KR102240920B1 - 금속 효소 억제 화합물 - Google Patents

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KR102240920B1
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Abstract

본 발명은 금속효소 조절 활성을 갖는 화합물 및 금속효소에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법을 개시한다.

Description

금속 효소 억제 화합물
본 발명은 금속 효소 억제 화합물에 관한 것이다.
생물은 특이적으로 금속을 유입하고, 금속을 세포 내 저장 부위로 수송하며, 궁극적으로 사용되는 부위로 수송하는, 엄격하게 조절된 과정에 의해 발달해 왔다. 생물학적 시스템 내에서 아연 및 철과 같은 금속의 가장 중요한 기능 중 하나는 금속효소를 활성화할 수 있다는 것이다. 금속효소는 금속 이온을 효소 활성 부위에 결합하고, 촉매 과정의 일부분으로서 금속을 활용하는 효소이다. 식별된 모든 효소 중 1/3 이상이 금속효소이다.
금속 효소의 기능은 효소의 활성 부위 내에서의 금속 이온의 존재 여부에 크게 의존한다. 활성 부위 금속 이온에 결합하여 비활성화하는 물질은 효소의 활성을 급격하게 감소시키는 것으로 잘 알려져 있다. 자연계는 동일한 전략을 적용하여 효소 활성이 불필요한 기간 동안 특정 금속효소의 활성을 감소시킨다. 예를 들어, TIMP 단백질(메탈로프로테아제의 조직 억제제)은 다양한 기질 메탈로프로테아제 (matrix metalloprotease) 효소의 활성 부위 내의 아연이온에 결합하여, 효소활성을 저해한다. 제약업계는 치료제를 설계하는데 이와 같은 전략을 사용해왔다. 예를 들어, 아졸 항진균제(azole antifungal agents) 플루코나졸(fluconazole) 및 보리코나졸(voriconazole)은 1-(1,2,4-트리아졸(triazole)) 기를 포함하며, 이는 표적효소 라노스테롤 디메틸라제(lanosterol demethylase)의 활성 부위 내 존재하는 헴 철(heme iron)에 결합하고 이에 의해 효소를 불활성 시킨다. 다른 예는 기질 메탈 로프로티아제(matrix metalloproteinases) 및 히스톤 데아세틸라아제(histone deacetylases)의 대부분 공개된 억제제에 결합된 아연-결합성 하이드록삼산기 (zinc-binding hydroxamic acid group)를 포함한다. 또 다른 예는 대부분의 공개된 안지오텐신-전환 효소 억제제에 결합되어있는 아연-결합성 탄산 카르복실기이다.
임상적으로 안전하고 효과적인 금속효소 억제제의 설계에 있어서, 특정 표적 및 임상적 적응(clinical indication)을 위해 가장 적절한 금속-결합성 기의 사용은 매우 중요하다. 약하게 결합하는 금속-결합성 기를 사용하면, 효능 (potency)은 최적이 아닐 수 있다. 반면에, 매우 강하게 결합하는 금속-결합성 기를 활용하면, 관련된 금속효소에 비해 표적효소에 대한 선택성은 최적이 아닐 수 있다. 최적의 선택성의 결여는 비-표적 금속효소(off-target metalloenzymes)의 의도치 않은 억제로 인해 임상 독성(clinical toxicity)의 원인이 될 수 있다. 이러한 임상 독성의 일 예는 현재 이용 가능한 플루코나졸(fluconazole) 및 보리코나졸 (voriconazole)과 같은 아졸 항진균제로 인한 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4와 같은 인간 약물대사효소(human drug metabolizing enzymes)의 의도치 않은 억제이다. 비-표적억제(off-target inhibition)는 주로 현재 활용되는 1-(1,2,4-트리아졸)이 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4의 활성 부위 내 철에 무차별한 결합에 의해 야기된다고 생각된다. 이의 다른 예는 기질 금속효소 억제제의 많은 임상 시험에서 관찰되는 관절 통증이다. 상기 독성은 하이드록삼산(hydroxamic acid) 기가 비-표적 활성 부위 내 아연에 무차별적으로 결합하기 때문에 비-표적 금속효소의 억제에 관련되어 있다고 여겨진다.
따라서, 효능과 선택성의 더 나은 균형을 달성할 수 있는 금속-결합성 기의 연구가 주요 목표로 남아있고, 질환, 장애 및 이의 증상의 치료 및 예방의 현재 충족되지 않은 요구를 다루기 위한 치료제 및 치료 방법의 실현이 중요할 것이다.
본 발명은 화합물 (예를 들어, 본원에 기술된 임의의), 금속효소의 활성을 조절하는 방법, 및 질환, 장애 및 이의 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법들은 본원의 화합물들을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다양한 선택에 관하여 다음 기재된 본 발명의 실시예들은 단독, 또는 본 발명의 하나 이상의 실시예 또는 바람직한 다양한 선택의 조합으로 취해질 수 있고, 각 조합은 다음에 명시적으로 기술된 것으로 이해된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
Figure 112018075425589-pct00001
여기서, MBG는 선택적으로 치환된 테트라졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 또는 선택적으로 치환된 피라졸릴이고;
R1은 할로 또는 알킬이고;
R2는 할로 또는 알킬이고;
또는 R1, R2, 및 이들이 결합된 탄소원자는 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R4는 독립적으로 각각은 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 R6로 치환된 아릴, 사이클로알킬, 또는 아르알킬이고;
R5는 H, 알킬, 포스파토, 포스피토, 알콕시포스파토, 또는 1 또는 2개의 NH2로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이고;
각 R6은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 또는 할로알콕시이고;
R8는 수소 또는 할로이고;
M은 -(CH2)o- 또는 -(C=O)-이고;
o는 0, 1,2, 또는 3이고;
T는 -(CH2)s- 또는 -(C=O)-이고;
s는 0, 1,2, 또는 3이고;
각 X 및 Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
A 및 B 각각은 수소; 또는 A, B, 및 이들이 결합된 탄소원자는 카보닐을 형성하고;
C 및 D 각각은 수소; 또는 C, D, 및 이들이 결합된 탄소원자는 카보닐을 형성하고;
Ar2는 독립적으로 각각은 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 시아노, 할로, 할로알킬, NH2, 알콕시, 할로알콕시,
Figure 112018075425589-pct00002
,
Figure 112018075425589-pct00003
,
Figure 112018075425589-pct00004
,
Figure 112018075425589-pct00005
,
Figure 112018075425589-pct00006
, 또는
Figure 112018075425589-pct00007
로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각 p는 독립적으로 0, 1,2, 또는 3이고;
각 R9는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 OH, 할로, NH2, 알콕시, CN, 아릴, 헤테로알리, 아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시로 선택적으로 치환된 알킬) 또는 수소; 및
각 R10은 독립적으로 H, 알킬, 포스파토, 포스피토, 알콕시포스파토, 또는 -C(O)알킬 1 또는 2개의 독립적인 NH2로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
Figure 112018075425589-pct00008
여기서, MBG는 선택적으로 치환된 테트라졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 또는 선택적으로 치환된 피라졸릴이고;
R1는 할로 또는 알킬이고;
R2는 할로 또는 알킬이고;
또는 R1, R2, 및 이들이 결합된 탄소원자는 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R4는 독립적으로 각각 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 R6로 치환된 아릴, 사이클로알킬, 또는 아르알킬이고;
R5는 H, 알킬, 포스파토, 포스피토, 알콕시포스파토, 또는 1 또는 2개의 NH2로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이고;
각 R6는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 또는 할로알콕시이고;
R8는 수소 또는 할로이고;
M는 -(CH2)o- 또는 -(C=O)-이고;
o는 0, 1,2, 또는 3이고;
T는 -(CH2)s- 또는 -(C=O)-이고;
s는 0, 1,2, 또는 3이고;
각 X 및 Y는 독립적으로 CR9 또는 N;
A 및 B 각각은 수소; 또는 A, B, 및 이들이 결합된 탄소원자는 카보닐을 형성하고;
C 및 D 각각은 수소; 또는 C, D, 및 이들이 결합된 탄소원자는 카보닐을 형성하고;
Ar2는 0, 1,2, 또는 3개의 독립적인 시아노, 할로, 할로알킬, NH2, 알콕시, 할로알콕시,
Figure 112018075425589-pct00009
,
Figure 112018075425589-pct00010
,
Figure 112018075425589-pct00011
,
Figure 112018075425589-pct00012
,
Figure 112018075425589-pct00013
,
Figure 112018075425589-pct00014
또는
Figure 112018075425589-pct00015
로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각 p는 독립적으로 0, 1,2, 또는 3이고;
각 R9는 선택적으로 치환된 알킬 (예를 들어, 1,2, 또는 3개의 독립적인 OH, 할로, NH2, 알콕시, CN, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시로 선택적으로 치환된 알킬) 또는 수소; 및
각 R10은 독립적으로 H, 알킬, 포스파토, 포스피토, 알콕시포스파토, 또는 1 또는 2개의 NH2로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이다.
다른 측면은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고:
Figure 112018075425589-pct00016
여기서, MBG, R1, R2, R4, R5, R8, M, X, Y, T, 및 Ar2은 이전에 정의된 바와 같다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고:
Figure 112018075425589-pct00017
여기서, MBG, R1, R2, R4, R5, R8, X, Y, T, 및 Ar2은 이전에 정의된 바와 같다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1은 플루오르이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R2는 플루오르이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1 및 R2은 플루오르이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 R8로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 R6로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 할로로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 플루오르로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는
Figure 112018075425589-pct00018
;
Figure 112018075425589-pct00019
;
Figure 112018075425589-pct00020
;
Figure 112018075425589-pct00021
;
Figure 112018075425589-pct00022
; 또는
Figure 112018075425589-pct00023
이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는 2,4-디플루오르페닐 (
Figure 112018075425589-pct00024
)이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, T는 -(CH2)s-이고, s는 0이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, X는 N이고, Y는 C이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, X는 C이고, Y는 N이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, X는 N이고, Y는 CR9이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, X는 CR9이고, Y는 N이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, X 및 Y는 둘 다 N이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00025
;
R5는 수소; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00026
; R5는 수소; X 및 Y는 N; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00027
; R5는 수소; T는 -(CH2)s-; s는 0; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00028
; R5는 수소; X 및 Y는 N; T는 -(CH2)s-; s는 0; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R5는 아미노 치환된 아실이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R5는 1 또는 2개의 NH2로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R5는 포스파토이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는:
Figure 112018075425589-pct00029
;
Figure 112018075425589-pct00030
;
Figure 112018075425589-pct00031
;
Figure 112018075425589-pct00032
;
Figure 112018075425589-pct00033
;
Figure 112018075425589-pct00034
;
Figure 112018075425589-pct00035
;
Figure 112018075425589-pct00036
; 또는
Figure 112018075425589-pct00037
이고;
여기서, 각 R7는 독립적으로 시아노, 할로, 할로알킬, 아미노, 알콕시, 할로알콕시,
Figure 112018075425589-pct00038
,
Figure 112018075425589-pct00039
,
Figure 112018075425589-pct00040
,
Figure 112018075425589-pct00041
,
Figure 112018075425589-pct00042
,
Figure 112018075425589-pct00043
또는
Figure 112018075425589-pct00044
이고;
각 p는 독립적으로 0, 1,2, 또는 3이고;
각 q는 독립적으로 0, 1,2, 또는 3이고;
각 R9는 선택적으로 치환된 알킬 (예를 들어, 1,2, 또는 3개의 독립적인 OH, 할로, NH2, 알콕시, CN, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시로 선택적으로 치환된 알킬) 또는 수소; 및
각 R10는 독립적으로 H, 알킬, 포스파토, 포스피토, 알콕시포스파토, 또는 1 또는 2개의 NH2로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는:
Figure 112018075425589-pct00045
Figure 112018075425589-pct00046
Figure 112018075425589-pct00047
또는
Figure 112018075425589-pct00048
이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는:
Figure 112018075425589-pct00049
Figure 112018075425589-pct00050
또는
Figure 112018075425589-pct00051
이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R1는 플루오르이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R2는 플루오르이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R1 및 R2는 플루오르이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R4는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R8으로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R4는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 할로로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R4는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 플루오르로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R4는
Figure 112018075425589-pct00052
;
Figure 112018075425589-pct00053
;
Figure 112018075425589-pct00054
;
Figure 112018075425589-pct00055
;
Figure 112018075425589-pct00056
; 또는
Figure 112018075425589-pct00057
이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R4는 2,4-디플루오르페닐 (
Figure 112018075425589-pct00058
)이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, X는 N이고, Y는 C이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, X는 C이고, Y는 N이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, X는 N이고, Y는 CR9이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, X는 CR9이고, Y는 N이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, X 및 Y는 둘 다 N이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00059
; R5는 수소; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00060
; R5는 수소; X 및 Y는 N; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R5는 아미노 치환된 아실이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R5는 1 또는 2개의 아미노로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R5는 포스파토이다.
다른 측면에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 제공되고:
Figure 112018075425589-pct00061
여기서, MBG는 선택적으로 치환된 테트라졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 또는 선택적으로 치환된 피라졸릴이고;
R1는 할로 또는 알킬이고;
R2는 할로 또는 알킬이고;
또는 R1, R2, 및 이들이 결합된 탄소원자는 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R4는 독립적으로 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 아릴알킬이고;
R5는 H, 알킬, 포스파토, 포스피토, 알콕시포스파토, 또는 1 또는 2개의 NH2로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이고;
각 R6는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 또는 할로알콕시이고;
R8는 수소 또는 할로이고;
M는 -(CH2)o- 또는 -(C=O)-이고;
o는 0, 1,2, 또는 3이고;
T는 -(CH2)s- 또는 -(C=O)-이고;
s는 0, 1,2, 또는 3이고;
각 X 및 Y는 독립적으로 CR9 또는 N이고;
A 및 B 각각은 수소; 또는 A, B, 및 이들이 결합된 탄소원자는 카보닐을 형성하고;
C 및 D 각각은 수소; 또는 C, D, 및 이들이 결합된 탄소원자는 카보닐을 형성하고;
Ar2는0, 1,2, 또는 3개의 독립적인 R9, 시아노, 할로, 할로알킬, NH2, 알콕시, 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴알킬,
Figure 112018075425589-pct00062
Figure 112018075425589-pct00063
Figure 112018075425589-pct00064
또는
Figure 112018075425589-pct00065
로 각각 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각 p는 독립적으로 0, 1,2, 또는 3이고;
각 R9는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬 (예를 들어, 1,2,3, 또는 4개의 독립적인 OH, 할로, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 알콕시, CN, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 포스피토, 포스파토, 카복시,
Figure 112018075425589-pct00066
Figure 112018075425589-pct00067
또는 헤테로아릴옥시로 선택적으로 치환된 알킬) 또는 수소; 및
각 R10는 독립적으로 H, 알킬, 포스파토, 포스피토, 알콕시포스파토, 또는 1 또는 2개의 독립적인 NH2로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이다.
다른 측면은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고:
Figure 112018075425589-pct00068
여기서, MBG, R1, R2, R4, R5, R8, M, X, Y, T, 및 Ar2은 이전에 정의된 바와 같다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고:
Figure 112018075425589-pct00069
여기서, MBG, R1, R2, R4, R5, R8, X, Y, T, 및 Ar2은 이전에 정의된 바와 같다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R2는 플루오르이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1 및 R2은 플루오르이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 할로로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 플루오르로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는
Figure 112018075425589-pct00070
;
Figure 112018075425589-pct00071
;
Figure 112018075425589-pct00072
;
Figure 112018075425589-pct00073
또는
Figure 112018075425589-pct00074
이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는
Figure 112018075425589-pct00075
Figure 112018075425589-pct00076
또는
Figure 112018075425589-pct00077
이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는
Figure 112018075425589-pct00078
이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는
Figure 112018075425589-pct00079
이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는
Figure 112018075425589-pct00080
이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R4는
Figure 112018075425589-pct00081
이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, T는 -(CH2)s-이고, s는 0이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, X는 N이고, Y는 CH이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, X는 CH이고, Y는 N이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, X 및 Y는 둘 다 N이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00082
;
R5는 수소; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00083
;
R5는 수소; X 및 Y는 N; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00084
;
R5는 수소; T는 -(CH2)s-; s는 0; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00085
;
R5는 수소; X 및 Y는 N; T는 -(CH2)s-; s는 0; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00086
R5는 수소; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00087
R5는 수소; X 및 Y는 N; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00088
R5는 수소; T는 -(CH2)s-; s는 0; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00089
R5는 수소; X 및 Y는 N; T는 -(CH2)s-; s는 0; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00090
R5는 수소; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00091
R5는 수소; X 및 Y는 N; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00092
R5는 수소; T는 -(CH2)s-; s는 0; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00093
R5는 수소; X 및 Y는 N; T는 -(CH2)s-; s는 0; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00094
R5는 수소; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00095
R5는 수소; X 및 Y는 N; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00096
R5는 수소; T는 -(CH2)s-; s는 0; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00097
R5는 수소; X 및 Y는 N; T는 -(CH2)s-; s는 0; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R5는 수소.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R5는 아미노 치환된 아실이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R5는 1 또는 2개의 NH2로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이다.
다른 측면은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서, R5는 포스파토이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는 모노사이클릭 헤테로아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 아릴, 또는 바이사이클릭 아릴이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는 모노사이클릭 헤테로아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 아릴이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는 모노사이클릭 아릴이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는 페닐 또는 피리딜이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는:
Figure 112018075425589-pct00098
Figure 112018075425589-pct00099
또는
Figure 112018075425589-pct00100
이고;
여기서, 각 R7는 독립적으로 R9, 시아노, 할로, 할로알킬, NH2, 알콕시, 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴알킬,
Figure 112018075425589-pct00101
Figure 112018075425589-pct00102
Figure 112018075425589-pct00103
또는
Figure 112018075425589-pct00104
이고;
각 p는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
각 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
각 R9는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬 (예를 들어, 1,2,3, 또는 4개의 독립적인 OH, 할로, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 알콕시, CN, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 포스피토, 포스파토, 카복시,
Figure 112018075425589-pct00105
Figure 112018075425589-pct00106
또는 헤테로아릴옥시로 선택적으로 치환된 알킬) 또는 수소; 및
각 R10는 독립적으로 H, 알킬, 포스파토, 포스피토, 알콕시포스파토, 또는 1 또는 2개의 NH2로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이다.
특정 실시예에 있어서, 각 R9는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬 (예를 들어, 1,2,3, 또는 4개의 독립적인 OH, 할로, NH2, NH(Me), N(Me)2, 알콕시, CN, 포스피토, 포스파토,
Figure 112018075425589-pct00107
또는 카복시로 선택적으로 치환된 알킬) 또는 수소이다.
특정 실시예에 있어서, 각 R9는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 1,2,3, 또는 4개의 독립적인 OH, 할로, NH2, NH(Me), N(Me)2, 알콕시, CN, 포스피토, 포스파토,
Figure 112018075425589-pct00108
또는 카복시로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬) 또는 수소이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는:
Figure 112018075425589-pct00109
Figure 112018075425589-pct00110
Figure 112018075425589-pct00111
Figure 112018075425589-pct00112
또는
Figure 112018075425589-pct00113
이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는:
Figure 112018075425589-pct00114
Figure 112018075425589-pct00115
Figure 112018075425589-pct00116
또는
Figure 112018075425589-pct00117
이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는:
Figure 112018075425589-pct00118
Figure 112018075425589-pct00119
또는
Figure 112018075425589-pct00120
이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는:
Figure 112018075425589-pct00121
Figure 112018075425589-pct00122
Figure 112018075425589-pct00123
Figure 112018075425589-pct00124
Figure 112018075425589-pct00125
또는
Figure 112018075425589-pct00126
이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는:
Figure 112018075425589-pct00127
Figure 112018075425589-pct00128
Figure 112018075425589-pct00129
또는
Figure 112018075425589-pct00130
이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, Ar2는:
Figure 112018075425589-pct00131
Figure 112018075425589-pct00132
또는
Figure 112018075425589-pct00133
이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R1는 플루오르이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R2는 플루오르이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R1 및 R2은 플루오르이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R4는 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 R6로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R4는 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 할로로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R4는 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 플루오르로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R4는 페닐 선택적으로 치환된 0, 1,2 또는 3개의 독립적인 클로로이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R4는
Figure 112018075425589-pct00134
;
Figure 112018075425589-pct00135
Figure 112018075425589-pct00136
또는
Figure 112018075425589-pct00137
이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R4는
Figure 112018075425589-pct00138
이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R4는
Figure 112018075425589-pct00139
이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R4는
Figure 112018075425589-pct00140
이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, X는 N이고, Y는 CH이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, X는 CH이고, Y는 N이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, X 및 Y는 둘 다 N이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00141
; R5는 수소; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00142
; R5는 수소; X 및 Y는 N; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00143
R5는 수소; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00144
R5는 수소; X 및 Y는 N; 및 MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00145
R5는 수소; 및 MBG는 1-테트라졸릴 또는 2-테트라졸릴이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R1는 플루오르; R2는 플루오르; R4는
Figure 112018075425589-pct00146
R5는 수소; X 및 Y는 N; 및 MBG는 1-테트라졸릴 또는 2-테트라졸릴이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R5는 수소이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R5는 아미노 치환된 아실이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R5는 1 또는 2개의 아미노로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이다.
다른 측면은 본원의 화학식의 화합물이고, 여기서, R5는 포스파토이다.
다른 측면은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다.
Figure 112018075425589-pct00147
특정 실시예에 있어서, 각 R6는 독립적으로 수소, 플루오르, 또는 클로로이다.
다른 측면은 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다.
Figure 112018075425589-pct00148
특정 실시예에 있어서, 각 R6는 독립적으로 수소, 플루오르, 또는 클로로이다.
다른 측면은 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다.
Figure 112018075425589-pct00149
특정 실시예에 있어서, 각 R6는 독립적으로 수소, 플루오르, 또는 클로로; 및 Ar2는 페닐 또는 피리딜이다.
다른 측면은 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다.
Figure 112018075425589-pct00150
특정 실시예에 있어서, 각 R6는 독립적으로 수소, 플루오르, 또는 클로로; 및 Ar2는 페닐 또는 피리딜이다.
다른 측면은 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다.
Figure 112018075425589-pct00151
특정 실시예에 있어서, 각 R6는 독립적으로 수소, 플루오르, 또는 클로로; 및 Ar2는 페닐 또는 피리딜이다.
다른 측면은 화학식 (IX)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다.
Figure 112018075425589-pct00152
특정 실시예에 있어서, Ar2는 페닐 또는 피리딜이다.
다른 측면은 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다.
Figure 112018075425589-pct00153
특정 실시예에 있어서, Ar2는 페닐 또는 피리딜이다.
다른 측면은 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다.
Figure 112018075425589-pct00154
특정 실시예에 있어서, Ar2는 페닐 또는 피리딜이다.
일 측면에 있어서, 본 발명의 화학식 (예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물은 라노스테롤 데메틸라아제 (CYP51)를 억제하는 (또는 억제하는 것으로 식별된) 화합물이다.
일 측면에 있어서, 본 발명의 화학식 (예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물은 인비트로 및/또는 인비보에서 표적효소에 대한 활성 범위 (예를 들어, C. 알비칸스 MIC <1.0 μg/mL 및 A. 푸미가투스 MIC≤64 μg/mL)를 갖는 것으로 확인된다.
본원의 화합물은 하기의 유형 중 하나 이상의 금속과의 화학적 상호작용 또는 결합에 의해 적어도 부분적으로 금속효소에 대한 친화성을 가지는 것으로 확인된다: 시그마 결합, 공유 결합, 배위-공유결합, 이온 결합, 파이 결합, 델타 결합 또는 역결합성 상호작용. 또한, 상기 화합물은 반데르발스 상호작용, π-양이온성 상호작용, π-음이온성 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 이온-쌍극자 상호작용과 같은 금속과의 약한 상호작용을 통해 친화성을 가질 수 있다.
일 측면에 있어서, 상기 화합물은 1-테트라졸릴 부분을 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가지는 것으로 확인된다; 다른 측면에 있어서, 상기 화합물은 1-테트라졸릴 부분 의 N2를 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가지는 것으로 확인된다; 다른 측면에 있어서, 상기 화합물은 1-테트라 졸릴 부분의 N3를 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가지는 것으로 확인된다; 다른 측면에 있어서, 상기 화합물은 1-테트라졸릴 부분의 N4를 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가지는 것으로 확인된다. 일 측면에서 있어서, 상기 화합물은 2-테트라졸릴 부분을 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가지는 것으로 확인된다; 다른 측면에 있어서, 상기 화합물은 2-테트라졸릴 부분의 N1을 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가지는 것으로 확인된다; 다른 측면에 있어서, 상기 화합물은 2-테트라졸릴 부분의 N3를 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가지는 것으로 확인된다; 다른 측면에 있어서, 상기 화합물은 2-테트라졸릴 부분의 N4를 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가지는 것으로 확인된다.
금속-리간드 결합성 상호작용을 평가하는 방법은 참조 문헌 내의 예와 같이, 예를 들어, "Principles of Bioinorganic Chemistry", by Lippard 및 Berg, University Science Books, (1994); "Mechanisms of Inorganic Reactions", Basolo 및 Pearson John Wiley & Sons Inc; 2판(1967, 9월); "Biological Inorganic Chemistry", Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al. "Nature Chemical Biology", vol. 4, no. 2, 107-109 (2008), 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다.
특정 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI)(및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물) 중 임의의 하나로부터 선택된다.
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)벤조니트릴 (1);
(R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(4-플루오르페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (2);
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (3);
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오르에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (4);
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(3-플루오르-4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (5);
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (6);
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피콜리노니트릴 (7);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-2-플루오르벤조니트릴 (8);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)-2-플루오르페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르벤조니트릴 (9);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)-2-플루오르페닐)피페라진-1-일)벤조니트릴 (10);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르벤조니트릴 (11);
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (12);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (13);
(R)-1-(5-(4-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (14);
(-)-2-(2,5-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (15(-));
(+)-2-(2,5-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (15(+));
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (16);
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴 (17);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)벤조니트릴 (18);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (19);
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (20);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-3-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)우레아 (21);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페리딘-1-일)벤조니트릴 (22);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카보닐)벤조니트릴 (23);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-3-옥소피페라진-1-일)벤조니트릴 (24);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소피페라진-1-일)벤조니트릴 (25);
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)벤조니트릴 (26);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤질)-3-옥소피페라진-1-일)벤조니트릴 (27);
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴 (28);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)벤즈알데하이드 (29);
(R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(5-(4-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (30);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 (31);
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피코린알데하이드 (32);
(R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(5-(4-(4-(6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (33);
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (34);
(R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(2-(트리플루오르메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (35);
4-(4-(4-(6-(2-사이클로프로필-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)벤조니트릴 (36);
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-1-(2-히드록시펜탄-3-일)피리딘-2(1H)-온 (37);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38(+));
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)프로판-1-올 (39);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸프로판-1-올 (40);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸부탄-1-올 (41);
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(사이클로프로필(히드록시)메틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (42);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올 (43);
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(6-(1-히드록시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (44);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (45);
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(사이클로프로필(히드록시)메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (46);
(R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (47);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-1-올 (48);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3-메틸부탄-1-올 (49);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (50);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (51);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (52);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (53);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (54);
1-(sec-부틸)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (55);
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(4-(1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (56);
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-N-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)벤즈아미드 (57);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (58);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸부탄-1-올 (59);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (60);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (61);
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)티오펜-2-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (62);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (63(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (64(+));
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-메틸부탄-1-올 (65);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (66);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (67);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄-1-올 (68);
(R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (69);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (70);
3-(6-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)펜탄-2-올 (71);
(R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (72);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-6-카보니트릴 (73);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴 (74);
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(3-히드록시부탄-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (75);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-5-카보니트릴 (76);
(R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (77);
(R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(2-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (78);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴 (79);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴 (80);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-네오펜틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (81);
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (82);
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-N-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-N-메틸벤즈아미드 (83);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (84(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (85(+));
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (86);
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (87);
2-아미노-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-4,4,4-트리플루오르부탄아미드 (88);
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-에틸-3-히드록시부탄아미드 (89);
(R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(2-네오펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (90);
(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-3-이소프로필-1H-이미다졸-2(3H)-온 (91);
(2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-올 (92);
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (93);
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (94);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄-2-올 (95);
(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온 (96);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-3-(2-히드록시펜탄-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-온 (97);
(R)-1-(5-(4-(4-(1-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (98);
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-히드록시프로필)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (99);
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(3-플루오르-5-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (100);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (101);
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (102(-));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (102(+));
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(2-히드록시-4-메틸펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (103);
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)피리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (104);
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-4,4,4-트리플루오르-2-히드록시부탄아미드 (105);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(3-(트리플루오르메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (106(+));
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (107);
(-)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (108(-));
(+)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (108(+));
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (109(-));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (109(+));
(-)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (110(-));
(+)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (110(+));
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (111);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (112);
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (113);
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (114);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (115);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (116);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (117);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄-1-올 (118);
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (119(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (119(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (120(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (120(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (121(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (121(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (122(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (122(+));
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (123(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (123(+));
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (124);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (125);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (126);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127(+));
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (128);
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 (129); 또는
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 2-(디메틸아미노)아세테이트 (130).
특정 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI)(및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물) 중 임의의 하나로부터 선택된다.
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (6);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (13);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 (31);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (63(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (64(+));
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (70);
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (82);
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (94);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄-2-올 (95);
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (102(-));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (102(+));
(-)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (108(-));
(+)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (108(+));
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (109(-));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (109(+));
(-)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (110(-));
(+)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (110(+));
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (111);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (112);
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (113);
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (114);
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (119(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (119(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (121(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (121(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (122(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (122(+));
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (124);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127(+));
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (128);
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 (129); 또는
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 2-(디메틸아미노)아세테이트 (130).
특정 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI)(및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물) 중 임의의 하나로부터 선택된다:
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (6);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (13);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 (31);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (63(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (64(+));
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (70);
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (82);
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (94);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄-2-올 (95);
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (102(+));
(+)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (108(+));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (109(+));
(+)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (110(+));
(2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (111);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (112);
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (113);
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (114);
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (119(+));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (121(+));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (122(+));
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (124);
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (128);
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 (129); 또는
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 2-(디메틸아미노)아세테이트 (130).
특정 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI)(및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물) 중 임의의 하나로부터 선택된다:
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38(+));
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127(-)); 또는
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127(+)).
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화학식 (예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 금속효소의 활성을 조절하기에 충분한 양 및 조건으로 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물을 대상체와 접촉하는 단계를 포함하는 대상체의 금속효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체는 장애가 치료되는 단계를 포함하는, 장애 또는 질병을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 대상체는 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 것으로 식별된다.
다른 측면에 있어서, 상기 대상체는 인간 이외의 동물이다.
본 발명의 방법은 상기 장애 또는 질병이 다음 병원성 진균 중 하나 또는 그 이상과 관련된 것을 포함한다: 압시디아 코림비페라(Absidia corymbifera), 아젤로 마이시스 더마티티디스(Ajellomyces dermatitidis), 아르트로데르마 벤하미애 (Arthroderma benhamiae), 아르트로데르마 풀붐(Arthroderma fulvum), 아르트로데르마 인쿠르바툼(Arthroderma incurvaturn), 아르트로데르마 오타에(Arthroderma otae), 아르트로데르마 반브레우세게미 (Arthroderma vanbreuseghemii), 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigates), 아스페르길루스 니거 (Aspergillus niger), 블라스토마이세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 궐리어몬디(Candida guilliermondii), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스 (Candida tropicalis), 칸디다 펠리쿨로사(Candida pelliculosa), 크라도피알로포라 카리오니 (Cladophialophora carrionii), 콕시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis), 크립토코쿠스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans), 쿤닝하멜라 종 (Cunninghamella sp.), 에피더모피톤 플로코숨 (Epidermophyton floccosum), 엑소피알라 더마티티디스 (Exophiala dermatitidis), 필로바시디엘라 네오포르만스 (Filobasidiella neoformans), 폰세카에아 페드로소이 (Fonsecaea pedrosoi), 푸사리움 솔라니 (Fusarium solani), 게오트리춤 칸디둠 (Geotrichum candidum), 히스토플라즈마 캡슐레이툼 (Histoplasma capsulaturn), 호르타에아 워넥키 (Hortaea werneckii), 이사트쉔키아 오리엔탈리스 (Issatschenkia orientalis), 마두렐라 그리세 (Madurella grisae), 말라세지아 푸르 푸르 (Malassezia fur fur), 말라세지아 글로보사 (Malassezia globosa), 말라세지아 오브투사 (Malassezia obtuse), 말라세지아 파키더마티스 (Malassezia pachydermatis), 말라세지아 레스트릭타 (Malassezia restricta), 말라세지아 슬루피애 (Malassezia slooffiae), 말라세지아 심포디알리스 (Malassezia sympodialis), 마이크로스포룸 카니스 (Microsporum canis), 마이크로스포룸 풀붐 (Microsporum fulvum), 마이크로스포룸 깁세움 (Microsporum gypseum), 무코르 서시넬로이드 (Mucor circinelloides), 넥트리아 헤마토코카 (Nectria haematococca), 페실로마이세스 바리오티 (Paecilomyces variotii), 파라콕시디오이테스브라실리엔시스 (Paracoccidioides brasiliensis), 페니실리움 마르네페이 (Penicillium marneffei), 피치아 아노말라 (Pichia anomala), 피치아 궐리어몬디 (Pichia guilliermondii), 뉴모사이스티스 카리니 (Pneumocystis carinii), 수달레쉐리아보이디 (Pseudallescheria boydii), 리조푸스 오리제 (Rhizopus oryzae), 로도토투라 루브라 (Rhodotorula rubra), 세도스포리움 아피오스퍼눔 (Scedosporium apiospernium), 시조필리움 코뮨 (Schizophyllum commune), 스포로트릭 센키 (Sporothrix schenckii), 트리코피톤 멘타그로피테스 (Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루브룸 (Trichophyton rubrum), 트리코피톤 버루코숨(Trichophyton verrucosum), 트리코피톤 비올라세움(Trichophyton violaceum), 트리코스포론 아사히(Trichosporon asahii), 트리코스포론 쿠타네움(Trichosporon cutaneum), 트리코스포론 인킨(Trichosporon inkin), 트리코스포론 무코이드스(Trichosporon mucoides).
본 발명의 방법은 상기 장애 또는 질병이 다음의 것을 포함한다: 아스페르길루스증(Aspergillosis), 분아균증(Blastomycosis), 칸디다증(Candidiasis), 색소진균증(Chromomycosis), 콕시디오이드마이코시스증(Coccidioidomycosis), 크립토콕쿠스증(Cryptococcosis), 피부사상균증(Dermatophytoses), 히스토플라즈마증(Histoplasmosis), 각막진균증(Keratomycosis), 로보씨균증(Lobomycosis), 말라세지아 감염증(Malassezia infection), 털곰팡이증(Mucormycosis), 파라콕시디오이드균증(Paracoccidioidomycosis), 페니실리움 마르네페이 감염증(Penicillium marneffei infection), 페오하이포마이코시스증(Phaeohyphomycosis), 뉴모사이스티스 폐렴(Pneumocyctis pneumonia), 또는 리노스포리듐(Rhinosporidiosis)증.
본 발명의 방법은 상기 장애 또는 질병이 다음의 것을 포함한다: 샤가스병(트리파노소마 속), 아프리카 트리파노소마증(트리파노소마 속), 리슈마니아증(레슈마니아 속), 폐결핵(미코박테리움 속), 한센병(미코박테리움 속), 말라리아(플라스모디움 속), 또는 백선(두부 백선, 체부백선, 무좀, 톤수란스, 전풍).
본 발명의 방법은 상기 장애 또는 질병이 비정상적인 헤지호그 신호와 관련된 것을 포함한다:
특정 실시예에 있어서, 상기 비정상적인 헤지호그 신호(Hedgehog signaling)과 관련된 장애 또는 질병은 암이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 암은 뇌암, 폐암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액암 또는 피부암이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 피부암은 기저세포 암종 (basal cell carcinoma)이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 뇌암은 수모세포종 또는 신경교종이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 혈액암은 백혈병 (예를 들어, AML, CML, CLL, 또는 ALL)이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지고 있거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체는 장애가 치료되는 단계를 포함하는 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지고 있거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 대상체는 금속효소-관련 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 것으로 식별된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 금속효소 활성이 조절(예를 들어, 하향 조절, 억제)되는 단계를 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 대상체는 금속효소-매개된 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 것으로 식별된다.
본 발명의 방법은 상기 질병 또는 장애가 다음의 효소 중 임의의 하나에 의해 매개되는 것을 포함한다: 4-히드록시페닐 피루베이트 디옥시제나아제, 5-리폭시게나아제, 아데노신 데아미나아제, 알코올 데히드로제나아제, 아미노펩티다아제 N, 안지오텐신 전환 효소, 아로마타아제 (CYP19), 칼시뉴린, 카르바모일 포스페이트 신타아제, 카보닉 안히드라아제 족, 카테콜 o-메틸 트란스페라아제, 사이클로옥시제나아제 족, 디하이드로피리미딘 데하이드로제나아제-1, DNA 폴리머라아제, 파르네실 디포스페이트 신타아제, 파르네실 트란스페라아제, 푸마레이트 리덕타아제, GABA 아미노트란스페라아제, HIF-프로릴 히드록시라아제, 히스톤 데아세틸라아제 족, HIV 인테그라아제, HIV-1 리버스 트랜스크립타아제, 이소류신 tRNA 리가아제, 라노스테롤 데메틸라아제 (CYP51), 기질 메탈로프로테아제 족, 메티오닌 아미노펩티다아제, 중성 엔도펩티다아제, 산화질소 신타아제 족, 포스포디에스테라아제 III, 포스포디에스테라아제 IV, 포스포디에스테라아제 V, 피루베이트 페레독신 옥시도리덕타아제, 신장 펩티다아제, 리보뉴클레오시드 디포스페이트 리덕타아제, 트롬복산 신타아제 (CYP5a), 티로이드 페록시다아제, 티로시나아제, 우레아제, 또는 크산틴 옥시다아제.
본 발명의 방법은 상기 질병 또는 장애가 다음의 효소 중 임의의 하나에 의해 매개되는 것을 포함한다: 1-데옥시-d-자일룰로스-5-포스페이트 리덕토아이소머라아제 (DXR), 17-알파 히드록실라아제 (CYP17), 알도스테론 신타아제 (CYP11B2), 아미노펩티다아제 P, 탄저병 치사 인자, 아르기나아제, 베타-락타마아제, 시토크롬 P450 2A6, d-ala d-ala 리가아제, 도파민-베타-히드록실라아제, 엔도텔린 전환 효소-1, 글루타메이트 카복시펩티다아제 II, 글루타미닐 사이클라아제, 글리옥살라아제, 헴 옥시제나아제, HPV/HSV E1 헬리카아제, 인돌아민 2,3-디옥시제나아제, 류코트리엔 A4 하이드로라아제, 메티오닌 아미노펩티다아제 2, 펩티드 데포밀라아제, 포스포디에스테라아제 VII, 릴렉사아제, 레티노산 히드록실라아제 (CYP26), TNF-알파 전환 효소 (TACE), UDP-(3-O-(R-3-히드록시미리스토일))-N-아세틸글루코사민 데아세틸라아제 (LpxC), 혈관 부착 단백질-1 (VAP-1), 또는 비타민D 히드록실라아제 (CYP24).
본 발명의 방법은 상기 질병 또는 장애가 암, 심혈관계 질환, 염증성 질환, 전염성 질환, 대사성 질환, 안과 질환, 중추신경계(CNS) 질환, 비뇨기 질환 또는 위장 질환인 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 상기 질병 또는 장애가 전립선암, 유방암, 염증성 장 질환, 건선, 전신적 진균증(systemic fungal infection), 피부 구조 진균증(skin structure fungal infection), 점막성 진균증(mucosal fungal infection), 또는 조갑진균증(onychomycosis)인 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 상기 대상체가 특정하게 언급된 치료를 필요로 함으로써 식별되는 것을 포함한다. 이러한 치료를 필요로하는 대상을 식별하는 것은 대상체 또는 건강관리전문가의 판단일 수 있고, 주관적인(예를 들어, 의견) 또는 객관적인(예를 들어, 실험 또는 진단적 방법에 의해 측정할 수 있는) 것 일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI)의 화합물 및 농업적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 다른 측면은 본원의 화합물과 식물을 접촉하는 단계를 포함하는 식물 내부 또는 식물 상의 금속효소-매개된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 본원의 화합물과 식물을 접촉하는 단계를 포함하는 식물의 내부 또는 상의 금속효소 활성을 억제하는 방법이다.
정의
본 발명을 보다 더 쉽게 이해하기 위해, 편의상 특정 용어를 여기에 정의한다.
본원에서 사용된 대로, 용어 장애를 "치료하는"은 장애 및/또는 장애를 야기시킬 수 있는 증상(conditions)을 "예방하는", "개선하는", "완화하는" 및/또는 "관리하는"을 포함한다. 용어 "치료하는" 및 "치료"는 질병 및/또는 이에 수반된 증상을 완화하거나 약화하는 방법을 의미한다. 본 발명에 있어서, "치료하는"은 "예방하는", "막는", "억제하는", "약화시키는", "보호하는", "조절하는", 예를 들어, 장애의 유해한, "효과를 반전시키는", "발생을 감소시키는"을 포함한다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "억제하는"은 "예방하는", "감소하는" 및 "진행을 막는"을 포함한다. "효소 억제"(예를 들어, 금속효소 억제)와는 구별되며, 다음에 기재되어 있다.
용어 "조절"은 본 발명의 화합물에 대한 노출에 반응하여 효소의 활성이 증가 또는 감소되는 것을 의미한다.
용어 "분리된," "정제된", 또는 "생물학적으로 순수한"은 일반적으로 원상태에서 발견되는 성분들이 상당히 또는 근본적으로 제거된 물질을 의미한다. 순도 및 동질성은 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동법 또는 고성능액체크로마 토그래피와 같은 전형적으로 분석화학 기술을 사용하여 결정된다. 특히, 실시예에 있어서, 화합물은 적어도 85% 순도, 바람직하게는 적어도 90% 순도, 더 바람직하게 는 적어도 95% 순도, 및 가장 바람직하게는 적어도 99% 순도이다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 화합물이 의도된 기능을 수행하기 위해 대상체로 도입되는 경로를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 주사 (피하, 정맥, 비경구, 복막, 척추 강내), 국부, 경구, 흡입, 직장 및 경피이다.
용어 "유효량"은 바람직한 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 시간에 있어서 효과적인 양을 포함한다. 화합물의 유효량은 대상체의 질병 단계, 나이, 체중, 및 대상에게 바람직한 반응을 유도할 수 있는 화합물의 능력과 같은 요인에 따라서 다양할 수 있다. 투여량 처방(dosage regimen)은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 또한, 유효량은 치료적으로 이로운 효과가 억제제 화합물의 독성 또는 유해한 효과(예를 들어, 부작용) 보다 더 넘어서는 억제화합물의 양이다.
본 발명에서 사용되는, 용어 "전신성 투여(systemic administration)", "전신에 투여되는", "말초 투여(peripheral administration)" 및 "말초 투여되는"은 환자의 시스템으로 들어가 대사 및 다른 유사한 과정을 하도록 화합물(들), 약제 또는 다른 물질의 투여를 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은 치료되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 완화하기에 충분히 투여되는 화합물의 양을 의미한다.
화합물의 치료학적 유효량(즉, 유효 투여량)은 범위가 체중의 약 0.005 μg/kg 내지 약 200 mg/kg일 수 있으며, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg일 수 있으며, 더 바람직하게는 약 0.015 mg/kg 내지 약 30 mg/kg일 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 치료학적 유효량은 범위가 약 1.0 pM 내지 약 10 μM 일 수 있다. 통상의 기술자는 질병 또는 장애의 심각함, 종전 치료, 대상체의 건강 및/또는 나이, 과거 병력을 포함하나 이에 제한되지 않는 특정 인자는 대상체를 효과적으로 치료하기 위해 요구되는 투여량에 영향을 줄 수 있다는 것으로 이해할 수 있다. 더욱이, 화합물의 치료학적 유효량으로 대상체를 치료하는 것은 단일치료 또는, 바람직하게는 연속치료를 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 대상체는 체중의 약 0.005μg/kg 내지 약 200 mg/kg 범위 내의 화합물로, 하루에 한번, 약 1 내지 10주 동안, 바람직하게는 2 내지 8주 동안, 더 바람직하게는 약 3 내지 7주동안, 보다 더 바람직하게는 약 4,5, 또는 6주 동안 치료된다. 다른 실시예에 있어서, 대상체는 만성 질환 또는 질병 하에서 수년 동안 매일 치료될 수 있다. 또한, 치료를 위해 사용되는 화합물의 유효량은 특정 치료 방법에 따라 증가 또는 감소될 수 있음은 이해될 수 있다.
용어 "카이랄"은 거울상 파트너의 겹칠 수 없는 성질을 가지고 있는 분자를 의미하며, 반면에 용어 "아카이랄"은 분자의 거울상 파트너의 겹칠 수 있는 분자를 의미한다.
용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 중심을 가지며, 서로의 분자는 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
용어 "거울상이성질체"는 화합물의 서로의 거울상이 겹치지 않는 두 입체이성질체를 의미한다. 두 거울상이성질체의 등몰(equimolar) 혼합물은 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"라 부른다.
용어 "이성질체" 또는 "입체이성질체"는 동일한 구조를 가지고 있으나, 공간 상에 원자 또는 기(group)의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.
용어 "전구약물"은 인 비보(in vivo )에서 대사될 수 있는 부분을 가진 화합물을 포함한다. 일반적으로, 전구약물은 에스테르라제(esterase) 또는 다른 기작에 의해 능동형 약물(active drug)로 대사될 수 있다. 전구약물 및 이의 용도의 실시예는 본 발명이 속하는 기술분야에 널리 알려져 있다(예를 들어, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제동안 인 시투(in situ)에서 제조될 수 있으며, 또는 정제된 화합물의 유리산 형태 또는 히드록실이 적합한 에스테르화제(esterifying agent)와 개별적으로 반응함으로써 제조될 수 있다. 히드록실기는 카복실산의 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다. 전구약물 부분의 실시예는 치환된 및 비치환된, 분기된(branched) 또는 분기되지 않은(unbranched) 알킬 에스테르 부분을 포함하며(예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급 -알킬 에스테르(예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에 스테르(예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 피바로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르(예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된(예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아마이드, 디저급 알킬 아미드, 및 히드록시 아미드를 포함한다. 바람직한 전구약물 부분은 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르이다. 또한, 인 비보(in vivo )의 다른 기작을 통해 활성 형태로 전환되는 전구약물이 포함된다. 일 측면에 있어서, 본 발명의 화합물은 본원의 화학식의 임의의 전구약물이다.
용어 "대상체"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고 양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하는 포유동물과 같은 동물을 의미하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시예에 있어서, 대상체는 인간이다.
청구항을 포함한 본 발명에서 사용되는 용어 "하나"는 "하나 이상을" 의미한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 시료"는 문맥에서 명백하게 반대로 정의하고 있지 않은 경우(예를 들어, 복수의 시료), 복수의 시료를 포함한다.
명세서 및 청구항에 걸쳐, 용어 "포함", "포함하다," 및 "포함하는"은 문맥상 달리 요구되는 경우를 제외하고는, 비제한적(non-exclusive)인 의미로 사용되었다.
