DE60036617T2 - Monofluoralkylderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Potenzierung der Glutamatrezeptorfunktion mittels bestimmter Monofluoralkylderivate. Sie betrifft auch neue Monofluoralkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • Im zentralen Nervensystem des Säugers (ZNS) wird die Weiterleitung der Nervenimpulse durch die Wechselwirkung zwischen einem Neurotransmitter, der vom sendenden Neuron freigesetzt wird, und einem Oberflächenrezeptor auf einem empfangenden Neuron und einer durch diesen verursachten Erregung dieses empfangenden Neurons kontrolliert. L-Glutamat, das der am meisten verbreitete Neurotransmitter im ZNS ist, vermittelt die Haupterregungswege bei Säugern und wird als erregende Aminosäure (EAA) bezeichnet. Die Rezeptoren, die auf Glutamat ansprechen, werden erregende Aminosäurerezeptoren (EAA Rezeptoren) genannt. Siehe Watkins und Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21: 165 (1981), Monaghan, Bridges und Cotman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29 365 (1989), Watkins, Krogsgaard-Larsen und Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11: 25 (1990). Die erregenden Aminosäuren sind von großer physiologischer Bedeutung und spielen eine Rolle in einer Vielzahl an physiologischen Prozessen, wie Langzeitwirkung (Lernen und Gedächtnis), der Entwicklung einer synaptischen Plastizität, motorische Kontrolle, Atmung, kardiovaskuläre Regulation und sensorische Wahrnehmung.
  • Erregende Aminosäurerezeptoren werden in zwei allgemeine Typen klassifiziert. Rezeptoren, die direkt mit der Öffnung der Kationenkanäle in der Zellmembran der Neuronen gekoppelt sind, werden als "ionotrop" bezeichnet. Dieser Rezeptortyp wird in mindestens drei Subtypen unterteilt, die durch die depolarisierenden Wirkungen der selektiven Agonisten N-Methyl-D-aspartat (NMDA), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure (AMPA) und Kainsäure (KA) definiert sind. Der zweite allgemeine Rezeptortyp ist der G-Protein- oder Botenstoff-verknüpfte "metabotrope erregende Aminosäurerezeptor". Dieser zweite Typ ist an mehrfache Botenstoffsysteme gekoppelt, die zu einer erhöhten Phosphoinositidhydrolyse, Aktivierung der Phospholipase D, Erhöhung oder Verringerung der cAMP Bildung und Veränderungen in der Ionenkanalfunktion führen. Schoepp und Conn., Trends in Pharmacological Science, 14: 13 (1993). Beide Rezeptortypen scheinen nicht nur die normale synaptische Übertragung entlang von erregenden Wegen zu vermitteln, sondern auch bei der Modifizierung von synaptischen Verbindungen während der Entwicklung und des Lebens mitzuwirken. Schoepp, Bockaert und Sladeczek, Trends in Pharmacological Science, 11: 508 (1990), MacDonald und Johnson, Brain Research Reviews, 15: 41 (1990).
  • AMPA Rezeptoren werden aus vier Proteinuntereinheiten zusammengesetzt, die als GluR1 bis GluR4 bekannt sind, während Kainsäurerezeptoren sich aus den Untereinheiten GluR5 bis GluR7 und KA-1 und KA-2 zusammensetzen. Wong und Mayer, Molecular Pharmacology 44: 505–510, 1993. Es ist bis jetzt nicht bekannt, wie diese Untereinheiten im natürlichen Zustand kombiniert werden. Jedoch wurden die Strukturen von bestimmten humanen Varianten jeder Untereinheit ermittelt und es wurden Zellinien kloniert, die die einzelnen Untereinheitsvarianten exprimieren, und in Testsystemen eingesetzt, die zur Identifizierung von Verbindungen entwickelt wurden, die an sie binden oder mit ihnen interagieren und somit ihre Funktion modulieren können. Die EP 0 574 257 A beschreibt die humanen Untereinheitsvarianten GluR1B, GluR2B, GluR3A und GluR3B. Die EP 0 583 917 A beschreibt die humane Untereinheitsvariante GluR4B.
  • Eine bestimmte Eigenschaft von AMPA und Kainsäurerezeptoren ist die schnelle Desaktivierung und Desensitivierung gegenüber Glutamat. Yamada und Tang, The Journal of Neuroscience, September 1993, 13(9): 3904–3915 und Kathryn M. Partin, J. Neuroscience, 1. November 1996, 16(21): 6634–6647. Die physiologischen Implikationen der schnellen Desensitivierung und Desaktivierung sind unbekannt, falls welche existieren.
  • Es ist bekannt, dass die schnelle Desensitivierung und Desaktivierung von AMPA und/oder Kainsäurerezeptoren gegenüber Glutamat mittels bestimmter Verbindungen gehemmt werden können. Diese Wirkung der Verbindungen wird oft als Alternative zur "Potenzierung" dieser Rezeptoren genannt. Eine solche Verbindung, die selektiv die AMPA Rezeptorfunktion potentiert, ist Cyclothiazid. Partin et al., Neuron, Band 11, 1069–1082, 1993. Verbindungen, die die AMPA Rezeptoren potenzieren, wie Cyclothiazid, werden oft als Ampakine bezeichnet.
  • Die WO 96/25926 A beschreibt eine Gruppe an Phenylthioalkylsulfonamiden, S-Oxiden und Homologen, die die durch Kainsäure und AMPA induzierten Membranströme potenzieren sollen.
  • Die US 3 143 549 A beschreibt bestimmte Phenylalkylsulfamide, einschießlich 1-Methyl-2-phenylethyldimethylsulfamid. Die Verbindungen dürften eine Aktivität im zentralen Nervensystem aufweisen, insbesondere Anti-Angst- und Tranquilizereigenschaften.
  • Die US 3 267 139 A beschreibt bestimmte N'-Trimethylacetyl-N-phenylalkylsulfamide und -phenylcyclopropylsulfamide mit einer zentralnervösen Aktivität und eine antikonvulsiven Aktivität. Die Verbindungen dürften auch Parkinson-ähnliche Symptome in Experimenttieren aufweisen.
  • Die US 3 860 723 A beschreibt ein Verfahren zur Erhöhung der Futteraufnahme bei gesunden Tieren mittels bestimmter Phenylalkylsulfamide.
  • Foye et al., J. Pharm. Sci. (1971), 60 (7), 1095–1096 beschrieben bestimmte Phenylalkylmethylsulfonamide, einschließlich N-1-Methyl-2-phenylethylmethansulfonamid mit einer hypotensiven Aktivität.
  • Die BP 1 059 360 A beschreibt bestimmte Phenylalkylsulfamide mit einer Aktivität als Sedativa, Narkotika und Antikonvulsiva, einschließlich 1-(1-Methyl-2-phenylethylaminosulfonyl)piperidin.
  • Die US 4 210 749 A beschreibt N-1-Methyl-2-phenyl-3-methoxyethylbutansulfonamid.
  • Gualteri et al., J. Pharm. Sci. (1973), 62 (5), 849–851 beschreiben N-1-Methyl-2-phenylethylbutansulfonamid und dessen Evaluierung als Moskitorepellent.
  • Foye et al., J. Pharm. Sci. (1979), 68 (5), 591–595 beschreiben N-1-Methyl-2-(4-chlorphenyl)ethyl)methansulfonamid.
  • Foye und Sane, J. Pharm. Sci. (1977), 66 (7), 923–926 beschreiben N-Methansulfonyl- und N-Trifluormethansulfonylderivate von Amphetaminen und bestimmte 4-substituierte Analoga hiervon und ihre Evaluierung für das zentrale Nervensystem und Anorexieeffekte.
  • Alvernhe et al., J. Org. Chem. (1981), 46 (24), 4938–4948 beschreiben N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-fluor-2-phenylcyclohexylamin.
  • Die EP 0 657 442 A beschreibt bestimmte Naphthyloxyessigsäurederivate, wie PEG2 Agonisten und Antagonisten. N-(2,2-Diphenylethyl)methansulfonamid ist als Zwischenprodukt auf der Seite 53, Zeile 38 beschrieben.
  • Die US 3 629 332 A beschreibt bestimmte N-Aryl- und N-Heteroarylalkylfluoralkansulfonamide als Pflanzenwachstumsmodifikationsmittel, einschließlich N-(α-Methylphenylethyl)trifluormethansulfonamid, Difluormethansulfonamid und Fluormethansulfonamid. Einige der Verbindungen dürften auch eine andere biologische Aktivität aufweisen, einschließlich insektizide, akarizide, nematizide, analgetische und antiinflammatorische Aktivität.
  • Von Ampakinen wurde gezeigt, dass sie das Gedächtnis in einer Vielzahl an Tierversuchen verbessern. Staubli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Band 91, Seiten 777–781, 1994, Neurobiology, und Arai et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 278: 627–638, 1996.
  • Zusätzlich wurden bestimmte Sulfonamidderivate, die die Glutamatrezeptorfunktion bei einem Säuger potenzieren, in der WO 98 33 496 A vom 6. August 1998 und der WO 99 43 285 A vom 2. September 1999 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
    Figure 00030001
    Formel I nach dem späteren Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch eine Verbindung, die aus Ethoxy-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid, 4-(Dimethylamino)-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]butanamid, 2-{4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl}ethannitril und einer Verbindung der Formel
    Figure 00030002
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon ausgewählt ist.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer kognitiven Störung bei einem Patienten.
  • Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kognitiven Defiziten, die mit einer Psychose bei einem Patienten assoziiert sind.
  • Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Potenzierung der Glutamatrezeptortunktion.
  • Die Erfindung liefert ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
  • Die Erfindung umfasst auch neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel I.
  • In der Beschreibung bezieht sich der Ausdruck "Potenzierung der Glutamatrezeptortunktion" auf jede erhöhte Reaktivität der Glutamatrezeptoren, beispielsweise AMPA Rezeptoren gegenüber Glutamat oder einem Agonisten und umfasst die Hemmung der schnellen Desensitivierung oder Desaktivierung der AMPA Rezeptoren durch Glutamat.
  • Es kann eine große Vielzahl an Zuständen durch die Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen durch ihre Wirkung als Potenzierer der Glutamatrezeptortunktion behandelt oder verhindert werden. Solche Bedingungen umfassen die, welche mit einer Glutamathypofunktion assoziiert sind, wie psychiatrische und neurologische Störungen, beispielsweise Wahrnehmungsstörungen, neurodegenerative Störungen, wie Alzheimersche Erkrankung, altersabhängige Demenzen, al tersinduzierte Gedächtnisstörung, Bewegungsstörungen, wie tardive Dyskinesie, Chorea Huntington, Myoklonus- und Parkinsonsche Erkrankung, Aufhebung von arzneimittelinduzierten Zuständen (wie Kokain, Amphetamine, Alkohol-induzierte Zustände), Depression, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Aufmerksamkeitsdefizitstörung durch Hyperaktivität, Psychose, Wahrnehmungsdefizite, die mit Psychose zusammenhängen, durch Arzneimittel induzierte Psychose und Sexualstörung. Die Verbindungen der Formel I können auch zur Verbesserung des Gedächtnisses (sowohl Kurzzeit als auch Langzeit) und Lernfähigkeit brauchbar sein. Die vorliegende Erfindung liefert die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung jeder dieser Zustände. Es ist verständlich, dass die Verbindungen der Formeln Ia' und In'
    Figure 00040001
    Formel Ia'
    Figure 00040002
    Formel In' worin R1 wie in Anspruch 6 später definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, im Umfang der Formel I umfasst sind.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die pharmazeutisch annehmbaren Salze der durch die Formel I definierten Verbindungen. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann eine ausreichend saure Gruppe, eine ausreichend basische Gruppe oder beide funktionelle Gruppen aufweisen und demnach mit jeder einer Vielzahl von organischen und anorganischen Basen und anorganischen und organischen Säuren unter Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes reagieren.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Salze der Verbindungen der obigen Formel, die im wesentlichen nicht toxisch gegenüber lebenden Organismen sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten die Salze, die durch die Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure oder einer organischen oder anorganischen Base hergestellt werden. Solche Salze sind als Säureadditions- und Basenadditionssalze bekannt. Solche Salze umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die in Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2–19 (1977) aufgeführt sind und dem Fachmann bekannt sind. Säuren, die im allgemeinen zur Bildung solcher Säureadditionssalze verwendet werden, sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonaäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure und Essigsäure. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprat, Caprylat, Acrylat, Ascorbat, Formiat, Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Malst, Malest, Hydroxymaleat, Mandelat, Nicotinat, Isonicotinat, Cinnamat, Hippurat, Nitrat, Phthalat, Terephthalat, Butin-1,4-dioat, Butin-1,4-dicarboxylat, Hexin-1,4-dicarboxylat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Dinitrobenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Phthalat, p-Toluolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat, p-Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Laktat, α-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Propansulfonat, Hydroxyethansulfonat, 1-Naphthalinsulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, 1,5-Naphthalindisulfonat, Mandelat und Tartrat. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind die, die mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffaäure gebildet werden und die, die mit organischen Säuren gebildet werden, wie Maleinsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure.
  • Basenadditionssalze beinhalten solche, die von anorganischen Basen, wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten und -bicarbonaten stammen. Solche Basen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze brauchbar sind, umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid und Calciumcarbonat. Die Kalium- und Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt.
  • Es sollte erkannt werden, dass das bestimmte Gegenion, das einen Teil des erfindungsgemäßen Salzes bildet, gewöhnlich nicht entscheidend ist, solange das Salz als ganzes pharmakologisch annehmbar ist und solange das Gegenion dem Salz als ganzes keine unerwünschten Qualitäten verleiht. Es ist ferner verständlich, dass die obigen Salze Hydrate bilden können oder in einer im wesentlichen wasserfreien Form vorkommen können.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Stereoisomer" auf eine Verbindung, die sich aus denselben Atomen zusammensetzt, die durch dieselben Bindungen gebunden sind, aber unterschiedliche dreidimensionale Strukturen aufweisen, die nicht austauschbar sind. Die dreidimensionalen Strukturen werden Konfigurationen genannt. Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Enantiomer" auf zwei Stereoisomere, deren Moleküle nicht zur Deckung zu bringende Spiegelbilder voneinander sind. Der Ausdruck "chirales Zentrum" bezieht sich auf ein Kohlenstoffatom, an das vier verschiedene Gruppen gebunden sind. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Diastereomere" auf Stereoisomere, die keine Enantiomere sind. Zusätzlich werden zwei Diastereomere, die eine unterschiedliche Konfiguration an nur einem chiralen Zentrum aufweisen, hierin als "Epimere" bezeichnet. Die Ausdrücke "Razemat", "razemisches Gemisch" oder "razemische Modifikation" beziehen sich auf ein Gemisch aus gleichen Teilen an Enantiomeren.
  • Der Ausdruck "enantiomere Anreicherung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Erhöhung der Menge eines Enantiomers im Vergleich zum anderen. Ein bequemes Verfahren zur Darstellung der erreichten enantiomeren Anreicherung ist das Konzept des enantiomeren Überschusses oder "ee", das mittels der folgenden Gleichung gefunden wird:
    Figure 00050001
    worin E1 die Menge des ersten Enantiomers ist und E2 die Menge des zweiten Enantiomers ist. Falls das anfängliche Verhältnis der zwei Enantiomere 50:50 ist, wie dies in einem razemischen Gemisch vorkommt und eine enantiomere Anreicherung erreicht wird, die ausreicht, um ein schließliches Verhältnis von 50:30 zu bilden, beträgt der ee bezüglich des ersten Enantiomers 25%. Falls jedoch das schließliche Verhältnis 90:10 ist, beträgt der ee in Bezug auf das erste Enantiomer 80%. Ein ee von mehr als 90% ist bevorzugt, ein ee von mehr als 95% ist bevorzugter und ein ee von mehr als 99% ist vor allem bevorzugt. Die enantiomere Anreicherung wird leicht durch den Fachmann mittels Standardtechniken und Verfahren bestimmt, wie Gas- oder Hochleistungsflüssigchromatographie mit einer chiralen Säule. Die Wahl der geeigneten chiralen Säule, des Eluenten und der Bedingungen, die zur Bewirkung der Trennung des enantiomeren Paares erforderlich sind, liegt innerhalb der Kenntnis des Fachmanns. Zusätzlich können die Enantiomere der Verbindungen der Formel I durch den Fachmann mittels Standardtechniken aufgetrennt werden, die in der Technik bekannt sind, wie die, die von J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981 und E. L. Eliel und S. H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994) und EP 0 838 448 A vom 29. April 1998 beschrieben sind. Beispiele für Auftrennungen umfassen Umkristallisationstechniken oder chirale Chromatographie.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein oder mehrere chirale Zentren und können in einer Vielzahl an stereoisomeren Konfigurationen vorkommen. Als Folge dieser chiralen Zentren kommen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Razemate, Enantiomerengemische und als einzelne Enantiomere, wie auch Diastereomere und Diastereomerengemische vor. Alle diese Razemate, Enantiomere und Diastereomere liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Die Ausdrücke "R" und "S" werden hierin verwendet, wie sie gewöhnlich in der organischen Chemie verwendet werden, um die spezifische Konfiguration eines chiralen Zentrums zu bezeichnen. Der Ausdruck "R" (rectus) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten (höchste zur zweithöchsten) im Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Der Ausdruck "S" (sinister) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten höchste zur zweithöchsten entgegen dem Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Die Priorität von Gruppen basiert auf ihrer Atomzahl (in der Reihenfolge der abnehmenden Atomzahl). Eine partielle Liste der Prioritäten und eine Diskussion der Stereochemie ist enthalten in Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J. H. Fletcher, et al., Herausgeber, 1974) auf den Seiten 103–120.
  • Der Ausdruck C1-C10 Alkyl umfasst C1-C8 Alkyl, C1-C6 Alkyl und C1-C4 Alkyl. Bestimmte Bedeutungen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl.
  • Der Ausdruck C2-C10 Alkenyl umfasst C3-C10 Alkenyl, C2-C8 Alkenyl, C2-C6 Alkenyl und C2-C4 Alkenyl. Bestimmte Bedeutungen sind Vinyl und Prop-2-enyl.
  • Der Ausdruck C2-C10 Alkinyl umfasst C3-C10 Alkinyl, C2-C8 Alkinyl, C2-C6 Alkinyl und C3-C4 Alkinyl. Eine bestimmte Bedeutung ist Prop-2-inyl.
  • Der Ausdruck C1-C6 Alkoxy bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Typische C1-C6 Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy und dergleichen. Der Ausdruck C1-C6 Alkoxy umfasst in seiner Definition den Ausdruck C1-C4 Alkoxy.
  • Der Ausdruck C3-C8 Cycloalkyl als solcher oder im Ausdruck C3-C8 Cycloalkyloxy umfasst monocyclische und polycyclische Gruppen. Bestimmte Bedeutungen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Bicyclo[2.2.2]octan. Der Ausdruck umfasst C3-C6 Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Wie hierin verwendet stehen die Ausdrücke "ganze Zahl von 1 bis 4" oder "ganze Zahl von 1 bis 3" jeweils für die Zahlen 1, 2, 3 und 4 und die Zahlen 1, 2 und 3.
  • Der Ausdruck C5-C8 Cycloalkyl umfasst Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Der Ausdruck Hydroxy-C3-C8-cycloalkyl umfasst Hydroxycyclopentyl, wie 3-Hydroxycyclopentyl.
  • Der Ausdruck Oxo-C3-C8-cycloalkyl umfasst Oxocyclopentyl, wie 3-Oxocyclopentyl.
  • Die Ausdrücke "Halogen", "Hal" oder "Halogenid" umfassen Fluor, Chlor, Brom und Iod falls nichts anderes angegeben ist.
  • Der Ausdruck Halogen-C1-C10-alkyl umfasst Fluor-C1-C10-alkyl, wie Trifluormethyl und 2,2,2-Trifluorethyl und Chlor-C1-C10-alkyl, wie Chlormethyl.
  • Der Ausdruck Cyano-C2-C10-alkenyl umfasst 2-Cyanoethenyl.
  • Der Ausdruck C2-C4 Alkylen umfasst Ethylen, Propylen und Butylen. Eine bevorzugte Bedeutung ist Ethylen.
  • Der Ausdruck Thienyl umfasst Thien-2-yl und Thien-3-yl.
  • Der Ausdruck Furyl umfasst Fur-2-yl und Fur-3-yl.
  • Der Ausdruck Oxazolyl umfasst Oxazol-2-yl, Oxazol-4-yl und Oxazol-5-yl.
  • Der Ausdruck Isoxazolyl umfasst Isoxazol-3-yl, Isoxazol-4-yl und Isoxazol-5-yl.
  • Der Ausdruck Oxadiazolyl umfasst [1,2,4]-Oxadiazol-3-yl und [1,2,4]-Oxadiazol-5-yl.
  • Der Ausdruck Pyrazolyl umfasst Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl und Pyrazol-5-yl.
  • Der Ausdruck Thiazolyl umfasst Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl und Thiazol-5-yl.
  • Der Ausdruck Thiadiazolyl umfasst [1,2,4]-Thiadiazol-3-yl und [1,2,4]-Thiadiazol-5-yl.
  • Der Ausdruck Isothiazolyl umfasst Isothiazol-3-yl, Isothiazol-4-yl und Isothiazol-5-yl.
  • Der Ausdruck Imidazolyl umfasst Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl und Imidazol-5-yl.
  • Der Ausdruck Triazolyl umfasst [1,2,4]-Triazol-3-yl und [1,2,4]-Triazol-5-yl.
  • Der Ausdruck Tetrazolyl umfasst Tetrazol-5-yl.
  • Der Ausdruck Pyridyl umfasst Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl und Pyrid-4-yl.
  • Der Ausdruck Pyridazinyl umfasst Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyridazin-5-yl und Pyridazin-6-yl.
  • Der Ausdruck Pyrimidyl umfasst Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl und Pyrimidin-o-yl.
  • Der Ausdruck Benzofuryl umfasst Benzofur-2-yl und Benzofur-3-yl.
  • Der Ausdruck Benzothienyl umfasst Benzothien-2-yl und Benzothien-3-yl.
  • Der Ausdruck Benzimidazolyl umfasst Benzimidazol-2-yl.
  • Der Ausdruck Benzoxazolyl umfasst Benzoxazol-2-yl.
  • Der Ausdruck Benzothiazolyl umfasst Benzothiazol-2-yl.
  • Der Ausdruck Indolyl umfasst Indol-2-yl und Indol-3-yl.
  • Der Ausdruck Chinolyl umfasst Chinol-2-yl.
  • Der Ausdruck Dihydrothiazolyl umfasst 4,5-Dihydrothiazol-2-yl und der Ausdruck C1-C4 Alkoxycarbonyldihydrothiazolyl umfasst 4-Methoxycarbonyl-4,5-dihydrothiazol-2-yl.
  • Vorzugsweise steht Ra für Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Pentyl oder Hexyl, wobei Methyl am meisten bevorzugt ist.
  • Vorzugsweise steht R2 für Ethyl, 2-Propyl oder Dimethylamino.
  • Beispiele für Bedeutungen für R9 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Pyrrolidinyl, Morpholino oder 2-Tetrahydrofuryl.
