TWI623528B - 金屬酶抑制劑化合物、抑制金屬酶活性之方法、組合物、治療或預防植物疾病或病症之方法及其用途 - Google Patents

金屬酶抑制劑化合物、抑制金屬酶活性之方法、組合物、治療或預防植物疾病或病症之方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明描述具有金屬酶調節活性之化合物、及治療藉由此種金屬酶介導的疾病、病症或其症狀之方法。

Description

金屬酶抑制劑化合物、抑制金屬酶活性之方法、組合物、治療或預防植物疾病或病症之方法及其用途
本發明係關於一種具有金屬酶調節活性之化合物、及治療藉由此種金屬酶介導的疾病、病症或其症狀之方法。
活生物體已發展出緊密調節過程，該等過程特定地輸入金屬，將金屬輸送至細胞內儲存位點且最終將金屬輸送至使用位點。諸如鋅及鐵的金屬在生物系統中之最重要功能之一將為致能金屬酶的活性。金屬酶係將金屬離子併入酶活性位點並利用金屬作為催化過程的一部分的酶。所有特性化酶中超過三分之一係金屬酶。
金屬酶之功能係高度地取決於金屬離子於酶之活性位點中之存在。已充分認識到：結合至活性位點金屬離子且顯著地鈍化(inactivate)活性位點金屬離子的藥劑減小酶之活性。自然使用此相同策略來在酶活性不合需要期間減小某些金屬酶之活性。例如，蛋白質TIMP(tissue inhibitor metalloprotease；金屬蛋白酶之組織抑制劑)結合至各種基質金屬蛋白酶之活性位點中的鋅離子且進而阻止酶活性。醫藥工業已使用相同策略來設計治療劑。例如，唑類抗真菌劑氟康唑(fluconazole)及伏立康唑(voriconazole)含有1-(1,2,4-三唑)基團，該基團結合至目標酶羊毛固醇去甲基酶(lanosterol demethylase)之活性位點中存在的血質鐵且進而使該酶鈍化。另一實例包括鋅結合羥肟酸基團，該基團已併入基質金屬蛋白酶及組織蛋白去乙醯酶之大多數公開的抑制劑中。另一實例為鋅結合羧酸基團，該基團已併入大多數公開的血管收縮素轉換酶抑制劑中。
在設計臨床上安全及有效的金屬酶抑制劑中，用於特定目標及臨床指示的大多數適當金屬結合基團的使用是關鍵的。若利用弱結合金屬結合基團，則效力可為次最佳的。另一方面，若利用極緊密結合金屬結合基團，則目標酶相對相關金屬酶之選擇性可為次最佳的。缺少最佳選擇性可為臨床毒性之原因，此係歸因於此等偏離目標金屬酶之非所欲抑制。此種臨床毒性之一個實例係藉由諸如氟康 唑及伏立康唑之當前可利用的唑類抗真菌劑對諸如CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4的人類藥物代謝酶的非所欲抑制。咸信此種偏離目標抑制係主要藉由當前利用的1-(1,2,4-三唑)與CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4之活性位點中的鐵之無差別結合而引起。此情形之另一實例為已在基質金屬蛋白酶抑制劑之許多臨床試驗中觀察到的關節痛。此毒性係視為與偏離目標金屬酶之抑制有關，該抑制係歸因於羥肟酸基團與偏離目標活性位點中的鋅之無差別結合。
因此，找尋可達成效力及選擇性之較好平衡的金屬結合基團仍為重要的目的，並且將在實現用以解決於治療及預防疾病、病症及其症狀中的當前未滿足需要的治療劑及方法方面為有意義的。
本發明係針對化合物(例如，本文敘述的彼等化合物中之任一者)、調節金屬酶之活性的方法、及治療疾病、病症或其症狀之方法。該等方法可包含本文之化合物。
應理解的是，下文相對於較佳可變選擇論述的本發明之實施例可單獨實施或與本發明之一或複數個實施例或較佳可變選擇組合實施，如同每一組合係明確地在本文中列出一般。
一種式(I)之化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥： 式中MBG為視需要經取代之四唑基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之噁唑基(oxazolyl)、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之噻唑基或視需要經取代之吡唑基；R1為鹵基或烷基；R2為鹵基或烷基；或R1、R2及連接其之碳原子形成視需要經取代之環烷基；R4獨立地為芳基、環烷基或芳烷基，每一者經0個、1個、2個或3個獨立的R6取代；R5為H、烷基、磷酸醯氧基(phosphato)、亞磷酸醯氧基(phosphito)、烷氧基磷酸醯氧基，或視需要經1個或2個NH2取代之-C(O)烷基；每一R6獨立地為視需要經取代之烷基、氰基、鹵烷基、烷氧基、鹵基或鹵烷氧基；R8為氫或鹵基；M為-(CH2)o-或-(C=O)-；o為0、1、2或3； T為-(CH2)s-或-(C=O)-；s為0、1、2或3；每一X及Y獨立地為C或N；A及B各自為氫；或A、B及連接其之碳形成羰基；C及D各自為氫；或C、D及連接其之碳形成羰基；Ar2為芳基或雜芳基，每一者獨立地經0個、1個、2個或3個獨立的氰基、鹵基、鹵烷基、NH2、烷氧基、鹵烷氧基、、、、、、或取代；每一p獨立地為0、1、2或3；每一R9為視需要經取代之烷基(例如，視需要經1個、2個或3個獨立的OH、鹵基、NH2、烷氧基、CN、芳基、雜芳基、芳氧基或雜芳氧基取代之烷基)或氫；及每一R10獨立地為H、烷基、磷酸醯氧基、亞磷酸醯氧基、烷氧基磷酸醯氧基，或視需要經1個或2個NH2取代之-C(O)烷基。
一種式(I)之化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥： 式中MBG為視需要經取代之四唑基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之噁唑基、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之噻唑基或視需要經取代之吡唑基；R1為鹵基或烷基；R2為鹵基或烷基；或R1、R2及連接其之碳原子形成視需要經取代之環烷基；R4獨立地為芳基、環烷基或芳烷基，每一者經0個、1個、2個或3個獨立的R6取代；R5為H、烷基、磷酸醯氧基、亞磷酸醯氧基、烷氧基磷酸醯氧基，或視需要經1個或2個NH2取代之-C(O)烷基；每一R6獨立地為視需要經取代之烷基、氰基、鹵烷基、烷氧基、鹵基或鹵烷氧基；R8為氫或鹵基；M為-(CH2)o-或-(C=O)-；o為0、1、2或3；T為-(CH2)s-或-(C=O)-；s為0、1、2或3；每一X及Y獨立地為CR9或N；A及B各自為氫；或A、B及連接其之碳形成羰基； C及D各自為氫；或C、D及連接其之碳形成羰基；Ar2為芳基或雜芳基，每一者獨立地經0個、1個、2個或3個獨立的氰基、鹵基、鹵烷基、NH2、烷氧基、鹵烷氧基、、、、、、或取代；每一p獨立地為0、1、2或3；每一R9為視需要經取代之烷基(例如，視需要經1個、2個或3個獨立的OH、鹵基、NH2、烷氧基、CN、芳基、雜芳基、芳氧基或雜芳氧基取代之烷基)或氫；及每一R10獨立地為H、烷基、磷酸醯氧基、亞磷酸醯氧基、烷氧基磷酸醯氧基，或視需要經1個或2個NH2取代之-C(O)烷基。
另一態樣為式(II)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，式中：
MBG、R1、R2、R4、R5、R8、M、X、Y、T及Ar2係如先前所定義。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，式中：
MBG、R1、R2、R4、R5、R8、X、Y、T及Ar2係如先前所定義。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R2為氟基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1及R2為氟基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的R8取代之苯基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立 的R6取代之苯基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的鹵基取代之苯基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的氟基取代之苯基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為；；；；；或。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為2,4-二氟苯基()。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中T為-(CH2)s-且s為0。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中X為N且Y為C。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中X為C且Y為N。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中X為N且Y為CR9。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中X為CR9且Y為N。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中X及Y兩者為N。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物 或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；T為-(CH2)s-；s為0；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；T為-(CH2)s-；s為0；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R5為胺基取代之醯基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R5為視需要經1個或2個NH2取代之-C(O)烷基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R5為磷酸醯氧基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為： 其中每一R7獨立地為氰基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷氧基、鹵烷氧基、、、、、、或；每一p獨立地為0、1、2或3；每一q獨立地為0、1、2或3；每一R9為視需要經取代之烷基(例如，視需要經1個、2個或3個獨立的OH、鹵基、NH2、烷氧基、CN、芳基、雜芳基、芳氧基或雜芳氧基取代之烷基)或氫；及每一R10獨立地為H、烷基、磷酸醯氧基、亞磷酸醯氧基、烷氧基磷酸醯氧基，或視需要經1個或2個NH2取代之-C(O)烷基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為：
另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為：
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R1為氟基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R2為氟基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R1及R2為氟基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的R8取代之苯基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的鹵基取代之苯基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的氟基取代之苯基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R4為
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R4為2,4-二 氟苯基()。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中X為N且Y為C。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中X為C且Y為N。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中X為N且Y為CR9。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中X為CR9且Y為N。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中X及Y兩者為N。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R5為胺基取代之醯基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R5為視需要經1個或2個胺基取代之-C(O)烷基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R5為磷酸醯氧基。
在另一態樣中，揭示一種式(I)化合物： 或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥；式中：MBG為視需要經取代之四唑基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之噁唑基、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之噻唑基或視需要經取代之吡唑基；R1為鹵基或烷基； R2為鹵基或烷基；或R1、R2及連接其之碳原子形成視需要經取代之環烷基；R4獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或芳烷基，每一者經0個、1個、2個或3個獨立的R6取代；R5為H、烷基、磷酸醯氧基、亞磷酸醯氧基、烷氧基磷酸醯氧基，或視需要經1個或2個NH2取代之-C(O)烷基；每一R6獨立地為視需要經取代之烷基、氰基、鹵烷基、烷氧基、鹵基或鹵烷氧基；R8為氫或鹵基；M為-(CH2)o-或-(C=O)-；o為0、1、2或3；T為-(CH2)s-或-(C=O)-；s為0、1、2或3；每一X及Y獨立地為CR9或N；A及B各自為氫；或A、B及連接其之碳形成羰基；C及D各自為氫；或C、D及連接其之碳形成羰基；Ar2為芳基、雜芳基或雜環烷基，每一者獨立地經0個、1個、2個或3個獨立的R9、氰基、鹵基、鹵烷基、NH2、烷氧基、鹵烷氧基、視需要經取代之芳烷基、、 或取代；每一p獨立地為0、1、2或3；每一R9獨立地為視需要經取代之烷基(例如，視需要經1個、2個、3個或4個獨立的OH、鹵基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、烷氧基、CN、芳基、雜芳基、芳氧基、亞磷酸醯氧基、磷酸醯氧基、羧基、、、或雜芳氧基取代之烷基)或氫；及每一R10獨立地為H、烷基、磷酸醯氧基、亞磷酸醯氧基、烷氧基磷酸醯氧基，或視需要經1個或2個獨立的NH2取代之-C(O)烷基。
另一態樣為式(II)化合物： 或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中MBG、R1、 R2、R4、R5、R8、M、X、Y、T及Ar2係如先前所定義。
另一態樣為式(III)化合物： 或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中MBG、R1、R2、R4、R5、R8、X、Y、T及Ar2係如先前所定義。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R2為氟基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1及R2為氟基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的R6取代之苯基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物 或前藥，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的鹵基取代之苯基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為視需要經0、1、2或3個獨立的氟基取代之苯基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為；；；；；；或。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為；；；；；；；或。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R4為。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中T為-(CH2)s-且s為0。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中X為N且Y為CH。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中X為CH且Y為N。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物 或前藥，其中X及Y兩者為N。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；T為-(CH2)s-；s為0；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；T為-(CH2)s-；s為0；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；T為-(CH2)s-；s為0；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；T為-(CH2)s-；s為0；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物 或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；T為-(CH2)s-；s為0；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；T為-(CH2)s-；s為0；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物 或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；T為-(CH2)s-；s為0；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；T為-(CH2)s-；s為0；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R5為氫。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R5為胺基取代之醯基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R5為視需要經1個或2個NH2取代之-C(O)烷基。
另一態樣為式(III)化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中R5為磷酸醯氧基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為單環雜芳基、雙環雜芳基、單環芳基或雙環芳基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為單環雜芳基、雙環雜芳基或單環芳基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為單環芳基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為苯基或吡啶基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為： 其中每一R7獨立地為R9、氰基、鹵基、鹵烷基、NH2、烷氧基、鹵烷氧基、視需要經取代之芳烷基、、 或；每一p獨立地為0、1、2或3；每一q獨立地為0、1、2或3；每一R9獨立地為視需要經取代之烷基(例如，視需要經1個、2個、3個或4個獨立的OH、鹵基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、烷氧基、CN、芳基、雜芳基、芳氧基、亞磷酸醯氧基、磷酸醯氧基、羧基、、、 或雜芳氧基取代之烷基)或氫；及每一R10獨立地為H、烷基、磷酸醯氧基、亞磷酸醯氧基、烷氧基磷酸醯氧基，或視需要經1個或2個NH2取代之-C(O)烷基。
在某些實施例中，每一R9獨立地為視需要經取代之烷基(例如，視需要經1、2、3或4個獨立的OH、鹵基、NH2、NH(Me)、N(烷基)2、烷氧基、CN、亞磷酸醯氧基、磷酸醯氧基、、、或羧基取代之烷基)或氫。
在某些實施例中，每一R9獨立地為視需要經取代之C1-6烷基(例如，視需要經1個、2個、3個或4個獨立的OH、鹵基、NH2、NH(Me)、N(烷基)2、烷氧基、CN、亞磷酸醯氧基、磷酸醯氧基、、、或羧基取代之C1-6烷基)或氫；另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為：
另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為：
另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為：
另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為：
另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為
另一態樣為具本文之式的化合物，其中Ar2為：
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R1為氟基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R2為氟基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R1及R2為氟基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的R6取代之苯基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的鹵基取代之苯基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的氟基取代之苯基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的氯基取代之苯基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R4為
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R4為
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R4為
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R4為
另一態樣為具本文之式的化合物，其中X為N且Y為CH。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中X為CH且Y為N。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中X及Y兩者為N。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；且MBG為1-四唑基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；且MBG為1-四唑基或2-四唑基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；且MBG為1-四唑基或2-四唑基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R5為氫。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R5為胺基取代之醯基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R5為視需要經1個或2個胺基取代之-C(O)烷基。
另一態樣為具本文之式的化合物，其中R5為磷酸醯氧基。
另一態樣為式(IV)化合物： 或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在某些實施例中，每一R6獨立地為氫、氟基或氯基。
另一態樣為式(V)化合物： 或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在某些實施例中，每一R6獨立地為氫、氟基或氯基。
另一態樣為式(VI)化合物： 或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在某些實施例中，每一R6獨立地為氫、氟基或氯基；且Ar2為苯基或吡啶基。
另一態樣為式(VII)化合物： 或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在某些實施例中，每一R6獨立地為氫、氟基或氯基；且Ar2為苯基或吡啶基。
另一態樣為式(VII)化合物： 或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在某些實施例中，每一R6獨立地為氫、氟基或氯基；且Ar2為苯基或吡啶基。
另一態樣為式(IX)化合物： 或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在某些實施例中，Ar2為苯基或吡啶基。
另一態樣為式(X)化合物： 或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在某些實施例中，Ar2為苯基或吡啶基。
另一態樣為式(XI)化合物： 或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在某些實施例中，Ar2為苯基或吡啶基。
在一個態樣中，具本文之式(例如式I至式XI)中任何者的化合物為其中化合物抑制(或經鑑定為抑制)羊毛固醇去甲基酶(CYP51)的彼化合物。
在一個態樣中，具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物為其中化合物經鑑定為具有活體外及/或活體內針對目標酶(例如，白色念珠菌(C.albicans)MIC<1.0μg/mL及薰煙色麴菌(A.fumigatus)MIC64μg/mL)的活性範圍之彼化合物。
本文的化合物包括其中化合物經鑑定為藉由以下類型的與金屬之化學相互作用或鍵中一或多者之形成而獲得至少部分地對金屬酶之親和力的彼等化合物：σ鍵、共價鍵、配位共價鍵、離子鍵、π鍵、δ鍵或反饋鍵合相互作用。化合物亦可經由與金屬的較弱相互作用而獲得親和力，該等較弱相互作用諸如凡得瓦相互作用、π陽離子相互作用、π陰離子相互作用、偶極-偶極相互作用、離子-偶極相互作用。在一個態樣中，化合物經鑑定為具有經由1-四唑基部分與金屬的鍵合相互作用；在另一態樣中，化合物經鑑定為具有經由1-四唑基部分之N2與金屬的鍵合相互作用；在另一態樣中，化合物經鑑定為具有經由1-四唑基部分之N3與金屬的鍵合相互作用；在另一態樣中， 化合物經鑑定為具有經由1-四唑基部分之N4與金屬的鍵合相互作用。在一個態樣中，化合物經鑑定為具有經由2-四唑基部分與金屬的鍵合相互作用；在另一態樣中，化合物經鑑定為具有經由2-四唑基部分之N1與金屬的鍵合相互作用；在另一態樣中，化合物經鑑定為具有經由2-四唑基部分之N3與金屬的鍵合相互作用；在另一態樣中，化合物經鑑定為具有經由2-四唑基部分之N4與金屬的鍵合相互作用。
用於評定金屬-配位體(ligand)結合相互作用之方法在此項技術中為已知的，如在包括例如以下各項的參考文獻中所例證的：「Principles of Bioinorganic Chemistry」,Lippard及Berg,University Science Books,(1994)；「Mechanisms of Inorganic Reactions」,Basolo及Pearson John Wiley & Sons Inc；第二版(1967年9月)；「Biological Inorganic Chemistry」,Ivano Bertini,Harry Gray,Ed Stiefel,Joan Valentine,University Science Books(2007)；Xue等人，「Nature Chemical Biology」，第4卷，第2期，107-109(2008)。
在某些情況中，本發明之化合物係選自以下具本文之式(例如，式I至式XI)的任何者(及其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物)：(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪(piperazin)-1-基)苯甲腈(benzonitrile)(1)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(2)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(3)；(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(4)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(5)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)；(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氰吡啶(picolinonitrile)(7)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲腈(8)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1- 基)-3-氟苯甲腈(9)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(10)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(11)；(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)菸鹼甲腈(12)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(13)；(R)-1-(5-(4-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(14)；(-)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(15(-))；(+)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(15(+))；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基) 苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(16)；(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(17)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲腈(18)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄醯基(benzoyl))哌嗪-1-基)苯甲腈(19)；4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(20)；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)脲(21)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)苯甲腈(22)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羰基)苯甲腈(23)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(24)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(25)；(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)苯甲腈(26)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)-3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(27)；(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(28)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲醛(29)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(4-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(30)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(31)；(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲醛(picolinaldehyde)(32)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(4-(4-(6-((二甲基胺基)甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(33)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(34)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(35)；4-(4-(4-(6-(2-環丙基-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(36)；4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-(2-羥基戊-3-基)吡啶-2(1H)-酮(37)；4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)；(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(-))； (+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(+))；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-1-醇(39)；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙-1-醇(40)；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基丁-1-醇(41)；(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(環丙基(羥基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(42)；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇(43)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(1-羥基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(44)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶 -2-基)-2-甲基丙-1-醇(45)；(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(環丙基(羥基)甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(46)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(47)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(48)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁-1-醇(49)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(50)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(51)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(52)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯 基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(53)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(54)；1-(第二丁基)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(55)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(56)；4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)苯甲醯胺(57)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(58)；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丁-1-醇(59)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(60)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯 基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(61)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)噻吩(thiophen)-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(62)；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(63(+))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(64(+))；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-1-醇(65)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(66)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(67)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二甲基丁-1-醇(68)； (R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(69)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(70)；3-(6-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-2-醇(71)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(72)；(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(73)；(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(74)；4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(3-羥基丁-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(75)；(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈(76)； (R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(77)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(78)；(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(79)；(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(80)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-新戊基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(81)；4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(82)；4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-N-甲基苯甲醯胺(83)；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌 嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(84(+))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(85(+))；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(86)；(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(87)；2-胺基-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟丁醯胺(88)；N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-3-羥基丁醯胺(89)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(90)；(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-異丙基-1H-咪唑-2(3H)-酮(91)； (2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-醇(92)；4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(93)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(94)；(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊-2-醇(95)；(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(96)；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2-羥基戊-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(97)；(R)-1-(5-(4-(4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(98)；(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-羥基丙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(99)； (2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(100)；4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(101)；(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(-))；(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(+))；4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羥基-4-甲基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(103)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(104)；N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯 基)-4,4,4-三氟-2-羥基丁醯胺(105)；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(106(+))；4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(107)；(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(108(-))；(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(108(+))；(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(-))；(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(+))；(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1- 基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(110(-))；(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(110(+))；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(111)；(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(112)；(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(113)；(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(114)；4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H- 四唑-5-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(115)；4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(116)；4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(117)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁-1-醇(118)；(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(119(-))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(119(+))；(-)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(120(-))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(120(+))；(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(121(-))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(121(+))；(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(122(-))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(122(+))；(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(123(-))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(123(+))；4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟 吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(124)；4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(125)；4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(126)；4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127)；(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(-))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(+))；(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪 -1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(128)；1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(129)；或(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基2-(二甲基胺基)乙酸酯(130)。
在某些情況中，本發明之化合物係選自以下具本文之式(例如，式I至式XI)的任何者(及其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物)：(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(13)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(31)；4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H- 四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)；(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(-))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(+))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(63(+))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(64(+))；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(70)；4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶 -2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(82)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(94)；(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊-2-醇(95)；(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(-))；(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(+))；(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(108(-))；(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(108(+))； (-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(-))；(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(+))；(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(110(-))；(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(110(+))；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(111)；(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(112)； (2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(113)；(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(114)；(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(119(-))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(119(+))；(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(121(-))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(121(+))；(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(122(-))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(122(+))；4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(124)；4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127)；(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(-))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(+))；(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(128)；1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯 基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(129)；或(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基2-(二甲基胺基)乙酸酯(130)。
在某些情況中，本發明之化合物係選自以下具本文之式(例如，式I至式XI)的任何者(及其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物)：(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(13)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(31)；4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(+))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(63(+))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(64(+))；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(70)；4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(82)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(94)；(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊-2-醇(95)； (+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(+))；(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(108(+))；(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(+))；(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(110(+))；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(111)；(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(112)； (2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(113)；(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(114)；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(119(+))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(121(+))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(122(+))；4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(124)；(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基) 戊-2-基二氫磷酸酯(128)；1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(129)；或(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基2-(二甲基胺基)乙酸酯(130)。
在某些情況中，本發明之化合物係選自以下具本文之式(例如，式I至式XI)的任何者(及其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物)：4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)；(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(-))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮 (38(+))；4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127)；(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(-))；或(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(+))。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物及醫藥學上可接受的載劑。
在其他態樣中，本發明提供一種在受試者中調節金屬酶活性之方法，該方法包含使該受試者與具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物接觸，該化合物呈足以調節金屬酶活性之量且處於足以調節金屬酶活性之條件下。
在另一態樣中，本發明提供一種治療罹患或易感病症或疾病的受試者之方法，其中該受試者已鑑定為需要針對該病症或疾病之治療，該方法包含向有需要之該受試者投與有效量的具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者之化合物或醫藥組合物，以使得針對該病症治療該受試者。
在另一態樣中，該受試者為動物而非人類。
本文之方法包括其中該病症或疾病係相關聯於以下病原菌中一種或複數種的彼等方法：繖狀犁頭黴(Absidia corymbifera)、阿傑羅皮炎芽生菌(Ajellornyces dermatitidis)、貝納米節皮菌(Arthroderma benhamiae)、粉節皮菌(Arthroderma fulvum)、石膏樣節皮菌(Arthroderma gypseum)、內彎節皮菌(Arthroderma incurvaturn)、太田節皮菌(Arthroderma otae)、禾口萬博節皮菌(Arthroderma vanbreuseghemii)、黃麴黴菌(Aspergillus flavus)、薰煙曲黴菌(Aspergillus fumigates)、黑色麴黴菌(Aspergillus niger)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、吉利蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)、培林卡羅塞念珠菌(Candida pelliculosa)、卡氏枝孢黴(Cladophialophora carrionii)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、小克銀漢黴種(Cunninghamella sp.)、絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum)、表皮外瓶梗孢菌(Exophiala dermatitidis)、新型線黑粉菌(Filobasidiella neoformans)、貝德羅索氏芳沙加菌(Fonsecaea pedrosoi)、茄鐮孢菌(Fusarium solani)、白地絲黴菌(Geotrichum candidum)、莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulaturn)、威尼克外瓶黴(Hortaea werneckii)、東方伊薩酵母(Issatschenkia orientalis)、灰馬杜拉分枝菌(Madurella grisae)、秕糠馬拉癬菌(Malassezia fur fur)、球形馬拉癬菌(Malassezia globosa)、圓頭馬拉癬菌(Malassezia obtusa)、厚皮馬拉癬菌(Malassezia pachydermatis)、限制馬拉癬菌(Malassezia restricta)、斯洛菲馬拉癬菌(Malassezia slooffiae)、合軸馬拉癬菌(Malassezia sympodialis)、狗小孢黴(Microsporum canis)、粉小孢黴(Microsporum fulvum)、石膏狀小孢黴(Microsporum gypseum)、捲柄毛黴(Mucor circinelloides)、紅球叢赤殼菌(Nectria haematococca)、多變擬青黴(Paecilomyces variotii)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、馬爾尼菲青黴(Penicillium marneffei)、異常畢赤酵母(Pichia anomala)、季也蒙畢赤酵母(Pichia guilliermondii)、肺胞囊蟲(Pneumocystis carinii)、波氏假性黴樣菌(Pseudallescheria boydii)、米根黴(Rhizopus oryzae)、深紅酵母菌(Rhodotorula rubra)、尖端賽多抱子 菌(Scedosporium apiospernium)、裂褶菌(Schizophyllum commune)、申克氏絲孢子菌(Sporothrix schenckii)、鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)、疣狀髮癬菌(Trichophyton verrucosum)、紫色髮癬菌(Trichophyton violaceum)、阿氏髮癬菌(Trichosporon asahii)、皮膚髮癬菌(Trichosporon cutaneum)、墨汁髮癬菌(Trichosporon inkin)、黏性髮癬菌(Trichosporon mucoides)。
本文之方法包括其中該病症或疾病為以下各項之彼等方法：麯黴病(Aspergillosis)、芽生菌病(Blastomycosis)、念珠菌病(Candidiasis)、產色黴菌病(Chromomycosis)、球黴菌症(Coccidioidomycosis)、隱球菌病(Cryptococcosis)、皮癬菌病(Dermatophytoses)、組織漿菌症(Histoplasmosis)、眼角膜黴菌病(Keratomycosis)、洛博芽生菌病(Lobomycosis)、馬拉癬菌傳染(Malassezia infection)、白黴菌症(Mucormycosis)、巴西副球黴菌病(Paracoccidioidomycosis)、馬爾尼菲青黴傳染(Penicillium marneffei infection)、暗色絲孢菌病(Phaeohyphomycosis)、肺囊蟲肺炎(Pneumocyctis pneumonia)或鼻芽孢蟲病(Rhinosporidiosis)。
本文之方法包括其中該病症或疾病為以下各項之彼等方法：查加斯氏病(Chagas disease)(錐蟲屬(Genus Trypanosoma))、非洲睡眠病(African trypanosomiasis)(錐蟲屬(Genus Trypanosoma))、利什曼病(leishmaniasis)(利什曼蟲屬(Genus Leishmania))、結核病(tuberculosis)(分枝桿菌屬(Genus Mycobacterium))、麻瘋病(leprosy)(分枝桿菌屬(Genus Mycobacterium))、瘧疾(malaria)(瘧原蟲屬(Genus Plasmodium))或癬(tinea)(頭癬(capitis)、體癬(corporis)、足癬(pedis)、斷發毛廯(tonsurans)、花斑癬(versicolor))。
本文之方法包括其中該病症或疾病相關聯於異常刺蝟蛋白傳訊(aberrant Hedgehog signaling)之彼等方法。
在某些實施例中，相關聯於異常刺蝟蛋白傳訊之該病症或疾病為癌症。在某些實施例中，該癌症為腦癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、血液癌或皮膚癌。在某些實施例中，皮膚癌為基底細胞癌。在某些實施例中，腦癌為髓質胚細胞瘤或神經膠質瘤。在某些實施例中，血液癌為白血病(例如，急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia；CML)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia；CLL)或急性淋巴球性白血病(acute lymphocytic leukemia；ALL))。
在一個態樣中，本發明提供治療罹患或易感金屬酶相 關病症或疾病之受試者的方法，該方法包含向該受試者投與有效量之具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物或醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供治療罹患或易感金屬酶相關病症或疾病的受試者之方法，其中該受試者已鑑定為需要針對金屬酶相關病症或疾病之治療，該方法包含向有需要之該受試者投與有效量的具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者之化合物或醫藥組合物，以使得針對該病症治療該受試者。
在另一態樣中，本發明提供治療罹患或易感金屬酶介導病症或疾病的受試者之方法，其中該受試者已鑑定為需要針對金屬酶介導病症或疾病之治療，該方法包含向有需要之該受試者投與有效量的具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者之化合物或醫藥組合物，以使得調節該受試者中之金屬酶活性(例如，下調、抑制)。
本文之方法包括其中該疾病或病症係藉由以下任何者介導的彼等方法：4-羥苯基丙酮酸二氧酶(4-hydroxyphenyl pyruvate dioxygenase)、5-脂肪加氧酶(5-lipoxygenase)、腺苷去胺酶(adenosine deaminase)、乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase)、胺肽酶N(aminopeptidase N)、血管張力素轉換酶(angiotensin converting enzyme)、芳香酶(aromatase；CYP19)、鈣調神經磷酸酶(calcineurin)、胺甲醯膦酸合成酶(carbamoyl phosphate synthetase)、碳酸酐酶家族(carbonic anhydrase family)、兒茶酚-O-甲基轉移酶(catechol o-methyl transferase)、環氧合酶家族(cyclooxygenase family)、二氫嘧啶脫氫酶-1(dihydropyrimidine dehydrogenase-1)、DNA聚合酶(DNA polymerase)、法呢基二磷酸合成酶(farnesyl diphosphate synthase)、法呢基轉移酶(farnesyl transferase)、反丁烯二酸還原酶(fumarate reductase)、GABA胺基轉移酶(GABA aminotransferase)、HIF-脯胺醯基羥化酶(HIF-prolyl hydroxylase)、組蛋白去乙醯酶家族(histone deacetylase family)、HIV整合酶(HIV integrase)、HIV-1反轉錄酶(HIV-1 reverse transcriptase)、異白胺酸tRNA連接酶(isoleucine tRNA ligase)、羊毛固醇去甲基酶(lanosterol demethylase；CYP51)、基質金屬蛋白酶家族(matrix metalloprotease family)、甲硫胺酸胺肽酶(methionine aminopeptidase)、中性肽鏈內切酶(neutral endopeptidase)、一氧化氮合成酶家族(nitric oxide synthase family)、磷酸二酯酶III(phosphodiesterase III)、磷酸二酯酶IV(phosphodiesterase IV)、磷酸二酯酶V(phosphodiesterase V)、丙酮酸鐵氧化還原蛋白氧化還原酶(pyruvate ferredoxin oxidoreductase)、腎肽酶(renal peptidase)、核糖核苷二磷酸還原酶(ribonucleoside diphosphate reductase)、凝血脂素合成酶(thromboxane synthase；CYP5a)、甲狀腺過氧化酶(thyroid peroxidase)、酪胺酸酶(tyrosinase)、尿素酶(urease)或黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)。
本文之方法包括其中該疾病或病症係藉由以下任何者介導的彼等方法：1-去氧-d-木酮糖-5-磷酸還原異構酶(1-deoxy-d-xylulose-5-phosphate reductoisomerase；DXR)、17-α羥化酶/17,20-解離酶(17-alpha hydroxylase/17,20-lyase；CYP17)、醛固酮合成酶(aldosterone synthase；CYP11B2)、胺肽酶P(aminopeptidase P)、炭疽致死因子(anthrax lethal factor)、精胺酸酶(arginase)、β-內醯胺酶(beta-lactamase)、細胞色素P450 2A6(cytochrome P450 2A6)、d-ala d-ala連接酶(d-ala d-ala ligase)、多巴胺β-羥化酶(dopamine beta-hydroxylase)、內皮素轉化酶-1(endothelin converting enzyme-1)、麩胺酸羧肽酶II(glutamate carboxypeptidase II)、麩醯胺醯基環化酶(glutaminyl cyclase)、乙二醛酶(glyoxalase)、血紅素加氧酶(heme oxygenase)、HPV/HSVE1解旋酶(HPV/HSV E1 helicase)、吲哚胺2,3-二氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase)、白三烯A4水解酶(leukotriene A4 hydrolase)、甲硫胺酸胺肽酶2(methionine aminopeptidase 2)、肽脫甲醯基酶(peptide deformylase)、磷酸二酯酶VII(phosphodiesterase VII)、鬆弛酶(relaxase)、視黃酸羥化酶(retinoic acid hydroxylase；CYP26)、TNF-α 轉化酶(TNF-alpha converting enzyme；TACE)、UDP-(3-O-(R-3-羥基肉豆蔻醯基))-N-乙醯葡萄胺糖去乙醯酶(UDP-(3-O-(R-3-hydroxymyristoyl))-N-acetylglucosamine deacetylase；LpxC)、血管黏著蛋白-1(vascular adhesion protein-1；VAP-1)或維生素D羥化酶(vitamin D hydroxylase；CYP24)。
本文之方法包括其中該疾病或病症為以下各項之彼等方法：癌症、心血管疾病、炎性疾病、傳染病、代謝疾病、眼科疾病、中樞神經系統(central nervous system；CNS)疾病、泌尿疾病或胃腸疾病。
本文之方法包括其中該疾病或病症為以下各項之彼等方法：前列腺癌、乳癌、炎性腸病、牛皮癬、全身性真菌感染、皮膚結構真菌感染、黏膜真菌感染或甲黴菌病(onychomycosis)。
本文敘述的方法包括其中該受試者經鑑定為需要特定所述治療的彼等方法。鑑定需要此種治療之受試者可為受試者或保健專業認識之判斷且可為主觀的(例如，見解)或客觀的(例如，藉由試驗或診斷方法可測量)。
本發明之另一態樣為包含具本文之式(例如，式I至 式XI)之化合物及農業上可接受的載劑之組合物。
本發明之另一態樣為治療或預防植物中或植物上之金屬酶介導疾病或病症的方法，該方法包含使本文之化合物與該植物接觸。
本發明之另一態樣為抑制植物中或植物上之金屬酶活性的方法，該方法包含使本文之化合物與該植物接觸。
[定義]
為使本發明可更容易地理解，此處為方便起見首先定義某些術語。
如本文所使用，術語「治療」病症涵蓋預防、改善、緩和及/或管控該病症及/或可引起該病症之條件。術語「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指減輕或緩解疾病及/或其伴隨症狀之方法。根據本發明，「治療」包括預防、阻斷、抑制、衰減、防護、調節、逆轉病症之效應及減少病症之例如有害效應之發生。
如本文所使用，「抑制(inhibiting)」涵蓋預防、減少及停止進程。應注意，「酶抑制(enzyme inhibition)」(例如，金屬酶抑制)為有區別的且在下文描述。
術語「調節(modulate)」係指回應於暴露於本發明之化合物而增加或減小酶之活性。
術語「分離」、「純化」或「生物學上純的」係指實質上或基本上不含在材料之天然狀態下被發現時通常伴隨其之組分的材料。純度及均質性係典型地使用分析化學技術來判定，該等分析化學技術諸如聚丙烯醯胺凝膠電泳或高效液相層析法。特定言之，在各實施例中，化合物為至少85%純、更佳地至少90%純、更佳地至少95%純及最佳地至少99%純。
術語「投與(administration)」或「投與(administering)」包括引入(introducing)化合物至受試者以執行其所欲功能之途徑。可使用的投與途徑之實例包括注射(皮下、靜脈內、腸胃外、腹膜內、鞘內)、局部、經口、吸入、經直腸及透皮。
術語「有效量」包括在有效劑量下及針對必要時間段有效達成所欲結果的量。化合物之有效量可根據諸如以下各項之因素而變化：受試者之疾病狀態、年齡及重量、及 化合物在受試者中引出所欲反應之能力。給藥方案可經調整以提供最佳治療反應。有效量亦為其中抑制劑化合物之任何毒性或有害效應(例如，副作用)不及治療有益效應重要之量。
如本文所使用的片語「全身性投與」、「全身地投與」、「周邊投與(peripheral administration)」及「周邊地投與(administered peripherally)」意指投與化合物、藥物或其他材料，以使得其進入患者之系統且因此經受新陳代謝及其他類似過程。
術語「治療有效量」係指經投與足以預防受治療之病狀或病症之症狀中一或多者的發展或減輕該一或多者至某種程度的化合物量。
化合物之治療有效量(亦即，有效劑量)可在以下範圍變化：體重之約0.005μg/kg至約200mg/kg、較佳地約0.01mg/kg至約200mg/kg、更佳地約0.015mg/kg至約30mg/kg。在其他實施例中，治療有效量可在以下範圍變化：約1.0pM至約10μM。熟練技藝人士將瞭解，某些因素可影響有效地治療受試者所需的劑量，該等因素包括但不限於疾病或病症之嚴重性、先前的治療、受試者之一般健康及/或年齡及存在的其他疾病。此外，利用治療有效量之化合物治療受試者可包括單一治療或較佳地可包 括一系列治療。在一個實例中，利用在體重之約0.005μg/kg至約200mg/kg之間的範圍內的化合物，在約1週至10週之間、較佳地在約2週至8週之間、更佳地在約3週至7週之間且甚至更佳地歷時約4週、5週或6週，每天一次治療受試者。在另一實例中，受試者可在慢性病狀或疾患的情景中每日治療歷時數年。亦應瞭解，用於治療之化合物之有效劑量可在特定治療之過程中增加或減小。
術語「對掌性」係指具有鏡像配偶體(mirror image partner)之不重疊性之性質的分子，而術語「非掌性」係指可重疊在其鏡像配偶體上之分子。
術語「非鏡像異構物」係指具有兩個或兩個以上不對稱性中心且其分子彼此不為鏡像之立體異構物。
術語「對映異構物」係指化合物的彼此為不可重疊鏡像之兩個立體異構物。兩個對映異構物之等莫耳混合物係稱為「外消旋混合物」或「外消旋物」。
術語「異構物」或「立體異構物」係指具有相同化學構成，但在原子或基團於空間中之佈置方面有所不同的化合物。
術語「前藥」包括具有可在活體內代謝的部分之化合物。通常，在活體內藉由酯酶或藉由其他機制將前藥代謝成活性藥物。前藥之實例及其用途在此項技術中為熟知的(參見，例如，Berge等人(1977)「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.66：1-19)。前藥可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使純化化合物以其游離酸形式或羥基與適合酯化劑單獨反應來製備。羥基可經由利用羧酸處理而轉化成酯。前藥部分之實例包括經取代及未經取代、分支或未分支低碳烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低碳烯基酯、二低碳烷基-胺基低碳烷基酯(例如，二甲基胺基乙酯)、醯胺基低碳烷基酯(例如，乙醯氧基甲酯)、醯氧基低碳烷基酯(例如，三甲基乙醯氧基甲酯(pivaloyloxymethyl ester))、芳基酯(苯酯)、芳基-低碳烷基酯(例如，苯甲基酯)、經取代(例如，具有甲基、鹵基或甲氧基取代基)芳基及芳基-低碳烷基酯、醯胺、低碳烷基醯胺、二低碳烷基醯胺及羥基醯胺。較佳前藥部分為丙酸酯及醯基酯。亦包括在活體內經由其他機制轉化成活性形式之前藥。在各態樣中，本發明之化合物為具本文之式中任何者的前藥。
術語「受試者」係指諸如哺乳動物之動物，包括但不限於靈長類動物(例如，人類)、乳牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠及類似動物。在某些實施例中，受試者為人類。
當在本申請中包括在申請專利範圍中使用時，術語「一(a/an)」及「該」係指「一或多個(種)」。因此，例如，對「一樣本」之提及包括複數個樣本，除非上下文明確為相反的(例如，複數個樣本)，諸如此類。
在本說明書及申請專利範圍全文中，用語「包含(comprise/comprises/comprising)」係以非排他意義使用，除非上下文另有需要的情況。
如本文所使用，當提及值時的術語「約」意欲涵蓋自規定量的在一些實施例中±20%、在一些實施例中±10%、在一些實施例中±5%、在一些實施例中±1%、在一些實施例中±0.5%及在一些實施例中±0.1%之變化，因此，變化適於執行所揭示方法或使用所揭示組合物。
本文之用語「抑制劑」之使用意欲指展現用於抑制金屬酶之活性的分子。本文之「抑制」意欲減小金屬酶之活性，此減小係相較於不存在抑制劑情況下金屬酶之活性而言。在一些實施例中，術語「抑制」意指金屬酶活性之減小為至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約95%。在其他實施例中，抑制意指金屬酶活性之減小為約5%至約25%、約25%至約50%、約 50%至約75%或約75%至100%。在一些實施例中，抑制意指金屬酶活性之減小為約95%至100%，例如，活性之減小為95%、96%、97%、98%、99%或100%。此種減小可使用各種技術量測，該等各種技術將係熟習此項技術者可認識到的。下文描述用於量測個別活性之特定分析。
此外，本發明之化合物包括具有任一幾何形狀之烯烴：「Z」係指稱為「順式」(相同側)組態之幾何形狀，而「E」係指稱為「反式」(相對側)組態之幾何形狀。相對於對掌性中心之命名法，術語「d」及「l」組態係由國際純化學暨應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry；IUPAC)推薦所定義。關於術語非鏡像異構物、外消旋物、差向異構物及對映異構物之使用，此等術語將以其正常背景使用以便描述描述製劑之立體化學性。
如本文所使用，術語「烷基」係指含有1個至12個碳原子之直鏈或支鏈烴基。術語「低碳烷基」係指C1-C6烷基鏈。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基及正戊基。烷基可視需要經一或多個取代基取代。
術語「鹵烷基」係指由一或多個鹵基取代基取代的烷基。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴乙基、氯乙基及2,2,2-三氟乙基。
術語「烯基」係指不飽和烴鏈，其可為含有2個至12個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈。烯基可視需要經一或多個取代基取代。
術語「芳烯基」係指不飽和烴鏈，其可為含有2個至12個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈，其中烯基單元之sp2混成碳中之一或多者連接至芳基部分。烯基可視需要經一或多個取代基取代。
術語「炔基」係指不飽和烴鏈，其可為含有2個至12個碳原子及至少一個碳-碳三鍵之直鏈或支鏈。炔基可視需要經一或多個取代基取代。
術語「芳炔基」係指不飽和烴鏈，其可為含有2個至12個碳原子及至少一個碳-碳三鍵之直鏈或支鏈，其中炔基單元之sp混成碳中之一或多者連接至芳基部分。炔基可視需要經一或多個取代基取代。
烯基及炔基之sp2或sp碳分別可視需要為烯基或炔基之連接點。
術語「烷氧基」係指-O-烷基取代基。
如本文所使用，術語「鹵素」、「鹵」或「鹵基」意指-F、-Cl、-Br或-I。
術語「烷基硫基」係指-S-烷基取代基。
術語「烷氧基烷基」係指-烷基-O-烷基取代基。
術語「鹵烷氧基」係指由一或多個鹵基取代基取代的-O-烷基。鹵烷氧基之實例包括三氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
術語「鹵烷氧基烷基」係指-烷基-O-烷基’，其中烷基’由一或多個鹵基取代基取代。
術語「鹵烷基胺基羰基」係指-C(O)-胺基-烷基，其中烷基由一或多個鹵基取代基取代。
術語「鹵烷基硫基」係指由一或多個鹵基取代基取代的-S-烷基。鹵烷基硫基之實例包括三氟甲基硫基及2,2,2-三氟乙基硫基。
術語「鹵烷基羰基」係指由一或多個鹵基取代基取代的-C(O)-烷基。鹵烷基羰基之實例包括三氟乙醯基。
術語「環烷基」係指具有至少一個飽和環或具有至少一個非芳環之烴3員至8員單環烴或7員至14員雙環環系統，其中非芳環可具有一些不飽和度。環烷基可視需要經一或多個取代基取代。在一個實施例中，環烷基之每一環之0個、1個、2個、3個或4個原子可由取代基取代。環烷基之代表性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環丁基、環庚基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基及類似基團。
術語「環烷氧基」係指-O-環烷基取代基。
術語「環烷氧基烷基」係指-烷基-O-環烷基取代基。
術語「環烷基烷氧基」係指-O-烷基-環烷基取代基。
術語「環烷基胺基羰基」係指-C(O)-NH-環烷基取代基。
術語「芳基」係指烴單環、雙環或三環芳環系統。芳基可視需要經一或多個取代基取代。在一個實施例中，芳基之每一環之0個、1個、2個、3個、4個、5個或6個 原子可由取代基取代。芳基之實例包括苯基、萘基、蔥基、茀基、茚基、薁基及類似基團。
術語「芳氧基」係指-O-芳基取代基。
術語「芳烷氧基」係指-O-烷基-芳基取代基。
術語「芳烷基硫基」係指-S-烷基-芳基取代基。
術語「芳基硫基烷基」係指-烷基-S-芳基取代基。
術語「芳烷基胺基羰基」係指-C(O)-胺基-烷基-芳基取代基。
術語「芳烷基磺醯基」係指-S(O)2-烷基-芳基取代基。
術語「芳烷基亞磺醯基」係指-S(O)-烷基-芳基取代基。
術語「芳氧基烷基」係指-烷基-O-芳基取代基。
術語「烷芳基」係指-芳基-烷基取代基。
術語「芳烷基」係指-烷基-芳基取代基。
術語「雜芳基」係指若單環則具有1個至4個環雜原子、若雙環則具有1個至6個雜原子或若三環則具有1個至9個雜原子之芳族5員至8員單環、8員至12員雙環或11員至14員三環環系統，該等雜原子選自O、N或S且剩餘環原子為碳(除非另外指示，否則具有適當氫原子)。雜芳基可視需要經一或多個取代基取代。在一個實施例中，雜芳基之每一環之0個、1個、2個、3個或4個原子可由取代基取代。雜芳基之實例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基(oxazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、咪唑基、噻唑基、異噁唑基(isoxazolyl)、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、嗒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基、吡嗪基(pyrazinyl)、三嗪基(triazinyl)、異喹啉基、吲唑基及類似基團。
術語「雜芳氧基」係指-O-雜芳基取代基。
術語「雜芳基烷氧基」係指-O-烷基-雜芳基取代基。
術語「雜芳氧基烷基」係指-烷基-O-雜芳基取代基。
術語「含氮雜芳基」係指若單環則具有1個至4個環氮雜原子、若雙環則具有1個至6個環氮雜原子或若三環則具有1個至9個環氮雜原子之雜芳基。
術語「雜環烷基」係指若單環則包含1個至3個雜原子、若雙環則包含1個至6個雜原子或若三環則包含1個至9個雜原子之非芳族3員至8員單環、7員至12員雙環或10員至14員三環環系統，該等雜原子選自O、N、S、B、P或Si，其中非芳族環系統完全飽和。雜環烷基可視需要經一或多個取代基取代。在一個實施例中，雜環烷基之每一環之0個、1個、2個、3個或4個原子可由取代基取代。代表性雜環烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二氧戊環、四氫呋喃基、四氫噻吩基、硫環丙烯基(thiirenyl)、吡啶-2(1H)-酮及類似基團。
術語「烷基胺基」係指進一步經一或兩個烷基取代的胺基取代基。術語「胺基烷基」係指進一步經一或多個胺基取代的烷基取代基。術語「羥烷基」或「羥基烷基」係指進一步經一或多個羥基取代的烷基取代基。烷基胺基、胺基烷基、巰基烷基、羥烷基、巰基烷氧基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、烷基羰基及烷基羰基烷基之烷基或芳基部分可視需要經一或多個取代基取代。
適用於本文之方法的酸及鹼在此項技術中為已知的。酸催化劑為任何酸性化學品，其本質上可為無機的(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、三氯化鋁)或有機的(例如，樟腦磺 酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸鐿)。酸以催化或化學計量之量用於促進化學反應。鹼為任何鹼性化學品，其本質上可為無機的(例如，碳酸氫鈉、氫氧化鉀)或有機的(例如，三乙胺、吡啶)。鹼以催化或化學計量之量用於促進化學反應。
烷基化劑為能夠實現所關注處的官能基(例如，醇之氧原子、胺基之氮原子)之烷基化的任何試劑。烷基化劑在此項技術中為已知的，包括在本文引用的參考文獻中為已知的，且包括烷基鹵化物(例如，碘甲烷、溴化苄基或氯化苄基)、硫酸烷酯(例如，硫酸甲酯)或此項技術中已知的其他烷基-離去基團組合。離去基團為任何穩定的物種，其可在反應(例如，消去反應、取代反應)期間脫離分子且在此項技術中為已知的，包括在本文引用的參考文獻中為已知的，且包括鹵化物(例如，I-、Cl-、Br-、F-)、羥基、烷氧基(例如，-OMe、-O-t-Bu)、醯氧基陰離子(例如，-OAc、-OC(O)CF3)、磺酸酯(例如，甲磺醯基、甲苯磺醯基)、乙醯胺(例如，-NHC(O)Me)、胺甲酸酯(例如，N(Me)C(O)Ot-Bu)、磷酸酯(例如，-OP(O)(OEt)2)、水或醇(質子條件)及類似物。
在某些實施例中，任何基團(諸如，例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基)上之取代基可處於彼基團之任何原子處，其中 可為經取代之任何基團(諸如，例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基)可視需要經一或多個取代基(可為相同或不同)取代，每一取代基替換一氫原子。適合取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羥基、羥基烷基、側氧基(亦即，羰基)、羧基、甲醯基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基、雜芳基氧基羰基、硫基、巰基、巰基烷基、芳基磺醯基、胺基、胺基烷基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、胺基胺基羰基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、烷基羰基或經芳基胺基取代之芳基；芳烷基胺基、芳烷基胺基羰基、醯胺基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、亞胺基、甲醯胺基、脲基、胺甲醯基、硫脲基、氰硫基、磺醯胺基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、巰基烷氧基、N-羥基脒基或N’-芳基、N”-羥基脒基。
本發明之化合物可藉由有機合成技術中已知的手段來製成。用於最佳化反應條件必要時最小化競爭副產物之方法在此項技術中為已知。反應最佳化及按比例縮放可有利地利用高速平行合成裝備及電腦控制的微型反應器(例如，Design And Optimization in Organic Synthesis，第2 版，Carlson R編，2005；Elsevier Science Ltd.；Jähnisch,K等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43：406；及其中之參考文獻)。另外的反應方案及協定可藉由熟練技藝人士利用可搜索可商購結構之資料庫軟體，例如，SciFinder®(美國化學學會之CAS分部)及CrossFire Beilstein®(Elsevier MDL)，或藉由使用諸如Google®之網際網路搜索引擎或諸如美國專利商標局正文資料庫之關鍵字資料庫進行的適當關鍵字搜索來判定。
如熟練技藝人士可瞭解的，合成具本文之式的化合物之方法對一般技藝人士將為明顯的，包括在本文之方案及實例中之方法。另外，各種合成步驟可以替代序列或次序執行來得到所欲化合物。另外，本文敘述的溶劑、溫度、反應持續時間等僅係出於說明之目的，且一般技藝人士將認識到，反應條件之變化可產生本發明之所欲化合物。
本文之化合物亦可含有鍵聯(例如，碳-碳鍵)，其中鍵旋轉係繞彼特定鍵聯受限制，例如由環或雙鍵之存在而引起的限制。因此，所有順式/反式及E/Z異構物係明確地包括在本發明中。本文之化合物亦可以多個互變異構形式來表示，在此種情況下，本發明明確地包括本文描述的化合物之互變異構形式，即使僅可表示單一互變異構形式亦如此。本文之此種化合物的所有此種異構形式明確地包括在本發明中。本文描述的化合物之所有晶體形式及多晶 形物明確地包括在本發明中。亦涵蓋包含本發明之化合物的萃取物及分餾物。術語異構物意欲包括非鏡像異構物、對映異構物、區位異構物、結構異構物、旋轉異構物、互變異構物及類似異構物。對於含有一或多個立體異構中心之化合物，例如對掌性化合物而言，本發明之方法可利用對映異構富集化合物、外消旋物或非鏡像異構物之混合物來進行。
較佳對映異構富集化合物具有50%或更大之對映異構過量，更佳地，化合物具有60%、70%、80%、90%、95%、98%或99%或更大之對映異構過量。在較佳實施例中，僅將本發明之對掌性化合物之對映異構物或非鏡像異構物投與至細胞或受試者。
[治療方法]
在一個態樣中，本發明提供治療罹患或易感病症或疾病之受試者的方法，該方法包含向該受試者投與有效量之具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物或醫藥組合物。
在其他態樣中，本發明提供治療罹患或易感病症或疾病的受試者之方法，其中該受試者已鑑定為需要針對金屬酶介導病症或疾病之治療，該方法包含向有需要之該受試者投與有效量的具本文之式(例如，式I至式XI)中任 何者之化合物或醫藥組合物，以使得針對該病症治療該受試者。
在一個態樣中，本發明提供調節受試者之細胞中的金屬酶活性之方法，該方法包含使該受試者與具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物接觸，該化合物呈足以調節金屬酶活性之量且處於足以調節金屬酶活性之條件下。
在一個實施例中，調節為抑制。
在另一態樣中，本發明提供治療罹患或易感金屬酶介導病症或疾病之受試者的方法，該方法包含向該受試者投與有效量之具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物或醫藥組合物。
在其他態樣中，本發明提供治療罹患或易感金屬酶介導病症或疾病的受試者之方法，其中該受試者已鑑定為需要針對金屬酶介導病症或疾病之治療，該方法包含向有需要之該受試者投與有效量的具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者之化合物或醫藥組合物，以使得針對該病症治療該受試者。
在其他態樣中，本發明提供治療罹患或易感相關聯於 異常刺蝟蛋白傳訊之病症或疾病的受試者之方法，其中該受試者已鑑定為需要針對相關聯於異常刺蝟蛋白傳訊之病症或疾病之治療，該方法包含向有需要之該受試者投與有效量的具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者之化合物或醫藥組合物，以使得針對該病症治療該受試者。
在某些實施例中，本發明提供治療疾病、病症或其症狀之方法，其中該病症為癌症、心血管疾病、炎性疾病或傳染病。在其他實施例中，該疾病、病症或其症狀為代謝疾病、眼科疾病、中樞神經系統(CNS)疾病、泌尿疾病或胃腸疾病。在某些實施例，該疾病為腦癌(例如，髓質胚細胞瘤、神經膠質瘤)、肺癌、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、血液癌(例如，白血病(例如，急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)))、皮膚癌(例如，基底細胞癌)、炎性腸病、牛皮癬、全身性真菌感染、皮膚結構真菌感染、黏膜真菌感染或甲黴菌病。
在某些實施例中，受試者為哺乳動物，較佳地為靈長類動物或人類。
在另一實施例中，本發明提供如上文所述的方法，其中具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物之有效量係如上文所述。
在另一實施例中，本發明提供如上文所述的方法，其中具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物係靜脈內、肌肉內、皮下、腦室內、經口或局部地投與。
在另一實施例中，本發明提供如本文描述的方法，其中具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物證明對針對目標酶之活性範圍的選擇性(例如，白色念珠菌MIC<1.0μg/mL及薰煙色麴菌MIC64μg/mL)。
在其他實施例中，本發明提供如上文所述的方法，其中具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物係單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。在另一實施例中，另外的治療劑為抗癌劑、抗真菌劑、心血管劑、消炎劑、化療劑、抗血管生成劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、代謝疾病劑、眼科疾病劑、中樞神經系統(CNS)疾病劑、泌尿疾病劑或胃腸疾病劑。
本發明之另一目的為如本文描述的化合物(例如，具本文之任何式)在製造適用於治療金屬酶介導病症或疾病之藥劑中的用途。本發明之另一目標為如本文描述的化合物(例如，具本文之任何式)適用於治療金屬酶介導病症或疾病之用途。本發明之另一目標為如本文描述的化合物(例如，具本文之任何式)在製造適用於治療或預防在農 業或農業設置(agrarian setting)中的金屬酶介導病症或疾病之農業組合物中的用途。
[醫藥組合物]
在一個態樣中，本發明提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物及醫藥學上可接受的載劑。
在另一實施例中，本發明提供進一步包含另外的治療劑之醫藥組合物。在另一實施例中，另外的治療劑為抗癌劑、抗真菌劑、心血管劑、消炎劑、化療劑、抗血管生成劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、代謝疾病劑、眼科疾病劑、中樞神經系統(CNS)疾病劑、泌尿疾病劑或胃腸疾病劑。
在一個態樣中，本發明提供套組，該套組包含呈單位劑型的有效量的具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物連同用於將該化合物投與至受試者的說明書，該受試者罹患或易感金屬酶介導疾病或病症，包括癌症、實體腫瘤、心血管疾病、炎性疾病、傳染病。在其他實施例中，該疾病、病症或其症狀為代謝疾病、眼科疾病、中樞神經系統(CNS)疾病、泌尿疾病或胃腸疾病。
術語「醫藥學上可接受的鹽」或「醫藥學上可接受的載劑」意欲包括活性化合物之鹽，該等鹽係利用相對無毒 的酸或鹼來製備，此取決於在本文描述的化合物上所發現的特定取代基。當本發明之化合物含有相對酸性的官能性時，鹼加成鹽可藉由使此種化合物之中性形式與足夠量的所欲鹼接觸來獲得，該所欲鹼係純的或溶於適合的惰性溶劑中。醫藥學上可接受的鹼加成鹽之實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似的鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性的官能性時，酸加成鹽可藉由使此種化合物之中性形式與足夠量的所欲酸接觸來獲得，該所欲酸係純的或溶於適合的惰性溶劑中。醫藥學上可接受的酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸之彼等酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及類似酸；以及衍生自相對無毒的有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、苦杏仁酸、酞酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及類似酸。亦包括的為胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及類似鹽；及有機酸之鹽，該等酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及類似酸(參見，例如，Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明之某些特定化合物含有鹼性及酸性的官能性兩者，從而允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽。熟習此項技術者已知的其他醫藥學上可接受的載劑適用於本發明。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離親體化合物來再生。化合物之親體形式在諸如於極性溶劑中之溶解度的某些物理性質方面不同於各種鹽形式，但其他方面，該鹽對本發明之目的而言等效於化合物之親體形式。
除鹽形式之外，本發明提供呈前藥形式的化合物。本文描述的化合物之前藥為在生理學條件下容易經歷化學變化以提供本發明之化合物的彼等化合物。另外，前藥可藉由在離體環境中之化學或生化方法而轉化成本發明之化合物。例如，前藥可在置放於具有適合酶或化學試劑的透皮貼片儲集物中時緩慢地轉化成本發明之化合物。
本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式。通常，溶劑化形式等效於非溶劑化形式，且意欲涵蓋在本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。通常，所有物理形式對藉由本發明涵蓋的用途而言而等效的。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含有效量的本文描述的化合物及醫藥學上可接受的載劑。在一實施例中，使用醫藥學上可接受的調配物將化合物投與至受試者，該醫藥學上可接受的調配物例如在將醫藥學上可接受的調配物投與至受試者之後向受試者提供化合物之持續遞送達至 少12小時、24小時、36小時、48小時、一週、兩週、三週或四週的醫藥學上可接受的調配物。
本發明之醫藥組合物中的活性成分投與之實際劑量位準(level)及時程可有所變化以使得獲得活性成分之量，該量有效達成對特定患者、組合物及投與模式而言的所欲治療反應，而對患者無毒性(或不可接受的毒性)。
在使用中，根據本發明之至少一種化合物係藉由靜脈內、肌肉內、皮下或腦室內注射或藉由經口投與或局部施用而在醫藥載劑中以醫藥學有效量投與至有需要之受試者。根據本發明，本發明之化合物可單獨投與或結合第二治療劑、不同治療劑一起投與。「結合」意指一起、實質上同時或順序地。在一個實施例中，急速投與本發明之化合物。本發明之化合物可因此經投與歷時短的治療過程，諸如歷時約1天至約1週。在另一實施例中，本發明之化合物可歷經較長時間段投與以改善慢性病症，諸如，例如，歷時約一週至數月，此取決於待治療的病狀。
如本文所使用的「醫藥學有效量」意指本發明之化合物的量，其足夠高以顯著地積極改進待治療的病狀，但足夠低以避免嚴重的副作用(處於合理的利益/風險比)，此係在完善的醫學判斷範疇內。本發明之化合物的醫藥學有效量將隨待達成之特定目標、待治療的患者之年齡及身體狀 況、基本疾病之嚴重性、治療持續時間、所使用的並行療法及特定化合物之性質而變化。例如，投與至兒童或嬰兒的本發明之化合物的治療有效量將根據完善的醫學判斷而相稱地減少。本發明之化合物的有效量將因此為將提供所欲效應的最低量。
本發明之所決定實踐上的優點在於：化合物可以適宜方式投與，該適宜方式諸如藉由靜脈內、肌肉內、皮下、經口或腦室內注射途徑或藉由局部施用，諸如以乳劑或凝膠劑來局部施用。取決於投與途徑，可需要將包含本發明之化合物的活性成分包衣於材料中以保護化合物免於可鈍化該化合物的酶、酸及其他自然條件之作用。為除腸胃外投與之外投與本發明之化合物，化合物可藉由防止鈍化之材料包衣或隨防止鈍化之材料一起投與。
化合物可腸胃外或腹膜內投與。亦可例如在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中及在油劑中製備分散液。
可作為醫藥載劑之物質之一些實例為糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，諸如花生油、棉子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油脂；多元醇，諸如丙二醇、甘油、 山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；瓊脂；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；及磷酸鹽緩衝液；脫脂乳粉；以及例如用於醫藥調配物中之其他無毒相容物質，諸如維生素C、雌性素及紫花馬蘭菊。亦可存在潤濕劑及潤滑劑，諸如十二烷基硫酸鈉；以及著色劑、調味劑、潤滑劑、賦形劑、壓錠劑、穩定劑、抗氧化劑及防腐劑。包括例如聚氧乙基化二醇(cremaphore)及β-環糊精之增溶劑亦可用於本文之醫藥組合物。
包含本發明所揭示標的之活性化合物(或其前藥)的醫藥組合物可藉助於習知混合、溶解、造粒、製糖衣錠粉碎、乳化、囊封、截留或冷凍乾燥製程來製造。可以習知方式使用一或多種生理學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑調配組合物，該等助劑促進將活性化合物處理至可在醫藥學上使用的製劑中。
本發明所揭示標的之醫藥組合物可採取適用於事實上任何投與模式之形式，該投與模式包括例如局部、眼部、經口、經頰內、全身性、經鼻、注射、透皮、經直腸、經陰道及類似模式，或可採取適用於藉由吸入或吹入投與的形式。
對於局部投與而言，活性化合物或前藥可調配為溶液、凝膠、軟膏、乳劑、懸浮液及類似物。
全身性調配物包括針對藉由注射投與而設計的彼等調配物，該等投與例如皮下、靜脈內、肌肉內、鞘內或腹膜內注射；以及針對透皮、經黏膜、經口或肺部投與設計的彼等調配物。
有用的可注射製劑包括活性化合物於水性或油性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。組合物亦可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。用於注射之調配物可以單位劑型(例如，以安瓿或以多劑量容器)存在且可含有添加的防腐劑。
替代地，可注射調配物可以粉末形式提供以用於在使用之前利用適合的媒劑復水，該媒劑包括但不限於無菌無熱原水、緩衝劑、葡萄糖溶液及類似媒劑。為此，活性化合物可藉由諸如冷凍乾燥的任何此項技術已知的技術來乾燥，且在使用之前復水。
對於經黏膜投與而言，適於待穿透阻障之滲透劑係用於調配物。此種滲透劑在此項技術中為已知的。
對於經口投與而言，醫藥組合物可採取例如藉由習知手段利用醫藥學上可接受的賦形劑製備的糖錠、錠劑或膠囊形式，該等賦形劑諸如黏合劑(例如，預糊化玉米澱粉、 聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如，馬鈴薯澱粉或澱粉羥基乙酸鈉)；或潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)。錠劑可藉由此項技術中熟知的方法利用例如糖或腸溶衣來包衣。
用於經口投與之液體製劑可採取例如酏劑、溶液、糖漿或懸浮液之形式，或該等液體製劑可作為乾燥產品存在以用於在使用之前利用水或其他適合的媒劑復水。此種液體製劑可藉由習知手段以醫藥學上可接受的添加劑來製備，該等添加劑諸如懸浮劑(例如，山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒劑(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分餾植物油)；及防腐劑(例如，對羥基苯甲酸之甲酯或丙酯或山梨酸)。製劑亦可在適當時含有緩衝鹽、防腐劑、調味劑、著色劑及甜味劑。
用於經口投與之製劑可經適當調配來得到活性化合物或前藥之受控釋放，如所熟知的。
對於經頰內投與而言，組合物可採取以習知方式調配的錠劑或糖錠形式。
對於經直腸及經陰道投與途徑而言，活性化合物可調配為溶液(用於保留灌腸)、栓劑或含有習知栓劑基底的軟膏，該等基底諸如可可脂或其他甘油酯。
對於鼻部投與或藉由吸入或吹入進行的投與而言，活性化合物或前藥可適宜地以來自加壓包裝或噴霧器的氣溶膠噴霧形式藉助於適合推進劑來遞送，該推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他適合氣體。在加壓氣溶膠之狀況下，劑量單位可藉由提供閥來遞送所量計之量而決定。適用於吸入器或吹入器中之膠囊及藥筒(例如，由明膠構成的膠囊及藥筒)可經調配含有化合物及諸如乳糖或澱粉之適合粉末基底之粉末混合物。
適用於使用可商購的鼻部噴霧裝置進行鼻部投與的水性懸浮液調配物之特定實例包括以下成分：活性化合物或前藥(0.5mg/ml至20mg/ml)；氯化苄烷銨(0.1mg/mL至0.2mg/mL)；聚山梨酸酯80(TWEEN® 80；0.5mg/ml至5mg/ml)；羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素(1mg/ml至15mg/ml)；苯基乙醇(1mg/ml至4mg/ml)；及右旋糖(20mg/ml至50mg/ml)。最終懸浮液之pH可經調整以在約pH 5至pH 7範圍變化，其中約pH 5.5之pH為典型的。
對於眼部投與而言，活性化合物或前藥可調配為適用於投與至眼睛的溶液、乳液、懸浮液及類似物。適用於將化合物投與至眼睛的各種媒劑在此項技術中為已知的。特定非限制性實例係描述於美國發明專利第6,261,547號；美國發明專利第6,197,934號；美國發明專利第6,056,950號；美國發明專利第5,800,807號；美國發明專利第5,776,445號；美國發明專利第5,698,219號；美國發明專利第5,521,222號；美國發明專利第5,403,841號；美國發明專利第5,077,033號；美國發明專利第4,882,150號；及美國發明專利第4,738,851號中，該等美國發明專利中每一者以全文引用方式併入本文中。
對於延長遞送而言，活性化合物或前藥可調配為用於藉由植入物或肌肉內注射投與的積存式製劑。活性成分可利用適合的聚合性或疏水性材料(例如，於可接受油中呈乳液)或離子交換樹脂調配，或調配為微溶性衍生物，例如調配為微溶鹽。替代地，可使用製造為緩慢地釋放活性化合物以供經皮吸收的黏著性圓片或貼片之透皮遞送系統。為此，滲透增強劑可用於促進活性化合物之透皮穿透。適合的透皮貼片描述於例如美國發明專利第5,407,713號；美國發明專利第5,352,456號；美國發明專利第5,332,213號；美國發明專利第5,336,168號；美國發明專利第5,290,561號；美國發明專利第5,254,346號；美國發明專利第5,164,189號；美國發明專利第5,163,899號；美國 發明專利第5,088,977號；美國發明專利第5,087,240號；美國發明專利第5,008,110號；及美國發明專利第4,921,475號中，該等美國發明專利中每一者以全文引用方式併入本文中。
替代地，可使用其他醫藥遞送系統。脂質體及乳液為可用於遞送活性化合物或前藥的遞送媒劑之熟知實例。亦可使用諸如二甲亞碸(dimethylsulfoxide；DMSO)之某些有機溶劑。
若需要，則醫藥組合物可存在於包裝或分配器裝置中，該裝置可含有一或多種含有活性化合物之單位劑型。該包裝可例如包含金屬或塑料箔，諸如泡鼓包裝。包裝或分配器裝置可伴隨有用於投與之說明書。
本發明所揭示標的之活性化合物或前藥或其組合物將通常以有效達成所欲結果之量來使用，該量例如有效治療或防止所治療的特定疾病之量。化合物可治療地投與來達成治療益處，或預防地投與來達成預防益處。治療益處意指根除或改善所治療之基本病症及/或根除或改善相關聯於基本病症之症狀中之一或多者，以使得患者報告感覺或病狀之改良，儘管患者可仍受基本病症之折磨。例如，化合物向罹患過敏症之患者的投與不僅在基本過敏反應獲根除或改善時，而且在暴露於過敏原之後，在患者報告 相關聯於過敏症之症狀之嚴重性減小或持續時間縮短時提供治療益處。作為另一實例，在氣喘(asthma)情景中的治療益處包括在氣喘發作開始之後呼吸的改良，或氣喘事件之頻率或嚴重性之減小。治療益處亦包括停止或減慢疾病之進程，而不管是否實現改善。
對於預防投與而言，化合物可投與至有風險患上先前描述疾病之一的患者。有風險患上疾病之患者可為具有致使患者處於指定風險患者群組中之特性的患者，該指定風險患者群組係由適當醫學專業人士或群組來定義。風險患者亦可為通常或常規地處於其中可發生基本疾病之發展的情形中之患者，該基本疾病可藉由投與根據本發明之金屬酶抑制劑來治療。換言之，風險患者為其通常或常規地暴露於疾病或引起病狀之病情或可急性地暴露達有限時間的患者。替代地，預防投與可應用來避免在診斷為患有基本病症之患者中的症狀之開始。
所投與化合物之量將取決於各種因素，包括例如所治療的特定適應症、投與模式、所欲益處是預防的還是治療的、所治療適應症之嚴重性及患者之年齡與重量、特定活性化合物之生物可用性及類似因素。有效劑量之判定完全在熟習此項技術者之能力範圍內。
有效劑量可初始地根據活體外分析來估計。例如，適用於動物之初始劑量可經調配以達成活性化合物之循環血液或血清濃度，其處於或高於如在活體外分析中所量測的特定化合物之IC50，該活體外分析諸如活體外真菌MIC或MFC及實例部分中描述的其他活體外分析。考慮特定化合物之生物可用性來計算達成此種循環血液或血清濃度之劑量完全在熟練技藝人士之能力範圍內。指導參見Fingl & Woodbury,「General Principles」,In：Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,第1章，第1-46頁，最新版，Pagamonon Press及其中引用的參考文獻，該文獻以引用方式併入本文中。
初始劑量亦可根據諸如動物模型之活體內資料來估計。適用於測試化合物治療或預防如上文所述的各種疾病之效力的動物模型在此項技術中為熟知的。
劑量之量(dosage amount)將典型地在約0.0001mg/kg/日或0.001mg/kg/日或0.01mg/kg/日至約100mg/kg/日的範圍內，但可為更高或更低的，此取決於化合物之活性、其生物可用性、投與模式及上文論述的各種因素以及其他因素。劑量之量及間隔可經個別地調整以提供化合物之血漿位準，其足以維持治療或預防效應。在諸如局部投與的局部投與或選擇性吸收之狀況下，活性化合物之有效局部濃 度無法與血漿濃度相關。熟練技藝人士將能夠最佳化有效局部劑量而無需過度實驗。
化合物可每日投與一次、每日投與幾次或數次或甚至每日投與多次，此取決於所治療的適應症及處方醫師之判斷以及其他。
較佳地，化合物將提供治療或預防益處而不會引起實質上的毒性。化合物之毒性可使用標準醫藥程序決定。毒性效應與治療(或預防)效應之間的劑量比率為治療指數。展現高治療指數之化合物為較佳的。
本文變數之任何定義中的化學基團清單之敘述包括彼變數作為任何任一基團或所列基團之組合的定義。針對本文變數的實施例之敘述包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合的彼實施例。本文之實施例之敘述包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合的彼實施例。
[農業應用]
本文之化合物及組合物可用於調節植物上之微生物中的金屬酶活性之方法，該方法包含使本文之化合物與該植物(例如，種子、秧苗、草、野草、穀物)接觸。本文之化合物及組合物可用於處理植物、田間或其他農業區域 (例如，作為除草劑、殺蟲劑、生長調節劑等來使用)，該處理係藉由將化合物或組合物(例如，接觸、施用、噴塗、霧化、粉塵化等)投與至受試植物、田間或其他農業區域。投與可在萌發前或萌發後。投與可作為治療方案或預防方案。
一個態樣為治療或預防植物中或植物上之真菌疾病或病症的方法，該方法包含使具本文之式中任何者的化合物與該植物接觸。另一態樣為治療或預防植物中或植物上之真菌生長的方法，該方法包含使具本文之式中任何者的化合物與該植物接觸。另一態樣為抑制植物中或植物上之微生物的方法，該方法包含使具本文之式中任何者的化合物與該植物接觸。
包含本文之化合物的組合物可例如藉助於噴霧、霧化、粉塵化、散佈或傾倒以下列形式使用：直接可噴霧水溶液、粉末、懸浮液、以及高濃度水性、油性或其他懸浮液或分散液、乳液、油分散液、漿液、塵劑、用於散佈之材料或顆粒。
水溶液使用形式可自乳液濃縮物、懸浮液、漿液、可濕潤粉末或水可分散顆粒藉由添加水來製備。為製備乳液、漿液或油分散液，原始或溶於油或溶劑中之物質可在水中藉助於潤濕劑、增黏劑、分散劑或乳化劑來均質化。然而， 亦可能製備由活性物質、潤濕劑、增黏劑、分散劑或乳化劑及適當時溶劑或油構成的濃縮物，且此等濃縮物適用於以水稀釋。
