）を得た。（ＦＤ）Ｍ．Ｓ．
３６１（Ｍ＋）。
【０２７０】 実施例３８{２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]−２−フルオロプロピル}(ジメチル
アミノ)スルホニル]アミンの製造
【化１１０】 [(ジメチルアミノ)スルホニル][２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プ
ロピル]アミン（３８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例３６において製造）、３
−アミノベンゼンボロン酸（２０１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１
７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（６０ｍＬ、３：
１）を１００ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、７０℃で終夜撹拌した。翌
朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、目的物を酢酸エチルを用いて抽出し
た。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下
で濃縮した。その粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔ
ｒｏｎ、２０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて
溶出）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２７１】 実施例３９[(ジメチルアミノ)スルホニル][２−フルオロ−２−(４−{３−[(メチルスルホ
ニル)アミノ]フェニル}フェニル)プロピル]アミンの製造
【化１１１】 撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、{２−[４−(
３−アミノフェニル)フェニル]−２−フルオロプロピル}[(ジメチルアミノ)スル
ホニル]アミン（実施例３８において製造）（３５０ｍｇ）およびＤＢＵ（３８
０ｍｇ）のＴＨＦ（１２５ｍｌ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、メタ
ンスルホニルクロリド（２８５ｍｇ）を滴下した。その反応液を室温まで昇温さ
せ、次いでこの温度で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を真空下で濃縮した。得ら
れた物質を酢酸エチルに溶かし、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、真空下で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈ
ｒｏｍａｔｏｔｏｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘキサン／酢
酸エチルを用いて溶出）によって精製して標題化合物を得た。
【０２７２】 実施例４０[(ジメチルアミノ)スルホニル]{２−フルオロ−２−[４−(３−{[(メチルエチル )スルホニル]アミノ}フェニル)フェニル]プロピル}アミンの製造
【化１１２】 撹拌機および温度計を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコ中で、{２−[４−(
３−アミノフェニル)フェニル]−２−フルオロプロピル}[(ジメチルアミノ)スル
ホニル]アミン（実施例３８において製造）（３５０ｍｇ）およびＤＢＵ（３８
０ｍｇ）のＴＨＦ（１２５ｍｌ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、２−
プロパンスルホニルクロリド（３５６ｍｇ）を滴下した。反応液を室温まで昇温
させ、次いでこの温度で終夜撹拌した。翌朝に、反応液を真空下で濃縮した。得
られた物質を酢酸エチルに溶かし、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｏｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用し、ヘ
キサン／酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して標題化合物を得た。
【０２７３】 実施例４１４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの製造
【化１１３】 ４−ブロモベンゼンスルホンアミドの製造
【化１１４】 ４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、メタ
ノール／アンモニア溶液（５ｍＬ、過剰量）およびメタノール（５ｍｌ）を２５
ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混合し、窒素雰囲気下で終夜撹拌した。翌朝に、
反応液を真空下で濃縮して、白色固体の中間体の標題化合物（１．１３ｇ、１０
０%）を得た。この物質を更に精製することなく使用した。イオンスプレーＭ．
Ｓ． ２３５．９（Ｍ＋）。
【０２７４】４−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
ミノ}エチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの製造
【化１１５】 ４−ブロモベンゼンスルホンアミド（２３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、構造：
【化１１６】 の実施例３５において製造した中間体のスルホニル誘導体（５７５ｍｇ、１．５
ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ溶液の１．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．６５ｍ
ｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を５０ｍＬの１口フラスコ中で一緒に混
合し、７０℃で終夜撹拌させた。翌朝に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、
目的物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を１回水洗しなおし、炭酸カリウ
ムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマ
トグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローターを使用
する）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２７５】最終標題化合物の製造 反応式Ｉ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ｍＬの３つ口フラスコ中
で、ＤＡＳＴ（０．１４ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下
、−７８℃で撹拌しながら、４−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(
メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド（
４１２ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温
さえ、ジクロロメタン（２５ｍｌ）を用いて希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この粗物質をシリカゲル
クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４０００ミクロン ローター
を使用し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して、標題化合物
を得た。
【０２７６】 実施例４２Ｎ−(２−{３−フルオロ−４’−[１−フルオロ−１−メチル−２−(プロパン− ２−スルホンルアミノ)エチル]ビフェニル−４−イル}エチル]イソブチルアミド の製造
【化１１７】 (４−ブロモ−２−フルオロフェニル)アセトニトリルの製造
【化１１８】 ２−フルオロ−４−ブロモベンジルブロミド（５．０ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ
）の乾燥ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素下、周囲温度でナトリウムシ
アニド（１．３７ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を周囲温度で４時
間撹拌し、次いで水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機
相をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空
下で濃縮して褐色油状物の中間体の標題化合物（３．８５ｇ、９６％）を得た。
電子スプレー質量分析：Ｍ＝２１３、Ｍ＋２＝２１５。
【０２７７】１−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２ −イル)フェニルエタノンの製造
【化１１９】 ４−ヨードアセトフェノン（１０．００ｇ、４０．６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ ２ (ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２（１．００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、乾燥ジオキサ
ン（１６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１７．０ｍＬ、１２１．９６ｍｍｏｌ）を、
Ｎ２で数回パージした乾燥したフラスコ中で混合した。ピナコールボラン（８．
８０ｍＬ、６０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流させ、次
いで周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に注ぎ、水で抽出し
てブラインで洗浄した。そのジエチルエーテルを硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、ろ過し、そのろ液を真空下で濃縮した。勾配シリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン、５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製を行なって、続いて再結晶
（ヘキサンから）を行なって白色粉末の中間体の標題化合物（６．４ｇ、６４％
）を得た。
【０２７８】２−[４−[４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２ −イル)フェニル]−２−トリメチルシラニルオキシピロピオニトリルの製造
【化１２０】 反応式Ｖａ、工程Ａ：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した１−[４−[４，４，５
，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル]フェニルエタ
ノン（ｅｔａｎｏｎｅ）（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ)を、ＺｎＩ２（０．１
３１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に加えた。この撹拌混合物に、窒素下でＴＭＳＣＮ
（１．６ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を周囲温度で終夜撹
拌した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウム、水を用いて抽出し、ブラインを
用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄
色油状物の中間体の標題化合物（０．９１ｇ、６５％）を得た。
【０２７９】１−アミノ−２−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサ ボロラン−２−イル)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸の製造
【化１２１】 反応式Ｖａ、工程Ｂ：２−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，
２]ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−２−トリメチルシラニルオキシ−
プロピオニトリル（０．９１０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０．０
０ｍＬ）に周囲温度で、ボランジメチルスルフィド（２．０Ｍ、４．０ｍＬ、８
．０ｍｍｏｌ）を滴下した。発熱の開始後、反応混合物を加熱し、還流下で４時
間撹拌し、周囲温度まで冷却し、濃ＨＣｌをゆっくりと添加することによってク
エンチした。その反応液をジエチルエーテルを用いて希釈し、約１時間撹拌した
。得られた白色沈殿物をろ過することによって集め、次の反応に使用した。
【０２８０】Ｎ−{２−ヒドロキシ−２−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２ ]ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]プロピル}−２−プロパンスルホンアミ ドの製造
【化１２２】 １−アミノ−２−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキ
ソボロラン−２−イル)フェニル]プロパン−２−オール・塩酸（０．６２７ｇ、
２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）に０℃で、イソプロピルスルホ
ンアミド（０．３１３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリエチルアミ
ン（０．５０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で４時間撹
拌した。反応混合物を水で抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム
を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、中間体の標題化
合物を得た。
【０２８１】Ｎ−[２−(４’−シアノメチル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−２−
ヒドロキシプロピル]−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１２３】 (４−ブロモ−２−フルオロフェニル)アセトニトリル（０．２５５ｇ、１．１
９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３９ｇ、０．０４
８ｍｍｏｌ）およびＮ−{２−ヒドロキシ−２−[４−(４，４，５，５−テトラ