본원에서 사용된 대로, 수치를 언급할 때 용어 "약"은 특정 양으로부터 몇몇 실시예에서는 ± 20%, 몇몇 실시예에서는 ± 10%, 몇몇 실시예에서는 ± 5%, 몇몇 실시예에서는 ± 1%, 몇몇 실시예에서는 ± 0.1%의 범위를 포함하며, 범위는 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물을 사용하기에 적당한 정도이다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "억제제"는 금속효소를 억제하는 활성을 나타내는 분자를 의미한다. 여기서, "억제하다"는 억제제가 존재하지 않을 때의 금속효소의 활성과 비교하여 금속효소의 활성을 감소하는 것이다. 몇몇 실시예에 있어서, 용어 "억제하다"는 금속효소의 활성을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어 도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 감소시키는 것을 의미한다. 다른 실시 예에 있어서, "억제하다"는 금속효소의 활성을 약 5% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 75% 내지 100% 감소시키는 것을 의미한다. 어떤 실시예에 있어서, "억제하다"는 금속효소의 활성을 약 95% 내지 100%, 예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 감소시키는 것을 의미한다. 상기 감소는 본 발명이 속하는 기술분야에서 널리 알려져 있는 다양한 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 개별적인 활성을 측정하기 위한 특정 검정은 다음에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 각각의 기하구조를 가지고 있는 올레핀 (olefin)을 포함한다: "Z"는 "시스" (동일면) 형태로서 언급되는 것을 의미하는 반면, "E"는 "트랜스" (반대면) 형태로서 언급되는 것을 의미한다. 카이랄 중심의 명명법에 대하여, 용어 "d" 및 "l" 형태는 IUPAC 규칙에 의해 정의된다. 부분입체이성질체, 라세미체, 에피머 및 거울상이성질체 용어의 사용에 대하여, 제제의 입체 화학을 기재하기 위해 일반적인 문맥 내에서 사용될 것이다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직선-사슬 또는 분기된 탄화수소기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 C1-C6 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3차부틸, 및 n-펜틸을 포함한다. 알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 알킬기를 나타낸다. 할로알킬기의 예는 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 브로모메틸, 클로로메틸 및 2,2,2-트리플루오르에틸을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알케닐"은 2 내지 12 탄소 원자 및 알케닐 단위(unit)의 하나 이상의 sp2 혼성된 탄소가 아릴 부분에 부착된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알키닐"은 2 내지 12 탄소 원자 및 알키닐 유니트의 하나 이상의 sp 혼성된 탄소가 아릴 부분에 부착된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 포화되지 않은 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
알케닐기 및 알키닐기의 sp2 또는 sp 탄소는, 각각, 선택적으로 알케닐 또는 알키닐기의 부착점일 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 치환기를 의미한다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "할로겐", "할" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어 "알킬티오"는 -S-알킬 치환기를 의미한다.
용어 "알콕시알킬"은 -알킬-O-알킬 치환기를 의미한다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 -O-알킬을 의미한다. 할로알콕시기의 예는 트리플루오르메톡시, 및 2,2,2-트리플루오르에톡시를 포함한다.
용어 "할로알콕시알킬"은 -알킬-O-알킬을 의미하고 상기 알킬은 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 것이다.
용어 "할로알킬아미노카보닐"은 -C(O)-아미노-알킬을 의미하고, 상기 알킬은 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 것이다.
용어 "할로알킬티오"는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 -S-알킬을 의미한다. 할로알킬티오의 예는 트리플루오르메틸티오, 및 2,2,2-트리플루오르 에틸티오를 포함한다.
용어 "할로알킬카보닐"은 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 -C(O)-알킬을 의미한다. 할로알킬카보닐기의 예는 트리플루오르아세틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 적어도 하나 이상의 포화된 고리 또는 적어도 하나 이상의 비방향족성 고리를 포함하는 탄화수소 3-8 원자 모노사이클릭 또는 7-14 원자 바이사이클릭 고리계를 의미하며, 여기서 비방향족성 고리는 약간의 불 포화도를 가질 수 있다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환 될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 사이클로알킬기의 각 고리의 0, 1,2,3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 대표적인 예는 사이클 로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로헵틸, 사이클로펜 테닐, 사이클로펜타다이에닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사다이에닐 등을 포함한다.
용어 "사이클로알콕시"는 -O-사이클로알킬 치환기를 의미한다.
용어 "사이클로알콕시알킬"은 -알킬-O-사이클로알킬 치환기를 의미한다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는 -O-알킬-사이클로알킬 치환기를 의미한다.
용어 "사이클로알킬아미노카보닐"은 -C(O)-NH-사이클로알킬 치환기를 의미한다.
용어 "아릴"은 탄화수소 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족성 고리계를 의미한다. 아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 아릴기의 각 고리의 0, 1,2,3,4,5 또는 6 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 (anthracenyl), 플로레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl) 및 아줄레닐(azulenyl) 등을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴알콕시"는 -O-알킬-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴알킬티오"는 -S-알킬-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴티오알킬"은 -알킬-S-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴알킬아미노카보닐"은 -C(O)-아미노-알킬-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴알킬술포닐"은 -S(O)2-알킬-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴알킬술피닐"은 -S(O)-알킬-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴옥시알킬"은 -알킬-O-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "알킬아릴"은 -아릴-알킬 치환기를 의미한다.
용어 "아릴알킬"은 -알킬-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1-4 고리 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 방향족성 5-8 원자 모노사이클릭, 8-12 원자 바이사이클릭, 또는 11-14 원자 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택되며, 남아있는 고리 원자는 탄소이다(달리 표시되어 있지 않은 경우 적당한 수소 원자와 함께). 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜(pyridyl), 푸라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 피롤일(pyrrolyl), 옥사졸일(oxazolyl), 옥사디아졸일(oxa디아조lyl), 이미다졸일(imidazolyl), 티아졸일(thiazolyl), 이속사졸일(isoxazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 피라졸일(pyrazolyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl) 및 인다졸일(indazolyl) 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 치환기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴알콕시"는 -O-알킬-헤테로아릴 치환기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴옥시알킬"은 -알킬-O-헤테로아릴 치환기를 의미한다.
용어 "질소-포함 헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1-4 고리 질소 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 고리 질소 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-9 고리 질소 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭인 경우 1-3 헤테로 원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인경우 1-9 헤테로 원자를 포함하는 비방향족성 3-8 원자 모노사이클릭, 7-12 원자 바이사이클릭, 또는 10-14 원자 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 O, N, S, B, P 또는 Si로부터 선택되며, 여기서, 비방향족성 고리계는 완전히 포화되어 있다. 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로사이클로알킬기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 모르포리닐(morpholinyl), 티오모르포리닐(thiomorpholinyl), 1,3-디옥소레인(1,3-dioxolane), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl) 및 티에닐(thienyl) 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬기로 더 치환된 아미노 치환기를 의미한다. 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 더 치환된 알킬 치환기를 의미한다. 용어 "히드록시알킬" 또는 "히드록실알킬"은 하나 이상의 히드록실기로 더 치환된 알킬기를 의미한다. 알킬아미노, 아미노알킬, 머캅토알킬, 히드록시알킬, 머캅토알콕시, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 알킬카보닐, 및 알킬카보닐알킬의 알킬 또는 아릴 부분은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원의 방법에서 유용한 산 및 염기는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 바와 같다. 산 촉매는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 삼염화알루미늄) 또는 유기(예를 들어, 캠퍼술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트 산, 삼플루오르화 이테르븀) 산성 화학물질일 수 있다. 산은 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다. 염기는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 중탄산나트륨, 수산화칼륨) 또는 유기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘) 염기 화학물질일 수 있다. 염기는 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다.
알킬화제(alkylating agent)는 쟁점이 되는 작용기의 알킬화에 영향을 줄 수 있는 임의의 작용제이다(예를 들어, 알코올의 산소 원자, 아미노기의 질소 원자). 알킬화제는 본원에서 인용된 참조문헌을 포함하여, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 바와 같으며, 알킬할라이드(예를 들어, 메틸아이오다이드, 벤질 브로마이드 또는 클로라이드), 알킬술페이트(예를 들어, 메틸 술페이트), 또는 기술분야에서 알려진 다른 알킬기-이탈기 조합을 포함한다. 이탈기는 반응과정(예를 들어, 제거반응, 치환반응)동안 분자로부터 떨어질 수 있는 안정한 임의의 화학종이며, 이는 여기서 인용된 참조문헌을 포함하여, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있고, 할라이드(예를 들어, I-, Cl-, Br-, F-), 히드록시, 알콕시(예를 들어, -OMe, -O-t-Bu), 아실옥시 음이온 (예를 들어, -OAc, -OC(O)CF3), 술포네이트(예를 들어, 메실, 토실), 아세트아마이드(예를 들어, -NHC(O)Me), 카바메이트(예를 들어, N(Me)C(O)Ot-Bu), 포스포네이트(예를 들어, -OP(O)(OEt)2), 물 또는 알코올(양성자화 조건) 등을 포함한다.
특정 실시예에 있어서, (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은) 임의의 기(group)의 치환기는 상기 기(group)의 임의의 원자에 있을 수 있으며, 여기서 치환될 수 있는 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은) 임의의 기는 각 수소 원자를 대신함으로써 하나 이상의 (동일 또는 상이할 수 있는) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 나이트로, 알콕시, 아릴옥시, 히드록실, 히드록실알킬, 옥소(즉, 카보닐), 카복실, 포밀, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴 옥시카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 티오, 머캅토, 머캅토알킬, 아릴술포닐, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카 보닐, 알콕시카보닐아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬카보닐, 또는 아릴아미노-치환된 아릴; 아릴알킬아미노, 아랄킬아미노카보닐, 아미도, 알킬 아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술 포닐아미노, 이미노, 카바미도, 카바밀, 티오우레이도(thioureido), 티오시아나토 (thiocyanato), 술포아미도, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 머캅토알콕시, N-히드록시아 미디닐, 또는 N'-아릴, N''-히드록시아미디닐을 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에서 알려진 수단에 의해 제조될 수 있다. 경쟁적인 부산물을 최소화하기에 필요한 반응 조건을 최적화하는 방법은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다. 반응 최적화 및 규모 확대는 적합하게 고속 병렬 합성 장치(high-speed parallel synthesis equipment) 및 컴퓨터-조절 미세반응기(computer-controlled microreactor)를 사용할 수 있다(예를 들어, Design And Optimization in Organic Synthesis, 2 nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406; 및 여기에 참조된 문헌). 추가적인 반응절차 및 프로토콜은 통상 이용되는 구조-검색 데이터베이스 소프트웨어, 예를 들어 SciFinder® (CAS division of the American Chemical Society) 및 CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), 또는 Google®과 같은 인터넷 검색 엔진을 사용한 적당한 키워드 검색, 또는 미국 특허청 및 상표청 문헌 데이터베이스와 같은 키워드 데이터베이스를 이용하여 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다.
숙련된 기술자에 의해 타당하게 될 수 있음으로써, 본원의 반응식 및 예를 포함하는 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 방법은 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 분명하게 될 것이다. 또한, 다양한 합성 단계들은 원하는 화합물을 제공하기 위하여 다른 순서로 실시될 수 있다. 또한, 본원의 용매, 온도, 반응 기간 등은 오직 설명의 목적을 위함이고 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 원하는 화합물을 제공할 수 있는 반응조건의 변화를 인지할 것이다.
또한, 본원의 화합물은 결합(예를 들어, 탄소-탄소 결합)을 포함할 수 있으며, 여기서 결합 회전은 특정 결합에 관하여 제한(예를 들어, 고리 또는 이중결합의 존재로 인한 제한)되어 있다. 따라서, 모든 cis/trans 및 E/Z 이성질체는 본 발명 내에서 명백히 포함되어 있다. 또한, 본원의 화합물은 복수의 토토머화 형태로 표현될 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명은 비록 하나의 토토머화 형태로 표현됐을지라도, 본원에 기재된 모든 토토머화 형태를 명백히 포함한다. 본원의 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태 및 다형체(polymorphs)는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 추출물 및 분획도 포함된다. 용어 이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 위치이성질체, 구조이성질체, 회전이성질체 및 토토머 등을 포함한다. 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center)을 포함하는 화합물(예를 들어, 카이랄 화합물)을 위해, 본 발명의 방법은 거울상이성질체-풍부 화합물, 라세미체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 수행될 수 있다.
바람직한 거울상이성질체-풍부 화합물은 50% 이상의 거울상이성질체 풍부(enantiomeric excess), 더 바람직하게는 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 풍부를 가지는 화합물이다. 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 카이랄 화합물의 오직 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 세포 또는 대상체에게 투여된다.
치료방법
일 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 장애 또는 질병을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하여 상기 대상체는 장애가 치료되는 단계를 포함하는 장애를 또는 질병을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 금속효소의 활성을 조절하기에 충분한 양 및 조건으로 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물을 대상체와 접촉시키는 단계를 포함하는 대상체의 세포의 금속효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 조절은 억제이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하여, 상기 대상체는 장애가 치료되는 단계를 포함하는 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 대상체는 금속효소-매개된 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 것으로 식별된다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여, 상기 대상체는 장애가 치료되는 단계를 포함하는 비정상적인 헤지호그 신호와 관련된 장애 또는 질병을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 대상체는 비정상적인 헤지호그 신호와 관련된 장애 또는 질병을 위한 치료를 필요로 하는 것으로 식별된다.
특정 실시예에 있어서, 본 발명은 질병, 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 장애는 암, 심혈관계 질환, 염증성 질환 또는 전염성 질환이다.
다른 실시예에 있어서, 상기 질병, 장애 또는 이의 증상은 대사성 질환, 안과 질환, 중추신경계(CNS) 질환, 비뇨기 질환 또는 위장 질환이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 질병은 뇌암 (예를 들어, 수모세포종, 신경교종), 폐암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액암 (예를 들어, 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL))), 피부암 (예를 들어, 기저세포 암종 (basal cell carcinoma)), 염증성 장 질환, 건선, 전신적 진균증(systemic fungal infection), 피부 구조 진균증(skin structure fungal infection), 점막성 진균증(mucosal fungal infection), 또는 조갑진균증(onychomycosis)이다.
특정 실시예에 있어서, 상기 대상체는 포유동물, 바람직하게 영장류 또는 사람이다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 제공하고, 여기서 상기 본 발명의 화학식 (예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물의 유효량은 상기 기재된 바와 같다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 제공하고, 여기서 상기 본 발명의 화학식 (예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물은 정맥내, 근육내, 피하, 뇌혈관내, 경구 또는 국부로 투여된다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 제공하고, 여기서 상기 본 발명의 화학식 (예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물은 표적효소에 대한 활성 범위에 대한 선택성을 보여준다(예를 들어, C. 알비칸스 MIC <1.0 μg/mL 및 A. 푸미가투스 MIC≤64 μg/mL).
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 제공하고, 여기서 상기 본 발명의 화학식 (예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물은 단독 또는 하나 이상의 다른 부가의 치료제와 조합하여 투여된다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 부가의 치료제는 항암제, 항진균제, 심혈관성 치료제, 소염제, 화학 치료제, 항혈관 생성제, 세포독성 치료제, 항증식제, 대사성 질환 치료제, 안과 질환 치료제, 중추신경계 질환 치료제, 비뇨기 질환 치료제 또는 위장 질환 치료제이다.
본 발명의 다른 목적은 금속효소-매개된 장애 또는 질병의 치료용 약제의 제조에 있어서의 본원에 기재된(예를 들어, 본원의 임의의 화학식의) 화합물의 용도이다. 본 발명의 다른 목적은 금속효소-매개된 장애 또는 질병의 치료용도에 있어서의 본원에 기재된(예를 들어, 본원의 임의의 화학식의) 화합물의 용도이다. 본 발명의 다른 목적은 농업 또는 농경 환경에서의 금속효소-매개된 장애 또는 질병의 치료용도 또는 예방용도에 있어서의 본원에 기재된(예를 들어, 본원의 임의의 화학식의) 화합물의 용도이다.
약학적 조성물
일 측면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화학식 (예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 부가의 치료제를 더 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 부가의 치료제는 항암제, 항진균제, 심혈관성 치료제, 소염제, 화학 치료제, 항혈관 생성제, 세포독성 치료제, 항증식제, 대사성 질환 치료제, 안과 질환 치료제, 중추신경계 질환 치료제, 비뇨기 질환 치료제 또는 위장 질환 치료제이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 암, 고형종양, 심혈관계 질환, 염증성 질환, 전염성 질환과 같은 금속효소-매개된 질병 또는 장애를 가지거나 이에 민감성인 대상체에게 화합물을 투여하기 위한 설명서와 함께 1회 복용량의 형태로 유효량의 본 발명의 화학식(예를 들어, 화학식 I-XI) 중 임의의 하나의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 질병, 장애 또는 이의 증상은 대사성 질환, 안과 질환, 중추신경계(CNS) 질환, 비뇨기 질환 또는 위장 질환이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 본원에 기재된 화합물 상에 존재하는 특정 치환기에 따라 상대적으로 비독성인 산 또는 염기와 함께 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 포함하는 경우, 염기-부가염(base addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 염기를 순수한 또는 적당한 비활성 용매 내에서 접촉시킴으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기-부가염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 유기아미노염, 마그네슘염, 또는 이와 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기인 작용기를 포함하는 경우, 산-부가염(acid addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 산을 순수한 또는 적당한 비활성 용매 내에게 접촉시킴으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산-부가염의 예는 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산 또는 메틸술폰산 등과 같이 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유래된 염뿐만 아니라, 염산 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화 수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염도 포함한다. 또한, 알기닌염 등과 같은 아미노산의 염, 글루쿠론산(glucuronic acid) 또는 갈락투론산(galacturonic acid) 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예를 들어, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977) 참조).
본 발명의 임의의 특이적인 화합물은 염기- 또는 산-부가 염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함하고 있다.
다른 약학적으로 허용 가능한 담체는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다.
화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산에 접촉하고, 공지의 방법으로 모화합물(parent compound)을 분리함으로써 생성될 수 있다. 화합물의 모 형태(parent form)은 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정 물리적 성질에 있어서 다양한 염의 형태와 다르지만, 그 외 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모형태와 동등 할 수 있다.
염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 수행할 수 있는 화합물이다. 또한, 전구약물은 엑스 비보(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 따라 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적당한 효소 또는 화학적 작용제와 함께 경피성 저장포 패치(transdermal patch reservoir)로 사용될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 복수의 결정 또는 비결정 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 있어서 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 실시예에 있어서, 화합물은 약학적으로-허용가능한 제제, 예를 들어, 약학적으로-허용가능한 제제가 대상에게 투여된 후 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주, 또는 4주 동안 대상에게 화합물의 지속적인 전달을 제공하는 약학적으로-허용가능한 제제를 사용하여 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 내 활성 성분 투여의 실제 투여량 및 투여시간은 특정 환자, 조성물 및 투여방법에 따라 환자에게 독성 (또는 받아들이기 어려울 정도의 독성) 없이 바람직한 약학적 반응을 일으키기 위해 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위하여 다양화될 수 있다.
용도에 있어서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 정맥내, 근육내, 피하, 또는 뇌혈관내 주사 또는 경구 투여 또는 국부 적용을 통해 약학적 담체로 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량으로 투여된다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 단독 또는 다른 2차 치료제와 함께 투여될 수 있다. "와 함께(in conjunction with)"는 동시에, 거의 동시에 또는 순차적으로를 의미한다. 일 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 급성으로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약 1일 내지 약 1주 동안과 같이 단기간의 치료를 위해 투여될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 만성 장애를 개선하기 위해 예를 들어, 치료되는 증상에 따라 약 1주 내지 몇 달과 같이 장기간 동안 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "약학적 유효량"은 안전한 의학적 판단의 범위 내에서 치료될 증상을 상당히 양성적으로 개선하기에 충분히 높으며, 심각한 부작용을 회피하기에 충분히 낮은(합리적인 이익/위험 비율) 양의 본 발명의 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 나이, 치료되는 환자의 신체 상태, 잠재 질병의 심각성, 치료 기간, 병행되는 치료의 특성 및 적용되는 특정 화합물 등 달성하기 위한 특정 목표에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 유아 또는 신생아에게 투여되는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 안전한 의학적 판단에 따라 적당히 감소될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 바람직한 효과를 제공하기 위한 최소량이 될 수 있다.
본 발명의 확실한 실용적인 이점은 정맥내, 근육내, 피하, 경구, 또는 뇌혈관내 주사 경로 또는 크림 또는 젤과 같이 국부 적용에 의한 편리한 방법으 로 투여될 수 있는 화합물이다. 투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 포함하는 활성 성분은 화합물을 불활성화시킬 수 있는 효소, 산 및 다른 자연적인 상태의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 코팅되는 것이 요구될 수 있다. 비경구 투여와 달리 본 발명의 화합물의 투여를 위해, 화합물은 불활성화로부터 보호하기 위한 물질로 코팅되거나 또는 물질과 함께 투여될 수 있다.
화합물은 경구 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 분산제는 예를 들어, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물 내에서, 및 오일 내에서 제조될 수 있다.
약학적 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토오스, 글루코스, 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말 트래거캔스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크(talc); 스테아르산(stearic acid); 스테아르산 마그네슘; 황산칼슘; 땅콩 오일, 면실유, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 카카오나무 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌글리콜, 글리세린, 소비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 한천; 알긴산(alginic acid); 발열성물질 제거수; 등장성 식염수; 및 인산염 완충용액; 탈지유 분말; 및 예를 들어, 비타민 C, 에스트로겐 및 에키네이셔(Echinacea)와 같은 약학적 제제에 사용되는 호환 가능한 비독성 물질이다. 또한, 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)과 착색제, 착향제, 윤활제, 부형제, 정제화제, 안정화제, 항산화제 및 방부제와 같은 습윤제 및 윤활제도 존재할 수 있다. 또한, 본원의 약학적 조성물 내에 예를 들어, 크레마포어(cremaphore) 및 β-사이클로덱스트린과 같은 가용화제가 사용될 수 있다.
본 발명의 개시된 주제(subject matter)의 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물(또는 이의 전구약물)은 종래의 혼합, 용해, 입화(granulating), 당제-제조 가루화, 유화, 캡슐화, 포괄 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 종래의 방법으로 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 조제용 물질로의 공정을 촉진하기 위해 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 조제될 수 있다.
본 발명의 개시된 주제의 약학적 조성물은 예를 들어, 국부, 안구, 경구, 구강, 전신, 비강, 주사, 경피, 직장 및 질 등을 포함하는 사실상 임의의 방법의 투여에도 적합한 형태 또는 흡입 또는 공기주입을 통한 투여에 적합한 형태를 가질 수 있다.
국부 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 용액, 젤, 연고, 크림, 및 현탁액 등으로서 제조될 수 있다.
전신성 제제는 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 복강내 주사와 같은 투여와 경피, 경점막, 경구, 또는 폐 투여를 위해 설계된 것을 포함한다.
유용한 주사 가능한 조제는 수용성 또는 오일 비히클 내의 활성 화합물의 멸균 현탁액, 용액 또는 유화제(emulsion)을 포함한다. 또한, 조성물은 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 주사를 위한 제제는 1회 투여량의 형태(예를 들어, 앰플 또는 다회투여량 용기)로 제조될 수 있으며, 추가적인 방부제를 포함할 수 있다.
또한, 주사 가능한 제제는 멸균 발열성 물질 제거수, 완충액, 및 덱스 트로스 용액 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 적합한 비히클과 사용하기 전에 재구성되기 위한 분말 형태로 제공될 수 있다. 이를 위해, 활성 화합물은 동결건조와 같은 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 임의의 기술에 의해 건조, 및 사용 전 재구성될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 제제에 장벽을 침투하기에 적당한 침투제가 사용된다. 상기 침투제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다.
경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 결합제(예를 들어, 예비-젤라틴화된 옥수수 전분(pregelatinized maize starch), 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 필러(예를 들어, 락토오스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 정제분해물질(예를 들 어, 감자 전분 또는 글리코산전분나트륨); 또는 습윤제(예를 들어, 로릴황산나트륨)와 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 종래의 방법으로 제조된 예를 들어, 로젠지, 정제 또는 캡슐 형태를 가질 수 있다. 정제는 본 발명 이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 예를 들어, 당 또는 장용성 제피(enteric coating)로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 엘릭시르(elixir), 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있으며, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위한 건조된 생성물로서 제공될 수 있다. 상기 액체 제제는 현탁화제(예를 들어, 소비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 경화 식용 지방); 유 화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수용성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유상 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별된 식물성 오일); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 같은 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 제제는 적당한 완충액 염, 방부제, 착향제, 착색제 및 감미제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 잘 알려진 바와 같이 활성 화합물 또는 전구약물의 조절된 방출을 제공하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다.
구강 투여를 위해, 조성물은 종래의 방법으로 제형화된 정제 또는 로렌지 형태를 가질 수 있다.
직장 및 질 경로 투여를 위해, 활성 화합물(들)은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 베이스를 포함하는 (정체 관장을 위한) 용액, 좌약, 또는 연고로서 제형화될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입 또는 공기주입에 의한 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 적합한 압축가스, 예를 들어 디클로로디플루오르메탄, 트리클로로플루오르메탄, 디클로로테트라플루오르에탄, 플루오르탄소, 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 용이하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 공기주입기 (예를 들어, 젤라틴을 포함하는 캡슐 및 카트리지)로의 사용을 위한 캡슐 또는 카트리지는 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 분말 혼합물을 포함하여 제형화될 수 있다.
상업적으로 이용가능한 비강 스프레이 장치를 사용하는 비강 투여에 적합한 수용성 현탁액 제제의 특정 예는 다음의 성분을 포함한다: 활성 화합물 또는 전구약물 (0.5-20 mg/ml); 벤잘코늄 클로라이드 (0.1-0.2 mg/mL); 폴리소르베이트 80 (TWEEN® 80; 0.5-5 mg/ml); 카복시메틸셀룰로스 나트륨 또는 미정질 셀룰로스 (1-15 mg/ml); 페닐에탄올 (1-4 mg/ml); 및 덱스트로스 (20-50 mg/ml). 최종 현탁액의 pH는 약 pH 5 내지 pH 7의 범위에서 조절될 수 있으며, 전형적으로 약 pH 5.5이다.
안구 투여를 위하여, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 안구로의 투여에 적합한 용액, 유화제, 및 현탁액 등으로 제형화될 수 있다. 안구로의 화합물을 투여하기 위해 적합한 다양한 비히클은 기술분야에서 알려져 있다. 특정 비제한적인 예는 U.S. Patent No. 6,261,547; U.S. Patent No. 6,197,934; U.S. Patent No. 6,056,950; U.S. Patent No. 5,800,807; U.S. Patent No. 5,776,445; U.S. Patent No. 5,698,219; U.S. Patent No. 5,521,222; U.S. Patent No. 5,403,841; U.S. Patent No. 5,077,033; U.S. Patent No. 4,882,150; 및 U.S. Patent No. 4,738,851에 기재되어 있으며, 각각은 이의 전체로서 참조 문헌에 의해 본원에 포함된다.
장기적인 전달을 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 피하 또는 근육내 주사에 의한 투여를 위해 데포(depot)제로서 제조될 수 있다. 활성 구 성요소는 적합한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 내의 유화제와 같은) 또는 이온교환 수지, 또는 예를 들어, 난용성 염과 같은 난용성 유도체와 함께 제조될 수 있다. 또한, 부착성 디스크 또는 패치로 제조되어 피부로 흡수되기 위한 활성 화합물(들)이 서서히 방출되는 경피 전달계가 사용될 수 있다. 이를 위해, 투과증진제는 활성 화합물(들)의 경피 침투를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 적당한 경피 패치의 예가 다음의 문헌에 기재되어 있다: U.S. Patent No. 5,407,713; U.S. Patent No. 5,352,456; U.S. Patent No. 5,332,213; U.S. Patent No. 5,336,168; U.S. Patent No. 5,290,561; U.S. Patent No. 5,254,346; U.S. Patent No. 5,164,189; U.S. Patent No. 5,163,899; U.S. Patent No. 5,088,977; U.S. Patent No. 5,087,240; U.S. Patent No. 5,008,110; 및 U.S. Patent No. 4,921,475. 각각은 이의 전체로서 참조 문헌에 의해 본원에 포함된다.
또한, 다른 약학적 전달계가 적용될 수 있다. 리포좀 및 유화제는 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)을 전달하기 위해 사용될 수 있는 전달 비히클의 예로 잘 알려져 있다. 또한, 디메틸술폭사이드(DMSO)와 같은 특정 유기 용매가 적용될 수 있다.
약학적 조성물은, 원하는 경우, 활성 화합물(들)을 포함하는 1회 또는 그 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩 또는 배출 장치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 팩은 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 팩 또는 배출 장치는 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.
본 발명의 개시된 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들), 또는 이의 조성물은 일반적으로 의도된 결과를 달성하기 위해 효과적인 양, 예를 들어 치료할 특정 질병을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 화합물(들)은 치료 효과를 달성하기 위해 치료적으로 또는 예방 효과를 달성하기 위해 예방적으로 투여될 수 있다. 치료 효과는 기저질병의 완치 또는 개선 및/또는 기저질병과 관련된 하나 이상의 증상의 완치 또는 개선되어 환자가 여전히 기저질병으로 괴로워할지라도 감정 또는 상태의 개선을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 알레르기를 앓고 있는 환자로의 화합물의 투여는 기저 알레르기 반응을 완치시키거나 개선할 뿐만 아니라, 환자가 알레르겐에 노출되었을 때 따르는 알레르기와 관련된 증상의 심각성 또는 지속성이 감소되는 치료 효과를 제공한다. 다른 예에 있어서, 천식에 있어서 치료적 효과는 천식이 발병되었을 때 따르는 호흡의 개선, 또는 천식의 빈도 또는 심각성의 감소를 포함한다. 또한, 치료적 효과는 개선을 인지하였는지 여부와 무관하게, 질병의 진행을 멈추거나 늦추는 것을 포함한다.
예방을 위한 투여에 있어서, 화합물은 상기 기재된 질병 중 하나의 발병 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 질병의 발병 위험이 있는 환자는 적합한 의학 전문가 또는 군에 의해 정의되는 위험 환자군에 환자가 위치하게 되는 특성을 가지고 있는 환자일 수 있다. 또한, 위험에 있는 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 본 발명에 따른 금속효소 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있는 기저질병의 발병 환경에 있는 환자일 수 있다. 다시 말해, 위험에 있는 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 질병 또는 질병을 유발하는 질환에 노출되거나 제한된 시간 동안 심하게 노출될 수 있는 사람이다. 또한, 예방을 위한 투여는 기저질병으로 진단된 환자의 증상의 발병을 피하기 위해 적용될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 예를 들어, 치료되는 특정 징후, 투여 경로, 원하는 효과가 예방 또는 치료인지 여부, 치료되는 징후의 심각성 및 환자의 나이 및 체중, 및 특정 활성 화합물의 생체이용가능성 등을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 유효 투여량의 결정은 통상의 기술자의 능력 범위 내에 있다.
유효 투여량은 인 비트로(in vitro) 검정으로부터 최초에 측정될 수 있다. 예를 들어, 동물에 사용하기 위한 최초 투여량은 실시예 부분에서 기재된 인 비트로 진균 MIC 또는 MFC 및 다른 인 비트로 검정과 같은 인 비트로 검정으로 측정된 특정 화합물의 IC50 또는 그 이상이 되도록 활성 화합물의 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위해 제형화될 수 있다. 특정 화합물의 생체이용가능성을 고려한 상기 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위한 계산된 투여량은 통상의 기술자의 능력으로 이해될 수 있다 (Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 234-153 2016-01-12 1-46, latest edition, Pagamonon Press, 및 참고 문헌으로서 여기에 포함된 문헌을 참조).
또한, 최초 투여량은 동물 모델과 같은 인 비보(in vivo ) 데이터로부터 측정될 수 있다. 상기에 기재된 다양한 질병을 치료 또는 예방하기 위한 화합물의 효능을 검사하기 위해 사용되는 동물 모델은 기술분야에서 잘 알려져 있다.
투여량은 일반적으로 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/day 내지 약 100 mg/kg/day일 수 있으며, 무엇보다도 생체이용가능성, 투여경로 및 상기에 언급한 다양한 요인에 따라 많아지거나 적어질 수 있다. 유효량 및 투여간격은 치료 또는 예방 효과를 유지하기에 충분한 화합물(들)의 혈장 수치를 제공하기 위해 개개인마다 조절될 수 있다. 국소적 국부 투여와 같은 국소 투여 또는 선택적 흡수에 있어서, 활성 화합물(들)의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수도 있다. 통상의 기술자들은 과도한 실험 없이 유효 국소량을 최적화할 수 있다.
화합물(들)은 무엇보다도 치료되는 정도 및 처방하는 의사의 판단에 따라 하루에 1회, 하루에 몇 회, 또는 하루에 수회 투여될 수 있다.
바람직하게는 화합물(들)은 상당한 독성을 야기시키지 않으면서 치료 또는 예방 효과를 제공할 수 있다. 화합물(들)의 독성은 표준 약학적 공정을 사용하여 결정될 수 있다. 독성 및 치료(또는 예방) 효과의 투여량 비율은 치료 지수 (index)이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물(들)이 바람직하다.
본원의 임의의 변수의 정의에서 화학 그룹의 목록의 설명은 단일 그룹 또는 기재된 그룹의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수에 대한 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예의 조합 또는 이의 부분으로서의 실시예를 포함한다. 본원의 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예 또는 이의 부분의 조합으로서의 실시예를 포함한다.
농업적 적용
본원의 화합물 및 조성물은 식물(예를 들어, 씨앗, 묘목, 풀, 잡초, 곡물)과 본원의 화합물이 접촉하는 단계를 포함하는 식물 상의 미생물 내의 금속효소 활성을 조절하는 방법으로 사용될 수 있다. 본원의 화합물 및 조성물은 대상 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 화합물 또는 조성물을 투여(예를 들어, 접촉, 적용, 분사, 분무, 살분)함으로써 상기 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역을 치료하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 제초제, 농약, 성장 조절제 등으로써). 투여는 발아 전 또는 발아 후에 이루어질 수 있다. 투여는 치료 또는 예방 용도로서 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 측면은, 식물에 본원의 임의의 하나의 화학식의 화합물을 접촉하는 단계를 포함하는 식물 내부 또는 식물 상의 진균성 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다. 본 발명의 다른 측면은, 식물에 본원의 임의의 하나의 화학식의 화합물을 접촉하는 단계를 포함하는 식물의 내부 또는 상의 진균 성장을 치료 또는 예방하는 방법이다. 본 발명의 또 다른 측면은, 식물에 본원의 임의의 하나의 화학식의 화합물을 접촉하는 단계를 포함하는 식물 내 또는 식물 상의 미생물을 억제하는 방법이다.
본원의 화합물을 포함하는 조성물은 분사, 분무, 살포, 도말 또는 붓기 위하여 예를 들어, 직접적으로 분사될 수 있는 수용성 용액, 분말, 현탁액, 고도로 농축된 수용성액, 오일 또는 다른 현탁액 또는 분산액, 유화액, 오일 분산액, 페이스트, 가루, 도말할 수 있는 물질 또는 과립의 형태로 적용될 수 있다.
수용성 용도 형태는 물을 첨가함으로써 유제 농축액(emulsion concentrate), 현탁액, 페이스트, 습윤 분말 또는 수분사형 과립으로 제조될 수 있다. 유화액, 페이스트 또는 오일 분산액으로 제조하기 위하여, 물질 그 자체 또는 오일 또는 용매에 용해된 물질은 습윤제, 점착 부여제, 유처리제 또는 유화제에 의해 물에 균질화될 수 있다. 다만, 활성 물질, 습윤제, 점착 부여제, 유처리제 또는 유화제 및 적당한 용매 또는 오일을 포함하는 농축액을 제조하는 것이 가능하며, 상기 농축액은 물로 희석되기에 적합하다.
과립, 예를 들어 코팅된 과립, 침착된 과립 및 균질화된 과립은 활성 성분(예를 들어, 본원의 화합물)이 고체 담체와 결합함으로써 제조될 수 있다. 고체 담체는 실리카, 실리카겔, 실리케이트, 탈크, 카올린, 석회석, 석회, 백악, 교회점토, 황토, 점토, 백운석, 규조토, 황산칼슘, 황산마크네슘, 산화마그네슘, 토양 합성 물질과 같은 희토, 황산암모늄, 인산암모늄, 질산암모늄, 우레아와 같은 비료, 및 곡물가루, 나무껍질 가루, 톱밥 및 견과류 껍질 가루, 셀룰로스 분말과 같은 식물성 유래 생성물, 또는 다른 고체 담체이다.
본원의 화합물은 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 투여되기에 적합한 일반적인 정제, 캡슐, 고체, 액체, 유화제, 슬러리, 오일, 미립제 또는 분말로 제형화될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 조제는 담체 또는 희석제 내의 1 내지 95%(예를 들어, 1,2,3,4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 25%, 75%, 80%, 90%, 95%) 의 본원의 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 조성물은 금속효소-매개된 농업적 질병 또는 장애를 조절(예를 들어, 조절, 억제)하기 위한 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식의 화합물 및 추가의 농업용 제제를 포함한다.
일 실시예에 있어서, 본원의 화합물은 캡슐화된 제제(액체 또는 분말)로서 제공된다. 캡슐 물질로 사용하기에 적합한 특정 물질은 실리카, 퍼라이트, 탈크, 점토, 파이로필라이트, 규조토, 젤라틴 및 젤, 중합체(예를 들어, 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리아마이드, 폴리에스테르 등), 폴리머성 입자, 또는 셀룰로스와 같은 다공성 미립자 또는 물질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 벽을 통해 본원의 화합물을 방출하는 중공 섬유, 중공 튜브 또는 튜빙, 튜빙의 개구부의 밖으로 상기 화합물을 방출하는 모세관(capillary tubing), 폴리머 기재 밖으로 상기 화합물을 방출하는 스트립, 블록, 정제, 디스크와 같은 다른 형태의 폴리머성 블록, 불투과성의 용기 내에 상기 화합물을 잡고 있고 측정된 투과성 막을 통해 이를 방출하는 막 시스템 및 이의 조합을 포함한다. 상기 투여조제 조성물의 예는 중합체 라미네이트, 폴리비닐 클로라이드 펠렛, 및 미세관이다.
캡슐화 공정은 일반적으로 화학적 또는 기계적으로 분류된다. 캡슐화를 위한 화학적 공정의 예는, 복합 상분리법(complex coacervation), 고분자-고분자 불화합성(polymer-polymer incompatibility), 액체 배지 내 계면중합법 (interfacial polymerization), 인시투 중합법, 액상 건조법, 액체 배지 내 열적 및 이온적 겔화, 액체 배지 내 탈용매화, 전분-기반 화학 공정, 사이클로덱스트린 내에서 트래핑(trapping) 및 리포좀의 생성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 캡슐화를 위한 기계적 공정의 예는, 분무 건조, 분무 냉각, 유동층, 정전기 침착, 원심압출법, 회전디스크 또는 회전 현탁액 분리, 환상분사(annular-jet) 캡슐화, 액체-기체 또는 고체-기체 계면중합법, 용매 증발, 압출법, 또는 용매추출조 내로의 분무를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 마이크로캡슐은 본원의 활성 화합물의 장기간 방출에 적합하다. 마이크로캡슐은 코팅 또는 쉘에 의해 둘러싸인 코어 물질 또는 활성 구성요소를 포함하는 작은 입자이다. 마이크로캡슐의 크기는 일반적으로 1 내지 1000 마이 크론이며, 캡슐이 1마이크론보다 작으면 나노캡슐로 분류되며, 1000 마이크론보다 크면 매크로캡슐로 분류된다. 코어 유효하중은 대개 0.1 내지 98 중량%이다. 마이 크로캡슐은 다양한 구조(연속된 코어/쉘, 다핵, 또는 단일체)를 가질 수 있으며, 불규칙적 또는 기하학적 모양을 가질 수 있다.
다른 측면에 있어서, 본원의 화합물은 오일-기반 전달계로 제공된다. 오일 방출 기질은 식물 및/또는 미네랄 오일을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 기질은 조성물을 물에 용이하게 분산시킬 수 있는 습윤제, 유화제, 및 분산제 등과 같은 표면 활성화제를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 유액으로 제공될 수 있다. 유액 제제는 유중수적형(w/o) 또는 수중유적형(o/w)으로 이루어질 수 있다. 액적(droplet) 크기는 나노미터 크기(콜로이드 분산)에서 수백 마이크론까지 다양할 수 있다. 다양한 계면활성제 및 점도증가제는 액적의 크기 조정, 유액 안정화, 및 방출 조절을 위하여 제제에 혼합될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 고체 정제로 제형화될 수 있으며, 오일, 단백질/탄수화물 물질(바람직하게는 식물 기반), 감미제 및 금속효소-관련 농업적 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용한 활성 구성요소를 포함(바람직하게는 필수적으로 포함)할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 본 발명은 고체 정제를 제공하며, 오일, 단백질/탄수화물 물질(바람직하게는 식물 기반), 감미제 및 금속효소-관련 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용한 활성 구성요소(예를 들어, 본원의 화합물 또는 이의 조합 또는 유도체)를 포함한다. 정제는 일반적으로 4-40 중량% (예를 들어, 5중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%)의 오일(예를 들어, 옥수수, 해바라기, 땅공, 올리브, 포도씨, 유동나무, 순무, 콩, 목화씨, 호두, 야자수, 피마자, 아몬드, 헤이즐넛, 아보카도, 참깨, 파두, 카카오, 아마인, 평지씨, 카놀라유 및 이들의 수소화 유도체와 같은 식물 오일; 페트로륨 유래 오일(예를 들어, 파라핀 및 페트로륨 젤리), 및 다른 물과 혼합되지 않는 탄화수소(예를 들어, 파라핀)을 포함한다.
또한, 정제는 일반적으로 5-40 중량% (예를 들어, 5 중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%)의 식물-기반 단백질/탄수화물 물질을 더 포함한다. 물질은 탄수화물 부분(예를 들어, 밀, 호밀, 보리, 귀리, 옥수수, 쌀, 기장, 수수, 버드씨드(birdseed), 메밀, 알파파, 자주개 자리, 옥수수가루, 콩가루, 곡분, 밀미들링, 밀기울, 옥수수글루텐 가루, 조류분말, 건조 효모, 콩, 쌀과 같은 곡물로부터 유래한) 및 단백질 부분 둘 다를 포함한다.
선택적으로, 다양한 부형제 및 결합제는 활성 구성요소의 전달을 보 조하거나 정제의 적당한 구조를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 부형제 및 결합제는 무수 락토오스, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 에스테르산 마그네슘, 에스테르산 칼슘, 에스테르산 아연, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 농업적 또는 식물 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 키트를 제공한다. 일 실시예에 있어서, 키트는 식물 부위로 전달되기에 적합한 형태로 본원의 화합물의 유효량을 포함하는 조성물을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 키트는 본원의 화학식 (예를 들어, 화학식 I-XI)의 화합물 중 임의의 하나의 화합물을 포함하는 용기를 포함하고; 상기 용기는 박스, 앰플, 병, 약병, 튜브, 백, 파우치, 블리스터팩 또는 기술분야에서 알려진 다른 적당한 용기 형태일 수 있다. 상기 용기는 플라스틱, 유리, 접합가공지, 금속 포일 또는 화합물을 담을 수 있는 다른 적합한 물질로 제조될 수 있다.
원하는 경우, 본 발명의 화합물(들)은 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 투여하기 위한 설명서와 함께 제공된다. 설명서는 일반적으로 금속효소-매개된 농업적 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조성물의 용도에 관한 정보를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 설명서는 다음의 사항 중 적어도 하나를 포 함한다: 화합물의 설명; 금속효소-매개된 농업적 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 투여 일정 및 투여량; 주의사항; 경고; 연구결과 요약; 및/또는 참조문헌. 설명서는 (존재한다면) 용기 상에 직접적으로 인쇄되거나 용기에 적용되는 라벨로서, 또는 분리된 시트, 팜플렛, 카드로서 또는 용기 내 또는 용기와 함께 제공되는 폴더일 수 있다.
실시예
본 발명은 특정 실시예를 사용하여 설명될 것이나, 반드시 이에 제한되어 해석되지 않는다.
일반적인 실험절차
본원의 반응식에서의 구조의 변수의 정의는 본원에 기재된 화학식의 해 당하는 위치에 상응한다.
아졸의 합성
중간체-1 ( Int -1)
(R)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 ( Int -1)
에틸 2-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2,2- 디플루오르아세테이트 ( B )의 제조
Figure 112018075425589-pct00155
깨끗한 멀티-넥 둥근 바닥 플라스크에 구리 파우더 (274.7 g, 2.05 eq)가 20 ~ 35 ℃에서 디메틸 술폭시드 (DMSO; 3.5 L, 7 vol)에 현탁되었다. 에틸 브로모디플루오르아세테이트 (449 g, 1.05 eq)가 20 ~ 25 ℃에서 서서히 반응 혼합물에 첨가되고, 1 내지 2시간 동안 교반되었다. 2.5-디브로모피리딘 A (500 g, 1 eq)가 반응 혼합물에 첨가되고, 온도는 35 ~ 40 ℃로 승온되었다. 반응 혼합물은 상기 온도에서 18 ~ 24시간 동안 유지되고, 반응 진행은 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 모니터링되었다.
반응 완료 후, 에틸 아세테이트 (EtOAC; 7 L, 14 vol)가 반응 혼합물에 첨가되고, 20 ~ 35 ℃에서 60 ~ 90분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 (100 g; 0.2 배 w/w 셀라이트 및 1L; 2 vol 에틸 아세테이트)을 통해 여과되었다. 반응기는 에틸 아세테이트 (6 L, 12 vol)로 세척되고, 세척액은 셀라이트를 통해 여과되었다. 상기 셀라이트는 에틸 아세테이트 (1 L, 2 vol)로 세척되고, 모든 여과액은 혼합되었다. 모아진 에틸 아세테이트 용액은 8 ~ 10 ℃로 냉각되고, 15 ℃ 미만에서 버퍼 용액 (5 L, 10 vol)으로 세척되었다 (참고: 버퍼 용액의 첨가는 본질적으로 발열성이었다. 반응 혼합물 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하기 위하여 조절된 버퍼의 첨가가 요구된다.). (7.5 L; 3 x 5 vol) 수용액층이 무색이 될 때까지 에틸 아세테이트층은 다시 버퍼 용액으로 세척되었다. 유기층은 1:1 용액의 10 % w/w 염화나트륨 수용액 및 버퍼 용액 (2.5 L; 5 vol)으로 세척되었다. 유기층은 건조 반응기로 이동되고, 에틸 아세테이트는 감압하에서 증류되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 고진공 분별증류에 의해 정제되고, 93 % 초과의 순도를 갖는 증류된 분획은 함께 혼합되었다. 불순한 분획의 재증류에 의해 추가 물질을 수득하여 옅은 황색 액체의 전체 수율 약 55 내지 60 %의 B가 수득되었다. 1H NMR: TMS에 대한 δ값 (DMSO-d6; 400 MHz): 8.85 (1H, d, 1.6 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 6.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 6.0 Hz). 13C NMR: 162.22 (t, -C=O), 150.40 (Ar-C-), 149.35 (t, Ar-C), 140.52 (Ar-C), 123.01 (Ar-C), 122.07 (Ar-C), 111.80 (t, -CF2), 63.23 (-OCH2-), 13.45 (-CH2CH3).
2-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1-(2,4- 디플루오르페닐 )-2,2- 디플루오르에타논 ( C )의 제조
A. 1단계 방법
Figure 112018075425589-pct00156
1-브로모-2,4-디플루오르벤젠 (268.7 g; 1.3 eq)이 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 3.78 L, 12.6 vol)에 20 ~ 35 ℃에서 용해되고, 반응 혼합물은 아세톤/드라이 아이스 용기를 이용하여 -70 ~ -65 ℃로 냉각되었다. n-부틸 리튬 (689 mL, 1.3 eq; 2.5 M)이 반응 온도를 -65 ℃로 유지하면서 반응 혼합물에 첨가되었다 (참고: 반응 혼합물 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하기 위하여 n-부틸 리튬의 조절된 첨가가 요구된다). 상기 온도에서 반응 혼합물을 30 ~ 45분 동안 유지한 후, MTBE (900 mL, 3 vol)에 용해된 B (300 g, 1 eq)가 -65 ℃ 미만에서 반응 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 상기 온도에서 60 ~ 90분 동안 계속 교반되고, 반응 진행은 GC에 의해 모니터링되었다.