  • Beispiele für Bedeutungen für R15 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Benzyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, Cyclohexyl, 10-Camphoryl, Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 1-(5-Dimethylamino)naphthyl und 2-Thienyl.
  • z steht vorzugsweise für 0.
  • Besondere Bedeutungen für die Gruppen (CH2)yX1R9 und (CH2)zX3R15 umfassen C1-C10 Alkoxy, einschließlich C1-C6 Alkoxy und C1-C4 Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Isobutoxy, C3-C10 Alkenyloxy, einschließlich C3-C6 Alkenyloxy, wie Prop-2-enyloxy, C3-C10 Alkinyloxy, einschließlich C3-C6 Alkinyloxy, wie Prop-2-inyloxy und C1-C6 Alkanoyl, wie Formyl und Ethanoyl.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für z sind 0, 1, 2 und 3.
  • La und Lb stehen vorzugsweise jeweils für CH2.
  • X2 steht vorzugsweise für eine Bindung, O, NH, CO, CH(OH), CONH, NHCONH oder OCH2CONH, wobei eine Bindung, O und CONH besonders bevorzugt sind.
  • Vorzugsweise steht die Gruppe (CH2)yX1R9 für CHO, COCH3, OCH3, OCH(CH3)2, NHCOR9, worin R9 für Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Pyrolidinyl oder Morpholino steht, CONHR9, worin R9 für Cyclopropyl oder Cyclopentyl steht, NHCOCOOCH3 oder 2-Tetrahydrofurylmethoxy.
  • Vorzugsweise steht die Gruppe (CH2)zX3R15 für NH2, CH2NH2, (CH2)2NH2, (CH2)3NH2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, N(C2H5)2, CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH2, CHO, COCH3, COOH, COOCH3, CH2NHCOOC(CH3)3, (CH2)2NHCOOC(CH3)3, SO2NH2, NHSO2CH3, NHSO2CH(CH3)2, eine Gruppe der Formel (CH2)2NHSO2R15, worin R15 steht für CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)2CH3, (CH3)3CH3, Benzyl, CH2CF3, 2-Methoxycarbonylethyl, Cyclohexyl, 10-Camphoryl, Phenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 1-(2-Dimethylamino)naphthyl oder 2-Thienyl, CH(OH)CH2NHSO2CH3, (CH2)3NHSO2CH(CH3)2, COCH2N(OCOC(CH3)2SO2CH3, COCH2NHSO2CH3, (CH2)2NHCOR15, worin R15 steht für CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, Phenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, Benzyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Thienyl, CH=CH, CH=CHCN, OCH3 Oder O(CH2)3CH3.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für (La)n-X2-(Lb)m sind eine Bindung, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH2, COCH2, COCONH, CH(OH)CH2, CONH, NHCO, NHCONH, CH2O, OCH2, OCH2CONH, CH2NH, NHCH2 und CH2CH2, wobei eine Bindung, CONH und CH2O besonders bevorzugt sind.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R14 sind Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Iodphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Hydroxyiminophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2-Prop-2-enylphenyl, 4-(4-(1,1-Dioxotetrahydro-1,2-thiazinyl)phenyl, 2-Tri fluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Brommethylphenyl, 2-Fluor-4-trifluormethylphenyl, 4-(2-Cyanoethenyl)phenyl, 4-Phenyl, 2-Formylphenyl, 3-Formylphenyl, 4-Formylphenyl, 2-Acetylphenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Acetylphenyl, 2-Propanoylphenyl, 2-(2-Methylpropanoyl)phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 2-Hydroxymethylphenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 2-(1-Hydroxyethyl)phenyl, 3-(1-Hydroxyethyl)phenyl, 4-(1-Hydroxyethyl)phenyl, 2-(1-Hydroxypropyl)phenyl, 4-(1-Hydroxypropyl)phenyl, 2-(1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)phenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 4-N,N-Diethylaminophenyl, 4-Aminomethylphenyl, 4-(2-Aminoethyl)phenyl, 4-(3-Aminopropyl)phenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Carbamoylphenyl, 4-N-Methylcarbamoylphenyl, 4-N,N-Dimethylcarbamoylphenyl, 2-Isopropylaminomethylphenyl, 4-t-Butoxycarbonylaminomethylphenyl, 4-(2-Isopropoxycarboxamido)ethylphenyl, 4-(2-t-Butoxycarboxamido)ethylphenyl, 4-Isopropylsulfonylaminophenyl, 4-(2-Methansulfonylamino)ethylphenyl, 4-(2-Ethylsulfonylamino)ethylphenyl, 4-(3-Isopropylsulfonylamino)propylphenyl, 4-(1-(2-(2-Propan)sulfonylamino)propyl)phenyl, 4-(2-Propylsulfonylamino)ethylphenyl, 4-(2-Isopropylsulfonylamino)ethylphenyl, 4-(2-Butylsulfonylamino)ethylphenyl, 4-(1-Isopropylsulfonylaminomethyl)ethylphenyl, 4-(1-Hydroxy-2-methansulfonylamino)ethylphenyl, 4-(2-(2,2,2-Trifluorethyl)sulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-Cyclohexylsulfonylamino)ethylphenyl, 4-(2-(2,2,2-Trifluorethyl)sulfonylamino)ethylphenyl, 4-(2-N,N-Dimethylaminosulfonylamino)ethylphenyl, 4-(2-Phenylsulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-(2-Fluorphenyl)sulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-(4-Fluorphenyl)sulfonylaminoethyl)phenyl 4-(2-(2-Trifluormethylphenyl)sulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-(4-Trifluormethylphenyl)sulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-(4-Methoxyphenyl)sulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-(1-(5-Dimethylamino)naphlhalinsulfonylamino)ethyl)phenyl, 4-(2-(2-Thienyl)sulfonylamino)ethyl)phenyl, 4-(2-Benzamidoethyl)phenyl, 4-(2-(4-Fluorbenzamido)ethyl)phenyl, 4-(2-(3-Methoxybenzamido)ethyl)phenyl, 4-(2-(3-Fluorbenzamido)ethyl)phenyl, 4-(2-(4-Methoxybenzamido)ethyl)phenyl, 4-(2-(2-Methoxybenzamido)ethyl)phenyl, 4-(1-(2-(2-Methoxycarbonylethansulfonylamino)ethyl)pheny, 4-(1-(2-(10-Camphersulfonylamino)ethyl)phenyl, 4-(1-(2-Benzylsulfonylamino)ethyl)phenyl, 4-(2-Phenylacetamido)ethyl)phenyl, 4-Methansulfonylaminoethanoylphenyl, 4-(N-(t-Butoxycarbonyl)methansulfonylaminoethanoyl)phenyl, 4-2-(2-Thienylcarboxamido)ethyl)phenyl, Thien-2-yl, 5-Hydroxymethylthien-2-yl, 5-Formylthien-2-yl, Thienyl-3-yl, 5-Hydroxymethylthien-3-yl, 5-Formylthien-3-yl, 2-Bromthien-3-yl, Fur-2-yl, 5-Nitrofur-2-yl, Fur-3-yl, Isoxazol-5-yl, 3-Bromisoxazol-5-yl, Isoxazol-3-yl, 5-Trimethylsilylisoxazol-3-yl, 5-Methylisoxazol-3-yl, 5-Hydroxymethylisoxazol-3-yl, 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl, 5-(2-Hydroxyethyl)isoxazol-3-yl, 5-Acetylisoxazol-3-yl, 5-Carboxyisoxazol-3-yl, 5-N-Methylcarbamoylisoxazol-3-yl, 5-Methoxycarbonylisoxazol-3-yl, 3-Brom[1,2,4]oxadiazol-5-yl, Thiazol-2-yl, 4-Hydroxymethylthiazol-2-yl, 4-Methoxycarbonylthiazol-2-yl, 4-Carboxythiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl, 2-Methyltetrazol-5-yl, 2-Ethyltetrazol-5-yl, 2-Isopropyltetrazol-5-yl, 2-(2-Propenyl)tetrazol-5-yl, 2-Benzyltetrazol-5-yl, Pyrid-2-yl, 5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, 6-Chlorpyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, 5-Trifluormethylpyrid-2-yl, Pyrimidin-5-yl, Benzothien-2-yl und Benzothiazol-2-yl.
  • Beispiele für R1 sind unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Furyl, Thienyl, wie 3-Thienyl, und Pyridyl, wie 3-Pyridyl.
  • Bevorzugter steht R1 für 2-Naphthyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00100001
    worin
    R20 steht für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxyimino, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, Hydroxy-C3-C8-cycloalkyl, Oxo-C3-C8-cycloalkyl, Halogen-C1-C10-alkyl, (CH2)yX1R9, worin Y für 0 oder 1 steht, X1 für O, CO, CONH oder NHCO, R9 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Morpholino oder Tetrahydrofuryl, für N-C1-C4-Alkylpiperazinyl, N-Phenyl-C1-C4-alkylpiperazinyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuryl, Dihydrothiopyranyl, Dihydropyranyl, Dihydrothiazolyl, C1-C4 Alkoxycarbonyldihydrothiazolyl, C1-C4 Alkoxycarbonyldimethyldihydrothiazolyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl und eine Gruppe der Formel R14-(La)n-X2-(Lb)m, worin X2 für eine Bindung, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH, CH=CH oder NHCO steht, La und Lb jeweils für C1-C4 Alkylen stehen, eines aus n und m für 0 oder 1 steht und das andere für 0 steht und R14 für eine Phenyl-, Napthyl-, Furyl-, Thienyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Benzothienyl- oder Benzothiazolylgruppe steht, die unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder zwei aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, 4-(1,1-Dioxotetrahydro-1,2-thiazinyl), Halogen-C1-C10-alkyl, Cyano-C2-C10-akenyl, Phenyl und (CH2)zX3R15, worin z für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, X3 für O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, NHSO2NR17, NHCONH, OCONR19 oder NR19COO steht, R15 steht für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, Halogen-C1-C10-alkyl, C1-C4 Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, C1-C4 Alkylsulfonylamino-C1-C4-alkyl, N-C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkylsulfonylamino-C1-C4-alkyl, C3-C10 Alkenyl, C3-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, Camphoryl oder Phenyl, 1- oder 2-Napthyl, 1,2-Dihydronapthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Theionyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pridazinyl, Pyrimidyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl oder Chinolyl, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei aus Halogen, C1-C4 Alkyl, Halogen-C1-C4-alkyl, Di-C1-C4-alkylamino und C1-C4 Alkoxy substituiert ist und R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl stehen oder R15 und R16, R17, R18 oder R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinogruppe bilden und R21 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-C4 Alkylgruppe oder eine C1-C4 Alkoxygruppe steht.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R20 sind Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxyimino, Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, Butyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Hydroxycyclopentyl, 3-Oxocyclopentyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Propoxy, Acetyl, Acetylamino, Ethyl carboxamido, Propylcarboxamido, 1-Butanoylamido, t-Butylcarboxamido, Acryloylamido, 2-Pyrrolidinylcarboxamido, 2-Tetrahydrofurylmethoxy, Morpholinocarboxamido, Methyloxalylamido, Cyclopropylcarboxamido, Cyclobutylcarboxamido, Cyclopentylcarboxamido, Cyclohexylcarboxamido, Cyclopropylcarbamoyl, Cyclopentylcarbamoyl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidin-1-yl, N-Methylpiperazinyl, N-Benzylpiperazinyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, isoxazol-3-yl, Thiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidin-5-yl, 4,5-Dihydrothiazol-2-yl, 4,5-Dihydro-4-methoxycarbonylthiazol-2-yl, 4,5-Dihydro-4-methoxycarbonyl-5,5-dimethylthiazol-2-yl, Benzothien-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-(4-(1,1-Dioxotetrahydro-1,2-thiazinyl)phenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-(2-Cyanoethenyl)phenyl, 2-Formylphenyl, 3-Formylphenyl, 4-Formylphenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Hydroxymethylphenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 3-(1-Hydroxyethyl)phenyl, 4-(1-Hydroxyethyl)phenyl, 4-(1-Hydroxypropyl)phenyl, 2-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 4-N,N-Diethylaminophenyl, 4-Aminomethylphenyl, 4-(2-Aminoethyl)phenyl, 4-(3-Aminopropyl)phenyl, 4-(2-Acetylaminoethyl)phenyl, 4-t-Butoxycarboxylaminoethyl)phenyl, 4-(2-t-Butoxycarboxylaminoethyl)phenyl, Benzylsulfonylamino, 4-Isopropylsulfonylaminophenyl, 4-(2-Methansulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-Ethylsulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-Propylsulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-Butylsulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-Isopropylsulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(1-Hydroxy-2-methansulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-Dimethylaminosulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(1-(2-(2-Propyl)sulfonylaminopropyl)phenyl, 4-(2-(2,2,2-Trifluorethyl)sulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-Cyclohexylsulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-Phenylsulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-(2-Fluorphenyl)sulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-(4-Fluorphenyl)sulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-(2-Trifluormethylphenyl)sulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-(4-Trifluormethylphenyl)sulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-(4-Methoxyphenyl)sulfonylaminoethyl)phenyl, 4-(2-(1-(5-Dimethylamino)naphthalinsulfonylamino)ethyl)phenyl, 4-(2-(2-Thienyl)sulfonylamino)ethyl)phenyl, 4-(2-Benzamidoethyl)phenyl, 4-(2-(4-Fluorbenzamido)ethyl)phenyl, 4-(2-(3-Methoxybenzamido)ethyl)phenyl, 4-(2-(3-Fluorbenzamido)ethyl)phenyl, 4-(2-(4-Methoxybenzamido)ethyl)phenyl, 4-(2-(2-Methoxybenzamido)ethyl)phenyl, 4-(2-(2-Thienylcarboxamido)ethyl)phenyl, 4-Carbamoylphenyl, 4-Methylcarbamoylphenyl, 4-Dimethylcarbamoylphenyl, 4-(2-(2-Methylpropanamido)ethyl)phenyl, 4-(2-(3-Methylbutanamido)ethyl)phenyl, Benzoylmethyl, Benzamido, 2-Fluorbenzamido, 3-Fluorbenzamido, 4-Fluorbenzamido, 2,4-Difluorbenzamido, 3-Chlorbenzamido, 4-Chlorbenzamido, 4-Brombenzamido, 4-Iodbenzamido, 4-Cyanobenzamido, 3-Methylbenzamido, 4-Methylbenzamido, 4-Ethylbenzamido, 4-Propylbenzamido, 4-t-Butylbenzamido, 4-Vinylbenzamido, 2-Trifluormethylbenzamido, 3-Trifluormethylbenzamido, 4-Trifluormethylbenzamido, 2-Fluor-4-trifluormethylbenzamido, 2-Methoxybenzamido, 3-Methoxybenzamido, 4-Methoxybenzamido, 4-Butoxybenzamido, 4-Phenylphenylcarboxamido, 4-Benzylcarboxamido, 4-Phenoxymethylcarboxamido, 2-Fluorbenzylamino, Benzyloxy, 2-Fluorbenzyloxy, 2-Hydroxy-2-phenylethyl, 2-Fluorphenylcarbamyol, 4-(1-(2-(2-Methoxycarbonylethansulfonylamino)ethyl)phenyl, 4-(1-(2-(10-Camphersulfonylamino)ethyl)phenyl, 4-(1-(2-(Benzylsulfonylamino)ethyl)phenyl, 4-(2-Phenylacetamido)ethyl)phenyl, 4-(Methansulfonylaminoethanoyl)phenyl, 4-(N-t-Butoxycarbonyl)methansulfonylaminoethanoyl)phenyl, 2-Thienylcarboxamido, 2-Furylcarboxamido, 3-(5-Methylisoxazolyl)carboxamido, 5-Isoxazolylcarboxamido, 2-Benzothienylcarboxamido, 4-(5-Methyl-3-phenylisoxazolyl)carboxamido, 4-Pyridylcarboxamido, 2-(5-Nitrofuryl)carboxamido, 2-Pyridylcarboxamido, 6-Chlor-2-pyridylcarboxamido, 2-Thienylsulfonamido, 2-Thienylmethylamino, 3-Thienylmethylamino, 2-Furylmethylamino, 3-Furylmethylamino, 3-Acetylureido und 2-(2-Thienylethylureido.
  • Beispiele für besondere Bedeutungen für R21 sind Wasserstoff und Chlor. R21 steht vorzugsweise ortho in Bezug zu R20.
  • Beispiele für besondere Bedeutungen für R1 sind 2-Naphthyl, 4-Bromphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Benzamidophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Isobutylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Cyclopentylphenyl, 4-Cyclohexylphenyl, 4-(2-Hydroxymethylphenyl)phenyl, 4-(4-Hydroxymethylphenyl)phenyl, 4-(2-Furyl)phenyl, 4-(3-Furyl)phenyl, 4-(2-Thienyl)phenyl, 4-(3-Thienyl)phenyl, 4-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl, 4-(Piperidin-1-yl)phenyl, 3-Chlor-4-piperidin-1-ylphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 4-(2-Fluorphenyl)phenyl, 4-(3-Fluorphenyl)phenyl, 4-(2-Formylphenyl)phenyl, 4-(3-Formylphenyl)phenyl, 4-(4-Formylphenyl)phenyl, 4-(4-Methylphenyl)phenyl und 4-(2-Methoxyphenyl)phenyl.
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß der verschiedenen im folgenden dargestellten Verfahren hergestellt werden. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Schema I
    Figure 00120001
  • In Schema I Schritt A wird die Verbindung der Struktur (1) mit der Verbindung der Struktur (2) unter in der Technik gut bekannten Bedingungen unter Bildung der Verbindung der Struktur (3) kombiniert. Genauer gesagt wird beispielsweise die Verbindung (1) in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst. Beispiele für geeignete organische Lösemittel umfassen Methylenchlorid und Tetrahydrofuran. Die Lösung wird mit einem leichten Überschuss einer geeigneten Base behandelt und dann auf –78°C bis 0°C abgekühlt. Beispiele für geeignete Basen sind unter anderem Triethylamin, Pyridin und 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Zur gerührten Lösung wird ein Äquivalent der Verbindung (2) gegeben. Der Ausdruck "Lg", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine geeignete Abgangsgruppe. Beispiele für geeignete Abgangsgruppen umfassen Cl, Br, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy. Cl ist die bevorzugte Abgangsgruppe. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C bis 50°C für 0,5 Stunden bis 16 Stunden gerührt. Die Verbindung (3) wird dann durch in der Technik bekannte Verfahren isoliert und gereinigt, wie Extraktionstechniken und Chromatographie. Bei spielsweise wird das Gemisch mit 10% Natriumbisulfat gewaschen, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mehrmals mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird dann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Verbindung (3) gereinigt.
  • In Schema I Schritt B wird die Verbindung der Struktur (3) unter in der Technik gut bekannten Bedingungen unter Bildung der Verbindung der Formel Ia fluoriert. Beispielsweise wird die Verbindung (3) in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird auf –78°C unter einer inerten Atmosphäre gekühlt, wie Stickstoff. Zu dieser Lösung wird langsam etwa 1 Äquivalent an Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST), das in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid gelöst ist, unter Rühren gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur (22°C) erwärmen und die Verbindung der Formel Ia wird dann mittels in der Technik gut bekannter Techniken und Verfahren isoliert und gereinigt, wie Extraktionstechniken und Chromatographie. Beispielsweise wird die Reaktion mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der rohen Verbindung der Formel Ia konzentriert. Dieses rohe Material kann dann durch Standardtechniken, wie Umkristallisation aus einem geeigneten Eluenten oder Blitzchromatographie oder Radialchromatographie (Radialchromatographie wird mittels eines Chromatotrons, Harrison Research Inc., 840 Moana Court, Palo Alto CA 94306 ausgeführt) auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Hexan/Ethylacetat unter Bildung der gereinigten Verbindung der Formel Ia gereinigt werden.
  • Alternativ dazu wird die Verbindung (1) in Schema I Schritt B' auf eine analoge Weise zu dem oben in Schritt B mit DAST unter Bildung der Verbindung der Struktur (4) fluoriert. In Schema I Schritt A' wird die Verbindung (4) in die Verbindung der Formel Ia auf eine Weise umgewandelt, die zu dem oben in Schritt A beschriebenen Verfahren analog ist.
  • In den Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine 4-Bromphenylgruppe steht, kann eine 4-Iodphenylgruppe oder eine 4-(Triflat)phenylgruppe bequemerweise in andere Verbindungen der Formel I, worin R für eine weitere 4-substituierte Phenylgruppe steht, unter in der Technik gut bekannten Bedingungen, wie durch Umsetzung mit einem geeigneten Borsäurederivat, beispielsweise einem Benzolborsäurederivat, umgewandelt werden. Siehe beispielsweise WO 98/33496 A vom 6. August 1998, deren Beschreibung hiermit eingeführt ist. Genauer gesagt wird die Reaktion bequemerweise in Gegenwart eines Tetrakis(triarylphosphin)palladium-(0)-katalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) und einer Base, wie Kaliumcarbonat, umgesetzt. Bequeme Lösemittel für die Reaktion umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol. Die Temperatur, bei der die Umsetzung ausgeführt wird, liegt bequemerweise im Bereich von 0 bis 150°C, vorzugsweise 75 bis 120°C. Bisaromatische Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I brauchbar sein können, können durch Umsetzung einer bromaromatischen oder bromheteroaromatischen Verbindung mit einer aromatischen oder heteroaromatischen Borsäure auf analoge Weise hergestellt werden.
  • Alternativ dazu kann die Kupplungsreaktion mittels Palladiumdiacetat mit einem geeigneten organischen Lösemittel, wie n-Propanol oder Aceton, ausgeführt werden. Siehe beispielsweise Organic Synthesis 1998, 75, 61, F. E. Goodsen, T. I, Wallow, B. M. Novak und Organic Synthesis 1998, 75, 53, B. E. Huff, T. M. Koenig, D. Mitchell, M. A. Staszak, worin analoge Kupplungsbedingungen verwendet werden.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete Borsäurederivat kann durch Umsetzung eines Trialkylborats, wie Triisopropylborat, mit einer geeigneten Organolithiumverbindung bei verringerter Temperatur hergestellt werden. Beispielsweise kann die 2-Fluorbenzolborsäure durch Umsetzung von 2-Fluorbrombenzol mit Butyllithium in Tetrahydrofuran bei –78°C unter Bildung von 2-Fluorphenyllithium und der anschließenden Umsetzung dieser Organolithiumverbindung mit Triisopropylborat hergestellt werden. Danach erfolgt eine Hydrolyse mit wässriger HCl.
  • Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine 4-Bromphenylgruppe steht, in eine 4-(Trimethylstannyl)phenyl oder 4-(Tri-n-butylstannyl)phenylgruppe durch Behandlung des entsprechenden Bromids mit einem Palladium-(0)-katalysator, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Hexaalkyldistannan, worin die Alkylgruppe für Methyl oder n-Butyl steht, in einem aprotischen Lösemittel, wie Toluol, in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, bei Temperaturen von 80°C bis 140°C, vorzugsweise von 90°C bis 110°C umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine 4-(Tri-n-butylstannyl)phenylgruppe steht, können dann mit einem Aryl- oder Heteroarylbromid, wie 2-Bromthiophen-5-carboxaldehyd oder einem Aryl- oder Heteroaryliodid oder einem Aryl- oder Heteroaryltriflat in Gegenwart eines Palladium-(0)-katalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) oder einem Palladium-(II)-katalysator, wie Bis(triphenylphosphin)palladium-(II)-dichlorid in einem aprotischen Lösemittel, wie Dioxan, bei Temperaturen, die von 80 bis 140°C reichen, vorzugsweise von 90 bis 110°C unter Bildung der entsprechenden 4-(Aryl)phenyl- oder 4-(Heteroaryl)phenyl-substituierten Verbindung umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine 4-Bromphenylgruppe steht, können in andere Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine 4-substituierte Alkyl- oder Cycloalkylphenylgruppe steht, wie 4-Cyclopentylphenyl, durch die Behandlung des entsprechenden Bromids mit einem geeigneten Alkyl- oder Cycloalkyl-Grignard-Reagenz, wie Cyclopentyl-Magnesiumbromid in Gegenwart eines Palladium(II)-Katalysators, wie [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-(II) (PdCl2(dppf)) in einem aprotischen Lösemittel, wie Diethylether bei Temperaturen, die von –78°C bis 25°C reichen, umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine 4-Bromphenylgruppe steht, können in eine 4-substituierte Carboxyaldehydphenyl(formylphenyl)gruppe durch Umsetzung des entsprechenden Bromids mit Kohlenmonoxidgas, das in die Reaktion unter atmosphärischem Druck in Gegenwart eines Palladium-(II)-Katalysators geblasen wird, wie Bis(triphenylphosphin)palladium-(II)-dichlorid und Natriumformiat in einem aprotischen Lösemittel wie Dimethylformamid bei Temperaturen umgewandelt werden, die von 70°C bis 110°C reichen, vorzugsweise bei 90°C.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine 4-Hydroxyphenylgruppe steht, können in andere Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine Alkoxygruppe steht, durch die Behandlung der entsprechenden Hydroxyphenylgruppe mit einem geeigneten Alkylhalogenid, wie Benzylbromid, in Gegenwart von Natriumhydrid in einem aprotischen Lösemittel, wie Dimethylformamid bei Temperaturen umgewandelt werden, die von 25°C bis 100°C, vorzugsweise von 50°C bis 90°C reichen.
  • Die Verbindungen der Struktur (1a) können gemäß dem in Schema IV beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind leicht für den Fachmann erhältlich. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist. Schema IV
    Figure 00150001
    • TMS = Trimethylsilyl
  • In Schema IV Schritt A wird die Verbindung der Struktur (11) in die Verbindung der Struktur (12) unter Standardbedingungen umgewandelt. Siehe beispielsweise Greenlee und Hangauer, Tetrahedron Lett. 24 (42), 4559 (1983). Beispielsweise wird die Verbindung (11) in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie trockenem Tetrahydrofuran gelöst, worin überschüssiger 18-Kronen-6 und überschüssiges Kaliumcyanid enthalten sind. Zu diesem Gemisch werden bei Raumtemperatur tropfenweise etwa 1,2 Äquivalente an Cyanotrimethylsilan gegeben. Das Reaktionsgemisch kann für etwa 1 bis 4 Stunden unter Bildung der Verbindung (12) rühren. Die Verbindung (12) wird dann direkt in Schritt B ohne Isolierung verwendet.
  • Alternativ dazu wird in Schema IV Schritt A beispielsweise eine Verbindung (11) mit einer katalytischen Menge an Zinkiodid, gefolgt von der langsamen Zugabe von überschüssigem Trimethylsilylcyanid unter Bildung von Wärme vereinigt. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 8 bis 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann mit einem geeigneten organischen Lösemittel wie Chloroform verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der Verbindung (12) konzentriert.
  • In Schema IV Schritt B wird die Verbindung (12) in eine Verbindung der Struktur (1a) umgewandelt. Beispielsweise wird die oben hergestellte, immer noch in Lösung befindliche Verbindung (11) mit einer Lösung aus 1,4 Äquivalenten an Boran in Dimethylsulfid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann für 16 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig mit wasserfreiem HCl in Methanol behandelt und kann für 1 Stunde rühren. Das Produkt (1a) wird dann mittels Standardtechniken und Standardverfahren isoliert und gereinigt. Beispielweise wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit einem geeigneten organischen Lösemittel behandelt, wie Methyl-t-butylether und der Feststoff wird durch Filtration gewonnen. Der Feststoff wird dann in einem Methylenchlorid/Tetrahydrofurangemisch (1:2,4) suspendiert und mit 1 N NaOH behandelt, bis ein pH von 12,3 erreicht wird. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Diethylether unter Bildung der gereinigten Verbindung (1a) behandelt. Die Verbindung (1a) wird dann in den Schemata I, II und III auf eine analoge Weise zu den für die Verbindung (1) beschriebenen Verfahren verwendet.
  • Genauer gesagt können die Verbindungen der Struktur (1a') hergestellt werden, wie dies in Schema V gezeigt ist. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Schema V
    Figure 00160001
  • In Schema V Schritt A wird die Verbindung der Struktur (11a) in die Verbindung der Struktur (12a) auf eine analoge Weise zu dem in Schema IV Schritt A beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Schema V Schritt B wird die Verbindung der Struktur (12a) in die Verbindung der Struktur (1a') auf eine Weise umgewandelt, die zu dem in Schema IV Schritt B beschriebenen Verfahren analog ist. Die Verbindung (1a') kann dann zu einem Sulfonamid, Carbamat oder Harnstoff auf eine Weise umgewandelt werden, die zu den in den obigen Schemata I, II und III beschriebenen Verfahren analog ist. Das enstehende Sulfonamid, das Carbamat oder der Harnstoff können dann mit DAST auf eine Weise fluoriert werden, die zu den oben in den Schemata I, II und III beschriebenen Verfahren analog ist. Das entstehende fluorierte Produkt, das einen Nitrosubstituenten an der Phenylgruppe aufweist, kann dann unter dem Fachmann gut bekannten Standardbedingungen unter Bildung der entsprechenden aminosubstituierten Verbindung hydriert werden. Siehe beispielsweise J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 2. Ausgabe, 1977, 1968, McGraw-Hill Inc., Seiten 1125–1126.
  • Zusätzlich können Verbindungen der Struktur (1a'') hergestellt werden, wie dies in Schema Va beschrieben ist. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist. Schema Va
    Figure 00160002
  • In Schema Va Schritt A wird die Verbindung der Struktur (11a') in die Verbindung der Struktur (12a') auf eine Weise umgewandelt, die zu dem in Schema IV Schritt A beschriebenen Verfahren analog ist.
  • In Schema Va Schritt B wird die Verbindung der Struktur (12a') in die Verbindung der Struktur (1a'') auf eine Weise umgewandelt, die analog zu dem in Schema IV Schritt B beschriebenen Verfahren ist. Die Verbindung (1a'') kann dann auf analoge Weise zu den oben in den Schemata I, II und III beschriebenen Verfahren in ein Sulfonamid, ein Carbamat oder einen Harnstoff umgewandelt werden. Das entstehende Sulfonamid, das Carbamat oder der Harnstoff können dann mit DAST auf eine Weise fluoriert werden, die zu den oben in den Schemata I, II und III beschriebenen Verfahren analog ist.
  • Die Verbindungen der Formel Id und Formel Ie können gemäß dem in Schema VI beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Schema VI
    Figure 00170001
  • In Schema VI Schritt A wird die Verbindung der Struktur (13) mit der Verbindung der Struktur (14) unter Standardbedingungen unter Bildung der Verbindung der Struktur (15) gekuppelt. Beispielsweise wird die Verbindung (13) mit 1,5 Äquivalenten der Verbindung (14), 1,5 Äquivalente an Kaliumcarbonat und 0,06 Äquivalente an Terakis(triphenylphosphin)palladium-(0) in einem geeigneten Lösemittel oder Lösemittelgemisch wie Dioxan/Wasser (3:1) vereinigt. Das Gemisch wird dann auf 100°C für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird gekühlt und die Verbindung (15) wird mittels Standardtechniken und Standardverfahren isoliert und gereinigt, wie Extraktionstechniken und Chromatographie. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat, die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wird dann durch Chromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Hexan/Ethylacetat unter Bildung der gereinigten Verbindung (15) gereinigt.
  • In Schema VI Schritt B wird die Verbindung (15) unter Standardbedingungen unter Bildung der Verbindung der Formel Ie fluoriert. Beispielsweise wird die Verbindung (15) in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, zu etwa einem Äquivalent an DAST bei –78°C unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und die Verbindung der Formel Ie wird mittels Standardtechniken isoliert und gereinigt, wie Extraktionstechniken und Chromatographie. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wird dann durch Chromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Hexan/Ethylacetat unter Bildung der gereinigten Verbindung der Formel Ie gereinigt.
  • Alternativ dazu wird die Verbindung (13) in Schema VI Schritt B' unter Bildung der Verbindung der Formel Id auf eine Weise fluoriert, die zum oben in Schritt B beschriebenen Verfahren analog ist.
  • Zusätzlich wird in Schema VI Schritt A' die Verbindung der Formel Id in die Verbindung der Formel Ie auf eine Weise umgewandelt, die zu dem oben in Schritt A beschriebenen Verfahren analog ist.
  • Genauer gesagt können Verbindungen der Formel Ig und Formel Ih hergestellt werden, wie dies in Schema VII gezeigt ist. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich, siehe beispielsweise PCT/US99/03449 vom 2. September 1999. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Schema VII
    Figure 00180001
  • In Schema VII Schritt A wird die Verbindung der Formel If, worin Q für ein C3-C8 Cycloalkyl, eine unsubstituierte oder substituierte aromatische Gruppe, wie Phenyl, oder eine unsubstituierte oder substituierte heteroaromatische Gruppe steht, Rc für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl oder zusammen mit R für eine Bindung steht, R für Wasserstoff, Hydroxy oder zusammen mit Rc für eine Bindung steht, q für eine ganze Zahl aus 1, 2, 3 oder 4 steht, R30 steht für C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Fluor-C1-C6-alkyl, Chlor-(C1-C6-alkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C4 Alkoxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylphenyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy und die verbleibenden Substituenten wie vorher definiert sind, in das Amin der Formel Ig unter in der Technik gut be kannten Bedingungen umgewandelt. Beispielsweise wird die Verbindung If in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie Tetrahydrofuran und am Rückfluss erhitzt. Zur Lösung am Rückfluss werden 1,1 Äquivalente eines Boranreagenzes gegeben, wie Borandimethylsulfidkomplex. Das Reaktionsgemisch wird dann für etwa 1 bis 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 6 N HCl behandelt. Die Reaktion wird erneut für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und der pH wird mit wässrigem Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt. Das Produkt, die Verbindung Ig, wird dann isoliert und durch Standardtechniken, wie Extraktion und Chromatographie gereinigt.
  • Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der Verbindung der Formel Ig konzentriert.
  • In Schema VII Schritt B wird die Verbindung der Formel Ig unter Bildung der Verbindung der Formel Ih unter in der Technik gut bekannten Bedingungen sulfonyliert. Beispielsweise wird die Verbindung Ig in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Dichlormethan gelöst, wonach die Zugabe von 1,05 Äquivalenten Triethylamin erfolgt. Die Lösung wird dann auf 0°C gekühlt und mit 1,05 Äquivalenten eines geeigneten Sulfonylchlorids der Formel R30SO2Cl behandelt, wie Methansulfonylchlorid. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur über 2 Stunden unter Rühren erwärmen. Das Produkt, die Verbindung Ih, wird dann mittels dem Fachmann gut bekannter Techniken isoliert und gereinigt, wie Extraktion und Chromatographie.
  • Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch dann mit einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Dichlormethan und 10% wässrigem Natriumbisulfat verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase und die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der Verbindung Ih konzentriert. Die Verbindung Ih kann dann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten gereinigt werden, wie Ethylacetat/Hexan, um die gereinigte Verbindung Ih zu erhalten.
  • Genauer gesagt können die Verbindungen der Formel Ij und der Formel Ik wie in Schema VIII gezeigt hergestellt werden. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind durch den Fachmann leicht erhältlich. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Schema VIII
    Figure 00200001
  • In Schema VIII Schritt A kann die Verbindung der Formel If unter Standardbedingungen unter Bildung der Verbindung der Formel Ij hydrolysiert werden. Beispielsweise wird die Verbindung If in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie Dioxan und mit einer geeigneten Base behandelt, wie Natriumhydroxid. Das Reaktionsgemisch wird dann für 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10% Natriumbisulfat angesäuert. Die Verbindung Ij wird dann durch in der Technik bekannte Verfahren isoliert und gereinigt, wie Extraktion und Chromatographie.
  • Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat, die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der Verbindung Ij konzentriert. Die Verbindung Ij kann durch Blitzchromatographie auf Silcagel mit einem geeigneten Eluenten gereinigt werden, wie Methanol/Chloroform.
  • In Schema VIII Schritt B kann die Verbindung der Formel Ij unter in der Technik gut bekannten Bedingungen unter Bildung der Verbindung der Formel Ik verestert werden. Beispielsweise wird die Verbindung Ij in einem geeigneten organischen Lösemittel der Formel R40OH gelöst, worin R für C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Fluor-(C1-C6-alkyl, Chlor-C1-C6-alkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C4 Alkoxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylphenyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy, wie Ethanol und es wird HCL Gas durch die Lösung geblasen, bis das Gemisch gesättigt ist. Das Reaktionsgemisch wird dann für 24 Stunden auf 60°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum konzentriert. Zusätzliches Ethanol wird zum Rückstand gegeben und das Gemisch wird erneut unter Vakuum unter Bildung des Ethylesters der Verbindung Ik konzentriert. Die Verbindung Ik kann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten gereinigt werden, wie Ethylacetat/Hexan.
  • Genauer gesagt können die Verbindungen der Formel Im wie in Schema IX gezeigt hergestellt werden. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Schema IX
    Figure 00210001
  • In Schema IX Schritt A wird die Verbindung Ij leicht in das Amid der Formel Im unter in der Technik gut bekannten Bedingungen umgewandelt. Beispielsweise wird die Verbindung Ij in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie Tetrahydrofuran, und mit einem Überschuss Thionylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird dann in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie Methylenchlorid. Die Lösung wird zu einer Lösung aus einem Äquivalent eines geeigneten Amins der Formel R31R32NH, worin R31 und R32 unabhängig für C1-C4 Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholino-, Piperazinyl-, Hexahydroazepinyl- oder Octahydroazocinylgruppe bilden, wie Dimethylamin in Dichlormethan, unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden bei 0°C gerührt und dann werden 10% wässriges Natriumbisulfat zugegeben. Die Verbindung Im wird dann durch in der Technik bekannte Verfahren isoliert und gereinigt, wie Extraktion und Blitzchromatographie.
  • Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch dann mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Methylenchlorid, die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der Verbindung Im konzentriert. Diese kann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Ethylacetat/Hexan unter Bildung der gereinigten Verbindung Im gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel In können hergestellt werden, wie dies in Schema X gezeigt ist. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind leicht für den Fachmann erhältlich. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Schema X
    Figure 00220001
  • In Schema X Schritt A wird die Verbindung der Struktur (1) mit einer Verbindung der Formel ClSO2NR3R4 unter Standardbedingungen unter Bildung der Verbindung der Struktur (16) vereinigt. Beispielsweise wird die Verbindung (1) in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie Tetrahydrofuran und mit einem Äquivalent einer geeigneten Base, wie DBU, bei 0°C behandelt. Die Lösung wird dann mit etwa einem Äquivalent einer Verbindung der Formel ClSO2NR3R4 behandelt. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 4 bis 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann unter Vakuum unter Bildung des Rohprodukts (16) konzentriert, das dann durch Chromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten gereinigt werden kann, wie Ethylacetat/Hexan.
  • In Schema X Schritt B wird die Verbindung (16) in die Verbindung der Formel In auf eine Weise umgewandelt, die zum in Schema I Schritt B beschriebenen Verfahren analog ist.
  • Alternativ dazu wird in Schema X Schritt B' die Verbindung (1) auf eine analoge Weise zu dem in Schema I Schritt B beschriebenen Verfahren mit DAST unter Bildung der Verbindung der Struktur (17) fluoriert. In Schema X Schritt A' wird die Verbindung (17) in die Verbindung der Formel In auf eine Weise umgewandelt, die zu dem oben in Schritt A beschriebenen Verfahren analog ist.
  • Die Verbindungen der Formel Ip können wie in Schema XI hergestellt werden. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Schema XI
    Figure 00230001
  • In Schema XI Schritt A wird das Phenol der Struktur (18) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Struktur Ralk-Hal unter Standardbedingungen, worin Hal für Br oder Cl steht und Ralk für eine unsubstituierte oder substituierte aromatische Gruppe, eine unsubstituierte oder substituierte heteroaromatische Gruppe, eine unsubstituierte oder substituierte C5-C8 Cycloalkylgruppe, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl oder C2-C10 Alkinyl steht, unter Bildung der Verbindung der Struktur (19) alkyliert. Beispielsweise wird die Verbindung (18) zu etwa einem Äquivalent einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 1 Äquivalent eines geeigneten Alkylierungsmittels Ralk-Hal gefolgt von der Zugabe von Natriumiodid behandelt. Die Reaktion wird für 2 Stunden auf 100°C erhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktion wird mit Wasser verdünnt, mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat, die organischen Extrakte werden kombiniert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung der rohen Verbindung (19) konzentriert. Das Rohmaterial kann durch Chromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten gereinigt werden, wie Ethylacetat/Hexan.
  • In Schema X Schritt B wird die Verbindung (19) auf eine analoge Weise zum in Schema I Schritt B beschriebenen Verfahren mit DAST unter Bildung der Verbindung der Formel Ip fluoriert.
  • Die Verbindungen der Formel Iq können hergestellt werden, wie dies in Schema XII gezeigt ist. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Schema XII
    Figure 00240001
  • In Schema XII Schritt A wird die Verbindung der Struktur (20) in das Amid der Struktur (21) unter Standardamidkupplungsbedingungen umgewandelt, die in der Technik gut bekannt sind. Beispielsweise wird die Verbindung (20) in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie Methylenchlorid, und mit einer katalytischen Menge an Dimethylaminopyridin (DMAP), 1,6 Äquivalenten an 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid und etwa 1 Äquivalent einer geeigneten Säure der Formel RalkCO2H behandelt. Ralk steht für eine unsubstituierte oder substituierte aromatische Gruppe, eine unsubstituierte oder substituierte heteroaromatische Gruppe, eine unsubstituierte oder substituierte C5-C8 Cycloalkylgruppe, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl oder C2-C10 Alkinyl. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 4 bis 64 Stunden gerührt und in Wasser gegossen. Das gestoppte Reaktionsgemisch wird dann mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der rohen Verbindung (21) konzentriert. Das Rohmaterial kann durch Chromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten gereinigt werden, wie Ethylacetat/Hexan.
  • Alternativ dazu wird in Schritt A die Verbindung 20 in einem geeigneten Lösemittel gelöst, wie Tetrahydrofuran, wobei 1,2 Äquivalente Triethylamin zugegeben werden. Die Lösung wird dann tropfenweise mit 1 Äquivalent eines Säurechlorids der Formel RalkCOCl behandelt. Ralk steht für eine unsubstituierte oder substituierte aromatische Gruppe, eine unsubstituierte oder substituierte heteroaromatische Gruppe, eine unsubstituierte oder substituierte C5-C8 Cycloalkylgruppe, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl oder C2-C10 Alkinyl. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 2 bis 24 Stunden gerührt und in Wasser gegossen. Das gestoppte Reaktionsgemisch wird dann mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der rohen Verbindung (21) konzentriert. Das Rohmaterial kann durch Chromatograpie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten gereinigt werden, wie Ethylacetat/Hexan.
  • In Schema XII Schritt B wird die Verbindung (21) auf eine analoge Weise zu dem in Schema I Schritt B beschriebenen Verfahren mit DAST unter Bildung der Verbindung der Formel Iq fluoriert.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Potenzierung der durch den Glutamatrezeptor vermittelten Reaktion kann mittels fluoreszierenden Calciumindikatorfarbstoffen bestimmt werden (Molecular Probes, Eugene, Oregon, Fluo-3) und durch Messen des durch Glutamat hervorgerufenen Effluxes von Calcium in GluR4-transfizierten HEK293 Zellen, wie dies im folgenden detaillierter beschrieben ist.
  • In einem Test werden Platten mit 96 Vertiefungen, die konfluente Monoschichten an HEK 293 Zellen enthalten, welche stabil humanen GluR4B exprimieren (erhalten wie in EP 0 583 917 A beschrieben) hergestellt. Das Gewebekulturmedium in den Vertiefungen wird dann verworfen und die Vertiefungen werden jeweils einmal mit 200 μl Puffer gewaschen (10 mM Glucose, 138 mM Natriumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 5 mM Calciumchlorid, 10 mM N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N-[2-ethansulfonsäure] mit pH 7,1 bis 7,3). Die Platten werden dann für 60 Minuten im Dunkeln mit 20 μM Fluo3-AM Farbstoff (erhältlich von Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon) in Puffer in jeder Vertiefung inkubiert. Nach der Inkubation wird jede Vertiefung einmal mit 100 μl Puffer gewaschen, 200 μl Puffer werden zu den Platten gegeben und für 30 Minuten inkubiert.
  • Die Lösungen zur Verwendung in dem Test werden auch folgendermaßen hergestellt. 30 μM, 10 μM, 3 μM und 1 μM Verdünnungen der Testverbindung werden mittels Puffer aus einer 10 mM Lösung der Testverbindung in DMSO hergestellt. Es wird eine 100 μM Cyclothiazidlösung durch die Zugabe von 3 μl an 100 mM Cyclothiazid zu 3 ml Puffer hergestellt. Die Kontrollpufferlbsung wird durch die Zugabe von 1,5 μl DMSO zu 498,5 μl Puffer hergestellt.
  • Jeder Test wird dann wie folgt ausgeführt. 200 μl Kontrollpuffer werden aus jeder Vertiefung verworfen und mit 45 μl Kontrollpufferlösung ersetzt. Eine Basislinienfluoreszenzmessung wird mittels eines FLUOROSCAN II Fluorimeters ausgeführt (erhalten von Labsystems, Needhem Heights, MA, USA, eine Division von Life Sciences International Plc). Der Puffer wird dann entfernt und mit 45 μl Puffer und 45 μl Testverbindung in Puffer in geeigneten Vertiefungen ersetzt. Eine zweite Fluoreszenzmessung erfolgt nach 5 Minuten Inkubation. 15 μl einer 400 μM Glutamatlösung werden dann zu jeder Vertiefung gegeben (Glutamatendkonzentration 100 μM) und es wird eine dritte Messung vorgenommen. Die Aktivitäten der Testverbindungen und Cyclothiazidlösungen werden durch Subtraktion der zweiten von der dritten Messung bestimmt (Fluoreszenz aufgrund der Zugabe von Glutamat in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindung oder Cyclothiazid) und werden relativ zur Steigerung ausgedrückt, die durch 100 μM Cyclothiazid hervorgerufen wird.