例如包衣顆粒、浸漬顆粒及均質顆粒之顆粒可藉由將活性成分(例如，本文之化合物)結合至固體載劑來製備。固體載劑為礦物土，諸如矽石、矽膠、矽酸鹽、滑石、高嶺土、石灰石、石灰、白堊、紅玄武土、黃土、黏土、白雲石、矽藻土、硫酸鈣、硫酸鎂、氧化鎂、研磨合成材料、諸如硫酸銨、磷酸銨、硝酸銨、尿素之肥料及具植物源之產品，諸如穀類粗粉、樹皮粗粉、木粉及堅果殼粗粉、纖維素粉或其他固體載劑
本文之化合物可調配為一般錠劑、膠囊、固體、液體、乳液、漿料、油劑、微顆粒或粉末，其適用於投與至植物、田間或其他農業區域。在較佳實施例中，製劑包括在載劑或稀釋劑中之1%與95%之間(例如，1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、25%、75%、80%、90%、95%)的本文之化合物。本文敘述的組合物包括具本文敘述之式的化合物，以及若存在則包括另外的農業藥劑，該等藥劑呈有效用於控制(例如，調節、抑制)金屬酶介導農業疾病或病症之量。
在一種方法中，本文之化合物係提供於囊封調配物 (液體或粉末)中。適用於膠囊材料之特定材料包括但不限於多孔微粒或諸如矽石、珍珠岩、滑石、黏土、葉蠟石、矽藻土、明膠及凝膠之基質、聚合物(例如，聚脲、聚胺甲酸酯、聚醯胺、聚酯等)、聚合性粒子或纖維素。此等材料包括例如中空纖維、透過壁來釋放本文指定之化合物的中空管或管材、將化合物釋放出管材中之開口的毛細管、將化合物釋放出聚合物基質的具不同形狀之聚合性嵌塊(例如，條帶、塊體、錠劑、圓片)、將化合物保持在不可滲透容器內且使其透過所量測滲透膜釋放的薄膜系統，及前述者之組合。此種分配組合物之實例為聚合物積層體、聚氯乙烯丸粒及微毛細管。
囊封製程典型地分類為化學方式或機械方式。用於囊封之化學製程的實例包括但不限於複合凝聚、聚合物-聚合物不相容性、於液體介質中之界面聚合、原位聚合、液體內乾燥、於液體介質中之熱凝結及離子性凝結、於液體介質中之去溶劑化、基於澱粉之化學製程、於環糊精中之捕集及脂質體之形成。用於囊封的機械製程之實例包括但不限於噴霧乾燥、噴霧冷凍、流化體床、靜電沉積、離心擠出、旋轉盤或旋轉懸浮液分離、環形噴射囊封、液體-氣體或固體-氣體界面處的聚合、溶劑蒸發、壓力擠出或噴霧至溶劑萃取浴中。
微膠囊亦適用於本文之活性化合物的長期釋放。微膠 囊為含有由包衣或外殼圍繞的核心材料或活性成分之小粒子。微膠囊之大小典型地自1微米變化至1000微米，其中小於1微米之膠囊係分類為奈米膠囊且大於1000微米之膠囊係分類為巨膠囊。核心負荷通常自0.1重量百分比變化至98重量百分比。微膠囊可具有各種結構(連續核/殼、多核或單塊)且具有不規則或幾何形狀。
本文之組合物可進一步包含唑類抗真菌劑，前述唑類抗真菌劑選自環氧康唑、得克利、氟喹唑、粉唑醇、葉菌唑、腈菌唑、環丙康唑、丙硫醇克唑及丙環唑。本文之組合物可進一步包含嗜毬果傘素殺真菌劑，前述嗜毬果傘素殺真菌劑來自以下之群組：三氟敏、百克敏、奧瑞菌胺、氟氧菌胺及亞托敏。在另一方法中，本文之化合物係提供於基於油(oil-based)之遞送系統中。油釋放基質包括植物及/或礦物油。在一個實施例中，基質亦含有表面活性劑，該表面活性劑使得組合物容易地可分散於水中；此種藥劑包括潤濕劑、乳化劑、分散劑及類似藥劑。
本發明之化合物亦可提供為乳液。乳液調配物可實現為油包水(w/o)或水包油(o/w)。液滴尺寸可自奈米尺度(膠態分散)變化至數百微米。各種表面活性劑及增稠劑通常係併入調配物中以改質液滴之大小，穩定乳液且改進釋放。
替代地，本發明之化合物亦可調配於固體錠劑中且包含油、蛋白質/碳水化合物材料(較佳地基於植物)、增甜劑及適用於預防或治療金屬酶介導農業疾病或病症之活性成分(並較佳地較佳地主要由該等者組成)。在一個實施例中，本發明提供固體錠劑且包含油、蛋白質/碳水化合物材料(較佳地基於植物)、增甜劑及適用於預防或治療金屬酶介導農業疾病或病症之活性成分(例如，本文之化合物或其組合或衍生物)(並較佳地較佳地主要由該等者組成)。錠劑典型地含有約4重量%至40重量%(例如，5重量%、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%)之油(例如，植物油，諸如玉米油、葵花油、花生油、橄欖油、葡萄子油、桐油、蕪菁油、大豆油、棉子油、胡桃油、棕櫚油、蓖麻油、落花生油、榛子油、鱷梨油、芝麻油、巴豆油、可可油、亞麻油、菜籽油及芥花油以及其氫化衍生物；石油衍生油(例如，石蠟及石油膠))及其他水不混溶烴(例如，石蠟)。錠劑進一步含有約5重量%至40重量%(例如，5重量%、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%)之基於植物的蛋白質/碳水化合物材料。材料含有碳水化合物部分(例如，衍生自谷粒，諸如小麥、黑麥、大麥、燕麥、玉米、水稻、粟、蜀黍、鳥糧、蕎麥、苜蓿、紫花苜蓿(mielga)、玉米粉、大豆粉、穀粉、麥麩、麩皮、玉米蛋白粗粉、海藻粗粉、乾酵母、豆子、水稻)及蛋白質部分。
視需要，各種賦形劑及黏合劑可用於幫助遞送活性成分或為錠劑提供適當的結構。較佳賦形劑及黏合劑包括無水乳糖、微晶纖維素、玉米澱粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其混合物。
本發明提供用於治療或預防農業或植物疾病或病症之套組。在一個實施例中，套組包括組合物，該組合物含有呈適用於遞送至目標植物的形式之有效量的本文之化合物。在一些實施例中，套組包含容器，該容器含有具本文之式(例如，式I至式XI)中任何者的化合物；此種容器可為箱、安瓿、瓶子、小瓶、管、袋、小袋、泡鼓包裝或此項技術中已知的其他適合容器形式。此種容器可由塑膠、玻璃、積層紙、金屬箔或適用於保持化合物之其他材料製成。
若需要，則本發明之化合物係連同用於將其投與至植物、田間或其他農業區域之說明書一起提供。說明書將通常包括關於使用組合物用於治療或預防金屬酶介導農業疾病或病症之資訊。在其他實施例中，說明書包括以下各項中之至少一者：對化合物之描述；用於治療或預防金屬酶介導農業疾病或病症之給藥時程及投與方法；警示；警告；對調查研究之描述；及/或參考文獻。說明書可直接列印於容器(當存在時)上，或作為應用於容器之標籤， 或作為單獨的單據、小冊子、卡片或供應於容器中或隨容器一起供應的資料夾。
[實例]
現在將使用不欲解釋為限制的特定實例來說明本發明。
一般實驗程序
本文方案中的結構中之變數的定義係與本文敘述之式中之相應位置之彼等變數定義相當。
[合成唑類]
[中間物-1(Int-1)]
(R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(Int-1)
製備2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(B)
在清潔多頸圓底燒瓶中，在20℃至35℃下，將銅粉(274.7g,2.05eq)懸浮於二甲亞碸(dimethyl sulfoxide；DMSO；3.5L,7vol)中。在20℃至25℃下將溴二氟乙酸乙酯(449g,1.05eq)緩慢地添加至反應混合物且攪拌1h至2h。隨後將2,5-二溴吡啶A(500g,1eq)添加至反應混合物且將溫度增加至35℃至40℃。將反應混合物維持在此溫度下 歷時18h至24h，且藉由氣相層析法(gas chromatography；GC)監視反應進程。
在完成反應之後，將乙酸乙酯(ethyl acetate；EtOAC；7L,14vol)添加至反應混合物且在20℃至35℃下持續攪拌60min至90min。將反應混合物經由矽藻土床(100g；0.2倍w/w矽藻土及1L；2vol乙酸乙酯)過濾。將反應器用乙酸乙酯(6L,12vol)洗滌且將洗滌液經由矽藻土床過濾。將矽藻土床最終用乙酸乙酯(1L,2vol)洗滌且將所有過濾母液合併。將彙集乙酸乙酯溶液冷卻至8℃至10℃，在低於15℃下用緩衝溶液(5L,10vol)洗滌(注意：緩衝溶液之添加本質上為放熱的。需要緩衝液之受控添加來維持反應混合物溫度低於15℃)。將乙酸乙酯層再次用緩衝溶液洗滌直至(7.5L；3 x 5vol)水層保持為無色。將有機層用10% w/w氯化鈉水溶液及緩衝溶液(2.5L；5vol)之1：1溶液洗滌。隨後將有機層轉移至乾燥反應器中且在減壓下蒸餾乙酸乙酯以獲得粗材料。將粗材料藉由高真空分級蒸餾純化且將具有大於93%之純度的蒸餾分餾物彙集在一起。藉由不純分餾物之再蒸餾獲得另外的材料，從而產生總產率為約55%至60%的呈淺黃色液體之B。1H NMR：相對於TMS之δ值(DMSO-d6；400MHz)：8.85(1H,d,1.6Hz),8.34(1H,dd,J=2.0Hz,6.8Hz),7.83(1H,d,J=6.8Hz),4.33(2H,q,J=6.0Hz),1.22(3H,t,J=6.0Hz)。13C NMR：162.22(t,-C=O),150.40(Ar-C-),149.35(t,Ar-C),140.52 (Ar-C),123.01(Ar-C),122.07(Ar-C),111.80(t,-CF2),63.23(-OCH2-),13.45(-CH2CH3)。
製備2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酮(C)
A.單步方法
在20℃至35℃下將1-溴-2,4-二氟苯(268.7g；1.3eq)溶於甲基第三丁基醚(methyl tert butyl ether；MTBE,3.78L,12.6vol)中且使用丙酮/乾冰浴冷卻反應混合物至-70℃至-65℃。隨後將正丁基鋰(689mL,1.3eq；2.5M)添加至反應混合物並維持反應溫度低於-65℃(注意：需要正丁基鋰至反應混合物之受控添加來維持反應混合物溫度低於-65℃)。在將反應混合物維持在此溫度下歷時30min至45min之後，在低於-65℃下將B(300g,1eq)溶於MTBE(900mL,3vol)添加至反應混合物。將反應混合物在此溫度下持續攪拌60min至90min，且藉由GC監視反應進程。
藉由在低於-65℃下緩慢添加20% w/w氯化銨溶液(750mL,2.5vol)來淬滅反應。將反應混合物逐漸升溫至20℃至35℃，且添加另外量之20% w/w氯化銨溶液(750mL,2.5vol)。分離水層且將有機層用10% w/w碳酸氫鈉溶液(600mL,2vol)洗滌，繼之以5%氯化鈉洗滌(600mL,2 vol)。經硫酸鈉(Na2SO4；60g；0.2倍w/w)乾燥有機層，過濾且將硫酸鈉用MTBE(300mL,1vol)洗滌。在減壓下，於低於45℃下蒸餾有機層連同洗滌液直至在接收器中不再收集到溶劑。將蒸餾溫度增加至55℃至60℃，並在真空下維持3h至4h且冷卻至20℃至35℃以獲得275g(產率73.6%，高效液相層析(high performance liquid chromatography；HPLC)測得純度72.71%)呈淺黃色液體之C。1H NMR：相對於TMS之δ值(DMSO-d6；400MHz)：8.63(1H,d,1.6Hz,Ar-H),8.07-8.01(2H,m,2 x Ar-H),7.72(1H,d,J=6.8Hz,Ar-H),7.07-6.82(1H,m,Ar-H),6.81-6.80(1H,m,Ar-H)。13C NMR：185.60(t,-C=O),166.42(dd,Ar-C-),162.24(dd,Ar-C),150.80(Ar-C),150.35(Ar-C),140.02(Ar-C),133.82(Ar-C),123.06(Ar-C),1122.33(Ar-C),118.44(Ar-C),114.07(-CF2-),122.07(Ar-C),105.09(Ar-C)。
B.經由D之兩步方法
將B(147.0g)溶於正庚烷(1.21L)中且轉移至配備有頂置式攪拌器、熱電偶、冷凝器及加料漏斗之5-L反應器。增加嗎啉(202ml)。將溶液加熱至60℃且攪拌隔夜。根據HPLC分析完成反應。將反應冷卻室溫且增加1.21L之MTBE。將溶液冷卻至約4℃且藉由緩慢添加30%檸檬酸 (563ml)淬滅以維持內部溫度<15℃。在攪拌一個小時之後，使層沉降且分離(水溶液pH=5)。將有機層用30%檸檬酸(322ml)及9% NaHCO3(322ml，分離後水溶液pH 7+)洗滌。在旋轉蒸發器上濃縮有機層以產生454g(一些沉澱直接開始且在濃縮期間增加)。在室溫下攪拌之後，將懸浮液過濾且將產物濾餅用正庚烷(200ml)洗滌。在室溫下於真空烘箱中乾燥固體以提供129.2g(77%)呈緻密粉末之D。HPLC分析測得純度96.5%。
向配備有頂置式攪拌、熱電偶、冷凝器及加料漏斗之1-L燒瓶添加鎂屑(14.65g)、四氫呋喃(tetrahydrofuran；THF,580ml)及1-溴-2,4-二氟苯(30.2g,0.39eq)。將混合物攪拌直至反應開始且自加熱使反應溫度達到44℃。在歷經約30min在35℃至40℃之內部溫度下添加剩餘1-溴-2,4-二氟苯(86.1g,1.11eq)時利用冷卻浴控制溫度。將反應攪拌2小時同時逐漸冷卻至室溫。將暗黃色溶液進一步冷卻至12℃。
在格任亞形成(Grignard formation)期間，用嗎啉醯胺D(129.0g)及THF(645ml)裝填配備有頂置式攪拌、熱電偶及加料漏斗之帶夾套2-L燒瓶。將混合物在室溫下攪拌直至固體溶解，且隨後將溶液冷卻至-8.7℃。歷經約30min在-5℃至0℃之溫度下經由加料漏斗添加格任亞溶液。將反應在0℃下攪拌1小時且根據HPLC分析定終點。將反應 混合物冷卻至-5℃且藉由在10℃下歷經1小時緩慢添加2N HCl淬滅。將混合物攪拌0.5h，隨後使層沉降且加以分離。用MTBE(280ml)萃取水層。將合併有機層用9% NaHCO3(263g)及20% NaCl(258ml)洗滌。在旋轉蒸發器上濃縮有機層並利用THF沖洗以將所有溶液轉移至蒸餾燒瓶。添加另外的THF(100ml)及甲苯(3 x 100ml)且蒸餾以自產物移除殘餘水。在真空下乾燥之後，殘餘物為159.8g呈暗褐色蠟狀固體(>理論)之C。HPLC分析測得純度大致93%。
製備5-溴-2-((2-(2,4-二氟苯基)環氧乙烷(oxiran)-2-基)二氟甲基)吡啶(E)
在20℃至35℃下，將三甲基氧化鋶碘(trimethyl sulfoxonium iodide；TMSI,37.93g；1.2eq)添加至二甲亞碸(300mL,5vol)及四氫呋喃(500mL,10vol)之混合物中(觀察到淺黃色懸浮液)。隨後將於THF中之第三丁醇鉀溶液(172.5mL,1.2eq)添加至反應混合物中且在20℃至35℃下攪拌60min至90min，從而產生澄清溶液。隨後將反應混合物冷卻至0℃至5℃且添加C(50g,1eq)於四氫呋喃(150mL,3vol)中之溶液，並維持反應混合物溫度低於15℃。藉由GC監視反應進程。藉由在0℃至15℃下添加1M鹽酸(500mL,10vol)將反應淬滅，以使得反應混合物 pH小於3。將反應混合物維持在此溫度下10min至15min且隨後添加10%碳酸氫鈉溶液(300mL,6vol)以使溶液之pH達到大於7。在10℃至15℃下維持反應混合物約15min之後，將反應混合物用MTBE(770mL,13.5vol)稀釋且使其達到20℃至30℃。將有機層分離，用水(100mL,2vol)繼之以10%氯化鈉(200mL,4vol)洗滌兩次。將有機層經無水硫酸鈉(12.5g,0.25w/w)乾燥，過濾且將硫酸鈉用MTBE(100mL,2vol)洗滌。將濾液及洗滌夜彙集在一起且在減壓下在低於45℃下蒸餾溶劑以獲得35g(產率88%，GC測得純度>60%)粗材料。
將粗材料溶於MTBE中，吸附於矽膠上且藉由矽膠層析法使用於庚烷中之5%至10%乙酸乙酯作為移動相來純化。將所獲得固體進一步藉由在室溫下於庚烷溶液中之5%乙酸乙酯(4vol)中調漿來純化。過濾固體且在低於40℃下減壓乾燥來獲得15g(產率37%，>95%)呈淺褐色固體之E。1H NMR：相對於TMS之δ值(DMSO-d6；400MHz)：8.82(1H,d,J=1.6Hz,Ar-H),8.21(1H,dd,J=6.8Hz,1.6Hz,Ar-H),7.50(1H,d,J=6.8Hz,Ar-H),7.43-7.38(1H,m,Ar-H),7.27-7.23(1H,m,Ar-H),7.11-7.07(1H,m,Ar-H),3.39(1H,d,J=3.6Hz,-OCHAHB-),3.14(1H,d,J=2.0Hz,-OCHAHB-)。13C NMR：163.87-159.78(dd,2 x Ar-C-),150.19(Ar-C),149.45(t,Ar-C),140.14(Ar-C),132.80(Ar-C),123.18(Ar-C),122.50(Ar-C),117.41 (t,-CF2-),116.71(Ar-C),111.58(Ar-C),104.04(t,Ar-C),57.03(-C-O-CH2-),49.57(-CH2-O-)。
製備3-胺基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇(±F)
在10℃至20℃下將E(200g,1eq)添加至高壓釜中之甲醇氨(8.0L；40vol；氨含量：15%至20% w/v)中。將反應混合物逐漸加熱至60℃至65℃且3kg/cm2至4kg/cm2下，在密封條件下加熱10h至12h。藉由GC監視反應進程。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至20℃至30℃且逐漸釋放壓力。在減壓下在低於50℃下蒸餾溶劑且將所獲得的粗物質與甲醇(2 x 600mL,6vol)繼之以與異丙醇(600mL,2vol)共沸，以獲得203g(產率96.98，HPLC測得的純度：94.04%)±F。
製備3-胺基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇(F)
將胺基醇±F(150g,1eq)溶於異丙醇/乙腈混合物(1.5L,8：2比率，10vol)，且在20℃至30℃下將二對甲醯基-L-酒石酸(di-p-toluoyl-L-tartaric acid；L-DPTTA)添加至反應 器中。將反應混合物加熱至45℃至50℃歷時1h至1.5h(注意：反應混合物變得澄清且隨後變成異質的)。將反應混合物逐漸冷卻至20℃至30℃且攪拌16h至18h。藉由對掌性HPLC分析監視再溶解之進程。
在再溶解完成之後，將反應混合物逐漸冷卻至20℃至35℃。將反應混合物過濾且將過濾固體用乙腈及異丙醇之混合物(8：2混合物，300mL，2vol)洗滌且隨後乾燥以獲得75g L-DPTTA鹽(95.37% ee)。將所獲得的L-DPTTA鹽藉由在45℃至50℃下將鹽懸浮於異丙醇/乙腈(8：2混合物；750mL，5vol)中24h至48h來對掌性富集。藉由對掌性HPLC監視對掌性增強；將溶液逐漸冷卻至20℃至25℃，過濾且用異丙醇/乙腈混合物(8：2混合物；1vol)洗滌。重複純化製成且在過濾之後，鹽產生大於96% ee之對掌性純度。在減壓下，在35℃至40℃下乾燥過濾化合物以獲得62g呈灰白色固體之具97.12% ee的對映富集L-DPPTA鹽。
在20℃至30℃下將對映富集L-DPTTA鹽(50g,1eq)溶於甲醇(150mL,3vol)中且在20℃至30℃下在攪拌下緩慢地添加碳酸鉀溶液(於150mL水中之18.05g K2CO3)。將反應混合物維持在此溫度下2h至3h(溶液之pH係維持在pH=9)。經由另外的漏斗將水(600mL,12vol)添加至反應混合物中且在20℃至30℃下將反應混合物攪拌2h至3h 。將固體過濾，用水(150mL,3vol)洗滌且在40℃至45℃下真空乾燥以獲得26.5g呈灰白色固體之具99.54%化學純度、99.28% ee之胺基醇F。(對掌性胺基醇之水含量低於0.10% w/w)。1H NMR：相對於TMS之δ值(DMSO-d6；400MHz)：8.68(1H,d,J=2.0Hz,Ar-H),8.16(1H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz,Ar-H),7.49-7.43(1H,m,Ar-H),7.40(1H,d,J=8Hz,Ar-H),7.16-7.11(1H,m,Ar-H),7.11-6.99(1H,m,Ar-H),3.39-3.36(1H,m,-OCHAHB-),3.25-3.22(1H,m,-OCHAHB-)。13C NMR：163.87-158.52(dd,2 x Ar-C-),150.88(Ar-C),149.16(Ar-C),139.21(Ar-C),132.39(Ar-C),124.49(Ar-C),122.17(Ar-C),121.87(d,Ar-C),119.91(t,-CF2-),110.68(Ar-C),103.97(t,Ar-C),77.41(t,-C-OH),44.17(-CH2-NH2)。
(R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(Int-1)
在25℃至35℃下將F(20.0g,1eq.)添加至乙酸(50mL,2.5vol)，繼之以無水乙酸鈉(4.32g,1eq)及原甲酸三甲酯(15.08g,2.7eq)之添加。在此溫度下將反應混合物攪拌15min至20min，且將三甲基矽基疊氮化物(12.74g,2.1eq)添加至反應混合物(冷卻水循環穿過冷凝器以最小化 三甲基矽基疊氮化物因蒸發自反應混合物之損失)。隨後將反應混合物加熱至70℃至75℃且維持在此溫度下2h至3h。藉由HPLC監視反應進程。一旦反應完成，即將反應混合物冷卻至25℃至35℃且添加水(200mL,10vol)。將反應混合物用乙酸乙酯(400mL,20vol)萃取且將水層用乙酸乙酯(100mL,5vol)反萃取。將合併有機層用10%碳酸鉀溶液(3 x 200mL；3 x 10vol)洗滌，繼之以10% NaCl洗滌(1 x 200mL,10vol)。在減壓下，在低於45℃下蒸餾有機層。將所獲得的粗物質與庚烷(3 x 200mL)共沸以獲得21.5g(產率94%，純度99.265)呈淺褐色固體(低熔點固體)之Int-1。1H NMR：相對於TMS之δ值(DMSO-d6；400MHz NMR儀器)：9.13(1H,Ar-H),8.74(1H,Ar-H),8.22-8.20(1H,m,Ar-H),7.44(1H,d,J=7.2Hz,Ar-H),7.29(1H,,Ar-H),7.23-7.17(1H,m,Ar-H),6.92-6.88(1H,Ar-H),5.61(1H,d,J=11.2Hz,-OCHAHB-),5.08(1H,d,J=5.6Hz,-OCHAHB-)。13C NMR：163.67-161.59(dd,Ar-C-),160.60-158.50(dd,Ar-C-),149.65(Ar-C),144.99(Ar-C),139.75(Ar-C),131.65(Ar-C),124.26(Ar-C),122.32(d,Ar-C),119.16(t,-CF2-),118.70(d,Ar-C),111.05(d,Ar-C)104.29(t,Ar-C),76.79(t,-C-OH),59.72(Ar-C),50.23(-OCH2N-)。
[實例1]
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈 (1)
製備4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(I)
在室溫(room temperature；RT)下向處於氬氣氛下的1-(4-溴苯基)哌嗪G(1.09g,4.54mmol)於DMSO(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(1.14g,8.26mmol)及4-氟苯甲腈H(500mg,4.13mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌6h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物I(700mg,2.04mmol,50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.57(d,J=9.2Hz,2H),7.43(d,J=9.2Hz,2H),6.95(d,J=9.6Hz,2H),6.87(d,J=9.2Hz,2H),3.55-3.51(m,4H),3.38-3.33(m,4H)。
製備4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(J)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物I(400mg,1.16mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(473mg,1.87mmol)及乙酸鉀(343mg,3.50mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(85mg,0.11mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在90℃下將反應混合物攪拌4h。將反應混合物冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物J(300mg,0.77mmol,66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.74(d,J=7.6Hz,2H),7.52(d,J=7.9Hz,2H),6.92-6.88(m,4H),3.52-3.47(m,4H),3.45-3.40(m,4H),1.33(s,12H)
製備(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(1)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(20mL)中之攪拌溶液添加化合物J(162mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。在RT下將反應 混合物用氬沖洗20min，隨後向其添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌2h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之1(80mg,0.13mmol,37%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.72(s,1H),7.94(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.55-7.51(m,4H),7.43-7.35(m,1H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),6.92(t,J=6.1Hz,2H),6.80-6.74(m,1H),6.70-6.64(m,1H),5.60(d,J=14.3Hz,1H),5.12(d,J=14.3Hz,1H),3.55-3.51(m,4H),3.48-3.43(m,4H)；MS(ESI)：m/z615.5[M+H]+；HPLC：97.19%；光學旋轉[α]D 19：+161.6(c=0.1%於MeOH中)。
[實例2]
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(2)
製備1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)哌啶(L)
在RT下向處於氬氣氛下的乙酸銅(II)(900mg,4.97 mmol)於二甲基甲醯胺(dimethylformamide；DMF；20mL)中之攪拌溶液添加吡啶(1.6mL,20.74mmol)及4A°分子篩(2g)。將反應攪拌30min，隨後將化合物G(1g,4.14mmol)及(4-氟苯基)硼酸L(580mg,4.14mmol)添加至反應混合物。在70℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物冷卻至RT且過濾。將濾液用水(100mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物L(200mg,0.60mmol,15%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37(d,J=9.2Hz,2H),7.02-6.90(m,4H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),3.33-3.28(m,4H),3.27-3.21(m,4H)。
製備1-(4-氟苯基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪(M)
向處於氬氣氛下的化合物L(150mg,0.44mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(225mg,0.90mmol)及乙酸鉀(175mg,1.78mmol)。在RT下將反應混合物用氬沖洗10min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在90℃下將反應攪拌2h。將反應混合物冷卻至RT， 用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物M(60mg,0.16mmol,27%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.73(d,J=7.5Hz,2H),7.02-6.88(m,6H),3.47-3.35(m,4H),3.29-3.20(m,4H),1.33(s,12H)。
製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(2)
向處於氬氣氛下的Int-1(100mg,0.23mmol)於THF：H2O(9：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物M(111mg,0.23mmol)及碳酸鈉(73mg,0.70mmol)。在RT下將反應混合物用氬沖洗10min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(16mg,0.02mmol)且在90℃下將反應攪拌2h。將反應混合物冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之2(60mg,0.01mmol,42%)。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.73(s,1H),7.94(d,J=10.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.43-7.34(m,1H),7.06(d,J=9.8Hz,2H),7.03-6.92(m,4H),6.79-6.74(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.61(d,J=14.3Hz,1H),5.10(d,J=14.3Hz,1H),3.47-3.41(m,4H),3.30-3.25(m,4H)；MS(ESI)：m/z 608.5[M+H]+；HPLC：99.25%；光學旋轉[α]D 20：+56.6(c=0.1%於MeOH中)。
[實例3]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(3)
製備4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯甲醛(N)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物I(1.2g,3.50mmol)於CH2Cl2(50mL)中之攪拌溶液添加二異丁基氫化鋁(diisobutylaluminumhydride；DIBAL-H,7mL,7.01mmol,1M於甲苯中)。將反應混合物升溫至RT且攪拌3h。將反應用飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅，且將產物用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。 將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物N(1.0g,2.89mmol,74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.73(s,1H),7.74(d,J=8.9Hz,2H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),3.63-3.46(m,4H),3.36-3.23(m,4H)。
製備1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(O)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物N(200mg,0.57mmol)於二甲氧基乙烷(dimethoxyethane；DME；10mL)中之攪拌溶液添加氟化銫(44mg,0.28mmol)及CF3TMS(0.09mL,0.63mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌3h。將反應用1.0N HCl溶液(20mL)淬滅，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物O(200mg,0.5mmol,83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.41-7.36(m,4H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=8.9Hz,2H),4.97-4.92(m,1H),3.43-3.37(m,4H),3.36-3.31(m,4H)。
製備2,2,2-三氟-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)乙-1-醇(P)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物O(200mg,0.48mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(195mg,0.77mmol)及乙酸鉀(141mg,1.44mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(35mg,0.05mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在90℃下將反應混合物攪拌16h。將反應冷卻至RT，用水(10mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物P(100mg,0.21mmol,45%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),6.58(d,J=5.5Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),3.39-3.31(m,4H),3.30-3.26(m,4H),1.25(s,12H)。
製備(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(3)
向處於氬氣氛下的Int-1(80mg,0.18mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物P(102mg,0.22mmol)及碳酸鈉(58mg,0.55mmol)。在RT下將反應混合物用氬沖洗10min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(13.5mg,0.02mmol)且在90℃下將反應攪拌3h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之3(50mg,0.07mmol,39%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.13(s,1H),8.89(s,1H),8.15(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=9.0Hz,2H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),7.30-7.27(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.12(d,J=9.0Hz,2H),7.01(d,J=9.0Hz,2H),6.92-6.87(m,1H),6.59(d,J=5.5Hz,1H),5.65(d,J=14.7Hz,1H),5.09(d,J=14.7Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),3.39-3.37(m,4H),3.34-3.31(m,4H)；MS(ESI)：m/z 688.1[M+H]+；HPLC：99.61%；光學旋轉[α]D 19：+36.8(c=0.1%於MeOH中)。
[實例4]
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(4)
製備1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(Q)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物O(700mg,1.68mmol)於CH2Cl2(50mL)中之攪拌溶液添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.07g,2.53mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌16h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉、硫代硫酸鈉溶液(1：1,100mL)淬滅，且將產物用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機層用水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(用25% EtOAc/己烷溶析)純化以獲得呈白色固體之化合物Q(380mg,0.92mmol,54%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.88(d,J=8.7Hz,2H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.13(d,J=9.3Hz,2H),6.94(d,J=8.3Hz,2H),3.70-3.64(m,4H),3.37-3.25(m,4H)。
製備1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(R)
在0℃下，向處於氬氣氛下的化合物Q(800mg,1.93mmol)於甲苯(20mL)中之攪拌溶液添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(lithium bis(trimethylsilyl)amide；LiHMDS,1M於THF中，4.8mL,4.84mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌1h。隨後在0℃下添加硼烷-二甲硫醚(borane-dimethylsulfide；BH3DMS,1.9mL,1.93mmol,1M於THF中)且將反應升溫至RT且攪拌4h。將反應混合物用2N NaOH溶液(30mL)淬滅，且將產物用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40-50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色液體之化合物R(350mg,0.84mmol,43%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),4.36(d,J=7.2Hz,1H),3.31(s,8H),2.36(brs,2H)。
製備2,2,2-三氟-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)乙-1-胺(S)
向處於氬氣氛下的化合物R(300mg,0.72mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(293mg,1.15mmol)及乙酸鉀(212mg,2.17mmol)。在RT下將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(53mg,0.07mmol)且將反應混合物用氬沖洗20min。在90℃下將反應混合物攪拌3h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物S(171mg,0.37mmol,51%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),6.99-6.96(m,4H),4.40-4.33(m,1H),3.38-3.35(m,4H),3.29-3.27(m,4H),2.36(brs,2H),1.27(s,12H)。
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(4)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(20mL)中之攪拌溶液添加化合物S(192mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。在RT下將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物用氬沖洗20min。在90℃下將反應攪拌3h，冷卻至RT，用水稀釋(20mL)，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：4%甲醇/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之4(60mg,0.08mmol,25%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.14(s,1H),8.90(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),7.30-7.27(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),6.93-6.87(m,1H),5.66(d,J=14.7Hz,1H),5.10(d,J=14.7Hz,1H),4.40-4.33(m,1H),3.40-3.37(m,4H),3.34-3.29(m,4H),2.39(brs,2H)；MS(ESI)：m/z 685.3[M-H]-；HPLC：96.43%；光學旋轉[α]D 20：+24.0(c=0.1%於MeOH中)。
[實例5]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(5)
製備4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲腈(U)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物G(1g,4.14mmol)於DMSO(10mL)中之攪拌溶液添加二異丙基乙胺(1.5mL,8.29mmol)。在5分鐘之後，在RT下將2,4-二氟苯甲腈T(576mg,4.14mmol)添加至反應混合物。在90℃下將反應混合物攪拌8h。將反應冷卻至RT，用冰冷的水(50mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20%至50%EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物U(1g,2.77mmol,67%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.44(dd,J=8.7,7.8Hz,1H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),6.81(d,J=9.0Hz,2H),6.67(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.60(dd,J=12.7,2.3Hz,1H),3.54-3.46(m,4H),3.34-3.26(m,4H)。
製備4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲醛(V)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物U(400mg,1.11mmol)於CH2Cl2(15mL)中之攪拌溶液添加DIBAL-H(1.0M於甲苯中，2.2mL,2.22mmol)。在0℃下將反應攪拌6h且隨後用1.0N HCl溶液(20mL)淬滅。將產物用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：25% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物V(300mg,0.82mmol,75%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 10.13(s,1H),7.78(t,J=8.5Hz,1H),7.46(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=8.1Hz,2H),6.72(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.53(dd,J=13.9,2.3Hz,1H),3.73-3.68(m,4H),3.44-3.34(m,4H)。
製備1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(W)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物V(300mg,0.82mmol)於DME(5mL)中之攪拌溶液添加氟化銫(62mg, 0.41mmol)及CF3TMS(0.17mL,1.23mmol)。將反應攪拌16h且用1.0N HCl溶液淬滅。在0℃下攪拌2h之後，使反應升溫至RT，用水稀釋(20mL)，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色稠漿之化合物W(300mg,0.7mmol,84%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.54-7.36(m,3H),7.01(brs,2H),6.78(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.64(dd,J=13.3,2.3Hz,1H),5.31(d,J=6.4Hz,1H),3.52-3.47(m,4H),3.38-3.33(m,4H),2.59(brs,1H)。
製備2,2,2-三氟-1-(2-氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)乙-1-醇(X)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物W(220mg,0.51mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(260mg,1.02mmol)及乙酸鉀(150mg,1.53mmol)。將反應混合物用氬沖洗15min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(37mg,0.05mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在90℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物冷卻至 RT，用水(10mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物X(150mg,0.37mmol,72%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.44(t,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.76(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.61(dd,J=13.6,2.0Hz,1H),5.30(t,J=6.2Hz,1H),3.42-3.38(m,8H),2.54(d,J=5.5Hz,1H),1.33(s,12H)。
製備(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(5)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.35mmol)於THF：Et3N(9：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物X(141mg,0.35mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。在RT下將反應混合物用氬沖洗10min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且在60℃下將反應攪拌8h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無 水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之5(90mg,0.01mmol,36%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.90(s,1H),8.17(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=8.7Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.91(dd,J=5.2,2.9Hz,2H),6.84(d,J=13.9Hz,1H),6.79(d,J=5.8Hz,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.25-5.18(m,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),3.39(s,8H)；MS(ESI)：m/z 706.4[M+H]+；HPLC：98.65%；光學旋轉[α]D 19：+38.8(c=0.1%於MeOH中)。
[實例6,6-Fr-I及6-Fr-II]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)
製備5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-氰吡啶(picolinonitrile)(Z)
在RT下，向處於氬氣氛下的密封管中的1-(4-溴苯基)-哌嗪G(2g,8.29mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪 拌溶液添加碳酸銫(4.32g,13.27mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(575mg,0.99mmol)及5-溴-2-氰吡啶(5-bromopicolinonitrile)(Y,2.27g,12.49mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(OAc)2(223mg,0.33mmol)且在120℃下將反應混合物攪拌6h。將反應冷卻至RT，用水(100mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物Z(1.9g,5.55mmol,67%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,2H),7.14(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),6.82(d,J=9.0Hz,2H),3.56-3.51(m,4H),3.36-3.30(m,4H)。
製備5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-吡啶甲醛(picolinaldehyde)(AA)
在-78℃下向處於氬氣氛下的化合物Z(1.5g,4.38mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液添加DIBAL-H(8.7mL,8.77mmol,1M於甲苯中)。在-78℃下將反應攪拌2h。將反應混合物用1N HCl溶液(100mL)淬滅且過濾。將濾 液用水(50mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物AA(320mg,0.92mmol,21%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.96(s,1H),8.44(brs,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=8.9Hz,2H),7.25-7.22(m,1H),6.86(d,J=8.3Hz,2H),3.66-3.58(m,4H),3.41-3.31(m,4H)。
製備1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(AB)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AA(320mg,0.92mmol)於DME(10mL)中之攪拌溶液添加氟化銫(140mg,0.92mmol)及CF3TMS(197mg,1.39mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌6h。在0℃下將反應混合物用1.0N HCl溶液(20mL)淬滅，攪拌2h，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物AB(180mg,0.43mmol,47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31(s,1H),7.39(d, J=8.9Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),5.05-5.00(m,1H),3.48-3.42(m,4H),3.36-3.31(m,4H)。
製備2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙-1-醇(AC)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物AB(180mg,0.43mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(175mg,0.69mmol)及乙酸鉀(127mg,1.30mmol)。將反應混合物用氬沖洗10min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(32mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在90℃下將反應混合物攪拌12h。將反應冷卻至RT，用水(10mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物AC(120mg,0.25mmol,60%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.31(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.34(s,2H),6.96(d,J=8.4Hz,2H),5.04-5.00(m,1H),3.45(s,8H),1.33(s,12H)。
製備(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)。
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(100mg,0.23mmol)於THF：H2O(4：1,5mL)中之攪拌溶液添加化合物AC(117mg,0.25mmol)及碳酸鈉(74mg,0.70mmol)。將反應混合物用氬沖洗10min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在80℃下將反應混合物攪拌3h。將反應冷卻至RT，用水(10mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：1% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之6(29mg,0.06mmol,18%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.34(s,1H),8.17(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,2H),7.51-7.42(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.17(m,1H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),6.94-6.88(m,1H),6.77(d,J=6.1Hz,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),3.41(s,8H)；MS(ESI)：m/z 687.3[M-H]-；HPLC：93.83%； 光學旋轉[α]D 19：+42.1(c=0.1%於MeOH中)。
AB-Fr-I及AB-Fr-II之對掌性製備HPLC詳情：
藉由正相製備高效液相層析法(CHIRALPAK-IA®,250 x 20mm,5μ；使用0.1% DEA MeOH：(B)CH2Cl2：MeOH(10：90)(70：30)作為移動相；流率：20mL/min)分離對映異構物(600mg AB,1.44mmol)以獲得AB-Fr-I(220mg)及AB-Fr-II(220mg)。
AB-Fr-I：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31(s,1H),7.39(d,J=8.9Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),5.05-5.00(m,1H),3.48-3.42(m,4H),3.36-3.31(m,4H)；LC-MS：415.9[M+H]+,2.56 RT(純度98.90%)；HPLC：99.39%；對掌性HPLC純度：100%,Rt=7.06min(CHIRALPAK-IA®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)0.1% DEA MeOH：(B)CH2Cl2：MeOH(10：90)(70：30)；流率：1.0mL/min)；光學旋轉 [α]D 19：-21.4(C=0.1%於MeOH中)。
AB-Fr-II：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31(s,1H),7.39(d,J=8.9Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),5.05-5.00(m,1H),3.48-3.42(m,4H),3.36-3.31(m,4H)；LC-MS：415.9[M+H]+,2.56 RT(純度97.08%)；HPLC：95.88%；對掌性HPLC純度：99.32%,Rt=9.65min(CHIRALPAK-IA®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)0.1% DEA MeOH：(B)CH2Cl2：MeOH(10：90)(70：30)；流率：1.0mL/min)；光學旋轉[α]D 19：+23.0(C=0.1%於MeOH中)
2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙-1-醇(AC-Fr-I)
在RT下，向處於氬氣氛下的AB-Fr-I(220mg,0.53mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(214mg,0.84mmol)及KOAc(155mg,1.59mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(38mg,0.053mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在100℃下將反應混合物攪拌5h。將反應混合物用水(20 mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物AC-Fr-I(200mg,0.43mmol,81%)，其無需進一步純化而用於下一步驟。
2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙-1-醇(AC-Fr-II)
在RT下，向處於氬氣氛下的AB-Fr-II(220mg,0.528mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(214mg,0.846mmol)及KOAc(155mg,1.58mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(38mg,0.052mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在90℃下將反應混合物攪拌5h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物AC-Fr-II(200mg,0.475mmol,81%)，其無 需進一步純化而用於下一步驟。
2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6-Fr-I)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(120mg,0.27mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加AC-Fr-I(154mg,0.33mmol)及碳酸鈉(88mg,0.83mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(20mg,0.02mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌3h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之6-Fr-I(42mg,0.06mmol,24%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.34(d,J=2.4Hz,1H),8.17(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.54-7.38(m,3H),7.32-7.25(m,2H),7.23-7.13(m,3H),6.94-6.88(m,1H),6.77(d,J=6.1Hz,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),5.06-4.95(m,1H),3.41(s,8H)； MS(ESI)：m/z 687.5[M-H]-；HPLC：95.61%；光學旋轉[α]D 19：+33.80(c=0.1%於MeOH中)。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6-Fr-II)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(120mg,0.27mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加AC-Fr-II(154mg,0.33mmol)及碳酸鈉(88mg,0.83mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(20mg,0.02mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌6h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之6-Fr-II(45mg,0.06mmol,23%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.34(d,J=2.4Hz,1H),8.17(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.54-7.38(m,3H),7.32-7.25(m,2H),7.23-7.13(m,3H),6.94-6.88(m,1H),6.77(d,J=6.1Hz,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H), 5.11(d,J=14.7Hz,1H),5.06-4.95(m,1H),3.41(s,8H)；MS(ESI)：m/z 689.7[M+H]+；HPLC：95.48%；光學旋轉[α]D 19：+55.4(c=0.1%於MeOH中)。
[實例7]
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氰吡啶(7)
製備5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氰吡啶(AD)
在RT下，向處於氬氣氛下的密封管中的化合物Z(400mg,1.16mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(473mg,1.87mmol)及乙酸鉀(343mg,3.50mmol)。將反應混合物用氬沖洗15min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(85mg,0.11mmol)且在90℃下將反應混合物攪拌5h。將反應冷卻至RT，用水(30mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物AD(220mg,0.56mmol,48.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35 (d,J=2.7Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.12(t,J=5.4Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),3.56-3.52(m,4H),3.47-3.43(m,4H),1.33(s,12H)。
製備(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氰吡啶(7)
在RT下向處於氬氣氛下的密封管中的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,5mL)中之攪拌溶液添加化合物AD(162mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗10min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25.3mg,0.03mmol)且在90℃下將反應混合物攪拌2h。將反應冷卻至RT，用水(10mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之7(80mg,0.13mmol,37.5%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.13(s,1H),8.89(s,1H),8.47(d,J=2.9Hz,1H),8.15(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.69(d,J=9.0Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.31-7.24(m,2H), 7.20-7.15(m,1H),7.11(d,J=9.0Hz,2H),6.92-6.87(m,1H),5.65(d,J=14.7Hz,1H),5.09(d,J=14.7Hz,1H),3.61-3.57(m,4H),3.42-3.38(m,4H)；MS(ESI)：m/z 614.2[M-H]-；HPLC：97.27%；光學旋轉[α]D 20：+61.4(c=0.1%於MeOH中)。
[實例8]
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲腈(8)
製備2-氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(AE)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物U(400mg,0.11mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(560mg,2.22mmol)及乙酸鉀(435mg,4.44mmol)。將反應混合物用氬沖洗15min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(81mg,0.11mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在90℃下將反應混合物攪拌2h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層 析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物AE(300mg,0.73mmol,67%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.76(d,J=8.7Hz,2H),7.45(t,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,2H),6.68(d,J=8.5Hz,1H),6.60(dd,J=12.9,2.2Hz,1H),3.59-3.50(m,4H),3.49-3.40(m,4H),1.35(s,12H)
製備(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲腈(8)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.35mmol)於THF：H2O(9：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物AE(141mg,0.35mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。在RT下將反應用氬沖洗10min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(0.025mg,0.03mmol)且在90℃下將反應混合物攪拌2h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之8(85mg,0.13mmol,38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.71(s,1H),7.95(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.84(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.48-7.35(m,2H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),6.81-6.74(m,1H),6.68(dd,J=8.9,2.4Hz,2H),6.66-6.58(m,1H),5.59(d,J=14.3Hz,1H),5.12(d,J=14.3Hz,1H),3.58-3.52(m,4H),3.47-3.43(m,4H)；MS(ESI)：m/z 631.3[M-H]-；HPLC：97.56%；光學旋轉[α]D 19：+84.4(c=0.1%於MeOH中)。
[實例9]
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(9)
製備4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(AH)
向處於氬氣氛下的4-溴-2-氟-1-碘苯AF(2.5g,8.30mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之攪拌溶液添加哌嗪-1-羧酸第三丁酯(AG,1.8g,9.96mmol),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(240mg,0.41mmol)及碳酸銫(4g,12.45mmol)。在RT下將反應用氬沖洗10min，隨後添加Pd2(dba)3(379mg,0.41mmol)且在100℃下將反應攪拌16h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL) 洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物AH(1.3g,3.63mmol,44%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.84-7.77(m,1H),7.51-7.36(m,1H),7.00(t,J=9.0Hz,1H),3.47-3.45(m,4H),3.00-2.88(m,4H),1.42(s,9H)。
製備1-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪鹽酸鹽(AI)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AH(1.3g,3.62mmol)於二乙醚(20mL)中之攪拌溶液添加於Et2O中之1.0M HCl(7.2mL,7.29mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌4h。將沉澱固體過濾，用二乙醚(3 x 10mL)洗滌且在減壓下乾燥以獲得呈灰白色固體之化合物AI(700mg,2.38mmol,70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.36(brs,1H),7.49(dd,J=12.1,2.3Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),7.06(t,J=9.1Hz,1H),4.65(brs,8H)。
製備4-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(AK)
在RT下向處於氬氣氛下的3,4-二氟苯甲腈AJ(300mg,2.15mmol)於DMSO(10mL)中之攪拌溶液添加化合物AI(612mg,2.37mmol)及二異丙基乙胺(1.1mL,6.47mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌5h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物AK(350mg,0.92mmol,43%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.73(dd,J=13.3,1.7Hz,1H),7.60(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.47(dd,J=12.3,2.2Hz,1H),7.33(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),7.19(t,J=8.8Hz,1H),7.05(t,J=9.1Hz,1H),3.36-3.32(m,4H),3.21-3.12(m,4H)。
製備3-氟-4-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(AL)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物AK(300mg,0.80mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(322mg,1.26mmol)及乙酸鉀(233mg,2.38mmol)。將反應混合物用氬沖洗10min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(58mg,0.08mmol)且在90℃下將反應混合物攪拌5h。將反 應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物AL(250mg,0.58mmol,63%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.73(dd,J=13.3,1.9Hz,1H),7.60(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.42(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.29(dd,J=13.5,1.2Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,1H),7.08(t,J=8.4Hz,1H),3.37-3.32(m,4H),3.26-3.21(m,4H),1.28(s,12H)。
製備(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(9)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物AL(177mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗10min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且在回流下將反應混合物攪拌16h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之9(120mg,0.18mmol,53%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.14(s,1H),8.95(s,1H),8.23(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.27-7.17(m,3H),6.93-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),3.40-3.34(m,4H),3.28-3.24(m,4H)；MS(ESI)：m/z 649.2[M-H]-；HPLC：96.43%；光學旋轉[α]D 20：+136.0(c=0.1%於MeOH中)。
[實例10]
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(10)
製備4-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(AM)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AI(700mg,2.71mmol)於DMSO(5mL)中之攪拌溶液添加二異丙基乙胺(1.4mL,8.13mmol)及4-氟苯甲腈H(360mg,2.98mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌16h。將反應用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機 層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物AM(380mg,1.05mmol,39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.61(d,J=9.0Hz,2H),7.47(dd,J=12.2,2.2Hz,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.08(d,J=9.1Hz,2H),7.03(d,J=9.2Hz,1H),3.53-3.46(m,4H),3.16-3.10(m,4H)。
製備4-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(AN)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物AM(380mg,1.05mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(535mg,2.11mmol)及乙酸鉀(415mg,4.23mmol)。將反應混合物用氬沖洗15min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(77mg,0.10mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌6h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物AN(200mg,0.50mmol,47%)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)：δ 7.61(d,J=9.0Hz,2H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.29(d,J=13.6Hz,1H),7.10-7.04(m,3H),3.55-3.45(m,4H),3.26-3.16(m,4H),1.28(s,12H)。
製備(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(10)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(8：2,20mL)中之攪拌溶液添加化合物AN(169mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在90℃下將反應混合物攪拌6h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40%丙酮/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之10(100mg,0.15mmol,47.6%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.13(s,1H),8.94(s,1H),8.22(d,J=10.1Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.63-7.57(m,3H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.29-7.15(m,4H),7.09(d,J=9.0Hz,2H),6.92-6.86(m,1H),5.65(d,J =14.7Hz,1H),5.10(d,J=14.7Hz,1H),3.52-3.50(m,4H),3.23-3.21(m,4H)；MS(ESI)：m/z 633.5[M+H]+；HPLC：97.53%；光學旋轉[α]D 19：+44.1(c=0.1%於MeOH中)。
[實例11]
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(11)
製備4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(AO)
在RT下向處於氬氣氛下的1-溴-4-碘苯AN(1g,3.53mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液添加哌嗪-1-羧酸第三丁酯AG(750mg,4.02mmol)，碳酸銫(1.65g,5.06mmol)及4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(160mg,0.27mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd2(dba)3(87.5mg,0.09mmol)且在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應冷卻至RT且過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用水(50mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% EtOAe/己烷)純 化以獲得呈褐色固體之化合物AO(700mg,2.05mmol,58%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.35(d,J=10.4Hz,2H),6.79(d,J=9.0Hz,2H),3.60-3.54(m,4H),3.14-3.06(m,4H),1.48(s,9H)。
製備1-(4-(4-溴苯基)-114-哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(AP)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AO(700mg,2.05mmol)於CH2Cl2(20mL)中之攪拌溶液添加三氟乙酸(10mL)。將反應混合物升溫至RT且攪拌3h。在減壓下濃縮揮發物。將殘餘物用二乙醚(2 x 20mL)洗滌以獲得呈褐色固體之化合物AP(500mg,1.41mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.76(brs,1H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),6.96(d,J=8.2Hz,2H),3.38-3.31(m,4H),3.26-3.20(m,4H)。
製備4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(AQ)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物AP(100mg,0.71mmol)於DMSO(1mL)中之攪拌溶液添加二異丙基乙胺(0.39mL)。在90℃下將反應混合物攪拌6h。將反應冷卻 至RT，用水(10mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物AQ(200mg,0.55mmol,77%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.49-7.37(m,3H),7.33(dd,J=12.6,1.9Hz,1H),7.07-6.95(m,3H),3.52-3.36(m,8H)。
製備3-氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(AR)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物AQ(200mg,0.55mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(225mg,0.88mmol)及乙酸鉀(163mg,1.66mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(40.5mg,0.05mmol)且在90℃下將反應混合物攪拌14h。將反應冷卻至RT，且經由矽藻土襯墊過濾。將濾液用水(50mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物AR(180mg,0.44mmol,80%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ 7.73(dd,J=13.4,1.9Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.18(t,J=8.7Hz,1H),6.96(t,J=8.0Hz,2H),3.40-3.36(m,4H),3.35-3.32(m,4H),1.24(s,12H)。
製備(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(11)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物AR(170mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.0mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25.4mg,0.03mmol)且在70℃下將反應混合物攪拌4h。將反應冷卻至RT，用水(10mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之11(60mg,0.09mmol,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.74(dd,J=13.4,1.9Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.61(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.48(d,J= 8.4Hz,1H),7.32-7.16(m,4H),7.13(d,J=9.0Hz,2H),6.93-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.3Hz,1H),5.11(d,J=14.3Hz,1H),3.41-3.35(m,8H)；MS(ESI)：m/z 633.5[M+H]+；HPLC：99.31%；光學旋轉[α]D 20：+155.4(c=0.1%於MeOH中)。
[實例12]
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)菸鹼甲腈(12)
製備6-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)菸鹼甲腈(AT)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物G(1.0g,4.14mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之攪拌溶液添加6-溴菸鹼甲腈AS(1.1g,6.22mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(647mg,1.12mmol)及碳酸銫(4.0g,12.44mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd2(dba)3(38mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在90℃下將反應混合物攪拌16h。將反應冷卻至RT且過濾。將濾液用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將 粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物AT(700mg,2.04mmol,38%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.51(s,1H),7.88(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=9.3Hz,1H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),3.84-3.77(m,4H),3.28-3.22(m,4H)。
製備6-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)菸鹼甲腈(AU)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物AT(700mg,2.04mmo1)於1,4-二噁烷(70mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(826mg,3.26mmol)及乙酸鉀(600mg,6.12mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(150mg,0.20mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在90℃下將反應混合物攪拌16h。將反應冷卻至RT且過濾。將濾液用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物AU(700mg,1.79mmol,88%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.51(s,1H),7.88 (dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),6.98(d,J=9.3Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),3.84-3.78(m,4H),3.38-3.33(m,4H),1.26(s,12H)。
製備(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)菸鹼甲腈(12)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(20mL)中之攪拌溶液添加化合物AU(162.5mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25.3mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在70℃下將反應混合物攪拌6h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之12(80mg,0.13mmol,37%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.13(s,1H),8.89(s,1H),8.51(s,1H),8.15(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.87(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.18-7.16(m, 1H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),6.99(d,J=9.0Hz,1H),6.92-6.87(m,1H),5.65(d,J=14.7Hz,1H),5.09(d,J=14.7Hz,1H),3.87-3.79(m,4H),3.40-3.32(m,4H)；MS(ESI)：m/z 616.1[M+H]+；HPLC：94.61%；光學旋轉[α]D 20：+56.0(c=0.1%於MeOH中)。
[實例13、13-Fr-I及13-Fr-II]
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(13)
1-(5-溴吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(AV)
在-78℃下向處於氬氣氛下的A(7.5g,3.16mmol)於甲苯(150mL)中之攪拌溶液添加n-BuLi(17.8mL,2.84mmol,1.6M於己烷中)且攪拌45min。隨後在-78℃下將3,3,3-三氟丙烷(3.27mL,3.79mmol)之溶液添加至反應混合物且再攪拌1.5h。將反應利用氯化銨水溶液(1L)淬滅且用乙酸乙酯(2 x 1.0L)萃取。將合併有機層用水(2 x 1.0L)、鹽水(2 x 1.0L)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗化合物藉由管柱層析法(SiO2，100-200目；溶析液：8% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色漿之化合物AV(4.6g,17.03mmol,27%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.64(s,1H),7.87(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),5.12-5.05(m,1H),3.58(d,J=6.4Hz, 1H),2.73-2.61(m,1H),2.60-2.47(m,1H)。
5-溴-2-(3,3,3-三氟-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)吡啶(AW)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AV(4.6g,17.03mmol)於CH2Cl2(100mL)中之攪拌溶液添加對甲苯磺酸(80mg,0.42mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(2.5mL,20.44mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌16h。將反應用水(500mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 500mL)萃取。將合併有機層用水(2 x 500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗化合物藉由管柱層析法(SiO2,100-200目；溶析液：5% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色漿之化合物AW(4.6g,12.99mmol,76%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.68(s,0.5H),8.61(s,0.5H),7.83(d,J=8.3,2.2Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,0.5H),7.28(d,J=8.1Hz,0.5H),5.15-5.12(m,0.5H),4.83-4.79(m,0.5H),3.98-3.76(m,1H),3.63-3.42(m,2H),2.83-2.56(m,2H),1.91-1.51(m,6H)。
1-(4-溴苯基)-4-(6-(3,3,3-三氟-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)吡啶-3-基)哌嗪(AX)
向處於氬氣氛下的化合物AW(4.6g,12.99mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之攪拌溶液添加G(3.7g,15.59mmol)、(±)BINAP(484mg,0.77mmol)、第三丁醇鈉(1.8g,19.49mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後添加Pd2(dba)3(237mg,0.25mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(500mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 500mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：15% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物AX(2.8g,5.44mmol,42%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.37-8.28(m,1H),7.43(d,J=8.7Hz,0.5H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.26-7.19(m,1.5H),6.86-6.82(m,2H),5.10-5.08(m,0.5H),4.98-4.95(m,0.5H),4.83-4.81(m,0.5H),4.46-4.45(m,0.5H),3.95-3.90(m,1H),3.62-3.51(m,1H),3.39-3.26(m,8H),2.86-2.50(m,2H),1.95-1.37(m,6H)。
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(AY)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AX(2.8g,5.44mmol)於MeOH(80mL)中之攪拌溶液添加對甲苯磺酸(2g,10.89mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌48h。藉由薄層層析法(thin-layer chromatography；TLC)監視反應之進程；將反應用10%碳酸氫鈉溶液(500mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 500mL)萃取。將合併有機層用水(2 x 500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗化合物藉由管柱層析法(SiO2,100-200目；溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物AY(1.8g,4.18mmol,77%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.28(d,J=2.3Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.29-7.27(m,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),6.85(d,J=9.3Hz,2H),5.07-4.97(m,1H),3.85-3.83(m,1H),3.42-3.23(m,8H),2.68-2.46(m,2H)。
製備3,3,3-三氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(AZ)。
在RT下向處於氬氣氛下的化合物AY(100mg，粗物質)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合) 二硼(95mg,0.37mmol)及乙酸鉀(68.5mg,0.70mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在90℃下將反應混合物攪拌3h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物AZ(55mg,0.11mmol,49%)。LC-MS：478.2[M+H]+,3.64 RT(純度80.8%)。
製備1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(13)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(55mg,0.11mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物AZ(50mg,0.11mmol)及碳酸鈉(36.6mg,0.34mmol)。將反應混合物用氬沖洗15min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(8.4mg,0.01mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在75℃下將反應混合物攪拌6h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機 萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)繼之以製備HPLC純化以獲得呈灰白色固體之13(20mg,0.03mmol,24%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.30(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.14(d,J=9.0Hz,2H),6.94-6.88(m,1H),5.70(s,1H),5.67(d,J=15.0Hz,1H),5.11(d,J=15.0Hz,1H),4.87-4.82(m,1H),3.43-3.40(m,4H),3.37-3.34(m,4H),2.83-2.74(m,1H),2.61-2.53(m,1H)；MS(ESI)：m/z 703.3[M+H]+；HPLC：94.22%；光學旋轉[α]D 19：+53.9(c=0.1%於MeOH中)。
13-Fr-I及13-Fr-II之對掌性製備HPLC詳情：
藉由正相製備高效液相層析法(Chiralpak IC®,250 x 20mm,5μ；使用(A)CH2Cl2：(B)IPA：DEA(50：50：0.1)作為移動相；流率：20mL/min)分離13(300mg,0.42mmol)以獲得13-Fr-I(40mg)及13-Fr-II(50mg)。
13-Fr-I：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.30(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.1Hz,1H), 7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.14(d,J=9.0Hz,2H),6.94-6.88(m,1H),5.70(s,1H),5.67(d,J=15.0Hz,1H),5.11(d,J=15.0Hz,1H),4.87-4.82(m,1H),3.43-3.40(m,4H),3.37-3.34(m,4H),2.83-2.74(m,1H),2.61-2.53(m,1H)；MS(ESI)：m/z 703.6[M+H]+；HPLC：99.14%；對掌性HPLC純度：100%,Rt=11.37min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)CH2Cl2：(B)IPA：DEA(80：20)(50：50：0.1)；流率：0.8mL/min)；光學旋轉[α]D 19：+70.4(C=0.1%於MeOH中)。
13-Fr-II：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.30(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.14(d,J=9.0Hz,2H),6.94-6.88(m,1H),5.70(s,1H),5.67(d,J=15.0Hz,1H),5.11(d,J=15.0Hz,1H),4.87-4.82(m,1H),3.43-3.40(m,4H),3.37-3.34(m,4H),2.83-2.74(m,1H),2.61-2.53(m,1H)；MS(ESI)：m/z 703.6[M+H]+；HPLC：99.67%；對掌性HPLC純度：99.61%,Rt=7.32min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)CH2Cl2：(B)IPA：DEA(80：20)(50：50：0.1)；流率：0.8mL/min)；光學旋轉[α]D 19：+46.4(C=0.1%於MeOH中)。
[實例14]
(R)-1-(5-(4-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(14)
製備1-(4-溴苯基)-4-(4-硝苯基)哌嗪(BB)
在RT下向處於氬氣氛下的1-(4-溴苯基)哌嗪G(5.0g,20.74mmol)於DMSO(50mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(5.72g,41.48mmol)及1-氟-4-硝基苯BA(2.42mL,22.82mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌6h。將反應冷卻至RT，用水(100mL)稀釋以獲得固體，將該固體過濾，用水(50mL)洗滌且在減壓下乾燥。將固體藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物BB(4.0g,11.05mmol,53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.18(d,J=9.3Hz,2H),7.46(d,J=8.9Hz,2H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=9.3Hz,2H),3.76-3.65(m,4H),3.45-3.36(m,4H)。
製備4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯胺(BC)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物BB(4.0g,11.05 mmol)於EtOH：AcOH(1：1,80mL)中之攪拌溶液添加Fe粉(4.4g,78.67mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌4h。將反應混合物過濾，將濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40%丙酮/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物BC(2.5g,7.53mmol,69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.36(d,J=7.7Hz,2H),6.94(d,J=9.1Hz,2H),6.74(d,J=7.6Hz,2H),6.51(d,J=7.6Hz,2H),4.58(s,2H),3.27-3.21(m,4H),3.06-2.99(m,4H)。
製備4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯胺(BD)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物BC(300mg,0.90mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(365mg,1.44mmol)及乙酸鉀(265mg,2.71mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(66mg,0.09mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在90℃下將反應混合物攪拌6h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將 合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物BD(210mg,0.55mmol,61%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.53(d,J=8.5Hz,2H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),6.74(d,J=8.8Hz,2H),6.51(d,J=7.4Hz,2H),4.59(brs,2H),3.35-3.30(m,4H),3.18-2.97(m,4H),1.26(s,12H)。
製備(R)-1-(5-(4-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(14)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物BD(158mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗15min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25.4mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌6h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化 以獲得呈灰白色固體之14(80mg,0.13mmol,38%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.14(s,1H),8.90(s,1H),8.16(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,2H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.12(d,J=9.0Hz,2H),6.93-6.88(m,1H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),6.52(d,J=8.7Hz,2H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.9Hz,1H),4.60(brs,2H),3.39-3.33(m,4H),3.09-3.03(m,4H)；MS(ESI)：m/z 605.1[M+H]+；HPLC：94.41%；光學旋轉[α]D 20：+55.3(c=0.1%於MeOH中)。
[實例15(-)及15(+)]
(+)-及(-)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(15)
製備2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙-1-酮(BF)
在-78℃下向處於氬氣氛下的2-溴-1,4-二氟苯BE(15.2g,80.35mmol)於二乙醚(150mL)中之攪拌溶液添加正丁基鋰(n-BuLi,50.22mL,80.35mmol,1.6M於己烷中)且將反應攪拌1h。隨後在-78℃下將於二乙醚中之化合物B(15g,53.57mmol)添加至反應混合物且將反應在攪拌 90min。將反應用飽和氯化銨溶液(500mL)淬滅，且將產物用乙酸乙酯(3 x 500mL)萃取。將合併有機層用水(300mL)、鹽水(300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色漿之化合物BF(20g，粗物質)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.63(s,1H),8.04(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.71-7.62(m,1H),7.34-7.20(m,1H),7.09-7.04(m,1H)。
製備5-溴-2-((2-(2,5-二氟苯基)環氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(BG)
向處於氬氣氛下的第三丁醇鉀(7.0g，粗物質)於THF：DMSO(2：1,200mL)中之攪拌溶液添加三甲基碘化亞碸(13.9g,63.21mmol)，且在RT下將反應攪拌1h。隨後在0℃下將於THF(20mL)中之化合物BF(20g,57.47mmol)添加至反應混合物且將反應攪拌1h。將反應用冰冷的水(150mL)淬滅，且將產物用EtOAc(2 x 150mL)萃取。將合併有機層用10%硫代硫酸鈉溶液(150mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)、水(150mL)、鹽水(150mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色漿之化合物BG(10g，27.62mmol)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.73(s,1H),7.90(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),7.06-6.93(m,2H),3.44(d,J=5.0Hz,1H),3.03-2.96(m,1H)。
製備3-胺基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇(BH)
在-78℃下，向高壓釜中的於MeOH(5mL)中之化合物BG(5.0g,138.12mmol)添加甲醇氨(30mL)。將溫度緩慢地升高至50℃且將反應攪拌12h。在減壓下移除揮發物。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物BH(5.0g,13.22mmol,47%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.63(s,1H),7.87(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),6.98-6.93(m,2H),3.89(d,J=13.6,1H),3.67(brs,2H),3.35(d,J=13.9Hz,1H)。
製備1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(BI-Fr-I及BI-Fr-II)
