CZ125598A3 - Meziprodukty pro hemisyntézu taxanů a způsob jejich přípravy - Google Patents
Meziprodukty pro hemisyntézu taxanů a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ125598A3 CZ125598A3 CZ981255A CZ125598A CZ125598A3 CZ 125598 A3 CZ125598 A3 CZ 125598A3 CZ 981255 A CZ981255 A CZ 981255A CZ 125598 A CZ125598 A CZ 125598A CZ 125598 A3 CZ125598 A3 CZ 125598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- ochranné
- formula
- coor
- iii
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 (+) - menthyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 11
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003968 arylidene group Chemical group [H]C(c)=* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004653 anthracenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims 1
- LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trifluoroborane Chemical compound CC(O)=O.FB(F)F LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 claims 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 abstract description 21
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 19
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 17
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract description 17
- 230000008570 general process Effects 0.000 abstract description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 10
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- BPBOFBFRBITMMR-UONOGXRCSA-N (4s,5r)-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N=C(O[C@H]2C(=O)O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 BPBOFBFRBITMMR-UONOGXRCSA-N 0.000 description 7
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 150000001576 beta-amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N (3r)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N 0.000 description 3
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 3
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- PZAQBHDGXLMLRH-VQTJNVASSA-N (2R,3S)-3-[benzoyloxy(triethylsilyl)amino]-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)ON([C@H]([C@@H](O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1)[Si](CC)(CC)CC PZAQBHDGXLMLRH-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPBOFBFRBITMMR-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC1C1=CC=CC=C1 BPBOFBFRBITMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N DL-isoserine Natural products NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- RZARFIRJROUVLM-JGVFFNPUSA-N (2r,3s)-3-azaniumyl-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H]([NH3+])C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical class O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100438156 Arabidopsis thaliana CAD7 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150071647 CAD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101100322652 Catharanthus roseus ADH13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100087088 Catharanthus roseus Redox1 gene Proteins 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- NSYYPXSKPGPMBW-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Ti+4].Cl Chemical compound [O-2].[O-2].[Ti+4].Cl NSYYPXSKPGPMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N chloro-[chloro-di(propan-2-yl)silyl]oxy-di(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)O[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- HAFFKTJSQPQAPC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenyloxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC1C1=CC=CC=C1 HAFFKTJSQPQAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005607 tigloyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0838—Compounds with one or more Si-O-Si sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových meziproduktů pro hemisyntézu taxanů a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Taxany jsou přírodní látky, jejichž diterpenový skelet je obecně esterifikován bočním beta-aminokyselinovým řetězcem odvozeným od N-alkoyl- nebo N-aroyl-fenyl-isoserinu a které jsou známé jako protirakovinová činidla. Z trsovitých rodu Taxus již bylo izolováno několik, desítek taxanů, mezi které například patří paclitaxel (R^Ac, R2=fenyl, R3=R4=H), cefalomanim a jejich v poloze 10 desacetylované deriváty nebo baccatiny (deriváty bez bočního řetězce) mající následující obecné .vzorce 1 a 2.
Ve snaze nevyčerpat rychle přírodní zdroj výše uvedených látek, kterým je Taxus brevifolia, usilovali francouzští výzkumníci o nalezení způsobu izolace paclitelu z obnovitelných částí (listů) evropského tisu (Taxus baccata). Takto nalezli pravděpodobný biogenetický prekurzor taxanů, kterým je 10-desacetylbaccatin III představující znamenitý odrazový můstek pro uvedenou hemisyntézu vzhledem k jeho relativně vysokému obsahu v extraktu z uvedených listů.
Hemisyntéza taxanů, jakými jsou paclitaxel nebo docetaxel (R^=Ac, R2=terc.butyloxy, R^R^H) tedy spočívá v esterifikaci hydroxy-skupiny v poloze 13 chráněného derivátu baccatinu nebo 1O~desacetylbaccatinu III beta-aminokyselinovým derivátem.
Jednotlivé způsoby hemisyntézy paclitaxelu nebo docetaxelu jsou popsány v rámci dosavadního stavu techniky (EP-0 253 738, RP-0 336 840, EP 0 336 841, EP-0 495 718, WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12842, EP-0400 971, EP-0 428 376, WO 94/14787). Dvě nedávno vydané publikace ,/I.Georg, T.T.Chen, I Ojima, a D.M.Vyas, Taxane Anticancer Agents, Basic Science and Current Status, ACS Symposium Series 583, Washington (1995)/ a zejména /Matthew Suffness, Taxol Science and Applications CRC press (1995) a 1500 uvedených odkazů./ obsahují vyčerpávající souhrn hemisyntéz taxanů .
Boční beta-aminokyselinové řetězce odvozené od N-alkoylnebo N-aroylfenylisoserinu paclitelu nebo dodetaxelu mají konfiguraci (2R,3S) a jedna z hlavních obtíží hemisyntézy taxanů spočívá v získání enantiomerně čistého produktu. První problém spočívá v získání čistého enantiomeru derivátů fenylisoserinu použitých při hemisyntéze taxanů. Druhý problém spočívá v zachování této enantiomerní čistoty v průběhu esterifikace derivátu baccatinu a v průběhu následujícího zpracování získaných produktů (deprotekce hydroxylových skupin , atd.).
• ·
4« ···· · · · · • · · ··· · ♦ · · • ··· ······ ···· · ·«···· · · · ······ ·· · ·· ··
- 3 Četné práce týkající se asymetrické syntézy využívající beta-aminokyselinové deriváty se soustředily na chemii isoserinu, tj. aminokyseliny, jejichž dehydratovanou cyklickou formou je beta-laktam (EP-0 525 589). Většina různých syntéz derivátů fenylisoserinu, užitečných jako prekurzory bočních řetězců taxanů, má společný meziprodukt, kterým je kyselina (2R,3R)-cis-beta-fenyl-glycidová, která se potom převede na beta-fenylisoserin reakcí s amoniakem (EP-0 495 718) nebo nukleofilním činidlem (Gou a kol., J.Org.Chem.,1983, 58, 1287-89). Tyto jednotlivé způsoby vyžadují provedení určitého počtu reakčních stupňů k získání beta-fenylisoserinu s konfigurací (2R,3S), přičemž je zde rovněž nezbytné provést štěpení racemické směsi obvyklými technikami selektivní krystalizace a to bud v úrovni kyseliny cis-beta-fenylglycidové nebo v úrovni beta-fenylisoserinu anebo později až po uvedené transformaci.
Pro zachování enantiomerní čistoty uvedených prekurzorů bočních řetězců taxanů v průběhu esterifikace derivátu baccatinu byly navrženy různé prostředky, mezi které například patří použití cyklických meziproduktů se zablokovanou konfigurací, které vylučují riziko isomerizace v průběhu esterifikačních reakcí za drsných reakčních podmínek. Jedná se zejména o deriváty beta-laktamů (EP-0 400 971), oxazolidinů (WO 92/09 589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482), oxazinonů (EP-0 428 376) nebo také oxazolinů (WO 94/14787). Tyto cyklické prekurzory se připraví z odpovídajícího derivátu beta-fenylisoserinu. I v tomto případě však navržené postupy zahrnují velký počet reakčních stupňů, včetně nezbytného štěpení racemátu za účelem získání požadovaného prekurzoru bočního řetězce taxanů.
Je tedy důležité nalézt nový zlepšený syntézní způsob meziproduktových prekurzorů bočního řetězce taxanů, zejména enantiomerů kyseliny cis-beta-fenylglycidové, beta-fenylisoserinu a jejich cyklických derivátů.
Konečně pro hemisyntézu taxanů a zejména paclitaxelu
·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · ·· ··
- 4 je jediným až dosud používaným vhodným derivátem baccatinu derivát, ve kterém je 7-hydroxy-skupina chráněna trialkylsilylovým zbytkem (EP-0 336 840, WO 94/14787), přičemž deprotekce této skupiny se výlučně provádí v kyselém prostředí.
Je tedy rovněž důležité použít nové ochranné skupiny hydroxy». funkce, které by zejména umožnily selektivní deprotekci 7-hydroxy-skupiny, což by navíc umožnilo širší výběr reakčních podmínek v rámci deprotekčního stupně.