  • In einem anderen Test werden HEK 293 Zellen, die stabil humanes GluR4 exprimieren (erhalten wie in EP 0 583 917 A beschrieben) in der elektrophysiologischen Charakterisierung der Potenzierer des AMPA Rezeptors verwendet. Die extrazelluläre Messlösung enthält: 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM Glucose, pH = 7,4 mit NaOH, 295 mOsm kg–1. Die intrazelluläre Messlösung enthält: 140 mM CsCl, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES (N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N-1-[2-ethansulfonsäure]), 10 mM EGTA (Ethylenbisoxyethylennitrilotetraessigsäure), pH = 7,2 mit CsOH, 295 mOsm kg–1. Mit diesen Lösungen haben die Messpipetten einen Widerstand von 2–3 MΩ. Mittels der Ganzzellklemmtechnik (Hamill et al., (1981) Pflügers Arch., 391: 85–100) werden die Zellen mit –60 mV angeklemmt und es werden Kontrollstromreaktionen auf 1 mM Glutamat hervorgerufen. Die Reaktionen gegenüber 1 mM Glutamat werden dann in Gegenwart der Testverbindung bestimmt. Die Verbindungen werden in diesem Test als aktiv betrachtet, wenn sie bei einer Testkonzentration von 10 μM oder weniger mehr als 10% Zunahme des Stroms auslösen, der durch 1 mM Glutamat hervorgerufen wird.
  • Um die Stärke der Testverbindungen zu bestimmen wird die Konzentration der Testverbindung sowohl in der Badlösung als auch zusammen mit Glutamat in halblogarithmischen Einheiten erhöht bis die maximale Wirkung beobachtet wird. Daten, die auf diese Weise gewonnen werden, werden mit der Hill-Gleichung verarbeitet, was zu einem EK50 Wert führt, der die Stärke der Testverbindung angibt. Die Reversibilität der Aktivität der Testverbindung wird durch Untersuchung der Reaktion auf 1 mM Kontrollglutamat bestimmt. Wenn die Reaktion auf die Glutamatprovokationen wiederhergestellt ist, wird die Potenzierung der Reaktionen durch 100 μM Cyclothiazid durch die Einarbeitung sowohl in die Badlösung als auch in die Glutamat-enthaltende Lösung bestimmt. Auf diese Weise kann die Wirksamkeit der Testverbindung relativ zu der von Cyclothiazid bestimmt werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen Träger umfasst.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch gut bekannte Verfahren und mit gut bekannten und leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Longetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen, Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsstoffe, Süßstoffe oder Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch in der Technik bekannte Verfahren bereitstellen.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung 1 bis 500 mg, bevorzugter 5 mg bis 300 mg (beispielsweise 25 mg) des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält. Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Formulierung 1
  • Es werden Hartgelatinekapseln mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460
  • Die obigen Bestandteile werden gemischt und in 460 mg Mengen in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Formulierung 2
  • Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 60
    Stärke 45
    Mikrokristalline Cellulose 35
    Polyvinylpyrrolidon 4
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5
    Magnesiumstearat 0,5
    Talkum 1
    Gesamt 150
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U. S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U. S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U. S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U. S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf einen Säuger, wie eine Maus, ein Meerschweinchen, eine Ratte, einen Hund oder einen Menschen. Es ist verständlich, dass der bevorzugte Patient ein Mensch ist.
  • Wie hierin verwendet, meinen die Ausdrücke "Behandlung" oder "behandeln" jeweils die Linderung der Symptome, die Eliminierung der Ursache entweder auf vorübergehender oder permanenter Basis oder die Verhinderung oder Verlangsamung des Auftretens der Symptome der erwähnten Störung.
  • Daher umfassen die erfindungsgemäßen Verfahren sowohl die therapeutische als auch prophylaktische Verabreichung.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "effektive Menge" auf die Menge einer Verbindung der Formel I, die nach einer einfachen oder mehrfachen Dosisverabreichung an einen Patienten bei der Behandlung des Patienten wirksam ist, der an der erwähnten Störung leidet.
  • Eine wirksame Menge kann leicht durch den betreuenden Arzt als Fachmann durch die Verwendung von herkömmlichen Techniken und Beobachtung der Ergebnisse bestimmt werden, die unter analogen Umständen erhalten wurden. Bei der Bestimmung einer wirksamen Menge oder Dosis werden mehrere Faktoren durch den diagonstizierenden Arzt in Betracht gezogen, wie unter anderem die Art des Säugers, dessen Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand, die spezifisch beteiligte Erkrankung oder Störung, das Ausmaß oder die Schwere der Erkrankung oder Störung, die Reaktion des einzelnen Patienten, die im einzelnen verabreichte Verbindung, die Verabreichungsart, die Bioverfügbarkeit der verabreichten Praparation, der ausgewählte Dosierungsplan, die begleitende Medikation und andere relavante Umstände.
  • Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär, bukkal oder intranasal. Alternativ kann die Verbindung durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Eine typische Tagesdosis enthält 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs. Bevorzugte Tagesdosen betragen 0,05 mg/kg bis 50 mg/kg, bevorzugter 0,1 mg/kg bis 25 mg/kg.
  • Die folgenden Beispiele und Präparationen stellen typische Synthesen der Verbindungen der Formel I dar, wie sie oben allgemein beschrieben wurden. Diese Beispiele sollen nur erläuternd sein und den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Wie hierin verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen: "Äqu." steht für Äquivalente, "g" steht für Gramm, "mg" steht für Milligramm, "I" steht für Liter, "ml" steht für Milliliter, "μl" steht für Mikroliter, "mol" steht für Mol, "mmol" steht für Millimol, "psi" steht für Pfund pro Quadratinch, "min" steht für Minuten, "h" steht für Stunden, "°C" steht für Grad Celsius, "TLC" steht für Dünnschichtchromatographie, "HPLC" steht für Hochleistungsflüssigchromatographie, "Rf" steht für den Retentionsfaktor; "Rt" steht für Retentionszeit, "δ" steht für einen Teil pro Million feldabwärts von Tetramethylsilan, "THF" steht für Tetrahydrofuran, "DMF" steht für N,N-Dimethylformamid, "DMSO" steht für Dimethylsulfoxid, "IDA" steht für Lithiumdiisopropylamid, "EtOAc" steht für Ethylacetat, "aq" steht für wässrig, "iPrOAc" steht für Isopropylacetat, "Methyl DAST" steht für Dimethylaminoschwefeltrifluorid, "DAST" steht für Diethylaminoschwefeltrifluorid, "DBU" steht für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und "RT" steht für Raumtemperatur.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von [2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00280001
  • Herstellung von 1-Amino-2-(4-iodphenyl)propan-2-ol
    Figure 00290001
  • Schema IV, Schritt A:
  • Das Trimethylsilyl geschützte Cyanohydrinderivat von 4-Iodacetophenon wird in situ im allgemeinen gemäß den von Greenlee und Hangauer, Tetrahedron Lett., 24(42), 4559 (1983) beschriebenen Verfahren hergestellt. Folglich wird Cyanotrimethylsilan (21,4 g, 0,216 mol) tropfenweise über 5 Minuten zu einer trockenen Lösung bei Raumtemperatur gegeben, die 4-Iodacetophenon (44,3 g, 0,180 mol), 18-Kronen-6 (1,6 g, 6,1 mmol) und KCN (1,17 g, 0,018 mol) in THF (100 ml) enthält. Die entstehende Lösung kann für 2,5 h rühren. Eine TLC Analyse (3:7 EtOAc/Hexan) zeigt den Verbrauch des Ausgangsacetophenons.
  • Schema IV, Schritt B:
  • Eine 10 M Lösung aus Boran in Dimethylsulfid (25 ml, 0,25 mol) wird schnell zu der Reaktionslösung gegeben und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 16 h erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und wasserfreies 10% (Gewichtsprozent) HCl in Methanol wird langsam über 1 h (Gasentwicklung) zugegeben. Die Lösung kann für eine weitere Stunde stehen und wird unter verringertem Druck unter Bildung der rohen Titelverbindung als weißer Feststoff und als Hydrochloridsalz konzentriert. Dieses Salz wird mit Methyl-t-butylether behandelt und filtriert. Die freie Base wird durch Zugabe von 1 N NaOH zu einer Suspension des HCl Salzes in CH2Cl2 (150 ml) und THF (350 ml) hergestellt, bis ein pH von 12,3 erreicht ist. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die organische Phase, die das freie Amin enthält, wird unter verringertem Druck konzentriert und die entstehenden Feststoffe werden mit Diethylether (30 ml) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (35,6 g, 71,3%) als nicht ganz weißes Pulver nach dem Trocknen unter Vakuum behandelt.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,68 (d, 2H, J = 8,4), 7,24 (d, 2H, J = 8,7), 2,78 (m, 2H), 1,46 (s, 3H). Herstellung von [2-Hydroxy-2-(4-iodphenyl)propyl][methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00290002
  • Schema I, Schritt A:
  • In einen 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, wird tropfenweise 2-Propansulfonylchlorid (1,60 g, 0,011 mol) zu 1-Amino-2-(4-iodphenyl)propan-2-ol (2,77 g, 0,01 mol) in 125 ml CH2Cl2 unter Rühren bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Am Morgen wird das Gemisch in H2O gegossen und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird einmal mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von Prep. LC-2000 und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/EtOAc 3:1 unter Bildung der Zwischentitelverbindung (744 mg, 19%) als festes Material gereinigt. FDMS 382 (M*). Analyse für C12H18NO3SI: Theorie: C 37,61, H 4,73, N 3,65. Gefunden: C 38,08, H 4,26, N 3,55.
  • Alternative Herstellung der Titelverbindung:
  • Schema I, Schritt A:
  • In einen 250 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden tropfenweise 2,10 g Propansulfonylchlorid zu 2,77 g 1-Amino-2-(4-iodphenyl)propan-2-ol und 2,30 g DBU in CH2Cl2 (150 ml) unter Rühren bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Am Morgen wird das Gemisch mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und die organische Phase wird zweimal mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum zur Bildung eines viskosen Öls konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons, mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Methanol 19:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (1,0 g, 31%) als viskoses Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 382 (M* – 1).
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema I, Schritt B:
  • In einen 10 ml fassenden Einhalskolben wird eine Lösung aus [2-Hydroxy-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (158 mg, 0,41 mmol) in 1,7 ml CH2Cl2 mittels einer Spritze auf langsame Weise zu einer Lösung aus DAST (66 mg, 0,41 mmol) in 0,3 ml CH2Cl2 unter Rühren bei –78°C unter Stickstoff gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und das Gemisch wird mit H2O und CH2Cl2 verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird zweimal mit H2O gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (113 mg) als Feststoff konzentriert. Ionenspray MS 384 (M* – 1).
  • Zusätzliche Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema I, Schritt B:
  • In einen 100 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 1,0 g an [2-Hydroxy-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin in CH2Cl2 (15 ml) tropfenweise zu 0,3 ml DAST in CH2Cl2 (10 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittelgradienten aus Hexan/Ethylacetat von 9:1 bis Hexan/Ethylacetat 3:1 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (0,906 g) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 384 (M* – 1).
    Analyse für C12H17NO2SFl: Theorie: C 37,42, H 4,44, N 3,64. Gefunden: C 37,27, H 4,33, N 3,61.
  • Beispiel 1a
  • Herstellung von (+)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][methylethyl)sulfonyl]amin und (–)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin
  • [2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (2,0 g, hergestellt in Beispiel 1) wird in 3A Ethanol (30 ml) gelöst und weiter mit Heptan (20 ml) verdünnt. [Wie hierin verwendet steht der Ausdruck "3A Ethanol" für Ethanol, das 5% Methanol enthält]. Das Gemisch wird mittels Ultraschall unter Bildung einer klaren, farblosen Lösung gerührt. Diese Menge wird auf eine 8 × 28 cm präparative Chiralpak AD Chromatographiesäule gegeben, die mit 60% an 3A Ethanol/40% Heptan voräquilibriert wurde. Der Eluentenfluß beträgt 300 ml/min und die Detektionswellenlänge beträgt 240 nm. Die zuerst eluierende Substanz ist (+)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][methylethyl)sulfonyl]amin, [α]D = +18,5 (c = 1,08, MeOH), und die anschließend eluierende Substanz ist (–)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][methylethyl)sulfonyl]amin, [α]D = –23,5 (c = 1,02, MeOH).
  • Das obige Verfahren wird zweimal auf analoge Weise mit [2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (zweiter Lauf, 3,0 g gelöst in 50 ml an 3A Ethanol/Heptan, 3:2 und ein dritter Lauf, 2,0 g gelöst in 0,8 g gelöst in 40 ml 3A Ethanol/Heptan, 3:2) wiederholt. So werden in drei Läufen insgesamt 5,8 g an [2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin in ihre einzelnen Enantiomere mit den folgenden Ausbeuten nach der Konzentration (im Vakuum) der Fraktionen getrennt:
    (+)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (2,38 g, 41,0%),
    (–)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (1,2 g, 20,7%),
    Analysebedingungen: 0,46 × 35 cm Chiralpak AD 60% Ethanol (5% Methanol)/40% Heptan, Flussrate: 1,0 ml/min, Detektionswellenlänge: 240 nm.
    Für (+)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin: Rt = 5,4 min, MS (ES+) 384 (M – 1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6 7,73 (d, 2H, J = 8,1), 7,09 (d, 2H, J = 8,4), 4,27 (t, 1H, J = 6,2), 3,50 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 1,69 (d, 3H, J = 22), 1,30 (d, 3H, J = 7), 1,27 (d, 3H, J = 7).
    Analyse für C12H17FINO2S: Theorie: C 37,41, H 4,45, N 3,64. Gefunden: C 37,54, H 4,43, N 3,64.
    Für (–)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin: Rt = 10,1 min. MS (ES+) 384 (M – 1). 1H NMR Spektrum identisch zu dem von (+)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin.
    Analyse für C12H17FINO2S: Theorie: C 37,41, H 4,45, N 3,64. Gefunden: C 37,56, H 4,43, N 3,59.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von [2-Fluor-2-(4-phenylphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00320001
  • Schema VI, Schritt A': In einen 10 ml Einhalskolben wird [2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (113 mg, 0,29 mmol, hergestellt in Beispiel 1), Phenylborsäure (54 mg, 0,44 mmol), Kaliumcarbonat (61 mg, 0,44 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) (17 mg, 0,02 mmol) in einem Gemisch aus Dioxan/Wasser (3:1,7 ml) gegeben. Das Gemisch wird dann auf 100°C unter Rühren für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wird zweimal mit H2O gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird mittels Radialchromatographie (Chromatotron, Harrison Research Inc., 840 Moana Court, Palo Alto CA 94306) mittels eines 2000 Micronrotors (Silicagel) und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/EtOAc 4:1 unter Bildung der Titelverbindung (33 mg, 34%) als langsam kristallisierendes hellbraunes Öl gereinigt.
    Zonenspray MS 335 (M* + 1).
    Analyse für C18H22NO2S: Theorie: C 64,45, H 6,61, N 4,18. Gefunden: C 65,50, H 6,46, N 4,05.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzolcarbonitril
    Figure 00320002
  • Herstellung von 4-Cyanobenzolborsäure
    Figure 00320003
  • Eine Lösung aus 4-Brombenzonitril (91 g, 0,50 mol) in THF (1,1 l) wird in Anwesenheit von aktivierten 3A Molekularsieben bei Raumtemperatur getrocknet. Diese Lösung wird filtriert und auf –100°C gekühlt. Ein 1,6 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (355 ml, 0,567 mol) wird zu der kalten Lösung über 15 min gegeben, wobei die innere Temperatur zwischen –105 und –93°C gehalten wird. Zu dem entstehenden orangen Reaktionsgemisch wird Trimethylborat (81 g, 0,78 mol) über 3 min gegeben, wobei die Reaktionstemperatur kurz auf –72°C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird über 5 Minuten auf –100°C rückgekühlt und kann sich langsam dann auf Raumtemperatur über 2,3 h erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit 4 N HCl auf pH 2,2 angesäuert und mit CH2Cl2 (200 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (2 × 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck zu einem blassgelben Feststoff reduziert. Dieser Feststoff wird zusätzlich durch Lösen in 1 N NaOH und Extraktion in CH2Cl2/THF (1:1, 2 × 200 ml) gereinigt. Die wässrige Phase wird mit 4 N HCl auf pH 2,2 angesäuert und in CH2Cl2/THF (1:1, 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zu einem rohen Feststoff (64,6 g) konzentriert, der mit Diethylether (160 ml) behandelt wird und unter Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (44,0 g, 59,9%) als weißes Pulver getrocknet wird.
    1H NMR (d6-Aceton, 300 MHz): δ 8,03 (d, 2H, J = 8,1), 7,75 (d, 2H, J = 8,4), 7,54 (s, 2H). Herstellung von 4-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzolcarbonitril
    Figure 00330001
  • Schema VI, Schritt A:
  • In einen 50 ml Einhalskolben werden 2-Hydroxy-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (350 mg, 0,90 mmol, Zwischenprodukt in Beispiel 1 hergestellt), 4-Cyanobenzolborsäure (206 mg, 1,40 mmol), Kaliumcarbonat (193 mg, 1,40 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (52 mg, 0,045 mmol) in Dioxan/Wasser (3:1, 25 ml) gegeben und das Gemisch wird bei 100°C für 18 Stunden unter Rühren erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit H2O gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4t getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird mittels Radialchromatographie (Chromatotron) mittels eines 4000 Micronrotors (Silicagel) und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/EtOAc 3:1 unter Bildung der Zwischentitelverbindung (265 mg, 82%) als Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 357 (M* – 1).
    Analyse für C19H22N2O3S: Theorie: C 63,66, H 6,18, N 7,81. Gefunden: C 63,26, H 6,49, N 7,67.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema VI, Schritt B:
  • In einen 25 ml Einhalskolben wird eine Lösung aus 4-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzolcarbonitril (253 mg, 0,70 mmol) in 8 ml CH2Cl2 mittels einer Spritze langsam zu einer Lösung aus DAST (114 mg, 0,71 mmol) in 2 ml CH2Cl2 unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und das Gemisch wird mit H2O und CH2Cl2 verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird zweimal mit H2O gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung der rohen Titelverbindung als Feststoff konzentriert. Dieses rohe Material wird dann mittels Ra dialchromatographie mittels eines 2000 Micronrotors (Silicagel) und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/EtOAc 3:1 unter Bildung der Titelverbindung (174 mg, 69%) als weißer Feststoff gereinigt. Smp. 123°C–126°C.
    Ionenspray MS 359 (M* – 1).
    Analyse für C19H21N2O2SF: Theorie: C 63,31, H 5,87, N 7,77. Gefunden: C 62,72, H 5,76, N 7,72.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzoesäure
    Figure 00340001
  • Schema VI, Schritt A':
  • In einen 50 ml Einhalskolben werden [2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (300 mg, 0,78 mmol, hergestellt in Beispiel 1), 4-Carboxybenzolborsäure (188 mg, 1,13 mmol), Kaliumcarbonat (156 mg, 1,13 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (52 mg, 0,05 mmol) in Dioxan/Wasser (30 ml, 3:1) vereinigt. Das Gemisch wird dann unter Rühren für 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen. Das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung des rohen Materials (350 mg) als hellbrauner Feststoff konzentriert. Das rohe Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Methanol 9:1 unter Bildung der Titelverbindung (91 mg, 31%) als weißer Feststoff gereinigt. Ionenspray MS 378 (M* – 1).
  • Beispiel 4a
  • Herstellung von 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzoesäure (Enantiomer 1)
  • (+)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (1,00 g, 2,6 mmol, hergestellt in Beispiel 1a), 4-Carboxybenzolborsäure (627 mg, 3,8 mmol), Kaliumcarbonat (520 mg, 3,8 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (206 mg, 0,2 mmol) und Dioxan/Wasser (112 ml, 3:1) werden in einem 250 ml Einhalskolben zusammen gemischt und bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 1 N HCl gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,43 g als dunkles Öl reduziert. Dieses Material wird durch Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und unter Verwendung eines 4000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Methanol 9:1 unter Bildung der Titelverbindung (355 mg, 36%) als hellbrauner Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 378,3 (M* – 1).
  • Beispiel 4b
  • Herstellung von 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzoesäure (Enantiomer 2)
  • (–)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (1,00 g, 2,6 mmol, hergestellt in Beispiel 1a), 4-Carboxybenzolborsäure (485 mg, 2,9 mmol), Na2CO3/H2O (4,4 ml, Überschuß), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (206 mg, 0,2 mmol) und Dioxan (20 ml) werden in einem 50 ml Einhalskolben zusammen gemischt und bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 1 N HCl gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 871 mg als Schaum konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons und mittels eines 4000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Methanol 9:1 unter Bildung der Titelverbindung (500 mg, 51%) als hellbrauner Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 378,1 (M* – 1).
    Berechnet für C19H22NO4SF-H2O: Theorie: C 57,41, H 6,09, N 3,52. Gefunden: C 57,20, H 5,82, N 3,52.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von {2-[4-(3-Aminophenyl)phenyl]-2-fluorpropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00350001
  • Schema VI, Schritt A':
  • In einem 50 ml Einhalskolben werden [2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (200 mg, 0,53 mmol, hergestellt in Beispiel 1), 3-Aminobenzolborsäure (188 mg, 0,76 mmol), Kaliumcarbonat (104 mg, 0,76 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (41 mg, 0,036 mmol) in Dioxan/Wasser (20 ml, 3:1) vereinigt. Das Gemisch wird dann unter Rühren für 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen. Das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung des rohen Materials (276 mg) als dunkles Öl konzentriert. Das entstehende Öl wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Titelverbindung (164 mg, 90%) als viskoses Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 351,4 (M* + 1).
    Analyse berechnet für C18N23N2O2SF: Theorie: C 61,69, H 6,62, N 7,99. Gefunden: C 61,53, H 6,55, N 8,13.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von [2-Fluor-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}phenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00360001
  • Ein 50 ml Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, wird mit DBU (67 mg, 1,1 Äquivalente), {2-[4-(3-Aminophenyl)phenyl]-2-fluorpropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (140 mg, 0,44 mmol, hergestellt in Beispiel 5) und Methylenchlorid (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre befüllt und auf 0°C gekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wird tropfenweise Chlormethansulfonylchlorid (69 mg, 1,5 Äquivalente) gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Am Morgen wird das Gemisch in H2O gegossen und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird einmal mit H2O gewaschen über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum unter Bildung des rohen Materials (192 mg) als gelbes Öl konzentriert. Dieses rohe Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Ethylacetat 9:1 unter Bildung der Titelverbindung (50 mg, 29%) als weißer Schaum gereinigt.
    Ionenspray MS 427,1 (M* – 1).
    Analyse berechnet für C19N25N2O4S2F: Theorie: C 53,25, H 5,88, N 6,54. Gefunden: C 53,56, H 6,11, N 6,29.
  • Beispiel 6a
  • Herstellung von [2-Fluor-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}phenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (Enantiomer 1)
  • (+)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (300 mg, 0,78 mmol, hergestellt in Beispiel 1a), das Borat der Formel:
    Figure 00360002
  • (347 mg, 1,5 Äquivalente), Kaliumcarbonat (156 mg, 1,5 Äquivalente), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (75 mg, 0,06 mmol) und Dioxan/Wasser (36 ml, 3:1) werden in einem 100 ml Einhalskolben zusammen gemischt und für 4 Stunden bei 80°C gekühlt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 191 mg als viskoses Öl konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Titelverbindung (86 mg, 26%) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 427,1 (M* – 1).
