JP2017509645A - 抗真菌化合物の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年3月19日に出願された米国仮特許出願第61/955,568号の優先権を主張するものであり、その内容が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所と保健福祉省との共同研究開発契約の遂行の下に行われた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
(i)好適な溶媒または溶媒混合物中で前記鏡像異性体化合物混合物をキラル酸で結晶化する工程と
(ここで、好適な溶媒または溶媒混合物は、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、水、メタノールまたはそれらの組み合わせから選択され、かつ
当該鏡像異性体化合物混合物は、
R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)、
(ii)鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を単離する工程と、
(iii)鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物をスラリー化溶媒またはスラリー化溶媒混合物中で再スラリー化する工程と、
(iv)鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を遊離塩基化(free−base)して鏡像異性的に濃縮された化合物混合物を得る工程と
を含む方法を提供する。
(i)好適な溶媒または溶媒混合物中で前記鏡像異性体化合物混合物をキラル酸で結晶化する工程と
(ここで、好適な溶媒または溶媒混合物は、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、水、メタノールまたはそれらの組み合わせから選択され、かつ
当該鏡像異性体化合物混合物は、
R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)、
(ii)鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を単離する工程と、
(iii)鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を遊離塩基化して鏡像異性的に濃縮された化合物混合物を得る工程と
を含む方法を提供する。
R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
と反応させて化合物1または1a:
R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
と反応させて化合物1または1a:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含んでもよい。
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含んでもよい。
(i)モルホリンアミド2b:
(ii)ケトン3:
(iii)アリールピリジン1−4:
(iv)トリメチルシリルシアノヒドリン1−5または1−5a:
(v)アミノアルコール1−6または1−7:
(vi)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール1−6*または1−7*:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含んでもよい。
(i)モルホリンアミド2b:
(ii)ケトン3:
(iii)アリールピリジン1−4:
(iv)トリメチルシリルシアノヒドリン1−5または1−5a:
(v)アミノアルコール1−6または1−7:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含んでもよい。
(i)アリールピリジン1−4:
(ii)トリメチルシリルシアノヒドリン1−5または1−5a:
を含む方法を提供する。
(i)アリールピリジン1−4:
(ii)トリメチルシリルシアノヒドリン1−5または1−5a:
(iii)アミノアルコール1−6または1−7:
を含む方法を提供する。
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(式中、R1は、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法を提供する。
(i)化合物1または1a:
(ii)工程(i)で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
(iii)式IXまたはIXaの化合物またはその混合物を単離する工程と
(式中、Zは、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである)
を含む方法を含んでもよい。
(i)化合物13または13a:
(ii)工程(i)で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
(iii)式XまたはXaの化合物:
(式中、
Zはそれぞれ独立してアリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルであり、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロである)
を含んでもよい。
(i)エステル6:
(ii)モルホリンアミド7:
(iii)ケトン8:
(iv)アリールピリジン14:
(v)シアノヒドリン15または15a:
(vi)アミノアルコール16または16a:
(vii)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール17または17a:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を含む方法を提供する。
(i)エステル6:
(ii)モルホリンアミド7:
(iii)ケトン8:
(iv)アリールピリジン14:
(v)シアノヒドリン15または15a:
(vi)アミノアルコール16または16a:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を含む方法を提供する。
(i)エステル6:
(ii)モルホリンアミド7:
(iii)ケトン8:
(iv)アリールピリジン14:
(v)シアノヒドリン15または15a:
(vi)アミノアルコール16または16a:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を含む方法を提供する。
(i)アリールピリジン14:
(ii)シアノヒドリン15または15a:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を含む方法を提供する。