Vynález se tedy především týká zlepšeného způsobu přípravy prekurzorů bočního řetězce taxanů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy prekurzorů bočního řetězce taxanů, jehož podstata spočívá v tom, že se transformuje cis-beta-glycidátový derivát obecného vzorce I
Ar-C*H - C*H-COOR (I) \ /
O ve kterém
Ar znamená arylovou skupinu, zejména fenylovou skupinu a R znamená uhlokovodíkovou skupinu, výhodně přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, tak, že se regio- a stereospecificky zavedou beta-N-alkoylamidová a alfa-hydroxylová skupina nebo jejich cyklické prekurzory v jediném reakčním stupni Ritterovou reakcí. Podle zvoleného reakčního prostředí se takto rozlišují dva typy Ritterovy reakce: první typ vede po otevření oxethanu k lineární formě řetězce, která je přímo a zcela funkcionalizovaná, zatímco druhý typ vede k přímému vytvoření oxazolinu. Hvězdičkový symbol označuje přítomnost asymetrického uhlíku s konfigurací R
nebo S. V prvém z obou uvedených případů je Ritterova reakce stereospecifická a je realizována při zachování konfigurace v poloze C-2 a při reverzi konfigurace v poloze C-3. Výhodně se způsob podle vynálezu provádí za použití některého z enantiomerů cis-beta-arylglycidátového derivátu obecného vzorce I takovým způsobem, aby byl získán odpovídající enantiomer získaného bočního řetězce nebo oxazolinu, aniž by takto bylo potom zapotřebí provést štěpení racemátu. V rámci způsobu přípravy cis-beta-arylglycidátového derivátu obecného vzorce I, který bude popsán později, R znamená opticky čistý enantiomer chirálního uhlovodíkového radikálu se silnou sférickou zábranou, výhodně cykloalkylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, výhodně cyklohexylovou skupinu. R bude takto výhodně znamenat některý z enantiomerů menthylového radikálu, zejména (+)-menthylový radikál.
. Přímá syntéza lineárního řetězce
Přímá syntéza lineárního řetězce Ritterovou reakcí spočívá v tom, že se uvede v reakci cis-beta-arylglycidátový derivát obecného vzorce I
\ /
O (I)
Ar ve kterém
Ar znamená arylovou skupinu, zejména fenylovou skupinu a
R znamená uhlovodíkovou skupinu, výhodně přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, s nitrilem obecného vzorce
R2-CN • ·
- 6 ve kterém
R2 znamená arylovou skupinu, výhodně fenylovou skupinu, v přítomnosti protonové kyseliny, jakou je kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina tetrafluorboritá, atd., a vody.
4. Takto se získá beta-arylisoserinový derivát obecného vzorce Ha
R2-CONH
Ar-C* H - C* H-COOR (Ha)
I
CH ve kterém Ar, R a R2 mají výše uvedené významy. Při reakci dochází k inverzi konfigurace uhlíkového atomu C-3 cis-beta-fenylglycidátového derivátu. Jestliže se tedy vychází z (2R,3R)cis-beta-fenylglycidátového derivátu, potom se získá odpovídající derivát beta-arylisoserinu s konfigurací (2R,3S).
Uvedená Ritterova reakce se provede v příslušném rozpouštědle při teplotě mezi -75 a +25 °C.
Uvedeným příslušným rozpouštědle může být samotný nitril v případě, že je kapalný při dané reakční teplotě, nebo také samotná kyselina (kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina tetrafluorboritá) anebo rozpouštědlo, jakým je například methylenchlorid nebo diethylether. Klasicky používané kyseliny mohou obsahovat vodu potřebnou pro hydrolýzu.
V případě, že se použije benzonitril (R2 = fenylová skupina) a cis-beta-arylglycidát obecného vzorce I s konfigurací (2R,3R), ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, potom se přímo získá odpovídající derivát beta-arylisoserinu obec7
··· · · · «· · · ného vzorce Ha, ve kterém Ar a znamenají fenylovou skupinu s konfigurací (2R,3S), což je prekurzor bočního řetězce paclitaxelu.
Přímá syntéza cyklického řetězce
V rámci této druhé eventuality se rovněž provede Ritterova reakce, avšak za použití nitrilu obecného vzorce
ve kterém
R'2 znamená výše definovaný R^ nebo nižší alkylovou skupinu nebo nižší perhalogenalkylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, zejména v přítomnosti komplexu fluoridu boritého a kyseliny octové, etherátu fluoridu bori’tého, chloridu antimoničného, chloridu ciničitého, chloridu titaničitého, atd, nebo protonové kyseliny, jakou je například kyselina tetrafluorboritá, přičemž se tato reakce provádí v bezvodém prostředí.
Stejně jako v případě syntézy lineárního řetězce může být rozpouštědlem samotný nitril v případě, že je při reakční teplotě kapalný, nebo příslušné rozpouštědlo, jakým je například methylenchlorid nebo diethylether. I v tomto případě se reakční teplota pohybuje mezi -75 a 25 °C.
V nepřítomnosti vody proběhne intramolekulární Ritterova reakce, přičemž se získá oxazolin obecného vzorce lib
N 0 \ / (lib)
Ar-C*H - C*H-COOR
- 8 ve kterém Ar, R a R'2 mají výše uvedené významy.
Stejně jako v případě Ritterovy reakce provedené v přítomnosti vody proběhne i tato reakce za inverze konfigurace uhlíkového atomu C-3 cis-beta-fenylglycidátového derivátu.
, Jestliže se tedy vychází s (2R,3S)-cis-beta-fenylglycidátového derivátu, potom se získá odpovídající oxazolin s konfigurací (2R,3S).
Abychom se při obou typech Ritterovy reakce vyvarovali vytvoření karbokationu, který by byl příčinou četných vedlejších reakcí, provádí se přidání reakčních složek v tomto pořadí: i) nejdříve se vytvoří komplex mezi nitrilem a kyselinou a potom ii) se přidá kyselý katalyzátor ke směsi tvořené oxiranem a nitrilem.
Produkty získané v tomto prvním reakčním stupni, tj. beta-arylisoserinový derivát obecného vzorce Ha nebo oxazolin obecného vzorce lib, mohou být znovu transformovány ve druhém dále popsaném fakultativním stupni nebo převedeny na kyselinu šetrným zmýdelněním a to ještě předtím, než se provede jejich kopulace s chráněným derivátem baccatinu v rámci hemisyntézy taxanů, zejména paclitaxelu a jeho v poloze 10 desacetylovaných derivátů nebo dodetaxelu. V případě beta-arylisoserinových derivátů obecného vzorce Ha, je možné zmýdelnění předřadit obvyklý stupeň ochrany hydroxy-funkce příslušnou ochrannou skupinou. Takto se získá derivát obecného vzorce II'a
R7-CO-NH
I
Ar-C*H - C*H-COOR
I
OGP (II'a) ve kterém ·· ····
- 9 Ar, R a Rj mají výše uvedené významy a
GP znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, vhodnou pro syntézu taxanů, zejména zvolenou z množiny zahrnující alkoxyetherovou skupinu, aralkoxyetherovou skupinu, aryloxyetherovou skupinu nebo halogenalkoxykarbonylovou skupinu, jako například methcxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzoyloxymethylovou skupinu, (beta-trimethylsilylethoxy)methylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, beta-alkoxykarbonylovou skupinu (TrOC), beta-halogenovanou etherovou skupinu, alkylsilylovou skupinu nebo alkoxyacetylovou skupinu, aryloxyacetylovou skupinu, halogenacetylovou skupinu a formylovou skupinu.
3. Případná transformace derivátů obecných vzorců Ha nebo lib
Deriváty obecných vzorců Ha nebo lib získané výše uvenými způsoby mohou být případně dále transformovány na nové meziproduktové prekurzory bočního řetězce v rámci hemisyntézy taxanů. Tyto transformace se provádí při zachování konfigurací uhlíkových atomů C-2 a C-3. Získané nové meziprodukty budou mít tedy stejnou stereochemii jako deriváty obecných vzorců Ha nebo lib, ze kterých byly získány. Produkty získané v tomto druhém stupni se potom převedou šetrným zmýdelněním na kyselinu a to ještě před jejich reakcí s chráněným derivátem paclitaxelu nebo docetaxelu.
3.1 Cyklizace derivátů obecného vzorce Ha
Deriváty obecného vzorce Ha mohou být potom transformovány na oxazolin obecného vzorce lib obvyklými postupy dosavadního stavu techniky.
Deriváty beta-arylisoserinu obecného vzorce Ila mohou být rovněž transformovány na nové cyklické meziprodukty obec- 10 něho vzorce III'a ······ ·· · • · · · · · • · 9 9 9·
9999 9999
9 9 9 99
9999 99 999
9999
9 ♦· •· ·· • · · · ·9
99
9999
O
II .c
R 7 -CO-N XO \ /
Ar-C*H - C*H-COOR (III'a) ve kterém
Ar a R mají výše uvedené významy a
R2 znamená výše definovaný R'2, alkoxy-skupinu, výhodně terc.butoxy-skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující alespoň jednu nenasycennost, například 1-methyl-1-propylenovou skupinu, nebo odpovídající dialkylacetály.
Oxazolidinony obecného vzorce III'a se získají tak, že se.nejdříve uvede v reakci derivát beta-arylisoserinu obecného vzorce Ha s halogenalkoxykarbonylesterem, zejména 2,2,2trichlorethoxykarbonylesterem (TrOC), načež se provede cyklizace v přítomnosti silné organické báze, jakou je diazabicykloundecen (DBU). Takto se získá ixazolidinový derivát obecného vzorce lila
O
II \ díla)
HN O \ /
Ar-C*H - C*H-COOR ve kterém Ar a R mají výše uvedené významy.
Tyto deriváty obecného vzorce lila mohou být rovněž ·« · ··· • · * ··* * · · · * · **«· ···* • · · · · ···· · ♦·* ♦ « ··«··· · · ♦ *····· ·· ♦ ·♦ ··
- 1 1 získány přímou syntézou spočívající v tom, že se uvedou v reakci beta-arylglycidátové deriváty obecného vzorce II'a s močovinou.
