DE69917278T2 - Heterocyclyl sulphonamid derivate - Google Patents

Heterocyclyl sulphonamid derivate Download PDF

Info

Publication number
DE69917278T2
DE69917278T2 DE69917278T DE69917278T DE69917278T2 DE 69917278 T2 DE69917278 T2 DE 69917278T2 DE 69917278 T DE69917278 T DE 69917278T DE 69917278 T DE69917278 T DE 69917278T DE 69917278 T2 DE69917278 T2 DE 69917278T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
compound according
piperidinyl
formula
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69917278T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69917278D1 (de
Inventor
Eugene Buddy CANTRELL
Leslie Paul ORNSTEIN
Lee Richard SIMON
Hamideh Zarrinmayeh
Michael Dennis ZIMMERMAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE69917278D1 publication Critical patent/DE69917278D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69917278T2 publication Critical patent/DE69917278T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Potenzierung der Glutamatrezeptorfunktion mittels bestimmter Heterocyclylsulfonamidderivate. Sie betrifft auch neue Heterocyclylsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • Im zentralen Nervensystem des Säugers (ZNS) wird die Weiterleitung der Nervenimpulse durch die Wechselwirkung zwischen einem Neurotransmitter, der vom sendenden Neuron freigesetzt wird und einem Oberflächenrezeptor auf einem empfangenden Neuron kontrolliert, das die Erregung dieses empfangenden Neurons verursacht. L-Glutamat, das der am meisten verbreitete Neurotransmitter im ZNS ist, vermittelt die Haupterregungswege bei Säugern und wird als erregende Aminosäure (EAA) bezeichnet. Die Rezeptoren, die auf Glutamat ansprechen, werden erregende Aminosäurerezeptoren (EAA Rezeptoren) genannt. Siehe Watkins und Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21: 165 (1981), Monaghan, Bridges und Cotman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29 365 (1989), Watkins, Krogsgaard-Larsen und Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11: 25 (1990). Die erregenden Aminosäuren sind von großer physiologischer Bedeutung und spielen eine Rolle in einer Vielzahl an physiologischen Prozessen, wie Langzeitwirkung (Lernen und Gedächtnis), der Entwicklung einer synaptischen Plastizität, motorische Kontrolle, Atmung, kardiovaskuläre Regulation und sensorische Wahrnehmung.
  • Erregende Aminosäurerezeptoren werden in zwei allgemeine Typen klassifiziert. Rezeptoren, die direkt mit der Öffnung der Kationenkanäle in der Zellmembran der Neuronen gekoppelt sind, werden als "ionotrop" bezeichnet. Dieser Rezeptortyp wird in mindestens drei Subtypen unterteilt, die durch die depolarisierenden Wirkungen der selektiven Agonisten N-Methyl-D-aspartat (NMDA), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure (AMPA) und Kainsäure (KA) definiert sind. Der zweite allgemeine Rezeptortyp ist der G-Protein- oder Botenstoff-verknüpfte "metabotrope erregende Aminosäurerezeptor". Dieser zweite Typ ist an mehrfache Botenstoffsysteme gekoppelt, die zu einer erhöhten Phsophoinositidhydrolyse, Aktivierung der Phospholipase D, Erhöhung oder Verringerung der cAMP Bildung und Veränderungen in der Ionenkanalfunktion führen. Schoepp und Conn., Trends in Pharmacological Science, 14: 13 (1993). Beide Rezeptortypen scheinen nicht nur die normale synaptische Übertragung entlang von erregenden Wegen zu vermitteln, sondern auch bei der Modifizierung von synaptischen Verbindungen während der Entwicklung und des Lebens mitzuwirken. Schoepp, Bockaert und Sladeczek, Trends in Pharmacological Science, 11: 508 (1990), MacDonald und Johnson, Brain Research Reviews, 15: 41 (1990).
  • AMPA Rezeptoren werden aus vier Proteinuntereinheiten zusammengesetzt, die als GluR1 bis GluR4 bekannt sind, während Kainsäurerezeptoren sich aus den Untereinheiten GluR5 bis GluR7 und KA-1 und KA-2 zusammensetzen. Wong und Mayer, Molecular Pharmacology 44: 505–510, 1993. Es ist bis jetzt nicht bekannt, wie diese Untereinheiten im natürlichen Zustand kombiniert werden. Jedoch wurden die Strukturen von bestimmten humanen Varianten jeder Untereinheit ermittelt und es wurden Zellinien kloniert, die die einzelnen Untereinheitsvarianten exprimieren, und in Testsystemen eingesetzt, die zur Identifizierung von Verbindungen entwickelt wurden, die an sie binden oder mit ihnen interagieren und somit ihre Funktion modulieren können. Die EP 0 574 257 A beschreibt die humanen Untereinheitsvarianten GluR1B, GluR2B, GluR3A und GluR3B. Die EP 0 583 917 A beschreibt die humane Untereinheitsvariante GluR4B.
  • Eine bestimmte Eigenschaft von AMPA und Kainsäurerezeptoren ist die schnelle Desaktivierung und Desensitivierung gegenüber Glutamat. Yamada und Tang, The Journal of Neuroscience, September 1993, 13(9): 3904–3915 und Kathryn M. Partin, J. Neuroscience, 1. November 1996, 16(21): 6634–6647. Die physiologischen Implikationen der schnellen Desensitivierung und Desaktivierung sind unbekannt, falls welche existieren.
  • Es ist bekannt, dass die schnelle Desensitivierung und Desaktivierung von AMPA und/oder Kainsäurerezeptoren gegenüber Glutamat mittels bestimmter Verbindungen gehemmt werden können. Diese Wirkung der Verbindungen wird oft als Alternative zur "Potenzierung" dieser Rezeptoren genannt. Eine solche Verbindung, die selektiv die AMPA Rezeptorfunktion potenziert, ist Cyclothiazid. Partin et al., Neuron, Band 11, 1069–1082, 1993. Verbindungen, die die AMPA Rezeptoren potenzieren, wie Cyclothiazid, werden oft als Ampakine bezeichnet.
  • Die WO 96/25926 A beschreibt eine Gruppe an Phenylthioalkylsulfonamiden, S-Oxiden und Homologen, die die durch Kainsäure und AMPA induzierten Membranströme potenzieren sollen.
  • Von Ampakinen wurde gezeigt, dass sie das Gedächtnis in einer Vielzahl an Tierversuchen verbessern. Staubli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Band 91, Seiten 777–781, 1994, Neurobiology, und Arai et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 278: 627–638, 1996.
  • Es wurde nun festgestellt, dass Cyclothiazid und bestimmte Heterocyclsulfonamidderivate die durch Agonisten induzierte Erregbarkeit des humanen GluR4B Rezeptors, der in HEK 293 Zellen exprimiert wird, potenzieren. Da Cyclothiazid bekanntermaßen die Glutamatrezeptorfunktion in vivo potenziert, dürfte diese Feststellung darauf hindeuten, dass die Sulfonamidderivate ebenfalls die Glutamatrezeptorfunktion in vivo potenzieren und dass die Verbindungen ein Ampakin-ähnliches Verhalten zeigen.