(i)アリールピリジン14:
(ii)シアノヒドリン15または15a:
(iii)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール16または16a:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を含む方法を提供する。
(i)化合物13または13a:
(ii)工程(i)で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
(iii)式XまたはXaの化合物:
(式中、Zは、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである)
を含んでもよい。
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を提供する。別の態様では、nはそれぞれ1であり、oはそれぞれ2であり、R3はそれぞれトリフルオロメトキシであり、R4はそれぞれフルオロであり、R5はそれぞれフルオロであり、R6はそれぞれフルオロであり、かつR10はそれぞれトリメチルシリルまたはHである。別の態様では、nはそれぞれ1であり、oはそれぞれ2であり、R3はそれぞれ4−(トリフルオロメトキシ)であり、R4はそれぞれ2,4−ジフルオロであり、R5はそれぞれフルオロであり、R6はそれぞれフルオロであり、かつR10はそれぞれトリメチルシリルまたはHである。
(i)モルホリンアミド7:
(ii)ケトン8:
(iii)アリールピリジン14:
(iv)トリメチルシリルシアノヒドリン15または15a:
(v)アミノアルコール16または16a:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を含む方法を提供する。
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロである)
を含んでもよい。
(i)ケトン8:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R2はそれぞれ独立して、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を含む方法を提供する。
(i)ケトン8:
(ii)シアノヒドリン18または18a:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R2はそれぞれ独立して、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を含む方法を提供する。別の態様では、nはそれぞれ1であり、oはそれぞれ2であり、R3はそれぞれトリフルオロメトキシであり、R4はそれぞれフルオロであり、R5はそれぞれフルオロであり、R6はそれぞれフルオロであり、かつR10はそれぞれトリメチルシリルまたはHである。別の態様では、nはそれぞれ1であり、oはそれぞれ2であり、R3はそれぞれ4−(トリフルオロメトキシ)であり、R4はそれぞれ2,4−ジフルオロであり、R5はそれぞれフルオロであり、R6はそれぞれフルオロであり、かつR10はそれぞれトリメチルシリルまたはHである。
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、かつ
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)
を含む方法を含んでもよい。
「キラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。
一態様では、本発明は、本明細書中のいずれの式の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本明細書中の化合物および組成物は、本明細書中の化合物(または組成物)を植物(例えば、種子、苗、草、雑草、穀物)に接触させる工程を含む植物の表面にいる微生物における金属酵素活性の調整方法で使用することができる。本明細書中の化合物または組成物を、対象の植物、圃場または他の農業領域に投与する(例えば、接触させる、塗布する、噴霧する、霧吹きする、散布するなど)ことによって、本化合物および組成物を(例えば、除草剤、殺虫剤、成長調整剤などとして)使用して、植物、圃場または他の農業領域を治療することができる。この投与は出芽前または出芽後であってもよい。この投与は治療もしくは予防投与計画のいずれかであってもよい。
本明細書中のスキームにおける構造の可変部分に関する定義は、本明細書に詳述されている式の中の対応する位置の可変部分の定義に対応している。
銅(45μm、149g、0.198モル、2.5当量)を、凝縮器、熱電対およびオーバーヘッドスターラーを備えた3Lの三口丸底フラスコの中に入れた。DMSO(890mL、2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチルに基づき4.7体積)および14mLの濃硫酸を添加し、混合物を30分間撹拌した。撹拌時間中に混合物を約31℃まで自己加熱させた。この内容物を23℃に冷却した後、2,5−ジブロモピリジン1(277g、1.17モル、1.5当量)を反応混合物に添加した。この内容物の温度を10分間の撹拌時間中に16℃に低下させた。2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸塩(190g、0.936モル、1.0当量)を一度で添加し、混合物を10分間撹拌した。フラスコの内容物を35℃に温め、内部温度を35〜38℃に18時間維持した。インプロセスHPLC法では72%の所望の2−Brが確認された。温かい反応混合物を濾紙で濾過し、回収した固体を300mLの35℃のDMSOで洗浄した。次いで、この固体を450mLのn−ヘプタンおよび450mLのMTBEで洗浄した。回収した濾液を約10℃に冷却し、900mLの冷たい20%NH4Cl水溶液にゆっくりと添加し、添加中に内部温度を16℃未満に維持した。15分間撹拌した後、層を安定させて分離した。水層を2×450mLの1:1=MTBE:n−ヘプタン混合物で抽出した。1つにまとめた有機層を2×450mLの20%NH4Cl水溶液および200mLの20%NaCl水溶液で洗浄した。有機層を50gのMgSO4で乾燥し、溶媒を除去して2−Brを暗色油として得た。油の重量=183g(70重量%の収率)、HPLC純度(面積%)=85%。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.86 (m, 1H), 8.35 (dd, J= 8.4, 2.3Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.3, 0.6Hz, 1H), 4.34 (q, J= 7.1Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.1Hz, 3H). MS m/z 280 (M+H+), 282 (M+2+H+).
