MXPA01011003A - Derivados de monofluoroalquilo. - Google Patents

Derivados de monofluoroalquilo.

Info

Publication number
MXPA01011003A
MXPA01011003A MXPA01011003A MXPA01011003A MXPA01011003A MX PA01011003 A MXPA01011003 A MX PA01011003A MX PA01011003 A MXPA01011003 A MX PA01011003A MX PA01011003 A MXPA01011003 A MX PA01011003A MX PA01011003 A MXPA01011003 A MX PA01011003A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituted
fluoro
sulfonyl
Prior art date
Application number
MXPA01011003A
Other languages
English (en)
Inventor
David Michael Bender
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of MXPA01011003A publication Critical patent/MXPA01011003A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

La presente invencion proporciona derivados de monofluoroalquilo de la formula (I): (ver formula) en donde A representa SO2, CO2, o CONH; R° representa alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquilo -(C1-4)cicloalquilo(C3-8), o alquilaromatico (C1-4); Rb representa H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquilo- (C1-4)cicloalquilo(C3-8), o alquiloaromatico (C1-4); o R° y Rb junto con los atomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo carbociclico saturado (C3 8), un anillo carbociclico saturado (C3-8) que contiene un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste de azufre u oxigeno, o un anillo carbociclico (C5-8) contiene un enlace doble; R1 representa un grupo aromatico substituido o no substituido, un grupo heteroaromatico substituido o no substituido, o un grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido; R° representa alquilo (C1-6), cicloalq uilo (C3-6), fluoroalquilo (C1-6), cloroalquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxi(C1- 4)alquilo(C1-4), fenilo, que esta substituido o no substituido por halogeno, alquilo (C1-4) o alcoxi(C1-4), o cuando A representa SO2, un grupo de la formula R°R4N en el cual R° y R4 cada uno independientemente representan alquilo (C1-4) o, junto con el atomo de nitrogeno al cual se enlazan, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, hexahidroazepinilo u octahidroazocinilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; utiles para potenciar la funcion del receptor de glutamato en un mamifero que necesite del mismo, util para el tratamiento en una amplia variedad de condiciones, tales como desordenes psiquiatricos y neurologicos.

Description

DERIVADOS DE MONOFLUOROALQUILO Antecedentes de la Invención . La presente invención se refiere a la potenciación de la función del receptor de glutamato usando ciertos derivados de monofluoroalquilo. También se refiere a derivados de monofluoroalquilo novedosos, a procesos de preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. En el sistema nervioso central del mamífero (CNS) , la transmisión de impulsos nerviosos se controla por la interacción entre un neurotransmisor, que se entrega por un neurón de envió y un receptor de superficie en un neurón que recibe, que causa la excitación de este neurón que recibe. El L-Glutamato, que es el neurotransmisor más abundante en el CNS regula la trayectoria excitatoria principal en los mamíferos y se refiere como un aminoácido excitatorio (EAA) . Los receptores que responden al glutamato se llaman receptores de aminoácido excitatorios (receptores EAA) . Ver atkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monoghan, Bridges, and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989) ; Watkins, Krogsgaard-Larsen, and Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Los aminoácidos excitatorios son de mayor importancia fisiológica, jugando un papel en una variedad de procesos fisiológicos Ref: 133606 tales como potenciación a largo plazo (aprendizaje y memoria) , el desarrollo de plasticidad sináptica, control motor, respiración, regulación cardiovascular y percepción sensorial. 5 Los receptores de aminoácidos excitatorios se clasifican en 2 tipos generales. Los receptores que se acoplan directamente a la apertura de los canales de cationes en la membrana de célula de las neuronas se llaman "ionotrópicos" . Este tipo de receptor se subdivide en al menos tres subtipos, que se definen por las acciones despolarizantes de los agonistas selectivos N- metil-D-aspartato (NMDA) , ácido alfa-amino-3-hidroxi-5- metilisoxazol-4-propionico (AMPA) , y ácido cainico (KA) . El segundo tipo general de receptor es la proteina G o el receptor del aminoácido excitatorio "metabotropico" enlazado al segundo mensajero. Este segundo tipo se acopla a múltiples sistemas de segundo mensajero lo que lleva a aumentar la hidrólisis de la fosfoinositida, la activación de la fosfolipasa D, incrementar o reducir en la formación de c-AMP, y cambios en la función de los canales de ion. Schoepp and Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). .Ambos tipos de receptores aparecen no solo para mediar la transmisión sináptica normal a lo largo de las vias excitatorias, sino también participar en modificación de las conexiones sinápticas durante el Lf& ?a**it¡eiA-s¡íáe.U ri ., , j „ i , „ U desarrollo y la vida completa. Shoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990) . 5 Los receptores AMPA se ensamblan de cuatro subunidades de proteina conocidas como GluRl hasta GluR4, mientras que los receptores del ácido cainico se ensamblan de las subunidades GluR5 hasta GluR7, y KA-1 y KA-2. Wong and Mayer, Molecular Pharmacology 44: 505-510, 10 1993. No se conoce aún que estas subunidades se combinen en su estado natural. Sin embargo, se han obtenido las estructuras de ciertas variantes humanas de cada una de las subunidades, y se han clonado las lineas de célula que expresan las variantes de subunidades individuales e 15 incorporado a sistemas de prueba diseñados para identificar a compuestos que se liguen a, o interactuen con estos, y por lo tanto que puedan modular su función. De esta manera, la solicitud de patente Europea número de publicación EP-A2-0574257 describe las variantes de 20 subunidad humana GluRlB, GluR2B, GluR3A y GluR3B. La solicitud de patente Europea, número de publicación EP- Al-0583917 describe la variante de- subunidad humana GluR4B. Una propiedad distintiva de la AMPA y los receptores 25 del ácido cainico es su rápida desactivación y ^ü ^g^j^ nr.J . ^ . . . . .. . . .. s , . . . ^.SKto& -ü desensibilización al glutamato. Yamada and Tang, The Joumal of Neuroscience, September 1993, 13(9): 3904-3915 and Kathryn M. Partin, J. Neuroscience, November 1, 1996, 16 (21) : 6634-6647. Las implicaciones fisiológicas de la rápida desensibilización, y desactivación si la hay, no se entienden completamente. Se conoce que la rápida desensibilización y desactivación de los receptores de AMPA y/o ácido cainico para el glutamato pueden inhibirse usando ciertos compuestos. Esta acción de estos compuestos frecuentemente se refiere para ser una alternativa como "potenciación" de los receptores. Uno de tales compuestos, que potencia selectivamente la función del receptor AMPA, es el ciclotiazida . Partin y colaboradores, Neuron. Vol. 11, 1069-1082, 1993. Los compuestos que potencian los receptores AMPA, tales como la ciclotiazida, se refieren frecuentemente como ampacinas . La solicitud de patente internacional número de publicación WO 9625926 describe un grupo de feniltioalquil sulfonamidas, óxidos S y homólogos que se dice que potencian las corrientes de membranas inducidas por ácido cainico y AMPA. La especificación de patente de Estados Unidos número 3,143,549 describe ciertas fenilalquil sulfamidas, incluyendo l-metil-2-feniletil dimetilsulfamida . Los compuestos dicen que tienen actividad en el sistema nervioso central, en particular propiedades antiansiedad y tranquilizantes. La especificación de patente de Estados Unidos número 3,267,139 describe ciertas trimetilacetil-N-fenilalquilsulfamidas y -fenilciclopropilsulfamidas que tienen actividad en el sistema nervioso central y actividad anticonvulsión. Los compuestos también se dice que producen síntomas parecidos al Parkinson en animales experimentales . La especificación de patente de Estados Unidos 3,860,723 describe un método para incrementar la alimentación en la toma de animales saludables usando fenilalquilsulfamidas . Foye y colaboradores, J. Pharm. Sci. (1971), 60(7), 1095-6 describen ciertas fenilalquil metilsulfonamidas que incluyen N-l-metil-2-feniletil metanosulfonamida, que tienen actividad hipotensiva. La especificación de patente Británica número 1,059,360, describe ciertas fenilalquilsulfamidas que tienen actividad como sedantes, narcóticos y anticonvulsivos, incluyendo 1- ( l-metil-2-feniletilaminosulfonil) piperidina . t La especificación de patente de Estados Unidos número 4,210,749 describe N-l-metil-2-fenil-3-metoxi etil butano-sulfonamida . Gualtieri y colaboradores, J. Pharm. Sci., (1973), 62(5), 849-851 describe N-l-metil-2-feniletil butanosulfonamida y su evaluación como un repelente para mosquitos . Foye y colaboradores, J. Pharm. Sci. (1979), 68(5), 591-5 describe N-l-met?l-2- (4-clorofenil) etil metano-sulfonamida. Foye and Sane, J. Pharm. Sci. (1977), 66(7), 923-6 describe derivados de N-metanosulfonil y N-trifluorometanosulfonil de anfetaminas y ciertos análogos 4-substituidos de los mismos, y su evaluación para el sistema nervioso central y efectos anoréxicos. La publicación de la solicitud de patente Europea número EP-A1-0657442 describe ciertos derivados del ácido naftiloxiacético como agonistas y antagonistas de PEG2.
La N- (2, 2-difeniletil) -metanosulfonamida se describe como un intermediario en la página 53, linea 38. La especificación de patente de Estados Unidos número 3,629,332 describe ciertas N-aril- y N-heteroarilalquil fluoroalcano sulfonamidas como modificadores del crecimiento de las plantas, incluyendo N- (alfa-metilfeniletil) trifluorometanosulfonamida, difluorometanosulfonamida y fluorometanosulfonamida . Algunos de los compuestos también se dice que tienen otra actividad biológica, incluyendo insecticida, acaricida, nematicida, analgésica y anti-inflamatoria . 5 Las ampacinas se ha demostrado que mejoran la memoria de una variedad de pruebas animales. Staubli y colaboradores, Proc . Na ti . Acad. Sci . , Vol. 91, pp 777- 781, 1994, Neurobiology, and Arai y colaboradores, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 10 278: 627-638, 1996. Además, ciertos derivados de sulfonamida que potencian la función de receptor de glutamato en un mamífero, han sido descritos en la publicación de patente Internacional Wo 98/33496 publicada el 6 de agosto de 15 1998, y la publicación de patente Internacional WO 99/43285 publicada el 2 de septiembre de 1999. Descripción de la Invención . La presente invención proporciona compuestos de fórmula I : 20 F H R'~ C-C-N-A-R2 fórmula I Ra R H en donde : 25 A representa S02, C02, o CONH; tafiaga|¡i¡aílSsí fiÉfc¿_ Ra representa alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquilo - (Cl- ) cicloalquilo (C3-8 ) , o alquilaromático (Cl-4) ; Rb representa H, alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquilo- (Cl-4) cicloalquilo (C3-8) , o alquiloaromático (Cl-4) ; o Ra y Rb junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo carbociclico saturado (C3-8), un anillo carbociclico saturado (C3-8) que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre u oxígeno, o un anillo carbocíclico (C5-8) que contiene un enlace doble; R1 representa un grupo aromático substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o no substituido, o un grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido; R2 representa alquilo (Cl-6) , cicloalquilo (C3-6) , fluoroalquilo (Cl-6) , cloroalquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6), alcoxi (Cl- ) alquilo (Cl-4 ) , fenilo, que está substituido o no substituido por halógeno, alquilo (Cl-4) o alcoxi (Cl-4) , o cuando A representa S02, un grupo de la fórmula R3R4N en el cual R3 y R4 cada uno independientemente representan alquilo (Cl-4) o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, hexahidroazepinilo u octahidroazocinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención además proporciona un método para potencializar la función receptora del glutamato en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. La presente invención proporciona un método para tratar desórdenes cognoscitivos en el paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. Además, la presente invención proporciona además un método para tratar deficiencias cognoscitivas asociadas con psicosis en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I . De conformidad con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para potencializar la función receptora del glutamato. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para potencializar la función receptora del glutamato.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden, un compuesto de fórmula I y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención incluye además compuestos de la fórmula: en donde Ra representa alquil (Cl-6) , alquenil (C2-6) , alquil- (Cl-4) cicloalquil (C3-8) , o alquilaromático- (Cl-4 ) ; Rb representa H, alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquilo (Cl-4 ) cicloalquil (C3-8) , o alquilaromático- (Cl-4 ) ; Ra y Rb junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico saturado (C3-8), un anillo carbocíclico saturado (C3-8) que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre u oxígeno, o un anillo carbocíclico (C5-8) que contiene un enlace doble; R1 representa un grupo aromático substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o no substituido, o un .grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido; . . fc . o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando Ra es metilo, entonces R1 es diferente a 4-bromofenilo . Esta invención también abarca intermediarios novedosos, y procesos para la síntesis de los compuestos de la fórmula I . En esta especificación, el término "función potenciadora del receptor de glutamato" se refiere a cualquier incremento en la respuesta de los receptores de glutamato, por ejemplo, los receptores AMPA, para el glutamato o un agonista, incluye tanto, pero no se limita a, la inhibición de la desensibilización o desactivación rápida de los receptores AMPA para el glutamato. Pueden tratarse una amplia variedad de condiciones o prevenirse por los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, a través de su acción como potenciadores de la función de receptor del glutamato.
Tales condiciones incluyen aquellas asociadas con la hipofunción del glutamato, tales como desórdenes psiquiátricos y neurológicos, por ejemplo, desórdenes cognoscitivos; desórdenes neuro-degenerativos tales como enfermedad de Alzheimer; demencias relacionadas con la edad; falla en la memoria inducida por la edad; desórdenes del movimiento tales como disquinesia tardía, corea de Hungtington, mioclonus y enfermedad de _ Parkinson; conversión de estados inducidos por el fármaco (tales como cocaína, anfetamina, estados inducidos por el alcohol) ; depresión; desórdenes del déficit de atención; desorden de la hiperactividad del déficit de atención; psicosis; deficiencias asociadas con psicosis, psicosis inducida por la droga, y disfunción sexual. Los compuestos de fórmula I también pueden ser útiles para mejorar la memoria (tanto a largo plazo como a corto plazo) y la capacidad de aprendizaje. La presente invención proporciona el uso de compuestos de la fórmula I para el tratamiento de cada una de éstas condiciones. Se entenderá que los compuestos de las fórmulas Ia', lb', lc', y ln'; fórmula la' fórmula Ib' fórmula le' fórmula ln' en donde R1 representa un grupo aromático substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o no substituido, un grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; se incluyen dentro del alcance de fórmula I. La presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos definidos por la fórmula I. Un compuesto de esta invención, puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficiente básico, o ambos grupos funcionales, y en consecuencia reaccionar con cualquiera de una variedad de bases orgánicas e inorgánicas, y ácidos orgánicos e inorgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a sales de los compuestos de la fórmula anterior, que son sustancialmente no tóxicos para organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales preparadas por la reacción de los compuestos de la presente invención con un mineral farmacéuticamente aceptable o ácido orgánico o una base orgánica o inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición base y de adición acida. Tales sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enlistadas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) que se ^ ¡&?iÁ « conocen por el técnico habilidoso. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición acida son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, bromo, yodo, acetato, propionato, decanoato, caprato, caprilato, acrilato, ascorbato, formiato, clorohidrato, diclorohidrato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, mandelato, nicotinato, isonicotinato, cinnamato, hipurato, nitrato, ftalato, tereftalato, butin-1, 4-dioato, butin-1, 4-dicarboxilato, hexin-1, 4-dicarboxilato, hexin-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, ftalato, p-toluenesulfonato, p- bromobencensulfonato, p-clorobencensulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, trifluoroacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, alfa- hidroxibutirato, glicolato, tartrato, bencensulfonato, 5 metansulfonato, etansulfonato, propansulfonato, hidroxietansulfonato, 1-naftalensulfonato, 2- naftalensulfonato, 1, 5-naftalendisulfonato, mandalato, tartrato, y sus similares. Las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas 10 formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y aquellas formadas con ácido orgánicos tales como ácido maleico, ácido oxálico y ácido metansulfónico. Las sales de adición base incluyen aquellas 15 derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metal alcalinotérreo o alcalino o de amonio, carbonatos, bicarbonatos y similares. Tales bases útiles para preparar las sales de esta invención, incluyen de esta manera hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, 20 hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares. Las formas de sal de sodio y de potasio son particularmente preferidas .
M^^ ; , , ... .--,.* á®á?~ ^*A Se reconocerá que el contraión particular formado a partir de cualquier sal de la invención, realmente no es de una naturaleza crítica, con tal de que la sal sea completamente farmacológicamente aceptable y con tal de 5 que el contraión no contribuya a cantidades indeseables de la sal. Se entenderá además que las sales anteriores pueden formar hidratos o existir en una forma substancial anhidra. Como se usa en la presente el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los mismos átomos enlazados por los mismos enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tri-dimensionales que no son intercambiables. Las estructuras tri-dimensionales se llaman configuraciones. Como se usa en la presente, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes de reflejo superpuestas de la otra. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual se enlazan cuatro diferentes grupos. Como se usa en el presente el término "diaestereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, dos diaestereómeros que tienen una configuración diferente en el único centro quiral se refieren en la presente como "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros.
El término "enantioméricamente enriquecidos" como se usa en la presente se refiere a un incremento en la cantidad de un enantiómero comparado con el otro. Un método conveniente de expresar el enriquecimiento enantiomérico realizado, es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se encuentra usando la siguiente ecuación: ee = E1 - E2 X 100 E1 + E2 en donde E1 es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. De esta manera, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como la presente en una mezcla racémica, y un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 50:30 se realiza, el ee con respecto al primer enantiómero es del 25%. Sin embargo, si la relación final es de 90:10a, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Un ee de más del 90% se prefiere, un ee de más del 95% es más preferido y un ee de más del 99% es aún más especialmente preferido. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en el arte usando técnicas y procedimientos estándar, tales como cromatografía líquida de alto desempeño o de gas con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, eluyente y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico, está dentro del conocimiento de alguien con habilidad ordinaria en el arte. Además, los estereoisómeros específicos y enantiómeros de los compuestos de la fórmula I, pueden preparase por alguien de habilidad ordinaria en el arte utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tales como aquellas descritas por J. Jacques, y colaboradores, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y la solicitud de patente Europea número EP-A-838448, publicada el 29 de abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral. Algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención ocurren como racematos, mezcla de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diaestereómeros y mezclas de diaestereómeros. Todos aquellos tales como racematos, enantiómeros, y diaestereómeros están dentro del alcance de la presente invención. ü.» Los términos "R" y "S" se usan en la presente como se usan comúnmente en la química orgánica para denotar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (recto) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación en el sentido del reloj de las prioridades del grupo (del más alto al segundo más bajo) cuando se ven a lo largo del enlace hacia el grupo prioritario más bajo; el término "S" (siniestro) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación en contra de las manecillas del reloj de las prioridades del grupo (del más alto al segundo más bajo) cuando se observa a lo largo de un enlace hacia el grupo de prioridad más bajo. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (con objeto de reducir el número atómico) . Una lista parcial de propiedades y una discusión de la estereoquímica se contiene en "Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice", (J.H. Fletcher, y colaboradores, eds., 1974) en las páginas 103-120. Como se usa en la presente, el término "grupo aromático" significa el mismo como arilo, e incluye fenilo y un anillo carbociclico aromático policíclico tal como 1- ó 2-naftilo, 1, 2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares.
El término "grupo heteroaromático" incluye un anillo aromático de 5-6 miembros que contiene de uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un grupo bicíclico que consiste de un anillo de 5-6 miembros que contiene desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fundidos con un anillo de benceno u otro anillo de 5-6 miembros que contiene de uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos son tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazoilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo, y quinolilo. El término "sustituido" como se usa en el término "grupo heteroaromático o aromático sustituido" en la presente, significa que uno o más (por ejemplo uno o dos) sustituyentes pueden estar presentes, los sustituyentes son los seleccionados de átomos y grupos que cuando se presentan en el compuesto de la fórmula I, no evita que el compuesto de fórmula I funcione como un potenciador de la función del receptor de glutamato. Se entenderá que cuando R1 representa un grupo cicloalquilo (C5-8), substituido o no substituido, » *'k^«?¡lj mezclas de isómeros cis y trans pueden resultar, las cuales pueden separarse en isómeros cis y trans individuales por alguien de habilidad ordinaria en el arte, usando técnicas y procedimientos estándar tales como cromatografía líquida de alto desempeño de fase normal o fase inversa, o cromatografía instantánea, con una fase estacionaria apropiada y un eluyente apropiado. Los ejemplos de fases estacionarias apropiadas son gel de sílice, alúmina, y similares. Los ejemplos de eluyentes apropiados son acetato de etilo/hexano, acetato de etilo/tolueno, metanol/diclorometano, y similares. Tales isómeros cis y trans individuales se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos de sustituyentes que pueden presentarse en un grupo heteroaromático, aromático sustituido o grupo cicloalquilo (C5-8), incluyen halógeno; nitro; ciano; hidroximino; alquilo (Cl-10) ; alquenilo (C2-10) ; alquinilo (C2-10) ; cicloalquilo (C3-8); hidroxi (C3-8) cicloalquilo; oxo (C3-8) cicloalquilo; halo(Cl-10) alquilo; (CH2)yX1R9 en el cual y es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X1 representa O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO, OCONR13, R9 representa hidrógeno, alquilo(Cl-lO) , alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10), pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C3-8) y R10, R11, R12 y R13 cada una independientemente .^Jei representa hidrógeno o alquilo (Cl-10) , o R9 y R10, R11, R12 0 R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N- (Cl-4 ) alquilopiperacinilo; N-fenil (Cl-4 ) alquilopiperacinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; píridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; (Cl-4) alcoxicarbonilo dihidrotiazolilo; (Cl-4 ) alcoxicarbonilo dimetilo-dihidrotíazolilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; y un grupo de la fórmula R14- (La) n-X2- (Lb)m en la cual X2 representa un enlace, O, NH, S, SO, S02, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH, o CH=CH, La y Lb cada uno representa alquileno (Cl-4), uno de n y m es 0 o 1 y el otro es 0, y R14 representa un grupo fenilo o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (Cl-10) ; alquenilo (C2-10) ; alquinílo (C2-10); cicloalquilo (C3-8); 4- (1, 1-dioxotetrahidro-l, 2-tiazinilo; halo (Cl-10) alquilo; ciano (C2-10) alquenilo; fenilo; y (CH2)ZX3R15 en el cual z es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X3 representa 0,S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHS02, S02NH, NHS02NR17, OCONR19 o NR19COO, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , fenilo (Cl-4 ) alquilo, halo (Cl-10) alquilo, alcoxicarbonilo (Cl-4) alquilo (Cl-4) , alquilosulfonilamino (Cl-4) alquilo (Cl-4) , N- (Cl-4) alcoxicarbonilo) (Cl-4 ) alquilosulfanilamino (Cl- 4) alquilo, alquenilo (C3-10) , alquinilo (C3-10) , cicloalquilo (C3-8) , camforilo, o un grupo aromático o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno, alquilo (Cl-4 ) , halo (Cl-4 ) alquilo, di (Cl-4) alquilamino y alcoxi (Cl-4) y R16, R17, R18 y R19 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo (Cl-10) , o R15 y R16, R17, R18 o R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino. El término alquilo (Cl-10) incluye alquilo (Cl-8 ) , alquilo (Cl-6) y alquilo (Cl-4 ) . Los valores particulares son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butil, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. El término alquenilo (C2-10) incluye alquenilo (C3-10), alquenilo (C2-8) , alquenilo (C2-6) y alquenilo (C2-4 ) . Los valores particulares son vinilo y prop-2-enilo .
El término alquinilo (C2-10) incluye alquinilo (C3-10), alquinilo (C2-8) , alquinilo (C2-6) y alquinilo (C3-4 ) . Un valor particular es prop-2-inilo. El término alcoxi Ci-Cß se refiere a una cadena recta o ramificada que tiene de uno hasta seis átomos de carbono enlazados a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi Ci-Cß típicamente incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi y similares. El término alcoxi C?-C6 incluye dentro de esta definición el término alcoxi C?-C . El término cicloalquilo (C3-8 ) , como tal o en el término cicloalquiloxi (C3-8 ) , incluye grupos monocíclicos y policíclicos . Los valores particulares son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y biciclo [2.2.2] octano. El término incluye cicloalquilo (C3-6) : ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo . Como se usa en la presente los términos "enteros desde 1 hasta 4" o "enteros desde 1 hasta 3" incluyen los enteros 1, 2, 3, y 4, o los enteros 1, 2, y 3, respectivamente . El término cicloalquilo (C5-8 ) incluye ciclopentilo, cicioheptilo y ciclooctilo. El término cicloalquilo (C3-8 ) hidroxi incluye hidroxi-ciclopentilo, tal como 3-hidroxiciclopentilo.
El término cicloalquilo (C3-8) oxo incluye oxociclopentilo, tal como 3-oxociclopentilo . Los términos "halógenos", "Hal" o "haluro" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo salvo que se especifique lo 5 contrario. El término alquilo (Cl-10) halo incluye alquilo (Cl- 10) flúor, tal como trifluorometilo y 2,2,2- trifluoroetilo, y alquilo (Cl-10) cloro tal como clorometilo. 10 El término alquenilo (C2-10) ciano incluye 2- cianoetenilo. El término alquileno (C2- ) incluye etileno, propileno y butileno. Un valor preferido es etileno. El término tienilo incluye tieno-2-ilo y tieno-3- 15 ilo. El término furilo incluye fur-2-ilo y fur-3-ilo. El término oxazolilo incluye oxazolo-2-ilo, oxazolo- 4-ilo y oxazolo-5-ilo . El término isoxazolilo incluye isoxazolo-3-ilo, 20 isoxazol-4-ilo y isoxazol-5-ilo. El término oxadiazolilo incluye [1, 2, ] oxadiazolo-3- ilo y [1, 2, 4 ] oxadiazolo-5-ilo. El término pirazolilo incluye pirazolo-3-ilo y pirazolo-5-ilo.
El término tiazolilo incluye tiazolo-2-ilo, tiazolo-4-ilo y tiazolo-5-ilo. El término tiadiazolilo incluye [1, 2, 4 ] tiadiazolo-3-ilo, y [1, 2, 4] tiadiazolo-5-ilo. El término isotiazolilo incluye isotiazolo-3-ilo, isotiazolo-4-ilo y isotiazolo-5-ilo. El término imidazolilo incluye imidazolo-2-ilo, imidazolilo-4-ilo y imidazolilo-5-ilo. El término triazolilo incluye [1, 2, 4 ] triazolo-3-ilo y [1, 2, 4] triazolo-5-ilo. El término tetrazolilo incluye tetrazol-5-ilo . El término piridilo incluye pirido-2-ilo, pirido-3-ilo y pirido-4-ilo. El término piridazinilo incluye piridazino-3-ilo, piridazino-4-ilo, piridazino-5-ilo y piridazino-6-ilo . El término pirimidilo incluye pirimidino-2-ilo, pirimidino-4-ilo, pirimidino-5-ilo y pirimidino-6-ilo. El término benzofurilo incluye benzofuro-2-ilo y benzofuro-3-ilo. El término benzotienilo incluye benzotieno-2-ilo y benzotieno-3-ilo. El término bencimidazolilo incluye bencimidazolo-2-ilo. El término benzoxazolilo incluye benzoxazolo-2-ilo.
El término benzotiazolilo incluye benzotiazolo-2- ilo. El término indolilo incluye indolo-2-ilo y indolo-3- ilo, El término quinolilo incluye quinolo-2-ilo . El término dihidrotiazolilo incluye 4,5- dihidrotiazolo-2-ilo, y el término alcoxicarbonildihidrotiazolil (Cl-5) incluye 4- metoxicarbonilo-4, 5-dihidrotiazolo-2-ilo . 10 El término alquilo (Cl-4 ) -cicloalquilo (C3-8) incluye lo siguiente: El término alquilaromático- (Cl-4 ) incluye lo siguiente : ?^^^- fem* -g*^jMajit*»*»»-,• , • . n I i- ..<,> >, i ., Preferiblemente, Ra es metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, pentilo, y hexilo con metilo siendo el más preferido. Preferiblemente Rb es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, pentilo, y hexilo con hidrógeno siendo el más preferido. Preferiblemente R3 y R4 cada uno representan metilo.
Los ejemplos de valores para R2 son metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-metilpropilo, ciciohexilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, clorometilo, etenilo, prop-2-enilo, metoxietilo, fenilo, 4-fluorofenilo, o dimetilamino. Preferiblemente R2 es etilo, 2-propilo o dimetilamino. Los ejemplos de valores para R9 son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-pirrolidinilo, morfolino o 2-tetrahidrofurilo. R9 es preferiblemente alquilo (Cl-4 ) , alquenilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6) , pirrolidinilo, morfolino o tetrahidrofurilo. Los ejemplos de valores para R15 son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, bencilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2-metoxicarboniletilo, ciciohexilo, 10-camforilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4- metoxifenilo, 1- (5-dimetilamino) naftilo, y 2-tienilo. X1 preferiblemente representa 0, CO, CONH o NHCO. z es preferiblemente 0. 5 Los valores particulares para los grupos (CH2)yX1R9 Y (CH2)ZX3R15 incluyen alcoxi (Cl-10) , incluyendo alcoxi (Cl-6) y alcoxi (Cl-4 ) , tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y isobutoxi; alqueniloxi (C3-10) , incluyendo alqueniloxi (C3-6) , tal como prop-2-eniloxi; 10 alquiniloxi (C3-10) , incluyendo alquiniloxi (C3-6) , tal como prop-2-iniloxi; y alcanoilo (Cl-6) , tal como formilo y etanoilo. Los ejemplos de valores particulares para y son 0 y 1. 15 Los ejemplos de valores particulares para z son 0, 1, 2 y 3. La y Lb preferiblemente cada uno representa independientemente CH2. X2 represente preferiblemente un enlace, O, NH, CO, 20 CH(OH), CONH, NHCONH O OCH2CONH, con un enlace, O, Y CONH siendo especialmente preferido. Preferiblemente, el grupo (CH2)yX1R9 representa CHO; COCH3, OCH3; OCH(CH3)2; NHCOR9 en el cual R9 representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, etenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2- pirrolidinilo o morfolino; CONHR9 en el cual R9 representa ciclopropilo o ciclopentilo; NHCOCOOCH3; o 2-tetrahidrof urilmetoxi . Preferiblemente, el grupo (CH2)ZX3R15 representa NH2; CH2NH2; (CH2)2NH2; (CH2)3NH2; CONH2; CONHCH3; CON(CH3)2; N(C2H5)2; CH2OH; CH(OH)CH3; CH (OH) CH2CH2; CHO; C0CH3; COOH; COOCH3; CH2NHCOOC(CH3)3; (CH2) 2NHCOOC (CH3) 3; S02NH2; NHSO2CH3; NHS02CH(CH3)2; un grupo de la fórmula (CH2)2NHS02R15 en el cual R15 representa CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)2CH3, (CH3)3CH3, bencilo, CH2CF3, 2-metoxicarboniletilo, ciciohexilo, 10-camf orilo, fenilo, 2-f luorof enilo, 4-f luorofenilo, 2-trif luorometilf enilo, 4-trif luorometilfenilo, 4-metoxif enilo, l-(2-dimetilamino) naftilo o 2-tienilo; CH (OH) CH2NHS02CH3; (CH2)3NHS02CH(CH3)2; COCH2 (OCOC (CH3) 2S02CH3; COCH2NHS02CH3; (CH2)2NHCOR15 en el cual R15 representa CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, fenilo, 3-f luorof enilo, 4-f luorof enilo, bencilo, 2-metoxif enilo, 4-metoxif enilo, 2-tienilo, CH=CH, CH=CHCN, 0CH3 ó 0(CH2)3CH3. Los ejemplos de valores particulares para (La)n-X2- (Lb)m con un enlace, O, NH, S, SO, S02, CO, CH2, COCH2, COCONH, CH(OH)CH2, CONH, NHCO, NHCONH, CH20, OCH2, OCH2CONH, CH2NH, NHCH2 y CH2CH2, con un enlace, CONH y CH20 siendo especialmente preferido.