  • Demnach liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    worin
    R1 für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus
    Figure 00020002
    worin Ra für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht und Rb für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht,
    L für eine Bindung oder eine Gruppe der Formel -(La)m-X-(Lb)n- steht, worin X für O, S, NRc, CONH oder NHCO steht, La für C1-C4 Alkylen steht, Lb für C1-C4 Alkylen steht, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht und Rc für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht,
    R2 für C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 Fluoralkyl, C1-C6 Chloralkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C4 Alkoxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, das unsubstituiert oder durch Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel R3R4N steht, worin R3 und R4 jeweils unabhängig für C1-C4 Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholino-, Piperazinyl-, Hexahydroazepinyl- oder Octahydroazocinylgruppe bilden, und
    entweder (a) eines oder zwei aus R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, C2-C6 Alkenyl, Aryl-C2-C6-alkenyl oder Aryl stehen oder (b) zwei aus R5, R6, R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom oder den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen C3-C8 Ring bilden und der Rest aus R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff steht,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, mit der Maßgabe, dass wenn L für eine Gruppe der Formel -(La)m-X-(Lb)n- steht und m für 0 steht, R1 dann nicht für Pyrrolidinyl steht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, wie hierin definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Potenzierung der Glutamatrezeptorfunktion.
  • In der Beschreibung bezieht sich der Ausdruck "Potenzierung der Glutamatrezeptorfunktion" auf jede erhöhte Reaktivität der Glutamatrezeptoren, beispielsweise AMPA Rezeptoren gegenüber Glutamat oder einem Agonisten und umfasst unter anderem die Hemmung der schnellen Desensitivierung oder Desaktivierung der AMPA Rezeptoren durch Glutamat.
  • Es kann eine große Vielzahl an Zuständen durch die Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen durch ihre Wirkung als Potenzierer der Glutamatrezeptorfunktion behandelt oder verhindert werden. Solche Bedingungen umfassen die, welche mit einer Glutamathypofunktion assoziiert sind, wie psychiatrische und neurologische Störungen, beispielsweise Wahrnehmungsstörungen, neurodegenerative Störungen, wie Alzheimersche Erkrankung, altersabhängige Demenzen, altersinduzierte Gedächtnisstörung, Bewegungsstörungen, wie tardive Dyskinesie, Chorea Huntington, Myoklonus- und Parkinsonsche Erkrankung, Aufhebung von Drogen-induzierten Zuständen (wie Kokain, Amphetamine, Alkohol-induzierte Zustände), Depression, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Aufmerksamkeitsdefizitstörung durch Hyperaktivität, Psychose, Wahrnehmungsdefizite, die mit Psychose zusammenhängen und durch Arzneimittel induzierte Psychose. Die Verbindungen der Formel I können auch zur Verbesserung des Gedächtnisses (sowohl Kurzzeit als auch Langzeit) und Lernfähigkeit brauchbar sein. Die vorliegende Erfindung liefert die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung jeder dieser Zustände.
  • Der Ausdruck "Behandlung" (oder "behandeln"), wie er hierin verwendet wird, umfasst die allgemein anerkannte Bedeutung, die die Verhinderung, Vermeidung, Unterdrückung und Verlangsamung, das Anhalten oder die Umkehr des Fortschreitens, der Schwere oder eines entstehenden Symptoms umfasst.
  • Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der durch die Formel I definierten Verbindungen. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann eine ausreichend saure, eine ausreichend basische oder beide funktionelle Gruppen aufweisen und demnach mit jeder einer Vielzahl von organischen und anorganischen Basen und anorganischen und organischen Säuren unter Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes reagieren.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Salze der Verbindungen der obigen Formel, die im wesentlichen nicht toxisch gegenüber lebenden Organismen sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten die Salze, die durch die Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure oder einer organischen oder anorganischen Base hergestellt werden. Solche Salze sind als Säureadditions- und Basenadditionssalze bekannt.
  • Säuren, die im allgemeinen zur Bildung solcher Säureadditionssalze verwendet werden, sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Laktat, γ-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind die, die mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure gebildet werden und die, die mit organischen Säuren gebildet werden, wie Maleinsäure und Methansulfonsäure.
  • Basenadditionssalze beinhalten solche, die von anorganischen Basen, wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten und dergleichen stammen. Solche Basen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze brauchbar sind, umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen. Die Kalium- und Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt. Es sollte erkannt werden, dass das bestimmte Gegenion, das einen Teil des erfindungsgemäßen Salzes bildet, gewöhnlich nicht entscheidend ist, solange das Salz als ganzes pharmakologisch annehmbar ist und solange das Gegenion dem Salz als ganzes keine unerwünschten Qualitäten verleiht. Es ist ferner verständlich, dass die obigen Salze Hydrate bilden können oder in einer im wesentlichen wasserfreien Form vorkommen können.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Stereoisomer" auf eine Verbindung, die sich aus denselben Atomen zusammensetzt, die durch dieselben Bindungen gebunden sind, aber unterschiedliche dreidimensionale Strukturen aufweisen, die nicht austauschbar sind. Die dreidimensionalen Strukturen werden Konfigurationen genannt. Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Enantiomer" auf zwei Stereoisomere, deren Moleküle nicht zur Deckung zu bringende Spiegelbilder voneinander sind. Der Ausdruck "chirales Zentrum" bezieht sich auf ein Kohlenstoffatom, an das vier verschiedene Gruppen gebunden sind. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Diastereomere" auf Stereoisomere, die keine Enantiomere sind. Zusätzlich werden zwei Diastereomere, die eine unterschiedliche Konfiguration an nur einem chiralen Zentrum aufweisen, hierin als "Epimere" bezeichnet. Die Ausdrücke "Razemat", "razemisches Gemisch" oder "razemische Modifikation" beziehen sich auf ein Gemisch aus gleichen Teilen an Enantiomeren.
  • Der Ausdruck "enantiomere Anreicherung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Erhöhung der Menge eines Enantiomers im Vergleich zum anderen. Ein bequemes Verfahren zur Darstellung der erreichten enantiomeren Anreicherung ist das Konzept des enantiomeren Überschusses oder "ee", das mittels der folgenden Gleichung gefunden wird:
    Figure 00050001
    worin E1 die Menge des ersten Enantiomers ist und E2 die Menge des zweiten Enantiomers ist. Falls das anfängliche Verhältnis der zwei Enantiomere 50 : 50 ist, wie dies in einem razemischen Gemisch vorkommt und eine enantiomere Anreicherung erreicht wird, die ausreicht, um ein schließliches Verhältnis von 50 : 30 zu bilden, beträgt der ee bezüglich des ersten Enantiomers 25%. Falls jedoch das schließliche Verhältnis 90 : 10 ist, beträgt der ee in Bezug auf das erste Enantiomer 80%. Ein ee von mehr als 90% ist bevorzugt, ein ee von mehr als 95% ist bevorzugter und ein ee von mehr als 99% ist vor allem bevorzugt. Die enantiomere Anreicherung wird leicht durch den Fachmann mittels Standardtechniken und Verfahren bestimmt, wie Gas- oder Hochleistungsflüssigchromatographie mit einer chiralen Säule. Die Wahl der geeigneten chiralen Säule, des Eluenten und der Bedingungen, die zur Bewirkung der Trennung des enantiomeren Paares erforderlich sind, liegt innerhalb der Kenntnis des Fachmanns. Zusätzlich können die Enantiomere der Verbindungen der Formel I durch den Fachmann mittels Standardtechniken aufgetrennt werden, die in der Technik bekannt sind, wie die, die von J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981 beschrieben sind. Beispiele für Auftrennungen umfassen Umkristallisationstechniken oder chirale Chromatographie.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein oder mehrere chirale Zentren und können in einer Vielzahl an stereoisomeren Konfigurationen vorkommen. Als Folge dieser chiralen Zentren kommen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Razemate, Enantiomerengemische und als einzelne Enantiomere, wie auch Diastereomere und Diastereomerengemische vor. Alle diese Razemate, Enantiomere und Diastereomere liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Die Ausdrücke "R" und "S" werden hierin verwendet, wie sie gewöhnlich in der organischen Chemie verwendet werden, um die spezifische Konfiguration eines chiralen Zentrums zu bezeichnen. Der Ausdruck "R" (rectus) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten (höchste zur zweithöchsten) im Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Der Ausdruck "S" (sinister) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten höchste zur zweithöchsten entgegen dem Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Die Priorität von Gruppen basiert auf ihrer Atomzahl (in der Reihenfolge der abnehmenden Atomzahl). Eine partielle Liste der Prioritäten und eine Diskussion der Stereochemie ist enthalten in Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J. H. Fletcher, et al., Herausgeber, 1974) auf den Seiten 103–120.
