JP6143266B2

JP6143266B2 - 新規化合物及びその製造方法並びに抗がん剤

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Publication number: JP6143266B2
Application number: JP2014509223A
Authority: JP
Inventors: 椎名　勇; 勇椎名; 矢守　隆夫; 隆夫矢守
Original assignee: Japanese Foundation for Cancer Research; Tokyo University of Science
Current assignee: Japanese Foundation for Cancer Research; Tokyo University of Science
Priority date: 2012-04-06
Filing date: 2013-04-05
Publication date: 2017-06-07
Anticipated expiration: 2033-04-05
Also published as: JPWO2013151161A1; WO2013151161A1

Description

本発明は、新規化合物及びその製造方法並びに抗がん剤に関する。

ＡＭＦ−２６は、以下の構造を有する化合物であり、ゴルジ体機能阻害活性、抗がん活性を示す化合物として知られている。

非特許文献１には、ＡＭＦ−２６のヒトがん細胞株３９系（肺がん７系，胃がん６系，大腸がん５系，卵巣がん５系，脳腫瘍６系，乳がん５系，腎がん２系，前立腺がん２系及びメラノーマ１系）に対するｉｎｖｉｔｒｏ薬剤感受性を測定し，個々のがん細胞株に対する薬剤感受性の違いをフィンガープリントとして表した結果が示されており、ＡＭＦ−２６が、ゴルジ体機能阻害活性を有するブレフェルディンＡと非常によく似たフィンガープリントを示したことが記載されている。ブレフェルディンＡは高い抗腫瘍活性を示すものの、副作用が強く、薬物として実用に至っていない。このため、ブレフェルディンＡと同様の高い抗腫瘍活性を示し、副作用が弱い化合物であれば、抗がん剤としての実用化が期待されるとして、ＡＭＦ−２６が注目されている。
しかし、ＡＭＦ−２６は、これまで、ＮＦＳ−９３２株の培養物から単離した、以下の構造を有する（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸を出発原料に、３−（アミノメチル）ピリジンと反応させて酸アミドに変換することによって得られており（特許文献１を参照）、オクタヒドロナフタレン骨格の置換基が異なる化合物や、立体異性体を得ることができなかった。

国際特開第２００５／０７０８５６号公報

Ｏｈａｓｈｉ，Ｙｅｔａｌ，ＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，２０１１年、Ｍ１１１．３１６１２５．

本発明の課題は、ＡＭＦ−２６及びその類縁体を全合成により製造し、がん治療等において有用な新規化合物を見出し、新規化合物を有効成分として含有する抗がん剤を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究の結果、ＡＭＦ−２６を、天然物を用いずに全合成によって製造する方法を見出し、同様の製造方法によって、新規化合物であるＡＭＦ−２６類縁体を製造することが可能になり、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下に示される通りのものである。

［１］下記式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃのいずれかの基を示し、Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆのいずれかの基を示し、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。ただし、上記式（１）において、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^９がメチル基であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８が水素原子であり、Ｒ^２がヒドロキシ基であり、Ｒ^１０がカルボキシル基、メチルエステル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ピリジン−３−イルメチルカルバモイル基、ピリジン−４−イルメチルカルバモイル基、ピリジン−２−イルメチルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、３−メトキシベンジルカルバモイル基、４−クロロベンジルカルバモイル基、４−メチルベンジルカルバモイル基、４−ジメチルアミノベンジルカルバモイル基、ピリジン−４−イルエチルカルバモイル基、４−ヒドロキシフェネチルカルバモイル基、４−フェニルブチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ベンジルメチルカルバモイル基、カルバモイル基のいずれかの基である場合を除く。）

［２］［１］記載の化合物を有効成分として含有する抗がん剤。

［３］［１］記載の化合物を製造するための中間体であって、下記式（５）〜（８）のいずれかで表される化合物。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｚ^１はヒドロキシ基の保護基を示す。）

［４］下記式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物の製造方法であって、
下記式（５）〜（８）のいずれかで表される化合物から下記式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物を製造する工程を含む製造方法。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃのいずれかの基を示し、Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＮ^ｆのいずれかの基を示し、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。Ｚ^１はヒドロキシ基の保護基を示す。）

［５］下記式（９）又は（１０）で表される化合物を酸化した後、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て上記式（５）又は（６）で表される化合物を製造する工程を含む［４］記載の製造方法。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９、Ｚ^１は上記と同様の置換基を示す。Ｒ^１２、Ｒ^１３はアルキル基を示す。）

［６］下記式（９）又は（１０）で表される化合物を水素化後、酸化反応、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て上記式（７）又は（８）で表される化合物を製造する工程を含む［４］記載の製造方法。

［７］下記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して上記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程を含む［５］又は［６］記載の製造方法。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^７、Ｚ^１は上記と同様の置換基を示す。Ｒ^１１はアルキル基を示す。）

［８］下記式（１３）又は下記式（２０）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、上記式（１２）で表される化合物を製造する工程を含む［７］記載の製造方法。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^７、Ｒ^１１は上記と同様の置換基を示す。Ｗはアルキルチオ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基のいずれかの基を示す。）

［９］下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（１６）で表される化合物を用いて向山アルドール反応を行い、上記式（１３）で表される化合物を製造する工程を含む［８］記載の製造方法。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６、Ｗは上記と同様の置換基を示す。Ｚ^２はアルキルシリル基を示す。）

［１０］
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（２２）で表される化合物を用いてエヴァンスアルドール反応を行い、下記式（２１）で表される化合物を製造し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて上記式（２０）で表される化合物を製造する工程を含む［８］記載の製造方法。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６は前記と同様の置換基を示し、Ｒ^１４はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基のいずれかの基を示す。）

［１１］下記式（１７）で表される化合物を還元して上記式（１５）で表される化合物を製造する工程を含む［９］又は［１０］記載の製造方法。

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^６は上記と同様の置換基を示す。Ｙは下記式のいずれかの基を示す。）

（式中、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す。）

［１２］下記式（１８）で表される化合物を下記式（１９）で表される化合物を用いて不斉アルキル化して上記式（１７）で表される化合物を製造する工程を含む［１１］記載の製造方法。

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^６、Ｙは上記と同様の置換基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）

本発明によれば、ＡＭＦ−２６及びその類縁体を、天然物を用いずに全合成によって製造することができ、ＡＭＦ−２６類縁体である上記新規化合物及びその化合物を有効成分として含有する抗がん剤を提供することができる。

合成例１で製造した化合物Ｕ１及び天然物由来のＡＭＦ−２６の薬物感受性を表すフィンガープリントの一例を示す図である。合成例１で製造した化合物Ｕ１及び天然物由来のＡＭＦ−２６のゴルジ体散在化曲線の一例を示す図である。

＜化合物＞
本発明の化合物は、下記式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物である。

式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃのいずれかの基を示し、Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆのいずれかの基を示し、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。ただし、上記式（１）において、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^９がメチル基であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８が水素原子であり、Ｒ^２がヒドロキシ基であり、Ｒ^１０がカルボキシル基、メチルエステル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ピリジン−３−イルメチルカルバモイル基、ピリジン−４−イルメチルカルバモイル基、ピリジン−２−イルメチルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、３−メトキシベンジルカルバモイル基、４−クロロベンジルカルバモイル基、４−メチルベンジルカルバモイル基、４−ジメチルアミノベンジルカルバモイル基、ピリジン−４−イルエチルカルバモイル基、４−ヒドロキシフェネチルカルバモイル基、４−フェニルブチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ベンジルメチルカルバモイル基、カルバモイル基のいずれかの基である場合を除く。

Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９のアルキル基としては、炭素数１〜２０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基がより好ましい。アルキル基は、直鎖であっても分岐であっても環状であってもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆのアルキル基としては、炭素数１〜２０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基がより好ましい。アルキル基は、直鎖であっても分岐であっても環状であってもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆのアリール基としては、炭素数６〜２０の単環式又は多環式芳香族炭化水素基が好ましく、炭素数６〜１２の単環式又は多環式芳香族炭化水素基がより好ましい。具体的には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニリル基、トリル基、ジメチルフェニル基、メシル基、エチルフェニル基等が挙げられる。

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆのヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む、環構成炭素数２〜９の単環式又は多環式芳香族複素環基が好ましく、環構成炭素数３〜５の単環式芳香族複素環基がより好ましい。具体的には、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基等が挙げられる。

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆのアリールアルキル基としては、上記アリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、上記アリール基で置換された炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルプロパン−２−イル基等が挙げられる。

また、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆのヘテロアリールアルキル基としては、上記のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、上記ヘテロアリール基で置換された炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。具体的には、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピラジルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピリダジニルメチル基、イミダゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基等が挙げられる。

該アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基が有してもよい置換基としては、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコシキ基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を有するアミノ基、ハロゲン基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基等が好ましい。具体的には、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、クロロ基、フルオロ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。

Ｒ^２としては、特に−ＯＲ^ａが好ましく、Ｒ^ａは、特に水素原子、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。具体的には、Ｒ^２としてヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。

Ｒ^１０としては、特に−ＣＨ_２ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆが好ましい。Ｒ^ｄは、特に水素原子、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。具体的には、Ｒ^１０としてヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基等が挙げられる。Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆは、特にいずれか一方がアリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であることが好ましい。具体的には、ピリジン−３−イルメチル基、ピリジン−４−イルメチル基、ベンジル基等が挙げられる。

＜抗がん剤＞
本発明の抗がん剤は、有効成分として上記式（１）〜（４）で表される化合物を含有し、上記式（１）〜（４）で表される化合物を薬学的に許容しうる担体と共に、混合、溶解、顆粒化、錠剤化、乳化、カプセル封入、凍結乾燥等により、製剤化したものである。上記式（１）〜（４）で表される化合物は、肺がん、大腸がん、胃がん、乳がん等の固形がん細胞に対して高い細胞傷害性をもつ。

＜製造方法＞
本発明に係る上記式（１）〜（４）で表される化合物は、上記式（１８）及び（１９）で表される化合物を出発原料にして、反応式１及び２にしたがって、（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の工程により製造できる。
（Ｉ）不斉アルキル化による式（１７）で表される化合物の製造
（ＩＩ）還元による式（１５）で表される化合物の製造
（ＩＩＩ）酸化、アルドール反応による式（１３）又は（２０）で表される化合物の製造
（ＩＶ）ヒドロキシ基保護、還元、ウィティッヒ反応による式（１２）で表される化合物の製造
（Ｖ）環化、還元による式（９）又は（１０）で表される化合物の製造
（ＶＩ）酸化、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解による式（５）又は（６）で表される化合物の製造
（ＶＩＩ）水素化、酸化、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解による式（７）又は（８）で表される化合物の製造
（ＶＩＩＩ）式（５）〜（８）のいずれかで表される化合物から式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物の製造
各工程について以下に示す。

（Ｉ）不斉アルキル化

式中、Ｒ^３〜Ｒ^６，Ｘは上記と同様の基を示し、Ｙは不斉補助基である下記式のいずれかの基を示す。Ｙは好ましくは、（Ｙ１）を示す。

上記式（１８）で表される光学活性化合物に塩基を反応させてエノラートを生成し、これに式（１９）で表されるハロゲン化物をアルキル化剤として反応させると、上記式（１７）で表される光学活性化合物を製造できる。

反応はＴＨＦ，エーテル等の溶媒中で行うことが好ましい。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等を用いることが好ましい。更に、触媒としてテトラブチルアンモニウムヨージドを用いてもよい。反応は−７８℃〜０℃の低温で行うことが好ましい。
飽和塩化アンモニウム水溶液等で反応を停止させた後、目的物を回収する。
生成物の上記式（１７）で表される化合物中の置換基Ｒ^３の立体配置は、上記式（１８）で表される化合物中の配向基（（Ｙ１）においてはベンジル基）の立体配置によって決定される。

（ＩＩ）還元

式中、Ｒ^３〜Ｒ^６，Ｙは上記と同様の基を示す。
上記式（１７）で表される光学活性イソオキサゾリジン誘導体は、還元剤で処理することにより、光学純度を損なうことなく対応する上記式（１５）で表されるアルコールに変換することができる。還元剤としては、ＬｉＡｌＨ_４、ＬｉＢＨ_４−ＥｔＯＨ、ＮａＨ_２Ａｌ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２等を用いることができる。反応は、ＴＨＦ、エーテル等の溶媒中で行うことが好ましい。
アルカリ水溶液等を加えて反応を停止させた後、目的物を回収する。

（ＩＩＩ）酸化、アルドール反応

式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６は上記と同様の基を示し、Ｒ^１４はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基のいずれかの基を示す。Ｗはアルキルチオ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基のいずれかの基を、Ｚ^２はアルキルシリル基を示す。

Ｗのアルキルチオ基、アルキルオキシ基としては、炭素数１〜６のアルキルチオ基、アルキルオキシ基が好ましく、アリールオキシ基としては、炭素数６〜２０の単環式又は多環式芳香族炭化水素基を有するアリールオキシ基が好ましく、特には炭素数１〜３のアルキルチオ基がより好ましい。具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基が挙げられる。

Ｚ^２のアルキルシリル基は、トリアルキルシリル基が好ましく、特にはトリメチルシリル基が好ましい。

Ｒ^１４のアルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。アルキル基は、直鎖であっても、分岐であっても環状であってもよい。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。また、Ｒ^１４のアリール基としては、炭素数６〜２０の単環式又は多環式芳香族炭化水素基が好ましく、炭素数６〜１２の単環式又は多環式芳香族炭化水素基がより好ましい。具体的には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニリル基、トリル基、ジメチルフェニル基、メシル基、エチルフェニル基等が挙げられる。また、Ｒ^１４のアリールアルキル基としては、上記アリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、上記アリール基で置換された炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルプロパン−２−イル基等が挙げられる。これらの中でも、特にベンジル基、イソプロピル基が好ましい。

上記式（１５）で表されるアルコールを酸化してアルデヒドとした後、向山アルドール反応を行うと、上記式（１３）で表される化合物を製造でき、エヴァンスアルドール反応を行うと、上記式（２１）で表される化合物を製造できる。

酸化反応には弱い酸化剤を用いればよく、ジメチルスルホキシド、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、デス・マーチン・ペルヨージナン等を用いることができる。反応は、塩化メチレン等の溶媒中行うことが好ましい。生成したアルデヒドは単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。

向山アルドール反応は、シリルエノールエーテル（１６）を求核剤に用い、スズトリフラート等を触媒に用いるアルドール反応であり、上記のアルデヒドに対して立体選択的に縮合が起こってｓｙｎ体である上記式（１３）で表される化合物を製造できる。Ｗは反応性の高いアルキルチオ基が特に好ましい。反応はエーテル、塩化メチレン等の有機溶媒中で行うことが好ましく、−７８℃等の低温で行うことが好ましい。
飽和重曹水等を加えて反応を停止し、目的物を回収する。

エヴァンスアルドール反応は、キラルオキサゾリジノン基を有する求核剤（２２）を用いる不斉アルドール反応であり、ボロントリフラートとアミンを添加すると、ｓｙｎ体である上記式（２１）で表される化合物を製造できる。ボロントリフラートによって活性化されたイミドα位プロトンを引き抜くためにトリエチルアミンや２，６−ルチジン等の添加が必要である。Ｒ^１４はベンジル基が特に好ましい。反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の有機溶媒中行うことが好ましく、−７８℃等の低温で行うことが好ましい。
飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、目的物を回収する。