向處於氬氣氛下的化合物BH(4.0g,10.58mmol)於 乙酸(10mL)中之攪拌溶液添加原甲酸三甲酯(2.96g,28.57mmol)及乙酸鈉(820mg,10.58mmol)。在RT下攪拌15min之後，將三甲基矽基疊氮化物(TMS-疊氮化物，2.77mL,22.22mmol)添加至反應混合物。在60℃下將反應混合物攪拌3h。將反應用10%碳酸氫鈉溶液(200mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將分離的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物BI(3g,6.94mmol,69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.64(s,1H),7.97(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),7.00-6.87(m,2H),5.60(d,J=14.3Hz,1H),5.13(d,J=14.3Hz,1H)。
對映異構物BI-Fr-I及BI-Fr-II之對掌性製備HPLC詳情：
藉由正相製備高效液相層析法(Chiralpak IC®,250 x 20mm,5μ；使用(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(A：B=75：25)作為移動相；流率：20mL/min)分離BI之對映異構物(600mg,1.40mmol)以獲得200mg之每一BI-Fr-I及BI-Fr-II。
BI-Fr-I之分析資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.76(s,1H),8.23(dd,J=8.5,2.3Hz,1H), 7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.27-7.17(m,2H),6.98-6.90(m,1H),5.64(d,J=14.7Hz,1H),5.08(d,J=14.7Hz,1H)；MS(ESI)：m/z 432.2[M+H]+；HPLC：99.59%；對掌性HPLC純度：100%,Rt=11.37min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(A：B=75：25)；流率：1.00mL/min)；光學旋轉[α]D 19：+24.4(C=0.1%於MeOH中)。
BI-Fr-II之分析資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.76(s,1H),8.23(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.27-7.17(m,2H),6.98-6.90(m,1H),5.64(d,J=14.7Hz,1H),5.08(d,J=14.7Hz,1H)；MS(ESI)：m/z 432.2[M+H]+；HPLC：99.23%；對掌性HPLC純度：100%,Rt=15.03min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(A：B=75：25)；流率：1.00mL/min)；光學旋轉[α]D 19：-24.0(C=0.1%於MeOH中)。
製備2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(15(-))
在RT下向處於氬氣氛下的BI-Fr-I(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物P(160mg,0.34mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗5min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25.4mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌5h。將反應冷卻至RT，用水(30mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之15(-)(80mg,0.11mmol,33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.16(s,1H),8.92(s,1H),8.18(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.34(m,3H),7.23-7.20(m,2H),7.14(d,J=8.9Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,3H),6.61(d,J=5.5Hz,1H),5.70(d,J=14.6Hz,1H),5.12(d,J=14.6Hz,1H),5.02(t,J=6.7Hz,1H),3.43-3.37(m,4H),3.34-3.31(m,4H)；MS(ESI)：m/z 686.4[M-H]-；HPLC：95.76%；光學旋轉[α]D 19：-91.4(c=0.1%於MeOH中)。
製備2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(15(+))
在RT下向處於氬氣氛下的BI-Fr-II(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物P(160mg,0.34mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗5min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25.4mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌6h。將反應冷卻至RT，用水(30mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之15(+)(80mg,0.11mmol,33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.16(s,1H),8.92(s,1H),8.18(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.34(m,3H),7.23-7.20(m,2H),7.14(d,J=8.9Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,3H),6.61(d,J=5.5Hz,1H),5.70(d,J=14.6Hz,1H),5.12(d,J=14.6Hz,1H),5.02(t,J=6.7Hz,1H), 3.43-3.37(m,4H),3.34-3.31(m,4H)；MS(ESI)：m/z 686.5[M-H]-；HPLC：97.46%；光學旋轉[α]D 19：+43.2(c=0.1%於MeOH中)。
[實例16]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(16)
製備(R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇(BJ)
在RT下向處於氬氣氛下的甲酸醯肼(1.2g,21.22mmol)於EtOH(80mL)中之攪拌溶液添加原甲酸三乙酯(6.2g,42.44mmol)。在回流下將反應攪拌4h。隨後在0℃下將化合物F(4.0g,10.61mmol)添加至反應混合物且在回流下將反應混合物攪拌16h。在減壓下濃縮揮發物。將殘餘物用水(200mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將合併有機萃取物用水(200mL)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物BJ(2.5g,5.80mmol,55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.73(s,1H),8.23(s,2H), 8.20(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.23(s,1H),7.21-7.15(m,1H),6.96-6.91(m,1H),5.19(d,J=15.5Hz,1H),4.62(d,J=15.5Hz,1H)。
製備(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(16)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物BJ(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物P(192mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應冷卻至RT，用水(10mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(用3% MeOH/CH2Cl2溶析)純化以獲得呈灰白色固體之16(100mg,0.14mmol,42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(s,1H),8.24(s,2H),8.16(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.69(d,J=7.6Hz,2H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.20(s,1H),7.18-7.11(m,3H), 7.03(d,J=8.9Hz,2H),6.97-6.93(m,1H),6.61(d,J=5.5Hz,1H),5.24(d,J=15.4Hz,1H),5.05-4.97(m,1H),4.65(d,J=15.4Hz,1H),3.42-3.37(m,4H),3.36-3.31(m,4H)；MS(ESI)：m/z 685.4[M-H]-；HPLC：98.67%；光學旋轉[α]D 19：+59.0(c=0.1%於MeOH中)。
[實例17]
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(17)
製備4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(BL)
在RT下向處於氬氣氛下的1-(4-溴苯基)哌嗪G(1.0g,4.14mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(1.14g,8.29mmol)及4-(溴乙基)苯甲腈BK(890mg,4.56mmol)。在RT下將反應攪拌12h。將反應用水(50mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物BL(1.1g,3.09mmol,75%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.64(d,J=8.1Hz,2H),7.57-7.47(m,2H),7.35(d,J=8.7 Hz,2H),6.79(d,J=9.0Hz,2H),3.64(brs,2H),3.20(s,4H),2.63(s,4H)。
製備4-((4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(BM)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物BL(500mg,1.40mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(355mg,1.40mmol)及乙酸鉀(412mg,4.21mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(103mg,0.14mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在100℃下將反應攪拌16h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物BM(350mg,0.86mmol,62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.65(d,J=7.9Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=7.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.38-3.32(m,4H),2.68-2.62(m,4H),1.32(s,12H)。
製備(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥 基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(17)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(20mL)中之攪拌溶液添加化合物BM(167mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在80℃下將反應攪拌6h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之17(70mg,0.11mmol,24%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.14(s,1H),8.89(s,1H),8.14(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.82(d,J=8.3Hz,2H),7.66(d,J=8.9Hz,2H),7.56(d,J=8.3Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.31-7.15(m,3H),7.05(d,J=8.9Hz,2H),6.93-6.87(m,1H),5.66(d,J=14.6Hz,1H),5.10(d,J=14.6Hz,1H),3.64(s,2H),3.28-3.22(m,4H),2.57-2.51(m,4H)；MS(ESI)：m/z 629.7[M+H]+；HPLC：95.87%；光學旋轉[α]D 19：+51.2(c=0.1%於MeOH中)。
[實例18]
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲腈(18)
製備4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(BN)
在RT下向處於氬氣氛下的4-氟苯甲腈H(3.0g,24.79mmol)於DMSO(50mL)中之攪拌溶液添加二異丙基乙胺(12.8mL,74.38mmol)及哌嗪-1-羧酸第三丁酯AG(5.0g,27.27mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌16h。將反應冷卻至RT，用水(100mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物用水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物BN(45mg,16.60mmol,67%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.58(d,J=8.2Hz,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),3.48-3.37(m,4H),3.35-3.30(m,4H),1.40(s,9H)。
製備4-(哌嗪-1-基)苯甲腈鹽酸鹽(BO)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物BN(2.0g,7.38mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液添加於1,4-二噁烷(3.7mL,14.76mmol)中之4.0M HCl。將反應升溫至RT且攪拌16h。在減壓下濃縮揮發物。將殘餘物用二乙醚(2 x 20mL)洗滌且在減壓下乾燥以獲得呈白色固體之化合物BO(1.2g,5.79mmol,86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.64(d,J=10.6Hz,2H),7.08(d,J=10.6Hz,2H),3.66-3.53(m,4H),3.20-3.16(m,4H),1.32-1.26(m,1H)。
製備4-(4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基)苯甲腈(BQ)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物BO(500mg,2.24mmol)於DMF(25mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(928mg,6.72mmol)且將反應攪拌30min。隨後添加1-溴-4-(溴乙基)苯BP(616mg,2.46mmol)且將反應攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物BQ(550mg,1.54mmol,69%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.53(d,J=7.7Hz, 2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.00(d,J=8.3Hz,2H),3.49(s,2H),3.34-3.30(m,4H),2.49-2.46(m,4H)。
製備4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲腈(BR)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物BQ(500mg,1.40mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之攪拌溶液添加乙酸鉀(412mg,4.21mmol)及雙(頻那醇合)二硼(570mg,2.24mmol)。將反應混合物用氬沖洗10min，隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(102mg,0.14mmol)添加至反應混合物。在90℃下將反應攪拌16h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物BR(375mg,0.93mmol,60%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.63(d,J=7.8Hz,2H),7.55(d,J=8.3Hz,2H),7.33(d,J=7.8Hz,2H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),3.52(s,2H),3.30(s,4H),2.50-2.43(m,4H),1.27(s,12H)。
製備(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲腈(18)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物BR(168mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗5min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且在回流下將反應攪拌16h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之18(60mg,0.09mmol,27%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.74(s,1H),7.99(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.57-7.45(m,6H),7.44-7.38(m,1H),6.85(d,J=9.0Hz,2H),6.82-6.75(m,1H),6.71-6.65(m,1H),5.57(d,J=14.3Hz,1H),5.16(d,J=14.3Hz,1H),3.63(s,2H),3.37-3.32(m,4H),2.65-2.60(m,4H)；MS(ESI)：m/z 627.4[M-H]-；HPLC：99.43%；光學旋轉[α]D 19：+44.1(c=0.1%於MeOH中)。
[實例19]
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄醯基)哌嗪-1-基)苯甲 腈(19)
製備4-(4-(4-溴苄醯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(BT)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物BO(122mg,0.54mmol)於DMF(4mL)中之攪拌溶液添加4-溴苯甲酸(BS,100mg,0.50mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDCI.HCl,142mg,0.74mmol)、羥基苯并三唑(HOBt,114mg,0.74mmol)及二異丙基乙胺(0.27mL,1.49mmol)。將反應升溫至RT且攪拌2h。將反應用水(10mL)稀釋以獲得固體，將該固體過濾且在減壓下乾燥以獲得呈灰白色固體之化合物BT(120mg,0.32mmol,65%)。化合物BT無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.67(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=9.0Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.02(d,J=9.1Hz,2H),3.81-3.38(m,8H)。
製備4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄醯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(BU)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物BT(120mg,0.32 mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(132mg,0.52mmol)及乙酸鉀(95.6mg,0.97mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(23.7mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在90℃下將反應攪拌4h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物BU(60mg,0.14mmol,44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.75(d,J=7.1Hz,2H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.02(d,J=6.3Hz,2H),3.79-3.40(m,8H),1.31(s,12H)。
製備(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄醯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(19)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(120mg,0.27mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物BU(139mg,0.33mmol)及碳酸鈉(88.3mg,0.83mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(20mg, 0.03mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗5min。在80℃下將反應攪拌4h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60%丙酮/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之19(80mg,0.12mmol,46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.99(s,1H),8.29(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.64-7.58(m,5H),7.32(s,1H),7.30-7.17(m,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),6.93-6.88(m,1H),5.68(d,J=14.7Hz,1H),5.13(d,J=14.7Hz,1H),3.84-3.38(m,8H)；MS(ESI)：m/z 641.2[M-H]-；HPLC：93.37%；光學旋轉[α]D 20：+51.0(c=0.1%於MeOH中)。
[實例20]
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(20)
製備(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)胺甲酸苯酯(BC)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物BC(100mg,0.30mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液添加二異丙基乙胺(0.05mL,0.30mmol)且氯甲酸苯酯(BV,0.04mL,0.36mmol)。在RT下將反應攪拌4h。將反應用冰冷的水(20mL)淬滅以獲得固體。將固體過濾，用水(20mL)洗滌，且在減壓下濃縮。隨後將固體溶於異丙醇，加熱至60℃歷時1h，冷卻至RT，過濾，用異丙醇(2 x 5mL)洗滌且在減壓下乾燥以獲得呈灰白色固體之化合物BW(50mg,0.11mmol,37%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.96(brs,1H),7.45-7.33(m,6H),7.25(d,J=6.9Hz,2H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),7.02-6.94(m,4H),3.29-3.19(m,8H)。
製備2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(BY)
在RT下向處於氬氣氛下的N'-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)甲醯肼BX(198mg,0.60mmol)於1,4-二噁烷(2.5mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(0.15mL,1.06mmol)及化合物BW(250mg,0.55mmol)。在90℃下將反應攪拌16h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液： 40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物BY(210mg,0.36mmol,66%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(s,1H),7.47(d,J=7.7Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.34(d,J=4.3Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.17(d,J=7.8Hz,2H),7.12(d,J=9.3Hz,2H),6.98(d,J=9.3Hz,2H),4.53(d,J=11.9Hz,1H),4.27(d,J=11.9Hz,1H),4.00-3.96(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.35-3.26(m,8H),1.80-1.69(m,2H),1.22(d,J=6.1Hz,3H),0.78(t,J=7.4Hz,3H)。
製備2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(BZ)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物BY(210mg,0.36mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(148mg,0.58mmol)及乙酸鉀(107mg,1.09mmol)。將反應混合物用氬沖洗15min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(26.6mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在90℃下將反應攪拌6h。將反應冷卻至RT且過濾。 將濾液用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物BZ(200mg,0.32mmol,88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(s,1H),7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=9.1Hz,2H),7.26-7.15(m,5H),7.11(d,J=9.1Hz,2H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),4.53(d,J=11.8Hz,1H),4.27(d,J=11.9Hz,1H),4.06-3.94(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.41-3.32(m,8H),1.81-1.67(m,2H),1.27(s,12H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),0.78(t,J=7.3Hz,3H)。
製備2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(CA)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(130mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(225mg,0.36mmol)及碳酸鈉(96mg,0.90mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(22mg, 0.03mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在70℃下將反應攪拌6h。將反應冷卻至RT且過濾。將濾液用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色固體之化合物CA(115mg,0.13mmol,45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.31(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.9Hz,2H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.31-7.11(m,12H),6.95-6.87(m,1H),5.67(d,J=14.5Hz,1H),5.12(d,J=14.5Hz,1H),4.54(d,J=11.8Hz,1H),4.27(d,J=11.8Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.79-3.69(m,1H),3.43-3.36(m,8H),1.81-1.70(m,2H),1.13(d,J=6.3Hz,3H),0.79(t,J=7.3Hz,3H)。
製備4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(20)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物CA(115mg,0.13mmol)於MeOH(1.5mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(27 mg)及5.0N HCl(0.2mL)。在50℃下將反應混合物於氫氣氛(50psi)下攪拌12h。將反應冷卻至RT，且經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)中和並且將產物用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)繼之以製備TLC(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之20(55mg,0.07mmol,54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.34(s,1H),8.17(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.34-7.24(m,2H),7.22-7.11(m,5H),6.93-6.89(m,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),4.67(d,J=4.9Hz,1H),3.85-3.76(m,2H),3.44-3.33(m,8H),1.74-1.67(m,2H),1.12(d,J=5.9Hz,3H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 759.3[M+H]+；HPLC：96.66%；光學旋轉[α]D 19：+42.5(c=0.1%於MeOH中)。
[實例21]
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)脲(21)
製備1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)脲(CC)
歷經5min向處於氬氣氛下的三光氣(156mg,0.52mmol)於CH2Cl2(25mL)中之攪拌溶液緩慢地添加於CH2Cl2(25mL)中之化合物BC(500mg,1.50mmol)及二異丙基乙胺(0.83mL,4.51mmol)。隨後添加(2S,3S)-3-胺基戊-2-醇鹽酸鹽(CB,523mg,3.76mmol)且將反應攪拌1h。將反應用檸檬酸溶液(20mL)淬滅，且將產物用CH2Cl2(20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物CC(320mg,0.70mmol,46%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(s,1H),7.36(d,J=9.0Hz,2H),7.25(d,J=9.0Hz,2H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),5.74(d,J=9.0Hz,1H),4.70(d,J=4.3Hz,1H),3.73-3.70(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.30-3.23(m,4H),3.19-3.12(m,4H),1.57-1.48(m,1H),1.40-1.32(m,1H),1.01(d,J=6.4Hz,3H),0.86(t,J=7.4Hz,3H)。
製備1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)脲(CD)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物CC(320mg,0.69mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(282mg,1.11mmol)及乙酸鉀(204mg,2.08mmol)。將反應混合物用氬沖洗15min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(50.7mg,0.70mmol)且將反應混合物用氬沖洗10min。在90℃下將反應混合物攪拌6h。將反應冷卻至RT且過濾。將濾液用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色固體之化合物CD(220mg,0.43mmol,62%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.29(s,1H),7.52(d,J=6.5Hz,2H),7.23(d,J=7.8Hz,2H),6.95(d,J=7.7Hz,2H),6.87(d,J=6.4Hz,2H),5.73(d,J=9.3Hz,1H),4.68(d,J=4.0Hz,1H),3.74-3.66(m,1H),3.40-3.31(m,5H),3.16-3.10(m,4H),1.55-1.44(m,1H),1.38-1.31(m,1H),1.25(s,12H),1.00(d,J=6.4Hz,3H),0.84(t,J=7.4Hz,3H)。
製備1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)脲(21)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物CD(212mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25.3mg,0.03mmol)且將反應混合物用氬沖洗10min。在70℃下將反應攪拌6h。將反應冷卻至RT且過濾。將濾液用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)繼之以製備HPLC純化以獲得呈灰白色固體之21(90mg,0.12mmol,35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.32(s,1H),8.17(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.33-7.24(m,4H),7.21-7.19(m,1H),7.13(d,J=8.9Hz,1H),6.93-6.89(m,3H),5.76(d,J=9.2Hz,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.11(d,J=14.9Hz,1H),4.72(d,J=4.0Hz,1H),3.75-3.68(m,1H),3.39-3.37(m,4H),3.19-3.17(m,4H),1.57-1.46(m,1H),1.42-1.30(m,1H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),0.86(t,J=7.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 734.2[M+H]+；HPLC：95.25%；光學旋轉[α]D 20：+33.7(c=0.1% 於MeOH中)。
[實例22]
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)苯甲腈(22)
製備4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)苯甲腈(CF)
在RT下向處於氬氣氛下的4-(4-溴苯基)哌啶CE(500mg,2.08mmol)於DMSO(5mL)中之攪拌溶液添加二異丙基乙胺(1.1mL,6.24mmol)及4-氟苯甲腈H(302mg,2.50mmol)。在50℃下將反應攪拌16h。將反應冷卻至RT，用冰冷的水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物CF(400mg,1.17mmol,43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.57(d,J=7.9Hz,2H),7.48(d,J=7.5Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.05(d,J=9.1Hz,2H),4.08-4.04(m,2H),2.98-2.91(m,2H),2.84-2.75(m,1H),1.86-1.82(m,2H),1.68-1.58(m,2H)。
製備4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊 烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯甲腈(CG)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物CF(400mg,1.17mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(595mg,2.35mmol)、乙酸鉀(460mg,4.70mmol)及Pd(dppf)Cl2(85mg,0.11mmol)。將反應用氬沖洗10min且在90℃將攪拌2h。將反應冷卻至RT，用水(30mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機層用水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物CG(380mg,0.97mmol,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=9.1Hz,2H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),7.05(d,J=9.1Hz,2H),4.08-4.05(m,2H),3.00-2.94(m,2H),2.85-2.79(m,1H),1.85-1.82(m,2H),1.72-1.58(m,2H),1.28(s,12H)。
製備(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)苯甲腈(22)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(3：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物CG(161mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物用氬沖洗10min。在70℃下將反應攪拌5h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之22(100mg,0.16mmol,47%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.72(s,1H),7.98(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.52(t,J=8.2Hz,4H),7.43-7.39(m,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.81-6.75(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.58(d,J=14.2Hz,1H),5.15(d,J=14.2Hz,1H),4.03-4.00(m,2H),3.04-2.99(m,2H),2.86-2.80(m,1H),2.01-1.99(m,2H),1.89-1.81(m,2H)；MS(ESI)：m/z 614.1[M+H]+；HPLC：98.61%；光學旋轉[α]D 20：+45.9(c=0.1%於MeOH中)。
[實例23]
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羰基)苯甲腈(23)
製備4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羰基)苯甲腈(CI)
在0℃下向處於氬氣氛下的4-氰基苯甲酸CH(300mg,2.04mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加1-(4-溴苯基)哌嗪G(541mg,2.24mmol)、EDCI.HCl(584mg,3.06mmol)、HOBt(468mg,3.06mmol)及二異丙基乙胺(1.12mL,6.12mmol)。將反應升溫至RT且攪拌12h。將反應用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物CI(400mg,1.08mmol,53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.74(d,J=8.6Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=9.1Hz,2H),6.79(d,J=9.0Hz,2H),4.00-3.85(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.33-3.04(m,4H)。
製備4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基)苯甲腈(CJ)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物CI(400mg,1.08mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(273mg,1.08mmol)及乙酸鉀(317mg,3.24mmol)。將反應混合物用氬沖洗15min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(79mg,0.10mmol)且將反應混合物用氬沖洗10min。在100℃下將反應攪拌12h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物CJ(320mg,0.76mmol,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.76-7.72(m,4H),7.53(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),3.99-3.90(m,2H),3.57-3.49(m,2H),3.35-3.22(m,4H),1.33(s,12H)。
製備(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羰基)苯甲腈(23)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(200mg,0.46mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物CJ(231mg,0.55mmol)及碳酸鈉(147mg,1.38mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(34mg,0.04mmol)且將反應混合物用氬沖洗10min。在80℃下將反應攪拌6h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之23(100mg,0.15mmol,34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.14(s,1H),8.90(s,1H),8.16(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=8.9Hz,2H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),7.21-7.16(m,1H),7.08(d,J=9.0Hz,2H),6.93-6.88(m,1H),5.66(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),3.83-3.77(m,2H),3.50-3.34(m,4H),3.27-3.22(m,2H)；MS(ESI)：m/z 641.4[M-H]-；HPLC：94.92%；光學旋轉[α]D 20：+48.0(c=0.1%於MeOH中)。
[實例24]
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(24)
製備4-(3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(CL)
在RT下向處於氬氣氛下的哌嗪-2-酮CK(3.0g,30mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(15mL)及4-氟苯甲腈H(3.63g,30mmol)。在120℃下將反應攪拌16h。將反應冷卻至RT，用冰冷的水(100mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機層用水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物CL(1.0g,4.97mmol,16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.18(brs,1H),7.60(d,J=9.0Hz,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),3.87(s,2H),3.56-3.53(m,2H),3.35-3.29(m,2H)。
製備4-(4-(4-溴苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(CM)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物CL(1.4g,4.94mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加1-溴-4-碘苯AN(990mg,4.94mmol)、碳酸銫(3.21g,9.89mmol)及4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(200mg, 0.34mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd2(dba)3(226mg,0.29mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在110℃下將反應攪拌1h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物CM(450mg,1.26mmol,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.64-7.60(m,4H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),4.15(s,2H),3.92-3.85(m,2H),3.79-3.73(m,2H)。
製備4-(3-側氧基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(CN)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物CM(450mg,1.26mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(513mg,2.02mmol)及乙酸鉀(370mg,3.78mmol)。將反應混合物用氬沖洗15min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(92mg,0.12mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在100℃下將反應攪拌8h。將反應冷卻至RT，用冰冷的水(30mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將 合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺褐色固體之化合物CN(250mg,0.62mmol,49%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=9.0Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=7.3Hz,2H),4.16(s,2H),3.93-3.87(m,2H),3.79-3.75(m,2H),1.30(s,12H)。
製備(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(24)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物CN(140mg,0.34mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在70℃下將反應攪拌6h。將反應冷卻至RT，用冰冷的水(10mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之24(40mg,0.06mmol,18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.97(s,1H),8.26(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,2H),7.65(d,J=8.9Hz,2H),7.59-7.55(m,3H),7.31(s,1H),7.29-7.17(m,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),6.94-6.88(m,1H),5.68(d,J=14.7Hz,1H),5.13(d,J=14.7Hz,1H),4.19(s,2H),3.98-3.93(m,2H),3.83-3.78(m,2H)；MS(ESI)：m/z 629[M+H]+；HPLC：99.38%；光學旋轉[α]D 20：+32.3(c=0.1%於MeOH中)。
[實例25]
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(25)
製備3-側氧基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(CO)
在0℃下向處於氬氣氛下的哌嗪-2-酮CK(3g,30mmol)於CH2Cl2(50mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(8.65mL,60mmol)及重碳酸二第三丁酯(Boc酐，8.2mL,36mmol)。將反應升溫至RT且攪拌16h。將反應用水(100mL)稀釋，且將產物用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈白色固體之化合物CO(4g,20mmol,66%)，該化合物CO無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.90(br s,1H),4.08(s,2H),3.63-3.59(m,2H),3.35-3.31 (m,2H),1.44(s,9H)。
製備4-(4-氰基苯基)-3-側氧基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(CQ)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物CO(500mg,2.50mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液添加4-碘苯甲腈CP(744mg,3.25mmol)、碳酸銫(1.3g,4mmol)及4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(173mg,0.30mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(OAc)2(67mg,0.10mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在90℃下將反應攪拌16h。將反應冷卻至RT，用水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色漿之化合物CQ(680mg,2.25mmol,90%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.87(d,J=7.9Hz,2H),7.60(d,J=7.7Hz,2H),4.11(brs,2H),3.80(t,J=5.2Hz,2H),3.68(d,J=4.9Hz,2H),1.44(s,9H)。
製備4-(2-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(CR)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物CQ(680mg,2.65mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌溶液添加於1,4-二噁烷中之HCl(6.6mL,26.57mmol)。將反應升溫至RT且攪拌4h。在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物用冰冷的水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物CR(450mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.76(brs,2H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),7.59(d,J=7.9Hz,2H),3.95(t,J=5.2Hz,2H),3.90(s,2H),3.53(t,J=5.5Hz,2H)。
製備4-(4-(4-溴苯基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(CS)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物CR(450mg,2.33mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之攪拌溶液添加1-溴-4-碘苯(635mg,4.47mmol)、碳酸銫(2.1g,6.71mmol)及4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(129mg,0.22mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dba)3(200mg,0.22mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在90℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用 水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色漿之化合物CS(200mg,0.56mmol,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=7.5Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),6.91(d,J=7.5Hz,2H),4.01(s,2H),3.93-3.90(m,2H),3.63-3.60(m,2H)。
製備4-(2-側氧基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(CT)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物CS(200mg,0.56mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(284mg,1.12mmol)及乙酸鉀(220mg,2.24mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(41mg,0.05mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在100℃下將反應攪拌8h。將反應冷卻至RT，用冰冷的水(30mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20-30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物CT(110mg,0.27 mmol,48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.89(d,J=8.0Hz,2H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),6.91(d,J=7.5Hz,2H),4.08(s,2H),3.94-3.89(m,2H),3.70-3.67(m,2H),1.23(s,12H)。
製備(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(25)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物CT(140mg,0.34mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗10min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(38mg,0.05mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在70℃下將反應攪拌6h。將反應冷卻至RT，用冰冷的水(10mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化繼之以用二乙醚：戊烷(2 x 5mL)洗滌以獲得呈淺黃色固體之25(40mg,0.06mmol,18%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.72(s,1H),7.95(d,J=7.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.01(d,J=7.5 Hz,1H),7.58-7.50(m,4H),7.41-7.38(m,1H),6.99(d,J=7.5Hz,2H),6.80-6.75(m,1H),6.70-3.64(m,1H),5.58(d,J=14.5Hz,1H),5.13(d,J=14.5Hz,1H),4.19(s,2H),4.00-3.97(m,2H),3.76-3.71(m,2H)；MS(ESI)：m/z 629.3[M+H]+；HPLC：92.32%；光學旋轉[α]D 20：+59.0(c=0.1%於MeOH中)。
[實例26]
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)苯甲腈(26)
製備4-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)苯甲腈(CW)
在RT下在氧氣氛下向4-(哌啶-4-基)苯甲腈CV(1g,5.37mmol)於CH2Cl2(20mL)中之攪拌溶液添加(4-溴苯基)硼酸CU(2.1g,10.75mmol)、乙酸銅(II)(1.16g,6.45mmol)、4A分子篩(2g)及吡啶(2.1mL,26.88mmol)。在40℃下將反應攪拌24h。將反應冷卻至RT，用水(50mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物CW(400mg,1.17mmol,21%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)： δ 7.75(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.32(d,J=9.0Hz,2H),6.93(d,J=8.0Hz,2H),3.83-3.78(m,2H),2.81-2.73(m,3H),1.87-1.80(m,2H),1.79-1.70(m,2H)。
製備4-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)苯甲腈(CX)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物CW(300mg,0.88mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(356mg,1.41mmol)及乙酸鉀(259.3mg,2.64mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(64.4mg,0.08mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在90℃下將反應攪拌6h。將反應冷卻至RT，用冰冷的水(20mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物CX(170mg,0.44mmol,50%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.77(d,J=7.2Hz,2H),7.50-7.42(m,4H),6.94(d,J=7.5Hz,2H),3.98-3.90(m,2H),2.87-2.80(m,3H),1.88-1.83(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.22(s,12H)。
製備(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥 基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)苯甲腈(26)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.38mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物CX(166mg,0.38mmol)及碳酸鈉(122mg,1.15mmol)。將反應混合物用氬沖洗10min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(28mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在70℃下將反應攪拌6h。將反應冷卻至RT，用冰冷的水(10mL)稀釋，且將產物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：1% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之26(90mg,0.14mmol,38%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.13(s,1H),8.89(s,1H),8.12(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.50-7.40(m,3H),7.30-7.23(m,2H),7.21-7.14(m,1H),7.10(d,J=7.5Hz,2H),6.91-6.88(m,1H),5.65(d,J=14.0Hz,1H),5.10(d,J=14.0Hz,1H),4.00-3.94(m,2H),3.90-2.80(m,3H),1.91-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,2H)；MS(ESI)：m/z 614[M+H]+；HPLC：95.07%；光學旋轉[α]D 20：+143.60(c=0.1%於MeOH 中)。
[實例27]
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)-3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(27)
4-(3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(CY)
在RT下向處於氬氣氛下的哌嗪-2-酮CK(4.0g,40mmol)於DMF(50mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(17.31mL,120mmol)及H(4.84g,40mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(100mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物CY(700mg，粗物質)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.16(brs,1H),7.58(d,J=9.0Hz,2H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),3.85(s,2H),3.55-3.47(m,2H),3.33-3.25(m,2H)。
4-(4-(4-溴苄基)-3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈-4-(4-(4-溴苄基)-3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(CZ)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物CY(300mg,1.50mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(967mg,3mmol)及BP(410mg,1.64mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物CZ(180mg,0.48mmol,33%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),4.55(s,2H),4.03(s,2H),3.62-3.59(m,2H),3.40-3.34(m,2H)。
4-(3-側氧基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲腈(DA)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物CZ(200mg,0.54mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(218mg,0.86mmol)及KOAc(158mg,1.62mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(40mg,0.05mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在100℃下將反應混合物攪拌6h。將反應混合物用 水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物DA(120mg,0.28mmol,53%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.63(d,J=7.8Hz,2H),7.59(d,J=8.7Hz,2H),7.27(d,J=7.5Hz,2H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),4.61(s,2H),4.04(s,2H),3.61-3.59(m,2H),3.35-3.33(m,2H),1.27(s,12H)。
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)-3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(27)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(100mg,0.23mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物DA(106mg,0.25mmol)及碳酸鈉(74mg,0.70mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌3h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在 減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之27(53mg,0.08mmol,36%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.14(s,1H),8.93(s,1H),8.22(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,2H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.29(s,1H),7.27-7.16(m,2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),6.93-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.12(d,J=14.7Hz,1H),4.67(s,2H),4.08(s,2H),3.65(t,J=5.2Hz,2H),3.43(t,J=5.2Hz,2H)；MS(ESI)：m/z 643.6[M+H]+；HPLC：96.73%；光學旋轉[α]D 20：+30.40(c=0.1%於MeOH中)。
[實例28]
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(28)
4-(4-氰基苄基)-3-側氧基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(DB)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物CO(2.0g,10mmol)於丙酮(30mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(2.76g,20mmol)及BK(2.94g,15mmol)。在70℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(100mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機層經無 水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物DB(2.0g,6.34mmol,63%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.39(d,J=7.7Hz,2H),4.67(s,2H),4.18(s,2H),3.64(t,J=5.4Hz,2H),3.29(t,J=4.9Hz,2H),1.48(s,9H)。
4-((2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽(DC)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物DB(2.0g,6.34mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加於1,4-二噁烷(7.93mL,31.74mmol)中之4.0M HCl且攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在減壓下蒸發揮發物。將粗物質用乙醚(2 x 20mL)及戊烷(2 x 20mL)洗滌以獲得呈白色固體之化合物DC(1.5g，粗物質)，該白色固體無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 10.12(brs,2H),7.81(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),4.67(s,2H),3.78(s,2H),3.52(t,J=5.2Hz,2H),3.40(t,J=5.6Hz,2H)。
4-((4-(4-溴苯基)-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(DD)
向處於氬氣氛下的化合物DC(1.0g,2.84mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之攪拌溶液添加AN(886mg,3.13mmol)、碳酸銫(1.3g,3.98mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(115mg,0.20mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd2(dba)3(52mg,0.05mmol)添加至反應混合物且在100℃下攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物DD(500mg,1.35mmol,47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(d,J=8.1Hz,2H),7.41(d,J=8.9Hz,2H),7.39(d,J=7.7Hz,2H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),4.67(s,2H),3.90(s,2H),3.51-3.48(m,2H),3.403.37(m,2H)。
4-((2-側氧基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(DE)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物DD(300mg,0.81mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇 合)二硼(328mg,1.30mmol)及KOAc(238mg,2.43mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(59mg,0.08mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在90℃下將反應混合物攪拌4h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物DE(250mg,0.60mmol,73%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.80(d,J=6.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),4.67(s,2H),3.96(s,2H),3.57(t,J=5.2Hz,2H),3.39(t,J=5.4Hz,2H),1.26(s,12H)。
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(28)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(120mg,0.27mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物DE(139mg,0.33mmol)及碳酸鈉(88mg,0.83mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(20mg, 0.02mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在90℃下將反應混合物攪拌2h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之28(80mg,0.12mmol,44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.16(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.82(d,J=8.3Hz,2H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.49-7.46(m,3H),7.34-7.24(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.08(d,J=9.0Hz,2H),6.93-6.86(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),4.69(s,2H),4.01(s,2H),3.61(t,J=5.3Hz,2H),3.42(t,J=5.3Hz,2H)；MS(ESI)：m/z 641.4[M-H]-；HPLC：93.54%；光學旋轉[α]D 19：+29.76(c=0.1%於MeOH中)。
[實例29]
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲醛(29)
4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲醛(DG)
向處於氬氣氛下的化合物N(500mg,1.45mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加KOAc(426mg,4.34mmol)及雙(頻那醇合)二硼(588mg,2.31mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(105mg,0.14mmol)添加至反應混合物。在100℃下將反應混合物攪拌6h。將反應混合物用水(30mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物DG(500mg,1.27mmol,88%)，該淺黃色固體無需進一步純化而用於下一步驟。
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲醛(29)
向處於氬氣氛下的Int-1(200mg,0.46mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物DG(217mg,0.55mmol)、碳酸鈉(147mg,1.38mmol)且在RT下在氬下沖洗5min。隨後在RT下將Pd(dppf)2Cl2(33.8mg,0.04mmol)添加至反應混合物且在75℃下攪拌6h。將反 應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之29(180mg,0.32mmol,63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.82(s,1H),8.77(s,1H),8.72(d,J=1.9Hz,1H),7.95(dd,J=8.2,=2.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.42-7.36(m,1H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.97(d,J=8.9Hz,2H),6.80-6.74(m,1H),6.69-6.63(m,1H),5.60(d,J=14.2Hz,1H),5.12(d,J=14.2Hz,1H),3.64-3.34(m,8H)；MS(ESI)：m/z 618.1[M+H]+；HPLC：99.68%；光學旋轉[α]D 20：+158.04(CH2Cl2中c=0.1%)。
[實例30]
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(4-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(30)
在0℃下向處於氬氣氛下的29(100mg,0.16mmol)於MeOH：THF(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加乙酸(催化量)、二甲胺溶液(0.4mL,0.81mmol,2.0M於THF中)。 在50℃下將反應混合物攪拌2h。隨後在RT下將氰基硼氫化鈉(50mg,0.81mmol)添加至反應混合物且攪拌16h。在減壓下濃縮揮發物。將殘餘物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之30(60mg,0.09mmol,58%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.04(s,1H),8.80(d,J=2.0Hz,1H),8.08(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.40-7.27(m,3H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.08(d,J=8.7Hz,2H),6.95-6.89(m,1H),6.81-6.71(m,1H),5.77(d,J=14.6Hz,1H),5.19(d,J=14.6Hz,1H),3.91(s,2H),3.44-3.40(m,8H),2.61(s,6H)；MS(ESI)：m/z 647.7[M+H]+；HPLC：96.86%；光學旋轉[α]D 19：+38.4(c=0.1%於MeOH中)。
[實例31]
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(31)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二乙基磷酸酯(DH)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AB(600mg,1.43mmol)於CH2Cl2(15mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(1.03mL,7.19mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30min。隨後在RT下將氯磷酸二乙酯(1.3mL,7.19mmol)添加至反應混合物。在RT下將反應混合物攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(100mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物DH(700mg,1.27mmol,87%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.33(d,J=2.6Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.38(d,J=8.97Hz,2H),7.27-7.23(m,1H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),5.86-5.60(m,1H),4.20-3.92(m,4H),3.34-3.28(m,8H),1.26-1.20(m,6H)。
(2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙基)磷酸二乙酯(DI)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物DH(700mg,1.25 mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(510mg,2.01mmol)及乙酸鉀(407mg,3.77mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(92mg,0.12mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在90℃下將反應混合物攪拌16h。在減壓下濃縮揮發物。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物DI(400mg,0.66mmol,53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(d,J=2.6Hz,1H),7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),5.73-5.63(m,1H),4.14-4.11(m,4H),3.44-3.42(m,8H),1.34-1.32(m,6H),1.24(s,12H)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二乙基磷酸酯(DJ)
向處於氬氣氛下的Int-1(400mg,0.66mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加化合物DI(288mg,0.66mmol)、碳酸鈉(196mg,2.00mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(49mg,0.06mmol)且將反應混合物 在RT下在氬下沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物DJ(200mg,0.33mmol,36%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.05(s,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.09(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.61-7.58(m,3H),7.53-7.50(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.14(d,J=7.6Hz,2H),6.95-6.89(m,1H),6.79-6.74(m,1H),5.78(d,J=14.6Hz,1H),5.66-5.61(m,1H),5.20(d,J=14.6Hz,1H),4.20-4.00(m,4H),3.52-3.47(m,8H),1.34-1.30(m,3H),1.25-020(m,3H)；LC-MS：825.3[M+H]+,3.61 RT(純度73.3%)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(31)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物DJ(50mg,0.06mmol)於CH2Cl2(5mL)中之攪拌溶液添加TMS-Br(48mg,0.30mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌22h。藉由TLC監視反應之進程。在減壓下濃縮揮發物。將粗材料藉由製 備HPLC純化以獲得呈灰白色固體之31(8mg,0.01mmol,17%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.04(s,1H),8.81(d,J=2.1Hz,1H),8.25(d,J=2.8Hz,1H),8.09(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.67-7.62(m,3H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.50(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.16(d,J=8.9Hz,2H),6.95-6.89(m,1H),6.79-6.74(m,1H),5.78(d,J=14.6Hz,1H),5.56-5.51(m,1H),5.18(d,J=14.6Hz,1H),3.45(s,8H)；31P NMR(400MHz,CD3OD)：δ-0.40(s)；MS(ESI)：m/z 769.6[M+H]+；HPLC：99.56%；光學旋轉[α]D 20：+50.20(c=0.1%於MeOH中)。
[實例32]
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-吡啶甲醛(32)
5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-吡啶甲醛(DK)
向處於氬氣氛下的化合物AA(400mg,1.15mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加KOAc(341mg,3.47mmol)、雙(頻那醇合)二硼(469mg,1.85mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd(dppf)2Cl2(85mg, 0.11mmol)添加至反應混合物且在110℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物DK(305mg,0.77mmol,67%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.78(s,1H),8.51(d,J=2.6Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.44(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),3.68-3.58(m,4H),3.47-3.38(m,4H),1.26(s,12H)。
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-吡啶甲醛(32)
向處於氬氣氛下的Int-1(200mg,0.46mmol)於THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加碳酸鈉(153mg,1.40mmol)、化合物DK(200mg,0.51mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd(dppf)2Cl2(34mg,0.04mmol)添加至反應混合物且在70℃下攪拌4h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無 水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：80-70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之32(150mg,0.22mmol,52%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.79(s,1H),9.14(s,1H),8.90(s,1H),8.54(d,J=2.3Hz,1H),8.17(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.55-7.40(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.23-7.16(m,1H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.93-6.87(m,1H),5.67(d,J=14.5Hz,1H),5.11(d,J=14.5Hz,1H),3.70-3.64(m,4H),3.46-3.42(m,4H)；MS(ESI)：m/z 619.1[M+H]+；HPLC：97.09%；光學旋轉[α]D 19：+122.2(CH2Cl2中c=0.1%)。
[實例33]
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(4-(4-(6-((二甲基胺基)甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(33)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物32(75mg,0.11mmol)於MeOH：THF(1：1,7mL)中之攪拌溶液添加二甲胺溶液(0.2mL,0.46mmol)及乙酸(催化量)。在40℃下將反應混合物攪拌2h。隨後將反應混合物冷卻至RT，添加氰基硼氫化鈉(16mg,0.23mmol)且在40℃下攪拌24h。將 反應混合物用冰冷的水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈無色稠漿之33(45mg,0.07mmol,57%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.03(s,1H),8.80(d,J=2.0Hz,1H),8.41(d,J=2.6Hz,1H),8.08(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.54(dd,J=8.3,0.6,Hz,1H),7.48(d,J=7.4Hz,1H),7.42-7.28(m,2H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),6.94-6.88(m,1H),6.80-6.73(m,1H),5.77(d,J=14.6Hz,1H),5.19(d,J=14.6Hz,1H),4.18(s,2H),3.51-3.42(m,8H),2.78(s,6H)；MS(ESI)：m/z 648.3[M+H]+；HPLC：90.15%；光學旋轉[α]D 19：+39.0(c=0.1%於MeOH中)。
[實例34]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(34)
6-溴菸醛(6-bromonicotinaldehyde)(DL)
在-78℃下向處於氬氣氛下的2,5-二溴吡啶A(99mL,105.53mmol)於二乙醚(250mL)中之攪拌溶液添加n-BuLi(99mL,158.30mol,1.6M於己烷中)且攪拌40min。隨後 在-78℃下將DMF(16mL,211.06mol)添加至反應混合物且再攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應用氯化銨水溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(2 x 20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物DL(11g,59.13mmol,56%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 10.07(s,1H),8.80(s,1H),8.00(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H)。
6-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)菸醛(DM)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物DL(200mg,0.82mmol)於DMSO(5mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(228mg,1.65mmol)及1-(4-溴苯基)哌嗪G(185mg,0.99mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物DM(200mg,0.57mmol,70%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.81(s,1H),8.59(s,1H),7.96(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.38(d, J=9.0Hz,2H),6.82(d,J=9.0Hz,2H),6.71(d,J=9.0Hz,1H),3.95-3.86(m,4H),3.31-3.24(m,4H)。
1-(6-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(DN)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物DM(200mg,0.57mmol)於1,2-DME(20mL)中之攪拌溶液添加氟化銫(44mg,0.29mmol)及CF3TMS(0.09mL,0.63mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用2N HCl溶液(20mL)淬滅，攪拌2h且隨後用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物DN(180mg,0.43mmol,75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.20(d,J=2.4Hz,1H),7.65(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),6.83(d,J=9.0Hz,2H),6.72(d,J=8.9Hz,1H),4.96-4.91(m,1H),3.75-3.71(m,4H),3.28-3.22(m,4H)。
2,2,2-三氟-1-(6-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙-1-醇(DO)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物DN(180mg,0.43mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(175mg,0.70mmol)及KOAc(127mg,1.30mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(31mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在100℃下將反應混合物攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物DO(100mg，粗物質)，且其無需進一步純化而原樣用於下一步驟。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(34)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於 THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物DO(192mg,0.41mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(30mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60% EtOAc/己烷)以獲得呈灰白色固體之34(80mg,0.11mmol,33%(兩個步驟之總產率))純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.20(d,J=2.1Hz,1H),8.16(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.64(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.34-7.24(m,2H),7.23-7.15(m,1H),7.13(d,J=8.9Hz,2H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.91-6.87(m,1H),6.72(d,J=5.6Hz,1H),5.67(d,J=14.8Hz,1H),5.11(d,J=14.8Hz,1H),5.08-5.01(m,1H),3.73-3.67(m,4H),3.40-3.33(m,4H)；MS(ESI)：m/z 689.1[M+H]+；HPLC：99.59%；光學旋轉[α]D 20：+50.32(c=0.1%於MeOH中)。
[實例35]
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(35)
5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺(DQ)
在RT下向處於氬氣氛下的5-氟-2-硝基苯胺DP(4.0g,25.6mmol)於DMSO(50mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(7.0g,51.2mmol)及1-(4-溴苯基)哌嗪G(6.1g,23.6mmol)且攪拌20min。在120℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用冰水(100mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(用50% EtOAc/己烷溶析)以獲得呈褐色固體之化合物DQ(3.0g,7.95mmol,31%)純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.84(d,J=9.8Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.28(s,2H),6.94(d,J=9.6Hz,2H),6.46-6.41(m,1H),6.26(d,J=2.6Hz,1H),3.51-3.46(m,4H),3.34-3.24(m,4H)。
N-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-硝苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(DR)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物DQ(2.0g,5.3mmol)於CH2Cl2(40mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(0.91 mL,6.36mmol)、三氟乙酸酐(2.2g,10.6mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(50mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 30mL)萃取。將合併有機層用冰冷的水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈褐色固體之化合物DR(2.0g，粗物質)；該材料無需進一步純化而原樣用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.09(brs,1H),8.23(d,J=7.0Hz,2H),7.39(d,J=9.0Hz,2H),6.81(d,J=9.0Hz,2H),6.68(dd,J=9.7,2.8Hz,1H),3.71-3.67(m,4H),3.36-3.32(m,4H)。
5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(DS)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物DR(3.0g,6.30mmol)於EtOH(30mL)中之攪拌溶液添加乙酸(30mL)及Fe粉(1.4g,25.30mmol)。在回流下將反應混合物攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(用40% EtOAc/己烷溶析)純化以獲得呈褐色固體之化合物 DS(1.1g,2.60mmol,41%)，該化合物DS無需進一步純化而用於下一步驟。LC-MS：426.9[M+2H]+,2.69 RT(純度90.0%)。
5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(DT)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物DS(600mg,1.41mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(574mg,2.26mmol)及乙酸鉀(416mg,4.25mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(103.6mg,0.14mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用冰冷的水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(用30% EtOAc/己烷溶析)純化以獲得呈褐色固體之化合物DT(800mg,1.69mmol,59%)，該化合物DT無需進一步純化而原樣用於下一步驟。LC-MS：473.2[M+H]+,3.78 RT(純度75.3%)。
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪 -1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(35)
向處於氬氣氛下的Int-1(200mg,0.46mmol)於THF：H2O(4：1,30mL)中之攪拌溶液添加化合物DT(273mg,0.46mmol)、碳酸鈉(147mg,1.39mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(33.9mg,0.04mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在90℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用冰冷的水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色固體之35(60mg,0.08mmol,18%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.70-9.63(m,1H),8.77(s,1H),8.73(s,1H),7.95(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.43-7.34(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.16(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),6.80-6.69(m,1H),6.70-6.62(m,1H),5.66-5.57(m,1H),5.16-5.07(m,1H),3.59-3.45(m,4H),3.43-3.33(m,4H)MS(ESI)：m/z 698.3[M+H]+；HPLC：98.75%；光學旋轉[α]D 20：+47.64(c=0.1 %於MeOH中)。
[實例36]
4-(4-(4-(6-(2-環丙基-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(36)
2-(5-溴吡啶-2-基)-1-環丙基-2,2-二氟乙-1-酮(DU)
在-78℃下向2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(B；10g,35.7mmol)於二乙醚(250mL)中之攪拌溶液添加環丙基溴化鎂(140mL,71.42mmol,0.5M於THF中)且攪拌5h。將反應混合物用1N HCl溶液(100mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物用水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色油之化合物DU(8.6g,30.82mmol,87.7%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.72(s,1H),8.00(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),2.50-2.43(m,1H),0.27-0.22(m,2H),0.18-0.10(m,2H)。
5-溴-2-((2-環丙基環氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(DV)
在RT下將TMSOI(7.5g,34.20mmol)及第三丁醇鉀(3.6g,32.71mmol)於THF：DMSO(3：1,100mL)中之攪拌溶液攪拌1h。隨後在0℃下將於THF(20mL)中之化合物DU(8.6g,31.15mmol)添加至反應混合物。在-10℃下將反應混合物攪拌4h。將反應混合物用1N HCl溶液(100mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色油之化合物DV(5.5g,18.96mmol,61.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(s,1H),7.93(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),3.20-3.17(m,1H),2.63-2.61(m,1H),1.30-1.23(m,1H),0.43-0.40(m,1H),0.39-0.31(m,1H),0.30-0.21(m,1H),0.20-0.12(m,1H)。
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-環丙基-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(DW)
在RT下向化合物DV(2.5g,0.39mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(1.19g,8.62mmol)及1H-四唑(905mg,12.9mmol)且在60℃下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程且將反應混合物用水(100mL)稀釋且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物用水(100mL) 洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物DW(2.1g,5.83mmol,67.74%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.25(s,1H),8.86(s,1H),8.26(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),6.00(s,1H),4.99(d,J=14.5Hz,1H),4.79(d,J=14.5Hz,1H),0.84-0.81(m,1H),0.03-0.01(m,1H),0.07-0.09(m,1H),0.13-0.16(m,1H),0.59-0.62(m,1H)。
4-(4-(4-(6-(2-環丙基-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(36)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物DX(500mg,1.16mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物J(676mg,1.74mmol)及碳酸鈉(368mg,3.48mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(85mg,0.11mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得 呈黃色固體之36(250mg,0.46mmol,39%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.23(s,1H),8.97(s,1H),8.20(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,2H),7.70(s,1H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.20-7.11(m,4H),5.97(s,1H),5.02(d,J=14.7Hz,1H),4.82(d,J=14.7Hz,1H),3.51-3.49(m,4H),3.41-3.39(m,4H),0.73-0.70(m,2H),0.10-0.02(m,1H),0.90-0.82(m,1H),0.50-0.42(m,1H)；MS(ESI)：m/z 543.7[M+H]+；HPLC：99.60%。
[實例37]
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-(2-羥基戊-3-基)吡啶-2(1H)-酮(37)
3-溴戊-2-酮(DZ)
在0℃下將處於氬氣氛下的戊-2-酮(DY；1.0g,11.6mmol)於[BIMM]Br3(2.2g)中之混合物攪拌20min。將反應混合物升溫至RT且攪拌1h。將反應混合物用冰冷的水(50mL)淬滅，且用乙醚(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈黃色漿之化合物DZ(2.0g，粗物質)，該化合物DZ無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 4.20-4.18(m,1H),2.37(s,3H),2.11-2.00(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.05(t,J=7.4 Hz,3H)。