  • Beispiele für Bedeutungen für Ra sind Wasserstoff und Methyl.
  • Beispiele für Bedeutungen für Rb sind Wasserstoff und Methyl.
  • Beispiele für Bedeutungen für Rc sind Wasserstoff und Methyl.
  • Beispiele für Bedeutungen für Xa sind CH2 und CO.
  • Wie hierin verwendet, steht der Ausdruck "Aryl" als solcher oder im Ausdruck "Aryl-C1-C6-alkyl" für Phenyl oder einen polycyclischen aromatischen, carbocyclischen Ring, wie Naphthyl.
  • Der Ausdruck C1-C6 Alkyl umfasst C1-C4 Alkyl. Beispiel für bestimmte Bedeutungen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für den Ausdruck C2-C6 Alkenxyl sind Vinyl und Prop-2-enyl.
  • Der Ausdruck C3-C8 Cycloalkyl als solcher oder im Ausdruck C3-C8 Cycloalkyloxy umfasst monocyclische und polycyclische Gruppen. Beispiele für bestimmte Bedeutungen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Bicyclo[2.2.2]octan.
  • Der Ausdruck Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für den Ausdruck Fluor-C1-C6-alkyl sind Trifluormethyl und 2,2,2-Trifluorethyl und für Chlor-C1-C6-alkyl Chlormethyl.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für den Ausdruck C1-C4 Alkoxy sind Methoxy und Ethoxy.
  • Ein Beispiel für eine bestimmte Bedeutung für den Ausdruck C1-C4 Alkoxy-C1-C4-alkoxy ist Methoxymethyl.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für den Ausdruck C1-C4 Alkylen sind Methylen, Ethylen, Propylen und Butylen.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R1 sind 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 6-Oxo-3-piperidinyl, 2-Oxo-4-piperidinyl, N-Methyl-3-piperidinyl und N-Methyl-4-piperidinyl.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für La sind Methylen, Ethylen, Propylen und Butylen.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Lb sind Methylen, Ethylen, Propylen und Butylen.
  • Ein Beispiel für einen bestimmten Wert für m ist 1.
  • Ein Beispiel für einen bestimmten Wert für n ist 0.
  • Ein Beispiel für einen bestimmten Wert für X ist O.
  • L steht vorzugsweise für eine Bindung oder eine Gruppe der Formel LaX.
  • Beispiele für Bedeutungen für R2 sind Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, Butyl, 2-Methylpropyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Chlormethyl, Ethenyl, Prop-2-enyl, Methoxyethyl, Phenyl, 4-Fluorphenyl oder Dimethylamino. Vorzugsweise steht R2 für Ethyl, 2-Propyl oder Dimethylamino.
  • Vorzugsweise stehen R3 und R4 jeweils für Methyl.
  • Beispiele für eine C1-C6 Alkylgruppe, die durch R5, R6, R7 und R8 dargestellt wird, sind Methyl, Ethyl und Propyl. Ein Beispiel für eine Aryl-C1-alkylgruppe ist Benzyl. Ein Beispiel für eine C2-C6 Alkenylgruppe ist Prop-2-enyl. Ein Beispiel für einen carbocyclischen C3-C8 Ring ist ein Cyclopropylring.
  • Vorzugsweise stehen R6 und R7 jeweils für Wasserstoff.
  • Vorzugsweise stehen R5 und R8 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl oder bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen C3-C8 Ring.
  • Bevorzugter steht R8 für Methyl oder Ethyl und R5 steht für Wasserstoff oder Methyl oder R5 und R8 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropylring.
  • Speziell bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 für Methyl steht und R5, R6 und R7 für Wasserstoff stehen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch:
    • (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
      Figure 00070001
      mit einer Verbindung der Formel R2SO2Z1 IIIworin Z1 für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe steht
    • (b) für eine Verbindung der Formel I, worin L für eine Bindung steht und R1 für eine 6-Oxo-3-piperidinylgruppe oder eine 2-Oxo-4-piperidinylgruppe steht, Umlagerung einer Verbindung der Formel
      Figure 00070002
    • (c) für eine Verbindung der Formel I, worin L für -(La)m-X-(Lb)n- steht und X für O, S oder NRc steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel
      Figure 00070003
      mit einer Verbindung der Formel R1-(La)m-Z2 VIworin Z2 für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe steht,
    • (d) für eine Verbindung der Formel I steht, worin L für -(La)m-X-(Lb)n- steht und X für CONH oder NHCO steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel
      Figure 00080001
      mit einer Verbindung der Formel R1-(La)m-Mb VIIIworin eines von Ma und Mb für eine Aminogruppe steht und das andere für eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Derivat hiervon steht, oder
    • (e) für eine Verbindung der Formel I, worin L für eine Bindung steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel
      Figure 00080002
      worin Z3 für ein Halogenatom steht, mit einem Boran der Formel R1BRxRy Xworin jedes von Rx und Ry für eine Hydrocarbylgruppe steht oder sie zusammen für eine Hydrocarbylgruppe stehen,
    erforderlichenfalls gefolgt von der Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
  • In Schritt (a) des Verfahrens kann das Abgangsatom oder die Abgangsgruppe, die durch Z1 dargestellt wird, beispielsweise ein Halogenatom sein, wie ein Chlor- oder Bromatom. Die Umsetzung kann bequem in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat, einem tertiären Amin, wie Triethylamin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ausgeführt werden. Geeignete Lösemittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan. Die Umsetzung wird bequemerweise bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 100°C, vorzugsweise von –5°C bis 50°C ausgeführt.
  • Der Schritt (b) des Verfahrens stellt eine Anwendung der gut bekannten Beckmann-Umlagerung dar. Die Umlagerung wird bequemerweise in Gegenwart eines Organosulfonyloxyhalogenids, wie p-Toluolsulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid ausgeführt. Bequeme Lösemittel umfassen wässrige Ether, wie wässriges Dioxan. Die Temperatur liegt bequemerweise im Bereich von –10°C bis 50°C. Die 6-Oxo-3-piperidinylgruppe oder 2-Oxo-4-piperidinylgruppe kann dann erforderlichenfalls unter Bildung von jeweils einer 3-Piperidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe reduziert werden, beispielsweise unter Verwendung eines Borans, wie eines Borantetrahydrofurankomplexes. Bequeme Lösemittel umfassen Ether, wie Tetrahydrofuran. Eine 3-Piperidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe kann dann erforderlichenfalls alkyliert werden, beispielsweise durch reduktive Aminierung. Beispielsweise kann die Gruppe mittels Ameisensäure und Formaldehyd methyliert werden.