반응은 -65 ℃ 미만에서 20 % w/w 암모늄 클로라이드 용액 (750 mL, 2.5 vol)을 서서히 첨가함으로써 퀀칭되었다. 반응 혼합물은 20 ~ 35 ℃로 점차로 승온되었고, 추가의 20 % w/w 암모늄 클로라이드 용액 (750 mL, 2.5 vol)이 첨가되었다. 수용액층은 분리되고, 유기층은 10 % w/w 중탄산 나트륨 용액 (600 mL, 2 vol) 및 5 % 염화나트륨 용액 (600 mL, 2 vol)으로 세척되었다. 유기층은 황산나트륨 (Na2SO4; 60 g; 0.2 배 w/w)으로 건조, 여과되고, 황산나트륨은 MTBE (300 mL, 1 vol)로 세척되었다. 세척액과 함께 유기층은 45 ℃ 미만에서 감압하에서 리시버에 더 이상의 용매가 수집되지 않을 때까지 증류되었다. 증류 온도는 55 ~ 60 ℃로 승온되고, 진공하에서 3 ~ 4시간 동안 유지되고, 20 ~ 35 ℃로 냉각되어 275 g (73.6 % 수득율, 72.71 % HPLC에 의한 순도)의 옅은 황색 액체의 C가 수득되었다. 1H NMR: TMS에 대한 δ값 (DMSO-d6; 400 MHz): 8.63 (1H, d, 1.6 Hz, Ar-H), 8.07 ~ 8.01 (2H, m, 2 x Ar-H), 7.72 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.07 ~ 6.82 (1H, m, Ar-H), 6.81 ~ 6.80 (1H, m, Ar-H). 13C NMR: 185.60 (t, -C=O), 166.42 (dd, Ar-C-), 162.24 (dd, Ar-C), 150.80 (Ar-C), 150.35 (Ar-C), 140.02 (Ar-C), 133.82 (Ar-C), 123.06 (Ar-C), 1122.33 (Ar-C), 118.44 (Ar-C), 114.07 (-CF2-), 122.07 (Ar-C), 105.09 (Ar-C).
B. D 를 거친 2 단계 방법
Figure 112018075425589-pct00157
B (147.0 g)는 n-헵탄 (1.21 L)에 용해되고, 오버헤드 교반기, 열전대, 콘덴서 및 첨가 깔때기가 장착된 5-L 반응기로 이동되었다. 모르폴린 (202　ml)이 첨가되었다. 용액은 60 ℃로 가열되고 밤새 교반되었다. 반응은 HPLC 분석에 의해 완료되었다. 반응은 상온으로 냉각되고, 1.21 L의 MTBE가 첨가되었다. 용액은 약 4 ℃로 냉각되고, 초기 온도 <15 ℃를 유지하기 위하여 30 % 시트르산 (563 ml)이 서서히 첨가되면서 퀀칭되었다. 1시간 동안 교반 후, 층이 분리되도록 방치되고, 분리되었다(Aq. pH=5). 유기층은 30 % 시트르산 (322 ml) 및 9% NaHCO3 (322 ml, aq. pH 7+ 분리 후)로 세척되었다. 유기층은 회전 증발기에서 농축되어 454 g (약간의 침전이 즉시 개시되고, 농도가 증가되는 동안 증가되었다) 수득되었다. 상온에서 교반 후, 현탁액은 여과되고, 생성물 케이크는 n-헵탄 (200 ml)로 세척되었다. 고체는 상온의 진공 오븐에서 건조되어 129.2 g (77%)의 조밀한 분말의 D가 수득되었다. HPLC 분석에 의한 순도는 96.5%이었다.
오버헤드 교반기, 열전대, 콘덴서 및 첨가 깔때기가 장착된 1-L 플라스크에 마그네슘 조각 (14.65 g), 테트라하이드로퓨란 (THF, 580 ml) 및 1-브로모-2,4-디플루오르벤젠 (30.2 g, 0.39 당량)이 첨가되었다. 혼합물은 반응이 개시될 때까지 교반되고, 자체 발열은 온도를 44 ℃까지 승온시켰다. 나머지 1-브로모-2,4-디플루오르벤젠 (86.1 g, 1.11 당량)가 35-40 ℃의 초기 온도에서 약 30 분에 걸쳐 첨가될 때, 온도는 냉각조를 이용하여 조절되었다. 반응은 서서히 상온으로 냉각하면서 2시간 동안 교반되었다. 짙은 황색 용액은 12 ℃로 더 냉각되었다.
그리냐르 형성 동안, 오버헤드 교반기, 열전대 및 첨가 깔때기가 장착된 자켓 2-L 플라스크에 모르폴린 아미드 D (129.0 g) 및 THF (645 ml)가 첨가되었다. 고체가 용해될 때까지 혼합물은 상온에서 교반되고, 용액은 -8.7 ℃로 냉각되었다. 그리냐르 용액은 -5 내지 0 ℃의 온도에서 약 30 분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가되었다. 반응은 0 ℃에서 1시간 동안 교반되고 HPLC 분석에 의해 종료되었다. 반응 혼합물은 -5 ℃로 냉각되고, 1 시간에 걸쳐 =10 ℃에서 서서히 2N HCl가 첨가됨으로써 퀀칭되었다. 혼합물은 0.5시간 동안 교반되고, 층이 분리되도록 방치된 후 분리되었다. 수용액층은 MTBE (280 ml)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 9% NaHCO3 (263 g) 및 20 % NaCl (258 ml)로 세척되었다. 유기층의 모든 용액은 THF 세척으로 증류 플라스크로 옮겨져 회전 증발기에서 농축되었다. 추가의 THF (100 ml) 및 톨루엔 (3 x 100 ml)이 첨가되고, 생성물로부터 남은 물은 제거하기 위하여 증류되었다. 진공하에서 건조 후, 생성물은 159.8 g의 짙은 갈색의 왁스 같은 고체의 C (>이론)이었다. HPLC 분석에 의한 순도는 약 93%이었다.
5- 브로모 -2-((2-(2,4- 디플루오르페닐 ) 옥시란 -2-일) 디플루오르메틸 )피리딘 ( E )의 제조
Figure 112018075425589-pct00158
트리메틸술폭소늄 요오다이드 (TMSI, 37.93 g; 1.2 eq)가 20 ~ 35 ℃에서 디메틸 술폭시드 (300 mL, 5 vol) 및 테트라하이드로퓨란 (500 mL, 10 vol)의 혼합물에 첨가되었다(옅은 황색 현탁액이 관찰되었다). THF (172.5 mL, 1.2 eq) 내의 칼륨 tert- 부톡사이드 용액이 반응 혼합물에 첨가되고, 20 ~ 35 ℃에서 60 ~ 90분 동안 교반되어 투명한 용액이 되었다. 반응 혼합물은 0 ~ 5 ℃로 냉각되고, 반응 혼합물의 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서 테트라하이드로퓨란 (150 mL, 3 vol) 내의 C (50 g, 1 eq) 용액이 첨가되었다. 반응 진행은 GC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물 pH를 3 미만으로 하기 위하여 반응은 0 ~ 15 ℃에서 1M 염산 (500 mL, 10 vol)을 첨가함으로써 퀀칭되었다. 반응 혼합물은 상기 온도에서 10 ~ 15분 동안 방치된 후, 10 % 중탄산 나트륨 용액 (300 mL, 6 vol)이 용액의 pH를 7 초과로 하기 위하여 첨가되었다. 반응 혼합물을 10 ~ 15 ℃에서 약 15분 동안 방치한 후, 반응 혼합물은 MTBE (770 mL, 13.5 vol)로 희석되고 20 ~ 30 ℃로 승온되었다. 유기층은 분리되고, 물 (100 mL, 2 vol)로 2회 및 10 % 염화나트륨 (200 mL, 4 vol)로 세척되었다. 유기층은 무수 황산나트륨 (12.5g, 0.25 w/w)를 통해 건조, 여과되고, 황산나트륨은 MTBE (100 mL, 2 vol)로 세척되었다. 여과액 및 세척액은 함께 혼합되고, 용매는 45 ℃ 미만에서 감압하에서 증류되어 35 g (88% 수득율, GC에 의한 순도 >60 %)의 크루드 물질이 수득되었다.
크루드 물질은 MTBE에 용해되고, 실리카겔에 흡착되어, 이동상으로 헵탄 내의 5 ~ 10 % 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 얻어진 고체는 상온에서 헵탄 용액 (4 vol) 내의 5 % 에틸 아세테이트에서 슬러링하여 더 정제되었다. 고체는 여과, 40 ℃ 미만에서 감압하에서 건조하여 15 g (37% 수득율, >95%)의 옅은 갈책 고체의 E가 수득되었다. 1H NMR: TMS에 대한 δ값 (DMSO-d6; 400 MHz): 8.82 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 8.21 (1H, dd , J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, Ar-H), 7.50 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.43 ~ 7.38 (1H, m, Ar-H), 7.27 ~ 7.23 (1H, m, Ar-H), 7.11 ~ 7.07 (1H, m, Ar-H), 3.39 (1H, d, J = 3.6 Hz, -OCHAHB-), 3.14 (1H, d, J = 2.0 Hz, -OCHAHB-).13C NMR: 163.87 -159.78 (dd, 2 x Ar-C-), 150.19 (Ar-C), 149.45 (t, Ar-C), 140.14 (Ar-C), 132.80 (Ar-C), 123.18 (Ar-C), 122.50 (Ar-C), 117.41 (t, -CF2-), 116.71 (Ar-C), 111.58 (Ar-C), 104.04 (t, Ar-C), 57.03 (-C-O-CH2-), 49.57 (-CH2-O-).
3-아미노-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르프로판 -2-올 ( ±F )의 제조
Figure 112018075425589-pct00159
E (200g, 1 eq)는 10 ~ 20 ℃에서 오토클레이브 내의 메탄올성 암모니아 (8.0 L; 40 vol; 암모니아 함량: 15 ~ 20 % w/v)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 밀폐된 조건에서 10 내지 12시간 동안 3 ~ 4 kg/cm2의 속도로 60 내지 65 ℃로 서서히 승온되었다. 반응 진행은 GC에 의해 모니터링되었다. 반응의 종료 후, 반응 혼합물은 20 ~ 30 ℃로 냉각되고, 압력은 서서히 풀어졌다. 용매는 감압하에서 50 ℃ 미만에서 증류되고, 얻어진 크루드는 메탄올 (2 x 600 mL, 6 vol) 및 이소프로판올 (600 mL, 2 vol)과 공비혼합되어 203 g (96.98 % 수득율, HPLC에 의한 순도: 94.04 %)의 ±F가 수득되었다.
3-아미노-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르프로판 -2-올 ( F )의 제조
Figure 112018075425589-pct00160
아미노 알코올 ±F (150 g, 1 eq)는 이소프로판올/아세토니트릴 혼합물 (1.5L, 8:2 ratio, 10 vol)에 용해되고, 디-p-톨루일-L-타르타르산 (L-DPTTA) (84.05 g, 0.55 eq)이 20 ~ 30 ℃에서 반응기로 첨가되었다. 반응 혼합물은 45 ~ 50 ℃에서 1 ~ 1.5시간 동안 가열되었다(참고: 반응혼합물은 점점 투명해진 후 불균일해졌다). 반응 혼합물은 점차로 20 ~ 30 ℃로 냉각되고, 16 ~ 18시간 동안 교반되었다. 분할 진행은 키랄 HPLC 분석에 의해 모니터링되었다.
분할의 완료 후, 반응 혼합물은 20 ~ 35 ℃로 점차로 냉각되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과된 고체는 아세토니트릴 및 이소프로판올 (8:2 혼합물, 300 mL, 2 vol)의 혼합물로 세척되고, 건조되어 75 g의 L-DPTTA 염 (95.37 % ee)이 수득되었다. 수득된 L-DPTTA 염은 45 ~ 50 ℃에서 24 ~ 48시간 동안 이소프로판올/아세토니트릴 (8:2 혼합물; 750 mL, 5 vol) 내에서 염을 현탁시켜 키랄성이 풍부해졌다. 키랄성의 증가는 키랄 HPLC에 의해 모니터링되었고: 용액은 점차로 20 ~ 25 ℃로 냉각되고, 여과되고, 이소프로판올/아세토니트릴 혼합물 (8:2 혼합물; 1 vol)로 세척되었다. 정제과정은 반복되고, 여과 후, 생성된 염은 96 % ee 이상의 키랄 순도를 가졌다. 여과된 화합물은 감압하에서 35 ~ 40 ℃에서 건조되어 62 g의 회백색 고체의 97.12% ee를 갖는 거울상 이성질체-풍부 L-DPPTA 염이 수득되었다.
거울상 이성질체-풍부 L-DPTTA 염 (50 g, 1 eq)은 20 ~ 30 ℃에서 메탄올 (150 mL, 3 vol)에 용해되고, 탄산 칼륨 용액 (150 mL 물 내의 18.05 g K2CO3)은 교반되면서 20 ~ 30 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 상기 온도에서 2 ~ 3시간 동안 유지되었다 (용액의 pH는 9에서 유지되었다). 물 (600 mL, 12 vol)이 첨가 깔때기를 통해 반응 혼합물로 첨가되었고, 반응 혼합물은 2 ~ 3 시간 동안 20 ~ 30 ℃에서 교반되었다. 고체는 여과되고, 물 (150 mL, 3 vol)로 세척되고, 40 ~ 45 ℃ 진공하에서 건조되어 26.5 g의 회백색 고체의 99.54 % 화학순도, 99.28 % ee를 갖는 아미노 알코올 F가 수득되었다 (키랄 아미노 알코올의 물 함량은 0.10 % w/w 미만이었다). 1H NMR: TMS에 대한 δ값 (DMSO-d6; 400 MHz): 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 8.16 (1H, dd , J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, Ar-H), 7.49 ~ 7.43 (1H, m, Ar-H), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7.16 ~ 7.11 (1H, m, Ar-H), 7.11 ~ 6.99 (1H, m, Ar-H), 3.39 ~ 3.36 (1H, m, -OCHAHB-), 3.25 ~ 3.22 (1H, m, -OCHAHB-).13C NMR: 163.87 -158.52 (dd, 2 x Ar-C-), 150.88 (Ar-C), 149.16 (Ar-C), 139.21 (Ar-C), 132.39 (Ar-C), 124.49 (Ar-C), 122.17 (Ar-C), 121.87 (d, Ar-C), 119.91 (t, -CF2-), 110.68 (Ar-C), 103.97 (t, Ar-C), 77.41 (t,-C-OH), 44.17 (-CH2-NH2).
(R)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 ( Int - 1 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00161
F (20.0 g, 1 eq.)는 25 ~ 35 ℃에서 아세트산 (50 mL, 2.5 vol)에 첨가된 후, 무수 소듐 아세테이트 (4.32 g, 1 eq) 및 트리메틸 오르소포메이트 (15.08 g, 2.7 eq)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 15 ~ 20분 동안 상기 온도에서 교반되고, 트리메틸실릴 아지드 (12.74 g, 2.1 eq)가 반응 혼합물에 첨가되었다(냉각된 물은 콘덴서를 통해 회전되어 반응 혼합물로부터 증발에 의한 트리메틸실릴 아지드의 손실을 최저화하였다). 반응 혼합물은 그 후 70 ~ 75 ℃로 가열되고, 상기 온도에서 2 ~ 3 시간 동안 유지되었다. 반응 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물은 25 ~ 35 ℃로 냉각되고 물 (200 mL, 10 vol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 (400 mL, 20 vol)로 추출되고, 수용액층은 다시 에틸 아세테이트 (100 mL, 5 vol)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 10 % 탄산 칼륨 용액 (3 x 200 mL; 3 x 10 vol) 및 10 % NaCl (1 x 200 mL, 10 vol)로 세척되었다. 유기층은 감압하에서 45 ℃ 미만에서 증류되었다. 수득된 크루드는 헵탄 (3 x 200 mL)과 공비혼합되어 21.5g (94 % 수득율, 99.26 5 순도)의 옅은 갈책 고체의 Int-1(낮은 녹는점)이 수득되었다. 1H NMR: TMS에 대한 δ값 (DMSO-d6; 400 MHz NMR 기기): 9.13 (1H, Ar-H), 8.74 (1H, Ar-H), 8.22 ~ 8.20 (1H, m, Ar-H), 7.44 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.29 (1H, Ar-H), 7.23 ~ 7.17 (1H, m, Ar-H), 6.92 ~ 6.88 (1H, Ar-H), 5.61 (1H, d, J = 11.2 Hz, -OCHAHB-), 5.08 (1H, d, J = 5.6 Hz, -OCHAHB-).13C NMR: 163.67 -161.59 (dd, Ar-C-), 160.60 ~ 158.50 (dd, Ar-C-), 149.65 (Ar-C), 144.99 (Ar-C), 139.75 (Ar-C), 131.65 (Ar-C), 124.26 (Ar-C), 122.32 (d, Ar-C), 119.16 (t, -CF2-), 118.70 (d, Ar-C), 111.05 (d, Ar-C) 104.29 (t, Ar-C), 76.79 (t,-C-OH), 59.72 (Ar-C), 50.23 (-OCH2N-).
실시예 1
( R )-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐)피페라진-1-일) 벤조니트릴 (1)
4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( I )의 제조
Figure 112018075425589-pct00162
DMSO (10 mL) 내의 1-(4-브로모페닐) 피페라진 G (1.09 g, 4.54 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (1.14 g, 8.26 mmol) 및 4-플루오르벤조니트릴 H (500 mg, 4.13 mmol)이 아르곤 분위기하에서 상온 (RT)에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 oC에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL), 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4 를 통해 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 I (700 mg, 2.04 mmol, 50 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.55-3.51 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H).
4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐)피페라진-1-일)벤조니트릴 ( J )의 제조
Figure 112018075425589-pct00163
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 I (400 mg, 1.16 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (473 mg, 1.87 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (343 mg, 3.50 mmol)가 아르곤 분위기하에서 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지된 후, Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0.11 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 J (300 mg, 0.77 mmol, 66 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92-6.88 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 4H), 1.33 (s, 12H)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( 1 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00164
THF:H2O (20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 J (162 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 1 (80 mg, 0.13 mmol, 37 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 4H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.55-3.51 (m, 4H), 3.48-3.43 (m, 4H); MS (ESI): m/z 615.5 [M+H]+; HPLC: 97.19%; 선광(Optical rotation) [α]D 19: +161.6 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 2
( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(4- 플루오르페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 (2)
1-(4- 브로모페닐 )-4-(4- 플루오르페닐 ) 피페리딘 ( L )의 제조
Figure 112018075425589-pct00165
디메틸포름아미드 (DMF; 20 mL) 내의 구리 (II) 아세테이트 (900 mg, 4.97 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (1.6 mL, 20.74 mmol) 및 4Aº 분자체 (2 g)가 RT 및 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 30분 동안 교반되고, 화합물 G (1 g, 4.14 mmol) 및 (4-플루오르페닐) 보론산 K (580 mg, 4.14 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되고, 여과되었다. 여과액은 물 (100 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 L (200 mg, 0.60 mmol, 15 %)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02-6.90 (m, 4H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 4H).
1-(4- 플루오르페닐 )-4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐)피페라진 ( M )의 제조
Figure 112018075425589-pct00166
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 L (150 mg, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (225 mg, 0.90 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (175 mg, 1.78 mmol)가 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.04 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 90 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 M (60 mg, 0.16 mmol, 27 %)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02-6.88 (m, 6H), 3.47-3.35 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
(R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(4- 플루오르페닐 ) 피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 ( 2 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00167
THF:H2O (9: 1,10 mL) 내의 Int -1 (100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 화합물 M (111 mg, 0.23 mmol) 및 탄산 나트륨 (73 mg, 0.70 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0.02 mmol)이 첨가되었다. 반응은 90 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 2 (60 mg, 0.01 mmol, 42 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.03-6.92 (m, 4H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 4H); MS (ESI): m/z 608.5 [M+H]+; HPLC: 99.25%; 선광 [α]D 20: +56.6 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 3
(2 R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 페닐) 피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (3)
4-(4-(4- 브로모페닐 )피페라진-1-일) 벤즈알데하이드 ( N )의 제조
Figure 112018075425589-pct00168
CH2Cl2 (50 mL) 내의 화합물 I (1.2 g, 3.50 mmol)의 교반된 용액에 디이소부틸알루미늄하이드라이드 (DIBAL-H, 7 mL, 7.01 mmol, 톨루엔 내의 1M)이 0 oC 및 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고 3시간 동안 교반되었다. 반응은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (100 mL)으로 퀀칭되고, 생성물은 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 N (1.0 g, 2.89 mmol, 74 %)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.73 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.63-3.46 (m, 4H), 3.36-3.23 (m, 4H).
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1-올 (O)의 제조
Figure 112018075425589-pct00169
디메톡시에탄 (DME; 10 mL) 내의 화합물 N (200 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 세슘 플로라이드 (44 mg, 0.28 mmol) 및 CF3TMS (0.09 mL, 0.63 mmol)가 0 oC 및 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고 3시간 동안 교반되었다. 반응은 1.0 N HCl 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 O (200 mg, 0.5 mmol, 83 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.36 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H).
2,2,2- 트리플루오르 -1-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 에탄-1-올 ( P )의 제조
Figure 112018075425589-pct00170
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 O (200 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (195 mg, 0.77 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (141 mg, 1.44 mmol)가 RT 및 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (35 mg, 0.05 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (10 mL)로 희석되었다. 생성물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 P (100 mg, 0.21 mmol, 45 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 4H), 1.25 (s, 12H).
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 3 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00171
THF:H2O (4: 1,20 mL) 내의 Int -1 (80 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 화합물 P (102 mg, 0.22 mmol) 및 탄산 나트륨 (58 mg, 0.55 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (13.5 mg, 0.02 mmol)이 첨가되었다. 반응은90 oC에서3시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 3 (50 mg, 0.07 mmol, 39 %)이 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1,2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H); MS (ESI): m/z 688.1 [M+H]+; HPLC: 99.61 %; 선광 [α]D 19: +36.8 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 4
(2 R )-1-(5-(4-(4-(4-(1-아미노-2,2,2- 트리플루오르에틸 ) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 (4)
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1-온 ( Q )의 제조
Figure 112018075425589-pct00172
CH2Cl2 (50 mL) 내의 화합물 O (700 mg, 1.68 mmol)의 교반된 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane) (1.07 g, 2.53 mmol)이 0 oC 및 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물 포화 중탄산 나트륨 및 티오황산나트륨 용액 (1: 1,100 mL)으로 퀀칭되었다. 생성물은 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (100 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (25 % EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 Q (380 mg, 0.92 mmol, 54 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.37-3.25 (m, 4H).
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1- 아민 ( R )의 제조
Figure 112018075425589-pct00173
톨루엔 (20 mL) 내의 화합물 Q (800 mg, 1.93 mmol)의 교반된 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LiHMDS, THF 내의 1M, 4.8 mL, 4.84 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 1시간 동안 교반되었다. 보란-디메틸술파이드(BH3DMS, 1.9 mL, 1.93 mmol, THF 내의 1M)가 0 oC에서 첨가되고, 반응은 RT로 승온되고, 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 2N NaOH 용액 (30 mL)으로 퀀칭되고, 생성물은 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40-50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 무색 액체의 화합물 R (350 mg, 0.84 mmol, 43 %)이 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 8H), 2.36 (brs, 2H).
2,2,2- 트리플루오르 -1-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 에탄-1- 아민 ( S )의 제조
Figure 112018075425589-pct00174
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 R (300 mg, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (293 mg, 1.15 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (212 mg, 2.17 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (53 mg, 0.07 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 3시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 S (171 mg, 0.37 mmol, 51 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99-6.96 (m, 4H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 2.36 (brs, 2H), 1.27 (s, 12H).
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-아미노-2,2,2- 트리플루오르에틸 ) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( 4 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00175
THF:H2O (20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 S (192 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 90 oC에서 3시간 동안 교반되고, RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 4 % 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 4 (60 mg, 0.08 mmol, 25 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.66 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.34-3.29 (m, 4H), 2.39 (brs, 2H); MS (ESI): m/z 685.3 [M-H]-; HPLC: 96.43 %; 선광 [α]D 20: +24.0 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 5
(2 R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(3-플루오르-4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로판-2-올 (5)
4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-2- 플루오르벤조니트릴 ( U )의 제조
Figure 112018075425589-pct00176
DMSO (10 mL) 내의 화합물 G (1 g, 4.14 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 에틸아민 (1.5 mL, 8.29 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 5분 후, 2,4-디플루오르벤조니트릴 T (576 mg, 4.14 mmol)가 RT에서 반응 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 얼음물 (50 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20-50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 U (1 g, 2.77 mmol, 67 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.44 (dd, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.7, 2.3 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 4H).
4-(4-(4- 브로모페닐 )피페라진-1-일)-2- 플루오르벤즈알데하이드 ( V )의 제조
Figure 112018075425589-pct00177
CH2Cl2 (15 mL) 내의 화합물 U (400 mg, 1.11 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H (톨루엔 내의 1.0M, 2.2 mL, 2.22 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 6시간 동안 교반되고, 0 oC에서 1.0N HCl 용액 (20 mL)으로 퀀칭되었다. 생성물은 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 25 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 V (300 mg, 0.82 mmol, 75 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.13 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 13.9, 2.3 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 4H), 3.44-3.34 (m, 4H).
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-2- 플루오르페닐 )-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1-올 ( W )의 제조
Figure 112018075425589-pct00178
DME (5 mL) 내의 화합물 V (300 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 세슘 플로라이드 (62 mg, 0.41 mmol) 및 CF3TMS (0.17 mL, 1.23 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 16시간 동안 교반되고, 1.0N HCl 용액으로 퀀칭되었다. 0 oC에서 2시간 동안 교반 후, 반응은 RT로 승온되고, 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 무색의 뻑뻑한 시럽의 화합물 W (300 mg, 0.7 mmol, 84 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.36 (m, 3H), 7.01 (brs, 2H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 13.3, 2.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 2.59 (brs, 1H).
2,2,2- 트리플루오르 -1-(2-플루오르-4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 에탄-1-올 ( X )의 제조
Figure 112018075425589-pct00179
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 W (220 mg, 0.51 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (260 mg, 1.02 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (150 mg, 1.53 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되고, 물 (10 mL)로 희석희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 X (150 mg, 0.37 mmol, 72 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 8H), 2.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H).
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(3-플루오르-4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로판-2-올 ( 5 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00180
THF:Et3N (9:1,10 mL) 내의 Int -1(150 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 화합물 X (141 mg, 0.35 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)가 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되, Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응은 60 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산) 에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 5 (90 mg, 0.01 mmol, 36 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1,1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 5.2,2.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.25-5.18 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 8H); MS (ESI): m/z 706.4 [M+H]+; HPLC: 98.65 %; 선광 [α]D 19: +38.8 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 6, 6- Fr -I 및 6- Fr -II
(2 R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (6)
5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피콜리노니트릴 ( Z )의 제조
Figure 112018075425589-pct00181
봉인된 튜브 내의 1,4-디옥산 (20 mL) 내의 1-(4-브로모페닐)-피페라진 G (2 g, 8.29 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (4.32 g, 13.27 mmol), 크산포스(Xantphos) (575 mg, 0.99 mmol), 및 5-브로모피콜리노니트릴 (Y, 2.27 g, 12.49 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(OAc)2 (223 mg, 0.33 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 120 oC에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (100 mL)로 희석희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 Z (1.9 g, 5.55 mmol, 67 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.36-3.30 (m, 4H).
5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피코린알데하이드 ( AA )의 제조
Figure 112018075425589-pct00182
THF (30 mL) 내의 화합물 Z (1.5 g, 4.38 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H (8.7 mL, 8.77 mmol, 톨루엔 내의 1M)이 -78 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 2시간 동안 -78 oC에서 교반되었다. 반응 혼합물은 1N HCl 용액 (100 mL)으로 퀀칭되고 여과되었다. 여과액은 물 (50 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산) 에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 AA (320 mg, 0.92 mmol, 21%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.96 (s, 1H), 8.44 (brs, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.41-3.31 (m, 4H).
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1-올 ( AB )의 제조
Figure 112018075425589-pct00183
DME (10 mL) 내의 화합물 AA (320 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 세슘 플로라이드 (140 mg, 0.92 mmol) 및 CF3TMS (197 mg, 1.39 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 6시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 1.0N HCl 용액 (20 mL)으로 0 oC에서 퀀칭되고, 2시간 동안 교반되고, 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 AB (180 mg, 0.43 mmol, 47 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H).
2,2,2- 트리플루오르 -1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐) 피페라진-1-일)피리딘-2-일) 에탄-1-올 ( AC )의 제조
Figure 112018075425589-pct00184
1,4-디옥산 (5 mL) 내의 화합물 AB (180 mg, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (175 mg, 0.69 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (127 mg, 1.30 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (10 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 AC (120 mg, 0.25 mmol, 60 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.45 (s, 8H), 1.33 (s, 12H).
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 6 ) 의 제조.
Figure 112018075425589-pct00185
THF:H2O (4: 1, 5 mL) 내의 Int -1 (100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AC (117 mg, 0.25 mmol) 및 탄산 나트륨 (74 mg, 0.70 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 3시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (10 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 1 % MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 6 (29 mg, 0.06 mmol, 18 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 3.41 (s, 8H); MS (ESI): m/z 687.3 [M-H]-; HPLC: 93.83%; 선광 [α]D 19: +42.1 (c = MeOH 내의 0.1 %).
AB- Fr -I & AB- Fr -II에 대한 키랄 분취용 HPLC 세부사항:
Figure 112018075425589-pct00186
거울상 이성질체 (600 mg의 AB, 1.44 mmol)은 정상(normal-phase) prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK-IA®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상으로 0.1% DEA MeOH: (B) CH2Cl2: MeOH (10: 90) (70: 30); 유속: 20 mL/min을 이용하여를 이용하여)에 의해 분리하여 AB- Fr -I (220 mg) 및 AB- Fr -II (220 mg)이 수득되었다.
AB- Fr -I: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H); LC-MS: 415.9 [M+H]+ at 2.56 RT (98.90% 순도); HPLC: 99.39%; 키랄 HPLC 순도: 100%, Rt= 7.06 분 (CHIRALPAK-IA®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) 0.1% DEA MeOH: (B) CH2Cl2: MeOH (10: 90) (70: 30); 유속: 1.0 mL/min); 선광 [α]D 19: -21.4 (C = MeOH 내의 0.1%).
AB- Fr -II: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H); LC-MS: 415.9 [M+H]+ at 2.56 RT (97.08% 순도); HPLC: 95.88%; 키랄 HPLC 순도: 99.32%, Rt= 9.65 분 (CHIRALPAK-IA®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) 0.1% DEA MeOH: (B) CH2Cl2: MeOH (10: 90) (70: 30); 유속: 1.0 mL/min); 선광 [α]D 19: +23.0 (C = MeOH 내의 0.1%)
2,2,2- 트리플루오르 -1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 에탄-1-올 ( AC- Fr -I )의 제조
Figure 112018075425589-pct00187
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 AB- Fr -I (220 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (214 mg, 0.84 mmol) 및 KOAc (155 mg, 1.59 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.053 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. 반응 혼합물은 100 oC에서 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL) 로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체의 화합물 AC- Fr -I (200 mg, 0.43 mmol, 81%)가 수득되었다.
2 ,2,2- 트리플루오르 -1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)에탄-1-올 ( AC- Fr -II )의 제조
Figure 112018075425589-pct00188
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 AB- Fr -II (220 mg, 0.528 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (214 mg, 0.846 mmol) 및 KOAc (155 mg, 1.58 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.052 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL) 로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 AC- Fr -II (200 mg, 0.475 mmol, 81%)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 6- Fr -I )의 제조
Figure 112018075425589-pct00189
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 Int -1 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 AC-Fr-I (154 mg, 0.33 mmol) 및 탄산 나트륨 (88 mg, 0.83 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 6- Fr -I (42 mg, 0.06 mmol, 24%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 3.41 (s, 8H); MS (ESI): m/z 687.5 [M-H]-; HPLC: 95.61%; 선광 [α]D 19: + 33.80 (c = MeOH 내의 0.1 %).
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 6-Fr-II )의 제조
Figure 112018075425589-pct00190
THF: H2O (4: 1,20 mL) 내의 Int -1 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 AC- Fr -II (154 mg, 0.33 mmol) 및 탄산 나트륨 (88 mg, 0.83 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf) Cl2 (20 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 6- Fr -II (45 mg, 0.06 mmol, 23%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 3.41 (s, 8H); MS (ESI): m/z 689.7 [M+H]+; HPLC: 95.48%; 선광 [α]D 19: + 55.4 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 7
( R )-5-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피콜리노니트릴 (7)
5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피콜리노니트릴 ( AD )의 제조
Figure 112018075425589-pct00191
봉인된 튜브 내의 1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 Z (400 mg, 1.16 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (473 mg, 1.87 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (343 mg, 3.50 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0.11 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 90 oC에서 5시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (30 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 AD (220 mg, 0.56 mmol, 48.3 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.56-3.52 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피콜리노니트릴 ( 7 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00192
봉인된 튜브 내의 THF:H2O (4: 1, 5 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AD (162 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25.3 mg, 0.0.3 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 90 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (10 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 7 (80 mg, 0.13 mmol, 37.5 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 4H); MS (ESI): m/z 614.2 [M-H]-; HPLC: 97.27%; 선광 [α]D 20: +61.4 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 8
( R )-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-2- 플루오르벤조니트릴 (8)
2-플루오르-4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( AE )의 제조
Figure 112018075425589-pct00193
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 U (400 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (560 mg, 2.22 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (435 mg, 4.44 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (81 mg, 0.11 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 AE (300 mg, 0.73 mmol, 67 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 4H), 1.35 (s, 12H)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-2- 플루오르벤조니트릴 ( 8 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00194
THF:H2O (9: 1,10 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AE (141 mg, 0.35 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (0.025 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 90 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 8 (85 mg, 0.13 mmol, 38 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 6.66-6.58 (m, 1H), 5.59 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 4H); MS (ESI): m/z 631.3 [M-H]-; HPLC: 97.56%; 선광 [α]D 19: +84.4 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 9
( R )-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일)프로필) 피리딘-3-일)-2- 플루오르페닐 ) 피페라진-1-일)-3-플루오르벤조니트릴 (9)
tert -부틸 4-(4- 브로모 -2- 플루오르페닐 ) 피페라진-1- 카복실레이트 ( AH )의 제조
Figure 112018075425589-pct00195
1,4-디옥산 (50 mL) 내의 4-브로모-2-플루오르-1-아이오드벤젠 AF (2.5 g, 8.30 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (AG, 1.8 g, 9.96 mmol), 크산포스(Xantphos) (240 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 세슘 (4 g, 12.45 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되고, Pd2(dba)3 (379 mg, 0.41 mmol)이 첨가되고, 반응은 100 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 AH (1.3 g, 3.63 mmol, 44 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84-7.77 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 1H), 7.00 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.47-3.45 (m, 4H), 3.00-2.88 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
1-(4- 브로모 -2- 플루오르페닐 ) 피페라진 하이드로클로라이드 ( AI )의 제조
Figure 112018075425589-pct00196
디에틸에테르 (20 mL) 내의 화합물 AH (1.3 g, 3.62 mmol)의 교반된 용액에 Et2O 내의 1.0 M HCl (7.2 mL, 7.29 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 4시간 동안 교반되었다. 침전된 고체는 여과되고, 디에틸에테르 (3 x 10 mL)로 세척되고, 감압하에서 건조되어 회백색 고체의 화합물 AI (700 mg, 2.38 mmol, 70 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.36 (brs, 1H), 7.49 (dd, J = 12.1,2.3 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.65 (brs, 8H).
4-(4-(4- 브로모 -2- 플루오르페닐 ) 피페라진-1-일)-3- 플루오르벤조니트릴 ( AK )의 제조
Figure 112018075425589-pct00197
DMSO (10 mL) 내의 3,4-디플루오르벤조니트릴 AJ (300 mg, 2.15 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AI (612 mg, 2.37 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.47 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 5시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 AK (350 mg, 0.92 mmol, 43 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.73 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 4H), 3.21-3.12 (m, 4H).
3-플루오르-4-(4-(2-플루오르-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( AL )의 제조
Figure 112018075425589-pct00198
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 AK (300 mg, 0.80 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (322 mg, 1.26 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (233 mg, 2.38 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0.08 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 90 oC에서 5시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 AL (250 mg, 0.58 mmol, 63 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.73 (dd, J = 13.3, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 13.5, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.37-3.32 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필) 피리딘-3-일)-2- 플루오르페닐 ) 피페라진-1-일)-3- 플루오르벤조니트릴 ( 9 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00199
THF:H2O (4: 1,25 mL) 내의 Int -1(150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AL (177 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 16시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 9 (120 mg, 0.18 mmol, 53 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H); MS (ESI): m/z 649.2 [M-H]-; HPLC: 96.43%; 선광 [α]D 20: +136.0 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 10
( R )-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일)-2- 플루오르페닐 ) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 (10)
4-(4-(4- 브로모 -2- 플루오르페닐 ) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( AM )의 제조
Figure 112018075425589-pct00200
DMSO (5 mL) 내의 화합물 AI (700 mg, 2.71 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 에틸 아민 (1.4 mL, 8.13 mmol) 및 4-플루오르벤조니트릴 H (360 mg, 2.98 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응은 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 AM (380 mg, 1.05 mmol, 39 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 12.2,2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 4H), 3.16-3.10 (m, 4H).
4-(4-(2-플루오르-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( AN )의 제조
Figure 112018075425589-pct00201
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 화합물 AM (380 mg, 1.05 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (535 mg, 2.11 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (415 mg, 4.23 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (77 mg, 0.10 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 AN (200 mg, 0.50 mmol, 47 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 3.55- 3.45 (m, 4H), 3.26-3.16 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일)-2- 플루오르페닐 ) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( 10 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00202
THF:H2O (8: 2,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AN (169 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % 아세톤/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 10 (100 mg, 0.15 mmol, 47.6 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.22 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.15 (m, 4H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.23-3.21 (m, 4H); MS (ESI): m/z 633.5 [M+H]+; HPLC: 97.53%; 선광 [α]D 19: +44.1 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 11
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-3- 플루오르벤조니트릴 (11)
tert -부틸 4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1- 카복실레이트 ( AO )의 제조
Figure 112018075425589-pct00203
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 1-브로모-4-아이오드벤젠 AN (1 g, 3.53 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 AG (750 mg, 4.02 mmol), 탄산 세슘 (1.65 g, 5.06 mmol) 및 크산포스(Xantphos) (160 mg, 0.27 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd2(dba)3 (87.5 mg, 0.09 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 여과되었다. 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 물 (50 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 AO (700 mg, 2.05 mmol, 58 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.14-3.06 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
1-(4-(4- 브로모페닐 )-1l4-피페라진-1-일)-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1-온 ( AP )의 제조
Figure 112018075425589-pct00204
CH2Cl2 (20 mL) 내의 화합물 AO (700 mg, 2.05 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오르 아세트산 (10 mL)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 3시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 디에틸에테르 (2 x 20 mL)로 세척되어 갈색 고체의 화합물 AP (500 mg, 1.41 mmol,)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (brs, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.38-3.31 (m, 4H), 3.26-3.20 (m, 4H).
4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-3- 플루오르벤조니트릴 ( AQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00205
DMSO (1 mL) 내의 화합물 AP (100 mg, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 에틸 아민 (0.39 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (10 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10 %EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 AQ (200 mg, 0.55 mmol, 77 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.37 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 12.6, 1.9 Hz, 1H), 7.07-6.95 (m, 3H), 3.52-3.36 (m, 8H).
3-플루오르-4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( AR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00206
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 AQ (200 mg, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (225 mg, 0.88 mmol), 포타슘 아세테이트 (163 mg, 1.66 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (40.5 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 90 oC에서 14시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여과액은 물 (50 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 AR (180 mg, 0.44 mmol, 80 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.35-3.32 (m, 4H), 1.24 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-3- 플루오르벤조니트릴 ( 11 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00207
THF:H2O (4: 1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AR (170 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.0 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25.4 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 70 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (10 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 11 (60 mg, 0.09 mmol, 27 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 4H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 8H); MS (ESI): m/z 633.5 [M+H]+; HPLC: 99.31%; 선광 [α]D 20: +155.4 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 12
( R )-6-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 니코티노니트릴 (12)
6-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 니코티노니트릴 ( AT )의 제조
Figure 112018075425589-pct00208
1,4-디옥산 (25 mL) 내의 화합물 G (1.0 g, 4.14 mmol)의 교반된 용액에 6-브로모니코티노니트릴 AS (1.1 g, 6.22 mmol), 크산포스(Xantphos) (647 mg, 1.12 mmol) 및 탄산 세슘 (4.0 g, 12.44 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd2(dba)3 (38 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 여과되었다. 여과액은 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 AT (700 mg, 2.04 mmol, 38 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.51 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.28-3.22 (m, 4H).
6-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 니코티노니트릴 ( AU )의 제조
Figure 112018075425589-pct00209
1,4-디옥산 (70 mL) 내의 화합물 AT (700 mg, 2.04 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (826 mg, 3.26 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (600 mg, 6.12 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0.20 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 여과되었다. 여과액은 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 AU (700 mg, 1.79 mmol, 88 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.51 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84-3.78 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 1.26 (s, 12H).
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 니코티노니트릴 ( 12 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00210
THF:H2O (20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AU (162.5 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25.3 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 12 (80 mg, 0.13 mmol, 37 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 4H), 3.40-3.32 (m, 4H); MS (ESI): m/z 616.1 [M+H]+; HPLC: 94.61%; 선광 [α]D 20: +56.0 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 13, 13- Fr -I, 및 13- Fr -II
1-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (13)
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-3,3,3- 트리플루오르프로판 -1-올 ( AV )의 제조
Figure 112018075425589-pct00211
톨루엔 (150 mL) 내의 A (7.5 g, 3.16 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (17.8 mL, 2.84 mmol, 헥산 내의 1.6 M)이 -78 oC에서 분위기하에서 첨가되고, 45분 동안 교반되었다. 3,3,3-트리플루오르프로판올 (3.27 mL, 3.79 mmol)의 용액이 -78 oC에서 반응 혼합물에 첨가되고, 추가의 1.5시간 동안 교반되었다. 반응은 암모늄 클로라이드 수용액 (1 L)로 퀀칭되고, 에틸 아세테이트 (2 x 1.0 L)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (2 x 1.0 L) 및 브라인 (2 x 1.0 L)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 화합물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 100-200 mesh; 용리액: 8% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 시럽의 화합물 AV (4.6 g, 17.03 mmol, 27%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1,2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H).
5- 브로모 -2-(3,3,3- 트리플루오르 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 프로필) 피리딘 ( AW )의 제조
Figure 112018075425589-pct00212
CH2Cl2 (100 mL) 내의 화합물 AV (4.6 g, 17.03 mmol)의 교반된 용액에 p-톨루엔 술폰산 (80 mg, 0.42 mmol) 및 3,4-
디하이드로-2H-피란 (2.5 mL, 20.44 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응은 물 (500 mL)로 세척되고, CH2Cl2 (2 x 500 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (2 x 500 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 화합물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 100-200 mesh; 용리액: 5% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 무색의 시럽의 화합물 AW (4.6 g, 12.99 mmol, 76%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 0.5H), 8.61 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 5.15-5.12 (m, 0.5H), 4.83-4.79 (m, 0.5H), 3.98-3.76 (m, 1H), 3.63-3.42 (m, 2H), 2.83-2.56 (m, 2H), 1.91-1.51 (m, 6H).
1-(4- 브로모페닐 )-4-(6-(3,3,3- 트리플루오르 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 프로필) 피리딘-3-일) 피페라진 ( AX )의 제조
Figure 112018075425589-pct00213
1,4-디옥산 (100 mL) 내의 화합물 AW (4.6 g, 12.99 mmol)의 교반된 용액에 G (3.7 g, 15.59 mmol), (±) BINAP (484 mg, 0.77 mmol), 소듐 tert-부톡사이드 (1.8 g, 19.49 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd2(dba)3 (237 mg, 0.25 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물 물 (500 mL)로 세척되고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 15% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 AX (2.8 g, 5.44 mmol, 42%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.37-8.28 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26-7.19 (m, 1.5H), 6.86-6.82 (m, 2H), 5.10-5.08 (m, 0.5H), 4.98-4.95 (m, 0.5H), 4.83-4.81 (m, 0.5H), 4.46-4.45 (m, 0.5H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.39-3.26 (m, 8H), 2.86-2.50 (m, 2H), 1.95-1.37 (m, 6H).
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3,3- 트리플루오르프로판 -1-올 ( AY )의 제조
Figure 112018075425589-pct00214
MeOH (80 mL) 내의 화합물 AX (2.8 g, 5.44 mmol)의 교반된 용액에 p-톨루엔 술폰산 (2 g, 10.89 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다.
반응 혼합물은 RT로 승온되고, 48시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다; 반응은 10% 중탄산 나트륨 용액 (500 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 500 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (2 x 500 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 화합물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 100-200 mesh; 용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 AY (1.8 g, 4.18 mmol, 77%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.42-3.23 (m, 8H), 2.68-2.46 (m, 2H).
3,3,3- 트리플루오르 -1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 프로판-1-올 ( AZ )의 제조.
Figure 112018075425589-pct00215
1,4-디옥산 (5 mL) 내의 화합물 AY (100 mg, 크루드)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (95 mg, 0.37 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (68.5 mg, 0.70 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 3시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 AZ (55 mg, 0.11 mmol, 49 %)가 수득되었다. LC-MS: 478.2 [M+H]+ at 3.64 RT (80.8 % 순도).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 ( 13 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00216
THF:H2O (4: 1,10 mL) 내의 Int -1 (55 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AZ (50 mg, 0.11 mmol) 및 탄산 나트륨 (36.6 mg, 0.34 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (8.4 mg, 0.01 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 75 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3 % MeOH/CH2Cl2) 및 prep HPLC에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 13 (20 mg, 0.03 mmol, 24 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 703.3 [M+H]+; HPLC: 94.22%; 선광 [α]D 19: +53.9 (c = MeOH 내의 0.1 %).
13- Fr -I 및 13- Fr -II 에 대한 키랄 분취용 HPLC 세부사항
Figure 112018075425589-pct00217
13 (300 mg, 0.42 mmol)은 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK IC ®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상 (A) CH2Cl2: (B) IPA: DEA (50: 50: 0.1); 유속: 20 mL/min을 이용하여)에 의해 분리하여 13- Fr -I (40 mg) 및 13- Fr -II (50 mg)이 수득되었다.
13- Fr -I: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 703.6 [M+H]+; HPLC: 99.14%; 키랄 HPLC 순도: 100%, Rt= 11.37 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) CH2Cl2: (B) IPA: DEA (80: 20) (50: 50:0.1); 유속: 0.8 mL/min); 선광 [α]D 19: +70.4 (C = MeOH 내의 0.1%).
13- Fr -II: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 703.6 [M+H]+ ; HPLC: 99.67%; 키랄 HPLC 순도: 99.61%, Rt= 7.32 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) CH2Cl2: (B) IPA: DEA (80: 20) (50: 50:0.1); 유속: 0.8 mL/min); 선광 [α]D 19: +46.4 (C = MeOH 내의 0.1%).
실시예 14
( R )-1-(5-(4-(4-(4- 아미노페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로판-2-올 (14)
1-(4- 브로모페닐 )-4-(4- 니트로페닐 ) 피페라진 ( BB )의 제조
Figure 112018075425589-pct00218
DMSO (50 mL) 내의 1-(4-브로모페닐) 피페라진 G (5.0 g, 20.74 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (5.72 g, 41.48 mmol) 및 1-플루오르-4-니트로벤젠 BA (2.42 mL, 22.82 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (100 mL)로 희석되어 고체를 수득하였다. 고체는 여과되고 물 (50 mL)로 세척되고 감압하에서 건조되었다. 고체는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 BB (4.0 g, 11.05 mmol, 53 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.76-3.65 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 4H).