上記式（２１）で表される化合物のオキサゾリジン基は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させると、上記式（２０）で表されるワインレブアミドへ容易に変換することができる。

（ＩＶ）ヒドロキシ基保護、還元、ウィティッヒ反応

式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^７、Ｗは上記と同様の基を示す。Ｒ^１１はアルキル基を、Ｚ^１はヒドロキシ基の保護基を示す。

Ｒ^１１のアルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。

Ｚ^１のヒドロキシ基の保護基としては、温和な条件で保護でき、アルカリ条件下で安定な保護基が好ましい。特には、アルキルシリル基が好ましい。具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。

上記式（１３）で表されるヒドロキシエステル又は上記式（２０）で表されるヒドロキシアミドのヒドロキシ基を保護し、次いで還元してアルデヒドとし、上記式（１４）で表されるウィティッヒ試薬と反応させると、上記式（１２）で表される化合物を製造できる。

ヒドロキシ基の保護は、塩化メチレン等の溶媒中、触媒に弱塩基である２、６−ルチジン等を用い、アルキルシリルトリフラートを反応させることが好ましい。飽和重曹水等を加えて反応を停止し、目的物を回収する。

チオエステル基、アミド基等の還元は、水素化ジイソブチルアルミニウムを還元剤として用いると、アルデヒドで還元をとめることができるため、好ましい。反応は、ＴＨＦ、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン等の溶媒中で行うことが好ましく、−７８℃等の低温で行うことが好ましい。メタノールと飽和ロッシェル塩水溶液等を加えて反応を停止し、目的物を回収する。

ウィティッヒ反応は、有機溶媒中で行うことが好ましい。有機溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、トルエン等を用いればよい。上記式（１４）で表されるウィティッヒ試薬は比較的安定で反応性が低いので、加熱して反応を行うとよい。上記式（１４）で表されるウィティッヒ試薬を用いる反応ではＥ体のアルケンが主生成物として得られる。上記式（１４）中、Ｒ^１１は後で還元する部分であり、メチル基、エチル基等が好ましい。

（Ｖ）環化、還元

式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^７、Ｒ^１１、Ｚ^１は上記と同様の基を示す。
上記式（１２）で表される化合物を、環化し、次いでエステルをアルコールへ還元すると、上記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造できる。

環化反応は、分子内ディールス・アルダー反応であり、鎖状構造分子中の６π系が、より安定な環状構造分子中の２π＋４σ系に変換される駆動力によって促進される。ここでは、加熱により、構造変換の活性化エネルギーが付与され、環化が起こる。このとき、Ｒ^４，Ｒ^６の立体配置の異なるものが生成するが、次の還元反応を行ってから、これら立体配置の異なる化合物を分離することが好ましい。

還元反応は、通常エステル還元に用いられる還元剤を用い溶媒中で行えばよい。還元剤には、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム等を用いることが好ましい。反応後、メタノールと飽和ロッシェル塩水溶液等を加えて反応を停止し、目的のアルコールとして式（９）及び（１０）を含む混合物を回収する。生成物中に含まれる立体配置の異なる２つのアルコール式（９）及び（１０）で表される化合物は、薄層クロマトグラフィ等で分離し、それぞれを単離することができる。

（ＶＩ）酸化、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解
上記式（９）又は（１０）で表される化合物に、酸化反応、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解反応を行うと、上記式（５）又は（６）で表される化合物を製造できる。
下記には、式（９）で表される化合物から式（５）で表される化合物を製造する方法を例示する。式（１０）で表される化合物から式（６）で表される化合物を製造する場合も、同様に製造できる。

式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９、Ｚ^１は上記と同様の基を示す。Ｒ^１２、Ｒ^１３はアルキル基を示す。

Ｒ^１２、Ｒ^１３のアルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。

上記式（９）で表される化合物の酸化反応は、通常アルコールからアルデヒドへの酸化反応に用いられる弱い酸化剤を用いて行えばよい。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、デス・マーチン・ベルヨージナン等の酸化剤を用いることが好ましい。生成したアルデヒドは単離せずに次の工程のホーナー・ワズワース・エモンス反応に用いてもよい。

次のホーナー・ワズワース・エモンス反応は、上記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルに塩基を作用させてカルボアニオンを発生させ、これをアルデヒドと反応させ、アルケンを生成する反応である。塩基には、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることが好ましい。Ｒ^１２、Ｒ^１３はメチル基、エチル基が好ましい。テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の有機溶媒中で、−７８℃等の低温条件下で反応を行うことが好ましい。Ｅ体が選択的に生成する。

次に生成物のエステル部位を加水分解すれば上記式（５）で表される化合物が製造できる。ヒドロキシ基の保護基を維持したまま加水分解反応をするには、塩基触媒下で行えばよく、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を触媒として用いることが好ましい。

（ＶＩＩ）水素化、酸化、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解
上記式（９）又は（１０）で表される化合物に、水素化反応、酸化反応、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解反応を行うと、上記式（７）又は（８）で表される化合物を製造できる。
下記には、式（９）で表される化合物から式（７）で表される化合物を製造する方法を例示する。式（１０）で表される化合物から式（８）で表される化合物を製造する場合も、同様に製造できる。

式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｚ^１は上記と同様の基を示す。
上記式（９）で表される化合物の水素化は、通常のアルケンの水素化反応と同様に行えばよく、パラジウム、白金、ニッケル等の触媒を用いて行うことができる。これらの触媒を用いる水素化反応は水素がｓｙｎ付加するので、Ｒ^５の立体配置は上記の反応式に示したようになる。

水素化後は（ＶＩ）の工程と同様に、酸化反応、ホーナー・ワズワース・エモンス反応、加水分解反応を行えば、上記式（７）で表される化合物を製造できる。

（ＶＩＩＩ）式（５）〜（８）のいずれかで表される化合物から式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物の製造
上記式（５）〜（８）のいずれかで表される化合物は、カルボキシル基をＲ^１０に変換した後、−ＯＺ^１から保護基Ｚ^１を脱離してヒドロキシ基とし、次にＲ^２へ変換することにより、上記式（１）〜（４）のいずれかで表される化合物を製造できる。上記式（５）で表される化合物から上記式（１）で表される化合物を製造する場合を、反応式１０に示す。

式中、Ｒ^１〜Ｒ^１０、Ｚ^１は上記と同様の基を示す。
上記式（５）で表される化合物において、カルボキシル基からＲ^１０へ変換するには、通常有機合成で用いられる方法により行えばよく、例えばエステル化、アミド化、ハロゲン化、酸無水物化、エーテル化、アミノ化、酸化、還元、カップリング反応、保護、脱保護等を種々組み合わせて行えばよい。反応例を反応式１１に示す。

式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９、Ｒ^ｄ〜Ｒ^ｆ、Ｚ^１は上記と同様の基を示す。
上記式（５）で表される化合物のカルボキシル基を水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて還元し、Ｒ^ｄＸで表されるハロゲン化アルキルと反応させるウィリアムソン合成を行えば、Ｒ^１０が−ＣＨ_２ＯＲ^ｄの化合物へ変換できる。また、カルボキシル基を、ＮＨＲ^ｅＲ^ｆで表されるアミンと脱水縮合反応させれば、Ｒ^１０が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆの化合物へ変換できる。Ｒ^１０が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆの化合物を水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて還元すればＲ^１０が−ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆの化合物へと変換できる。また、カルボキシル基を、Ｒ^ｄＯＨで表されるアルコールと脱水縮合反応させれば、Ｒ^１０が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄの化合物へ変換できる。カルボキシル基を還元してヒドロキシメチル基にした後、酸化してホルミル基とし、Ｒ^ｄＭｇＸで表されるグリニャール試薬と反応させると、Ｒ^１０が−ＣＨＲ^ｄＯＨの化合物へ変換できる。これを酸化すれば、Ｒ^１０が−ＣＯＲ^ｄの化合物へ変換できる。