  • In Schritt (c) des Verfahrens kann das Abgangsatom oder die Abgangsgruppe, die durch Z2 dargestellt wird, beispielsweise ein Halogenatom sein, wie ein Chlor- oder Bromatom. Die Umsetzung wird bequemwerweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ausgeführt werden. Geeignete Lösemittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan. Die Umsetzung wird bequemerweise bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 100°C, vorzugsweise von –5°C bis 50°C ausgeführt.
  • Der Schritt (d) des Verfahrens entspricht der gut bekannten Acylierung eines Amins. Beispiele eines reaktiven Derivats einer Carboxylgruppe umfassen daher Acylhalogenide, wie das Chlorid, und Anhydride.
  • Das durch Z3 in Schritt (e) des Verfahrens dargestellte Halogenatom kann beispielsweise ein Bromatom sein. Im Boran können die Gruppen Rx und Ry zusammen beispielsweise für Cyclo-1,5-octyl stehen. Die Umsetzung wird bequemerweise in Gegenwart eines Tetrakistriarylphosphinpalladium-(0)-katalysators, wie Tetrakistriphenylphposhinpalladium-(0) und einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Kaliumphosphat ausgeführt. Bequeme Lösemittel für die Umsetzung umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol. Die Temperatur liegt bequemerweise im Bereich von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 75°C bis 120°C. Das Boranausgangsmaterial kann durch die Umsetzung einer entsprechenden Kohlenstoff-gebundenen vier- bis siebengliedrigen, monosubstituierten, heterocyclischen Verbindung, wie 2,5-Dihydropyrrol, mit einem geeigneten Organoboran, wie 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise durch die Reduktion eines entsprechenden Amids oder Nitrils mittels Boran hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    mit einem Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz hiervon hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XI können durch die Reduktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00090002
    beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators der Gruppe VIII, wie Palladium auf Kohle hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XII können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit 3-Tributylzinn-2-cyclopenten-1-on in Gegenwart von Dichlorbistriphenylphosphinpalladium-(II) herge stellt werden. Bequeme Lösemittel umfassen Ether, wie Tetrahydrofuran. Die Temperatur liegt bequemerweise im Bereich von 0°C bis 100°C. Die Tributylzinnverbindung kann durch die Umsetzung von Hexabutyldizinn mit Butyllithium, gefolgt von 3-Ethoxy-2-cyclopenten-1-on bei verringerter Temperatur hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IX können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII
    Figure 00100001
    mit einer Verbindung der Formel III gemäß der Methode des obigen Verfahrens (a) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel V können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00100002
    oder eines Derivats hiervon, das an X mit einer Schutzgruppe substituiert ist, beispielsweise mit einer Benzylgruppe, mit einer Verbindung der Formel III gemäß dem Verfahren des obigen Schritts (a) hergestellt werden. Eine Benzylschutzgruppe kann beispielsweise durch die Umsetzung mit Ammoniumformiat in Gegenwart von Palladium auf Kohle entfernt werden. Eine t-Butoxycarbonylstickstoffschutzgruppe kann beispielsweise durch die Umsetzung einer ungeschützten Verbindung mit Di-tert-Butyldicarbonat, bequemerweise in Gegenwart einer Base, wie 4-Dimethylaminopyridin, eingeführt werden. Geeignete Lösemittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan.
  • Die Verbindungen der Formel VII können durch ein Verfahren hergestellt werden, das zu dem analog ist, welches zur Herstellung der Verbindungen der Formel V verwendet wird.
  • Die Verbindungen der Formel XIII und XIV sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Reduktion eines entsprechenden Amids oder Nitrils mittels Boran.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Potenzierung der durch den Glutamatrezeptor vermittelten Reaktion kann mittels fluoreszierenden Calciumindikatorfarbstoffen (Molecular Probes, Eugene, Oregon, Fluo-3) und durch Messen des durch Glutamat hervorgerufenen Calciumeffluxes in GluR4 transfizierte HEK 293 Zellen bestimmt werden, wie dies im folgenden detaillierter beschrieben ist.
  • In einem Test werden Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen präpariert, die konfluente Monoschichten an HEK Zellen enthalten, die humanes GluR4B exprimieren (wie in EP 0 583 917 A beschrieben erhalten). Das Gewebekulturmedium in den Vertiefungen wird dann verworfen und die Vertiefungen werden einmal mit 200 μl Puffer gewaschen (Glucose 10 mM, Natriumchlorid 138 mM, Magnesiumchlorid 1 mM, Kaliumchlorid 5 mM, Calciumchlorid 5 mM, N-[2-Hydroxyethyl]-piperazin-N-[2-ethansulfonsäure] 10 mM, pH 7,1 bis 7,3). Die Platten werden dann für 60 Minuten im Dunkeln mit 20 μM Fluo3-AM Farbstoff (erhalten von Molecular Probes, Inc., Eugene, Oregon) in Puffer in jeder Vertiefung inkubiert. Nach der Inkubation wird jede Vertiefung einmal mit 100 μl Puffer gewaschen, 200 μl Puffer werden zugegeben und die Platten werden für 30 Minuten inkubiert.
  • Die im Test verwendeten Lösungen werden wie folgt hergestellt. Verdünnungen mit 30 μM, 10 μM, 3 μM und 1 μM der Testverbindung werden mittels Puffer aus einer 10 mM Lösung der Testverbindung in DMSO hergestellt. 100 μM Cyclothiazidlösung werden durch die Zugabe von 3 μl an 100 mM Cyclothiazid zu 3 ml Puffer hergestellt. Die Kontrollpufferlösung wird durch die Zugabe von 1,5 μl DMSO zu 498,5 μl Puffer hergestellt.
  • Jeder Test wird dann wie folgt ausgeführt. 200 μl Kontrollpuffer werden aus jeder Vertiefung verworfen und mit 45 μl Kontrollpufferlösung ersetzt. Es wird eine Grundlinienfluoreszenzmessung mittels eines Fluoroskan II Fluorimeters ausgeführt (erhalten von Labsystems, Needham Heights, MA, USA, eine Division der Life Sciences International Plc). Der Puffer wird dann entfernt und mit 45 μl Puffer und 45 μl Testverbindung in Puffer in geeigneten Vertiefungen ersetzt. Es wird nach einer Inkubation von 5 Minuten eine zweite Fluoreszenzmessung ausgeführt. 15 μl einer 400 μM Glutamatlösung werden dann zu jeder Vertiefung gegeben (Glutamatendkonzentration 100 μM) und es wird eine dritte Messung durchgeführt. Die Aktivitäten der Testverbindungen und der Cyclothiazidlösungen werden durch die Subtraktion der zweiten von der dritten Messung (Fluoreszenz aufgrund der Zugabe von Glutamat in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindung oder von Cyclothiazid) bestimmt und werden relativ zur Erhöhung der Fluoreszenz durch 100 μM Cyclothiazid ausgedrückt.