メチル−[１，３，２]ジオキソボロラン−２−イル)フェニル]プロピル}−２−
プロパンスルホンアミド（０．３８３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、窒素下、周囲温
度で乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で一緒に混合した。この撹拌した混合物に、２Ｍ
炭酸ナトリウム（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を
加熱し、８０℃で６時間撹拌した。その混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃ中に注い
だ。そのＥｔＯＡｃ相を水で数回抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を真空下で蒸発させた。シリカゲルク
ロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、中
間体の標題化合物を得た。
【０２８２】Ｎ−２−[４−(４’−アミノエチル−３’−フルオロフェニル)フェニル]−２− ヒドロキシプロピル−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１２４】 ボランジメチルスルフィド（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−[２−(４
’−シアノメチル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシプ
ロピル]−２−プロパンスルホンアミド（０．７８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）に加え、得られた溶液を加熱し、４時間還流下で撹拌した。得ら
れた混合物を冷却し、濃ＨＣｌを用いて注意深く酸性とした。沈降した固体をろ
過することによって集めて中間体の標題化合物を得た。
【０２８３】Ｎ−(２−{３−フルオロ−４’−[１−ヒドロキシ−１−メチル−２−(プロパン −２−スルホニルアミノ)エチル]ビフェニル−４−イル}エチル)イソブチルアミ ドの製造
【化１２５】 １２ｍＬのバイアル中、Ｎ−２−[４−(４’−アミノエチル−３’−フルオロ
フェニル)フェニル]−２−ヒドロキシプロピル−２−プロパンスルホンアミド（
０．１０４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタンに、Ｅｔ３Ｎ（８１μ
Ｌ、０．５０ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロリド（３４μＬ、０．３２ｍｍ
ｏｌ）をそれぞれ加えた。その反応バイアルを周囲温度で終夜撹拌した。得られ
た混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム、ブラインを用いて連続して洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ
過し、濃縮して中間体の標題化合物を得た。
【０２８４】最終標題化合物の製造 反応式Ｉ、工程Ｂ：窒素下、−７８℃でＤＡＳＴ（２６μＬ、０．２０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）に、Ｎ−(２−{３−フルオロ−４’−[１−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−(プロパン−２−スルホニルアミノ)エチル]ビフェ
ニル−４−イル}エチル)イソブチルアミド（０．０９２８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）を滴下した。添加後、ドライアイスアセトン
冷浴を氷水浴に置き換えて、反応混合物を周囲温度まで昇温させた。反応混合物
をジクロロメタンを用いて希釈し、水を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、ろ過し、そのろ液を蒸発させて乾固させて、標題化合物を得た。
【０２８５】 実施例４３Ｎ−(２−{３−フルオロ−４’−[１−フルオロ−１−メチル−２−(プロパン− ２−スルホニルアミノ)エチル]ビフェニル−４−イル}エチル)アセトアミドの製 造
【化１２６】 Ｎ−(２−{３−フルオロ−４’−[１−ヒドロキシ−１−メチル−２−(プロパン −２−スルホニルアミノ)エチル]ビフェニル−４−イル}エチル)アセトアミドの 製造
【化１２７】 １２ｍＬのバイアル中、Ｎ−２−[４−(４’−アミノエチル−３’−フルオロ
フェニル)フェニル]−２−ヒドロキシプロピル−２−プロパンスルホンアミド（
０．１０４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例４２において製造した中間体）の乾燥
ジクロロメタンに、Ｅｔ３Ｎ（８１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびアセチルク
ロリド（２３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。その反応バイアルを
周囲温度で終夜撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、１
Ｍ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインを用いて連続して洗浄し、硫酸
マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して中間体の標題化合物を得た。
【０２８６】最終標題化合物の製造 反応式Ｉ、工程Ｂ：窒素下、−７８℃でＤＡＳＴ（２６μＬ、０．２０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）に、Ｎ−(２−{３−フルオロ−４’−[１−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−(プロパン−２−スルホニルアミノ)エチル]ビフェ
ニル−４−イル}エチル)アセトアミド（０．０８７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（１．０ｍＬ）を滴下した。添加後、ドライアイスアセトン冷浴を
氷水浴に置き換えて、反応混合物を周囲温度まで昇温させた。反応混合物をジク
ロロメタンを用いて希釈し、水を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
、ろ過し、そのろ液を蒸発させて乾固させて、最終標題化合物を得た。
【０２８７】 実施例４４Ｎ−{２−(２−フルオロ−２−[３’−フルオロ−４’−(２−メタンスルホニル アミノ)エチル)ビフェニル−４−イル]プロピル}−２−プロパンスルホンアミド の製造
【化１２８】 Ｎ−(２−{３’−フルオロ−４’−[２−メタンスルホニルアミノ)エチル]ビフ
ェニル}−２−ヒドロキシプロピル)−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１２９】 Ｎ−２−[４−(４’−アミノエチル−３’−フルオロフェニル)フェニル]−２
−ヒドロキシプロピル−２−プロパンスルホンアミド（０．１０４ｇ、０．２６
ｍｍｏｌ、実施例４２において製造）、Ｅｔ３Ｎ（８１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ
）およびメタンスルホニルクロリド（２３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を１２ｍＬ
のバイアル中でジクロロメタンと一緒に混合した。その反応バイアルを周囲温度
で終夜撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、１Ｍ ＨＣ
ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインを用いて連続して洗浄し、硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して中間体の標題化合物を得た。
【０２８８】最終標題化合物の製造 反応式Ｉ、工程Ｂ：窒素下、ＤＡＳＴ（２６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（０．３ｍＬ）溶液に、Ｎ−(２−{３’−フルオロ−４’−[２−メ
タンスルホニルアミノ)エチル]ビフェニル}−２−ヒドロキシプロピル)−２−プ
ロパンスルホンアミド（０．０９４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（
１．０ｍＬ）を−７８℃で加えた。添加後、ドライアイスアセトン冷浴を氷水浴
に置き換えて、反応混合物を周囲温度まで昇温させた。反応混合物をジクロロメ
タンを用いて希釈し、水を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過
し、そのろ液を蒸発させて乾固させて、最終標題化合物を得た。
【０２８９】 実施例４５Ｎ−{２−(２−フルオロ−２−[３’−フルオロ−４’−(２−プロパン−２−ス ルホニルアミノ)エチル)ビフェニル−４−イル]プロピル}−２−プロパンスルホ ンアミドの製造
【化１３０】 Ｎ−(２−{３’−フルオロ−４’−[２−プロパン−２−スルホニルアミノ)エチ ル]ビフェニル}−４−イル}−２−ヒドロキシプロピル)−２−プロパンスルホン アミドの製造
【化１３１】 Ｎ−２−[４−(４’−アミノエチル−３’−フルオロフェニル)フェニル]−２
−ヒドロキシプロピル−２−プロパンスルホンアミド（０．１０４ｇ、０．２６
ｍｍｏｌ、実施例４２において製造）、Ｅｔ３Ｎ（８１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ
）およびイソプロピルスルホニルクロリド（３４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、
１２ｍＬのバイアル中でジクロロメタンと一緒に混合した。その反応バイアルを
周囲温度で終夜撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、１
Ｍ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインを用いて連続して洗浄し、硫酸
マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して中間体の標題化合物を得た。
【０２９０】最終標題化合物の製造 反応式Ｉ、工程Ｂ：窒素下、ＤＡＳＴ（２６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（０．３ｍＬ）溶液に、Ｎ−(２−{３’−フルオロ−４’−[２−プ
ロパン−２−スルホニルアミノ)エチル]ビフェニル}−２−ヒドロキシプロピル)
−２−プロパンスルホニルアミド（０．１００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（１．０ｍＬ）を−７８℃で滴下した。添加後、ドライアイスアセトン
冷浴を氷水浴に置き換えて、反応混合物を周囲温度まで昇温させた。反応混合物
をジクロロメタンを用いて希釈し、水を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、ろ過し、そのろ液を蒸発させて乾固させて、最終的な標題化合物を得た
。
【０２９１】 実施例４６Ｎ−{２−フルオロ−２−[４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−５−イル)フェニル]プロピル}−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１３２】 ５−ブロモオキシインドールの製造
【化１３３】 オキシインドール（１．３０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を窒素下で、乾燥アセ
トニトリル（２２．０ｍｌ）中に懸濁し、−１０℃まで冷却した。この撹拌した
混合物に、再結晶したＮＢＳ（２．００ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を数回に分けて
加えた。得られた懸濁液を−１０℃〜１０℃で３時間撹拌した。沈降した固体を
ろ過して集め、水洗し、オフホワイト色固体の中間体の標題化合物（１．７５ｇ
、８２％）を得た。電子スプレー質量分析（Ｍ−１）＝２１０、（Ｍ−１）＝２
１１。
【０２９２】Ｎ−{２−ヒドロキシ−２−[４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−５−イル)フェニル]プロピル}−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１３４】 Ｎ−{２−ヒドロキシ−２−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，
２]ジオキソボロラン−２−イル)フェニル]プロピル}−２−プロパンスルホンア
ミド（０．３８３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例４２において製造した中間体）、
ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およ
び５−ブロモオキシインドール（０．２７６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
０ｍＬ）の撹拌混合物に、窒素下で２Ｍ 炭酸ナトリウム（１．３５ｍＬ、２．
７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱し、窒素下で６時間撹拌した。反応混合
物を周囲温度まで昇温させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に注いだ。有機相を水お
よびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を
真空下で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを用
いて溶出）によって精製して、中間体の標題化合物を得た。
【０２９３】最終標題化合物の製造 反応式Ｉ、工程Ｂ：ＤＡＳＴ（２６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（０．３ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素下、−７８℃で、Ｎ−{２−ヒドロキシ−
２−[４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ‐インドール−５−イル)フェ
ニル]プロピル}−２−プロパンスルホンアミド（０．０７７ｇ、０．２０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。添加後、ドライアイスアセトン浴を氷水浴で置き換え、反応混合
物を周囲温度まで昇温させた。反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、水
を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を蒸発させ
て乾固させて、最終的な標題化合物を得た。
【０２９４】 実施例４７{４’−[１−フルオロ−１−メチル−２−(プロパン−２−スルホニルアミノ)エ チル]−３−ニトロビフェニル−４−イル}酢酸エチルエステルの製造
【化１３５】 ２−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)マロン酸ジエチルエステルの製造