上記反応式１１のようにカルボキシル基をＲ^１０へ変換した化合物は、次に−ＯＺ^１をＲ^２へ変換すれば、目的とする上記式（１）で表される化合物を製造できる。−ＯＺ^１からＲ^２へ変換するには、通常有機合成で用いられる方法により行えばよく、例えばエステル化、エーテル化、ハロゲン化、アミノ化、酸化、還元、保護、脱保護等を種々組み合わせて行えばよい。変換する中間体として、Ｒ^１０にヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基等が導入された場合、その後に行う反応において必要があればこれらの基の保護、脱保護を行えばよい。反応例を反応式１２に示す。

式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^１０、Ｒ^ａ〜Ｒ^ｃ、Ｚ^１は上記と同様の基を示す。
まず、−ＯＺ^１から保護基Ｚ^１を脱離させ、ヒドロキシ基とした後、種々の基へ変換する。ヒドロキシ基をＲ^ａＸで表されるハロゲン化アルキルと反応させるウィリアムソン合成を行えば、Ｒ^２が−ＯＲ^ａの化合物へ変換できる。ヒドロキシ基をＲ^ａＣＯＯＨで表されるカルボン酸と脱水縮合反応させれば、Ｒ^２が−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^ａの化合物へ変換できる。ヒドロキシ基を有するアルコールを酸化してケトンとし、これを水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元すると、Ｒ^１及びＲ^３の置換基の向きの反対側からヒドリド攻撃が進行するので、立体が反転したアルコールが得られる。このアルコールのヒドロキシ基を、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンで活性化させ、Ｒ^ｂＲ^ｃＮＨと反応させる光延反応を行えば、再度立体が反転したアミノ基が導入され、Ｒ^２が−ＮＲ^ｃＲ^ｄの化合物へ変換できる。また、ヒドロキシ基を１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させてチオカルバマートとした後、水素化トリブチルスズ、アゾビスイソブチロニトリルを用いてラジカル還元を行うと、Ｒ^２が水素原子の化合物へ変換できる。

上記式（６）〜（８）で表される化合物から上記式（２）〜（４）で表される化合物の製造も同様にして行うことができる。

以下、本発明の実施例を説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の実施例では、式（１）〜（４）で表される化合物として、下記の化合物Ｕ１〜Ｕ５を製造した。

［合成例１］
＜（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（Ｕ１）の製造＞

＜不斉アルキル化＞
（Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサリゾリジン−２−オン（ａ１）（１．１２ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１２．０ｍＬ）に対し、−７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，９．６ｍＬ，９．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を−７８℃で１５分間撹拌した後、（２Ｅ，４Ｅ）−１−ブロモヘキサ−２，４−ジエン（ｂ１）（１．５５ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（１７７ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し１時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（Ｓ）−３−（（Ｒ，４Ｅ，６Ｅ）−２−メチルオクタ−４，６−ジエノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（ｃ１）（１．３１ｇ，８７％）を得た。物性値は以下の通りである。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７８２，１６９７ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
７．３８−７．０８（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），
６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
６．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．６１（ｄｑ，Ｊ＝７．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），
５．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，７．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
４．７１（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ），
４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ），
４．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ），
３．８５（ｄｄｑ，Ｊ＝７．０，７．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），
３．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，１’−Ｈ），
２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），
２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，８−Ｈ），
１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１９Ｈ_２３Ｏ_３ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）３３６．１５７０，ｆｏｕｎｄ３３６．１５７６．

＜還元＞
水素化アルミニウムリチウム（４７２ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１２．０ｍＬ）に対し、０℃で（Ｓ）−３−（（Ｒ，４Ｅ，６Ｅ）−２−メチルオクタ−４，６−ジエノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（ｃ１）（１．３ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）を滴下し、反応混合液を室温で１２時間撹拌した。反応系に水と４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、セライト濾過後、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィで精製し、（Ｒ，４Ｅ，６Ｅ）−２−メチルオクタ−４，６−ジエン−１−オール（ｄ１）（４７３ｍｇ，８１％）を得た。物性値は以下の通りである。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４０ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
６．１０−５．９６（ｍ，２Ｈ，５−Ｈ，６−Ｈ），
５．６８−５．４７（ｍ，２Ｈ，４−Ｈ，７−Ｈ），
３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），
３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），
２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
１．７７−１．５５（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ），
１．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ，８−Ｈ），
１．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），
０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１９Ｈ_２３Ｏ_３ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）１４０．１２０１，ｆｏｕｎｄ１４０．１２０２．

＜酸化＞
モレキュラーシーブス４Å（４０１ｍｇ）と（Ｒ，４Ｅ，６Ｅ）−２−メチルオクタ−４，６−ジエン−１−オール（ｄ１）（９３．７ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６．７ｍＬ）に０℃でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２３５ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）と過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２３．５ｍｇ，０．０６６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ゲル濾過後、減圧濃縮して粗生成物を得、精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。

＜向山アルドール反応＞
スズ（ＩＩ）トリフラート（３６２ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３，７ｍＬ）に対し、室温でＮ−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ナフタレン−１−アミン（２２５ｍｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）とジブチルスズ（ＩＶ）ジアセテート（３３０ｍｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を−７８℃にした後、上記の粗生成物と（（Ｚ）−１−（エチルチオ）プロパ−１−エニロキシ）トリメチルシラン（ｅ１）（１５２ｍｇ，０．８０３ｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応系に飽和重曹水を−７８℃で加え反応を停止し、セライト濾過後、塩化メチレンを加え有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層カラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−Ｓ−エチル３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエンチオアート（ｆ１）（１０６ｍｇ，６２％）を得た。物性値は以下の通りである。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３５０２，１６８１ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
６．１０−５．９３（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ），
５．７０−５．５２（ｍ，１Ｈ，９−Ｈ），
５．６０−５．４０（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），
３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，５．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
２．８８（ｄｑ，Ｊ＝７．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＳＥｔ），
２．８７（ｄｑ，Ｊ＝７．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＳＥｔ），
２．８４（ｄｑ，Ｊ＝５．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），
２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
２．０６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），
１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
１．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，１０−Ｈ），
１．６６（ｄｄｄｑ，Ｊ＝５．７，６．９，６．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＳＥｔ），
１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，４−Ｍｅ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１４Ｈ_２４Ｏ_２ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）２７９．１３８９，ｆｏｕｎｄ２７９．１３７９．

＜ヒドロキシ基保護＞
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−Ｓ−エチル３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエンチオアート（ｆ１）（９６．７ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液（１．９ｍＬ）に対し、０℃で２，６−ルチジン（０．１７ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（０．２０ｍＬ，０．７５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を０℃で１時間撹拌した。反応系に飽和重曹水を０℃で加え反応を停止し、塩化メチルを加え有機層を分取後、水層を塩化メチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィで精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−Ｓ−エチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエンチオアート（ｇ１）（１３７ｍｇ，９８％）を得た。物性値は以下の通りである。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６８５ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
６．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２３．５Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２３．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），
５．５８（ｄｑ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
５．４６（ｄｑ，Ｊ＝６．５，８．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
２．８５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＳＥｔ），
２．７８（ｄｑ，Ｊ＝６．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），
２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，６．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，９．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
１．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１０−Ｈ），
１．７５−１．５７（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），
１．２４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＳＥｔ），
１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，４−Ｍｅ），
０．０６（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），
０．０４（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２０Ｈ_３８Ｏ_２ＳＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）３９３．２２５４，ｆｏｕｎｄ３９３．２２４６．

＜還元＞
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−Ｓ−エチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエンチオアート（ｇ１）（８６．９ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液（４．７ｍＬ）に対し、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（１．０Ｍ，０．７５５ｍＬ，０．７５５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。反応系にメタノールと飽和ロッシェル塩水溶液を−７８℃で加え反応を停止し、塩化メチルを加え有機層を分取後、水層を塩化メチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得、精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。