    Analyse berechnet für C19H25N2O4S2F-H2O: Theorie: C 51,08, H 6,09, N 6,27. Gefunden: C 51,29, H 5,63, N 6,29.
  • Beispiel 6b
  • Herstellung von [2-Fluor-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}phenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (Enantiomer 2)
  • (–)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (493 mg, 1,28 mmol, hergestellt in Beispiel 1a), das Borat der Formel:
    Figure 00370001
  • (385 mg, 1,30 mmol), 2,0 M Na2CO3/H2O (2,2 ml, Überschuß), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (100 mg, 0,09 mmol) und Dioxan (15 ml) werden zusammen in einem 50 ml Einhalskolben gemischt und über Nacht bei 80°C gerührt. Am Morgen wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 571 mg als Schaum konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Titelverbindung (294 mg, 56%) als brauner Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 427,3 (M* – 1).
    Analyse berechnet für C19H25N2O4S2F-H2O: Theorie: C 51,08, H 6,09, N 6,27. Gefunden: C 51,29, H 5,63, N 6,29.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von [2-Fluor-2-(4-(3-thienyl)phenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00370002
  • Schema VI, Schritt A':
  • In einen 50 ml Einhalskolben werden [2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (150 mg, 0,39 mmol, hergestellt in Beispiel 1), 3-Thiophenbenzolborsäure (74 mg, 0,56 mmol), Kaliumcarbonat (80 mg, 0,56 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (31 mg, 0,027 mmol) in Dioxan/Wasser (15 ml, 3:1) vereinigt. Das Gemisch wird dann unter Rühren für 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen. Das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung des rohen Materials (236 mg) als dunkles Öl konzentriert. Das entstehende Öl wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 7:3 unter Bildung der Titelverbindung (107 mg, 81%) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 340,0 (M* – 1).
    Analyse berechnet für C16H20NO2SF: Theorie: C 56,28, H 5,90, N 4,10. Gefunden: C 56,24, H 5,86, N 3,79.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von [2-Fluor-2-(4-(3-pyridyl)phenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00380001
  • Schema VI, Schritt A':
  • [2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (200 mg, 0,52 mmol, hergestellt in Beispiel 1), Pyridylborsäure (93 mg, 0,76 mmol), Kaliumcarbonat (104 mg, 0,76 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (41 mg, 0,036 mmol) in Dioxan/Wasser (20 ml, 3:1) werden in einem 100 ml Einhalskolben gemischt und bei 90°C über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 235 mg eines viskosen Öls konzentriert. Das Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Titelverbindung (126 mg, 72%) als halbfestes Material gereinigt.
    Ionenspray MS 337,2 (M* + 1).
    Analyse berechnet für C17H21N2O2SF: Theorie: C 60,69, H 6,29, N 8,33. Gefunden: C 60,86, H 6,17, N 7,99.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 2-{4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylelhyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl)ethannitril
    Figure 00390001
  • Schema VI, Schritt A':
  • [2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (500 mg, 1,3 mmol, hergestellt in Beispiel 1), 4-Phenylacetonitrilborsäure (193 mg, 1,4 mmol), Kaliumcarbonat (193 mg, 1,4 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (75 mg, 0,65 mmol), Dioxan/Wasser (30 ml, 3:1) werden in einem 100 ml Einhalskolben gemischt und bei 90°C über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines viskosen Öls konzentriert. Das Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 7:3 unter Bildung der Titelverbindung (143 mg, 30%) als gelber Feststoff gereinigt. Das Material wird aus Ethylacetat-Hexan 1:1 umkristallisiert. Smp. 155–157°C.
    Ionenspray MS 373 (M* – 1).
    Analyse berechnet für C20H23N2O2SF: Theorie: C 64,15, H 6,19, N 7,48. Gefunden: C 63,91, H 5,96, N 7,37.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzaldehyd
    Figure 00390002
  • Herstellung von 4-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzaldehyd
    Figure 00390003
  • Schema VI, Schritt A:
  • [2-Hydroxy-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (1,05 g, 2,7 mmol, Zwischenprodukt hergestellt in Beispiel 1), 4-Formylphenylborsäure (564 mg, 3,5 mmol), Kaliumcarbonat (483 mg, 3,5 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (162 mg, 1,4 mmol) und Dioxan/Wasser (60 ml, 3:1) werden in einem 250 ml Einhalskolben gemischt und bei 90°C über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines viskosen Öls konzentriert. Das Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff gereinigt. Dieses Material wird aus Ethylacetat/Hexan 1:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (519 mg) als Feststoff umkristallisiert.
    Ionenspray MS 360 (M* – 1).
    Analyse berechnet für C19H23NO4S: Theorie: C 63,13, H 6,41, N 3,87, Gefunden: C 62,94, H 6,29, N 3,82.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema VI, Schritt B:
  • In einen 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, wird 4-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzaldehyd (519 mg) in CH2Cl2 (25 ml) tropfenweise zu 0,19 ml DAST in CH2Cl2 (35 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (75 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Dieses zwei Flecken aufweisende Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 3:1 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (0,337 g, 66%, unterer Fleck) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 362 (M* – 1).
    Analyse berechnet für C19H22NO3SF: Theorie: C 62,79 H 6,10, N 3,85. Gefunden: C 65,22, H 6,13, N 3,21.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von {4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}-N-methylcarboxamid
    Figure 00400001
  • In einen 50 ml Einhalskolben wird 1 ml Oxalylchlorid mittels einer Spritze zu 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzoesäure (150 mg, 0,40 mmol, hergestellt in Beispiel 4) in CH2Cl2 (10 ml) unter Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Sofort wird 1 Tropfen DMF mittels einer Pipette zugegeben, wobei das Gemisch zu Schäumen beginnt. Die Reaktion wird für eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann unter verringertem Vakuum unter Bildung eines weißen halbfesten Materials konzentriert. Dieses Material wird in THF (10 ml) gegeben und tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 40% Methylamin in Wasser (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Lösung unter verringertem Vakuum konzentriert und das entstehende Cl wird in CH2Cl2 aufgenommen und die organische Phase wird einmal mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 159 mg eines halbfesten Materials konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Titelverbindung (51 mg, 32%) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 393,1 (M* + 1).
    Analyse berechnet für C20H25N2O3SF: Theorie: C 61,21, H 6,42, N 7,14. Gefunden: C 59,92, H 5,86, N 6,84.
  • Beispiel 11a
  • Herstellung von {4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}-N-methylcarboxamid (Enantiomer 1)
  • In einen 50 ml Einhalskolben wird 1 ml Oxalylchlorid mittels einer Spritze zu (+)-4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzoesäure (300 mg, 0,79 mmol, hergestellt in Beispiel 4a) in CH2Cl2 (20 ml) unter Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Sofort wird 1 Tropfen DMF mittels einer Pipette zugegeben, wobei das Gemisch zu Schäumen beginnt. Die Reaktion wird für eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann unter verringertem Vakuum unter Bildung eines weißen halbfesten Materials konzentriert. Dieses Material wird in Dioxan (20 ml) gegeben und tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 40% Methylamin (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Lösung unter verringertem Vakuum konzentriert und das entstehende Öl wird in Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase wird einmal mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 271 mg eines halbfesten Materials konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (100 mg, 32%) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 391,2 (M* – 1).
    Analyse berechnet für C20H25N2O3SF-1/2 H2O: Theorie: C 59,82, H 6,52, N 6,98. Gefunden: C 59,69, H 6,29, N 6,81.
  • Beispiel 11 b
  • Herstellung von {4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}-N-methylcarboxamid (Enantiomer 2)
  • In einen 50 ml Einhalskolben wird 1 ml Oxalylchlorid mittels einer Spritze zu (–)4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzoesäure (300 mg, 0,79 mmol, hergestellt in Beispiel 1a) in Methylenchlorid (15 ml) unter Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Sofort wird 1 Tropfen DMF mittels einer Pipette zugegeben, wobei das Gemisch zu Schäumen beginnt. Die Reaktion wird für eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann unter verringertem Vakuum unter Bildung eines weißen halbfesten Materials konzentriert. Dieses Material wird in Dioxan (20 ml) gegeben und tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 40% Methylamin (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Lösung unter verringertem Vakuum konzentriert und das entstehende Cl wird in Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase wird einmal mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 391 mg eines Feststoffs konzentriert. Dieses Material wird mittels Umkristallisation aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Titelverbindung (231 mg, 49%) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 391,4 (M* – 1).
    Analyse berechnet für C20H25N2O3SF-1/2 H2O: Theorie: C 59,82, H 6,52, N 6,98. Gefunden: C 59,78, H 6,53, N 6,89.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von {4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}-N,N-dimethylcarboxamid
    Figure 00420001
  • In einen 50 ml Einhalskolben wird 1 ml Oxalylchlorid mittels einer Spritze zu 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzoesäure (150 mg, 0,40 mmol, hergestellt in Beispiel 4) in CH2Cl2 (10 ml) unter Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Sofort wird 1 Tropfen DMF mittels einer Pipette zugegeben, wobei das Gemisch zu Schäumen beginnt. Die Reaktion wird für eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann unter verringertem Vakuum unter Bildung eines weißen halbfesten Materials konzentriert. Dieses Material wird in THF (10 ml) gegeben und tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 40% Dimethylamin in Wasser (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Lösung unter verringertem Vakuum konzentriert und das entstehende Öl wird in CH2Cl2 aufgenommen und die organische Phase wird einmal mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 167 mg eines Öls konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Titelverbindung (97 mg, 60%) als viskoses Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 407,4 (M* + 1).
    Analyse berechnet für C21H27N2O3SF: Theorie: C 62,05, H 6,70, N 6,89. Gefunden: C 61,32, H 6,69, N 6,85.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von N-Ethyl-{4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}carboxamid
    Figure 00430001
  • In einen 50 ml Einhalskolben wird 1 ml Oxalylchlorid mittels einer Spritze zu 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzoesäure (140 mg, 0,37 mmol, hergestellt in Beispiel 4) in CH2Cl2 (10 ml) unter Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Sofort wird 1 Tropfen DMF mittels einer Pipette zugegeben, wobei das Gemisch zu Schäumen beginnt. Die Reaktion wird für eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann unter verringertem Vakuum unter Bildung eines weißen halbfesten Materials konzentriert. Dieses Material wird in THF (10 ml) gegeben und tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 2,0 M Ethylamin in THF (0,5 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Lösung unter verringertem Vakuum konzentriert und das entstehende Öl wird in CH2Cl2 aufgenommen und die organische Phase wird einmal mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 151 mg eines Öls konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Titelverbindung (127 mg, 85%) als viskoses Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 407,4 (M* + 1).
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenylpyrrolidinylketon
    Figure 00430002
  • In einen 50 ml Einhalskolben wird 1 ml Oxalylchlorid mittels einer Spritze zu 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzoesäure (200 mg, 0,53 mmol, hergestellt in Beispiel 4) in CH2Cl2 (15 ml) unter Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Sofort wird 1 Tropfen DMF mittels einer Pipette zugegeben, wobei das Gemisch zu Schäumen beginnt. Die Reaktion wird für eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann unter verringertem Vakuum unter Bildung eines weißen halbfesten Materials konzentriert. Dieses Material wird in THF (10 ml) gegeben und trop fenweise zu einer gerührten Lösung aus 94 mg Pyrollin in THF (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Lösung unter verringertem Vakuum konzentriert und das entstehende Öl wird in CH2Cl2 aufgenommen und die organische Phase wird einmal mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 271 mg eines Öls konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 7:3 unter Bildung der Titelverbindung (141 mg, 62%) als viskoses Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 433,3 (M* + 1).
    Analyse berechnet für C23H29N2O3SF: Theorie: C 63,86, H 6,76, N 6,48. Gefunden: C 62,93, H 6,40, N 5,95.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von N-{3-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}acetamid
    Figure 00440001
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 49 mg Acetylchlorid tropfenweise zu 200 mg an {2-[4-(3-Aminophenyl)phenyl]-2-fluorpropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 5) und 63 mg Triethylamin in THF (25 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion kann bei dieser Temperatur für 2 h rühren. Das Gemisch wird dann in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 193 mg als Schaum konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Titelverbindung (121 mg, 54%) als weißer Schaum gereinigt.
    Ionenspray MS 391,2 (M* – 1).
    Analyse berechnet für C20H25N2O3SF: Theorie: C 61,20, H 6,42, N 7,13. Gefunden: C 60,28, H 6,40, N 6,76.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von N-{3-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}propanamid
    Figure 00450001
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 58 mg Propinylchlorid tropfenweise zu 200 mg an {2-[4-(3-Aminophenyl)phenyl]-2-fluorpropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 5) und 63 mg Triethylamin in THF (25 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion kann bei dieser Temperatur für 2 h rühren. Das Gemisch wird dann in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 256 mg als Schaum konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Titelverbindung (130 mg, 56%) als weißer Schaum gereinigt.
    Ionenspray MS 405,5 (M* – 1).
    Analyse berechnet für C21H27N2O3SF-1/2 H2O: Theorie: C 60,69, H 6,79, N 6,74. Gefunden: C 60,95, H 6,49, N 6,77.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von N-{3-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}butanamid
    Figure 00450002
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 71 mg Butyrylchlorid tropfenweise zu 200 mg an {2-[4-(3-Aminophenyl)phenyl]-2-fluorpropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 5) und 63 mg Triethylamin in THF (25 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion kann bei dieser Temperatur für 2 h rühren. Das Gemisch wird dann in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 211 mg als Öl konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Titelverbindung (130 mg, 54%) als weißer Schaum gereinigt.
    Ionenspray MS 419,2 (M* – 1).
    Analyse berechnet für C22H29N2O3SF: Theorie: C 62,83, H 6,95, N 6,66. Gefunden: C 62,49, H 6,84, N 6,60.
  • Beispiel 18
  • Herstellung von Amino-N-{3-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}amid
    Figure 00460001
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 0,1 ml TFA in Toluol (5 ml) tropfenweise zu 200 mg an {2-[4-(3-Aminophenyl)phenyl]-2-fluorpropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 5) und 56 mg Natriumcyanat in Toluol (15 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei 45–50°C gegeben. Die Reaktion wird dann für 1 h auf 80°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und unter verringertem Vakuum unter Bildung eines Feststoffs konzentriert. Dieses TFA Salz wird mit 1 N NaOH freigesetzt und das gewünschte Produkt wird in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 168 mg als Schaum konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:9 unter Bildung der Titelverbindung (77 mg, 34%) als gelber Schaum gereinigt.
    Ionenspray MS 392,2 (M* – 1).
    Analyse berechnet für C19H24N3O3SF-H2O: Theorie: C 55,45, H 6,37, N 10,21. Gefunden: C 55,82, H 6,02, N 9,91.
  • Beispiel 19
  • Herstellung von N-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzamid
    Figure 00460002
  • Herstellung von [2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00470001
  • In einen 500 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 2,98 g Propansulfonylchlorid zu 3,92 g an 2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)propylamin und 3,k19 g DBU in CH2Cl2 (200 ml) unter Rühren bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Am Morgen wird die Reaktion mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und die organische Phase wird zweimal mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung eines viskosen Öls konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Water's Prep 2000 und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Etylacetat 1:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (940 mg, 16%) als viskoses Öl gereinigt. Ionenspray MS 302,1 (M* – 1). Herstellung von [2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropyl][(methylethyl)sulfonylamin
    Figure 00470002
  • Es werden 900 mg an [2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin und 1,2 Äquivalente an 10% Pd/C in Ethylacetat (50 ml) unter Schütteln bei 60 psi für 3 Stunden einer Wasserstoffatmosphäre unterzogen. Die Lösung wird durch eine Celite® Matte filtriert und das entstehende Filtrat wird unter verringertem Vakuum unter Bildung von 720 mg als Cl konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und eines 4000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (340 mg, 42%) als hellbrauner Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 271,4 (M* – 1).
    Berechnet für C12H20N2O3S: Theorie: C 52,92, H 7,40, N 10,29. Gefunden: C 53,26, H 7,40, N 10,11. Herstellung von N-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzamid
    Figure 00470003
  • Schema XII, Schritt A:
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 77 mg Benzoylchlorid tropfenweise zu 135 mg an [2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropyl][(methylethyl)sulfonyl]amin und 56 mg Triethylamin in THF (20 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion kann bei dieser Temperatur für 2 h stehen. Das Gemisch wird dann in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 233 mg als Feststoff konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und eines 2000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Ethylacetat unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (151 mg, 80%) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 375,2 (M* – 1).
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema XII, Schritt B:
  • In einen 50 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 130 mg N-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzamid in Methylenchlorid (5 ml) tropfenweise zu 62 mg DAST in Methylenchlorid (5 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 136 mg eines weißen Schaums konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchormatographie mittels eines Chromatotrons und mittels eines 2000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (79 mg, 60%) als weißer Feststoff gereinigt. Ausbeute: 60%.
    Ionenspray MS 377,4 (M* – 1).
    Berechnet für C19H23N2O3SF: Theorie: C 60,30, H 6,13, N 7,31. Gefunden: C 60,20, H 6,05, N 7,30.
  • Beispiel 20
  • Herstellung von (3-Cyanophenyl)-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 00480001
  • Herstellung von (3-Cyanophenyl)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 00490001
  • Schema XII, Schritt A:
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 91 mg an 3-Cyanobenzoylchlorid tropfenweise zu 135 mg an [2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 19) und 56 mg Triethylamin in THF (20 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion kann bei dieser Temperatur für 2 h rühren. Das Gemisch wird dann in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 254 mg als Feststoff konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Ethylacetat unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (131 mg, 66%) als Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 400,1 (M* – 1).
    Berechnet für C20H23N3O4S: Theorie: C 59,83, H 5,77, N 10,47. Gefunden: C 61,33, H 5,64, N 10,19.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema XII, Schritt B:
  • In einen 50 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 110 mg (3-Cyanophenyl)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid in Methylenchlorid (5 ml) tropfenweise zu 48 mg DAST in Methylenchlorid (5 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 110 mg eines hellbraunen Feststoffs konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und mittels eines 2000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (62 mg, 62%) als gelber Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 402,2 (M* – 1).
    Berechnet für C20H22N3O3SF: Theorie: C 59,54, H 5,49, N 10,41. Gefunden: C 58,74, H 5,29, N 10,03.
  • Beispiel 21
  • Herstellung von N-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]-4-pyridylcarboxamid
    Figure 00500001
  • Herstellung von N-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]-4-pyridylcarboxamid
    Figure 00500002
  • Schema XII, Schritt A:
  • [2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (350 mg, 1,3 mmol, hergestellt in Beispiel 19), Isonicotinsäure (176 mg, 1 mmol), Triethylamin (333 mg, 3,3 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (12,2 mg, DMAP) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid HCl (298 mg, 1,6 mmol, DCC) werden zusammen mit Methylenchlorid (15 ml) in einem 50 ml Einhalskolben gemischt und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 64 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 471 mg als Öl konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons mit einem 4000 Micronrotor und Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Methanol 19:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (131 mg, 27%) als Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 378,5 (M* + 1).
    Berechnet für C18H23N3O4S: Theorie: C 57,27, H 6,14, N 11,13. Gefunden: C 57,75, H 5,97, N 11,05.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema XII, Schritt B:
  • In einen 50 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 80 mg N-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]-4-pyridylcarboxamid in Methylenchlorid (5 ml) tropfenweise zu 0,1 ml DAST in Methylenchlorid (5 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 62,2 mg eines gelben Feststoffs konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und mittels eines 1000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Ethylacetat unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (32 mg, 40%) als blaßgelber Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 380,4 (M* + 1).
    Berechnet für C18H22N3O3SF-1/2 H2O: Theorie: C 55,56, H 5,96, N 10,81. Gefunden: C 55,40, H 5,73, N 10,41.
  • Beispiel 22
  • Herstellung von N-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]{4-[2-(methoxycarbonylamino)ethyl]phenyl}carboxamid
    Figure 00510001
  • Herstellung von N-[2-(4-Bromphenyl)ethyl]methoxycarboxamid
    Figure 00510002
  • In einen 50 ml fassenden Einhalskolben werden 260 mg Methylchlorformiat in Aceton (5 ml) tropfenweise zu 500 mg an 4-Bromphenethylamin und 291 mg Na2CO3 in Aceton (20 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion wird dann über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Am Morgen wird das Gemisch in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (714 mg) als weißer Feststoff konzentriert. Dieses Material wird in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung aufgenommen.
    Ionenspray MS 259,2 (M* + 1).
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 285 mg an [2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 1), 200 mg an 4,4,5,5-Tetramethyl-1,2,3-dioxaborolan (Dibron) und 215 mg Kaliumacetat in DMF (15 ml) gerührt und mit Argon für 10 Minuten begast. Dann werden 15 mg PdCl2(dppf) portionsweise zugegeben und die Reaktion wird bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und 3,40 mg an N-[2-(4-Bromphenyl)ethyl]methoxycarboxamid, 1,80 ml Na2SO3/H2O und weitere 15 mg an PdCl2(dppf) werden portionsweise zugegeben und das Gemisch wird dann auf 80°C erhitzt und über Nacht gerührt. Am Morgen wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 616 mg eines dunklen Öls konzentriert. Dieses zwei Flecken aufweisende Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und eines 4000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Ethylacetat 9:1 gereinigt. Eine Sammlung des unteren Flecks ergibt die schließliche Titelverbindung (55 mg, 17%) als langsam kristallisierendes Öl.
    Ionenspray MS 435,3 (M* – 1).
    Berechnet für C22H29N2O4SF: Theorie: C 60,53, H 6,70, N 6,42. Gefunden: C 60,52, H 6,77, N 6,06.
  • Beispiel 23
  • Herstellung von (2-{4-[(3,5-Difluorphenyl)methoxy]phenyl-2-fluorpropyl)[(methylethyl)sulfonyl]}amin
    Figure 00520001
  • Herstellung von [2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00520002
  • In einen 50 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 1,0 g [2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 19) und 4,06 g an 48% HBF4 in H2O (20 ml) bei 0°C gegeben. Die Reaktion wird dann bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. Dann werden 0,26 g Natriumnitrit portionsweise zu dem Gemisch gegeben und das Rühren wird bei dieser Temperatur für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktion wird dann langsam auf 70°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und die Lösung wird auf pH 12 mit 1 N NaOH gebracht und die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird auf pH 3,0 mit 1 N HCl gebracht und das gewünschte Produkt wird in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 1,20 g eines dunklen Öls reduziert. Dieses zwei Flecken aufweisende Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und mittels eines 4000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Ethylacetat 9:1 gereinigt. Eine Sammlung des unteren Flecks ergibt die Zwischenprodukttitelverbindung (200 mg, 20%) als langsam kristallisierendes Öl.
    Ionenspray MS 272,4 (M* – 1).