【化１３６】 マロン酸ジエステル（３．３４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ（０．
９６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に窒素下、−１
０℃で注意深く加えた。得られた混合物を−１０℃〜１０℃で１時間撹拌した。
この混合物に、０℃で２，４−ジブロモニトロベンゼン（３．３４ｍＬ、０．０
２２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。その混合物を周囲温度まで昇温させ、終
夜撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（４：１））による評価は、微量の
出発物質だけを示した。その反応混合物を、ジエチルエーテル−１Ｍ ＨＣｌの
２相混合物に注いだ。その黄色ジエチルエーテル相を硫酸マグネシウムを用いて
乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン（５：９５）を用いて溶出）によって精製して黄色液体を得て、
このものはすぐに固化して、中間体の標題化合物（２．５０ｇ、６９％）を得た
。ｍｐ ５４〜５５℃。
【０２９５】(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)酢酸エチルエステルの製造
【化１３７】 ９５％エタノールを用いて７２．００ｍＬにまで希釈した濃ＨＣｌ（１８．０
０ｍｌ）の撹拌溶液に、２−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)マロン酸ジエチ
ルエステル（２．５０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合
物を窒素下で４時間加熱還流した。その反応混合物を周囲温度まで冷却させ、水
（２５０ｍＬ）に注いだ。次いで、この水性の混合物をジエチルエーテル（２×
１５０ｍＬ）を用いて抽出した。そのＥｔ２Ｏ相を水および５％炭酸水素ナトリ
ウムを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、ろ過した。そのろ液を真空下で蒸発させることにより、黄色液体の中間体の
標題化合物（１．５２ｇ、７６％）を得た。
【０２９６】{４’−[１−ヒドロキシ−１−メチル−２−(プロパン−２−スルホニルアミノ) エチル]−３−ニトロビフェニル−４−イル}酢酸エチルエステルの製造
【化１３８】 ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）お
よびＮ−{２−ヒドロキシ−２−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３
，２]ジオキソボロラン−２−イル)フェニル]プロピル}−２−プロパンスルホン
アミド（０．３８３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例４２において製造した中間体）
を窒素下で乾燥したフラスコ中で一緒に混合し、続いて、(４−ブロモ−２−ニ
トロフェニル)酢酸エチルエステル（０．３００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＣＳ
ＣＯ３（０．６８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびトルエン（６５ｍＬ）をそれぞ
れ混合した。得られた混合物を加熱し、９６℃で５時間撹拌した。その反応混合
物を周囲温度まで冷却し、終夜撹拌した。そのトルエン相をＥｔＯＡｃ（１００
ｍＬ）を用いて希釈し、セライトろ過を行なった。得られたろ液を水（２×２０
０ｍＬ）を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて
乾燥し、ろ過した。そのろ液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸
エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、中間体の標題化合物を得た
。
【０２９７】最終標題化合物の製造 反応式Ｉ、工程Ｂ：ＤＡＳＴ（１１８μＬ、０．９９８ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（０．８ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃で、{４’−[１−ヒドロキシ−
１−メチル−２−(プロパン−２−スルホニルアミノ)エチル]−３−ニトロビフ
ェニル−４−イル]酢酸エチルエステル（０．４６５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）を加えた。添加後、ドライアイスアセトン浴を氷
水浴に置き換え、反応混合物を周囲温度まで昇温させた。その反応混合物をジク
ロロメタンを用いて希釈し、水を用いて抽出し、ろ過し、そのろ液を蒸発させて
乾固させて、最終標題化合物を得た。
【０２９８】 実施例４８{４’−[１−フルオロ−１−メチル−２−(プロパン−２−スルホニルアミノ)エ チル]−３−ニトロビフェニル−４−イル]酢酸の製造
【化１３９】 {４’−[１−フルオロ−１−メチル−２−(プロパン−２−スルホニルアミノ)エ
チル]−３−ニトロビフェニル−４−イル]酢酸エチルエステル（０．３４１ｇ、
０．７３１ｍｍｏｌ、実施例４７において製造）のエタノール（５．０ｍＬ）溶
液に、６．７％ ＮａＯＨ（１５．０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を窒素
下、周囲温度で７２時間撹拌した。その混合物を水（１００ｍＬ）を用いて希釈
し、３７％ＨＣｌを用いて酸性とした。酢酸エチルを用いて抽出し、続いて硫酸
マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を真空下で蒸発させて標題化合
物を得た。
【０２９９】 実施例４９Ｎ−{２−フルオロ−２−[４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ‐インド
ール−６−イル)フェニル]プロピル)−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化１４０】 周囲温度でエタノール（４．０ｍＬ）／５０％ Ｈ２ＳＯ４（３．０ｍＬ）に
溶解し、次いで９０℃まで加熱した、{４’−[１−フルオロ−１−メチル−２−
[プロパン−２−スルホニルアミノ)エチル]−３−ニトロビフェニル−４−イル}
酢酸（０．３１１、０．７１ｍｍｏｌ、実施例４８において製造）の撹拌溶液に
、亜鉛（０．１８６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を数回に分けて３０分間かけて加え
た。亜鉛を添加した後、加熱および撹拌を２時間続けた。混合物を周囲温度まで
冷却した。次いで、酢酸エチルを用いて抽出し、その酢酸エチル相を５％炭酸水
素ナトリウムを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用
いて乾燥し、ろ過し、そのろ液を真空下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、標題化
合物を得た。
【０３００】 実施例５０６−{Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル] アミノ}エチル)フェニル]カルバモイル}ピリジン−３−カルボン酸メチルの製造
【化１４１】 ６−{Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニ
ル]アミノ}エチル)フェニル]カルバモイル}ピリジン−３−カルボン酸メチルの
製造
【化１４２】 反応式ＸＩＩ、工程Ａ：５０ｍＬの１口フラスコ中で、５−(メトキシカルボ
ニル)ピリジン−２−カルボン酸（２７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（１０ｍＬ）に、窒素下、室温で撹拌しながら、塩化オキサリル（１ｍＬ）
をシリンジで滴下した。直ちに、ＤＭＦ（１滴）をピペットで加えることにより
、混合物の発泡が開始した。その反応液をこの温度で１時間撹拌し、次いで真空
下で濃縮して白色の半固体を得た。この物質をＴＨＦ（５ｍＬ）中に入れ、この
ものを、[２−(４−アミノフェニル)−２−ヒドロキシプロピル][(メチルエチル
)スルホニル]アミン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例１９において製造し
た中間体）およびトリエチルアミン（１５２ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶
液に室温で滴下し、その混合物を終夜撹拌した。翌朝に、溶液を真空下で濃縮し
、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし、その有機相を１回水洗し、炭酸カ
リウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して橙色固体（２４４ｍｇ）を得
た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４
０００ミクロン ローターを使用し、酢酸エチルの溶媒に用いて溶出）によって
精製して、黄色固体の中間体の標題化合物（１６５ｍｇ、２５％）を得た。イオ
ンスプレーＭ．Ｓ． ４３４．２（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ−Ｈ２Ｏ）理論値：Ｃ，５２．９５、Ｈ，
６．００、Ｎ，９．２７；実測値：Ｃ，５３．１４、Ｈ，５．６７、Ｎ，９．０
１。
【０３０１】最終標題化合物の製造 反応式ＸＩＩ、工程Ｂ：撹拌機および温度計を備えた５０ＭＬの３つ口フラス
コ中で、ＤＡＳＴ（０．０６ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）に、窒素雰囲気
下、−７８℃で撹拌しながら、６−{Ｎ−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−
２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルバモイル}ピリ
ジン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）を滴下した。反応液を室温まで昇温
させ、ジクロレタン（２５ｍｌ）を用いて希釈した。この有機相を水洗し、硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、ゆっくりと結晶化する
黄色油状物（８０％の収率）を得た。この物質は更に精製することなく使用した
。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４３６．３（Ｍ＋−１）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ５ＳＦ）理論値：Ｃ，５４．９１、Ｈ，５．５
３、Ｎ，９．６０；実測値：Ｃ，５４．１０、Ｈ，５．６６、Ｎ，９．１２。
【０３０２】 実施例５１６−{Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル] アミノ}エチル)フェニル]カルバモイル}ピリジン−３−カルボン酸の製造
【化１４３】 ６−{Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニ
ル]アミノ}エチル)フェニル]カルバモイル}ピリジン−３−カルボン酸メチル（
１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、実施例５０において製造）、水酸化リチウム（
５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（
２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を、２５ｍＬの３つ口フラスコ中で一緒に混合し、
この温度で終夜撹拌した。翌朝に、混合物を真空下で濃縮して白色固体を得た。
この物質を１Ｎ ＨＣｌに溶かし、目的物をジクロロメタン中に抽出した。その
酸性の溶液を１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを１０とし、得られた沈殿物を再びジ
クロロメタンを用いて抽出した。両方の有機相を合わせて、１回水洗し、硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄褐色固体の標題化合物
（１２５ｍｇ、８４％)を得た。この物質を更に精製することなく使用した。イ
オンスプレーＭ．Ｓ． ４０３．９（Ｍ＋−１９フッ素）。
【０３０３】 実施例５２Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エチル)フェニル][５−(Ｎ−メチルカルバモイル)(２−ピリジル)]カルボキ
サミドの製造
【化１４４】 ５０ｍＬの１口フラスコ中で、６−{Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−
２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルバモイル}プリ
ジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例５１において製
造）のジクロロメタン（１０ｍＬ）に、窒素下、室温で撹拌しながら、塩化オキ
サリル（１ｍＬ）をシリンジで加えた。直ちに、ＤＭＦ（１滴）をピペットによ
って加えると、混合物の発泡が開始した。反応液をこの温度で１時間撹拌し、次
いで真空下で濃縮して白色半固体を得た。この物質をジオキサン（１０ｍＬ）中
に入れ、このものを４０％メチルアミンの水（３ｍＬ、過剰量）の撹拌溶液に室
温で加え、その混合物を終夜撹拌した。翌朝に、溶液を真空下で濃縮して、得ら
れた油状物をジクロロメタンに溶かし、有機相を１回水洗し、炭酸カリウムを用
いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して油状物（７８ｍｇ）を得た。この物質を
シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、１０００ミクロン
ローターを使用し、酢酸エチルを溶媒として溶出）によって白色固体の標題化
合物（２８ｍｇ、２５％）を得た。イオンスプレーＭ．Ｓ． ４３５．２（Ｍ＋ １）および４１７．１（Ｍ＋−１９フッ素）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ４ＳＦ）理論値：Ｃ，５５．０３、Ｈ，５．７
７、Ｎ，１２．８３；実測値：Ｃ，５５．８５、Ｈ，６．０９、Ｎ，１２．０２
。
【０３０４】 実施例５３プロパン−２−スルホン酸[２−フルオロ−２−(２−フルオロ−４−メトキシフ ェニル)プロピル]アミドの製造
【化１４５】 ２−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−トリメチルシラニルオキシプ ロピオニトリルの製造
【化１４６】 反応式ＩＶ、工程Ａ：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２’−フルオロ−４’−
メトキシアセトフェノン（２．０ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）をヨウ化亜鉛（０．
３８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と一緒に混合した。トリメチルシリルシアニド（４