＜ウィティッヒ反応＞
上記の粗生成物を含むトルエン溶液（２．４ｍＬ）に対し、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（ｈ１）（２４５ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで昇温し３時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｅ，１０Ｅ）−エチル５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−４，６−ジメチルドデカ−２，８，１０−トリエノアート（ｉ１）（７３．９ｍｇ，８３％）を得た。物性値は以下の通りである。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７２０ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１５．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２３．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），
５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２３．５Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
５．７７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），
５．５８（ｄｑ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
５．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，７．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＥｔ），
３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
２．５１（ｄｄｑ，Ｊ＝６．５，７．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，７．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｈ）
１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．６８−１．５４（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），
１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＥｔ），
１．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，４−Ｍｅ），
０．９１（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，６−Ｍｅ），
０．０６（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），
０．０５（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２２Ｈ_４０Ｏ_３ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）４０３．２６３９，ｆｏｕｎｄ４０３．２６５１．

＜酸化及びエヴァンスアルドール反応＞
（Ｒ，４Ｅ，６Ｅ）−２−メチルオクタ−４，６−ジエン−１−オール（ｄ１）（１１０ｍｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．９３ｍＬ）に、室温でジメチルスルホキシド（０．２０ｍＬ）とトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）を加えた。反応混合液を０℃にした後、三酸化イオウ−ピリジン錯体（３７４ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加えて室温で反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を、別途調製したボランエノラート溶液にカニュレーションで加えて１時間撹拌後、０℃に昇温し１時間撹拌した。反応系にメタノール、緩衝溶液（ｐＨ７）及び過酸化水素水を加えて３０分間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィで精製し、（４Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルデカー６，８−ジエノイル）−４−ベンジルオキサゾリジノン−２−オン（ｐ１）（２７３ｍｇ，９４％）を得た。

上記のボランエノラート溶液は、以下のように調製した。（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサリゾリジン−２−オン（ｎ１）（２２０ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．９３ｍＬ）に、０℃でジブチルボロントリフラートの塩化メチレン溶液（１．０Ｍ，０．９４０ｍＬ，０．９４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１３０ｍＬ，０．９８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１０分間撹拌したものを直ちに反応に用いた。

（４Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルデカー６，８−ジエノイル）−４−ベンジルオキサゾリジノン−２−オン（ｐ１）の物性値は以下の通りである。
［α］_Ｄ ^２４ −３９．９（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ_３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４７１，１７８２ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
７．４０−７．１０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），
６．１０−５．９０（ｍ，２Ｈ，７’−Ｈ，８’−Ｈ），
５．６０（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ，９’−Ｈ），
５．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ），
４．７３−４．６０（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ），
４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ），
４．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ），
３．９９（ｄｑ，Ｊ＝３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），
３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，４．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），
３．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
２．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
２．５９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），
２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，７．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ），
１．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ），
１．８０−１．６３（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ），
１．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１０’−Ｈ），
１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，２’−Ｍｅ），
０．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，４’−Ｍｅ）；
^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１７７．３（１’），１５２．８（２），１３５．０（Ｐｈ），１３２．２（７’），１３１．５（８’），１２９．４（Ｐｈ），１２９．０（６’），１２８．９（Ｐｈ），１２７．４（Ｐｈ），１２７．３（９’），７４．７（３’），６６．１（Ｂｎ），５５．１（４’），３９．９（２’），３７．７（５），３６．５（５’），３５．９（４’），１７．９（１０’），１５．０（４’−Ｍｅ），１１．５（２’−Ｍｅ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２２Ｈ_２９Ｏ_４ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）３９４．１９８９，ｆｏｕｎｄ３３９４．１９８１．

＜ワインレブアミドへの変換＞
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６３ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４５．７ｍＬ）に対し、０℃でトリメチルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（１．０Ｍ，１６．７ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）を加え反応混合液を０℃で１５分間撹拌した後、室温まで昇温して１５分間撹拌した。反応混合液に０℃で（４Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルデカー６，８−ジエノイル）−４−ベンジルオキサゾリジノン−２−オン（ｐ１）（２．６８ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０．０ｍＬ）を加えて１５分間撹拌した。反応系に１Ｍ塩酸を加え反応を停止し、塩化メチレンを加え有機層を分取後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエナミド（ｑ１）（１．７５ｇ，９５％）を得た。物性値は以下の通りである。

［α］_Ｄ ^２７＋１．９（ｃ１．２８，ＣＨＣｌ_３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３３，１６４３ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
６．１０−５．９３（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ），
５．６５−５．４５（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ，９−Ｈ），
３．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＭｅ），
３．６４−３．５６（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），
３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），
３．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ，ＮＭｅ），
３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ），
２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ，５−Ｈ），
２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ，５−Ｈ），
１．８０−１．６３（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），
１．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，１０−Ｈ），
１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，４−Ｍｅ）；
^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１７８．０（１），１３２．１（８），１３１．４（７），１２９．１（９），１２７．２（６），７５．０（３），６１．５（ＯＭｅ），３６．６（４），３６．２（２），３５．４（５），３１．９（ＮＭｅ），１７．９（１０），１５．２（２−Ｍｅ），１１．１（４−Ｍｅ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１４Ｈ_２５Ｏ_３ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）２７８．１７２７，ｆｏｕｎｄ２７８．１７３５．

＜ヒドロキシ基保護＞
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエナミド（ｑ１）（１．７５ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液（６８．６ｍＬ）に対し、０℃で２，６−ルチジン（３．１６ｍＬ，２７．４ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（２．７７ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、塩化メチレンを加え有機層を分取後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−メトキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエナミド（ｒ１）（２．５３ｇ，９９％）を得た。物性値は以下の通りである。

［α］_Ｄ ^２５＋５．６（ｃ０．７２０，ＣＨＣｌ_３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６６６ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
６．０８−５．９０（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ），
５．５６（ｑｄ，Ｊ＝７．０，２１．０Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
５．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
３．８９（ｄ，Ｊ＝７．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
３．６９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），
３．１６（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），
３．３０−２．９５（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），
２．３３−２．１５（ｍ，１Ｈ，５−Ｈ），
２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ，５−Ｈ），
１．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，１０−Ｈ），
１．６３−１．４４（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ，），
１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
０．９２（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，４−Ｍｅ），
０．１０（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），
０．０８（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）；
^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１７７．０（１），１３１．７（８），１３１．５（７），１３０．８（９），１２６．７（６），７７．０（３），６１．４（ＯＭｅ），３８．９（２），３８．６（４），３７．２（５），３２．２（ＮＭｅ），２６．２（ＴＢＳ），１８．４（ＴＢＳ），１８．０（１０），１５．８（２−Ｍｅ），１３．５（４−Ｍｅ），−３．６９（ＴＢＳ），−３．７２（ＴＢＳ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２０Ｈ_３９Ｏ_３ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）３９２．２５９１，ｆｏｕｎｄ３９２．２６０７．

＜還元＞
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−メトキシ−２，４−ジメチルデカ−６，８−ジエナミド（ｒ１）（１．２３ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（３３．３ｍＬ）に対し、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（１．０Ｍ，８．３２ｍＬ，８．３２ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。反応系にメタノールと飽和ロッシェル塩水溶液を−７８℃で加え反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得、精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。

＜ウィティッヒ反応＞
上記の粗生成物を含むトルエン溶液（３３．３ｍＬ）に対し、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（ｈ１）（３．４８ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃まで昇温し１．５時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｅ，１０Ｅ）−エチル５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−４，６−ジメチルドデカ−２，８，１０−トリエノアート（ｉ１）（１．２２ｇ，９６％）を得た。

＜環化＞
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｅ，１０Ｅ）−エチル５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−４，６−ジメチルドデカ−２，８，１０−トリエノアート（ｉ１）（７１．５ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液（９．４ｍＬ）を１４０℃まで昇温し３日間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して粗生成物を得、精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。