  • Herstellung von (2-{4-[(3,5-Difluorphenyl)methoxy]phenyl}-2-hydroxypropyl)[(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00530001
  • Schema XI, Schritt A:
  • In einen 100 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 200 mg an [2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin in DMF (5 ml) tropfenweise zu 35 mg NaH in DMF (20 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach dem Rühren bei dieser Temperatur für 30 Minuten werden 153 mg an 3,5-Difluorbenzylbromid in DMF (5 ml) tropfenweise zugegeben, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von 92 mg Nal. Die Reaktion wird dann für 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 410 mg eines braunen Öls konzentriert. Dieses zwei Flecken aufweisende Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels des Chromatotrons und eines 4000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 gereinigt. Eine Sammlung des unteren Flecks ergibt die Zwischenprodukttitelverbindung (70 mg, 24%) als Öl. Ionenspray MS 398,1 (M* – 1).
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema XI, Schritt B:
  • In einen 25 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 70 mg an (2-{4-[(3,5-Difluorphenyl)methoxy]phenyl}-2-hydroxypropyl)[(methylethyl)sulfonyl]amin in Methylenchlorid (5 ml) tropfenweise zu 0,1 ml DAST in Methylenchlorid (5 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 64 mg eines Öls konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und mittels eines 1000 Micronrotors während der Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (45 mg, 63%) als oranges Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 401,3 (M*).
  • Beispiel 24
  • Herstellung von {2-Fluor-2-[4-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}phenyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00540001
  • Herstellung von {2-Hydroxy-2-[4-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}phenyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00540002
  • Schema VI, Schritt A:
  • [2-Hydroxy-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (383 mg, 100 mmol, Zwischenprodukt, hergestellt in Beispiel 1), BOC-4-(ethyl)methyl-phenylborsäure (688 mg, 200 mmol), Kaliumcarbonat (276 mg, 200 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (58 mg, 0,05 mmol) und Dioxan/Wasser (60 ml, 3:1) werden in einem 250 ml Einhalskolben gemischt und über Nacht bei 90°C gerührt. Am Morgen wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines 3 Flecken aufweisenden Materials als viskoses Öls konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und mittels eines 400 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 7:3 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (383 mg, 72%, unterer Fleck) als Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 453 (M* – 1).
    Berechnet für C21H30N2O5S2: Theorie: C 55,48, H 6,65, N 6,16. Gefunden: C 55,11, H 6,48, N 6,04.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema VI, Schritt B:
  • In einen 50 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 383 mg an {2-Hydroxy-2-[4-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}phenyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonylamin in Methylenchlorid (5 ml) tropfenweise zu 0,1 ml DAST in Methylenchlorid (20 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O ge waschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und mittels eines 2000 Micronrotors während der Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (228 mg, 56%) als Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 455 (M* – 1).
    Berechnet für C21H29N2O4S2F: Theorie: C 55,24, H 6,41, N 6,13. Gefunden: C 55,05, H 6,41, N 6,10.
  • Beispiel 25
  • Herstellung von (4-Chlorphenyl)-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 00550001
  • Herstellung von 4-(Chlorphenyl)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 00550002
  • Schema XII, Schritt A:
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 142 mg an 4-Chlorbenzoylchlorid tropfenweise zu 200 mg an [2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 19) und 83 mg Triethylamin in THF (25 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion kann bei dieser Temperatur für 2 h rühren. Das Gemisch wird dann in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 310 mg als weißer Feststoff konzentriert. Dieses Material wird durch Umkristallisation aus Hexan-Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (165 mg, 54%) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 409,2 (M* – 1).
    Berechnet für C19H23N2O4SCl: Theorie: C 55,53, H 5,64, N 6,82. Gefunden: C 55,33, H 5,47, N 6,75.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema XII, Schritt B:
  • In einen 25 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 100 mg an (4-Chlorphenyl)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethynl)phenyl]carboxamid in CH2Cl2 (5 ml) tropfenweise zu 0,03 ml DAST in CH2Cl2 (5 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 108 mg als Schaum konzentriert. Dieses Material wird in Hexan/Ethylacetat 19:1 für 1/2 h behandelt und dann unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (90 mg, 87%) als hellbrauner Feststoff filtriert.
    Ionenspray MS 413,1 (M*).
    Berechnet für C19H22N2O3SFCl-1/2 H2O: Theorie: C 54,08, H 5,49, N 6,64. Gefunden: C 53,91, H 5,28, N 6,75.
  • Beispiel 26
  • Herstellung von (6-Chlor-(3-pyridyl)-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 00560001
  • Herstellung von (6-Chlor-(3-pyridyl)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 00560002
  • Schema XII, Schritt A:
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 142 mg an 6-Chlornicotinoylchlorid tropfenweise zu 200 mg an [2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 19) und 83 mg Triethylamin in THF (25 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion kann bei dieser Temperatur für 2 h rühren. Das Gemisch wird dann in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 294 mg als weißer Feststoff konzentriert. Dieses Material wird mittels Umkristallisation aus Ethylacetat unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (161 mg, 53%) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 412,1 (M* – 1).
    Berechnet für C18H22N3O4SCl: Theorie: C 52,49, H 5,38, N 10,20. Gefunden: C 51,94, H 5,20, N 9,87.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema XII, Schritt B:
  • In einen 25 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 100 mg an (6-Chlor-(3-pyridyl))-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid in CH2Cl2 (5 ml) tropfenweise zu 0,03 ml DAST in CH2Cl2 (5 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 118 mg als Schaum konzentriert. Dieses Material wird in Hexan/Ethylacetat 19:1 für 1/2 h behandelt und dann unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (80 mg, 81%) als weißer Feststoff filtriert.
    Ionenspray MS 414,1 (M*).
    Berechnet für C18H21N3O3SFCl: Theorie: C 52,23, H 5,11, N 10,15. Gefunden: C 52,49, H 5,26, N 9,75.
  • Beispiel 27
  • Herstellung von (4-Cyanophenyl)-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 00570001
  • Herstellung von (4-Cyanophenyl)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 00570002
  • Schema XII, Schritt A:
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 135 mg an 4-Cyanobenzoylchlorid tropfenweise zu 200 mg an [2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 19) und 83 mg Triethylamin in THF (25 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion kann bei dieser Temperatur für 2 h rühren. Das Gemisch wird dann in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 294 mg als weißer Feststoff konzentriert. Dieses Material wird mittels Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan 2:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (131 mg, 55%) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 400,2 (M* – 1).
    Berechnet für C20H23N3O4S: Theorie: C 59,83, H 5,77, N 10,46. Gefunden: C 59,00, H 5,53, N 10,27.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema XII, Schritt B:
  • In einen 25 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 100 mg an (4-Cyanophenyl)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid in CH2Cl2 (5 ml) tropfenweise zu 0,03 ml DAST in CH2Cl2 (5 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 107 mg als gelber Feststoff konzentriert. Dieses Material wird in Hexan/Ethylacetat 19:1 für 1/2 h behandelt und dann unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (65 mg, 65%) als hellbrauner Feststoff filtriert.
    Ionenspray MS 404,1 (M* + 1).
    Berechnet für C20H22N3O3SF-1/2 H2O: Theorie: C 58,23, H 5,62, N 10,18. Gefunden: C 58,36, H 5,37, N 10,16.
  • Beispiel 28
  • Herstellung von Ethoxy-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 00580001
  • Herstellung von Ethoxy-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 00580002
  • Schema XII, Schritt A:
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 89 mg an Ethylchlorformiat tropfenweise zu 200 mg an [2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 19) und 83 mg Triethylamin in THF (25 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion kann bei dieser Temperatur für 2 h rühren. Das Gemisch wird dann in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 317 mg als Öl konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem isokratischen Lösemittel aus Methylenchlorid/Ethylacetat 7:3 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (200 mg, 78%) als viskoses Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 343,2 (M* – 1).
    Berechnet für C15H24N2O5S: Theorie: C 52,30, H 7,02, N 8,13. Gefunden: C 52,01, H 6,98, N 7,95.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema XII, Schritt B:
  • In einen 25 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 175 mg an Ethoxy-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid in CH2Cl2 (5 ml) tropfenweise zu 0,04 ml DAST in CH2Cl2 (10 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 181 mg eines Öls konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchormatographie mittels eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 7:3 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (101 mg, 57%) als viskoses Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 345,1 (M* – 1).
    Berechnet für C15H23N2O4SF: Theorie: C 52,01, H 6,69, N 8,09. Gefunden: C 51,82, H 6,64, N 8,22.
  • Beispiel 29
  • Herstellung von N-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]isoxazol-5-ylcarboxamid
    Figure 00590001
  • Herstellung von N-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]isoxazol-5-ylcarboxamid
    Figure 00590002
  • Schema XII, Schritt A:
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 159 mg an Isoxazol-5-carbonylchlorid tropfenweise zu 300 mg an [2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 19) und 122 mg Triethylamin in THF (35 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion kann bei dieser Temperatur für 2 h rühren. Das Gemisch wird dann in H2O ge gossen und das gewünschte Produkt wird in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 416 mg als Feststoff konzentriert. Dieses Material wird mittels Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan 1:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (207 mg, 51%) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 366,1 (M* – 1).
    Berechnet für C16H21N3O5S: Theorie: C 52,30, H 5,76, N 11,43. Gefunden: C 52,25, H 5,80, N 11,25.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema XII, Schritt B:
  • In einen 25 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 200 mg an N-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]isoxazol-5-ylcarboxamid in CH2Cl2 (5 ml) tropfenweise zu 0,07 ml DAST in CH2Cl2 (10 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 321 mg als Öl konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (187 mg, 94%) als halbfestes Material gereinigt.
    Ionenspray MS 368,2 (M* – 1).
    Berechnet für C16H20N3O4SF: Theorie: C 52,02, H 5,46, N 11,37. Gefunden: C 51,70, H 5,59, N 10,88.
  • Beispiel 30
  • Herstellung von 4-Dimethylamino)-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]butanamid
    Figure 00600001
  • Herstellung von 4-(Dimethylamino)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]butanamid
    Figure 00600002
  • In einen 50 ml Einhalskolben wird 1 ml Oxalylchlorid mittels einer Spritze zu 306 mg an 4-(Dimethylamino)buttersäurehydrochlorid in CH2Cl2 (20 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Dann wird bei dieser Temperatur 1 Tropfen DMF mittels einer Pipette zugegeben und das Gemisch beginnt zu schäumen. Die Reaktion kann bei dieser Temperatur für 1 h rühren und wird dann unter verringertem Vakuum zu einem gelben Feststoff konzentriert. Dieser Feststoff wird portionsweise zu einem 100 ml Einhalskolben, der 460 mg an [2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 19) und 183 mg Triethylamin in THF (25 ml) enthält, unter Rühren bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2 h bei dieser Temperatur wird das Gemisch unter verringertem Vakuum konzentriert und der entstehende Feststoff wird in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 794 mg als Öl konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons mit einem 4000 Micronrotor und Elution mit einem isokratischen Lösemittel aus Methanol/1% NH4OH unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (350 mg, 51%) als viskoses Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 385 (M*).
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema I, Schritt B:
  • In einen 25 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 335 mg an 4-(Dimethylamino)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]butanamid in CH2Cl2 (5 ml) tropfenweise zu 0,11 ml DAST in CH2Cl2 (10 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 160 mg als Öl konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons mit einem 2000 Micronrotor und Elution mit einem Lösemittel aus Methanol/1% NH4OH unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (100 mg, 30%) als halbfestes Material gereinigt.
    Ionenspray MS 388,0 (M* + 1).
  • Beispiel 31
  • Herstellung von N-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]-3-thienylcarboxamid
    Figure 00610001
  • Herstellung von N-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]-3-thienylcarboxamid
    Figure 00610002
  • Schema XII, Schritt A:
  • [2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (300 mg, 1,1 mmol, hergestellt in Beispiel 19), 3-Thiophencarbonsäure (169 mg, 1,2 mmol) Triethylamin (333 mg, 3,0 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (15 mg, DMAP), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-HCl (260 mg, 1,2 mmol) und Methylenchlorid (25 ml) werden in einem 50 ml Einhalskolben zusammen gemischt und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 64 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 634 mg als Öl konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchromatographie mittels des Chromatotrons, einem 4000 Micronrotor und unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (151 mg, 36%) als weißer Feststoff eluiert.
    Ionenspray MS 381,1 (M* + 1).
    Berechnet für C17H22N2O4S2: Theorie: C 53,38, H 5,80, N 7,32. Gefunden: C 53,29, H 5,79, N 7,39.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema XII, Schritt B:
  • In einen 25 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 100 mg an N-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]-3-thienylcarboxamid in CH2Cl2 (5 ml) tropfenweise zu 0,11 ml DAST in CH2Cl2 (5 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 111 mg als Schaum konzentriert. Dieses Material wird in Hexan/Ethylacetat 19:1 für 1/2 h behandelt und dann unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (80 mg, 70%) als weißer Feststoff filtriert.
    Ionenspray MS 385,1 (M* + 1).
    Berechnet für C17H21N2O3S2F: Theorie: C 53,11, H 5,51, N 7,29. Gefunden: C 52,93, H 5,44, N 7,15.
  • Beispiel 32
  • Herstellung von {2-Fluor-2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00620001
  • Herstellung von 1-Amino-2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]propan-2-ol
    Figure 00630001
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 50 ml Trimethylsilylcyanid tropfenweise zu 26 g an 4'-Benzyloxyacetophenon und 3,9 g Zinkiodid unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion kann bei dieser Temperatur über Nacht stehen. Am Morgen wird das Gemisch mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und die organische Phase wird einmal mit gesättigtem Na2HCO3 rückgewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 23,25 g als oranges Öl konzentriert. Aufgrund möglicher Stabilitätsprobleme wird dieses Material sofort verwendet und in 300 ml THF in einen 500 ml fassenden Einhalskolben gegeben. Während dem Rühren bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre werden 100 ml an BH3-THF Komplex mittels einer Spritze zugegeben und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Am Morgen werden 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und es beginnt stark zu schäumen. Das Gemisch wird dann unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende HCl Salz wird unter Rühren in 1 N NaOH freigesetzt und das freie Amin wird in Ethylacetat extrahiert. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 24,31 g eines halbfesten Materials konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchromatographie mittels einer Water's Prep 2000 und Elution mit einem Lösemittelgradienten aus Methylenchlorid/Methanol 9:1 bis Methnaol/1% NH4OH unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (8,61 g, 27%) als weißer Feststoff gereinigt. (FD) MS 256,9 (M*).
    Analyse berechnet für C16H19NO2: Theorie: C 74,68, H 7,44, N 5,44. Gefunden: C 74,20, H 7,29, N 5,44. Herstellung von {2-Hydroxy-2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00630002
  • Schema I, Schritt A:
  • In einen 1000 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 5,69 g Propansulfonylchlorid tropfenweise zu 8,60 g an 1-Amino-2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]propan-2-ol und 6,21 g DBU in THF (300 ml) unter Rühren bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Am Morgen wird die Reaktion unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase wird zweimal mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 10,2 g als Feststoff konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Water's Präp 2000 und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 9:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (6,14 g, 50%) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 362,2 (M* – 1).
    Berechnet für C19H25NO4S: Theorie: C 62,79, H 6,93, N 3,85. Gefunden: C 62,85, H 6,89, N 3,88.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema I, Schritt B:
  • In einen 25 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 400 mg an {2-Hydroxy-2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin in CH2Cl2 (5 ml) tropfenweise zu 0,1 ml DAST in CH2Cl2 (5 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 340 mg als gelbes Öl konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und mittels eines 2000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 7:3 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (271 mg, 68%) als halbfestes Material gereinigt.
    Ionenspray MS 364,2 (M* – 1).
    Berechnet für C19H24NO3SF: Theorie: C 62,44, H 6,62, N 3,83. Gefunden: C 62,39, H 6,58, N 3,92.
  • Beispiel 33
  • Herstellung von 2-{[4-(1-Fluor-1-methyl-2- {[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenoxy]methyl}benzolcarbonitril
    Figure 00640001
  • Herstellung von [2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00640002
  • Es werden 3,00 g {2-Hydroxy-2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 32) und 3,10 g an 10% Pd/C in Ethylacetat (300 ml) unter Schütteln bei 60 psi für 4 Stunden einer Wasserstoffatmosphäre ausgesetzt. Die Lösung wird durch eine Celitematte filtriert und das entstehende Filtrat wird unter verringertem Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbin dung (2,48 g, 100%) als Schaum konzentriert. Dieses Material kristallisiert langsam und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
    Ionenspray MS 272,1 (M* – 1).
    Berechnet für C12H19NO4S-1/2 H2O: Theorie: C 51,03, H 7,14, N 4,96. Gefunden: C 51,20, H 7,21, N 4,71. Herstellung von 2-{[(4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenoxy]methyl}benzolcarbonitril
    Figure 00650001
  • Schema XI, Schritt A:
  • In einen 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 400 mg an [2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl]propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin in DMF (10 ml) tropfenweise zu 40 mg an NaH in DMF (30 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach dem Rühren bei dieser Temperatur für 30 Minuten werden 290 mg Alpha-brom-2-cyanotoluol in DMF (10 ml) tropfenweise zugegeben, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von 184 mg von Nal. Die Reaktion wird dann für 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 612 mg eines braunen Öls konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und mittels eines 4000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (161 mg, 28%) als viskoses Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 387,9 (M* – 1).
    Berechnet für C20H24N2O4S: Theorie: C 61,84, H 6,23, N 7,21. Gefunden: C 59,83, H 5,65, N 7,36.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema XI, Schritt B:
  • In einen 25 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 150 mg an 2-{[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino)ethyl)phenoxy]methyl}benzolcarbonitril in CH2Cl2 (5 ml) tropfenweise zu 0,06 ml DAST in CH2Cl2 (5 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 257 mg als gelbes Öl konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und mittels eines 2000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 9:1 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (91 mg, 60%) als Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 389,2 (M* – 1).
    Berechnet für C20H23N2O3SF: Theorie: C 61,52, H 5,94, N 7,17. Gefunden: C 61,16, H 5,93, N 7,14.
  • Beispiel 34
  • Herstellung von [2-Fluor-2-(4-methoxyphenyl]propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00660001
  • Herstellung von 1-Amino-2-(4-methoxyphenyl)propan-2-ol
    Figure 00660002
  • In einen 100 ml Einhalskolben werden 28,5 ml Trimethylsilylcyanid tropfenweise zu 10 g an 4'-Methoxyacetophenon und 2,28 g Zinkiodid unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion kann bei dieser Temperatur über Nacht stehen. Am Morgen wird das Gemisch mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und die organische Phase wird einmal mit gesättigtem Na2HCO3 rückgewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 13 g als hellbraunes Öl konzentriert. Aufgrund möglicher Stabilitätsprobleme wird dieses Material sofort verwendet und in 200 ml THF in einen 500 ml fassenden Einhalskolben gegeben. Während dem Rühren bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre werden 70 ml an BH3-THF Komplex mittels einer Spritze zugegeben und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Am Morgen werden 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und es beginnt stark zu schäumen. Das Gemisch wird dann unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende HCl Salz wird unter Rühren in 1 N NaOH freigesetzt und das freie Amin wird in Ethylacetat extrahiert. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 7,31 g eines zwei Flecken aufweidenden Materials konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchromatographie mittels einer Water's Prep 2000 und Elution mit einem Lösemittelgradienten aus Methylenchlorid/Methanol 9:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (3,01 g, 24%) als ein Öl als oberer Fleck gereinigt.
    (FD) MS 180,3 (M* – 1).
    Berechnet für C10H15NO2: Theorie: C 66,27, H 8,34, N 7,73. Gefunden: C 64,46, H 7,94, N 7,50.
  • Herstellung von [2-Hydroxy-2-[4-methoxyphenyl]propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00660003
  • Schema I, Schritt A:
  • In einen 500 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 2,53 g Propansulfonylchlorid tropfenweise zu 3,00 g an 1-Amino-2-(4-methoxyphenyl)propan-2-ol und 2,70 g DBU in THF (200 ml) unter Rühren bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Reaktion unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase wird zweimal mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 3,61 g als Feststoff konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Water's Präp 2000 und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 9:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (2,71 g, 57%) als weißer Feststoff konzentriert.
    Ionenspray MS 286,2 (M* – 1).
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema 1, Schritt B:
  • In einen 50 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 1,00 g an [2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin in CH2Cl2 (5 ml) tropfenweise zu 0,41 ml DAST in CH2Cl2 (10 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 1,07 g als gelbes Öl konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons und mittels eines 4000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 7:3 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (851 mg, 85%) als viskoses Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 288,1 (M* – 1).
    Berechnet für C13H20NO3SF: Theorie: C 53,96, H 6,97, N 4,84. Gefunden: C 53,16, H 6,76, N 4,81.
  • Beispiel 35
  • Herstellung von {2-[4-(3,5-Difluorphenyl)phenyl]-2-fluorpropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00670001
  • Herstellung von:
    Figure 00680001
  • In einen 500 ml Einhalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 10,0 g 4'-Iodacetophenon, 1,0 g PdCl2(dppf) und 17 ml Triethylamin in Dioxan (160 ml) gegeben und bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Diese Lösung wird dann mit Stickstoff für 15 Minuten entgast, gefolgt von der Zugabe von 8,8 ml Pinacolboran mittels einer Spritze. Die Zugabe ist exotherm und die Lösung wird sofort dunkel. Die Reaktion wird dann bei 85°C für 6 h erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ether extrahiert. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung eines weißen Feststoffs konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie mittels einer Water's Präp 2000 und Elution mit Hexan/Ethylacetat 19:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung, einem Acetophenonderivat (6,4 g, 64%) als weißes Pulver gereinigt. Herstellung von:
    Figure 00680002
  • In einen 25 ml Einhalskolben werden 1,6 ml Trimethylsilylcyanid tropfenweise zu 1,0 g des direkt oben hergestellten Acetophenonderivats und 131 mg Zinkiodid unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion wird dann über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Am Morgen wird das Gemisch mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt und die organische Phase wird einmal mit gesättigtem Na2HCO3 rückgewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 910 mg als halbfestes Material konzentriert. Aufgrund möglicher Stabilitätsprobleme wird dieses Material sofort verwendet und in 20 ml THF in einen 100 ml Einhalskolben gegeben. Während dem Rühren bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre werden 4 ml an BH3-DMS Komplex mittels einer Spritze zugegeben und die Reaktion wird für 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und 2 ml konz. Chlorwasserstoffsäure werden tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und es beginnt stark zu schäumen. Das Gemisch wird mit Ether (5 ml) verdünnt und die Reaktion wird für eine weitere Stunde gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung, einem Aminderivat (910 mg, 72%) als weißes Pulver als das HCl Salz gebildet. Herstellung von:
    Figure 00690001
  • In einen 250 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 1,05 g Propansulfonylchlorid tropfenweise zu 2,10 g an direkt oben hergestelltem Aminderivat und 2,14 g DBU in THF (60 ml) unter Rühren bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Am Morgen wird das Gemisch unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase wird zweimal mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 600 mg als Öl konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons und mittels eines 4000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 3:2 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung, dem Sulfonylderivat (250 mg, 10%) als Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 382,2 (M* – 1). Herstellung von {2-[4-(3,5-Difluorphenyl)phenyl]-2-hydroxypropyl)[(methylethyl)sulfonyl]amin
    Figure 00690002
  • Das direkt oben hergestellte Sulfonylderivat (250 mg, 0,65 mmol), 1-Brom-3,5-difluorbenzol (138 mg, 0,71 mmol), Natriumcarbonat (1,1 ml einer 2,0 M Lösung, 1,4 mmol), Tetrakis(triphenylphophin)palladium(0) (50 mg, 0,65 mmol) und Dioxan (10 ml) werden in einem 50 ml Einhalskolben gemischt und bei 70°C über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringerten Druck unter Bildung von 286 mg eines viskosen Öls konzentriert. Dieses zwei Flecken aufweisende Material wird mittels Silicagelchormatographie mittels eines Chromatotrons und mittels eines 2000 Mikronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 1:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (73 mg, 31%, oberer Fleck) als klares Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 368,2 (M* – 1).