R14 es preferiblemente un grupo fenilo, naftilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, benzotienilo o benzotiazolilo substituido o no substituido. 5 Los ejemplos de valores particulares para R14 son fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2- bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-iodofenilo, 2, 3-difluoro-fenilo, 2, 4-difluorofenilo, 3,5- 0 difluorofenilo, 3, 4-diclorofenílo, 3, 5-diclorofenilo, 4- cianofenilo, 3-nitrofenilo, 4-hidroximinofenilo, 2- metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 3-propilfenilo, 4-t-butilfenilo, 2-prop-2-enilfenilo, 4- (4- (1,1- dioxotetrahidro-1, 2-tiazinil) fenilo, 2- 5 trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 2-bromometilfenilo, 2-fluoro-4- trifluorometilfenilo, 4- (2-cianoetenil) fenilo, 4-fenilo, 2-formilfenilo, 3-formilfenilo, 4-formilfenilo, 2- acetilfenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 2- 0 propanoilfenilo, 2- (2-metil-propanoil) fenilo, 2- metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4 metoxifenilo, 4- butoxifenilo, 2-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 2- (1-hidroxietil) fenilo, 3- (1-hidroxietil) fenilo, 4-(l- hidroxietil) fenilo, 2- (1-hidroxipropil) fenilo, 2-(l- 5 hidroxipropil) fenilo, 4- ( 1-hidroxipropil) fenilo, 2-(l- hidroxi-2, 2-dimetil-propil) fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-N,N-dietilaminofenilo, 4-aminometilfenilo, 4- (2-aminoetil) fenilo, 4- (3-aminopropil) fenilo, 4-carboxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-N-metilcarbamoilfenilo, 4-N, N-dimetilcarbamoilfenilo, 2-isopropilaminometilfenilo, 4-t-butoxicarbonilaminometilfenilo, 4- (2-isopropoxi-carboxamido) etilfenilo, 4- (2-t-butoxicarboxamido) etil-fenilo, 4-isopropilsulfamilaminofenilo, 4-(2-metano-sulfonilamino) etilfenilo, 4- (2-etílsulfonilamino) etilfenilo, 4- (3-isopropilsulfonilamino) propilfenilo, 4-(l- (2- (2-propano) sulfonilamino) propil) fenilo, 4- (2-propilsulfonil-amino) etilfenilo, 4- (2-isopropilsulfonilamino) etilfenilo, 4- (2-butilsulfonilamino) etilfenilo, 4-( 1-isopro?íl-sulfonilaminometil) etilfenilo, 4- ( l-hidroxi-2-metano-sulfonilamino) etilfenilo, 4- (2- (2, 2, 2-trifluoroetil) -sulfonilamino) fenilo, 4- (2-ciclohexilsulfonilamino) -etilfenilo, 4- (2- (2 , 2, 2-trifluoroetil) sulfonilamino) -etilfenilo, 4 (2-N, N-dimetilaminosulfonilamino) etilfenilo, 4- (2-fenilosulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2- (2-fluorofenilo) sulfonilaminoetil) fenilo, 4- (- (4-fluoro-fenilo) sulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2- (2-trifluorometil-fenilo) sulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2- (4-trifluoro-metilfenilo) sulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2- (4-metoxifenilo) sulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2- (1- (5-dimetilamino) naftalensulfonilamino) etil) fenilo, 4- (2- (2-tienil) sulfonilamino) etil) fenilo, 4- (2-benzamidoetil) -fenilo, 4- (2- (4-fluorobenzamido) etil) fenilo, 4- (2- (3-metroxibenzamido) etil) fenilo, 4- (2- (3-fluorobenzamido) -etil) fenilo, 4- (2- (4-metoxibenzamido) etil) fenilo, 4- (2- (2-metoxibenzamido) etil) fenilo, 4- (1- (2- (2-metoxi-carboniletañesulfonilamino) etil) fenilo, 4-(l-(2-(10-camposulfonilamino) etil) fenilo, 4- (1- (2- (bencilsulfonilamino) etil) fenilo, 4- (2-feniloacetamido) etil) fenilo) , 4-metanosulfonilaminoetanoilfenilo, 4- (N- (t-butoxicarbonil) metanosulfonilaminoetanoil) fenilo, 4- (2- (2-tienilcarboxamido) etil) fenilo) , tien-2-il, 5-hidroxi-metiltien-2-il, 5-formiltien-2-il, tien 3-il, 5-hidroximetiltien-3-il, 5-formiltien-3-il, 2-bromotien-3-il, fur-2-il, 5-nitrofur-2-il, fur-3-il, isoxazol-5-il, 3-bromoisoxazol-5-il, isoxazol-3-il, 5-trimetilsililisoxazol-3-il, 5-metilisoxazol-3-il, 5-hidroximetilisoxazol-3-il, 5-metil-3-feniloisoxazol-4-il, 5- (2-hidroxietil) isoxazol-3-il, 5-acetilisoxazol-3-il, 5-carboxisoxazol-3-il, 5-N-metilcarbamoilisoxazol-3-il, 5-metoxicarbonilisoxazol-3-il, 3-bromo [1,2,4] oxadiazol-5-il, pirazol-1-il, tiazol-2-il, 4-hidroximetiltiazol-2-il, 4-metoxicarboniltiazol-2-il, 4-carboxitiazol-2-il, .¡.i imidazol-1-il, 2-sulfhidrilimidazol-l-il, [1, 2, ] triazol-1-il, tetrazol-5-il, 2-metiltetrazol-5-il, 2-etiltetrazol-5-il, 2-isopropil-tetrazol-5-il, 2- (2-propenil) tetrazol-5-il, 2-bencil-tetrazol-5-il, pirid-2-il, 5-etoxicarbonilpirid-2-il, pirid-3-il, 6-cloropirid-3-il, pirid-4-il, 5-trifluoro-metilpirid—2-il, 6-cloropiridazin-3-il, 6-metilpiridazin-3-il, 6-metoxipirazin-3-il, pirimidin-5-il, benzotien-2-il, benzotiazol-2-il, y quinol-2-il. Los ejemplos de un grupo aromático o heteroaromático substituido o no substituido representado por R1, son fenilo, furilo, tienilo (tal como 3-tienilo) y riridilo (tal como 3-piridilo) substituido o no substituido.
Los ejemplos de un grupo cicloalquilo (C5-8 ) substituido o no substituido representado por R1, son ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo substituido o no substituido, con ciciohexilo siendo el preferido. Más preferiblemente, R1 representa 2-naftilo o un grupo de la fórmula y, en la cual R20 representa halógeno; nitro; ciano; hidroximino; alquilo (Cl-10) ; alquenilo (C2-10) ; alquinilo (C2-10) ; alquilo (C3-8) ciclo; hidroxi (C3-8 ) cicloalquilo; oxo (C3-8) cicloalquilo; halo (Cl-10) alquilo; (CH2)yX1R9 en el cual y es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X1 representa 0, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO, OCONR13, R9 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , alquenilo (C3-10) , alquinilo (C3-10) , pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C3-8 ) y R10, R11, R12 y R13, cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-10), ó R9 y R10, R11, R12 ó R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza forma un grupo acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N- (Cl-4) alquilopiperazinilo; N-fenilo (Cl-4) alquilopiperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; tetrazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; ¿b&ÍA. ... . . . -^A átm ii dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxicarbonilo (Cl-4 ) -dihidrotiazolilo; alcoxicarbonildimetilo (Cl-4) -dihidrotiazolilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; benzotiazolilo; y un grupo de la fórmula R14- (La) n-X2- (Lb)m en la cual X2 representa un enlace, 0, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCONH, NHCOO, COCONH, 0CH2C0NH o CH=CH, NHCO, La y Lb cada uno representa alquileno (Cl-4 ) , uno de n y m es 0 o 1, y el otro es 0, y R14 representa un grupo fenilo o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (Cl-10) ; alquenilo ( (C2-10) ; alquenilo (C2-10) ; cicloalquilo (C3-8) ; 4- (1, 1-dioxotetrahidro-l, 2-tiazinilo) ; halo (Cl-10) alquilo; ciano (C2-10) alquenilo; fenilo; (CH2)ZX3R15 en el cual z es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X3 representa 0, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18C0, NHS02, NHS02NR17, NHCONH, 0C0NR19 o NR19C00, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , fenilo (Cl-4) alquilo, halo (Cl-10) alquilo, alcoxicarbonilo (Cl-4) alquilo (Cl-4) , alquilosulfonilamino (Cl-4) alquilo (Cl-4 ) alquilo, (N-alcoxicarbonilo (Cl- 4 ) ) alquilosulfonilamino (Cl-4 ) alquilo (Cl-4 ) , alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10) , cicloalquilo (C3-8 ) , camforilo o un ,Ui„ 4-grupo aromático o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno, alquilo (Cl-4 ) , halo (Cl-4) alquilo, di (Cl- ) alquilamino y alcoxi (Cl-4 ) , y R16, R17, R18 y R19 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-10) , o R15 y R16, R17, R18 o R19 junto con el átomo de nitrógeno el cual se enlazan, forma un grupo azetidinil, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; y R21 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Cl-4) o un grupo alcoxi (Cl-4) . Los ejemplos de valores particulares para R20 son fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroximino, metil, etil, propil, 2-propil, butil, 2-metilpropil, 1, 1-dimetiletil, ciclofenilo, ciciohexil, 3-hidroxiciclopentil, 3-oxociclopentil, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, acetil, acetilamino, etilcarboxamido, propilcarboxamido, 1-butanoilamido, t-butilcarboxamido, acriloilamido, 2-pirrolidinilcarboxamido, 2-tetrahidrofurilmetoxi, morfolinocarboxamido, metiloxalilamido, ciclo-propilcarboxamido, ciclobutilcarboxamido, ciclopentil-carboxamido, ciclohexilcarboxamido, ciclopropilcarbamoil, ciclopentilcarbamoil, pirrolidín-1-il, morfolino, piperidin-1-il, N-metilpiperazinil, N-bencilpiperazinil, 2-t?enil, 3-tienil, 2-furil, 3-furil, isoxazol-3-il, tiazol-2-il, tetrazol-5-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, pirimidin-5-il, 4 , 5-dihidrotiazol-2-il, 4,5- dihidro-4-metoxicarboniltiazol-2-il, 4, 5-dihidro-4- metoxi-carbonil-5, 5-dimetiltiazol-2-il, benzotien-2-il, 5 benzotiazol-2-il, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2, 3-dilfluorofenilo, 4-clorofenilo, 3, -diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 2- etilfenilo, 4-metilfenilo, 4- (4- (1, 1-dioxotetrahidro- 1, 2-tiazinil) fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluoro- 10 metilfenilo, 4- (2-cianoetenil) fenilo, 2-formilfenilo, 3- formilfenilo, 4-formilfenilo, 3-acetilfenilo, 4- acetilfenilo, 4-carboxifenilo, 2-metoxifenilo, 4- metoxifenilo, 2-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3- (1-hidroxietil) fenilo, 4- ( 1-hidroxietil) fenilo, 4-(l- 15 hidroxipropil) fenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4- N, N-dietilaminofenilo, 4-aminometilfenilo, 4- (2- aminoetil) -fenilo, 4- (3-aminopropil) fenilo, 4- (2- acetilaminoetil) -fenilo, 4-t- butoxicarboxilaminoetil) fenilo, 4- (2-t- 20 butoxicarboxilaminoetil) fenilo, bencilsulfonilamino, 4- isopropilsulfonilaminofenilo, 4- (2- metanosulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2- etilsulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2- propilsulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2-butilsulfonil- 25 aminoetil) fenilo, 4- (2-isopropilsulfonilaminoetil) fenilo, ?iiaií'Jii: . fof^iJ&A 4- ( l-hidroxi-2-metanosulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2-dimetilaminosulfonilaminoetil) fenilo, 4- (1- (2- (2-propil) sulfonilaminopropil) fenilo, 4- (2- (2,2, 2-trifluoroetil) sulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2-ciclohexisulfonil-aminoetil) fenilo, 4- (2-fenilosulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2- (2-fluorofenilo) sulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2- (4-fluorofenilo) sulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2- (2-trifluorometilfenilo) sulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2- (4-trifluorometilfenilo) sulfonilaminoetil) fenilo, 4- (2- (4-metoxifenilo) sulfonilaminoetil) fneil, 4-(2-(l-(5-dimetilamino) naftalensulfonilamino) etil) fenilo, 4- (2- (2-tienil) sulfonilamino) etil) fneil, 4- (2-benzamidoetil) -fenilo, 4- (2- (4-fluorobenzamido) etil) fenilo, 4- (2- (3-metoxibenzamido) etil) fenilo, 4- (2- (3-fluorobenzamido) -etilfenilo, 4- (2- (4-metoxibenzamido) etil) fenilo, 4- (2- (2-metoxibenzamido) etil) fenilo, 4- (2- (2-tienil-carboxamido) etil) fenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-metil-carbamoilfenilo, 4-dimetilcarbamoilfenilo, 4-(2-(-metilpropanoamido) etil) fenilo, 4- (2- (3-metil-butanoamido) etil) fenilo, benzoilmetil, benzamido, 2-fluorobenzamido, 3-fluorobenzamido, 4-fluorobenzamido, 2, 4-difluorobenzamido, 3-clorobenzamido, 4-clorobenzamido, 4-bromobenzamido, 4-iodobenzamido, 4-cianobenzamido, 3-metilbenzamido, 4-metilbenzamido, 4-etilbenzamido, 4-propilbenzamido, 4-t-butilbenzamido, 4- Í Í , . vinilbenzamido, 2-trifluorometilbenzamido, 3- trifluorometilbenzamido, 4-trifluorometilbenzamido, 2- fluoro-4-trifluorometilbenzamido, 2-metoxibenzamido, 3- metoxibenzamido, 4-metoxibenzamido, 4-butoxibenzamido, 4- fenilofenilo-carboxamido, 4-bencilcarboxamido, 4- fenoximetil-carboxamido, 2-fluorobencilamino, benciloxi, 2-fluoro-benciloxi, 2-hidroxi-2-feniloetil, 2- fluorofenilocarbamoil, 4- (1- (2- (2- metoxicarboniletanosulfonilamino) etil) fenilo, 4- (1- (2-10- camforsulfonilamino) etil) fenilo, 4-(l-(2- bencilsulfonilamino) etil) fenilo, 4- (2- feniloacetamido) etil) fenilo, 4- (metanosulfonilaminoetanoil) fenilo, 4- (N-t- butoxicarbonil) metanosulfonilaminoetanoil) fenilo, 2- tienilcarboxamido, 2-furilcarboxamido, 3-(5-metil- isoxazolil) carboxamido, 5-isoxazolilcarboxamido, 2- benzotienilcarboxamido, 4- (5-metil-3-feniloisoxazolil) - carboxamido, 4-piridilcarboxamido, 2- (5-nitrofuríl) - carboxamido, 2-piridilcarboxamido, 6-cloro-2-piridil- carboxamido, 2-tienilsulfonamido, 2-tienilmetilamino, 3- tienilmetilamino, 2-furilmetilamino, 3-furilmetilamino, 3-acetilureido y 2- (2-tienil) etilureido . Los ejemplos de valores particulares para R21 son hidrógeno y cloro. R21 es preferiblemente es orto hasta R20.
Los ejemplos de valores particulares para R1 son 2-naftil, 4-bromofenilo, 4-cianofenilo, 4-benzamidofenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-isobutilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-ciclopentilfenilo, 4-ciclohexilfenilo, 4- (2-hidroximetilfenilo) fenilo, 4- (4-hidroximetilfenilo) -fenilo, 4- (2-furil) fenilo, 4- (3-furil) fenilo, 4- (2-tienil) -fenilo, 4- (3-tienil) fenilo, 4-pirrolidin-l-il) fenilo, 4- (piperidin-1-il) fenilo, 3-cloro-4-piperidin-1-ilfenilo, 4-benciloxifenilo, 4- (2-fluorofenilo) fenilo, 4- (3-fluoro-fenilo) fenilo, 4- (2-formilfenilo) fenilo, 4- (3-formilfenilo) -fenilo, 4- (4-formilfenilo) fenilo, 4- (4-metilfenilo) fenilo, y 4- (2-metoxifenilo) fenilo . Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse siguiendo los diferentes procedimientos colocados a continuación. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Todos los substituyentes, salvo que se especifique lo contrario son como previamente se define.
*, Esquema de Reacción I R' Et R2 O (2) En el Esquema de Reacción I, Etapa A, el compuesto de la estructura (1) se combina con el compuesto de la estructura (2) bajo condiciones bien conocidas en el arte para proporcionar el compuesto de estructura 3. Más específicamente, por ejemplo, el compuesto (1) se disuelve en un solvente orgánico apropiado. Los ejemplos de solventes orgánicos apropiados incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano, y similares. La solución se trata con un exceso ligero de una base apropiada, y entonces se enfría hasta alrededor de -78°C hasta alrededor de 0°C. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen trietilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , y similares. A la solución agitada se le agrega un equivalente del compuesto (2) . El término "Lg" como se usa en la presente se refiere a un grupo de partida apropiado. Los ejemplos de grupos de partida apropiados incluyen Cl, Br, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, y similares. Cl es el grupo de partida preferido. La mezcla de reacción se agita alrededor de 0°C hasta alrededor 50°C alrededor de 0.5 horas hasta alrededor de 16 horas. El compuesto (3) se aisla después y se purifica por técnicas bien conocidas en el arte, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla se lava con bisulfato de sodio al 10%, las capas se separan y el extracto acuoso, varias veces con un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacío. El residuo se purifica después por cromatografía instantánea en gel de sílice con un eluyente apropiado tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto (3) . ..kL En el Esquema de Reacción I, Etapa B el compuesto de la estructura (3) se trata con compuestos de flúor bajo condiciones bien conocidas en el arte para proporcionar el compuesto de la fórmula la. Por ejemplo, el compuesto 5 (3) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno y la solución se enfría hasta alrededor de -78°C bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno. A esta solución se le agrega lentamente, alrededor de un equivalente de trifluoruro de dimetilaminoazufre (DAST) disuelto en un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno con agitación. La reacción se permite entonces que se entibie hasta temperatura ambiente (alrededor de 22°C) y el compuesto de fórmula la se aisla entonces y se purifica usando técnicas y procedimientos bien conocidos en el arte, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la reacción se diluye con agua y cloruro de metileno. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto crudo de la fórmula la. Este material crudo puede entonces purificarse por técnicas estándares, tal como recristalización a partir de un eluyente apropiado, o cromatografía instantánea o cromatografía radial (la cromatografía radial se lleva a cabo usando un Chromatotron, Harrison Research Inc. 840 Moana Court, Palo Alto CA 94306) en gel de sílice, con un eluyente apropiado tal como hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto purificado de la fórmula la. Alternativamente, en el Esquema de Reacción I etapa B' , el compuesto (1) se trata con flúor de una manera análoga al procedimiento descrito en la etapa B de arriba con DAST para proporcionar el compuesto de la estructura (4) . En el Esquema de Reacción I, etapa A' el compuesto (4) se convierte al compuesto de la fórmula la de una manera análoga al procedimiento descrito en la etapa A anterior . Esquema de Reacción II (5) Etapa Etapa B B* 9 2 -C-O- R to (5) En el Esquema de Reacción II, etapa A, el compuesto (1) se convierte al carbamato (6) bajo condiciones de formación de carbamato estándar y bien conocidas por alguien de habilidad ordinaria en el arte. Para ejemplos de condiciones de formación de carbamato estándar ver J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure," 2nd Edition, McGraw Hill Inc., (1997) páginas 382-383, and T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley & Sons, Inc. (1981) paginas 223-248. Más específicamente, por ejemplo, el compuesto (1) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno, y se trata con un equivalente de un compuesto (5) en donde "Lg" representa un grupo de partida apropiado. Los ejemplos de los grupos de partida apropiados son Cl, Br, I, y similares. La reacción puede realizarse a una temperatura desde alrededor de -10°C hasta alrededor de 50°C, preferiblemente a una temperatura de alrededor de 0°C hasta alrededor de 25°C. Después de alrededor de 2 horas hasta alrededor de 12 horas, el carbamato (6) se aisla y se purifica por técnicas bien conocidas en el arte, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la reacción se diluye con un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno, se enjuaga con bicarbonato .^... -.L¿* 44. de sodio saturado, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío. El producto crudo puede entonces purificarse por cromatografía instantánea en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexanos para proporcionar el carbamato purificado (6). En el Esquema de Reacción II, etapa B, el carbamato (6) se convierte al compuesto de fórmula Ib de una manera análoga al procedimiento colocado en el Esquema de Reacción I, etapa B. Alternativamente, en el Esquema de Reacción II, etapa B' , el compuesto (1) se trata con compuestos de flúor de una manera análoga al procedimiento descrito en la etapa B de arriba con DAST para proporcionar el compuesto de la estructura (7) . En el Esquema de Reacción II, etapa A', el compuesto (7) se convierte al compuesto de fórmula Ib de una manera análoga al procedimiento descrito en la etapa A de arriba.
Esquema de Reacción III -R (1) (8) (9) Etapa B' Etapa B R— (10) (8) fórmula le En el Esquema de Reacción III, etapa A, la urea (9) se prepara a partir del compuesto (1) bajo condiciones de formación de urea estándar bien conocidas por alguno de habilidad ordinaria en el arte. Para ejemplos de condiciones de formación de urea estándar ver J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure," 2nd Edition, McGraw Hill Inc., (1977) página 823, y T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley & Sons, Inc. (1981) paginas 248-49. Más específicamente, por ejemplo, se disuelve un compuesto (1) en un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno, y la solución se trata con alrededor de 1.1 equivalentes de un isocianato (8). La reacción puede realizarse a una temperatura de alrededor de -10°C hasta alrededor de 50°C durante alrededor de 2 horas hasta alrededor de 12 horas para proporcionar la urea (9) . La urea (9) puede aislarse y purificarse por técnicas bien conocidas en el arte, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la reacción se diluye con un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno, se enjuaga con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío. El producto crudo puede entonces purificarse por cromatografía instantánea en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexanos para proporcionar la urea purificada (9). En el Esquema de Reacción III, etapa B, la urea (9) se convierte al compuesto de la fórmula le de manera análoga al procedimiento colocado en el Esquema de Reacción I, etapa B. Alternativamente, en el Esquema de Reacción III, etapa B' , el compuesto (1) se trata con compuestos de flúor de una manera análoga al procedimiento descrito en la etapa B de arriba con DAST para proporcionar el compuesto de la estructura (10). En el Esquema de Reacción III, etapa A', el compuesto (10) se convierte al compuesto de fórmula le de una manera análoga al procedimiento descrito en la etapa A de arriba. Los compuestos de la fórmula I en los cuales R1 representa un grupo 4-bromofenilo, un grupo 4-iodofenilo o un grupo 4- (triflato) fenilo, convenientemente pueden convertirse en otros grupos de fórmula I en los cuales R representa otro grupo fenilo 4-substituido bajo condiciones bien conocidas en el arte, tales como la reacción con un derivado de ácido borónico apropiado, por ejemplo un derivado de ácido bencenborónico . Ver por ejemplo, la publicación internacional Numero WO 98/33496, publicada el 6 de agosto de 1998, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia. Más específicamente, la reacción se realiza convenientemente en presencia de un catalizador de tetrakis (triarilfosfina) paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base tal como carbonato de potasio. Los solventes convenientes para la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno. La temperatura a la cual se conduce la reacción, convenientemente esta en el rango desde 0 hasta 150°C, preferiblemente 75 hasta 120°C. Los intermediarios aromáticos bis útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto bromoaromático o bromoheteroaromático con un ácido borónico aromático o heteroaromático de manera análoga . Alternativamente, la reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo usando diacetato de paladio con un 5 solvente orgánico apropiado, tal como n-propanol o acetona. Ver por ejemplo, Organic Synthesis 1998, 75, 61; Goodson, F.E.; Wallow, T.I.; Novak, B.M. and Organic Synthesis 1998, 75, 53; Huff, B.E.; Koening, T.M.; Mitchell, D.; Staszak, M.A. en donde se emplean 10 condiciones de acoplamiento análogas. El derivado de ácido borónico usado como el material de partida, puede prepararse haciendo reaccionar un borato de trialquilo, tal como un borato de triisopropilo con un compuesto de organolitio apropiado a una 15 temperatura reducida. Por ejemplo, el ácido 2-fluoro- bencenborónico puede prepararse haciendo reaccionar 2- fluorobromobenceno con butillitio en tetrahidrofurano a alrededor de -78°C para proporcionar 2-fluorofenil litio, y entonces se hace reaccionar este compuesto de órgano 20 litio con borato de isopropilo. Esto se sigue por la hidrólisis con HCl acuoso. Alternativamente, los compuestos de la fórmula I en los cuales R1 representa un grupo 4-bromofenilo, pueden convertirse a un grupo 4- (trimetilestanil) fenil o 4-(tri- 25 n-butilestanil) fenilo por el tratamiento con el bromuro ggggggggjgS^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ - * ,. , . , -. : . .. . . 4 i A .^Jut^b correspondiente con un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) y hexaalquildiestanano, en donde el grupo alquilo es metilo o n-butilo, en un solvente aprótico tal como tolueno en 5 presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina, a temperaturas en el rango desde 80 hasta 140°C, preferiblemente desde 90 hasta 100°C. Los compuestos de fórmula I en los cuales R1 representa un grupo 4- (tri-n-butilestanil) fenilo, pueden reaccionarse entonces con un aril- o heteroarilbromuro, tal como 2-bromotiofeno-5-carboxaldehido o un aril- o heteroarilyoduro, o un aril- o heteroariltriflato, en presencia de un catalizador paladio (0), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , o un catalizador de paladio (II), tal como dicloruro de bis (trifenilfosfina) - paladio (II), en un solvente aprótico tal como dioxano, a temperaturas en el rango desde 80 hasta 140°C, preferiblemente desde 90 hasta 110°C, para proporcionar el correspondiente compuesto substituido 4- (aril) fenilo o 4- (heteroaril) fenilo. Los compuestos de la fórmula I en los cuales R1 representa un grupo 4-bromofenilo, pueden convertirse en otros compuestos de la fórmula I en los cuales R1 represente un grupo alquilo 4-substituido o cicloalquilfenilo, tal como 4-ciclopentilfenilo, por el tratamiento del correspondiente bromuro con un reactivo apropiado de Grignard de alquilo o cicloalquilo, tal como bromuro de ciclopentil-magnesio, en presencia de un catalizador de paladio (II), tal como [1,1'- 5 bis (difenilfosfino) ferroceno] -dicloropaladio (II ) (PdCl2 (dppd) ) , en un solvente aprótico tal como éter de dietilo a temperaturas en el rango desde -78°C hasta 25°C. Los compuestos de la fórmula I en lo cuales R1 representa un grupo 4-bromofenilo, pueden convertirse en un grupo carboxialdehilfenil (formilfenil) 4-substituido, por la reacción del correspondiente bromuro con el gas de monóxido de carbono que se burbujea en la reacción bajo presión atmosférica en presencia de un catalizador de paladio (II), tal como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) y formiato de sodio en un solvente aprótico, tal como dimetilformamida a temperaturas en el rango desde 70 hasta 110°C, preferiblemente 90°C. Los compuestos de la fórmula I en lo cuales R1 representa un grupo 4-hidroxifenil, pueden convertirse en otros grupos de la fórmula I en lo cuales R1 representa un grupo alcoxi, por el tratamiento del correspondiente grupo hidroxifenilo con un alquilhaluro apropiado, tal como bencilbromuro en presencia de hidruro de sodio en un solvente aprótico tal como dimetilformamida a temperaturas en el rango desde 25 hasta 100°C, preferiblemente desde 50 hasta 90°C. Los compuestos de la estructura (la) pueden prepararse siguiendo el procedimiento descrito en el 5 Esquema de Reacción IV. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Todos los substituyentes, salvo que se especifique lo contrario, son como previamente se definió. 10 Esquema de Reacción IV R ,.1 - •NH, 15 TMS =trimetils¡lil En el Esquema de Reacción IV, etapa A, el compuesto de la estructura (11) se convierte al compuesto de la estructura (12) bajo condiciones estándares. Por ejemplo, ver Greenlee and Hangauer, Tetrahedron Lett., 24(42), 4559 (1983). Por ejemplo, el compuesto (11) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano seco, que contiene 18-corona-6 en exceso, y cianuro de potasio en exceso. A esta mezcla a temperatura ambiente, se le agrega gota a gota alrededor " ^&2zi^£&!¡kM¡&& de 1.2 equivalentes de cianotrimetilsilano. La mezcla de reacción se permite que repose durante alrededor de 1 hasta 4 horas para proporcionar el compuesto (12). El compuesto (12) se lleva entonces directamente a la etapa 5 B sin aislarse. Alternativamente, en el Esquema de Reacción IV, etapa A, por ejemplo, el compuesto (11) se combina con una cantidad catalítica de yoduro de zinc seguido por la adición lenta de un exceso de trimetilsilil cianuro con la generación de calor. La solución resultante se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante alrededor de 8 hasta 16 horas. La mezcla se diluye después con un solvente orgánico apropiado, tal como cloroformo, se lava con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto (12). En el Esquema de Reacción IV, etapa B, el compuesto (12) se convierte al compuesto de estructura (la) . Por ejemplo, el compuesto (11) preparado arriba, todavía en solución, se trata con una solución de alrededor de 1.4 equivalentes de borano en dimetilsulfuro . La mezcla de reacción se calienta hasta reflujo durante alrededor de 16 horas y después se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trata cuidadosamente después con HCl anhidro en metanol y se permite que repose durante ¡¿gi Hte alrededor de 1 hora. El producto (la) se aisla entonces y se purifica usando técnicas y procedimientos estándar. Por ejemplo, el solvente se remueve bajo vacío y el residuo se tritura con un solvente orgánico apropiado, tal como metil t-butil éter y el sólido se recolecta por filtración. El sólido se suspende después en una mezcla de cloruro de metileno/tetrahidrofurano (1:2.4) y se trata con NaOH ÍN hasta que se alcanza un pH de alrededor de 12.3. Las fases se separan y la fase orgánica se enjuaga con salmuera. La fase orgánica se concentra entonces bajo vacío y el residuo se tritura con dietil éter para proporcionar el compuesto purificado (la). El compuesto (la) se usa entonces en los esquemas de reacción I, II y III de una manera análoga a los procedimientos escritos para el compuesto (1). Más específicamente, los compuestos de la estructura (la') pueden prepararse como se escribe en el Esquema de Reacción V. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Todos los substituyentes, salvo que se especifique lo contrario, son como se define previamente .