＜還元＞
上記の粗生成物を含む塩化メチレン溶液（９．４ｍＬ）に対し、０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（１．０Ｍ，０．５６０ｍＬ，０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応系にメタノールと飽和ロッシェル塩水溶液を０℃で加え反応を停止し、塩化メチルを加え有機層を分取後、水層を塩化メチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィで精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ１）（２４．４ｍｇ，３８％）と（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ２）（３０．３ｍｇ，４８％）とを得た。物性値は以下の通りである。

１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４８ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
５．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，３．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，７．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），
３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，５．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），
２．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
１．８８−１．７４（ｍ，３Ｈ，２−Ｈ，６−Ｈ，７−Ｈ），
１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ），
１．４９−１．３８（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
１．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ，３−Ｍｅ），
１．０９−１．００（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，１１−Ｈ），
１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，８−Ｍｅ），
０．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，１０−Ｍｅ），
０．９２（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．０６（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），
０．０５（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２０Ｈ_３８Ｏ_２ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）３６１．２５３３，ｆｏｕｎｄ３６１．２５２０．

１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０９ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
５．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
３．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），
３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），
２．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，３−Ｈ），
１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ），
１．５８−１．４５（ｍ，２Ｈ，１０−Ｈ，１１−Ｈ），
１．３６（ｓ，１Ｈ，１−ＯＨ），
１．２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．０，５．０，１２．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，３−Ｍｅ），
１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，８−Ｍｅ），
０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１０−Ｍｅ），
０．９（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．０７８（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２０Ｈ_３８Ｏ_２ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）３６１．２５３３，ｆｏｕｎｄ３６１．２５２９．

＜酸化＞
１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ１）（２０．３ｍｇ，０．０６０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．６０ｍＬ）に０℃でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２１．１ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）と過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２．１ｍｇ，０．０００６０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ゲル濾過後、減圧濃縮して粗生成物を得、精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。

＜ホーナー・ワズワース・エモンス反応＞
（Ｅ）−エチルジエチルホスホノ−３−メチルブタ−３−エノアート（３１．７ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ）に対し、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，０．１１０ｍＬ，０．１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を−７８℃で１０分間撹拌した後、上記の粗生成物のテトラヒドロフラン溶液（０．５０ｍＬ）を加え、室温まで昇温し１４時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｅ）−エチル５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチルペンタ−２，４−ジエノアート（ｋ１）（１８．９ｍｇ，７１％）を得た。物性値は以下の通りである。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７０５，１６３５ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，４．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
４．２１（ｄｑ，Ｊ＝１．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＯＥｔ），
２．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），
２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．９３（ｓ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，３．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
１．５９−１．４８（ｍ，１Ｈ，１２−Ｈ），
１．４４−１．３２（ｍ，１Ｈ，１４−Ｈ），
１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＥｔ），
１．１０−０．８０（ｍ，２Ｈ，１１−Ｈ，１５−Ｈ）
１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，７−Ｍｅ），
０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１４−Ｍｅ），
０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｍｅ），
０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．０６（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２７Ｈ_４６Ｏ_３ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）４６９．３１０８，ｆｏｕｎｄ４６９．３１０２．

＜加水分解＞
（２Ｅ，４Ｅ）−エチル５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチルペンタ−２，４−ジエノアート（ｋ１）（１７．１ｍｇ，０．０３８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）とメタノール（０．２５ｍＬ）の混合溶液に０℃で４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．３０ｍＬ）を加え、室温まで昇温し１日間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸水溶液を０℃で加え反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。

＜アミド化＞
上記の粗生成物を含む塩化メチレン溶液（１．３ｍＬ）に対し、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１８．４ｍｇ，０．０５３６ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（１４．０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１０分間撹拌した後、３−アミノメチルピリジン（０．０４００ｍＬ，０．３８３ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。そのまま反応混合液をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（ｍ１）（１９．２ｍｇ，９９％）を得た。物性値は以下の通りである。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６４３，１５２０ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
８．６３−８．４５（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．７２−７．６０（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．１４−６．０２（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，４．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
４．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ），
４．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ），
２．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），
２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．９６（ｓ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，４．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），
１．６０−１．４５（ｍ，１Ｈ，１２−Ｈ，），
１．４２−１．３０（ｍ，１Ｈ，１４−Ｈ），
１．０５−０．８０（ｍ，２Ｈ，１１−Ｈ，１５−Ｈ），
０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，７−Ｍｅ），
０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１４−Ｍｅ），
０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｍｅ），
０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．０６（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３１Ｈ_４８Ｏ_２Ｎ_２ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）５３１．３３７７，ｆｏｕｎｄ５３１．３３５２．

＜脱保護＞
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（ｍ１）（１７．７ｍｇ，０．０３４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８０ｍＬ）とメタノール（０．８０ｍＬ）の混合溶液に０℃で１２Ｎ塩酸（０．１６ｍＬ）を加え、室温まで昇温し１４時間撹拌した。反応系に４Ｎ水酸化リチウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、ジエチルエーテルを加え有機層を分取後、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（１３．０ｍｇ，９５％）（Ｕ１）を得た。物性値は以下の通りである。
この化合物は、国際特許第２００５／０７０８５６の実施例５の化合物と同じ化合物であり、物性値は一致していた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１７，１６４３ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
８．６３−８．４５（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．１５−６．０３（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，４．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．４７−５．４０（ｍ，１Ｈ，９−Ｈ），
４．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｂｎ），
２．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），
２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，９．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．９６（ｓ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，３．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
１．５８−１．４０（ｍ，２Ｈ，１２−Ｈ，ＮＨ），
１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ，１１−Ｈ，１４−Ｈ），
１．１３−０．９７（ｍ，１Ｈ，１５−Ｈ），
１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，７−Ｍｅ），
１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１４−Ｍｅ），
０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｍｅ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２５Ｈ_３４Ｏ_２Ｎ_２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）４１７．２５１２，ｆｏｕｎｄ４１７．２５０７．

［合成例２］
＜（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（Ｕ２）の製造＞
合成例１において、中間体として得られた、１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ１）の代わりに、１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ２）を用いる他は、合成例１と同様に反応を行った。

＜酸化＞
１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ２）（１６．０ｍｇ，０．０４７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．４７ｍＬ）に０℃でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１６．６ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）と過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１．７ｍｇ，０．０００４７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ゲル濾過後、減圧濃縮して粗生成物を得、精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。

＜ホーナー・ワズワース・エモンス反応＞
（Ｅ）−エチルジエチルホスホノ−３−メチルブタ−３−エノアート（４０．０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（０．５０ｍＬ）に対し、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，０．１４０ｍＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を−７８℃で１０分間撹拌した後、上記の粗生成物のテトラヒドロフラン溶液（０．５０ｍＬ）を加え、室温まで昇温し１４時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｅ）−エチル−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチルペンタ−２，４−ジエノアート（ｋ２）（１３．７ｍｇ，６５％）を得た。物性値は以下の通りである。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７０５，１６３５ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＥｔ），
２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，４．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．３７−２．２８（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．９３（ｓ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．７９−１．６３（ｍ，２Ｈ，１１−Ｈ，１４−Ｈ），
１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ，１２−Ｈ），
１．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，５．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，１５−Ｈ），
１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＥｔ），
１．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，７−Ｍｅ），
１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１４−Ｍｅ），
０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｍｅ），
０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．０４（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２７Ｈ_４６Ｏ_３ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）４６９．３１０８，ｆｏｕｎｄ４６９．３１０４．

＜加水分解＞
（２Ｅ，４Ｅ）−エチル−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチルペンタ−２，４−ジエノアート（ｋ２）（１０．９ｍｇ，０．０２４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６０ｍＬ）とメタノール（０．３０ｍＬ）の混合溶液に０℃で４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．３０ｍＬ）を加え、室温まで昇温し１６時間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸水溶液を０℃で加え反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。