Acylované deriváty obecného vzorce III'a se získají zavedením skupiny R2~CO- za použití obvyklých acylačních postupů a příslušného acylačního činidla, kterým je například acylhalogenid obecného vzorce R2~CO-X, ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, nebo odpovídající anhydrid kyseliny.
Uvedené dialkylacetaly se získají technikami, které se obvykle používají při přípravě acetalů.
3.2 Otevření oxazolinu obecného vzorce lib
Hydrolýzou oxazolinu obecného vzorce lib v kyselém prostředí se získá derivát beta-arylisoserinu obecného vzorce Illb
NH ?
Ar-C*H - C*H-COOR
I
- CO - R' 7 (Illb) ve kterém Ar, R a R'2 mají výše uvedené významy.
Výhodně,když R'2 znamená nižší perhalogenalkylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, skupina R'2~COtvoří ochrannou skupinu hydroxy-funkce.
Potom lze transformovat tento prekurzor bočního řetězce taxanů na amid obecného vzorce III'b
- 12 ΦΦΦ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ • φ φφφφ φφφφ φ φφφ φφφφφφ φφφφ φ φφφ φφφ φφ φ φφφφφφ φφ φ φφ ♦ · φφ φφφφ
R'· -CO-NH
- I
Ar-C*H - C*H-COOR
I
Ο - CO - R' 7 (III'b ve kterém Ar, R, R'9 a R mají výše uvedené významy.
2 2
Bez rozdílu lze takto získat prekurzor bočního řetězce paclitaxelc (R1^ ~ fenylová skupina) nebo docetaxelu (R2= terč.butoxy-skupina).
4. Příprava kyseliny cis-beta-arylglycidové obecného vzorce I
Derivát kyseliny cis-beta-arylglycidové obecného vzorce I může být připraven obvyklými postupy dosavadního stavu techniky anebo prostou esterifikací kyseliny cis-beta-arylglycidové odpocídajícím alkoholem obecného vzorce R-OH. Za účelem zlepšení celkového výtěžku syntézy prekurzorů řetězce taxanů, připraví se v rámci způsobu podle vynálezu cis-betaarylglycidátový derivát obecného vzorce I
Ar-C*H - C*H-COOR \ / (I) ve kterém
Ar má výše uvedený význam a
R znamená opticky čistý enantiomer chirální uhlovodíkové skupiny se silnou stérickou zábranou, tím, že se uvede v reakci aldehyd obecného vzorce
999999 · ♦ * »· · *
4« · · · ····· • · »··· 9 99 9 • · · · · ···· · »99 «· ······ 9 ··
U4» 99 99 · 9*··
- 13 Ar-CHO s halogenacetátem obecného vzorce x-ch2-coor ve kterém
Ar a R mají výše uvedené významy a Y znamená atom halogenu, zejména atom chloru nebo atom bromu.
Výhodně je opticky čistým enantiomerem uhlovodíkové skupiny se silnou stérickou zábranou cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami, zejména cyklohexylová skupina.
Jedná se o Darzensovu reakci, kterou se získá směs obou diastereoisomerů, tj. (2R,3R)- a (2S,3S)-esterů kyseliny cis-beta-arylglycidové a opticky čistého enantiomeru chirálního alkoholu vzorce R-OH, přičemž poněvadž se Darzensova reakce provádí za použití silně stéricky bráněného halogenacetátu, vede v podstatě k formě cis uvedeného beta-arylglycidátu. Výhodně se chirální uhlovodíková skupina se silnou stérickou zábranou zvolí tak, aby bylo možné fyzikálně oddělit oba diastereoisomery z reakční směsi, například selektivní krystalizací, aniž by bylo nezbytné provést stereospecifickou separaci požadovaného enantiomeru po ukončení reakce obvyklými separačními metodami zahrnujícími krystalizací nebo chromatografii na chirální koloně.
Výhodně R-OH znamená menthol, který je jedním z mála ekonomicky výhodných,silně stéricky bráněných chirálních alkoholů a který je komerčně dostupný v obou enantiomerních formách .
Při způsobu syntézy prekurzoru bočního řetězce taxanů je žádoucí připravit cis-beta-fenylglycidát s konfigurací ·· · ·« ♦· • t · · » · · · · · • · · · · ♦ · · et • · * ♦ · ···· · ··· · · ··»«·· ♦ · · ···· ·· ·· · ·* ··
- 14(2R,3S). V tomto případě se zvolí silně sféricky bráněná chirální uhlovodíková skupina R takovým způsobem, aby diastereoisomer cis-beta-fenylglycidátu s konfigurací (2R,3R) krystalizoval z reakční směsi jako první. Když je R-OH menthol, potom se výhodně použije (+)-menthol.
Asymetrická Darzensova reakce se provádí v přítomnosti báze, zejména v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jakým je terc.butoxid draselný, nebo amidu, jakým'je bis-trimethylsilylamid lithný, v příslušném rozpouštědle, jakým je zejména diethylether, při teplotě mezi -78 a 25 °C. Tato reakce vede k diastereoizomerní směsi tvořené téměř výlučně cis-glycidáty, přičemž výtěžek této reakce může být vyšší než 95 % a zejména se pohybuje v blízkosti 97 %. Zpracováním izolovaného produktu v příslušném rozpouštědle, zejména ve směsi methanolu a vody, se snadno dosáhne fyzikální separace obou požadovaných diastereoisomerů.
Frakční krystalizací (provedenou ve dvou stupních) se dosáhne rychlého obohacení produktu požadovaným diastereoisomerem a tím i diastereoisomerní čistoty vyšší než 99 %.
Tato poslední operace je obzvláště důležitá, nebot podmiňuje isomerní čistotu finálního taxanu, přičemž je třeba vzít v úvahu, že nežádoucí diastereisomery mají vlastní biologickou aktivitu, která je odlišná od biologické aktivity požadovaného taxanu.
Je pozoruhodné konstatovat, že selektivní použití obou enentiomerů menthylesteru umožňuje získat za použití jednoho a téhož způsobu oba diastereoisomerní prekurzory obou enantiomerů kyseliny glycidové.
Kromě značně zvýšeného výtěžku izolovaného čistého diastereoisomerů (až 45 %) umožňují diastereoisomerní čistota majoritního reakčního produktu, snadnost provedení reakce, jednoduchost a rychlost čistícího procesu a nízké pořizovací • »
- 15 náklady týkající se reakčních složek a katalyzátorů snadné a hospodárné provedení průmyslové syntézy tohoto klíčového meziproduktu v rámci asymetrické přípravy beta-aminokyselin.
V případě, že se při způsobu podle vynálezu použije derivát obecného vzorce I získaný asymetrickou Darzensovou reakcí, potom se získají deriváty obecných vzorců Ha, II'a, lib, lila, Illb a III'b, které byly definovány výše, ve kterých R znamená opticky čistý enantiomer silně stéricky bráněné chirální uhlovodíkové skupiny, jakou je cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami, zejména cyklohexylová skupina, výhodně menthylová skupina a zejména (+)-menthylová skupina.
Vynález se rovněž týká těchto derivátů, použitelných jako meziprodukty při syntéze bočních řetězci taxanů.
Je třeba zdůraznit, že způsob podle vynálezu představuje rychlý přístup k substituovaným chirálním oaxazolinům, které již byly popsány v literatuře (WO 94/14787), přičemž se tento způsob provádí ve třech stupních (namísto původních 6 až 8 stupňů) a vychází se při něm z komerčně dostupných produktů.
5. Šetrné zmýdelnění
Šetrné zmýdelnění derivátů obecných vzorců Ha, II'a, lila, Illb a III'b se provede za mírných podmínek tak, aby došlo k uvolnění kyselinové funkce a přitom byla zachována struktura uvedených derivátů, například v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu ve směsi methanolu a vody.
Po uvedeném šetrném zmýdelnění se získají deriváty obecných vzorců Ha, II'a, lib, lila, Illb a III'b, které již byly uvedeny výše, ve kterých R znamená atom vodíku, přičemž tyto deriváty mohou být přímo použity při hemisyntéze taxanů reakcí s příslušným derivátem baccatinu III.
• · · · • · • ·
6. Hemisyntéza taxanů
6.1 Esterifikace
Vynález se rovněž týká způsobu hemisyntézy taxanů obecného vzorce IV
C - B (IV) ve kterém
C znamená boční řetězec zvolený z množiny zahrnující skupiny následujících vzorců:
R2-CO-NH
I
Ar-C*H - C*H-COO-
R 2 -CO-NH I
Ar-C*H - C*H-COOl
OGP
ITa
\ /
Ar-C*H - C*H-COO0
II
R 7-CO-l·^ \ /
Ar-C*H - C*H-COOII Ib
R”9-CO-NH I
Ar-C*H - C*H-COOO-CO-R'?
ve kterých Ar, R2, R2' R3 a GR mají vÝše uvedené významy a B znamená skupinu odvozenou od baccatinu III obecného
- 17 ···· vzorce V
ve kterém
Ac znamená acetylovou skupinu,
Bz znamená benzoylovou skupinu,
Me znamená methylovou skupinu, znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce GP1 a
R$ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce GP2, esterifikací příslušného derivátu baccatinu III obecného V nesoucího hydroxy-skupinu v poloze C-13 některým z derivátů obecných vzorců Ila, II'a, lib, lila, Illb a III'b, které byly definovány výše a ve kterých R znamená atom vodíku, za podmínek, které jsou obvyklé při přípravě taxanů a které jsou popsané v rámci dosavadního stavu techniky (zejména: EP-0 253 738, EP-0 336 840, EP-0 336 841, EP-0 495 718, WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO/07879, WO 94/10169, WO 94/12482, EP-0 400 971, EP-0 428 376, WO 94/14787).