Esquema de Reacción V (11a) (12a) (1 a') En el Esquema de Reacción V, etapa A, el compuesto de la estructura (lia) se convierte al compuesto de la estructura (12a) de una manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema de Reacción IV, etapa A. En el Esquema de Reacción V, etapa B, el compuesto de la estructura (12a) se convierte al compuesto de la estructura (la') de una manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema de Reacción IV, etapa B. El compuesto (la') puede entonces convertirse a una sulfonamida, carbamato o urea de una manera análoga a los procedimientos descritos en los esquemas de reacción I, II y III de arriba. La sulfonamida, carbamato o urea resultante puede después tratarse con compuestos de flúor con DAST de una manera análoga a los procedimientos colocados arriba en los esquemas de reacción I, II y III. El producto tratado con compuestos de flúor resultante posee un substituyente nitro en el grupo fenilo que puede entonces hidrogenarse bajo condiciones estándares bien conocidas por alguien con habilidad ordinaria en el arte para proporcionar el correspondiente compuesto amino substituido. Por ejemplo, ver J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure," second edition, 1977, 1968 McGraw-Hill, Inc., páginas 1125-1126. Además, los compuestos de estructura (la'') pueden prepararse como se describe en el Esquema de Reacción Va. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Todos los substituyentes, salvo que se especifique lo contrario, son como se define previamente. Esquema de Reacción Va Etapa B En el Esquema de Reacción Va, etapa A, el compuesto de la estructura (lia') se convierte al compuesto de estructura (12a') de una manera análoga de una manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema de Reacción IV, etapa A. En el Esquema de Reacción Va, etapa B, el compuesto de la estructura (12a') se convierte al compuesto de la estructura (la'') de una manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema de Reacción IV, etapa B. El compuesto (la'') puede entonces convertirse a una sulfonamida, carbamato o urea de una manera análoga a los procedimientos descritos en los esquemas de reacción I, II y III de arriba. La sulfonamida, carbamato o urea resultante puede después tratarse con compuestos de flúor con DAST de una manera análoga a los procedimientos colocados arriba en los esquemas de reacción I, II y III.
Los compuestos de la fórmula Id y de la fórmula le, pueden prepararse siguiendo el procedimiento descrito en el esquema VI. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Todos los substituyentes, salvo que se especifique lo contrario, son como se define previamente.
Esquema de Reacción VI (14) En el Esquema de Reacción VI, etapa A, el compuesto de estructura (13) se acopla con el compuesto de estructura (14) bajo condiciones estándares para proporcionar el compuesto de estructura (15). Por ejemplo, el compuesto (13) se combina con alrededor de 1.5 equivalentes del compuesto (14), alrededor de 1.5 equivalentes de carbonato de potasio y alrededor de 0.06 equivalentes de tetrakis (trifenil fosfina) paladio (0) en un solvente apropiado o una mezcla de solvente, tal como dioxano/agua (3:1). La mezcla se calienta entonces hasta alrededor de 100°C durante alrededor de 18 horas. La reacción se enfría después y el compuesto (15) se aisla y se purifica usando técnicas estándares y procedimientos, Ad tales como técnicas de extracción de cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción se extrae con un solvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran bajo vacío. El material crudo se purifica después por cromatografía en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto purificado (15) . En el Esquema de Reacción VI, etapa B, el compuesto (15) se trata con compuestos de flúor bajo condiciones estándares para proporcionar el compuesto de fórmula le.
Por ejemplo, el compuesto (15) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno, se agrega a alrededor de un equivalente de DAST a alrededor de -78°C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permite que se entibie a temperatura ambiente, y el compuesto de la fórmula le se aisla y se purifica usando técnicas estándares, tal como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción se diluye con agua y un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío. El material crudo se purifica entonces por ikl cromatografía en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto purificado de la fórmula le. Alternativamente, en el Esquema de Reacción VI, etapa B' , el compuesto (13) se trata con compuestos de flúor para proporcionar el compuesto de fórmula Id de una manera análoga al procedimiento descrito arriba en la etapa B. Además, en el Esquema de Reacción VI, etapa A', el compuesto de fórmula Id se convierte al compuesto de fórmula le de una manera análoga al procedimiento descrito arriba en la etapa A. Más específicamente, los compuestos de fórmula Ig y fórmula Ih pueden prepararse como se muestra en el Esquema de Reacción VII. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte, por ejemplo, ver la solicitud de patente internacional No. PCT/US99/03449, publicada el 2 de septiembre de 1999. Todos los substituyentes, salvo que se especifique lo contrario, son como se define previamente.
Esquema de Reacción VII fórmula If fórmula Ig Etapa B R30SO2CI R fórmula Ih En el Esquema de Reacción VII, etapa A, el compuesto de fórmula If en donde Q representa un grupo aromático cicloalquilo (C3-8), substituido o no substituido, tal como fenilo o un grupo heteroaromático, substituido o no substituido, Rc representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi (Cl-4), alcoxicarbonil (Cl-4), o junto con Rp un enlace, Rp representa hidrógeno, hidroxi, o junto con Rc un enlace, q es un entero 1, 2, 3 o 4, R30 representa alquilo (Cl-6) , cicloalquilo (C3-6) , trata con compuestos de %.*•-,> fluoroalquilo (Cl-6) , cloroalquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6), alcoxi (Cl-4) alquilo (Cl-4), fenilo que es substituido o no substituido por halógeno, alquilo (Cl-4) o alcoxi (Cl-4), alquilfenilo (Cl-4) en donde el grupo fenilo es substituido o no substituido por halógeno, alquilo (Cl-4) o alcoxi (Cl-4) y los substituyentes restantes se definen como anteriormente, se convierte a la amina de fórmula Ig bajo condiciones bien conocidas en el arte. Por ejemplo, el compuesto If se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano y se calienta hasta reflujo. Para la solución a reflujo, se le agrega alrededor de 1.1 equivalentes de un reactivo de borano, tal como un complejo de dimetilsulfuro de borano. La mezcla de reacción se calienta entonces hasta temperatura de reflujo durante alrededor de 1 hasta 2 horas, se enfria hasta temperatura ambiente y entonces se trata con HCl 6N . La reacción se calienta nuevamente hasta reflujo durante alrededor de 1 hora, se enfría y el pH se ajusta hasta alrededor de un pH de 10 con hidróxido de sodio acuoso. El producto, el compuesto Ig, se aisla entonces y se purifica por técnicas estándar tales como extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con un solvente orgánico apropiado, tal como diclorometano. Los extractos orgánicos se combinan, t.í se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacío para proporcionar la fórmula Ig. En el Esquema de Reacción VII, etapa B, el compuesto de fórmula Ig se sulfonila para proporcionar el compuesto de fórmula Ih bajo condiciones bien conocidas en el arte. Por ejemplo, el compuesto Ig se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como diclorometano, seguido por la adición de alrededor de 1.05 equivalentes de trietilamina. La solución se enfría hasta alrededor de 0°C y se trata con alrededor de 1.05 equivalentes de un cloruro de sulfonilo apropiado de la fórmula R30SO2Cl, tal como cloruro de metanosulfonilo. La reacción se permite entonces que se entibie hasta temperatura ambiente durante 2 horas con agitación. El producto, del compuesto Ih, se aisla entonces y se purifica usando técnicas bien conocidas por alguien con habilidad ordinaria en el arte, tal como extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción se diluye entonces con un solvente orgánico apropiado, tal como diclorometano y bisulfato de sodio acuoso al 10%. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano. La capa orgánica y los extractos se combinan después, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto Ih. El compuesto Ih puede entonces purificarse por cromatografía instantánea en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto Ih purificado . Más específicamente, los compuestos de fórmula Ij y fórmula Ik pueden prepararse como se muestra en el Esquema de Reacción VIII. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Todos los substituyentes, salvo que se especifique lo contrario, son como se definió previamente. Esquema de Reacción VIII. fórmula If fórmula Ij Etapa B R4°OH R2 fórmula Ik En el Esquema de Reacción VIII, etapa A, el compuesto de la fórmula If puede hidrolizarse bajo condiciones estándar para proporcionar el compuesto de fórmula Ij . Por ejemplo, el compuesto If se disuelve en 5 un solvente orgánico apropiado, tal como dioxano y se trata con una base apropiada, tal como hidróxido de sodio. La mezcla de reacción se calienta entonces hasta alrededor de 100°C durante alrededor de 24 horas. La mezcla de reacción se enfría entonces hasta temperatura ambiente y se acidifica con bisulfato de sodio al 10%. El compuesto Ij se aisla entonces y se purifica por técnicas bien conocidas en el arte, tales como extracción y cromatografía . Por ejemplo, la mezcla de reacción se extrae con un solvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto Ij . El compuesto Ij puede purificarse por cromatografía instantánea en gel de silice con un eluyente apropiado, tal como metanol/cloroformo. En el Esquema de Reacción VIII, etapa B, el compuesto de fórmula Ij puede esterificarse bajo condiciones bien conocidas en el arte para proporcionar el compuesto de fórmula Ik. Por ejemplo, el compuesto Ij ?g^*¿^ se disuelve en un solvente orgánico apropiado de la fórmula R40OH, en donde R40 representa alquilo (Cl-6) , cicloalquilo (C3-6) , fluoro (Cl-6) alquil, cloro (Cl-6)alquil, alquenilo (C2-6) , alcoxi (Cl-4)alquil (Cl-4), fenil que es substituido o no substituido por halógeno, alquil (Cl-4) o alcoxi (Cl-4), alquilfenil (Cl-4) en donde el grupo fenil es substituido o no substituido por halógeno, alquil (Cl-4) o alcoxi (Cl-4), tal como etanol y se burbujea gas HCl a través de la solución hasta que la mezcla está saturada. La mezcla de reacción se calienta entonces a 60°C durante alrededor de 24 horas, después se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra bajo vacío. Se agrega etanol adicional al residuo y la mezcla se concentra nuevamente bajo vacío para proporcionar el etil éster del compuesto Ik. El compuesto Ik puede purificarse después por cromatografía instantánea en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano. Más específicamente, los compuestos de fórmula Im pueden prepararse como se muestra en el Esquema de Reacción IX. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Todos los substituyentes, salvo que se especifique lo contrario, son como se definió previamente.
?J Esquema de Reacción IX fórmuia Ij R^ fórmula Im En el Esquema de Reacción IX, etapa A, el compuesto Ij se convierte fácilmente a la amida de fórmula Im bajo condiciones bien conocidas en el arte. Por ejemplo, el compuesto Ij se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano y se trata con un exceso de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 16 horas y después se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve entonces en un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno. La solución se agrega a una solución de un equivalente de una amina apropiada de la fórmula R31R32NH, en donde R31 y R32 representan independientemente alquilo (Cl-4) o junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, hexahidroazefinilo o octahidroazocinilo, tal como dietilamina en diclorometano con agitación. La mezcla se agita durante alrededor de 2 horas a alrededor de 0°C y entonces se agrega bisulfato de sodio acuoso al 10%. El compuesto Im se aisla entonces y se purifica por técnicas bien conocidas en el arte, tal como extracción y cromatografía instantánea. Por ejemplo, la mezcla de reacción se extrae después con un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto Im. Esto puede entonces purificarse por cromatografía instantánea en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto lm purificado. Los compuestos de fórmula In pueden prepararse como se muestra en el Esquema de Reacción X. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Todos los substituyentes, salvo que se especifique lo contrario, son como se definió previamente.
Esquema de Reacción X (1) (16) Etapa B' Etapa B (17) fórmula In En el Esquema de Reacción X, etapa A, el compuesto de la estructura (1) se combina con un compuesto de la fórmula C1S02NR3R4 bajo condiciones estándar para proporcionar el compuesto de estructura 16. Por ejemplo, el compuesto (1) se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano y se trata con alrededor de un equivalente de una base apropiada, tal como DBU a alrededor de 0°C. La solución se trata después con alrededor de un equivalente de un compuesto de la fórmula CIS02NR3R4. La reacción se permite entonces que se entibie a temperatura ambiente y se agita durante 4 hasta 16 horas. La reacción se concentra entonces bajo vacío para proporcionar el producto crudo 16 que puede entonces purificarse por cromatografía en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano. En el Esquema de Reacción X, etapa B, el compuesto (16) se convierte al compuesto de fórmula In de manera análoga al procedimiento colocado en el Esquema de Reacción I, etapa B. Alternativamente, en el Esquema de Reacción X, etapa B' el compuesto (1) se trata con compuestos de flúor de una manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema de Reacción I, etapa B, con DAST para proporcionar el compuesto de estructura (17) . En el Esquema de Reacción X, etapa A', el compuesto (17) se convierte al compuesto de fórmula In de manera análoga al procedimiento descrito arriba en la etapa A. Los compuestos de fórmula Ip pueden prepararse como se muestran en el Esquema de Reacción XI. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Todos los substituyentes, salvo que se especifique lo contrario, son como se definió previamente.
Sa Esquema de Reacción XI (18) (19) Etapa B fórmula Ip En el Esquema de Reacción XI, etapa A, el fenol de la estructura (18) se alquila con un agente alquilante apropiado de la estructura Ralk-Hal bajo condiciones estándar en donde Hal es Br o Cl, y Ralk es un grupo aromático substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o no substituido, un grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido, alquilo (Cl-10); alquenilo (C2-10) ; o alquinilo (C2-10) para proporcionar el compuesto de estructura (19) . Por ejemplo, el compuesto (18) se agrega hasta alrededor de un equivalente de una base apropiada, tal como hidruro de sodio, en un solvente orgánico apropiado tal como dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante alrededor de 30 minutos a temperatura ambiente y se trata -tes¡aa*e ttÜ??O? i con alrededor de un equivalente de un agente alquilante apropiado RALK-Hal seguido por la adición de yoduro de sodio. La reacción se calienta hasta alrededor de 100°C durante alrededor de 2 horas y entonces se enfría. La reacción se diluye con agua, se extrae con un solvente orgánico apropiado tal como acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para proporcionar el compuesto crudo (19) . El material crudo puede purificarse por cromatografía en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano . En el Esquema de Reacción X, etapa B, el compuesto (19) se trata con compuestos de flúor de manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema de Reacción I, etapa B con DAST para proporcionar el compuesto de fórmula Ip. Los compuestos de la fórmula Iq pueden prepararse como se muestra en el Esquema de Reacción XII. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Todos los substituyentes, salvo que se especifique lo contrario, son como se definió previamente. ililí • •* »-*• » i - y. -J- * . „. .. - &At ¡i eiaA Esquema de Reacción XII Etapa B fórmula Iq 10 En el Esquema de Reacción XII, etapa A, el compuesto de la estructura (20) se convierte a la amida de estructura (21) bajo condiciones de acoplamiento de amida estándar bien conocidas en el arte. Por ejemplo, el compuesto 20 se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno, y se trata con una cantidad catalítica de dimetil amino piridina (DMAP) , alrededor de 1.6 equivalentes de l-[3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida, y alrededor de un equivalente de un ácido apropiado de la fórmula RalkC02H. RALK es un grupo aromático substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o no substituido, un grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido, alquilo (Cl-10) ; alquenilo (C2-10) ; o alquinilo (C2-10). La mezcla de reacción se agita a ^^a^^^^^^^g^^^^^jm temperatura ambiente durante alrededor de 4 hasta 64 horas y se vacía en agua. La mezcla de reacción apagada se extrae entonces con un solvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran bajo vacío para proporcionar el (21) crudo. El material crudo puede purificarse por cromatografía en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano. Alternativamente, en la etapa A, el compuesto 20 se disuelve en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano, agregando alrededor de 1.2 equivalentes de trietilamina. La solución se trata después gota a gota con alrededor de un equivalente de un cloruro ácido de la fórmula RA KC0C1. RAL es un grupo aromático substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o -no substituido, un grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido, alquilo (Cl-10); alquenilo (C2-10) o alquinilo (C2-10) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 2 hasta 24 horas y se vacía en agua. La mezcla de reacción apagada se extrae entonces con un solvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran bajo vacío para proporcionar el (21) crudo. El material crudo puede purificarse por cromatografía por gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano. En el Esquema de Reacción XII, etapa B, el compuesto (21) se trata con compuestos de flúor de manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema de Reacción I, etapa B, con DAST para proporcionar el compuesto de fórmula Iq. La capacidad de los compuestos de fórmula I para potenciar la respuesta mediada por el receptor de glutamato, puede determinarse usando tintes indicadores de calcio fluorescente (Molecular Probes, Eugene, Oregon, Fluo-3) y midiendo el efluente evocado por glutamato de calcio en células HEK293 transfectadas con GluR4, como se describe con más detalle a continuación. En una prueba, se prepararon placas de 96 pozos que contenían monocapas confluentes de células HEK 293 que expresan establemente la GluR4B humana (obtenidas como se describe en la publicación de solicitud de patente europea No. EP-A1-583917 ) . El medio de cultivo de tejido en los pozos se descargó después, y los pozos se lavaron cada uno una vez con 200 µl de solución amortiguadora (glucosa, lOmM, cloruro de sodio, 138 mM, cloruro de magnesio, l M, cloruro de potasio, 5mM, cloruro de calcio, 5mM, N- [2-hidroxietil] -piperazin-N- [ácido -2- í j ..j , . - e.. etanosulfonico] , lOmM, hasta un pH de 7.1 hasta 7.3). Las placas se incuban entonces durante 60 minutos en la obscuridad con 20 µM de tinte Fluo3-AM (obtenido de Molecular Probes Inc. Eugene, Oregon) en solución amortiguadora en cada uno de los pozos. Después de la incubación, cada uno de los pozos se lava una vez con 100 µl de solución amortiguadora, se agrega 200 µl de solución amortiguadora y las placas se incuban durante 30 minutos . También se prepararon soluciones para usarse en la prueba como sigue. Se prepararon diluciones de 30 µM, 10 µM, 3 µM y 1 µM del compuesto de prueba usando solución amortiguadora desde una solución 10 mM del compuesto de prueba en DMSO. Se preparó 100 µM de solución de ciclotiazida agregando 3 µl de ciclotiazida 100 mM hasta 3 ml de solución amortiguadora. La solución amortiguadora de control se preparó agregando 1.5 µl de DMSO a 498.5 µl de solución amortiguadora. Cada una de las pruebas se realizaron después como sigue. Se descargaron 200 µl de solución amortiguadora de control en cada uno de los pozos, y se reemplazó con 45 µl de solución amortiguadora de control. Una medición de la línea base fluorescente se tomó usando un fluorímetro FLUOROSKAN II (obtenido de Labsystems, Needham Heights, , A A .
MA, USA, una división de Life Sciences International Pie) . La solución amortiguadora se removió entonces y se reemplazó con 45 µl de solución amortiguadora y 45 µl del compuesto de prueba en solución amortiguadora en los pozos apropiados. Se tomó una segunda lectura fluorescente después de 5 minutos de incubación. Se agregó entonces 15 µl de solución de glutamato 400 µM a cada uno de los pozos (concentración final de glutamato 100 µM) , y se tomó una tercera lectura. Las actividades de los compuestos de prueba y solución amortiguadora de ciclotiazida se determinan substrayendo la segunda de la tercera lectura (debido a la fluorescencia de la adición de glutamato en presencia o ausencia del compuesto de prueba o ciclotiazida) y se expresan con relación al aumento de la fluorescencia producida por ciclotiazida 100 µM. En otra prueba, células HEK293 que expresan establemente la GluR4 humana (obtenida como se describe en la publicación de solicitud de patente europea no. EP-Al-0583917), se usan en la caracterización electrofisiológica de los potenciadores del receptor AMPA. La solución de registro extracelular contenía (en mM) : 140 NaCl, 5 KCl, 10 HEPES, 1 MgCl2,2 CaCl2, glucosa 10, pH = 7.4 con NaOH, 295 mOsm kg-1. La solución de registro intracelular contenía (en mM) : 140 CsCl, 1 - -.»-MgCl2, 10 HEPES, (N- [2-hidroxietil] piperazina-Nl- [2-ácido etanosulfónico]) 10 EGTA (etileno-bis (oxietileno-nitrilo) ácido tetraacético), pH = 7.2 con CsOH, 295 mOsm kg-1. Con estas soluciones, las pipetas de registro tienen una resistencia de 2-3 MO. Usando la técnica de sujeción de voltaje de célula completa (Hamill et al. (1981) Pflügers Arch., 391:85-100), las células se sujetaron con voltaje a -60mV y las respuestas de control de corriente hasta 1 mM de glutamato se evocaron. Las respuestas para el glutamato 1 mM se determinan después en presencia del compuesto de prueba. Los compuestos se retiran de actividad en esta prueba si, a una concentración de prueba de 10 µM o menos, estos producen más de un incremento del 10% en el valor de la corriente evocada por glutamato 1 mM. Con objeto de determinar la potencia de los compuestos de prueba, la concentración del compuesto de prueba, tanto en una solución de baño y co-aplicada con glutamato, se incrementa en la mitad de unidades log hasta que el efecto máximo se observa. Los datos colectados de esta manera se colocan para la ecuación Hill, proporcionando un valor EC50, que indica la potencia del compuesto de prueba. La capacidad de revertirse de la actividad del compuesto de prueba se determina evaluando las respuestas del glutamato de control 1 mM. Una vez que ¿ i . <a dd . las respuestas de control de la prueba inmunogénica del glutamato se vuelven a estabilizar, la potenciación de estas respuestas por ciclotiazida 100 µM se determina por su inclusión tanto en la solución de baño y en la 5 solución que contiene glutamato. De esta manera, la eficacia del compuesto de prueba con relación a la ciclotiazida puede determinarse. De conformidad con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que 0 comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes fácilmente 5 disponibles y bien conocidos. En la elaboración de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo usualmente se mezcla con un portador o diluyente por un portador, o se encierran dentro de un portador, y pueden estar en forma de una cápsula, saquitos, papel, u 0 otro recipiente. Cuando el portador sirve como diluyente, este puede ser sólido, semisólido o material líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, saquitos, sobres, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, esaaiBfe-g * . . * o» í. s » . .i. aerosoles, pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos empacados estériles. Algunos ejemplos de portadores apropiados, excipientes y diluyentes, incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma, acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa micro-cristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metil celulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes conservadores, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente, empleando procedimientos bien conocidos en el arte. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosis unitaria, cada una de las dosis conteniendo desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 500 mg, más preferiblemente alrededor de 5 mg hasta alrededor de 300 mg (por ejemplo 25 mg) del ingrediente i l ? activo. El término "forma de dosis unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta apropiada como dosis unitaria para sujetos animales y otros mamíferos, cada una de las unidades conteniendo una cantidad predeterminada del material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador diluyente o excipiente farmacéutico apropiado. Los siguientes ejemplos de formulación son únicamente ilustrativos y no se intenta para limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Formulación 1. Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes: Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg. Formulación 2. Se elaboran como sigue tabletas conteniendo cada una 60 mg del ingrediente activo: El ingrediente activo, almidón, y la celulosa, se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezcla a fondo. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que se pasan entonces a través de un tamiz de malla U.S. No. 14. Los granulos así producidos se secan a 50°C y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 18. El almidón de carboximetil de sodio, estearato de magnesio, y talco, pasados previamente a través de un tamiz de malla U.S. No. 60, se agregan después a los granulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de tabletas para producir tabletas que pesan cada una 150 mg. Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a un mamífero, tal como un ratón, conejillo de i i .A .4. i -- ?^..^S*ij£e> indias, rata, perro o humano. Se entenderá que el paciente preferido es el humano. Como se usa en la presente, los términos "tratamiento" o "para tratar" cada uno significa que alivian síntomas, eliminan la causa ya sea en una base temporal o permanente, o previenen o retardan la aparición de síntomas del desorden nombrado. Como tal, los métodos de esta invención abarcan tanto la administración terapéutica y profiláctica. Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la fórmula I que es efectiva, sobre una administración en dosis simple o múltiple a un paciente, en el tratamiento del paciente que sufre del desorden nombrado. Una cantidad efectiva . puede ser fácilmente determinada por el diagnosticante que atiende, como alguien de habilidad en el arte, por el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Para determinar la cantidad o dosis efectiva, se consideran varios factores por el diagnosticante que atiende, incluyendo, pero no limitándose a: la especie de mamífero; su tamaño, edad, y salud general; la enfermedad o desorden específico involucrado; el grado de o complicación de la severidad de la enfermedad o desorden; la respuesta del paciente a,¿ s.AUAÍ« .^ individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso del medicamento concomitante; y otras circunstancias relevantes. Los compuestos pueden administrarse por una variedad de rutas que incluyen la ruta oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, bucal o intranasal. Alternativamente, el compuesto puede administrarse por infusión continua. Una dosis típica diaria contiene desde alrededor de 0.01 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg del compuesto activo de esta invención. Preferiblemente, las dosis diarias serán de alrededor de 0.05 mg/kg hasta alrededor de 50 mg/kg, más preferiblemente desde alrededor de 0.1 mg/kg hasta alrededor de 25 mg/kg. Los siguientes ejemplos y preparaciones representan la síntesis típica de los compuestos de la fórmula I como se describe generalmente arriba. Estos ejemplos son únicamente ilustrativos y no se intentan para limitar la invención de ninguna manera. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte. Como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mg" se refiere a miligramos; "L" se refiere a litros; "mL" se refiere a mililitros; "µL" se refiere a microlitros; "mmoles" se refiere a milimoles; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "°C" se refiere a grados Celsius; "TLC" 5 se refiere a cromatografía de capa delgada; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto desempeño; "Rf" se refiere a factor de retención; "Rt" se refiere a tiempo de retención; "d" se refiere a parte por millón reducida de tetrametilsilano; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N,N- dimetilformamida; "DMSO" se refiere a sulfóxido de metilo; "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "iPrOAc" se refiere a acetato de isopropilo; "metil DAST" se refiere a trifluoruro de dimetilaminoazufre, "DAST" se refiere a trifluoruro de dietilaminoazufre, y "DBU" se refiere a 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno. Ejemplo 1 Preparación de [2-fluoro-2- (4- 20 yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina. ?¿ia MAÜi&?lú _, .... i Preparación de l-amino-2- (4-yodofenil) propan-2-ol Esquema de Reacción IV, Etapa A: El derivado de cianohidrina protegido con trimetilsilil de 4-yodoacetofenona, se preparó in situ siguiendo generalmente el método descrito por Greenlee y Hangauer, Tetrahedron Lett., 24(42), 4559 (1983). En consecuencia, se agrega gota a gota cianotrimetilsilano (21.4 g, 0.216 mol) durante 5 minutos a una solución seca, a temperatura ambiente que contiene 4-yodoacetofenona (44.3 g, 0.180 mol), 18-corona-6 (1.6 g, 6.1 mmoles) y KCN (1.17 g, 0.018 mol) en THF (100 mL) . La solución resultante se permite que repose durante 2.5 horas. El análisis TLC (3:7 EtOAc/hexanos) mostró el consumo de la acetofenona de partida. Esquema de Reacción IV, Etapa B: Se agregó una solución 10M de borano en dimetilsulfato (25 mL, 0.25 mol) rápidamente a la solución de reacción, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó HCl al 10% anhidro (por peso) en metanol lentamente durante 1 hora (EVOLUCIÓN DE GSA) . La solución se permitió que reposara durante una hora adicional, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título crudo como un sólido blanco y como la sal de clorohidrato. Esta sal se trituró con metil t-butil éter y se filtró. La base libre se preparó agregando NaOH ÍN a una suspensión de la sal HCl en CH2C12 (150 mL) y THF (350 mL) hasta que se alcanzó un pH de 12.3. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (25 mL) . La fase orgánica que contenía la amina libre se concentró bajo presión reducida y los sólidos resultantes se trituraron con dietil éter (30 mL) para proporcionar el compuesto del título intermediario (35.6 g, 71.3%) como un polvo blanco apagado después del secado al vacío. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) :d 7.68(d, 2H, J = 8.4), 7.24 (d, 2H, J = 8.7), 2.78 (m, 2H) , 1.46 (s, 3H) . Preparación de [2-hidroxi-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina.