＜アミド化＞
上記の粗生成物を含む塩化メチレン溶液（１．３ｍＬ）に対し、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１０．１ｍｇ，０．０２９３ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（８．９ｍｇ，０．０７３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１０分間撹拌した後、３−アミノメチルピリジン（０．０２４０ｍＬ，０．２４４ｍｍｏｌ）を加え室温で１２時間撹拌した。そのまま反応混合液をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（ｍ２）（１２．４ｍｇ，１００％）を得た。物性値は以下の通りである。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６４３，１５２７ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
８．６３−８．４３（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．７２−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．９１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．１８−６．０６（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
５．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
４．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｂｎ），
２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），
２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，４．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．９６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ，１１−Ｈ，１４−Ｈ），
１．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，５．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，１５−Ｈ），
１．３０−１．１７（ｍ，２Ｈ，１１−Ｈ，ＮＨ），
１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，７−Ｍｅ），
１．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１４−Ｍｅ），
０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｍｅ），
０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），
０．０３（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３１Ｈ_４８Ｏ_２Ｎ_２ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）５３１．３３７７，ｆｏｕｎｄ５３１．３３７０．

＜脱保護＞
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（２０．１ｍｇ，０．０３９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３５ｍＬ）とメタノール（０．３５ｍＬ）の混合溶液に０℃で１２Ｎ塩酸（０．０７ｍＬ）を加え、室温まで昇温し１０時間撹拌した。反応系に４Ｎ水酸化リチウム水溶液を０℃で加え反応を停止し、ジエチルエーテルを加え有機層を分取後、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（１５．０ｍｇ，９６％）（Ｕ２）を得た。物性値は以下の通りである。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１７，１６４４ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
８．６０−８．４５（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．９０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１１．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．１２−６．００（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），
５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ），
４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｂｎ），
２．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），
２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），
２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ），
２．１８−１２．０８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），
１．９６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
１．６８−１．５４（ｍ，１Ｈ，１４−Ｈ），
１．５４−１．３８（ｍ，２Ｈ，１２−Ｈ，ＮＨ），
１．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，４．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，１５−Ｈ），
１．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，１１−Ｈ），
１．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７−Ｍｅ），
１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１４−Ｍｅ），
０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１２−Ｍｅ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２５Ｈ_３４Ｏ_２Ｎ_２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ^＋）４１７．２５１２，ｆｏｕｎｄ４１７．２５０８．

［合成例３］
＜（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（Ｕ３）の合成＞
合成例１において、中間体として得られた、１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−１，３，７−トリメチルナフタレン−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシオール（ｊ１）を水素化する工程を更に含む他は、合成例１と同様に反応を行った。得られた化合物Ｕ３の物性値は以下の通りである。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
８．５６−８．５２（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙ），
７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），
６．９６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．１９−６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ，２Ｈ，４−Ｈ，Ｐｙ），
６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ_２），
２．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ），
２．２５−２．１５ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ），
１．９５（ｓ，３Ｈ，２−Ｍｅ），
１．８５−０．８６（ｍ，２０Ｈ，１’−Ｈ，２’−Ｈ，３’−Ｈ，４’ａ−Ｈ，５’−Ｈ，７’−Ｈ，８’−Ｈ，８’ａ−Ｈ，３’−Ｍｅ，５’−Ｍｅ，７’−Ｍｅ），
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２５Ｈ_３７Ｏ_２Ｎ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）３９７．２８５０，
ｆｏｕｎｄ３９７．２８３４．

［合成例４］
＜（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−２−エチル−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（Ｕ４）の製造＞
合成例１において、上記式（１１）に該当する化合物として、（Ｅ）−エチルジエチルホスホノ−３−メチルブタ−３−エノアートの代わりに（Ｅ）−エチルジエチルホスホノ−３−エチルブタ−３−エノアートを用いる他は、合成例１と同様に反応を行った。得られた化合物Ｕ４の物性値は以下の通りである。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１７，１６４３，１５９７ｃｍ^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
８．６０−８．４５（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．７２−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ，Ｐｙ），
６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），
６．３０−６．１２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），
６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），
５．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ，１’−Ｈ），
４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ_２），
２．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ），
２．５３−２．３３（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ），
２．４２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，２−Ｅｔ），
２．２５−２．０６（ｍ，１Ｈ，３’−Ｈ），
１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ，８’ａ−Ｈ），
１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，３．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ，８’−Ｈ），
１．５５−１．３６（ｍ，１Ｈ，７’−Ｈ），
１．３６−１．３０（ｍ，１Ｈ，５’−Ｈ），
１．１３−０．８４（ｍ，２Ｈ，４’ａ−Ｈ，８’−Ｈ），
１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，２−Ｅｔ），
１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，５’−Ｍｅ），
１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，７’−Ｍｅ），
０．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，３’−Ｍｅ）；
^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１６９．２（１），１４９．１（Ｐｙ），１４８．８（Ｐｙ），１４６．７（５），１３５．７（Ｐｙ），１３４．７（３），１３４．３（Ｐｙ），１３３．２（２’），１３２．７（１’），１３１．５（２），１２３．７（４ｏｒＰｙ），１２３．６（Ｐｙｏｒ４），８２．１（６’），４９．７（４’），４５．９（４’ａ），４３．８（５’），４１．８（８’ａ），４１．３（ＮＣＨ_２），３９．５（７’），３９．２（８’），３６．５（３’），２０．６（２−Ｅｔ），１９．１（７’−Ｍｅ），１８．０（５’−Ｍｅ），１６．５（３’−Ｍｅ），１４．２（２−Ｅｔ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２６Ｈ_３７Ｏ_２Ｎ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）４０９．２８５０，ｆｏｕｎｄ４０９．２８４４．

［合成例５］
＜（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３，７−トリメチルナフタレン−８−イル）−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエンアミド（Ｕ５）の製造＞
合成例１において、上記式（１１）に該当する化合物として、（Ｅ）−エチルジエチルホスホノ−３−メチルブタ−３−エノアートの代わりに（Ｅ）−メチルジエチルホスホノブタ−３−エノアートを用いる他は、合成例１と同様に反応を行った。得られた化合物Ｕ５の物性値は以下の通りである。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
８．５４−８．５１（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ），
７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙ），
７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ，ＮＨ），
６．１７−６．１４（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），
６．０９−６．０６（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ），
５．８７（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｐｙ），
５．８０−５．７６（ｍ，１Ｈ，５−Ｈ），
５．５７−５．５６（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），
５．４６−５．４４（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ），
４．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ_２），
２．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ），
２．４３−２．４２（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ），
２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ，３’−Ｈ），
１．９０−０．８６（ｍ，１５Ｈ，４’ａ−Ｈ，５’−Ｈ，７’−Ｈ，８’−Ｈ，８’ａ−Ｈ，３’−Ｍｅ，５’−Ｍｅ，７’−Ｍｅ），
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_３３Ｏ_２Ｎ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）３８１．２５３７，ｆｏｕｎｄ３８１．２５３１．

＜抗がん性試験＞
［試験例１］
合成例１で得られた化合物Ｕ１及び天然物由来の日本新薬製ＡＭＦ−２６について、ヒト培養がん細胞に対する細胞増殖抑制活性を調べた。がん細胞として、ヒトがん細胞株３９系（肺がん７系、胃がん６系、大腸がん５系、卵巣がん５系、脳腫瘍６系、乳がん５系、腎がん２系、前立腺がん２系及びメラノーマ１系）を使用した。各細胞を９６ウェルプレートに播いて一晩培養し、翌日段階希釈した各化合物を添加し、２日間培養後、細胞増殖をスルホローダミンＢによる比色定量で測定した。細胞増殖曲線から、５０％細胞増殖抑制濃度（ＧＩ_５０）を算出した。表１にＬｏｇＧＩ_５０を示す。また、各化合物ごとにＬｏｇＧＩ_５０の平均値を求め、平均値と個々の細胞でのＬｏｇＧＩ_５０との差を、平均値を中心とした棒グラフに表したフィンガープリントを作成した。平均値に比べてＬｏｇＧＩ_５０が小さい細胞株は薬剤感受性が高いことを示している。また、図１には化合物のがん種の選択性を示唆するフィンガープリントを示す。
合成品の化合物Ｕ１は天然物由来のＡＭＦ−２６と同様の細胞増殖抑制活性を示した。