粗製のエステル2−Br(183g、0.65モル)を1.5Lのn−ヘプタンに溶解し、凝縮器、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を備えた5Lの三口丸底フラスコに移した。モルホリン(248g、2.85モル、4.4当量)をこのフラスコに入れ、混合物を60℃に温め、16時間撹拌した。インプロセスHPLCでは1%未満のエステル2−Brが確認された。反応混合物を22〜25℃に冷却し、混合物を4℃に冷却し続けながら1.5LのMTBEを添加し、700mLの30重量%クエン酸水溶液にゆっくりと添加した。添加中に反応混合物の温度を15℃未満に維持した。反応系を約14℃で1時間撹拌し、次いで層を分離した。有機層を400mLの30重量%クエン酸水溶液で洗浄し、次いで400mLの9%NaHCO3水溶液で洗浄した。565gの反応混合物が残るまで溶媒をゆっくりと除去した。オーバーヘッド撹拌によりこの混合物を約16時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を250mLのn−ヘプタンで洗浄した。2b−Brの重量=133g。HPLC純度(面積%):98%。これは2,5−ジブロモピリジンから44%の全収率である。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.86 (d, J= 2.3Hz, 1H), 8.34 (dd, J= 8.5, 2.3Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 0.5Hz, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H). MS m/z 321 (M+H+), 323 (M+2+H+).
グリニャール形成
削り状マグネシウム(13.63g、0.56モル)を凝縮器、熱電対、添加漏斗および撹拌子を備えた三口丸底フラスコに入れた。540mLの無水テトラヒドロフラン、次いで1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(16.3mL、0.144モル)を添加した。この内容物を22〜25℃で撹拌し、44℃まで自己加熱させた。添加中に内部温度を40〜44℃に維持する速度で1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(47mL、0.416モル)を反応混合物に添加した。添加が完了したら混合物を2時間撹拌し、撹拌時間中に約25℃に放冷した。この混合物を22〜25℃に維持し、1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼンの添加が完了した後3〜4時間以内に使用した。
化合物2b−Br(120g、0.0374モル)を凝縮器、熱電対およびオーバーヘッドスターラーを備えた三口丸底フラスコに入れた。600mLの無水テトラヒドロフランを添加した。透明な溶液が得られるまでフラスコの内容物を22℃で撹拌した。この溶液を0〜5℃に冷却した。次いで、反応温度を0〜2℃に維持しながら、先に調製したグリニャール試薬溶液をゆっくりと添加した。反応の進行をHPLCで監視した。45分後のインプロセスチェックでは1%未満のアミド2b−Brの残留が確認された。添加中に温度を18℃未満に維持しながら2NのHCl水溶液(600mL、3体積)をゆっくりと添加した。反応系を30分間撹拌し、層を分離した。水層を240mLのMTBEで抽出した。1つにまとめた有機層を240mLの9%NaHCO3水溶液および240mLの20%NaCl水溶液で洗浄した。有機層を28gのMgSO4で乾燥し、溶媒を除去して3−Br(137g)を琥珀色の油として得た。HPLC純度(面積%)=約90%。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.80 (d, J= 2.2Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 8.3, 2.3Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 1H). MS m/z 348 (M+H+), 350 (M+2+H+).