Esquema de Reacción I, Etapa A: En un matraz de 3 cuellos de 250 mL, equipado con un agitador y termómetro, se agregó gota a gota cloruro de 2-propanosulfonilo (1.60 j , , . g, 0.011 mol) a l-amino-2- (4-yodofenil) propan-2-ol (2.77 gm, 0.01 mol) en 125 mL de CH2C12, mientras se agitaba a 0°C bajo nitrógeno. La reacción se permitió entonces que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche a esta temperatura. En la mañana, la mezcla se vació en H20 y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con H20, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacío reducido. El se i-sólido resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando la Preparación LC-2000 y eluyendo con un solvente de hexano/EtOAc 3:1 para proporcionar el compuesto del título intermediario (744 mg, 19%) como un material sólido. FDMS 382 (M*). Análisis para C?2H?ßN03SI: Teoría: C, 37.61 H, 4.73 N, 3.65 Encontrado: C, 38.08 H, 4.26 N, 3.55 Preparación alternativa del compuesto del título. Esquema de Reacción I, Etapa A: En una matraz de 3 cuellos de 250 mL equipado con un agitador y un termómetro, se agregaron gota a gota 2.10 g de cloruro de propanosulfonilo a 2.77 g de l-amino-2- ( 4-yodofenil)propan-2-ol y 2.30 g de DBU en CH2C12 (150 mL) mientras se agitó a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a esta temperatura. *sLt* .,- .-. . ** .. . . -. , , -, ,. , . - .... . t .í fc.Jf-—. 'A¿AA En la mañana, la reacción se diluyó con CH2C12 (100 mL) y la capa orgánica se lavó dos veces con H20, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacío reducido para producir un aceite viscoso. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de silice, empleando el Cromatotron, usando un rotor de 4000 micrones y eluyendo con un solvente de cloruro de metileno/metanol 19:1 para producir el compuesto del título intermediario (1.0 g, 31%) como un aceite viscoso. Atomización por iones M.S. 382 (M*-l). Preparación del compuesto del título final. Esquema de Reacción I, Etapa B: En un matraz de cuello simple de 10 mL, se agregó una solución de [2- hidroxi-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (158 mg, 0.41 mmol) en 1.7 mL de CH2CI2 por medio de una jeringa lentamente, a una solución de DAST (66 mg, 0.41 mmol) en 0.3 mL de CH2CI2 mientras se agitaba a -78 °C bajo nitrógeno. La reacción se permitió entonces que se entibiara hasta temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con H20 y CH2C12. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con H20, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacío reducido para proporcionar el compuesto del título final (113 mg) como un sólido. Atomización por iones M.S. 384 (M*-l). ¡ÉSE . i A Preparación adicional del compuesto del titulo final. Esquema de Reacción I, Etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 100 L equipado con un agitador y termómetro, se agregó 1.0 g de [2-hidroxi-2- (4- 5 yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina en CH2C12 (15 mL) gota a gota a 0.3 mL de DAST en CH2C12 (10 mL) mientras se agitaba a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2C12 (50 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacío reducido para producir un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Cromatotron y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluyó con un gradiente de solvente de hexano/acetato de etilo 9:1 hasta hexano/acetato de etilo 3:1 para producir el compuesto del título final (0.906 g) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 384 (M*-l), Análisis para C?2H?7N02SFI : 20 Teoría: C, 37.42 H, 4.44 N, 3.64 Encontrado: C, 37.27 H, 4.33 N, 3.61 Ejemplo la Preparación de (+ ) - [2-fluoro-2- (4- yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina y (-)-[2- 25 fluoro-2- ( -yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina . ¡tmt' fatf , ^»«¿xí. ., * » , i j .» , ^ - ., El [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (2.0 g, preparado en el Ejemplo 1) , se disolvió en etanol 3A (30 mL) y se diluyó además con heptano (20 mL) . [Como se usa en la presente, 5 el término "etanol 3A" se refiere a etanol que contiene metanol al 5%.]. La mezcla se agitó por medio de ultrasonido hasta formar una solución incolora, clara. Este lote se cargó en una columna cromatográfica Chiralpak AD preparativa de 8 x 28 cm que se equilibró 10 previamente con 60% de etanol 3A/40% de heptano. El flujo eluyente fue de 300 mL/minuto y la longitud de onda de detección fue de 240 nm. La primera sustancia eluida fue el (+) - [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina, [a]D=+18.5 (c=1.08, MeOH), y 15 la sustancia eluida posterior fue (-) - [2-fluoro-2- (4- yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina, [a]D=-23.5 (c=1.02, MeOH). El procedimiento anterior se repitió dos veces de una manera análoga con la [2-fluoro-2- (4- yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (segunda 20 corrida, 3.0 g disuelto en 50 mL de etanol 3A/heptano, 3:2 y una tercera corrida, 2.0 g disuelto en 0.8 g disuelto en 40 mL de etanol 3A/heptano, 3:2) . De esta manera, en las tres corridas, un total de 5.8 g de [2- fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina 25 se resolvió dentro de sus componentes enantiómeros en los t*?*?*iStti*llltrfÍÍ?fmirít?- » <- * . >*. <. »u»-* -fc >. j- kj »^- t..,. . , . , . .,. . , 4» . .* Í , ßueé *">**>" siguientes rendimientos después de la concentración (in vacuo) de fracciones: (+) - [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (2.38 g, 41.00%) (-)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (1-2 g, 20.7%) . Condiciones de análisis: 0.46 x 35 cm Chiralpak AD 60% de etanol (5% de metanol) /40% de heptano: flujo: 1.0 mL/minuto, longitud de onda de detección; 240 nm. Para (+) - [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina: Rt=5.4 minutos, MS (ES+) 384 (M-l) . XH RMN (CDC13, 300 MHz)d 7.73 (d, 2H, J = 8.1), 7.09 (d, 2H, J = 8.4), 4.27 (t, 1H, J = 6.2), 3.50 (m, 2H) , 3.03 (m, 1H), 1.69 (d, 3H, J = 22), 1.30 (d, 3H; J = 7), 1.27 (d, 3H, J = 7) . Análisis para d2H?7FIN02S : Teoría: C, 37.41 H, 4.45 N, 3.64 Encontrado: C, 37.54 H, 4.43 N, 3.64 Para (-) - [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina : Rt=10.1 minutos. MS (ES+) 384 (M-l). Espectro XH RMN idéntico al de la (+ ) - [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina .
Análisis para C12H?7FIN02S: Teoría: C, 37.41 H, 4.45 N, 3.64 Encontrado: C, 37.56 H, 4.43 N, 3.59 Ejemplo 2 Preparación de [2-fluoro-2-(4-fenilfenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina , Esquema de Reacción VI, Etapa A' : En un matraz de cuello simple de 100 mL, se colocó [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (113 mg, 0.29 mmol, preparada en el Ejemplo 1), ácido fenil bórico (54 mg, 0.44 mmol), carbonato de potasio (61 mg, 0.44 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina) Pd (0) (17 mg, 0.02 mmol) en una mezcla de dioxano/agua (3:1, 7 mL) . La mezcla se calentó entonces a 100°C con agitación durante 18 horas. La reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se vació en H20. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó dos veces con H20, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtro, y se concentró bajo vacío reducido. El semi-sólido resultante se purificó por medio de cromatografía radial (Cromatotron, Harrison Research <**«*** Inc., 840 Moana Court, Palo Alto CA 94306) usando un rotor de 2000 micrones (gel de sílice) y eluyendo con un solvente de Hexano/EtOAc 4:1 para proporcionar el compuesto del título (33 mg, 34%) como un aceite marrón ligeramente cristalino. Atomización por iones M.S. 335 (M*+l) . Análisis para C?8H22N02S: Teoría: C, 64.45 H, 6.61 N, 4.18 Encontrado: C, 65.50 H, 6.46 N, 4.05 Ejemplo 3 Preparación de 4- [4- (1-fluoro-1-meti1-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] bencenocarbo-nitrilo.
Preparación del ácido 4-cianobencen borónico, Una solución de 4-bromobenzonitrilo (91 g, 0.50 mol) en THF (1.1 L9, se secó en presencia de tamices moleculares 3Á activados a temperatura ambiente. Esta solución se filtró y se enfrió hasta -100°C. Se agregó una solución de n-butilitio en hexanos (355 mL, 0.567 mol) a la solución fría durante 15 minutos, mientras se mantenía la temperatura interna entre -105 y -93°C. A la mezcla de reacción naranja resultante, se le agregó trimetilborato (81 g, 0.78 mol) durante 3 minutos, incrementando brevemente la temperatura de reacción hasta -72°C. La mezcla de reacción se volvió a enfriar hasta -100°C durante 5 minutos y entonces se permitió que se entibiara lentamente hasta temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4N hasta un pH de 2.2, y se diluyó con CH2CI2 (200 mL) . La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 200 mL) , se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida hasta un sólido amarillo pálido. Este sólido se purificó adicionalmente por la disolución en NaOH ÍN y la extracción en CH2C12/THF (1:1, 2 x 200 mL) . La fase acuosa se acidificó con HCl 4N hasta un pH de 2.2 y se extrajo en CH2C12/THF (1:1, 500 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta un sólido crudo (64.6 g) que se trituró con dietil éter (160 mL) y se secó bajo I vacío para proporcionar el compuesto del título intermediario (44.0 g, 59.9%) como un polvo blanco. XH RMN (acetona-d6, 300 MHz)d 8.03 (d, 2H, J = 8.1), 7.75 (d, 2H, J = 8.4) , 7.54 (s, 2H) . Preparación de 4- [4- (l-hidroxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] bencencarbo-nitrilo .
Esquema de Reacción VI, Etapa A: En un matraz de cuello simple de 50 mL, se colocó 2-hidroxi-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (350 mg, 0.90, intermediario preparado en el Ejemplo 1), ácido 4-cianobencen borónico (206 mg, 1.40 mmol), carbonato de potasio (193 mg, 1.40 mmol), y tetraquis (trifenil fosfina) paladio (O) (52 mg, 0.045 mmol) en dioxano/agua (3:1, 25 L) , y la mezcla se calentó hasta 100°C con agitación durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en H20. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con H20, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacío reducido.
El semi-sólido resultante se purificó por medio de cromatografía radial (Cromatotron) usando un rotor de 4000 micrones (gel de sílice) y eluyendo con un solvente de hexano/EtOAc 3:1 para proporcionar el compuesto del 5 título intermediario (265 mg, 82%) como un sólido. Atomización por iones M.S. 357 (M*-l). Análisis para C19H22N2O3S: Teoría: C, 63.66 H, 6.18 N, 7.81 Encontrado: C, 63.26 H, 6.49 N, 7.67 10 Preparación del compuesto final del titulo. Esquema de Reacción VI, Etapa B: En un matraz de cuello simple de 25 mL, se agregó una solución de 4- [4- (1-hidroxi-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] bencencarbonitrilo (253 mg, 0.70 mmol) en 8 mL de CH2C12 por medio de una jeringa lentamente, a una solución de DAST (114 mg, 0.71 mmol) en 2 mL de CH2C12 mientras se agitaba a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió entonces que se entibiara hasta temperatura ambiente, y la mezcla se diluyó con H20 y CH2CI2. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con H20, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacío reducido para proporcionar el compuesto del título crudo como un sólido. Este material crudo se purificó entonces por medio de cromatografía radial usando un rotor de 2000 micrones (gel de sílice) y eluyendo con un solvente de hexano/EtlAc 3:1 para proporcionar el compuesto del título (174 mg, 69%) como un sólido blanco. P.f. 123o- 126°C. Atomización por iones M.S. 359 (M*-l). 5 Análisis para C?9H2iN202SF: Teoría: C, 63.31 H, 5.87 N, 7.77 Encontrado: C, 62.72 H, 5.76 N, 7.72 Ejemplo 4 Preparación del ácido 4- [4- ( 1-fluoro-l-metil-2- 10 { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] benzoico.
Esquema de Reacción VI, Etapa A' : En un matraz de cuello simple de 50 mL, se combinaron 2-fluoro-2- (4- 20 yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (300 mg, 0.78 mmol, preparada en el Ejemplo 1), ácido 4-carboxibencen borónico (188 mg, 1.13 mmol) carbonato de potasio (156 mg, 1.13 mmol) y tetraquis (trifenil fosfin) paladio (O) (52 mg, 0.05 mmol) en dioxano/agua (30 mL, 3:1). La mezcla se calentó entonces a 100°C con agitación durante 18 horas.
La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en H20. El producto deseado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó dos veces con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir el material crudo (350 mg) como un sólido marrón. El material crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Cromatotron usando un rotor de 4000 micrones y eluyendo con un solvente de cloruro de metileno/metanol 9:1 para producir el compuesto del título (91 mg, 31%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 378 (M*-l) Ejemplo 4a Preparación del ácido 4- [4- (1-fluoro-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil [amino} etil) fenil] benzoico (enantiómero 1) . Se mezclaron el ( +) - [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (1.00 g, 2.6 mmoles, preparado en el Ejemplo la) , ácido 4-carboxibencen borónico (627 mg, 3.8 mmoles), carbonato de potasio (520 mg, 3.8 mmoles), tetraquis (trifenil fosfina) paladio (O) (206 mg, 0.2 mmol) y dioxano/agua (112 L, 3:1) juntos en un matraz de cuello simple de 250 mL y se agitó a 80°C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en HCl ÍN y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para rendir 1.43 g como un aceite oscuro. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el cromatotron y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluía con un solvente de cloruro de metileno/metanol 9:1 para producir el compuesto del título (355 mg, 36%) como un sólido marrón. Atomización por iones M.S. 378.3(M*-1). Ejemplo 4b Preparación del ácido 4- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] benzoico (enantiómero 2). Se mezclaron juntos (-) - [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (1.00 g, 2.6 mmoles, preparada en el Ejemplo la), ácido 4-carboxibencen borónico (485 mg, 2.9 mmoles), NaC03/H20 (4.4 mL, exceso), tetraquis (trifenil fosfina) paladio (O) (206 mg, 0.2 mmol) y dioxano (20 mL) en un matraz de cuello simple de 50 mL, y se agitó a 80°C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en HCl ÍN y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir 871 mg como una espuma. Este material se Xx purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el cromatotron y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluía con un solvente de cloruro de metileno/metanol 9:1 para producir el compuesto del título (500 mg, 51%) como un sólido marrón. Atomización por iones M.S. 378.1 (M*-l) . Calculado para C?9H22N04S F-H20: Teoría: C, 57.41 H, 6.09 N, 3.52 Encontrado: C, 57.20 H, 5.82 N, 3.52 Ejemplo 5 Preparación de {2- [4- (3-aminofenil) fenil] -2-fluoropropil } [ (metiletil) sulfonil] amina.
Esquema de Reacción VI, Etapa A' : En un matraz de cuello simple de 50 mL, se combinó [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (200 mg, 0.53 mmol, preparada en el Ejemplo 1), acido 3-aminobencen borónico (188 mg, 0.76 mmol), carbonato de potasio (104 mg, 0.76 mmol) y tetraquis (trifenil fosfina) paladio (O) (41 mg, 0.036 mmol) en dioxano/agua (20 mL, 3:1). La mezcla se calentó hasta 100°C bajo agitación durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en H20. El producto deseado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se lavó 5 dos veces con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir el material crudo (276 mg) como un aceite oscuro. El aceite resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Cromatotron usando un rotor de 400 micrones y eluyendo con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (164 mg, 90%) como un aceite viscoso. Atomización por iones 351.4 (M*+l). Análisis para C?8H23N202SF: Teoría: C, 61.69 H, 6.62 N, 7.99 15 Encontrado: C, 61.53 H, 6.55 N, 8.13 Ejemplo 6 Preparación de [2-fluoro-2- (4-{ 3- [ (metilsulfonil) amino] fenil} fenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina.
*¡¿A*m ¿t&Á j&M Una matraz de 50 mL equipado con un agitador y termómetro, se cargó con DBU (67 mg, 1.1 equivalentes), {2- [4- (3-aminofenil) fenil] -2- fluoropropil} [ (metiletil) sulfonil] amina (140 mg, 0.44 5 mmol, preparado en el Ejemplo 5) y cloruro de metileno (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se enfrió hasta 0°C. A esta solución agitada se le agregó gota a gota cloruro de clorometano sulfonilo (69 mg, 1.5 equivalentes) . La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche a esta temperatura. En la mañana, la mezcla se vacío en H20 y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con H20, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacío reducido para producir el material crudo (192 mg) como un aceite amarillo. Este material crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el cromatotron usando un rotor de 4000 micrones y eluyendo con un solvente de cloruro de metileno/acetato de etilo 9:1 para producir el compuesto del título (50 mg, 29%) como una espuma blanca. Espectro de masa de atomización por iones 427.1 (M*-l). Análisis para Ci9H25N204S2F: Teoría: C, 53.25 H, 5.88 N, 6.54 Encontrado: C, 53.56 H, 6.11 N, 6.29 25 ¡M A Jtwfc» í..t Ejemplo 6a Preparación de [2-fluoro-2- (4-{ 3- [ (metilsulfonil) amino] fenil } fenil) propil] [ (metiletil) sulf onil] amina (enantiómero 1). El (+)- [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [(metiletil) sulfonil] amina (300 mg, 0.78 mmol, preparado en el Ejemplo la), el borato de la fórmula: (347 mg, 1.5 equivalentes), carbonato de potasio (156 mg, 1.5 equivalentes), tetraquis (trifenil fosfina) paladio (0) (75 mg, 0.06 mmol) y dioxano/agua (36 mL, 3:1) se mezclaron de manera conjunta en un matraz de cuello simple de 100 mL y se agitaron a 80°C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en H20 y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se volvió a lavar una vez con H2O, se secó sobre K2C03, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir 191 mg como un aceite viscoso. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el cromatotrón y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluye con un -".¿¿Sa solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (86 mg, 26%) como un sólido blanco.
Atomización por iones M.S. 427.1 (M*-l). Calculado para C?9H25N204S2F-H20 : Teoría : C, 51 . 08 H, 6 . 09 N, 6 . 27 Encontrado: C, 51.29 H, 5.63 N, 5.29. Ejemplo 6b Preparación de [2-fluoro-2- (4- {3- [ (metilsulfonil) amino] fenil' fenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (enantiómero 2). La (-)-[2-(4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (493 mg, 1.28 mmol, preparada en el Ejemplo la), el borato de la fórmula : (385 mg, 1.30 mmol), Na2C03/H20 2.0M (2.2 mL, exceso), tetraquis (trifenil fosfina) paladio (O) (100 mg, 0.09 mmol) y dioxano (15 mL) , se mezclaron de manera conjunta en un matraz de cuello simple de 50 mL y se agitó a 80°C durante la noche. En la mañana, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en H20 y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente con H20, se secó sobre K2C03, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir 571 mg como una espuma. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el cromatotrón y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (294 mg, 56%) como un sólido café. Atomización por iones M.S. 427.3 (M*-l) . Calculado para C?9H25N204S2 F-H20: Teoría: C, 51.08 H, 6.09 N, 6.27 Encontrado: C, 51.29 H, 5.63 N, 6.29. Ejemplo 7 15 Preparación de [2-fluoro-2- (4- (3- tienil) fenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (enantiómero 2) .
Esquema de Reacción VI, Etapa A': En un matraz de cuello simple de 50 mL se combinó [2-fluoro-2- (4- 25 yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (150 mg, 0.39 mmol, preparado en el Ejemplo 1), ácido tiofen-3-bencen borónico (74 mg, 0.56 mmol), carbonato de potasio (80 mg, 0.56 mmol) y tetraquis (trifenil fosfina) paladio (O) (31 mg, 0.027 mmol) se combinaron en dioxano/agua (15 mL, 3:1). La mezcla se calentó a 100°C bajo agitación durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vacío en H2O. El producto deseado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir el material crudo (236 mg) como un aceite oscuro. El aceite resultante se purificó por medio de cromatografía de columna en gel de sílice empleando el cromatotrón y usando un rotor de 400 micrones y se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 7:3 para producir el compuesto del título (107 mg, 81%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 340.0 (M*-l). Análisis para C?6H2oN02S2F: Teoría: C, 56.28 H, 5.90 N, 4.10 Encontrado: C, 56.24 H, 5.86 N, 3.79 Ejemplo 8 Preparación des [2-fluoro-2- (4- (3-piridil) fenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina. fc«¿ i Esquema de Reacción VI, Etapa A' : Se mezclaron de manera conjunta la [2-fluoro-2- (4- yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (200 mg, 0.52 mmol, preparada en el Ejemplo 1) , ácido piridil borónico (93 mg, 0.76 mmol), carbonato de potasio (104 mg, 0.76 mmol), tetraquis (trifenil fosfina) paladio (O) (41 mg, 0.036 mmol), y dioxano/agua (20 mL, 3:1) en un matraz de cuello simple de 100 mL y se agitó a 90°C durante la noche. En la mañana, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en H20, y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H20, se secó sobre K2CO3, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir 235 mg de un aceite viscoso. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el cromatotrón, y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluye con un solvente de cloruro de metileno/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (126 mg, 72%) como un semi-sólido. Atomización por iones M.S. 337.2 (M*-l). ^h^u&^?.^ jm?k?^~^'-'*^i'iA-t » A- 44 „ „ . ^ X„ ,* Calculado para C?7H2iN202SF: Teoría: C, 60.69 H, 6.29 N, 8.33 Encontrado: C, 60.86 H, 6.17 N, 7.99 Ejemplo 9 Preparación de 2-{ 4- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil } etano nitrilo.
Esquema de Reacción VI, Etapa A' : Se mezclaron de manera conjunta la [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (500 mg, 1.3 mmol, preparada en el Ejemplo 1), ácido 4-fenilacetonitril borónico (193 mg, 1.4 mmol); carbonato de potasio (193 mg, 1.4 mmol), tetraquis (trifenil fosfina) paladio (O) (75 mg, 0.65 mmol), dioxano/agua (30 mL, 3:1) en un matraz de cuello simple de 100 mL a 90°C durante la noche. En la mañana, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en H20 y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se volvió a lavar una vez con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo presión reducida para producir * * l * muáá¿& un aceite viscoso. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice empleando el cromatototron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 7:3 para producir el compuesto del título (143 mg, 30%) como un sólido amarillo. El material se volvió a cristalizar a partir de acetato de etilo-hexano 1:1. P.F. 155°-157°C. Atomización por iones M.S. 373 (M*-l). Calculado para C20H23 2O2SF: Teoría: C, 64.15 H, 6.19 N, 7.48 Encontrado: C, 63.91 H, 5.96 N, 7.37 Ejemplo 10 Preparación de; 4- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] benzaldehido .
Preparación de 4-[4- (l-hidroxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] benzaldehido, . ,L? Esquema de Reacción VI, Etapa A: Se mezclaron de manera conjunta [2-hidroxi-2- (4- yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (1.05 g, 2.7 mmol, intermediario preparado en el Ejemplo 1), ácido 4- formilfenil borónico (564 mg, 3.5 mmol), carbonato de potasio (4.83 mg, 3.5 mmol), tetraquis (trifenil fosfina) paladio (O) (162 mg, 1.4 mmol), y dioxano/agua (60 L, 3:1), en un matraz de cuello simple de 250 mL y se agitó a 90°C durante la noche. En la mañana, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en H2O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó nuevamente con H20, se secó sobre K2CO3, y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite viscoso. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el cromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Este material se volvió a cristalizar a partir de acetato de 1 riii?ilriiirr 'i - - -etilo-hexano 1:1 para producir el compuesto del título intermediario (519 mg) como un sólido. Atomización por iones M.S. 360 (M*-l) . Calculado para C?9H23N04S: Teoría: C, 63.13 H, 6.41 N, 3.87 Encontrado: C, 62.94 H, 6.29 N, 3.82 Preparación del compuesto del título final. Esquema de Reacción VI, Etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 250 ml, equipado con un agitador y un termómetro, se agregó gota a gota 4- [4- (1-hidroxi-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] benzaldehído (519 mg) en CH2C12 (25 mL) , a 0.19 mL de DAST en CH2C12 (35 mL) mientras se agita a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se diluyó con CHC12 (75 mL) . La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo vacío reducido para producir un aceite. Este material de dos manchas se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el cromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 3:1 para proporcionar el compuesto del título final (0.337 g, 66%, mancha en el fondo) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 362 (M*-l) .
Calculado para C?9H22N03SF: Teoría: C, 62.79 H, 6.10 N, 3.85 Encontrado: C, 65.22 H, 6.13 N, 3.21 Ejemplo 11 Preparación de (4- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil }-N-metilcarboxamida .
O En un matraz de cuello simple de 50 mL, se agregó con una jeringa 1 mL de cloruro de oxalilo a 4-[4-(l-fluoro-1-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] benzoico (150 mg, 0.400 mmol, preparado en el Ejemplo 4) en CH2C12 (10 mL) mientras se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se agregó 1 gota de DMF por una pipeta iniciando un espumado de la mezcla. La reacción se agitó una hora a esta temperatura, y entonces se concentró bajo vacío reducido para propducir un semi-sólido blanco. Este material se colocó en THF (10 mL) y se agregó gota a gota a una solución agitada de metilamina al 40% en agua (5 mL) a .t ¿-¿..i. _; », .-...4... - temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. En la mañana, la solución se concentró bajo vacío reducido y el aceite resultante se tomó en CH2C12 y la capa orgánica se lavó una vez con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir 159 mg como un semi-solido. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el cromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluye con un solvente de cloruro de metileno/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (51 mg, 32%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 393.1 (M*-l) . Calculado para C?2H?8N03SI: Teoría: C, 61.21 H, 6.42 N, 7.14 Encontrado: C, 59.92 H, 5.86 N, 6.84 Ejemplo lia Preparación de { 4- [4- ( 1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil }-N-metilcarboxamida (enantiómero 1). En un matraz de cuello simple de 50 mL, se agregó por medio de una jeringa 1 mL de cloruro de oxalilo al ácido (+) -4-[4-(l-fluoro-l-metil-2- {[ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] benzoico (300 mg, 0.79 mmol, preparado en el Ejemplo la) en CH2C12 (20 mL) mientras se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente.
Inmediatamente, se agrega 1 gota de DMF por una pipeta iniciando un espumado de la mezcla. La reacción se agita una hora a esta temperatura, y entonces se concentra bajo vacío reducido para producir un semi-sólido blanco. Este 5 material se colocó en dioxano (20 mL) y se agregó gota a gota a una solución agitada de metilamina al 40% (5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. En la mañana, la solución se concentró bajo vacío reducido y el aceite resultante se tomó en cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó una vez con H20, se secó sobre K2C03, se filtró, y se concentró bajo vacío reducido para producir 271 mg como un semi-sólido. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el cromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluye con un solvente de cloruro de metileno/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (100 mg, 32%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 391.2 (M*-l). Calculado para C20H25N2O3SF-l/2H2O: 20 Teoría: C, 59.82 H, 6.52 N, 6.98 Encontrado: C, 59.69 H, 6.29 N, 6.81 Ejemplo llb Preparación de { 4- [4- ( 1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil }-N- 25 metilcarboxamida (enantiómero 2) .
En un matraz de cuello simple de 50 mL, se agregó por medio de una jeringa 1 mL de cloruro de oxalilo al ácido (-) -4- [4- (1-fluoro-l-metil-2- {[ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] benzoico (300 mg, 0.79 mmol, preparado en el Ejemplo la) en cloruro de metileno (15 mL) mientras se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se agrega 1 gota de DMF por una pipeta iniciando un espumado de la mezcla. La reacción se agita una hora a esta temperatura y entonces se concentra bajo vacío reducido para producir un semisólido blanco. Este material se coloca en dioxano (20 mL) y se agrega gota a gota a una solución agitada de metilamina al 40% (5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante la noche. En la mañana, la solución se concentra bajo vacío reducido y el aceite resultante se toma en cloruro de metileno y la capa orgánica se lava una vez con H20, se seca sobre KC03, se filtra, y se concentra bajo vacío reducido para producir 391 mg como un sólido. Este material se purificó por medio de recristalización a partir de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (231 mg, 49%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 391.4 (M*-l) . Calculado para C.20H25N2O3SF-I/2H2O: Teoría: C, 59.82 H, 6.52 N, 6.98 Encontrado: C, 59.78 H, 6.53 N, 6.89 Ejemplo 12 Preparación de{ 4- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil }-N,N-dimetilcarboxamida .
En un matraz de cuello simple de 50 mL, se agregó por medio de una jeringa 1 mL de cloruro de oxalilo al ácido 4- [4- (l-fluoro-l-metil-2- {[ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] benzoico (150 mg, 0.40 mmol, preparado en el Ejemplo 4) en CH2C12 (10 mL) mientras se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se agregó 1 gota de DMF por una pipeta iniciando un espumado de la mezcla. La reacción se agitó una hora a esta temperatura y se concentró entonces bajo vacío reducido para producir un semi-sólido blanco. Este material se colocó en THF (10 mL) y se agregó gota a gota a una solución agitada de 40% de dimetilamina en agua (5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. En la mañana, la solución se concentró bajo vacío reducido y el aceite resultante se tomó en CH2C12 y la capa orgánica se lavó una vez con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir 167 mg como un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el cromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluye con un solvente de cloruro de metileno/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (97 mg, 60%) como un aceite viscoso. Atomización por iones M.S. 407.4 (M*+l) . Calculado para C21H27N203SF: Teoría: C, 62.05 H, 6.70 N, 6.89 Encontrado: C, 61.32 H, 6.69 N, 6.85 Ejemplo 13 Preparación de N-etil{4-[4- (1-fluoro-1-meti1-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil } carboxamida .
En un matraz de cuello simple de 50 mL, se agregó por medio de una jeringa 1 mL de cloruro de oxalilo al ácido 4- [4- ( 1-fluoro-l-metil-2- s.tAÁx!.'i.*X,!,Í {[ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil]benzoico (140 mg, 0.37 mmol, preparado en el Ejemplo 4) en CH2C1 (10 mL) mientras se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se agrega 1 gota de DMF por una pipeta iniciando un espumado en la mezcla. La reacción se agita una hora a esta temperatura y entonces se concentra bajo vacío reducido para producir un semi-sólido blanco. Este material se coloca en THF (10 mL) y se agrega gota a gota a una solución agitada de etilamina 2.0 M en THF (0.5 L) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante la noche. En la mañana, la solución se concentra bajo vacío reducido y el aceite resultante se toma en CH2C12 y la capa orgánica se lava una vez con H0, se seca sobre K2C03, y se concentra bajo vacío reducido para producir 151 mg como un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el cromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluye con un solvente de cloruro de meitleno/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (127 mg, 85%) como un aceite viscoso. Atomización por iones M.S. 407.4 (M*+l) . Ejemplo 14 Preparación de la 4- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] fenil pirrolidinil cetona . . .& .j .. fc^ia .6 En un matraz de cuello simple de 50 mL, se agregó por medio de una jeringa 1 mL de cloruro de oxalilo al ácido 4- [4- (l-fluoro-l-metil-2- {[ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] benzoico (140 mg, 0.37 mmol, preparado en el Ejemplo 4) en CH2C12 (15 mL) mientras se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se agrega 1 gota de DMF por una pipeta iniciando un espumado de la mezcla. La reacción se agita una hora a esta temperatura y entonces se concentra bajo vacío reducido para producir un semi-sólido blanco. Este material se coloca en THF (10 mL) y se agrega gota a gota a una solución agitada de 94 mg de pirrolina en THF (10 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante la noche. En la mañana, la solución se concentra bajo vacío reducido y el aceite resultante se toma en CHC12 y la capa orgánica se lava una vez con H2O, se seca sobre K2C03, y se concentra bajo vacío reducido para producir 271 mg como un aceite. Este material se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el cromatotrón y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 7:3 para producir el compuesto del título (141 mg, 62%) como un aceite viscoso. Atomización por iones M.S. 433.3 (M*+l) . Calculado para C23H29N2O3SF: Teoría: C, 63.86 H, 6.76 N, 6.48 Encontrado: C, 62.93 H, 6.40 N, 5.95 Ejemplo 15 Preparación de N-{3- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] ammo}et l) fenil] fenil } acetamida.