Ochrannými skupinami GP1 a GP2 jsou nezávisle jedna na druhé skupinami, které se obvykle používají při hemisyntéze taxanů a kterými jsou zejména trialkylsilylové skupiny (EP-0 336 840) nebo skupina TrOC (EP-0 336 841).
- 18 • · · · · ·
Ochranné skupiny GP1 a GP2 rovněž znamenají nezávisle jedna na druhé přímé nebo rozvětvené stéricky bráněné halogenalkoxykarbonylové skupiny obsahující alespoň jeden atom halogenu. Výhodně se jedná o skupiny, jejichž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a 3 nebo 4 atomy halogenů a které jsou výhodně zvoleny z množiny zahrnující 2,2,2-tribromethoxykarbonylovou skupinu, 2,2,2,1-tetrachlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonylovou skupinu a trichlormethoxykarbonylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny jsou více stéricky bráněné než halogenalkoxykarbonylová skupina (TrOC), která byla až dosud používána pro ochranu taxanů v poloze 7.
Ochranné skupiny GP1 a GP2 rovněž znamenají nezávisle jedna na druhé acylové skupiny, jejichž uhlíkový atom v poloze alfa karbonylové funkce nese alespoň jeden atom kyslíku.
Tyto acylové skupiny jsou zejména popsané v patentové přihlášce EP-0 445 021. Jedná se výhodně o alkoxy- nebo aryloxyacetylovou skupinu obecného vzorce
Rď-O-CHn-CO-
2 ve které Rg znamená stéricky bráněnovou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo o arylidendioxyacetylovou skupinu obecného vzorce
O ' \
Ar CH-COxoz ve které AR znamená arylidenovou skupinu.
Stéricky bráněnou alkylovou skupinou se výhodně rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovaná jedním nebo několika sférickou zábranu způsobujícími substituenty zvolenými z množiny za-
······ ·· · ··
- 19 hrnující atomy halogenů, přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímé nebo rozvětvené alkoxy-skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 uhlíkových a arylové skupiny. Jedná se například o terč.butylovou skupinu nebo trife·Λ nylmethylovou skupinu.
Cykloalkylovou skupinou se výhodně rozumí cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituovaná jedním nebo několika stérickou zábranu způsobujícími substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímé nebo rozvětvené alkoxy-skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a arylové skupiny. Výhodně se jedná o cyklohexylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami, jakou je například menthylová skupina, její racemát nebo její enantiomery a jejich směsi ve všech poměrech.
Arylovou skupinou se výhodně rozumí fenylová skupina, naftylová skupina, anthrylová skupina nebo fenanthrylová skupina, případně substituovaná jedním nebo několika stérickou zábranu způsobujícími substituenty, zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímé nebo rozvětnené alkylové skupiny ·. obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímé nebo rozvětvené alkoxy-skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo arylové skupiny, zejména fenylová skupina. Výhodně se jedná o fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stérickou zábranu způsobujícími substituenty, které již byly uvedeny výše, a to v poloze ortho nebo ortho' etherové vazby.
Konečně arylidenovou skupinou se výhodně rozumí fenylenová skupina, naftylenová skupina, anthrylenová skupina nebo fenanthrylenová skupina, případně substituovaná jedním nebo několika stérickou zábranu způsobujícími substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímé nebo roz• ··· • φ
- 20 větvené alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímé nebo rozvětvené alkoxy-skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo arylové skupiny, zejména fenylovou skupinou.
Ochranné skupiny GP1 a GP2 rovněž znamenají nezávisle jedna na druhé trialkylgermanylovou skupinu nebo společně tvoří dvouvalenční skupinu obecného vzorce
-SiR7-O-SiRgve kterém
R7 a Rθ nezávisle jeden na druhé znamenají stéricky bráněnou alkylovou skupinu, která již byla definována výše, přičemž R7 a Rg zejména každý znamená isopropylovou skupinu.
6.2 Případné otevření kruhu
V případě, že C znamená skupinu obecného vzorce lib nebo lila, provede se otevření oxazolinového kruhu za vzniku derivátu taxanů obecného vzorce VI
ve kterém Ac, Bz, Me, Ar, R2, R^ a R^ mají výše uvedené významy.
·· · ·· ·· « « · · · · · • · · · · · ·· • · · · · · · ···· · • ♦ · · ♦ · ·· · ·· ··
- 21 Otevření skupin obecných vzorců lib, lila a III'a se obecně provádí hydrolýzou v kyselém nebo bazickém prostředí. V případě skupiny obecného vzorce II se uvedené otevření kruhu může provést způsoby, které jsou popsané v literatuře dosavadního stavu techniky (zejména v WO 94/14787) a to hydrolýzou •, v kyselém prostředí a následným zpracováním v bázickém prostředí, přičemž se získá derivát obecného vzorce VI.
6.3 Deprotekce
Nakonec se provede deprotekce hydroxylových skupin derivátů obecného vzorce V nebo VI tím, že se ochranné skupiny hydroxy-funkce GP (v případě, že C znamená skupinu II'a), GP1 (v případě, že R^ je odlišný od acetylové skupiny) a GP2 nahradí atomem vodíku za použití obvyklých metod.
V případě derivátů obecného vzorce V, ve kterém C znamená skupinu obecného vzorce lib nebo lila a GP1 nebo./a GP2 nezávisle jedna na druhé znamenají skupiny obvykle používané při hemisyntéze taxanů, jakými jsou například trialkylsilylové skupiny, se deprotekce provádí současné s výše popsaným otevřením kruhu.
V případě, že GP1 nebo/a GP2 znamenají stéricky bráněné halogenalkoxykarbonylové skupiny, potom se deprotekce provádí technikami obvykle popsanými pro skupinu TrOC a to působením zinku nebo zinku dopovaného těžkými kovy, jako například mědí, v organickém rozpouštědle, zejména v kyselině octové, tetrahydrofuranu nebo ethylalkoholu a v přítomnosti nebo nepřítomnosti vody.
V případě, že ochranné skupiny GP1 nebo/a GP2 jsou acylovými skupinami, jejichžuhlíkový atom v poloze alfa karbonylové funkce nese alespoň jeden atom kyslíku, potom se se deprotekce provádí v bázickém prostředí zmýdelněním v methanolu při nízké teplotě, výhodně amoniakem v methanolu při teplotě ·· ··· · nižší než 10 °C, výhodně při teplotě 0 °C.
V případě, že C znamená skupinu obecného vzorce lib, potom se otevření oxazolinového kruhu provádí současně s deprotekcí v bázickém prostředí, přičemž se v jediném stupni získá odpovídající derivát taxanu obecného vzorce VI, ve kterém znamená acetylovou skupinu nebo atom vodíku a R^ znamená atom vodíku a to na rozdíl od otevření kruhu v kyselém prostředí podle dosavadního stavu techniky, které vyžaduje ještě druhý stupeň provedený v bázickém prostředí.
Známé ochranné skupiny se odstraní za použití známých metod a oxazolinový řetězec v případě, že je přítomen, se rozvine hydrolýzou, přičemž se získají taxany, které jsou ve všech směrech identické s referenčními taxany. Jakožto příklad a jako důkaz uplatnitelnosti vynálezufnelimitující rozsah vynálezu je možné uvést, že z odpovídajících chráněných derivátů je možné získat paclitaxel, 1O-desacetyltaxol, cefalomanin a docetaxel.
Odblokování acylových skupin, jejichž uhlíkový atom v poloze alfa karbonylové funkce nese alespoň jeden atom kyslíku, bylo nejdříve zkušebně prováděno za podmínek, které jsou klasicky považovány za nejmírnější podmínky, tj. působením oetanu zinečnatého v methanolickém prostředí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. V tomto případě byla reakce kompletní během několika hodin (oproti několika dnům v případě acetátů) ale vedle požadovaného produktu byl stále izolován také jeho epimer v poloze C-7 rezultující v rámci klasické retroaldolizační rovnovánhy. Byl učiněn závěr, že za neutrálních,ba i mírně kyselých podmínek jsou hlavními příčinami uvedeného jevu methanol a zvláště teplota a v důsledku toho bylo uvedené odblokování provedeno za standardních deblokážních podmínek pro odblokování acylových skupin, popsaných prvními autory, a to zmýdelněním v bázickém prostředí v ethanolu při nízké teplotě. Za těchto podmínek nebyla zjištěna
φ· · ····· · • · · · ·· • · · ·· · • ··· ······ • · · · ·· ···· · · ·· ·
- 23 žádná výrazná epimerace. Jakožto příklad lze uvést, že byly získány paclitel, 1O-desacetyltaxol, cefalomanin a docetaxel, které jsou ve všech směrech identické s referenčními taxany, a to z odpovídajících alkoxy- nebo aryloxyacetylovaných derivátů.