4-溴-1-(2-側氧基戊-3-基)吡啶-2(1H)-酮(EB)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物EA(1.5g,9.14mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加氫化鈉(437.7mg,18.28mmol)且攪拌30min。隨後將化合物DZ(1.5g,9.14mmol)添加至反應混合物且攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色固體之化合物EB(1.0g,3.89mmol,42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.03(d,J=7.4Hz,1H),6.86(d,J=2.3Hz,1H),6.40(dd,J=7.4,2.1Hz,1H),5.49-5.45(m,1H),2.24(s,3H),2.23-2.15(m,1H),1.84-1.73(m,1H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。
4-溴-1-(2-羥基戊-3-基)吡啶-2(1H)-酮(EC)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物EB(1.1g,4.28mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加氫化硼鈉(487 mg,12.84mmol)且在RT下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(30mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 30mL)萃取。將合併有機層用水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色漿之化合物EC(500mg,1.93mmol,45%)且原樣用於下一步驟。LC-MS：259.9[M+H]+,1.78 RT(純度97.6%)。
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1-(2-羥基戊-3-基)吡啶-2(1H)-酮(ED)
向處於氬氣氛下的化合物EC(450mg,1.73mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加G(418mg,1.73mmol)、碳酸銫(1.13g,3.47mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd2(dba)3(79.1mg,0.08mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗15min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用冰冷的水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物ED(300mg,0.71mmol,41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.12(brs, 1H),6.80(d,J=9.0Hz,2H),5.97(dd,J=7.8,2.8Hz,1H),5.79(d,J=2.9Hz,1H),4.01(dd,J=11.6,6.6Hz,1H),3.51-3.44(m,4H),3.31-3.22(m,4H),1.96-1.91(m,1H),1.20-1.17(m,2H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),0.89(t,J=7.4Hz,3H)。
1-(2-羥基戊-3-基)-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮(EE)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物ED(300mg,0.71mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(290mg,1.14mmol)及乙酸鉀(209mg,2.14mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(52.1mg,0.07mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色固體之化合物EE(180mg,0.38mmol,53%)。LC-MS：468.3[M+H]+,3.22 RT(純度68.9%)。
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-(2-羥基戊-3-基)吡啶-2(1H)-酮(37)
向處於氬氣氛下的Int-1(180mg,0.38mmol)於THF：H2O(4：1,30mL)中之攪拌溶液添加化合物EE(165mg,0.38mmol)、碳酸鈉(122mg,1.15mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(28mg,0.04mmol)且將反應混合物在RT下沖洗氬10min。在90℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之37(30mg,0.04mmol,11%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.04(s,1H),8.80(s,1H),8.08(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.63(d,J=8.9Hz,3H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.91-6.88(m,1H),6.79-6.73(m,1H),6.40(d,J=7.3Hz,1H),5.86(s,1H),5.77(d,J=14.4Hz,1H),5.19(d,J=14.4Hz,1H),4.05(brs,1H),3.65-3.58(m,4H),3.45-3.40(m,4H),3.37-3.35(m,1H),1.88(brs,2H),1.08(d,J=6.4 Hz,3H),0.85(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 693.8[M+H]+；HPLC：93.40%；光學旋轉[α]D 19：+41.96(c=0.1%於MeOH中)。
[實例38、38(-)及38(+)]
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(38)
2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙-1-酮(EG)
在-78℃下在氬氣氛下向1-溴-2-氟苯EF(3.43g,19.64mmol)於二乙醚(25mL)中之攪拌溶液添加n-BuLi(12.2mL,19.64mmol,1.6M於己烷中)且攪拌1h。隨後在-78℃下將於二乙醚(25mL)中之化合物B(5g,17.85mmol)添加至反應混合物且攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應用飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色液體之化合物EG(2.9g,8.84mmol,50%)，該化合物EG原樣用於下 一步驟。LC-MS：m/z 329.8[M+H]+,2.29 RT(純度30.19%)。
5-溴-2-(二氟(2-(2-氟苯基)環氧乙烷-2-基)甲基)吡啶(EH)
在RT下將TMSOI(2.1g,9.69mmol)及第三丁醇鉀(1.1g,9.69mmol)於THF：DMSO(3：1,40mL)中之攪拌溶液攪拌1h。隨後在0℃下將化合物EG(2.9g,8.81mmol)添加至反應混合物。將反應混合物升溫至RT且攪拌3h。將反應混合物用水(100mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色油之化合物EH(1.4g,4.09mmol,46%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.72(s,1H),7.87(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.40-7.30(m,3H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),6.99(t,J=9.1Hz,1H),3.46(d,J=4.9Hz,1H),3.00(d,J=2.6Hz,1H)。
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(EI)
在RT下向化合物EH(1.4g,4.06mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(842mg,6.10mmol)及1H-四唑(570mg,8.13mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物EI(600mg,1.44mmol,36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.63(s,1H),7.91(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.16(m,2H),7.05-6.90(m,2H),6.72(s,1H),5.65(d,J=14.3Hz,1H),5.17(d,J=14.4Hz,1H)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(EJ)
向處於氬氣氛下的化合物EI(400mg,0.96mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(722mg,1.15mmol)、碳酸鈉(307mg,2.89mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(70.6mg,0.09 mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(30mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺褐色固體之化合物EJ(500mg,0.60mmol,62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.13(s,1H),8.92(d,J=2.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.15(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.50-7.43(m,3H),7.37-7.28(m,2H),7.25-7.11(m,10H),7.05-6.98(m,1H),5.75(s,1H),5.71(d,J=14.6Hz,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),4.54(d,J=11.8Hz,1H),4.27(d,J=11.8Hz,1H),4.01-3.97(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.42-3.36(m,8H),1.83-1.66(m,2H),1.23(d,J=6.1Hz,3H),0.79(t,J=7.3Hz,3H)。
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(38)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物EJ(2.05g,2.46 mmol)於MeOH(35mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(495mg)及5N HCl(2.5mL)。在RT下將反應混合物於氫氣氛(50psi)下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物過濾且將濾液用10%碳酸鈉溶液(20mL)稀釋且用10% MeOH/CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之38(1.45g,0.19mmol,46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.15(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.19(s,1H),7.17-7.09(m,5H),7.04-6.98(m,1H),5.71(d,J=14.6Hz,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),4.66(d,J=4.9Hz,1H),3.82-3.79(m,2H),3.49-3.33(m,8H),1.74-1.61(m,2H),1.12(d,J=5.9Hz,3H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 741.7[M+H]+；HPLC：97.33%。
對掌性製備HPLC詳情
藉由正相製備高效液相層析法(CHIRALPAK IA®,250 x 20mm,5μ；使用於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(35：65)；流率：20mL/min)分離38(700mg,0.94mmol)以獲得38(-)(220mg)及38(+)(220mg)。
38(-)之分析資料：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.11(s,1H),8.91(s,1H),8.32(s,1H),8.14(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.18(s,1H),7.16-7.07(m,5H),7.01(t,J=7.5Hz,1H),5.70(d,J=14.7Hz,1H),5.10(d,J=14.7Hz,1H),4.65(d,J=4.6Hz,1H),3.86-3.73(m,2H),3.42-3.31(m,8H),1.72-1.68(m,2H),1.11(d,J=5.8Hz,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 741.4[M+H]+；HPLC：99.06%；對掌性HP LC純度：98.89%,Rt=11.04min(CHIRALPAK-IA®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(35：65)；流率：1.0mL/min)；光學旋轉[α]D 20：-50.1(c=0.1%於MeOH中)。
38(+)之分析資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.15(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.19(s,1H),7.17-7.09(m,5H),7.04-6.98(m,1H),5.71(d,J=14.6Hz,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),4.66(d,J=4.9 Hz,1H),3.82-3.79(m,2H),3.49-3.33(m,8H),1.74-1.61(m,2H),1.12(d,J=5.9Hz,3H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 739.5[M-H]-；HPLC：99.54%；對掌性HPLC純度：99.59%,Rt=15.92min(CHIRALPAK-IA®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(35：65)；流率：1.0mL/min)；光學旋轉[α]D 20：+50.01(c=0.1%於MeOH中)
[實例39]
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-1-醇(39)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-1-醇(EK)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物N(300mg,0.86mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加乙基溴化鎂(1.3mL,1.30mmol,1.0M於THF中)。將反應混合物升溫至RT且攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10-20% EtOAc/己烷)純化以獲得 呈黃色固體之化合物EK(230mg,0.61mmol,70.5%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.28(s,2H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),4.57-4.52(m,1H),3.32(d,J=4.6Hz,8H),1.87-1.74(m,1H),1.71(d,J=3.5Hz,1H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)。
1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-1-醇(EL)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物EK(230mg,0.61mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(249mg,0.98mmol)及乙酸鉀(174mg,1.83mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(44mg,0.06mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在100℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10-40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物EL(120mg,0.28mmol,35%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.28(s,2H),6.95(dd,J=8.5,6.5Hz,4H),4.55-4.52(m,1H), 3.44-3.30(m,8H),1.89-1.72(m,1H),1.71(d,J=3.5Hz,2H),1.33(s,12H),0.91(t,J=7.5Hz,3H)。
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-1-醇(39)
向處於氬氣氛下的Int-1(120mg,0.27mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物EL(120mg,0.30mmol)、碳酸鈉(88mg,0.83mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(20mg,0.02mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-2% MeOH/CH2Cl2)繼之以製備HPLC純化以獲得呈灰白色固體之39(55mg,0.08mmol,30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.79(s,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H),7.97(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.54(d,J=8.9Hz,2H),7.44-7.38(m,1H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.09(d,J=8.9Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H), 6.83-6.76(m,1H),6.72-6.66(m,1H),5.65(d,J=14.2Hz,1H),5.13(d,J=14.2Hz,1H),4.60-4.54(m,1H),3.50-3.44(m,4H),3.41-3.35(m,4H),1.90-1.72(m,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 646.5[M-H]-；HPLC：98.65%；光學旋轉[α]D 20：+149.0(c=0.1%於MeOH中)。
[實例40]
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙-1-醇(40)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙-1-醇(EM)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物N(300mg,0.86mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加異丙基氯化鎂(0.65mL,1.30mmol,2.0M於THF中)。在RT下將反應混合物攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈 白色固體之化合物EM(270mg,0.69mmol,80%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),4.29(d,J=6.9Hz,1H),3.32(d,J=4.3Hz,8H),1.98-1.94(m,1H),1.72(brs,1H),1.01(d,J=6.7Hz,3H),0.78(d,J=6.7Hz,3H)。
2-甲基-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-1-醇(EN)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物EM(270mg,0.69mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(281mg,1.11mmol)及乙酸鉀(204mg,2.08mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(50mg,0.07mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物EN(150mg,0.34mmol,50%)，該化合物EN原樣用於下一步驟。LC-MS：437.3[M+H]+, 2.97 RT(純度76.6%)。
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙-1-醇(40)
向處於氬氣氛下的Int-1(120mg,0.27mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物EN(145mg,0.33mmol)、碳酸鈉(88mg,0.83mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(20mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之40(60mg,0.09mmol,32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.23-7.10(m,5H),6.98-6.84(m,3H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),4.88(d,J=4.4Hz,1H),4.14(dd,J=6.1,4.1Hz,1H),3.44-3.33(m,4H),3.31-3.21(m,4H), 1.83-1.66(m,1H),0.86(d,J=6.7Hz,3H),0.72(d,J=6.8Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 662.3[M+H]+；HPLC：98.32%；光學旋轉[α]D 20：+52.0(c=0.1%於MeOH中)。
[實例41]
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基丁-1-醇(41)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基丁-1-醇(EO)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物N(300mg,0.86mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加異丁基氯化鎂(0.65mL,1.30mmol,2.0M於二乙醚中)。在RT下將反應混合物攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物EO(250mg,0.62mmol,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=9.0Hz, 2H),4.70-4.68(m,1H),3.37-3.23(m,8H),1.79-1.62(m,3H),1.54-1.49(m,1H),0.94(dd,J=6.5,3.8Hz,6H)。
3-甲基-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丁-1-醇(EP)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物EO(250mg,0.62mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(260mg,1.03mmol)及乙酸鉀(189mg,1.93mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(47mg,0.06mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物EP(180mg,0.40mmol,62%)，該化合物EP原樣用於下一步驟。LC-MS：451.3[M+H]+,4.21 RT(純度94.6%)。
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基丁-1-醇(41)
向處於氬氣氛下的Int-1(120mg,0.27mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物EP(150mg,0.33mmol)、碳酸鈉(88mg,0.83mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(20mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之41(80mg,0.11 mmol,48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.23-7.11(m,5H),6.98-6.86(m,3H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),4.86(d,J=4.5Hz,1H),4.52-4.40(m,1H),3.41-3.34(m,4H),3.29-3.20(m,4H),1.65-1.50(m,2H),1.37-1.22(m,1H),0.88(dd,J=6.5,1.9Hz,6H)；MS(ESI)：m/z 674.4[M-H]-；HPLC：94.11%；光學旋轉[α]D 20：+72.76(c=0.1%於MeOH中)。
[實例42]
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(環丙基(羥基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(42)
環丙基(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)甲醇(EQ)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物N(300mg,0.82mmol)於THF(15mL)中之攪拌溶液添加環丙基溴化鎂(2.46mL,1.23mmol,0.5M於THF中)且攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物EQ(175mg，0.45mmol,55%)，該化合物EQ無需進一步純化而原樣用於下一步驟。LC-MS：m/z 409.2[M+H]+,3.55 RT(純度84.00%)。
環丙基(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)甲醇(ER)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物EQ(170mg,0.42mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(178mg,0.70mmol)、KOAc(129mg,1.31mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(32mg,0.04mmol)添加至反應混合物且在110℃下在密封管中攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(30mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物ER(150mg,0.39mmol,78%)，該化合物ER無需進一步純化而原樣用於下一步驟。
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(環丙基(羥基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(42)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(120mg,0.27mmol)於THF：H2O(4：2,10mL)中之攪拌溶液添加化合物ER(129mg,0.33mmol)、碳酸鈉(88mg,0.83mmol)且在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(20mg,0.02 mmol)添加至反應混合物且在80℃下在密封管中攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(10mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60% EtOAc/己烷)純化，進一步藉由製備HPLC純化以獲得呈灰白色固體之42(35mg,0.05mmol,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.35-7.10(m,7H),7.04-6.84(m,3H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),4.96(d,J=4.4Hz,1H),3.89(dd,J=6.8,4.6Hz,1H),3.50-3.20(m,8H),1.07-0.94(m,1H),0.46-0.20(m,4H)；MS(ESI)：m/z 658.3[M-H]-；HPLC：91.58%；光學旋轉[α]D 19：+52.84(c=0.1%於MeOH中)。
[實例43]
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇(43)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇(ES)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物N(300mg,0.87mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液添加第三丁基氯化鎂(0.65mL,1.30mmol,2.0M於THF中)。在0℃至RT下將反應混合物攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物ES(170mg,0.42mmol,48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),6.84(d,J=9.2Hz,2H),4.35(d,J=2.5Hz,1H),3.35-3.27(m,8H),1.75(d,J=2.8Hz,1H),0.92(s,9H)。
2,2-二甲基-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-1-醇(ET)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物ES(170mg,0.42mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(171mg,0.67mmol)、KOAc(124mg,1.26mmol)且在氬下沖洗15min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(31mg, 0.04mmol)添加至反應混合物且在110℃下在密封管中攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(30mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物ET(130mg,0.28mmol,68%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.93(dd,J=8.7,11.6Hz,4H),4.35(s,1H),3.44-3.30(m,8H),1.33(s,12H),0.92(s,9H)。
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇(43)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(100mg,0.23mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物ET(111mg,0.27mmol)、碳酸鈉(74mg,0.70mmol)且在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)添加至反應混合物且在80℃下在密封管中攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(10mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用 水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之43(40mg,0.06mmol,25.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.73(d,J=1.8Hz,1H),7.95(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.42-7.33(m,1H),7.24(s,2H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.94(d,J=8.3Hz,2H),6.80-6.74(m,1H),6.70-6.63(m,1H),5.62(d,J=14.2Hz,1H),5.10(d,J=14.2Hz,1H),4.36(s,1H),3.49-3.33(m,9H),0.92(s,9H)；MS(ESI)：m/z 674.4[M-H]-；HPLC：96.02%；光學旋轉[α]D 19：+55.64(c=0.1%於MeOH中)。
[實例44]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(1-羥基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(44)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙-1-醇(EU)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AA(300mg,0.87mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液添加甲基碘化鎂(0.87mL,2.61mmol,3.0M於二乙醚中)。將反應混合物升溫至 RT且攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物EU(240mg,0.66mmol,76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.26(d,J=2.6Hz,1H),7.38(d,J=9.2Hz,2H),7.28-7.26(m,2H),7.20-7.17(m,1H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),4.87-4.82(m,1H),3.40-3.27(m,8H),1.49(d,J=6.4Hz,3H)。
1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙-1-醇(EV)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物EU(240mg,0.66mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(254mg,1.06mmol)及乙酸鉀(195mg,1.99mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(48.5mg,0.06mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(20mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水 Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物EV(200mg,0.48mmol,73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.26(d,J=2.6Hz,1H),7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.31-7.27(m,2H),7.21-7.18(m,1H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),4.87-4.82(m,1H),3.47-3.41(m,4H),3.37-3.32(m,4H),1.49(d,J=6.5Hz,3H),1.33(s,12H)。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(1-羥基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(44)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.35mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物EV(142mg,0.35mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在氬下沖洗10min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(25.4mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在90℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(10mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之44(40mg, 0.06mmol,18%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.73(s,1H),8.28(d,J=2.6Hz,1H),7.95(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.52(d,J=8.9Hz,2H),7.42-7.36(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.80-6.74(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.61(d,J=14.2Hz,1H),5.11(d,J=14.2Hz,1H),4.85(d,J=4.5Hz,1H),3.94(brs,1H),3.50-3.43(m,4H),3.42-3.34(m,4H),1.49(d,J=6.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 635.6[M+H]+；HPLC：97.79%；光學旋轉[α]D 20：+38.32(c=0.1%於MeOH中)。
[實例45]
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(45)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(EW)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AA(300mg,0.86mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加異丙基溴化鎂(0.52mL,1.04mmol,2.0M於THF中)且攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液 (20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物EW(220mg,0.56mmol,66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.24(d,J=2.6Hz,1H),7.42-7.35(m,3H),7.27(d,J=8.7Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),5.01(d,J=5.0Hz,1H),4.26(t,J=5.3Hz,1H),3.41-3.25(m,8H),2.03-1.81(m,1H),0.81-0.77(m,6H)。
2-甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(EX)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物EW(200mg,0.56mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(286mg,1.13mmol)及乙酸鉀(22.1mg,2.26mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(62mg,0.08mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管 柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物EX(180mg,0.41mmol,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.23(d,J=2.6Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.36-7.29(m,1H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),5.09(d,J=4.8Hz,1H),4.06-4.03(m,1H),3.40-3.37(m,4H),3.32-3.30(m,4H),1.27(s,12H),1.12-1.08(m,1H),0.39-0.29(m,6H)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(45)
向處於氬氣氛下的Int-1(180mg,0.41mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物EX(178mg,0.41mmol)、碳酸鈉(131mg,1.23mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(45mg,0.06mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/EtOAc)純化以獲得呈灰白色固體之45(40mg,0.06mmol,15%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),8.28(d,J=2.6Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.85(s,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.80-6.74(m,1H),6.72-6.60(m,1H),5.61(d,J=14.2Hz,1H),5.11(d,J=14.2Hz,1H),4.49(d,J=4.6Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),3.50-3.44(m,4H),3.42-3.35(m,4H),2.04-1.96(m,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.82(d,J=6.8Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 663.6[M+H]+；HPLC：97.81%；光學旋轉[α]D 20：+50.7(c=0.1%於MeOH中)。
[實例46]
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(46)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(EY)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AA(300mg,0.87mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加環丙基溴化鎂(5.2mL,2.62mmol,2.0M於THF中)且攪拌5h至6h。 藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物EY(200mg,0.51mmol,60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.23(d,J=2.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.41-7.31(m,3H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),5.14(br s,1H),4.06(br d,J=6.8Hz,1H),3.32-3.30(m,8H),1.15-1.02(m,1H),0.43-0.25(m,4H)。
2-甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(EZ)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物EY(200mg,0.51mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(261mg,1.03mmol)及乙酸鉀(202mg,2.06mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(56mg,0.07mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在 減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物EZ(150mg,0.34mmol,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.23(d,J=2.6Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.35-7.29(m,1H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),5.09(d,J=4.8Hz,1H),4.06-4.03(m,1H),3.44-3.24(m,8H),1.27(s,12H),1.13-1.08(m,1H),0.49-0.21(m,4H)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(46)
向處於氬氣氛下的Int-1(130mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物EZ(143mg,0.33mmol)、碳酸鈉(95mg,0.90mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(32mg,0.04mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之46(38mg,0.06mmol,19%)。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),8.28(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.43-7.26(m,3H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),6.80-6.74(m,1H),6.71-6.64(m,1H),5.61(d,J=14.3Hz,1H),5.11(d,J=14.32Hz,1H),4.07(d,J=8.0Hz,2H),3.51-3.32(m,8H),1.16-1.05(m,1H),0.65-0.45(m,4H)；MS(ESI)：m/z 661.6[M+H]+；HPLC：98.17%；光學旋轉[α]D 19：+42.8(c=0.1%於MeOH中)。
[實例47]
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(47)
2-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(FA)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物EU(300mg,0.83mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液添加甲基碘化鎂(0.83mL,2.50mmol,3.0M於二乙醚中)。將反應混合物升溫至RT且攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(50mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。 將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色漿之化合物FA(110mg,0.29mmol,35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.23(dd,J=1.1,2.4Hz,1H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.28(s,2H),6.85(d,J=9.2Hz,2H),3.56-3.51(m,1H),3.37-3.30(m,8H),1.52(s,6H)。
2-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(FB)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物FA(300mg,0.80mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(325mg,1.28mmol)及乙酸鉀(235mg,2.40mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(58.4mg,0.08mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物FB(200mg,0.47mmol,58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.23(s,1H),7.74(d,J=8.6Hz,2H),7.28-7.27(m,2H),6.94(d,J=8.8Hz,2H), 3.47-3.40(m,4H),3.38-3.29(m,4H),1.52(s,6H),1.33(s,12H)。
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(47)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物FB(200mg,0.34mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在90℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之47(25mg,0.03mmol,11%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.73(s,1H),8.24(s,1H),7.95(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.42-7.35(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.80-6.78(m,1H),6.70-6.64(m,1H),5.61(d,J=14.3Hz, 1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),4.80(s,1H),3.49-3.34(m,8H),1.53(s,6H)；MS(ESI)：m/z 649.6[M+H]+；HPLC：95.17%；光學旋轉[α]D 19：+54.36(c=0.1%於MeOH中)。
[實例48]
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(48)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(FC)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AA(300mg,0.87mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加環丙基溴化鎂(2.6mL,2.62mmol,1.0M於THF中)且攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物FC(180mg,0.50mmol,55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.26-8.19(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.04-6.83(m,4H),5.21-5.07(m,1H),4.49-4.32(m,1H),3.40-3.38(m,8H),1.63-1.56(m,2H),0.82(t,J=7.4Hz,3H)。
1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(FD)
在RT下，向處於氬氣氛下的FC(180mg,0.47mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(242mg,0.95mmol)及乙酸鉀(187mg,1.91mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(52mg,0.07mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色固體之化合物FD(120mg,0.28mmol,59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.23(d,J=2.8Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.39(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),5.08(d,J=4.9Hz,1H),4.45-4.40(m,1H),3.41-3.33(m,8H),1.76-1.53(m,2H),1.27(s,12H),0.82(t,J=7.4Hz,3H)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶 -2-基)丙-1-醇(48)
向處於氬氣氛下的Int-1(120mg,0.27mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物FD(128mg,0.30mmol)、碳酸鈉(90mg,0.83mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/EtOAc)純化以獲得呈白色固體之48(40mg,0.06mmol,22%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.78(s,1H),8.74(d,J=1.6Hz,1H),8.30(d,J=2.5Hz,1H),7.96(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.44-7.36(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.19(d,J=8.7Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.82-6.76(m,1H),6.73-6.64(m,1H),5.62(d,J=14.2Hz,1H),5.13(d,J=14.2Hz,1H),4.66(t,J=5.6Hz,1H),3.88(br s,1H),3.54-3.44(m,4H),3.43-3.39(m,4H),1.96-1.83(m,1H),1.79-1.67(m,1H),0.96(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 649.3[M+H]+； HPLC純度：98.95%；光學旋轉[α]D 20：+50.64(c=0.1%於MeOH中)。
[實例49]
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁-1-醇(49)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁-1-醇(FE)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AA(500mg,1.46mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液添加異丁基氯化鎂(2.1mL,4.33mmol,2.0M於二乙醚中)。在RT下將反應混合物攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈黃色固體之化合物FE(140mg,0.34mmol,24%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.22(d,J=2.6Hz,1H),7.41-7.28(m,4H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),5.04(d,J=5.2Hz,1H),4.60-4.49(m,1H),3.32-3.27(m,8H),1.77-1.65(m,1H),1.51-1.44 (m,2H),0.95-0.78(m,6H)。
3-甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丁-1-醇(FF)
向處於氬氣氛下的化合物FE(140mg,0.34mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(140mg,0.55mmol)、KOAc(101mg,1.03mmol)且在RT下在氬下沖洗5min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)添加至反應混合物且在110℃下攪拌5h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色稠漿之化合物FF(250mg，粗物質)，且該粗材料無需進一步純化而原樣用於下一步驟。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁-1-醇(49)
向處於氬氣氛下的Int-1(100mg,0.23mmol)於THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物FF(114mg,0.25mmol)、碳酸鈉(73mg,0.69mmol)且在RT下在氬下沖洗5min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(16.9mg,0.02mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min，在75℃下攪拌6h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之49(45mg,0.06mmol,29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.73(s,1H),8.28(d,J=2.5Hz,1H),7.95(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.44-7.34(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),6.80-6.75(m,1H),6.71-6.62(m,1H),5.61(d,J=14.2Hz,1H),5.11(d,J=14.2Hz,1H),4.74(brs,1H),3.65(brs,1H),3.48-3.43(m,4H),3.40-3.36(m,4H),1.99-1.73(m,1H),1.69-1.48(m,2H),1.00(d,J=6.7Hz,3H),0.96(d,J=6.7Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 677.7[M+H]+；HPLC：99.03%；光學旋轉[α]D 20：+53.96(c=0.1%於MeOH中)。
[實例50]
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(50)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(FG)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AA(500mg,1.44mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液添加第三丁基氯化鎂(1.08mL,2.16mmol,2.0M於THF中)。在0℃至RT下將反應混合物攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物FG(250mg,0.62mmol,42.8%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.30(d,J=2.6Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,2H),7.23(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),4.32(s,1H),4.10(brs,1H),3.40-3.33(m,8H),0.93(s,9H)。
2,2-二甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(FH)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物FG(250mg,0.30mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(125mg,0.50mmol)、KOAc(182mg,1.85mmol)且在氬下沖洗15min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(45mg,0.06mmol)添加至反應混合物且在110℃下在密封管中攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(30mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物FH(160mg，粗物質)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.29(d,J=2.6Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,2H),7.22(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,2H),4.32(s,1H),3.48-3.34(m,9H),1.35(s,12H),0.92(s,9H)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(50)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(120mg,0.27mmol)於THF：H2O(4：2,10mL)中之攪拌溶液添加化合物FH(134mg，粗物質)、碳酸鈉(88mg,0.83mmol)且在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(20mg,0.02mmol)添加至反應混合物且在80℃下在密封管中攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(10mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之50(70mg,0.10mmol,37.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.25(d,J=2.4Hz,1H),8.17(d,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.40(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.33-7.10(m,6H),6.91(t,J=8.3Hz,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),5.03(d,J=4.9Hz,1H),4.22(d,J=4.9Hz,1H),3.46-3.32(m,8H),0.84(s,9H)；MS(ESI)：m/z 677.7[M+H]+；HPLC：96.47%；光學旋轉[α]D 20：+55.76(c=0.1%於MeOH中)。
[實例51]
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(51)
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(FJ)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物FI(2.0g,5.86mmol)於1,4-二噁烷(40mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(2.3g,9.37mmol)、KOAc(1.7g,17.59mmol)且在氬下沖洗15min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(428mg,0.58mmol)添加至反應混合物且在110℃下在密封管中攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈白色固體之化合物FJ(2.0g,5.15mmol,87%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.7(d,J=2.6Hz,1H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),3.6(m,4H),3.2-3.3(m,4H),1.35(s,12H)。
(R)-4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(FL)
向處於氬氣氛下的化合物FK(1.0g,5.18mmol)於1,4-二噁烷：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(877mg,5.69mmol)、碳酸鈉(1.6g,15.54mmol)且在RT下在氬下沖洗5min。隨後在RT下將Pd(PPh3)4(149mg,0.12mmol)添加至反應混合物且在80℃下攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色稠漿之化合物FL(700mg,3.78mmol,73%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.65(s,2H),6.68-6.62(m,1H),5.94(d,J=17.6Hz,1H),5.56(d,J=11.3Hz,1H)。
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(FM)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物FL(350mg,1.89mmol)於丙酮(30mL)中之攪拌溶液添加三氟甲基亞磺酸鈉(1.1g,7.56mmol)及MnCl2.4H2O(149mg,0.75mmol)。在RT下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。 將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：15% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物FM(150mg,0.55mmol,15%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.69(s,2H),5.31-5.18(m,1H),2.79-2.61(m,1H),2.58-2.45(m,2H)。
(R)-4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(FN)
向處於氬氣氛下的Int-1(2.0g,4.62mmol)於THF：H2O(4：1,50mL)中之攪拌溶液添加化合物FJ(1.97g,5.09mmol)、碳酸鈉(1.47mL,13.88mmol)且在RT下在氬下沖洗5min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(338mg,0.46mmol)添加至反應混合物且在80℃下攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物FN(2.0g,3.26mmol,7%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.14(s,1H),8.89(s,1H),8.15(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.23-7.15(m,1H),7.08(d,J=8.7Hz,2H), 6.96-6.81(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),3.49-3.46(m,4H),3.24-3.17(m,4H),1.43(s,9H)。
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(FO)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物FN(1.2g,1.95mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加於1,4-二噁烷(1.2mL,4.89mmol)中之4MHCl。將反應混合物升溫至RT且攪拌4h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅，且用5% MeOH：CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料用正戊烷(2 x 10mL)洗滌以獲得呈灰白色固體之化合物FO(600mg,1.16mmol,60%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.14(s,1H),8.88(s,1H),8.14(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.65(d,J=9.0Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),6.94-6.88(m,1H),5.66(d,J=14.5Hz,1H),5.11(d,J=14.5Hz,1H),3.16-3.12(m,4H),2.88-2.81(m,4H)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(51)
向處於氬氣氛下的化合物FM(200mg,0.38mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加化合物FO(113mg,0.42mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(27mg,0.04mmol)、Cs2CO3(380mg,1.16mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd2(dba)3(8.9mg,0.09mmol)添加至反應混合物且在80℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之51(15mg,0.02mmol,5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.72(s,1H),8.37(s,2H),7.94(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.51(d,J=8.9Hz,2H),7.42-7.31(m,1H),7.05(d,J=8.9Hz,2H),6.77-6.74(m,1H),6.70-6.59(m,1H),5.62(d,J=14.2Hz,1H),5.10(d,J=14.2Hz,1H),5.01-4.98(m,1H),4.06-3.99(m,4H),3.41-3.19(m,4H),2.79-2.60(m,1H),2.50-2.42(m,1H)；MS(ESI)：m/z 704.6[M+H]+；HPLC：97.86%；光學旋轉 [α]D 20：+53.36(c=0.1%於MeOH中)。
[實例52]
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-異丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(52)
N-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)肼甲醯胺(FP)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物BW(4.0g,8.84mmol)於1,4-二噁烷(80mL)中之攪拌溶液添加水合肼(2.32mL,47.78mmol)。在110℃下將反應混合物攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(50mL)稀釋以獲得固體。將固體過濾，用水(50mL)、異丙醇(50mL)洗滌，且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物FP(2.5g，粗物質)，該化合物FP無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.39(s,1H),7.38-7.35(m,4H),7.23(brs,1H),6.96(d,J=9.2Hz,2H),6.90(d,J=9.0Hz,2H),4.29(brs,2H),3.29-3.23(m,4H),3.18-3.14(m,4H)。
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FQ)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物FP(2.5g,6.41mmol)於DMF(30mL)中之攪拌溶液添加乙酸甲脒(2.93g,28.20mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(50mL)稀釋以獲得固體。將固體過濾且在減壓下乾燥。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物FQ(1g,2.50mmol,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.85(brs,1H),8.24(s,1H),7.48(d,J=9.0Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.09(d,J=9.2Hz,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),3.34-3.26(m,8H)。
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-異丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FR)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物FQ(300mg,0.75mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(611mg,0.87mmol)及2-碘丙烷(382mg,2.25mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌16h。將反應混合物用冰冷的水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取 物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：1-5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈黃色固體之化合物FR(220mg,0.49mmol,66.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60(s,1H),7.44-7.36(m,4H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),4.59-4.52(m,1H),3.38-3.28(m,8H),1.42(d,J=6.7Hz,6H)。
2-異丙基-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FS)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物FR(220mg,0.49mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(202mg,0.79mmol)及乙酸鉀(141mg,1.49mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(36mg,0.05mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲 得呈灰白色固體之化合物FS(150mg,0.30mmol,62%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.60(s,1H),7.41(d,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),4.58-4.53(m,1H),3.45-3.33(m,8H),1.41(d,J=6.9Hz,6H),1.33(s,12H)。
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-異丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(52)
向處於氬氣氛下的Int-1(130mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物FS(147mg,0.30mmol)、碳酸鈉(95mg,0.90mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(21mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na.2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10-80% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之52(53mg,0.07mmol,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H), 7.56-7.45(m,3H),7.33-7.08(m,7H),6.95-6.84(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),4.40-4.33(m,1H),3.45-3.34(m,8H),1.30(d,J=6.8Hz,6H)；MS(ESI)：m/z 715.7[M+H]+；HPLC：98.26%；光學旋轉[α]D 19：+137.84(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例53]
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(53)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FT)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物FQ(250mg,0.62mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(509mg,1.56mmol)及碘甲烷(0.11mL,1.87mmol)。在RT下將反應混合物攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物FT(250mg,0.60mmol,80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.32(s,1H), 7.48(d,J=9.0Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.10(d,J=9.2Hz,2H),6.97(d,J=9.2Hz,2H),3.37(s,3H),3.31(s,8H)。
2-甲基-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FU)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物FT(250mg,0.60mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(244mg,0.96mmol)及乙酸鉀(177mg,1.80mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(44mg,0.06mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物FU(200mg,0.43mmol,71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.32(s,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=9.2Hz,2H),7.10(d,J=9.2Hz,2H), 6.97(d,J=8.8Hz,2H),3.37(s,8H),3.31(s,3H),1.27(s,12H)。
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(53)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.40mmol)於THF：H2O(30mL)中之攪拌溶液添加化合物FU(176mg,0.40mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之53(60mg,0.09mmol,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.32(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.51-7.46(m,3H),7.32-7.24(m,2H),7.23-7.16(m,1H),7.16-7.11(m,4H),6.93-6.89(m,1H),5.67(d,J= 14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),3.44-3.32(m,11H)；MS(ESI)：m/z 687.7[M+H]+；HPLC：96.86%；光學旋轉[α]D 20：+127.7(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例54]
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(54)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FV)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物FQ(200mg,0.50mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(407mg,1.27mmol)及碘乙烷(0.12mL,1.5mmol)且攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物FV(200mg,0.46mmol,75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.32(s,1H),7.49(d,J=9.0Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),3.78-3.75(m,2H), 3.35-3.25(m,8H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
2-乙基-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FW)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物FV(200mg,0.46mmol)於1,4-二噁烷(200mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(189mg,0.80mmol)及乙酸鉀(137mg,1.40mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(34mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物FW(180mg,0.37mmol,81%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=8.1Hz,2H),3.91(s,2H),3.41-3.31(m,8H),1.29-1.26(m,3H),1.17(s,12H)。
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(54)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.35mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物FW(181mg,0.35mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之54(70mg,0.1mmol,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.33(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.58-7.47(m,3H),7.36-7.02(m,7H),6.93-6.89(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),3.79-3.73(m,2H),3.44-3.29(m,8H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 701.8[M+H]+；HPLC：94.32%；光學旋轉[α]D 20：+110.48(c=0.1%於CH2Cl2 中)。
[實例55]
2-(第二丁基)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(55)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(第二丁基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FX)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物FQ(300mg,0.75mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(611mg,1.87mmol)及2-溴丁烷2(308mg,2.25mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物FX(220mg,0.48mmol,64.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.32(s,1H),7.50(d,J=9.2Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),6.97(d,J=9.2Hz,2H),4.16-4.06(m,1H),3.37-3.27(m,8H),1.87-1.53(m,2H),1.28(d,J=6.8Hz,3H),0.79(t,J =7.4Hz,3H)。
2-(第二丁基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FY)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物FX(220mg,0.48mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(195mg,0.77mmol)、KOAc(142mg,1.85mmol)且在氬下沖洗15min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(35mg,0.04mmol)添加至反應混合物，且再次在RT下在氬下沖洗5min，在回流下在密封管中攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(30mL)稀釋且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物FY(140mg,0.27mmol,57.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.32(s,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=9.2Hz,2H),7.10(d,J=9.2Hz,2H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),4.17-4.06(m,1H),3.43-3.33(m,8H),1.78-1.56(m,2H),1.27(s,12H), 1.07(s,3H),0.79(t,J=7.4Hz,3H)。
2-(第二丁基)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(55)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(100mg,0.23mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物FY(139mg,0.27mmol)、碳酸鈉(74mg,0.70mmol)且在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)添加至反應混合物且在80℃下在密封管中攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(10mL)稀釋且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：80% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之55(35mg,0.05mmol,23.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.33(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.58-7.43(m,3H),7.32-7.24(m,2H),7.23-7.08(m,5H),6.97-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),4.17-4.07(m,1H),3.51-3.32(m,8H),1.80-1.58(m,2H),1.29(d,J=6.8Hz, 3H),0.80(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 729.6[M+H]+；HPLC：98.49%；光學旋轉[α]D 19：+76.16(c=0.1%於MeOH中)。
[實例56]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(56)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)乙-1-醇(FZ)
將用於化合物EK之相同程序用於合成呈灰白色固體之FZ(350mg,0.96mmol,69.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.37(d,J=9.2Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.97-6.93(m,4H),4.93(d,J=4.1Hz,1H),4.67-4.59(m,1H),3.30-3.20(m,8H),1.29(d,J=6.4Hz,3H)。
1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)乙-1-醇(GA)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物FZ(350mg,0.96mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(392mg,1.55mmol)、KOAc(285mg,2.90mmol)且在氬下沖洗15min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(70mg, 0.09mmol)添加至反應混合物且在110℃下在密封管中攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(30mL)稀釋且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物GA(170mg,0.41mmol,43%)。LC-MS：m/z 409.2[M+H]+,3.55 RT(純化84%)。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(56)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(130mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：2,10mL)中之攪拌溶液添加化合物GA(151mg,0.36mmol)、碳酸鈉(96mg,0.90mmol)且在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)添加至反應混合物，且再次在RT下在氬下沖洗5min，在80℃下在密封管中攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(10mL)稀釋且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉 由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之56(70mg,0.11mmol,33.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.16(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.33-7.25(m,3H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),6.93-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),4.94(d,J=4.3Hz,1H),4.68-4.59(m,1H),3.40-3.37(m,4H),3.28-3.25(m,4H),1.29(d,J=6.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 632.3[M-H]-；HPLC：95.67%；光學旋轉[α]D 20：+46.68(c=0.1%於MeOH中)。
[實例57]
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)苯甲醯胺(57)
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(GC)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物G(1g,4.14mmol)於DMSO(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(1.1g,8.29mmol)且攪拌5min。隨後在RT下將化合物GB(0.8mL,4.97mmol)添加至反應混合物。在120℃下將反應混合物 攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(50mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20-40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色半固體之化合物GC(400mg,1.02mmol,25%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.96(d,J=9.0Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),6.83(d,J=9.0Hz,2H),4.37-4.31(m,2H),3.52-3.44(m,4H),3.34-3.28(m,4H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯甲酸(GD)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物GC(1.0g,2.57mmol)於THF：MeOH(5mL)中之攪拌溶液添加4M NaOH溶液(10mL)且在回流下攪拌18h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物濃縮以移除過量溶劑且使用1.0N HCl溶液(20mL)酸化殘餘物且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料用正戊烷洗滌以獲得呈灰白色固體之GD(500mg,1.38mmol,53%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),6.96(d,J=9.0Hz, 2H),6.86(br d,J=8.8Hz,2H),3.31-3.21(m,8H)。
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)苯甲醯胺(GE)
在0℃下在惰性氣氛下向化合物GD(500mg,1.38mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加(2S,3S)-3-胺基戊-2-醇(143mg,1.38mmol)、HATU(633mg,1.66mmol)及乙基二異丙基胺(0.48mL,2.77mmol)。在RT下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物GE(300mg,0.68mmol,49%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),4.56(d,J=6.4Hz,1H),3.77-3.58(m,2H),3.52-3.47(m,4H),3.38-3.33(m,4H),1.58-1.43(m,2H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),0.88(t,J=7.4Hz,3H)。
N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺(GF)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物GE(300mg,0.68mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(285mg,1.08mmol)及乙酸鉀(200mg,2.04mmol)且在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(49mg,0.068mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(10mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(25mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色半固體之化合物GF(300mg,77% LC-MS純度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.79(d,J=8.8Hz,2H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),7.01(d,J=9.0Hz,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),4.56(d,J=6.4Hz,1H),3.77-3.58(m,2H),3.52-3.47(m,4H),3.38-3.33(m,4H),1.58-1.43(m,2H),1.33(s,12H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),0.88(t,J=7.4Hz,3H)。
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)苯甲醯胺(57)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.35mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物GF(201mg,0.408mmol)、碳酸鈉(140mg,1.02mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(12.5mg,0.017mmol)添加至反應混合物且在60℃下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/二氯甲烷(dichloromethane；DCM))純化以獲得呈灰白色固體之57(44mg,0.061mmol,17.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.73(d,J=1.9Hz,1H),7.95(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.76(d,J=8.9Hz,2H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.42-7.36(m 1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),6.81-6.75(m,1H),6.71-6.63(m,1H),6.20(d,J=8.9Hz,1H),5.61(d,J=14.2Hz,1H),5.11(d,J=14.2Hz,1H),4.02-3.88(m,2H),3.48-3.46(m,8H),2.08(br s,1H),1.76-1.59(m,2H),1.24(d,J=6.3Hz,3H),1.00(t,J=7.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 719.7[M+H]+；HPLC：96.83%；光 學旋轉[α]D 19：+44.16(c=0.1%於MeOH中)。
[實例58]
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(58)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GG)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物FQ(200mg,0.50mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(489mg,1.5mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.18mL,1.25mmol)且攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物GG(220mg,0.45mmol,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(s,1H),7.49(d,J=9.2Hz,2H),7.40-7.36(m,2H),7.12(d,J=9.2Hz,2H),7.00-6.93(m,2H),4.71-4.64(m,2H),3.37-3.27(m,8H)。
4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 -2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GH)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物GG(200mg,0.45mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(185mg,0.73mmol)及乙酸鉀(134mg,1.36mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(33mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物GH(200mg,0.37mmol,83%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=8.1Hz,2H),4.70-4.64(m,2H),3.43-3.32(m,8H),1.17(s,12H)。
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(58)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物GH(200mg,0.38mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之58(55mg,0.07mmol,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.47(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.56-7.42(m,3H),7.35-7.25(m,2H),7.22-7.09(m,5H),6.93-6.89(m,1H),5.67(d,J=14.8Hz,1H),5.11(d,J=14.8Hz,1H),4.71-4.64(m,2H),3.44-3.33(m,8H)；MS(ESI)：m/z 755.7[M+H]+；HPLC：93.35%；光學旋轉[α]D 20：+126(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例59]
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯 基)-2-甲基丁-1-醇(59)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丁-1-醇(GI)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物N(500mg,1.14mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液添加第二丁基鎂化氯(2.1mL,4.34mmol,2.0M於乙醚中)。將反應混合物升溫至RT且攪拌16h。將反應混合物用氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物GI(400mg,0.99mmol,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.37(d,J=9.2Hz,2H),7.14(dd,J=8.8,2.4Hz,2H),6.98-6.88(m,4H),4.87-4.83(m,1H),4.30-4.27(m,0.5H),4.21-4.19(m,0.5H),3.30-3.19(m,8H),1.63-1.47(m,2H),1.40-1.22(m,1H),0.87-0.76(m,4.5H),0.65(d,J=6.7Hz,1.5H)。
2-甲基-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丁-1-醇(GJ)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物GI(400mg,0.99mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(403mg,1.58mmol)及乙酸鉀(291mg,2.97mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(72mg,0.09mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物GJ(250mg,0.55mmol,56%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.17-7.08(m,2H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),4.87-4.83(m,1H),4.30-4.28(m,0.5H),4.21-4.19(m,0.5H),3.37-3.35(m,4H),3.24-3.22(m,4H),1.61-1.46(m,2H),1.27(s,12H),1.22-1.10(m,1H),0.88-0.73(m,4.5H),0.65(d,J=6.7Hz,1.5H)。
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丁-1-醇(59)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物GJ(187mg,0.41mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗25min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之59(60mg,0.08mmol,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.07(m,7H),6.99-6.83(m,3H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),4.87-4.83(m,1H),4.31-4.28(m,0.5H),4.22-4.20(m,0.5H),3.44-3.30(m,4H),3.29-3.26(m,4H),1.69-1.46(m,2H),1.40-1.19(m,1H),0.88-0.80(m,4.5H),0.66(d,J=6.8Hz,1.5H)；MS(ESI)：m/z 674.4[M-H]-；HPLC：96.56%；光學旋轉[α]D 20：+56(c=0.1%於MeOH中)。
[實例60]
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(60)
4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GK)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物FQ(400mg,1.00mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(404mg,1.60mmol)及乙酸鉀(294mg,3.00mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(73.1mg,0.10mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：4% MeOH/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物GK(200mg,0.44mmol,44%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.86(brs,1H),8.24(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=9.0 Hz,2H),7.09(d,J=9.0Hz,2H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),3.39-3.37(m,4H),3.31(s,4H),1.27(s,12H)。