En un matraz de cuello simple de 100 mL, se agregó 49 mg de cloruro de acetilo gota a gota a 200 mg de la amina {2- [4- (3-aminofenil) fenil] -2-fluoropropil }[ (metiletil) sulfonil] amina (preparada en el Ejemplo 5) y 63 mg de trietilamina en THF (25 mL) mientras se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se permitió que * a* -.A £ & *&*£ fe »•» «Jü .»-. %* *- .., ^ ,. ^ » ¿É¡É iká & reposara a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se vació entonces en H20 y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H20, se secó sobre KC03, y se concentró bajo vacío reducido para producir 193 mg como una espuma. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron, usando un rotor de 4000 micrones y eluyendo con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (121 mg, 54%) como una espuma blanca. Atomización por iones M.S. 391.2 (M*-l) . Calculado para C20H25 2O3SF : Teoría : C, 61 . 20 H, 6. 42 N, 7 . 13 Encontrado: C, 60.28 H, 6.40 N, 6.76 Ejemplo 16 Preparación de; N-{ 3- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil}propanamida. ig^^^ S En un matraz de cuello simple de 100 ml, se agregó 58 mg de cloruro de propionilo gota a gota a 200 mg de {2- [4- (3-aminofenil) fenil] -2-fluoropropil } -{[ (metiletil) sulfonil] amina (preparada en el Ejemplo 5) y 63 mg de trietilamina en THF (25 mL) mientras se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se permitió que estuviera a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se vació entonces en H20 y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo, la capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir 256 mg como una espuma. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron, usando un rotor de 4000 micrones y eluyendo con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (130 mg, 56%) como una espuma blanca. Atomización por iones M.S. 405.5 (M*-l). Calculado para C2?H27N203SF-l/2H20: Teoría: C, 60.69 H, 6.79 N, 6.74 Encontrado: C, 60.95 H, 6.49 N, 6.77 Ejemplo 17 Preparación de N-{ 3- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil }butanamida.
- ~ ~. En un matraz de cuello simple de 100 mL, se agregó 71 mg de cloruro de butirilo gota a gota a 200 mg {2- [4- (3-aminofenil) fenil] -2-fluoropropil} [ (metiletil) sulfonil] amina (preparada en el Ejemplo 5) y 63 mg de trietilamina en THF (25 mL) mientras se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se permitió agitar a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se vació entonces en H20 y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir 211 mg como un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron, usando un rotor de 4000 micrones y eluyendo con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (130 mg, 54%) como una espuma blanca. Atomización por iones M.S. 419.2 (M*-l). Calculado para C22H29N203SF: Teoría: C, 62.83 H, 6.95 N, 6.66 Í,4 Encontrado: C, 62.49 H, 6.84 N, 6.60 Ejemplo 18 Preparación de amino-N-{ 3- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil} amida, En un matraz de cuello simple de 100 mL, se agregó 0.1 mL de TFA en tolueno (5 mL) gota a gota a 200 mg {2- [4- (3-aminofenil) fenil] -2-fluoropropil } [ (metiletil) sulfonil] amina (preparada en el Ejemplo 5) y 56 mg de cianato de sodio en tolueno (15 mL) mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno a 45°-50°C. La reacción se calentó entonces hasta 80 °C durante 1 hora. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo vacío reducido para producir un sólido. Esta sal de TFA se liberó con NaOH 1N y el producto deseado se extrajo en cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir 168 mg como una espuma. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron, usando un rotor de 4000 micrones y eluyendo con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:9 para producir el compuesto del título (77 mg, 34%) como una espuma. Atomización por iones M.S. 392.2 (M*-l) . Calculado para C19H24N3O3SF-H2O: Teoría: C, 55.45 H, 6.37 N, 10.21 Encontrado: C, 55.82 H, 6.02 N, 9.91 Ejemplo 19 Preparación de N- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] enzamida .
Preparación de [2-hidroxi-2-(4-nitrofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina. - . - - rrtí niM En un matraz de 3 cuellos de 500 mL equipado con un agitador y un termómetro, se agregó gota a gota 2.98 g de cloruro de propansulfonil a 3.92 g de 2-hidroxi-2- (4-nitrofenil)propilamina y 3.19 g de DBU en CH2C12 (200 mL) mientras se agitó a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche a esta temperatura. En la mañana, la reacción se diluyó con CH2C12 (100 mL) y la capa orgánica se lavó dos veces con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir un aceite viscoso. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando la preparación Water 2000 y eluyendo con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título intermediario (940 mg, 16%) como un aceite viscoso. Atomización por iones M.S. 302.1 (M*-l).
Preparación de [2- (4-aminofenil) -2-hidroxipropil] [ (metilfenil) sulfonil] amina. 900 mg de [2- (4-nitrofenil) -2-hidroxipropil] [ (metilfenil) sulfonil] amina y 1.2 equivalencias de Pd/C al 10% en acetato de etilo 850 mL) se sometieron a una atmósfera de hidrógeno mientras se agitó a 60 psi (4.21 kg/cm2) durante 3 horas. La solución se filtró a través de una manta de Celite® y el filtrado resultante se concentró bajo vacío reducido para producir 720 mg como un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título intermediario (340 mg, 42%) como un sólido color marrón. Atomización por iones M.S. 271.4 (M*-l) . Calculado para C?2H20N203S: Teoría: C, 52.92 H, 7.40 N, 10.29 Encontrado: C, 53.26 H, 7.40 N, 10.11 Preparación de N- [4- ( l-hidroxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] benzamida .
Esquema de Reacción XII, Etapa A: En un matraz de cuello simple de 100 mL, se agregó 77 mg de cloruro de benzoilo gota a gota a 135 mg de [2- (4-aminofenil) -2-hidroxipropil] [ (metilfenil) sulfonil] amina y 56 mg de tietilamina en THF (20 mL) mientras se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se permitió que estuviera a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se vació entonces en H20 y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H20, se secó sobre K2CO3, y se concentró bajo vacío reducido para producir 233 mg como un sólido. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron, usando un rotor de 2000 micrones y eluyendo con un solvente de acetato de etilo para producir el compuesto del título intermediario (151 mg, 80%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 375.2 ( *-l) . Preparación del compuesto final del título. Esquema de Reacción XII, Etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 50 mL equipado con un agitador y termómetro, se agregó 130 mg de N- [4- (l-hidroxi-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] benzamida en cloruro de metileno (5 mL) gota a gota a 62 mg de DAST en cloruro de metileno (5 mL) mientras se agitó a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 136 mg como una espuma blanca.
Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto final del título (79 mg, 60%) como un sólido blanco.
Rendimiento = 60%. Atomización por iones M.S. 377.4 (M*- 1) • Calculado para C?9H23N203SF : Teoría : C, 60 . 30 H, 6 . 13 N, 7 . 31 Encontrado: C, 60.20 H, 6.05 N, 7.30. Ejemplo 20 Preparación de (3-cianofenil) -N- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carboxamida.
Preparación de (3-cianofenil) -N- [4- (l-hidroxi-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carboxamida.
- , X Esquema de Reacción XII, Paso A: En un matraz de cuello simple de 100 mL, se agregó 91 mg de cloruro de 3- cianobenzoilo gota a gota a 135 mg de [2- (4-aminofenil) - 2-h?droxipropil] [ (metiletil) sulfonil] amina (preparada en 10 el Ejemplo 19) y 56 mg de trietilamina en THF (20 mL) mientras se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se permitió que estuviera a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se vació entonces en H20 y el producto deseado se extrajo 15 con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó de nuevo una vez con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir 254 mg como un sólido. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron, usando un rotor de 2000 20 micrones y se eluyó con un solvente de acetato de etilo para producir el compuesto del título intermediario (131 mg, 66%) como un aceite. Atomización por iones M.S. 400.1 (M*-l) . Calculado para C2oH23N3?4S: 25 Teoría: C, 59.83 H, 5.77 N, 10.47 »*-»« j^^>^ _>:3^:^ , „ ,- . .* - « -. ». < 4fflsa44J ^É Encontrado: C, 61.33 H, 5.64 N, 10.19 Preparación del compuesto final del título. Esquema de Reacción XII, Etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 50 mL equipado con un agitador y un termómetro, se agregó 110 mg de (3-cianofenil) -N- [4- (1-hidroxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] carboxamida en cloruro de metileno (5 mL) gota a gota a 48 mg de DAST en cloruro de metileno (5 mL) mientras se agitaba a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se diluye con cloruro de metileno (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 110 mg como un sólido color marrón. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto final del título (62 mg, 62%) como un sólido amarillo. Atomización por iones M.S. 402.2 (M*-l). Calculado para C2oH22N303SF: Teoría: C, 59.54 H, 5.49 N, 10.41 Encontrado: C, 58.74 H, 5.29 N, 10.03 .^.
Ejemplo 21 Preparación de N- [4- (l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] -4-piridilcarboxamida , Preparación de N- [4- (l-hidroxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] -4-piridilcarboxamida .
Esquema de Reacción XII, Etapa A: Se mezclaron de manera conjunta [2- (4-aminofenil) -2-hidroxipropil] [ (metiletil) sulfonil] amina (350 mg, 1.3 mmol, preparado en el Ejemplo 19), ácido isonicotínico (176 mg, 1 mmol), trietilamina (333 mg, 3.3 mmol), 4-dimetilamino piridina (12.2 mg, DMAP), y HCl l-[3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (298 mg, 1.6 mmol, DCC) con cloruro de metileno (15 mL) en un matraz de cuello simple de 50 mL y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 64 horas. La solución se vació entonces en H2O, y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir 471 mg como un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron, usando un rotor de 4000 micrones y eluyendo con un solvente de cloruro de metileno/metanol 19:1 para producir el compuesto del título intermediario (131 mg, 27%) como un aceite. Atomización por iones M.S. 378.5 (M*+l) . Calculado para C?8H23N304S: Teoría: C, 57.27 H, 6.14 N, 11.13 Encontrado: C, 57.75 H, 5.97 N, 11.05 Preparación del compuesto final del titulo. Esquema de Reacción XII, Etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 50 mL equipado con un agitador y un termómetro, se agregó gota a gota 80 mg de N-[4-(l-hidroxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] -4-piridilcarboxamida en cloruro de metileno (5 mL) , a 0.1 mL de DAST en cloruro de metileno (5 mL) mientras se agita a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permite que se entibie hasta temperatura ambiente y se diluye con cloruro de metileno (25 mL) . Esta capa orgánica se lava con H2O, se seca sobre Na2S04, y se concentra bajo vacío reducido para producir 62.2 mg como un sólido amarillo. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 1000 micrones mientras se eluye con un solvente de acetato de etilo para producir el compuesto final del título (32 mg, 40%) como un sólido amarillo pálido. Atomización por iones M.S. 380.4 (M*+l) . Calculado para C?8H22N3?3SF-l/2H20 : Teoría : C , 55 . 56 H, 5 . 96 N, 10 . 81 Encontrado : C, 55 . 40 H, 5 . 73 N, 10 . 41 15 Ej emplo 22 Preparación de N- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] {4- [2- (metoxicarbonilamino) etil] fenil} carboxamida.
Preparación de N- [2- (4-bromofenil) etil]metoxicarboxamida En un matraz de cuello simple de 50 mL, se agregó gota a gota 260 mg de cloroformiato de metilo en acetona (5 mL) a 500 mg de 4-bromofenetil amina y 291 mg de Na2C03 en acetona (20 mL) mientras se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante la noche a esta temperatura. En la mañana, la mezcla se vació en H20 y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir el compuesto del título intermediario (714 mg) como un sólido blanco. Este material se tomó para la siguiente reacción sin purificación adicional. Atomización por iones M.S. 259.2 (M*+l) . Preparación del compuesto final del titulo. En un matraz de cuello simple de 100 ml, se agitó 285 mg de [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (preparada en el Ejemplo 1), 200 mg de 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 2, 3-dioxaborolano (Dibron) , y 215 mg de acetato de potasio en DMF (15 mL) y se desgasificó con argón durante 10 minutos. Entonces, se agregó 15 mg de PdCl2(dppf) en porciones y la reacción se agitó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se agregó 3.40 mg de N- [2- (4-bromofenil) etil] metoxicarboxamida, 1.80 mL de Na2S03/H2?, y 15 mg adicionales de PdCl2(dppf), todo en porciones, y la mezcla se calentó entonces hasta 80°C y se agitó durante la noche. En la mañana, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en H20 y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 616 mg de un aceite oscuro. Este material de dos manchas se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluye con un solvente de cloruro de meitleno/acetato de etilo 9:1. La recolección de la mancha del fondo proporciona el compuesto final del título (55 mg, 17%) como un aceite de cristalización lenta. Atomización por iones M.S. 435.3 (M*-l) . Calculado para C2H29N204SF: Teoría: C, 60.53 H, 6.70 N, 6.42 Encontrado: C, 60.52 H, 6.77 N, 6.06 IA.
Ejemplo 23 Preparación de (2-{ 4- [ (3, 5-difluorofenil) metoxi] fenil } -2-fluoropropil) [ (metiletil) sulfonil] amina.
Preparación de ;2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina, En un matraz de 3 cuellos de 50 mL equipado con un agitador y un termómetro, se colocó 1.0 gm de [2- (4-aminofenil) -2-hidroxipropil] [ (metiletil) sulfonil] amina (preparado en el Ejemplo 19) y 4.06 gm de HBF4 al 48% en H0 (20 mL) a 0°C. La reacción se agitó entonces a esta temperatura durante 30 minutos. Se agregó después 0.26 gm de nitrato de sodio en porciones a la mezcla, y se agitó a esta temperatura continua durante 30 minutos adicionales. La reacción se calentó después lentamente , hasta 70°C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y la solución se tomó hasta un pH de 12 con NaOH ÍN y la solución se filtró. El filtrado se tomó hasta un pH de 3.0 con HCl ÍN y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 1.20 gm de un aceite oscuro. Este material de dos manchas se purificó por cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluye con un solvente de cloruro de metileno/acetato de etilo 9:1. La recolección de la mancha del fondo proporcionó el compuesto del título intermediario (200 mg, 20%) como un aceite lentamente cristalizado.
Atomización por iones M.S. 272.4 (M*-l). Preparación de (2-{ 4- [ (3, 5-difluorofenil)metoxi] fenil }-2- hidroxipropil) [ (metiletil) sulfonil] amina, Esquema de Reacción XI, Etapa A: En un matraz de 3 25 cuellos de 100 mL equipado con un agitador y un -j -fy Sf. gyftÉBjM ^SSi*- ^á^. . i. termómetro, se agregó 200 mg de [2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina en DMF (5 mL) gota a gota a 35 mg de NaH en DMF (20 mL) mientras se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se agregó 153 mg de bromuro de 3,5-difluorobencilo en DMF (5 mL) gota a gota seguido por la adición de 92 mg de Nal en porciones. La reacción se calentó después a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en H20 y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. Esta capa orgánica se lavó con H0, se secó sobre K2CO3, y se concentró bajo vacío reducido para producir 410 mg de un aceite café. Este material de dos manchas se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1. La recolección de la mancha del fondo proporcionó el compuesto del título intermediario (70 mg, 24%) como un aceite. Atomización por iones M.S. 398.1 (M*-l). Preparación del compuesto final del título. Esquema de Reacción XI, Etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 25 mL equipado con un agitador y un termómetro, se agregó gota a gota 70 mg de (2-{4-[(3,5-difluorofenil)metoxi] fenil } -2-hidroxipropil) [(metiletil) sulfonil] amina en cloruro de metileno (5 mL) , a 0.1 mL de DAST en cloruro de metileno (5 mL) mientras se agitó a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiará hasta temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H2O, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 64 mg de un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 1000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para proporcionar el compuesto final del título (45 mg, 63%) como un aceite naranja. Atomización por iones M.S. 401.3 (M*) . Ejemplo 24 Preparación de {2-fluoro-2- [4- (4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil } fenil) fenil] propil } [ (metil etil) sulfonil] amina . -s*L¿ 1- Preparación de {2-hidroxi-2-[4-(4-{2- (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] propil } [ (metil etil) sulfonil] amina.
Esquema de Reacción VI, Etapa A: Se mezclaron de manera conjunta [2-hidroxi-2- (4- yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (383 mg, 100 mmoles, intermediario preparado en el Ejemplo 1), ácido BOC-4- (etil)metil-fenil borónico (688 mg, 200 mmoles), carbonato de potasio (276 mg, 200 mmol), tetraquis (trifenil fosfina) paladio (O) (58 mg, 0.05 mmol), y dioxano/agua (60 mL, 3:1) en un matraz de cuello simple de 250 mL y se agitó a 90°C durante la noche. En la mañana, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en H20 y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo presión reducida para producir un material de 3 manchas como un aceite viscoso. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el I .SjfefifflBll"SnlBninfa? »kl Chromatotron y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 7:3 para producir el compuesto del título intermediario (383 mg, 72%, mancha en el fondo) como un aceite. Atomización 5 por iones M.S. 453 (M*-l). Calculado para C2?H3oN205S2: Teoría: C, 55.48 H, 6.65 N, 6.16 Encontrado: C, 55.11 H, 6.48 N, 6.04 Preparación del compuesto final del titulo. 10 Esquema de Reacción VI, Etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 50 mL equipado con un agitador y un termómetro, se agregó gota a gota 383 mg de {2-hidroxi-2- [4- (4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil]propil} [ (metiletil) sulfonil] amina en cloruro de metileno (5 mL) a 0.1 mL de DAST en cloruro de metileno (20 mL) mientras se agita a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permite que se entibie hasta temperatura ambiente y se diluye con cloruro de metileno (50 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto final del título (228 mg, 56%) como un aceite. Atomización por iones M.S. 455 (M*-l).
Calculado para C2iH 9N2?4S2F : Teoría : C, 55 . 24 H, 6 . 41 N, 6 . 13 Encontrado: C, 55.05 H, 6.41 N, 6.10 Ejemplo 25 Preparación de (4-clorofenil) -N- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carboxamida .
Preparación de (4-clorofenil) -N- [4- ( l-hidroxi-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carboxamida.
Esquema de Reacción XII, Etapa A: En un matraz de 100 mL de cuello simple, se agregó gota a gota 142 mg de cloruro de 4-clorobenzoilo a 200 mg de [2- (4-aminofenil) -2-hidroxipropil] [ (metiletil) sulfonil] amina (preparado en el Ejemplo 19) y 83 mg de trietilamina en THF (25 mL) mientras se agita bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se permitió que estuviera a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se vació después en H20 y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lava nuevamente una vez con H0, se seca sobre KC03, y se concentra bajo vacío reducido para producir 310 mg como un sólido blanco. Este material se purificó por medio de recristalización a partir de hexano-acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título intermediario (165 mg, 54%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 409.2 (M*-l) . Calculado para Ci9H23N20S Cl : Teoría: C, 55.53 H, 5.64 N, 6.82 Encontrado: C, 55.33 H, 5.47 N, 6.75 Preparación del compuesto final del titulo. Esquema de Reacción XII, Etapa B: En una matraz de 3 cuellos de 25 mL equipado con un agitador y un termómetro, se agrega gota a gota 100 mg de (4-clorofenil) -N- [4- (l-hidroxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] carboxamida en CH2C12 (5 mL) a 0.03 mL de DAST en CH2C12 (5 mL) mientras se agita a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permite que se entibie hasta temperatura ambiente y se diluye con CH2C12 (25 mL) . Esta capa orgánica se lava con H20, se seca sobre Na2S04, y se concentra bajo vacío reducido para producir 108 mg como una espuma. Este material se tritura en hexano/acetato de etilo 19:1 durante hora y después se filtra para producir el compuesto final del título (90 mg, 87%) como un sólido color marrón. Atomización por iones M.S. 413.1 (M*) . Calculado para C19H22N203SFCI-1/2H20 : Teoría : C, 54 . 08 H, 5 . 49 N , 6 . 64 Encontrado: C, 53.91 H, 5.28 N, 6.75 Ejemplo 26 Preparación de (6-cloro (3-piridil) ) -N- [4- ( 1-fluoro-1-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carboxamida .
Preparación de (6-cloro (3-p?ridil) ) -N- [4- (1-hidroxi-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carboxamida.
^^^^ A^^^^ Si Esquema de Reacción XII, Etapa A: En un matraz de cuello simple de 100 mL, se agregó gota a gota 142 mg de cloruro de 6-cloronicotinoilo a 200 mg de [2- (4- aminofenil) -2-hidroxipropil] [ (metiletil) sulfonil] amina 10 (preparada en el Ejemplo 19) y 83 mg de trietilamina en THF (25 mL) mientras se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se permitió que estuviera a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se purificó después en H20 y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir 294 mg como un sólido blanco. Este material se purificó por medio de recristalización a partir de acetato de etilo para producir el compuesto del título intermediario (161 mg, 53%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 412.1 (M*-l) . Calculado para C?8H22 304S Cl: Teoría: C, 52.49 H, 5.38 N, 10.20 25 Encontrado: C, 51.94 H, 5.20 N, 9.87 Preparación del compuesto final del título. Esquema de Reacción XII, Etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 285 mL equipado con un agitador y un termómetro, se agregó gota a gota 100 mg de (6-cloro(3-piridil) ) -N- [4- (l-hidroxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] carboxamida en CHC12 (5 mL) a 0.03 mL de DAST en CH2C12 (5 mL) mientras se agitó a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H2O, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 118 mg como una espuma. Este material fue triturado en hexano/acetato de etilo 19:1 durante . hora y después se filtró para producir el compuesto final del título (80 mg, 81%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 414.1 (M*). Calculado para C?8H2iN303SFCI : Teoría: C, 52.23 H, 5.11 N, 10.15 Encontrado: C, 52.49 H, 5.26 N, 9.75 Ejemplo 27 Preparación de (4-cianofenil) -N- [4- (1-fluoro-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino }etil) fenil] carboxamida . . -, > , , 4. . . - l .? Preparación de (4-cianofenil) -N- [4- (l-hidroxi-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carboxamida.
Esquema de reacción XII, etapa A: en un matraz de cuello simple de 100 mL, se agregaron gota a gota 135 mg de cloruro de 4-cianobenzoilo, a 200 mg de [2- (4-aminofenil) -2-hidroxipropil] [ (metiletil) sulfonil] amina (preparada en el ejemplo 19) y 83 mg de trietilamina en THF (25 mL) con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se permitió que estuviera a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se vació entonces en H20, y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente con H20, se secó sobre K2CÜ3, y se concentró bajo vacío reducido para producir 294 mg como un sólido blanco. Este material se purificó por medio de . A¿H. M &$S£ recristalización a partir de acetato de etilo/hexano 2:1 para producir el compuesto del título intermediario (131 mg, 55%) como un sólido blanco. Atomización por Iones M.S. 400.2 (M*-l) . 5 Calculado para C2o H23 N3 04 S : Teoría: C 59.83, H 5.77, N 10.46. Encontrado: C 59.00, H 5.53, N 10.27. Preparación del compuesto final del título. En el esquema de reacción XII, etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 25 mL, equipado con un agitador y un termómetro, se agregó gota a gota 100 mg de (4- cianofenil) -N- [4- ( l-hidroxi-l-metil-2- {[ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] carboxamida en CH2C12 (5 L) a 0.03 mL de DAST en CH2CL2 (5 L) mientras se agitaba a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2CL2 (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S0 , y se concentró bajo vacío reducido para producir 107 mg de un sólido amarillo. Este material se trituro en hexano/acetato de etilo 19:1 durante media hora, y entonces se filtró para producir el compuesto del título final (65 mg, 65%) como un sólido color marrón. Atomización de iones M.S. 404.1 (M*+l). 25 Calculado para: C20H22N3O3SF-I/2 H20: m^^^fa j^i^íMíiii "fiar ii fa Teoría: C 58.23, H 5.62, N 10.18. Encontrado: C 58.36, H 5.37, N 10.16. Ejemplo 28 Preparación de etoxi-N- [4- (1-fluoro-l-metil-2- 5 { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carboxamida.
Preparación de etoxi-N- [4- (l-hidroxi-l-metil-2- [ [ (metiletil) sulfonil] amino}et?l) fenil] carboxamida.
Esquema de Reacción XII, etapa A: en un matraz de cuello simple de 100 mL, se agregaron gota a gota 89 mg de cloroformiato de etilo a 200 mg de [2- (4-am?nofenil) - 2-h?droxipropil] [ (metiletil) sulfonil] amina (preparada en el ejemplo 19) y 89 mg de trietilamina en THF (25 mL) mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se permitió que estuviera a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla HffTril3"^-'-^-' * se vació entonces en H20, y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir 317 mg como un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron mientras se usaba un rotor de 4000 micrones y se eluyó con un solvente isocrático de cloruro de metileno/acetato de etilo 7:3, para producir el compuesto del título intermediario (200 mg, 78%) como un aceite viscoso. Atomización por iones M.S.343.2 (M*-l). Calculado para C?5 H24 N2 05 S: Teoría: C 52.30, H 7.02, N 8.13. Encontrado: C 52.01, H 6.98, N 7.95. Preparación del compuesto final del título. Esquema de reacción XII, etapa B: en un matraz de 3 cuellos de 25 mL, equipado con una agitador y un termómetro, se agregaron gota a gota 175 mg de etoxi-N- [4- (l-hidroxi-l-metil-2-{[ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carboxamida en CH2C12 (5 mL) a 0.04 mL de DAST en CH2CL2 (10 mL) mientras se agitaba a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara a temperatura ambiente y se diluyó con CH2C12 (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 181 mg como un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice limpiando el Chromatotron, usando un rotor de 2000 micrones y eluyendo con un solvente de hexano/acetato de etilo 7:3 para producir el compuesto del título final (101 mg, 57%) como un aceite viscoso. Atomización por iones M.S. 345.1 (M*-l) . Calculado para: C15H23N2O4SF: Teoría: C 52.01, H 6.69, N 8.09. Encontrado: C 51.82 H 6.64, N 8.22. Ejemplo 29 Preparación de N- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] isoxazol-5-ilo carboxamida.
Preparación de N-[4-(l-hidrqxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] isoxazol-5-ilo carboxamida.
Esquema de reacción XII, Etapa A: En un matraz de cuello simple de 100 mL, se agregaron gota a gota 159 mg de cloruro de isoxazol-5-carbonilo a 300 mg de [2- (4-aminofenil) -2-hidroxipropil] [ (metiletil) sulfonil] amina (preparada en el ejemplo 19) y 122 mg de trietilamina en THF (35 mL) mientras se agitaron bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se permitió que estuviera a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se vació entonces en H20 y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H2O, se secó sobre K2CO3, y concentró bajo vacío reducido para producir 416 mg como un sólido. Este material se purificó por medio de recristalización a partir de acetato de etilo/hexano 1:1 para producir el compuesto del título intermediario (207 mg, 51%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 366.1 (M*-l) . Calculado para: C16 H2i N3 05 S Teoría: C 52.30, H 5.76, N 11.43. Encontrado: C 52.25, H 5.80, N 11.25.
Preparación del compuesto de título final. Esquema de reacción XII, Etapa B: A un matraz de 3 cuellos de 25 mL, equipado con un agitador y un termómetro, se agregó gota a gota 200 mg de N-[4-(l- 5 hidroxi-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] isoxazol-5-ilo carboxamida en CH2C12 (5 mL) a 0.07 mL de DAST en CH2CL2 (10 mL) mientras se agitaba a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara a temperatura ambiente y se diluyó con CH2C12 (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 321 mg como un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron, usando un rotor de 2000 micrones y eluyendo con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título final (187 mg, 94%) como un semisólido. Atomización por iones M.S. 368.2 (M*-l). Calculado para: C?6H2oN3?4SF: 20 Teoría: C 52.02, H 5.46, N 11.37. Encontrado: C 51.70, H 5.59, N 10.88. Ejemplo 30 Preparación de 4- (dimetilamino) -N- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] butanamida . 25 s m WM^ Preparación de 4- (dimetilamino) -N- [4- (1-hidroxi-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino } etil) fenil] butanamida.
En un matraz de cuello simple de 50 mL, se agregó por medio de una jeringa, 1 L de cloruro de oxalilo a 306 mg de clorohidrato del ácido 4- (dimetilamino) butírico en CH2CI2 (20 mL) mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Estando a esta temperatura, se agregó una gota de DMF por medio de una pipeta y la mezcla comenzó a hacer espuma. La reacción se permitió que estuviera a esta temperatura durante 1 hora y se concentró después bajo vacío reducido para producir un sólido amarillo. Este sólido se agregó en porciones a un matraz de cuello simple de 100 mL que contenía 460 mg de [2- (4-aminofenil) -2-hidroxipropil] [(metiletil) sulfonil] amina (preparada en el ejemplo 19) y 183 mg de trietilamina en THF (25 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas a esta temperatura, la mezcla se concentró bajo vacío reducido y el sólido resultante se llevó al acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H20, y secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir 794 mg como un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice limpiando el Chromatotron mientras se usaba un rotor de 4000 micrones y se eluyó con un solvente isocrático de metanol/NH4OH al 1%, para producir el compuesto del título intermediario (350 mg, 51%) como un aceite viscoso. Atomización por iones M.S. 385 (M*). Preparación del compuesto de título final. Esquema de Reacción I, Etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 25 mL, equipado con un agitador y un termómetro, se agregó gota a gota 335 mg de 4-(dimetilamino) -N- [4- (4- (l-hidroxi-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] butanamida en CH2C12 (5 mL) a 0.11 mL de DAST en CH2CL2 (10 mL) mientras se agitaba a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2C1 (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 160 mg como A un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron, usando un rotor en 2000 micrones diluyendo con un solvente de metanol/NH4OH al 1%, para producir el compuesto del título final (100 mg, 30%) como un semisólido. Atomización por iones M.S. 388.0 (M*+l). Ejemplo 31 Preparación de N- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] -3- 10 tienilcarboxamida .
Preparación de N- [4- (l-hidroxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] -3- tienilcarboxamida .
Esquema de reacción XII, etapa A: Se mezclaron de 25 manera conjunta [2- (4-aminofenil) -2- - ..3**.''cñrtUl?rÍ..fM,*.. . , , 4 , hidroxipropil] [ (metiletil) sulfonil] amina (300 mg, 1.1 mmol, preparada en el ejemplo 19) , ácido 3- tiofencarboxílico (169 mg, 1.2 mmol), trietilamina (333 mg, 3.0 mmol), 4-dimetilaminopiridina (15 mg, DMAP), 1- 5 [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida-HCl (260 mg, 1.2 mmol) y cloruro de metileno (25 mL) , en un matraz de cuello simple de 50 mL, y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 64 horas. La solución se vació entonces en H20, y el producto deseado 10 se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo vacío reducido para producir 634 mg como un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice limpiando el Chromatotron, usando un rotor 15 de 4000 micrones diluyendo con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título intermediario (151 mg, 36%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 381.1 (M*+l). Calculado para: C?7H22 204S2 : 20 Teoría: C 53.38, H 5.80, N 7.32. Encontrado: C 53.29, H 5.79, N 7.39. Preparación del compuesto de título final. Esquema de reacción XII, etapa B: en un matraz de 3 cuellos de 25 mL, equipado con un agitador y un 25 termómetro, se agregaron gota a gota 100 mg de N-[4-(l- •jájfe t'É B?isisfa?íi « » >. « « t «~*&-¿ . » 4»L* ~ .»< v a». , . » , t ?- --- --B-J.~ hidroxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] -3- tienilcarboxamida en CH2C12 (5 mL) a 0.03 mL de DAST en CH2CL2 (5 mL) mientras se agitaba a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara a temperatura ambiente y se diluyó con CH2C12 (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 111 mg como una espuma. Este material se trituró en hexano/acetato de etilo 19:1 durante -í hora y entonces se filtró para producir el compuesto de título final (80 mg, 70%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 385.1 (M*+l) . Calculado para: C17H21N2O3S2F: 15 Teoría: C 53.11, H 5.51, N 7.29. Encontrado: C 52.93, H 5.44, N 7.15. Ejemplo 32 Preparación de {2-fluoro-2- [4- (fenilmetoxi) fenil] propil] } [ (metiletil) sulfonil] amina. 20 Ai íJ Íriij-T Preparación de l-amino-2- [4- (fenilmetoxi) fenil]propan-2-ol.