4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 아닐린 ( BC )의 제조
Figure 112018075425589-pct00219
EtOH:AcOH (1: 1, 80 mL) 내의 화합물 BB (4.0 g, 11.05 mmol)의 교반된 용액에 Fe 파우더 (4.4 g, 78.67 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 포화 중탄산 나트륨 용액 (100 mL)으로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % 아세톤/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 BC (2.5 g, 7.53 mmol, 69 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 3.06-2.99 (m, 4H).
4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 아닐린 ( BD )의 제조
Figure 112018075425589-pct00220
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 BC (300 mg, 0.90 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (365 mg, 1.44 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (265 mg, 2.71 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0.09 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 BD (210 mg, 0.55 mmol, 61 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.59 (brs, 2H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.18-2.97 (m, 4H), 1.26 (s, 12H).
(R)-1-(5-(4-(4-(4- 아미노페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로판-2-올 ( 14 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00221
THF:H2O (4: 1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BD (158 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25.4 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2 % MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 14 (80 mg, 0.13 mmol, 38 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.60 (brs, 2H), 3.39-3.33 (m, 4H), 3.09-3.03 (m, 4H); MS (ESI): m/z 605.1 [M+H]+; HPLC: 94.41%; 선광 [α]D 20: +55.3 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 15(-) 및 15(+)
(+)- 및 (-)-2-(2,5-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (15)
2-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1-(2,5- 디플루오르페닐 )-2,2- 디플루오르에탄 -1-온 ( BF )의 제조
Figure 112018075425589-pct00222
디에틸에테르 (150 mL) 내의 2-브로모-1,4-디플루오르벤젠 BE(15.2 g, 80.35 mmol)의 교반된 용액에 n--부틸리튬 (n-BuLi, 50.22 mL, 80.35 mmol, 헥산 내의 1.6 M)이 -78 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 반응은 1시간 동안 교반되었다. 디에틸에테르 내의 화합물 B (15 g, 53.57 mmol)가 -78 oC에서 반응 혼합물에 첨가되고, 반응은 추가의 90분 동안 교반되었다. 반응은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (500 mL)로 퀀칭되고, 생성물은 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (300 mL) 및 브라인 (300 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 시럽의 화합물 BF (20 g, 크루드)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.34-7.20 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H).
5- 브로모 -2-((2-(2,5- 디플루오르페닐 ) 옥시란 -2-일) 디플루오르메틸 ) 피리딘 ( BG )의 제조
Figure 112018075425589-pct00223
THF:DMSO (2: 1,200 mL) 내의 포타슘 tert-부톡사이드 (7.0 g, 크루드)의 교반된 용액에 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (13.9 g, 63.21 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 반응은 RT에서 1시간 동안 교반되었다. THF (20 mL) 내의 화합물 BF (20 g, 57.47 mmol)이 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가되고, 반응은 1시간 동안 교반되었다. 반응은 얼음물 (150 mL)로 퀀칭되고, 생성물은 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 10 % 티오황산나트륨 용액 (150 mL), 포화 중탄산 나트륨 용액 (150 mL), 물 (150 mL), 브라인 (150 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 시럽의 화합물 BG (10 g, 27.62 mmol)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 3.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H).
3-아미노-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(2,5- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르프로판 -2-올 ( BH )의 제조
Figure 112018075425589-pct00224
오토클레이브 내의 MeOH (5 mL) 내의 화합물 BG (5.0 g, 138.12 mmol)에 메탄올성-암모니아 (30 mL)가 -78 oC에서 첨가되었다. 온도는 50 oC로 서서히 승온되고, 반응은 12시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 BH (5.0 g, 13.22 mmol, 47 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.6, 1H), 3.67 (brs, 2H), 3.35 (d, J = 13.9 Hz, 1H).
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(2,5- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( BI- Fr -I 및 BI- Fr -II )의 제조
Figure 112018075425589-pct00225
아세트산 (10 mL) 내의 화합물 BH (4.0 g, 10.58 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸오르토포르메이트 (2.96 g, 28.57 mmol) 및 소듐 아세테이트 (820 mg, 10.58 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. RT에서 15분 동안 교반 후, 반응은 60 oC에서 3시간 동안 교반되었다. 트리메틸실릴아지드 (TMS-아지드, 2.77 mL, 22.22 mmol)가 반응 혼합물에 첨가되었다. 반응은 60 oC에서 3시간 동안 교반되었다. 반응은 10 % 중탄산 나트륨 용액 (200 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출되었다. 분리된 유기층은 브라인 (100 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 BI (3 g, 6.94 mmol, 69 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 7.00-6.87 (m, 2H), 5.60 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.3 Hz, 1H).
거울상 이성질체 BI- Fr -I & BI- Fr -II 에 대한 키랄 분취용 HPLC 세부사항:
거울상 이성질체 of BI (600 mg, 1.40 mmol)는 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK IC ®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=75: 25); 유속: 20 mL/min를 이용하여)에 의해 분리되어 200 mg의 각 BI- Fr -I 및 BI- Fr -I가 수득되었다.
BI- FR -I 의 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.64 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 432.2 [M+H]+; HPLC: 99.59%; 키랄 HPLC 순도: 100 %, Rt= 11.37 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=75: 25); 유속: 1.00 mL/min); 선광 [α]D 19: +24.4 (C = MeOH 내의 0.1%).
BI- FR -II 의 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.64 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 432.2 [M+H]+; HPLC: 99.23%; 키랄 HPLC 순도: 100 %, Rt= 15.03 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=75: 25); 유속: 1.00 mL/min); 선광 [α]D 19: -24.0 (C = MeOH 내의 0.1%).
2-(2,5- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 15(-) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00226
THF:H2O (4: 1,20 mL) 내의 화합물 BI- Fr -I (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 P (160 mg, 0.34 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 5분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25.4 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 5시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (30 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (30 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2 % MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 15(-) (80 mg, 0.11 mmol, 33 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H); MS (ESI): m/z 686.4 [M-H]-; HPLC: 95.76%; 선광 [α]D 19: -91.4 (c = MeOH 내의 0.1%).
2-(2,5- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 15(+) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00227
THF:H2O (4: 1,20 mL) 내의 화합물 BI- Fr -II (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 P (160 mg, 0.34 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 5분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25.4 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (30 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (30 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2 % MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 15(+) (80 mg, 0.11 mmol, 33 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H); MS (ESI): m/z 686.5 [M-H]-; HPLC: 97.46%; 선광 [α]D 19: +43.2 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 16
(2 R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(4 H -1,2,4- 트리아졸 -4-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (16)
(R)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일) 프로판-2-올 ( BJ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00228
EtOH (80 mL) 내의 포름산 하이드라지드 (1.2 g, 21.22 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸오르토포메이트 (6.2 g, 42.44 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 4시간 동안 환류에서 교반되었다. 화합물 F (4.0 g, 10.61 mmol)가 반응 혼합물에 0 oC에서 첨가되고, 반응 혼합물은 16시간 동안 환류에서 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 물 (200 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (200 mL) 및 브라인 (100 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2 % MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 BJ (2.5 g, 5.80 mmol, 55 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.73 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.19 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.5 Hz, 1H).
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(4H-1,2,4- 트리아졸 -4-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 16 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00229
THF:H2O (4: 1,20 mL) 내의 화합물 BJ (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 P (192 mg, 0.41 mmol) 및 탄산나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (10 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (3 % MeOH/CH2Cl2을 이용해 용리된)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 16 (100 mg, 0.14 mmol, 42 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.89 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.65 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H); MS (ESI): m/z 685.4 [M-H]-; HPLC: 98.67%; 선광 [α]D 19: +59.0 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 17
( R )-4-((4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 메틸 ) 벤조니트릴 (17)
4-((4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 메틸 ) 벤조니트릴 ( BL )의 제조
Figure 112018075425589-pct00230
DMF (10 mL) 내의 1-(4-브로모페닐) 피페라진 G (1.0 g, 4.14 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (1.14 g, 8.29 mmol) 및 4-(브로모메틸) 벤조니트릴 BK (890 mg, 4.56 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 RT에서 12시간 동안 교반되었다. 반응은 물 (50 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 BL (1.1 g, 3.09 mmol, 75 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.64 (brs, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.63 (s, 4H).
4-((4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 메틸 ) 벤조니트릴 ( BM )의 제조
Figure 112018075425589-pct00231
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 BL (500 mg, 1.40 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (355 mg, 1.40 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (412 mg, 4.21 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (103 mg, 0.14 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 100 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 BM (350 mg, 0.86 mmol, 62 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 4H), 2.68-2.62 (m, 4H), 1.32 (s, 12H).
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 메틸 ) 벤조니트릴 ( 17 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00232
THF:H2O (20 mL) 내의 Int -1(150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BM (167 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 80 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 70 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 17 (70 mg, 0.11 mmol, 24 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.66 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.28-3.22 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 4H); MS (ESI): m/z 629.7 [M+H]+; HPLC: 95.87%; 선광 [α]D 19: +51.2 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 18
( R )-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 벤질 ) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 (18)
tert -부틸 4-(4- 시아노페닐 ) 피페라진-1- 카복실레이트 ( BN )의 제조
Figure 112018075425589-pct00233
DMSO (50 mL) 내의 4-플루오르벤조니트릴 H (3.0 g, 24.79 mmol)의 교반된 용액에 첨가되었다 디이소프로필 에틸 아민 (12.8 mL, 74.38 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 AG (5.0 g, 27.27 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (100 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (100 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 BN (45 mg, 16.60 mmol, 67 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.48-3.37 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
4-(피페라진-1-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드 ( BO )의 제조
Figure 112018075425589-pct00234
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 화합물 BN (2.0 g, 7.38 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (3.7 mL, 14.76 mmol) 내의 4.0 M HCl이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 디에틸에테르 (2 x 20 mL)로 세척되고, 감압하에서 건조되어 흰색 고체의 화합물 BO (1.2 g, 5.79 mmol, 86%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.64 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.66-3.53 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 4H), 1.32-1.26 (m, 1H).
4-(4-(4- 브로모벤질 ) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( BQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00235
DMF (25 mL) 내의 화합물 BO (500 mg, 2.24 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (928 mg, 6.72 mmol) RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 반응은 30분 동안 교반되었다. 1-브로모-4-(브로모메틸) 벤젠 BP (616 mg, 2.46 mmol)이 첨가되고, 반응은 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 15 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 BQ (550 mg, 1.54 mmol, 69 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.49-2.46 (m, 4H).
4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 벤질 ) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( BR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00236
1,4-디옥산 (50 mL) 내의 화합물 BQ (500 mg, 1.40 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 아세테이트 (412 mg, 4.21 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (570 mg, 2.24 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (102 mg, 0.14 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되었다. 반응은 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 BR (375 mg, 0.93 mmol, 60 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.27 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 벤질 ) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( 18 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00237
THF:H2O (4: 1,25 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BR (168 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 5분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응은 16시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 18 (60 mg, 0.09 mmol, 27 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 6H), 7.44-7.38 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 5.57 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.37-3.32 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 4H); MS (ESI): m/z 627.4 [M-H]-; HPLC: 99.43%; 선광 [α]D 19: +44.1 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 19
( R )-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 벤조일) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 (19)
4-(4-(4- 브로모벤조일 ) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( BT )의 제조
Figure 112018075425589-pct00238
DMF (4 mL) 내의 화합물 BO (122 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 4-브로모벤조산(BS, 100 mg, 0.50 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDCI.HCl, 142 mg, 0.74 mmol), 히드록시벤조트리아졸(HOBt, 114 mg, 0.74 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.49 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 RT로 승온되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응은 물 (10 mL)로 희석되어 고체가 수득되고, 상기 고체는 여과되고, 감압하에서 건조되어 회백색 고체의 화합물 BT (120 mg, 0.32 mmol, 65 %)가 수득되었다. The 화합물 BT was 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.81-3.38 (m, 8H).
4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 벤조일 ) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( BU )의 제조
Figure 112018075425589-pct00239
1,4-디옥산 (5 mL) 내의 화합물 BT (120 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (132 mg, 0.52 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (95.6 mg, 0.97 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (23.7 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 90 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 BU (60 mg, 0.14 mmol, 44 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79-3.40 (m, 8H), 1.31 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 벤조일 ) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( 19 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00240
THF:H2O (4: 1,20 mL) 내의 Int -1 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BU (139 mg, 0.33 mmol) 및 탄산 나트륨 (88.3 mg, 0.83 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 80 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60 % 아세톤/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 19 (80 mg, 0.12 mmol, 46 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84-3.38 (m, 8H); MS (ESI): m/z 641.2 [M-H]-; HPLC: 93.37%; 선광 [α]D 20: +51.0 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 20
4-(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-((2 S ,3 S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (20)
페닐 (4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐) 카바메이트 ( BC )의 제조
Figure 112018075425589-pct00241
DMF (1 mL) 내의 화합물 BC (100 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.30 mmol) 및 페닐 카보노클로리데이트 (BV, 0.04 mL, 0.36 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 RT에서 4시간 동안 교반되었다. 반응은 얼음물 (20 mL)로 퀀칭되어 고체가 수득되었다. 상기 고체는 여과되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 감압하에서 건조되었다. 상기 고체는 이소프로필 알코올에 용해되고, 60 oC에서 1시간 동안 가열되고, RT로 냉각되고, 여과되고, 이소프로필 알코올 (2 x 5 mL)로 세척되고, 감압하에서 건조되어 회백색 고체의 화합물 BW (50 mg, 0.11 mmol, 37%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.96 (brs, 1H), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 4H), 3.29-3.19 (m, 8H).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( BY )의 제조
Figure 112018075425589-pct00242
1,4-디옥산 (2.5 mL) 내의 N'-((2S,3S)-2-(벤질옥시) 펜탄-3-일)포르모하이드라지드 BX (198 mg, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.06 mmol) 및 화합물 BW (250 mg, 0.55 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 BY (210 mg, 0.36 mmol, 66 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 8H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로란-2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( BZ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00243
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 BY (210 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (148 mg, 0.58 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (107 mg, 1.09 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (26.6 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 90 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 여과되었다. 여과액은 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 BZ (200 mg, 0.32 mmol, 88 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.26-7.15 (m, 5H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 8H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( CA )의 제조
Figure 112018075425589-pct00244
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (130 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (225 mg, 0.36 mmol) 및 탄산 나트륨 (96 mg, 0.90 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 70 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 여과되었다. 여과액은 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2 % MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 CA (115 mg, 0.13 mmol, 45 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31-7.11 (m, 12H), 6.95-6.87 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 8H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 20 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00245
MeOH (1.5 mL) 내의 화합물 CA (115 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 10 % Pd/C (27 mg) 및 5.0 N HCl (0.2 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 수소 분위기하에서 (50 psi)50 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 포화 중탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 중화되고, 생성물은 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2 % MeOH/CH2Cl2) 및 prep TLC (용리액: 3 % MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 20 (55 mg, 0.07 mmol, 54 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 5H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 8H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 759.3 [M+H]+; HPLC: 96.66%; 선광 [α]D 19: +42.5 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 21
1-(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-3-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일) 우레아 (21)
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-3-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일) 우레아 ( CC )의 제조
Figure 112018075425589-pct00246
CH2Cl2 (25 mL) 내의 트리포소겐 (156 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2 (25 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.83 mL, 4.51 mmol) 내의 화합물 BC (500 mg, 1.50 mmol)가 5분에 걸쳐 서서히 첨가되었다. (2S,3S)-3-아미노펜탄-2-올 하이드로클로라이드 (CB, 523 mg, 3.76 mmol)이 첨가되고, 반응은 1시간 동안 교반되었다. 반응은 시트르산 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, 생성물은 CH2Cl2 (20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5 % MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 CC (320 mg, 0.70 mmol, 46 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 4H), 3.19-3.12 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-3-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 우레아 ( CD )의 제조
Figure 112018075425589-pct00247
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 CC (320 mg, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (282 mg, 1.11 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (204 mg, 2.08 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (50.7 mg, 0.70 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 여과되었다. 여과액은 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3 % MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 CD (220 mg, 0.43 mmol, 62 %) 가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 5H), 3.16-3.10 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.25 (s, 12H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-3-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일) 우레아 ( 21 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00248
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 CD (212 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25.3 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 70 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 여과되었다. 여과액은 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2 % MeOH/CH2Cl2) 및 prep HPLC에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 21 (90 mg, 0.12 mmol, 35 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 3H), 5.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 734.2 [M+H]+; HPLC: 95.25%; 선광 [α]D 20: +33.7 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 22
( R )-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페리딘-1-일) 벤조니트릴 (22)
4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페리딘-1-일) 벤조니트릴 ( CF )의 제조
Figure 112018075425589-pct00249
DMSO (5 mL) 내의 4-(4-브로모페닐) 피페리딘 CE (500 mg, 2.08 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.24 mmol) 및 4-플루오르벤조니트릴 H (302 mg, 2.50 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 50 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 얼음물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 CF (400 mg, 1.17 mmol, 43 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H).
4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페리딘-1-일) 벤조니트릴 ( CG )의 제조
Figure 112018075425589-pct00250
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 CF (400 mg, 1.17 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (595 mg, 2.35 mmol), 포타슘 아세테이트 (460 mg, 4.70 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0.11 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되고, 90 oC에서 2시간 동안 교반되고. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (30 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (30 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 CG (380 mg, 0.97 mmol, 84 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.28 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페리딘-1-일) 벤조니트릴 ( 22 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00251
THF:H2O (3:1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol) 의 교반된 용액에 화합물 CG (161 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 70 oC에서 5시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 22 (100 mg, 0.16 mmol, 47 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1,2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H); MS (ESI): m/z 614.1 [M+H]+; HPLC: 98.61%; 선광 [α]D 20: +45.9 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 23
( R )-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1- 카보닐 ) 벤조니트릴 (23)
4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1- 카보닐 ) 벤조니트릴 ( CI )의 제조
Figure 112018075425589-pct00252
DMF (10 mL) 내의 4-시아노벤조산CH (300 mg, 2.04 mmol)의 교반된 용액에 1-(4-브로모페닐) 피페라진 G (541 mg, 2.24 mmol), EDCI.HCl (584 mg, 3.06 mmol), HOBt (468 mg, 3.06 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.12 mL, 6.12 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 RT로 승온되고, 12시간 동안 교반되었다. 반응은 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 CI (400 mg, 1.08 mmol, 53%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.33-3.04 (m, 4H).
4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-카보닐) 벤조니트릴 ( CJ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00253
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 CI (400 mg, 1.08 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (273 mg, 1.08 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (317 mg, 3.24 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (79 mg, 0.10 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 100 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 CJ (320 mg, 0.76 mmol, 71 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76-7.72 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1- 카보닐 ) 벤조니트릴 ( 23 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00254
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (200 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 화합물 CJ (231 mg, 0.55 mmol) 및 탄산 나트륨 (147 mg, 1.38 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 80 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 70 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 23 (100 mg, 0.15 mmol, 34 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.66 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 2H); MS (ESI): m/z 641.4 [M-H]-; HPLC: 94.92%; 선광 [α]D 20: +48.0 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 24
( R )-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐)-3- 옥소피페라진 -1-일) 벤조니트릴 (24)
4-(3- 옥소피페라진 -1-일) 벤조니트릴 ( CL )의 제조
Figure 112018075425589-pct00255
DMF (15 mL) 내의 피페라진-2-온 CK (3.0 g, 30 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (15 mL) 및 4-플루오르벤조니트릴 H (3.63 g, 30 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 120 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 얼음물 (100 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (100 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 CL (1.0 g, 4.97 mmol, 16 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H).
4-(4-(4- 브로모페닐 )-3- 옥소피페라진 -1-일) 벤조니트릴 ( CM )의 제조
Figure 112018075425589-pct00256
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 CL (1.4 g, 4.94 mmol)의 교반된 용액에 1-브로모-4-아이오드벤젠 AN (990 mg, 4.94 mmol), 탄산 세슘 (3.21 g, 9.89 mmol) 및 크산포스(Xantphos) (200 mg, 0.34 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd2(dba)3 (226 mg, 0.29 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 110 oC에서 1시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 CM (450 mg, 1.26 mmol, 25 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.64-7.60 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H).
4-(3-옥소-4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( CN )의 제조
Figure 112018075425589-pct00257
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 CM (450 mg, 1.26 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (513 mg, 2.02 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (370 mg, 3.78 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (92 mg, 0.12 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 100 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 얼음물 (30 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 갈책 고체의 화합물 CN (250 mg, 0.62 mmol, 49 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 1.30 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐)-3- 옥소피페라진 -1-일) 벤조니트릴 ( 24 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00258
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 CN (140 mg, 0.34 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 70 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 얼음물 (10 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2 % MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 24 (40 mg, 0.06 mmol, 18 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2,2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H); MS (ESI): m/z 629 [M+H]+; HPLC: 99.38%; 선광 [α] D 20: +32.3 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 25
( R )-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐)-2- 옥소피페라진 -1-일) 벤조니트릴 (25)
tert -부틸 3- 옥소피페라진 -1- 카복실레이트 ( CO )의 제조
Figure 112018075425589-pct00259
CH2Cl2 (50 mL) 내의 피페라진-2-온 CK (3 g, 30 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (8.65 mL, 60 mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트 (Boc 안하이드리드, 8.2 mL, 36 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응은 물 (100 mL)로 희석되고, 생성물은 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 흰색 고체의 화합물 CO (4 g, 20 mmol, 66 %)가 수득되었다. 상기 고체는 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (br s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
tert -부틸 4-(4- 시아노페닐 )-3- 옥소피페라진 -1- 카복실레이트 ( CQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00260
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 화합물 CO (500 mg, 2.50 mmol)의 교반된 용액에 4-아이오드벤조니트릴 CP (744 mg, 3.25 mmol), 탄산 세슘 (1.3 g, 4 mmol), 및 크산포스(Xantphos) (173 mg, 0.30 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(OAc)2 (67 mg, 0.10 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 시럽의 화합물 CQ (680 mg, 2.25 mmol, 90 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.11 (brs, 2H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
4-(2- 옥소피페라진 -1-일) 벤조니트릴 ( CR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00261
1,4-디옥산 (5 mL) 내의 화합물 CQ (680 mg, 2.65 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (6.6 mL, 26.57 mmol) 내의 HCl이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 RT로 승온되고, 4시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 증발되었다. 잔류물은 얼음물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 CR (450 mg)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.76 (brs, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.5 Hz, 2H).
4-(4-(4- 브로모페닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일) 벤조니트릴 ( CS )의 제조
Figure 112018075425589-pct00262
1,4-디옥산 (25 mL) 내의 화합물 CR (450 mg, 2.33 mmol)의 교반된 용액에 1-브로모-4-아이오드벤젠 (635 mg, 4.47 mmol), 탄산 세슘 (2.1 g, 6.71 mmol), 및 크산포스(Xantphos) (129 mg, 0.22 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd2(dba)3 (200 mg, 0.22 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 시럽의 화합물 CS (200 mg, 0.56 mmol, 25 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H).
4-(2-옥소-4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( CT )의 제조
Figure 112018075425589-pct00263
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 CS (200 mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (284 mg, 1.12 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (220 mg, 2.24 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (41 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 100 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 얼음물 (30 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20-30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 CT (110 mg, 0.27 mmol, 48 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 1.23 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐)-2- 옥소피페라진 -1-일) 벤조니트릴 ( 25 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00264
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 CT (140 mg, 0.34 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 70 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 얼음물 (10 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되고, 디에틸에테르:펜탄 (2 x 5 mL)로 세척되어 옅은 황색 고체의 화합물 25 (40 mg, 0.06 mmol, 18 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.70-3.64 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H); MS (ESI): m/z 629.3 [M+H]+; HPLC: 92.32%; 선광 [α]D 20: +59.0 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 26
( R )-4-(1-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페리딘-4-일) 벤조니트릴 (26)
4-(1-(4- 브로모페닐 ) 피페리딘-4-일) 벤조니트릴 ( CW )의 제조
Figure 112018075425589-pct00265
CH2Cl2 (20 mL) 내의 4-(피페리딘-4-일)벤조니트릴 CV (1 g, 5.37 mmol)의 교반된 용액에 (4-브로모페닐)보론산 CU (2.1 g, 10.75 mmol), 구리 (II) 아세테이트 (1.16 g, 6.45 mmol), 4 A 분자체 (2 g) 및 피리딘 (2.1 mL, 26.88 mmol)이 RT에서 산소 분위기하에서 첨가되었다. 반응은 40 oC에서 24시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 물 (50 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 CW (400 mg, 1.17 mmol, 21 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H).
4-(1-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페리딘-4-일) 벤조니트릴 ( CX )의 제조
Figure 112018075425589-pct00266
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 화합물 CW (300 mg, 0.88 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (356 mg, 1.41 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (259.3 mg, 2.64 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (64.4 mg, 0.08 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 90 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 얼음물 (20 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 CX (170 mg, 0.44 mmol, 50 %)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.22 (s, 12H).
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페리딘-4-일) 벤조니트릴 ( 26 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00267
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 화합물 CX (166 mg, 0.38 mmol) 및 탄산 나트륨 (122 mg, 1.15 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응은 70 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응은 RT로 냉각되고, 얼음물 (10 mL)로 희석되고, 생성물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 1 % MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 26 (90 mg, 0.14 mmol, 38 %)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.90-2.80 (m, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H); MS (ESI): m/z 614 [M+H]+; HPLC: 95.07%; 선광 [α]D 20: +143.60 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 27
( R )-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 벤질 )-3- 옥소피페라진 -1-일) 벤조니트릴 (27)
4-(3- 옥소피페라진 -1-일) 벤조니트릴 ( CY )의 제조
Figure 112018075425589-pct00268
DMF (50 mL) 내의 피페라진-2-온 CK (4.0 g, 40 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (17.31 mL, 120 mmol) 및 화합물 H (4.84 g, 40 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 CY (700 mg, 크루드)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.16 (brs, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H).
4-(4-(4- 브로모벤질 )-3- 옥소피페라진 -1-일) 벤조니트릴-4-(4-(4- 브로모벤질 )-3-옥소피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( CZ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00269
DMF (10 mL) 내의 화합물 CY (300 mg, 1.50 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (967 mg, 3 mmol) 및 BP (410 mg, 1.64 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 CZ (180 mg, 0.48 mmol, 33%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H).
4-(3-옥소-4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 벤질 ) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( DA )의 제조
Figure 112018075425589-pct00270
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 CZ (200 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (218 mg, 0.86 mmol) 및 KOAc (158 mg, 1.62 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 100 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 DA (120 mg, 0.28 mmol, 53%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 1.27 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 벤질 )-3- 옥소피페라진 -1-일) 벤조니트릴 ( 27 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00271
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 Int -1 (100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 화합물 DA (106 mg, 0.25 mmol) 및 탄산 나트륨 (74 mg, 0.70 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 27 (53 mg, 0.08 mmol, 36%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H); MS (ESI): m/z 643.6 [M+H]+; HPLC: 96.73%; 선광 [α]D 20: + 30.40 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 28
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴 (28)
tert -부틸 4-(4- 시아노벤질 )-3- 옥소피페라진 -1- 카복실레이트 ( DB )의 제조
Figure 112018075425589-pct00272
아세톤 (30 mL) 내의 화합물 CO (2.0 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (2.76 g, 20 mmol) 및 BK (2.94 g, 15 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 DB (2.0 g, 6.34 mmol, 63%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
4-((2- 옥소피페라진 -1-일) 메틸 ) 벤조니트릴 하이드로클로라이드 (DC)의 제조
Figure 112018075425589-pct00273
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 DB (2.0 g, 6.34 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (7.93 mL, 31.74 mmol) 내의 4M HCl이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 증발되었다. 크루드는 에테르 (2 x20 mL) 및 펜탄 (2 x 20 mL)으로 세척되어 흰색 고체의 화합물 DC (1.5 g, 크루드)가 수득되고, 상기 고체는 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.12 (brs, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
4-((4-(4- 브로모페닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일) 메틸 ) 벤조니트릴 ( DD )의 제조
Figure 112018075425589-pct00274
1,4-디옥산 (50 mL) 내의 화합물 DC (1.0 g, 2.84 mmol)의 교반된 용액에 AN (886 mg, 3.13 mmol), 탄산 세슘 (1.3 g, 3.98 mmol), 크산포스(Xantphos) (115 mg, 0.20 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, RT에서 20분 동안 아르곤으로 퍼지되었다. Pd2(dba)3 (52 mg, 0.05 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 100 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 DD (500 mg, 1.35 mmol, 47%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.403.37 (m, 2H).
4-((2-옥소-4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 메틸) 벤조니트릴 ( DE )의 제조
Figure 112018075425589-pct00275
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 DD (300 mg, 0.81 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (328 mg, 1.30 mmol) 및 KOAc (238 mg, 2.43 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0.08 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 DE (250 mg, 0.60 mmol, 73%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.26 (s, 12H).
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴 ( 28 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00276
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 화합물 DE (139 mg, 0.33 mmol) 및 탄산 나트륨 (88 mg, 0.83 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 28 (80 mg, 0.12 mmol, 44%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.86 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.3 Hz, 2H); MS (ESI): m/z 641.4 [M-H]-; HPLC: 93.54%; 선광 [α]D 19 : +29.76 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 29
( R )-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤즈알데하이드 (29)
4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤즈알데하이드 ( DG )의 제조
Figure 112018075425589-pct00277
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 N (500 mg, 1.45 mmol)의 교반된 용액에 KOAc (426 mg, 4.34 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (588 mg, 2.31 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다.
Pd(dppf)Cl2 (105 mg, 0.14 mmol)은 반응 혼합물에 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 DG (500 mg, 1.27 mmol, 88%)가 수득되었고, 상기 고체는 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤즈알데하이드 ( 29 ) 의 제조
Figure 112018075425589-pct00278
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 Int -1 (200 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 화합물 DG (217 mg, 0.55 mmol), 탄산 나트륨 (147 mg, 1.38 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다.
Pd(dppf)2Cl2 (33.8 mg, 0.04 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 75 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 29 (180 mg, 0.32 mmol, 63%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.82 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.64-3.34 (m, 8H); MS (ESI): m/z 618.1 [M+H]+; HPLC: 99.68%; 선광 [α]D 20: +158.04 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 30
( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1-(5-(4-(4-(4-((디메틸아미노) 메틸 ) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 (30)
Figure 112018075425589-pct00279
MeOH:THF (4:1,20 mL) 내의 29 (100 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 (촉매량), 디메틸 아민 용액 (0.4 mL, 0.81 mmol, THF 내의 2.0 M)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 소듐 시아노보로하이드리드 (50 mg, 0.81 mmol)가 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 16시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 30 (60 mg, 0.09 mmol, 58%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 5.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.44-3.40 (m, 8H), 2.61 (s, 6H); MS (ESI): m/z 647.7 [M+H]+; HPLC: 96.86%; 선광 [α]D 19 : +38.4 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 31
1-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 (31)
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,2,2- 트리플루오르에틸 디에틸 포스페이트 ( DH )의 제조
Figure 112018075425589-pct00280
CH2Cl2 (15 mL) 내의 화합물 AB (600 mg, 1.43 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸 아민 (1.03 mL, 7.19 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 oC에서 30분 동안 교반되었다. 디에틸 클로로포스페이트 (1.3 mL, 7.19 mmol)가 반응 혼합물에 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 DH (700 mg, 1.27 mmol, 87%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.86-5.60 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 4H), 3.34-3.28 (m, 8H), 1.26-1.20 (m, 6H).
디에틸 (2,2,2- 트리플루오르 -1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 에틸) 포스페이트 ( DI )의 제조
Figure 112018075425589-pct00281
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 DH (700 mg, 1.25 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (510 mg, 2.01 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (407 mg, 3.77 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (92 mg, 0.12 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 DI (400 mg, 0.66 mmol, 53%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.73-5.63 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 8H), 1.34-1.32 (m, 6H), 1.24 (s, 12H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,2,2- 트리플루오르에틸 디에틸 포스페이트 ( DJ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00282
THF (20 mL) 내의 Int -1 (400 mg, 0.66 mmol)의 교반된 용액에 화합물 DI (288 mg, 0.66 mmol), 탄산 나트륨 (196 mg, 2.00 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (49 mg, 0.06 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 DJ (200 mg, 0.33 mmol, 36%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 5.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 5.20 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 8H), 1.34-1.30 (m, 3H), 1.25-020 (m, 3H); LC-MS: 825.3 [M+H]+ at 3.61 RT (73.3% 순도).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 ( 31 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00283
CH2Cl2 (5 mL) 내의 화합물 DJ (50 mg, 0.06 mmol)의 교반된 용액에 TMS-Br (48 mg, 0.30 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 oC에서 22시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 prep HPLC에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 31 (8 mg, 0.01 mmol, 17%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 5.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 8H); 31P NMR (400 MHz, CD3OD): δ -0.40 (s); MS (ESI): m/z 769.6 [M+H]+; HPLC: 99.56%; 선광 [α]D 20: +50.20 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 32
( R )-5-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피코린알데하이드 (32)
5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피코린알데하이드 ( DK )의 제조
Figure 112018075425589-pct00284
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 AA (400 mg, 1.15 mmol)의 교반된 용액에 KOAc (341 mg, 3.47 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (469 mg, 1.85 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)2Cl2 (85 mg, 0.11 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 DK (305 mg, 0.77 mmol, 67%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.47-3.38 (m, 4H), 1.26 (s, 12H).
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피코린알데하이드 ( 32 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00285
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 Int -1 (200 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 탄산 나트륨 (153 mg, 1.40 mmol), 화합물 DK (200 mg, 0.51 mmol)가 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)2Cl2 (34 mg, 0.04 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 70 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 80-70% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 32 (150 mg, 0.22 mmol, 52%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.79 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1,1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 4H); MS (ESI): m/z 619.1 [M+H]+; HPLC: 97.09%; 선광 [α]D 19: +122.2 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 33
( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1-(5-(4-(4-(6-((디메틸아미노) 메틸 ) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 (33)
Figure 112018075425589-pct00286
MeOH:THF (1: 1, 7 mL) 내의 화합물 32 (75 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 디메틸아민 용액 (0.2 mL, 0.46 mmol) 및 아세트산 (촉매량)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물 40 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되고, 소듐 시아노보로하이드리드 (16 mg, 0.23 mmol)이 첨가되고, 40 oC에서 24시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 무색의 뻑뻑한 시럽의 화합물 33 (45 mg, 0.07 mmol, 57%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.03 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 0.6, Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.51-3.42 (m, 8H), 2.78 (s, 6H); MS (ESI): m/z 648.3 [M+H]+; HPLC: 90.15%; 선광 [α]D 19: +39.0 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 34
(2 R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 피리딘-2-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (34)
6- 브로모니코틴알데하이드 ( DL )의 제조
Figure 112018075425589-pct00287
디에틸에테르 (250 mL) 내의 2,5-디브로모피리딘 A (99 mL, 105.53 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (99 mL, 158.30 mol, 헥산 내의 1.6 M)이 -78 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 40분 동안 교반되었다. DMF (16 mL, 211.06 mol)가 반응 혼합물에 -78 oC에서 첨가되고 추가의 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응은 암모늄 클로라이드 수용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (2 x 20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 DL (11 g, 59.13 mmol, 56%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
6-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 니코틴알데하이드 ( DM )의 제조
Figure 112018075425589-pct00288
디에틸에테르 (250 mL) 내의 2,5-디브로모피리딘 A (99 mL, 105.53 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (99 mL, 158.30 mol, 헥산 내의 1.6 M)이 -78 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 40분 동안 교반되었다. DMF (16 mL, 211.06 mol)가 반응 혼합물에 -78 oC에서 첨가되고 추가의 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응은 암모늄 클로라이드 수용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (2 x 20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 DL (11 g, 59.13 mmol, 56%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
6-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 니코틴알데하이드 ( DM )의 제조
Figure 112018075425589-pct00289
1,2-DME (20 mL) 내의 화합물 DM (200 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 세슘 플로라이드 (44 mg, 0.29 mmol) 및 CF3TMS (0.09 mL, 0.63 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 혼합물은 RT로 승온되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 2 N HCl 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, 2시간 동안 교반되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 DN (180 mg, 0.43 mmol, 75%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.28-3.22 (m, 4H).
2,2,2- 트리플루오르 -1-(6-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-3-일) 에탄-1-올 ( DO )의 제조
Figure 112018075425589-pct00290
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 DN (180 mg, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (175 mg, 0.70 mmol) 및 KOAc (127 mg, 1.30 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 100 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 DO (100 mg, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 피리딘-2-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 34 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00291
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 DO (192 mg, 0.41 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 34 (80 mg, 0.11 mmol, 33% (2 단계로부터의 전체 수득율)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.40-3.33 (m, 4H); MS (ESI): m/z 689.1 [M+H]+; HPLC: 99.59%; 선광 [α]D 20: +50.32 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 35
( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(2-(트리플루오르메틸)-1 H -벤조 [ d ] 이미다졸-5-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (35)
5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-2- 니트로아닐린 ( DQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00292
DMSO (50 mL) 내의 5-플루오르-2-니트로아닐린 DP (4.0 g, 25.6 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (7.0 g, 51.2 mmol) 및 1-(4-브로모페닐) 피페라진 G (6.1 g, 23.6 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 120 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (100 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산으로 용리됨)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 DQ (3.0 g, 7.95 mmol, 31%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.51-3.46 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H).
N-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-2- 니트로페닐 )-2,2,2- 트리플루오르 아세트아미드 ( DR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00293
CH2Cl2 (40 mL) 내의 화합물 DQ (2.0 g, 5.3 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.91 mL, 6.36 mmol), 트리플루오르아세틱 안하이드리드 (2.2 g, 10.6 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (50 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 얼음물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 갈색 고체의 화합물 DR (2.0 g, 크루드)가 수득되었다; 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.09 (brs, 1H), 8.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 4H).
5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-2-( 트리플루오르메틸 )-1H- 벤조 [d] 이미다졸 ( DS )의 제조
Figure 112018075425589-pct00294
EtOH (30 mL) 내의 화합물 DR (3.0 g, 6.30 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 (30 mL) 및 Fe 파우더 (1.4 g, 25.30 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 4시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 중탄산 나트륨 용액 (50 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산을 이용해 용리된)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 DS (1.1 g, 2.60 mmol, 41%)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: 426.9 [M+2H]+ at 2.69 RT (90.0% 순도).
5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일)-2-(트리플루오르메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 ( DT )의 제조
Figure 112018075425589-pct00295
1,4-디옥산 (50 mL) 내의 화합물 DS (600 mg, 1.41 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (574 mg, 2.26 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (416 mg, 4.25 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (103.6 mg, 0.14 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산을 이용해 용리된)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 DT (800 mg, 1.69 mmol, 59%)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: 473.2 [M+H]+ at 3.78 RT (75.3% 순도).
(R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(2-(트리플루오르메틸)-1H-벤조 [d] 이미다졸-5-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 35 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00296
THF:H2O (4:1,30 mL) 내의 Int -1 (200 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 화합물 DT (273 mg, 0.46 mmol), 탄산 나트륨 (147 mg, 1.39 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (33.9 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 35 (60 mg, 0.08 mmol, 18%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.70-9.63 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.69 (m, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 4H)
MS (ESI): m/z 698.3 [M+H]+; HPLC: 98.75%; 선광 [α]D 20: +47.64 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 36
4-(4-(4-(6-(2- 사이클로프로필 -1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 (36))
2-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1- 사이클로프로필 -2,2- 디플루오르에탄 -1-온 ( DU )의 제조
Figure 112018075425589-pct00297
디에틸에테르 (250 mL) 내의 에틸 2-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디플루오르아세테이트 (B; 10 g, 35.7 mmol)의 교반된 용액에 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드 (140 mL, 71.42 mmol, THF 내의 0.5 M)가 -78 oC에서 첨가되고, 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 1N HCl 용액 (100 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (100 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 오일의 화합물 DU (8.6 g, 30.82 mmol, 87.7%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 0.27-0.22 (m, 2H), 0.18-0.10 (m, 2H).
5- 브로모 -2-((2- 사이클로프로필옥시란 -2-일) 디플루오르메틸 ) 피리딘 ( DV )의 제조
Figure 112018075425589-pct00298
THF: DMSO (3: 1,100 mL) 내의 TMSOI (7.5 g, 34.20 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (3.6 g, 32.71 mmol)의 교반된 용액이 RT에서 1시간 동안 교반되었다. THF (20 mL) 내의 화합물 DU (8.6 g, 31.15 mmol)이 반응 혼합물에 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 -10 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 1 N HCl 용액 (100 mL) 로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 브라인 (100 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 무색의 오일의 화합물 DV (5.5 g, 18.96 mmol, 61.1%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.43-0.40 (m, 1H), 0.39-0.31 (m, 1H), 0.30-0.21 (m, 1H), 0.20-0.12 (m, 1H).
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2- 사이클로프로필 -1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( DW )의 제조
Figure 112018075425589-pct00299
DMF (15 mL) 내의 화합물 DV (2.5 g, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (1.19 g, 8.62 mmol) 및 1H- 테트라졸 (905 mg, 12.9 mmol)이 RT에서 첨가되고, 60 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되고, 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (100 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 DW (2.1 g, 5.83 mmol, 67.74%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.25 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.99 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 0.84-0.81 (m, 1H), 0.03-0.01 (m, 1H), 0.07-0.09 (m, 1H), 0.13-0.16 (m, 1H), 0.59-0.62 (m, 1H).
4-(4-(4-(6-(2- 사이클로프로필 -1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조니트릴 ( 36)의 제조
Figure 112018075425589-pct00300
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 화합물 DX (500 mg, 1.16 mmol)의 교반된 용액에 화합물 J (676 mg, 1.74 mmol) 및 탄산 나트륨 (368 mg, 3.48 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0.11 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 36 (250 mg, 0.46 mmol, 39%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.23 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20-7.11 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 5.02 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 4H), 0.73-0.70 (m, 2H), 0.10-0.02 (m, 1H), 0.90 -0.82 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 1H); MS (ESI): m/z 543.7 [M+H]+; HPLC: 99.60%.
실시예 37
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1-(2- 히드록시펜탄 -3-일) 피리딘-2(1H)-온 (37)
3- 브로모펜탄 -2-온 ( DZ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00301
[BIMM]Br3 (2.2 g) 내의 펜탄-2-온 (DY; 1.0 g, 11.6 mmol)의 혼합물이 아르곤 분위기하에서 0 oC에서 20분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (50 mL)로 퀀칭되고, 에테르 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 황색 시럽의 화합물 DZ (2.0 g, 크루드)가 수득되고, 이는 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.20-4.18 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4- 브로모 -1-(2- 옥소펜탄 -3-일) 피리딘-2(1H)-온 ( EB )의 제조
Figure 112018075425589-pct00302
THF (20 mL) 내의 화합물 EA (1.5 g, 9.14 mmol)의 교반된 용액에 소듐하이드리드 (437.7 mg, 18.28 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 30분 동안 교반되었다. 화합물 DZ (1.5 g, 9.14 mmol)가 반응 혼합물에 첨가되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (50 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 EB (1.0 g, 3.89 mmol, 42%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.49-5.45 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4- 브로모 -1-(2- 히드록시펜탄 -3-일) 피리딘-2(1H)-온 ( EC )의 제조
Figure 112018075425589-pct00303
MeOH (20 mL) 내의 화합물 EB (1.1 g, 4.28 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드리드 (487 mg, 12.84 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, RT에서 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (30 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (30 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 시럽의 화합물 EC (500 mg, 1.93 mmol, 45%)가 수득되고, 다음 단계에 그대로 사용되었다. LC-MS: 259.9 [M+H]+ at 1.78 RT (97.6% 순도).
4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-1-(2- 히드록시펜탄 -3-일) 피리딘-2 (1H)-온 ( ED )의 제조
Figure 112018075425589-pct00304
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 EC (450 mg, 1.73 mmol)의 교반된 용액에 G (418 mg, 1.73 mmol), 탄산 세슘 (1.13 g, 3.47 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd2(dba)3 (79.1 mg, 0.08 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 15 분 동안 RT에서 아르곤 분위기하에서 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 ED (300 mg, 0.71 mmol, 41%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (brs, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.97 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 4H), 3.31-3.22 (m, 4H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.20-1.17 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(2- 히드록시펜탄 -3-일)-4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2(1H)-온 ( EE )의 제조
Figure 112018075425589-pct00305
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 ED (300 mg, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (290 mg, 1.14 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (209 mg, 2.14 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (52.1 mg, 0.07 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 EE (180 mg, 0.38 mmol, 53%)가 수득되었다. LC-MS: 468.3 [M+H]+ at 3.22 RT (68.9% 순도).
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1-(2- 히드록시펜탄 -3-일) 피리딘-2(1H)-온 ( 37 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00306
THF:H2O (4:1,30 mL) 내의 Int -1 (180 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 화합물 EE (165 mg, 0.38 mmol), 탄산 나트륨 (122 mg, 1.15 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 37 (30 mg, 0.04 mmol, 11%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 1.88 (brs, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 693.8 [M+H]+; HPLC: 93.40%; 선광 [α]D 19: +41.96 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 38, 38(-), 및 38(+)
4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2- 히드 록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (38)
2-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2,2- 디플루오르 -1-(2- 플루오르페닐 ) 에탄-1-온 ( EG )의 제조
Figure 112018075425589-pct00307
디에틸에테르 (25 mL) 내의 1-브로모-2-플루오르벤젠 EF (3.43 g, 19.64 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (12.2 mL, 19.64 mmol, 헥산 내의 1.6 M)이 -78 ℃에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 1시간 동안 교반되었다. 에틸에테르 (25 mL) 내의 화합물 B (5 g, 17.85 mmol)가 반응 혼합물에 -78 ℃에서 첨가되고, 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (200 mL)으로 퀀칭되고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 액체의 화합물 EG (2.9 g, 8.84 mmol, 50%)가 수득되고, 이는 다음 단계에서 그대로 사용되었다. LC-MS: m/z 329.8 [M+H]+ at 2.29 RT (30.19% 순도).
5- 브로모 -2-( 디플루오르 (2-(2- 플루오르페닐 ) 옥시란 -2-일) 메틸 ) 피리딘 ( EH )의 제조
Figure 112018075425589-pct00308
THF:D O (3:1, 40 mL) 내의 TMSOI (2.1 g, 9.69 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (1.1 g, 9.69 mmol)의 교반된 용액은 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 화합물 EG (2.9 g, 8.81 mmol)는 반응 혼합물에 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 무색의 오일의 화합물 EH (1.4 g, 4.09 mmol, 46%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-3-(1H- 테트라 졸-1-일) 프로판-2-올 ( EI )의 제조
Figure 112018075425589-pct00309
DMF (15 mL) 내의 화합물 EH (1.4 g, 4.06 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (842 mg, 6.10 mmol) 및 1H-테트라졸 (570 mg, 8.13 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (50 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 EI (600 mg, 1.44 mmol, 36%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( EJ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00310
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 화합물 EI (400 mg, 0.96 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (722 mg, 1.15 mmol), 탄산 나트륨 (307 mg, 2.89 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (70.6 mg, 0.09 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 갈책 고체의 화합물 EJ (500 mg, 0.60 mmol, 62%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 10H), 7.05-6.98 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 8H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H- 테트 라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 38 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00311
MeOH (35 mL) 내의 화합물 EJ (2.05 g, 2.46 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (495 mg) 및 5N HCl (2.5 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 수소 분위기하에서 (50 psi) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 10% 탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, 10% MeOH/CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 38 (1.45 g, 0.19 mmol, 46%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.09 (m, 5H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 8H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 741.7 [M+H]+; HPLC: 97.33%.