Konečně je vhodné uvést, že všechny dříve popsané způsoby, které byly zaměřeny na zlepšení celkového výtěžku uvedené hemisyntézy, spočívají v předběžné syntéze fenylisoserinového řetězce za účelem jeho tranformace na některou z jeho výše popsaných cyklických struktur (beta-laktamy, oxazolidiny nebo oxazoliny). Paradoxně tedy nejlepší průběhy kopulace uvedených cyklických struktur pouze kompenzují snížení celkového výtěžku vyvolané dodatečným zařazením stupňů tvorby kruhu k syntézní sekvenci lineárního řetězce (tj. celkem 9 stupňů). V případě obecného způsobu syntézy taxanů podle vynálezu se získá produkt, jakým je například paclitaxel pouze v 5 reakčních stupních, kterými jsou:
- (1S,2R,5S)-(+)-menthyl-(2R,3R)-3-fenylglycidát,
- (1S,2R,5S)-(+)-menthyl-(4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydroxazol5-karboxylát,
- zmýdelnění,
- hemisyntéza (esterifikace),
- otevření kruhu a deprotekce.
Vynález se konečně týká syntézních meziproduktů obecných vzorců IV, V a VI, které byly popsány výše a které jsou užitečné pro obecnou syntézu taxanů podle vynálezu.
Obecně se uhlovodíkovou skupinou výhodně v rámci vynálezu rozumí nasycená nebo nenasycená uhlovodíková skupina, kteří může obsahovat jednu nebo několik nenacycennosí, jakou je například případně nenasycená, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, případně nenasycená cykloalkylová skupina, aralkylová skupina nebo arylová skupina, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná jedním nebo několika sub·· ···· ·· · ♦· ·· • · · · ♦ · · · ·· • · · · · · · ··♦ • ··· ···*·· ·· · ·· ······ ♦ ·· ···· ·· ·· · ·· ··
- 24 stituenty, zejména alkylovou skupinou.
Přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou se v rámci vynálezu rozumí alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, zejména zvolená z množiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu ajejí rozvětvené isomery, jakým je například terč.butylová skupina, dále pentylovou skupinu a hexylovou skupinu a jejich rozvětvené isomery. Tato definice se rovněž vztahuje na alkylové zbytky alkoxy-skupin a aralkoxy-skupin.
Cykloalkylovou skupinou se v rámci vynálezu výhodně rozumí cykloalkylová skupina obsahující. 3 až 6 uhlíkových atomů, která je zejména zvolena z množiny zahrnující cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu.
Arylovou skupinou se v rámci vynálezu výhodně rozumí aromatická nebo heteroaromatická skupina, která je zejména zvolena z množiny zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthrylovou skupinu, fenanthrylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, atd.
Konečně atomem halogenu se rozumí atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. V případě halogenalkoxykarbonylové skupiny se výhodně jedná o skupiny, jejichž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a 3 nebo 4 atomy halogenů.
Obecný způsob syntézy taxanů podle vynálezu je zobrazen pomocí dále zařazeného reakčního schématu 1 a to pro R znamenající (+)-menthylovou skupinu a R2 nebo R^ znamenající fenylovou skupinu.
Poslední stupeň hemisyntézy taxanů v rámci způsobu podle vynálezu je ilustrován dále zařazenými reakčními schématy
| 9 · | <··· | 9 9 | 9 | • 9 | 9< |
| 9 9 | 9 | 9 9 | 9 | 9 9 | • 9 |
| 9 | 9 | 9 9 | 9 · | • 9 | 9· |
| 9 | 9 9 | 9 9 | 9999 | 9 9 9 9 | 9 9 |
| 9 | • 9 | 9 9 | 9 | 9 | 9 9 |
| ···♦ | 9 9 | 9 9 | 9 | 9 9 | 9 9 |
a 3. Reakční schéma 2 uvádí syntézu paclitaxelu z výše definovaného derivátu obecného vzorce IV, ve kterém C znamená skupinu obecného vzorce lib nebo III'a. Reakční schéma 3 uvádí syntézu 1O-desacetyltaxolu z derivátu obecného vzorce IV, ve kterém C znamená skupinu obecného vzorce lib.
Je samozřejmé, že stejná reakčníschémata by mohla být uvedena i pro ostatní významy uvedených substituentů.
Reakční schéma 2
paclitaxel
| ···* | • | ·· | ·· | ||
| 4 * | • | • · | • | 9 9 9 | • |
| • | • | • · | • · | • · | • · |
| * | • · | • · | • ·· · | • « · · · | • |
| • | • · | • · | • | 9 · | • |
| • · · « | ·· | • | • 4 | * 4 |
Reakční schéma 1
H
Příklady substituentů
Ar = fenylová skupina
R = benzoylová skupina, tigloylová skupina, t-butoxykarbonylová skupina
GP,] , GP2=trialkylgermanylová, halogenalkoxykarbonylová, alkoxyacetylová skupina
GP = ochranná skupina
| ·· | ·· | • | ·· | ·« | ||||
| • · | c | • | * | • | • | • | • | |
| • | • | • | • | Φ * | • | ·· | ||
| • | • | • · | • | ···· | 4 | • •4 | • | |
| • | • · | • | • | • | • | • | • | |
| ··· · | ·· | • 4 | • | ·· | 4« |
Reakční schéma 3
O-desacetyltaxol
GPp GP2 = triethylgermanylová skupina, 2,2,2-trichlorterc.butoxykarbonylová skupina
V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační význam a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
I.
Prekurzory bočního řetězce taxanů
- 28 • · · · • · • ·
Příklad 1 (1S,2R,5S)- (+)-Menthyl-chloracetát
K míchanému roztoku 100 g (0,640 molu) (1S,2R,5S)-(+)mentholu v jednom litru bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě přidá 57 ml (0,704 molu) bezvodého pyridinu. Po několikaminutovém míchání se přidá 56 ml (0,704 molu) chloracetylchloridu, načež se v reakci pokračuje po dobu 30 minut. Po analýze kontrolního vzorku reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě se přidá 50 g rozdrceného ledu a reakční směs se potom intenzivně míchá po dobu jedné hodiny. Po zředění 100 ml dichlormethanu se organická fáze několikrát promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší nad síranem horečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění takto získaného surového produktu chromatografií na silikagelu (15-40/Um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 20:1 se získá 146 g (1S,2R,5S)-(+)-menthyl-chloracetátu ve formě sirupu.
Získaná sloučenina má následující charakteristiky: 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz (CDCI3) (delta v ppm)) . 4,06 a 4,02 (2H, 2d, J = 13,6 Hz); 2,02 (1 H, m, J = 1 1,8 Hz); 1,87 (1H, m, J = 7 a 2,6 Hz); 1,69 (2H, m); 1,50 (1H, m); 1,43 (1H, m, J = 11,7 a 3 Hz); 1,07 (1 H, m); 1,02 (1 H, q, J = 1 1,8 Hz); 0,92 a 0,90 (6H, 2d, J = 6,4 Hz); 0,89 (1 H, m); 0,77 (3H, d, J = 7 Hz).
- 29 Příklad 2 (1S,2R,5S)-(+)-Menthyl-(2R,3R)-3-fenylglycidát
K míchanému roztoku 152 g (0,653 molu) (1S,2R,5S)~ (+)-menthyl-chloracetátu v 600 ml bezvodého diethyletheru se při okolní teplotě přidá 69 ml (0,686 molu) benzaldehydu. Po několika minutách míchání se roztok ochladí na teplotu -78 °C pod inertní atmosférou, načež se k němu přidá v průběhu dvou hodin suspenze 85 g (0,718 molu) terc.butoxidu draselného ve 400 ml bezvodého diethyletheru a reakční směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu. Po analýze kontrolního vzorku reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě se organická fáze zředí 200 ml dichlormethanu, promyje několikrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 200 g surového produktu majícího konzistenci sirupu a obsahujícího čtyři diastereoisomery (z nichž dva cis a dva trans). Tento produkt se podrobí frakční krystalizaci;
Roztok uvedeného surového produktu ve 2 litrech methanolu zahřátého na 60 °C, ke kterému se postupně přidá 700 ml vody po osmose, se ponechá po dobu 16 hodin při okolní teplotě na místě prostém vibrací. Spodní žlutá pevná fáze bohatá na isomery trans se oddělí a bílé krystaly vrchní fáze bohaté na isomery cis se oddělí filtrací. Takto jmou a převedou takto do roztoku ve 2 tého na teplotu 60 °C, načež se přidá získané krystaly se vylitrech methanolu zahřá500 ml osmosované vody až k získání persistentního zákalu po 16 hodinovém odstavení •f ···· • · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · • ·············· ······ · · · e··· ·♦ ·· · ·· ·*
- 30 při okolní teplotě. Stejným způsobem se potom provedou tři dodatečné krystalizace, přičemž se však použije menší objem methanolu (11) a menší objem vody (200 ml), přičemž se získá 23 g (1S,2R,5S)-(+)-methyl-(2R,3R)-3-fenylglycidátu v krystalickém stavu, majícího čistotu stanovenou vysoko výkonnou chromatografií vyšší než 99 % (výtěžek = 12 %).