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema I, Schritt B:
  • In einen 25 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 22 mg {2-[4-(3,5-Difluorphenyl)phenyl]-2-hydroxypropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin in CH2Cl2 (2 ml) tropfenweise zu 0,01 ml DAST in CH2Cl2 (3 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Diese organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 18,4 mg als gelbes Öl konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons und mittels eines 1000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 7:3 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (12 mg, 52%) als viskoses Öl gereinigt.
    Ionenspray MS 370,2 (M* – 1).
  • Beispiel 36
  • Herstellung von [(Dimethylamino)sulfonyl][2-fluor-2-(4-iodphenyl)propyl]amin
    Figure 00700001
  • Herstellung von [(Dimethylamino)sulfonyl][2-hydroxy-2-(4-iodphenyl)propyl]amin
    Figure 00700002
  • Schema X, Schritt A:
  • In einen 500 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 358 mg Dimethylsulfamoylchlorid tropfenweise zu 554 mg an 1-Amino-2-(4-iodphenyl)propan-2-ol (Zwischenprodukt hergestellt in Beispiel 1) und 380 mg DBU in THF (125 ml) unter Rühren bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Am Morgen wird das Gemisch unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase wird zweimal mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons und mittels eines 2000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 3:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (257 mg, 33%) als weißer Feststoff gereinigt.
    (FD) MS 384 (M*).
    Berechnet für C11H17N2O3SI: Theorie: C 34,39, H 4,46, N 7,29. Gefunden: C 33,25, H 4,24, N 6,80.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema X, Schritt B:
  • In einen 50 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 257 mg an [(Dimethylamino)sulfonyl][2-hydroxy-2-(4-iodphenyl)propyl]amin in CH2Cl2 (10 ml) tropfenweise zu 0,08 ml DAST in CH2Cl2 (10 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2SI2 (25 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung eines gelben Öls konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors unter Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat 3:1 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (147 mg, 57%) als weißer Feststoffgereinigt. Smp. 115–117°C.
    Zonenspray MS 385 (M* + 1).
    Berechnet für C11H16N2O2SI: Theorie: C 34,21, H 4,18, N 7,25. Gefunden: C 34,04, H 4,41, N 7,59.
  • Beispiel 37
  • Herstellung von 4-[4-(2-{[(Dimethylamino)sulfonyl]amino}-1-fluor-isopropyl)phenyl]benzolcarbonitril
    Figure 00710001
  • Herstellung von 4-[4-(2-{[(Dimethylamino)sulfonyl]amino}-1-hydroxy-isopropyl)phenyl]benzolcarbonitril
    Figure 00710002
  • Schema VI, Schritt A:
  • [(Dimethylamino)sulfonyl][2-hydroxy-2-(4-iodphenyl)propyl]amin (384 mg, 1,0 mmol, hergestellt in Beispiel 36), 4-Cyanobenzolborsäure (191 mg, 1,3 mmol), Kaliumcarbonat (179 mg, 1,3 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (58 mg, 0,05 mmol) und Dioxan/Wasser (60 ml, 3:1) werden in einem 100 ml Einhalskolben zusammengemischt und bei 70°C über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines viskosen Öls konzentriert. Dieses zwei Flecken aufweisenden Materials wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Methylenchlorid/Ethylacetat 9:1 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (255 mg, 71%, unterer Fleck) als weißer Feststoff gereinigt.
    (FD) MS 359 (M*).
    Analyse berechnet für C18H21N3O3S-1/4 H2O: Theorie: C 59,34, H 5,77, N 11,54. Gefunden: C 58,89, H 5,63, N 11,26.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema VI, Schritt B:
  • In einen 25 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 209 mg an 4-[4-(2-{[(Dimethylamino)sulfonyl]amino}-1-hydroxyisopropyl]phenyl]benzolcarbonitril in CH2Cl2 (2 ml) tropfenweise zu 0,07 ml DAST in CH2Cl2 (3 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung eines Feststoffs konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors unter Elution mit einem Gradienten an Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat von 3:1 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (132 mg, 63%) als weißer Feststoff gereinigt.
    (FD) MS 361 (M*).
  • Beispiel 38
  • Herstellung von {2-[4-(3-Aminophenyl)phenyl]-2-fluorpropyl}[(dimethylamino)sulfonyl]amin
    Figure 00720001
  • [(Dimethylamino)sulfonyl][2-fluor-2-(4-iodphenyl)propyl]amin (386 mg, 1,0 mmol, hergestellt in Beispiel 36), 3-Aminobenzolborsäure (201 mg, 1,3 mmol), Kaliumcarbonat (179 mg, 1,3 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (58 mg, 0,05 mmol) und Dioxan/Wasser (60 ml, 3:1) werden in einem 100 ml Einhalskolben zusammengemischt und bei 70°C über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Dieses rohe Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 2000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Beispiel 39
  • Herstellung von [(Dimethylamino)sulfonyl][2-fluor-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}phenyl)propyl]amin
    Figure 00730001
  • In einen 250 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 285 mg Methansulfonylchlorid tropfenweise zu 350 mg an {2-[4-(3-Aminophenyl)phenyl]-2-fluorpropyl}[(dimethylamino)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 38) und 380 mg DBU in THF (125 ml) unter Rühren bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Am Morgen wird die Reaktion unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende Material wird in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase wird zweimal mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Dieses rohe Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons, mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Beispiel 40
  • Herstellung von [(Dimethylamino)sulfonyl]{2-fluor-2-[4-(3-{[methylethyl)sulfonyl]amino}phenyl)phenyl]propyl}amin
    Figure 00730002
  • In einen 250 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 356 mg 2-Propansulfonylchlorid tropfenweise zu 350 mg an {2-[4-(3-Aminophenyl)phenyl]-2-fluorpropyl}[(dimethylamino)sulfonyl]amin (hergestellt in Beispiel 38) und 380 mg DBU in THF (125 ml) unter Rühren bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Am Morgen wird die Reaktion unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende Material wird in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase wird zweimal mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Dieses rohe Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Hexan/Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Beispiel 41
  • Herstellung von 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzolsulfonamid
    Figure 00740001
  • Herstellung von 4-Brombenzolsulfonamid
    Figure 00740002
  • 4-Brombenzolsulfonylchlorid (1,0 g, 3,9 mmol), Methanol/Ammoniaklösung (5 ml, Überschuss) und Methanol (5 ml) werden zusammen in einem 25 ml Einhalskolben über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre gemischt. Am Morgen wird die Reaktion unter verringertem Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (1,13 g, 100%) als weißer Feststoff konzentriert. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.
    Ionenspray MS 235,9 (M*). Herstellung von 4-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzolsulfonamid
    Figure 00740003
  • 4-Brombenzolsulfonamid (236 mg, 1,0 mmol), das in Beispiel 35 hergestellte Zwischenproduktsulfonylderivat der Struktur:
    Figure 00750001
    (575 mg, 1,5 mmol), Natriumcarbonat (1,2 ml, einer 2,0 M Lösung, 1,5 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (50 mg, 0,65 mmol) und Dioxan (20 ml) werden in einem 50 ml Einhalskolben gemischt und bei 70°C über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen und das gewünschte Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit H2O rückgewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Dieses rohe Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema I, Schritt B:
  • In einen 50 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 412 mg an 4-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-2-{[methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenylbenzolsulfonamid in CH2Cl2 (10 ml) tropfenweise zu 0,14 ml DAST in CH2Cl2 (10 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Dieses rohe Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons mittels eines 4000 Micronrotors unter Elution mit Hexan/Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Beispiel 42
  • Herstellung von N-(2-{3-Fluor-4'-[1-fluor-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]biphenyl-4-yl}ethyl)isobutyramid
    Figure 00750002
  • Herstellung von (4-Brom-2-fluorphenyl)acetonitril
    Figure 00760001
  • Natriumcyanid (1,37 g, 28,00 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus 2-Fluor-4-brombenzylbromid (5,0 g, 18,66 mmol) in trockenem DMSO (60 ml) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gegeben. Die Reaktion wird für 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in H2 (150 ml) gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung der Zwischentitelproduktverbindung als braunes Öl (3,85 g, 96%) konzentriert.
    Elektrospraymassenpektrum: M = 213, M + 2 = 215. Herstellung von 1-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenylethanon
    Figure 00760002
  • 4-Iodacetophenon (10,00 g, 40,64 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,00 g, 1,22 mmol) in trockenem Dioxan (160 ml) und Et3N (17,0 ml, 121,96 mmol) werden in einem trockenen Kolben vereinigt, der mit N2 mehrere Male gespült wurde. Pinacolboran (8,80 ml, 60,96 mmol) werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 4 h erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt, in Diethylether (250 ml) gegossen und mit H2O extrahiert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Der Diethylether wird getrocknet (MgSO4), filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Gradientenchromatographie auf Silica (Hexan, 5% EtOAc/Hexan) gefolgt von einer Umkristallisation (Hexan) ergibt 6,4 g (64%) der Zwischenprodukttitelverbindung als weißes Pulver. Herstellung von 2-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]-2-trimelhylsilanyloxypropionitril
    Figure 00760003
  • Schema Va, Schritt A:
  • 1-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenylethanon (1,0 g, 4,06 mmol) gelöst in THF (1,0 ml) wird zu ZnI2 (0,131 g, 0,41 mmol) gegeben. Zu diesem gerührten Gemisch unter N2 wird tropfenweise TMSCN (1,6 ml, 12,18 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das entstehend Gemisch wird mit NaHCO3, H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelbes Öl mit 0,91 g (65%) konzentriert.
  • Herstellung von 1-Amino-2-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]propan-2-ol-hydrochlorid
    Figure 00770001
  • Schema Va, Schritt B: Borandimethylsulfid 2,0 M (4,0 ml, 8,0 mmol) wird tropfenweise zu 2-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]-2-trimethylsilanyloxypropionitril (0,910 g, 2,64 mmol) in trockenem THF (20,0 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach der anfänglichen Exothermie wird das Reaktionsgemisch erhitzt und am Rückfluss für 4 h auf Umgebungstemperatur gekühlt und durch die langsame Zugabe von konzentrierter HCl gestoppt. Die Reaktion wird mit Diethylether verdünnt und für etwa 1 h gerührt. Der entstehende weiße Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und in der nächsten Reaktion verwendet. Herstellung von N-{2-Hydroxy-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaboralan-2-yl)phenyl]propyl}-2-propansulfonamid
    Figure 00770002
  • Isopropylsulfonamid (0,313 g, 2,2 mmol) wird zu 1-Amino-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]propan-2-ol-hydrochlorid (0,627 g, 2,0 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) bei 0°C gegeben. Triethylamin (0,505 g, 5,0 mmol) wird dann zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 4 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H2O extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel mittels EtOAc/Hexan unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung gereinigt. Herstellung von N-[2-(4'-Cyanomethyl-3'-fluor-biphenyl-4-yl]-2-hydroxypropyl]-2-propansulfonamid
    Figure 00770003
  • (4-Brom-2-fluorphenyl)acetonitril (0,255 g, 1,19 mmol), PdCl2(dppf), CH2Cl2 (0,039 g, 0,48 mmol) und N-{2-Hydroxy-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaboralan-2-yl)phenyl]propyl}-2-propansulfonamid (0,383 g, 1,0 mmol) werden in trockenem DMF (30 ml) unter N2 bei Umgebungstemperatur zusammengemischt. Zu diesem Gemisch wird 2 M Na2CO3 (1,25 ml, 2,5 mmol) gegeben und das entstehende Ge misch wird erhitzt und bei 80°C für 6 h gerührt. Das Gemisch wird gekühlt und in EtOAc gegossen. Das EtOAc wird mehrmals mit H2O extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Eine Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit EtOAc/Hexan ergibt die Zwischenprodukttitelverbindung. Herstellung von N-2-[4-(4'-Aminoethyl-3'-fluorphenyl)phenyl]-2-hydroxypropyl-2-propansulfonamid
    Figure 00780001
  • Borandimethylsulfid (3,0 ml, 6,0 mmol) wird zu N-[2-(4'-Cyanomethyl-3'-fluor-biphenyl-4-yl)-2-hydroxy-propyl]-2-propansulfonamid (0,78 g, 2,0 mmol) in THF (20 ml) gegeben und die entstehende Lösung wird erhitzt und am Rückfluss für 4 h gerührt. Das entstehende Gemisch wird abgekühlt und vorsichtig mit konzentrierter HCl angesäuert. Eine Sammlung des ausgefallenen Feststoffs durch Filtration ergibt die Zwischenprodukttitelverbindung. Herstellung von N-(2-{3Fluor-4'-[1-hydroxy-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]biphenyl-4-yl}ethyl)isobutyramid
    Figure 00780002
  • Zu N-2-[4-(4'-Aminoethyl-3'-fluorphenyl)phenyl]-2-hydroxypropyl-2-propansulfonamid (0,104 g, 0,26 mmol) in trockenem CH2Cl2 in einem 12 ml Gefäß wird jeweils Et3N (81 μl, 0,50 mmol) und Isobutyrylchlorid (34 μl, 0,32 mmol) gegeben. Das Reaktionsgefäß wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das entstehende Gemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt, nacheinander mit 1 M HCl, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung konzentriert.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema I, Schritt B: Zu DAST (26 μl, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (0,3 ml) unter N2 bei –78°C wird N-(2-{3-Fluor-4'-[1-hydroxy-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]biphenyl-4-yl}ethyl)isobutyramid (0,0928 g, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (1,0 ml) gegeben. Nach der Zugabe wird das Tockeneis-Aceton-Kühlbad durch ein Eiswasserbad ersetzt und das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt, mit H2O extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Filtrat wird unter Bildung der Titelverbindung zur Trockne eingedampft.
  • Beispiel 43
  • Herstellung von N-(2-{3-Fluor-4'-[1-fluor-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]-biphenyl-4-yl}ethyl)acetamid
    Figure 00790001
  • Herstellung von N-(2-{3-Fluor-4'-[1-hydroxy-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]-biphenyl-4-yl}ethyl)acetamid
    Figure 00790002
  • Zu N-2-[4-(4'-Aminoethyl-3'-fluorphenyl)phenyl]-2-hydroxy-propyl-2-propansulfonamid (0,104 g, 0,26 mmol, Zwischenprodukt hergestellt in Beispiel 42) in trockenem CH2Cl2 in einem 12 ml Gefäß wird Et3N (81 μl, 0,50 mmol) und entsprechendes Acetylchlorid (23 μl, 0,32 mmol) gegeben. Das Reaktionsgefäß wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das entstehende Gemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt, nacheinander mit 1 M HCl, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung konzentriert.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema I, Schritt B:
  • Zu DAST (26 μl, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (0,3 ml) unter N2 bei –78°C wird tropfenweise N-(2-{3-Fluor-4'-[1-hydroxy-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]biphenyl-4-yl}ethyl)acetamid (0,087 g, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (1,0 ml) gegeben. Nach der Zugabe wird das Tockeneis-Aceton-Kühlbad durch ein Eiswasserbad ersetzt und das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt, mit H2O extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Filtrat wird unter Bildung der schließlichen Titelverbindung zur Trockne konzentriert.
  • Beispiel 44
  • Herstellung von N-{2-(2-Fluor-2-[3'-fluor-4'-(2-methansulfonylamino)ethyl)biphenyl-4-yl]propyl}-2-propansulfonamid
    Figure 00800001
  • Herstellung von N-(2-{3'-Fluor-4'-[2-methansulfonylamino)ethyl]biphenyl}-2-hydroxypropyl)-2-propansulfonamid
    Figure 00800002
  • N-2-[4-(4'-Aminoethyl-3'-fluorphenyl)phenyl]-2-hydroxypropyl-2-propansulfonamid (0,104 g, 0,26 mmol, hergestellt in Beispiel 42), Et3N (81 μl, 0,50 mmol) und Methansulfonylchlorid (23 μl, 0,30 mmol) werden mit Methylenchlorid in einem 12 ml Gefäß vereinigt. Das Reaktionsgefäß wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das entstehende Gemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt, nacheinander mit 1 M HCl, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung konzentriert.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema I, Schritt B:
  • Zu einer Lösung aus DAST (26 μl, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (0,3 ml) unter N2 bei –78°C wird tropfenweise N-(2-{3-Fluor-4'-[2-methansulfonylamino)ethyl]biphenyl}-2-hydroxy-propyl)-2-propansulfonamid (0,094 g, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (1,0 ml) gegeben. Nach der Zugabe wird das Tockeneis-Aceton-Kühlbad durch ein Eiswasserbad ersetzt und das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt, mit H2O extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Filtrat wird unter Bildung der schließlichen Titelverbindung zur Trockne eingedampft.
  • Beispiel 45
  • Herstellung von N-{2-(2-Fluor-2-[3'-fluor-4'-(2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl)biphenyl-4-yl]propyl}-2-propansulfonamid
    Figure 00810001
  • Herstellung von N-(2-{3'-Fluor-4'-[2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]biphenyl-4-yl}-2-hydroxypropyl)-2-propansulfonamid
    Figure 00810002
  • N-2-[4-(4'-Aminoethyl-3'-fluorphenyl)phenyl]-2-hydroxypropyl-2-propansulfonamid (0,104 g, 0,26 mmol, hergestellt in Beispiel 42), Et3N (81 μl, 0,50 mmol) und Isopropylsulfonylchlorid (34 μl, 0,30 mmol) werden mit Methylenchlorid in einem 12 ml Gefäß vereinigt. Das Reaktionsgefäß wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das entstehende Gemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt, nacheinander mit 1 M HCl, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung konzentriert.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema I, Schritt B:
  • Zu einer Lösung aus DAST (26 μl, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (0,3 ml) unter N2 wird tropfenweise N-(2-{3'-Fluor-4'-[2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]biphenyl}-2-hydroxy-propyl)-2-propansulfonamid (0,100 g, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (1,0 ml) bei –78°C gegeben. Nach der Zugabe wird das Tockeneis-Aceton-Kühlbad durch ein Eiswasserbad ersetzt und das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt, mit H2O extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Filtrat wird unter Bildung der schließlichen Titelverbindung zur Trockne konzentriert.
  • Beispiel 46
  • Herstellung von N-{2-Fluor-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]propyl}-2-propansulfonamid
    Figure 00820001
  • Herstellung von 5-Bromoxindol
    Figure 00820002
  • Oxindol (1,30 g, 0,010 mmol) wird in trockenem Acetonitril (22,0 ml) unter N2 suspendiert und auf –10°C gekühlt. Zu diesem gerührten Gemisch wird umkristallisiertes NBS (2,00 g, 0,011 mol) portionsweise gegeben. Die entstehende Suspension wird bei –10°C bis 10°C für 3 h gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff mit 1,75 g (82%) konzentriert.
    Elektrospray Massenspektrum (M – 1) = 210, (M – 1) = 211. Herstellung von N-{2-Hydroxy-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]propyl}-2-propansulfonamid
    Figure 00820003
  • Zu einem gerührten Gemisch aus N-{2-Hydroxy-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaboralan-2-y]phenyl]propyl}-2-propansulfonamid (0,383 g, 1,0 mmol, Zwischenprodukt hergestellt in Beispiel 42), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,033 g, 0,04 mmol) und 5-Brom-oxindol (0,276 g, 1,3 mmol) in DMF (20 ml) unter N2 wird 2 M Na2CO3 (1,35 ml, 2,7 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wird erhitzt und unter N2 für 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird in EtOAc (100 ml) gegossen. Die organische Phase wird mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Eine Chromatographie auf Silicagel mit EtOAc/Hexan ergibt die Zwischenprodukttitelverbindung.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema I, Schritt B:
  • Zu einer Lösung aus DAST (26 μl, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (0,3 ml) unter N2 bei –78°C wird tropfenweise N-{2-Hydroxy-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]propyl}-2-propansulfonamid (0,077 g, 0,20 mmol) gegeben. Nach der Zugabe wird das Trockeneis-Aceton-Kühlbad durch ein Eiswasserbad ersetzt und das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt, mit H2O extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Filtrat wird unter Bildung der schließlichen Titelverbindung zur Trockne konzentriert.
  • Beispiel 47
  • Herstellung von {4'-[1-Fluor-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]-3-nitro-biphenyl-4-yl}essigsäureethylester
    Figure 00830001
  • Herstellung von 2-(4-Brom-2-nitrophenyl)malonsäurediethylester
    Figure 00830002
  • Diethylmalonat (3,34 ml, 22 mmol) wird vorsichtig zu einer gerührten Suspension aus 60% NaH (0,96 g, 24 mmol) in trockenem DMF (50 ml) bei –10°C unter N2 gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei –10°C bis 10°C für 1 h gerührt. Zu diesem Gemisch bei 0°C wird portionsweise 2,4-Dibromnitrobenzol (3,34 ml, 0,022 mol) gegeben. Das Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Eine Evaluierung durch TLC (EtOAc-Hexan 4:1) zeigt nur eine Spur des Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wird in ein zweiphasiges Gemisch aus Diethylether – 1 M HCl gegossen. Die gelbe Diethyletherphase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Eine Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit EtOAc-Hexan 5:95 ergibt eine gelbe Flüssigkeit, die sich unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (2,50 g, 69%) schnell verfestigt. Smp. 54–55°C. Herstellung von (4-Brom-2-nitrophenyl)essigsäureethylester
    Figure 00840001
  • Zu einer gerührten Lösung aus konzentrierter HCl (18,00 ml), die auf 72 ml mit 95% Ethanol verdünnt ist, wird 2-(4-Brom-2-nitrophenyl)malonsäurediethylester (2,50 g, 6,94 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird dann unter Rückfluss unter N2 für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und wird in H2O (250 ml) gegossen. Dieses wässrige Gemisch wird dann mit 2 × 150 ml Diethylether extrahiert. Die Et2O Phase wird mit H2O und 5% NaHCO3 extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert. Eine Eindampfung des Filtrats im Vakuum ergibt die Zwischenprodukttitelverbindung als gelbe Flüssigkeit (1,52 g, 76%). Herstellung von {4'-[1-Hydroxy-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]-3-nitrobiphenyl-4-yl}essigsäureethylester
    Figure 00840002
  • PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,077 g, 0,90 mmol) und N-{2-Hydroxy-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaboralan-2-yl)phenyl]propyl}-2-propansulfonamid (0,383 g, 1,0 mmol, Zwischenprodukt hergestellt in Beispiel 42) werden zusammen in einem trockenen Kolben unter N2 gefolgt von jeweils (4-Brom-2-nitrophenyl)essigsäureethylester (0,300 g, 1,04 mmol), CsCO3 (0,68 g, 2,09 mmol) und Toluol (65 ml) gemischt. Das entstehende Gemisch wird erhitzt und bei 96°C für 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur abkühlen und wird über Nacht gerührt. Das Toluol wird mit EtOAc (100 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Das entstehende Filtrat wird mit 2 × 200 ml H2O extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und auf Silicagel unter Elution mit EtOAc-Hexan unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung chromatographiert.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung
  • Schema I, Schritt B:
  • Zu einer Lösung aus DAST (118 μl, 0,998 mmol) in CH2Cl2 (0,8 ml) unter N2 bei –78°C wird {4'-[1-Hydroxy-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]-3-nitro-biphenyl-4-yl}essigsäureethylester (0,465 g, 1,00 mmol) in CH2Cl2 (3,0 ml) gegeben. Nach der Zugabe wird das Tockeneis-Aceton-Kühlbad durch ein Eiswasserbad ersetzt und das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt, mit H2O extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Filtrat wird unter Bildung der schließlichen Titelverbindung zur Trockne eingedampft.