키랄 분취용 HPLC 세부사항
Figure 112018075425589-pct00312
38 (700 mg의, 0.94 mmol)은 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK IC ®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 유속: 20 mL/min을 이용하여)에 의해 분리하여 38(-) (220 mg) 및 38(+) (220 mg)이 수득되었다.
38(-) 의 분석 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.11 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16-7.07 (m, 5H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 8H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.11 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 741.4 [M+H]+; HPLC: 99.06%; 키랄 HPLC 순도: 98.89%, Rt= 11.04 분 (CHIRALPAK-IA®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 유속: 1.0 mL/min); 선광 [α]D 20: -50.1 (c = MeOH 내의 0.1 %).
38(+) 의 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.09 (m, 5H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 8H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 739.5 [M-H]-; HPLC: 99.54%; 키랄 HPLC 순도: 99.59%, Rt= 15.92 분 (CHIRALPAK-IA®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 유속: 1.0 mL/min); 선광 [α]D 20: +50.01 (c = MeOH 내의 0.1 %)
실시예 39
1-(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 프로판-1-올 (39)
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐) 프로판-1-올 ( EK )의 제조
Figure 112018075425589-pct00313
THF (20 mL) 내의 화합물 N (300 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드 (1.3 mL, 1.30 mmol, THF 내의 1.0 M)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10-20%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 EK (230 mg, 0.61 mmol, 70.5%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.32 (d, J = 4.6 Hz, 8H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.71 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 프로판-1-올 ( EL )의 제조
Figure 112018075425589-pct00314
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 EK (230 mg, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (249 mg, 0.98 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (174 mg, 1.83 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0.06 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 100 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 EL (120 mg, 0.28 mmol, 35%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 4H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 8H), 1.89-1.72 (m, 1H), 1.71 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 프로판-1-올 ( 39 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00315
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 Int -1 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 화합물 EL (120 mg, 0.30 mmol), 탄산 나트륨 (88 mg, 0.83 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15 분 RT에서 아르곤 분위기하에서 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-2% MeOH/CH2Cl2) 및prep HPLC에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 39 (55 mg, 0.08 mmol, 30%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.41-3.35 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 646.5 [M-H]-; HPLC: 98.65%; 선광 [α]D 20: +149.0 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 40
1-(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 메틸프로 판-1-올 (40)
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 메틸프로판 -1-올 ( EM )의 제조
Figure 112018075425589-pct00316
THF (20 mL) 내의 화합물 N (300 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (0.65 mL, 1.30 mmol, THF 내의 2.0 M)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 EM (270 mg, 0.69 mmol, 80%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 4.3 Hz, 8H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.72 (brs, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
2- 메틸 -1-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 프로판-1-올 ( EN )의 제조
Figure 112018075425589-pct00317
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 EM (270 mg, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (281 mg, 1.11 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (204 mg, 2.08 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.07 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 EN (150 mg, 0.34 mmol, 50%)가 수득되었고, 이는 다음 단계에서 그대로 사용되었다. LC-MS: 437.3 [M+H]+ at 2.97 RT (76.6% 순도).
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 메틸프로판 -1-올 ( 40 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00318
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 화합물 EN (145 mg, 0.33 mmol), 탄산 나트륨 (88 mg, 0.83 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 40 (60 mg, 0.09 mmol, 32%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 5H), 6.98-6.84 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 6.1, 4.1 Hz, 1H), 3.44-3.33 (m, 4H), 3.31-3.21 (m, 4H), 1.83-1.66 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 662.3 [M+H]+; HPLC: 98.32%; 선광 [α]D 20: +52.0 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 41
1-(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-3- 메틸부탄 -1-올 (41)
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 )피페라진-1-일) 페닐)-3- 메틸부탄 -1-올 (EO)의 제조
Figure 112018075425589-pct00319
THF (0 mL) 내의 화합물 N (300 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 이소부틸 마그네슘 클로라이드 (0.65 mL, 1.30 mmol, 디에틸에테르 내의 2.0 M)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 EO (250 mg, 0.62 mmol, 71%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.70-4.68 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 8H), 1.79-1.62 (m, 3H), 1.54-1.49 (m, 1H), 0.94 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 6H).
3- 메틸 -1-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 부탄-1-올 ( EP )의 제조
Figure 112018075425589-pct00320
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 EO (250 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (260 mg, 1.03 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (189 mg, 1.93 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (47 mg, 0.06 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 EP (180 mg, 0.40 mmol, 62%)가 수득되었고, 이는 다음 단계에서 그대로 사용되었다. LC-MS: 451.3 [M+H]+ at 4.21 RT (94.6% 순도).
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐)피페라진-1-일) 페닐)-3- 메틸부탄 -1-올 (41)의 제조
Figure 112018075425589-pct00321
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 화합물 EP (150 mg, 0.33 mmol), 탄산 나트륨 (88 mg, 0.83 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 41 (80 mg, 0.11 mmol, 48%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 5H), 6.98-6.86 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 1H), 0.88 (dd, J = 6.5, 1.9 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 674.4 [M-H]-; HPLC: 94.11%; 선광 [α]D 20: +72.76 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 42
(2 R )-1-(5-(4-(4-(4-( 사이클로프로필 (히드록시) 메틸 ) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 (42)
사이클로프로필 (4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 메탄올 ( EQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00322
THF (15 mL) 내의 화합물 N (300 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 사이클로 프로필 마그네슘 브로마이드 (2.46 mL, 1.23 mmol, THF 내의 0.5 M)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 EQ (175 mg, 0.45 mmol, 55%)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: m/z 409.2 [M+H]+ at 3.55 RT (84.00% 순도).
사이클로프로필 (4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 메탄올 ( ER )의 제조
Figure 112018075425589-pct00323
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 EQ (170 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (178 mg, 0.70 mmol), KOAc (129 mg, 1.31 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0.04 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 봉인된 튜브 내에서 110 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 ER (150 mg, 0.39 mmol, 78%)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-( 사이클로프로필 (히드록시) 메틸 )페닐)피페라진-1-일)페닐) 피리딘-2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( 42 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00324
THF:H2O (4:2, 10 mL) 내의 Int -1 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 화합물 ER (129 mg, 0.33 mmol), 탄산 나트륨 (88 mg, 0.83 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.02 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 봉인된 튜브 내에서 80 oC에서 5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60% EtOAc/헥산) 및 prep HPLC에 의해 정제되 회백색 고체의 화합물 42 (35 mg, 0.05 mmol, 19%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.10 (m, 7H), 7.04-6.84 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 1H), 3.50-3.20 (m, 8H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.46-0.20 (m, 4H); MS (ESI): m/z 658.3 [M-H]-; HPLC: 91.58%; 선광 [α]D 19: +52.84 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 43
1-(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올 (43)
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올 ( ES )의 제조
Figure 112018075425589-pct00325
THF (10 mL) 내의 화합물 N (300 mg, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 마그네슘 클로라이드 (0.65 mL, 1.30 mmol, THF 내의 2.0 M)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 oC 내지 RT에서 5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 ES (170 mg, 0.42 mmol, 48%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.35-3.27 (m, 8H), 1.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H).
2,2-디메틸-1-(4-(4-(4-(4, 4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 프로판-1-올 ( ET )의 제조
Figure 112018075425589-pct00326
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 ES (170 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (171 mg, 0.67 mmol), KOAc (124 mg, 1.26 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0.04 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC 에서 6시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 ET (130 mg, 0.28 mmol, 68%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.7, 11.6 Hz, 4H), 4.35 (s, 1H), 3.44-3.30 (m, 8H), 1.33 (s, 12H), 0.92 (s, 9H).
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일) 페닐)-2,2- 디메틸프로 판-1-올 ( 43 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00327
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 Int -1 (100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 화합물 ET (111 mg, 0.27 mmol), 탄산 나트륨 (74 mg, 0.70 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.02 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 80 oC에서 5시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 43 (40 mg, 0.06 mmol, 25.6%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.49-3.33 (m, 9H), 0.92 (s, 9H); MS (ESI): m/z 674.4 [M-H]-; HPLC: 96.02%; 선광 [α]D 19: +55.64 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 44
(2 R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(6-(1- 히드록시에틸 ) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 (44)
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)피리딘-2-일) 에탄-1-올 ( EU )의 제조
Figure 112018075425589-pct00328
THF (10 mL) 내의 화합물 AA (300 mg, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 메틸 마그네슘아이오다이드 (0.87 mL, 2.61 mmol, 디에틸에테르 내의 3.0 M)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 EU (240 mg, 0.66 mmol, 76%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 8H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일)피리딘-2-일)에탄-1-올 ( EV )의 제조
Figure 112018075425589-pct00329
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 EU (240 mg, 0.66 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (254 mg, 1.06 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (195 mg, 1.99 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (48.5 mg, 0.06 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 EV (200 mg, 0.48 mmol, 73%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H).
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(6-(1- 히드록시에틸 ) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( 44 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00330
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 화합물 EV (142 mg, 0.35 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25.4 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (10 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 44 (40 mg, 0.06 mmol, 18%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.94 (brs, 1H), 3.50-3.43 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 635.6 [M+H]+; HPLC: 97.79%; 선광 [α]D 20: +38.32 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 45
1-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (45)
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 )피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2- 메틸프로판 -1-올 ( EW )의 제조
Figure 112018075425589-pct00331
THF (20 mL) 내의 화합물 AA (300 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 이소프로필 마그네슘 브로마이드 (0.52 mL, 1.04 mmol, THF 내의 2.0 M)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 EW (220 mg, 0.56 mmol, 66%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.41-3.25 (m, 8H), 2.03-1.81 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 6H).
2- 메틸 -1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 프로판-1-올 ( EX )의 제조
Figure 112018075425589-pct00332
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 EW (220 mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (286 mg, 1.13 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (22.1 mg, 2.26 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0.08 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 EX (180 mg, 0.41 mmol, 73%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 4H), 1.27 (s, 12H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.39 - 0.29 (m, 6H)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필) 피리딘-3-일)페닐) 피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2- 메틸프로판 -1-올 ( 45 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00333
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (180 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 화합물 EX (178 mg, 0.41 mmol), 탄산 나트륨 (131 mg, 1.23 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 0.06 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/EtOAc)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 45 (40 mg, 0.06 mmol, 15%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.72-6.60 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 663.6 [M+H]+; HPLC: 97.81%; 선광 [α]D 20: +50.7 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 46
1-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (46)
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2- 메틸프로판 -1-올 ( EY )의 제조
Figure 112018075425589-pct00334
THF (20 mL) 내의 화합물 AA (300 mg, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드 (5.2 mL, 2.62 mmol, THF 내의 2.0 M)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 5 내지 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 EY (200 mg, 0.51 mmol, 60%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.14 (br s, 1H), 4.06 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.32-3.30 (m, 8H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.43-0.25 (m, 4H).
2- 메틸 -1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일)피리딘-2-일) 프로판-1-올 ( EZ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00335
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 EY (200 mg, 0.51 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (261 mg, 1.03 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (202 mg, 2.06 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0.07 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 EZ (150 mg, 0.34 mmol, 67%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.44-3.24 (m, 8H), 1.27 (s, 12H), 1.13-1.08 (m, 1H), 0.49-0.21 (m, 4H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올 ( 46 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00336
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (130 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 EZ (143 mg, 0.33 mmol), 탄산 나트륨 (95 mg, 0.90 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 46 (38 mg, 0.06 mmol, 19%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.26 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.32 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.51- 3.32 (m, 8H), 1.16-1.05 (m, 1H), 0.65-0.45 (m, 4H); MS (ESI): m/z 661.6 [M+H]+; HPLC: 98.17%; 선광 [α]D 19: +42.8 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 47
( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(6-(2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 (47)
2-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( FA )의 제조
Figure 112018075425589-pct00337
THF (10 mL) 내의 화합물 EU (300 mg, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 메틸 마그네슘아이오다이드 (0.83 mL, 2.50 mmol, 디에틸에테르 내의 3.0 M)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (50 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 시럽의 화합물 FA (110 mg, 0.29 mmol, 35%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (dd, J = 1.1,2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 8H), 1.52 (s, 6H).
2-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( FB )의 제조
Figure 112018075425589-pct00338
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 FA (300 mg, 0.80 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (325 mg, 1.28 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (235 mg, 2.40 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (58.4 mg, 0.08 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 FB (200 mg, 0.47 mmol, 58%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.38-3.29 (m, 4H), 1.52 (s, 6H), 1.33 (s, 12H).
(R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(6-(2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( 47 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00339
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 FB (200 mg, 0.34 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 47 (25 mg, 0.03 mmol, 11%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.49-3.34 (m, 8H), 1.53 (s, 6H); MS (ESI): m/z 649.6 [M+H]+; HPLC: 95.17%; 선광 [α]D 19: +54.36 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 48
1-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)프로판-1-올 (48)
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 프로판-1-올 ( FC )의 제조
Figure 112018075425589-pct00340
THF (20 mL) 내의 화합물 AA (300 mg, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드 (2.6 mL, 2.62 mmol, THF 내의 1.0 M)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 FC (180 mg, 0.50 mmol, 55%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26-8.19 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.04-6.83 (m, 4H), 5.21-5.07 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 8H), 1.63-1.56 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 프로판-1-올 ( FD )의 제조
Figure 112018075425589-pct00341
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 FC (180 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (242 mg, 0.95 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (187 mg, 1.91 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (52 mg, 0.07 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 FD (120 mg, 0.28 mmol, 59%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 8H), 1.76-1.53 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)프로판-1-올 ( 48 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00342
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 화합물 FD (128 mg, 0.30 mmol), 탄산 나트륨 (90 mg, 0.83 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/EtOAc)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 48 (40 mg, 0.06 mmol, 22%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88 (br s, 1H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 649.3 [M+H]+; HPLC 순도: 98.95%; 선광 [α]D 20: +50.64 (c = MeOH 내의 0.1%).
실시예 49
1-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3-메틸부탄-1-올 (49)
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3- 메틸부탄 -1-올 ( FE )의 제조
Figure 112018075425589-pct00343
THF (30 mL) 내의 화합물 AA (500 mg, 1.46 mmol)의 교반된 용액에 이소부틸 마그네슘 클로라이드 (2.1 mL, 4.33 mmol, 디에틸에테르 내의 2.0 M)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 FE (140 mg, 0.34 mmol, 24%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 4H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 8H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 2H), 0.95-0.78 (m, 6H).
3- 메틸 -1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 부탄-1-올 ( FF )의 제조
Figure 112018075425589-pct00344
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 화합물 FE (140 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나코라토) 디보론 (140 mg, 0.55 mmol), KOAc (101 mg, 1.03 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC에서 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색의 뻑뻑한 시럽의 화합물 FF (250 mg, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3- 메틸부탄 -1-올 ( 49 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00345
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 Int -1 (100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 화합물 FF (114 mg, 0.25 mmol), 탄산 나트륨 (73 mg, 0.69 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (16.9 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되고, 75 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 49 (45 mg, 0.06 mmol, 29%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.71-6.62 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.74 (brs, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.48-3.43 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 4H), 1.99-1.73 (m, 1H), 1.69-1.48 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 677.7 [M+H]+; HPLC: 99.03%; 선광 [α]D 20: +53.96 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 50
1-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (50)
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 ( FG )의 제조
Figure 112018075425589-pct00346
THF (10 mL) 내의 화합물 AA (500 mg, 1.44 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 마그네슘 클로라이드 (1.08 mL, 2.16 mmol, THF 내의 2.0 M)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 oC 내지 RT에서 5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5%MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 FG (250 mg, 0.62 mmol, 42.8%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.10 (brs, 1H), 3.40-3.33 (m, 8H), 0.93 (s, 9H).
2,2-디메틸-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 프로판-1-올 ( FH )의 제조
Figure 112018075425589-pct00347
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 FG (250 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (125 mg, 0.50 mmol), KOAc (182 mg, 1.85 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 0.06 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC 에서 6시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의화합물 FH (160 mg, 크루드)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.48-3.34 (m, 9H), 1.35 (s, 12H), 0.92 (s, 9H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 ( 50 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00348
THF:H2O (4: 2, 10 mL) 내의 Int -1 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 화합물 FH (134 mg, 크루드), 탄산 나트륨 (88 mg, 0.83 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.02 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 80 oC에서 5시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 50 (70 mg, 0.10 mmol, 37.4%) 가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.33-7.10 (m, 6H), 6.91 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.46-3.32 (m, 8H), 0.84 (s, 9H); MS (ESI): m/z 677.7 [M+H]+; HPLC: 96.47%; 선광 [α]D 20: +55.76 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 51
1-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리미딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (51)
tert -부틸 4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트 ( FJ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00349
1,4-디옥산 (40 mL) 내의 화합물 FI (2.0 g, 5.86 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (2.3 g, 9.37 mmol), KOAc (1.7 g, 17.59 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (428 mg, 0.58 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC 에서 6시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 흰색 고체의 화합물 FJ (2.0 g, 5.15 mmol, 87%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.7 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.2-3.3 (m, 4H), 1.35 (s, 12H).
tert -부틸 (R)-4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1- 카복실레이트 ( FL )의 제조
Figure 112018075425589-pct00350
1,4-디옥산:H2O (4:1,25 mL) 내의 화합물 FK (1.0 g, 5.18 mmol)의 교반된 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란 (877 mg, 5.69 mmol), 탄산 나트륨 (1.6 g, 15.54 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd (PPh3)4 (149 mg, 0.12 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색의 뻑뻑한 시럽의 화합물 FL (700 mg, 3.78 mmol, 73%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 2H), 6.68-6.62 (m, 1H), 5.94 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 11.3 Hz, 1H).
(R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로판-2-올 ( FM )의 제조
Figure 112018075425589-pct00351
아세톤 (30 mL) 내의 화합물 FL (350 mg, 1.89 mmol)의 교반된 용액에 소듐 트리플리네이트 (1.1 g, 7.56 mmol) 및 MnCl2.4H2O (149 mg, 0.75 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 15% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 FM (150 mg, 0.55 mmol, 15%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 2H), 5.31-5.18 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 2H).
tert -부틸 (R)-4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1- 카복실레이트 ( FN )의 제조
Figure 112018075425589-pct00352
THF:H2O (4:1, 50 mL) 내의 Int -1 (2.0 g, 4.62 mmol)의 교반된 용액에 화합물 FJ (1.97 g, 5.09 mmol), 탄산 나트륨 (1.47 mL, 13.88 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (338 mg, 0.46 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 FN (2.0 g, 3.26 mmol, 7%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1,2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96-6.81 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.49-3.46 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
(R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(피페라진-1-일) 페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로판-2-올 ( FO )의 제조
Figure 112018075425589-pct00353
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 FN (1.2 g, 1.95 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산(1.2 mL, 4.89 mmol) 내의 4M HCl이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화 중탄산 나트륨 용액 (50 mL)로 퀀칭되고, 5% MeOH: CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 n-펜탄 (2 x 10 mL)으로 세척되어 회백색 고체의 화합물 FO (600 mg, 1.16 mmol, 60%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.66 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.88-2.81 (m, 4H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리미딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 ( 51 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00354
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 FM (200 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 화합물 FO (113 mg, 0.42 mmol), 크산포스(Xantphos) (27 mg, 0.04 mmol), Cs2CO3 (380 mg, 1.16 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd2 (dba)3 (8.9 mg, 0.09 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 51 (15 mg, 0.02 mmol, 5%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.94 (dd, J = 8.2,2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.70-6.59 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 4H), 3.41-3.19 (m, 4H), 2.79-2.60 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H); MS (ESI): m/z 704.6 [M+H]+; HPLC: 97.86%; 선광 [α]D 20: +53.36 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 52
( R )-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 이소프로 필-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (52)
N-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐) 하이드라진 카복사미드 ( FP )의 제조
Figure 112018075425589-pct00355
1,4-디옥산 (80 mL) 내의 화합물 BW (4.0 g, 8.84 mmol)의 교반된 용액에 하이드라진 하이드레이트 (2.32 mL, 47.78 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 110 oC 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되어 고체가 수득되었다. 상기 고체는 여과되고, 물 (50 mL) 및 이소프로판올 (50 mL)로 세척되고, 감압하에서 건조되어 회백색 고체의 화합물 FP (2.5 g, 크루드)가 수득되었고, 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.39 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 4H), 7.23 (brs, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.29 (brs, 2H), 3.29-3.23 (m, 4H), 3.18-3.14 (m, 4H).
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트 리아졸-3-온 ( FQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00356
DMF (30 mL) 내의 화합물 FP (2.5 g, 6.41 mmol)의 교반된 용액에 포름아미딘 아세테이트 (2.93 g, 28.20 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되어 고체가 수득되었다. 상기 고체는 여과되고, 감압하에서 건조되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 FQ (1 g, 2.50 mmol, 40%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.85 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.34-3.26 (m, 8H).
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-이소프로필-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( FR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00357
DMF (10 mL) 내의 화합물 FQ (300 mg, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (611 mg 0.87 mmol) 및 2-아이오드 프로판 (382 mg, 2.25 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 1-5%MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 FR (220 mg, 0.49 mmol, 66.6%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
2-이소프로필-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( FS )의 제조
Figure 112018075425589-pct00358
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 FR (220 mg, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (202 mg, 0.79 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (141 mg, 1.49 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (36 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 FS (150 mg, 0.30 mmol, 62%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9 .0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 8H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.33 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 이소프로 필-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 52 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00359
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 Int -1 (130 mg, 0.30 mmol)의 교 반된 용액에 화합물 FS (147 mg, 0.30 mmol), 탄산 나트륨 (95 mg, 0.90 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 52 (53 mg, 0.07 mmol, 25%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.33-7.08 (m, 7H), 6.95-6.84 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 715.7 [M+H]+; HPLC: 98.26%; 선광 [α]D 19: +137.84 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 53
( R )-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 메틸 -2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (53)
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 메틸 -2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( FT )의 제조
Figure 112018075425589-pct00360
DMF (20 mL) 내의 화합물 FQ (250 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (509 mg, 1.56 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.11 mL, 1.87 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 FT (250 mg, 0.60 mmol, 80%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.31 (s, 8H).
2- 메틸 -4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐)피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( FU )의 제조
Figure 112018075425589-pct00361
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 FT (250 mg, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (244 mg, 0.96 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (177 mg, 1.80 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0.06 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 FU (200 mg, 0.43 mmol, 71%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 8H), 3.31 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 메틸 -2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 53 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00362
THF:H2O (30 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 FU (176 mg, 0.40 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 53 (60 mg, 0.09 mmol, 25%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.44-3.32 (m, 11H); MS (ESI): m/z 687.7 [M+H]+; HPLC: 96.86%; 선광 [α]D 20: +127.7 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 54
( R )-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-에틸-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (54)
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-에틸-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( FV )의 제조
Figure 112018075425589-pct00363
DMF (15 mL) 내의 화합물 FQ (200 mg, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (407 mg, 1.27 mmol) 및 에틸 아이오다이드 (0.12 mL, 1.5 mmol)이 RT에서고 아르곤 분위기하에서 첨가되, 5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 FV (200 mg, 0.46 mmol, 75%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
2-에틸-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( FW )의 제조
Figure 112018075425589-pct00364
1,4-디옥산 (200 mL) 내의 화합물 FV (200 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (189 mg, 0.80 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (137 mg, 1.40 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 FW (180 mg, 0.37 mmol, 81%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.41-3.31 (m, 8H), 1.29-1.26 (m, 3H), 1.17 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-에틸-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 54 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00365
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 FW (181 mg, 0.35 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 54 (70 mg, 0.1 mmol, 25%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.36-7.02 (m, 7H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.44-3.29 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 701.8 [M+H]+; HPLC: 94.32%; 선광 [α]D 20: +110.48 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 55
2-(sec-부틸)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (55)
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(sec-부틸)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( FX )의 제조
Figure 112018075425589-pct00366
DMF (20 mL) 내의 화합물 FQ (300 mg, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (611 mg, 1.87 mmol) 및 2-브로모부탄 2 (308 mg, 2.25 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 FX (220 mg, 0.48 mmol, 64.5%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 8H), 1.87-1.53 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
2-(sec-부틸)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( FY )의 제조
Figure 112018075425589-pct00367
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 FX (220 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (195 mg, 0.77 mmol), KOAc (142 mg, 1.48 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (35 mg, 0.04 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 다시 5분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되고, 16시간 동안 봉인된 튜브 내에서 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 FY (140 mg, 0.27 mmol, 57.6%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 8H), 1.78-1.56 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.07 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
2-(sec-부틸)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 55 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00368
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 Int -1 (100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 화합물 FY (139 mg, 0.27 mmol), 탄산 나트륨 (74 mg, 0.70 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.02 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 80 oC에서 12시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 55 (35 mg, 0.05 mmol, 23.4%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.23-7.08 (m, 5H), 6.97-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.51-3.32 (m, 8H), 1.80-1.58 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 729.6 [M+H]+; HPLC: 98.49%; 선광 [α]D 19: +76.16 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 56
(2 R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(4-(1- 히드록시에틸 ) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 (56)
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐) 에탄-1-올 ( FZ )의 제조
화합물 EK에 대한 동일한 과정이 사용되어 회백색 고체의 화합물 FZ (350 mg, 0.96 mmol, 69.7%) 가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 4H), 4.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 에탄-1-올 ( GA )의 제조
Figure 112018075425589-pct00369
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 FZ (350 mg, 0.96 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (392 mg, 1.55 mmol), KOAc (285 mg, 2.90 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (70 mg, 0.09 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC에서 12시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 GA (170 mg, 0.41 mmol, 43%)가 수득되었다. LC-MS: m/z 409.2 [M+H]+ at 3.55 RT (84% 순도).
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(4-(1- 히드록시에틸 ) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( 56 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00370
THF:H2O (4: 2, 10 mL) 내의 Int -1 (130 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 GA (151 mg, 0.36 mmol), 탄산 나트륨 (96 mg, 0.90 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 다시 5분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되고, 80 oC에서 5시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 56 (70 mg, 0.11 mmol, 33.6%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 632.3 [M-H]-; HPLC: 95.67%; 선광 [α]D 20: +46.68 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 57
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-N-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일) 벤즈아미드 (57)
에틸 4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 벤조에이트 ( GC )의 제조
Figure 112018075425589-pct00371
DMSO (10 mL) 내의 화합물 G (1 g, 4.14 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (1.1 g, 8.29 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 5분 동안 교반되었다. 화합물 GB (0.8 mL, 4.97 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (50 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 무색의 반-고체의 화합물 GC (400 mg, 1.02 mmol, 25%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.34-3.28 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-(4-(4- 브로모페닐 )피페라진-1-일)벤조산( GD )의 제조
Figure 112018075425589-pct00372
THF: MeOH (5 mL) 내의 화합물 GC (1.0 g, 2.57 mmol)의 교반된 용액에 4M NaOH 용액 (10 mL)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 18시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 과량의 용매를 제거하기 위하여 농축되고, 잔류물은 1.0 N HCl 용액 (20 mL)을 이용하여 중화되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질 n-펜탄으로 세척되어 회백색 고체의 화합물 GD (500 mg, 1.38 mmol, 53%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 8H).
4-(4-(4- 브로모페닐 )피페라진-1-일)-N-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)벤즈아미드 ( GE )의 제조
Figure 112018075425589-pct00373
DMF (20 mL) 내의 화합물 GD (500 mg, 1.38 mmol)의 교반된 용액에 (2S,3S)-3-아미노펜탄-2-올 (143 mg, 1.38 mmol), HATU (633 mg, 1.66 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (0.48 mL, 2.77 mmol)이 0 oC에서 불활성 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 GE (300 mg, 0.68 mmol, 49%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77-3.58 (m,2H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
N-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤즈아미드 ( GF )의 제조
Figure 112018075425589-pct00374
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 GE (300 mg, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (285 mg, 1.08 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (200 mg, 2.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (49 mg, 0.068 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (25 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 무색의 반-고체의 화합물 GF (300 mg, 77% LC-MS 순도)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77-3.58 (m,2H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.33 (s, 12H),1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-N-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일) 벤즈아미드 ( 57 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00375
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 화합물 GF (201 mg, 0.408 mmol), 탄산 나트륨 (140 mg, 1.02 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (12.5 mg, 0.017 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 60 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 57 (44 mg, 0.061 mmol, 17.5%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 6.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.48-3.46 (m, 8H), 2.08 (br s, 1H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 719.7 [M+H]+; HPLC: 96.83%; 선광 [α] D 19: +44.16 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 58
( R )-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2,2,2- 트리플루오르에틸 )-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (58)
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2,2,2- 트리플루오르에틸 )-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( GG )의 제조
Figure 112018075425589-pct00376
DMF (15 mL) 내의 화합물 FQ (200 mg, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (489 mg, 1.5 mmol) 및 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (0.18 mL, 1.25 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 GG (220 mg, 0.45 mmol, 73%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.46 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 8H).
4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2,2,2- 트리플루오르에틸 )-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( GH )의 제조
Figure 112018075425589-pct00377
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 GG (220 mg, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (185 mg, 0.73 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (134 mg, 1.36 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 GH (200 mg, 0.37 mmol, 83%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.46 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.70-4.64 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 8H), 1.17 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 58 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00378
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 GH (200 mg, 0.38 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 58 (55 mg, 0.07 mmol, 21%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.22-7.09 (m, 5H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.71-4.64 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 8H); MS (ESI): m/z 755.7 [M+H]+; HPLC: 93.35%; 선광 [α]D 20: +126 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 59
1-(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 메틸부탄 -1-올 (59)
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 메틸부탄 -1-올 ( GI )의 제조
Figure 112018075425589-pct00379
THF (50 mL) 내의 화합물 N (500 mg, 1.14 mmol)의 교반된 용액에 sec-부틸 마그네슘 클로라이드 (2.1 mL, 4.34 mmol, 에테르 내의 2.0 M)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 GI (400 mg, 0.99 mmol, 68%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 6.98-6.88 (m, 4H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 0.5H), 4.21-4.19 (m, 0.5H), 3.30-3.19 (m, 8H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 1H), 0.87-0.76 (m, 4.5H), 0.65 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H).
2- 메틸 -1-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 부탄-1-올 ( GJ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00380
1,4-디옥산 (25 mL) 내의 화합물 GI (400 mg, 0.99 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (403 mg, 1.58 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (291 mg, 2.97 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (72 mg, 0.09 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 GJ (250 mg, 0.55 mmol, 56%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 0.5H), 4.21-4.19 (m, 0.5H), 3.37-3.35 (m, 4H), 3.24-3.22 (m, 4H), 1.61-1.46 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.88-0.73 (m, 4.5H), 0.65 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H).
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 메틸부탄 -1-올 ( 59 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00381
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 GJ (187 mg, 0.41 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 59 (60 mg, 0.08 mmol, 25%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.07 (m, 7H), 6.99-6.83 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 0.5H), 4.22-4.20 (m, 0.5H), 3.44-3.30 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 4H), 1.69-1.46 (m, 2H), 1.40-1.19 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 4.5H), 0.66 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H); MS (ESI): m/z 674.4 [M-H]-; HPLC: 96.56%; 선광 [α]D 20: +56 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 60
( R )-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이 드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (60)
4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐)피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( GK )의 제조
Figure 112018075425589-pct00382
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 FQ (400 mg, 1.00 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (404 mg, 1.60 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (294 mg, 3.00 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (73.1 mg, 0.10 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 4% MeOH/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 GK (200 mg, 0.44 mmol, 44%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.86 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.31 (s, 4H), 1.27 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이 드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 60 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00383
THF:H2O (30 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 GK (170 mg, 0.38 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 60 (70 mg, 0.10 mmol, 30%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.86 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.24-7.09 (m, 5H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 4H); MS (ESI): m/z 673.7 [M+H]+; HPLC: 96.58%; 선광 [α]D 20: +137.9 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 61
( R )-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2-( 디메 틸아미노) 에틸)-2,4- 디하이드로 -3 H -1,2,4- 트리아졸 -3-온 (61)
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2-(디메틸 아미노) 에틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( GL )의 제조
Figure 112018075425589-pct00384
DMF (20 mL) 내의 화합물 FQ (400 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (1.3 g, 4 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (432 mg, 3.0 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 세척되고, 생성된 고체는 여과되고, 감압하에서 건조되어 회백색 고체의 화합물 GL (300 mg, 0.63 mmol, 63.6%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.34-3.23 (m, 8H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
2-(2-(디메틸아미노) 에틸)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( GM )의 제조
Figure 112018075425589-pct00385
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 GL (300 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (258 mg, 1.01 mmol), KOAc (187 mg, 1.91 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (46 mg, 0.06 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 다시 10분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되고, 110 oC에서 16시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 GM (220 mg, 0.42 mmol, 66.8%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.42-3.34 (m, 8H), 2.56-2.55 (m, 2H), 2.18 (brs, 6H), 1.27 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2-(디메틸아미노) 에틸)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( 61 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00386
THF:H2O (4:2, 10 mL) 내의 Int -1 (130 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 GM (187 mg, 0.36 mmol), 탄산 나트륨 (96 mg, 0.90 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 80 oC에서 16시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 8% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 61 (50 mg, 0.06 mmol, 22.4%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 5H), 6.95-6.86 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41-3.35 (m, 8H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.21 (s, 6H); MS (ESI): m/z 742.4 [M-H]-; HPLC: 97.28%; 선광 [α]D 20: +51.28 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 62
(2 R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 티오펜-2-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (62)
5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 티오펜-2- 카브알데하이드 ( GO )의 제조
Figure 112018075425589-pct00387
DMSO (20 mL) 내의 1-(4-브로모페닐) 피페라진 G (2 g, 8.29 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸 아민 (3 mL, 16.59 mmol) 및 5-브로모티오펜-2-카브알데하이드 GN (1.7 g, 9.12 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 130 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 황색 고체의 화합물 GO (700 mg, 크루드)가 수득되고, 이는 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.51-3.48 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 4H).
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 티오펜-2-일)-2,2,2- 트리플루오르에 탄-1-올 ( GP )의 제조
Figure 112018075425589-pct00388
1,2-DME (50 mL) 내의 화합물 GO (1.5 g, 4.27 mmol)의 교반된 용액에 세슘 플로라이드 (1.0 g, 6.41 mmol) 및 CF3TMS (1.8 mL, 12.82 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 32시간 동안 교반되고, 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 1 N HCl (20 mL)로 퀀칭되고, 2시간 동안 교반되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10-30%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 GP (600 mg, 1.42 mmol, 33%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 3.35-3.13 (m, 8H), 2.48 (d, 5.14 Hz, 1H).
2,2,2- 트리플루오르 -1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 티오펜-2-일) 에탄-1-올 ( GQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00389
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 GP (300 mg, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (358 mg, 1.42 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (280 mg, 2.85 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0.10 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 GQ (200 mg, 0.42 mmol, 60%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.93-6.90 (m, 3H), 6.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.42 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 1.30 (s, 12H).
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 티오펜-2-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 62 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00390
THF:H2O (9: 1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 GQ (178 mg, 0.38 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 62 (75 mg, 0.10 mmol, 31%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.09 (m, 5H), 6.95-6.87 (m, 3H), 6.15 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.31-5.23 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.26-3.19 (m, 4H); MS (ESI): m/z 692.5 [M-H]-; HPLC: 95%; 선광 [α]D 20: +61.5 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 63(+)
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(4- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (63(+))
2-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2,2- 디플루오르 -1-(4- 플루오르페닐 ) 에탄-1-온 ( GR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00391
디에틸에테르 (25 mL) 내의 1-브로모-4-플루오르벤젠 (6.24 g, 35.7 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (30 mL, 44.62 mmol, 헥산 내의 1.6 M)이 -78 ℃에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 1시간 동안 교반되었다. 디에틸에테르 (25 mL) 내의 화합물 B (5 g, 17.85 mmol)가 반응 혼합물에 -78 ℃에서 첨가되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (200 mL)로 퀀칭되고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 브라인 (100 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 4% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 액체의 화합물 GR (2.8 g, 8.51 mmol, 48%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H).
5- 브로모 -2-( 디플루오르 (2-(4- 플루오르페닐 ) 옥시란 -2-일) 메틸 ) 피리딘 ( GS )의 제조
Figure 112018075425589-pct00392
THF:DMSO (2:1,22 mL) 내의 포타슘 tert-부톡사이드 (1 g, 8.93 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (2.05 g, 9.36 mmol)가 아르곤 분위기하에서 첨가되고, RT에서 1시간 동안 교반되었다. THF (10 mL) 내의 화합물 GR (2.8 g, 8.51 mmol)은 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가되고, 추가로 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (200 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 4% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 GS (1.6 g, 4.67 mmol, 49%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 1H).
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1,1- 디플루오르 -2-(4- 플루오르페닐 )-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( GT )의 제조
Figure 112018075425589-pct00393
DMF (20 mL) 내의 화합물 GS (1.6 mg, 4.66 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (960 mg, 6.99 mmol) 및 1H-테트라졸 (650 mg, 9.32 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 GT (600 mg, 0.57 mmol, 31%)가 수득되었다. LC-MS: 415.9 [M+2H]+ at 2.38 RT (96.22% 순도).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( GU )의 제조
Figure 112018075425589-pct00394
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 화합물 GT (300 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (540 mg, 0.86 mmol), 탄산 나트륨 (229 mg, 2.16 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (53 mg, 0.07 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 4시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 GU (500 mg, 0.60 mmol, 83%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 6H), 7.10-7.03 (m, 3H), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 8H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(4- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 63(+) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00395
MeOH (10 mL) 내의 화합물 GU (450 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (200 mg) 및 농축된 HCl (0.1 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 수소 분위기하에서 (50 psi) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 염기화되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 63 (250 mg, 0.30 mmol, 62%)가 수득되었다.
키랄 분취용 HPLC 세부사항
63 (250 mg, 0.33 mmol)는 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK IA ®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상으로 n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 유속: 20 mL/min를 이용하여)에 의해 분리하여 63(+) (76 mg)이 수득되었다. 키랄 HPLC 순도: 100%, Rt= 16.32 분 (CHIRALPAK-IA®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 유속: 1.0 mL/min); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.15-7.02 (m, 7H), 5.61 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 8H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 741.8 [M+H]+; HPLC: 93.84%; 선광 [α]D 19: +101.0 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 64(+)
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(3- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (64(+))
2-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2,2- 디플루오르 -1-(3- 플루오르페닐 ) 에탄-1-온 ( GV )의 제조
Figure 112018075425589-pct00396
디에틸에테르 (50 mL) 내의 1-브로모-3-플루오르벤젠 (6.9 g, 39.27 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (25 mL, 39.27 mmol, 헥산 내의 1.6 M)이 -78 ℃에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 1시간 동안 교반되었다. 디에틸에테르 (50 mL) 내의 화합물 B (10 g, 35.71 mmol)는 반응 혼합물에 -78 ℃에서 첨가되고, 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (200 mL)로 퀀칭되고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 4% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 GV (6.9 g, 20.90 mmol, 59%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H).
5- 브로모 -2-( 디플루오르 (2-(3- 플루오르페닐 ) 옥시란 -2-일) 메틸 ) 피리딘 ( GX )의 제조
Figure 112018075425589-pct00397
THF:DMSO (3:1, 60 mL) 내의 TMSOI (5.05 g, 22.99 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (2.56 g, 22.99 mmol)의 교반된 용액은 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 화합물 GV (6.9 g, 20.90 mmol)이 반응 혼합물에 0 oC에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 암모늄 클로라이드 용액 (200 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 4% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 GX (2.7 g, 7.84 mmol, 38%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H).
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1,1- 디플루오르 -2-(3- 플루오르페닐 )-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( GY )의 제조
Figure 112018075425589-pct00398
DMF (27 mL) 내의 화합물 GX (2.7 g, 7.84 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (2.16 g, 15.69 mmol) 및 1H-테트라졸 (824 mg, 11.77 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 GY (1.6 g, 3.86 mmol, 49%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.15 (s, 2H).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페 라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( GZ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00399
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 화합물 GY (500 mg, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (902 mg, 1.44 mmol), 탄산 나트륨 (384 mg, 3.62 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (88 mg, 0.12 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 GZ (750 mg, 0.90 mmol, 75%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 7H), 7.07-7.01 (m, 4H), 6.90-6.85 (m, 1H), 5.26-5.12 (m, 2H), 4.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 8H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(3- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 64(+) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00400
MeOH (12 mL) 내의 화합물 GZ (600 mg, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (200 mg) 및 농축된 염산 (0.1 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 에서 6시간 동안 수소 분위기하에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 포화 탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, EtOAc (20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 n-펜탄 (2 x 20 mL)에 연마되어 회백색 고체의 화합물 64 (400 mg, 0.54 mmol, 75%)가 수득되었다.
키랄 분취용 HPLC 세부사항
64 (400 mg, 0.54 mmol)은 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK IB®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상으로 n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (50: 50); 유속: 20 mL/min을 이용하여)에 의해 분리하여 64(+) (110 mg)가 수득되었다. 키랄 HPLC 순도: 100%, Rt= 6.19 분 (CHIRALPAK-IB®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (50: 50); 유속: 1.0 mL/min); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 6H), 5.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 8H), 1.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 741.7 [M+H]+; HPLC: 95.94%; 선광 [α]D 20: +38.6 (c = MeOH 내의 0.1 %)
실시예 65
1-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-메틸부탄-1-올 (65)
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2- 메틸부탄 -1-올 ( HA )의 제조
Figure 112018075425589-pct00401
THF (10 mL) 내의 화합물 AA (300 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 sec-부틸 마그네슘아이오다이드 (2.6 mL, 5.20 mmol, THF 내의 2.0 M)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20-30%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 HA (200 mg, 0.49 mmol, 57%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24 (s, 1H), 7.36-7.36 (m, 3H), 7.32- 7.24 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 8H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.20-1.01 (m, 1H), 0.87 (br t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
2- 메틸 -1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 부탄-1-올 ( HB )의 제조
Figure 112018075425589-pct00402
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 HA (200 mg, 0.50)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (201 mg, 0.80 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (145 mg, 1.50 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (36 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 HB (165 mg, 0.36 mmol, 74%)가 수득되었고, 불순한 물질은 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: 452.3 [M+H]+ at 3.79, 3.82 RT (28.53%, 49.15% 순도).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2- 메틸부탄 -1-올 ( 65 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00403
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 Int -1 (130 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 HB (162 mg, 0.36 mmol), 탄산 나트륨 (95.4 mg, 0.90 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (65.8 mg, 0.09 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2) 및 prep HPLC에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 65 (20 mg, 0.03 mmol, 10%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.47-4.30 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 8H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.49-1.24 (m, 1H), 1.18-1.01 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 677.3 [M+H]+; HPLC: 99.13%; 선광 [α]D 19: +53.56 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 66
( R )-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (66)
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(펜탄-3-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( HB )의 제조
Figure 112018075425589-pct00404
DMF (10 mL) 내의 화합물 FQ (300 mg, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (733 mg, 2.25 mmol) 및 3-브로모펜탄 (340 mg, 2.25 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 HB (220 mg, 0.46 mmol, 62.6%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H), 1.73-1.58 (m, 4H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
2-(펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( HC )의 제조
Figure 112018075425589-pct00405
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 화합물 HB (220 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (190 mg, 0.75 mmol), KOAc (137 mg, 1.40 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.04 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC에서 16시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 HC (170 mg, 0.32 mmol, 70.2%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.35 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 8H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.27 (s, 12H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 66 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00406
THF:H2O (4: 2, 10 mL) 내의 Int -1 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 화합물 HC (172 mg, 0.33 mmol), 탄산 나트륨 (88 mg, 0.83 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.02 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 다시 10분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되고, 80 oC에서 16시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 66 (45 mg, 0.06 mmol, 22%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.71-5.61 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.96-3.73 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 8H), 1.74-1.66 (m, 4H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 743.8 [M+H]+; HPLC: 96.16%; 선광 [α]D 26: +13.8 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 67
( R )-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2- 히드 록시-2-메틸프로필)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (67)
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( HD )의 제조
Figure 112018075425589-pct00407
DMF (5 mL) 내의 화합물 FQ (200 mg, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 2,2-디메틸옥시란 (324 mg, 4.50 mmol) 및 탄산 세슘 (244 mg, 0.75 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 oC로 48시간 동안 봉인된 튜브 내에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 HD (90 mg, 0.20 mmol, 38%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.38-3.30 (m, 8H), 1.30 (s, 6H).
2-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( HE )의 제조
Figure 112018075425589-pct00408
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 HD (300 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (257 mg, 1.01 mmol), KOAc (186 mg, 1.90 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (46.4 mg, 0.06 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 물 (50 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (2%MeOH/CH2Cl2을 이용해 용리된)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 HE (150 mg, 0.28 mmol, 45%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.40-3.37 (m, 8H), 1.27 (s, 12H), 1.12 (s, 6H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 67 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00409
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (130 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 화합물 HE (107 mg, 0.25 mmol), 탄산 나트륨 (79.5 mg, 0.75 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (18.2 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 67 (50 mg, 0.07 mmol, 26%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H) 4.60 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.41-3.30 (m, 8H), 1.14 (s, 6H); MS (ESI): m/z 745.8 [M+H]+; HPLC: 93.42%; 선광 [α]D 20: +50.3 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 68
1-(5-(4-(4-(6-(( R) -2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄-1-올 (68)
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3- 메틸부탄 -1-온 ( HF )의 제조
Figure 112018075425589-pct00410
THF (20 mL) 내의 화합물 Z (2.0 g, 5.83 mmol)의 교반된 용액에 이소부틸 마그네슘 클로라이드 (8.74 mL, 17.49 mmol, 디에틸에테르 내의 2.0 M)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (100 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 HF (1.3 g, 3.24 mmol, 56%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.37-3.33 (m, 4H), 3.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄-1-온 ( HG )의 제조
Figure 112018075425589-pct00411
THF (25 mL) 내의 화합물 HF (800 mg, 1.99 mmol)의 교반된 용액에 소듐하이드리드 (71 mg, 2.99 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 30분 동안 교반되었다. 메틸 아이오다이드 (0.191 mL, 2.99 mmol)는 반응 혼합물에 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 36시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (50 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10-20%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 HG (550 mg, 1.32 mmol, 66%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.41-3.28 (m, 4H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄-1-올 ( HH )의 제조
Figure 112018075425589-pct00412
THF: EtOH (1: 1, 55 mL) 내의 화합물 HG (500 mg, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드리드 (136 mg, 3.60 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, RT에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (30 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (30 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 HH (300 mg, 0.71 mmol, 54%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.40-3.29 (m, 8H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.74-1.72 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
2,3-디메틸-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 부탄-1-올 ( HI )의 제조
Figure 112018075425589-pct00413
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 HH (300 mg, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (291 mg, 1.14 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (204 mg, 2.15 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (52 mg, 0.07 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 HI (200 mg, 0.43 mmol, 60%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46-3.30 (m, 9H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.33 (s, 12H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄-1-올 ( 68 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00414
THF:H2O (4:1,35 mL) 내의 Int -1 (110 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 화합물 HI (200 mg, 0.43 mmol), 탄산 나트륨 (117 mg, 1.11 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50-90% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 68 (74 mg, 0.10 mmol, 27%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 3.48-3.33 (m, 8H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS ( ESI ): m/z 691.7 [M+H]+ ; HPLC : 98.39%; 선광 [α] D 20 : +47.08 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 69
( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(2-이소프로필-1 H -벤조 [ d ] 이미다졸-5-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 (69)
4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 벤젠-1,2- 디아민 ( HJ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00415
EtOH: 물 (4:2, 150 mL) 내의 화합물 DQ (5 g, 13.26 mmol)의 교반된 용액에 철 파우더 (3.7 g, 66.31 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (7.09 g, 132.62 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 증발되었다. 잔류물은 물 (100 mL)로 희석되고, 암모늄 수용액 (50 mL)로 염기화되고, 10%MeOH: CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 갈책 고체의 화합물 HJ (3 g, 8.64 mmol, 65%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.35 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.09-6.06 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 4H).