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(60)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(30mL)中之攪拌溶液添加化合物GK(170mg,0.38mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之60(70mg,0.10mmol,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.86(br s,1H),9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.24(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.51-7.45(m,3H),7.33-7.23(m,2H),7.24-7.09(m,5H),6.93-6.89(m,1H),5.67(d,J= 14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),3.45-3.39(m,4H),3.37-3.32(m,4H)；MS(ESI)：m/z 673.7[M+H]+；HPLC：96.58%；光學旋轉[α]D 20：+137.9(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例61]
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(61)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GL)
在0℃向處於氬氣氛下的化合物FQ(400mg,1.0mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(1.3g,4mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺鹽酸鹽(432mg,3.0mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌16h。將反應混合物用水(30mL)稀釋，將所獲得固體過濾且在減壓下乾燥以獲得呈灰白色固體之化合物GL(300mg,0.63mmol,63.6%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.33(s,1H),7.50(d,J=9.0Hz,2H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.10(d,J=9.3Hz,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),3.80(t,J=6.5Hz,2H),3.34-3.23(m,8H),2.56(t,J=6.5Hz,2H),2.17(s,6H)。
2-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GM)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物GL(300mg,0.63mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(258mg,1.01mmol)、KOAc(187mg,1.91mmol)且在氬下沖洗15min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(46mg,0.06mmol)添加至反應混合物，且再次在RT下在氬下沖洗10min，在110℃下在密封管中攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(30mL)稀釋且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：7% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物GM(220mg,0.42mmol,66.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.33(s,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=9.2Hz,2H),7.10(d,J=9.2Hz,2H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),3.81(t,J=6.5Hz,2H),3.42-3.34(m,8H),2.56-2.55(m,2H),2.18(brs,6H),1.27(s,12H)。
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(61)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(130mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：2,10mL)中之攪拌溶液添加化合物GM(187mg,0.36mmol)、碳酸鈉(96mg,0.90mmol)且在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)添加至反應混合物且在80℃下在密封管中攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(10mL)稀釋且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：8% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈黃色固體之61(50mg,0.06mmol,22.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.34(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.54-7.45(m,3H),7.34-7.22(m,2H),7.21-7.08(m,5H),6.95-6.86(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),3.83(t,J=6.4Hz,2H),3.41-3.35(m,8H),2.68-2.57(m,2H),2.21(s,6H)； MS(ESI)：m/z 742.4[M-H]-；HPLC：97.28%；光學旋轉[α]D 20：+51.28(c=0.1%於MeOH中)。
[實例62]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基-噻吩-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(62)
5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)噻吩-2-甲醛(GO)
在RT下向處於氬氣氛下的1-(4-溴苯基)哌嗪G(2g,8.29mmol)於DMSO(20mL)中之攪拌溶液添加二異丙基乙胺(3mL,16.59mmol)及5-溴噻吩-2-甲醛GN(1.7g,9.12mmol)。在130℃下將反應混合物攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈黃色固體之化合物GO(700mg，粗物質)，該化合物GO無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.58(s,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.39(d,J=9.2Hz,2H),6.81(d,J=9.2Hz,2H),6.17(d,J=3.9Hz,1H),3.51-3.48(m,4H),3.31-3.28(m,4H)。
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基-噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(GP)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物GO(1.5g,4.27mmol)於1,2-DME(50mL)中之攪拌溶液添加氟化銫(1.0g,6.41mmol)及CF3TMS(1.8mL,12.82mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌32h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用1N HCl溶液(20mL)淬滅，攪拌2h且隨後用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10-30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物GP(600mg,1.42mmol,33%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37(d,J=9.2Hz,2H),6.90(d,J=3.8Hz,1H),6.83(d,J=9.2Hz,2H),6.07(d,J=3.9Hz,1H),5.15-5.06(m,1H),3.35-3.13(m,8H),2.48(d,5.14Hz,1H)。
2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基-噻吩-2-基)乙-1-醇(GQ)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物GP(300mg,0.71mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(358mg,1.42mmol)及乙酸鉀(280mg,2.85mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(80mg,0.10mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物GQ(200mg,0.42mmol,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.71(d,J=9.2Hz,2H),6.93-6.90(m,3H),6.05(d,J=3.9Hz,1H),5.13-5.10(m,1H),3.41-3.39(m,4H),3.31-3.28(m,4H),2.42(d,J=5.14Hz,1H),1.30(s,12H)。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基-噻吩-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(62)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於 THF：H2O(9：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物GQ(178mg,0.38mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(38mg,0.05mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之62(75mg,0.10mmol,31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.17(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.34-7.09(m,5H),6.95-6.87(m,3H),6.15(d,J=3.9Hz,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.31-5.23(m,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),3.42-3.37(m,4H),3.26-3.19(m,4H)；MS(ESI)：m/z 692.5[M-H]-；HPLC：95%；光學旋轉[α]D 20：+61.5(c=0.1%於MeOH中)。
[實例63(+)]
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(63(+))
2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(GR)
在-78℃下在氬氣氛下向1-溴-4-氟苯(6.24g,35.7mmol)於二乙醚(25mL)中之攪拌溶液添加n-BuLi(30mL,44.62mmol,1.6M於己烷中)且攪拌1h。隨後在-78℃下將於二乙醚(25mL)中之化合物B(5g,17.85mmol)添加至反應混合物且攪拌2h。在RT下將反應混合物攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應用飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取。將合併有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：4% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色液體之化合物GR(2.8g,8.51mmol,48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.67(d,J=1.9Hz,1H),8.14-8.10(m,2H),8.03(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.72(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),7.16-7.11(m,2H)。
5-溴-2-(二氟(2-(4-氟苯基)環氧乙烷-2-基)甲基)吡啶(GS)
向處於氬氣氛下的第三丁醇鉀(1g,8.93mmol)於THF：DMSO(2：1,22mL)中之攪拌溶液添加三甲基碘化亞 碸(2.05g,9.36mmol)且在RT下攪拌1h。隨後在0℃下將於THF(10mL)中之化合物GR(2.8g,8.51mmol)添加至反應混合物且再攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應用飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：4wEtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物GS(1.6g,4.67mmol,49%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.70(s,1H),7.87(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.30-7.37(m,3H),6.97-6.92(m,2H),3.42-3.40(m,1H),2.90-2.87(m,1H)。
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(GT)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物GS(1.6mg,4.66mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(960mg,6.99mmol)及1H-四唑(650mg,9.32mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物GT(600mg,0.57mmol,31%)。LC-MS：415.9 [M+2H]+,2.38 RT(純度96.22%)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GU)
向處於氬氣氛下的化合物GT(300mg,0.22mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(540mg,0.86mmol)、碳酸鈉(229mg,2.16mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(53mg,0.07mmol)添加至反應混合物且在回流℃下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/DCM)純化以獲得呈灰白色固體之化合物GU(500mg,0.60mmol,83%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(s,1H),8.92(d,J=1.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.14(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.44-7.41(m,3H),7.27-7.21(m,3H),7.18-7.12(m,6H),7.10-7.03(m,3H),5.61(d,J=14.5Hz,1H),5.17(d,J= 14.5Hz,1H),4.53(d,J=11.9Hz,1H),4.27(d,J=11.9Hz,1H),4.01-3.96(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.44-3.34(m,8H),1.80-1.69(m,2H),1.23(d,J=6.4Hz,3H),0.79(t,J=7.4Hz,3H)。
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(63(+))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物GU(450mg,0.54mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(200mg)及濃HCl(0.1mL)。在RT下將反應混合物於氫氣氛(50psi)下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和碳酸鈉溶液(20mL)鹼化，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/DCM)純化以獲得呈灰白色固體之63(250mg,0.30mmol,62%)。
對掌性製備HPLC詳情
藉由正相製備高效液相層析法(CHIRALPAK IA®,250 x 20mm,5μ；使用於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(35：65)作為移動相；流率：20mL/min)分離63(250mg,0.33mmol)以獲得63(+)(76mg)。對掌性HPLC純度：100%,Rt=16.32min(CHIRALPAK-IA®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(35：65)；流率：1.0mL/min)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(s,1H),8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.14(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.44-7.41(m,3H),7.15-7.02(m,7H),5.61(d,J=14.6Hz,1H),5.17(d,J=14.6Hz,1H),4.66(d,J=4.9Hz,1H),3.83-3.78(m,2H),3.47-3.34(m,8H),1.77-1.65(m,2H),1.12(d,J=5.9Hz,3H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 741.8[M+H]+；HPLC：93.84%；光學旋轉[α]D 19：+101.0(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例64(+)]
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(64(+))
2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙-1-酮(GV)
在-78℃下在氬氣氛下向1-溴-3-氟苯(6.9g,39.27mmol)於二乙醚(50mL)中之攪拌溶液添加n-BuLi(25mL,39.27mmol,1.6M於己烷中)且攪拌1h。隨後在-78℃下將於二乙醚(50mL)中之化合物B(10g,35.71mmol)添加至反應混合物且攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應用飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：4% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物GV(6.9g,20.90mmol,59%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.67(d,J=1.8Hz,1H),8.04(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.78-7.71(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.33-7.28(m,1H)。
5-溴-2-(二氟(2-(3-氟苯基)環氧乙烷-2-基)甲基)吡啶(GX)
在RT下將TMSOI(5.05g,22.99mmol)及第三丁醇鉀(2.56g,22.99mmol)於THF：DMSO(3：1,60mL)中之攪拌 溶液攪拌1h。隨後在0℃下將化合物GV(6.9g,20.90mmol)添加至反應混合物。將反應混合物升溫至RT且攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用氯化銨溶液(200mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：4% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物GX(2.7g,7.84mmol,38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=1.9Hz,1H),7.88(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.30-7.21(m,1H),7.19-7.09(m,2H),7.03-6.98(m,1H),3.45(d,J=5.3Hz,1H),2.92-2.90(m,1H)。
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(GY)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物GX(2.7g,7.84mmol)於DMF(27mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(2.16g,15.69mmol)及1H-四唑(824mg,11.77mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固 體之化合物GY(1.6g,3.86mmol,49%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.58(s,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.41(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.20-7.12(m,2H),7.10-7.08(m,1H),6.90-6.85(m,1H),6.80(s,1H),5.15(s,2H)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GZ)
向處於氬氣氛下的化合物GY(500mg,1.20mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(902mg,1.44mmol)、碳酸鈉(384mg,3.62mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(88mg,0.12mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物GZ(750mg,0.90mmol,75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.78(s,1H),8.68(d,J=2.0Hz,1H), 7.90(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(s,1H),7.56(s,1H),7.49(d,J=8.9Hz,2H),7.42(d,J=9.0Hz,2H),7.25-7.15(m,7H),7.07-7.01(m,4H),6.90-6.85(m,1H),5.26-5.12(m,2H),4.63(d,J=11.9Hz,1H),4.40(d,J=11.9Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.49-3.36(m,8H),1.27(d,J=6.3Hz,3H),1.24(s,2H),0.88(t,J=7.3Hz,3H)。
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(64(+))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物GZ(600mg,0.72mmol)於MeOH(12mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(200mg)及濃鹽酸(0.1mL)。在RT下在氫氣氛下將反應混合物攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物過濾且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用飽和碳酸鈉溶液(20mL)稀釋，且用EtOAc(20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料用正戊烷(2 x 20mL)研磨以獲得呈灰白色固體之64(400mg,0.54mmol,75%)。
對掌性製備HPLC詳情
藉由正相製備高效液相層析法(CHIRALPAK IB®,250 x 20mm,5μ；使用於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(50：50)；流率：20mL/min)分離64(400mg,0.54mmol)以獲得64(+)(110mg)。對掌性HPLC純度：100%,Rt=6.19min(CHIRALPAK-IB®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(50：50)；流率：1.0mL/min)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.02(s,1H),8.92(s,1H),8.33(s,1H),8.15(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.26-7.17(m,2H),7.16-7.07(m,6H),5.62(d,J=14.5Hz,1H),5.18(d,J=14.5Hz,1H),4.66(d,J=4.9Hz,1H),3.87-3.78(m,2H),3.47-3.34(m,8H),1.71(t,J=6.9Hz,2H),1.12(d,J=5.8Hz,3H),0.74(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 741.7[M+H]+；HPLC：95.94%；光學旋轉[α]D 20：+38.6(c=0.1%於MeOH中)
[實例65]
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-1-醇(65)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-1-醇(HA)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物AA(300mg,0.86mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液添加第二丁基碘化鎂(2.6mL,5.20mmol,2.0M於THF中)且攪拌1h。將反應混合物升溫至RT且攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20-30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物HA(200mg,0.49mmol,57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.24(s,1H),7.36-7.36(m,3H),7.32-7.24(m,1H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),5.01-4.99(m,1H),4.45-4.27(m,1H),3.30-3.28(m,8H),1.79-1.69(m,1H),1.48-1.33(m,1H),1.20-1.01(m,1H),0.87(br t,J=7.4Hz,3H),0.73(d,J=6.9Hz,3H)。
2-甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丁-1-醇(HB)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物HA(200mg,0.50)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(201mg,0.80mmol)及乙酸鉀(145mg,1.50mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(36mg,0.05mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在90℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物過濾，將濾液用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物HB(165mg，0.36mmol,74%)，且該不純材料無需進一步純化而原樣用於下一步驟。LC-MS：452.3[M+H]+,3.79,3.82 RT(純度28.53%,49.15%)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-1-醇(65)
向處於氬氣氛下的Int-1(130mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物HB(162mg,0.36mmol)、碳酸鈉(95.4mg,0.90mmol)且在RT下 在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(65.8mg,0.09mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物過濾，將濾液用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)繼之以製備HPLC純化以獲得呈灰白色固體之65(20mg,0.03mmol,10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H),8.17(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.33-7.25(m,3H),7.23-7.16(m,1H),7.15(d,J=8.9Hz,2H),6.93-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),5.01-4.98(m,1H),4.47-4.30(m,1H),3.46-3.32(m,8H),1.84-1.69(m,1H),1.49-1.24(m,1H),1.18-1.01(m,1H),0.87(t,J=7.4Hz,3H),0.73(d,J=6.9Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 677.3[M+H]+；HPLC：99.13%；光學旋轉[α]D 19：+53.56(c=0.1%於MeOH中)。
[實例66]
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(66)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(HB)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物FQ(300mg,0.75mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(733mg,2.25mmol)及3-溴戊烷(340mg,2.25mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌16h。將反應混合物用水(10mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物HB(220mg,0.46mmol,62.6%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.33(s,1H),7.50(d,J=9.0Hz,2H),7.36(d,J=9.0Hz,2H),7.09(d,J=9.0Hz,2H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.91-3.76(m,4H),3.34-3.24(m,4H),1.73-1.58(m,4H),0.76(t,J=7.4Hz,6H)。
2-(戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(HC)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物HB(220mg,0.46mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(190mg,0.75mmol)、KOAc(137mg,1.40mmol)且在氬下沖洗15min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(34mg,0.04mmol)添加至反應混合物且在110℃下在密封管中攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(30mL)稀釋且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物HC(170mg,0.32mmol,70.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.35(s,1H),7.55-7.50(m,4H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),3.93-3.83(m,1H),3.41-3.36(m,8H),1.76-1.60(m,4H),1.27(s,12H),0.78(t,J=7.4Hz,6H)。
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(66)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(120mg,0.27mmol)於THF：H2O(4：2,10mL)中之攪拌溶液添加化合物HC (172mg,0.33mmol)、碳酸鈉(88mg,0.83mmol)且在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(20mg,0.02mmol)添加至反應混合物，且再次在RT下在氬下沖洗10min，在80℃下在密封管中攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(10mL)稀釋且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之66(45mg,0.06mmol,22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.17(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.17-7.10(m,4H),6.93-6.89(m,1H),5.71-5.61(m,1H),5.11(d,J=14.8Hz,1H),3.96-3.73(m,1H),3.47-3.33(m,8H),1.74-1.66(m,4H),0.78(t,J=7.3Hz,6H)；MS(ESI)：m/z 743.8[M+H]+；HPLC：96.16%；光學旋轉[α]D 26：+13.8(c=0.1%於MeOH中)。
[實例67]
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(67)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羥基-2-甲基 丙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(HD)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物FQ(200mg,0.50mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液添加2,2-二甲基環氧乙烷(324mg,4.50mmol)及碳酸銫(244mg,0.75mmol)。將反應混合物在密封管中加熱至60℃歷時48h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色固體之化合物HD(90mg,0.20mmol,38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77(s,1H),7.45-7.38(m,4H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),6.83(d,J=9.0Hz,2H),3.92(s,2H),3.52(s,1H),3.38-3.30(m,8H),1.30(s,6H)。
2-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(HE)
向處於氬氣氛下的化合物HD(300mg,0.63mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(257mg,1.01mmol)、KOAc(186mg,1.90mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(46.4mg,0.06mmol)添加至反應混合物且在110℃下攪拌12h。將反應混合物過濾，將濾液用水(50mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(用2% MeOH/CH2Cl2溶析)純化以獲得呈褐色固體之化合物HE(150mg,0.28mmol,45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.32(s,1H),7.55-7.50(m,4H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),3.90(s,2H),3.63(s,1H),3.40-3.37(m,8H),1.27(s,12H),1.12(s,6H)。
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(67)
向處於氬氣氛下的Int-1(130mg,0.23mmol)於 THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物HE(107mg,0.25mmol)、碳酸鈉(79.5mg,0.75mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(18.2mg,0.02mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在90℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之67(50mg,0.07mmol,26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.14(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.51-7.48(m,3H),7.30-7.20(m,3H),7.18-7.10(m,4H),6.93-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.8Hz,1H),5.11(d,J=14.8Hz,1H)4.60(s,1H),3.63(s,2H),3.41-3.30(m,8H),1.14(s,6H)；MS(ESI)：m/z 745.8[M+H]+；HPLC：93.42%；光學旋轉[α]D 20：+50.3(c=0.1%於MeOH中)。
[實例68]
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二甲基丁-1-醇(68)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁-1-酮(HF)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物Z(2.0g,5.83mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加異丁基氯化鎂(8.74mL,17.49mmol,2.0M於二乙醚中)。將反應混合物升溫至RT且攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物HF(1.3g,3.24mmol,56%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.33(d,J=2.9Hz,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,2H),7.23(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),3.57-3.52(m,4H),3.37-3.33(m,4H),3.04(d,J=6.9Hz,2H),2.35-2.28(m,1H),1.00(d,J=6.9Hz,6H)。
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二甲基丁-1-酮(HG)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物HF(800mg,1.99 mmol)於THF(25mL)中之攪拌溶液添加氫化鈉(71mg,2.99mmol)且攪拌30min。隨後在0℃下將碘甲烷(0.191mL,2.99mmol)添加至反應混合物。將反應混合物升溫至RT且攪拌36h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(50mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10-20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物HG(550mg,1.32mmol,66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(d,J=2.8Hz,1H),8.01(d,J=9.2Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,2H),7.24(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),6.85(d,J=9.2Hz,2H),3.94-3.89(m,1H),3.57-3.51(m,4H),3.41-3.28(m,4H),2.16-2.05(m,1H),1.12(d,J=7.0Hz,3H),0.93(d,J=6.8Hz,6H)。
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二甲基丁-1-醇(HH)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物HG(500mg,1.20mmol)於THF：EtOH(1：1,55mL)中之攪拌溶液添加硼氫化鈉(136mg,3.60mmol)且在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(30mL)淬滅， 且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機層用水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物HH(300mg,0.71mmol,54%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.31(d,J=2.6Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,2H),7.25(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),3.40-3.29(m,8H),2.20-2.09(m,1H),1.74-1.72(m,1H),0.96(d,J=6.9Hz,3H),0.90(d,J=6.7Hz,3H),0.65(d,J=7.2Hz,3H)
2,3-二甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丁-1-醇(HI)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物HH(300mg,0.71mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(291mg,1.14mmol)及乙酸鉀(204mg,2.15mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(52mg,0.07mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗 滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色固體之化合物HI(200mg,0.43mmol,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.29(d,J=2.8Hz,1H),7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.23(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),4.44(t,J=7.2Hz,1H),3.46-3.30(m,9H),2.17-2.08(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.33(s,12H),0.94(d,J=6.9Hz,3H),0.89(d,J=6.8Hz,3H),0.63(d,J=7.0Hz,3H)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二甲基丁-1-醇(68)
向處於氬氣氛下的Int-1(110mg,0.40mmol)於THF：H2O(4：1,35mL)中之攪拌溶液添加化合物HI(200mg,0.43mmol)、碳酸鈉(117mg,1.11mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(27mg,0.04mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。 將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50-90% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之68(74mg,0.10mmol,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.25(d,J=2.8Hz,1H),8.17(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.41(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),7.22-7.11(m,3H),6.93-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.8Hz,1H),5.11(d,J=14.8Hz,1H),4.98(d,J=5.3Hz,1H),4.30(dd,J=8.3,5.3Hz,1H),3.48-3.33(m,8H),2.13-2.05(m,1H),1.77-1.62(m,1H),0.90(d,J=6.9Hz,3H),0.80(d,J=6.8Hz,3H),0.48(d,J=6.9Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 691.7[M+H]+；HPLC：98.39%；光學旋轉[α]D 20：+47.08(c=0.1%於MeOH中)。
[實例69]
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(69)
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(HJ)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物DQ(5g,13.26mmol)於EtOH：水(4：2,150mL)中之攪拌溶液添加鐵粉(3.7g,66.31mmol)及氯化銨(7.09g,132.62mmol)。在80 ℃下將反應混合物攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物用水(100mL)稀釋，用銨水溶液(50mL)鹼化，且用10% MeOH：CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。將合併有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-3% MeOH/CH2Cl：)純化以獲得呈淺褐色固體之化合物HJ(3g,8.64mmol,65%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.35(d,J=9.8Hz,2H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),6.42(d,J=9.6Hz,1H),6.28(s,1H),6.09-6.06(m,1H),4.35(s,2H),4.00(s,2H),3.23-3.20(m,4H),3.01-2.98(m,4H)。
5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-異丙基-1H-苯并[d]咪唑(HK)
在RT下在密封管中向處於氬氣氛下的化合物HJ(300mg,0.86mmol)於EtOAc(5mL)中之攪拌溶液添加異丁酸(0.1mL,1.29mmol)、T3P(0.5mL,1.72mmol,50%於EtOAc中)及DIPEA(0.2mL,1.29mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經 無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈淺褐色固體之化合物HK(120mg,0.30mmol,35%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.43(d,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.13(s,1H),7.05(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),3.41-3.25(m,4H),3.24-3.15(m,4H),3.23-3.12(m,1H),1.42(d,J=6.9Hz,6H)。
2-異丙基-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(HL)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物HK(120mg,0.30mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(122mg,0.48mmol)及乙酸鉀(88.6mg,0.90mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺褐色固體之化合物HL(120mg,0.26mmol,60%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.95(brs,1H),7.54(d,J=8.7Hz, 2H),7.50-7.47(m,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),6.92(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),3.42-3.38(m,4H),3.24-3.15(m,4H),3.12-3.07(m,1H),1.32(d,J=6.9Hz,6H),1.27(s,12H)。
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(69)
向處於氬氣氛下的Int-1(100mg,0.23mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物HL(123mg,0.27mmol)、碳酸鈉(73.6mg,0.69mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗5min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2-3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之69(35mg,0.05mmol,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 14.14(brs,1H),9.15(s,1H),8.90(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.71(d,J=8.9Hz,2H),7.61(d,J=9.0Hz,1H), 7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.33-7.09(m,7H),6.93-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.12(d,J=14.7Hz,1H),3.49-3.40(m,9H),1.43(d,J=7.0Hz,6H)；MS(ESI)：m/z 672.6[M+H]+；HPLC：98.73%；光學旋轉[α]D 20：+46.32(c=0.1%於MeOH中)。
[實例70]
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(70)
(5-溴-3-氟-2-乙烯基吡啶(HN)
向處於氬氣氛下的2,5-二溴-3-氟吡啶(HM；2.0g,7.87mmol)於1,4-二噁烷：H2O(4：1,50mL)中之攪拌溶液添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.2g,7.87mmol)、碳酸鈉(2.5g,23.62mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(PPh3)4(227mg,0.19mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色漿之化合物HN(1.0g,4.97mmol, 63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.45(s,1H),7.56(dd,J=9.4,2.0Hz,1H),6.98-6.90(m,1H),6.43(dd,J=17.4,1.6Hz,1H),5.62(dd,J=10.9,1.6Hz,1H)。
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(HO)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物HN(1.0g,4.97mmol)於丙酮(25mL)中之攪拌溶液添加三氟甲烷亞磺酸鈉(3.1g,19.90mmol)、MnCl2.4H2O(392mg,1.99mmol)且攪拌16h。在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺褐色固體之化合物HO(500mg,1.73mmol,35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(s,1H),7.66(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),5.32-5.27(m,1H),3.95(d,J=7.5Hz,1H),2.70-2.49(m,2H)。
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(HP)
向處於氬氣氛下的化合物HO(300mg,1.24mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液添加G(394mg,1.36mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(87mg,0.14mmol)、Cs2CO3(1.2g,3.73mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd2(dba)3(57mg,0.06mmol)添加至反應混合物且在80℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：25% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物HP(250mg,055mmol,49%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.20(s,1H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.31(dd,J=13.6,2.0Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),5.62(d,J=6.1Hz,1H),5.08-5.05(m,1H),3.44-3.36(m,4H),3.29-3.24(m,4H),2.91-2.75(m,2H)。
3,3,3-三氟-1-(3-氟-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(HQ)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物HP(250mg,0.55mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇 合)二硼(226mg,0.89mmol)及乙酸鉀(164mg,1.67mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(168mg,0.22mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物HQ(150mg,0.30mmol,54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),6.98-6.87(m,3H),5.27-5.20(m,1H),4.51(brs,1H),3.44-3.40(m,8H),2.69-2.45(m,2H),1.24(s,12H)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(70)
向處於氬氣氛下的Int-1(100mg,0.23mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物HQ(137mg,0.27mmol)、碳酸鈉(73.6mg,0.69mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80 ℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之70(40mg,0.05mmol,24%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.90(s,1H),8.22(s,1H),8.17(d,J=8.3Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.37-7.17(m,4H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.95-6.82(m,1H),5.67(d,J=14.8Hz,1H),5.63(d,J=6.1Hz,1H),5.15-5.02(m,2H),3.43-3.41(m,8H),2.87-2.72(m,2H).MS(ESI)：m/z 721.4[M+H]+；HPLC：99.46%；光學旋轉[α]D 25：+11.60(c=0.1%於MeOH中)。
[實例71]
3-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-2-醇(71)
N-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-硝苯基)-2-乙基-3-側氧基丁醯胺(HR)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物DQ(1g,2.65 mmol)於CH2Cl2(30mL)中之攪拌溶液添加2-乙基-3-側氧基丁酸(1.02g,7.93mmol)、T3P(2.5mL,7.95mmol,50%於EtOAc中)及二異丙基乙胺(1.4mL,7.95mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(50mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之不純HR(500mg)。該材料原樣用於下一步驟。
3-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-2-酮(HS)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物HR(700mg,1.43mmol)於AcOH：EtOH(1：1,20mL)中之攪拌溶液添加Fe粉(572mg,10.04mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用氯化銨溶液(50mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(用50% EtOAc/己烷溶析)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物HS(500mg,1.13mmol,79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.84(d,J=9.8Hz,1H), 7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.28(s,2H),6.94(d,J=9.6Hz,2H),6.46-6.41(m,1H),6.26(d,J=2.6Hz,1H),3.51-3.46(m,4H),3.34-3.24(m,4H)。
3-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-2-醇(HT)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物HS(500mg,1.13mmol)於MeOH(30mL)中之攪拌溶液添加硼氫化鈉(215mg,5.68mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌72h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(30mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 30mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物HT(450mg,1.01mmol,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.30(s,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),6.92(d,J=7.5Hz,2H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),6.50(s,1H),4.93-4.91(m,1H),3.74-3.70(m,1H),3.25-3.20(m,4H),3.10-3.05(m,4H),2.43-2.40(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.20-1.10(m,1H),1.01(d,J=5.4Hz,3H),0.75(t,J=6.8Hz,3H)。
3-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 -2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-2-醇(HU)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物HT(500mg,1.12mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(571mg,2.25mmol)及乙酸鉀(442mg,4.51mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(123mg,0.16mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物HU(280mg,0.57mmol,51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.30(s,1H),7.56(d,J=8.9Hz,2H),6.92(d,J=7.5Hz,2H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),6.50(s,1H),4.93-4.91(m,1H),3.74-3.70(m,1H),3.35-3.30(m,4H),3.13-3.05(m,4H),2.43-2.40(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.30(s,12H),1.20-1.10(m,1H),1.01(d,J=5.4Hz,3H),0.75(t,J=6.8Hz,3H)。
3-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)戊-2-醇(71)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(9：1,30mL)中之攪拌溶液添加化合物HU(186mg,0.38mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(38mg,0.05mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之71(75mg,0.10mmol,31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.35(s,1H),9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.30-7.10(m,5H),6.94-6.88(m,1H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),6.55(s,1H),5.67(d,J=15.0Hz,1H),5.11(d,J=15.0Hz,1H),4.93-4.91(m,1H),3.74-3.70(m,1H),3.35-3.30(m,4H),3.13-3.05(m,4H),2.43-2.40(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.20-1.10(m,1H),1.01(d,J=5.4Hz,3H),0.75(t,J=6.8Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 716.6[M+H]+；HPLC：95.48%；光學旋轉[α]D 25： +19.2(c=0.1%於MeOH中)。
[實例72]
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(72)
2-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-2-醇(HV)
用於化合物EK之相同一般程序係用於合成呈黃色固體之化合物HV(280mg,0.75mmol,89%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=9.0Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),3.52-3.49(m,1H),3.35-3.20(m,8H),1.54(s,6H)。
2-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-2-醇(HW)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物HV(280mg,0.74mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(303mg,1.19mmol)、KOAc(219mg,2.23mmol)且在氬下沖洗15min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(54.5mg,0.07mmol)添加至反應混合物，且再次在RT下在氬下沖洗5min，在90℃下在密封管中攪拌16h。藉由TLC 監視反應之進程，將反應混合物用水(30mL)稀釋且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物HW(280mg,0.66mmol,88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.9Hz,2H),6.94(dd,J=8.8,2.4Hz,4H),3.45-3.39(m,4H),3.36-3.28(m,4H),1.57(s,6H),1.33(s,12H)。
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(72)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(130mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：2,10mL)中之攪拌溶液添加化合物HW(152mg,0.36mmol)、碳酸鈉(95mg,0.90mmol)且在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)添加至反應混合物且在80℃下在密封管中攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(10mL)稀釋且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水 (10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化，進一步藉由製備HPLC純化以獲得呈灰白色固體之72(14mg,0.12mmol,34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.73(d,J=2.1Hz,1H),7.94(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.51(d,J=8.9Hz,2H),7.43(d,J=8.9Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),6.81-6.73(m,1H),6.70-6.61(m,1H),5.62(d,J=14.2Hz,1H),5.10(d,J=14.2Hz,1H),3.48-3.41(m,4H),3.39-3.34(m,4H),1.58(s,3H),1.55(s,3H).MS(ESI)：m/z 648.5[M+H]+；HPLC：91.43%；光學旋轉[α]D 20：+133.6(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例73]
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(73)
2-巰基苯并[d]噻唑-6-甲腈(HY)
在RT下向處於氬氣氛下的4-胺基-3-氯苯甲腈(HX；1.0g,6.55mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加O-乙基二硫碳酸鉀(2.62g,16.38mmol)。在110℃下將反應混 合物攪拌16h。將反應混合物用水(30mL)稀釋且使用2N HCl酸化至pH=2以獲得固體。將固體過濾，用己烷(2 x 20mL)洗滌且在減壓下乾燥以獲得呈黃色固體之化合物HY(700mg,3.64mmol,56%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 14.13(br s,1H),8.24(s,1H),7.83(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H)。
2-氯苯并[d]噻唑-6-甲腈(HZ)
在RT下將處於氬氣氛下的化合物HY(2.1g,10.93mmol)於SO2Cl2(20mL)中之混合物攪拌1h。在60℃下將反應混合物攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(50mL)稀釋以獲得固體。將固體過濾。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10-20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物HZ(600mg,3.08mmol,28%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.70(s,1H),7.15(d,J=8.5Hz,1H),7.98(dd,J=8.5,1.7Hz,1H)。
2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(IA)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物HZ(600mg,3.08 mmol)於DMSO(15mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(1.28g,9.25mmol)及G(743mg,3.08mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用冰冷的水(30mL)淬滅以獲得固體。將固體過濾。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10-40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物IA(800mg,2.0mmol,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.33(s,1H),7.69(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,2H),6.96(d,J=9.2Hz,2H),3.81-3.74(m,4H),3.31-3.34(m,4H)。
2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(IB)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物IA(400mg,1.02mmol)於1,4-二噁烷(40mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(407mg,1.60mmol)及乙酸鉀(285mg,3.00mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(75mg,0.10mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由 矽膠管柱層析法(溶析液：10-20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物IB(350mg,0.78mmol,79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.34(s,1H),7.69(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.55(dd,J=8.5,1.5Hz,3H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),3.81-3.75(m,4H),3.48-3.36(m,4H),1.27(s,12H)。
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(73)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.36mmol)於THF：H2O(4：1,28：7mL)中之攪拌溶液添加化合物IB(170mg,0.38mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之73(70mg,0.10mmol,30%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.13(s,1H),8.90 (d,J=2.0Hz,1H),8.33(d,J=1.7Hz,1H),8.16(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.73-7.64(m,3H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.18-1.76(m,1H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.91-6.87(m,1H),5.65(d,J=14.7Hz,1H),5.10(d,J=14.7Hz,1H),3.84-3.76(m,4H),3.47-3.41(m,4H)；MS(ESI)：m/z 670.4[M-H]-；HPLC：96.96%；光學旋轉[α]D 26：+42.5(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例74]
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(74)
2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(ID)
在RT下向處於氬氣氛下的3,4-二胺基苯甲腈(IC；200mg,1.5mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液添加羰基二咪唑(243mg,1.5mmol)且攪拌16h。在減壓下濃縮揮發物。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40%丙酮/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物ID(60mg,0.37mmol,24%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.16(br s,1H),11.04(br s,1H),7.39(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H)。
2-氯-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(IE)
在120℃下將處於氬氣氛下的化合物ID(500mg,3.14mmol)於POCl3(2mL)中之攪拌溶液攪拌2h。將反應混合物用冰冷的水(50mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)稀釋直至pH=7，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40%丙酮/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物IE(160mg,0.90mmol,28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.88(br s,1H),8.10(s,1H),7.70-7.67(m,1H),7.65-7.61(m,1H)。
2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(IF)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物IE(160mg,0.90mmol)於DMSO(5mL)中之攪拌溶液添加二異丙基乙胺(0.6mL,3.50mmol)及G(323mg,1.34mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈褐色固體之化合物IF(160mg，粗物質)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)：δ 12.08-11.82(m,1H),7.69-7.52(m,1H),7.41-7.30(m,4H),6.98(d,J=9.2Hz,2H),3.72-3.67(m,4H),3.30-3.27(m,4H)。
2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(IG)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物IF(300mg,0.78mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(317mg,1.25mmol)及乙酸鉀(230mg,2.34mmol)且在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(57mg,0.08mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(10mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物IG(200mg，粗物質)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51(br s,2H),7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.51-7.38(m,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),3.76(br s,4H),3.45-3.41(m,4H),1.33(s,12H)。
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(74)
向處於氬氣氛下的Int-1(200mg,0.46mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物IG(201mg,0.46mmol)、碳酸鈉(148mg,1.4mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(34mg,0.05mmol)添加至反應混合物且在90℃下攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50%丙酮/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之74(90mg,0.13mmol,28%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 12.08-11.86(m,1H),9.13(s,1H),8.90(s,1H),8.16(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.63-7.55(m,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.39-7.24(m,4H),7.21-7.11(m,3H),6.93-6.87(m,1H),5.65(d,J=14.7Hz,1H),5.10(d,J=14.7Hz,1H),3.78-3.64(m,4H),3.46-3.35(m,4H)；MS(ESI)：m/z 655.6[M+H]+；HPLC：98.37%；光學旋轉[α]D 25：+18.3(c=0.1%於MeOH中)。
[實例75]
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(3-羥基丁-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(75)
3-溴丁-2-酮(II)
在0℃下將處於氬氣氛下的丁-2-酮(IH；600mg,8.33mmol)及[BIMM]Br3(1.57g,4.16mmol)於THF(10mL)中之混合物攪拌30min。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用乙醚(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈無色漿之化合物II(500mg，粗物質)，該化合物II無需進一步純化而用於下一步驟。
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(3-側氧基丁-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(IJ)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物FQ(300mg,0.75mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液添加化合物II(500mg，粗物質)及碳酸銫(734mg,2.25mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應 混合物用冰冷的水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：1-2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物IJ(300mg,0.63mmol,85%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.42(s,1H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.12(d,J=9.3Hz,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),4.92-4.88(m,1H),3.37-3.26(m,8H),2.10(s,3H),1.47(d,J=7.2Hz,3H)。
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(3-羥基丁-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(IK)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物IJ(250mg,0.53mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液添加硼氫化鈉(40mg,1.06mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將揮發物蒸發且將殘餘物用水(20mL)稀釋且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物IK(250mg，0.53mmol,99%)，該化合物IK無需進一步純化而用於下一步驟。
2-(3-羥基丁-2-基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(IL)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物IK(250mg,0.42mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(172mg,0.67mmol)及乙酸鉀(124mg,1.26mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(31mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在90℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：1-2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色固體之化合物IL(220mg,0.42mmol,80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(d,J=8.8Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.50(dd,J=9.1,2.9Hz,2H),7.10(d,J=9.2Hz,2H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),4.90-4.70(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.46-3.31(m,8H),1.27(s,12H),1.18-1.15(m,6H)。
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(3-羥基丁-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(75)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.35mmol)於THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物IL(216mg,0.41mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(25.3mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物過濾，將濾液用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：1-2% MeOH/CH2Cl2)繼之以製備HPLC純化以獲得呈灰白色固體之75(57.3mg,0.07mmol,22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=2.1Hz,1H),8.32(d,J=8.8Hz,1H),8.17(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,2H),7.55-7.39(m,3H),7.33-7.25(m,3H),7.23-7.14(m,4H),6.93-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),4.88(d,J=5.9Hz,0.44H),4.70(d,J=5.9 Hz,0.62H),4.07-3.90(m,1H),3.85-3.74(m,1H),3.44-3.34(m,8H),1.34(d,J=6.8Hz,2H),1.26-1.22(m,1H),1.11(d,J=6.3Hz,2H),0.97(d,J=6.3Hz,1H)；MS(ESI)：m/z 745.2[M+H]+；HPLC：99.39%；光學旋轉[α]D 26：+13.6(c=0.1%於MeOH中)。
[實例76]
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈(76)
2-巰基苯并[d]噻唑-5-甲腈(IN)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物IM(1.0g,6.57mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加乙基黃原酸鉀(potassium ethyl xanthate)(2.62g,16.44mmol)。將反應混合物加熱至110℃歷時12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用1N HCl溶液(50mL)酸化至pH約2以得到固體。將固體過濾，用正己烷(2 x 20mL)洗滌且在減壓下乾燥以獲得呈褐色固體之化合物IN(1.0g,5.20mmol,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.03(brs,1H),7.55(s,2H),7.48(s,1H)。
2-氯苯并[d]噻唑-5-甲腈(IO)
在RT下將處於氬氣氛下的化合物IN(800mg,0.52mmol)於SO2Cl2(3mL)中之攪拌溶液攪拌1h。隨後將反應混合物加熱至60℃歷時1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(20mL)淬滅以獲得固體。將固體過濾，用正己烷(2 x 20mL)洗滌且在減壓下乾燥以獲得呈褐色固體之化合物IO(800mg,4.12mmol,79%)。
2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈(IP)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物G(800mg,4.12mmol)於DMSO(20mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(1.7g,12.37mmol)及化合物IO(993mg,4.12mmol)。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(20mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色固體之化合物IP(450mg,1.13mmol,46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.47(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.39(d,J=9.03Hz,2H),6.96(d,J=9.0Hz,2H), 3.78-3.71(m,4H),3.33-3.31(m,4H)。
2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈(IQ)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物IP(500mg,1.25mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(1.01g,4.01mmol)及乙酸鉀(736mg,7.51mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(91.5mg,0.12mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(25mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 25mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色固體之化合物IQ(300mg，粗物質)，且該所獲得材料無需進一步純化而原樣用於下一步驟。
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈(76)
向處於氬氣氛下的Int-1(180mg,0.41mmol)於THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物IQ(186mg,0.41mmol)、碳酸鈉(132mg,1.25mmol)且在RT下氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(30.4mg,0.04mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在90℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之76(55mg,0.07mmol,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=2.1Hz,1H),8.17(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.89(d,J=1.3Hz,1H),7.71(d,J=8.9Hz,2H),7.48(dd,J=8.2,1.5Hz,2H),7.35-7.11(m,5H),6.93-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),3.82-3.74(m,4H),3.49-3.38(m,4H)；MS(ESI)：m/z 672.1[M+H]+；HPLC：96.54%；光學旋轉[α]D 26：+63.1(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例77]
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(77)
6-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(IR)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物HJ(500mg,1.44mmol)於EtOAc(10mL)中之攪拌溶液添加3,3,3-三氟丙酸(553mg,4.32mmol)、T3P(1.37mL,4.32mmol，於50% EtOAc中)及二異丙基乙胺(0.8mL,4.32mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌2h至3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈黃色固體之化合物IR(350mg，粗物質)，且該所獲得材料無需純化而原樣用於下一步驟。
6-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(IS)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物IR(300mg,0.67mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(342mg,1.35mmol)及乙酸鉀(265mg,2.70mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(74mg,0.10mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用冰水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈紅色固體之化合物IS(120mg，粗物質)。該粗材料原樣用於下一步驟。
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(77)
向處於氬氣氛下的Int-1(130mg,0.30mmol)於THF：H2O(9：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物IS(146mg,0.30mmol)、碳酸鈉(95mg,0.90mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(32mg,0.04mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水 Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈黃色固體之77(40mg,0.05mmol,19%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.54-7.51(m,3H),7.40-7.35(m,1H),7.15(brs,1H),7.10-7.07(m,3H),6.80-6.74(m,1H),6.72-6.61(m,1H),5.62(d,J=14.2Hz,1H),5.11(d,J=14.2Hz,1H),3.84-3.76(m,2H),3.50-3.44(m,4H),3.38-3.28(m,4H)；MS(ESI)：m/z 712.7[M+H]+；HPLC：95.84%；光學旋轉[α]D 26：+15.0(c=0.1%於MeOH中)。
[實例78]
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(78)
6-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-異丁基-1H-苯并[d]咪唑(IT)
在RT下向密封管中的處於氬氣氛下的化合物HJ(500mg,1.44mmol)於EtOAc(10mL)中之攪拌溶液添加異戊酸(0.32mL 2.88mmol)、T3P(1.4mL,4.32mmol,50% 於EtOAc中)及DIPEA(0.8mL,4.32mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈淺褐色固體之化合物IT(280mg，粗物質)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.87(br s,1H),7.39-7.35(m,2H),7.18(br d,J=2.5Hz,1H),6.99-6.88(m,3H),6.85(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),3.31-3.11(m,8H),2.65(d,J=7.4Hz,2H),2.34-2.21(m,1H),0.95(d,J=6.7Hz,6H)。
2-異丁基-6-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(IU)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物IT(280mg,0.679mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(276mg,1.08mmol)及乙酸鉀(200mg,2.03mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(5mg,0.006mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺棕色半固體之不純化合物IU(140mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.91-11.79(m,1H),7.57-7.50(m,3H),7.40-7.34(m,1H),7.31-7.20(m,1H),6.92(br d,J=7.8Hz,2H),3.24-3.13(m,8H),2.62(d,J=7.2Hz,2H),2.20-1.92(m,1H),0.95(d,J=6.7Hz,6H),0.96-0.89(m,12H)。
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(78)
向處於氬氣氛下的Int-1(120mg,0.27mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物IU(153mg,0.33mmol)、碳酸鈉(88mg,0.83mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(20mg,0.02mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2-3% MeOH/CH2Cl2)繼之以HPLC純化以獲得呈灰白色固體之 78(30mg,0.043mmol，總產率15%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.04(s,1H),8.80(d,J=2.1Hz,1H),8.09(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.64(d,J=8.9Hz,2H),7.61(d,J=9.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),7.39(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.19-7.15(m,3H),6.95-6.89(m,1H),6.79-6.73(m,1H),5.77(d,J=14.6Hz,1H),5.19(d,J=14.6Hz,1H),3.54-3.37(m,8H),2.99(d,J=7.4Hz,2H),2.34-2.21(m,1H),1.06(d,J=6.7Hz,6H)；MS(ESI)：m/z 686.8[M+H]+；HPLC：98.93%；光學旋轉[α]D 20：+13.6(c=0.1%於MeOH中)。
[實例79]
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(79)
2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(IV)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物IF(880mg,2.30mmol)於THF(40mL)中之攪拌溶液添加60%氫化鈉(110.5mg,2.76mmol)且攪拌5min。隨後將碘甲烷(0.17mL,2.76mmol)添加至反應混合物且攪拌2h。藉由TLC 監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由製備HPLC純化以獲得呈灰白色固體之化合物IV(900mg,2.20mmol,95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.94(s,1H),7.57-7.44(m,2H),7.39(d,J=9.2Hz,2H),6.98(d,J=9.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.52-3.41(m,4H),3.36-3.31(m,4H)。
1-甲基-2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(IW)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物IV(240mg,0.60mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(246mg,0.97mmol)及乙酸鉀(178mg,1.80mmol)且在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(44.3mg,0.06mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(10mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物IW(240mg，LC-MS純度89.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.88(s, 1H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.46(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),3.69(s,3H),3.54-3.51(m,4H),3.50-3.41(m,4H),1.34(s,12H)。
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(79)
向處於氬氣氛下的化合物IW(250mg,0.56mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加Int-1(242mg,0.56mmol)、碳酸鈉(179mg,1.70mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(41.2mg,0.05mmol)添加至反應混合物且在90℃下攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50%丙酮/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之79(200mg,0.3mmol,53%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.18(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.56-7.46(m,3H),7.32-7.25(m,2H),7.23-7.17(m,2H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),5.67 (d,J=14.5Hz,1H),5.11(d,J=14.5Hz,1H),3.72(s,3H),3.56-3.51(m,4H),3.47-3.43(m,4H)；MS(ESI)：m/z 669.8[M+H]+；HPLC：96.24%；光學旋轉[α]D 20：+109.3(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例80]
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(80)
2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(IX)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物IF(880mg,2.30mmol)於THF(40mL)中之攪拌溶液添加60%氫化鈉(110.5mg,2.76mmol)且攪拌5min。隨後將碘甲烷(0.17mL,2.76mmol)添加至反應混合物且攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由製備HPLC純化以獲得呈灰白色固體之化合物IX(900mg,2.20mmol,95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.94(s,1H),7.57-7.44(m,2H),7.39(d,J=9.2Hz,2H),6.98(d,J =9.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.52-3.41(m,4H),3.36-3.31(m,4H)。
1-甲基-2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(IY)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物IX(285mg,0.70mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(292mg,1.15mmol)及乙酸鉀(211.6mg,2.16mmol)且在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(52.6mg,0.07mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(10mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30%丙酮/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物IY(300mg,0.67mmol,96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.88(s,1H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.46(dd,J==8.2,1.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),3.69(s,3H),3.56-3.50(m,4H),3.48-3.43(m,4H),1.34(s,12H)。
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(80)
向處於氬氣氛下的化合物IY(300mg,0.67mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加Int-1(291mg,0.67mmol)、碳酸鈉(215mg,2.03mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(49.5mg,0.07mmol)添加至反應混合物且在90℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50%丙酮/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之80(100mg,0.15mmol,22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.92(s,1H),8.18(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.61-7.46(m,3H),7.33-7.25(m,2H),7.23-7.19(m,2H),7.16(d,J=9.03Hz,1H),6.96-6.75(m,1H),5.67(d,J=14.8Hz,1H),5.11(d,J=14.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.52-3.43(m,8H)；MS(ESI)：m/z 669.7[M+H]+；HPLC：98.08%；光學旋轉[α]D 20：+125.4(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例81]
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-新戊基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(81)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-新戊基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(IZ)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物FQ(500mg,1.25mmol)於DMSO(5mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(1.22g,3.75mmol)及1-溴-2,2-二甲基丙烷(0.5mL,3.75mmol)。在110℃下在密封管中將反應混合物攪拌24h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(30mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機層用水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物IZ(250mg,0.53mmol,42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60(s,1H),7.43(d,J=9.0Hz,2H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),6.82(d,J=8.6Hz,2H),3.62(s,2H),3.35-3.25(m,8H),1.01(s,9H)；LC-MS：472.1[M+2H]+,3.67 RT(純度71.65%)。