．８ｍＬ、３５．６７ｍｍｏｌ）をその固体の混合物にゆっくりと滴下すると、
発熱を生じた。得られた暗褐色溶液を窒素下、室温で終夜撹拌した。混合物をク
ロロホルムを用いて希釈し、炭酸水素ナトリウム、水およびブラインを用いて洗
浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮して黄色油状物を得て、このもの
を更に精製せずに次の工程に使用した。
【０３０５】２−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−ヒドロキシプロピルアミン・ 塩酸の製造
【化１４７】 反応式ＩＶ、工程Ｂ：２−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−トリ
メチルシラニルオキシプロピオニトリル（２．８ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を乾
燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で混合した。２．０Ｍのボラン−
ジメチルスルフィド錯体（１５．７ｍＬ、３１．４１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、
反応液を３時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。気体の発生が止るまで、
濃ＨＣｌを注意深く滴下した。反応混合物をジエチルエーテルを用いて希釈し、
白色沈殿を得た。その固体を集めて、更にエーテルを用いて洗浄して、２−(２
−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−ヒドロキシアミン・塩酸塩（２．５
ｇ、１００％）を得た。電子スプレー質量分析（Ｍ−１）＝１９９．９９(遊離
のアミン）。
【０３０６】プロパン−２−スルホン酸[２−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−
ヒドロキシプロピル]アミドの製造
【化１４８】 反応式Ｉ、工程Ａ：酢酸エチルおよび１Ｍ ＮａＯＨとの間で分配することに
よって、２−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−ヒドロキシプロピル
アミン・塩酸塩を遊離アミンに変換した。そのアミン（１．０ｇ、５．０２ｍｍ
ｏｌ）をプロパン−２−スルホン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（１
．３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）と一緒に混合し、１２０℃で
２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈
し、１Ｍ ＨＣｌを用いて抽出した。有機相を分離し、水および飽和ＮａＣｌを
用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状物
を得て、このものを更に精製せずに次の工程に使用した。
【０３０７】最終標題化合物の製造 反応式Ｉ、工程Ｂ：(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．
４１９ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）を、窒素下
、撹拌しながら、−７８℃まで冷却した。プロパン−２−スルホン酸[２−(２−
フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−ヒドロキシプロピル]アミド（０．７９
ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をシリンジで滴下し、
反応液を直ちに０℃まで冷却した。その反応液を水を用いてクエンチし、ジエチ
ルエーテルを用いて希釈した。その有機相を分離し、水および飽和ＮａＣｌ溶液
を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状
物を得た。その粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘ
キサンを用いて溶出）によって精製して、薄黄色油状物の最終標題化合物である
、プロパン−２−スルホン酸[２−フルオロ−２−(２−フルオロ−４−メトキシ
フェニル)プロピル]アミド（０．５２ｇ、６４％）を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 1.20-1.22 (6H, d), 1,24-1.26 (6H, d), 1.68-1.73 (1H,
d), 3.25 (1H, ７重線), 3.58-3.66 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.20 (1H, t), 6
.60 (1H, m), 6.74 (1H, m), 7.36 (1H, t)。 得て、このものを更に精製せずに次の工程に使用した。
【０３０８】 以下の表１は、Ｒ１について別の好ましい置換基を具体的に例示する。 表１
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【０３０９】 以下の表ＩＩは、本発明の別の化合物を例示する。以下の化合物は、当該分野
の当業者によって、本明細書中で上で記載する技術および方法と似た方法で製造
することができる。その出発物質および試薬は、当該分野の当業者にとって容易
に入手することができる。
【０３１０】 表２
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/27 Ａ６１Ｋ 31/27 ４Ｃ２０６ 31/277 31/277 ４Ｈ００６ 31/381 31/381 31/40 31/40 31/404 31/404 31/42 31/42 31/4418 31/4418 31/455 31/455 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/18 25/18 25/20 25/20 25/28 25/28 25/30 25/30 Ｃ０７Ｃ 307/06 Ｃ０７Ｃ 307/06 311/03 311/03 311/04 311/04 311/05 311/05 311/06 311/06 311/08 311/08 311/37 311/37 Ｃ０７Ｄ 209/34 Ｃ０７Ｄ 209/34 213/42 213/42 213/81 213/81 213/82 213/82 261/18 261/18 295/18 295/18 Ｚ 333/16 333/16 333/20 333/20 333/38 333/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バディ・ユージーン・キャントレル アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、グリーンスレッド・レイン 9426番 (72)発明者 アンドリュー・ヘンドリー・フレイ アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、クエイル・クレセント・ コート4827番 (72)発明者 ウィントン・デニス・ジョーンズ アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、イースト・ワンハンドレッドトゥエ ンティシックスス・ストリート1227番 (72)発明者 ウィリアム・デイビッド・ミラー アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、トレッスル・ウェイ・コ ート7302番 (72)発明者 デイビッド・ミッチェル アメリカ合衆国46278インディアナ州イン ディアナポリス、サンタナ・レイン8728番 (72)発明者 リチャード・リー・サイモン アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、レッドバッド・プレイス371 番 (72)発明者 ハミデー・ザリンマイェ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、セーブル・ラン924番 (72)発明者 デニス・マイケル・ジンマーマン アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、オーク・リッジ・ドライブ 10343番 Ｆターム(参考） 4C023 BA01 4C055 AA01 BA01 BA02 BA39 CA01 CA02 CA13 CA58 CB02 DA01 DA58 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA01 FA16 FC01 4C086 AA01 AA03 BB02 BC07 BC13 BC17 BC67 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA15 ZA18 4C204 BB01 CB03 DB30 EB02 FB01 GB07 4C206 AA01 AA03 JA11 JA74 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA15 ZA18 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 ［式中、 ＡはＳＯ２、ＣＯ２またはＣＯＮＨである。 Ｒａが、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(
    Ｃ３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であって、Ｒｂ
    が、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(Ｃ
    ３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であるか、または ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ３〜８)
    飽和炭素環、(Ｃ３〜８)飽和炭素環（これは、硫黄または酸素からなる群から選
    ばれるヘテロ原子を含有する）、または(Ｃ５〜８)炭素環（これは、二重結合を
    １つ含有する）を形成する。 Ｒ１は、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族
    基、または無置換もしくは置換の(Ｃ５〜８)シクロアルキル基である。 Ｒ２は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ３〜６)シクロアルキル、(Ｃ１〜６)フルオ
    ロアルキル、(Ｃ１〜６)クロロアルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)ア
    ルコキシ(Ｃ１〜４)アルキル、フェニル（これは、無置換であるか、またはハロ
    ゲン、(Ｃ１〜４)アルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルコキシによって置換されてい
    る）であるか、またはＡがＳＯ２である場合には、式Ｒ３Ｒ４Ｎである。 ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して(Ｃ１〜４)アルキルであるか、また
    はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、
    ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオク
    タヒドロアゾシニル基を形成する］
  2. 【請求項２】 ＡはＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＡがＣＯ２である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＡがＣＯＮＨである、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項２に記載の化合物。 ［化合物中、 Ｒ１はナフチル基であるか、或いは無置換であるかまたは１個もしくは２個の
    置換基で置換されているフェニル、フリル、チエニルまたはピリジル基である。 該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(Ｃ１〜１０)ア
    ルキル、(Ｃ２〜１０)アルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜１０)シク
    ロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ３〜８)シクロアルキル、オキソ(Ｃ３〜８)シクロア
    ルキル、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキル、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９から独立して選ばれる
    。 ここで、ｙは０または１〜４の整数である。 Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ Ｃｏ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ１３である。 Ｒ９が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ３〜１
    ０)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(Ｃ３〜
    ８)シクロアルキルであって、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立
    して、水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或いは Ｒ９と、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２と、それらが結合している窒素原子とが
    一緒になって、アゼチジニル、プロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｎ-(
    Ｃ１〜４)アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル(Ｃ１〜４)アルキルピペラジニ
    ル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダ
    ゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニ
    ル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチア
    ゾリル、(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、(Ｃ１〜４)アル
    コキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラ
    ヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル
    、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよび式Ｒ１４−(Ｌａ) ｎ −Ｘ２−(Ｌｂ)ｍを形成する。 Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、
    ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたは
    ＣＨ＝ＣＨである。 ＬａおよびＬｂは各々(Ｃ１〜４)アルキレンである。 ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０である。 Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている
    、フェニルまたはヘテロ芳香族基である。 該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(Ｃ１〜１０)ア
    ルキル、(Ｃ２〜１０)アルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロ
    アルキル、４−(１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル)、ハロ(
    Ｃ１〜１０)アルキル、シアノ(Ｃ２〜１０)アルケニル、フェニルおよび(ＣＨ２ )ｚ(Ｘ３Ｒ１５)である。 ｚは、０または１〜４の整数である。 Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１ ７ 、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＮＨＣＯＮ
    Ｈ、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯである。 Ｒ１５が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ
    (Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニル(Ｃ１〜４)アルキル、
    (Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ(Ｃ１〜４)アルキル、Ｎ−(Ｃ１〜４)アル
    コキシカルボニル)(Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ−(Ｃ１〜４)アルキル
    、(Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ３〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキ
    ル、カンファリル、或いは無置換であるかまたは１個もしくは２個の置換基（該
    置換基は、ハロゲン、(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ(Ｃ１〜４)アルキル、ジ(Ｃ１
    〜４)アルキルアミノおよび(Ｃ１〜４)アルコキシである）を有する芳香族基ま
    たはヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が各々独立
    して水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或いは Ｒ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９と、それらが結合している窒
    素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモ
    ルホリノ基を形成する］
  6. 【請求項６】 Ｒ２は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ３〜６)シクロアルキル、
    フルオロ(Ｃ１〜６)アルキル、クロロ(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニ
    ルＣ１〜４)アルコキシ(Ｃ１〜４)アルキル、或いは無置換であるかまたはハロ
    ゲン、(Ｃ１〜４)アルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルコキシによって置換されてい
    る、ヘテロ芳香族基またはフェニルである、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ２は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ３〜６)シクロアルキル、
    或いは、無置換であるかまたはハロゲン、(Ｃ１〜４)アルキルもしくは(Ｃ１〜
    ４)アルコキシによって置換されているヘテロ芳香族基、またはフェニルである
    、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シク
    ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソバレリル、
    フェニル、ベンジル、２−フリル、２−チエニル、５−オキサゾリル、２−ピリ
    ジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒａは、(Ｃ１〜６)アルキルまたは(Ｃ２〜６)アルケニルで
    ある、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
    −ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである、請求項９に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒａはメチルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒｂは、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキルまたは(Ｃ２〜６)アルケ
    ニルである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ＲｂはＨである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ１は、 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 からなる群から選ばれる、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 [２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホ
    ニル]アミン； [２−フルオロ−２−(４−フェニルフェニル)プロピル][(メチルエチル)スル
    ホニル]アミン； ４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル]ベンゼンカルボニトリル； ４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル]安息香酸； {２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]−２−フルオロプロピル}{[(メチ
    ルエチル)スルホニル]アミン； [２−フルオロ−２−(４−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェニ
    ル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン； [２−フルオロ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル][(メチルエチル
    )スルホニル]アミン； [２−フルオロ−２−(４−(３−ピリジル)フェニル)プロピル][(メチルエチル
    )スルホニル]アミン； ２−{４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニ
    ル]アミノ}エチル)フェニル]フェニル}エタンニトリル； ４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル]ベンズアルデヒド； {４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル]フェニル}−Ｎ−メチルカルボキサミド； {４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル]フェニル}−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド； Ｎ−エチル{４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)ス
    ルホニル]アミノ}エチル)フェニル]フェニル}カルボキサミド； ４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル]フェニルピロリジニルケトン； Ｎ−{３−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニ
    ル]アミノ}エチル)フェニル]フェニル}アセトアミド； Ｎ−{３−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニ
    ル]アミノ}エチル)フェニル]フェニル}プロパンアミド； Ｎ−{３−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニ
    ル]アミノ}エチル)フェニル]フェニル}ブタンアミド； アミノ−Ｎ−{３−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)
    スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]フェニル}アミド； Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル]ベンズアミド； (３−シアノフェニル)−Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチ
    ルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミド； Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル]−４−ピリジルカルボキサミド； Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル]{４−[２−(メトキシカルボニルアミノ)エチル]フェニル
    }カルボキサミド； (２−{４−[(３，５−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル}−２−フルオ
    ロプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン； {２−フルオロ−２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フ
    ェニル)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン； (４−クロロフェニル)−Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチ
    ルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミド； (６−クロロ(３−ピリジル))−Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[
    (メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミド； (４−シアノフェニル)−Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチ
    ルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミド； エトキシ−Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スル
    ホニル]アミノ}エチル)フェニル]カルボキサミド； Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル]イソオキサゾール−５−イルカルボキサミド； ４−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチ
    ルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ブタンアミド； Ｎ−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル]−３−チエニルカルボキサミド； {２−フルオロ−２−[４−(フェニルメトキシ)フェニル]プロピル}[(メチルエ
    チル)スルホニル]アミン； ２−{[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェノキシ]メチル}ベンゼンカルボニリル； [２−フルオロ−２−(４−メトキシフェニル)プロピル][(メチルエチル)スル
    ホニル]アミン； {２−[４−(３，５−ジフルオロフェニル)フェニル]−２−フルオロプロピル}
    [(メチルエチル)スルホニル]アミン； [(ジメチルアミノ)スルホニル][２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プ
    ロピル]アミン； ４−[４−(２−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}−１−フルオロイソプ
    ロピル)フェニル]ベンゼンカルボニトリル； {２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]−２−フルオロプロピル}[(ジメチ
    ルアミノ)スルホニル]アミン； [(ジメチルアミノ)スルホニル][２−フルオロ−２−(４−{３−[(メチルスル
    ホニル)アミノ]フェニル]フェニル)プロピルアミン； [(ジメチルアミノ)スルホニル]{２−フルオロ−２−[４−(３−{[(メチルエチ
    ル)スルホニル]アミノ}フェニル)フェニル]プロピル}アミン； ４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−(２−{３−フルオロ−４’−[１−フルオロ−１−メチル−２−(プロパン
    −２−スルホニルアミノ)エチル]ビフェニル−４−イル}エチル)イソブチルアミ
    ド； Ｎ−(２−{３−フルオロ−４’−[１−フルオロ−１−メチル−２−(プロパン
    −２−スルホニルアミノ)エチル]ビフェニル−４−イル}エチル)アセトアミド； Ｎ−{２−(２−フルオロ−２−[３’−フルオロ−４’−(２−メタンスルホニ
    ルアミノ)エチル)ビフェニル−４−イル]プロピル}−２−プロパンスルホンアミ
    ド； Ｎ−{２−(２−フルオロ−２−[３’−フルオロ−４’−(２−(プロパン−２
    −スルホニルアミノ)エチル)ビフェニル−４−イル]プロピル}−２−プロパンス
    ルホンアミド； Ｎ−(２−{３’−フルオロ−４’−[２−(プロパン−２−スルホニルアミノ)
    エチル)ビフェニル−４−イル}−２−ヒドロキシプロピル)−２−プロパンスル
    ホンアミド； Ｎ−{２−フルオロ−２−[４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
    ドール−６−イル)フェニル]プロピル)−２−プロパンスルホンアミド； (＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)