250mLの反応器の中に、THF(45mL)、水(9.8mL)、ブロモピリジン3−Br(6.0g、17.2ミリモル)、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(3.57g、17.3ミリモル)およびNa2CO3(4.55g、42.9ミリモル)を入れた。撹拌した混合物を窒素で15分間パージした。触媒(CH2Cl2付加物としてPd(dppf)Cl2、0.72g、0.88ミリモル)を添加し、反応混合物を65℃に加熱し、2.5時間維持した。熱を遮断し、反応混合物を20〜25℃に放冷し、一晩撹拌した。HPLC分析では約90%のケトン1−4/水和物が確認され、未反応のブロモピリジン3−Brは確認されなかった。MTBE(45mL)およびDI−H2O(20mL)を添加し、失活させた反応系を45分間撹拌した。混合物をセライトプラグ(3g)に通して固体を除去し、MTBE(25mL)で洗い流した。濾液を分離漏斗に移し、水層を排出した。有機層を20%塩水(25mL)で洗浄し、2つの部分に分けた。両方をロータリーエバポレーター(rotovap)で濃縮して油(7.05gおよび1.84g、合計8.89g、100%超の収率、HPLC純度:約90%)を得た。多い方の分割量を使用してケトン1−4をそのまま生成した。少ない方の分割量をDCM(3.7g、2部)に溶解し、SiO2パッド(5.5g、3部)の上に置いた。フラスコをDCM(1.8g)で洗い流し、この流出物をパッドに添加した。このパッドをDCM(90mL)で溶離し、回収した濾液を濃縮して油(1.52g)を得た。これにヘプタン(6g、4部)を添加し、混合物を撹拌した。この油を結晶化し、スラリーを得た。スラリーを20〜25℃で一晩撹拌した。固体を真空濾過により単離し、ケークをヘプタン(約1.5mL)で洗浄した。ケークを真空オーブン(40〜45℃)でN2スイープ(N2 sweep)により乾燥した。60.1%の収率(分割量の大きさに対して補正)、99.9%のHPLC純度で0.92gのケトン1−4を得た。
ケトン1−4(3.0g、6.99ミリモル)、Jacobsen触媒9(144mg、0.35ミリモル、5モル%)およびDCM(14mL)を100mLの反応フラスコに入れた。フラスコを密閉し、N2ブランケットの下に置き、−50〜−55℃の冷水浴に入れた。この溶液を撹拌し、TMSCN(1.95mL、15.6ミリモル、2.2当量)を2分かけて注射器で添加した。反応系を−50〜−55℃に24時間維持した。フラスコを冷水浴から取り出し、懸濁液をロータリーエバポレーター(rotovap)で濃縮してオフホワイトの固体を得た。HPLCではその固体が94.0%の1−5(ee=80.3)を含むことが確認された。この固体にヘプタン(28mL)を添加し、懸濁液を20〜25℃で4時間撹拌した。固体を真空濾過により単離し、ケークをヘプタン(4mL)で洗浄した後、真空オーブン(40〜45℃)でN2スイープにより乾燥した。90.5%のHPLC純度、69.9のeeで3.39g(91.8%)の1−5または1−5aを得た。
MTBE(29mL)を100mLの反応フラスコに入れ、フラスコを氷浴で冷却した。溶媒を撹拌し、LAHのTHF(1.0M、8.52mL、8.52ミリモル)溶液を注射器で添加した。TMS−シアノヒドリン1−5または1−5a(3.0g、5.68ミリモル)をバイアルに入れ、MTBE(29mL)を添加し、溶液を調製した。TMS−シアノヒドリン溶液(1−5または1−5a)を23分かけてLAH溶液に滴下し、反応温度を2.1℃未満に維持した。反応系を0〜2℃に維持した。0.5時間後に0.5mLを2NのHClおよびMTBEの混合物(それぞれ1mL)の中に入れて失活させることにより、HPLCのために反応試料を採取した。MTBE層から試料を採取した。HPLCでは88.6%のアミノアルコール1−6または1−7、5.4%のイミンが確認され、未反応のTMS−シアノヒドリン1−5または1−5aは確認されなかった。47分後、EtOAc(0.84mL)を添加して反応系を失活させ、温度を2℃未満に維持した。失活させた反応系を0〜2℃に5分間維持し、次いでH2O(0.33mL)、15%NaOH(0.33mL)およびH2O(0.98mL)を添加した。反応系を0〜5℃で5分間、次いで20〜25℃で100分間撹拌した。反応混合物をSiO2プラグ(15g、5部)に通し、フラスコをMTBE(20mL)で洗い流し、この流出物を漏斗に添加した。パッドをさらなるMTBE(260mL)で溶離した。濾液を2NのHCl(85mL)、次いで10%K2CO3(85mL)で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮して、アミノアルコール1−6とTMSがまだ結合した状態の1−6との混合物2.73gを得た。HPLCでは85.6%のアミノアルコール1−6または1−7±TMSが確認された。