5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-2-이소프로필-1H- 벤조 [d] 이미다졸 ( HK )의 제조
Figure 112018075425589-pct00416
EtOAc (5 mL) 내의 화합물 HJ (300 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 이소부티르산 (0.1 mL, 1.29 mmol), T3P (0.5 mL, 1.72 mmol, EtOAc 내의 50%) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.29 mmol)가 봉인된 튜브 내에서 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 옅은 갈책 고체의 화합물 HK (120 mg, 0.30 mmol, 35%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.41-3.25 (m, 4H), 3.24-3.15 (m, 4H), 3.23-3.12 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
2-이소프로필-5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1H-벤조 [d] 이미다졸 ( HL )의 제조
Figure 112018075425589-pct00417
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 화합물 HK (120 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (122 mg, 0.48 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (88.6 mg, 0.90 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 갈책 고체의 화합물 HL (120 mg, 0.26 mmol, 60%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.95 (brs, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 4H), 3.24-3.15 (m, 4H), 3.12-3.07 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.27 (s, 12H).
(R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(2-이소프로필-1H-벤조 [d] 이미다졸-5-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( 69 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00418
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 Int -1 (100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 화합물 HL (123 mg, 0.27 mmol), 탄산 나트륨 (73.6 mg, 0.69 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2-3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 69 (35 mg, 0.05 mmol, 27%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.14 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.09 (m, 7H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 9H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 672.6 [M+H]+; HPLC: 98.73%; 선광 [α]D 20: +46.32 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 70
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-3- 플루오르피리딘 -2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (70)
5- 브로모 -3-플루오르-2- 비닐피리딘 ( HN )의 제조
Figure 112018075425589-pct00419
1,4-디옥산: H2O (4:1, 50 mL) 내의 2,5-디브로모-3-플루오르피리딘 (HM; 2.0 g, 7.87 mmol)의 교반된 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란 (1.2 g, 7.87 mmol), 탄산 나트륨 (2.5 g, 23.62 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd (PPh3)4 (227 mg, 0.19 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 무색의 시럽의 화합물 HN (1.0 g, 4.97 mmol, 63%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 17.4, 1.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H).
1-(5- 브로모 -3- 플루오르피리딘 -2-일)-3,3,3- 트리플루오르프로판 -1-올 ( HO )의 제조
Figure 112018075425589-pct00420
아세톤 (25 mL) 내의 화합물 HN (1.0 g, 4.97 mmol)의 교반된 용액에 소듐 트리플루오르메탄술피네이트 (3.1 g, 19.90 mmol), MnCl2.4H2O (392 mg, 1.99 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 16시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 증발되었다. 잔류물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 갈책 고체의 화합물 HO (500 mg, 1.73 mmol, 35%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.70-2.49 (m, 2H).
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-3- 플루오르피리딘 -2-일)-3,3,3- 트리플루오르프로판 -1-올 ( HP )의 제조
Figure 112018075425589-pct00421
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 화합물 HO (300 mg, 1.24 mmol)의 교반된 용액에 G (394 mg, 1.36 mmol), 크산포스(Xantphos) (87 mg, 0.14 mmol), Cs2CO3 (1.2 g, 3.73 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd2 (dba)3 (57 mg, 0.06 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 HP (250 mg, 055 mmol, 49%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.20 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.29-3.24 (m, 4H), 2.91-2.75 (m, 2H).
3,3,3- 트리플루오르 -1-(3-플루오르-5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 프로판-1-올 ( HQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00422
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 화합물 HP (250 mg, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (226 mg, 0.89 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (164 mg, 1.67 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (168 mg, 0.22 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 HQ (150 mg, 0.30 mmol, 54%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98-6.87 (m, 3H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.51 (brs, 1H), 3.44-3.40 (m, 8H), 2.69-2.45 (m, 2H), 1.24 (s, 12H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-3- 플루오르피리딘 -2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 ( 70 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00423
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 화합물 HQ (137 mg, 0.27 mmol), 탄산 나트륨 (73.6 mg, 0.69 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 70 (40 mg, 0.05 mmol, 24%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.17 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95-6.82 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.15-5.02 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 8H), 2.87-2.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 721.4 [M+H]+; HPLC: 99.46%; 선광 [α]D 25: +11.60 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 71
3-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1 H - 벤조 [d] 이미다졸-2-일)펜탄-2-올 (71)
N-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-2- 니트로페닐 )-2-에틸-3- 옥소부탄아미드 ( HR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00424
CH2Cl2 (30 mL) 내의 화합물 DQ (1 g, 2.65 mmol)의 교반된 용액에 2-에틸-3-옥소부탄산 (1.02 g, 7.93 mmol), T3P (2.5 mL, 7.95 mmol, EtOAc 내의 50%) 및 디이소프로필에틸 아민 (1.4 mL, 7.95 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (50 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 불순한 HR (500 mg)가 수득되었다. 상기 물질은 다음 단계에 그대로 사용되었다.
3-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-1H- 벤조 [d] 이미다졸-2-일) 펜탄-2-온 ( HS )의 제조
Figure 112018075425589-pct00425
AcOH: EtOH (1: 1,20 mL) 내의 화합물 HR (700 mg, 1.43 mmol)의 교반된 용액에 Fe 파우더 (572 mg, 10.04 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산을 이용해 용리된)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 HS (500 mg, 1.13 mmol, 79%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.51-3.46 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H).
3-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-1H- 벤조 [d] 이미다졸-2-일) 펜탄-2-올 ( HT )의 제조
Figure 112018075425589-pct00426
MeOH (30 mL) 내의 화합물 HS (500 mg, 1.13 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드리드 (215 mg, 5.68 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 72시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 HT (450 mg, 1.01 mmol, 89%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.30 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.01 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
3-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1H-벤조 [d] 이미다졸-2-일) 펜탄-2-올 ( HU )의 제조
Figure 112018075425589-pct00427
1,4-디옥산 (50 mL) 내의 화합물 HT (500 mg, 1.12 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (571 mg, 2.25 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (442 mg, 4.51 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (123 mg, 0.16 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 HU (280 mg, 0.57 mmol, 51%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.30 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.30 (s, 12H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.01 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
3-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1H- 벤조 [d] 이미다졸-2-일)펜탄-2-올 ( 71 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00428
THF:H2O (9:1,30 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 HU (186 mg, 0.38 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 71 (75 mg, 0.10 mmol, 31%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.35 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.01 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 716.6 [M+H]+; HPLC: 95.48%; 선광 [α]D 25: +19.2 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 72
( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(4-(2-히드록시프로판-2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 (72)
2-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐) 프로판-2-올 ( HV )의 제조
화합물 EK에 대해 사용된 동일한 절차를 사용하여 황색 고체의 화합물 HV (280 mg, 0.75 mmol, 89%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 8H), 1.54 (s, 6H).
2-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐)피페라진-1-일) 페닐)프로판-2-올 ( HW )의 제조
Figure 112018075425589-pct00429
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 화합물 HV (280 mg, 0.74 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (303 mg, 1.19 mmol), KOAc (219 mg, 2.23 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (54.5 mg, 0.07 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 다시 5분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되고, 90 oC에서 16시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 HW (280 mg, 0.66 mmol, 88%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 4H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.36-3.28 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.33 (s, 12H).
(R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(4-(2-히드록시프로판-2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( 72 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00430
THF:H2O (4: 2, 10 mL) 내의 Int -1 (130 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 HW (152 mg, 0.36 mmol), 탄산 나트륨 (95 mg, 0.90 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 80 oC에서 4시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되고, 또 prep HPLC에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 72 (14 mg, 0.12 mmol, 34%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.70-6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). MS (ESI): m/z 648.5 [M+H]+; HPLC: 91.43%; 선광 [α]D 20: +133.6 (c = CH2Cl2 내의0.1 %).
실시예 73
( R )-2-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조 [ d ] 티아졸-6-카보니트릴 (73)
2- 멀켑토벤조 [d] 티아졸-6- 카보니트릴 ( HY )의 제조
Figure 112018075425589-pct00431
DMF (20 mL) 내의 4-아미노-3-클로로벤조니트릴 (HX; 1.0 g, 6.55 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 O-에틸카보노디티오에이트 (2.62 g, 16.38 mmol))이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, 2N HCl를 사용하여 pH=2로 산성화되어 고체가 수득되었다. 상기 고체는 여과되고, 헥산 (2 x 20 mL)으로 세척되고, 감압하에서 건조되어 황색 고체의 화합물 HY (700 mg, 3.64 mmol, 56%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.13 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
2- 클로로벤조 [d] 티아졸-6- 카보니트릴 ( HZ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00432
SO2Cl2 (20 mL) 내의 화합물 HY (2.1 g, 10.93 mmol)의 혼합물은 아르곤 분위기하에서 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 60 oC에서 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (50 mL)로 희석되어 고체가 수득되었다. 상기 고체는 여과되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 HZ (600 mg, 3.08 mmol, 28%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.70 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H).
2-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 벤조 [d] 티아졸-6- 카보니트릴 (IA)의 제조
Figure 112018075425589-pct00433
DMSO (15 mL) 내의 화합물 HZ (600 mg, 3.08 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (1.28 g, 9.25 mmol) 및 G (743 mg, 3.08 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (30 mL)로 퀀칭되어 고체가 수득되었다. 상기 고체는 여과되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 IA (800 mg, 2.0 mmol, 65%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.31-3.34 (m, 4H).
2-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조 [d] 티아졸-6-카보니트릴 ( IB )의 제조
Figure 112018075425589-pct00434
1,4-디옥산 (40 mL) 내의 화합물 IA (400 mg, 1.02 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (407 mg, 1.60 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (285 mg, 3.00 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (75 mg, 0.10 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 IB (350 mg, 0.78 mmol, 79%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 4H), 1.27 (s, 12H).
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조 [d] 티아졸-6-카 보니트릴 ( 73 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00435
THF:H2O (4:1,28:7 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 화합물 IB (170 mg, 0.38 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 73 (70 mg, 0.10 mmol, 30%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.18-1.76 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.47-3.41 (m, 4H); MS (ESI): m/z 670.4 [M-H]-; HPLC: 96.96%; 선광 [α]D 26: +42.5 (c = CH2Cl2 내의 0.1 % 내의 0.1 %).
실시예 74
( R )-2-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1 H - 벤조 [ d ] 이미다졸-6- 카보니트릴 (74)
2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조 [d] 이미다졸-5- 카보니트릴 ( ID )의 제조
Figure 112018075425589-pct00436
THF (10 mL) 내의 3,4-디아미노벤조니트릴 (IC; 200 mg, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 카보닐디이미다졸 (243 mg, 1.5 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 16시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% 아세톤/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 ID (60 mg, 0.37 mmol, 24%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.16 (br s, 1H), 11.04 (br s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
2- 클로로 -1H- 벤조 [d] 이미다졸-6- 카보니트릴 ( IE )의 제조
Figure 112018075425589-pct00437
POCl3 (2 mL) 내의 화합물 ID (500 mg, 3.14 mmol)의 교반된 용액이 아르곤 분위기하에서 120 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (50 mL) 및 포화 중탄산 나트륨 용액 (30 mL)으로 pH=7이 될 때까지 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% 아세톤/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 IE (160 mg, 0.90 mmol, 28%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.88 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H).
2-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-1H- 벤조 [d] 이미다졸-6- 카보니트릴 ( IF )의 제조
Figure 112018075425589-pct00438
DMSO (5 mL) 내의 화합물 IE (160 mg, 0.90 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 에틸아민 (0.6 mL, 3.50 mmol) 및 G (323 mg, 1.34 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 갈색 고체의 화합물 IF (160 mg, 크루드)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.08-11.82 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 4H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.72-3.67 (m, 4H), 3.30-3.27 (m, 4H).
2-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1H-벤조 [d] 이미다졸-6- 카보니트릴 ( IG )의 제조
Figure 112018075425589-pct00439
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 IF (300 mg, 0.78 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (317 mg, 1.25 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (230 mg, 2.34 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0.08 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 IG (200 mg, 크루드)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51-7.38 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.76 (br s, 4H), 3.45-3.41 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1H- 벤조 [d] 이미다졸-6- 카보니트릴 ( 74 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00440
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (200 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 화합물 IG (201 mg, 0.46 mmol), 탄산 나트륨 (148 mg, 1.4 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.05 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 90 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% 아세톤/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 74 (90 mg, 0.13 mmol, 28%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.08-11.86 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 4H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.46-3.35 (m, 4H); MS (ESI): m/z 655.6 [M+H]+; HPLC: 98.37%; 선광 [α]D 25: +18.3 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 75
4-(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(3- 히드록시부탄 -2-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (75)
3- 브로모부탄 -2-온 ( II )의 제조
Figure 112018075425589-pct00441
THF (10 mL) 내의 부탄-2-온 (IH; 600 mg, 8.33 mmol) 및 [BIMM] Br3 (1.57 g, 4.16 mmol)의 혼합물은 아르곤 분위기하에서0 oC에서 30분 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, 에테르 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 무색의 시럽의 화합물 II (500 mg, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(3- 옥소부탄 -2-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( IJ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00442
DMF (5 mL) 내의 화합물 FQ (300 mg, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 화합물 II (500 mg, 크루드) 및 탄산 세슘 (734 mg, 2.25 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 1-2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 IJ (300 mg, 0.63 mmol, 85%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.42 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(3- 히드록시부탄 -2-일)-2,4- 디하 이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( IK )의 제조
Figure 112018075425589-pct00443
EtOH (10 mL) 내의 화합물 IJ (250 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드리드 (40 mg, 1.06 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 휘발성 물질은 증류되고, 잔류물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 IK (250 mg, 0.53 mmol, 99%)가 수득되었고, 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
2-(3- 히드록시부탄 -2-일)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( IL )의 제조
Figure 112018075425589-pct00444
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 IK (250 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (172 mg, 0.67 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (124 mg, 1.26 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 1-2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 IL (220 mg, 0.42 mmol, 80%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 9.1,2.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 8H), 1.27 (s, 12H), 1.18-1.15 (m, 6H).
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(3- 히드록시부탄 -2-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 75 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00445
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 화합물 IL (216 mg, 0.41 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25.3 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 1-2% MeOH/CH2Cl2) 및 prep HPLC에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 75 (57.3 mg, 0.07 mmol, 22%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55-7.39 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.9 Hz, 0.44H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 0.62H), 4.07-3.90 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H); MS ( ESI ): m/z 745.2 [M+H]+ ; HPLC : 99.39%; 선광 [α] D 26 : +13.6 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 76
( R )-2-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조 [ d ] 티아졸-5- 카보니트릴 (76)
2- 멀켑토벤조 [d] 티아졸-5- 카보니트릴 ( IN )의 제조
Figure 112018075425589-pct00446
DMF (20 mL) 내의 화합물 IM (1.0 g, 6.57 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 에틸크산테이트 (2.6 g, 16.44 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 110 oC로 12시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 1N HCl 용액 (50 mL)을 사용하여 pH~2로 산성화되어 고체가 수득되었다. 상기 고체는 여과되고, n-헥산 (2 x 20 mL)로 세척되고, 감압하에서 건조되어 갈색 고체의 화합물 IN (1.0 g, 5.20 mmol, 80%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.03 (brs, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.48 (s, 1H).
2- 클로로벤조 [d] 티아졸-5- 카보니트릴 ( IO )의 제조
Figure 112018075425589-pct00447
SO2Cl2 (3 mL) 내의 화합물 IN (800 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액은 아르곤 분위기하에서 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 60 oC로 1시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL) 로 퀀칭되어 고체가 수득되었다. 상기 고체는 여과되고, n-헥산 (2 x 20 mL)로 세척되고, 감압하에서 건조되어 갈색 고체의 화합물 IO (800 mg, 4.12 mmol, 79%)이 수득되었다.
2-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 벤조 [d] 티아졸-5- 카보니트릴 (IP)의 제조
Figure 112018075425589-pct00448
DMSO (20 mL) 내의 G (800 mg, 4.12 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (1.7 g, 12.37 mmol) 및 화합물 IO (993 mg, 4.12 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 IP (450 mg, 1.13 mmol, 46%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1,1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 4H).
2-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조 [d] 티아졸-5- 카보니트릴 ( IQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00449
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 IP (500 mg, 1.25 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (1.01 g, 4.01 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (736 mg, 7.51 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (91.5 mg, 0.12 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (25 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 IQ (300 mg, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤조 [d] 티아졸-5- 카보니트릴 ( 76 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00450
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 Int -1 (180 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 화합물 IQ (186 mg, 0.41 mmol), 탄산 나트륨 (132 mg, 1.25 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (30.4 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 76 (55 mg, 0.07 mmol, 20%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 7.35-7.11 (m, 5H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.49-3.38 (m, 4H); MS (ESI): m/z 672.1 [M+H]+; HPLC: 96.54%; 선광 [α]D 26: +63.1 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 77
( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1 H -벤조 [ d ] 이미다졸-6-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (77)
6-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-2-(2,2,2- 트리플루오르에틸 )-1H- 벤조 [d] 이미다졸 ( IR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00451
EtOAc (10 mL) 내의 화합물 HJ (500 mg, 1.44 mmol)의 교반된 용액에 3,3,3-트리플루오르프로판산(553 mg, 4.32 mmol), T3P (50% EtOAc 내의 1.37 mL, 4.32 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.8 mL, 4.32 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 oC에서 2 내지 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 황색 고체의 화합물 IR (350 mg, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제없이 그대로 다음 단계에 사용되었다.
6-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-벤조 [d] 이미다졸 ( IS )의 제조
Figure 112018075425589-pct00452
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 IR (300 mg, 0.67 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (342 mg, 1.35 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (265 mg, 2.70 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (74 mg, 0.10 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 붉은 고체의 화합물은 (120 mg, 크루드)가 수득되었다. 크루드 물질은 그대로 다음 단계에 사용되었다.
(R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-벤조 [d] 이미다졸-6-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 77 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00453
THF:H2O (9: 1,20 mL) 내의 Int -1 (130 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 IS (146 mg, 0.30 mmol), 탄산 나트륨 (95 mg, 0.90 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 77 (40 mg, 0.05 mmol, 19%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.72-6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.38-3.28 (m, 4H); MS (ESI): m/z 712.7 [M+H]+; HPLC: 95.84%; 선광 [α]D 26: +15.0 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 78
( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(2-이소부틸-1 H - 벤조 [ d ] 이미다졸-6-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 (78)
6-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-2-이소부틸-1H- 벤조 [d] 이미다졸 ( IT )의 제조
Figure 112018075425589-pct00454
봉인된 튜브 내의 EtOAc (10 mL) 내의 화합물 HJ (500 mg, 1.44 mmol)의 교반된 용액에 이소발레르산 (0.32 mL, 2.88 mmol), T3P (1.4 mL, 4.32 mmol, EtOAc 내의 50%) 및 DIPEA (0.8 mL, 4.32 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 옅은 갈책 고체의 화합물 IT (280 mg, 크루드)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.87 (br s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.18 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99-6.88 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.31-3.11 (m, 8H), 2.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34-2.21 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
2-이소부틸-6-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1H-벤조 [d] 이미다졸 ( IU )의 제조
Figure 112018075425589-pct00455
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 IT (280 mg, 0.679 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (276 mg, 1.08 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (200 mg, 2.03 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0.006 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3 % MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 갈색의 반고체의 화합물 불순한 IU (140 mg)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.91-11.79 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 6.92 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 8H), 2.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 1.92 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.96 - 0.89 (m, 12H).
(R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(2-이소부틸-1H- 벤조 [d] 이미다졸-6-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( 78 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00456
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 화합물 IU (153 mg, 0.33 mmol), 탄산 나트륨 (88 mg, 0.83 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2-3% MeOH/CH2Cl2) 및 HPLC 정제에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 78 (30 mg, 0.043 mmol, 15% 전체 수득율)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.2,2.3 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.54-3.37 (m, 8H), 2.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 686.8 [M+H]+; HPLC: 98.93%; 선광 [α]D 20: +13.6 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 79
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1- 메틸 -1H- 벤조 [d] 이미다졸-6-카보니트릴 (79)
2-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-1- 메틸 -1H- 벤조 [d] 이미다졸-6- 카보니트릴 ( IV )의 제조
Figure 112018075425589-pct00457
THF (40 mL) 내의 화합물 IF (880 mg, 2.30 mmol)의 교반된 용액에 60% 소듐하이드리드 (110.5 mg, 2.76 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 5분 동안 교반되었다. 메틸 아이오다이드 (0.17 mL, 2.76 mmol)가 반응 혼합물에 첨가되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 prep HPLC의 정제에 의해 회백색 고체의 화합물 IV (900 mg, 2.20 mmol, 95%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.94 (s, 1H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H).
1- 메틸 -2-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1H-벤조 [d] 이미다졸-6- 카보니트릴 ( IW )의 제조
Figure 112018075425589-pct00458
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 IV (240 mg, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (246 mg, 0.97 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (178 mg, 1.80 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (44.3 mg, 0.06 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 IW (240 mg, 89.9% with LC-MS 순도)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1- 메틸 -1H- 벤조 [d] 이미다졸-6-카보니트릴 ( 79 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00459
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 화합물 IW (250 mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 Int -1 (242 mg, 0.56 mmol), 탄산 나트륨 (179 mg, 1.70 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (41.2 mg, 0.05 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 90 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% 아세톤/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 79 (200 mg, 0.3 mmol, 53%) 가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 4H); MS (ESI): m/z 669.8 [M+H]+; HPLC: 96.24%; 선광 [α]D 20: +109.3 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 80
( R )-2-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1- 메틸 -1 H - 벤조 [ d ] 이미다졸-5-카보니트릴 (80)
2-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-1- 메틸 -1H- 벤조 [d] 이미다졸-5- 카보니트릴 ( IX )의 제조
Figure 112018075425589-pct00460
THF (40 mL) 내의 화합물 IF (880 mg, 2.30 mmol)의 교반된 용액에 60% 소듐하이드리드 (110.5 mg, 2.76 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 5분 동안 교반되었다. 메틸 아이오다이드 (0.17 mL, 2.76 mmol)은 반응 혼합물에 첨가되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 prep HPLC에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 IX (900 mg, 2.20 mmol, 95%) 가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.94 (s, 1H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H).
1- 메틸 -2-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1H-벤조 [d] 이미다졸-5- 카보니트릴 ( IY )의 제조
Figure 112018075425589-pct00461
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 IX (285 mg, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (292 mg, 1.15 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (211.6 mg, 2.16 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (52.6 mg, 0.07 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% 아세톤/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 IY (300 mg, 0.67 mmol, 96%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1- 메틸 -1H- 벤조 [d] 이미다졸-5-카보니트릴 ( 80 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00462
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 화합물 IY (300 mg, 0.67 mmol)의 교반된 용액에 Int -1 (291 mg, 0.67 mmol), 탄산 나트륨 (215 mg, 2.03 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (49.5 mg, 0.07 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% 아세톤/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 80 (100 mg, 0.15 mmol, 22%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.46 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 6.96-6.75 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 8H); MS (ESI): m/z 669.7 [M+H]+; HPLC: 98.08%; 선광 [α]D 20: +125.4 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 81
( R )-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-네오펜틸-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (81)
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-네오펜틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( IZ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00463
DMSO (5 mL) 내의 화합물 FQ (500 mg, 1.25 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (1.22 g, 3.75 mmol) 및 1-브로모-2,2-디메틸프로판 (0.5 mL, 3.75 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 24시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (30 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 IZ (250 mg, 0.53 mmol, 42%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.35-3.25 (m, 8H), 1.01 (s, 9H); LC-MS: 472.1 [M+2H]+ at 3.67 RT (71.65% 순도).
2-네오펜틸-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( JA )의 제조
Figure 112018075425589-pct00464
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 IZ (300 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (322 mg, 1.27 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (250 mg, 2.55 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (70 mg, 0.09 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 JA (180 mg, 0.34 mmol, 54%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.37-3.31 (m, 4H), 1.33 (s, 12H), 1.03 (s, 9H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일) 페닐)-2-네오펜틸-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 81 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00465
THF:H2O (9: 1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 JA (196 mg, 0.38 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 81 (70 mg, 0.10 mmol, 27%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 5H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.36-3.30 (m, 4H), 0.98 (s, 9H). MS (ESI): m/z 743.8 [M+H]+; HPLC: 98.43%; 선광 [α]D 19: +124.7 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 82
4-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (82)
페닐 (5- 아이오드피리딘 -2-일) 카바메이트 ( JC )의 제조
Figure 112018075425589-pct00466
CH2Cl2 (100 mL) 내의 5-아이오드피리딘-2-아민 (JB; 3.0 g, 13.63 mmol)의 교반된 용액에 페닐 카보노클로리데이트 (2.1 mL, 16.36 mmol) 및 피리딘 (1.3 mL, 16.36 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 JC (3.0 g, 8.82 mmol, 65%)가 수득되고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: 340.8 [M+H]+ at 3.24 RT (99.69% 순도).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(5- 아이오드피리딘 -2-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( JD )의 제조
Figure 112018075425589-pct00467
1,4-디옥산 (50 mL) 내의 화합물 JC (1.5 g, 4.41 mmol)의 교반된 용액에 N'-((2S,3S)-2-(벤질옥시) 펜탄-3-일) 포르모하이드라지드 (1.1 g, 4.85 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.2 g, 8.82 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 JD (1.8 g, 3.87 mmol, 45%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.73 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 4.08-3.82 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( JE )의 제조
Figure 112018075425589-pct00468
1,4-디옥산 (40 mL) 내의 화합물 JD (500 mg, 2.07 mmol)의 교반된 용액에 G (1 g, 2.28 mmol), 크산포스(Xantphos) (143 mg, 0.24 mmol), Cs2CO3 (2 g, 6.22 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd2(dba)3 (95 mg, 0.10 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 15% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 JE (350 mg, 0.60 mmol, 29%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.49 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.1,3.1 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 5H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.09-3.95 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 8H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 3H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( JF )의 제조
Figure 112018075425589-pct00469
1,4-디옥산 (25 mL) 내의 화합물 JE (350 mg, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (246 mg, 0.97 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (178 mg, 1.81 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0.06 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 36시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 JF (250 mg, 0.40 mmol, 66%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 5H), 7.03-6.94 (m, 2H), 4.52 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 8H), 1.83-1.64 (m, 2H), 1.16 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.07 (s, 12H), 0.81-0.74 (m, 3H)
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( JG )의 제조
Figure 112018075425589-pct00470
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 JF (239 mg, 0.38 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 JG (120 mg, 0.14 mmol, 40%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1,1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 8H), 6.93-6.90 (m, 1H), 5.68 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 8H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 82 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00471
MeOH (30 ml) 내의 화합물 JG (100 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (50 mg) 및 5.0 N HCl (0.2 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 수소 분위기하에서 (50 psi) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 8% 중탄산 나트륨 용액 (20 ml)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 ml)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 n-펜탄 (2 x 10 mL)으로 세척되어 회백색 고체의 화합물 82 (45 mg, 0.05 mmol, 42%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 8H), 2.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 760.8 [M+H]+; HPLC: 92.43%; 선광 [α]D 19: +21.4 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 83
4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)- N -(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)- N -메틸벤즈아미드 (83)
4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-N-(( 2S,3S )-2-(( tert - 부틸디메틸실일 ) 옥시 ) 펜탄-3-일)-N-메틸벤즈아미드 ( JH )
Figure 112018075425589-pct00472
DMF (20 mL) 내의 화합물 (2S,3S)-2-((tert-부틸디메틸실일) 옥시)-N-메틸펜탄-3-아민 (500 mg, 1.40 mmol)의 교반된 용액에 화합물 GD (320 mg, 1.40 mmol), HATU (633 mg, 1.66 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (0.48 mL, 2.77 mmol)이 0 oC 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 JH (350 mg, 0.61 mmol, 44%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.39-7.32 (m, 4H), 7.09-6.95 (m, 4H), 4.12 (m, 0.5H), 4.37 (m,0.5H), 3.85 (m,0.5H), 3.57 (m,0.5H), 3.35-3.27 (m, 8H), 2.82 (s, 3H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H, 0.02 (m, 6H).
4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-N-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-N- 메틸벤즈아미드 ( JI )의 제조
Figure 112018075425589-pct00473
THF (10 mL) 내의 화합물 JH (250 mg, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 TBAF (1.3 mL, 1.30 mmol, THF 내의 1.0 M)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 JI (250 mg, 0.54 mmol, 89%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.29 (m, 4H), 7.05-6.98 (m, 4H), 4.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (m, 0.5H), 4.27 (m,0.5H), 3.81-3.62 (m, 1H), 3.39-3.23 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H),1.47-1.35 (m,1H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: 462.1 [M+H]+ at 3.29 RT (96.66 % 순도).
N-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-N- 메틸 -4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 벤즈아미드 ( JK )의 제조
Figure 112018075425589-pct00474
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 JI (250 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (220 mg, 0.86 mmol) 및 KOAc (160 mg, 1.62 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 회전 이성체의 화합물 JK (180 mg, 0.35 mmol, 65%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00-6.96 (m, 4H), 4.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.62 (m, 0.5H), 4.25 (m,0.5H), 3.80-3.61 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 8H), 2.81 (s, 3H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.45-1.31 (m,1H), 1.21 (s, 12H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: 508.3 [M+H]+ at 2.708 RT (79.76 % 순도).
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-N-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-N-메틸벤즈아미드 ( 83 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00475
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (130 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 JK (183 mg, 0.36 mmol), 탄산 나트륨 (95 mg, 0.90 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0.01 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 회전 이성체의 화합물 83 (90 mg, 0.10 mmol, 41%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.89 (brs, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 8H), 2.84-2.76 (m, 3H), 1.65-1.35 (m, 2H), 1.15-0.98 (m, 3H), 0.91-0.64 (m, 3H); MS (ESI): m/z 733.8 [M+H]+; HPLC: 95.43%; 선광 [α]D 20: +20.5 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 84(+)
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(3- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (84(+))
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1,1- 디플루오르 -2-(3- 플루오르페닐 )-3-(3- 메틸 -1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로판-2-올 ( JL ) & 1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-3-(3-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로판-2-올 ( JM )의 제조
Figure 112018075425589-pct00476
DMF (10 mL) 내의 화합물 GX (1 g, 2.91 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (602 mg, 4.36 mmol) 및 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(483 mg, 5.82 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산) 및 prep HPLC에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 JL (550 mg, 1.29 mmol, 44%) & 화합물 JM (550 mg, 1.29 mmol, 44%)이 수득되었다. JL data: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.15 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H); JM data: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1,2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.98 (d, J = 14.49 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.91 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(3- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( JN )의 제조
Figure 112018075425589-pct00477
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 화합물 JL (300 mg, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (524 mg, 0.84 mmol), 탄산 나트륨 (222 mg, 2.10 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (51 mg, 0.07 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 4시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 JN (400 mg, 0.47 mmol, 67%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33-7.21 (m, 8H), 7.17 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.49-3.28 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(3- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 84(+) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00478
MeOH (10 mL) 내의 화합물 JN (400 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (200 mg) 및 농축된 염산 (0.1 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 수소 분위기하에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 포화 중탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 84 (280 mg, 0.37 mmol, 78%)가 수득되었다.
84(+)에 대한 키랄 분취용 HPLC 세부사항
84 (280 mg, 0.37 mmol)은 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK-IA®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상으로 n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 유속: 20 mL/min을 이용하여)에 의해 분리하여 84(+) (80 mg)가 수득되었다. 키랄 HPLC 순도: 99.68%, Rt= 16.68 분 (CHIRALPAK-IA®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 유속: 1.0 mL/min); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.16-7.04 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 5.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 8H), 2.04 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 754.8 [M+H]+; HPLC: 99.24%; 선광 [α]D 20: +53.7 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 85(+)
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(3- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(5-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (85(+))
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(3- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( OR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00479
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 화합물 JM (150 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (263 mg, 0.42 mmol), 탄산 나트륨 (112 mg, 1.05 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 3시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 OR (210 mg, 0.25 mmol, 71%)이 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1,2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 8H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 4H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.93 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.50-3.31 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.28 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(3- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 85(+) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00480
MeOH (5 mL) 내의 화합물 OR (210 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (100 mg) 및 농축된 염산 (0.1 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 수소 분위기하에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 포화 중탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 85 (150 mg, 0.19 mmol, 13%)가 수득되었다.
85(+) 에 대한 키랄 분취용 HPLC 세부사항
85 (150 mg, 0.19 mmol)는 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK-IA®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상으로 n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 유속: 20 mL/min을 이용하여)에 의해 분리되어 85(+) (25 mg)가 수득되었다. 키랄 HPLC 순도: 100%, Rt= 9.63 분 (CHIRALPAK-IA®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 유속: 1.0 mL/min); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 5.10-4.89 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96-3.75 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 754.3 [M+H]+; HPLC: 99.70%; 선광 [α]D 20: +38.8 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 86
(2 R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)피리딘-2-일) 프로판-2-올 (86)
1-(3- 브로모페닐 )-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1-올 ( JP )의 제조
Figure 112018075425589-pct00481
THF (20 mL) 내의 3-브로모벤즈알데하이드 (JO; 1 g, 5.40 mmol)의 교반된 용액에 세슘 플로라이드 (0.41 g, 2.70 mmol) 및 CF3TMS (1.15 g, 8.1 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 30분 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 1.0N HCl 용액 (20 mL)이 0 oC에서 로 퀀칭되고, 2시간 동안 교반되고, 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 무색 액체의 화합물 JP (1.5 g, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 5.03-4.98 (m, 1H), 2.67 (brs, 1H).
1-(3-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1-올 ( JQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00482
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 JP (1.4 g, 5.5 mmol)의 교반된 용액에 G (1.32 g, 5.5 mmol), 탄산 세슘 (5.4 g, 16.5 mmol), 크산포스(Xantphos) (220 mg, 0.38 mmol)가 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd2 (dba)3 (250 mg, 0.27 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC에서 16시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 JQ (300 mg, 0.72 mmol, 13%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.17-4.90 (m, 1H), 3.28 (s, 8H).
2,2,2- 트리플루오르 -1-(3-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 에탄-1-올 ( JR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00483
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 JQ (300 mg, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (294 mg, 1.16 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (213 mg, 2.17 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (53 mg, 0.07 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 JR (300 mg, 크루드)이 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H), 1.25 (s, 12H).
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 86 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00484
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 화합물 JR (300 mg, 0.65 mmol)의 교반된 용액에 Int -1 (280 mg, 0.65 mmol), 탄산 나트륨 (207 mg, 1.95 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (47.5 mg, 0.06 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% 아세톤/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 86 (100 mg, 0.14 mmol, 21.5%)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.24-7.09 (m, 4H), 7.06-6.84 (m, 3H), 6.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.34-3.27 (m, 4H); MS (ESI): m/z 688.2 [M+H]+; HPLC: 96.01%; 선광 [α]D 19: +36.1 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 87
( R )-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (87)
N-(5- 아이오드피리딘 -2-일) 히드라진카복사미드 ( JS )의 제조
Figure 112018075425589-pct00485
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 JC (200 mg, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 하이드라진 하이드레이트 (0.15 mL, 3.17 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 110 oC 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 JS (150 g, 0.54 mmol, 93%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.16 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (br s, 1H), 4.64 (brs, 1H), 4.20 (brs, 1H).
4-(5- 아이오드피리딘 -2-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( JT )의 제조
Figure 112018075425589-pct00486
DMF (50 mL) 내의 화합물 JS (5.0 g, 18 mmol)의 교반된 용액에 포름아미딘 아세테이트 (7.5 g, 72 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 110 oC 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되고, 여과되고, 물 (2 x 100 mL)로 세척되고, 감압하에서 건조되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 JT (2.0 g, 7 mmol, 38%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.15 (brs, 1H), 8.71 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H).
4-(5- 아이오드피리딘 -2-일)-2-(2,2,2- 트리플루오르에틸 )-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( JU )의 제조
Figure 112018075425589-pct00487
DMF (3 mL) 내의 화합물 JT (100 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 CF3CH2OTf (241 mg, 1.04 mmol), 탄산 세슘 (340 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 JU (120 mg, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.76 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75-4.70 (m, 2H).
4-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( JV )의 제조
Figure 112018075425589-pct00488
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 JU (1.0 g, 2.7 mmol)의 교반된 용액에 G (650 mg, 2.70 mmol), 탄산 세슘 (2.6 g, 8.1 mmol), 크산포스(Xantphos) (110 mg, 0.19 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd2 (dba)3 (120 mg, 0.13 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 90 oC에서 16시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 JV (380 mg, 0.78 mmol, 78%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.66 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.74-4.69 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 4H).
4-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐)피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( JW )의 제조
Figure 112018075425589-pct00489
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 JV (380 mg, 0.78 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (320 mg, 1.26 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (231.7 mg, 2.36 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (57.6 mg, 0.07 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 JW (280 mg, 0.53 mmol, 68%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.66 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.73-4.68 (m, 2H), 3.39 (s, 8H), 1.27 (s, 12H).
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 87 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00490
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 화합물 JW (280 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 Int -1 (227 mg, 0.53 mmol), 탄산 나트륨 (168 mg, 1.58 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (38.7 mg, 0.05 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% 아세톤/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 87 (100 mg, 0.13 mmol, 24%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.74-4.67 (m, 2H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 756.7 [M+H]+; HPLC: 96.13%; 선광 [α]D 20: +89.3 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 88
2-아미노- N -(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-4,4,4-트리플루오르부탄아미드 (88)
2-(( tert - 부톡시카보닐 ) 아미노)-4,4,4- 트리플루오르부탄산( JY )의 제조
Figure 112018075425589-pct00491
THF:H2O (1:1,10 mL) 내의 2-아미노-4,4,4-트리플루오르부탄산(JX; 500 mg, 3.18 mmol)의 교반된 용액에 중탄산 나트륨 (547 mg, 6.36 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, Boc 안하이드리드 (694 mg, 3.18 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 시트르산 용액 (10 mL)으로 산성화(pH = 1)되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 JY (700 mg, 크루드)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.95 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
Tert -부틸 (1-((4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐) 아미노)-4,4,4- 트리플루오르 -1-옥소부탄-2-일) 카바메이트 ( JZ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00492
DMF (15 mL) 내의 화합물 JY (930 mg, 2.20 mmol)의 교반된 용액에 HATU (1.77 g, 4.66 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (930 mg, 2.20 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 화합물 BC (600 mg, 2.33 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 JZ (1.2 g, 2.10 mmol, 77%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.89 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 4.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 8H), 2.81-2.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
tert -부틸 (4,4,4- 트리플루오르 -1-옥소-1-((4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 아미노) 부탄-2-일) 카바메이트 ( KA )의 제조
Figure 112018075425589-pct00493
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 화합물 JZ (350 mg, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (248 mg, 0.98 mmol), KOAc (180 mg, 1.83 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 0.06 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 다시 5분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되고, 110 oC에서 16시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 KA (260 mg, 크루드)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.92 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 4H), 4.42 (brs, 1H), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4H), 2.78-2.56 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.07 (s, 12H).
tert -부틸 (1-((4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 아미노)-4,4,4-트리플루오르-1-옥소부탄-2-일) 카바메이트 ( KB )의 제조
Figure 112018075425589-pct00494
THF:H2O (4:2, 10 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 KA (257 mg, 0.41 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 80 oC에서 5시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 KB (100 mg, 0.12 mmol, 34%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.40-3.38 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 4H), 2.79-2.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
2-아미노-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-4,4,4-트리플루오르부탄아미드 ( 88 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00495
CH2Cl2 (5 mL) 내의 화합물 KB (100 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (1 mL) 내의 4.0 M HCl이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 증발되었다. 잔류물은 디에틸에테르 (2 x 10 mL)로 세척되고, 감압하에서 건조되어 황색 고체의 HCl 염의 화합물 88 (60 mg, 0.07 mmol, 65%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.80 (brs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.74 (brs, 3H), 8.21-8.11 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 5H), 6.94-6.86 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.18 (brs, 1H), 3.46 (brs, 4H), 3.35 (brs, 4H), 3.08-2.80 (m, 2H)
MS (ESI): m/z 744.8 [(M-HCl)+H]+; HPLC: 96.51%; 선광 [α]D 19: +23.7 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 89
N -(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-에틸-3- 히드록시부탄아미드 (89)
N-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-에틸-3- 옥소부탄아미드 ( KC )의 제조
Figure 112018075425589-pct00496
CH2Cl2 (5 mL) 내의 2-에틸-3-옥소부탄산 (1 g, 3.01 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BC (1.17 g, 9.03 mmol), T3P (2.87 mL, 9.03 mmol, EtOAc 내의 50%) 및 디이소프로필에틸 아민 (1.16 mL, 9.03 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 oC에서 3 내지 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (50 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (50 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 KC (600 mg, 1.35 mmol, 46%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.03 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 3.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29-3.19 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.80-1.68 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
N-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-에틸-3- 히드록시부탄아미드 ( KD )의 제조
Figure 112018075425589-pct00497
MeOH (20 mL) 내의 화합물 KC (400 mg, 0.90 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드리드 (102 mg, 2.70 mmol)가 0 oC 및 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (30 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (30 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 KD (300 mg, 0.67 mmol, 75%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (부분입체이성질체 혼합물): δ 9.65-9.55 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99-6.92 (m, 4H), 4.66-4.61 (m, 1H), 3.88-3.46 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 8H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.54-1.52 (m, 0.6H), 1.51-1.48 (m, 1.44H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2-에틸-3-히드록시-N-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 부탄아미드 ( KE )의 제조
Figure 112018075425589-pct00498
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 KD (300 mg, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (309 mg, 1.22 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (239 mg, 2.44 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (67 mg, 0.09 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 KE (250 mg, 0.50 mmol, 75%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (부분입체이성질체 혼합물): δ 9.68-9.40 (m, 1H), 7.61-7.42 (m, 4H), 6.97-6.92 (m, 4H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.79-3.57 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 4H), 2.25-2.05 (m, 1H), 1.81-1.37 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-에틸-3- 히드록시부탄아미드 ( 89 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00499
THF:H2O (9:1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 KE (188 mg, 0.38 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 89 (75 mg, 0.10 mmol, 30%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (부분입체이성질체 혼합물): δ 9.71-9.45 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.88-3.62 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.24-3.21 (m, 4H), 2.24-2.09 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 0.50H), 1.59-1.44 (m, 1.38H), 1.11-1.05 (m, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 719.8 [M+H]+; HPLC: 51.53% & 46.0%; 선광 [α] 19: +23.0 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 90
( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(2-네오펜틸-1 H - 벤조 [ d ] 이미다졸-6-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 (90)
N-(2-아미노-5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-3,3- 디메틸부탄아미드 ( KF )의 제조
Figure 112018075425589-pct00500
EtOAc (10 mL) 내의 화합물 HJ (500 mg, 1.44 mmol)의 교반된 용액에 3,3-디메틸부탄산2 (185.6 mL, 1.44 mmol), T3P (1.83 mL, 2.88 mmol, EtOAc 내의 50%) 및 디이소프로필 에틸 아민 (398 mL, 2.16 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 중탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 KF (450 mg, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: 445 [M+H]+ at 2.43 RT (60.47% 순도).
6-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-2-네오펜틸-1H- 벤조 [d] 이미다졸 ( KG )의 제조
Figure 112018075425589-pct00501
AcOH (10 mL) 내의 화합물 KF (450 mg, 1.01 mmol)의 교반된 용액이 100 oC에서 5시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 중탄산 나트륨 용액 (30 mL)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 KG (180 mg, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.89-11.72 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 3H), 6.98-6.96 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.20-3.18 (m, 8H), 0.98 (s, 9H).
2-네오펜틸-6-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1H-벤조 [d] 이미다졸 ( KH )의 제조
Figure 112018075425589-pct00502
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 KG (180 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (171 mg, 0.67 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (123 mg, 1.26 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (30.7 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 100 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 KH (170 mg, 0.35 mmol, 85%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.83 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.98 (s, 9H).
(R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(2-네오펜틸-1H- 벤조 [d] 이미다졸-6-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( 90 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00503
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 Int -1 (130 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 KH (170 mg, 0.36 mmol), 탄산 나트륨 (95.5 mg, 0.90 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 90 (60 mg, 0.08 mmol, 28%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.90 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 3H), 7.23-7.11 (m, 3H), 6.97-6.85 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.45-3.36 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 0.98 (s, 9H); MS (ESI): m/z 700.7 [M+H]+; HPLC: 94.35%; 선광 [α]D 20: +101.96 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 91
1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-3-이소프로필-1,3- 디하이드로 -2 H -이미다졸-2-온 (91)
N-(2,2- 디메톡시에틸 ) 프로판-2- 아민 ( KJ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00504
MeOH (20 mL) 내의 2,2-디메톡시아세트알데하이드 (3.48 mL, 33.89 mmol)의 교반된 용액에 프로판-2-아민 (KI; 2 g, 33.89 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 20시간 동안 교반되었다. 물 (5 mL) 내의 Pd/C (500 mg)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 에서 6시간 동안 수소 분위기하에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되고, MeOH (3 x 20 mL)로 세척되고, 여과액은 감압하에서 농축되어 갈색 시럽의 화합물 KJ (1 g, 크루드)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.51-4.45 (m, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.73 (d, J = 5.65 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
3-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-1-(2,2- 디메톡시에틸 )-1- 이소프로필우레아 ( KK )의 제조
Figure 112018075425589-pct00505
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 BW (300 mg, 0.66 mmol)의 교반된 용액에 화합물 KJ (117 mg, 0.80 mmol), 트리에틸아민 (0.095 mL, 0.66 mmol) 및 디메틸 아미노 피리딘 (80 mg, 0.66 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 5시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 KK (250 mg, 0.50 mmol, 79%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.16 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.29-3.24 (m, 6H), 3.20-3.15 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 )피페라진-1-일)페닐)-3-이소프로필-1,3- 디하이드로 -2H-이미다졸-2-온 ( KL )의 제조
Figure 112018075425589-pct00506
포름산 (6 mL) 내의 화합물 KK (450 mg, 0.90 mmol)의 교반된 용액이 아르곤 분위기하에서 4시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, 포화 중탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 중화되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 n-헥산 (2 x 10 mL) 및 n-펜탄 (2 x 10 mL)으로 세척되고, 감압하에서 건조되어 옅은 갈책 고체의 화합물 KL (350 mg, 0.79 mmol, 89%)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.28 (s, 8H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
1-이소프로필-3-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-1,3- 디하이드로 -2H-이미다졸-2-온 ( KM )의 제조
Figure 112018075425589-pct00507
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 KL (350 mg, 0.80 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (322 mg, 1.26 mmol) 및 KOAc (226 mg, 2.38 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0.08 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 KM (220 mg, 0.45 mmol, 57%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.57-7.49 (m, 4H), 7.04 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.40- 3.35 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 4H), 1.27 (s, 18H).
1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-3-이소프로필-1,3- 디하이드로 -2H-이미다졸-2-온 ( 91 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00508
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 KM (203 mg, 0.41 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 91 (77 mg, 0.10 mmol, 31%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.79 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.36-4.19 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 4H), 3.32-3.30 (s, 4H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 714.8 [M+H]+; HPLC: 99 %; 선광 [α]D 20: +29.1 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 92
( 2S,3S )-3-(3-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일) 펜탄-2-올 (92)
메틸 4- 브로모벤즈이미데이트 하이드로클로라이드 ( KO )의 제조
Figure 112018075425589-pct00509
MeOH (50 mL) 내의 4-브로모벤조니트릴 (KN; 500 mg, 2.70 mmol)의 교반된 용액에 HCl 기체가 아르곤 분위기하에서 1시간 동안 0 oC에서 버블링되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 증발되었다. 크루드 물질은 디에틸에테르 (2 x 10 mL)로 세척되어 회백색 고체의 화합물 KO (500 mg, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.00 (brs, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H)
N'-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4- 브로모벤즈이미도하이드라진 하이드로클로 라이드 ( KP )의 제조
Figure 112018075425589-pct00510
피리딘 (40 mL) 내의 화합물 KO (4.0 g, 18.69 mmol)의 교반된 용액에 ((2S,3S)-2-(벤질옥시) 펜탄-3-일) 하이드라진 (3.8 g, 18.69 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60-65 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 증발되었다. 크루드 물질은 디에틸에테르 (2 x 10 mL)로 세척되어 회백색 고체의 화합물 KP (4 g, 크루드)가 수득되었다. 크루드 화합물은 그대로 다음 단계에 사용되었다.