Získaná sloučenina má následující charakteristiky: teplota tání: 104 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDCl^)(delta v ppm)
7,40 (2H, dd, J = 7,8 Hz a 1,7 Hz); 7,32 (3H, m); 4,58 (1H, dt, J = 10,9 Hz a 4,2 Hz); 4,26 (1H, d, J = 4,6 Hz); 3,83 (1H, d, J = 4,8 Hz); 1,6 á 0,85 (9H, m); 0,78 (3H, d, J = 7 Hz); 0,75 (3H, d, J = 6,4 Hz); 0,62 (3H, d, J = 6,9 Hz).
Difrakce rentgenových paprsků v monokrystalu (1S,2R,5S)-(+)menthyl-(2R,3R)-3-fenylglycidátu provedená za účelem nepřímého stanovení absolutní konfigurace.
Použitý monokrystal byl získán ze suspenze krystalů připravené přidáním za tepla nerozpouštědla (vody) k polonasycenému roztoku glycidátu v methanolu. Pozvolným ochlazováním se z roztoku vylučují jemné jehličky produktu s čistotou 99,95 % (stanoveno-vysoko výkonnou kapalinovou chromatograf i i), které byly udržované ve zvlhčeném stavu až do okamžiku finální selekce.
Vybraný vzorek (jemná jehlička o rozměrech 0,12x0,12x 0,40 mm) byl studován v automatickém difraktometru CAD4 Enraf-Nonius (záření molybdenu s grafitovým monochromátorem). Parametry očka plošné krystalové mřížky byly získány zjemněním souboru 25 reflexí při zvýšeném úhlu theta. Kolekce údajů (2Θ = 50°, monitorování omega/26 = 1, t = 60s, doména
HKL: H 0,6 K 0,14 L 0,28, kontroly intenzity bez významné odchylky (0,1 %)) poskytla 1888 reflexů , z nichž bylo 1037 • · ··· ·
- 31 s I větším než 1,5 sigma (I).
^19H26°3:Mr = 382'42, s· orthorhombická, P212^21, a=5,709 (11), b=12,908(4), c=24,433(8)$, V = 1801(5)S~3, Z = 4, D^ = 1,116 Mg.m , lambda(MoKlambda) = 0,70926$, = 0,69 cm \ F(000)=656, T = 294 K, ^finální = θ'72 Pro ^θ37 pozorování .
Po Lorenzových korekcích a polarizačních korekcích byla struktura stanovena pomocí přímých metod, které umožňují lokalozovat majoritu nevodíkových atomů molekuly, přičemž zbývající atomy jsou lokalizovány Fournierovými diferencemi.
Po isotropním zjemnění (R = 0,125) a po anisotropním zjemnění (R = 0,095) je většina vodíkových atomů molekuly lokalizována pomocí Fournierovy diference (mezi 0,39 a 0,14e$~3), přičemž ostatní atomy byly lokalizovány výpočtem. Kompletní struktura byla zjemněna celou maticí (x, y, z, beta. . pro C a 0, x, y, z pro H; 200 proměných a 1037 pozorování; w =I/omega (Fq)2=/omega2(I)+(0,04Fq2)2/_1/2) vedoucí k R = 0,080, Rw = 0,072 a S = 1,521 (zbytek delta p menší nebo rovný 0,21eS 3).
Difuzní faktory byly nalezeny v Mezinárodních tabulkách pro krystalografii /International Tables for X ray Cristallography (1974), sv.IV, Birmingham: Kynoch Press (aktuální distributor D.Reidel, Dordrecht)/. Výpočty byly provedeny za použití hardwaru Hewlitt Packard 9000-710 pro provádění strukturních určení /Sheldrick, G.M.(1985), Crystallographic Computing 3: Data Collection, Structure Determination, Proteins and Databases, vydáno G.M.Sheldrick, C.Kruger a R.Goddard, Oxford: Clarendron Press./ a na zařízení Digital MicroVAX 3100 pro ostatní výpočty za použití soustavy programů Molen ./Fair, C.K.(1990), Molen, An Interactive Intelligent Systém for Crystal Structure Analysis, Enraf-Nonius, Delft, Holandsko)
Diagram Ortep /Johnson, C.K.(1965),Ortep,Report ORNL-3794, Oak Ridge National Laboratory Tennessee, USA/
Vzorek (1S,2R,5S)-(+)-menthyl-(2R,3R)-3-fenylglycidátu umožnil po zpracováním methoxidem sodným v methanolu získat odpovídající methylfenylglycidát, který má následující charakteristiky:
/alfa./28p = + 12 (c=1,15, chloroform), ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDC12)(delta v ppm))
7,40 (2H, d, J = 8 Hz); 7,32 (3H, m); 4,26 (1H, d, J = 4,6 Hz); 3,84 (1H, d, J = 4,6 Hz); 3,55 (3H,s).
Příklad 3 (1S,2R,5S)-(+)-Menthyl-(4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol
K míchanému roztoku 30 g (0,0993 molu) (1S,2R,5S)-(+)menthyl-(2R,3R)-3-fenylglycidátu a 305 ml (2,98 molu) benzonitrilu v 1,5 1 bezvodého dichlormethanu se pod atmosférou dusíku, při teplotě -65 °C a za míchání přidá 15 ml (0,109 molu) 54% roztoku kyseliny tetrafluorborité v etheru v průběhu 10 minut. V reakci se pokračuje při teplotě -65 °C po dobu jedné hodiny, načež se po analýze vzorku reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě přidá 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se za míchání ponechá ohřát na okolní teplotu. Po extrakci vodné fáze dichlormethanem (2 x 200 ml) s< myjí nasyceným vodným roztokem vodou (50 ml), načež se vysuší zahuštění za sníženého tlaku a za hlubokého vakua při teplotě přečistí chromatograficky na s užití eluční soustavy tvořené : tu v objemovém poměru 20:1.
sloučené organické fáze prochloridu sodného (200 ml) a nad síranem horečnatým. Po odstranění zbylého benzonitrilu 50 °C se získaný surový produkt likagelu (15 až 40/um) za poměsí cyklohexanu a ethylacetáTakto se izoluje 32 g (1S,2R,5R)-(+)-menthyl-(4S,5R)2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylátu ve formě bezbarvého sirupu (výtěžek = 80 %), který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDCl^)(delta v ppm)
8,10 (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,54 (IH, t, J = 7,4 Hz); 7,4 6 (2H, t, J = 7,4 Hz); 7,34 (5H, m); 5,40 (1 H, d,J = 6,4Hz);4,S8(lH,d,J = 6,4Hz);4,85(lH,dt, J = 10,9 a 4,4 Hz); 2,09 (1H, m); 1,84 (1H, m, J = 7 .a 2,7 Hz); 1,71 (IH, m); 1,69 (IH, m); 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz); 0,9 (1H, m); 0,85 (3H, d, J = 7 Hz); 0,77 (3H, d, J = 7 Hz).
Příklad 4
Kyselina (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylová
K míchanému roztoku 3,5 g (8,64 mmolu) (1S,2R,5S)-(+)menthyl-(4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylátu v methanolu (70 ml) se při okolní teplotě přidá 25 ml roztoku 6 g (43,2 mmolu) uhličitanu draselného v osmosované vodě a v reakci se pokračuje po dobu 16 hodin při okolní teplotě. Po analýze vzorku reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Takto získaná vodná fáze se promyje dichlormethanem (3 x 100 ml), okyselí na hodnotu pH 2 pomalým přídavkem 20 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se směs extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Extrakční organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku.
Takto se získá 2,26 g kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5dihydrooxazol-5-karboxylové ve formě bílého prášku (výtěžek= 98 %), která má následující charakteristiky: /alfa/22 D = + 27,7 (c = 0,99, CH2Cl2-MeOH, 1:1), teplota tání: 201 až 202 °C, « · 4 · · ·
- 35 *· 4 · 4 4 4 4 44 • ♦ · · · 4···· * 4 4 · 4 4444 · ··· 4·
4·«··· · ♦· «444 ·· ·· 4 ··44
7,99 (2H, d, J = 7,3 Hz);
7,64 (1 H, t, J = 7,4 Hz); 7,55 (2H, t, J = 7,7 Hz); 7,3 6 (5H, m); 5,40 (1H, d, J = 6,3 Hz): 4,99 (1H, d, J = 6,4 Hz).
Příklad 5 (1S,2R,5S)-(+)-Menthyl-(2R,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserinát
K míchanému roztoku 1 g (2,47 mmolu) ( 1 S,2R,5S)-(+)menthyl-(4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylátu ve směsi methanolu (15 ml) a tetrahydrofuranu (15 ml) se při okolní teplotě přidá 15 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se po analýze vzorku reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě a po vychladnutí reakční směsi na okolní teplotu se k reakční směsi postupně přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (45 ml) až k dosažení bázické hodnoty pH. Po 48 hodinách míchání při okolní teplotě se získaná vodná fáze po zahuštění za sníženého tlaku extrahuje dichlormethanem (100 ml). Vodná fáze se potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (15— 40yUm) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5.