2-新戊基-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JA)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物IZ(300mg,0.63mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(322mg,1.27mmol)及乙酸鉀(250mg,2.55mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(70mg,0.09mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30-40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物JA(180mg,0.34mmol,54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.61(s,1H),7.43(d,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),3.65(s,2H),3.46-3.38(m,4H),3.37-3.31(m,4H),1.33(s,12H),1.03(s,9H)。
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-新戊基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(81)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(9：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物JA(196mg,0.38mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(38mg,0.05mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之81(70mg,0.10mmol,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.89(s,1H),8.30(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.52-7.48(m,3H),7.34-7.25(m,2H),7.22-7.16(m,5H),6.94-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.2Hz,1H),5.11(d,J=14.2Hz,1H),3.51(s,2H),3.42-3.37(m,4H),3.36-3.30(m,4H),0.98(s,9H).MS(ESI)：m/z 743.8[M+H]+；HPLC：98.43%；光學旋轉[α]D 19：+124.7(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例82]
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(82)
(5-碘吡啶-2-基)胺甲酸苯酯(JC)
在0℃下向處於氬氣氛下的5-碘吡啶-2-胺(JB；3.0g,13.63mmol)於CH2Cl2(100mL)中之攪拌溶液添加氯甲酸苯酯(2.1mL,16.36mmol)及吡啶(1.3mL,16.36mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物JC(3.0g，8.82mmol,65%)，且該材料無需進一步純化而原樣用於下一步驟。LC-MS：340.8[M+H]+,3.24 RT(純度99.69%)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(5-碘吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JD)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物JC(1.5g,4.41mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之攪拌溶液添加N'-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)甲醯肼(1.1g,4.85mmol)及碳酸鉀(1.2g,8.82mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物JD(1.8g,3.87mmol,45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.73(dd,J=2.3,0.6Hz,1H),8.58(s,1H),8.38(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.06(dd,J=8.7,0.8Hz,1H),7.24-7.11(m,5H),4.08-3.82(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.57(s,2H),1.79-1.71(m,2H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),0.78(t,J=7.3Hz,3H)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JE)
向處於氬氣氛下的化合物JD(500mg,2.07mmol)於1,4-二噁烷(40mL)中之攪拌溶液添加G(1g,2.28mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(143mg,0.24mmol)、Cs2CO3(2g,6.22mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後添加Pd(dba)3(95mg,0.10mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗5min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：15% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物JE(350mg,0.60mmol,29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.49(s,1H),8.24(d,J=2.9Hz,1H),7.97(d,J=8.9Hz,1H),7.66(dd,J=9.1,3.1Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.20-7.10(m,5H),6.98(d,J=9.2Hz,2H),4.52(d,J=11.9Hz,1H),4.26(d,J=11.9Hz,1H),4.09-3.95(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.43-3.34(m,8H),1.83-1.70(m,2H),1.28-1.19(m,3H),0.78(t,J=7.1Hz,3H)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JF)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物JE(350mg,0.60mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(246mg,0.97mmol)及乙酸鉀(178mg,1.81mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(44mg,0.06mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌36h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物JF(250mg,0.40mmol,66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.49(s,1H),8.23(d,J=2.9Hz,1H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.65(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.55(d,J=8.7Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.20-7.11(m,5H),7.03-6.94(m,2H),4.52(d,J=11.9Hz,1H),4.26(d,J=11.9Hz,1H),4.07-3.94(m,1H),3.77-3.65(m,1H),3.42-3.38(m,8H),1.83-1.64(m,2H),1.16(d,J=3.3Hz,3H),1.07(s,12H),0.81-0.74(m,3H)
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JG)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物JF(239mg,0.38mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物JG(120mg,0.14mmol,40%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.92(s,1H),8.50(s,1H),8.26(d,J=2.9Hz,1H),8.17(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.99(d,J=9.3Hz,1H),7.71(d,J=9.3Hz,2H),7.68(dd,J=9.3,2.9Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.23-7.12(m,8H),6.93-6.90(m,1H),5.68(d,J=14.5Hz,1H),5.12(d,J=14.5Hz,1H),4.53(d,J=11.6Hz,1H),4.27(d,J=11.6Hz,1H), 4.05-3.97(m,1H),3.79-3.69(m,1H),3.44-3.41(m,8H),1.81-1.72(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H),0.79(t,J=7.0Hz,3H)。
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(82)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物JG(100mg,0.11mmol)於MeOH(30mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(50mg)及5.0N HCl(0.2mL)。在RT下將反應混合物於氫氣氛(50psi)下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用8%碳酸氫鈉溶液(20ml)稀釋且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料用正戊烷(2 x 10mL)洗滌以獲得呈灰白色固體之82(45mg,0.05mmol,42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.73(s,1H),8.39(s,1H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),8.12(d,J=2.8Hz,1H),7.95(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.43-7.35(m,2H),7.07(d,J=8.9Hz,2H), 6.80-6.74(m,1H),6.71-6.64(m,1H),5.61(d,J=14.2Hz,1H),5.12(d,J=14.2Hz,1H),4.14-3.96(m,2H),3.50-3.38(m,8H),2.91(d,J=8.8Hz,1H),2.07-1.96(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 760.8[M+H]+；HPLC：92.43%；光學旋轉[α]D 19：+21.4(c=0.1%於MeOH中)。
[實例83]
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-N-甲基苯甲醯胺(83)
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)戊-3-基)-N-甲基苯甲醯胺(JH)
在0℃下在氬氣氛下向化合物(2S,3S)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-N-甲基戊-3-胺(500mg,1.40mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加化合物GD(320mg,1.40mmol)、HATU(633mg,1.66mmol)及乙基二異丙基胺(0.48mL,2.77mmol)。在RT下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/ 己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物JH(350mg,0.61mmol,44%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.39-7.32(m,4H),7.09-6.95(m,4H),4.12(m,0.5H),4.37(m,0.5H),3.85(m,0.5H),3.57(m,0.5H),3.35-3.27(m,8H),2.82(s,3H),1.58-1.41(m,2H),1.08(d,J=6.3Hz,3H),0.95(s,9H),0.77(t,J=7.4Hz,3H,0.02(m,6H)。
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-N-甲基苯甲醯胺(JI)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物JH(250mg,0.43mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液添加TBAF(1.3mL,1.30mmol,1.0M於THF中)。將反應混合物升溫至RT且攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物JI(250mg,0.54mmol,89%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.38-7.29(m,4H),7.05-6.98(m,4H),4.88(d,J=6.3Hz,1H),4.65(m,0.5H),4.27(m,0.5H),3.81-3.62(m,1H),3.39-3.23(m,8H),2.84(s, 3H),1.64-1.54(m,1H),1.47-1.35(m,1H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),0.76(t,J=7.4Hz,3H)；LC-MS：462.1[M+H]+,3.29 RT(純度96.66%)。
N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-N-甲基-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺(JK)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物JI(250mg,0.54mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(220mg,0.86mmol)及KOAc(160mg,1.62mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(39mg,0.05mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：4% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之作為旋轉異構混合物的化合物JK(180mg,0.35mmol,65%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.00-6.96(m,4H),4.87(d,J=6.3Hz,1H),4.62(m,0.5H),4.25(m,0.5H),3.80-3.61(m,1H), 3.39-3.28(m,8H),2.81(s,3H),1.60-1.49(m,1H),1.45-1.31(m,1H),1.21(s,12H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),0.77(t,J=7.4Hz,3H)；LC-MS：508.3[M+H]+,2.708 RT(純度79.76%).
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-N-甲基苯甲醯胺(83)
向處於氬氣氛下的Int-1(130mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物JK(183mg,0.36mmol)、碳酸鈉(95mg,0.90mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(11mg,0.01mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(30mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之作為旋轉異構混合物的83(90mg,0.10mmol,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.17(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.26(m,4H),7.23-7.11 (m,3H),7.06-6.98(m,2H),6.93-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),4.89(brs,1H),3.79-3.63(m,1H),3.40-3.38(m,8H),2.84-2.76(m,3H),1.65-1.35(m,2H),1.15-0.98(m,3H),0.91-0.64(m,3H)；MS(ESI)：m/z 733.8[M+H]+；HPLC：95.43%；光學旋轉[α]D 20：+20.5(c=0.1%於MeOH中)。
[實例84(+)]
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(84(+))
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(JL)及1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-3-(3-甲基-2H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(JM)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物GX(1g,2.91mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(602mg,4.36mmol)及3-甲基-1H-1,2,4-三唑(483mg,5.82mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層經 無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化，進一步藉由製備HPLC純化以獲得呈灰白色固體之化合物JL(550mg,1.29mmol,44%)及化合物JM(550mg,1.29mmol,44%)。JL資料：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(s,1H),8.15(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.79(s,1H),5.15(d,J=14.5Hz,1H),4.75(d,J=15.1Hz,1H),2.04(s,3H)；JM資料：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(s,1H),8.17(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.66(s,1H),4.98(d,J=14.49Hz,1H),4.86(d,J=13.91Hz,1H),2.22(s,3H)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JN)
向處於氬氣氛下的化合物JL(300mg,0.70mmol)於 THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(524mg,0.84mmol)、碳酸鈉(222mg,2.10mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(51mg,0.07mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物JN(400mg,0.47mmol,67%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.65(s,1H),7.95(s,1H),7.89(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.33-7.21(m,8H),7.17(s,1H),7.06-7.02(m,3H),6.95-6.91(m,1H),4.95(d,J=14.5Hz,1H),4.75(d,J=14.5Hz,1H),4.63(d,J=11.6Hz,1H),4.41(d,J=11.6Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.49-3.28(m,8H),2.18(s,3H),1.99-1.92(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.28(d,J=6.4Hz,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(84(+))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物JN(400mg,0.47mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(200mg)及濃鹽酸(0.1mL)。在RT下在氫氣氛下將反應混合物攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)稀釋且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之84(280mg,0.37mmol,78%)。
84(+)之對掌性製備HPLC詳情
藉由正相製備高效液相層析法(CHIRALPAK-IA®,250 x 20mm,5μ；使用於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(35：65)；流率：20mL/min)分離84(280mg,0.37mmol)以獲得84(+)(80mg)。對掌性HPLC純度：99.68%,Rt=16.68min(CHIRALPAK-IA®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(35：65)；流率：1.0mL/min)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.12(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.69(d,J=8.9Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.45(d,J =8.4Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.21-7.18(m,1H),7.16-7.04(m,5H),6.84(s,1H),5.18(d,J=14.5Hz,1H),4.82(d,J=14.6Hz,1H),4.65(d,J=4.9Hz,1H),3.90-3.74(m,2H),3.45-3.35(m,8H),2.04(s,3H),1.79-1.65(m,2H),1.12(d,J=6.0Hz,3H),0.75(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 754.8[M+H]+；HPLC：99.24%；光學旋轉[α]D 20：+53.7(c=0.1%於MeOH中)。
[實例85(+)]
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(85(+))
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OR)
向處於氬氣氛下的化合物JM(150mg,0.40mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(263mg,0.42mmol)、碳酸鈉(112mg,1.05mmol)且在RT下在 氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(26mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物OR(210mg,0.25mmol,71%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.65(s,1H),7.88(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.59(d,J=8.1Hz,2H),7.56(d,J=4.6Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.42(d,J=8.7Hz,8H),7.33-7.28(m,1H),7.25-7.21(m,4H),6.95-6.91(m,1H),6.89(s,1H),4.93(d,J=14.5Hz,1H),4.76(d,J=14.5Hz,1H),4.63(d,J=12.2Hz,1H),4.41(d,J=12.2Hz,1H),4.21-4.17(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.50-3.31(m,8H),2.45(s,3H),1.98-1.90(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.28(d,J=5.8Hz,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(85(+))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物OR(210mg,0.25mmol)於MeOH(5mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(100mg)及濃鹽酸(0.1mL)。在RT下在氫氣氛下將反應混合物攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)稀釋且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之85(150mg,0.19mmol,13%)。
85(+)之對掌性製備HPLC詳情
藉由正相製備高效液相層析法(CHIRALPAK-IA®,250 x 20mm,5μ；使用於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(35：65)；流率：20mL/min)分離85(150mg,0.19mmol)以獲得85(+)(25mg)。對掌性HPLC純度：100%,Rt=9.63min(CHIRALPAK-IA®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(35：65)；流率：1.0mL/min)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=1.7Hz,1H),8.33(s,1H),8.14(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.56(s,1H),7.54-7.52(m,3H),7.34-7.28(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.16-7.06(m,5H),6.75(s,1H),5.10-4.89(m,2H),4.66(d,J=5.2Hz,1H),3.96-3.75(m,2H),3.43-3.34(m,8H),2.25(s,3H),1.77-1.64(m,2H),1.12(d,J=5.8Hz,3H),0.74(t,J=7.5Hz,3H)；MS(ESI)： m/z 754.3[M+H]+；HPLC：99.70%；光學旋轉[α]D 20：+38.8(c=0.1%於MeOH中)。
[實例86]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(86)
1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(JP)
在0℃下向處於氬氣氛下的3-溴苯甲醛(JO；1g,5.40mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加氟化銫(0.41g,2.70mmol)及CF3TMS(1.15g,8.1mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌30min。藉由TLC監視反應之進程。在0℃下將反應混合物用1.0N HCl溶液(20mL)淬滅，攪拌2h，用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈無色液體之化合物JP(1.5g，粗物質)，該化合物JP無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.65(s,1H),7.57-7.51(m,1H),7.41(dd,J=7.8,0.6Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),5.03-4.98(m,1H),2.67(brs,1H)。
1-(3-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(JQ)
向處於氬氣氛下的化合物JP(1.4g,5.5mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加G(1.32g,5.5mmol)、碳酸銫(5.4g,16.5mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(220mg,0.38mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd2(dba)3(250mg,0.27mmol)添加至反應混合物且在110℃下在密封管中攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(50mL)稀釋且用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物JQ(300mg,0.72mmol,13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.03-6.99(m,1H),6.97(d,J=9.2Hz,2H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.72(d,J=5.6Hz,1H),5.17-4.90(m,1H),3.28(s,8H)。
2,2,2-三氟-1-(3-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)乙-1-醇(JR)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物JQ(300mg,0.72mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(294mg,1.16mmol)及乙酸鉀(213mg,2.17mmol)且在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(53mg,0.07mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(10mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 10mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物JR(300mg，粗物質)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.29-7.21(m,1H),7.10(s,1H),6.99(d,J=8.7Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),6.91(d,J=7.5Hz,1H),6.71(d,J=5.2Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.38-3.34(m,4H),3.28-3.24(m,4H),1.25(s,12H)。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(86)
向處於氬氣氛下的化合物JR(300mg,0.65mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加Int-1(280mg,0.65mmol)、碳酸鈉(207mg,1.95mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(47.5mg,0.06mmol)添加至反應混合物且在90℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50%丙酮/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之86(100mg,0.14mmol,21.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.14(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.17(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.34-7.25(m,3H),7.24-7.09(m,4H),7.06-6.84(m,3H),6.73(d,J=5.6Hz,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),5.08-5.04(m,1H),3.44-3.36(m,4H),3.34-3.27(m,4H)；MS(ESI)：m/z 688.2[M+H]+；HPLC：96.01%；光學旋轉[α]D 19：+36.1(c=0.1%於MeOH中)。
[實例87]
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(87)
N-(5-碘吡啶-2-基)肼甲醯胺(JS)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物JC(200mg,0.58mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加水合肼(0.15mL,3.17mmol)。在110℃下將反應混合物攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物JS(150g,0.54mmol,93%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.16(brs,1H),8.39(s,1H),8.00(d,J=7.5Hz,2H),7.46(br s,1H),4.64(brs,1H),4.20(brs,1H)。
4-(5-碘吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JT)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物JS(5.0g,18mmol)於DMF(50mL)中之攪拌溶液添加乙酸甲脒(7.5g,72 mmol)。在110℃下將反應混合物攪拌3h。該反應混合物用水(100mL)稀釋，過濾，用水(2 x 100mL)洗滌，在減壓下乾燥。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物JT(2.0g,7mmol,38%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.15(brs,1H),8.71(dd,J=2.3,0.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.35(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.06(dd,J=8.7,0.6Hz,1H)。
4-(5-碘吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JU)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物JT(100mg,0.34mmol)於DMF(3mL)中之攪拌溶液添加CF3CH2OTf(241mg,1.04mmol)、碳酸銫(340mg,1.04mmol)。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物JU(120mg，粗物質)，該化合物JU無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.76(s,1H),8.74(d,J=1.7Hz,1H),8.40(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),4.75-4.70(m,2H)。
4-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JV)
向處於氬氣氛下的化合物JU(1.0g,2.7mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加G(650mg,2.70mmol)、碳酸銫(2.6g,8.1mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(110mg,0.19mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd2(dba)3(120mg,0.13mmol)添加至反應混合物且在90℃下在密封管中攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(50mL)稀釋且用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物JV(380mg,0.78mmol,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.66(s,1H),8.25(d,J=2.9Hz,1H),7.91(d,J=9.2Hz,1H),7.66(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),6.98(d,J=9.2Hz,2H),4.74-4.69(m,2H),3.41-3.35(m,4H),3.35-3.30(m,4H)。
4-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JW)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物JV(380mg,0.78mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(320mg,1.26mmol)及乙酸鉀(231.7mg,2.36mmol)且在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(57.6mg,0.07mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物JW(280mg,0.53mmol,68%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.66(s,1H),8.24(d,J=2.9Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.66(dd,J=9.0,3.2Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),4.73-4.68(m,2H),3.39(s,8H),1.27(s,12H)。
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(87)
向處於氬氣氛下的化合物JW(280mg,0.53mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加Int-1(227mg,0.53mmol)、碳酸鈉(168mg,1.58mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(38.7mg,0.05mmol)添加至反應混合物且在90℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50%丙酮/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之87(100mg,0.13mmol,24%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=2.1Hz,1H),8.66(s,1H),8.27(d,J=2.9Hz,1H),8.17(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.92(d,J=9.0Hz,1H),7.77-7.63(m,3H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.24-7.12(m,3H),6.93-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),4.74-4.67(m,2H),3.43(s,8H)；MS(ESI)：m/z 756.7[M+H]+；HPLC：96.13%；光學旋轉[α]D 20：+89.3(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例88]
2-胺基-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟 -2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟丁醯胺(88)
2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4,4,4-三氟丁酸(JY)
在0℃下向處於氬氣氛下的2-胺基-4,4,4-三氟丁酸(JX；500mg,3.18mmol)於THF：H2O(1：1,10mL)中之攪拌溶液添加碳酸氫鈉(547mg,6.36mmol)及boc酐(694mg,3.18mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用檸檬酸溶液(10mL)酸化(pH=1)，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物JY(700mg，粗物質)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.95(br s,1H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),4.25-4.16(m,1H),2.78-2.69(m,1H),2.67-2.56(m,1H),1.38(s,9H)。
(1-((4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)-4,4,4-三氟-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(JZ)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物JY(930mg,2.20mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加HATU(1.77g, 4.66mmol)、二異丙基乙胺(930mg,2.20mmol)及化合物BC(600mg,2.33mmol)。在RT下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物JZ(1.2g,2.10mmol,77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.89(s,1H),7.46(d,J=9.2Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=9.0Hz,4H),4.43(d,J=4.4Hz,1H),3.28-3.20(m,8H),2.81-2.55(m,2H),1.39(s,9H)
(4,4,4-三氟-1-側氧基-1-((4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(KA)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物JZ(350mg,0.61mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(248mg,0.98mmol)、KOAc(180mg,1.83mmol)且在氬下沖洗15min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(45mg,0.06mmol)添加至反應混合物，且再次在RT下在氬下沖洗5min，在110℃下在密封管中攪拌16h。藉由TLC監 視反應之進程。將反應混合物用水(30mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物KA(260mg，粗物質)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.92(s,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.96(dd,J=8.9,2.1Hz,4H),4.42(brs,1H),3.39-3.35(m,4H),3.22-3.20(m,4H),2.78-2.56(m,2H),1.39(s,9H),1.07(s,12H)。
(1-((4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)-4,4,4-三氟-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(KB)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：2,10mL)中之攪拌溶液添加化合物KA(257mg,0.41mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)添加至反應混合物且在80℃下在密封管中攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(10mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用 水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物KB(100mg,0.12mmol,34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.93(s,1H),9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.9Hz,3H),7.33-7.26(m,3H),7.23-7.16(m,1H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=8.9Hz,2H),6.91(t,J=8.5Hz,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),4.44(brs,1H),3.40-3.38(m,4H),3.26-3.24(m,4H),2.79-2.55(m,2H),1.39(s,9H)。
2-胺基-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟丁醯胺(88)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物KB(100mg,0.11mmol)於CH2Cl2(5mL)中之攪拌溶液添加於1,4-二噁烷中之4.0M HCl(1mL)。將反應混合物升溫至RT且攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物用二乙醚(2 x 10mL)洗滌，在減壓下乾燥以獲得呈黃色固體之作為HCl鹽的88(60mg,0.07mmol,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.80(brs,1H),9.18(s,1H),8.90(s,1H),8.74(brs,3H),8.21-8.11(m,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.33-7.21(m,2H),7.18-7.16(m,5H),6.94-6.86(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.13(d,J=14.7Hz,1H),4.18(brs,1H),3.46(brs,4H),3.35(brs,4H),3.08-2.80(m,2H)
MS(ESI)：m/z 744.8[(M-HCl)+H]+；HPLC：96.51%；光學旋轉[α]D 19：+23.7(c=0.1%於MeOH中)。
[實例89]
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-3-羥基丁醯胺(89)
N-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-3-側氧基丁醯胺(KC)
在0℃下向處於氬氣氛下的2-乙基-3-側氧基丁酸(1g,3.01mmol)於CH2Cl2(5mL)中之攪拌溶液添加化合物BC(1.17g,9.03mmol)、T3P(2.87mL,9.03mmol,50%於EtOAc中)及二異丙基乙胺(1.16mL,9.03mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌3h至4h。藉由TLC監視反應之進程。 將反應混合物用冰水(50mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈黃色固體之化合物KC(600mg,1.35mmol,46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.03(s,1H),7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.37(d,J=10.4Hz,2H),6.96(d,J=9.2Hz,4H),3.43(t,J=7.2Hz,1H),3.29-3.19(m,8H),2.15(s,3H),1.80-1.68(m,2H),0.85(t,J=7.4Hz,3H)。
N-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-3-羥基丁醯胺(KD)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物KC(400mg,0.90mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加硼氫化鈉(102mg,2.70mmol)且攪拌16h。將反應混合物用冰冷的水(30mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 30mL)萃取。將合併有機層用水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：100% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物KD(300mg,0.67mmol,75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(非鏡像異構混合物)：δ 9.65-9.55(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.37(d,J =9.0Hz,2H),6.99-6.92(m,4H),4.66-4.61(m,1H),3.88-3.46(m,1H),3.29-3.17(m,8H),2.23-2.10(m,1H),1.54-1.52(m,0.6H),1.51-1.48(m,1.44H),1.06(d,J=6.1Hz,3H),0.83(t,J=7.3Hz,3H)。
2-乙基-3-羥基-N-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丁醯胺(KE)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物KD(300mg,0.61mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(309mg,1.22mmol)及乙酸鉀(239mg,2.44mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(67mg,0.09mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用冰水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物KE(250mg,0.50mmol,75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(非鏡像異構混合物)：δ 9.68-9.40(m,1H),7.61-7.42(m,4H),6.97-6.92(m,4H),4.65-4.61(m,1H),3.79-3.57(m,1H),3.39-3.33(m,4H),3.22-3.13(m,4H),2.25-2.05(m,1H),1.81-1.37 (m,2H),1.27(s,12H),1.10(d,J=6.3Hz,3H),0.83(t,J=7.4Hz,3H)。
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-3-羥基丁醯胺(89)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(9：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物KE(188mg,0.38mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(38mg,0.05mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之89(75mg,0.10mmol,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(非鏡像異構混合物)：δ 9.71-9.45(m,1H),9.14(s,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.16(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,2H),7.56-7.44(m,3H),7.33-7.24(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.13(d,J=9.0Hz,2H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),6.94-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.6Hz, 1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),4.67-4.62(m,1H),3.88-3.62(m,1H),3.40-3.37(m,4H),3.24-3.21(m,4H),2.24-2.09(m,1H),1.78-1.70(m,0.50H),1.59-1.44(m,1.38H),1.11-1.05(m,3H),0.83(t,J=7.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 719.8[M+H]+；HPLC：51.53% & 46.0%；光學旋轉[α]19：+23.0(c=0.1%於MeOH中)。
[實例90]
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(90)
N-(2-胺基-5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3,3-二甲基丁醯胺(KF)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物HJ(500mg,1.44mmol)於EtOAc(10mL)中之攪拌溶液添加3,3-二甲基丁酸2(185.6mL 1.44mmol)、T3P(1.83mL,2.88mmol,50%於EtOAc中)及二異丙基乙胺(398mL,2.16mmol)且攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)稀釋且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物KF(450mg，粗物質)，該化合物KF無需進一步純化而用於下一步驟。LC-MS：445 [M+H]+,2.43 RT(純度60.47%)。
6-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑(KG)
在100℃下將處於氬氣氛下的化合物KF(450mg,1.01mmol)於AcOH(10mL)中之攪拌溶液加熱5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)稀釋且用CH2Cl2(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物KG(180mg，粗物質)，且該材料無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.89-11.72(m,1H),7.38-7.36(m,3H),6.98-6.96(m,4H),3.31(s,2H),3.20-3.18(m,8H),0.98(s,9H)。
2-新戊基-6-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(KH)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物KG(180mg,0.42mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇 合)二硼(171mg,0.67mmol)及乙酸鉀(123mg,1.26mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(30.7mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在100℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色固體之化合物KH(170mg,0.35mmol,85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.83(br s,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),6.92(d,J=7.78Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,4H),3.43-3.37(m,4H),3.22-3.20(m,4H),2.62(s,2H),1.27(s,12H),0.98(s,9H)。
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(90)
向處於氬氣氛下的Int-1(130mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物KH(170mg,0.36mmol)、碳酸鈉(95.5mg,0.90mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03 mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之90(60mg,0.08mmol,28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.90(brs,1H),9.15(s,1H),8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.17(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.41-7.24(m,3H),7.23-7.11(m,3H),6.97-6.85(m,3H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),3.45-3.36(m,4H),3.26-3.24(m,4H),2.63(s,2H),0.98(s,9H)；MS(ESI)：m/z 700.7[M+H]+；HPLC：94.35%；光學旋轉[α]D 20：+101.96(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例91]
1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-異丙基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(91)
N-(2,2-二甲氧基乙基)丙-2-胺(KJ)
在RT下向處於氬氣氛下的2,2-二甲氧基乙醛(3.48mL,33.89mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加丙 -2-胺(KI；2g,33.89mmol)。在RT下將反應混合物攪拌20h。隨後在RT下將於水(5mL)中之Pd/C(500mg)添加至反應混合物。在RT下在氫氣氛下將反應混合物攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物過濾，用MeOH(3 x 20mL)洗滌，將濾液在減壓下濃縮以獲得呈褐色漿之化合物KJ(1g，粗物質)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.51-4.45(m,1H),3.39(s,6H),2.84-2.78(m,1H),2.73(d,J=5.65Hz,2H),1.07(d,J=6.3Hz,6H)
3-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-異丙基脲(KK)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物BW(300mg,0.66mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加化合物KJ(117mg,0.80mmol)、三乙基胺(0.095mL,0.66mmol)及二甲基胺基吡啶(80mg,0.66mmol)。在回流下將反應混合物攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30-40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物KK(250mg,0.50mmol,79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.16(s,1H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.24(d,J=9.0Hz,2H),6.98-6.94(m,2H),6.90(d,J=9.2Hz,2H),4.45(t,J=5.0Hz,1H),4.32-4.17(m,1H),3.39(s,6H),3.29-3.24(m,6H),3.20-3.15(m,4H),1.11(d,J=6.7Hz,6H)。
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-異丙基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(KL)
在回流下將處於氬氣氛下的化合物KK(450mg,0.90mmol)於甲酸(6mL)中之攪拌溶液攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)中和且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料用正己烷(2 x 10mL)及正戊烷(2 x 10mL)洗滌且在減壓下乾燥以獲得呈淺褐色固體之化合物KL(350mg,0.79mmol,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.05(d,J=9.2Hz,2H),6.97(d,J=9.2Hz,2H),6.91(d,J=3.2Hz,1H),6.78(d,J=3.2Hz,1H),4.30-4.18(m,1H),3.28(s,8H),1.26(d,J=6.7Hz,6H)。
1-異丙基-3-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑 -2-酮(KM)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物KL(350mg,0.80mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(322mg,1.26mmol)及KOAc(226mg,2.38mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(58mg,0.08mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在110℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物KM(220mg,0.45mmol,57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.57-7.49(m,4H),7.04(d,J=9.3Hz,2H),6.97(d,J=8.9Hz,2H),6.90(d,J=3.2Hz,1H),6.78(d,J=3.2Hz,1H),4.29-4.16(m,1H),3.40-3.35(m,4H),3.29-3.26(m,4H),1.27(s,18H)。
1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯 基)-3-異丙基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(91)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物KM(203mg,0.41mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2-5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之91(77mg,0.10mmol,31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.17(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.54(d,J=9.2Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.23-7.17(m,2H),7.14(d,J=9.0Hz,1H),7.07(d,J=9.2Hz,2H),6.94-6.88(m,2H),6.79(d,J=3.1Hz,1H),5.67(d,J=14.8Hz,1H),5.11(d,J=14.8Hz,1H),4.36-4.19(m,1H),3.45-3.38(m,4H),3.32-3.30(s,4H),1.27(d,J=6.9Hz,6H).MS(ESI)：m/z 714.8[M+H]+；HPLC：99%；光學旋轉[α]D 20：+29.1(c =0.1%於MeOH中)。
[實例92]
(2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-醇(92)
4-溴苯甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽(KO)
在0℃下將處於氬氣氛下的4-溴苯甲腈(KN；500mg,2.70mmol)於MeOH(50mL)中之攪拌溶液用HCl氣體鼓泡1h。藉由TLC監視反應之進程。在減壓下蒸發揮發物。將粗材料用二乙醚(2 x 10mL)洗滌以獲得呈灰白色固體之化合物KO(500mg，粗物質)，且該所獲得材料無需進一步純化而原樣用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.00(brs,1H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.65(d,J=8.7Hz,2H),3.05(s,3H)
N'-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-溴苯甲亞胺醯肼鹽酸鹽(KP)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物KO(4.0g,18.69 mmol)於吡啶(40mL)中之攪拌溶液添加((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)肼(3.8g,18.69mmol)。在60℃至65℃下將反應混合物攪拌16h。在減壓下蒸發揮發物。將粗材料用二乙醚(2 x 10mL)洗滌以獲得呈灰白色固體之化合物KP(4g，粗物質)。該粗化合物原樣用於下一步驟。
1-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-3-(4-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑(KQ)
在回流下將處於氬氣氛下的化合物KP(4.0g,10.25mmol)於甲酸(40mL)中之攪拌溶液攪拌24h。藉由TLC監視反應之進程。在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)稀釋且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物KQ(650mg,1.62mmol,15%)。LC-MS：400[M+H]+,3.16 RT(純度96.32%)
1-(4-(1-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-溴苯基)哌嗪(KR)
向處於氬氣氛下的化合物KQ(600mg,1.50mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之攪拌溶液添加G(433mg,1.80mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(104mg,0.18mmol)、Cs2CO3(1.4g,4.50mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd2(dba)3(68mg,0.07mmol)添加至反應混合物且在110℃下攪拌24h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：1% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物KR(350mg,0.62mmol,41%)。LC-MS：560.1[M+H]+,4.41 RT(純度48.08%)。
1-(4-(1-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪(KS)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物KR(350mg,0.62mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(254mg,1mmol)、KOAc(183mg,1.87mmol)且 在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(45mg,0.06mmol)添加至反應混合物且在110℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈褐色稠漿之化合物KS(250mg，粗物質)。LC-MS：608.2[M+H]+,4.54 RT(純度53.53%)。
1-(5-(4-(4-(4-(1-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(KT)
向處於氬氣氛下的Int-1(100mg,0.23mmol)於THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物KS(140mg,0.23mmol)、碳酸鈉(73mg,0.70mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)添加至反應混合物且在80℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液： 70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物KT(70mg,0.08mmol,33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.14(s,1H),8.91(s,1H),8.47(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.88(d,J=8.9Hz,2H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.33-7.04(m,12H),6.94-6.83(m,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),4.48(d,J=11.9Hz,1H),4.23(d,J=11.9Hz,1H),4.25-4.22(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.42-3.39(m,8H),1.96-1.81(m,2H),1.19(d,J=6.3Hz,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
(2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-醇(92)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物KT(70mg,0.08mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(35mg)及5.0N HCl(催化量)。在RT下將反應混合物於氫氣氛(50psi)下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，用MeOH(2 x 20mL)洗滌，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用正戊烷(2 x 5mL)洗滌 以獲得呈灰白色固體之92(35mg,0.05mmol,56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.74(s,1H),8.08(s,1H),8.03(d,J=8.9Hz,2H),7.95(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.86(brs,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.52(d,J=8.9Hz,2H),7.42-7.34(m,1H),7.08-7.02(m,4H),6.80-6.74(m,1H),6.70-6.62(m,1H),5.62(d,J=14.2Hz,1H),5.10(d,J=14.2Hz,1H),4.16(brs,1H),3.97-3.92(m,1H),3.46(s,8H),3.08(brs,1H),2.20-2.07(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.13(d,J=6.4Hz,2H),0.88(t,J=7.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 743.8[M+H]+；HPLC：90.1%；光學旋轉[α]D 20.01：+95.2(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例93]
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(93)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-側氧基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(KU)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物FQ(300mg,0.75mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(730mg,2.25mmol)且攪拌30min。隨後將3-溴戊-2-酮(185mg, 1.12mmol)添加至反應混合物且在RT下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋以獲得固體。將固體過濾，用水(20mL)洗滌且在減壓下濃縮以獲得呈無色稠漿之化合物KU(300mg，粗物質)，且該所獲得材料無需進一步純化而原樣用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.43(s,1H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.12(d,J=9.0Hz,2H),6.97(d,J=9.2Hz,2H),4.71(s,1H),3.36-3.26(m,8H),2.10(s,3H),1.96-1.82(m,1H),1.60-1.49(m,1H),0.85(t,J=7.6Hz,3H)；LC-MS：484.1[M+H]+,2.80 RT(純度89.08%)。
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(KV)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物KU(300mg,0.61mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液添加硼氫化鈉(47mg,1.23mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將揮發物蒸發且將殘餘物用水(10mL)稀釋且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈黃色漿之化合物KV(250mg，粗物質)，且該所獲得材料無需進一步純化而原樣用於下一步驟。LC-MS：(非鏡像異 構混合物)486.1[M+H]+,3.23,3.33 RT(純度70.67,21.31%)
2-(2-羥基戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(KW)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物KV(250mg,0.51mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(209mg,0.82mmol)及乙酸鉀(151mg,1.54mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(38mg,0.05mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物KW(220mg,0.41mmol,80%)。LC-MS：(非鏡像異構混合物)534.3[M+H]+,3.43,3.51 RT(純度65.92,22.98%)。
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯 基)-2-(2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(93)
向處於氬氣氛下的Int-1(140mg,0.32mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物KW(207mg,0.11mmol)、碳酸鈉(103mg,0.97mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(24mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之93(120mg,0.15mmol,51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：(非鏡像異構混合物)δ 9.14(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.35-8.30(m,1H),8.17(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.56-7.45(m,3H),7.33-7.24(m,3H),7.22-7.09(m,4H),6.95-6.81(m,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),4.88(d,J=5.8Hz,0.27H),4.76(d,J=5.6Hz,0.26H),4.65(d,J=5.0Hz,0.62H),3.86-3.76(m,2H),3.44-3.34(m,8H),1.74-1.68(m,1H),1.37-1.20(m,1H),1.12(d,J=6.0Hz,2H),0.96(d,J=6.0Hz,1H),0.89-0.84 (m,1H),0.80-0.59(m,2H)；MS(ESI)：m/z 759.8[M+H]+；HPLC：94.2%；光學旋轉[α]D 20：+36.9(c=0.1%於MeOH中)。
[實例94、94-Fr-I及94-Fr-II]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(94)
1-疊氮基-4-溴苯(KY)
在0℃下向處於氬氣氛下的4-溴苯胺(KX；1.72g,10mmol)於6.0N HCl溶液(10mL)中之攪拌溶液添加硝酸鈉(1.03g,15mmol)且攪拌45min。隨後在0℃下將疊氮化鈉(2.6g,40mmol)添加至反應混合物且攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(50mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈黃色漿之化合物KY(1.5g，粗物質)，且該所獲得材料無需進一步純化而原樣用於下一步驟。
(1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(KZ)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物KY(100mg，粗物質)於DMF(5mL)中之攪拌溶液添加碘化亞銅(10mg,0.05mmol)及炔丙醇(33.6mg,0.60mmol)且攪拌12h。隨後在0℃下將疊氮化鈉(2.6g,40mmol)添加至反應混合物且攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物KZ[90mg,0.35mmol,71%(兩個步驟之總產率)]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(s,1H),7.90-7.87(m,2H),7.81-7.77(m,2H),5.33(t,J=5.6Hz,1H),4.61(d,J=5.6Hz,2H)。
1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(LA)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物KZ(1.3g,5.15mmol)於CH2Cl2(30mL)中之攪拌溶液添加戴斯-馬丁高碘烷(2.6g,6.19mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌16h。將反應混合物用冰冷的水(100mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。將合併有機層用水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(用30% EtOAc/己烷溶析)純化以獲得呈白色固體之化合物LA(1g,4mmol,77%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.11(s,1H),9.59(s,1H),7.96(d,J=9.2Hz,2H),7.85(d,J=8.9Hz,2H)。
1-(1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(LB)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物LA(800mg,3.2mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加氟化銫(243mg,1.6mmol)及CF3TMS(908.8mg,6.4mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用2.0N HCl溶液(10mL)淬滅，在0℃下攪拌6h，用水(20mL)稀釋且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物LB(600mg,1.86mmol,58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(s,1H),7.94(d,J=8.9Hz,2H),7.81(d,J=9.0Hz,2H),7.12(d,J=6.1Hz,1H),5.44-5.37(m,1H)。
1-(1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(LC)
在RT下向密封管中的處於氬氣氛下的化合物LB(800mg,2.50mmol)於1,4-二噁烷20mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(2.4g,7.47mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(100mg、0.17mmol)、G(600mg、2.49mmol)且在氬下沖洗15min。隨後在RT下將Pd2(dba)3(113mg,0.12mmol)添加至反應混合物且在110℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(30mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之不純化合物LC(220mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.79(s,1H),7.77(d,J=9.2Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.17(d,J=9.2Hz,2H),7.05(d,J=6.3Hz,1H),6.98(d,J=9.2Hz,2H),5.38-5.35(m,1H),3.42-3.35(m,4H),3.33-3.22(m,4H)。
2,2,2-三氟-1-(1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(LD)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物LC(220mg,0.46mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(184mg,0.73mmol)及乙酸鉀(134mg,1.37mmol)且在氬下沖洗10min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(33mg,0.04mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(10mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 10mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈褐色漿之化合物LD(200，粗物質)，且該所獲得材料無需進一步純化而原樣用於下一步驟。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(94)
向處於氬氣氛下的Int-1(163mg,0.40mmol)於THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物LD(201mg,0.40mmol)、碳酸鈉(121mg,1.14mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(28mg,0.04mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在90℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反 應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之94(35mg,0.05mmol,12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.79(s,1H),8.17(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.78(d,J=9.2Hz,2H),7.71(d,J=8.9Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.23-7.12(m,5H),7.05(d,J=6.1Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.40-5.33(m,1H),5.11(d,J=14.8Hz,1H),3.43(s,8H)；MS(ESI)：m/z 755.3[M+H]+；HPLC：95.01%；光學旋轉[α]D 20：+108.4(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例94-Fr-I及94-Fr-II]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(94-Fr-I)
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(94-Fr-II)
藉由正相製備高效液相層析法(Chiralpak-IC®,250 x 20mm,5μ；使用(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(A：B=40：60)作為移動相；流率：20mL/min)分離94(250mg,0.26mmol)以獲得94-Fr-I(50mg)及94-Fr-II(50mg)。
94-Fr-I：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.79(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.79(d,J=9.2Hz,2H),7.71(d,J=8.9Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.23-7.12(m,5H),7.06(d,J=6.1Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.43-5.30(m,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),3.43(s,8H)；MS(ESI)：m/z 753.7[M-H]-；HPLC：97.18%；對掌性HPLC純度：100%,Rt=11.20min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(A：B=40：60)；流率：1.00mL/min)；光學旋轉[α]D 19.98：+101.84°(c=0.1%於CH2Cl2中)。
94-Fr-II：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.79(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.79(d,J=9.2Hz,2H),7.71(d,J=8.9Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.23-7.12(m,5H), 7.06(d,J=6.1Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.43-5.30(m,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),3.43(s,8H)；MS(ESI)：m/z 753.6[M-H]-；HPLC：95.68%；對掌性HPLC純度：100%,Rt=13.26min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(A：B=40：60)；流率：1.00mL/min)；光學旋轉[α]D 20：+121.92(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例95]
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊-2-醇(95)
(2S,3S)-3-疊氮基戊-2-醇(LF)
在0℃下向處於氬氣氛下的疊氮化鈉(400mg,1.11mmol)於H2O：CH2Cl2(1：1)(15mL)中之攪拌溶液添加三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(1.8mL,2.22mmol)且攪拌2h。隨後在0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋且將水層用CH2Cl2(20mL)萃取以獲得三氟甲磺酸疊氮化物溶液。在0℃下將所獲得的三氟甲磺酸疊氮化物溶液添加至化合物LE於MeOH(25mL)中之攪拌溶液，繼之以添加水(2mL)、於MeOH(3mL)中之硫酸銅溶液(90 mg,0.359mmol)及三乙胺(1.6mL,10.79mmol)。在RT下將反應混合物攪拌16h。在0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅，且隨後蒸發過量溶劑且將殘餘物用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗物質LF無需進一步純化而原樣用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.84-3.66(m,1H),3.17-2.98(m,2H),1.81-1.54(m,2H),1.24(d,J=6.3Hz,3H),1.04(t,J=7.5Hz,3H)。
1-(4-溴苯基)-4-(4-乙炔基苯基)哌嗪(LG)
在-78℃下向處於氬氣氛下的TMS-重氮甲烷(0.62mL,5.81mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液添加n-BuLi(3.6mL,5.81mmol,1.6M於己烷中)且攪拌1h。隨後在-78℃下添加於THF(20mL)中之化合物N(2.0g,5.81mmol)且再攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：25% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物LG(450mg,1.31mmol,22%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.41(d,J=8.9 Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),6.87(d,J=9.0Hz,2H),6.83(d,J=9.0Hz,2H),3.40-3.36(m,4H),3.31-3.24(m,4H),3.00(s,1H)。
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊-2-醇(LH)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物LG(300mg,0.87mmol)於tBuOH：H2O(1：1)中之攪拌溶液添加抗壞血酸鈉(5mg,0.026mmol)、化合物LF(340mg,2.63mmol)(20mL)及五水硫酸銅(6.5mg,0.26mmol)。在回流下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋且將所獲得白色沉澱過濾且用水及正戊烷徹底洗滌。將固體在真空下乾燥更長小時以獲得呈灰白色固體之化合物LH(300mg,0.63mmol,72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(s,1H),7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),5.01(d,J=4.9Hz,1H),4.33-4.28(m,1H),4.02-3.84(m,1H),3.33-3.30(m,8H),1.99-1.87(m,2H),0.99(d,J=6.3Hz,3H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基) 戊-2-醇(LI)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物LH(300mg,0.63mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(260mg,1.02mmol)及乙酸鉀(188mg,1.91mmol)且在氬氣氛下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(47mg,0.063mmol)且將反應混合物在RT下在氬氣氛下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/DCM)純化以獲得呈無色半固體之化合物LI(280mg，粗物質)，且該所獲得材料無需進一步純化而原樣用於下一步驟。LC-MS：518.3[M+H]+,3.606 RT(純度29.74%)。
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊-2-醇(95)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.347mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物LI(530mg,1.04mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(13mg,0.017mmol)添加至反應混合物且在回流下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/DCM)純化以獲得呈灰白色固體之95(90mg,0.01mmol,36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.75(d,J=8.9Hz,2H),7.71(d,J=8.9Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.34-7.18(m,3H),7.15(d,J=8.9Hz,2H),7.08(d,J=8.9Hz,2H),6.93-6.89(m,1H),5.67(d,J=14.8Hz,1H),5.11(d,J=14.8Hz,1H),5.01(d,J=5.0Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),4.04-3.92(m,1H),3.42-3.36(m,8H),2.00-1.84(m,2H),0.99(d,J=6.3Hz,3H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 743.8[M+H]+；HPLC：95.29%；光學旋轉[α]D 19： +77.8(c=0.1%於DCM中)。
[實例96]
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(96)
N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(LK)
向處於氬氣氛下的化合物LJ(2g,19.23mmol)於甲醇(30mL)中之攪拌溶液添加2,2-二甲氧基乙醛(1.9g,19.23mmol)且在RT下攪拌16h。隨後在RT下添加10% Pd/C(240mg於5mL H2O中)。在RT下將反應混合物在氫氣氛下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮以獲得化合物LK(2.5g，粗物質)。該所獲得粗化合物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.41(t,J=5.5Hz,1H),3.38(s,6H),3.22-3.18(m,2H),2.84(d,J=5.2Hz,2H)。
3-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲(LL)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物LK(800mg,1.77mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(0.25mL,1.77mmol)及DMAP(216mg,1.77mmol)，繼之以添加化合物BW(397mg,2.12mmol)。在110℃下將反應混合物攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺棕色固體之化合物LL(500mg,0.919mmol,52%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(s,1H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),6.95-6.91(m,4H),4.52-4.50(m,1H),4.25-4.23(m,2H),3.55-3.53(m,2H),3.34(s,6H),3.28-3.17(m,8H)。
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(LM)
將化合物LL(500mg,0.919mmol)於甲酸(2mL)中之攪拌溶液置於氬氣氛下。在回流下將反應混合物攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)中和且用 EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(50mL)洗滌，且經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺棕色固體之化合物LM(400mg,0.83mmol,90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.51(d,J=9.2Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.07(d,J=9.2Hz,2H),7.02(d,J=3.2Hz,1H),6.99-6.94(m,3H),6.77(d,J=3.1Hz,1H),4.53-4.46(m,1H),3.30-3.28(m,8H)。
2-甲基-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(LN)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物LM(400mg,0.831mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(336mg,1.33mmol)及乙酸鉀(244mg,2.49mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(60mg,0.08mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下 濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物LN(300mg,0.56mmol,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.61-7.44(m,4H),7.06(d,J=9.2Hz,2H),7.00(d,J=3.1Hz,1H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),6.75(d,J=3.2Hz,1H),3.90(s,2H),3.41-3.23(m,8H),1.26(s,12H)。
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(96)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物LN(220mg,0.41mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(13mg,0.017mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之96(80mg, 0.106mmol,31%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.73(d,J=1.4Hz,1H),7.95(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.53-7.46(m,4H),7.43-7.32(m,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),6.80-6.74(m,1H),6.71-6.63(m,1H),6.58(d,J=3.1Hz,1H),6.44(d,J=2.7Hz,1H),5.62(d,J=14.2Hz,1H),5.10(d,J=14.2Hz,1H),4.30-4.26(m,2H),3.48-3.32(m,8H)；MS(ESI)：m/z 754.7[M+H]+；HPLC：97.29%；光學旋轉[α]D 20：+114.1(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例97]
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2-羥基戊-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(97)
3-溴戊-2-酮(LP)
在0℃下將處於氬氣氛下的戊-2-酮(LO；500mg,5.81mmol)及[BIMM]Br3(1.1g 2.90mmol)之混合物攪拌20min。將反應混合物升溫至RT且攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(30mL)淬滅，且用乙醚(2 x 30mL)萃取。將合併有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈黃色漿之化合物LP(500mg，粗物質)。粗材料無 需進一步純化而原樣用於下一步驟。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 4.20-4.18(m,1H),2.37(s,3H),2.11-2.00(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.05(t,J=7.4Hz,3H)。
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2,2-二甲氧基乙基)脲(LQ)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物BW(1.0g,2.21mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(0.31mL,2.21mmol)及DMAP(270mg,2.21mmol)，繼之以添加2,2-二甲氧基乙胺(0.36ml,3.31mmol)。在110℃下將反應混合物攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物LQ(900mg,1.94mmol,88%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.30(s,1H),7.37(d,J=9.3Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),6.95(br d,J=9.3Hz,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),6.00(t,J=5.8Hz,1H),4.36(t,J=5.2Hz,1H),3.31(s,6H),3.28-3.24(m,4H),3.20-3.13(m,6H)。
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3-二氫-2H-咪 唑-2-酮(LR)
在回流下將處於氬氣氛下的化合物LQ(700mg,1.51mmol)於甲酸(5mL)中之攪拌溶液攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(20mL)中和且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物用水(100mL)洗滌，且經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物LR(500mg,76%純)。該材料無需進一步純化而原樣用於下一步驟。
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2-側氧基戊-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(LS)
在0℃向處於氬氣氛下的化合物LR(650mg,1.63mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(1.6g,4.88mmol)及化合物LP(403mg,2.44mmol)。在RT下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反 應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物LS(400mg,76%純)。該材料無需進一步純化而原樣用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.54(d,J=9.2Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.07(d,J=9.1Hz,2H),7.01-6.91(m,3H),6.73(d,J=3.1Hz,1H),4.66(dd,J=10.7,4.5Hz,1H),3.30-3.27(m,8H),2.13(s,3H),2.09-2.04(m,1H),1.84-1.76(m,1H),0.91-0.79(m,3H)。
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2-羥基戊-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(LT)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物LS(400mg,0.828mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加硼氫化鈉(47mg,1.24mmol)且在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(30mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物LT(350mg，粗物質)。粗材料(非鏡像異構混合物)無需進一步純化而原樣用於下一步驟。LC-MS：(非 鏡像異構混合物)：m/z 485[M+H]+,3.30 RT(純度46.48%)。
1-(2-羥基戊-3-基)-3-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(LU)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物LT(350mg,0.72mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(291mg,1.15mmol)及乙酸鉀(212mg,2.16mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(52mg,0.07mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/DCM)純化以獲得呈灰白色固體之化合物LU(250mg,70%)。LC-MS：(非鏡像異構混合物)：m/z 533.3[M+H]+,3.57 RT(純度12.05%)。