方法の開発
(この実験手順は、±1−6の分割について記載しているが、1−6または1−7のDPPTA分割のために使用される条件は本質的に同じである。)
46.6gの化合物1または1aを酢酸エチル(360ml)に溶解した。この溶液を極小繊維ガラスフィルタで濾過し、オーバーヘッドスターラー、凝縮器およびJ−Kem熱電対を備えた2Lの反応フラスコに入れた。医薬品グレードのベンゼンスルホン酸(BSA、14.39g、1当量)を酢酸エチル(100ml)に溶解した。BSA溶液を極小繊維ガラスフィルタで濾過し、撹拌した1または1a溶液に一度で添加した。混合物を60〜65℃に温め、温め期間中に1または1a/BSA塩の沈殿が生じた。スラリーを60〜65℃に60分間維持した。懸濁液をゆっくりと22℃に放冷し、20〜25℃で16時間撹拌した。n−ヘプタン(920ml)を一度に入れ、懸濁液を22℃でさらに90分間撹拌した。スラリーを濾過し、回収した固体をn−ヘプタン(250ml)で洗浄した。単離した固体を50℃の真空オーブンに16時間入れた。52.26g(86%の収率)の1または1aのベンゼンスルホン酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D20): 89.16 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.3, 0.4 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.15 (m, 5H), 6.90 (dt, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H).
粗製のアミノアルコール±4b−Br(42.4、0.11モル)を、425mLの8:2=IPA:CH3CNに溶解した。この溶液を凝縮器、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を備えた1Lの三口丸底フラスコに入れた。このフラスコにジ−p−トルオイル−L−酒石酸(21.6g、0.056モル、0.5当量)を入れ、この内容物を52℃に温めた。反応混合物を52℃で5時間撹拌し、22〜25℃に冷却し、12時間撹拌した。スラリーを5〜10℃に冷却し、90分間撹拌した。混合物を濾過し、回収した固体を80mLの冷たいCH3CNで洗浄した。固体を45〜50℃の真空オーブンで乾燥した。アミノアルコール/DPTTA塩の重量=17.4g。HPLCによる化学純度(面積%)=98.5%、キラルHPLC=98.0%ee。
アミノアルコール4b−Brまたは4c−Br(8.84g、0.023モル、1当量)を73mLのn−プロパノールに溶解した。この溶液を、凝縮器、熱電対、撹拌子およびセプタムを備えた250mLの三口丸底フラスコに移した。17mLの水を添加し、22〜25℃で5分間撹拌した。この反応系にK2CO3(9.67g、0.07モル、3当量)、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(5.76g、0.028モル、1.2当量)、およびCH2Cl2付加物としてのPd(dppf)Cl2(0.38g、0.47ミリモル、0.02当量)をフラスコに添加した。混合物を窒素で10分間パージした後、次いで、反応系を85〜87℃に温め、85〜87℃で16時間撹拌した。HPLC分析では1%未満のアミノアルコール4b−Brまたは4c−Brの残留が確認された。混合物を22〜25℃に冷却し、次いで、115mLのMTBEおよび115mLの水を添加し、30分間撹拌した。層を分離し、有機層を2×60mLの20%NaCl水溶液で洗浄した。溶媒を除去して12.96g(121%の収率)の1−6*または1−7*を粗製の暗色油として得た。なお、この油は、残留している溶媒、Pdおよびボロン酸不純物を含んでいる。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.90 (d, J= 2.2Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 8.3, 2.3Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.27 (dd, J= 14.0, 2.7, 1H). MS m/z 461 (M+H+).