Takto se izoluje 0,835 g (1S,2R,5S)-(+)-menthyl • · ··· · • 4 *
- 36 (2R,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserinátu ve formě pevného bílého produktu (výtěžek = 80 %), který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDCl^)(delta v ppm)
7,77 (2H, d, J = 7,2 Hz); 7,5 1 ( 1 H,t, J= 7,3 Hz); 7,45 (4H, m); 7,36 (2H, t, J= 7,2 Hz); 7,29 (1H, t, J= 7,2 Hz); 7,04 (1H, d, J = 9,2 Hz); 5,7 8 (lH,dd, J = 9,2 a 2,1 Hz); 4,79 (1H, dt, J = 10,9 a 4,4 Hz); 4,63 (1 H, s šir. ); 3,3 5 (1 H, s šir 1,31 (2H, m); 1,67 (3H, m); 1,5až 1,36 (2H, m); 1,09 až 0,9 1 (2H, m); 0,S9 (3H, d, J = 6,9 Hz); 0,7 7 (3H, d, J = 6,5 Hz); 0,74 (3H, d, J= 6,9 Hz).
Příklad 6 (1S,2R,5S)-(+)-Methyl-(2R,3S)-N-benzoyl-O-triethylsilyl-3-fenylisoserinát
K roztoku 0,8 g (1,89 mmolu) (1S,2R,5S)-(+)-menthyl(2R,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserinátu v 10 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 0,255 g (2,08 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu. Po několika minutách míchání při okolní teplotě se přidá 477/Ul (2,84 mmolu) triethylsilylchloridu v průběhu 5 minut. Po jedné hodině míchání při okolní teplotě a analýze reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší nad síranem horečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění ·· 4 ·4 4 • 4 9
- 37 ·· ♦ · ♦ 4 4 ♦ · 4 4 4 ·4 • 4 4 4 4 · 4 444 • ♦ · · »····« 4 4 4 44
4 · · · · 4 44 • 444 4» 44 · 4444 zbytku chromatografií na silikagelu získaného za použití (15-40/Um) eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:1 se získá 0,74 g (1S,2R,5S)~ (+)-menthyl-(2R,3S)-N-benzoyl-O-triethylsilyl-3-fenylisoserinátu ve formě bezbarvého sirupu.
Výtěžek = 75 %.
Získaná sloučenina má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDC1^)(delta v ppm)
7,82 (2H, d, J= 7 Hz); 7,52 (lH,t, J = 7,4 Hz); 7,45 (2H, t, J= 7 Hz); 7,37 (2H, d, J= 7,2 Hz);
7,32 (2H, t, J= 7,2 Hz); 7,26 (2H, m); 5,60 (1H, dd); 4,73 (1 H, dt, J= 11 a 4,3 Hz); 1,8 S až 1,6 7 (m); 1,4 4 (2 H, m); l,06až0,8 7 (m); 0,80 (m); 0,67 (3H, d, J = 7 Hz); 0,62 - 0,34 (m).
Příklad 7 (2R,3S)-N-Benzoyl-0-triethylsilyl-3-fenylisoserin
OH
K míchanému roztoku 0,5 g (0,931 mmolu) (1S,2R,5S)(+)-menthyl-(2R,3S)-N-benzoyl-O-triethylsilyl-3-fenylisoserinátu v 15 ml methanolu se při okolní teplotě přidá 0,644 g (4,655 mmolu) uhličitanu sodného v 10 ml osmosované vody. Po 16 hodinovém míchání při okolní teplotě a analýze vzorku reakční směsi pomocí chromatografie na tenké vrstvě se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbylá vodná fáze se promyje dichlormethanem (3 x 50 ml) a potom okyselí na hodnotu pH 2 pozvolným přídavkem 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodí- .> kové (10 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) a získané sloučené organické fáze se vysuší nad síranem ♦· ····
- 38 • < * ♦ ♦ ♦ · ♦ · • ♦ · · · · • ♦ · W ···«·· • · · · · · •999 ·· 9 9 ·
9999
9 99 • 999
9 9· • ·· • ·99 horečnatým a zahustí za sníženého tlaku.
Získá se 0,320 g (2R,3S)-N-benzoyl-O-triethylsilyl3-fenylisoserinu ve formě bílého prášku (výtěžek = 90 %), který má následující charakteristiky:
S , 4 6 ( 1 H , d , J = 9,3 Hz);
7,82 (2 H, d, J = 7,1 Hz); 7,5 4 (I H, t, J = 7,2 Hz); 7,4 7 (4H, m); 7,32 (2 H , t); 7,3 6 ( 1 H, t); 5,44 ( 1 H, dd, J = 9,2 a 5,5Hz);4,64(lH,d, J = 5,6 Hz); 0,77 (9H, m); 0,45 (6H, m).
Příklad 8 (1S,2R,5S)-(+)-Methyl-(2R,3S)-N-benzoy1-0-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl-3-fenylisoserinát
K míchanému roztoku 1,38 g (3,3 mmolu) (1S,2R,5S)(+)-menthyl-(2R,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserinátu ve 30 ml bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě a pod inertní atmosférou přidá 480 mg (3,96 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu. Po 10 minutách míchání se přidá 540/Ul (3,96 mmolu) 2,2,2trichlorethoxykarbonylchloridu v průběhu 5 minut. Po 2 hodinách míchání při okolní teplotě a analýze vzorku reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě se organická fáze promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění získaného zbytku chromatografií na silikagelu (15-40/Um) za použití elučního činidla tvořeného směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1 se získá 1,60 g (1S,2R,5S)- 39 ♦ · φ··· »4 ♦ ΦΦ ♦ ♦ *4 4 · · ♦ · · · Φ φ Φφφ» φ φ φφ
Φ φφφ φ « φ φ « φ «φφφ Φ
Φ φ φ φ φ φ φφ*
Φφφφ ΦΦ ·· * 4» ΦΦ (+)-methyl-(2R,3S)-N-benzoyl-O-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl-3-fenylisoserinátu ve formě bezbarvého sirupu (výtěžek: 82 %) .
Získaná sloučenina má následující charakteristiky:
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDClg)(deptá v ppm)
7,82 (2H, d, J = 7,4 Hz); 7,53 (1H, t, J = 7,4 Hz); 7,44 (4H, m); 7,35 (2H, t,J = 7 Hz); 7,29 (1H, t,J = 7Hz);7,O9(lH,d,J = 9,3Hz);6,O(lH,dd,J = 9,3a 2,5Hz); 5,45 ( I H, d, J = 2,6 Hz); 4,78 a 4,7 2 (2H, 2d, J = 11,9 Hz); 4,77 (1H, m); 1,85 (1H, m) 1,79 (1H, m); 1,65 (2H, m); 1,43 (1H, m); 1,02 (1H, m); 0,96 (1H, m); 0,86 (1H, m); 0,83 (3H, d, J = 7 Hz); 0,7S (3H, d, J = 6,5 Hz); 0,68 (3H, d, J = 6,9 Hz).
Příklad 9 (1S,2R,5S)-(+)-Menthyl-(4S,5R)-4-fenyloxazolidin-2-on-2-karboxylát
K míchanému roztoku 3,96 g (6,62 mmolu) (1S,2R,5S)-(+)menthyl-(2R, 3S)-N-benzoyl-O-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl-3fenylisoserinátu ve 30 ml bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě a pod inertní atmosférou přidá 1 ml (7,28 mmolu) 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-enu. Po 30 minutách míchání při okolní teplotě se organická fáze promyje 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění zbytku ·· ·Μ·
- 40 ·♦ f · ·· •· ·♦ φ φφφ♦φ • ·φ ·· ·· chromatografií na silikagelu (15-40/um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemo vém poměru 7:3 se získá 2,18 g požadované sloučeniny ve formě žlutého sirupu (výtěžek =95 %).
Získaná sloučenina má následující charakteristiky:
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDCl^)(delta v ppm)
7,40 (5H, m); 6,09 (1 H, s);
4,93 (1H, d, J = 5,3 Hz); 4,86(lH,dt,J = 11 et 4,4 Hz);4,73 (1H, d, J = 5,4 Hz); 2,05 (1H, m); 1,8 1 (1H, m); 1,71 (2H, m); 1,54- 1,41 (3H, m); 1,07 (2H, ni); 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz); 0,88 (3H, d, J = 7 Hz); 0,77 (3H, d, J = 7 Hz).