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2-羥基戊-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(97)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(20mL)中之攪拌溶液添加化合物LU(221mg,0.41mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(13mg,0.017mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：4% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之97(50mg，非鏡像異構混合物，89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.17(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.59-7.53(m,2H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),7.23-7.16(m,1H),7.14(d,J=9.0Hz,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),6.95-6.87(m,2H),6.70-6.64(m,1H),5.67(d,J=14.8Hz,1H),5.11(d,J=14.8Hz,1H),4.93-4.75(m,1H),3.95-3.62(m,2H),3.49-3.29(m,8H), 1.73-1.69(m,1H),1.32-1.20(m,1H),0.99(d,J=6.3Hz,3H),0.80-0.75(m,3H)；MS(ESI)：m/z 757.3[M+H]+；HPLC：89.5%；光學旋轉[α]D 20：+28.7(c=0.1%於MeOH中)。
[實例98]
(R)-1-(5-(4-(4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(98)
N-苄基-5-氟-2-硝基苯胺(LW)
在RT下向處於氬氣氛下的苄胺(1.38mL,12.87mmol)於甲苯(20mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(868mg,6.28mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌15min。隨後在50℃下將2,4-二氟-1-硝基苯(LV；2g,12.57mmol)添加至反應混合物，攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(100mL)稀釋以獲得固體。將固體過濾，溶於CH2Cl2(50mL)中，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物LW(2.6g,10.56mmol,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.57(brs,1H),8.27(dd,J=9.5,6.1Hz,1H),7.49-7.31(m,5H),6.49(dd,J=11.4,2.6Hz,1H),6.51-6.41(m,1H),4.53(d,J=5.6Hz,2H)。
N-苄基-5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺(LX)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物LW(4g,16.59mmol)於DMSO(80mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(4.58g,33.19mmol)及G(4.08g,16.59mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用冰冷的水(100mL)稀釋以獲得固體。將固體過濾，溶於CH2Cl2(50mL)中，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物LX(5.5g,11.80mmol,71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.82(t,J=5.8Hz,1H),7.93(d,J=9.8Hz,1H),7.46-7.36(m,6H),7.30-7.25(m,1H),6.90(d,J=9.2Hz,2H),6.45(dd,J=9.8,2.6Hz,1H),6.02(d,J=2.4Hz,1H),4.60(d,J=5.8Hz,2H),3.53-3.47(m,4H),3.24-3.17(m,4H)。
N1-苄基-5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(LY)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物LX(5.5g,11.80mmol)於MeOH：CH2Cl2(1：1,55mL)中之攪拌溶液添加 NiCl4.6H2O(280mg,1.18mmol)及硼氫化鈉(1.31g,35.40mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20-80% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺褐色固體之化合物LY(3.6g,8.25mmol,70%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.43-7.32(m,6H),7.29-7.18(m,1H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),6.11(d,J=2.3Hz,1H),6.07(dd,J=2.3,8.1Hz,1H),5.06(t,J=5.8Hz,1H),4.30(d,J=5.8Hz,2H),4.15(s,2H),3.21-3.15(m,4H),2.96-2.88(m,4H)。
1-苄基-6-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(LZ)
在100℃下將處於氬氣氛下的化合物LY(3.6g,8.25mmol)於甲酸(30mL)中之攪拌溶液攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(50mL)稀釋，用銨溶液(50mL)中和，且用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-3% MeOH/CH2Cl2) 純化以獲得呈褐色固體之化合物LZ(3g,6.72mmol,81%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.20(s,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.40-7.25(m,7H),7.06(d,J=2.3Hz,1H),7.01-6.92(m,3H),5.45(s,2H),3.31-3.22(m,8H)。
1-苄基-6-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(MA)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物LZ(300mg,0.67mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(273mg,1.07mmol)及KOAc(191mg,2.01mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(49mg,0.07mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在110℃下將反應混合物攪拌8h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物MA(220mg,0.44mmol,66%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.18(s,1H),7.56-7.42(m,3H),7.36-7.23(m,5H),7.04(s,1H),7.00-6.87(m,3H),5.43(s,2H),3.37-3.35(m,4H),3.22-3.20(m,4H),1.25(s,12H)。
(R)-1-(5-(4-(4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(98)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物MA(188mg,0.38mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之98(76mg,0.10mmol,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.16(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.50(dd,J=15.0,8.5Hz,2H),7.39-7.26(m,7H),7.23-7.16(m,1H),7.14(d,J=8.9Hz,2H),7.08(d,J=1.7Hz,1H),7.00(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.46(s,2H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),3.42-3.40(m,4H), 3.27-3.25(m,4H)；MS(ESI)：m/z 720.7[M+H]+；HPLC：98.54%；光學旋轉[α]D 19：+31.4(c=0.1%於MeOH中)。
[實例99]
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-羥基丙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(99)
2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(MB)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物B(10g,35.71mmol)於CH2Cl2(100mL)中之攪拌溶液添加二乙基氯化鋁(36mL,35.71mmol,1.0M於己烷中)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.5g,35.71mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(100mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料用正戊烷(2 x 100mL)研磨以獲得呈灰白色固體之化合物MB(8g,27.21mmol,76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.69-8.63(m,1H),7.98(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),3.50(s,3H),3.37(s,3H)。
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟丙-2-酮(MC)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物MB(5.0g,17mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液添加甲基碘化鎂(14.1mL,42.51mmol,3.0M於THF中)且攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：15% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色液體之化合物MC(3.0g,12.04mmol,71%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=1.7Hz,1H),8.01(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),2.49(s,3H)。
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二氟丙-2-酮(MD)
向處於氬氣氛下的化合物MC(100mg,0.40mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌溶液添加1-(4-溴苯基)哌嗪5(96.4mg,0.40mmol)、碳酸銫(391.2mg,1.2mmol)、 (±)BINAP(17.4mg,0.03mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd2(dba)3(18.3mg,0.02mmol)添加至反應混合物且在110℃下在密封管中攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物MD(30mg,0.07mmol,18%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.31(d,J=2.3Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.29-7.27(m,1H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),3.47-3.42(m,4H),3.34-3.28(m,4H),2.46(s,3H)。
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二氟丙-2-醇(ME)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物MD(380mg,0.93mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液添加硼氫化鈉(35.3g,0.93mmol)且攪拌30min。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物用冰水(20mL)淬滅且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(用30% EtOAc/CH2Cl2溶析)純化以獲得呈灰白色固體之化 合物ME(200mg,0.48mmol,51%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.27(d,J=2.9Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.39(d,J=9.3Hz,2H),7.31(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),6.84(d,J=9.3Hz,2H),4.57-4.40(m,1H),4.24(d,J=5.2Hz,1H),3.48-3.41(m,4H),3.34-3.32(m,4H),1.34(d,J=6.4Hz,3H)。
1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(MF)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物ME(200mg,0.48mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(197mg,0.77mmol)及乙酸鉀(143mg,1.46mmol)且在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(35.5mg,0.05mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(10mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 10mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈淺褐色稠漿之化合物MF(120mg，粗物質)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.27(d,J=2.9Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.39(d,J=9.3Hz,2H),7.31(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),6.84(d,J=9.3Hz,2H), 4.52-4.40(m,1H),4.24(d,J=5.2Hz,1H),3.48-3.40(m,4H),3.34-3.32(m,4H),1.34(d,J=6.4Hz,3H),1.20(s,12H)。
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-羥基丙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(99)
向處於氬氣氛下的化合物MF(120mg,0.26mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加Int-1(112mg,0.26mmol)、碳酸鈉(83mg,0.78mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(19.1mg,0.03mmol)添加至反應混合物且在90℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50%丙酮/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之99(45mg,0.06mmol,23%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.72(d,J=1.8Hz,1H),8.29(d,J=2.9Hz,1H),7.95(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(dd,J=8.5,5.7Hz,2H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),7.43-7.37(m,1H),7.32(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.06(d,J =8.9Hz,2H),6.80-6.75(m,1H),6.71-6.64(m,1H),5.60(d,J=14.3Hz,1H),5.12(d,J=14.3Hz,1H),4.53-4.40(m,1H),4.21(d,J=4.7Hz,1H),3.48(s,8H),1.35(d,J=6.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 685.7[M+H]+；HPLC：99.11%；光學旋轉[α]D 20：+33.8(c=0.1%於MeOH中)。
[實例100]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(100)
1-(3-溴-5-氟苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(MH)
在0℃下向處於氬氣氛下的3-溴-5-氟苯甲醛(MG；1.0g,4.92mmol)於二甲氧基乙烷(10mL)中之攪拌溶液添加氟化銫(374mg,2.46mmol)及CF3TMS(1.0g,7.38mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌24h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用6.0N HCl溶液(10mL)淬滅，在0℃下攪拌12h，用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈褐色固體之化合物MH(600mg，粗物質)，且該所獲得粗化合物無需純化而用於下一步驟。LC-MS：m/z 433[M+H]+,3.87 RT(純度54.44%)。
1-(3-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)-2,2,2-三氟 乙-1-醇(MI)
在RT下向密封管中的處於氬氣氛下的化合物MH(600mg，粗物質)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加碳酸銫(2g,6.54mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(88mg、0.15mmol)、G(527mg,2.18mmol)且在氬下沖洗15min。隨後在RT下將Pd2(dba)3(100mg,0.10mmol)添加至反應混合物且在110℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(30mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈褐色固體之化合物MI(650mg，粗物質)，且該所獲得粗化合物無需進一步純化而用於下一步驟。LC-MS：m/z 433[M+H]+,3.87 RT(純度54.44%)。
2,2,2-三氟-1-(3-氟-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)乙-1-醇(MJ)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物MI(800mg,1.85 mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(749mg,2.96mmol)及乙酸鉀(543mg,5.55mmol)且在氬下沖洗10min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(135mg,0.18mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在110℃下將反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(10mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 10mL)萃取。將合併有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈褐色固體之化合物MJ(400mg，0.83mmol,45%)，且該所獲得粗化合物無需進一步純化而用於下一步驟。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(100)
向處於氬氣氛下的Int-1(180mg,0.41mmol)於THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物MJ(200mg,0.41mmol)、碳酸鈉(130mg,1.23mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在90℃下將 反應混合物攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：1% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之100(30mg,0.04mmol,10%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.74-8.70(d,1H),7.93(d,J=8.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.04(d,J=8.6Hz,2H),6.85(s,1H),6.78-6.71(m,1H),6.68-6.59(m,3H),5.64(d,J=14.2Hz,1H),5.11(d,J=14.2Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),3.48-3.37(m,8H),2.67-2.63(m,1H)；MS(ESI)：m/z 706.6[M+H]+；HPLC：95.14%；光學旋轉[α]D 20：+113.68(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例101]
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(101)
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(MK)
在RT下向化合物E(200mg,0.27mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(76mg,0.55mmol)及1H-吡唑(28mg,0.41mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色漿之化合物MK(170mg,0.40mmol,72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.61(s,1H),7.88(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.44(dd,J=8.4,0.6Hz,2H),7.41-7.38(m,1H),7.31(s,1H),6.75-6.58(m,2H),6.49(s,1H),6.07(t,J=2.1Hz,1H),5.30(d,J=14.0Hz,1H),4.75(d,J=14.0Hz,1H)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ML)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物MK(170mg,0.40mmol)於THF：H2O(4：1,5mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(296mg,0.47mmol)及碳酸鈉(126mg,1.18mmol)。將 反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(29mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈淺褐色固體之化合物ML(230mg,0.21mmol,69%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.87(s,1H),8.32(s,1H),8.14(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.64(s,1H),7.52-7.44(m,3H),7.38-7.29(m,1H),7.27-7.04(m,10H),6.89(s,1H),6.87-6.81(m,1H),6.68(d,J=8.7Hz,1H),6.08-6.06(m,1H),5.37(d,J=15.1Hz,1H),4.71(d,J=15.1Hz,1H),4.53(d,J=11.6Hz,1H),4.27(d,J=11.6Hz,1H),4.01-3.96(m,1H),3.78-3.69(m,1H),3.45-3.35(m,8H),1.80-1.67(m,2H),1.23(d,J=6.4Hz,3H),0.79(t,J=7.2Hz,3H)。
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(101)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物ML(230mg,0.27mmol)於MeOH(5mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(100mg)及濃HCl(0.1mL)。在RT下在氫氣氛下將反應混合物攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物過濾，將濾液用水(10mL)稀釋，用碳酸氫鈉溶液(10mL)中和。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由製備HPLC純化以獲得呈灰白色固體之101(50mg,0.24mmol,6%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.87(s,1H),8.33(s,1H),8.14(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.64(s,1H),7.53(d,J=9.3Hz,2H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.36-7.25(m,1H),7.21(s,1H),7.15-7.12(m,5H),6.89(s,1H),6.87-6.83(m,1H),6.06(t,J=2.0Hz,1H),5.37(d,J=14.5Hz,1H),4.71(d,J=14.5Hz,1H),4.66(d,J=4.6Hz,1H),3.86-3.74(m,2H),3.43-3.33(m,8H),1.74-1.68(m,2H),1.12(d,J=5.8Hz,3H),0.75(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 757.7[M+H]+；HPLC：99.2%；光學旋轉[α]D 20：-12.1(c=0.1%於MeOH中)。
[實例102(+)及102(-)]
(+)及(-)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(102(-)及102(+))
EI-Fr-I及EI-Fr-II之對掌性製備HPLC詳情：
藉由正相製備高效液相層析法(CHIRALPAK-IA®,250 x 20mm,5μ；使用0.1% DEA MeOH：(B)CH2Cl2：MeOH(10：90)(70：30)作為移動相；流率：20mL/min)分離EI(3.5g,8.47mmol)以獲得EI-Fr-I(1.2g)及EI-Fr-II(1.2g)。
EI-Fr-I：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.63(s,1H),7.91(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.16(m,2H),7.05-6.90(m,2H),6.72(s,1H),5.65(d,J=14.3Hz,1H),5.17(d,J=14.4Hz,1H)；LC-MS：413.9[M+H]+,2.82 RT(純度98.10%)；HPLC：99.72%；對掌性HPLC純度：100%,Rt=6.52min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(70：30)；流率：1.0mL/min)；光學旋轉[α]D 20：-94.7(C=0.1%於CH2Cl2中)。
EI-Fr-II：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.63(s,1H),7.91(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.16(m,2H),7.05-6.90(m,2H),6.72(s,1H),5.65(d,J=14.3Hz,1H),5.17(d,J=14.4Hz,1H)；LC-MS： 411.9[M-H]-,2.81 RT(純度98.58%)；HPLC：98.36%；對掌性HPLC純度：99.86%,Rt=7.54min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(70：30)；流率：1.0mL/min)；光學旋轉[α]D 20：+93.5(C=0.1%於CH2Cl2中)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MM-Fr-I)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物EI-Fr-I(125mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物JF(188mg,0.30mmol)及碳酸鈉(96mg,0.9mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：1% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合 物MM-Fr-I(120mg,0.14mmol,48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(s,1H),8.92(d,J=2.1Hz,1H),8.50(s,1H),8.26(d,J=2.9Hz,1H),8.16(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),7.74-7.65(m,3H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.26(m,2H),7.22-7.08(m,9H),7.05-6.97(m,1H),5.71(d,J=14.5Hz,1H),5.11(d,J=14.5Hz,1H),4.53(d,J=11.9Hz,1H),4.26(d,J=11.9Hz,1H),4.05-3.97(m,1H),3.79-3.62(m,1H),3.43(br s,8H),1.79-1.68(m,2H),1.27-1.20(m,3H),0.78(t,J=7.3Hz,3H)。
4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(102(-))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物MM-Fr-I(120mg,0.14mmol)於MeOH(25mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(60mg)及HCl(催化量)且在氫氣氛(50psi)下攪拌3h至4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液用5%碳酸鈉溶液(20mL)洗滌，經無水 Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由製備TLC純化以獲得呈灰白色固體之102(-)(45mg,0.06mmol,42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(s,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),,8.52(s,1H),8.25(d,J=2.7Hz,1H),8.15(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.67(dd,J=9.2,3.0Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),7.21-7.08(m,4H),7.06-6.97(m,1H),5.71(d,J=14.5Hz,1H),5.11(d,J=14.5Hz,1H),4.69(d,J=4.7Hz,1H),3.83-3.78(m,2H),3.43-3.41(m,8H),1.78-1.67(m,2H),1.13(d,J=5.6Hz,3H),0.75(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 742.6[M+H]+；HPLC：98.80%；光學旋轉[α]D 20：-118.6(c=0.1%於CH2Cl2中)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MM-Fr-II)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物EI-Fr-II(125mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化 合物JF(188mg,0.30mmol)及碳酸鈉(96mg,0.9mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在75℃下將反應混合物攪拌8h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：1% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之化合物MM-Fr-II(100mg,0.12mmol,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(s,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.26(d,J=2.9Hz,1H),8.15(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),7.74-7.65(m,3H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.37-7.26(m,2H),7.23-7.10(m,9H),7.05-6.98(m,1H),5.71(d,J=14.5Hz,1H),5.11(d,J=14.5Hz,1H),4.53(d,J=11.9Hz,1H),4.26(d,J=11.9Hz,1H),4.08-3.95(m,1H),3.77-3.65(m,1H),3.43(br s,8H),1.81-1.72(m,2H),1.26-1.21(m,3H),0.78(t,J=7.3Hz,3H)。
4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(102(+))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物MM-Fr-II(100mg,0.12mmol)於MeOH(25mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(50mg)及HCl(催化量)且在氫氣氛(50psi)下攪拌3h至4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用8%碳酸氫鈉溶液(20ml)稀釋且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由製備TLC純化以獲得呈灰白色固體之102(+)(45mg,0.06mmol,42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(s,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.25(d,J=2.9Hz,1H),8.15(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.67(dd,J=9.2,3.1Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.37-7.26(m,2H),7.21-7.08(m,4H),7.06-6.97(m,1H),5.71(d,J=14.5Hz,1H),5.11(d,J=14.5Hz,1H),4.69(d,J=4.9Hz,1H),3.83-3.78(m,2H),3.43-3.41(m,8H),1.78-1.67(m,2H),1.13(d,J=5.8Hz,3H),0.75(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 742.6[M+H]+；HPLC：99.69%；光學旋轉[α]D 20：+125.3(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例103]
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羥基-4-甲基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(103)
3-溴戊-2-酮(MO)
在200W燈下向處於氬氣氛下的3-溴-4-甲基戊-2-酮(MN；150mg,0.34mmol)於乙醚(20mL)中之攪拌溶液添加N-溴琥珀醯亞胺(1.06g,6mmol)且攪拌30min。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用乙醚(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈黃色漿之化合物MO(500mg，粗物質)，該化合物MO無需進一步純化而用於下一步驟。
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-甲基-4-側氧基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MP)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物FQ(500mg,1.25mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(517mg,3.75mmol)及化合物MO(517mg,3.75mmol)。將反應混 合物升溫至RT且攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物MP(250mg，0.50mmol,40%)，且該所獲得粗化合物無需進一步純化而用於下一步驟。LC-MS：m/z 498.1[M+H]+,3.76 RT(純度94.60%)。
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羥基-4-甲基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MQ)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物MP(250mg,0.50mmol)於MeOH：THF(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加硼氫化鈉(38mg,1.00mmol)且在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冰冷的水(30mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機層用水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物MQ(200mg,0.40mmol,80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.33(s,1H),7.52(d,J=9.2Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.11(d,J=9.0 Hz,2H),6.97(d,J=9.2Hz,2H),4.42(d,J=6.1Hz,1H),4.09-4.02(m,1H),3.67(t,J=6.7Hz,1H),3.31(s,8H),2.26-2.18(m,1H),1.09(d,J=6.3Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.83(d,J=6.7Hz,3H)。
2-(2-羥基-4-甲基戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MR)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物MQ(200mg,0.40mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(162mg,0.64mmol)及KOAc(117mg,1.20mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(29mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物MR(200mg,0.36mmol,91%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.33(s,1H),7.55-7.51(m,4H),7.11(d,J=9.3Hz,2H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),4.42(d,J=6.4Hz,1H),4.11-4.01(m,1H),3.67(t,J=6.7Hz,1H),3.39-3.33(m,8H),2.25-2.18(m, 1H),1.07(s,12H),0.95-0.80(m,9H)。
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羥基-4-甲基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(103)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物MR(189mg,0.34mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之103(70mg,0.09mmol,26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.34(s,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7.46(m,3H),7.33-7.25(m,2H),7.23-7.10(m,5H),6.91(t,J=7.4Hz,1H),5.67(d,J=14.8Hz,1H),5.11(d,J=14.8Hz,1H),4.43(d,J=6.0Hz,1H),4.13-4.01(m, 1H),3.67(t,J=6.6Hz,1H),3.47-3.33(m,8H),2.28-2.18(m,1H),1.09(d,J=6.1Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.83(d,J=6.7Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 773.3[M+H]+；HPLC：86.48%；光學旋轉[α]D 20：+34.88(c=0.1%於MeOH中)。
[實例104]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(104)
1-(4-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(MT)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物MS(200mg,1.07mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液添加氟化銫(82mg,0.53mmol)及CF3TMS(318g,2.15mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。在0℃下將反應混合物用2.0N HCl溶液(20mL)淬滅且在RT下攪拌3h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物MT(160mg，粗物質)，該化合物MT無需進一步純化而用於下一步驟。
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(MU)
向處於氬氣氛下的化合物MT(200mg,0.78mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液添加G(189mg,0.78mmol)、碳酸銫(767mg,2.35mmol)、(±)BINAP(34mg,0.05mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd2(dba)3(36mg,0.04mmol)添加至反應混合物且在110℃下在密封管中攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程，在減壓下濃縮揮發物以獲得呈褐色固體之化合物MU(100mg，粗物質)且該所獲得粗化合物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.18(d,J=6.0Hz,1H),7.38(d,J=9.2Hz,2H),7.05(d,J=2.3Hz,1H),6.95(d,J=9.2Hz,2H),6.75(d,J=6.6Hz,1H),5.03-4.91(m,1H),3.53-3.43(m,4H),3.32-3.23(m,4H)。
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(MV)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物MU(670mg,1.61mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(656mg,2.60mmol)及乙酸鉀(474mg,4.84mmol)且在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(118mg,0.16mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈褐色固體之化合物MV(600mg，粗物質)，且該所獲得粗化合物無需進一步純化而用於下一步驟。LC-MS：464.1[M+2H]+,3.49 RT(純度54.5%)。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(104)
向處於氬氣氛下的化合物MV(300mg,0.64mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加Int-1(278mg,0.64mmol)、碳酸鈉(206mg,1.94mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(47mg,0.06 mmol)添加至反應混合物且在90℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50%丙酮/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之104(30mg,0.04mmol,6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.30(d,J=6.9Hz,1H),7.95(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.44-7.36(m,1H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.81-6.73(m,3H),6.71-6.64(m,1H),5.60(d,J=14.2Hz,2H),5.17-5.09(m,1H),4.94-4.84(m,1H),3.61-3.55(m,4H),3.50-3.43(m,4H)；MS(ESI)：m/z 689.6[M+H]+；HPLC：99.69%；光學旋轉[α]D 20.：+43.52(c=0.1%於MeOH中)。
[實例105]
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟-2-羥基丁醯胺(105)
4,4,4-三氟-2-羥基丁酸(MX)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物MW(2g,12.82mmol)於H2O(10mL)中之攪拌溶液添加1N硫酸水溶液 (20mL,19.90mmol)及硝酸鈉溶液(2.2g,32.05mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌16h。將反應混合物用鹽水溶液稀釋，攪拌30min且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物MX(1.2g，粗物質)，且該所獲得固體無需進一步純化而用於下一步驟。
N-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟-2-羥基丁醯胺(MY)
向處於氬氣氛下的化合物BC(300mg,0.90mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加HATU(515mg,1.35mmol)且攪拌5min。隨後在RT下化合物MX(142mg,0.90mmol)及二異丙基乙胺(0.5mL,2.70mmol)攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物MY(200mg,0.42mmol,47%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.69(s,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),6.96(dd,J=9.3,2.9Hz,4H),6.22(d,J=6.4Hz,1H),4.37-4.26(m,1H),3.28-3.19(m,8H),2.82-2.67(m,2H)。
4,4,4-三氟-2-羥基-N-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丁醯胺(MZ)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物MY(200mg,0.42mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(172.3mg,0.67mmol)及乙酸鉀(124.4mg,1.26mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(31mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在100℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈褐色固體之化合物MZ(180mg,0.34mmol,81%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.69(s,1H),7.60-7.50(m,4H),6.99-6.96(m,3H),6.22(d,J=6.4Hz,1H),4.33-4.30(m,1H),3.38-3.32(m,4H),3.23-3.20(m,4H),1.27(s,12H)。
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟-2-羥基丁醯胺(105)
向處於氬氣氛下的Int-1(125mg,0.28mmol)於THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物MZ(180mg,0.35mmol)、碳酸鈉(92mg,0.86mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(21mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之105(50mg,0.06mmol,23%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.70(s,1H),9.15(s,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.16(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.57(d,J=9.2Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.14(d,J=9.0Hz,2H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),6.93-6.88(m,1H),6.22(d,J=6.5Hz,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(br d,J=14.7Hz,1H),4.38-4.24(m,1H),3.42-3.37(m,4H),3.29-3.23(m,4H),2.82-2.70(m,1H),2.68-2.52(m,1H)；MS(ESI)：m/z 745.7[M+H]+；HPLC：92.49%；光學旋轉[α]D 20：+23.0(c=0.1%於DMF中)。
[實例106(+)]
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(106(+))
3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑(NB)
在0℃下向處於氬氣氛下的水合肼(3.52g,70.42mmol)於EtOH(15mL)中之攪拌溶液逐滴加入EtOH(10mL)中之2,2,2-三氟乙酸乙酯(NA；5g,35.21mmol)歷時15min。在0℃下將反應混合物攪拌2h。在減壓下濃縮揮發物。隨後在0℃下向處於氬氣氛下的溶於EtOH(25mL)中之殘餘物添加嘧啶甲脒乙酸鹽(3.66g,35.21mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在減壓下濃縮揮發物。將殘餘物用水(50mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)鹼化，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物NB(1g,7.29mmol,20%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.60(br s,1H),8.45(s,1H)。
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(3-(三氟 甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(NC)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物EH(1g,2.91mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(602mg,4.36mmol)且攪拌15min。隨後在RT下將化合物NB(800mg,5.82mmol)添加至反應混合物。在70℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物NC(700mg,1.45mmol,50%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.57(s,1H),7.90(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.36-7.34(m,2H),6.88(t,J=8.4Hz,2H),6.77(s,1H),5.24-5.12(m,2H)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ND)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物NC(200mg,0.41mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(285mg,0.45mmol)及碳酸鈉(132mg,1.24mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(31mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌5h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物ND(250mg,0.27mmol,63%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.32(s,1H),8.15(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.49(d,J=9.0Hz,2H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.27-7.20(m,3H),7.19-7.07(m,8H),7.04-6.99(m,1H),5.45(d,J=14.6Hz,1H),5.01(d,J=14.6Hz,1H),4.53(d,J=11.9Hz,1H),4.27(d,J=11.9Hz,1H),4.08-3.85(m,1H),3.78-3.67(m,1H),3.42-3.36(m,8H),1.82-1.66(m,2H),1.23(d,J=6.1Hz,3H),0.79(t,J=7.3Hz,3H)
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(106(+))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物ND(250mg,0.27mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(125mg)及濃HCl(0.1mL)。在RT下將反應混合物在氫氣氛下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物過濾，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用10%碳酸鈉溶液(20mL)中和且用10% MeOH/CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之106(160mg)。
106之對掌性製備HPLC詳情
藉由正相製備高效液相層析法(Chiralpak IA®,250 x 20mm,5μ；使用(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(A：B=35：65)作為移動相；流率：20mL/min)分離106(160mg)以獲得106(+)(40mg) 及106(-)(40mg)。106(+)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=1.7Hz,1H),8.59(s,1H),8.33(s,1H),8.14(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.20-7.00(m,7H),5.45(d,J=14.3Hz,1H),5.01(br d,J=14.3Hz,1H),4.66(d,J=4.7Hz,1H),3.85-3.75(m,2H),3.45-3.34(m,8H),1.79-1.64(m,2H),1.12(d,J=5.6Hz,3H),0.75(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 808.8[M+H]+；HPLC：99.28%；對掌性HPLC純度：99.98%,Rt=14.16min(CHIRALPAK-IA®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(35：65)；流率：1.0mL/min)；光學旋轉[α]D 20：+45.6(c=0.1%於MeOH中)。
[實例107]
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(107)
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-醇(NE)
在RT下向化合物E(600mg,1.65mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(457mg,3.31mmol)及1H-1,2,3-三唑(171mg,2.48mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色漿之化合物NE(200mg,0.46mmol,28%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.64(d,J=1.9Hz,1H),7.91(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.46-7.38(m,4H),6.83-6.67(m,2H),5.91(s,1H),5.75(d,J=14.2Hz,1H),5.13(d,J=14.2Hz,1H)
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(NF)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物NE(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(4：1,5mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(217mg,0.34mmol)及碳酸鈉(111mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(26mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。 在回流下將反應混合物攪拌5h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物NF(150mg,0.17mmol,51%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.78(d,J=1.7Hz,1H),7.93(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.64-7.50(m,5H),7.47-7.40(m,4H),7.25-7.23(m,5H),7.09(d,J=9.3Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),6.83-6.76(m,1H),6.74-6.69(m,1H),6.54(s,1H),5.72(d,J=14.5Hz,1H),5.17(d,J=14.5Hz,1H),4.65(d,J=11.6Hz,1H),4.43(d,J=11.6Hz,1H),4.23-4.18(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.52-3.42(m,8H),2.02-1.90(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.29(d,J=6.4Hz,3H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(107)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物NF(150mg,0.17 mmol)於MeOH(5mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(80mg)及濃HCl(0.1mL)。在RT下在氫氣氛下將反應混合物攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用碳酸鈉溶液(10mL)中和，且用CH2Cl2(2 x 10mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之107(55mg,0.07mmol,41%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.84(s,1H),8.32(s,1H),8.13d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.58(s,2H),7.53-7.46(m,3H),7.30-7.21(m,1H),7.15-7.07(m,5H),6.92(s,1H),6.87-6.81(m,1H),5.62(d,J=13.9Hz,1H),5.07(d,J=13.9Hz,1H),4.64(d,J=4.6Hz,1H),3.82-3.73(m,2H),3.40-3.33(m,8H),1.75-1.64(m,2H),1.11(d,J=5.8Hz,3H),0.73(t,J=7.5Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 758.7[M+H]+；HPLC：99.10%；光學旋轉[α]D 20：-6.24(c=0.1%於MeOH中)。
[實例108(-)]
(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(108(-))
向處於氬氣氛下的EI-Fr-I(150mg,0.36mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物LD(191mg,0.36mmol)、碳酸鈉(115mg,1.08mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(26.5mg,0.04mmol)添加至反應混合物且在90℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之108(-)(40mg,0.05mmol,15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.13(s,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.80(s,1H),8.16(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,2H),7.71(d,J=8.9Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.37-7.24(m,2H),7.20(s,2H),7.18-7.10(m,4H),7.06(d,J=6.3Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),5.71(d,J=14.6Hz,1H),5.40-5.33(m,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),3.43(s,8H)；MS(ESI)：m/z 737.6[M+H]+；HPLC：96.49%；光學旋轉[α]D 20：-29.04(c=0.1%於MeOH中)。
[實例108(+)]
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(108(+))
向處於氬氣氛下的EI-Fr-II(150mg,0.36mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物LD(191mg,0.36mmol)、碳酸鈉(115mg,1.08mmol)且在RT下在氬下沖洗10min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(26.5mg,0.04mmol)添加至反應混合物且在90℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之108(+)(40mg,0.05mmol,15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.13(s,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.80(s,1H),8.16(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,2H),7.71(d,J=8.9Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.37-7.24(m,2H),7.20(s,2H),7.18-7.10(m,4H),7.06(d,J=6.3Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),5.71(d,J=14.6Hz,1H),5.40-5.33(m,1H),5.11(d,J=14.6Hz,1H),3.43(s,8H)；MS(ESI)：m/z 737.6[M+H]+；HPLC：93.24%；光學旋 轉[α]D 20：+28.12(c=0.1%於MeOH中)。
[實例109(-)及109(+)]
(+)及(-)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(109(-)及109(+))
GT-Fr-I及GT-Fr-II之對掌性製備HPLC詳情：
藉由正相製備高效液相層析法(Chiralpak-IC®,250 x 20mm,5μ；使用(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(A：B=70：30)作為移動相；流率：20mL/min)分離GT(1.5g,3.63mmol)以獲得GT-Fr-I(500mg)及GT-Fr-II(500mg)。
GT-Fr-I：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.57(s,1H),7.90(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.36-7.34(m,2H),6.88(t,J=8.4Hz,2H),6.77(s,1H),5.24-5.12(m,2H)；LC-MS：414[M+H]+,2.82 RT(純度99.7%)；HPLC：99.59%；對掌性HPLC純度：100%,Rt=10.53min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(A： B=70：30)；流率：1.00mL/min)；光學旋轉[α]D 20：-46.2(c=0.1%於CH2Cl2中)。
GT-Fr-II：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.57(s,1H),7.90(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.36-7.34(m,2H),6.88(t,J=8.4Hz,2H),6.77(s,1H),5.24-5.12(m,2H)；LC-MS：413.9[M+H]+,2.82 RT(純度99.23%)；HPLC：99.91%；對掌性HPLC純度：100%,Rt=14.13min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(A：B=70：30)；流率：1.00mL/min)；光學旋轉[α]D 20：+49.2(c=0.1%於CH2Cl2中)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(NG-Fr-I)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物GT-Fr-I(125mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物JF(188mg,0.30mmol)及碳酸鈉(96mg,0.9mmol)。 將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物NG-Fr-I(125mg,0.15mmol,50%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(s,1H),8.92(d,J=1.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.26(d,J=2.9Hz,1H),8.14(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.67(dd,J=9.3,2.9Hz,1H),7.46-7.41(m,3H),7.20-7.12(m,6H),7.08(t,J=9.0Hz,2H),7.05(s,1H),5.61(d,J=14.5Hz,1H),5.17(d,J=14.5Hz,1H),4.53(d,J=12.2Hz,1H),4.26(d,J=12.2Hz,1H),4.06-3.96(m,2H),3.79-3.67(m,1H),3.43(s,8H),1.81-1.72(m,2H),1.25-1.21(m,3H),0.88-0.76(m,3H)。
(-)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(109(-))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物NG-Fr-I(125mg,0.15mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(75mg)及濃HCl(催化量)且在氫氣氛(50psi)下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮。將粗材料用正戊烷(2 x 5mL)洗滌以獲得呈灰白色固體之109(-)(60mg,0.08mmol,54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.67(d,J=2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.20(d,J=8.9Hz,1H),8.11(d,J=2.8Hz,1H),7.89(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.48(d,J=8.9Hz,2H),7.43-7.38(m,3H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),6.88(t,J=8.7Hz,2H),5.29-5.11(m,2H),4.12-3.90(m,2H),3.47-3.34(m,8H),2.91(d,J=8.8Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.21(d,J=6.1Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,,3H)；MS(ESI)：m/z 742.8[M+H]+；HPLC：99.09%；光學旋轉[α]D 20：-100.6(c=0.1%於CH2Cl2中)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(NG-Fr-II)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物GT-Fr-II(125mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物JF(188mg,0.30mmol)及碳酸鈉(96mg,0.9mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：60% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物NG-Fr-II(125mg,0.15mmol,50%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(s,1H),8.92(s,1H),8.50(s,1H),8.26(d,J=2.9Hz,1H),8.14(dd,J=8.1,2.3,Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.68(dd,J=9.3,2.9Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),7.20-7.12(m,7H),7.08(t,J=9.0Hz,2H),7.05(s,1H),5.61(d,J=14.5Hz,1H),5.17(d,J=14.5Hz,1H),4.53(d,J=12.2Hz,1H),4.26(d,J=12.2Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.44-3.41(m,8H),1.86-1.63(m,2H),1.28-1.17(m,3H),0.90-0.57(m,3H)。
(+)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(109(+))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物NG-Fr-II(125mg,0.15mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(75mg)及濃HCl(催化量)且在氫氣氛(50psi)下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮。將粗材料用正戊烷(2 x 5mL)洗滌以獲得呈灰白色固體之109(+)(55mg,0.07mmol,50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.21(d,J=8.9Hz,1H),8.11(d,J=2.8Hz,1H),7.90(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.44-7.38(m,3H),7.05(d,J=8.9Hz,2H),6.88(t,J=8.7Hz,2H),5.30-5.10(m,2H),4.15-3.85(m,2H),3.49-3.44(m,4H),3.43-3.37(m,4H),2.92(d,J=8.8Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.94-1.79(m,1H),1.21(d,J=6.1Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,,3H)；MS(ESI)：m/z 742.8[M+H]+；HPLC：97.53%；光學旋轉[α]D 19：+94.7(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例110(-)及110(+)]
(+)及(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三 唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(110(-)及110(+))
2-疊氮基-5-溴吡啶(NH)
在RT下向處於氬氣氛下的2,5-二溴吡啶(A；25g,105.48mmol)於DMF(150mL)中之攪拌溶液添加疊氮化鈉(102.8g,1528.2mmol)。在90℃至RT下將反應混合物攪拌48h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用冷水(100mL)稀釋以獲得固體。將固體過濾，用水(2 x 100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈褐色固體之化合物NH(6.5g，粗物質)。該材料原樣用於下一步驟。
(1-(5-溴吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(NI)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物NH(6.5g,32.66mmol)於DMF(100mL)中之攪拌溶液添加碘化亞銅(623mg,3.26mmol)及炔丙醇(2.26mL,39.19mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌16h。將反應混合物用水(100mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠 管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物NI(3.5g,13.8mmol,43%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.75(d,J=2.3Hz,1H),8.64(s,1H),8.35(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.08(d,J=8.7Hz,1H),5.33(t,J=5.5Hz,1H),4.62(d,J=5.8Hz,2H)
1-(5-溴吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(NJ)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物NI(3.5g,13.83mmol)於CH2Cl2(100mL)中之攪拌溶液添加戴斯-馬丁高碘烷(7.0g,16.6mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)稀釋且用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物NJ(2.5g,9.96mmol,72%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 10.13(s,1H),9.51(s,1H),8.83(d,J=1.7Hz,1H),8.43(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.16(d,J=8.7Hz,1H)。
1-(1-(5-溴吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(NK)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物NJ(3.7g,14.74mmol)於1,2-DME(70mL)中之攪拌溶液添加氟化銫(1.12g,7.37mmol)及CF3TMS(3.27mL,22.11mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌32h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用1.0N HCl溶液(50mL)淬滅且攪拌1h，用水(50mL)稀釋且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物NK(3.25g,10.12mmol,69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.82(s,1H),8.78(d,J=1.8Hz,1H),8.38(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.11(d,J=6.6Hz,1H),5.46(t,J=7.1Hz,1H)。
1-(1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(NL)
向處於氬氣氛下的化合物NK(3.15g,10mmol)於1,4-二噁烷(60mL)中之攪拌溶液添加G(2.36g,9.81mmol)、Cs2CO3(9.6g,29.36mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(396.5mg,0.68mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd2(dba)3(448mg, 0.50mmol)添加至反應混合物且在110℃下攪拌16h。將反應混合物過濾，用EtOAc(2 x 50mL)洗滌。將合併有機萃取物用水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(用30% EtOAc/己烷溶析)以獲得呈褐色固體之化合物NL(1.25g,2.59mmol,26%)純化。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.67(s,1H),8.31(d,J=2.9Hz,1H),7.93(d,J=9.3Hz,1H),7.69(dd,J=9.3,2.9Hz,1H),7.37(d,J=9.3Hz,2H),7.03(d,J=6.4Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),5.40(t,J=7.2Hz,1H),3.47-3.43(m,4H),3.32-3.30(m,4H)。
2,2,2-三氟-1-(1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(NM)
向處於氬氣氛下的化合物NL(1.25g,2.59mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(1.05mg,4.15mmol)、KOAc(761mg,7.77mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd(dppf)2Cl2(189mg,0.26mmol)添加至反應混合物且在90℃下攪拌16h。將反應混合物過濾且將濾液用水(20mL)稀釋且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水 (20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(用20% EtOAc/己烷溶析)以獲得呈褐色固體之化合物NM(800mg,1.50mmol,58%)純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.69(s,1H),8.32(d,J=2.9Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),7.70(dd,J=9.2,2.9Hz,1H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=6.7Hz,1H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),5.48-5.26(m,1H),3.47-3.41(m,8H),1.27(s,12H)。
(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(110(-))
向處於氬氣氛下的EI-Fr-I(150g,0.36mmol)於THF：H2O(6：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物NM(230mg,0.43mmol)、碳酸鈉(115g,1.08mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(26.5mg,0.36mmol)添加至反應混合物且在70℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱 層析法(用70% EtOAc/己烷溶析)純化以獲得呈灰白色固體之110(-)(75mg,0.10mmol,28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(s,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.34(d,J=2.9Hz,1H),8.16(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.96(d,J=8.9Hz,1H),7.74-7.70(m,3H),7.46(d,J=8.7Hz,1H),7.37-7.26(m,2H),7.19(s,1H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),7.13-7.09(m,1H),7.05(d,J=6.7Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),5.71(d,J=14.7Hz,1H),5.45-5.39(m,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),3.50-3.44(m,8H)；MS(ESI)：m/z 738.4[M+H]+；HPLC：97.6%；光學旋轉[α]D 20：-39.9(c=0.1%於MeOH中)。
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(110(+))
向處於氬氣氛下的EI-Fr-II(150g,0.36mmol)於THF：H2O(6：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物NM(230mg,0.43mmol)、碳酸鈉(115g,1.08mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(26.5mg,0.36mmol)添加至反應混合物且在70℃下攪拌16h。將反 應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(用70% EtOAc/己烷溶析)純化以獲得呈灰白色固體之110(+)(75mg,0.10mmol,28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(s,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.34(d,J=2.9Hz,1H),8.16(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.96(d,J=8.9Hz,1H),7.74-7.70(m,3H),7.46(d,J=8.7Hz,1H),7.37-7.26(m,2H),7.19(s,1H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),7.13-7.09(m,1H),7.05(d,J=6.7Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),5.71(d,J=14.7Hz,1H),5.45-5.39(m,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),3.50-3.44(m,8H)；MS(ESI)：m/z 738.7[M+H]+；HPLC：96.03%；光學旋轉[α]D 20：+48.24(c=0.1%於MeOH中)。
[實例111]
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(111)
向處於氬氣氛下的Int-1(150mg,0.34mmol)於 THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物NM(220mg,0.41mmol)、碳酸鈉(110mg,1.04mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd(dppf)Cl2(25.4mg,0.03mmol)添加至反應混合物且在70℃下攪拌16h。將反應混合物用水(10mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(用70% EtOAc/己烷溶析)純化以獲得呈灰白色固體之111(75mg,0.09mmol,29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.90(s,1H),8.69(s,1H),8.32(d,J=2.9Hz,1H),8.18(d,J=8.7Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),7.75-7.70(m,3H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.30-7.15(m,5H),7.05(d,J=6.7Hz,1H),6.92-6.87(m,1H),5.69(d,J=14.6Hz,1H),5.45-5.40(m,1H),5.13(d,J=14.6Hz,1H),3.51-3.41(m,8H)；MS(ESI)：m/z 756.6[M+H]+；HPLC：96%；光學旋轉[α]D 19.98：+46.6(c=0.1%於MeOH中)。
[實例112]
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(112)
((2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基) 苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基)磷酸二苄基酯(NO)
在0℃下向處於氬氣氛下的20(700mg,0.92mmol)於CH2Cl2(30mL)中之攪拌溶液添加1H-四唑(323mg,4.61mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌1h。隨後在-5℃至0℃下將二苄基二異丙基亞磷醯胺(1.2mL,3.68mmol)添加至反應混合物。將反應混合物升溫至RT且攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在-5℃至0℃下將反應混合物用第三丁基過氧化氫(tert-Butyl hydroperoxide；TBHP)溶液(1.0mL)淬滅，在RT下攪拌1h，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)稀釋且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗化合物。將粗化合物藉由管柱層析法繼之以HPLC純化以獲得呈無色半固體之化合物NO(250mg,0.245mmol,26%)1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.02(s,1H),8.81(d,J=2.1Hz,1H),8.07(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.64(d,J=8.9Hz,2H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.39-7.20(m,12H),7.16(d,J=8.9Hz,2H),7.07(d,J=9.2Hz,2H),6.95-6.88(m,1H),6.80-6.73(m,1H),5.78(d,J=14.6Hz,1H),5.19(d,J=14.6Hz,1H),5.04-4.87(m,5H), 4.79-4.68(m,1H),4.22-4.02(m,1H),3.48-3.36(m,8H),1.97-1.75(m,2H),1.44(d,J=6.4Hz,3H),1.22(d,J=6.87Hz,1H),0.87(t,J=7.3Hz,3H)。
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(112)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物NO(250mg,0.245mmol)於EtOH(50mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(150mg)且在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用正戊烷洗滌以獲得呈灰白色固體之112(140mg,0.167mmol,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.88(brs,1H),9.15(s,1H),8.91(d,J=1.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.54-7.45(m,3H),7.34-7.09(m,7H),6.93-6.88(m,1H),5.75(s,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),4.52-4.37(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.46-3.29(m,8H),1.89-1.71(m,2H),1.25(d,J=6.4Hz,3H),0.77(t,J=7.3Hz,3H)；31P NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ-1.79(s)；MS(ESI)：m/z 839.8[M+H]+；HPLC：97.09%；光學旋轉[α]D 19：+12.32(c=0.1%於MeOH中)。
[實例113]
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(113)
((2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基)磷酸二苄基酯(NP)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物82(350mg,0.46mmol)於CH2Cl2(30mL)中之攪拌溶液添加1H-四唑(161mg,2.30mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌1h。隨後在0℃下將二苄基二異丙基亞磷醯胺(0.6mL,1.84mmol)添加至反應混合物。將反應混合物升溫至RT且攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。在0℃下將反應混合物用TBHP溶液(10mL)淬滅，在RT下攪拌1h，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)稀釋且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。 將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由製備HPLC純化以獲得呈黃色固體之化合物NP(330mg,0.32mmol,72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.52(s,1H),8.21(d,J=2.9Hz,1H),8.17(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.62(dd,J=9.2,3.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.38-7.12(m,15H),6.93-6.89(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),4.98-4.78(m,4H),4.69-4.60(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.43-3.40(m,8H),1.86-1.68(m,2H),1.35(d,J=6.3Hz,3H),0.77(t,J=7.3Hz,3H)。
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(113)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物NP(330mg,0.32mmol)於EtOH(30mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(170mg)且在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液在減 壓下濃縮。將殘餘物用正戊烷洗滌以獲得呈灰白色固體之113(200mg,0.23mmol,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.88(br s,1H),9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.51(s,1H),8.24(d,J=3.0Hz,1H),8.17(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.67(dd,J=9.3,3.0Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.93-6.88(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),4.48-4.43(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.53-3.21(m,8H),1.89-1.67(m,2H),1.26(d,J=6.4Hz,3H),0.76(t,J=7.3Hz,3H)；31P NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ-1.81(s)；MS(ESI)：m/z 840.9[M+H]+；HPLC：95.26%；光學旋轉[α]D 20：+14.64(c=0.1%於MeOH中)。
[實例114]
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(114)
((2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基)磷酸二苄基酯(NQ)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物38(+)(650mg,0.87mmol)於CH2Cl2(30mL)中之攪拌溶液添加1H-四唑(472mg,6.75mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌1h。隨後在0℃下將二苄基二異丙基亞磷醯胺(1.2mL,3.48mmol)添加至反應混合物。將反應混合物升溫至RT且攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在0℃下將反應混合物用TBHP溶液(1.0mL)淬滅，在RT下攪拌1h，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)稀釋且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗化合物。將粗化合物(450mg；HPLC純度49%)藉由管柱層析法繼之以HPLC純化以獲得呈淺綠色固體之NQ(215mg,0.21mmol,24%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.13(s,1H),8.92(s,1H),8.35(s,1H),8.16(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.71(d,J=8.9Hz,2H),7.50-7.39(m,3H),7.38-7.27(m,10H),7.27-6.98(m,9H),5.71(d,J=14.5Hz,1H),5.11(d,J=14.5Hz,1H),4.98-4.84(m,4H),4.72-4.56(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.50-3.26(m,8H),1.88-1.68(m,2H),1.34(d,J=6.3Hz,3H),0.76(t,J=7.2Hz,3H)。
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(114)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物NQ(215mg,0.21mmol)於EtOH(20mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(50mg)且在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用正戊烷洗滌以獲得呈灰白色固體之114(150mg,0.18mmol,87%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.02(s,1H),8.80(d,J=2.0Hz,1H),8.08-8.02(m,2H),7.62(d,J=8.9Hz,2H),7.51-7.48(m,1H),7.46(d,J=9.0Hz,1H),7.38-7.26(m,2H),7.17-7.12(m,3H),7.08-6.95(m,2H),5.80(d,J=14.6Hz,1H),5.21(d,J=14.6Hz,1H),4.64-4.59(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.45-3.40(m,8H),2.06-1.89(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.41(d,J=6.4Hz,3H),1.32(d,J=6.5Hz,2H),1.18(t,J=7.0Hz,2H),0.88(t,J=7.3Hz,3H)；31P NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ-0.83(s)；MS(ESI)：m/z 821.8[M+H]+；HPLC：97.7%；光學旋轉[α]D 19：+16.40(c=0.1%於MeOH中)。
[實例115]
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-5-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(115)
4-(5-溴吡啶-2-基)-4,4-二氟-3-(2-氟苯基)-3-羥基丁腈(NR)
在70℃下向處於氬氣氛下的活化鋅(1.37g,21.21mmol)於THF(35mL)中之攪拌溶液添加化合物EG(3.5g,10.60mmol)及2-溴乙腈(1.52g,12.72mmol)。在回流下將反應混合物攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(100mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈淺褐色液體之化合物NR(600mg，粗物質)，且該所獲得粗化合物無需進一步純化而用於下一步驟。
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-5-基)丙-2-醇(NS)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物NR(670mg,1.80mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液添加疊氮化鈉(352mg,5.41mmol)及氯化銨(287mg,5.41mmol)。在130℃下將反應混合物在微波中攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用6.0N HCl溶液(5mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機層用2.0N HCl溶液(5 x 20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺褐色固體之化合物NS(200mg,0.48mmol,27%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 15.72(brs,1H),8.73(d,J=2.3Hz,1H),8.19(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.31-7.21(m,1H),7.09-6.96(m,2H),6.88(brs,1H),4.23(d,J=15.1Hz,1H),3.55(d,J=15.1Hz,1H)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-5-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(NT)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物NS(290mg,0.70mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(480mg,0.77mmol)及碳酸鈉(223mg,2.10mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(51.2mg,0.07mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物NT(200mg，粗物質)。該所獲得粗化合物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 15.75(br s,1H),8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.15(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.54-7.40(m,4H),7.31-7.12(m,8H),7.10-6.90(m,3H),4.54(d,J=11.8Hz,1H),4.34-4.21(m,2H),4.02-3.94(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.42=3.36(m,8H),2.63-2.54(m,1H),2.26-2.16(m,1H),1.82-1.67(m,2H),1.23(br d,J=6.3Hz,3H),0.84-0.73(m,3H)。
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-5-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯 基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(115)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物NT(290mg,0.35mmol)於MeOH(5mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(150mg)及濃HCl(0.1mL)。在RT下在氫氣氛下將反應混合物攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物過濾，將濾液用水(10mL)稀釋，用碳酸氫鈉溶液(10mL)中和。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由製備HPLC純化以獲得呈白色固體之115(35mg,0.05mmol,14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 15.75(brs,1H),8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.15(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.59-7.37(m,4H),7.36-7.26(m,1H),7.17-7.11(m,4H),7.08-7.02(m,2H),6.93(s,1H),4.66(d,J=4.6Hz,1H),4.28(d,J=15.4Hz,1H),3.85-3.76(m,2H),3.57(d,J=15.4Hz,1H),3.43-3.32(m,8H),1.79-1.63(m,2H),1.12(d,J=5.9Hz,3H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 739.8[M-H]-；HPLC：97.02%；光學旋轉[α]D 20：-18.8(c=0.1%於MeOH中)。
[實例116]
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(116)
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-醇(NU)
在RT下向處於氬氣氛下的EH(300mg,0.87mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(240mg,1.74mmol)及1H-1,2,3-三唑(90mg,1.30mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10-15% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物NU(100mg,0.24mmol,27%)及1H-四唑(100mg,0.24mmol,27%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.61(d,J=1.7Hz,1H),7.85(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.44(s,2H),7.42-7.34(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.01-6.92(m,2H),5.86(s,1H),5.76(d,J=14.5Hz,1H),5.16(d,J=14.5Hz,1H)
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(NV)