    スルホニル]アミン； (−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)
    スルホニル]アミン； [２−フルオロ−２−(４−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェニ
    ル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（エナンチオマー１）； [２−フルオロ−２−(４−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェニ
    ル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（エナンチオマー２）； {４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル)フェニル}−Ｎ−メチルカルボキサミド（エナンチオマー
    １）；および {４−[４−(１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミノ}エチル)フェニル]フェニル}−Ｎ−メチルカルボキサミド（エナンチオマー
    ２）； からなる群から選ばれる化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  16. 【請求項１６】 式： 【化７】 ［式中、Ｒ１は、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ
    芳香族基、または無置換もしくは置換の(Ｃ５−８)シクロアルキル基である］ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  17. 【請求項１７】 Ｒ１は置換された芳香族基である、請求項１６に記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】 置換された芳香族基は置換されたフェニルである、請求項
    １７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１８に記載の化合物。 ［化合物中、 置換されたフェニルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(Ｃ
    １〜１０)アルキル、(Ｃ２〜１０)アルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(Ｃ３
    〜８)シクロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ３〜８)シクロアルキル、オキソ(Ｃ３〜８
    )シクロアルキル、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキル、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９で置換され
    ている。 ここで、ｙは０または１〜４の整数である。 Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯ、ＯＣＯＮＲ１３である。 Ｒ９が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ３〜１
    ０)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モリホリノまたは(Ｃ３〜
    ８)シクロアルキルであって、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またＲ１３が各々独立し
    て水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或いは Ｒ９と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２もしくはＲ１３と、それらが結合している窒
    素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
    ノ、Ｎ−(Ｃ１〜４)アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル(Ｃ１〜４)アルキルピ
    ペラジニル、チエニル、フリル、オキソゾリル、イソオキソゾリル、ピラゾリル
    、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒド
    ロチエニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒ
    ドロチオゾリル、(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、(Ｃ１
    〜４)アルコキシカルボニルジメチル−ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエ
    ニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル
    、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよび式Ｒ １４ −(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍを形成する。 ここで、Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮ
    Ｈ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨま
    たはＣＨ＝ＣＨである。 ＬａおよびＬｂは各々、(Ｃ１〜４)アルキレンである。 ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０である。 Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている
    、フェニルまたはヘテロ芳香族基である。 該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、 (Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ２〜１
    ０)アルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキル、４−(１
    ，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル)、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキ
    ル、シアノ(Ｃ２〜１０)アルケニル、フェニルおよび(ＣＨ２)ｚ（Ｘ３Ｒ１５）
    である。 ｚは、０または１〜４の整数である。 Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１ ７ 、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ １９ またはＮＲ１９ＣＯＯである。 Ｒ１５が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ
    (Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニル(Ｃ１〜４)アルキル、
    (Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ(Ｃ１〜４)アルキル、Ｎ−(Ｃ１〜４)アル
    コキシカルボニル)(Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ(Ｃ１〜４)アルキル、(
    Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ３〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキル
    、カンファリル、或いは無置換であるかまたは１個もしくは２個の置換基（該置
    換基は、ハロゲン、(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ(Ｃ１〜４)アルキル、ジ(Ｃ１〜
    ４)アルキルアミノおよび(Ｃ１〜４)アルコキシである）を有する芳香族基また
    はヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が各々独立し
    て水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或いは Ｒ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８もしくはＲ１９と、それらが結合している
    窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたは
    モルホリノ基を形成する］
  20. 【請求項２０】 請求項１９に記載の化合物。 ［化合物中、 置換されたフェニルは、式Ｒ１４−(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍで置換されてい
    る。 ここで、Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮ
    Ｈ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨま
    たはＣＨ＝ＣＨである。 ＬａおよびＬｂは各々、(Ｃ１〜４)アルキレンである。 ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０である。 Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている
    、フェニルまたはヘテロ芳香族基である。 該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、 (Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ２〜１
    ０)アルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキル、４−(１
    ，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル)、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキ
    ル、シアノ(Ｃ２〜１０)アルケニル、フェニルおよび(ＣＨ２)ｚ(Ｘ３Ｒ１５)で
    ある。 ｚは、０または１〜４の整数である。 Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１ ７ 、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ １９ またはＮＲ１９ＣＯＯである。 Ｒ１５が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ
    (Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニル(Ｃ１〜４)アルキル、
    (Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ(Ｃ１〜４)アルキル、Ｎ−(Ｃ１〜４)アル
    コキシカルボニル)(Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ(Ｃ１〜４)アルキル、(
    Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ３〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキル
    、カンファリル、或いは無置換であるかまたは１個もしくは２個の置換基（該置
    換基は、ハロゲン、(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ(Ｃ１〜４)アルキル、ジ(Ｃ１〜
    ４)アルキルアミノおよび(Ｃ１〜４)アルコキシである）を有する芳香族基また
    はヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立し
    て水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或いは Ｒ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８もしくはＲ１９と、それらが結合している
    窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたは
    モルホリノ基を形成する］
  21. 【請求項２１】 (Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍは、結合、ＣＯＮＨまたはＣＨ ２ Ｏである、請求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 請求項２１に記載の化合物。 ［化合物中、 Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている
    フェニルである。 該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、 (Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ２〜１
    ０)アルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキル、４−(１
    ，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル)、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキ
    ル、シアノ(Ｃ２〜１０)アルケニル、フェニルおよび(ＣＨ２)ｚ(Ｘ３Ｒ１５)で
    ある。 ｚは、０または１〜４の整数である。 Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１ ７ 、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ １９ またはＮＲ１９ＣＯＯである。 Ｒ１５が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ
    (Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニル(Ｃ１〜４)アルキル、
    (Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ(Ｃ１〜４)アルキル、Ｎ−(Ｃ１〜４)アル
    コキシカルボニル)(Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ(Ｃ１〜４)アルキル、(
    Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ３〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキル
    、カンファリル、或いは無置換であるかまたは１個もしくは２個の置換基（該置