En un matraz de cuello simple de 100 mL, se agregó gota a gota 50 mL de trimetilsilil cianuro a 26 g de 4'-benciloxacetofenona y 3.9 g de yoduro de zinc, mientras se agitaba bajo una atmósfera efe nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se permitió que estuviera a esta temperatura durante la noche. En la mañana, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 mL) y la capa orgánica se lavó nuevamente una vez con Na2HC03 saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 23.25 g como un aceite naranja. Debido a los posibles problemas de estabilidad, este material se usó inmediatamente y se colocó en 300 mL de THF en un matraz de cuello simple de 1000 mL. Mientras se agitaba a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó por medio de una jeringa 100 mL de un complejo BH3-THF y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. En la mañana, se agregó gota a gota 10 mL de ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambiente y se presentaron varias espumas. La mezcla se concentró entonces bajo vacío reducido. La sal de HCl resultante se liberó mientras se iniciaba la agitación en NaOH ÍN y se extrajo la amina libre en acetato de etilo. Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 24.31 g. como un semisólido. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando la preparación Water 2000 y eluyendo con un gradiente de solvente de cloruro de metileno/metanol 9:1 hasta metanol/NH4OH al 1%, para producir el compuesto del título intermediario (8.61 g 27%) como un sólido blanco. (FD) M.S. 256.9 (M*). Calculado para: C?6H?9N02: Teoría: C 74.68, H 7.44, N 5.44. Encontrado: C 74.20, H 7.29, N 5.44. Preparación de: { 2-hidroxi-2- [4- (fenilmetoxi) fenil] propil} [ (metiletil) sulfonil] amina.
Esquema I, etapa A: En un matraz de 3 cuellos de 1000 mL equipado con un agitador y un termómetro, se ?Ílg»*tM?á agregó gota a gota 5.69 g de cloruro de propansulfonilo a 8.60 g de l-amino-2- [4- (fenilmetoxi) fenil] propan-2-ol y 6.21 g de DBU en THF (300 mL) mientras se agitaba a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche a esta temperatura. En la mañana, la reacción se concentró bajo vacío reducido. El aceite resultante se tomó en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó dos veces con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 10.2 g como un sólido. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando la preparación Water 2000 y eluyendo con un solvente de hexano/acetato de etilo 9:1 para producir el compuesto del título intermediario (6.14 g, 50%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 362.2 (M*-l). Calculado para: C?9H25N0S: Teoría: C 62.79, H 6.93, N 3.85. Encontrado: C 62.85, H 6.89, N 3.88. Preparación del compuesto de título final. Esquema de reacción I, etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 25 mL equipado con un agitador y un termómetro, se agregó gota a gota 400 mg de { 2-hidroxi-2-[4- (fenilmetoxi) fenil] propil } [ (metiletil) sulfonil] amina en CH2C12 (5 mL) a 0.1 mL de DAST en CH2CL2 (5 mL) mientras se agitaba a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2Cl2 (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 340 mg como un aceite amarillo. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluía con un solvente de hexano/acetato de etilo 7:3 para producir el compuesto del título final (271 mg, 68%) como un semi-sólido. Atomización por iones M.S. 364.2 (M*-l) . Calculado para: C?9H4N03SF: Teoría: C 62.44, H 6.62, N 3.83. Encontrado: C 62.39, H 6.58, N 3.92. Ejemplo 33 Preparación de 2-{ [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenoxi] metil }bencencarbo nitrilo.
Preparación de [2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina . 3.00 g de { 2-hidroxi-2- [4- (fenilmetoxi) fenil] propil} [ (metiletil) sulfonil] amina (preparada en el ejemplo 32) y 3.10 g de Pd/C al 10% en acetato de etilo (300 mL) , se sometieron a una atmósfera de nitrógeno mientras se agitaba a 60 psi (4.218 kg/cm2) durante 4 horas. La solución se filtró a través de una manta de celita y el filtrado resultante se concentró bajo vacío reducido para producir el compuesto del título intermediario (2.48 g, 100%) como una espuma. Este material se cristalizó lentamente y se usó sin purificación adicional. Atomización por iones M.S. 272.1 (M*-l) . Calculado para: C?2H19N04S-l/2 H20: Teoría: C 51.03, H 7.14, N 4.96. Encontrado: C 51.20, H 7.21, N 4.71. Preparación de 2-{ [4- (l-hidroxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenoxi] metil }bencencarbo nitrilo. > .
Esquema de reacción XI, etapa A: En un matraz de 3 cuellos de 250 mL equipado con un agitador y un termómetro, se agregó gota a gota 400 mg de [2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil)propil] [ (metiletil) sulfonil] amina en DMF (10 mL) a 40 mg de NaH en DMF (30 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, después de agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se agregó gota a gota 290 mg de alfa-bromo 2-cianotolueno en DMF (10 mL) seguido por la adición de 184 mg de Nal en porciones. La reacción se calentó entonces a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrío hasta temperatura ambiente y se vacío en H20, y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. Esta capa orgánica se lavó con H0, se secó sobre K2CO3, y se concentró bajo vacío reducido para producir 612 mg de un aceite café. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluia con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto ^^?ssíMKP^r'*^ ?-^* del título intermediario (161)mg, 28%) como un aceite viscoso. Atomización por iones M.S. 387.9 (M*-l). Calculado para: C2oH24 204S: Teoría: C 61.84, H 6.23, N 7.21. 5 Encontrado: C 59.83, H 5.65, N 7.36. Preparación del compuesto del título final. Esquema de reacción XI, etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 25 mL equipado con un agitador y un termómetro, se agregó gota a gota 150 mg de 2-{[4-(l- 10 hidroxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenoxi] metil }bencencarbonitrilo en CH2C12 (5 mL) a 0.06 mL de DAST en CH2CL2 (5 mL) mientras se agitaba a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara a temperatura ambiente, y se diluyó con CH2C12 (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 157 mg como un aceite amarillo. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluia con un solvente de hexano/acetato de etilo 9:1 para producir el compuesto del título final (91 mg, 60%) como un sólido. Atomización por iones M.S. 389.2 (M*-l) . Calculado para: C20H23N2O3SF: 25 Teoría: C 61.52, H 5.94, N 7.17.
Encontrado: C 61.16, H 5.93, N 7.14 Ejemplo 34 Preparación de; [2-fluoro-2-(4-metoxifenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina Preparación de l-amino-2- (4-metoxifenil) ?ropan-2-ol , En un matraz de cuello simple de 100 mL, se agregó gota a gota 28.5 mL de trimetilsilil cianuro a 10 g de 4' -metoxiacetofenona y 2.28 g de yoduro de zinc, mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se permitió que estuviera a esta temperatura durante la noche. En la mañana, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 mL) y la capa orgánica se lavó nuevamente una vez con Na2HC03 saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 13 g como un aceite de color marrón. Debido a los posibles problemas de estabilidad, este material se ^¿afe. usa inmediatamente y se coloca en 200mL de THF en un matraz de cuello simple de 500mL. Mientras se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se agrega por medio de una jeringa 70 mL de un complejo BH3-THF, y la reacción se agita durante la noche. En la mañana, se agregan lOmL de ácido clorhídrico concentrado gota a gota a temperatura ambiente y se presentan varias espumas. La mezcla se concentra entonces bajo vacío reducido. La sal de HCl resultante se libera mientras se inicia la agitación en NaOH ÍN y la amina libre se extrae en acetato de etilo. Esta capa orgánica se lava con H20, seca sobre Na2S04, y se concentra bajo vacío reducido para producir 7.31 g. de un material manchado 2. Este material se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice empleando la preparación Water 2000 y eluyendo con un solvente de cloruro de metileno/metanol 9:1 para producir el compuesto del título intermedio (3.01 f, 24%) como un aceite como la mancha superior. (FD) M.S. 180.3 (M*-l). Calculado para: C10H3.5NO2 Teoría: C 66.27, H 8.34, N 7.73. Encontrado: c 64.46, H 7.94, N 7.59. Preparación de [2-hidroxi2- (4-meto ifenil) propil] [ (metiletil) sulfinilo] amina .
Esquema de reacción I, etapa A: en un matraz de 3 cuellos de 500 mL equipado con agitador y un termómetro, se agregaron gota a gota 2.53 g. de cloruro de propanosulfinilo a 3.00 g. de l-amino-2- (4- metoxifenil)propano-2-ol y 2.70 g. de DBU en THF (200 mL) mientras se agitaba a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche a esta temperatura. En la mañana, la reacción se concentró bajo vacío reducido. El aceite resultante se tomó en acetato de etilo y la capa orgánica se l'avó dos veces con H2O, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 3.61 g. como un sólido. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando la preparación Water 2000 y eluyendo con un solvente de acetato etilo/hexano 9:1 para producir el título del compuesto intermediario (2.71 g, 57%) como un sólido blanco. Atomización por iones M.S. 286.2 (M*-l). Preparación del compuesto final del título. Esquema de reacción I, etapa B: en un matraz de 3 cuellos de 50 mL equipado con un agitador y un termómetro, se agregaron gota a gota 1.00 gm. de [2- hidroxi-2- (4-metoxifenilo) propil] [ (metiletil) sulfonilo] amina en CH2C12 (5 mL) a 0.41 mL de DAST en CH2CL2 (10 Ml) mientras se agita a -78°C bajo una 5 atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2C12 (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 1.07 g. como un aceite amarillo. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 7 : 3 para producir el compuesto final del título (851 mg, 85%) como un aceite viscoso.
Atomización por iones M.S. 288.1 (M*-l) . Calculado para C?3H2oN03 SF: Teoría: C 53.96, H 6.97, N 4.84. Encontrado: C 53.16, H 6.76, N 4.81. Ejemplo 35 20 Preparación de {2- [4- (3, 5-difluorofenil) fenil] -2- fluoropropil } [ (metiletilsulfonil] amina .
^HgM ^W¡Ég^¡^jgMH^^^ Preparación de: En un matraz de cuello simple de 500 mL, equipado con un agitador y un termómetro, se colocaron 10.0 g de 4' -yodoacetofenona, 1.0 g de PdCl2(dppf), y 17 mL de trietilamina, en dioxano (160 mL) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se desgasificó entonces con nitrógeno durante 15 minutos, seguido por la adición de 8.8 mL de borano pinacol por medio de una jeringa. La adición fue exotérmica y la solución se volvió obscura inmediatamente. La reacción se calentó después a 85°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se vació en H2O, y el producto deseado se extrajo con éter. Esta capa orgánica se lavó &&áh¡¡ ¡ itr¿' i I , l¡ con H20, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo vacío reducido para producir un sólido blanco. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando la preparación Water 2000 y eluyendo con hexano/acetato de etilo 19:1 para producir el compuesto del título intermediario, derivados de acetofenona, (6.4 g, 64%) como un polvo blanco. Preparación de: En un matraz de cuello simple de 25 mL, se agregaron gota a gota 1.6 mL de trimetilsilil cianuro a 1.0 g del derivado de acetofenona preparado directamente arriba y 131 mg de yoduro de zinc mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó entonces durante la noche a esta temperatura. En la mañana, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (25 mL) y la capa orgánica se lavó nuevamente una vez con Na2HC03 saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 910 mg como un semi-sólido. Debido a los posibles problemas de estabilidad, este material se usó ... ui^ inmediatamente y se colocó en 20 L de THF en un matraz de cuello simple de 100 mL. Mientras se agitaba a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó por medio de jeringa 4 mL de un complejo BH3-DMS y la reacción se fue a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó 2 mL de ácido clorhídrico concentrado gota a gota a temperatura ambiente y se presentaron varias espumas. La mezcla se diluyó con éter (50 mL) y la reacción se agitó durante 1 hora adicional. El precipitado que se formó se colectó por filtración para producir el compuesto de título intermediario, derivado de amina, (910 mg, 72%) como un polvo blanco como la sal de HCl. Preparación de: En un matraz de 3 cuellos de 250 mL, equipado con un agitador y un termómetro, se agregaron gota a gota 1.05 g de cloruro de propanosulfonilo a 2.10 g del derivado de amina preparado directamente de arriba, y 2.14 g de DBU en THF (60 mL) mientras se agitaba a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche a esta temperatura. En la mañana, la reacción se concentró bajo vacío reducido. El aceite resultante se tomó en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó dos veces con H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 600 mg como un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 3:2 para producir el compuesto del título intermediario, derivado de sulfonilo, (250 mg, 10%) como un aceite. Atomización por iones M.S. 382.2 (M*-l) . Preparación de {2- [4- (3, 5-difluorofenil) fenil] -2- hidroxipropil } [ (metiletil) sulfonil] amina.
El derivado de sulfonilo preparado directamente de arriba (250 mg, 0.65 mmol), l-bromo-3, 5-difluorobenzeno (138 mg, 0.71 mmol), carbonato de sodio (1.1 mL de una solución 2.0 M, 1.4 mmol), tetraquis (trifenil fosfina) paladio (0) (50 mg, 0.65 mmol), y dioxano (10 mL) "*-^ --*" -" > -^ se mezclaron de manera conjunta un matraz de cuello simple de 50 mL, y se agitaron a 70°C durante la noche. En la mañana, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vacío en H20, y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H20, se secó sobre K2C03, y se concentró bajo presión reducida para producir 286 mg de un aceite viscoso. Estos dos materiales manchados se purificaron por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título intermediario (73 mg, 31%, mancha superior) como un aceite claro. Atomización por iones M.S. 368.2 (M*-l) . Preparación del compuesto del título final. Esquema de reacción I, etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 25 mL, equipado con un agitador y un termómetro, se agregaron gota a gota 22 mg de {2- [4- (3,5- difluorofenil) fenil] -2-hidroxipropil } [ (metiletil) sulfonil] amina en CHC12 (2 mL) a 0.01 mL de DAST en CH2CL2 (3 mL) mientras se agitaba a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó iU »« > . i sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir 18.4 mg como un aceite amarillo. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 1000 micrones mientras se eluye con un solvente de hexano/acetato de etilo 7:3 para producir el compuesto del título final (12 mg, 52%) como un aceite viscoso. Atomización por iones M.S. 370.2 (M*-l) . Ejemplo 36 Preparación de [ (dimetilamino) sulfonil] [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] amina.
Preparación de [ (dimetilamino) sulfonil] [2-hidroxi-2-yodofenil) propil] amina.
Esquema de reacción X, etapa A: En un matraz de 3 cuellos de 500 mL, equipado con un agitador y un termómetro, se agregaron gota a gota 358 mg de cloruro de dimetilsulfamoilo a 554 mg de l-amino-2- (4-yodofenil) propan-2-ol (intermediario preparado en el ejemplo 1) y 380 mg de DBU en THF (125 mL) mientras se agitaba a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a esta temperatura. En la mañana, la reacción se concentró bajo vacío reducido. El aceite resultante se tomó en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó dos veces con H2O, se seco sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluia con un solvente de hexano/acetato de etilo 3:1 para producir el compuesto del título intermediario (257 mg, 33%) como un sólido blanco. (Fd) M.S. 384 (M*). Calculado para: C11H17 2O3SI : Teoría: C 34.39, H 4.46, N 7.29. Encontrado: C 33.25, H 4.24, N 6.80. Preparación del compuesto del título final. Esquema de reacción X, etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 50 mL, equipado con un agitador y un termómetro, se agregaron gota a gota 257 mg de [ (dimetilamino) sulfonil] [2-hidroxi-2- (4-yodofenil) propil] amina en CH2C12 (10 mL) a 0.08 mL de DAST en CH2CL2 (10 mL) mientras se agitaba a -78°C bajo una .., .» * » - , ~~ . , . .*., . . **. + ~, * jhtttwtfff-a-W atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na S04, y se concentró bajo vacío reducido para producir un aceite amarillo. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluia con un solvente de hexano/acetato de etilo 3:1 para producir el compuesto del título final (147 mg, 57%) como un sólido blanco; p.f. 115°C-117°C. Atomización por iones M.S. 385 (M*+l) . Calculado para: C??Hi6N202SI : Teoría: C 34.21, H 4.18, N 7.25. Encontrado: C 34.04, H 4.41, N 7.59. 15 Ejemplo 37 Preparación de 4- [4- (2- {[ (dimetilamino) sulfonil] amino } -1- fluoro-isopropil) fenil ]bencencarbonitrilo.
Preparación de 4- [4- (2-{ [ (dimetilamino) sulfonil] amino} -1- hidroxi-isopropil) fenil] bencencarbonitrilo . 25 ifíiüíipllíríT?ípii r ' i • Esquema de reacción VI, etapa A: Se mezclaron de manera conjunta [ (dimetilamino) sulfonil] [2-hidroxi-2- (4-yodofenil) propil] amina (384 mg, 1.0 mmol, preparado en el ejemplo 36), ácido 4-cianobencenborónico (191 mg, 1.3 mmol), carbonato de potasio (179 mg, 1.3 mmol), tetraquis (trifenil fosfina) paladio (0) (58 mg, 0.05 mmol), y dioxano/agua (60 mL, 3:1), en un matraz de cuello simple de 100 mL, y se agitó a 70°C durante la noche. En la mañana, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vacío en H20, y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H20, se secó sobre K2CO3, y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite viscoso. Estos dos materiales manchados se purificaron por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluia con un solvente de cloruro de metileno/acetato de etilo 9:1 para producir el compuesto del título intermediario (255 mg, 71%, mancha en el fondo) como un sólido blanco. (FD) M.S. 359 (M*). Calculado para: C?8H2?N3?3S- H20: Teoría: C 59.34, H 5.77, N 11.54. Encontrado: C 58.89, H 5.63, N 11.26. Preparación del compuesto del titulo final. Esquema de reacción VI, etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 25 mL, equipado con un agitador y un termómetro, se agregaron gota a gota 209 mg de 4- [4- (2-{ [ (dimetilamino) sulfonil] amino}-l-hidroxi-isopropil) fenil] bencencarbonitrilo en CH2CI2 (2 mL) a 0.07 mL de DAST en CH2CL2 (3 mL) mientras se agitó a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2C1 (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S0 , y se concentró bajo vacío reducido para producir un sólido. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 2000 micrones mientras se eluia con un solvente de hexano/acetato de etilo 3:1 para producir el compuesto del título final (132 mg, 63%) como un sólido blanco. (FD) M.S. 361 (M*). Ejemplo 38 Preparación de {2- [4- (3-aminofenil) fenil] -2-fluoropropil } [ (dimetilamino) sulfonil] amina .
Se mezclaron de manera conjunta [ (dimetilamino) sulfonil] [2-fluoro-2- (4-yodofenil) propil] amina (386, 1.0 mmol, preparado en el ejemplo 36), ácido 3-aminobencenborónico (201 g, 1.3 mmol), carbonato de potasio (179 mg, 1.3 mmol), tetraquis (trifenil fosfina) paldio (0) (58 mg, 0.05 mol) , y dioxano/agua (60 mL, 3:1), en un matraz de cuello simple de 100 mL, y se agita a 70°C durante la noche. En la mañana, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vacío en H20, y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H20, se secó sobre K2C03, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 2000 micrones con hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título. i ^-a * «, °- &• & + Ejemplo 39 Preparación de [ (dimetilamino) sulfonil] [2-fluoro-2- (4-{3- [ (metilsulfonil) amino] fenil} fenil) propil] amina.
En un matraz de 3 cuellos de 250 L, equipado con un agitador y un termómetro, se agregaron gota a gota 285 mg de cloruro de metansulfonilo a 350 mg de {2- [4- (3-aminofenil) fenil] -2-fluoropropil} [ (dimetilamino) sulfonil] amina (preparado en el ejemplo 38) y 380 mg de DBU en THF (125 mL) mientras se agitaba a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y entonces se agitó durante la noche a esta temperatura. En la mañana, la reacción se concentró bajo vacío reducido. El material resultante se tomó en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó dos veces con H20, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo vacío reducido. Este material crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 4000 micrones con eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 40 Preparación de [ (dimetilamino) sulfonil] { 2-fluoro-2- [4- (3-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} fenil) fenil] propil } amina.
En un matraz de 3 cuellos de 250 mL, equipado con un agitador y un termómetro, se agregó gota a gota 356 mg de cloruro de 2-propanosulfonilo a 350 mg de {2- [4- (3-aminofenil) fenil] -2-fluoropropil } [ (dimetilamino) sulfonil] amina (preparado en el ejemplo 38) y 380 mg de DBU en THF (125 mL) mientras se agitaba a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y entonces se agitó durante la noche a esta temperatura. En la mañana, la reacción se concentró bajo vacío reducido.
El material resultante se tomó en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó dos veces con H20, se secó sobre 1 • - • - -> l - tü Na2S0 , se filtró, y se concentró bajo vacío reducido. Este material crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de silice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 4000 micrones con hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 41 Preparación de 4- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] bencensulfonamida Preparación de 4-bromobencensulfonamida Se mezclaron conjuntamente cloruro de 4-bromobencensulfonilo (1.0 g, 3.9 mmol), metanol/solución de amoniaco (5 mL, exceso) , y metanol (5 L) en un matraz de cuello simple de 25 mL y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. En la mañana, la reacción se concentró bajo vacío reducido para producir , ,, el compuesto del título intermediario (1.13 g, 100%) como un sólido blanco. Este material se usó sin purificación adicional. Atomización por iones M.S. 235.9 (M*). Preparación de 4- [4- (l-hidroxi-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] bencensulfonamida La 4-bromobencensulfonamida (236 mg, 1.0 mmol), el derivado de sulfonil intermediario preparado en el Ejemplo 35 de la estructura: (575 mg, 1.5 mmol), carbonato de sodio (1.2 mL de una solución 2.0 M, 1.5 mmol), tetraquis (trifenil fosfina) paladio (0) (50 mg, 0.65 mmol), y dioxano (20 mL) se mezclaron de manera conjunta un matraz de cuello simple de 50 mL, y se agitó a 70°C durante la noche. En la mañana, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vacío en H20 y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó nuevamente una vez con H2O, se secó sobre K2CO3, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. Este material crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 4000 micrones para proporcionar el compuesto del título. Preparación del compuesto del título final. Esquema de reacción I, etapa B: En un matraz de 3 cuellos de 50 mL, equipado con un agitador y un termómetro, se agregaron gota a gota 412 mg de 4-[4-(l-hidroxi-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] bencensulfonamida en CH2C12 (10 mL) a 0.14 mL de DAST en CH2CL2 (10 mL) mientras se agitaba a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se diluyó coh CH2C12 (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H0, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo vacío reducido. Este material crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 4000 micrones con hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título .
Ejemplo 42 Preparación de N- (2-{3-fluoro-4' - [1-fluoro-l-metil-2- (propano-2 sulfonilamino) -etil] -bifenil-4-ilo}-etil) - isobutiramida .
Preparación de ( 4-bromo-2-fluoro-fenil) -acetonitrilo , Se agregó cianuro de sodio (1.37g, 28.00 mmol) a una solución agitada de bromuro de 2-fluoro-4-bromo bencilo (5.0 g, 18.66 mmol) en DMSO seco (60 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y entonces se vació en H20 (150 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título intermediario como un aceite café (3.85 g, 96%). Espectro de masa ele'ctroatomizado: M = 213, M+2 = 215. 25 ¡WHWiltifiaitfa*"a - • -- - - * --.«- . - I A.., ...
Preparación de l-[4-(4,4,5, 5-tetrametil- [ 1,3,2 ] dioxaborolan-2-ilo) fenil-etanona.
Se combinaron 4-yodo acetofenona (10.00 g, 40.64 mmol), PdCl2(dppf). CH2C12 (1.00 g, 1.22 mmol) dioxano seco (160 mL) y Et3N (17.0 mL, 121.96 mmol) en un matraz seco que se purgó con N2 varias veces. Se agregó pinacol borano (8.80 mL, 60.96 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió después a temperatura ambiente, se vació en dietil éter (250 mL) y se extrajo con H20 y se lavó con salmuera. El dietil éter se secó (MgS04) , se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía de gradiente en sílice (hexano, EtOAc al 5%/hexano) seguido por la recristalización (hexano) dio 6.4 g (64%) del compuesto del título intermediario como un polvo blanco. 20 Preparación de 2- [4 (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-ilo) -fenil] -2-trimetilsilaniloxi- propionitrilo.
Esquema de reacción Va, etapa A: 1- [4- (4 , 4 , 5, 5- tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2il) fenil-etanona (1.0 g, 4.06 mmol) disuelto en THF (1.0 mL) a Znl2 (0.131 g, 0.41 mmol) . A esta mezcla agitada bajo N2, se le agregó gota a gota TMSCN (1.6 mL, 12.18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se extrajo con NaHC03, H20, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título intermediario como un aceite amarillo 0.91 g (65%). 15 Preparación del clorohidrato de l-amino-2- [4 (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenilo] - propan-2-ol .
Esquema de reacción Va, etapa B: se agregó gota a gota dimetil sulfato de borano 2.0 M (4.0 mL, 8.0 mmol) gota a gota de 2- [4 (4 , 4 , 5, 5-tetrametilo- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenilo] -2-trimetilsilaniloxi- - ? 'p,i JtifiniMnrMn - - - * * - •* • • propionitrilo (0.910 g, 2.64 mmol) en THF seco (20.0 mL) a temperatura ambiente. Después de la exotermia inicial, la mezcla de reacción se calentó y agitó a reflujo durante 4 horas, enfriando hasta temperatura ambiente y apagando por la adición lenta de HCl concentrado. La solución se diluyó con Dietil éter y se agitó durante aproximadamente 1 hora. El precipitado blanco resultante se colecto por filtración y se usó en la siguiente reacción. Preparación de N-{ 2-Hidroxi-2- [4 (4 , 4, 5, 5-tetrametilo- [,13,2 [dioxaboralan-2-il) fenil] propil} -2- propanosulfonamida .
Se agrego isopropil sulfonamida (0.313 g, 2.2 mmol) al clorohidrato de l-amino-2- [4 (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2, ] dioxaborolan-2-il) fenil] -propan-2-ol (0.627 g, 2.0 mmol) en CH2CH2(20mL) a 0°C. Se agregó entonces trietilamina (0.505 g, 5.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 0°C. La mezcla de reacción se extrajo con H20, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice ¡_i_ •* * « - i. con EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título intermediario. Preparación de N- [2- (4 -cianometil-3 ' -íluorobifenil-4il) - 2-hidroxi-propil] -2-propanosulfonamida .
Se mezclaron de manera conjunta (4-bromo-2-fluoro- 10 fenilo) -acetonitrilo (0.225 g, 1.19 mmol), PdCl2(dppf). CH2C12 (0.39 g, .048 mmol) y N-{2-hidroxi-2- [4 (4, 5, 5- tetrametilo- [1,3,2, ] dioxaboralan-2-il) fenil] propil } -d- propanosulfonamida (0.383 g, 1.0 mmol) en DMF seco (30 mL) bajo N2 a temperatura ambiente. A esta mezcla agitada se le agregó Na2C03 2M (1.25 mL, 2.5 mmol) y la mezcla resultante se calentó y se agitó a 80°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió y se vació en EtOAc. El EtOAc se extrajo varias veces con H20, se lavó con salmuera, se secó (MgSO,j) , se filtró, y el filtrado se evaporó in vacuo. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano dio el compuesto del título intermediario. Preparación de N-2- [4- (4 '-amino etil-3 ' - fluorofenilo) fenilo] 2-hidroxi-propilo-2- propansulfonamida . 25 -?ííñ-trrp???r¡if?) mM«MHMt«fcJMa • ' • • Se agregó dimetil sulfato de borano (3.0 mL, 6.0 mmol) a N- [2- (4 ' -cianometil-3 ' -fluoro-bifenilo-4il) -2-hidroxi-propil] -2-propansulfonamida (0.78 g, 2.0 mmol) en THF (20 mL) y la solución resultante se calentó y se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla resultante se enfrío y se acidificó cuidadosamente con HCl concentrado. La recolección del sólido precipitado por filtración proporcionó el compuesto intermediario del título. Preparación de N- (2-{ 3-fluoro-4 " - [1-hidroxi-l-metilo-2- (propano-2-sulfonilamina) -etil] bifenil-4il}-etil) -isobutiramida .
A la N-2-[4-(4'-amino etil-3 ' -fluorofenil) fenil] 2-hidroxi-propil-2-propansulfonamida (0.104 g, 0.26 mmol) en CH2C12 seco en un vial de 12 mL, se le agregó Et3N (81µL, 0.50 mmol), y cloruro de isobutirilo (34 µL, 0.32 mmol) respectivamente. El vial de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con CH2C12, se lavó sucesivamente con CH1 1M, NaHC03 saturado, salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título intermediario. Preparación del compuesto final del título. Esquema de reacción 1, etapa B: a DAST (26 µL, 0.20 mmol) en CHC1 (3 mL) bajo N2 a menos 78°C se le agregó gota a gota N- (2-{ 3-fluoro-4 '- [l-hidroxi-l-metil-2- (propano-2-sulfonilamino) -etil] -bifenil-4il}-etil) -isobutiramida (0.0928 g, 0.20 mmol) en CH2C12 (1.0 mL) . Después de la adición, el baño enfriado en acetona con hielo seco se reemplazó con un baño de agua con hielo y la mezcla de reacción permitió que se entibiara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó CH2C12, se extrajo con H20, se secó (Na2S0 ) , se filtró, y el filtrado se evaporó hasta secarse para dar el compuesto del título. Ejemplo 43 Preparación de N- (2-{ 3-fluoro-4 ' [1-fluoro-l-metil-2-(propano-2-sulfonilamino) -etil] -bifenil-4-il }-etil) -acetamida .
Preparación de N- (2-{ 3-fluoro-4 ' - [1-hidroxi-l-metil- 2- (propano-2-sulfonilamino) etil] -bifenil-4il }-etil) - acetamida .