  • Beispiel 48
  • Herstellung von {4'-[1-Fluor-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]-3-nitro-biphenyl-4-yl}essigsäure
    Figure 00850001
  • Zu einer Lösung aus {4'-[1-Fluor-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]-3-nitro-biphenyl-4-yl}essigsäureethylester (0,341 g, 0,731 mmol, hergestellt in Beispiel 47) in Ethanol (5,0 ml) wird eine Lösung aus 6,7% NaOH (15,0 ml) gegeben und das entstehende Gemisch wird unter N2 bei Umgebungstemperatur für 72 h gerührt. Das Gemisch wird mit H2O (100 ml) verdünnt und mit 37% HCl angesäuert. Eine Extraktion mit EtOAc gefolgt von Trocknen (MgSO4), Filtration und Eindampfen des Filtrats im Vakuum ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 49
  • Herstellung von N-{2-Fluor-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)phenyl]propyl)-2-propansulfonamid
    Figure 00850002
  • Zu einer gerührten Lösung aus {4'-[1-Fluor-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]-3-nitro-biphenyl-4-yl}essigsäure (0,311 g, 0,71 mmol, hergestellt in Beispiel 48), die in Ethanol (4,0 ml)/50% H2SO4 (3,0 ml) bei Umgebungstemperatur gelöst ist und dann auf 90°C erhitzt ist, wird Zn (0,186 g, 2,84 mmol) in aufgeteilten Portionen über 30 Minuten gegeben. Das Erhitzen wird für 2 h nach der Zugabe von Zn fortgesetzt. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Es wird dann extrahiert (EtOAc) und das EtOAc wird mit 5% NaHCO3 extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands (Silicagel, EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 50
  • Herstellung von Methyl-6-{N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carbamoyl}pyridin-3-carboxylat
    Figure 00860001
  • Herstellung von Methyl-6-{N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carbamoyl}pyridin-3-carboxylat
    Figure 00860002
  • Schema XII, Schritt A:
  • In einen 50 ml Einhalskolben wird 1 ml Oxalylchlorid mittels einer Spritze zu 5-(Methoxycarbonyl)pyridin-2-carbonsäure (271 mg, 1,5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) unter Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Sofort wird 1 Tropfen DMF mittels einer Pipette zugegeben und das Gemisch beginnt zu schäumen. Die Reaktion wird für eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann unter verringertem Vakuum unter Bildung eines weißen halbfesten Materials konzentriert. Dieses Material wird in THF (5 ml) gegeben und tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus [2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxypropyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (400 mg, 1,5 mmol, Zwischenprodukt hergestellt in Beispiel 19) und Triethylamin (152 mg) in THF (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Lösung unter verringertem Vakuum konzentriert und das entstehende Öl wird in Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase wird einmal mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 244 mg als oranger Feststoff konzentriert. Dieses Material wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Chromatotrons, mittels eines 4000 Micronrotors und Elution mit einem Lösemittel aus Ethylacetat unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (165 mg, 25%) als gelber Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 434,2 (M* – 1).
    Berechnet für C20H25N3O6S-H2O: Theorie: C 52,95, H 6,00, N 9,27. Gefunden: C 53,14, H 5,67, N 9,01.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema XII, Schritt B:
  • In einen 50 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 200 mg an Methyl-6-{N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carbamoyl}pyridin-3-carboxylat in Methylenchlorid (5 ml) tropfenweise zu 0,06 ml DAST in Methylenchlorid (5 ml) unter Rühren bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum unter Bildung eines langsam kristallisierenden Öls (80% Ausbeute) konzentriert. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.
    Ionenspray MS 436,3 (M* – 1).
    Berechnet für C20H24N3O5SF: Theorie: C 54,91, H 5,53, N 9,60. Gefunden: C 54,10, H 5,66, N 9,12.
  • Beispiel 51
  • Herstellung von 6-{N-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carbamoyl}pyridin-3-carbonsäure
    Figure 00870001
  • Methyl-6-{N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carbamoyl}pyridin-3-carboxylat (150 mg, 0,35 mmol, hergestellt in Beispiel 50), Lithiumhydroxid (52 mg, 1,24 mmol), Tetrahydrofuran (6 ml), Methanol (2 ml) und Wasser (2 ml) werden in einem 25 ml Dreihalskolben zusammengemischt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am Morgen wird das Gemisch unter verringertem Vakuum unter Bildung eines weißen Feststoffs konzentriert. Dieses Material wird in 1 N HCl aufgenommen und das gewünschte Material wird in Methylenchlorid extrahiert. Die saure Lösung wird mit 1 N NaOH auf pH 10 gebracht und der entstehende Niederschlag wird wieder mit Methylenchlorid extrahiert. Beide organischen Phase werden vereinigt und einmal mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (125 mg, 84%) als hellbrauner Feststoff konzentriert. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.
    Ionenspray MS 403,9 (M* – 19 Fluor).
  • Beispiel 52
  • Herstellung von N-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl][5-(N-methylcarbamoyl)(2-pyridyl)]carboxamid
    Figure 00880001
  • In einen 50 ml Einhalskolben wird 1 ml Oxalylchlorid mittels einer Spritze zu 6-{N-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl]phenyl]carbamoyl}pyridin-3-carbonsäure (110 mg, 0,26 mmol, hergestellt in Beispiel 51) in Methylenchlorid (10 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Es wird sofort 1 Tropfen DMF mittels einer Pipette zugegeben und das Gemisch beginnt zu schäumen. Die Reaktion wird bei dieser Temperatur für 1 h gerührt und dann unter verringertem Vakuum zu einem weißen halbfesten Materials konzentriert. Dieses Material wird in Dioxan (10 ml) gegeben und tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 40% Methylamin in Wasser (3 ml Überschuss) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Am Morgen wird die Lösung unter verringertem Vakuum konzentriert und das entstehende Öl wird in Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase wird einmal mit H2O gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 78 mg als Öl konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchromatographie mittels eines Chromatotrons mit einem 1000 Micronrotor und Elution mit einem Lösemittel aus Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (28 mg, 25%) als weißer Feststoff gereinigt.
    Ionenspray MS 435,2 (M* – 1) und 417,1 (M* – 19 Fluor)
    Berechnet für C20H25N4O4SF: Theorie: C 55,03, H 5,77, N 12,83. Gefunden: C 55,85, H 6,09, N 12,02.
  • Beispiel 53
  • Herstellung von Propan-2-sulfonsäure-[2-fluor-2-(2-fluor-4-methoxyphenyl)propyl]amid
    Figure 00880002
  • Herstellung von 2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-trimethylsilanyloxypropionitril
    Figure 00890001
  • Schema IV, Schritt A:
  • 2'-Fluor-4'-methoxyacetophenon (2,0 g, 11,89 mmol) wird mit Zinkiodid (0,38 g, 1,19 mmol) in einem 50 ml Rundbodenkolben vereinigt. Dann wird Trimethylsilylcaynid (4,8 ml, 35,67 mmol) langsam tropfenweise zu dem festen Gemisch unter Hitzeentwicklung gegeben. Die entstehende dunkelbraune Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit CHCl3 verdünnt und mit NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert, das im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wird. Herstellung von 2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxypropylaminhydrochlorid
    Figure 00890002
  • Schema IV, Schritt B:
  • 2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-trimethylsilanyloxypropionitril (2,8 g, 10,47 mmol) wird in trockenem THF (30 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Eine 2,0 M Lösung aus Boran-Dimethylsulfidkomplex (15,7 ml, 31,41 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die Reaktion wird am Rückfluss für 3 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Konzentrierte HCl wird vorsichtig tropfenweise zugegeben bis die Gasentwicklung aufhört. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether verdünnt und ein weißer Niederschlag bildet sich. Die Feststoffe werden gesammelt und in zusätzlichem Ether unter Bildung von 2,5 g (100%) an 2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxypropylaminhydrochlorid gewaschen.
    Elektrospraymassenspektrum (M – 1) = 199,99 (freies Amin).
  • Herstellung von Propan-2-sulfonsäure-[2-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxypropyl]amid
    Figure 00900001
  • Schema I, Schritt A:
  • 2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-propylaminhydrochlorid wird in die freie Base durch Aufteilen zwischen Ethylacetat und 1 M NaOH umgewandelt. Das Amin (1,0 g, 5,02 mmol) wird mit Propan-2-sulfonsäurebenzotriazol-1-yl-ester (1,3 g, 5,52 mmol) in DMF (25 ml) vereinigt und bei 120°C für 2 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 M HCl extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
  • Schema I, Schritt B:
  • Eine trockene CH2Cl2 Lösung (10 ml) an (Diethylamino)schwefeltrifluorid (DAST) (0,419 ml, 3,17 mmol) wird unter Rühren unter N2 auf –78°C gekühlt. Eine CH2Cl2 Lösung (5 ml) an Propan-2-sulfonsäure-[2-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-propyl]amid (0,79 g, 2,64 mmol) wird tropfenweise mittels einer Spritze zugegeben und die Reaktion wird sofort auf 0°C gebracht. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und mit Diethylether verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und gesättigter NaCl Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 30% Ethylacetat/Hexan unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (0,52 g, 64%) als hellgelbes Öl gereinigt.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,20–1,22 (6H, d), 1,24–1,26 (6H, d), 1,68–1,73 (1H, d), 3,25 (1H, sept.), 3,58–3,66 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (1H, t), 6,60 (1H, m), 6,73 (1H, m), 7,36 (1H, t).
  • Die folgende Tabelle I zeigt speziell zusätzlich bevorzugte Substituenten für R1.
  • Tabelle I
    Figure 00910001
  • Die folgende Tabelle II zeigt zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die folgenden Verbindungen können durch den Fachmann auf analoge Weise zu den Techniken und Verfahren die hierin oben beschrieben wurden, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind leicht für den Fachmann erhältlich. Tabelle II
    Figure 00920001

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00930001
    worin Ra für (1-6C)-Alkyl steht, R1 für eine Naphthylgruppe oder für eine Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe steht, die unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxyimino, (1-10C)-Alkyl, (2-10C)-Alkenyl, (2-10C)-Alkinyl, (3-8C)-Cycloalkyl, Hydroxy(3-8C)cycloalkyl, Oxo(3-8C)cycloalkyl, Halogen(1-10C)alkyl und (CH2)yX1R9, worin y für 0 oder 1 steht, X1 für O, CO3 CONH oder NHCO steht, und R9 steht für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl, (3-6C)-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Morpholino oder Tetrahydrofuryl, N-(1-4C)-Alkylpiperazinyl, N-Phenyl(1-4C)alkylpiperazinyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuryl, Dihydrothiopyranyl, Dihydropyranyl, Dihydrothiazolyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyldihydrothiazolyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyldimethyldihydrothiazolyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, und eine Gruppe der Formel R14-(La)n-X2-(Lb)m, worin X2 für eine Bindung, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH oder CH=CH, La und Lb jeweils für (1-4C)-Alkylen stehen, einer der Indizes n und m für 0 oder 1 steht und der andere für 0 steht, und R14 steht für eine Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Benzothienyl- oder Benzothiazolylgruppe, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder einfach oder zweifach substituiert sind durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxyimino, (1-10C)-Alkyl, (2-10C)-Alkenyl, (2-10C)-Alkinyl, (3-8C)-Cycloalkyl, 4-(1,1-Dioxotetrahydro-1,2-thiazinyl), Halogen(1-10C)-alkyl, Cyano(2-10C)-akenyl, Phenyl und (CH2)zX3R15, worin z für 0 steht oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, X3 steht für O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, SO2NH, NHSO2NR17, NHCONH, OCONR19 oder NR19COO, R15 steht für Wasserstoff, (1-10C)-Alkyl, Phenyl(1-4C)alkyl, Halogen(1-10C)alkyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl(1-4C)alkyl, (1-4C)-Alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, (N(1-4C)alkoxycarbonyl)(1-4C)alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, (3-10C)-Alkenyl, (3-10C)-Alkinyl, (3-8C)-Cycloalkyl, Camphoryl oder Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl oder Chinolyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder einfach oder zweifach substituiert sind mit Halogen, (1-4C)-Alkyl, Halogen(1-4C)alkyl, Di(1-4C)alkylamino und (1-4C)-Alkoxy und R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (1-10C)-Alkyl stehen, oder R15 und R16, R17 oder R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholino bilden, R2 steht für Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, Butyl, 2-Methylpropyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Chlormethyl, Ethenyl, Prop-2-enyl, Methoxyethyl, Phenyl, 4-Fluorphenyl oder Dimethylamino, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ra für Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Ra für Methyl steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden Resten besteht:
    Figure 00940001
    Figure 00950001
  5. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: [2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin, [2-Fluor-2-(4-phenylphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin, 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino)ethyl)phenyl]benzolcarbonitril, 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzoesäure, {2-[4-(3-Aminophenyl)phenyl]-2-fluorpropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin, {2-Fluor-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}phenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin, [2-Fluor-2-(4-(3-thienyl)phenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin, [2-Fluor-2-(4-(3-pyridyl)phenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin, 2-{4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}ethannitril, 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzaldehyd, {4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}-N-methylcarboxamid, {4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}-N,N-dimethylcarboxamid, N-Ethyl-{4-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}carboxamid, 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenylpyrrolidinylketon, N-{3-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}acetamid, N-{3-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}propanamid, N-{3-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}butanamid, Amino-N-{3-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}amid, N-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzamid, (3-Cyanophenyl)-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl}carboxamid, N-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]-4-pyridylcarboxamid, N-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]{4-[2-(methoxycarbonylamino)ethyl]phenyl}carboxamid, (2-{4-[(3,5-Difluorphenyl)methoxy]phenyl}-2-fluorpropyl)[(methylethyl)sulfonyl]amin, {2-Fluor-2-[4-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}phenyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin, (4-Chlorphenyl)-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid, (6-Chlor-(3-pyridyl))-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid, (4-Cyanophenyl)-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid, Ethoxy-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid, N-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]isoxazol-5-ylcarboxamid, 4-(Dimethylamino)-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]butanamid, N-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]-3-thienylcarboxamid, {2-Fluor-2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin, 2-{[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenoxy]methyl}benzolcarbonitril, [2-Fluor-2-(4-methoxyphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin, {2-[4-(3,5-Difluorphenyl)phenyl]-2-fluorpropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin, [(Dimethylamino)sulfonyl][2-fluor-2-(4-iodphenyl)propyl]amin, 4-[4-(2-{[(Dimethylamino)sulfonyl]amino}-1-fluorisopropyl)phenyl]benzolcarbonitril, {2-[4-(3-Aminophenyl)phenyl]-2-fluorpropyl}[(dimethylamino)sulfonyl]amin, [(Dimethylamino)sulfonyl][2-fluor-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}phenyl)propyl]amin, [(Dimethylamino)sulfonyl]{2-fluor-2-[4-(3-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}phenyl)phenyl]propyl}amin, 4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]benzolsulfonamid, N-(2-{3-Fluor-4'-[1-fluor-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)-ethyl]biphenyl-4-yl}ethyl)isobutyramid, N-(2-{3-Fluor-4'-[1-fluor-1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)-ethyl]biphenyl-4-yl}ethyl)acetamid, N-{2-(2-Fluor-2-[3'-fluor-4'-(2-methansulfonylamino)-ethyl)-biphenyl-4-yl]propyl}-2-propansulfonamid, N-{2-(2-Fluor-2-[3'-fluor-4'-(2-(propan-2-sulfonylamino)-ethyl)-biphenyl-4-yl]propyl}-2-propansulfonamid, N-(2-{3'-Fluor-4'-[2-(propan-2-sulfonylamino)-ethyl]biphenyl-4-yl}-2-hydroxypropyl)-2-propansulfonamid, (+)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin, (–)-[2-Fluor-2-(4-iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin, [2-Fluor-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}phenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (Enantiomer 1), [2-Fluor-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}phenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (Enantiomer 2), {4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}-N-methylcarboxamid (Enantiomer 1) und {4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}-N-methylcarboxamid (Enantiomer 2), und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  6. Verbindung der folgenden Formel Ia'
    Figure 00970001
    worin R1 für Phenyl, Furyl, Thienyl und Pyridyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxyimino, (1-10C)-Alkyl, (2-10C)-Alkenyl, (2-10C)-Alkinyl, (3-8C)-Cycloalkyl, Hydroxy(3-8C)-cycloalkyl, Oxo(3-8C)-cycloalkyl, Halogen(1-10C)-alkyl und (CH2)yX1R9, worin y für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, X1 für O, CO, CONH oder NHCO steht, und R9 steht für Wasserstoff, (1-10C)-Alkyl, (3-10C)-Alkenyl, (3-10C)-Alkinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Morpholino oder (3-8C)-Cycloalkyl, N-(1-4C)-Alkylpiperazinyl, N-Phenyl(1-4C)-alkylpiperazinyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuryl, Dihydrothiopyranyl, Dihydropyranyl, Dihydrothiazolyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyldihydrothiazolyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyldimethyldihydrothiazolyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl und eine Gruppe der Formel R14-(La)n-X2-(Lb)m, worin X2 für eine Bindung, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH oder CH=CH steht, La und Lb jeweils für (1-4C)-Alkylen stehen, einer der Indizes n und m für 0 oder 1 steht und der andere für 0 steht, und R14 für eine Phenylgruppe oder eine heteroaromatische Gruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl oder Chinolyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder einfach oder zweifach substituiert sind durch Halogen, Nitro, Cyano, (1-10C)-Alkyl, (2-10C)-Alkenyl, (2-10C)-Alkinyl, (3-8C)-Cycloalkyl, 4-(1,1-Dioxotetrahydro-1,2-thiazinyl), Halogen(1-10C)alkyl, Cyano(2-10C)-alkenyl, Phenyl und (CH2)zX3R15, worin z für 0 steht oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, X3 steht für O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, SO2NH, NHSO2NR17, OCONR19 oder NR19COO, R15 steht für Wasserstoff, (1-10C)-Alkyl, Phenyl(1-4C)alkyl, Halogen(1-10C)alkyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl(1-4C)alkyl, (1-4C)-Alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, (N(1-4C)alkoxycarbonyl)(1-4C)alkylsulfonylamino(1-4C)alkyl, (3-10C)-Alkenyl, (3-10C)-Alkinyl, (3-8C)-Cycloalkyl, Camphoryl oder eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl und Chinolyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder einfach oder zweifach substituiert sind durch Ha logen, (1-4C)-Alkyl, Halogen(1-4C)alkyl, Di(1-4C)alkylamino und (1-4C)-Alkoxy und R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (1-10C)-Alkyl stehen, oder R15 und R16, R17, R18 oder R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholino bilden, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R1 für Phenyl steht, das durch ein oder zwei Substituenten gemäß Definition im Anspruch 6 substituiert ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin das substituierte Phenyl mit einer Gruppe der Formel R14-(La)n-X2-(Lb)m wie im Anspruch 6 definiert substituiert ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin die Gruppe R14-(La)n-X2-(Lb)m für eine Bindung, CONH oder CH2O steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R14 für ein Phenyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist wie im Anspruch 6 beschrieben.
  11. Verbindung nach Anspruch 9, worin R14 für ein Pyridyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist wie im Anspruch 6 beschrieben.
  12. Verbindung nach Anspruch 10, worin Phenyl einfach oder zweifach substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, (1-10C)-Alkyl, Halogen(1-10C)-alkyl und (CH2)zX3R15, worin z für 0, 1 oder 2 steht, X3 für O, NR16, CO, COO, CONR17, NR18CO, NHSO2, SO2NH, NHSO2NR17, OCONR19 oder NR19COO steht, R15 für Wasserstoff, (1-10C)-Alkyl, Phenyl(1-4C)-alkyl, Halogen(1-10C)-alkyl oder (3-10C)alkenyl steht, und R16, R17, R16 und R19 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (1-10C)-Alkyl stehen.
  13. Verbindung nach Anspruch 10, worin Phenyl einfach oder zweifach substituiert ist durch Fluor, Chlor, Cyano, (1-4C)-Alkyl, Trifluormethyl und (CH2)zX3R15, worin z für 0 oder 2 steht, X3 für NR16, CO, COO, CONR17, NR18CO oder NHSO2 steht, R15 für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, Phenyl(1-4C)-alkyl oder Halogen(1-4C)-alkyl steht, und R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl stehen.
  14. Verbindung nach Anspruch 10, worin Phenyl einfach oder zweifach substituiert ist durch Fluor, Chlor, Cyano, (1-4C)-Alkyl, Trifluormethyl und (CH2)zX3R15, worin z für 0 oder 2 steht, X3 für NR16, CO, COO, CONR17, NR18CO oder NHSO2 steht, R15 für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, Phenyl(1-4C)-Alkyl oder Halogen(1-4C)-alkyl steht, und R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl stehen.
  15. Verbindung der Formel In'
    Figure 00980001
    worin R1 wie im Anspruch 6 definiert ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, die {4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}-N-methylcarboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist.
  17. Verbindung, die ausgewählt ist aus Ethoxy-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]carboxamid, 4-(Dimethylamino)-N-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]butanamid, 2-{4-[4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}ethannitril, N-{2-Fluor-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indolo-5-yl)-phenyl]-propyl}-2-propansulfonamid, N-{2-Fluor-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indolo-6-yl)-phenyl]-propyl)-2-propansulfonamid und aus einer Verbindung der Formel
    Figure 00990001
    oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder ein pharmazeutisch akzeptabler Träger.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon zur Verwendung als ein Pharmazeutikum.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Kognitionsstörungen, neurodegenerativer Störung, altersbedingter Demenz, altersinduzierter Gedächtnisschädigung, Bewegungsstörung, eines reversalen und durch ein Arzneimittel induzierten Zustands, Depression, einer Aufmerksamkeitsdefizitstörung, einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Psychose, Kognitionsdefiziten, die mit Psychose assoziiert sind, oder einer durch ein Arzneimittel induzierten Psychose bei einem Patienten.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Parkinson-Krankheit.
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