本出願の全体にわたって引用されている全ての参考文献(文献、取得済特許、公開特許出願および同時係属中の特許出願を含む)の内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
当業者であれば、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を知っているか、日常の実験のみを用いて確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
Claims (37)
- 化合物1または1a:
(i)モルホリンアミド2b:
(ii)ケトン3:
(iii)アリールピリジン1−4:
(iv)トリメチルシリルシアノヒドリン1−5または1−5a:
(v)アミノアルコール1−6または1−7:
(式中、R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールである)
を含む方法。 - 前記トリメチルシリルシアノヒドリンを形成する工程をキラル触媒の存在下で行う、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- Zは、フェニル、p−トリル、メチルまたはエチルである、請求項7に記載の方法。
- 前記結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、アセトニトリルまたはそれらの組み合わせである、請求項7に記載の方法。
- 前記結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物は、ペンタン、メチルtert−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはそれらの組み合わせである、請求項7に記載の方法。
- 前記トリメチルシリルシアノヒドリンを形成する工程をキラル触媒の存在下で行う、請求項7に記載の方法。
- 化合物13または13a:
(i)エステル6:
(ii)モルホリンアミド7:
(iii)ケトン8:
(iv)アリールピリジン14:
(v)シアノヒドリン15または15a:
または
またはその混合物を得る工程と、
(vi)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール16または16a:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を含む方法。 - 鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール16または16aの化合物:
(i)アリールピリジン14:
(ii)シアノヒドリン15または15a:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり
oはそれぞれ独立して1、2、3、4または5であり
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を含む方法。 - 13または13aの化合物:
(i)アリールピリジン14:
(ii)シアノヒドリン15または15a:
(iii)鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール16または16a:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して1、2、3、4または5であり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を含む方法。 - 式18または18aの化合物:
(i)ケトン8:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して1、2、3、4または5であり、
R2はそれぞれ独立して、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を含む方法。 - 式19または19aの化合物:
(i)ケトン8:
(ii)シアノヒドリン18または18a:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して1、2、3、4または5であり、
R2はそれぞれ独立して、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R7はそれぞれ独立してN3、NHR8またはNR8R9であり、
R8およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
を含む方法。 - nはそれぞれ1であり、oはそれぞれ2であり、R3はそれぞれトリフルオロメトキシであり、R4はそれぞれフルオロであり、R5はそれぞれフルオロであり、R6はそれぞれフルオロであり、かつR10はそれぞれトリメチルシリルまたはHである、請求項17〜18のいずれか1項に記載の方法。
- nはそれぞれ1であり、oはそれぞれ2であり、R3はそれぞれ4−(トリフルオロメトキシ)であり、R4はそれぞれ2,4−ジフルオロであり、R5はそれぞれフルオロであり、R6はそれぞれフルオロであり、かつR10はそれぞれトリメチルシリルまたはHである、請求項19に記載の方法。
- 前記トリメチルシリルシアノヒドリンを形成する工程をキラル触媒の存在下で行う、請求項14〜18のいずれか1項に記載の方法。
- Zは、フェニル、p−トリル、メチルまたはエチルである、請求項25に記載の方法。
- 前記結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、アセトニトリルまたはそれらの組み合わせである、請求項25に記載の方法。
- 前記結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物は、ペンタン、メチルtert−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはそれらの組み合わせである、請求項25に記載の方法。
- Zは、フェニル、p−トリル、メチルまたはエチルである、請求項26に記載の方法。
- 前記結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、アセトニトリルまたはそれらの組み合わせである、請求項26に記載の方法。
- 前記結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物は、ペンタン、メチルtert−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはそれらの組み合わせである、請求項26に記載の方法。
- nはそれぞれ1であり、oはそれぞれ2であり、R3はそれぞれトリフルオロメトキシであり、R4はそれぞれフルオロであり、R5はそれぞれフルオロであり、R6はそれぞれフルオロであり、かつR10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである、請求項33に記載の化合物。
- R3はそれぞれ4−(トリフルオロメトキシ)であり、かつR4はそれぞれ2,4−ジフルオロである、請求項33に記載の化合物。
- 化合物1または1a:
(i)モルホリンアミド7:
(ii)ケトン8:
(iii)アリールピリジン14:
(iv)トリメチルシリルシアノヒドリン15または15a:
(v)アミノアルコール16または16a:
(式中、
nはそれぞれ独立して、1、2、3、4または5であり、
oはそれぞれ独立して1、2、3、4または5であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリールまたは−O(SO2)−置換アリールであり、
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
R4はそれぞれ独立してHまたはハロであり、
R5はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、
R6はそれぞれ独立してHまたはフルオロであり、かつ
R10はそれぞれ独立してトリメチルシリルまたはHである)
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