    換基は、ハロゲン、(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ(Ｃ１〜４)アルキル、ジ(Ｃ１〜
    ４)アルキルアミノおよび(Ｃ１〜４)アルコキシである）を有する芳香族基また
    はヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が各々独立し
    て水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或いは Ｒ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８もしくはＲ１９と、それらが結合している
    窒素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたは
    モルホリノ基を形成する］
  23. 【請求項２３】 請求項２１に記載の化合物。 ［化合物中、 フェニルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、 (Ｃ１〜１０)アルキル、ハロ(Ｃ１
    〜１０)アルキルおよび(ＣＨ２)ｚ(Ｘ３Ｒ１５)の１個もしくは２個で置換され
    ている。 ｚは、０、１または２である。 Ｘ３は、Ｏ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳ
    Ｏ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯ
    である。 Ｒ１５は、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ
    (Ｃ１〜１０)アルキルまたは(Ｃ３〜１０)アルケニルである。 Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または(Ｃ１〜１０)
    アルキルである］
  24. 【請求項２４】 請求項２１に記載の化合物。 ［化合物中、 フェニルは、フルオロ、クロロ、シアノ、 (Ｃ１〜４)アルキル、トリフルオ
    ロメチルおよび(ＣＨ２)ｚ(Ｘ３Ｒ１５)の１個または２個で置換されている。 ｚは、０または２である。 Ｘ３は、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２ である。 Ｒ１５は、水素、(Ｃ１〜４)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキルまたはハ
    ロ(Ｃ１〜４)アルキルである。 Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または(Ｃ１〜４)ア
    ルキルである］
  25. 【請求項２５】 請求項２１に記載の化合物。 ［化合物中、 フェニルは、フルオロ、クロロ、シアノ、 (Ｃ１〜４)アルキル、トリフルオ
    ロメチルおよび(ＣＨ２)ｚ(Ｘ３Ｒ１５)の１個で置換されている。 ｚは、０または２である。 Ｘ３は、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２ である。 Ｒ１５は、水素、(Ｃ１〜４)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキルまたはハ
    ロ(Ｃ１〜４)アルキルである。 Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または(Ｃ１〜４)ア
    ルキルである］
  26. 【請求項２６】 式： 【化８】 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 ［式中、 Ｒａが、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(
    Ｃ３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であって、Ｒｂ
    が、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(Ｃ
    ３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であるか、または ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ３〜８)
    飽和炭素環、(Ｃ３〜８)飽和炭素環（これは、硫黄または酸素からなる群から選
    ばれるヘテロ原子を含有する）、または(Ｃ５〜８)炭素環（これは、二重結合を
    １つ含有する）を形成する。 Ｒ１は、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族
    基、または無置換もしくは置換の(Ｃ５〜８)シクロアルキル基である。 但し、Ｒａがメチルである場合には、Ｒ１は４−ブロモフェニル以外である］
  27. 【請求項２７】 式： 【化９】 ［式中、Ｒ１は、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ
    芳香族基、または無置換もしくは置換の(Ｃ５〜８)シクロアルキル基である］ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  28. 【請求項２８】 Ｒ１は置換された芳香族基である、請求項２７に記載の化
    合物。
  29. 【請求項２９】 置換された芳香族基が置換されたフェニルである、請求項
    ２８に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 請求項２９に記載の化合物。 ［化合物中、 置換されたフェニルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(Ｃ
    １〜１０)アルキル、(Ｃ２〜１０)アルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(Ｃ３
    〜１０)シクロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ３〜８)シクロアルキル、オキソ(Ｃ３〜
    ８)シクロアルキル、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキル、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９で置換さ
    れている。 ここで、ｙは０または１〜４の整数である。 Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ Ｃｏ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ１３である。 Ｒ９が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ３〜１
    ０)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(Ｃ３〜
    ８)シクロアルキルであって、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立
    して、水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或いは Ｒ９と、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２と、それらが結合している窒素原子とが
    一緒になって、アゼチジニル、プロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｎ-(
    Ｃ１〜４)アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル(Ｃ１〜４)アルキルピペラジニ
    ル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダ
    ゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニ
    ル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチア
    ゾリル、(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、(Ｃ１〜４)アル
    コキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラ
    ヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル
    、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよび式Ｒ１４−(Ｌａ) ｎ −Ｘ２−(Ｌｂ)ｍを形成する。 Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、
    ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたは
    ＣＨ＝ＣＨである。 ＬａおよびＬｂは各々(Ｃ１〜４)アルキレンである。 ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０である。 Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている
    、フェニルまたはヘテロ芳香族基である。 該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ２〜１
    ０)アルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキル、４−(１
    ，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル)、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキ
    ル、シアノ(Ｃ２〜１０)アルケニル、フェニルおよび(ＣＨ２)ｚ(Ｘ３Ｒ１５)で
    ある。 ｚは、０または１〜４の整数である。 Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１ ７ 、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ １９ またはＮＲ１９ＣＯＯである。 Ｒ１５が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ
    (Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニル(Ｃ１〜４)アルキル、
    (Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ(Ｃ１〜４)アルキル、Ｎ−(Ｃ１〜４)アル
    コキシカルボニル)(Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ−(Ｃ１〜４)アルキル
    、(Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ３〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキ
    ル、カンファリル、或いは無置換であるかまたは１個もしくは２個の置換基（該
    置換基は、ハロゲン、(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ(Ｃ１〜４)アルキル、ジ(Ｃ１
    〜４)アルキルアミノおよび(Ｃ１〜４)アルコキシである）を有する芳香族基ま
    たはヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が各々独立
    して水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或いは Ｒ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９と、それらが結合している窒
    素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモ
    ルホリノ基を形成する］
  31. 【請求項３１】 請求項３０に記載の化合物。 ［化合物中、 置換されたフェニルは、式Ｒ１４−(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍ基で置換されて
    いる。 Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、
    ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたは
    ＣＨ＝ＣＨである。 ＬａおよびＬｂは各々(Ｃ１〜４)アルキレンである。 ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０である。 Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている
    、フェニルまたはヘテロ芳香族基である。 該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ２〜１
    ０)アルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキル、４−(１
    ，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル)、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキ
    ル、シアノ(Ｃ２〜１０)アルケニル、フェニルおよび(ＣＨ２)ｚ(Ｘ３Ｒ１５)で
    ある。 ｚは、０または１〜４の整数である。 Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１ ７ 、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ １９ またはＮＲ１９ＣＯＯである。 Ｒ１５が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ
    (Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニル(Ｃ１〜４)アルキル、
    (Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ(Ｃ１〜４)アルキル、Ｎ−(Ｃ１〜４)アル
    コキシカルボニル)(Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ−(Ｃ１〜４)アルキル
    、(Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ３〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキ
    ル、カンファリル、或いは無置換であるかまたは１個もしくは２個の置換基（該
    置換基は、ハロゲン、(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ(Ｃ１〜４)アルキル、ジ(Ｃ１
    〜４)アルキルアミノおよび(Ｃ１〜４)アルコキシである）を有する芳香族基ま
    たはヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が各々独立