  • In einem anderen Test werden HEK 293 Zellen, die stabil humanes GluR4 exprimieren (erhalten wie in EP 0 583 917 A beschrieben) in der elektrophysiologischen Charakterisierung der Potenzierer des AMPA Rezeptors verwendet. Die extrazelluläre Messlösung enthält: 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM Glucose, pH = 7,4 mit NaOH, 295 mOsm kg–1. Die intrazelluläre Messlösung enthält: 140 mM CsCl, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES (N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N-1-[2-ethansulfonsäure]), 10 mM EGTA (Ethylenbisoxyethylennitrilotetraessigsäure), pH = 7,2 mit CsOH, 295 mOsm kg–1. Mit diesen Lösungen haben die Messpipetten einen Widerstand von 2–3 MΩ. Mittels der Ganzzellklemmtechnik (Hamill et al., (1981) Pflügers Arch., 391: 85–100) werden die Zellen mit –60 mV angeklemmt und es werden Kontrollstromreaktionen auf 1 mM Glutamat hervorgerufen. Die Reaktionen gegenüber 1 mM Glutamat werden dann in Gegenwart der Testverbindung bestimmt. Die Verbindungen werden in diesem Test als aktiv betrachtet, wenn sie bei einer Testkonzentration von 10 μM mehr als 30% Zunahme des Stroms auslösen, der durch 1 mM Glutamat hervorgerufen wird.
  • Um die Stärke der Testverbindungen zu bestimmen wird die Konzentration der Testverbindung sowohl in der Badlösung als auch zusammen mit Glutamat in halblogarithmischen Einheiten erhöht bis die maximale Wirkung beobachtet wird. Daten, die auf diese Weise gewonnen werden, werden mit der Hill-Gleichung verarbeitet, was zu einem EK50 Wert führt, der die Stärke der Testverbindung angibt. Die Reversibilität der Aktivität der Testverbindung wird durch Untersuchung der Reaktion auf 1 mM Kontrollglutamat bestimmt. Wenn die Kontrollreaktionen auf die Glutamatprovokation wiederhergestellt sind, wird die Potenzierung der Reaktionen durch 100 μM Cyclothiazid durch die Einarbeitung sowohl in die Badlösung als auch in die Glutamat-enthaltende Lösung bestimmt. Auf diese Weise kann die Wirksamkeit der Testverbindung relativ zu der von Cyclothiazid bestimmt werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, wie dies oben definiert ist, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch gut bekannte Verfahren und mit gut bekannten und leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen, Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsstoffe, Süßstoffe oder Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch in der Technik bekannte Verfahren bereitstellen.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 1 bis etwa 500 mg, bevorzugter etwa 5 mg bis etwa 300 mg (beispielsweise 25 mg) des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält. Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Formulierung 1
  • Es werden Hartgelatinekapseln mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
  • Die obigen Bestandteile werden gemischt und in 460 mg Mengen in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Formulierung 2
  • Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 60 mg
    Stärke 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1 mg
    Gesamt 150 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf einen Säuger, wie eine Maus, ein Meerschweinchen, eine Ratte, einen Hund oder einen Menschen. Es ist verständlich, dass der bevorzugte Patient ein Mensch ist.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "effektive Menge" auf die Menge oder Dosis der Verbindung, die den gewünschten Effekt bei dem Patienten liefert, der in Diagnose oder Behandlung ist.
  • Die bestimmte Dosis der erfindungsgemäß verabreichten Verbindung wird natürlich von den ein zelnen Umständen bestimmt, die den Fall umgeben, einschließlich der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem im einzelnen zu behandelnden Zustand und ähnlicher Betrachtungen. Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intranasal. Alternativ kann die Verbindung durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Eine typische Tagesdosis enthält etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs. Bevorzugte Tagesdosen betragen etwa 0,05 mg/kg bis etwa 50 mg/kg, bevorzugter etwa 0,1 mg/kg bis etwa 25 mg/kg.
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Präparation 1
  • 2-(4-Benzyloxyphenyl)propionitril
  • Zu einer –15°C kalten Lösung aus 4-Benzyloxyacetophenon (500 mg, 2,2 mmol) und Tosylmethylisocyanid (650 mg, 3,3 mmol) in 10 ml trockenem Dimethoxyethan werden 2 ml einer warmen Lösung aus Kaliumtert-butoxid (500 mg, 4,5 mmol) in tert-Butylalkohol tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter 0°C gehalten wird. Die Reaktion wird bei –5°C für 45 min gerührt, nachdem die Zugabe vollständig ist. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird für weitere 2,5 h gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von 2 ml konzentriert und mit 10 ml Wasser verdünnt. Die organische Phase wird viermal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Portionen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das reine Produkt wird durch Blitzchromatographie (SiO2, EtOAc/Hexan, 0–25% Gradient) unter Bildung von 0,370 g (71%) des reinen Produkts gereinigt.
    Elektronenspraymassenspektrum: 237,1
    Analyse berechnet für C16H15NO: Berechnet: C 81,00, H 6,30, N 5,90. Gefunden: C 81,04, H 6,64, N 6,17.
  • Präparation 2
  • 2-(4-Benzyloxyphenyl)propylaminhydrochlorid
  • Zu einer Lösung bei Umgebungstemperatur des Produkts von Präparation 1 (1,6 g, 6,75 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran wird Borandimethylsulfid (0,75 ml einer 10 M Lösung, 7,5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wird in Ether gelöst und dieses Gemisch wird mit einer gesättigten Lösung an HCl in Methanol (3 × 20 ml) behandelt. Das entstehende weiße Produkt wird aus Ether ausgefällt und durch Filtration unter Bildung von 1,6 g (86%) des reinen Produkts gewonnen.
    Elektrospraymassenspektrum: 242 (M-HCl).
    Analyse berechnet für C16H20ClNO: % C 69,30, % H 7,20, % N 5,10. Gefunden: % C 68,60, % H 7,19, % N 4,80.
  • Präparation 3
  • N-2-(4-Benzyloxyphenyl)propyl-2-propansulfonamid
  • Eine Suspension mit 0°C des Materials von Präparation 2 (10,8 g, 39 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wird mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (14,4 ml, 116 mmol) gefolgt von 2-Propylsulfonylchlorid (4,8 ml, 43 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 1 Stunde behandelt und bei Umgebungstemperatur für weitere 2 Stunden. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Wasser (100 ml) gestoppt. Das organische Material wird mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Fraktion wird dann mit Wasser (3 × 200 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum unter Bildung des rohen Materials konzentriert, das dann weiter durch Blitzchromatographie (SiO2, 20% EtOAc : Hexan) unter Bildung von 7,3 g (54%) des reinen Produkts gereinigt wird. Die NMR stimmt mit der vorgeschlagenen Titelstruktur überein.
    Elektrospraymassenspektrum: M+ = 346.
    Analyse berechnet für C19H25NO3S: % C 65,68, % H 7,25, % N 4,03. Gefunden: % C 65,63, % H 7,31, % N 4,07.
  • Präparation 4
  • N-t-Butoxycarbonyl-N-(2-(4-hydroxyphenyl)propyl)-2-propansulfonamid
  • Das Produkt der Präparation 3 (7,6 g, 23,8 mmol) wird in Dichlormethan (100 ml) gelöst und zu diesem Gemisch werden Di-tert-butyldicarbonat (5,71 g, 26,2 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,45 g, 11,9 mmol) gegeben. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogensulfat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Fraktion wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das geschützte Sulfonamid (9,00 g, 21,0 mmol) wird in Ethylacetat : H2O (5 : 1) gelöst und Ammoniumformiat (2,0 g, 31,5 mmol) wird zu dem Gemisch gegeben. Dann wird Palladium auf Kohle (10%) (0,9 g) zu der Reaktion gegeben und diese wird bei Umgebungstemperatur für 6 Stunden gerührt. Die Suspension wird durch Celite filtriert und die entstehende Lösung wird im Vakuum unter Bildung von 5,51 g (78%) des Titelprodukts konzentriert.