向處於氬氣氛下的化合物NU(100mg,0.24mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(166mg,0.26mmol)、碳酸鈉(76mg,0.72mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈白色固體之化合物NV(120mg,0.14mmol,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(d,J=2.0Hz,1H),7.88(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.58-7.50(m,5H),7.44-7.39(m,4H),7.26-7.20(m,5H),7.09-7.02(m,4H),7.01-6.94(m,2H),6.44(s,1H),5.75(d,J=14.2Hz,1H),5.20(d,J=14.2Hz,1H),4.63(d, J=11.9Hz,1H),4.40(d,J=11.9Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.47-3.37(m,8H),2.01-1.87(m,1H),1.84-1.69(m,1H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(116)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物NV(120mg,0.14mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(60mg)及濃鹽酸(0.1mL)。在RT下將反應混合物在氫氣氛下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和碳酸鈉溶液(20ml)稀釋且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之116(65mg,0.08mmol,61%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.86(d,J=2.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.13(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,2H),7.57 (s,2H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.17-7.04(m,5H),7.00-6.95(m,1H),6.79(s,1H),5.67(d,J=14.3Hz,1H),5.08(d,J=14.3Hz,1H),4.66(d,J=5.0Hz,1H),3.89-3.73(m,2H),3.46-3.33(m,8H),1.76-1.54(m,2H),1.12(d,J=5.9Hz,3H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 740.8[M+H]+；HPLC：94.46%；光學旋轉[α]D 19：+3.76(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例117]
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(117)
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(NW)
在RT下向處於氬氣氛下的EH(200mg,0.58mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(120mg,0.87mmol)及1H-吡唑(79mg,1.16mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。 將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色漿之化合物NW(170mg,0.41mmol,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.61(d,J=2.1Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.45-7.38(m,3H),7.31(d,J=1.9Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),6.95-6.93(m,1H),6.41(s,1H),6.05(t,J=2.1Hz,1H),5.35(d,J=14.3Hz,1H),4.79(d,J=14.3Hz,1H)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(NX)
向處於氬氣氛下的化合物NW(170mg,0.41mmol)於THF：H2O(4：1,16mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(283mg,0.45mmol)、碳酸鈉(131mg,1.23mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50-60% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物NX(200mg,0.24mmol,58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(d,J=2.0Hz,1H),7.88(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.58-7.51(m,5H),7.45-7.38(m,3H),7.30-7.19(m,6H),7.10-7.02(m,4H),7.01-6.88(m,2H),6.59(s,1H),6.04(t,J=2.1Hz,1H),5.39(d,J=14.3Hz,1H),4.84(d,J=14.3Hz,1H),4.63(d,J=12.0Hz,1H),4.40(d,J=12.0Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.49-3.32(m,8H),2.00-1.72(m,2H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(117)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物NX(200mg,0.24mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(100mg)及濃鹽酸(0.1mL)。在RT下將反應混合物在氫氣氛下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和碳酸鈉溶液(20ml)稀釋且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層 經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之117(90mg,0.12mmol,50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.87(d,J=2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.12(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.36(t,J=7.1Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),7.21(d,J=1.5Hz,1H),7.15-7.12(m,4H),7.07-6.94(m,2H),6.80(s,1H),6.05(t,J=2.0Hz,1H),5.40(d,J=14.4Hz,1H),4.71(d,J=14.4Hz,1H),4.66(d,J=4.9Hz,1H),3.87-3.76(m,2H),3.44-3.35(m,8H),2.51-2.49(m,2H),1.12(d,J=5.9Hz,3H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 739.8[M+H]+；HPLC：99.83%；光學旋轉[α]D 19：+4.08(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例118]
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁-1-醇(118)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁-1-醇(NY)
在RT下向處於氬氣氛下的鎂(20mg,0.85mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液添加1-溴-2,2-二甲基丙烷(0.13mL,0.85mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌30min。隨後在0℃下將於THF(5mL)中之化合物AA(150mg,0.42mmol)添加至反應混合物。將反應混合物升溫至RT且攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色固體之化合物NY(125mg,0.30mmol,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.25(d,J=2.6Hz,1H),7.38(d,J=9.2Hz,2H),7.29-7.23(m,1H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),4.83-4.78(m,1H),3.63(d,J=5.8Hz,1H),3.42-3.12(m,8H),1.63-1.60(m,2H),1.04(s,9H)；LC-MS：426.9[M+2H]+,2.69 RT(純度90.0%)。
3,3-二甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丁-1-醇(NZ)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物NY(160mg,0.38mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇 合)二硼(142mg,0.57mmol)及乙酸鉀(113mg,1.15mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(28mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈灰白色固體之化合物NZ(140mg，粗物質)。LC-MS：466.2[M+H]+,2.36 RT(純化69.9%)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁-1-醇(118)
向處於氬氣氛下的Int-1(140mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物NZ(130mg,0.30mmol)、碳酸鈉(88mg,0.90mmol)且在RT下在氬下沖洗15min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-2% MeOH/CH2Cl2)繼之以製備HPLC純化以獲得呈灰白色固體之118(50mg,0.07mmol,24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.73(d,J=1.9Hz,1H),8.27(d,J=2.6Hz,1H),7.95(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.43-7.37(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),6.80-6.75(m,1H),6.70-6.64(m,1H),5.61(d,J=14.3Hz,1H),5.11(d,J=14.3Hz,1H),4.88-4.72(m,1H),3.62(d,J=2.3Hz,1H),3.54-3.28(m,8H),1.65-1.59(m,2H),1.05(s,9H)；MS(ESI)：m/z 691.8[M+H]+；HPLC：96.87%；光學旋轉[α]D 20：+30.28(c=0.1%於MeOH中)。
[實例119(-)及119(+)]
(+)及(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(119(-)及119(+))
GY-Fr-I及GY-Fr-II之對掌性製備HPLC詳情：
藉由正相製備高效液相層析法(Chiralpak-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(70：30)作為移動相；流率： 20mL/min)分離GY(1.6g,3.87mmol)以獲得GY-Fr-I(75mg)及GY-Fr-II(125mg)。
GY-Fr-I：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.58(s,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.41(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.20-7.12(m,2H),7.10-7.08(m,1H),6.90-6.85(m,1H),6.80(s,1H),5.15(s,2H)；LC-MS：412[M-H]-,2.83 RT(純度99.84%)；HPLC：95.37%；對掌性HPLC純度：99.82%,Rt=10.71min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(70：30)；流率：1.0mL/min)；光學旋轉[α]D 19：-16.88(C=0.1%於MeOH中)。
GY-Fr-II：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.58(s,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.41(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.20-7.12(m,2H),7.10-7.08(m,1H),6.90-6.85(m,1H),6.80(s,1H),5.15(s,2H)；LC-MS：412[M-H]-,2.83 RT(純度99.85%)；HPLC：94.33%；對掌性HPLC純度：99.94%,Rt=14.98min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(80：20)(70：30)；流率：1.0mL/min)；光學旋轉[α]D 19：+16.80(C=0.1%於MeOH中)。
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶 -2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(119(-))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物GY-Fr-I(70mg,0.16mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物AZ(80mg,0.16mmol)及碳酸鈉(49mg,0.50mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(12mg,0.01mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2-5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之119(-)(35mg,0.05mmol,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.02(s,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.30(d,J=2.4Hz,1H),8.14(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.49-7.40(m,3H),7.33-7.08(m,7H),5.69(d,J=5.9Hz,1H),5.62(d,J=14.6Hz,1H),5.18(d,J=14.6Hz,1H),4.87-4.82(m,1H),3.45-3.34(m,8H),2.83-2.73(m,1H),2.61-2.53(m,1H)；MS(ESI)：m/z 685.8[M+H]+；HPLC：94.69%；光學旋轉[α]D 20：-95.8(c=0.1%於CH2Cl2中)。
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(119(+))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物GY-Fr-II(125mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物AZ(172mg,0.36mmol)及碳酸鈉(96mg,0.90mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之119(+)(60mg,0.08mmol,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.02(s,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.30(d,J=2.4Hz,1H),8.14(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.49-7.40(m,3H),7.33-7.08(m,7H),5.69(d,J=5.9Hz,1H),5.62(d,J=14.6Hz,1H),5.18(d,J=14.6Hz,1H),4.87-4.82(m,1H),3.45-3.34(m,8H),2.83-2.73(m,1H),2.61-2.53(m,1H)；MS(ESI)：m/z 685.7[M+H]+；HPLC： 96.06%；光學旋轉[α]D 20：+81.8(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例120(-)及120(+)]
(+)及(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(120(-)及120(+))
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(OA)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物E(2g,5.5mmol)於DMF(25mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(2.2g,16.62mmol)及1H-1,2,4-三唑(648mg,8.31mmol)。在70℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(100mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20-30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物OA(2g,4.65mmol,87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(d,J=2.1Hz,1H),8.34(s,1H),8.19(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.45-7.37(m,1H),7.25-7.09(m,2H),7.03(s,1H),6.87-6.83(m,1H),5.33(d,J=14.6Hz,1H),4.82(d,J=14.6Hz,1H)。
對掌性製備HPLC詳情
藉由正相製備高效液相層析法(Chiralpak-IC®,250 x 20mm,5μ；使用(A)於正己烷中之0.1% TFA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(90：10)作為移動相；流率：20mL/min)分離OA(1.2g)以獲得OA-Fr-I(500mg)及OA-Fr-II(500mg)。
OA-Fr-I：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(d,J=2.1Hz,1H),8.34(s,1H),8.19(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.45-7.37(m,1H),7.25-7.09(m,2H),7.03(s,1H),6.87-6.83(m,1H),5.33(d,J=14.6Hz,1H),4.82(d,J=14.6Hz,1H)；LC-MS：m/z 430.9[M+H]+,2.77RT(純度99.89%)；HPLC：99.33%；對掌性HPLC純度：98.62%,Rt=12.78min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% TFA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(90：10)；流率：1.0mL/min)；光學旋轉[α]D 19：-22.1(C=0.1%於MeOH中)。
OA-Fr-II：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(d,J=2.1Hz,1H),8.34(s,1H),8.19(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.45-7.37(m,1H),7.25-7.09(m,2H),7.03(s,1H),6.87-6.83(m,1H),5.33(d,J=14.6Hz,1H),4.82(d,J=14.6Hz,1H)；LC-MS：m/z 431[M+H]+,2.77 RT(純度99.71%)；HPLC：99.92%；對掌性HPLC純度：99.71%,Rt= 14.27min(CHIRALPAK-IC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% TFA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(90：10)；流率：1.0mL/min)；光學旋轉[α]D 20：+13.4(C=0.1%於MeOH中)。
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(120(-))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物OA-Fr-I(125mg,0.29mmol)於THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物AZ(166mg,0.34mmol)及碳酸鈉(92.2mg,0.87mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(21.2mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在70℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之120(-)(40mg,0.06mmol,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.30(d,J=2.4Hz,1H),8.15(dd,J=8.2,2.3Hz,1H), 7.75-7.64(m,3H),7.51-7.39(m,3H),7.34-7.23(m,1H),7.19-7.07(m,3H),7.01(s,1H),6.89-6.84(m,1H),5.69(d,J=5.8Hz,1H),5.38(d,J=14.7Hz,1H),4.85(d,J=14.7Hz,2H),3.44-3.35(m,8H),2.83-2.74(m,1H),2.62-2.53(m,1H)；MS(ESI)：m/z 702.7[M+H]+；HPLC：99.74%；光學旋轉[α]D 19：-63.4(c=0.1%於CH2Cl2中)。
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(120(+))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物OA-Fr-II(125mg,2.90mmol)於THF：H2O(4：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物AZ(152mg,3.19mmol)及碳酸鈉(93mg,0.87mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(21mg,0.03mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2-5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之120(+)(40mg,0.06mmol,19%)。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.74(d,J=1.9Hz,1H),8.30(d,J=2.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.93(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.55-7.46(m,3H),7.31-7.19(m,2H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),6.92(s,1H),6.81-6.67(m,2H),5.37(d,J=14.6Hz,1H),5.07-4.98(m,1H),4.89(d,J=14.6Hz,1H),3.85(d,J=5.9Hz,1H),3.55-3.34(m,8H),2.71-2.33(m,2H)；MS(ESI)：m/z 702.8[M+H]+；HPLC：95.48%；光學旋轉[α]D 20：+84.3(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例121(-)]
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(121(-))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物GT-Fr-I(125mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物AZ(158mg,0.33mmol)及碳酸鈉(96mg,0.9mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL) 洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之121(-)(45mg,0.06mmol,22%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.30(d,J=2.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.42(dd,J=7.4,5.1Hz,2H),7.31-7.27(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.05(d,J=8.9Hz,2H),6.88(t,J=8.7Hz,2H),5.27-5.10(m,2H),5.07-4.97(m,1H),3.82(br s,1H),3.51-3.28(m,8H),2.74-2.42(m,2H)；MS(ESI)：m/z 685.7[M+H]+；HPLC：99.64%；光學旋轉[α]D 20：-95.2(c=0.1%於CH2Cl2)中。
[實例121(+)]
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(121(+))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物GT-Fr-II(125mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物AZ(158mg,0.33mmol)及碳酸鈉(96mg,0.9mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(22 mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈淺黃色固體之121(+)(40mg,0.06mmol,19%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.30(d,J=2.5Hz,1H),7.90(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.42(dd,J=7.4,5.1Hz,2H),7.31-7.27(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.88(t,J=8.7Hz,2H),5.28-5.10(m,2H),5.04-5.01(m,1H),3.83(br s,1H),3.45-3.40(m,8H),2.69-2.47(m,2H)；MS(ESI)：m/z 685.8[M+H]+；HPLC：95.12%；光學旋轉[α]D 20：+91.6(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例122(-)]
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(122(-))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物EI-Fr-I(90mg,0.18mmol)於THF：H2O(4：1,14mL)中之攪拌溶液添加化合物AZ(78mg,0.18mmol)及碳酸鈉(60mg,0.56mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(13.7mg,0.02mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：5% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之122(-)(33mg,0.05mmol,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(s,1H),8.91(d,J=1.8Hz,1H),8.30(d,J=2.5Hz,1H),8.15(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.49-7.37(m,3H),7.37-7.27(m,2H),7.19(s,1H),7.17-7.08(m,3H),7.05-6.99(m,1H),5.73-5.70(m,1H),5.69(s,1H),5.11(d,J=14.8Hz,1H),4.88-4.81(m,1H),3.41-3.36(m,8H),2.87-2.74(m,1H),2.69-2.54(m,1H)；MS(ESI)：m/z 685.8[M+H]+；HPLC：96.05%；光學旋轉[α]D 20：-77.6(c=0.1%於CH2Cl2中)
[實例122(+)]
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(122(+))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物EI-Fr-II(125mg,0.30mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物AZ(158mg,0.33mmol)及碳酸鈉(96mg,0.9mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化，進一步藉由製備TLC純化以獲得呈淺黃色固體之122(+)(40mg,0.06mmol,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(s,1H),8.91(d,J=1.8Hz,1H),8.30(d,J=2.5Hz,1H),8.15(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.49-7.37(m,3H),7.37-7.27(m,2H),7.19(s,1H),7.17-7.08(m,3H),7.05-6.99(m,1H),5.73-5.70(m,1H),5.69(s,1H),5.11(d,J=14.8Hz,1H),4.88-4.81(m,1H),3.41-3.36(m,8H),2.87-2.74(m,1H),2.69-2.54(m,1H)；MS(ESI)：m/z 685.7[M+H]+；HPLC：99.53%；光學旋轉[α]D 20：+123.2(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例123(-)]
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(123(-))
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OB-Fr-I)
在RT下向處於氬氣氛下的OA-Fr-I(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(9：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(240mg,0.38mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(38mg,0.05mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在70℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用冰水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物OB-Fr-I(120mg,0.14 mmol,41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.93(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.61-7.47(m,5H),7.42(d,J=8.9Hz,2H),7.25-7.20(m,4H),7.09-7.03(m,4H),6.94(s,1H),6.79-6.65(m,2H),5.37(d,J=14.6Hz,1H),4.89(d,J=14.6Hz,1H),4.63(d,J=11.9Hz,1H),4.41(d,J=11.9Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.49-3.37(m,8H),2.02-1.88(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(123(-))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物OB-Fr-I(120mg,0.14mmol)於MeOH(1mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(60mg)及濃鹽酸(0.1mL)。在RT下將反應混合物在氫氣氛下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和碳酸鈉溶液(20ml)稀釋且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠 管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之123(-)(66mg,0.08mmol,61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.18(s,1H),7.93(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.68(d,J=6.5Hz,2H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.52-7.47(m,1H),7.45(d,J=8.9Hz,2H),7.08-7.04(m,4H),6.94(s,1H),6.80-6.68(m,2H),5.37(d,J=14.6Hz,1H),4.89(d,J=14.6Hz,1H),4.13-3.96(m,2H),3.51-3.37(m,8H),3.06(d,J=9.0Hz,1H),2.08-1.96(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 758.9[M+H]+；HPLC：96.11%；光學旋轉[α]D 20：-73.6(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例123(+)]
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(123(+))
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OB-Fr-II)
在RT下向處於氬氣氛下的OA-Fr-II(150mg,0.34mmol)於THF：H2O(9：1,20mL)中之攪拌溶液添加化合物BZ(240mg,0.38mmol)及碳酸鈉(110mg,1.04mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(38mg,0.05mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗5min。在70℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用冰水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈灰白色固體之化合物OB-Fr-II(155mg,0.18mmol,50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.93(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.61-7.47(m,5H),7.42(d,J=8.9Hz,2H),7.25-7.20(m,4H),7.09-7.03(m,4H),6.94(s,1H),6.79-6.65(m,2H),5.37(d,J=14.6Hz,1H),4.89(d,J=14.6Hz,1H),4.63(d,J=11.9Hz,1H),4.41(d,J=11.9Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.49-3.37(m,8H),2.02-1.88(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(123(+))
在RT下向處於氬氣氛下的化合物OB-Fr-II(155mg,0.18mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(70mg)及濃鹽酸(0.1mL)。在RT下將反應混合物在氫氣氛下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程，將反應混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和碳酸鈉溶液(20ml)稀釋且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：3% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之123(+)(55mg,0.07mmol,39%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(d,J=1.9Hz,1H),8.18(br s,1H),7.93(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.52-7.47(m,1H),7.45(d,J=8.9Hz,2H),7.08-7.04(m,4H),6.94(br s,1H),6.79-6.69(m,2H),5.37(br d,J=14.3Hz,1H),4.89(br d,J=14.3Hz,1H),4.07-4.01(m,2H),3.50-3.30(m,8H),3.07-3.00(m,1H),2.06-1.86(m,2H), 1.22(d,J=6.3Hz,3H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 756.7[M-H]-；HPLC：96.56%；光學旋轉[α]D 20：+84.2(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例124]
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(124)
(5-溴-3-氟吡啶-2-基)胺甲酸苯酯(OD)
在0℃下向處於氬氣氛下的5-溴-3-氟吡啶-2-胺(OC；2.0g,10.47mmol)於CH2Cl2(50mL)中之攪拌溶液添加吡啶(0.88mL,10.47mmol)及氯甲酸苯酯2(1.3mL,10.47mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(100mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機層用水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料用正戊烷(2 x 20mL)洗滌以獲得呈白色固體之化合物OD(2.5g,8.03mmol,78%)。該所獲得粗化合物無需進一步純化而用於下一步驟。LC-MS：m/z 311.8[M+H]+,2.75 RT(純度79.44%)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(5-溴-3-氟吡啶-2- 基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OE)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物OD(2.5g,8.03mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(2.2g,16.07mmol)及N'-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)甲醯肼(1.5g,6.43mmol)。在80℃下在密封管中將反應混合物攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(100mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：10% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物OE(600mg,1.37mmol,17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.66(d,J=1.9Hz,1H),8.54(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.29-7.07(m,5H),4.53(d,J=11.9Hz,1H),4.28(d,J=11.9Hz,1H),3.98-3.93(m,1H),3.81-3.67(m,1H),1.78-1.71(m,2H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),0.78(t,J=7.3Hz,3H)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OF)
向處於氬氣氛下的化合物OE(500mg,1.14mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液添加G(332mg,1.37mmol)、碳酸銫(1.1g,3.44mmol),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(80mg,0.13mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後在RT下將Pd2(dba)3(52mg,0.05mmol)添加至反應混合物且在90℃下攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物OF(350mg,0.58mmol,51%)。LC-MS：m/z 595.1[M+H]+,4.06 RT(純度85.19%)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(3-氟-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OG)
在RT下，向處於氬氣氛下的化合物OF(400mg,0.67mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之攪拌溶液添加雙(頻那醇合)二硼(273mg,1.07mmol)及KOAc(197mg,2.01mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(49mg,0.06mmol)且在RT下將反應混合物在氬下沖洗10min。在110℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物OG(300mg,0.46mmol,70%)。LC-MS：m/z 643.1[M+H]+,4.22 RT(純度77.45%)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OH)
在RT下向處於氬氣氛下的Int-1(200mg,0.46mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物OG(297mg,0.46mmol)及碳酸鈉(147mg,1.38mmol)。將反應混合物用氬沖洗20min，隨後添加Pd(dppf)Cl2(33.8mg,0.04mmol)且在RT下將反應混合物用氬沖洗10min。在80℃下將反應混合物攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色固體之化合物OH(100mg,0.12mmol,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.22-8.15(m,3H),7.71(d,J=8.9Hz,2H),7.62(dd,J=12.9,2.2Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.32-7.13(m,10H),6.93-6.89(m,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H),5.11(d,J=14.7Hz,1H),4.53(d,J=11.8Hz,1H),4.30(d,J=11.8Hz,1H),3.98-3.92(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.55-3.53(m,4H),3.44-3.42(m,4H),1.75(t,J=7.6Hz,2H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),0.78(t,J=7.28Hz,3H)
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(124)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物OH(100mg,0.11mmol)於MeOH(25mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(50mg)及濃HCl(cat)且在氫氣氛(50psi)下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料用正戊烷(2 x 5mL)洗滌以獲得呈灰白色固體之124(55mg,0.07mmol,63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.72(d,J=1.8Hz,1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.95(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.82(br s,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.44-7.35(m,1H),7.10(dd,J=11.9,2.6Hz,1H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),6.80-6.75(m,1H),6.71-6.63(m,1H),5.60(d,J=14.2Hz,1H),5.12(d,J=14.2Hz,1H),4.06-4.00(m,2H),3.48(brs,8H),303-2.94(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.23(d,J=6.3Hz,3H),0.96(t,J=7.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 778.9[M+H]+；HPLC：93.80%；光學旋轉[α]D 20：+99.6(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例125]
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(125)
2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙-1-酮(OK)
在-78℃下在氬氣氛下向1-溴-3-氯苯(7.3mL,26.17mmol)於二乙醚(25mL)中之攪拌溶液添加n-BuLi(16.3mL,26.17mmol,1.6M於己烷中)且攪拌45min。隨後在-78℃下將於二乙醚(25mL)中之化合物B(5g,26.17mmol)添加至反應混合物且攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。將反應用飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：1% EtOAc/己烷)純化以獲得呈淺黃色液體之化合物OK(3.5g,10.14mmol,39%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.66(s,1H),8.07-8.02(m,2H),8.00(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.43-7.38(m,1H)
5-溴-2-((2-(3-氯苯基)環氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(OL)
在RT下將TMSOI(2.4g,11.15mmol)及第三丁醇鉀(1.19g,10.65mmol)於THF：DMSO(3：1,55mL)中之攪拌溶液攪拌1h。隨後在-10。℃下將化合物OK(3.5g,10.14mmol)添加至反應混合物且攪拌1h。在0℃下將反應混合物攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物用1N HCl溶液(50mL)淬滅，且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：2% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色油之化合物OL(2g,5.57mmol,55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(d,J=1.9Hz,1H),7.89(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),3.44(d,J=5.3Hz,1H),2.91-2.89(m,1H)
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-醇(OM)
在RT下向化合物OL(500mg,1.39mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(384mg,2.78mmol)及1H-1,2,3-三唑(144mg,2.08mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(30mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：30% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物OM(200mg,0.46mmol,33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59(d,J=2.0Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.46-7.44(m,3H),7.39-7.34(m,2H),7.22-7.14(m,2H),5.91(s,1H),5.38-5.31(m,1H),5.21-5.15(m,1H)。
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(125)
向處於氬氣氛下的化合物OM(80mg,0.18mmol)於THF：H2O(4：1,15mL)中之攪拌溶液添加化合物OJ(109mg,0.20mmol)、碳酸鈉(59mg,0.55mmol)且在RT下在 氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(13mg,0.02mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(10mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之125(80mg,0.10mmol,57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(d,J=2.1Hz,1H),7.88(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.58-7.48(m,4H),7.46-7.41(m,5H),7.20-7.17(m,2H),7.08-7.03(m,4H),6.53(s,1H),5.33(d,J=15.2Hz,1H),5.23(d,J=15.2Hz,1H),4.15-3.94(m,2H),3.53-3.29(m,8H),3.06(d,J=8.9Hz,1H),2.17-1.84(m,2H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 754.3[M-H]-；HPLC：98.86%；光學旋轉[α]D 20：-18.1(c=0.1%於MeOH中)。
[實例126]
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(126)
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(ON)
在RT下向處於氬氣氛下的OL(500mg,1.39mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(288mg,2.08mmol)及1H-吡唑(194mg,2.78mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：20% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色漿之化合物ON(350mg,0.81mmol,59%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(d,J=2.0Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.27(s,1H),7.23-7.15(m,2H),6.48(s,1H),6.08(t,J=2.1Hz,1H),4.93(d,J=14.8z,1H),4.79(d,J=14.8Hz,1H)。
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(126)
向處於氬氣氛下的化合物ON(80mg,0.18mmol)於THF：H2O(4：1,25mL)中之攪拌溶液添加化合物OJ(109mg,0.20mmol)、碳酸鈉(59mg,0.55mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(13.6mg,0.02mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之126(70mg,0.09mmol,50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.69(d,J=2.1Hz,1H),7.88(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.57(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),7.53-7.48(m,3H),7.46-7.40(m,3H),7.31(dd,J=12.5,1.9Hz,2H),7.21-7.17(m,2H),7.08-7.00(m,4H),6.90-6.84(m,1H),6.07(t,J=2.1Hz,1H),4.97(d,J=14.6Hz,1H),4.84(d,J=14.6Hz,1H),4.17-3.84(m,2H),3.52-3.29(m,8H),3.06(d,J=8.7Hz,1H),2.06-1.77(m,2H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 756.1[M+2H]+；HPLC： 99.0%；光學旋轉[α]D 20：+10.3(c=0.1%於MeOH中)。
[實例127、127(-)及127(+)]
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(127)
(+)及(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(127(-)及127(+))
5-溴-2-((2-(3-氯苯基)環氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(OO)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物OL(500mg,1.39mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(288mg,2.08mmol)及1H-四唑(194mg,2.78mmol)。在70℃下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-15% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色固體之化合物 OO(280mg,0.64mmol,46%)及2-四唑(100mg,0.23mmol,16%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.57(d,J=1.7Hz,1H),7.92(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.39(d,J=1.2Hz,1H),7.28(d,J=1.2Hz,1H),7.21-7.12(m,2H),6.82(s,1H),5.17(s,2H)。
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(127)
向處於氬氣氛下的化合物OO(80mg,0.18mmol)於THF：H2O(4：1,10mL)中之攪拌溶液添加化合物OJ(108mg,0.20mmol)、碳酸鈉(59mg,0.55mmol)且在RT下在氬下沖洗20min。隨後添加Pd(dppf)Cl2(13mg,0.02mmol)且將反應混合物在RT下在氬下沖洗10min。在回流下將反應混合物攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-2% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈灰白色固體之127(61mg,0.08mmol,43%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.04(s,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.16(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.41-7.22(m,4H),7.16-7.11(m,5H),5.64(d,J=14.6Hz,1H),5.18(d,J=14.6Hz,1H),4.66(d,J=5.0Hz,1H),3.86-3.72(m,2H),3.44-3.32(m,8H),1.74-1.67(m,2H),1.12(d,J=5.9Hz,3H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 757.8[M+H]+；HPLC：99.18%；光學旋轉[α]D 20：-12.68(c=0.1%於MeOH中)。
127(-)及127(+)之對掌性製備HPLC詳情
藉由正相製備高效液相層析法(CHIRALPAK IA®,250 x 20mm,5μ；使用於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(40：60)；流率：20mL/min)分離127(100mg,0.13mmol)以獲得127(-)(30mg)及127(+)(30mg)。
127(-)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.05(s,1H),8.92(d,J=1.7Hz,1H),8.33(s,1H),8.15(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H), 7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.42-7.27(m,4H),7.18-7.10(m,5H),5.64(d,J=14.6Hz,1H),5.18(d,J=14.6Hz,1H),4.67-4.65(m,1H),3.86-3.75(m,2H),3.46-3.31(m,8H),1.77-1.59(m,2H),1.12(d,J=6.0Hz,3H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 758.1[M+H]+；HPLC：98.86%；對掌性HPLC純度：100%,Rt=13.56min(CHIRALPAK-IA®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(40：60)；流率：1.0mL/min)；光學旋轉[α]D 20：-78.56(c=0.1%於CH2Cl2中)。
127(-)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.05(s,1H),8.92(d,J=1.7Hz,1H),8.33(s,1H),8.15(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.42-7.27(m,4H),7.18-7.10(m,5H),5.64(d,J=14.6Hz,1H),5.18(d,J=14.6Hz,1H),4.67-4.65(m,1H),3.86-3.75(m,2H),3.46-3.31(m,8H),1.77-1.59(m,2H),1.12(d,J=6.0Hz,3H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 758.1[M+H]+；HPLC：99.45%
對掌性HPLC純度：96.68%,Rt=15.45min(CHIRALPAK-IA®,250 x 4.6mm,5μ；移動相(A)於正己烷中之0.1% DEA：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(40：60)；流率：1.0mL/min)；光學旋轉[α]D 20：+80.92(c=0.1%於CH2Cl2中)。
[實例128]
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(128)
((2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基)磷酸二苄基酯(OP)
在0℃下向處於氬氣氛下的化合物102(+)(1.5g,2.02mmol)於CH2Cl2(30mL)中之攪拌溶液添加1H-四唑(708mg,10.12mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌1h。隨後在0℃下將二苄基二異丙基亞磷醯胺(2.68mL,8.096mmol)添加至反應混合物。將反應混合物升溫至RT且攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在0℃下將反應混合物用TBHP溶液(1.3mL)淬滅，在RT下攪拌1h，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)稀釋且用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得化合物OP。將粗化合物(1.1g,HPLC純度75%)藉由管柱 層析法繼之以HPLC純化以獲得呈淺黃色固體之2(380mg,0.379,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(s,1H),8.92(s,1H),8.52(s,1H),8.21(d,J=2.5Hz,1H),8.15(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.94(d,J=9.0Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.62(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.39-7.23(m,10H),7.22-7.08(m,6H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),5.71(d,J=14.6Hz,1H),5.11(br d,J=14.6Hz,1H),4.97-4.87(m,2H),4.87-4.78(m,2H),4.70-4.62(m,1H),4.17-4.07(m,1H),3.45-3.43(m,8H),1.86-1.71(m,2H),1.35(d,J=6.3Hz,3H),0.77(t,J=7.2Hz,3H)。
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(128)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物OP(380mg,0.379mmol)於EtOH(30mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(190mg)且在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液在減 壓下濃縮。將殘餘物用正戊烷洗滌以獲得呈黃色固體之128(250mg,0.304mmol,80%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.02(s,1H),8.80(d,J=2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.22(d,J=2.9Hz,1H),8.06(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=3.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),7.37-7.26(m,2H),7.17(d,J=8.9Hz,2H),7.08-6.93(m,2H),5.80(d,J=14.6Hz,1H),5.23(d,J=14.6Hz,1H),4.67-4.57(m,1H),4.16-4.11(m,1H),3.49-3.40(m,8H),2.04-1.90(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.42(d,J=6.4Hz,3H),0.87(t,J=7.3Hz,3H)；31P NMR(400MHz,CD3OD)：-δ 0.56(s)；MS(ESI)：m/z 822.8[M+H]+；HPLC：95.09%；光學旋轉[α]D 19：+14.68(c=0.1%於MeOH中)。
[實例129]
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(129)
(1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基)磷酸二苄基酯(OQ)
在0℃下向處於氬氣氛下的94(200mg,0.26mmol)於CH2Cl2(30mL)中之攪拌溶液添加1H-四唑(91mg,1.32mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌1h。隨後在-5℃至0℃下將二苄基二異丙基亞磷醯胺(0.34mL,1.06mmol)添加至反應混合物。將反應混合物緩慢地升溫至RT且攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程；隨後在-5℃至0℃下將反應混合物用TBHP溶液(1mL)淬滅，在RT下攪拌1h，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)稀釋且用CH2Cl2(2 x 20mL)萃取。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質。將粗化合物藉由管柱層析法繼之以HPLC純化以獲得呈無色半固體之OQ(50mg,0.049mmol,總產率18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.79(s,1H),8.17(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.78-7.71(m,4H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.38-7.23(m,10H),7.24-7.12(m,8H),6.93-6.89(m,1H),6.30-6.37(m,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.17-5.09(m,3H),5.01(d,J=14.8Hz,1H),3.43(s,8H)；31P NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ-1.93(s)。
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(129)
在RT下向處於氬氣氛下的化合物OQ(50mg,0.049mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(30mg)且在氫氣氛(50psi)下攪拌4h。藉由TLC/LC-MS監視反應之進程；將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用正戊烷洗滌以獲得呈灰白色固體之129(10mg,0.011mmol,22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.02(s,1H),8.80(s,1H),8.66(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.77(d,J=8.9Hz,2H),7.67(dd,J=9.3,3.0Hz,2H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.23-7.18(m,4H),6.93-6.88(m,1H),6.79-6.74(m,1H),5.96-5.87(m,1H),5.67(d,J=14.6Hz,1H),5.19(d,J=14.6Hz,1H),3.43(s,8H)；MS(ESI)：m/z 835.3[M+H]+；HPLC：90.63%；光學旋轉[α]D 20：+15.04(c=0.1%於MeOH中)。
[實例130]
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二甲基甘胺酸酯(130)
在0℃下向處於氬氣氛下的102(+)(50mg,0.06mmol)於CH2Cl2(10mL)中之攪拌溶液添加二甲基甘胺酸鹽酸鹽(10mg,0.07mmol)、二甲基胺基吡啶(12.4mg,0.10mmol)及二環己碳二亞胺(dicyclohexylcarbodiimide；DCC)(21mg,0.10mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌48h。藉由TLC監視反應之進程；將反應用水(50mL)稀釋且用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併有機層用水(2 x 50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗化合物藉由製備HPLC純化以獲得呈淺黃色固體之130(15mg,0.02mmol,27%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.12(d,J=8.0Hz,2H),7.93(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),7.41(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),7.05-6.99(m,1H),6.96-6.91(m,1H),5.67(d,J=14.2Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),5.18(d,J=14.2Hz,1H),4.24-4.19(m,1H),3.93-3.77(m,2H),3.53-3.36(m,8H),2.90(s,6H),2.03-1.90(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.38(d,J=6.5Hz,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H)；LC-MS：827.4[M+H]+,3.36 RT(純度92.2%)；HPLC：93.66%。
實例131：金屬酶活性
A.最低抑制濃度(Minimum Inhibitory Concentration；MIC)
使用活體外營養液微稀釋分析在藉由臨床實驗室標準研究所描述的分析條件下(CLSI M27-A2)量測試驗化合物之抗真菌效力。
將試驗化合物溶於100% DMSO中，藉由音波處理或漩渦完全懸浮，藉由於相同媒劑中之2倍連續稀釋來稀釋，總共11個試驗濃度。在96孔板之孔中將每一稀釋液之4μL等分試樣添加至以白色念珠菌(ATCC 90028)懸浮液接種的196μL之RPMI-1640+MOPS培養基(真菌細胞計數：每mL 1 x 103至1 x 104個菌落形成單位)。每個孔中之最終體積為200μL且最終DMSO濃度為2%。在36℃下將所接種板培養2天。在培養之後，目測檢查試驗板且將孔針對生長記分以定義最低抑制濃度。試驗化合物濃度範圍為8μg/ml至0.0078μg/ml，且MIC係報告為生長顯著減少(約50%減少)時的濃度。每一試驗物質評估兩次。媒劑對照及活性參照劑(例如，泊沙康唑(posaconazole))係分別用作空白對照及陽性對照。
薰煙色麴菌MIC係在100%生長抑制時根據CLSI指導以8μg/ml至0.0078μg/mL之濃度範圍(CLSI M38-A2)來測定。
結果：抗真菌活性
實例132：刺蝟蛋白傳訊路徑活性
在DMEM培養基中用10%小牛血清、1%盤尼西林-鏈黴素、500μg/mL之遺傳黴素培養刺蝟蛋白傳訊路徑G1i報導基因-NIH3T3細胞。
為進行Gli螢光素酶報導基因分析，以每孔25,000個細胞在100μl之生長培養基中將Gli報導基因-NIH3T3細胞接種在白色底部透明96孔微板。在37℃及5% CO2下將細胞培養隔夜。次日，自孔移除培養基且在每孔的分析培養基(Opti-MEM減少的血清培養基+0.5%小牛血清+1%非必需胺基酸+1mM丙酮酸鈉+10mM HEPES+1%盤尼西林/鏈黴素)中添加45μl之稀釋抑制劑。在37℃下在CO2培養器中培養細胞2小時。隨後將在分析培養基中的5μl之稀釋mShh添加至孔(最終[mShh]=1μg/ml)。將50μl之分析培養基添加至無細胞對照孔。將細胞處理27小時。 在處理之後，將細胞溶解且使用單步螢光素酶分析系統來進行螢光素酶分析：每孔添加50μl之單步螢光素酶試劑且在室溫下搖震約30分鐘。使用光度計(BioTek SynergyTM 2微板閱讀器)量測發光。本發明之化合物在阻斷刺蝟蛋白傳訊中為活性的。
結果：刺蝟蛋白抑制活性
[以引用方式併入]
本申請案全文中引用的所有參考文獻(包括文獻參考、已授權發明專利、公開發明專利申請案及同在申請中之發 明專利申請案)之內容在此以全文引用方式明確地併入本文中。
[均等物/方法]
熟習此項技術者將認識到或能夠僅僅使用常規實驗而確認本文描述的本發明之特定實施例之許多均等物/方法。此等均等物/方法意欲由隨附申請專利範圍涵蓋。

Claims (57)

  1. 一種式(I)之化合物或其鹽： 式中，MBG為視需要經取代之四唑基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之噁唑基、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之噻唑基或視需要經取代之吡唑基；R1為鹵基或烷基；R2為鹵基或烷基；或R1、R2及連接其之碳原子形成視需要經取代之環烷基；R4獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或芳烷基，每一者經0個、1個、2個或3個獨立的R6取代；R5為H、烷基、磷酸醯氧基、亞磷酸醯氧基、烷氧基磷酸醯氧基，或視需要經1個或2個NH2取代之-C(O)烷基；每一R6獨立地為視需要經取代之烷基、氰基、鹵烷基、烷氧基、鹵基或鹵烷氧基；R8為氫或鹵基；M為-(CH2)o-或-(C=O)-；o為0、1、2或3；T為-(CH2)s-或-(C=O)-； s為0、1、2或3；每一X及Y獨立地為CR9或N；A及B各自為氫；或A、B及連接其之碳形成羰基；C及D各自為氫；或C、D及連接其之碳形成羰基；Ar2為芳基、雜芳基或雜環烷基，每一者獨立地經0個、1個、2個或3個獨立的R9、氰基、鹵基、鹵烷基、NH2、烷氧基、鹵烷氧基、視需要經取代之芳烷基、 取代；每一p獨立地為0、1、2或3；每一R9獨立地為視需要經取代之烷基或氫；每一R10獨立地為H、烷基、磷酸醯氧基、亞磷酸醯氧基、烷氧基磷酸醯氧基，或視需要經1個或2個獨立的NH2取代之-C(O)烷基。
  2. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中該化合物或 其鹽根據式(II)：
  3. 如請求項2所記載之化合物或其鹽，其中該化合物或其鹽根據式(III)：
  4. 如請求項3所記載之化合物或其鹽，其中Ar2為： 其中每一R7獨立地為R9、氰基、鹵基、鹵烷基、NH2、烷氧基、鹵烷氧基、視需要經取代之芳烷基、 每一p獨立地為0、1、2或3；每一q獨立地為0、1、2或3；每一R9獨立地為視需要經取代之烷基或氫；每一R10獨立地為H、烷基、磷酸醯氧基、亞磷酸醯氧基、烷氧基磷酸醯氧基，或視需要經1個或2個胺基取代之-C(O)烷基。
  5. 如請求項3所記載之化合物或其鹽，其中Ar2為：
  6. 如請求項3所記載之化合物或其鹽，其中Ar2為：
  7. 如請求項3所記載之化合物或其鹽，其中Ar2為：
  8. 如請求項3所記載之化合物或其鹽，其中Ar2為：
  9. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R1為氟基。
  10. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R2為氟基。
  11. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R1及R2為氟基。
  12. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的R6取代之苯基。
  13. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的鹵基取代之苯基。
  14. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R4為視需要經0個、1個、2個或3個獨立的氟基取代之苯基。
  15. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R4為：
  16. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R4為
  17. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R4為
  18. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R4為
  19. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中X為N且Y為CH。
  20. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中X為CH且Y為N。
  21. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中X及Y兩者為N。
  22. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；且MBG為1- 四唑基。
  23. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；且MBG為1-四唑基。
  24. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；且MBG為1-四唑基。
  25. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；且MBG為1-四唑基。
  26. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；且MBG為1-四唑基。
  27. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中R1為氟基；R2為氟基；R4為；R5為氫；X及Y為N；且MBG為1-四唑基。
  28. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中前述化合物為：(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(1)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(2)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(3)；(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(4)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(5)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)；(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氰吡啶(7)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥 基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲腈(8)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(9)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(10)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(11)；(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)菸鹼甲腈(12)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(13)；(R)-1-(5-(4-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(14)；(-)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(15(-))；(+)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1- 基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(15(+))；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(16)；(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(17)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲腈(18)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄醯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(19)；4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(20)；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)脲(21)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)苯甲腈(22)； (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羰基)苯甲腈(23)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(24)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(25)；(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)苯甲腈(26)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)-3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲腈(27)；(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(28)；(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲醛(29)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(4-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(30)； 1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(31)；(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲醛(32)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(4-(4-(6-((二甲基胺基)甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(33)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(34)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(35)；4-(4-(4-(6-(2-環丙基-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(36)；4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-(2-羥基戊-3-基)吡啶-2(1H)-酮(37)；4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)； (-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(-))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(+))；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-1-醇(39)；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙-1-醇(40)；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基丁-1-醇(41)；(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(環丙基(羥基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(42)；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇(43)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟 -1-(5-(4-(4-(6-(1-羥基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(44)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(45)；(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(環丙基(羥基)甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(46)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(47)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(48)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁-1-醇(49)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(50)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(51)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2- 羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(52)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(53)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(54)；1-(第二丁基)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(55)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(56)；4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)苯甲醯胺(57)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(58)；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1- 基)苯基)-2-甲基丁-1-醇(59)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(60)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(61)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)噻吩-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(62)；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(63(+))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(64(+))；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-1-醇(65)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1- 基)苯基)-1-(戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(66)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(67)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二甲基丁-1-醇(68)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(69)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(70)；3-(6-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-2-醇(71)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(72)；(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(73)；(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥 基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(74)；4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(3-羥基丁-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(75)；(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈(76)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(77)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(78)；(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(79)；(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(80)；(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-新戊基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(81)； 4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(82)；4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-N-甲基苯甲醯胺(83)；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(84(+))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(85(+))；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(86)；(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(87)；2-胺基-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1- 二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟丁醯胺(88)；N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-3-羥基丁醯胺(89)；(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(90)；(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-異丙基-1H-咪唑-2(3H)-酮(91)；(2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-醇(92)；4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(93)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(94)；(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯 基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊-2-醇(95)；(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(96)；1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2-羥基戊-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(97)；(R)-1-(5-(4-(4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(98)；(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-羥基丙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(99)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(100)；4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(101)；(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基) 吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(-))；(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(+))；4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羥基-4-甲基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(103)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(104)；N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟-2-羥基丁醯胺(105)；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(106(+))；4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(107)； (-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(108(-))；(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(108(+))；(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(-))；(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(+))；(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(110(-))；(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(110(+))； (2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(111)；(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(112)；(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(113)；(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(114)；4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-5-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(115)；4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(116)； 4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(117)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁-1-醇(118)；(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(119(-))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(119(+))；(-)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(120(-))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(120(+))；(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(121(-))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基) 吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(121(+))；(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(122(-))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(122(+))；(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(123(-))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(123(+))；4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(124)；4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(125)；4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基 -3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(126)；4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127)；(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(-))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(+))；(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(128)；1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(129)；或(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯 基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基2-(二甲基胺基)乙酸酯(130)。
  29. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中前述化合物為：(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(13)；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(31)；4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(+))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基) 苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(63(+))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(64(+))；1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(70)；4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(82)；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(94)；(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊-2-醇(95)；(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑 -5(4H)-酮(102(+))；(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(108(+))；(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(+))；(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(110(+))；(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(111)；(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(112)；(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫 -1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(113)；(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(114)；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(119(+))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(121(+))；(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(122(+))；4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(124)；(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基二氫磷酸酯(128)；1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪 -1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氫磷酸酯(129)；或(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊-2-基2-(二甲基胺基)乙酸酯(130)。
  30. 如請求項1所記載之化合物或其鹽，其中前述化合物為：4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)；(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(-))；(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(+))；4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127)； (-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(-))；或(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(+))。
  31. 一種抑制金屬酶活性之活體外方法，其包含使如請求項1至30中任一項所記載之化合物或其鹽與金屬酶接觸；其中前述金屬酶為羊毛固醇去甲基酶(CYP51)。
  32. 如請求項31所記載之抑制金屬酶活性之活體外方法，其中前述式(I)之化合物係鑑定為具有針對白色念珠菌MIC<1.0μg/mL及薰煙色麴菌MIC64μg/mL的活性範圍。
  33. 一種請求項1所記載之化合物或其鹽在製造用於受試者中調節金屬酶活性之藥物之用途，前述化合物或其鹽呈足以調節金屬酶活性之量且處於足以調節金屬酶活性之條件下；其中前述金屬酶為羊毛固醇去甲基酶(CYP51)。
  34. 一種請求項1所記載之化合物或其鹽之用途，其係用 於製造藉由向受試者投與有效量之治療罹患或易感由羊毛固醇去甲基酶(CYP51)或刺蝟蛋白介導之病症或疾病的藥物。
  35. 一種請求項1所記載之化合物或其鹽之用途，其係用於製造藉由向有需要之受試者投與有效量之治療罹患或易感由羊毛固醇去甲基酶(CYP51)或刺蝟蛋白介導之病症或疾病的藥物，其中前述受試者已鑑定為需要針對前述病症或疾病之治療，以使得針對前述病症治療前述受試者。
  36. 如請求項35所記載之請求項1所記載之化合物或其鹽之用途，其中前述病症或疾病為全身性真菌感染或甲黴菌病。
  37. 一種請求項1所記載之化合物或其鹽之用途，其係用於製造藉由向受試者投與有效量之治療罹患或易感由羊毛固醇去甲基酶(CYP51)或刺蝟蛋白介導之病症或疾病的藥物，其中前述受試者已鑑定為需要針對前述病症或疾病之治療。
  38. 一種組合物，其包含如請求項1所記載之化合物或其鹽及農業上可接受的載劑。
  39. 如請求項38所記載之組合物，其進一步包含唑類抗真菌劑，前述唑類抗真菌劑選自環氧康唑、得克利、氟喹唑、粉唑醇、葉菌唑、腈菌唑、環丙康唑、丙硫醇克唑及丙環唑。
  40. 如請求項38所記載之組合物，其進一步包含嗜毬果 傘素殺真菌劑，前述嗜毬果傘素殺真菌劑來自以下之群組：三氟敏、百克敏、奧瑞菌胺、氟氧菌胺及亞托敏。
  41. 一種治療或預防植物中或植物上之金屬酶介導疾病或病症的方法，其包含使如請求項1所記載之化合物或其鹽與前述植物或種子接觸；其中前述金屬酶為羊毛固醇去甲基酶(CYP51)。
  42. 一種抑制植物上之微生物中的金屬酶活性的方法，其包含使如請求項1至30中任一項所記載之化合物或其鹽與前述植物或種子接觸；其中前述金屬酶為羊毛固醇去甲基酶(CYP51)。
  43. 一種治療或預防植物中或植物上之真菌疾病或病症的方法，其包含使如請求項1至30中任一項所記載之化合物或其鹽與前述植物或種子接觸。
  44. 一種治療或預防植物中或植物上之真菌生長的方法，其包含使如請求項1至30中任一項所記載之化合物或其鹽與前述植物或種子接觸。
  45. 一種抑制植物中或植物上之微生物的方法，其包含使如請求項1至30中任一項所記載之化合物或其鹽與前述植物或種子接觸。
  46. 一種組合物，其包含如請求項1所記載之化合物或其鹽及醫藥學上可接受的載劑。
  47. 如請求項46所記載之組合物，其進一步包含另外的治療劑。
  48. 如請求項47所記載之組合物，其中前述另外的治療劑為抗癌劑、抗真菌劑、心血管劑、消炎劑、化療劑、抗血管生成劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、代謝疾病劑、眼科疾病劑、中樞神經系統(CNS)疾病劑、泌尿疾病劑或胃腸疾病劑。
  49. 一種請求項1所記載之化合物或其鹽之用途，其係用於製造藉由向受試者投與有效量之治療罹患或易感真菌病症或疾病的藥物，其中前述受試者已鑑定為需要針對前述病症或疾病之治療。
  50. 如請求項49所記載之請求項1所記載之化合物或其鹽之用途，其中前述病症或疾病相關聯於以下病原菌中之一種或複數種：繖狀犁頭黴、阿傑羅皮炎芽生菌、貝納米節皮菌、粉節皮菌、石膏樣節皮菌、內彎節皮菌、太田節皮菌、禾口萬博節皮菌、黃麴黴菌、薰煙曲黴菌、黑色麴黴菌、皮炎芽生菌、白色念珠菌、光滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、克魯斯念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌、培林卡羅塞念珠菌、卡氏枝孢黴、粗球孢子菌、新型隱球菌、小克銀漢黴種、絮狀表皮癬菌、表皮外瓶梗孢菌、新型線黑粉菌、貝德羅索氏芳沙加菌、茄鐮孢菌、白地絲黴菌、莢膜組織胞漿菌、威尼克外瓶黴、東方伊薩酵母、灰馬杜拉分枝菌、秕糠馬拉癬菌、球形馬拉癬菌、圓頭馬拉癬菌、厚皮馬 拉癬菌、限制馬拉癬菌、斯洛菲馬拉癬菌、合軸馬拉癬菌、狗小孢黴、粉小孢黴、石膏狀小孢黴、捲柄毛黴、紅球叢赤殼菌、多變擬青黴、巴西副球孢子菌、馬爾尼菲青黴、異常畢赤酵母、季也蒙畢赤酵母、肺胞囊蟲、波氏假性黴樣菌、米根黴、深紅酵母菌、尖端賽多孢子菌、裂褶菌、申克氏絲孢子菌、鬚髮癬菌、紅色髮癬菌、疣狀髮癬菌、紫色髮癬菌、阿氏髮癬菌、皮膚髮癬菌、墨汁髮癬菌、黏性髮癬菌。
  51. 如請求項49所記載之請求項1所記載之化合物或其鹽之用途，其中前述病症或疾病為麯黴病、芽生菌病、念珠菌病、產色黴菌病、球黴菌症、隱球菌病、皮癬菌病、組織漿菌症、眼角膜黴菌病、洛博芽生菌病、馬拉癬菌傳染、白黴菌症、巴西副球黴菌病、馬爾尼菲青黴傳染、暗色絲孢菌病、肺囊蟲肺炎或鼻芽孢蟲病。
  52. 如請求項49所記載之請求項1所記載之化合物或其鹽之用途，其中前述病症或疾病為查加斯氏病(錐蟲屬)、非洲睡眠病(錐蟲屬)、利什曼病(利什曼蟲屬)、結核病(分枝桿菌屬)、麻瘋病(分枝桿菌屬)、瘧疾(瘧原蟲屬)或癬。
  53. 如請求項52所記載之請求項1所記載之化合物或其鹽之用途，其中前述癬為頭癬、體癬、足癬、斷發毛癬或花斑癬。
  54. 如請求項49所記載之請求項1所記載之化合物或其 鹽之用途，其中前述受試者為動物而非人類。
  55. 如請求項49所記載之請求項1所記載之化合物或其鹽之用途，其中前述病症或疾病相關聯於異常刺蝟蛋白傳訊。
  56. 如請求項49所記載之請求項1所記載之化合物或其鹽之用途，其中前述病症或疾病為癌症。
  57. 如請求項56所記載之請求項1所記載之化合物或其鹽之用途，其中前述癌症為腦癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、血液癌或皮膚癌。
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