A la N-2-[4-(4'-amino etil-3 ' -fluorofenil) fenil] 2- hidroxi-propil-2-propanosulfonamida (0.104 g, 0.26 mmol), intermediario preparado en el ejemplo 42), en CH2C12 seco en un vial de 12 mL, se le agregó EtN (81 µL, 0.50 mmol) y cloruro de acetilo (23 µL, 0.32 mmol) respectivamente.
El vial de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con CH2C12, se lavó sucesivamente con HCl 1M, NaHC03 saturada, salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título intermediario. 25 ^aiaSMiM—1*¿-^-" t -* - - " • -»-«»-» Preparación del compuesto del titulo final. Esquema de reacción 1, etapa B: al DAST (26 µL, 0.20 mmol) en CH2C12 (0.3 mL) bajo N2 a -78 °C se le agregó gota a gota N- (2-{ 3-fluoro-4 '- [l-hidroxi-l-metil-2- (propano-2- sulfonilamino) etil] -bifenil-4il }-etil) -acetamida (0.87 g, 0.20 mmol) en CH2C12 (1.0 mL) . Después de la adición, el baño enfriado en acetona con hielo seco se reemplazó con un baño de agua con hielo, y la mezcla de reacción se permitió que se entibiara a temperatura ambiente. La 10 mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se extrajo con H20, se secó (Na2S04) , se filtró, y el filtrado se evaporó hasta secarse para dar el compuesto del título final. Ejemplo 44 Preparación de N-{ 2- (2-fluoro-2- [3 ' -fluoro-4 ' - (2- 15 metañosulfonilamino) -etil) -bifenil-4-il] propil } -2-propano sulfonamida .
Preparación de N-(2-{3'-fluoro-4'-[2- metanosulfonilamino) -etil] -bifenil } -2-hidroxi-propil) -2- 25 propansulfonamida , *~*~- ** ^<-^^li??i?iiif t¡p?irMiil??[ir - -- - - Se combinaron N-2- [4- (4 '-amino etil-3 '-fluorofenil) fenil] 2-hidroxi-propil-2-pro?ansulfonamida (0.104 g, 0.26 mmol, preparada en el ejemplo 42), Et3N (81 µL, 0.50 mmol) y cloruro de sulfonilmetano (23 µL, 0.30 mmol), con cloruro de metileno en un vial de 12 mL. El vial de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con CH2C12, se lavó sucesivamente con HCl 1M, NaHC03 saturado, salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título intermediario. Preparación del compuesto del título final. Esquema de reacción 1, etapa B: a una solución de DAST (26 L, 0.20 mmol) en CH2C12 (0.3 mL) bajo N2, se agregó gota a gota N- (2- { 3 ' -fluoro-4 ' - [2-metanosulfonilamino) -etil] -bifenil } -2-hidroxi-propil) -2-propanosulfonamida (0.094 g, 0.20 mmol) en CH2C12 (1.0 mL) a -78°C. Después de la adición, el baño enfriado en acetona con hielo seco se reemplazó con un baño de agua con hielo, y la mezcla de reacción permitió que se L, entibiara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se extrajo con H2O, se secó (Na S04) , se filtró, y el filtrado se evaporó hasta secarse para dar el compuesto del título final. Ejemplo 45 Preparación de N- {2- (2-fluoro-2- [3 ' -fluoro-4 ' - (2- (pro?ano-2-sulfonilamino) -etil) -bifenil-4-il] propil } -2-propano sulfonamida.
Preparación de N-(2-{3'-fluoro-4'-[2-(propano-2-sulfonilamino) -etil] bifenil-4-il } -2-hidroxi-propil) -2-propano sulfonamida, La N-2-[4-(4'-amino etil-3 ' -fluorofenil) fenil] 2-hidroxi-propil-2-propansulfonamida (0.104 g, 0.26 mmol, preparada en el ejemplo 42), Et3N (81 µL, 0.50 mmol) y cloruro de isopropil sulfonilo (34 µL, 0.30 mmol), se combinaron con cloruro de metileno en un vial de 12 mL. El vial de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con CH2C12, se lavó sucesivamente con HCl 1M, NaHC03 saturado, salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título intermediario. Preparación del compuesto del titulo final. Esquema de reacción 1, etapa B: a una solución de DAST (26 µL, 0.20 mmol) en CH2C12 (0.3 mL) bajo N2, se agregó gota a gota N- (2-{ 3 ' -fluoro-4 ' - [2- (propano-2-sulfonilamino) -etil] -bifenil } -2-hidroxi-propil) -2-propanosulfonamida (0.100 g, 0.20 mmol) en CH2C1 (1.0 mL) a -78°C. Después de la adición, el baño enfriado en acetona con hielo seco se reemplazó con un baño de agua con hielo y la mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12, se extrajo con H2O, se secó (Na2S04), se filtró, y el filtrado se evaporó hasta secarse para dar el compuesto del título final. Ejemplo 46 Preparación de N- { 2-fluoro-2- [4 (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indolo-5 il) -fenil] -propil }-2-propano sulfonamida.
Preparación de 5-bromo-oxindol , Se suspendió el oxindol (1.30 g, .010 mmol) en acetonitrilo seco (22.0 mL) bajo N2 y se enfrió a -10°C. A esta mezcla agitada se le agregó NBS recristalizado (2.00 g, 0.011 mmol) en porciones. La suspensión resultante se agitó a -10 hasta 10°C durante 3 horas. El sólido precipitado se colectó por filtrado, se lavó con H2O y se secó para dar el compuesto del título intermediario como un sólido blanco apagado 1.75 g (82%). Espectro de masa electroatomizado (M-l) =210, (M-l) =211 Preparación de N- { 2-hidroxi-2- [4 (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indolo-5 il) -fenil] -propil } -2-propano sulfonamida. . ?^»s^^sll A una mezcla agitada de N-{ 2-hidroxi-2- [4 (4 , 4, 5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaboralan-2-il) fenil] propil } -2-propansulfonamida (0.383 g, 1.0 mmol, intermediario preparado en ejemplo 42), PdCl2(dppf). CH2C12 (.033 g, .04 mmol) y 5-bromo-oxindol (0.276 g, 1.3 mmol) en DMF (20 mL) bajo N2 se le agregó Na2C03 2M (1.35 mL, 2.7 mmol) la mezcla de reacción se calentó y se agitó bajo N2 durante 6 horas. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara a temperatura ambiente y se vació en EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (MgS04) se filtró y el filtrado se evaporó in vacuo. La cromatografía en gel de sílice con EtOAc/hexano dio el compuesto del título intermediario. Preparación del compuesto del título final. Esquema de reacción 1, etapa B: a una solución agitada de DAST (26 µL, 0.20 mmol) en (0.3 L) de CH2C12 bajo N2 a -78°C se le agregó N- { 2-hidroxi-2- [4 (2-oco-2, 3-dihidro-lH-indolo-5il) -fenil] -propilo} -2-propano sulfonamida (0.077 f, 0.20 mmol). Después de la adición, .-*~ -*^A .. i i I..?, .*. .. ,, .¿ „. , el baño enfriado en acetona con hielo seco se reemplazó con un baño de agua con hielo y la mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se extrajo con H0, se secó ( a2S04) , se filtró, y el filtrado se evaporó hasta secarse para proporcionar el compuesto del título final . Ejemplo 47 Preparación del éster de etilo del ácido{ 4 ' - [1-fluoro-1-metil-2- (propano-2-sulfonilamino) -etilo] -3-nitro-bifenilo-4-il } -acético Preparación del éster dietilo del ácido 2- (4-bromo-2-nitro-fenil) -malonico ..,.¿z.A- .iv?a .t-4-».
Se agregó dietil malonato (3.34 mL, 22 mmol) cuidadosamente a una suspensión agitada de NaH al 60% (0.96 g, 24 mmol) en DMF seco (50 mL) a -10°C bajo N2. La mezcla resultante se agitó a -10 hasta 10°C durante 1 5 hora. A esta mezcla a 0°C, se le agregó en porciones 2,4- dibromo-nitrobenceno (3.34 mL, 0.022 mmol). La mezcla se permitió que se entibiara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La evaluación por TLC (EtOAc- hexano 4:1) solo mostró un rastro del material de partida. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de dietil eter-HCl 1M de dos fases. La capa de dietil éter amarilla se secó (MgS04) , se filtró, y se evaporó in vacuo. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano 5:95 dio un líquido amarillo que se solidificó rápidamente para dar el compuesto del título intermediario (2.50 g, 69%), mp 54-55°C. Preparación del éster de etilo del ácido (4-bromo-2- nitro-fenil) -acético A una solución agitada de HCl (18.00 mL) diluido hasta 72.00 mL con etanol al 95% se le agregó éster dietilo del ácido 2- (4-bromo-2-nitro-fenil) -malónico -~ --~--^^^^?^A^>^ > » - > > > •»*.. (2.50 g, 6.94 mmol). La mezcla resultante se calentó entonces a reflujo bajo N2 durante 4 horas. La mezcla de reacción se permitió que se enfriara a temperatura ambiente y se vació en H20 (250 mL) . Esta mezcla acuosa 5 se extrajo con 2 x 150 mL de dietil éter. La capa Et20 se extrajo con H20 y NaHC03 al 5% lavando con salmuera, se secó (MgS04) , y se filtró. La evaporación del filtrado in vacuo dio el compuesto del título intermediario como un líquido amarillo (1.52 g, 76%). 10 Preparación del éster etilo del ácido { 4 ' - [1-hidroxi-l- metil-2- (propano-2-sulfonilamino) -etilo] -3-nitro-bifenil- 4-il } -acético.
Se mezclaron de manera conjunta PdCl2(dppf). CH2CI2 20 (.077 g, 0.90 mmol) y N-{ 2-hidroxi-2- [4- (4 , 4 , 5, 5- tetrametil- [1,3, 2] dioxaboralan-2-il) fenil] propil } -2- propansulfonamida (0.383, 1.0 mmol, intermediario preparado en el ejemplo 42) en un matraz seco bajo N2, seguido por etil éster del ácido (4-bromo-2-nitro-fenil) - 25 acético (0.300 g, 1.04 mmol), CsC03 (0.68 g, 2.09 mmol) y tolueno (65 mL) respectivamente. La mezcla resultante se calentó y se agitó a 96°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se permitió que se enfriara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El tolueno se diluyó con EtOAc (100 mL) y se filtró a través de celita. El filtrado resultante se extrajo con 2x200 mL de H20, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , y se filtró. El filtrado se evaporó y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano para dar el compuesto del título intermediario. Preparación del compuesto del título final. Esquema de reacción 1, etapa B: a una solución de DAST (118 µL, 0.998 mmol) en CH2C12 (0.8 mL) bajo N2 a -78°C se agregó éster etil del ácido { 4 ' - [1-hidroxi-l-metil-2- (propano-2-sulfonilamino) -etil] -3-nitro-bifenil-4-il}-acetico (0.465 g, 1.00 mmol) en CH2C12 (3.0 mL) . Después de la adición, el baño enfriado en acetona con hielo seco se reeemplazó con un baño de agua con hielo y la mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12, se extrajo con H20, se secó (Na S04) , se filtró, y el filtrado se evaporó hasta secarse para proporcionar el compuesto del título final.
I Ejemplo 48 Preparación del ácido { 4 ' - [1-fluoro-l-metil-2- (propano-2-sulfonilamino) -etil] -3-nitro-bifenil-4-i1 } -acético .
A una solución del etil éster del ácido {4'-[l-fluoro-l-metil-2- (propano-2-sulfonilamino) -etil] -3-nitro-bifenil-4-il}-acético (0.341 g, 0.73 mmol, preparada en el ejemplo 47) en etanol (5.0 mL) se agrega una solución de NaOH al 6.7% (15.0 mL) y la mezcla resultante se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se diluye con H20 (100 mL) y se acidifica con HCl al 37%. La extracción con EtOAc seguido por el secado (MgS04) , filtrado, y evaporación del filtrado in vacuo, dio el compuesto del título. Ejemplo 49 Preparación de la N- { 2-fluoro-2- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -fenil] -propil) -2-propansulfonamida .
..Jfe-I- A una solución agitada de ácido { 4 '- [1-fluoro-1- metil-2- (propano-2-sulfonilamino) -etil] -3-nitro-bifenil- 4-il }-acético (0.311 g, 0.71 mmol, preparada en el ejemplo 48) disuelto en etanol (4.0 mL) /H2S04 al 50% (3.0 mL) a temperatura ambiente, después calentada hasta 90°C, se le agregó Zn (0.186 g, 2.84 mmol) en porciones divididas durante 30 minutos. El calentamiento y la agitación continuaron durante 2 horas después de la adición del Zn. La mezcla se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se extrajo entonces (EtOAc) y el EtOAc se extrajo con NaHC03 al 5%, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el filtrado se concentro in vacuo. La cromatografía del residuo (gel de sílice, EtOAc/hexano) proporcionó el compuesto del título. Ejemplo 50 Preparación de metil 6-{N- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carbamoil }piridina -3-carboxilato. * >?UU?**¿*& ..». í > i .. * A»., u Preparación de metil 6-{N- [4- (l-hidroxi-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} fenil] carbamoil}piridina-3- 10 carboxilato, Esquema de reacción XII, etapa A: en un matraz de cuello simple de 50 mL, se agregó por medio de una jeringa, 1 mL de cloruro de oxalilo al ácido 5- 20 (metoxicarbonilo) -piridino-2-carboxilico (271 mg, 1.5 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) mientras se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se agregó una gota de DMF por una pipeta iniciando un espumado de la mezcla. La reacción se agitó una hora a esta temperatura y concentró bajo vacío reducido para producir un semi-sólido blanco. Este material se colocó en THF (5 mL) y se agregó gota a gota a una solución agitada de [2- (4-aminofenil) -2-hidroxipropil] [ (metiletil) sulfonil] amino (400 mg, 1.5 mmol, intermediario preparado 5 en el ejemplo 19) y trietilamina (152 mg) en THF (20 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. En la mañana, la solución se concentró bajo vacío reducido y el aceite resultante se tomó en cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó una vez con H20, se secó sobre K2CO3, se filtró, y se concentró bajo vacío reducido para producir 244 mg como un sólido naranja. Este material se cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 4000 micrones mientras se eluye con un solvente de acetato de etilo para producir el compuesto del título intermediario (165 mg, 25%) como un sólido amarillo. Atomización por iones M.S. 434.2 (M*-l) . Calculado para: C2oH25N3?6S-H20: Teoría: C 52.95, H 6.00, N 9.27. 20 Encontrado: C 53.14, H 5.67, N 9.01 Preparación del compuesto del título final. Esquema de reacción XII, etapa B: en un matraz de 3 cuellos de 50 mL, equipado con un agitador y un termómetro, se agrego gota a gota 200 mg de metil 6-{N- 25 [4-(l-hidroxi-l-metil-2- -•--'—--*--*-«-- { [ (metietil) sulfonil] amino} etil) fenil] carbamoil } piridina- 3-carboxilato en cloruro de metileno (5 mL) a 0.06 mL de DAST en cloruro de metileno (5 mL) mientras se agitaba a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se permitió que se entibiara a temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno (25 mL) . Esta capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío reducido para producir un aceite amarillo lentamente cristalizado (80% de rendimiento) . Este material se usó sin purificación adicional. Atomización por iones M.S. 436.3 (M*-l). Calculado para: C2oH24N305SF: Teoría: C 54.91, H 5.53, N 9.60. Encontrado: C 54.10, H 5.66, N 9.12 15 Ejemplo 51 Preparación del ácido 6- {N- [4- ( 1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carbamoil }piridina -3-carboxílico . ,fi2¡^§^Üj@¡§ ^^^^^«^ Li...
Se mezclaron de manera conjunta metil 6-{N-[4-(l-fluoro-l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carbamoil }piridina-3-carboxilato (150 mg, 0.35 mmol, preparada en el Ejemplo 50), hidróxido de litio (52 mg, 1.24 mmol), tetrahidrofurano (6 mL) , metanol (2 mL) , y agua (2 mL) en un matraz de 3 cuellos de 25 L y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. En la mañana, la mezcla se concentró bajo vacío reducido para producir un sólido blanco. Este material se tomó en HCl ÍN y el material deseado se extrajo en cloruro de metileno. La solución acida se tomó hasta un pH de 10 con NaOH ÍN y el precipitado resultante se extrajo nuevamente con cloruro de metileno. .Ambas capas orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con H20, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron bajo vacío reducido para producir el compuesto del título (125 mg, 84%) como un sólido color marrón. Este material se usó sin purificación adicional. Atomización por iones M.S. 403.9 ( * - 19 Flúor) . Ejemplo 52 Preparación de N- [4- ( 1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] [5- (N-metilcarbamoil) (2-piridil) ] carboxamida . -u En un matraz de cuello simple de 50 mL, se agregó 1 mL de cloruro de oxalilo, por medio de una jeringa, al ácido 6-{N-[4-(l-fluoro-l-metil-2- 10 { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carbamoil }piridin- 3-carboxílico, (110 mg, 0.26 mmol, preparado en el Ejemplo 51) en cloruro de metileno (10 mL) mientras se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se agregó 1 gota de DMF por una pipeta iniciando un espumado de la mezcla. La reacción se agitó una hora hasta temperatura y después se concentró bajo vacío reducido para producir un semí-sólido blanco. Este material se colocó en dioxano (10 mL) y se agregó gota a gota a una solución agitada de metilamina al 40% en agua (3 mL, exceso) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. En la mañana, la solución se concentró bajo vacío reducido y el aceite resultante se tomó en cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó una vez con H2O, se secó sobre K2CO3, se filtró, y se concentró bajo vacío reducido para producir 78 mg como un aceite. Este material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice empleando el Chromatotron y usando un rotor de 1000 micrones mientras se eluye con un solvente de acetato de etilo para producir el compuesto del título (28 mg, 25%) como un sólido blanco.
Atomización por iones M.S. 435.2 (M*-l) y 417.1 (M* - 19 Flúor) . Calculado para : C2oH25N404SF : Teoría : C 55 . 03 , H 5 . 77 , N 12 . 83 . Encontrado: C 55.85, H 6.09, N 12.02. Ejemplo 53 Preparación del ácido propan-2-sulfónico de la [2-fluoro- 2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -propil] -amida .
Preparación de 2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo. ?i-(_-—-1ÉÉ¿-i¿ ^^^ Esquema de Reacción IV, Etapa A: Se combinó 2'- fluoro-4' -metoxi acetofenona (2.0 g, 1189 mmoles) con yoduro de zinc (0.38 g, 1.19 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 mL. Se agregó lentamente cianuro de 5 trimetilsilil (4.8 L, 35.67 mmoles) gota a gota a la mezcla sólida, con la generación de calor. La solución café oscura resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla se diluyó con CHCI3 y se lavó con NaHCÜ3, agua y salmuera, se secó 10 (MgS04), se filtró, y se concentró hasta un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Preparación del clorohidrato de 2- (2-fluoro-4- metoxi-fenil) -2-hidroxi-propilamina .
Esquema de Reacción IV, Etapa B: Se disolvió 2- (2- 20 fluoro-4-metoxi-fenil) -2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo (2.8 g, 10.47 mmoles) en THF seco (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó gota a gota una solución 2.0 M de complejo borano-dimetilsulfuro (15.7 mL, 31.41 mmoles) y la reacción se calentó a 25 reflujo durante 3 horas, después se enfrió hasta -*-«J»-«8»- ki ... temperatura ambiente. Se agregó cuidadosamente gota a gota HCl concentrado hasta que cesó la evolución del gas. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter y se formó un precipitado blanco. Los sólidos se colectaron y se lavaron con éter adicional para dar 2.5 g (100%) del clorohidrato de 2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -2-hidroxi-propilamina. Espectro de masa electroatomizado (M-1)=199.99 (amina libre). Preparación de la [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido propan-2-sulfónico .
Esquema de Reacción I, Etapa A: El clorohidrato de 2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -2-hidroxi-propilamina se convierte a la base libre dividiendo entre acetato de etilo y NaOH 1M. La amina (1.0 g, 5.02 mmoles) se combinó con del éster benzotriazol-1-ilo del ácido propan-2-sulfónico (1.3 g, 5.52 mmoles) en DMF (25 mL) y se calentó a 120°C durante 2 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con HCl 1M. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y NaCL saturado, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró hasta un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Preparación del compuesto del título final. 5 Esquema de Reacción I, Etapa B: Una solución de CH2C12 seco (10 mL) de trifluoruro de (dietilamino) azufre (DAST) (0.419 mL, 3.17 mmol) se enfrió hasta -78°C mientras se agitó bajo N2. Se agregó gota a gota una solución de CH2CI2 (5 mL) de la [2- (2-fluoro-4-metoxi- 10 fenil) -2-hidroxi-propil] -amida de ácido propan-2- sulfónico (0.79 g, 2.64 mmoles) por medio de una jeringa, y la reacción se llevó inmediatamente hasta 0°C. La reacción se apagó con agua y se diluyó con dietil éter. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y solución NaCl saturada, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró hasta un aceite amarillo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexanos, para proporcionar el compuesto del título final, [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -2-hidroxi- 20 propil] -amida del ácido propan-2-sulfónico, (0.52 g, 64%) como un aceite amarillo ligero. XH RMN (CDCl3)d 1.20-1.22 (6H, d) , 1.24-1.26 (6H, d) , 1.68-1.73 (1H, d) , 3.25 (1H, sept), 3.58-3.66 (2H, m) , 3.80 (3H, s), 4.20 (1H, t) , 6.60 (1H, m) , 6.73 (1H, m) , 7.36 (1H, t) .
La siguiente Tabla I ilustra específicamente los substituyentes adicionales preferidos para R Tabla 1 ---^*^^aa?flir?itt *irt?P La siguiente Tabla II ilustra compuestos adicionales de la presente invención. Los siguientes compuestos pueden prepararse por alguien de habilidad ordinaria en el arte de manera análoga a las técnicas y procedimientos descritos anteriormente en la presente. Los materiales de partida y reactivos están fácilmente disponibles para alguien con habilidad ordinaria en el arte.
Tabla II Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (44)

  1. Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque A representa S02, C02, o CONH; Ra representa alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquilo - (Cl-4 ) cicloalquilo.(C3-8 ) , o alquilaromático (Cl-4); Rb representa H, alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquilo- (Cl-4) cicloalquilo (C3-8) , o alquiloaromático (Cl-4) ; o Ra y Rb junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico saturado (C3-8), un anillo carbocíclico saturado (C3-8) que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre u oxígeno, o un anillo carbocíclico (C5-8) que contiene un enlace doble; R1 representa un grupo aromático substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o no substituido, o un grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido; R2 representa alquilo (Cl-6) , cicloalquilo (C3-6) , fluoroalquilo (Cl-6) , cloroalquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6), alcoxi (Cl-4) alquilo (Cl-4) , fenilo, que está substituido o no substituido por halógeno, alquilo (Cl-4) o alcoxi (Cl-4) , o cuando A representa SO2, un grupo de la fórmula R3R4N en el cual R3 y R4 cada uno independientemente representan alquilo (Cl-4) o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, hexahidrqazepinilo u octahidroazocinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es S02.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa C02.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa CONH.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 representa un grupo naftilo o un grupo fenilo, furilo, tienilo o piridilo que está substituido o no substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno; nitro; ciano; hidroximino; alquilo (Cl-10) ; alquenilo (C2-10) ; alquinilo (C2-10) ; alquilo (C3-8) ciclo; hidroxi (C3-8) cicloalquilo; oxo (C3-8) cicloalquilo; halo (Cl-10) alquilo; (CH2)yX1R9 en el cual y es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X1 representa 0, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12C0, NR12C0C00, OCONR13, R9 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , alquenilo (C3-10) , alquinilo (C3-10) , pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C3-8) y R10, R11, R12 y R13, cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-10), ó R9 y R10, R11, R12 ó R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza forma un grupo acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N- (Cl-4) alquilopiperazinilo; N-fenilo (Cl-4) alquilopiperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxicarbonilo (Cl-4) -dihidrotiazolilo; alcoxicarbonildi etilo (Cl-4) -dihidrotiazolilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; benzotiazolilo; y un grupo de la fórmula R14- (La) n-X2_ (L ) m en la cual X2 representa un enlace, O, NH, S, SO, S02 CO, -" j -• CH(OH), CONH, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH o CH=CH, NHCO, La y Lb cada uno representa alquileno (Cl-4) , uno de n y m es 0 o 1, y el otro es 0, y R14 representa un grupo fenilo o heteroaromático que está substituido o no 5 substituido por uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (Cl-10) ; alquenilo ( (C2-10) ; alquenilo (C2-10) ; cicloalquilo (C3-8) ; 4- (1, 1-dioxotetrahidro-l, 2- tiazinilo) ; halo (Cl-10) alquilo; ciano (C2-10) alquenilo; fenilo; (CH2)ZX3R15 en el cual z es 0 o un entero desde 1 10 hasta 4, X3 representa O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, S02NH, NHS02NR17, NHCONH, OCONR19 o NR19COO, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , fenilo (Cl- 4) alquilo, halo (Cl-10) alquilo, alcoxicarbonilo (Cl- 4) alquilo (Cl-4) , alquilosulfonilamino (Cl-4) alquilo (Cl- 15 4) alquilo, (N-alcoxicarbonilo (Cl- 4) ) alquilosulfonilamino (Cl-4) alquilo (Cl-4) , alquenilo (C3- 10), alquinilo (C3-10) , cicloalquilo (C3-8) , camforilo o un grupo aromático o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno, alquilo (Cl-4) , 20 halo (Cl-4) alquilo, di (Cl-4) alquilamino y alcoxi (Cl-4) , y R16, R17, R18 y R19 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-10) , o R15 y R16, R17, R18 o R19 junto con el átomo de nitrógeno el cual se enlazan, forma un grupo azetidinil, pirrolidinilo, piperidinilo o 25 morfolino. 4-?aMüÉliaiM?iMí-BÉifi
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R2 representa alquilo (Cl-6) , cicloalquilo (C3-6) , fluoroalquilo (Cl-6) , cloroalquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) alcoxi (Cl- 4 ) alquilo (Cl-4) , heteroaromático, o fenilo que está substituido o no substituido por halógeno, alquilo (Cl-4 ) ó alcoxi (Cl-4) .
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 representa alquilo (Cl-6) , cicloalquilo (C3-6) o heteroaromático, o fenilo que está substituido o no substituido por halógeno, alquilo (Cl-4 ) ó alcoxi (Cl- ) .
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, isovalerilo, fenilo, bencilo, 2-furilo, 2-tienilo, 5-oxazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, ó 4-piridilo.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Ra representa alquilo (Cl-6) ó alquenilo (C2-6) .
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Ra representa metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o hexilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ra representa metilo.
  12. 12. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado porque Rb representa H, alquilo (Cl-6) , o alquenilo (C2-6) .
  13. 13. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado porque Rb representa H.
  14. 14. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de: -__^^i^? i,. 25 0 '¿Ama». . , -. . .. .
  15. 15. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: [2-fluoro-2-(4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina; [2-fluoro-2-(4-fenilfenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina; 4- [4- (l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] bencenocarbo-nitrilo; ácido 4- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] benzoico; (2- [4- (3-aminofenil) fenil] -2-fluoropropil } [ (metiletil) sulfonil] amina; [2-fluoro-2-(4-{3- [ (metilsulfonil) amino] fenil } fenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina; [2-fluoro-2-(4-(3-tienil) fenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina; [2-fluoro-2-(4-(3- piridil) fenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina; 2-{4- [4- (l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil } etano 5 nitrilo; 4- [4- (l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] benzaldehido; { 4- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil }-N- 10 metilcarboxamida; {4-[4-(l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil }-N, N- dimetilcarboxamida; N-etil {4- [4- ( 1-fluoro-1-metil-2- 15 { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil } carboxamida; 4- [4- (l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] fenil pirrolidinil cetona; N-{3- [4- (l-fluoro-l-metil-2- 20 { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil } acetamida; N-{3- [4- (l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil } propanamida ; N-{3- [4- (l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil }butanamida; „.—.* **** .****. .. . .. . .. . ^A.. . .. X . . ^«.,^,...fc.. ., ., .. .^^ .. . „ . „ . , > ^f^r m amino-N-{ 3- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil } amida; N- [4- (l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] benzamida; 5 (3-cianofenil) -N- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] carboxamida; N- [4- (l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] -4- piridilcarboxamida; 10 N-[4-(l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] {4- [2- (metoxicarbonilamino) etil] fenil } carboxamida; (2-{4- [ (3, 5-difluorofenil)metoxi] fenil}-2- fluoropropil) [ (metiletil) sulfonil] amina; 15 {2-fluoro-2-[4-(4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] propil } [ (metil etil) sulfonil] amina; (4-clorofenil) -N- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] carboxamida; 20 (6-cloro (3-piridil) ) -N- [4- ( 1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] carboxamida; (4-cianofenil) -N- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] carboxamida; ij ^^gjnRgj|g¡^ etoxi-N- [4- (l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] carboxamida; N- [4- (l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] isoxazol-5-ilo 5 carboxamida; 4- (dimetilamino) -N- [4- (1-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] butanamida; N- [4- (l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino}etil) fenil] -3- 10 tienilcarboxamida; {2-fluoro-2-[4- (fenilmetoxi) fenil] propil] } [ (metiletil) sulfonil] amina; 2-{ [4-(l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenoxi] metil }bencencarbo 15 nitrilo; [2-fluoro-2-(4- metoxifenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina; {2- [4- (3, 5-difluorofenil) fenil] -2- fluoropropil } [ (metiletilsulfonil] amina; 20 [ (dimetilamino) sulfonil] [2-fluoro-2- (4- yodofenil) propil] amina; 4- [4- (2-{ [ (dimetilamino) sulfonil] amino } -1-fluoro- isopropil) fenil] bencencarbonitrilo; {2- [4- (3-aminofenil) fenil] -2- 25 fluoropropil } [ (dimetilamino) sulfonil] amina; [ (dimetilamino) sulfonil] -[2-fluoro-2- (4-{3- [ (metilsulfonil) amino] fenil } fenil) propil] amina; [ (dimetilamino) sulfonil] {2-fluoro-2- [4- (3- { [ (metiletil) sulfonil] amino} fenil) fenil] propil } amina; 4-[4-(l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] bencensulfonamida; N- (2-{ 3-fluoro-4' - [1-fluoro-l-metil-2- (propano-2 sulfonilamino) -etil] -bifenil-4-ilo}-etil) -isobutiramida; N- (2-{3-fluoro-4 ' [1-fluoro-l-metil-2- (propano-2-sulfonilamino) -etil] -bifenil-4-il } -etil) -acetamida; N-{ 2- (2-fluoro-2- [3 ' -fluoro-4 ' - (2-metanosulfonilamino) -etil) -bifenil-4-il] propil }-2-propano sulfonamida; N-{2- (2-fluoro-2- [3 '-fluoro-4 '- (2- (propano-2-sulfonilamino) -etil) -bifenil-4-il] propil } -2-propano sulfonamida; N- (2-{ 3 ' -fluoro-4 '- [2- (propano-2-sulfonilamino) -etil] bifenil-4-il }-2-hidroxi-propil) -2-propano sulfonamida; N-{2-fluoro-2- [4 (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indolo-5 il) -fenil] -propil } -2-propano sulfonamida; (+)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina; (-)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina; - . , » , „ , . I. . ,. . *. -*... . A . . --&-"A"»A~«- [2-fluoro-2-(4-{3- [ (metilsulfonil) amino] fenil} fenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (enantiómero 1); [2-fluoro-2-(4-{3- 5 [ (metilsulfonil) amino] fenil} fenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (enantiómero 2); {4-[4-(l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil } -N- metilcarboxamida (enantiómero 1) ; y 10 {4-[4-(l-fluoro-l-metil-2- { [ (metiletil) sulfonil] amino} etil) fenil] fenil }-N- metilcarboxamida (enantiómero 2); y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  16. 16. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque R1 representa un grupo aromático 20 substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o no substituido, o un grupo cicloalquilo (C5- 8) substituido o no substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 representa un grupo aromático substituido.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 17, caracterizado porque el grupo aromático substituido es un fenilo substituido.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el fenilo substituido se substituye con halógeno; nitro; ciano; 10 hidroximino; alquilo (Cl-10) ; alquenilo (C2-10) ; alquinilo (C2-10) ; alquilo (C3-8 ) ciclo; hidroxi (C3- 8) cicloalquilo; oxo (C3-8) cicloalquilo; halo (Cl- 10) alquilo; (CH2)yX1R9 en el cual y es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X1 representa O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, 15 NR12CO, NR12COCOO, OCONR13, R9 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , alquenilo (C3-10) , alquinilo (C3-10) , pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C3-8) y R10, R11, R12 y R13, cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl- 20 10), ó R9 y R10, R11, R12 ó R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza forma un grupo acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N- (Cl- 4 ) alquilopiperazinilo; N-fenilo (Cl- ) alquilopiperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; 25 imidazolilo; tiazolilo; tetrazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxicarbonilo (Cl-4) -dihidrotiazolilo; alcoxicarbonildimetilo (Cl-4) -dihidrotiazolilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; benzotiazolilo; y un grupo de la fórmula R14- (La) n-X2- (Lb)m en la cual X2 representa un enlace, 0, NH, S, SO, S02, CO, CH(OH), CONH, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH o CH=CH, NHCO, La y Lb cada uno representa alquileno (Cl-4 ) , uno de n y m es 0 o 1, y el otro es 0, y R14 representa un grupo fenilo o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (Cl-10) ; alquenilo ( (C2-10) ; alquenilo (C2-10) ; cicloalquilo (C3-8) ; 4- (1, 1-dioxotetrahidro-l, 2- tiazinilo) ; halo (Cl-10) alquilo; ciano (C2-10) alquenilo; fenilo; (CH2)ZX3R15 en el cual z es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X3 representa 0, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHS02, NHS02NR17, NHCONH, OCONR19 o NR19COO, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , fenilo (Cl- 4) alquilo, halo (Cl-10) alquilo, alcoxicarbonilo (Cl- 4) alquilo (Cl-4) , alquilosulfonilamino (Cl-4) alquilo (Cl- 4 ) alquilo, (N-alcoxicarbonilo (Cl- 4) ) alquilosulfonilamino (Cl-4) alquilo (Cl-4) , alquenilo (C3- ^¡¡jj g^ 10), alquinilo (C3-10) , cicloalquilo (C3-8 ) , camforilo o un grupo aromático o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno, alquilo (Cl-4 ) , halo (Cl-4) alquilo, di (Cl-4) alquilamino y alcoxi (Cl-4 ) , y R16, R17, R18 y R19 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-10) , o R15 y R16, R17, R18 o R19 junto con el átomo de nitrógeno el cual se enlazan, forma un grupo azetidinil, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino .
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el fenilo substituido se substituye con un grupo de la fórmula R14- (La) n-X2- (Lb)m en la cual X2 representa un enlace, O, NH, S, SO, S02, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH, o CH=CH, La y Lb cada uno representa alquileno (Cl-4) , uno de n y m es 0 o 1 y el otro es 0, y R14 representa un grupo fenilo o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (Cl-10); alquenilo (C2-10) ; alquinilo (C2-10); cicloalquilo (C3-8); 4- (1,1-dioxotetrahidro-1, 2-tiazinilo; halo (Cl-10) alquilo; ciano (C2-10) alquenilo; fenilo; y (CH2)ZX3R15 en el cual z es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X3 representa 0,S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHS02, S02NH, NHS02NR17, OCONR19 o NR19C00, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , fenilo (Cl-4 ) alquilo, halo (Cl-10) alquilo, alcoxicarbonilo (Cl-4) alquilo (Cl-4) , alquilosulfonilamino (Cl-4) alquilo (Cl-4) , N- (Cl- 4) alcoxicarbonilo) (Cl-4) alquilosulfanilamino (Cl-4) alquilo, alquenilo (C3-10) , alquinilo (C3-10) , cicloalquilo (C3-8 ) , camforilo, o un grupo aromático o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno, alquilo (Cl-4) , halo (Cl-4) alquilo, di (Cl-4) alquilamino y alcoxi (Cl-4) y R16, R17, R18 y R19 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo (Cl-10) , o R15 y R16, R17, R18 o R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino .
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque (La) n-X2- (Lb)m representa un enlace, CONH, ó CH20.
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R14 representa fenilo que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno; nitro; ciano; hidroximino; alquilo (Cl-10); alquenilo (C2-10) ; alquinilo (C2-10) ; alquilo (C3-8) ciclo; hidroxi (C3-8 ) cicloalquilo; oxo (C3-8) cicloalquilo; halo (Cl-10) alquilo; (CH2)yXxR9 en el cual y es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X1 representa O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO, OCONR13, R9 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , alquenilo (C3-10) , alquinilo (C3-10) , pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C3-8 ) y R10, R11, R12 y R13, cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-10), ó R9 y R10, R11, R12 ó R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza forma un grupo acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N- (Cl-4) alquilopiperazinilo; N-fenilo (Cl-4) alquilopiperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; tetrazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxicarbonilo (Cl-4 ) -dihidrotiazolilo; alcoxicarbonildimetilo (Cl-4) -dihidrotiazolilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; benzotiazolilo; y un grupo de la fórmula R14- (La) n-X2- (Lb) m en la cual X2 representa un enlace, O, NH, S, SO, S02, CO, CH(OH), CONH, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH o CH=CH, NHCO, La y Lb cada uno representa alquileno (Cl-4 ) , uno de n y m es 0 o 1, y el otro es 0, y R14 representa un grupo fenilo o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno; nitro; ciano; . alquilo (Cl-10) ; alquenilo ( (C2-10) ; alquenilo (C2-10) ; cicloalquilo (C3-8) ; 4- (1, 1-dioxotetrahidro-l, 2-tiazinilo) ; halo (Cl-10) alquilo; ciano (C2-10) alquenilo; fenilo; (CH )ZX3R15 en el cual z es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X3 representa 0, S, NR15, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18C0, NHS02, NHSO2NR17, NHCONH, OCONR19 o NR19C00, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , fenilo (Cl-4) alquilo, halo (Cl-10) alquilo, alcoxicarbonilo (Cl-4) alquilo (Cl-4) , alquilosulfonilamino (Cl-4) alquilo (Cl-4) alquilo, (N-alcoxicarbonilo (Cl-4) ) alquilosulfonilamino (Cl- ) alquilo (Cl-4 ) , alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10) , cicloalquilo (C3-8 ) , camforilo o un grupo aromático o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno, alquilo (Cl-4) , halo (Cl-4) alquilo, di (Cl-4 ) alquilamino y alcoxi (Cl-4 ) , y R16, R17, R18 y R19 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-10) , o R15 y R16, R17, R18 o R19 junto con el átomo de nitrógeno el cual se enlazan, forma un grupo azetidinil, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino,.'
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque fenilo está substituido por uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (Cl-10) ; haloalquilo (Cl-10) ; y (CH2)ZX3R15 en el cual z es 0, 1 ó 2, X3 representa O, NR16, CO, COO, CONR17, NR18CO, NHS02, S02NH, NHS02NR17, OCONR19 ó NR19COO, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , fenilalquilo (Cl-4 ) , haloalquilo (Cl-10) , o alquenilo (C3-10) , y R16, R17, R18 y R19 cada uno representan independientemente hidrógeno o alquilo(Cl-lO) .
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque fenilo está substituido por uno o dos de flúor; cloro, ciano; alquilo (Cl-4) ; trifluorometilo; y (CH2)ZX3R15 en el cual z es 0, ó 2, X3 representa NR16, CO, COO, CONR17, NR18CO, NHS02, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-4 ) , fenilalquilo (Cl-4) , o haloalquilo (Cl-4 ) , y R16, R17, R18 y R19 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo(Cl-4) .
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque fenilo está substituido por uno de flúor; cloro, cano; alquilo (Cl-4 ) , trifluorometilo; y (CH2)ZX3R15 en el cual z es 0, ó 2, X3 representa NR16, CO, COO, CONR17, NR18CO, NHS02, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-4) , fenilalquilo (Cl-4 ) , o haloalquilo (Cl-4) , y R16, R17, R18 y R19 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-4 ) .
  26. 26. Un compuesto de fórmula: L-, caracterizado porque Ra representa alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquil (Cl-4) cicloalquilo (C3-8) , o alquilaromético (Cl-4 ) ; Rb representa H, alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquil (Cl-4) cicloalquilo (C3-8) , o alquilaromético (Cl-4 ) ; Ra y Rb junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico saturado (C3-8), un anillo carbocíclico saturado (C3-8) que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre u oxígeno, o un anillo carbocíclico (C5-8) que contiene un enlace doble; R1 representa un grupo aromático substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o no substituido, o un grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que cuando Ra es metilo, entonces R1 es diferente a 4-bromofenilo.
  27. 27. Él compuesto de la fórmula: caracterizado porque R1 representa un grupo aromático substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o no substituido, o un grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R1 representa un grupo aromático substituido.
  29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el grupo aromático substituido es un fenilo substituido.
  30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el fenilo substituido se substituye con halógeno; nitro; ciano; hidroximino; alquilo (Cl-10) ; alquenilo (C2-10) ; alquinilo (C2-10) ; alquilo (C3-8 ) ciclo; hidroxi (C3-8) cicloalquilo; oxo (C3-8 ) cicloalquilo; halo (Cl-10) alquilo; (CH2)yX1R9 en el cual y es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X1 representa O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO, OCONR13, R9 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , alquenilo (C3-10) , alquinilo (C3-10) , ... . . , . . ¿.... pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C3-8) y R10, R11, R12 y R13, cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-10), ó R9 y R10, R11, R12 ó R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza forma un grupo acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N- (Cl-4) alquilopiperazinilo; N-fenilo (Cl-4) alquilopiperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; tetrazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxicarbonilo (Cl-4) -dihidrotiazolilo; alcoxicarbonildi etilo (Cl-4) -dihidrotiazolilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; benzotiazolilo; y un grupo de la fórmula R14- (La) n-X2- (Lb)m en la cual X2 representa un enlace, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH o CH=CH, NHCO, La y Lb cada uno representa alquileno (Cl-4 ) , uno de n y m es 0 o 1, y el otro es 0, y R14 representa un grupo fenilo o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (Cl-10) ; alquenilo ( (C2-10) ; alquenilo (C2-10) ; cicloalquilo (C3-8) ; 4- (1, 1-dioxotetrahidro-l, 2-tiazinilo) ; halo (Cl-10) alquilo; ciano (C2-10) alquenilo; fenilo; (CH2)ZX3R15 en el cual z es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X3 representa 0, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18C0, NHS02, NHS02NR17, NHCONH, OCONR19 o NR19C00, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , fenilo (Cl-4) alquilo, halo (Cl-10) alquilo, alcoxicarbonilo (Cl-4) alquilo (Cl-4) , alquilosulfonilamino (Cl-4) alquilo (Cl-4) alquilo, (N-alcoxicarbonilo (Cl- 4) ) alquilosulfonilamino (Cl-4) alquilo (Cl-4 ) , alquenilo (C3-10), alqumilo (C3-10) , cicloalquilo (C3-8 ) , camforilo o un grupo aromático o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno, alquilo (Cl-4 ) , halo (Cl-4 ) alquilo, di (Cl-4 ) alquilamino y alcoxi (Cl-4 ) , y R16, R17, R18 y R19 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-10) , o R15 y R16, R17, R18 o R19 junto con el átomo de nitrógeno el cual se enlazan, forma un grupo azetidinil, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino .
  31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el fenilo substituido se substituye con un grupo de la fórmula R14- (La) n-X2_ (Lb)m en la cual X2 representa un enlace, O, NH, S, SO, S02, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH, o CH=CH, La y Lb cada uno representa alquileno (Cl-4), uno de n y m es 0 o 1 y el otro es 0, y *&m&A AU¿£ R14 representa un grupo fenilo o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (Cl-10); alquenilo (C2-10); alquinilo (C2-10); cicloalquilo (C3-8); 4- (1,1-dioxotetrahidro-1, 2-tiazinilo; halo (Cl-10) alquilo; ciano (C2-10) alquenilo; fenilo; y (CH2)ZX3R15 en el cual z es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X3 representa 0,S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHS02, S02NH, NHS02NR17, OCONR19 o NR19COO, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , fenilo (Cl-4 ) alquilo, halo (Cl-10) alquilo, alcoxicarbonilo (Cl-4) alquilo (Cl-4) , alquilosulfonilamino (Cl-4 ) alquilo (Cl-4) , N- (Cl- 4 ) alcoxicarbonilo) (Cl-4) alquilosulfanilamino (Cl-4) alquilo, alquenilo (C3-10) , alquinilo (C3-10) , cicloalquilo (C3-8) , camfoplo, o un grupo aromático o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno, alquilo (Cl-4 ) , halo (Cl-4 ) alquilo, di (Cl-4) alquilamino y alcoxi (Cl-4) y R16, R17, R18 y R19 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo (Cl-10) , o R15 y R16, R17, R18 o R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino .
  32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque (La) n-X2- (Lb)m representa un enlace, CONH, ó CH0. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R14 representa fenilo que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno; nitro; ciano; hidroximino; alquilo (Cl-10); alquenilo (C2-10) ; alquinilo (C2-10) ; alquilo (C3-8) ciclo; hidroxi (C3-8) cicloalquilo; oxo(C3-8) cicloalquilo; halo (Cl-10) alquilo; (CH2)yX1R9 en el cual y es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X1 representa O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO, OCONR13, R9 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , alquenilo (C3-10) , alquinilo (C3-10) , pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C3-8 ) y R10, R11, R12 y R13, cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-10), ó R9 y R10, R11, R12 ó R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza forma un grupo acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N- (Cl-4) alquilopiperazinilo; N-fenilo (Cl-4 ) alquilopiperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; tetrazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxicarbonilo (Cl-4 ) -dihidrotiazolilo;
  33. I. alcoxicarbonildimetilo (Cl-4) -dihidrotiazolilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; benzotiazolilo; y un grupo de la fórmula R14- (La) n-X2- (Lb)m en la cual X2 representa un enlace, 0, NH, S, SO, S02, CO, CH(OH), CONH, NHCONH, NHCOO, COCONH, 0CH2C0NH o CH=CH, NHCO, La y Lb cada uno representa alquileno (Cl-4 ) , uno de n y m es 0 o 1, y el otro es 0, y R14 representa un grupo fenilo o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (Cl-10) ; alquenilo ( (C2-10) ; alquenilo (C2-10) ; cicloalquilo (C3-8) ; 4- (1, 1-dioxotetrahidro-l, 2-tiazinilo) ; halo (Cl-10) alquilo; ciano (C2-10) alquenilo; fenilo; (CH2)ZX3R15 en el cual z es 0 o un entero desde 1 hasta 4, X3 representa 0, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18C0, NHS02, NHSO2NR17, NHCONH, OCONR19 o NR19COO, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , fenilo (Cl-4) alquilo, halo (Cl-10) alquilo, alcoxicarbonilo (Cl-4) alquilo (Cl-4) , alquilosulfonilamino (Cl-4 ) alquilo (Cl-4) alquilo, (N-alcoxicarbonilo (Cl- 4) ) alquilosulfonilamino (Cl-4) alquilo (Cl-4) , alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10) , cicloalquilo (C3-8 ) , camforilo o un grupo aromático o heteroaromático que está substituido o no substituido por uno o dos de halógeno, alquilo (Cl-4) , halo (Cl-4) alquilo, di (Cl-4 ) alquilamino y alcoxi (Cl-4 ) , y R16, R17, R18 y R19 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-10) , o R15 y R16, R17, R18 o R19 junto con el átomo de nitrógeno el cual se enlazan, forma un grupo azetidinil, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino.
  34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque fenilo está substituido por uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (Cl-10) ; haloalquilo (Cl-10) ; y (CH2) ZX3R15 en el cual z es 0, 1 6 2, X3 representa O, NR16, CO, COO, CONR17, NR18CO, NHS02, S02NH, NHS02NR17, OCONR19 ó NR19COO, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-10) , fenilalquilo (Cl- ) , haloalquilo (Cl-10) , o alquenilo (C3-10) , y R16, R17, R18 y R19 cada uno representan independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-10) .
  35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque fenilo está substituido por uno o dos de flúor; cloro, ciano; alquilo (Cl-4 ) ; trifluorometilo; y (CH2)ZX3R15 en el cual z es 0, ó 2, X3 representa NR16, CO, COO, CONR17, NR18CO, NHSO2, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-4 ) , fenilalquilo(Cl-4) , o haloalquilo (Cl-4 ) , y R16, R17, R18 y R19 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-4) .
  36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque fenilo está substituido por uno de flúor; cloro, cano; alquilo (Cl-4 ) , trifluorometilo; y (CH2)ZX3R15 en el cual z es 0, ó 2, X3 representa NR16, CO, COO, CONR17, NR18CO, NHS02, R15 representa hidrógeno, alquilo (Cl-4) , fenilalquilo (Cl-4) , o haloalquilo (Cl-4) , y R16, R17, R18 y R19 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo (Cl-4 ) . 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de:
  37. . , . . .. . , . L , 25 t i i *-*s».
  38. 38. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 39. Un método para potenciar la función del receptor de glutamato en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde A representa S02 , C02 , o CONH ;
  39. . . A . . .. i. i^.
  40. Ra representa alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquilo - (Cl-4 ) cicloalquilo (C3-8 ) , o alquilaromático (Cl-4); Rb representa H, alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , 5 alquilo- (Cl-4) cicloalquilo (C3-8) , o alquiloaromático (Cl- 4) ; o Ra y Rb junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico saturado (C3- 8), un anillo carbocíclico saturado (C3-8) que contiene 10 un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre u oxígeno, o un anillo carbocíclico (C5-8) que contiene un enlace doble; R1 representa un grupo aromático substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o no 15 substituido, o un grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido; R2 representa alquilo (Cl-6) , cicloalquilo (C3-6) , fluoroalquilo (Cl-6) , cloroalquilo (Cl-6) , alquenilo (C2- 6), alcoxi (Cl-4) alquilo (Cl-4) , fenilo, que está 20 substituido o no substituido por halógeno, alquilo (Cl-4) o alcoxi (Cl-4) , o cuando A representa S02, un grupo de la fórmula R3R4N en el cual R3 y R4 cada uno independientemente representan alquilo (Cl-4) o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un 25 grupo azetidinilo, pirrolidinilo, píperidinilo, morfolino, piperazinilo, hexahidroazepinilo u octahidroazocinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 40. Un método para el tratamiento de un desorden 5 cognitivo; un desorden neuro-degenerativo; demencia relacionada con la edad; falla en la memoria inducida por la edad; desorden del movimiento; conversión de un estado inducido por medicamento; depresión; desorden del déficit de la atención; desorden de hiperactividad de déficit de 10 atención; psicosis; déficits cognitivos asociados con psicosis; o psicosis inducida por fármacos en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde 20 A representa S02, C02, o CONH; Ra representa alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquilo - (Cl-4 ) cicloalquilo (C3-8 ) , o alquilaromático (Cl-4) ; ^^n* *»***, ,** . . , Rb representa H, alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquilo- (Cl-4 ) cicloalquilo (C3-8) , o alquiloaromático (Cl-4) ; o Ra y Rb junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico saturado (C3-8), un anillo carbocíclico saturado (C3-8) que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre u oxígeno, o un anillo carbocíclico (C5-8) que contiene un enlace doble; R1 representa un grupo aromático substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o no substituido, o un grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido; R2 representa alquilo (Cl-6) , cicloalquilo (C3-6) , fluoroalquilo (Cl-6) , cloroalquilo (Cl-6) , alquenilo (C2- 6), alcoxi (Cl-4) alquilo (Cl-4) , fenilo, que está substituido o no substituido por halógeno, alquilo (Cl-4) o alcoxi (Cl-4 ) , o cuando A representa S02, un grupo de la fórmula R3R4N en el cual R3 y R4 cada uno independientemente representan alquilo (Cl-4) o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, hexahidroazepinilo u octahidroazocinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  41. 41. Un método para mejorar la memoria o la capacidad de aprendizaje en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde A representa S02, C02, o CONH; Ra representa alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquilo - (Cl-4 ) cicloalquilo (C3-8 ) , o alquilaromático (Cl-4); Rb representa H, alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquilo- (Cl-4 ) cicloalquilo (C3-8) , o alquiloaromático (Cl-4) ; o Ra y Rb junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico saturado (C3-8), un anillo carbocíclico saturado (C3-8) que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre u oxígeno, o un anillo carbocíclico (C5-8) que contiene un enlace doble; R1 representa un grupo aromático substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o no • - —4 . ... . . . , _ . ^¡f^^^g M substituido, o un grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido; R2 representa alquilo (Cl-6) , cicloalquilo (C3-6) , fluoroalquilo (Cl-6) , cloroalquilo (Cl-6) , alquenilo (C2- 5 6), alcoxi (Cl-4) alquilo (Cl-4) , fenilo, que está substituido o no substituido por halógeno, alquilo (Cl-4) o alcoxi (Cl-4) , o cuando A representa S02, un grupo de la fórmula R3R4N en el cual R3 y R4 cada uno independientemente representan alquilo (Cl-4) o, junto 10 con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, hexahidroazepinilo u octahidroazocinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15
  42. 42. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un farmacéutico.
  43. 43. El uso de un compuesto de conformidad con 20 cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para potenciar la función del receptor de glutamato.
  44. 44. El uso de un compuesto de conformidad con 25 cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 25, o una --^'-Ai*<*^aaa'^aiBiMeí!&*" - - -» --* —••"' -—--L- sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar un desorden cognitivo; un desorden neuro-degenerativo; demencia relacionada con la edad; falla en la memoria inducida por 5 la edad; desorden del movimiento; conversión de un estado inducido por medicamento; depresión; desorden del déficit de la atención; desorden de hiperactividad de déficit de atención; psicosis; déficits cognitivos asociados con psicosis; o psicosis inducida por fármacos en un paciente. j^g^ ^|¡gj¡ ? J Resumen de la Invención. La presente invención proporciona derivados de monofluoroalquilo de la fórmula (I) : en donde A representa S02, C02, o CONH; Ra representa alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquilo - (Cl-4 ) cicloalquilo (C3-8 ) , o alquilaromático (Cl-4); Rb representa H, alquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6) , alquilo- (Cl-4 ) cicloalquilo (C3-8) , o alquiloaromático (Cl-4) ; o Ra y Rb junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico saturado (C3-8), un anillo carbocíclico saturado (C3-8) que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre u oxígeno, o un anillo carbocíclico (C5-8) que contiene un enlace doble; R1 representa un grupo aromático substituido o no substituido, un grupo heteroaromático substituido o no substituido, o un grupo cicloalquilo (C5-8) substituido o no substituido; ¿¿^^¿^j R2 representa alquilo (Cl-6) , cicloalquilo (C3-6) , fluoroalquilo (Cl-6) , cloroalquilo (Cl-6) , alquenilo (C2-6), alcoxi (Cl-4) alquilo (Cl-4) , fenilo, que está substituido o no substituido por halógeno, alquilo (Cl-4) o alcoxi (Cl-4) , o cuando A representa S02, un grupo de la fórmula R3R4N en el cual R3 y R4 cada uno independientemente representan alquilo (Cl-4) o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, hexahidroazepinilo u octahidroazocinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; útiles para potenciar la función del receptor de glutamato en un mamífero que necesite del mismo, útil para el tratamiento en una amplia variedad de condiciones, tales como desordenes psiquiátricos y neurológicos .
MXPA01011003A 1999-04-30 2000-04-17 Derivados de monofluoroalquilo. MXPA01011003A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13177199P 1999-04-30 1999-04-30
US17756600P 2000-01-21 2000-01-21
PCT/US2000/008734 WO2000066546A2 (en) 1999-04-30 2000-04-17 Monofluoroalkyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA01011003A true MXPA01011003A (es) 2002-06-04

Family

ID=26829780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA01011003A MXPA01011003A (es) 1999-04-30 2000-04-17 Derivados de monofluoroalquilo.

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7034045B1 (es)
EP (1) EP1183232B1 (es)
JP (1) JP2002543177A (es)
KR (1) KR20020030268A (es)
CN (1) CN1240677C (es)
AR (1) AR033942A1 (es)
AT (1) ATE374747T1 (es)
AU (1) AU774379B2 (es)
BR (1) BR0010183A (es)
CA (1) CA2372490A1 (es)
CZ (1) CZ20013852A3 (es)
DE (1) DE60036617T2 (es)
DZ (1) DZ3036A1 (es)
EA (1) EA004299B1 (es)
ES (1) ES2292439T3 (es)
HR (1) HRP20010800A2 (es)
HU (1) HUP0201157A3 (es)
ID (1) ID30454A (es)
IL (1) IL146052A0 (es)
MX (1) MXPA01011003A (es)
MY (1) MY127686A (es)
NO (1) NO20015290L (es)
NZ (1) NZ530385A (es)
PE (1) PE20010117A1 (es)
PL (1) PL351991A1 (es)
SK (1) SK15102001A3 (es)
SV (1) SV2002000062A (es)
TR (1) TR200103123T2 (es)
WO (1) WO2000066546A2 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6358981B1 (en) 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
US6693137B1 (en) 1998-07-31 2004-02-17 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
JP2002521444A (ja) 1998-07-31 2002-07-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 複素環スルホンアミド誘導体
US6639107B1 (en) 1999-12-08 2003-10-28 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
AU2001282865A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic sulfonamide derivatives
EP1313719A2 (en) * 2000-08-11 2003-05-28 Eli Lilly And Company Heterocyclic sulfonamide derivatives and their use for potentiating glutamate receptor function
WO2002089848A2 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 Eli Lilly And Company Use of an ampa receptor potentiator for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
EP1409452A1 (en) * 2001-06-05 2004-04-21 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
WO2005013961A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-17 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of cognitive disorders or psychoses
RU2403242C2 (ru) * 2004-08-09 2010-11-10 Глэксо Груп Лимитед Соединения, которые усиливают рецептор глутамата, и их применение в медицине
JP2010517926A (ja) * 2006-02-08 2010-05-27 グラクソ グループ リミテッド グルタミン酸受容体を増強する、統合失調症の治療に有用な４−フェニル−３−（２−プロピルスルホニルアミノ）テトラヒドロフラン誘導体
EP2544688B1 (en) 2010-03-02 2016-09-07 President and Fellows of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome
AU2014277952A1 (en) 2013-06-13 2016-01-28 Veroscience Llc Compositions and methods for treating metabolic disorders
AU2015231234B2 (en) * 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
EP3119764B1 (en) * 2014-03-19 2019-04-17 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compound process
CN109678812B (zh) * 2018-12-30 2022-09-02 天津大学 一种5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2655369A1 (de) 1976-12-03 1978-06-08 Schering Ag 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung
US5556990A (en) * 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6174922B1 (en) 1998-05-11 2001-01-16 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
US6358981B1 (en) * 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
PE20000942A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
PE20000944A1 (es) 1998-07-31 2000-09-20 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
PE20000943A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
JP2002521444A (ja) 1998-07-31 2002-07-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 複素環スルホンアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US7034045B1 (en) 2006-04-25
HRP20010800A2 (en) 2002-12-31
CZ20013852A3 (cs) 2002-07-17
CN1240677C (zh) 2006-02-08
JP2002543177A (ja) 2002-12-17
NO20015290D0 (no) 2001-10-29
EP1183232A2 (en) 2002-03-06
EA004299B1 (ru) 2004-02-26
SK15102001A3 (sk) 2002-10-08
AU774379B2 (en) 2004-06-24
WO2000066546A3 (en) 2001-05-03
ES2292439T3 (es) 2008-03-16
NO20015290L (no) 2001-12-03
BR0010183A (pt) 2002-01-08
SV2002000062A (es) 2002-10-24
KR20020030268A (ko) 2002-04-24
DZ3036A1 (fr) 2004-03-27
IL146052A0 (en) 2002-07-25
WO2000066546A2 (en) 2000-11-09
ATE374747T1 (de) 2007-10-15
NZ530385A (en) 2004-05-28
DE60036617T2 (de) 2008-07-17
ID30454A (id) 2001-12-06
PL351991A1 (en) 2003-07-14
DE60036617D1 (de) 2007-11-15
PE20010117A1 (es) 2001-02-12
EA200101160A1 (ru) 2002-04-25
CA2372490A1 (en) 2000-11-09
CN1349497A (zh) 2002-05-15
MY127686A (en) 2006-12-29
HUP0201157A2 (en) 2002-09-28
AR033942A1 (es) 2004-01-21
EP1183232B1 (en) 2007-10-03
TR200103123T2 (tr) 2002-04-22
HUP0201157A3 (en) 2003-04-28
AU4328900A (en) 2000-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6525099B1 (en) N-substituted sulfonamide derivatives
US6617351B1 (en) Amide, carbamate, and urea derivatives
EP0976744A1 (en) Amide, carbamate, and urea derivatives having glutamate receptor function potentiating activity
EP1183232B1 (en) Monofluoroalkyl derivatives
US6500865B1 (en) Sulfonamide derivatives
EP0980864A2 (en) Sulphonamide derivatives
US6900353B2 (en) Cyclopentyl sulfonamide derivatives
US6911476B2 (en) Sulfonamide derivatives
US6713516B2 (en) Sulphonamide derivatives
EP1395550B1 (en) Cycloalkenylsulfonamide derivatives
US6552086B1 (en) Sulfonamide derivatives
CA2338862A1 (en) Alkenyl sulphonamide derivatives
US6521605B1 (en) Amidophosphate derivatives
US20040054009A1 (en) (BIS)sulfonamide derivatives