    Felddesorptionsmassenspektrum: M = 329,1.
    Analyse berechnet für C15H23NO5S: % C 54,69, % H 7,04, % N 4,25. Gefunden: % C 53,70, % H 7,72, % N 4,04.
  • Präparation 5
  • 2-(4-Bromphenyl)propylaminhydrochlorid
  • Zu einer –15°C Lösung aus 50,0 g (251,2 mmol) an 4-Bromacetophenon und 49,0 g (251,2 mmol) an Tosylmethylisocyanid in 800 ml trockenem Dimethoxyethan wird eine heiße Lösung aus 50,7 g (452,2 mmol) an Kaliumtert-butoxid in 230 ml tert-Butylalcohol tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter 0°C gehalten wird. Die Reaktion wird bei –5°C für 45 min gerührt, nachdem die Zugabe vollständig ist. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird für 2,5 h weiter gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von 200 ml konzentriert und mit 500 ml Wasser verdünnt. Das wässrige Gemisch wird viermal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Portionen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 55 ml Tetrahydrofuran gelöst und am Rückfluss erhitzt. Zu der Lösung am Rückfluss werden langsam 27,6 ml (276,3 mmol) an 10,0 M Borandimethylsulfidkomplex gegeben. Der Rückfluss wird für 20 min fortgesetzt, nachdem die Zugabe vollständig ist. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasserstoffchlorid gesättigtes Methanol wird sehr langsam zugegeben, bis ein pH von 2 erreicht wird. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in Methanol gelöst und wieder im Vakuum konzentriert. Der feste Rückstand wird in 125 ml Ethanol suspendiert, filtriert und mit Ethanol und dann Diethylether gewaschen. Der weiße Feststoff wird im Vakuum unter Bildung von 25,4 g (40%) der Titelverbindung getrocknet. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und in Diethylether suspendiert. Der Feststoff wird filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum unter Bildung von weiteren 15,6 g (25%) der Titelverbindung getrocknet.
  • Präparation 6
  • N-2-(4-Bromphenyl)propyl-2-propansulfonamid
  • Eine Lösung aus 15,0 g (59,9 mmol) des Materials von Präparation 5 und 18,4 ml (131,8 mmol) an Triethylamin in 150 ml Dichlormethan werden für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und tropfenweise über 5 Minuten mit 8,1 ml (71,9 mmol) an 2-Propylsulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan behandelt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktion einmal mit 200 ml an wässrigem 10% Natriumbisulfat gewaschen, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Chromatographie (500 g Silicagel, 30% Ethylacetat/Hexan) des Rückstands ergibt 11,0 g (57%) der Titelverbindung.
  • Präparation 7
  • 3-Tributylzinn-2-cyclopenten-1-on
  • Eine –20°C Lösung aus Hexabutyldizinn (4,6 g, 7,9 mmol) in trockenem THF (15 ml) wird mit n-BuLi (4,9 ml, 7,9 mmol, 1,6 M Lösung in Hexan) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei –20°C für 30 Minuten gerührt und dann auf –78°C gekühlt. Das Gemisch wird mit 3-Ethoxy-2-cyclopenten-1-on (1,0 g, 7,9 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 30 Minuten gerührt. Eine gesättigte, wässrige Lösung aus Ammoniumchlorid (2 ml) gefolgt von Wasser (30 ml) wird zugegeben und die organische Phase wird mit Hexan (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dies ergibt 2,7 g (93%) der rohen Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. Die NMR stimmt mit der Titelstruktur überein.
  • Präparation 8
  • N-2-(4-(1-(3-Oxo)cyclopentenyl)phenyl)propyl-2-propansulfonamid
  • Eine Lösung des Produkts von Präparation 6 (1,0 g, 3,22 mmol) in trockenem, entgastem THF (15 ml) wird mit dem Produkt von Präparation 7 (1,8 g, 4,83 mmol) und Dichlorbistriphenylphosphinpalladium-(II) (45 mg, 0,06 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für 48 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und zwischen Acetonitril und Hexan aufgeteilt. Die Acetonitrilphase wird mit Hexan (3 × 20 ml) gewaschen und dann im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird weiter durch Blitzchromatographie (SiO2, 70% EtOAc : Hexan) unter Bildung von 0,71 g (68%) der Titelverbindung als reines Produkt gereinigt. Die NMR stimmt mit der vorgeschlagenen Titelstruktur überein. Felddesorptionsmassenspektrum: M = 321,1. Analyse berechnet für C18H28N2O3S: % C 61,33, % H 8,01, % N 7,95. Gefunden: % C 61,08, % H 7,78, % N 8,07.
  • Präparation 9
  • N-2-(4-(3-Oxocyclopentyl)phenyl)propyl-2-propansulfonamid
  • Eine Lösung des Materials aus Präparation 8 (0,15 g, 0,47 mmol) in EtOAc (5 ml) wird mit Palladium auf Kohle (0,02 g, 10 Molprozent) unter einer Wasserstoffatmosphäre behandelt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt und dann für 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Das rohe Gemisch beider Titelprodukte wird dann durch Blitzchromatographie (SiO2, 70% EtOAc : Hexan) unter Bildung der Titelverbindung (0,06 g) und N-2-(4-(3-Hydroxycyclopentyl)phenyl)propyl-2-propansulfonamid (0,05 g) gereinigt. Die NMR stimmt mit der vorgeschlagenen Titelstruktur überein. Felddesoprtionsmassenspektrum: M = 323. Analyse berechnet für C17H25NO3S: % C 63,13, % H 7,91, % N 4,33. Gefunden: % C 63,34, % H 7,76, % N 4,30.
  • Beispiel 1
  • N-2-[4-(3-(3-Piperidinyl)propyloxy)phenyl]propyl-2-propansulfonamid
  • Das Produkt der Präparation 4 (325 mg, 0,91 mmol) wird in Dimethylformamid (3 ml) gelöst und Natriumhydrid (44 mg, 1,1 mmol) wird zugegeben. Nach 15 Minuten werden 3-(3-N-t-Butyloxycarbonylpiperidinyl)propylbromid (321 mg, 1,1 mmol) und Kaliumiodid (45 mg, 0,027 mmol) zur Reaktion gegeben und das Gemisch wird bei 65°C für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2, 5% Methanol/Dichlormethan) ergibt 479 mg an reinem Produkt, das in 3 ml an Dichlormethan : TFA (1 : 1) gelöst wird. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 275 mg (79%) der Titelverbindung konzentriert.
    Elektrospraymassenspektrum: M = 383,5.
    Analyse berechnet für C20H34N2O3S × 0,5H2O: C 61,35, % H 9,00, % N 7,15. Gefunden: % C 61,40, % H 8,24, % N 6,88.
  • Beispiel 2
  • N-2-[4-(2-(3-Piperidinyl)ethoxy)phenyl]propyl-2-propansulfonamid
  • Die Titelverbindung wird aus dem Produkt der Präparation 4 und 2-(3-Piperidinyl)ethylbromid hergestellt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wurde.
    Elektrospraymassenspektrum: M = 369,1.
    Analyse berechnet für C19H32N2O3S × 0,5H2O: % C 60,44, % H 8,81, % N 7,42. Gefunden: % C 60,78, % H 8,46, % N 7,43.
  • Beispiel 3
  • N-2-[4-(3-(4-Piperidinyl)propoxy)phenyl]propyl-2-propansulfonamid
  • Die Titelverbindung wird aus dem Produkt der Präparation 4 und 3-(4-Piperidinyl)propylbromid hergestellt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wurde.