［試験例２］
合成例２で得られた化合物Ｕ２について、ヒト培養がん細胞に対する細胞増殖抑制活性を調べた。がん細胞として、乳がん細胞株ＨＢＣ−５、ＭＣＦ−７、大腸がん細胞株ＫＭ−１２、ＨＣＴ−１５、ＨＣＴ−１１６、肺がん細胞株ＮＣＩ−Ｈ２３、胃がん細胞株ＭＫＮ４５を使用した。各細胞を９６ウェルプレートに播いて一晩培養し、翌日段階希釈した各化合物を添加し、２日間培養後、細胞増殖をスルホローダミンＢによる比色定量で測定した。細胞増殖曲線から、５０％細胞増殖抑制濃度（ＧＩ_５０）を算出した。表２に、化合物Ｕ２のＬｏｇＧＩ_５０を、試験例１で得られた化合物Ｕ１及びＡＭＦ−２６の結果と共に示す。化合物Ｕ１の立体異性体である化合物Ｕ２も、化合物Ｕ１、ＡＭＦ−２６と同様に細胞増殖抑制活性を示した。

＜ゴルジ体散在化能評価試験＞
化合物Ｕ１及びＡＭＦ−２６について、ヒト培養がん細胞に対するゴルジ体散在化活性を調べた。がん細胞としてヒト乳がん細胞株ＨＢＣ−４及びＢＳＹ−１を用いた。
各細胞を２４ウェルガラス底プレートに播いて二晩培養後、段階希釈した化合物を添加し、１時間培養した。次いで細胞を固定し、ゴルジ体マーカーである抗ＧＢＦ１抗体を用いて免疫蛍光細胞染色を行い、視野中の全細胞におけるゴルジ体散在化細胞の割合を計測した。薬物濃度と正常なゴルジ体を有する細胞の割合との関係を示すゴルジ体散在化曲線を図２に示す。図２に示すように、薬剤濃度の増加につれてゴルジ体散在率が上昇し、添加薬剤がゴルジ体阻害を起こすことが示された。また、図２より５０％散在化濃度（ＥＣ_５０）を算出した。表３にＬｏｇＥＣ_５０を示す。合成品の化合物Ｕ１は天然物由来のＡＭＦ−２６と同様のゴルジ体散在化活性を示した。

Claims

下記式（１）又は（２）で表される化合物の製造方法であって、

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃのいずれかの基を示し、Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆのいずれかの基を示し、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（１６）で表される化合物を用いて向山アルドール反応を行い、下記式（１３）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^６は前記と同様の置換基を示す。）

（式中、Ｒ^１は前記と同様の置換基を示す。Ｗはアルキルチオ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基のいずれかの基を示し、Ｚ^２はアルキルシリル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６、Ｗは前記と同様の置換基を示す。）
前記式（１３）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^７は前記と同様の置換基を示す。Ｒ^１１はアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^７、Ｒ^１１は前記と同様の置換基を示す。Ｚ^１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
前記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して下記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^７、Ｚ^１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（９）又は（１０）で表される化合物を酸化した後、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て下記式（５）又は（６）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^８、Ｒ^９は前記と同様の置換基を示す。Ｒ^１２、Ｒ^１３はアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９、Ｚ^１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（５）又は（６）で表される化合物から前記式（１）又は（２）で表される化合物を製造する工程と、を含む製造方法。
下記式（１）又は（２）で表される化合物の製造方法であって、

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃのいずれかの基を示し、Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆのいずれかの基を示し、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（２２）で表される化合物を用いてエヴァンスアルドール反応を行い、下記式（２１）で表される化合物を製造した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて下記式（２０）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^６は前記と同様の置換基を示す。）

（式中、Ｒ^１は前記と同様の置換基を示す。Ｒ^１４はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基のいずれかの基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６、Ｒ^１４は前記と同様の置換基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（２０）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^７は前記と同様の置換基を示す。Ｒ^１１はアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^７、Ｒ^１１は前記と同様の置換基を示す。Ｚ^１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
前記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して下記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^７、Ｚ^１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（９）又は（１０）で表される化合物を酸化した後、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て下記式（５）又は（６）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^８、Ｒ^９は前記と同様の置換基を示す。Ｒ^１２、Ｒ^１３はアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９、Ｚ^１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（５）又は（６）で表される化合物から前記式（１）又は（２）で表される化合物を製造する工程と、を含む製造方法。
下記式（３）又は（４）で表される化合物の製造方法であって、

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃのいずれかの基を示し、Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆのいずれかの基を示し、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（１６）で表される化合物を用いて向山アルドール反応を行い、下記式（１３）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^６は前記と同様の置換基を示す。）

（式中、Ｒ^１は前記と同様の置換基を示す。Ｗはアルキルチオ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基のいずれかの基を示し、Ｚ^２はアルキルシリル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６、Ｗは前記と同様の置換基を示す。）
前記式（１３）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^７は前記と同様の置換基を示す。Ｒ^１１はアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^７、Ｒ^１１は前記と同様の置換基を示す。Ｚ^１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
前記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して下記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^７、Ｚ^１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（９）又は（１０）で表される化合物を水素化後、酸化反応、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て下記式（７）又は（８）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^８、Ｒ^９は前記と同様の置換基を示す。Ｒ^１２、Ｒ^１３はアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９、Ｚ^１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（７）又は（８）で表される化合物から前記式（３）又は（４）で表される化合物を製造する工程と、を含む製造方法。
下記式（３）又は（４）で表される化合物の製造方法であって、

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃのいずれかの基を示し、Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆのいずれかの基を示し、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）
下記式（１５）で表される化合物を酸化した後、下記式（２２）で表される化合物を用いてエヴァンスアルドール反応を行い、下記式（２１）で表される化合物を製造した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて下記式（２０）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^６は前記と同様の置換基を示す。）

（式中、Ｒ^１は前記と同様の置換基を示す。Ｒ^１４はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基のいずれかの基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６、Ｒ^１４は前記と同様の置換基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（２０）で表される化合物のヒドロキシ基を保護した後、還元し、下記式（１４）で表される化合物を用いてウィティッヒ反応を行い、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^７は前記と同様の置換基を示す。Ｒ^１１はアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^７、Ｒ^１１は前記と同様の置換基を示す。Ｚ^１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
前記式（１２）で表される化合物を環化後、還元して下記式（９）又は（１０）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^７、Ｚ^１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（９）又は（１０）で表される化合物を水素化後、酸化反応、下記式（１１）で表されるアルキルホスホン酸エステルを用いてホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、加水分解反応を経て下記式（７）又は（８）で表される化合物を製造する工程と、

（式中、Ｒ^８、Ｒ^９は前記と同様の置換基を示す。Ｒ^１２、Ｒ^１３はアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^９、Ｚ^１は前記と同様の置換基を示す。）
前記式（７）又は（８）で表される化合物から前記式（３）又は（４）で表される化合物を製造する工程と、を含む製造方法。
下記式（１７）で表される化合物を還元して前記式（１５）で表される化合物を製造する工程を含む請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^６は前記と同様の置換基を示す。Ｙは下記式のいずれかの基を示す。）

（式中、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す。）
下記式（１８）で表される化合物を下記式（１９）で表される化合物を用いて不斉アルキル化して前記式（１７）で表される化合物を製造する工程を含む請求項５記載の製造方法。

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^６、Ｙは前記と同様の置換基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）