1-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-3-(4- 브로모페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸( KQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00511
포름산 (40 mL) 내의 화합물 KP (4.0 g, 10.25 mmol)의 교반된 용액은 아르곤 분위기하에서 24시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 증발되었다. 잔류물은 포화 중탄산 나트륨 용액 (100 mL)으로 희석되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 KQ (650 mg, 1.62 mmol, 15%)가 수득되었다. LC-MS: 400 [M+H]+ at 3.16 RT (96.32% 순도)
1-(4-(1-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐)-4-(4-브로모페닐) 피페라진 ( KR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00512
1,4-디옥산 (25 mL) 내의 화합물 KQ (600 mg, 1.50 mmol)의 교반된 용액에 G (433 mg, 1.80 mmol), 크산포스(Xantphos) (104 mg, 0.18 mmol), Cs2CO3 (1.4 g, 4.50 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd2 (dba)3 (68 mg, 0.07 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC에서 24시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 1% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 KR (350 mg, 0.62 mmol, 41%)이 수득되었다. LC-MS: 560.1 [M+H]+ at 4.41 RT (48.08% 순도).
1-(4-(1-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 페닐) 피페라진 ( KS )의 제조
Figure 112018075425589-pct00513
1,4-디옥산 (25 mL) 내의 화합물 KR (350 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (254 mg, 1 mmol), KOAc (183 mg, 1.87 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 0.06 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 갈색의 뻑뻑한 시럽의 화합물 KS (250 mg, 크루드)가 수득되었다. LC-MS: 608.2 [M+H]+ at 4.54 RT (53.53% 순도).
1-(5-(4-(4-(4-(1-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로판-2-올 ( KT )의 제조
Figure 112018075425589-pct00514
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 Int -1 (100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 화합물 KS (140 mg, 0.23 mmol), 탄산 나트륨 (73 mg, 0.70 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.02 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 KT (70 mg, 0.08 mmol, 33%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.04 (m, 12H), 6.94-6.83 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 8H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
( 2S,3S )-3-(3-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 펜탄-2-올 ( 92 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00515
MeOH (20 mL) 내의 화합물 KT (70 mg, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (35 mg) 및 5.0 N HCl (촉매량)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 2시간 동안 수소 분위기하에서 (50 psi) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, MeOH (2 x 20 mL)로 세척되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 n-펜탄 (2 x 5 mL)에 의해 세척되어 회백색 고체의 화합물 92 (35 mg, 0.05 mmol, 56%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.2,2.3 Hz, 1H), 7.86 (brs, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 4H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.16 (brs, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.46 (s, 8H), 3.08 (brs, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 743.8 [M+H]+ ; HPLC: 90.1%; 선광 [α]D 20.01: +95.2 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 93
4-(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (93)
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2- 옥소펜탄 -3-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( KU )의 제조
Figure 112018075425589-pct00516
DMF (10 mL) 내의 화합물 FQ (300 mg, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (730 mg, 2.25 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 30분 동안 교반되었다. 3-브로모펜탄-2-온 (185 mg, 1.12 mmol)은 반응 혼합물에 첨가되고, RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되어 고체가 수득되었다. 상기 고체는 여과되고, 물 (20 mL)로 세척되고, 감압하에서 농축되어 무색의 뻑뻑한 시럽의 화합물 KU (300 mg, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.43 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.36-3.26 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: 484.1 [M+H]+ at 2.80 RT (89.08% 순도).
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( KV )의 제조
Figure 112018075425589-pct00517
MeOH (10 mL) 내의 화합물 KU (300 mg, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드리드 (47 mg, 1.23 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 휘발성 물질은 증류되고, 잔류물은 물 (10 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 황색 시럽의 화합물 KV (250 mg, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: (부분입체이성질체 혼합물) 486.1 [M+H]+ at 3.23,3.33 RT (70.67, 21.31% 순도)
2-(2- 히드록시펜탄 -3-일)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( KW )의 제조
Figure 112018075425589-pct00518
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 KV (250 mg, 0.51 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (209 mg, 0.82 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (151 mg, 1.54 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 KW (220 mg, 0.41 mmol, 80%)가 수득되었다. LC-MS: (부분입체이성질체 혼합물) 534.3 [M+H]+ at 3.43,3.51 RT (65.92,22.98% 순도).
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 93 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00519
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 Int -1 (140 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 화합물 KW (207 mg, 0.11 mmol), 탄산 나트륨 (103 mg, 0.97 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 93 (120 mg, 0.15 mmol, 51%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): (부분입체이성질체 혼합물) δ 9.14 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2,2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.22-7.09 (m, 4H), 6.95-6.81 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.8 Hz, 0.27H), 4.76 (d, J = 5.6 Hz, 0.26H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 0.62H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 8H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.37-1.20 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.89-0.84 (m, 1H), 0.80-0.59 (m, 2H); MS (ESI): m/z 759.8 [M+H]+; HPLC: 94.2%; 선광 [α]D 20: +36.9 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 94, 94- Fr -I, 및 94- Fr -II
(2 R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (94)
1- 아지도 -4-브로모벤젠 ( KY )의 제조
Figure 112018075425589-pct00520
6.0 N HCl 용액 (10 mL) 내의 4-브로모아닐린 (KX; 1.72 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 질산 나트륨 (1.03 g, 15 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 45분 동안 교반되었다. 소듐아지드 (2.6 g, 40 mmol)는 반응 혼합물에 0 oC에서 첨가되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (50 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 황색 시럽의 화합물 KY (1.5 g, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
(1-(4- 브로모페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메탄올 ( KZ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00521
DMF (5 mL) 내의 화합물 KY (100 mg, 크루드)의 교반된 용액에 구리 아이오다이드 (10 mg, 0.05 mmol) 및 프로파길 알코올 (33.6 mg, 0.60 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 12시간 동안 교반되었다. 소듐아지드 (2.6 g, 40 mmol)는 반응 혼합물에 0 oC에서 첨가되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 KZ [90 mg, 0.35 mmol, 71% (두 단계로부터의 전체 수득율)]가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.81-7.77 (m, 2H), 5.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
1-(4- 브로모페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카브알데하이드 ( LA )의 제조
Figure 112018075425589-pct00522
CH2Cl2 (30 mL) 내의 화합물 KZ (1.3 g, 5.15 mmol)의 교반된 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane) (2.6 g, 6.19 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (100 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (100 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (30%EtOAc/헥산을 이용해 용리된)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 LA (1 g, 4 mmol, 77%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.11 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
1-(1-(4- 브로모페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1-올 ( LB )의 제조
Figure 112018075425589-pct00523
THF (20 mL) 내의 화합물 LA (800 mg, 3.2 mmol)의 교반된 용액에 세슘 플로라이드 (243 mg, 1.6 mmol) 및 CF3TMS (908.8 mg, 6.4 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 2.0 N HCl 용액 (10 mL)으로 퀀칭되고, 0 oC 에서 6시간 동안 교반되고, 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 LB (600 mg, 1.86 mmol, 58%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H).
1-(1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-2,2,2-트리플루오르에탄-1-올 ( LC )의 제조
Figure 112018075425589-pct00524
봉인된 튜브 내의 1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 LB (800 mg, 2.50 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (2.4 g, 7.47 mmol), 크산포스(Xantphos) (100 mg, 0.17 mmol), G (600 mg, 2.49 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd2 (dba)3 (113 mg, 0.12 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 불순한 LC (220 mg)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.38-5.35 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.33-3.22 (m, 4H).
2,2,2- 트리플루오르 -1-(1-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 에탄-1-올 ( LD )의 제조
Figure 112018075425589-pct00525
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 LC (220 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (184 mg, 0.73 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (134 mg, 1.37 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 갈색 시럽의 화합물 LD (200 mg, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 94 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00526
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 Int -1 (163 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 화합물 LD (201 mg, 0.40 mmol), 탄산 나트륨 (121 mg, 1.14 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 94 (35 mg, 0.05 mmol, 12%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 5H), 7.05 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 755.3 [M+H]+; ; HPLC: 95.01%; 선광 [α]D 20: +108.4 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 94- Fr -I 및 94- Fr -II
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (94- Fr -I)
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (94- Fr -II)
Figure 112018075425589-pct00527
94 (250 mg, 0.26 mmol)는 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=40: 60); 유속: 20 mL/min을 이용하여)에 의해 분리되어 94- Fr -I (50 mg) 및 94- Fr -II (50 mg)가 수득되었다.
94- Fr -I: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 5H), 7.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.43-5.30 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 753.7 [M-H]-; HPLC: 97.18%; 키랄 HPLC 순도: 100%, Rt= 11.20 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=40: 60); 유속: 1.00 mL/min); 선광 [α]D 19.98: +101.84° (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
94- Fr -II: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 5H), 7.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.43-5.30 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 753.6 [M-H]-; HPLC: 95.68%; 키랄 HPLC 순도: 100%, Rt= 13.26 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=40: 60); 유속: 1.00 mL/min); 선광 [α]D 20: +121.92 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 95
( 2S,3S )-3-(4-(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일) 펜탄-2-올 (95)
( 2S,3S )-3- 아지도펜탄 -2-올 ( LF )의 제조
Figure 112018075425589-pct00528
H2O:CH2Cl2 (1:1) (15 mL) 내의 소듐아지드 (400 mg, 1.11 mmol)의 교반된 용액에 트리플릭 안하이드리드 (1.8 mL, 2.22 mmol)가 0 oC에서 첨가되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 0 oC에서 희석되고, 수용액층은 CH2Cl2 (20 mL)로 추출되어 트리플릭 아지드 용액이 수득되었다. 생성된 트리플릭 아지드 용액은 MeOH (25 mL) 내의 화합물 LE의 교반된 용액에 첨가된 후, 물 (2 mL), MeOH (3 mL) 내의 황산구리 용액 (90 mg, 0.359 mmol) 및 트리에틸아민 (1.6 mL, 10.79 mmol)이 0 oC에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 0 oC에서 퀀칭되고, 과량의 용매는 증발되고, 잔류물은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 LF가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 그대로 다음 단계에 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.66 (m, 1H), 3.17-2.98 (m, 2H), 1.81-1.54 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
1-(4- 브로모페닐 )-4-(4- 에티닐페닐 ) 피페라진 ( LG )의 제조
Figure 112018075425589-pct00529
(30 mL) 내의 TMS-디아조메탄 (0.62 mL, 5.81 mmol)의 교반된 용액에 n-Buli (3.6 mL, 5.81 mmol, 헥산 내의 1.6 M)이 -78 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 1시간 동안 교반되었다. THF (20 mL) 내의 화합물 N (2.0 g, 5.81 mmol)이 -78 oC에서 첨가되고, 다시 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 LG (450 mg, 1.31 mmol, 22%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.31-3.24 (m, 4H), 3.00 (s, 1H).
( 2S,3S )-3-(4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 펜탄-2-올 ( LH )의 제조
Figure 112018075425589-pct00530
t-BuOH: H2O (1:1) 내의 화합물 LG (300 mg, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 아스코스빈산 나트륨 (5 mg, 0.026 mmol), 화합물 LF (340 mg, 2.63 mmol) (20 mL) 및 황산구리 5 수화물 (6.5 mg, 0.26 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 환류에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, 생성된 흰색 침전물은 여과되고, 물 및 n-펜탄으로 깨끗히 세척되었다. 고체는 진공하에서 장시간 건조되어 회백색 고체의 화합물 LH (300 mg, 0.63 mmol, 72%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.02-3.84 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 8H), 1.99-1.87 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
( 2S,3S )-3-(4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 펜탄-2-올 ( LI )의 제조
Figure 112018075425589-pct00531
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 LH (300 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (260 mg, 1.02 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (188 mg, 1.91 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 아르곤 분위기하에서 15분 동안 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (47 mg, 0.063 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤 분위기하에서 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 무색의 반-고체의 화합물 LI (280 mg, 크루드)가 수득되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: 518.3 [M+H]+ at 3.606 RT (29.74% 순도).
( 2S,3S )-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 펜탄-2-올 ( 95 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00532
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.347 mmol)의 교반된 용액에 화합물 LI (530 mg, 1.04 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0.017 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 16시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 회백색 고체의 95 (90 mg, 0.01 mmol, 36%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 8H), 2.00-1.84 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 743.8 [M+H]+; HPLC: 95.29%; 선광 [α]D 19: +77.8 (c = DCM 내의 0.1 %.
실시예 96
( R )-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 메틸 -2,4- 디하이드로 -3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (96)
N-(2,2- 디메톡시에틸 )-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1- 아민 ( LK )의 제조
Figure 112018075425589-pct00533
메탄올 (30 mL) 내의 화합물 LJ (2 g, 19.23 mmol)의 교반된 용액에 2,2-디메톡시아세트알데하이드 (1.9 g, 19.23 mmol)가 아르곤 분위기하에서 첨가되고, RT에서 16시간 동안 교반되었다. 10% Pd/C (5 mL의 H2O 내의 240 mg)이 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 수소 분위기하에서4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되어 화합물 LK (2.5 g, 크루드)가 수득되었다. 생성된 크루드 화합물은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.41 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 6H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.84 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
3-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-1-(2,2- 디메톡시에틸 )-1-(2,2,2- 트리플루오르에틸 ) 우레아 ( LL )의 제조
Figure 112018075425589-pct00534
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 LK (800 mg, 1.77 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.77 mmol) 및 DMAP (216 mg, 1.77 mmol), 이어서 화합물 BW (397 mg, 2.12 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 갈색 고체의 화합물 LL (500 mg, 0.919 mmol, 52%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.46 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95-6.91 (m, 4H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.28-3.17 (m, 8H).
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 메틸 -2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( LM )의 제조
Figure 112018075425589-pct00535
포름산 (2 mL) 내의 화합물 LL (500 mg, 0.919 mmol)의 교반된 용액은 아르곤 분위기하에서 교반되었다. 반응 혼합물은 3시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축되고, 잔류물은 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 중화되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (50 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 갈색 고체의 화합물 LM (400 mg, 0.83 mmol, 90%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 3H), 6.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 8H).
2- 메틸 -4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( LN )의 제조
Figure 112018075425589-pct00536
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 LM (400 mg, 0.831 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (336 mg, 1.33 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (244 mg, 2.49 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0.08 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60% EtOAC/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 LN (300 mg, 0.56 mmol, 68%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.61-7.44 (m, 4H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.41-3.23 (m, 8H), 1.26 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2- 메틸 -2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 96 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00537
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 LN (220 mg, 0.41 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0.017 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 96 (80 mg, 0.106 mmol, 31%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 6.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.48-3.32 (m, 8H); MS (ESI): m/z 754.7 [M+H]+; HPLC: 97.29%; 선광 [α]D 20: +114.1 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 97
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-3-(2-히드록시펜탄-3-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 (97)
3- 브로모펜탄 -2-온 ( LP )의 제조
Figure 112018075425589-pct00538
펜탄-2-온 (LO; 500 mg, 5.81 mmol) 및 [BIMM] Br3 (1.1 g 2.90 mmol)의 혼합물은 아르곤 분위기하에서 0 oC에서 20분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (30 mL)로 퀀칭되고, 에테르 (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 황색 시럽의 화합물 LP (500 mg, 크루드)가 수득되었다. 크루드 물질은 더 이상의 정제없이 그대로 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.20-4.18 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-3-(2,2- 디메톡시에틸 ) 우레아 ( LQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00539
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 BW (1.0 g, 2.21 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.21 mmol) 및 DMAP (270 mg, 2.21 1mmol), 이어서 2,2-디메톡시에탄아민 (0.36 ml, 3.31 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 LQ (900 mg, 1.94 mmol, 88%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (br d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.20 - 3.13 (m, 6H).
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-1,3- 디하이드로 -2H-이미다졸-2-온 ( LR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00540
포름산 (5 mL) 내의 화합물 LQ (700 mg, 1.51 mmol)의 교반된 용액은 아르곤 분위기하에서 3시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축되고, 잔류물은 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)으로 중화되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (100 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 LR (500 mg, 76% 순도)가 수득되었다. 상기 물질은 그대로 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-3-(2- 옥소펜탄 -3-일)-1,3- 디하이드로 -2H-이미다졸-2-온 ( LS )의 제조
Figure 112018075425589-pct00541
DMF (20 mL) 내의 화합물 LR (650 mg, 1.63 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (1.6 g, 4.88 mmol) 및 화합물 LP (403 mg, 2.44 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAC/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 LS (400 mg, 76 pure %)가 수득되었다. 상기 물질은 그대로 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.01-6.91 (m, 3H), 6.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 3.30-3.27 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 0.91-0.79 (m, 3H).
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)페닐)-3-(2- 히드록시펜탄 -3-일)-1,3- 디하이드로 -2H-이미다졸-2-온 ( LT )의 제조
Figure 112018075425589-pct00542
MeOH (20 mL) 내의 화합물 LS (400 mg, 0.828 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드리드 (47 mg, 1.24 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, RT에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (30 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (30 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 LT (350 mg 크루드)가 수득되었다. 크루드 물질 (부분입체이성질체 혼합물)은 그대로 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: (부분입체이성질체 혼합물): m/z 485 [M+H]+ at 3.30 RT (46.48% 순도).
1-(2- 히드록시펜탄 -3-일)-3-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-1,3- 디하이드로 -2H-이미다졸-2-온 ( LU )의 제조
Figure 112018075425589-pct00543
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 LT (350 mg, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (291 mg, 1.15 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (212 mg, 2.16 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (52 mg, 0.07 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 LU (250 mg, 70%)가 수득되었다. LC-MS: (부분입체이성질체 혼합물): m/z 533.3 [M+H]+ at 3.57 RT (12.05% 순도).
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-3-(2-히드록시펜탄-3-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 ( 97 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00544
THF:H2O (20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 LU (221 mg, 0.41 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0.017 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 97 (50 mg, 부분입체이성질체 혼합물, 89%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.93-4.75 (m, 1H), 3.95-3.62 (m, 2H), 3.49-3.29 (m, 8H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.80-0.75 (m, 3H); MS (ESI): m/z 757.3 [M+H]+; HPLC: 89.5%; 선광 [α]D 20: +28.7 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 98
( R )-1-(5-(4-(4-(1- 벤질 -1 H - 벤조 [ d ] 이미다졸-6-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로판-2-올 (98)
N- 벤질 -5-플루오르-2- 니트로아닐린 ( LW )의 제조
Figure 112018075425589-pct00545
톨루엔 (20 mL) 내의 벤질 아민 (1.38 mL, 12.87 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (868 mg, 6.28 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 oC에서 15분 동안 교반되었다. 2,4-디플루오르-1-니트로벤젠 (LV; 2 g, 12.57 mmol)는 반응 혼합물에 50 oC에서 3시간 동안 첨가되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (100 mL)로 희석되어 고체가 수득되었다. 상기 고체는 여과되고, CH2Cl2 (50 mL)에 용해되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 LW (2.6 g, 10.56 mmol, 85%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (brs, 1H), 8.27 (dd, J = 9.5, 6.1 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 6.49 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 6.51-6.41 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
N- 벤질 -5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-2- 니트로아닐린 ( LX )의 제조
Figure 112018075425589-pct00546
DMSO (80 mL) 내의 화합물 LW (4 g, 16.59 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (4.58 g, 33.19 mmol) 및 G (4.08 g, 16.59 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (100 mL)로 희석되어 고체가 수득되었다. 상기 고체는 여과되고, CH2Cl2 (50 mL)에 용해되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 LX (5.5 g, 11.80 mmol, 71%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 6H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 4H).
N1- 벤질 -5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 벤젠-1,2- 디아민 ( LY )의 제조
Figure 112018075425589-pct00547
MeOH: CH2Cl2 (1:1, 55 mL) 내의 화합물 LX (5.5 g, 11.80 mmol)의 교반된 용액에 NiCl4. 6H2O (280 mg, 1.18 mmol) 및 소듐 보로하이드리드 (1.31 g, 35.40 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 적가되었다. 반응 혼합물은 0 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 갈책 고체의 화합물 LY (3.6 g, 8.25 mmol, 70%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.43-7.32 (m, 6H), 7.29-7.18 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.96-2.88 (m, 4H).
1- 벤질 -6-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-1H- 벤조 [d] 이미다졸 ( LZ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00548
포름산 (30 mL) 화합물 LY (3.6 g, 8.25 mmol)의 교반된 용액은 아르곤 분위기하에서 100 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, 암모늄 용액 (50 mL)으로 중화되고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 LZ (3 g, 6.72 mmol, 81%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.20 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 7H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 3.31-3.22 (m, 8H).
1- 벤질 -6-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일)-1H-벤조 [d] 이미다졸 ( MA )의 제조
Figure 112018075425589-pct00549
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 LZ (300 mg, 0.67 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토) 디보론 (273 mg, 1.07 mmol) 및 KOAc (191 mg, 2.01 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (49 mg, 0.07 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 MA (220 mg, 0.44 mmol, 66%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.36-7.23 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 7.00-6.87 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 3.37-3.35 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4H), 1.25 (s, 12H).
(R)-1-(5-(4-(4-(1- 벤질 -1H- 벤조 [d] 이미다졸-6-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로판-2-올 ( 98 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00550
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 MA (188 mg, 0.38 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 98 (76 mg, 0.10 mmol, 30%)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 2H), 7.39-7.26 (m, 7H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 4H), 3.27-3.25 (m, 4H); MS (ESI): m/z 720.7 [M+H]+; HPLC: 98.54%; 선광 [α]D 19: +31.4 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 99
(2 R )-1-(5-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-히드록시프로필) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로판-2-올 (99)
2-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2,2- 디플루오르 -N- 메톡시 -N- 메틸아세트아미드 ( MB )의 제조
Figure 112018075425589-pct00551
CH2Cl2 (100 mL) 내의 화합물 B (10 g, 35.71 mmol)의 교반된 용액에 디에틸알루미늄 클로라이드 (36 mL, 35.71 mmol, 헥산 내의 1.0 M) 및 N,O-디메틸 히드록실아민 하이드로클로라이드 (3.5 g, 35.71 mmol)가0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (100 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 n-펜탄 (2 x 100 mL)로 연마되어 회백색 고체의 화합물 MB (8 g, 27.21 mmol, 76%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69-8.63 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.37 (s, 3H).
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1,1- 디플루오르프로판 -2-온 ( MC )의 제조
Figure 112018075425589-pct00552
THF (50 mL) 내의 화합물 MB (5.0 g, 17 mmol)의 교반된 용액에 메틸 마그네슘아이오다이드 (14.1 mL, 42.51 mmol, THF 내의 3.0 M)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (100 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 15% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어 무색 액체의 화합물 MC (3.0 g, 12.04 mmol, 71%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-1,1- 디플루오르프로판 -2-온 ( MD )의 제조
Figure 112018075425589-pct00553
1,4-디옥산 (5 mL) 내의 화합물 MC (100 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 1-(4-브로모페닐)피페라진 G (96.4 mg, 0.40 mmol), 탄산 세슘 (391.2 mg, 1.2 mmol), (±) BINAP (17.4 mg, 0.03 mmol가)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd2 (dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC에서 16시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 MD (30 mg, 0.07 mmol, 18%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.47-3.42 (m, 4H), 3.34-3.28 (m, 4H), 2.46 (s, 3H).
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-1,1- 디플루오르프로판 -2-올 ( ME )의 제조
Figure 112018075425589-pct00554
THF (10 mL) 내의 화합물 MD (380 mg, 0.93 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드리드 (35.3 g, 0.93 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 30분 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/CH2Cl2을 이용해 용리된)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 ME (200 mg, 0.48 mmol, 51%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.57-4.40 (m, 1H), 4.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.34-3.32 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( MF )의 제조
Figure 112018075425589-pct00555
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 ME (200 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (197 mg, 0.77 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (143 mg, 1.46 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (35.5 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 옅은 갈색의 뻑뻑한 시럼의 화합물 MF (120 mg, 크루드)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 4H), 3.34-3.32 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20 (s, 12H).
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-히드록시프로필) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H-테트라졸-1-일) 프로판-2-올 ( 99 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00556
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 화합물 MF (120 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 Int -1 (112 mg, 0.26 mmol), 탄산 나트륨 (83 mg, 0.78 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (19.1 mg, 0.03 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% 아세톤/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 99 (45 mg, 0.06 mmol, 23%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2,2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.53-4.40 (m, 1H), 4.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 8H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 685.7 [M+H]+; HPLC: 99.11%; 선광 [α]D 20: +33.8 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 100
(2 R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(3-플루오르-5-(2,2,2- 트리플루오르 -1-히드록시에틸) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 (100)
1-(3- 브로모 -5- 플루오르페닐 )-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1-올 ( MH )의 제조
Figure 112018075425589-pct00557
디메톡시 에탄 (10 mL) 내의 3-브로모-5-플루오르벤즈알데하이드 (MG; 1.0 g, 4.92 mmol)의 교반된 용액에 세슘 플로라이드 (374 mg, 2.46 mmol) 및 CF3TMS (1.0 g, 7.38 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 24시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 6.0N HCl 용액 (10 mL)으로 퀀칭되고, 0 oC에서 12시간 동안 교반되고, 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 갈색 고체의 화합물 MH (600 mg, 크루드)가 수득되었고, 생성된 크루드 화합물은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: m/z 433 [M+H]+ at 3.87 RT (54.44% 순도).
1-(3-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-5- 플루오르페닐 )-2,2,2-트리플루오르에탄-1-올 ( MI )의 제조
Figure 112018075425589-pct00558
봉인된 튜브 내의 1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 MH (600 mg, 크루드)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (2 g, 6.54 mmol), 크산포스(Xantphos) (88 mg, 0.15 mmol), G (527 mg, 2.18 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd2 (dba)3 (100 mg, 0.10 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 갈색 고체의 화합물 MI (650 mg, 크루드)가 수득되었고, 생성된 크루드 화합물은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: m/z 433 [M+H]+ at 3.87 RT (54.44% 순도).
2,2,2- 트리플루오르 -1-(3-플루오르-5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)에탄-1-올 ( MJ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00559
1,4-디옥산 (25 mL) 내의 화합물 MI (800 mg, 1.85 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (749 mg, 2.96 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (543 mg, 5.55 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (135 mg, 0.18 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 MJ (400 mg, 0.83 mmol, 45%)가 수득되었고, 생성된 크루드 화합물은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -1-(5-(4-(4-(3-플루오르-5-(2,2,2- 트리플루오르 -1-히드록시에틸) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( 100 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00560
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 Int -1 (180 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 화합물 MJ (200 mg, 0.41 mmol), 탄산 나트륨 (130 mg, 1.23 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 90 oC에서 12시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 1% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 100 (30 mg, 0.04 mmol, 10%)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.74-8.70 (d, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 6.68-6.59 (m, 3H), 5.64 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 8H), 2.67-2.63 (m, 1H); MS (ESI): m/z 706.6 [M+H]+; HPLC: 95.14%; 선광 [α]D 20: +113.68 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 101
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -피라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (101)
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 피라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( MK )의 제조
Figure 112018075425589-pct00561
DMF (5 mL) 내의 화합물 E (200 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (76 mg, 0.55 mmol) 및 1H-피라졸 (28 mg, 0.41 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 무색의 시럽의 화합물 MK (170 mg, 0.40 mmol, 72%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.75-6.58 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.07 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( ML )의 제조
Figure 112018075425589-pct00562
THF:H2O (4:1, 5 mL) 내의 화합물 MK (170 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (296 mg, 0.47 mmol) 및 탄산 나트륨 (126 mg, 1.18 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 5시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 옅은 갈책 고체의 화합물 ML (230 mg, 0.21 mmol, 69%)이 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.87 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.27-7.04 (m, 10H), 6.89 (s, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.37 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 8H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 101 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00563
MeOH (5 mL) 내의 화합물 ML (230 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (100 mg) 및 conc. HCl (0.1 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 수소 분위기하에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 물 (10 mL)로 희석되고, 중탄산 나트륨 용액 (10 mL)으로 중화되고, 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 prep HPLC에 의해 정제되어 회백색 고체의 101 (50 mg, 0.24 mmol, 6%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.87 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 8H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 757.7 [M+H]+; HPLC: 99.2%; 선광 [α]D 20: -12.1 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 102(+) 및 102(-)
(+) 및 (-)-4-(5-(4-(4-(6-(( R )-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (102(-) 및 102(+))
EI - Fr -I & EI - Fr -II에 대한 키랄 분취용 HPLC 세부사항:
Figure 112018075425589-pct00564
EI (3.5 g, 8.47 mmol)는 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK IA ®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상으로 0.1% DEA MeOH: (B) CH2Cl2: MeOH (10: 90) (70: 30); 유속: 20 mL/min을 이용하여)에 의해 분리되어 EI - Fr -I (1.2 g) 및 EI - Fr -II (1.2 g)이 수득되었다.
EI - Fr -I: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H); LC-MS: 413.9 [M+H]+ at 2.82 RT (98.10% 순도); HPLC: 99.72%; 키랄 HPLC 순도: 100%, Rt= 6.52 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (70: 30); 유속: 1.0 mL/min); 선광 [α]D 20: -94.7 (C = CH2Cl2 내의 0.1%).
EI - Fr -II: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H); LC-MS: 411.9 [M-H]- at 2.81 RT (98.58% 순도); HPLC: 98.36%; 키랄 HPLC 순도: 99.86%, Rt= 7.54 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (70: 30); 유속: 1.0 mL/min); 선광 [α]D 20: +93.5 (C = CH2Cl2 내의 0.1%).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( MM- Fr -I )의 제조
Figure 112018075425589-pct00565
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 화합물 EI - Fr -I (125 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 JF (188 mg, 0.30 mmol) 및 탄산 나트륨 (96 mg, 0.9 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 1% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 MM- Fr -I (120 mg, 0.14 mmol, 48%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 9H), 7.05-6.97 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 1H), 3.43 (br s, 8H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 102(-) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00566
MeOH (25 mL) 내의 화합물 MM- Fr -I (120 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (60 mg) 및 HCl (촉매량)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 3 내지 4시간 동안 수소 분위기하에서 (50 psi) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 5% 탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 prep TLC에 의해 정제되어 회백색 고체의 102(-) (45 mg, 0.06 mmol, 42%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9.2,3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 4H), 7.06-6.97 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 8H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.13 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 742.6 [M+H]+; HPLC: 98.80%; 선광 [α]D 20: -118.6 (c = CH2Cl2 내의 0.1%).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( MM- Fr -II )의 제조
Figure 112018075425589-pct00567
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 화합물 EI - Fr -II (125 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 JF(188 mg, 0.30 mmol) 및 탄산 나트륨 (96 mg, 0.9 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 75 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 1% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 MM- Fr -II (100 mg, 0.12 mmol, 40%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 9H), 7.05-6.98 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.43 (br s, 8H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 102(+) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00568
MeOH (25 mL) 내의 화합물 MM- Fr -II (100 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (50 mg) 및 HCl (촉매량)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 3 내지 4시간 동안 수소 분위기하에서 (50 psi) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 8% 중탄산 나트륨 용액 (20 ml)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 ml)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 prep TLC에 의해 정제되어 회백색 고체의 102(+) (45 mg, 0.06 mmol, 42%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2,2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9.2,3.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 4H), 7.06-6.97 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 8H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.13 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 742.6 [M+H]+; HPLC: 99.69%; 선광 [α]D 20: +125.3 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 103
4-(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2-히드록시-4-메틸펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (103)
3- 브로모펜탄 -2-온 ( MO )의 제조
Figure 112018075425589-pct00569
에테르 (20 mL) 내의 3-브로모-4-메틸펜탄-2-온 (MN; 150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.06 g, 6 mmol)가 200 W 램프에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 30분 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, 에테르 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 황색 시럽의 화합물 MO (500 mg, 크루드)가 수득되고, 이는 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2- 메틸 -4- 옥소펜탄 -3-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( MP )의 제조
Figure 112018075425589-pct00570
DMF (10 mL) 내의 화합물 FQ (500 mg, 1.25 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (517 mg, 3.75 mmol) 및 화합물 MO (517 mg, 3.75 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 MP (250 mg, 0.50 mmol, 40%)가 수득되었고, 생성된 크루드 화합물은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: m/z 498.1 [M+H]+ at 3.76 RT (94.60% 순도).
4-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2-히드록시-4- 메틸펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( MQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00571
MeOH:THF (4:1,10 mL) 내의 화합물 MP (250 mg, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드리드 (38 mg, 1.00 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, RT에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (30 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (30 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 MQ (200 mg, 0.40 mmol, 80%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 8H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
2-(2-히드록시-4- 메틸펜탄 -3-일)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( MR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00572
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 MQ (200 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (162 mg, 0.64 mmol) 및 KOAc (117 mg, 1.20 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 MR (200 mg, 0.36 mmol, 91%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 4H), 7.11 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 8H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.07 (s, 12H), 0.95-0.80 (m, 9H).
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(2-히드록시-4-메틸펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 103 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00573
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 MR (189 mg, 0.34 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC 에서 6시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 103 (70 mg, 0.09 mmol, 26%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 5H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.47-3.33 (m, 8H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 773.3 [M+H]+; HPLC: 86.48%; 선광 [α]D 20: +34.88 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 104
(2 R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 피리딘-4-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)프로판-2-올 (104)
1-(4- 브로모피리딘 -2-일)-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1-올 ( MT )의 제조
Figure 112018075425589-pct00574
THF (10 mL) 내의 화합물 MS (200 mg, 1.07 mmol)의 교반된 용액에 세슘 플로라이드 (82 mg, 0.53 mmol) 및 CF3TMS (318 g, 2.15 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 2.0N HCl 용액 (20 mL)으로 0 oC에서 퀀칭되고, RT에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 MT (160 mg, 크루드)가 수득되었고, 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1-올 ( MU )의 제조
Figure 112018075425589-pct00575
1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 MT (200 mg, 0.78 mmol)의 교반된 용액에 G (189 mg, 0.78 mmol), 탄산 세슘 (767 mg, 2.35 mmol), (±) BINAP (34 mg, 0.05 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd2 (dba)3 (36 mg, 0.04 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC에서 16시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 휘발성물질은 감압하에서 농축되어 갈색 고체의 화합물 MU (100 mg, 크루드)가 수득되었고, 생성된 크루드 화합물은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 4H).
1-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1-올 ( MV )의 제조
Figure 112018075425589-pct00576
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 MU (670 mg, 1.61 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (656 mg, 2.60 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (474 mg, 4.84 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (118 mg, 0.16 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 갈색 고체의 화합물 MV (600 mg, 크루드)가 수득되었고, 생성된 크루드 화합물은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: 464.1 [M+2H]+ at 3.49 RT (54.5% 순도).
(2R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸) 피리딘-4-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일)프로판-2-올 ( 104 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00577
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 화합물 MV (300 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 Int -1 (278 mg, 0.64 mmol), 탄산 나트륨 (206 mg, 1.94 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (47 mg, 0.06 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% 아세톤/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 104 (30 mg, 0.04 mmol, 6%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.73 (m, 3H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 5.17-5.09 (m, 1H), 4.94-4.84 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.50-3.43 (m, 4H); MS (ESI): m/z 689.6 [M+H]+; HPLC: 99.69%; 선광 [α]D 20.: +43.52 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 105
N -(4-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-4,4,4- 트리플루오르 -2-히드록시부탄아미드 (105)
4,4,4- 트리플루오르 -2- 히드록시부탄산( MX )의 제조
Figure 112018075425589-pct00578
H2O (10 mL) 내의 화합물 MW (2 g, 12.82 mmol)의 교반된 용액에 1N 황산 수용액 (20 mL, 19.90 mmol), 및 질산 나트륨 용액 (2.2 g, 32.05 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 브라인 용액으로 희석되고, 30분 동안 교반되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 MX (1.2 g, 크루드)가 수득되었고, 상기 생성된 고체는 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
N-(4-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 페닐)-4,4,4- 트리플루오르 -2- 히드록시부탄아미드 ( MY )의 제조
Figure 112018075425589-pct00579
DMF (15 mL) 내의 화합물 BC (300 mg, 0.90 mmol)의 교반된 용액에 HATU (515 mg, 1.35 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 5분 동안 교반되었다. 화합물 MX (142 mg, 0.90 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.5 mL, 2.70 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 MY (200 mg, 0.42 mmol, 47%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 4H), 6.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 8H), 2.82-2.67 (m, 2H).
4,4,4- 트리플루오르 -2-히드록시-N-(4-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 부탄아미드 ( MZ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00580
1,4-디옥산 (5 mL) 내의 화합물 MY (200 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (172.3 mg, 0.67 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (124.4 mg, 1.26 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 100 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 MZ (180 mg, 0.34 mmol, 81%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.69 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 4H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 4H), 3.23-3.20 (m, 4H), 1.27 (s, 12H).
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-4,4,4- 트리플루오르 -2-히드록시부탄아미드 ( 105 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00581
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 Int -1 (125 mg, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 화합물 MZ (180 mg, 0.35 mmol), 탄산 나트륨 (92 mg, 0.86 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 105 (50 mg, 0.06 mmol, 23%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.70 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.29-3.23 (m, 4H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 1H); MS (ESI): m/z 745.7 [M+H]+; HPLC: 92.49%; 선광 [α]D 20: +23.0 (c = DMF 내의 0.1 %).
실시예 106(+)
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(3-( 트리플루오르메틸 )-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (106(+))
3-( 트리플루오르메틸 )-1H-1,2,4- 트리아졸( NB )의 제조
Figure 112018075425589-pct00582
EtOH (15 mL) 내의 하이드라진 하이드레이트 (3.52 g, 70.42 mmol)의 교반된 용액에 EtOH (10 mL) 내의 에틸 2,2,2-트리플루오르아세테이트 (NA; 5 g, 35.21 mmol)가 아르곤 분위기하에서 15분 동안 0 oC에서 적가되었다.
반응 혼합물은 0 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 EtOH (25 mL)에 아르곤 분위기하에서 용해되고, 포름이미드아미드 아세테이트 (3.66 g, 35.21 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 물 (50 mL)로 희석되고, 포화 중탄산 나트륨 용액 (50 mL)으로 염기화되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 NB (1 g, 7.29 mmol, 20%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.60 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H).
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-3-(3-( 트리플루오르메틸 )-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로판-2-올 ( NC )의 제조
Figure 112018075425589-pct00583
DMF (10 mL) 내의 화합물 EH (1 g, 2.91 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (602 mg, 4.36 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 교반되었다. 화합물 NB (800 mg, 5.82 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 NC (700 mg, 1.45 mmol, 50%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(3-(트리플루오르메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( ND )의 제조
Figure 112018075425589-pct00584
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 화합물 NC (200 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (285 mg, 0.45 mmol) 및 탄산 나트륨 (132 mg, 1.24 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 ND (250 mg, 0.27 mmol, 63%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.19-7.07 (m, 8H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.45 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.08-3.85 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 8H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(3-( 트리플루오르메틸 )-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 106(+) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00585
MeOH (10 mL) 내의 화합물 ND (250 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (125 mg) 및 conc. HCl (0.1 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 8시간 동안 수소 분위기하에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 10% 탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 중화되고, 10% MeOH/CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 106 (160 mg)가 수득되었다.
106 에 대한 키랄 분취용 HPLC 세부사항
106 (160 mg)은 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK IA®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (A: B=35: 65); 유속: 20 mL/min을 이용하여)에 의해 분리되어 106(+) (40 mg) 및 106(-) (40 mg)이 수득되었다. 106(+): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.20-7.00 (m, 7H), 5.45 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.01 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 8H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 808.8 [M+H]+; HPLC: 99.28%; 키랄 HPLC 순도: 99.98%, Rt= 14.16 분 (CHIRALPAK-IA®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 유속: 1.0 mL/min); 선광 [α]D 20: +45.6 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 107
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (107)
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 프로판-2-올 ( NE )의 제조
Figure 112018075425589-pct00586
DMF (10 mL) 내의 화합물 E (600 mg, 1.65 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (457 mg, 3.31 mmol) 및 1H-1,2,3-트리아졸(171 mg, 2.48 mmol)이 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 시럽의 화합물 NE (200 mg, 0.46 mmol, 28%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 6.83-6.67 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H)
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( NF )의 제조
Figure 112018075425589-pct00587
THF:H2O (4:1, 5 mL) 내의 화합물 NE (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (217 mg, 0.34 mmol) 및 탄산 나트륨 (111 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 5시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 NF (150 mg, 0.17 mmol, 51%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1,1.7 Hz, 1H), 7.64-7.50 (m, 5H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 5H), 7.09 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83- 6.76 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.72 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 8H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 107 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00588
MeOH (5 mL) 내의 화합물 NF (150 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (80 mg) 및 conc. HCl (0.1 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 수소 분위기하에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 탄산 나트륨 용액 (10 mL)으로 중화되고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 107 (55 mg, 0.07 mmol, 41%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 5.62 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 8H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.11 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 758.7 [M+H]+; HPLC: 99.10%; 선광 [α]D 20: -6.24 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 108(-)
(-)-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (108(-))
Figure 112018075425589-pct00589
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 EI - Fr -I (150 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 화합물 LD (191 mg, 0.36 mmol), 탄산 나트륨 (115 mg, 1.08 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (26.5 mg, 0.04 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 108(-) (40 mg, 0.05 mmol, 15%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.18-7.10 (m, 4H), 7.06 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 737.6 [M+H]+; HPLC: 96.49%; 선광 [α]D 20 :-29.04 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 108(+)
(+)-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (108(+))
Figure 112018075425589-pct00590
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 EI - Fr -II (150 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 화합물 LD (191 mg, 0.36 mmol), 탄산 나트륨 (115 mg, 1.08 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (26.5 mg, 0.04 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 108(+) (40 mg, 0.05 mmol, 15%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.18-7.10 (m, 4H), 7.06 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 737.6 [M+H]+; HPLC: 93.24%; 선광 [α]D 20: +28.12 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 109(-) 및 109(+)
(+) 및 (-)-4-(5-(4-(4-(6-(( R )-1,1- 디플루오르 -2-(4- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (109(-) 및 109(+))
GT - Fr -I 및 GT - Fr -II 에 대한 키랄 prep HPLC
Figure 112018075425589-pct00591
GT (1.5 g, 3.63 mmol)는 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=70: 30) 이동상; 유속: 20 mL/min을 이용하여)에 의해 분리되어 GT - Fr -I (500 mg) 및 GT - Fr -II (500 mg)이 수득되었다.
GT - Fr -I: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H); LC-MS: 414 [M+H]+ at 2.82 RT (99.7% 순도); ; HPLC: 99.59%; 키랄 HPLC 순도: 100%, Rt= 10.53 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=70: 30); 유속: 1.00 mL/min); 선광 [α]D 20: -46.2 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
GT - Fr -II: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H); LC-MS: 413.9 [M+H]+ at 2.82 RT (99.23% 순도); HPLC: 99.91%; 키랄 HPLC 순도: 100%, Rt= 14.13 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=70: 30); 유속: 1.00 mL/min); 선광 [α]D 20: +49.2 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1- 디플루오르 -2-(4- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( NG- Fr -I )의 제조
Figure 112018075425589-pct00592
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 화합물 GT - Fr -I (125 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 JF (188 mg, 0.30 mmol) 및 탄산 나트륨 (96 mg, 0.9 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 NG- Fr -I (125 mg, 0.15 mmol, 50%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 6H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.43 (s, 8H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 3H), 0.88-0.76 (m, 3H).
(-)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1- 디플루오르 -2-(4- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 109(-) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00593
MeOH (20 mL) 내의 화합물 NG- Fr -I (125 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (75 mg) 및 농축된 HCl (촉매량)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 2시간 동안 수소 분위기하에서 (50 psi) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질 n-펜탄 (2 x 5 mL)에 의해 세척되어 회백색 고체의 109(-) (60 mg, 0.08 mmol, 54%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.29-5.11 (m, 2H), 4.12-3.90 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 8H), 2.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, , 3H); MS (ESI): m/z 742.8 [M+H]+; HPLC: 99.09%; 선광 [α]D 20: -100.6 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1- 디플루오르 -2-(4- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( NG- Fr -II )의 제조
Figure 112018075425589-pct00594
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 화합물 GT - Fr -II (125 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 JF (188 mg, 0.30 mmol) 및 탄산 나트륨 (96 mg, 0.9 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 NG- Fr -II (125 mg, 0.15 mmol, 50%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.01 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.1,2.3, Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 7H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 8H), 1.86-1.63 (m, 2H), 1.28-1.17 (m, 3H), 0.90-0.57 (m, 3H).
(+)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1- 디플루오르 -2-(4- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 109(+) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00595
MeOH (20 mL) 내의 화합물 NG- Fr -II (125 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (75 mg) 및 농축된 HCl (촉매량)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 2시간 동안 수소 분위기하에서 (50 psi) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질 n-펜탄 (2 x 5 mL)에 의해 세척되어 회백색 고체의 109(+) (55 mg, 0.07 mmol, 50%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30-5.10 (m, 2H), 4.15-3.85 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 4H), 2.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, , 3H); MS (ESI): m/z 742.8 [M+H]+; HPLC: 97.53%; 선광 [α]D 19: +94.7 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 110(-) 및 110(+)
(+) 및 (-)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1 H -테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (110(-) 및 110(+))
2- 아지도 -5- 브로모피리딘 ( NH )의 제조
Figure 112018075425589-pct00596
DMF (150 mL) 내의 2,5-디브로모피리딘 (A; 25 g, 105.48 mmol)의 교반된 용액에 소듐아지드 (102.8 g, 1528.2 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 oC 내지 RT에서 48시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 차가운 물 (100 mL)로 희석되어 고체가 수득되었다. 상기 고체는 여과되고, 물 (2 x 100 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 갈색 고체의 화합물 NH (6.5 g, 크루드)가 수득되었다. 상기 물질은 다음 단계에 그대로 사용되었다.
(1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메탄올 ( NI )의 제조
Figure 112018075425589-pct00597
DMF (100 mL) 내의 화합물 NH (6.5 g, 32.66 mmol)의 교반된 용액에 구리 아이오다이드 (623 mg, 3.26 mmol) 및 프로파길 알코올 (2.26 mL, 39.19 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 NI (3.5 g, 13.8 mmol, 43%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카브알데하이드 ( NJ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00598
CH2Cl2 (100 mL) 내의 화합물 NI (3.5 g, 13.83 mmol)의 교반된 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane) (7.0 g, 16.6 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 중탄산 나트륨 용액 (50 mL)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 NJ (2.5 g, 9.96 mmol, 72%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.13 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
1-(1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-2,2,2- 트리플루오르에탄 -1-올 ( NK )의 제조
Figure 112018075425589-pct00599
1,2-DME (70 mL) 내의 화합물 NJ (3.7 g, 14.74 mmol)의 교반된 용액에 세슘 플로라이드 (1.12 g, 7.37 mmol) 및 CF3TMS (3.27 mL, 22.11 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 32시간 동안 교반되고, 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 1.0N HCl 용액 (50 mL)로 퀀칭되고, 1시간 동안 교반되고, 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 NK (3.25 g, 10.12 mmol, 69%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.82 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
1-(1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-2,2,2-트리플루오르에탄-1-올 ( NL )의 제조
Figure 112018075425589-pct00600
1,4-디옥산 (60 mL) 내의 화합물 NK (3.15 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 G (2.36 g, 9.81 mmol), Cs2CO3 (9.6 g, 29.36 mmol), 크산포스(Xantphos) (396.5 mg, 0.68 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd2 (dba)3 (448 mg, 0.50 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 세척되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (50 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (30%EtOAc/헥산을 이용해 용리된)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 NL (1.25 g, 2.59 mmol, 26%)이 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.67 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.47-3.43 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 4H).