    Elektrospraymassenspektrum: M = 383,5.
    Analyse berechnet für C20H34N2O3S: % C 62,78, % H 8,96, % N 7,32. Gefunden: % C 62,91, % H 8,81, % N 7,21.
  • Beispiel 4
  • Gemisch aus N-2-[4-(6-Keto-3-piperidinyl)phenyl]propyl-2-propansulfonamid und N-2-[4-(2-Keto-4-piperidinyl)phenyl]propyl-2-propansulfonamid
  • Das Produkt von Präparation 9 (1,0 g, 3,1 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (362 mg, 5,5 mmol) und Natriumacetat (466 mg, 3,4 mmol) wird in Methanol (15 ml) gegeben und bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff für 45 Minuten gerührt. Die Lösung wird dann unter verringertem Druck unter Bildung eines weißen Feststoffs konzentriert. Dieses Material wird in Methylenchlorid (100 ml) aufgenommen und einmal mit Wasser gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,04 g eines weißen Feststoffs konzentriert. Das Material wird zusammen mit Natriumhydroxid (643 mg) in Dioxan/Wasser 3 : 4 (50 ml) gegeben und p-Toluolsulfonylchlorid (1,33 g) wird portionsweise unter Rühren bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich dann auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Am Morgen wird das Dioxan verdampft und die entstehende Wasserphase wird zweimal mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extraktionen werden einmal mit Wasser gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung eines hellbraunen Feststoffs (900 mg) konzentriert. Eine Reinigung wird durch eine Chromatotron (Modell 8924, erhältlich von Harrison Research, 840 Moana Court, Palo Alto, CA 94306, USA) Silicagelchromatographie mittel eines 4000 μm Rotors und einer Elution mit einem Lösemittel aus Ethylacetat/Methanol 9 : 1 unter Bildung des Titelgemisches an Verbindungen (560 mg) als gelbes Öl erreicht. Das Gemisch kann nicht getrennt werden. Die NMR stimmt mit dem vorgeschlagenen Gemisch überein. Das IR Signal beträgt 1659,67 cm–1 für das Amidcarbonyl. Ionenspraymassenspektrum: M + 1 = 339,2.
  • Beispiele 5 und 6
  • N-2-[4-(3-Piperidinyl)phenyl]propyl-2-propansulfonamid und N-2-[4-(4-Piperidinyl)phenyl]propyl-2-propansulfonamid
  • Das Produkt von Beispiel 4 (350 mg, 1,0 mmol) wird in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben und Bortetrahydrofurankomplex (12 ml mit 1,0 M, 12,0 mmol) wird mittels einer Spritze zugegeben, während bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gerührt wird. Die Reaktion wird dann für 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine 1 : 1 Methanol/Tetrahydrofuranlösung (1 ml) wird tropfenweise zugegeben, wonach die tropfenweise Zugabe von 5,0 N Natriumhydroxidlösung (5 ml) erfolgt. Die Reaktion wird dann für 5 Stunden am Rückfluss erhitzt auf Umgebungstemperatur abgekühlt und die organische Phase wird abgetrennt und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird in Methylenchlorid (50 ml) aufgenommen, einmal mit Wasser (50 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung von 438 mg eines viskosen Öls konzentriert, das ein Gemisch beider Amine enthält. Eine Trennung und Reinigung wird durch Chromatotron-Silicagelchromatographie mittels eines 4000 μm Rotors erreicht, wobei mit einem isokratischen Lösemittel aus Methylenchlorid/Methanol 9 : 1 und 1% Ammoniumhydroxid eluiert wird. Das schneller eluierende Material enthält N-2-[4-(3-Piperidinyl)phenyl]propyl-2-propansulfonamid (90 mg) als weißen Schaum. Die NMR stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
    Ionenspraymassenspektrum: M + 1 325,4.
    Analyse für C17H28N2O2S: Theorie: % C 62,93, % H 8,70, % N 8,63. Gefunden: % C 62,89, % H 8,55, % N 8,55.
  • Das langsamer eluierende Material enthält N-2-[4-(4-Piperidinyl)phenyl]propyl-2-propansulfonamid (77 mg) als weißen Schaum. Die NMR stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
    Ionenspraymassenspektrum: M + 1 325,4.
    Analyse für C17H28N2O2S: Theorie: % C 62,93, % H 8,70, % N 8,63. Gefunden: % C 62,09, % H 8,48, % N 8,39.
  • Beispiel 7
  • N-2-[4-(N-Methyl-3-piperidinyl)phenyl]propyl-2-propansulfonamid
  • Das Produkt von Beispiel 5 (60 mg, 0,19 mmol) wird einer Behandlung mit 96% Ameisensäure (0,75 ml) und 37% Formaldehyd (0,75 ml) unterzogen und für eine Stunde auf 80°C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das saure Medium wird mittels 50% Natriumhydroxid und Eis basisch gemacht (pH 12). Der entstehende Niederschlag wird mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert, einmal mit Wasser (50 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter verringertem Vakuum unter Bildung eines viskosen Öls (67,3 mg) konzentriert. Es wird eine Reinigung durch Chromatotron-Silicagelchromatographie mittels eines 1000 μm Rotors und einer Elution mit einem isokratischen Lösemittel aus Methylenchlorid/Methanol 9 : 1 und 1% Ammoniumhydroxid unter Bildung der Titelverbindung (37,8 mg) als weißer Schaum erreicht. (Ausbeute = 59%). NMR stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Ionenspraymassenspektrum: M + 1 339,2.
  • Beispiel 8
  • N-2-[4-(N-Methyl-4-piperidinyl)phenyl]propyl-2-propansulfonamid
  • Das Produkt von Beispiel 6 (50 mg, 0,15 mmol) wird einer Behandlung mit 96% Ameisensäure (0,6 ml) und 37% Formaldehyd (0,6 ml), wie dies in Beispiel 7 beschrieben ist, unter Bildung eines Öls (53,4 mg) unterzogen. Die Reinigung wird durch Chromatotronsilicagelchromatographie mittels eines 1000 μm Rotors und einer Elution mit einem isokratischen Lösemittel aus Methylenchlorid/Methanol 9 : 1 und 1% Ammoniumhydroxid unter Bildung der Titelverbindung (20,3 mg) als viskoses Öl erreicht. Das NMR stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
    Ionenspraymassenspektrum: M + 1 = 339,2.