    して水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或いは Ｒ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９と、それらが結合している窒
    素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモ
    ルホリノ基を形成する］
  32. 【請求項３２】 (Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍは結合、ＣＯＮＨまたはＣＨ２ Ｏである、請求項３１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 請求項３２に記載の化合物。 ［化合物中、 Ｒ１４は、無置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている
    、フェニルである。 該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ２〜１
    ０)アルケニル、(Ｃ２〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキル、４−(１
    ，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニル)、ハロ(Ｃ１〜１０)アルキ
    ル、シアノ(Ｃ２〜１０)アルケニル、フェニルおよび(ＣＨ２)ｚ(Ｘ３Ｒ１５)で
    ある。 ｚは、０または１〜４の整数である。 Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１ ７ 、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ １９ またはＮＲ１９ＣＯＯである。 Ｒ１５が、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ
    (Ｃ１〜１０)アルキル、(Ｃ１〜４)アルコキシカルボニル(Ｃ１〜４)アルキル、
    (Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ(Ｃ１〜４)アルキル、Ｎ−(Ｃ１〜４)アル
    コキシカルボニル)(Ｃ１〜４)アルキルスルホニルアミノ−(Ｃ１〜４)アルキル
    、(Ｃ３〜１０)アルケニル、(Ｃ３〜１０)アルキニル、(Ｃ３〜８)シクロアルキ
    ル、カンファリル、或いは無置換であるかまたは１個もしくは２個の置換基（該
    置換基は、ハロゲン、(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ(Ｃ１〜４)アルキル、ジ(Ｃ１
    〜４)アルキルアミノおよび(Ｃ１〜４)アルコキシである）を有する芳香族基ま
    たはヘテロ芳香族基であって、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が各々独立
    して水素または(Ｃ１〜１０)アルキルであるか、或いは Ｒ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９と、それらが結合している窒
    素原子とが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモ
    ルホリノ基を形成する］
  34. 【請求項３４】 請求項３２に記載の化合物。 ［化合物中、 フェニルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(Ｃ１〜１０)アルキル、ハロ(Ｃ１
    〜１０)アルキルおよび(ＣＨ２)ｚ(Ｘ３Ｒ１５)の１個または２個で置換されて
    いる。 ｚは、０、１または２である。 Ｘ３は、Ｏ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳ
    Ｏ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯ
    である。 Ｒ１５は、水素、(Ｃ１〜１０)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、ハロ
    (Ｃ１〜１０)アルキルまたは(Ｃ３〜１０)アルケニルである。 Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が各々独立して水素または(Ｃ１〜１０)
    アルキルである］
  35. 【請求項３５】 請求項３２に記載の化合物。 ［化合物中、 フェニルは、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、(Ｃ１〜４)アルキル、トリ
    フルオロメチルおよび(ＣＨ２)ｚ(Ｘ３Ｒ１５)の１個または２個で置換されてい
    る。 ｚは、０または２である。 Ｘ３は、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２ である。 Ｒ１５は、水素、(Ｃ１〜４)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキルまたはハ
    ロ(Ｃ１〜４)アルキルである。 Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または(Ｃ１〜４)ア
    ルキルである］
  36. 【請求項３６】 請求項３２に記載の化合物。 ［化合物中、 フェニルは、フルオロ、クロロ、シアノ、(Ｃ１〜４)アルキル、トリフルオロ
    メチルおよび(ＣＨ２)ｚ(Ｘ３Ｒ１５)の１個で置換されている。 ｚは、０または２である。 Ｘ３は、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２ である。 Ｒ１５は、水素、(Ｃ１〜４)アルキル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキルまたはハ
    ロ(Ｃ１〜４)アルキルである。 Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または(Ｃ１〜４)ア
    ルキルである］
  37. 【請求項３７】 Ｒ１は、 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 からなる群から選ばれる、請求項２６に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容し得る希釈物
    または担体を含む、医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 グルタミン酸受容体の機能を強化する方法であって、該方
    法は、式： 【化１５】 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を投与することを含む方法。
    ［式中、 ＡはＳＯ２、ＣＯ２またはＣＯＮＨである。 Ｒａが、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(
    Ｃ３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であって、Ｒｂ
    が、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(Ｃ
    ３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であるか、または ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ３〜８)
    飽和炭素環、(Ｃ３〜８)飽和炭素環（これは、硫黄または酸素からなる群から選
    ばれるヘテロ原子を含有する）、または(Ｃ５〜８)炭素環（これは、二重結合を
    １つ含有する）を形成する。 Ｒ１は、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族
    基、または無置換もしくは置換の(Ｃ５〜８)シクロアルキル基である。 Ｒ２は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ３〜６)シクロアルキル、(Ｃ１〜６)フルオ
    ロアルキル、(Ｃ１〜６)クロロアルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)ア
    ルコキシ(Ｃ１〜４)アルキル、フェニル（これは、無置換であるか、またはハロ
    ゲン、(Ｃ１〜４)アルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルコキシによって置換されてい
    る）であるか、またはＡがＳＯ２である場合には、式Ｒ３Ｒ４Ｎである。 ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して(Ｃ１〜４)アルキルであるか、また
    はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、
    ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオク
    タヒドロアゾシニル基を形成する］
  40. 【請求項４０】 患者の認知障害、神経変性障害、加齢痴呆、加齢が誘発す
    る記憶障害、運動障害、薬物誘発性の状態の逆戻り、鬱病、注意不足障害、注意
    不足活動亢進症、精神病、精神病に関連する認知不足または薬物誘発性の精神病
    を処置する方法であって、該方法は該患者に式： 【化１６】 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を投与することを含む方法。
    ［式中、 ＡはＳＯ２、ＣＯ２またはＣＯＮＨである。 Ｒａが、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(
    Ｃ３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であって、Ｒｂ
    が、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(Ｃ
    ３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であるか、または ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ３〜８)
    飽和炭素環、(Ｃ３〜８)飽和炭素環（これは、硫黄または酸素からなる群から選
    ばれるヘテロ原子を含有する）、または(Ｃ５〜８)炭素環（これは、二重結合を
    １つ含有する）を形成する。 Ｒ１は、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族
    基、または無置換もしくは置換の(Ｃ５〜８)シクロアルキル基である。 Ｒ２は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ３〜６)シクロアルキル、(Ｃ１〜６)フルオ
    ロアルキル、(Ｃ１〜６)クロロアルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)ア
    ルコキシ(Ｃ１〜４)アルキル、フェニル（これは、無置換であるか、またはハロ
    ゲン、(Ｃ１〜４)アルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルコキシによって置換されてい
    る）であるか、またはＡがＳＯ２である場合には、式Ｒ３Ｒ４Ｎである。 ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して(Ｃ１〜４)アルキルであるか、また
    はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、
    ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオク
    タヒドロアゾシニル基を形成する］
  41. 【請求項４１】 患者の記憶または学習能力を改善する方法であって、該方
    法は該患者に式： 【化１７】 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を投与することを含む方法。
    ［式中、 ＡはＳＯ２、ＣＯ２またはＣＯＮＨである。 Ｒａが、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(
    Ｃ３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であって、Ｒｂ
    が、Ｈ、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)アルキル(Ｃ
    ３〜８)シクロアルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルキル芳香族基であるか、または ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ３〜８)
    飽和炭素環、(Ｃ３〜８)飽和炭素環（これは、硫黄または酸素からなる群から選
    ばれるヘテロ原子を含有する）、または(Ｃ５〜８)炭素環（これは、二重結合を
    １つ含有する）を形成する。 Ｒ１は、無置換もしくは置換の芳香族基、無置換もしくは置換のヘテロ芳香族
    基、または無置換もしくは置換の(Ｃ５〜８)シクロアルキル基である。 Ｒ２は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ３〜６)シクロアルキル、(Ｃ１〜６)フルオ
    ロアルキル、(Ｃ１〜６)クロロアルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、(Ｃ１〜４)ア
    ルコキシ(Ｃ１〜４)アルキル、フェニル（これは、無置換であるか、またはハロ
    ゲン、(Ｃ１〜４)アルキルもしくは(Ｃ１〜４)アルコキシによって置換されてい
    る）であるか、またはＡがＳＯ２である場合には、式Ｒ３Ｒ４Ｎである。 ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して(Ｃ１〜４)アルキルであるか、また
    はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、
    ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオク
    タヒドロアゾシニル基を形成する］
  42. 【請求項４２】 医薬として使用するための、請求項１〜２５に記載のいず
    れかの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  43. 【請求項４３】 グルタミン酸受容体の機能を増強するための薬物の製造の
    ための、請求項１〜２５に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用
    。
  44. 【請求項４４】 患者の認知障害、神経変性障害、加齢痴呆、加齢が誘発す
    る記憶障害、運動障害、薬物誘発性の状態の逆戻り、鬱病、注意不足障害、注意
    不足活動亢進症、精神病、精神病に関連する認知不足または薬物誘発性の精神病
    を処置するための薬物の製造のための、請求項１〜２５に記載の化合物またはそ
    の医薬的に許容し得る塩の使用。
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