2,2,2- 트리플루오르 -1-(1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 에탄-1-올 ( NM )의 제조
Figure 112018075425589-pct00601
1,4-디옥산 (50 mL) 내의 화합물 NL (1.25 g, 2.59 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나코라토) 디보론 (1.05 mg, 4.15 mmol), KOAc (761 mg, 7.77 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)2 Cl2 (189 mg, 0.26 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (20%EtOAc/헥산 이용해 용리된)에 의해 정제되어 갈색 고체의 화합물 NM (800 mg, 1.50 mmol, 58%)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2,2.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.48-5.26 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 8H), 1.27 (s, 12H).
(-)-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 110(-) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00602
THF:H2O (6:1,15 mL) 내의 EI - Fr -I (150 g, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 화합물 NM (230 mg, 0.43 mmol), 탄산 나트륨 (115 mg, 1.08 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf) Cl2 (26.5 mg, 0.36 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 70 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (70% EtOAc/헥산을 이용해 용리된)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 110(-) (75 mg, 0.10 mmol, 28%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.50-3.44 (m, 8H); MS (ESI): m/z 738.4 [M+H]+; HPLC: 97.6%; 선광 [α]D 20: - 39.9 (c = MeOH 내의 0.1 %).
(+)-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 ( 110(+) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00603
THF:H2O (6:1,15 mL) 내의 EI - Fr -II (150 g, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 화합물 NM (230 mg, 0.43 mmol), 탄산 나트륨 (115 mg, 1.08 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (26.5 mg, 0.36 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 70 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (70%EtOAc/헥산을 이용해 용리된)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 110(+) (75 mg, 0.10 mmol, 28%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.50-3.44 (m, 8H); MS (ESI): m/z 738.7 [M+H]+; HPLC: 96.03%; 선광 [α]D 20: +48.24 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 111
(2 R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일) 피리딘-3-일) 피페라진-1-일) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (111))
Figure 112018075425589-pct00604
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 Int -1 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 NM (220 mg, 0.41 mmol), 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (25.4 mg, 0.03 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 70 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (70%EtOAc/헥산을 이용해 용리된)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 111 (75 mg, 0.09 mmol, 29%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.69 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.45-5.40 (m, 1H), 5.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.51-3.41 (m, 8H); MS (ESI): m/z 756.6 [M+H]+; HPLC: 96%; 선광 [α]D 19.98: +46.6 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 112
( 2S,3S )-3-(4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (112)
디벤질 (( 2S,3S )-3-(4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐)피페라진-1-일) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 펜탄-2-일) 포스페이트 ( NO )의 제조
Figure 112018075425589-pct00605
CH2Cl2 (30 mL) 내의 화합물 20 (700 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 1H- 테트라졸 (323 mg, 4.61 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 1시간 동안 교반되었다. 디벤질 디이소프로필포스포르아미다이트 (1.2 mL, 3.68 mmol)는 반응 혼합물에 -5 oC 내지 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 TBHP 용액 (1.0 mL)로 -5 oC 내지 0 oC에서 퀀칭되고, RT에서 1시간 동안 교반되고, 포화 중탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다 화합물. 크루드 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 이어서 HPLC에 의해 정제되어 무색의 반고체의 화합물 NO (250 mg, 0.245 mmol, 26%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.02 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 12H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.04-4.87 (m, 5H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.22-4.02 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 8H), 1.97-1.75 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
( 2S,3S )-3-(4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 ( 112 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00606
EtOH (50 mL) 내의 화합물 NO (250 mg, 0.245 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (150 mg)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 4시간 동안 수소 분위기하에서(풍선압력) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 n-펜탄으로 세척되어 회백색 고체의 화합물 112 (140 mg, 0.167 mmol, 68%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.88 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.34-7.09 (m, 7H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.52-4.37 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.46-3.29 (m, 8H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 31P NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -1.79 (s); MS (ESI): m/z 839.8 [M+H]+; HPLC: 97.09%; 선광 [α]D 19: +12.32 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 113
( 2S,3S )-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일) 펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (113)
디벤질 (( 2S,3S )-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 펜탄-2-일) 포스페이트 ( NP )의 제조
Figure 112018075425589-pct00607
CH2Cl2 (30 mL) 내의 화합물 82 (350 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 1H- 테트라졸 (161 mg, 2.30 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 1시간 동안 교반되었다. 디벤질 디이소프로필포스포르아미다이트 (0.6 mL, 1.84 mmol)는 반응 혼합물에 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 TBHP 용액 (10 mL)으로 0 oC에서 퀀칭되고, RT에서 1시간 동안 교반되고, 포화 중탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 prep HPLC에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 NP (330 mg, 0.32 mmol, 72%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 9.2,3.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.12 (m, 15H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.98-4.78 (m, 4H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 8H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
( 2S,3S )-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 ( 113 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00608
EtOH (30 mL) 내의 화합물 NP (330 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (170 mg)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 5시간 동안 수소 분위기하에서(풍선압력) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 n-펜탄으로 세척되어 회백색 고체의 화합물 113 (200 mg, 0.23 mmol, 73%)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.88 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9.3,3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.53-3.21 (m, 8H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 31P NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -1.81 (s); MS (ESI): m/z 840.9 [M+H]+; HPLC: 95.26%; 선광 [α]D 20: +14.64 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 114
(+)-( 2S,3S )-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일) 펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (114)
디벤질 (( 2S,3S )-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 펜탄-2-일) 포스페이트 ( NQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00609
CH2Cl2 (30 mL) 내의 화합물 38(+) (650 mg, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 1H- 테트라졸 (472 mg, 6.75 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 1시간 동안 교반되었다. 디벤질 디이소프로필포스포르아미다이트 (1.2 mL, 3.48 mmol)는 반응 혼합물에 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 TBHP 용액 (1.0 mL)으로 0 oC에서 퀀칭되고, RT에서 1시간 동안 교반되고, 포화 중탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다 화합물. 크루드 화합물 (450 mg (49%); HPLC 순도)은 컬럼 크로마토그래피, 이어서 HPLC에 의해 정제되어 옅은 녹색 고체의 NQ (215 mg, 0.21 mmol, 24%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 10H), 7.27-6.98 (m, 9H), 5.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.98-4.84 (m, 4H), 4.72-4.56 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.50-3.26 (m, 8H), 1.88-1.68 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(+)-( 2S,3S )-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 ( 114 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00610
EtOH (20 mL) 내의 화합물 NQ (215 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (50 mg)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 4시간 동안 수소 분위기하에서(풍선압력) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 n-펜탄으로 세척되어 회백색 고체의 화합물 114 (150 mg, 0.18 mmol, 87%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.02 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 2H), 5.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 8H), 2.06-1.89 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 31P NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -0.83 (s); MS (ESI): m/z 821.8 [M+H]+; HPLC: 97.7%; 선광 [α]D 19: +16.40 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 115
4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -5-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (115)
4-(5- 브로모피리딘 -2-일)-4, 4- 디플루오르 -3-(2- 플루오르페닐 )-3- 히드록시부탄니트릴 ( NR )의 제조
Figure 112018075425589-pct00611
THF (35 mL) 내의 활성화된 아연(1.37 g, 21.21 mmol)의 교반된 용액에 화합물 EG (3.5 g, 10.60 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴 (1.52 g, 12.72 mmol)이 70 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 6시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 옅은 갈색 고체의 화합물 NR (600 mg, 크루드)가 수득되었고, 생성된 크루드 화합물은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-3-(1H- 테트라졸 -5-일) 프로판-2-올 ( NS )의 제조
Figure 112018075425589-pct00612
DMF (5 mL) 내의 화합물 NR (670 mg, 1.80 mmol)의 교반된 용액에 소듐아지드 (352 mg, 5.41 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (287 mg, 5.41 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 130 oC에서 2시간 동안 전자레인지 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 6.0 N HCl 용액 (5 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 2.0 N HCl 용액 (5 x 20 mL으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 갈색 고체의 화합물 NS (200 mg, 0.48 mmol, 27%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 15.72 (brs, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.09-6.96 (m, 2H), 6.88 (brs, 1H), 4.23 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 15.1 Hz, 1H).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-5-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( NT )의 제조
Figure 112018075425589-pct00613
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 화합물 NS (290 mg, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (480 mg, 0.77 mmol) 및 탄산 나트륨 (223 mg, 2.10 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (51.2 mg, 0.07 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 NT (200 mg, 크루드)가 수득되었다. 생성된 크루드 화합물은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.75 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.40 (m, 4H), 7.31-7.12 (m, 8H), 7.10-6.90 (m, 3H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.42=3.36 (m, 8H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.23 (br d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.84 - 0.73 (m, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -5-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 115 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00614
MeOH (5 mL) 내의 화합물 NT (290 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (150 mg) 및 conc. HCl (0.1 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 수소 분위기하에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 물 (10 mL)로 희석되고, 중탄산 나트륨 용액 (10 mL)으로 중화되고, 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 prep HPLC에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 115 (35 mg, 0.05 mmol, 14%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 15.75 (brs, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59-7.37 (m, 4H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.43- 3.32 (m, 8H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 739.8 [M-H]-; HPLC: 97.02%; 선광 [α]D 20: -18.8 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 116
4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (116)
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-3-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 프로판-2-올 ( NU )의 제조
Figure 112018075425589-pct00615
DMF (10 mL) 내의 EH (300 mg, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (240 mg, 1.74 mmol) 및 1H-1,2,3-트리아졸(90 mg, 1.30 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 NU (100 mg, 0.24 mmol, 27%) 및 1H-테트라졸 (100 mg, 0.24 mmol, 27%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.76 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1H)
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( NV )의 제조
Figure 112018075425589-pct00616
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 화합물 NU (100 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (166 mg, 0.26 mmol), 탄산 나트륨 (76 mg, 0.72 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 5시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 NV (120 mg, 0.14 mmol, 60%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 5H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 5H), 7.09-7.02 (m, 4H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 8H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 116 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00617
MeOH (10 mL) 내의 화합물 NV (120 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (60 mg) 및 농축된 염산 (0.1 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 4시간 동안 수소 분위기하에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 포화 탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 116 (65 mg, 0.08 mmol, 61%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.17-7.04 (m, 5H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 8H), 1.76-1.54 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 740.8 [M+H]+; HPLC: 94.46%; 선광 [α]D 19: +3.76 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 117
4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H - 피라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (117)
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-3-(1H- 피라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( NW )의 제조
Figure 112018075425589-pct00618
DMF (10 mL) 내의 EH (200 mg, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (120 mg, 0.87 mmol) 및 1H-피라졸 (79 mg, 1.16 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 무색의 시럽의 화합물 NW (170 mg, 0.41 mmol, 71%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.05 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.3 Hz, 1H).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( NX )의 제조
Figure 112018075425589-pct00619
THF:H2O (4:1,16 mL) 내의 화합물 NW (170 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (283 mg, 0.45 mmol), 탄산 나트륨 (131 mg, 1.23 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 5시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 NX (200 mg, 0.24 mmol, 58%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 5H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 6H), 7.10-7.02 (m, 4H), 7.01-6.88 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.04 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 8H), 2.00-1.72 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H- 피라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 117 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00620
MeOH (10 mL) 내의 화합물 NX (200 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (100 mg) 및 농축된 염산 (0.1 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 4시간 동안 수소 분위기하에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 포화 탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 117 (90 mg, 0.12 mmol, 50%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 4H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.05 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 8H), 2.51-2.49 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 739.8 [M+H]+; HPLC: 99.83%; 선광 [α]D 19: +4.08 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 118
1-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄-1-올 (118)
1-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄-1-올 ( NY )의 제조
Figure 112018075425589-pct00621
THF (10 mL) 내의 마그네슘 (20 mg, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 1-브로모-2,2-디메틸프로판 (0.13 mL, 0.85 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 oC에서 30분 동안 교반되었다. THF (5 mL) 내의 화합물 AA (150 mg, 0.42 mmol)는 반응 혼합물에 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 황색 고체의 화합물 NY (125 mg, 0.30 mmol, 70%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 3.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.42-3.12 (m, 8H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.04 (s, 9H); LC-MS: 426.9 [M+2H]+ at 2.69 RT (90.0% 순도).
3,3-디메틸-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일) 부탄-1-올 ( NZ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00622
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 화합물 NY (160 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (142 mg, 0.57 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (113 mg, 1.15 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 회백색 고체의 화합물 NZ (140 mg, 크루드)가 수득되었다. LC-MS: 466.2 [M+H]+ at 2.36 RT (69.9% 순도).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄-1-올 ( 118 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00623
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 Int -1 (140 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 NZ (130 mg, 0.30 mmol), 탄산 나트륨 (88 mg, 0.90 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 15분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-2% MeOH/CH2Cl2) 및 prep HPLC에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 118 (50 mg, 0.07 mmol, 24%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 3.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.54-3.28 (m, 8H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.05 (s, 9H); MS (ESI): m/z 691.8 [M+H]+; HPLC: 96.87%; 선광 [α]D 20: +30.28 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 119(-) 및 119(+)
(+) 및 (-)-1-(5-(4-(4-(6-(( R )-1,1- 디플루오르 -2-(3- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (119(-) 및 119(+))
GY - Fr -I 및 GY - Fr -II 에 대한 키랄 분취용 HPLC 세부사항:
Figure 112018075425589-pct00624
GY(1.6 g, 3.87 mmol)는 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (70: 30); 유속: 20 mL/min을 이용하여)에 의해 분리되어 GY - Fr -I (75 mg) 및 GY-Fr-II (125 mg)이 수득되었다.
GY - Fr -I: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.15 (s, 2H); LC-MS: 412 [M-H]- at 2.83 RT (99.84% 순도); HPLC: 95.37%; 키랄 HPLC 순도: 99.82%, Rt= 10.71 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (70: 30); 유속: 1.0 mL/min); 선광 [α]D 19: -16.88 (C = MeOH 내의 0.1%).
GY - Fr -II: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.15 (s, 2H); LC-MS: 412 [M-H]- at 2.83 RT (99.85% 순도); HPLC: 94.33%; 키랄 HPLC 순도: 99.94%, Rt= 14.98 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (70: 30); 유속: 1.0 mL/min); 선광 [α]D 19: +16.80 (C = MeOH 내의 0.1%).
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1- 디플루오르 -2-(3- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3,3- 트 리플루오르프로판-1-올 ( 119(-) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00625
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 화합물 GY - Fr -I (70 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AZ (80 mg, 0.16 mmol) 및 탄산 나트륨 (49 mg, 0.50 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.01 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 119(-) (35 mg, 0.05 mmol, 30%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.02 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.33-7.08 (m, 7H), 5.69 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 8H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.8 [M+H]+; HPLC: 94.69%; 선광 [α]D 20: -95.8 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1- 디플루오르 -2-(3- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3,3- 트리플루오르프로판 -1-올 ( 119(+) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00626
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 화합물 GY - Fr -II (125 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AZ (172 mg, 0.36 mmol) 및 탄산 나트륨 (96 mg, 0.90 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 119(+) (60 mg, 0.08 mmol, 27%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.02 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.33-7.08 (m, 7H), 5.69 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 8H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.7 [M+H]+; HPLC: 96.06%; 선광 [α]D 20: +81.8 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 120(-) 및 120(+)
(+) 및 (-)-1-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (120(-) 및 120(+))
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 프로판-2-올 ( OA )의 제조
Figure 112018075425589-pct00627
DMF (25 mL) 내의 화합물 E (2 g, 5.5 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (2.2 g, 16.62 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸(648 mg, 8.31 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 OA (2 g, 4.65 mmol, 87%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.33 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.6 Hz, 1H).
키랄 분취용 HPLC 세부사항
OA (1.2 g)는 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% TFA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (90:10); 유속: 20 mL/min을 이용하여)에 의해 분리되어 OA - Fr -I (500 mg) 및 OA-Fr-II (500 mg)가 수득되었다.
OA - Fr -I: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.33 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.6 Hz, 1H); LC-MS: m/z 430.9 [M+H]+ at 2.77 RT (99.89% 순도); HPLC: 99.33%; 키랄 HPLC 순도: 98.62%, Rt= 12.78 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% TFA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (90:10); 유속: 1.0 mL/min); 선광 [α]D 19: -22.1 (C = MeOH 내의 0.1%).
OA - Fr -II: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.33 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.6 Hz, 1H); LC-MS: m/z 431 [M+H]+ at 2.77 RT (99.71% 순도); HPLC: 99.92%; 키랄 HPLC 순도: 99.71%, Rt= 14.27 분 (CHIRALPAK-IC®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% TFA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (90:10); 유속: 1.0 mL/min); 선광 [α]D 20: +13.4 (C = MeOH 내의 0.1%).
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 ( 120(-) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00628
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 화합물 OA - Fr -I (125 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AZ (166 mg, 0.34 mmol) 및 탄산 나트륨 (92.2 mg, 0.87 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (21.2 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 120(-) (40 mg, 0.06 mmol, 20%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2,2.3 Hz, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 5.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.44-3.35 (m, 8H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 702.7 [M+H]+; HPLC: 99.74%; 선광 [α]D 19: -63.4 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 ( 120(+) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00629
THF:H2O (4:1,20 mL) 내의 화합물 OA - Fr -II (125 mg, 2.90 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AZ (152 mg, 3.19 mmol) 및 탄산 나트륨 (93 mg, 0.87 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 120(+) (40 mg, 0.06 mmol, 19%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.81-6.67 (m, 2H), 5.37 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.89 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.55-3.34 (m, 8H), 2.71-2.33 (m, 2H); MS (ESI): m/z 702.8 [M+H]+; HPLC: 95.48%; 선광 [α]D 20: +84.3 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 121(-)
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(( R )-1,1- 디플루오르 -2-(4- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3,3- 트리플루오르프로판 -1-올 (121(-))
Figure 112018075425589-pct00630
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 화합물 GT - Fr -I (125 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AZ (158 mg, 0.33 mmol) 및 탄산 나트륨 (96 mg, 0.9 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 121(-) (45 mg, 0.06 mmol, 22%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.4,5.1 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.27-5.10 (m, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.51 - 3.28 (m, 8H), 2.74 - 2.42 (m, 2H); MS (ESI): m/z 685.7 [M+H]+; HPLC: 99.64%; 선광 [α]D 20: -95.2 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 121(+)
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(( R )-1,1- 디플루오르 -2-(4- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3,3- 트리플루오르프로판 -1-올 (121(+))
Figure 112018075425589-pct00631
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 화합물 GT - Fr -II (125 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AZ (158 mg, 0.33 mmol) 및 탄산 나트륨 (96 mg, 0.9 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 121(+) (40 mg, 0.06 mmol, 19%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.4,5.1 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.28-5.10 (m, 2H), 5.04-5.01 (m, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.45-3.40 (m, 8H), 2.69-2.47 (m, 2H); MS (ESI): m/z 685.8 [M+H]+; HPLC: 95.12%; 선광 [α]D 20: +91.6 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 122(-)
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(( R )-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3,3- 트리플루오르프로판 -1-올 (122(-))
Figure 112018075425589-pct00632
THF:H2O (4:1,14 mL) 내의 화합물 EI - Fr -I (90 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AZ (78 mg, 0.18 mmol) 및 탄산 나트륨 (60 mg, 0.56 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (13.7 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 122(-) (33 mg, 0.05 mmol, 27%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 8H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.8 [M+H]+ ; HPLC: 96.05%; 선광 [α]D 20: -77.6 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %)
실시예 122(+)
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(( R )-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-3,3,3- 트리플루오르프로판 -1-올 (122(+))
Figure 112018075425589-pct00633
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 화합물 EI - Fr -II (125 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 화합물 AZ (158 mg, 0.33 mmol) 및 탄산 나트륨 (96 mg, 0.9 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산) 및 Prep TLC에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 122(+) (40 mg, 0.06 mmol, 19%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 8H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.7 [M+H]+; HPLC: 99.53%; 선광 [α]D 20: +123.2 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 123(-)
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (123(-))
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( OB- Fr -I )의 제조
Figure 112018075425589-pct00634
THF:H2O (9: 1,20 mL) 내의 화합물 OA - Fr -I (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (240 mg, 0.38 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 OB- Fr -I (120 mg, 0.14 mmol, 41%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.09-7.03 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.79-6.65 (m, 2H), 5.37 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 8H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 123(-) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00635
MeOH (1 mL) 내의 화합물 OB- Fr -I (120 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (60 mg) 및 농축된 염산 (0.1 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 8시간 동안 수소 분위기하에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 포화 탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 123(-) (66 mg, 0.08 mmol, 61%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08-7.04 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.80-6.68 (m, 2H), 5.37 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.51-3.37 (m, 8H), 3.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 758.9 [M+H]+; HPLC: 96.11%; 선광 [α]D 20: -73.6 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 123(+)
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (123(+))
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온 ( OB- Fr -II )의 제조
Figure 112018075425589-pct00636
THF:H2O (9: 1,20 mL) 내의 화합물 OA - Fr -II (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 화합물 BZ (240 mg, 0.38 mmol) 및 탄산 나트륨 (110 mg, 1.04 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 5분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 OB- Fr -II (155 mg, 0.18 mmol, 50%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.09-7.03 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.79-6.65 (m, 2H), 5.37 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 8H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 123(+) )의 제조
Figure 112018075425589-pct00637
MeOH (10 mL) 내의 화합물 OB- Fr -II (155 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (70 mg) 및 농축된 염산 (0.1 mL)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 8시간 동안 수소 분위기하에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 포화 탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 123(+) (55 mg, 0.07 mmol, 39%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08-7.04 (m, 4H), 6.94 (br s, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 5.37 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.89 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 8H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.06-1.86 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 756.7 [M-H]-; HPLC: 96.56%; 선광 [α]D 20: +84.2 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 124
4-(5-(4-(4-(6-(( R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (124)
페닐 (5- 브로모 -3- 플루오르피리딘 -2-일) 카바메이트 ( OD )의 제조
Figure 112018075425589-pct00638
CH2Cl2 (50 mL) 내의 5-브로모-3-플루오르피리딘-2-아민 (OC; 2.0 g, 10.47 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (0.88 mL, 10.47 mmol) 및 페닐 카보노클로리데이트 2 (1.3 mL, 10.47 mmol)가 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (100 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질 n-펜탄 (2 x 20 mL)에 의해 세척되어 흰색 고체의 화합물 OD (2.5 g, 8.03 mmol, 78%)가 수득되었다. 생성된 크루드 화합물은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS: m/z 311.8 [M+H]+ at 2.75 RT (79.44% 순도).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(5- 브로모 -3- 플루오르피리딘 -2-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( OE )의 제조
Figure 112018075425589-pct00639
1,4-디옥산 (50 mL) 내의 화합물 OD (2.5 g, 8.03 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (2.2 g, 16.07 mmol) 및 N'-((2S,3S)-2-(벤질옥시) 펜탄-3-일) 포르모하이드라지드 (1.5 g, 6.43 mmol)가 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 16시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 OE (600 mg, 1.37 mmol, 17%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 9.2,2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.29-7.07 (m, 5H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(5-(4-(4- 브로모페닐 ) 피페라진-1-일)-3- 플루오르피리딘 -2-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( OF )의 제조
Figure 112018075425589-pct00640
1,4-디옥산 (30 mL) 내의 화합물 OE (500 mg, 1.14 mmol)의 교반된 용액에 화합물 G (332 mg, 1.37 mmol), 탄산 세슘 (1.1 g, 3.44 mmol), 크산포스(Xantphos) (80 mg, 0.13 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd2(dba)3 (52 mg, 0.05 mmol)이 반응 혼합물에 RT에서 첨가되고, 90 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 OF (350 mg, 0.58 mmol, 51%)가 수득되었다. LC-MS: m/z 595.1 [M+H]+ at 4.06 RT (85.19% 순도).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(3-플루오르-5-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( OG )의 제조
Figure 112018075425589-pct00641
1,4-디옥산 (25 mL) 내의 화합물 OF (400 mg, 0.67 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토) 디보론 (273 mg, 1.07 mmol) 및 KOAc (197 mg, 2.01 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (49 mg, 0.06 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 110 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 OG (300 mg, 0.46 mmol, 70%)가 수득되었다. LC-MS: m/z 643.1 [M+H]+ at 4.22 RT (77.45% 순도).
2-(( 2S,3S )-2-( 벤질옥시 ) 펜탄-3-일)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일)-3- 플루오르피리딘 -2-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( OH )의 제조
Figure 112018075425589-pct00642
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 Int -1 (200 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 화합물 OG (297 mg, 0.46 mmol) 및 탄산 나트륨 (147 mg, 1.38 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 아르곤으로 퍼지되고, Pd(dppf)Cl2 (33.8 mg, 0.04 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 80 oC에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 화합물 OH (100 mg, 0.12 mmol, 25%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7.13 (m, 10H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 4H), 1.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.28 Hz, 3H)
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-2-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 124 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00643
MeOH (25 mL) 내의 화합물 OH (100 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (50 mg) 및 농축된 HCl (cat)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 3시간 동안 수소 분위기하에서 (50 psi) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질 n-펜탄 (2 x 5 mL)에 의해 세척되어 회백색 고체의 124 (55 mg, 0.07 mmol, 63%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.48 (brs, 8H), 303-2.94 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 778.9 [M+H]+; HPLC: 93.80%; 선광 [α]D 20: +99.6 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 125
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3- 클로로페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (125)
2-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1-(3- 클로로페닐 )-2,2- 디플루오르에탄 -1-온 ( OK )의 제조
Figure 112018075425589-pct00644
디에틸에테르 (25 mL) 내의 1-브로모-3-클로로벤젠 (7.3 mL, 26.17 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (16.3 mL, 26.17 mmol, 헥산 내의 1.6 M)이 -78 ℃에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 45분 동안 교반되었다. 디에틸에테르 (25 mL) 내의 화합물 B (5 g, 26.17 mmol)는 반응 혼합물에 -78 ℃에서 첨가되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응은 포화 암모늄 클로라이드 용액 (200 mL)로 퀀칭되고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 1% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 액체의 화합물 OK (3.5 g, 10.14 mmol, 39%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.66 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H)
5- 브로모 -2-((2-(3- 클로로페닐 ) 옥시란 -2-일) 디플루오르메틸 ) 피리딘 ( OL )의 제조
Figure 112018075425589-pct00645
THF: DMSO (3: 1, 55 mL) 내의 TMSOI (2.4 g, 11.15 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (1.19 g, 10.65 mmol)의 용액은 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 화합물 OK (3.5 g, 10.14 mmol)는 반응 혼합물에 -10 oC에서 첨가되고, 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0 oC에서 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 1N HCl 용액 (50 mL)로 퀀칭되고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 2% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 무색의 오일의 화합물 OL (2 g, 5.57 mmol, 55%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H)
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(3- 클로로페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 프로판-2-올 ( OM )의 제조
Figure 112018075425589-pct00646
DMF (10 mL) 내의 화합물 OL (500 mg, 1.39 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (384 mg, 2.78 mmol) 및 1H-1,2,3-트리아졸(144 mg, 2.08 mmol)이 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 브라인 (30 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 OM (200 mg, 0.46 mmol, 33%)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.22- 7.14 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H).
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3- 클로로페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 125 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00647
THF:H2O (4:1,15 mL) 내의 화합물 OM (80 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 화합물 OJ (109 mg, 0.20 mmol), 탄산 나트륨 (59 mg, 0.55 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 화합물 125 (80 mg, 0.10 mmol, 57%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.15-3.94 (m, 2H), 3.53-3.29 (m, 8H), 3.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.17-1.84 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 754.3 [M-H]-; HPLC: 98.86%; 선광 [α]D 20: -18.1 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 126
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3- 클로로페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 피라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (126)
1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2-(3- 클로로페닐 )-1,1- 디플루오르 -3-(1H- 피라졸 -1-일) 프로판-2-올 ( ON )의 제조
Figure 112018075425589-pct00648
DMF (10 mL) 내의 OL (500 mg, 1.39 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (288 mg, 2.08 mmol) 및 1H-피라졸 (194 mg, 2.78 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 무색의 시럽의 화합물 ON (350 mg, 0.81 mmol, 59%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.08 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.8 z, 1H), 4.79 (d, J = 14.8 Hz, 1H).
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3- 클로로페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 피라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 126 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00649
THF:H2O (4:1,25 mL) 내의 화합물 ON (80 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 화합물 OJ (109 mg, 0.20 mmol), 탄산 나트륨 (59 mg, 0.55 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (13.6 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 126 (70 mg, 0.09 mmol, 50%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 4H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.07 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.17-3.84 (m, 2H), 3.52-3.29 (m, 8H), 3.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.06-1.77 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 756.1 [M+2H]+; HPLC: 99.0%; 선광 [α]D 20: +10.3 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 127, 127(-), 및 127(+)
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3- 클로로페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (127)
(+) 및 (-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3- 클로로페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2- 히드록시펜탄 -3-일)-2,4-디하이드로-3 H -1,2,4-트리아졸-3-온 (127(-) 및 127(+))
5- 브로모 -2-((2-(3- 클로로페닐 ) 옥시란 -2-일) 디플루오르메틸 ) 피리딘 ( OO )의 제조
Figure 112018075425589-pct00650
DMF (10 mL) 내의 화합물 OL (500 mg, 1.39 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (288 mg, 2.08 mmol) 및 1H-테트라졸 (194 mg, 2.78 mmol)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 oC에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 흰색 고체의 화합물 OO (280 mg, 0.64 mmol, 46%) 및 2-테트라졸 (100 mg, 0.23 mmol, 16%)가 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.17 (s, 2H).
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3- 클로로페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-2-(( 2S,3S )-2-히드록시펜탄-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 ( 127 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00651
THF:H2O (4:1,10 mL) 내의 화합물 OO (80 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 화합물 OJ (108 mg, 0.20 mmol), 탄산 나트륨 (59 mg, 0.55 mmol)이 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 20분 동안 RT에서 아르곤하에서 퍼지되었다. Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0.02 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 10분 동안 RT에서 아르곤으로 퍼지되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출액은 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0-2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제되어 회백색 고체의 127 (61 mg, 0.08 mmol, 43%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2,2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.22 (m, 4H), 7.16-7.11 (m, 5H), 5.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 8H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 757.8 [M+H]+; HPLC: 99.18%; 선광 [α]D 20: -12.68 (c = MeOH 내의 0.1 %).
127(-) 및 127(+) 에 대한 키랄 분취용 HPLC 세부사항
Figure 112018075425589-pct00652
127 (100 mg, 0.13 mmol)은 정상 prep 고성능 액체 크로마토 그래피 (CHIRALPAK IA ®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상으로 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (40: 60); 유속: 20 mL/min을 이용하여)에 의해 분리되어 127(-) (30 mg) 및 of 127(+) (30 mg)이 수득되었다.
127(-): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 4H), 7.18-7.10 (m, 5H), 5.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.46-3.31 (m, 8H), 1.77-1.59 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 758.1 [M+H]+; HPLC: 98.86%; 키랄 HPLC 순도: 100%, Rt= 13.56 분 (CHIRALPAK-IA®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (40: 60); 유속: 1.0 mL/min); 선광 [α]D 20: -78.56 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
127(+): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 4H), 7.18-7.10 (m, 5H), 5.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.46-3.31 (m, 8H), 1.77-1.59 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 758.1 [M+H]+; HPLC: 99.45%
키랄 HPLC 순도: 96.68%, Rt= 15.45 분 (CHIRALPAK-IA®, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내의 0.1% DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (40: 60); 유속: 1.0 mL/min); 선광 [α]D 20: +80.92 (c = CH2Cl2 내의 0.1 %).
실시예 128
(+)-( 2S,3S )-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일) 펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (128)
디벤질 (( 2S,3S )-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 펜탄-2-일) 포스페이트 ( OP )의 제조
Figure 112018075425589-pct00653
CH2Cl2 (30 mL) 내의 화합물 102(+) (1.5 g, 2.02 mmol)의 교반된 용액에 1H-테트라졸 (708 mg, 10.12 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 1시간 동안 교반되었다. 디벤질 디이소프로필포스포르아미다이트 (2.68 mL, 8.096 mmol)는 반응 혼합물에 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 TBHP 용액 (1.3 mL)으로 0 oC에서 퀀칭되고, RT에서 1시간 동안 교반되고, 포화 중탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 화합물 OP가 수득되었다. 크루드 화합물 (75% HPLC 순도를 갖는 1.1g)은 컬럼 크로마토그래피, 이어서 HPLC에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 2 (380 mg, 0.379, 19%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 9.1,2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 10H), 7.22-7.08 (m, 6H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (br d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 2H), 4.87-4.78 (m, 2H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 8H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(+)-( 2S,3S )-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 ( 128 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00654
EtOH (30 mL) 내의 화합물 OP (380 mg, 0.379 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (190 mg)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 4시간 동안 수소 분위기하에서(풍선압력) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 n-펜탄으로 세척되어 황색 고체의 128 (250 mg, 0.304 mmol, 80%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.02 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08-6.93 (m, 2H), 5.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 8H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 31P NMR (400 MHz, CD3OD): - δ 0.56 (s); MS (ESI): m/z 822.8 [M+H]+; HPLC: 95.09%; 선광 [α]D 19: +14.68 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 129
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 (129)
디벤질 (1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2,2-트리플루오르에틸) 포스페이트 ( OQ )의 제조
Figure 112018075425589-pct00655
CH2Cl2 (30 mL) 내의 94 (200 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 1H-테트라졸 (91 mg, 1.32 mmol)이 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 1시간 동안 교반되었다. 디벤질 디이소프로필포스포르아미다이트 (0.34 mL, 1.06 mmol)는 반응 혼합물에 -5 oC 내지 0 oC에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물 서서히 RT로 승온되고, 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다; 반응 혼합물은 TBHP 용액 (1 mL)으로 -5 oC 내지 0 oC에서 퀀칭되고, RT에서 1시간 동안 교반되고, 포화 중탄산 나트륨 용액 (20 mL)으로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되어 크루드 물질이 수득되었다. 크루드 화합물은 에 의해 정제되어 컬럼 크로마토그래피, 이어서 HPLC에 의해 정제되어 무색의 반-고체의 OQ (50 mg, 0.049, 18% 전체 수득율)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 10H), 7.24-7.12 (m, 8H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.30-6.37 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.17-5.09 (m, 3H), 5.01 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); 31P NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -1.93 (s).
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-1,1- 디플루오르 -2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 ( 129 )의 제조
Figure 112018075425589-pct00656
EtOH (10 mL) 내의 화합물 OQ (50 mg, 0.049 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (30 mg)이 RT에서 아르곤 분위기하에서 첨가되고, 4시간 동안 수소 분위기하에서(50 psi) 교반되었다. 반응의 진행은 TLC/LC-MS에 의해 모니터링되었다; 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 n-펜탄으로 세척되어 회백색 고체의 화합물 129 (10 mg, 0.011 mmol, 22%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9.3,3.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.79- 6.74 (m, 1H), 5.96-5.87 (m,1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 835.3 [M+H]+; HPLC: 90.63%; 선광 [α]D 20: +15.04 (c = MeOH 내의 0.1 %).
실시예 130
(+)-( 2S,3S )-3-(4-(5-(4-(4-(6-(( R )-1,1- 디플루오르 -2-(2- 플루오르페닐 )-2-히드록시-3-(1 H -테트라졸-1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 페닐) 피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일) 펜탄-2-일 디메틸글리시네이트 (130)
Figure 112018075425589-pct00657
CH2Cl2 (10 mL) 내의 102(+) (50 mg, 0.06 mmol)의 교반된 용액에 디메틸글리신 하이드로클로라이드 (10 mg, 0.07 mmol), 디메틸아미노피리딘 (12.4 mg, 0.10 mmol) 및 DCC (21 mg, 0.10 mmol)이 0 0C에서 아르곤 분위기하에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고, 48시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다; 반응은 물 (50 mL)로 희석되고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (2 x 50 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 화합물은 prep HPLC에 의해 정제되어 옅은 황색 고체의 130 (15 mg, 0.02 mmol, 27%)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 9.1,2.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.39-5.32 (m, 1H), 5.18 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.53-3.36 (m, 8H), 2.90 (s, 6H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: 827.4 [M+H]+ at 3.36 RT (92.2% 순도); HPLC: 93.66%.
실시예 131: 금속효소 활성
A. 최소억제농도 (MIC)
시험 화합물의 항진균 효능은 임상검사표준연구소 (Clinical and Laboratory Standards Institute, (CLSI M27-A2))에 의해 기재된 분석 조건하에서 시험 관내(in vitro) 배지미량희석법을 사용하여 측정되었다.
시험 화합물은 100 % DMSO에 용해되고, 초음파 처리 또는 볼텍싱에 의해 완전히 현탁되고, 동일한 비히클에서 2 배 연속 적정으로 희석되어 총 11 개의 시험 농도가 수득되었다. 각 희석액 4 μL 표본이 96-웰 플레이트 (진균 세포 수: 1 x 103 내지 1 x 104 집락(colony) 형성 단위/mL)의 웰에 C. 알비칸스 (ATCC 90028) 현탁액이 시딩된 196 μL의 RPMI-1640 + MOPS 배지에 첨가되었다. 최종 부피는 각 웰에서 200 μL이었고, 최종 DMSO 농도는 2 %이었다. 접종된 플레이트는 36 ℃에서 2 일간 배양되었다. 배양 후, 시험 플레이트는 육안으로 검사되고, 웰은 최소억제농도를 정의하기 위해 성장에 대해 평가되었다. 시험 화합물 검정 농도범위는 8 내지 0.0078 μg/mL이었고, MIC는 성장이 유의적으로 감소(약 50% 감소)되는 농도로 기록되었다. 각 시험물질은 두번 평가되었다. 비히클-대조군 및 활성대조제는 (예를 들어, 포사코나졸) 각각 무처리군 및 양성 대조군으로 사용되었다.
A. 푸미가투스 (A. fumigatus ) MIC는 8 ~ 0.0078 μg/mL의 농도 범위에서 CLSI 지침에 따라 100 % 성장 억제에서 측정되었다 (CLSI M38-A2).
결과: 항진균 활성
Figure 112018075425589-pct00658
Figure 112018075425589-pct00659
Figure 112018075425589-pct00660
실시예 132: 헤지호그 신호 경로 활성
헤지호그 신호 경로Gli 기록자-NIH3T3 세포는 10% 송아지 혈청, 1% 펜-스트랩(Penn-strep), 500 mg/mL 게네티신(Geneticin)을 갖는 DMEM 배지에서 배양되었다.
Gli 루시페라아제 기록자 분석을 수행하기 위하여, Gli 기록자-NIH3T3 세포는 100 mL의 성장 배지의 흰색의 투명-바닥-96-웰 마이크로 플레이트에 웰 당 25,000 세포에 접종되었다. 세포는 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 배양되었다. 다음날, 웰로부터 배지는 제거되고, 웰 당 45 mL의 분석 배지(Opti-MEM 환원된 혈청 배지 + 0.5% 송아지 혈청 + 1% 비필수 아미노산 + 1 mM Na-피루베이트 + 10 mM HEPES + 1% Pen/스트랩) 내의 희석된 억제제가 첨가되었다. 세포는 CO2 배양기에서 2시간 동안 37℃에서 배양되고, 분석 배지 내의 5 μL의 희석된 mShh가 웰에 첨가되었다(최종 [mShh] = 1 μg/ml). 50 mL의 분석 배지가 무세포 대조군 웰에 첨가되었다. 세포는 27시간 동안 처리되었다. 처리 후, 세포는 용해되고, 루시페라아제 분석은 원스μ(ONE-Step) 루시페라아제 분석 시스템을 이용하여 수행되었다: 웰 당 50 mL의 원스μ 루시페라아제 시약이 첨가되고, 약 30분 동안 상온으로 승온되었다. 발광(Luminescence)는 광도계 (BioTek SynergyTM 2 마이크로 플레이트 리더기)를 사용하여 측정되었다. 본 발명의 화합물은 헤지호그 신호의 차단에서 활성이다.
결과: 헤지호그 억제 활성
Figure 112018075425589-pct00661
참고 문헌의 포함
본원에서 인용되는 모든 참조 문헌(논문, 특허등록공보, 특허공개공보 및 계류 중인 특허 출원 포함)의 내용은 본원에 참고로서 명백히 포함된다.
등가물
본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본원에 개시된 본 발명의 특이적인 실시예의 수많은 등가물을 인식할 수 있거나, 반복 실험없이 알아낼 수 있다. 이러한 등가물은 청구항에 포함되도록 의도되어 있다.

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  28. 화합물 또는 이의 염:
    상기 화합물은 (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)벤조니트릴 (1);
    (R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(4-플루오르페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (2);
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (3);
    (2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오르에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (4);
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(3-플루오르-4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (5);
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (6);
    (R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피콜리노니트릴 (7);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-2-플루오르벤조니트릴 (8);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)-2-플루오르페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르벤조니트릴 (9);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)-2-플루오르페닐)피페라진-1-일)벤조니트릴 (10);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르벤조니트릴 (11);
    (R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (12);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (13);
    (R)-1-(5-(4-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (14);
    (-)-2-(2,5-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (15(-));
    (+)-2-(2,5-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (15(+));
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (16);
    (R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴 (17);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)벤조니트릴 (18);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (19);
    4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (20);
    1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-3-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)우레아 (21);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페리딘-1-일)벤조니트릴 (22);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카보닐)벤조니트릴 (23);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-3-옥소피페라진-1-일)벤조니트릴 (24);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소피페라진-1-일)벤조니트릴 (25);
    (R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)벤조니트릴 (26);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤질)-3-옥소피페라진-1-일)벤조니트릴 (27);
    (R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴 (28);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)벤즈알데하이드 (29);
    (R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(5-(4-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (30);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 (31);
    (R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피코린알데하이드 (32);
    (R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(5-(4-(4-(6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (33);
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (34);
    (R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(2-(트리플루오르메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (35);
    4-(4-(4-(6-(2-사이클로프로필-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)벤조니트릴 (36);
    4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-1-(2-히드록시펜탄-3-일)피리딘-2(1H)-온 (37);
    4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38);
    (-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38(-));
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38(+));
    1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)프로판-1-올 (39);
    1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸프로판-1-올 (40);
    1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸부탄-1-올 (41);
    (2R)-1-(5-(4-(4-(4-(사이클로프로필(히드록시)메틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (42);
    1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올 (43);
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(6-(1-히드록시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (44);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (45);
    (2R)-1-(5-(4-(4-(6-(사이클로프로필(히드록시)메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (46);
    (R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (47);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-1-올 (48);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3-메틸부탄-1-올 (49);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (50);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (51);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (52);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (53);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (54);
    1-(sec-부틸)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (55);
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(4-(1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (56);
    4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-N-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)벤즈아미드 (57);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (58);
    1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸부탄-1-올 (59);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (60);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (61);
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)티오펜-2-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (62);
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (63(+));
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (64(+));
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-메틸부탄-1-올 (65);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (66);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (67);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄-1-올 (68);
    (R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (69);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (70);
    3-(6-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)펜탄-2-올 (71);
    (R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (72);
    (R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-6-카보니트릴 (73);
    (R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴 (74);
    4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(3-히드록시부탄-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (75);
    (R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-5-카보니트릴 (76);
    (R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (77);
    (R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(2-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (78);
    (R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴 (79);
    (R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴 (80);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-네오펜틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (81);
    4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (82);
    4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-N-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-N-메틸벤즈아미드 (83);
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (84(+));
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (85(+));
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (86);
    (R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (87);
    2-아미노-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-4,4,4-트리플루오르부탄아미드 (88);
    N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-에틸-3-히드록시부탄아미드 (89);
    (R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(2-네오펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (90);
    (R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-3-이소프로필-1H-이미다졸-2(3H)-온 (91);
    (2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-올 (92);
    4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (93);
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (94);
    (2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄-2-올 (95);
    (R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온 (96);
    1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-3-(2-히드록시펜탄-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-온 (97);
    (R)-1-(5-(4-(4-(1-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (98);
    (2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-히드록시프로필)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (99);
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-(4-(4-(3-플루오르-5-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (100);
    4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (101);
    (-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (102(-));
    (+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (102(+));
    4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-(2-히드록시-4-메틸펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (103);
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)피리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (104);
    N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-4,4,4-트리플루오르-2-히드록시부탄아미드 (105);
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(3-(트리플루오르메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (106(+));
    4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (107);
    (-)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (108(-));
    (+)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (108(+));
    (-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (109(-));
    (+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (109(+));
    (-)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (110(-));
    (+)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (110(+));
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (111);
    (2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (112);
    (2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (113);
    (+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (114);
    4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (115);
    4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (116);
    4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (117);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄-1-올 (118);
    (-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (119(-));
    (+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (119(+));
    (-)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (120(-));
    (+)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (120(+));
    (-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (121(-));
    (+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (121(+));
    (-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (122(-));
    (+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (122(+));
    (-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (123(-));
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (123(+));
    4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (124);
    4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (125);
    4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (126);
    4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127);
    (-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127(-));
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127(+));
    (+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (128);
    1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 (129); 또는
    (2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 2-(디메틸아미노)아세테이트 (130)이다.
  29. 화합물 또는 이의 염:
    상기 화합물은 (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (6);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (13);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 (31);
    4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38);
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38(+));
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (63(+));
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (64(+));
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (70);
    4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (82);
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (94);
    (2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄-2-올 (95);
    (+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (102(+));
    (+)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (108(+));
    (+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (109(+));
    (+)-1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (110(+));
    (2R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-트리플루오르-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (111);
    (2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (112);
    (2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (113);
    (+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (114);
    (+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(3-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (119(+));
    (+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(4-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (121(+));
    (+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오르프로판-1-올 (122(+));
    4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3-플루오르피리딘-2-일)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (124);
    (+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 디하이드로젠포스페이트 (128);
    1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2,2-트리플루오르에틸 디하이드로젠포스페이트 (129); 또는
    (2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄-2-일 2-(디메틸아미노)아세테이트 (130)이다.
  30. 화합물 또는 이의 염:
    상기 화합물은 4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38);
    (-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38(-));
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-디플루오르-2-(2-플루오르페닐)-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (38(+));
    4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127);
    (-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127(-)); 또는
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오르-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-히드록시펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (127(+))이다.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하고, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 중 적어도 1종을 억제하는, 약학적 조성물.
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  40. 제31항에 있어서, 상기 화합물은 칸디다 알비칸스(Candida albicans) MIC <1.0 μg/mL 및 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) MIC≤64 μg/mL에 대한 활성 범위를 가짐으로써 식별되는, 약학적 조성물.
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  49. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염, 및 농업적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 항진균용 농약 조성물.
  50. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 식물 또는 씨앗과 접촉하는 단계를 포함하는 식물 내부 또는 식물 상의 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 및 미생물 내의 헤지호그 활성 중 적어도 1종을 억제하는 방법.
  51. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 식물 또는 씨앗과 접촉하는 단계를 포함하는 식물 상의 미생물에 있어서, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 및 헤지호그 활성 중 적어도 1종을 억제하는 방법.
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  55. 제49항에 있어서, 에폭시코나졸, 테부코나졸, 플루퀸코나졸, 플루트리아폴, 메트코나졸, 마이클로부타닐, 사이프로코나졸, 프로티오코나졸 및 프로피코나졸로부터 선택되는 아졸 살진균제를 더 포함하는 조성물.
  56. 제49항에 있어서, 트리플록시스트로빈, 피라클로스트로빈, 오리사스트로빈, 플루오삭스트로빈 및 아족시스트로빈으로부터 선택되는 스트로빌루린 살진균제를 더 포함하는 조성물.
  57. 제31항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는, 약학적 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 추가적인 치료제를 더 포함하는, 약학적 조성물.
  59. 제57항에 있어서, 항암제, 항진균제, 심혈관성 치료제, 소염제, 화학 치료제, 항혈관 생성제, 세포독성 치료제, 항증식제, 대사성 질환 치료제, 안과 질환 치료제, 중추신경계 질환 치료제, 비뇨기 질환 치료제 또는 위장 질환 치료제인 추가적인 치료제를 더 포함하는, 약학적 조성물.
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