    Analyse berechnet für C18H30N2O2S × 0,5H2O: % C 62,17, % H 8,99, % N 8,06. Gefunden: % C 62,24, % H 8,79, % N 7,95.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00200001
    worin R1 für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus
    Figure 00200002
    worin Ra für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht und Rb für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, L für eine Bindung oder eine Gruppe der Formel -(La)m-X-(Lb)n- steht, worin X für O, S, NRc, CONH oder NHCO steht, La für C1-C4 Alkylen steht, Lb für C1-C4 Alkylen steht, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht und Rc für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, R2 für C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 Fluoralkyl, C1-C6 Chloralkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C4 Alkoxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, das unsubstituiert oder durch Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel R3R4N steht, worin R3 und R4 jeweils unabhängig für C1-C4 Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholino-, Piperazinyl-, Hexahydroazepinyl- oder Octahydroazocinylgruppe bilden, und entweder (a) eines oder zwei aus R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, C2-C6 Alkenyl, Aryl-C2-C6-alkenyl oder Aryl stehen oder (b) zwei aus R5, R6, R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom oder den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen C3-C8 Ring bilden und der Rest aus R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, mit der Maßgabe, dass wenn L für eine Gruppe der Formel -(La)m-X-(Lb)n- steht und m für 0 steht, R1 dann nicht für Pyrrolidinyl steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 6-Oxo-3-piperidinyl, 2-Oxo-4-piperidinyl, N-Methyl-3-piperidinyl oder N-Methyl-4-piperidinyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R2 für C1-C6 Alkyl, C1-C6 Fluoralkyl, C2-C6 Alkenyl oder eine Gruppe der Formel R3R4N steht, worin R3 und R4 jeweils unabhängig für C1-C4 Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholino-, Piperazinyl-, Hexahydroazepinyl- oder Octahydroazocinylgruppe bilden.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R2 für Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, Butyl, 2-Methylpropyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Chlormethyl, Ethenyl, Prop-2-enyl, Methoxyethyl, Phenyl, 4-Fluorphenyl oder Dimethylamino steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R2 für Ethyl, 2-Propyl oder Dimethylamino steht.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R6 und R7 jeweils für Wasserstoff stehen.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R8 für Methyl steht und R5 für Wasserstoff steht.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin L für eine Bindung oder eine Gruppe der Formel LaX steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin La für Methylen, Ethylen, Propylen und Butylen steht und X für O steht.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen Träger enthält.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Potenzierung der Glutamatrezeptorfunktion.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Wahrnehmungsstörung, einer neurodegenerativen Störung, einer altersbedingten Demenz, einer altersbedingten Gedächtnisstörung, einer Bewegungsstörung, zur Umkehr eines durch Arzneimittel induzierten Zustands, einer Depression, einer Aufmerksamkeitsdefizitstörung, einer Aufmerksamkeitsdefizitstörung durch Hyperaktivität, einer Psychose, eines mit einer Psychose assoziierten Wahrnehmungsdefizits oder einer durch Arzneimittel induzierten Psychose bei einem Patienten.
  13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung des Gedächtnisses oder der Lernfähigkeit bei einem Patienten.
DE69917278T 1998-07-31 1999-07-28 Heterocyclyl sulphonamid derivate Expired - Fee Related DE69917278T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9497898P 1998-07-31 1998-07-31
US94978P 1998-07-31
PCT/US1999/017142 WO2000006158A1 (en) 1998-07-31 1999-07-28 Heterocyclyl sulphonamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69917278D1 DE69917278D1 (de) 2004-06-17
DE69917278T2 true DE69917278T2 (de) 2005-05-19

Family

ID=22248307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69917278T Expired - Fee Related DE69917278T2 (de) 1998-07-31 1999-07-28 Heterocyclyl sulphonamid derivate

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6358982B1 (de)
EP (1) EP1100497B1 (de)
JP (1) JP2002521444A (de)
AT (1) ATE266400T1 (de)
AU (1) AU5239999A (de)
CA (1) CA2338745A1 (de)
DE (1) DE69917278T2 (de)
ES (1) ES2221410T3 (de)
WO (1) WO2000006158A1 (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
AU5235599A (en) 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company N-substituted sulfonamide derivatives
US6693137B1 (en) 1998-07-31 2004-02-17 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
US6358981B1 (en) 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
BR0010183A (pt) 1999-04-30 2002-01-08 Lilly Co Eli Derivados de monofluoroalquila
US6639107B1 (en) 1999-12-08 2003-10-28 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
MXPA02010021A (es) 2000-05-19 2003-02-12 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida.
JP2004530680A (ja) * 2001-05-04 2004-10-07 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ２型糖尿病治療薬製造のためのａｍｐａ受容体増強物質の使用
EP1395550B1 (de) * 2001-05-30 2005-06-29 Eli Lilly And Company Zykloalkenylsulfonamidderivate
US20070270471A1 (en) * 2004-08-09 2007-11-22 Glaxo Group Limited Compounds Which Potentiate Glutamate Receptor and Uses Thereof in Medicine
GB0818071D0 (en) * 2008-10-02 2008-11-05 Glaxo Group Ltd Compounds
US20110218190A1 (en) * 2008-11-10 2011-09-08 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
AU2014277952A1 (en) 2013-06-13 2016-01-28 Veroscience Llc Compositions and methods for treating metabolic disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5312923A (en) * 1992-02-28 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
EP0825184B1 (de) * 1993-03-29 2001-06-20 AstraZeneca AB Heterozyklische Derivate als Plätchenaggregationsinhibitoren
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
CA2212829A1 (en) * 1995-02-21 1996-08-29 Jiro Takeo Glutamic acid receptor agonist
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6174922B1 (en) 1998-05-11 2001-01-16 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
BR0010183A (pt) 1999-04-30 2002-01-08 Lilly Co Eli Derivados de monofluoroalquila

Also Published As

Publication number Publication date
EP1100497B1 (de) 2004-05-12
EP1100497A4 (de) 2001-09-12
WO2000006158A1 (en) 2000-02-10
AU5239999A (en) 2000-02-21
JP2002521444A (ja) 2002-07-16
DE69917278D1 (de) 2004-06-17
ATE266400T1 (de) 2004-05-15
US6358982B1 (en) 2002-03-19
CA2338745A1 (en) 2000-02-10
EP1100497A1 (de) 2001-05-23
ES2221410T3 (es) 2004-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69725153T2 (de) Kaliumkanal-blocker
DE69908535T2 (de) Modulatoren von exzitatorischen Aminosäure Rezeptoren
DE60102233T2 (de) Triazolyltropanderivate als ccr5-modulatoren
DE69917278T2 (de) Heterocyclyl sulphonamid derivate
DE69208089T2 (de) Aromatische verbindungen diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre therapeutische verwendung
EP0505868B1 (de) N-Acyl-alpha-aminosäurederivate
EP1673078B1 (de) Benzylether- und benzylamino-beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer-krankheit
DE60225067T2 (de) Pyrrolidin und piperidinderivate als nk1 antagonisten
DE60318583T2 (de) N-äphenyl(piperidin-2-yl)methylübenzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre therapeutische verwendung
US20030144319A1 (en) Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof
DE60104697T2 (de) Sulfonamid-derivate
DE60213629T2 (de) Piperidinverbindungen als muscarinantagonisten
EP1278730B1 (de) 4-benzyl-1-[2-(4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-piperidin-3,4-diol
DE60036617T2 (de) Monofluoralkylderivate
DE69907845T2 (de) Sulfonamid-Derivate
DE68925933T2 (de) Arylalkylamine und -amide mit krampflösender und nervenschützender Wirkung
DE69302544T2 (de) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen derivate mit wirkung auf das kardiovasculäre system, verfahren zu deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen
US6355655B1 (en) Heterocyclic sulphonamide derivatives
EP1224163B1 (de) Verwendung von carbonylaminoderivaten gegen zentralnervensystem-störungen
DE69021355T2 (de) Pyridon-Derivate, Herstellungsprozess, neu erhaltene Zwischenprodukte und ihre Verwendung als Arzneimittel sowie Arzneimittelzusammensetzungen, die diese enthalten.
DE60009931T2 (de) Muscarin-antagonisten
US6310213B1 (en) Ethanesulfonyl-piperidine derivatives
DE60110233T2 (de) Neue n-(2-phenyl-3-aminopropyl)naphtamide
DE60114597T2 (de) Naphthamid-neurokinin antagonisten zur verwendung als medikamente
DE60130676T2 (de) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
8339 Ceased/non-payment of the annual fee