Příklad 10 (1S,2R,5S)-(+)-menthyl-(4S,5R)-N-terc.butoxykarbonyl-4-fenyloxazolidin-2-on-5-karboxylát
K míchanému roztoku (1S,2R,5S)-(+)-menthyl-(4S,5R)-4fenyloxazolidin-3-on-5-karboxylátu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -40 °C a pod inertní atmosférou přidá 3,8 ml (6,07 mmolu) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 10 minutách míchání při teplotě -40 °C se přidá roztok 1,81 g (8,28 mmolu) anhydridu kyseliny terč.butoxyuhličité v 5 ml tetrahydrofuranu, načež se reakční směs ponechá v průběhu 15 minut ohřát na teplotu okolí. Po zředění 50 ml dichlormethanu a promytí 2% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové až k dosažení hodnoty pH 5 se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění
- 41 ♦ · ···· ♦ 4♦ • f • ♦ * · ♦ • 999·· *♦ i i· • ♦ · ♦ · · « ·« ♦ · ♦»
9 99 * / ·· • •W 99 • 99
9999 surového produktu za použití eluční chromatografií na silikagelu (15-40 um) soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1 se získá 2,12 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého sirupu (výtěžek = 86 %).
Takto získaná sloučenina má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz (CDCl^)(delta v ppm))
7,45 - 7,26 (5H, m); 5,19 (1H, d,J = 3,7 Hz); 4,86 (1 H, dt, J = 10,9 a 4,5 Hz); 4,66 (1H, d, J = 3,7 Hz); 2,05 (1H, m); 1,79 (1H, m); 1,73 (2H, m); 1,62 - 1,24 (3H, m);
1,33 (9H, s); 1,1 1 (2H, m); 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz) a (1H, m); 0,89 (3 H, d, J = 7 Hz); 0,7 7 (3H, d, J = 7 Hz).
Příklad 11 (1S,2R,5S)-(+)-Menthyl-(4S,5R)-3-benzoyl-4-fenyloxazolidin3-on-5-karboxylát
K míchanému roztoku 500 mg (1,45 mmolu) (1S,2R,5S)-(+)methyl-(4S,5R)-4-fenyloxazolidin-3-on-5-karboxylátu a 176 mg (1,16 mmolu) 4-pyrrolidinopyridinu v 7 ml dichlormethanu (bezvodého) se pod inertní atmosférou a při okolní teplotě přidá 0,25 ml (2,17 mmolu) benzoylchloridu. Po 3 hodinách míchání při teplotě 50 °C se reakční směs ponechá vychladnout na okolní teplotu a zředí 20 ml dichlormethanu. Organická fáze se promyje 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad sí·· φφφφ ♦ φ ♦ • · • ♦ • * · •φφφ ··
- 42 φφ ♦ φφ φφ • · ♦ φφφφ • φφφ * · φφ • · φ φφφφ φ φφφ φ φ • · · · · · • Φ ♦ ♦· φφ raném horečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění za surového produktu chromatografií na silikagelu (15-40/U) použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethyl acetátu v objemovém poměru 5:1 se získá 300 mg požadované sloučeniny ve formě bezbarvého sirupu (výtěžek = 46 %).
Takto získaná sloučenina má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz (CDCl^)(delta v ppm))
S. 1 6 (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,68 (IH, t); 7,53 (4H, m); 7,43 (3H, m); 5,57 (IH, d, J = 4,4 Hz); 4,90 (IH, dt, J = 10,9 a4,4 Hz); 4,S5 (1H, d, J = 4,3 Hz); 2,07 (IH, m); 1,80 (IH, m); 1,72 (2H, m); 1,47 (3H, m); 1,09 (2H, m); 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz); O.SS (3H, d, J = 7 Hz); 0,78 (3H, d, J = 7 Hz).
Příklad 12
Kyselina (4S,5R)-3-N-benzoyl-4-fenyloxazolidin-3-on-5-karboxylová
K míchané směsi 120 mg (0,266 mmolu) (1S,2R,5S)-(+)menthyl-(4S,5R)-3-N-benzoyl-4-fenyloxazolodin-3-on-5-karboxylátu ve 2 ml methanolu se při okolní teplotě přidá roztok 75 mg (0,543 mmolu) uhličitanu draselného v 1 ml vody. Po 30 minutách míchání se reakční směs zředí 10 ml vody a vodná fáze se promyje 5 ml dichlormethanu. Po okyselení na hodnotu pH =
1M kyselinou chlorovodíkovou se zbylá vodná fáze extrahuje ethylacetátem (3 x 10 ml). Sloučené organické fáze se promyjí ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem
| 4« | 4 444 | 44 | 4 | 44 | 44 | ||
| • 4 | 4 | • | 4 | 4 | 4 4 | 4 | 9 |
| • | ♦ | 4 | 4 | 4 4 | 4 4 | 4· | |
| • | ♦ | 4 4 | 4 | ··«♦ 4 | 444 | 4 | 9 |
| • | ♦ 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| • 94« | • 4 | 4 4 | ♦ | 99 | 99 |
horečnatým a zahustí za sníženého tlaku.
Takto se získá 40 mg kyseliny (4S,5R)-3-N-benzoyl-4fenyloxazolidin-3-on-5-karboxylové ve formě bílého prášku (výtěžek = 52 %), která má následující charakteristiky: ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (DMSO-άθ)(delta v ppm))
12,98 (1H, s šir. ); 7,95 (2H,d,J = 7,1 Hz); 7,63 ( 1 H, t, J = 7,4 Hz); 7,50 (2 H, t, J = 7,5 Hz); 7,42 (2H, m); 7,3 7 (3H, m); 4,90( 1 H, d, J = 5 Hz); 4,77 (1 H, d, J = 5 Hz).
Příklad 13
Kyselina (4S,5R)-4-fenyloxazolidin-3-on-5-karboxylová
K míchanému roztoku 300 mg (0,867 mmolu) (1S,2R,5S)(+)-menthyl-(4S,5R)-4-fenyloxazolidin-2-on-5-karboxylátu, 3 ml methanolu a 0,5 ml vody v 6,5 ml pyridinu se pod inertní atmosférou a při teplotě 0 °C rychle přidá 10 ml homogenního roztoku 360 mg (8,67 mmolu) NaOH, 3 ml methanolu a 0,5 ml vody v pyridinu. Po 20 minutách míchání při teplotě 0 °C se reakční směs zředí vodou (30 ml) a promyje dichlormethanem (30 ml). Po okyselení na hodnotu pH = 4 se zbylá vodná fáze extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml.) a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku.
Takto se získá 86 mg kyseliny (4S,5R)-4-fenyloxazoli- 44 -
| ·· | • ··· | 99 | ♦ | 99 | 99 | |
| • « | 9 | 9 9 | 9 | • » | 9 | 9 |
| • | 9 | 9 9 | 9 9 | • · | 99 | |
| 9 9 | 9 ♦ | 9999 9 | ··· | 9 | 9 | |
| • | 9 9 | • 9 | 9 | « | 9 | 9 |
| 999 · | 99 | 9 9 | 9 | 99 | 99 |
3-on-5-karboxylové ve formě žlutého sirupu (výtěžek = 53 %), která má následující charakteristiky:
^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (DMSO-dg)(delta v ppm))
13,33 (I H, s šir.); 8,46 ( 1 H, s); 7,3S (5H, m); 4,89 (1H, d, J = 5 Hz); 4,75 (1H, d, J= 5 Hz).
II. Deriváty baccatinu III
Příklad 14
7-O-Triethylsilyl-1O-desacetylbaccatin III
K míchanému roztoku 10 g (18,3 mmolu) 1O-desacetylbaccatinu III a 8,17 g (54,9 mmolu) 4-pyrrolidinopyridinu v 500 ml bezvodého dichlormethanu se pod inertní atmosférou a při okolní teplotě přidá 6,2 ml (36,6 mmolu) triethylsilylchloridu v průběhu 10 minut. Po 3 hodinách reakce při teplotě okolí se přidá 10 g rozdrceného ledu a získaná směs se intenzivně míchá po dobu 10 minut. Organická fáze se promyje vodou (200 ml), vysuší nad síranem horečnatým a zahustí za sníženého tlaku.
Po zpracování získaného surového produktu minimálním množstvím ethylacetátu se získá 11,2 g 7-O-triethylsilyl-10desacetylbaccatinu III v krystalické formě (výtěžek = 92,3 %).
Takto získaný produkt má následující charakteristiky:
| 00 | • «4*0 | «« | 0 | 0« | 00 | ||
| 0 0 | ♦ | 0 · | 0 | • » | • | 0 | |
| • | ♦ | 0 0 | • | 0 | • 0 | 00 | |
| • | * | 0 0 ♦ | • 00« 0 | ·♦· | 0 | 0 | |
| • | 0 · | • 0 | 0 | • | • | ||
| 000 0 | 00 | 0« | 0 | • 0 | 0 0 |
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz (CDCl^)(delta v ppm))
8,10 (2H, d, J = 7,4 Hz); 7,60 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,4 7 (2H, t, J = 7,6 Hz); 5,60 ( 1H, d, J= 7 Hz); 5,17 (1H, d, J = 1,9 Hz); 4,96 (IH, d, J = 8 Hz); 4,86 (1H, m); 4,4 1 (1H, dd, J - 10,6 a. 6,6 Hz); 4,3 1 a 4,1 6 (2 H, 2d, J = 8,4 Hz); 4,2 6 (1H, d, J = 1,9 Hz); 3,95 (IH, d, J = 6,9 Hz); 2,48 (I H, ddd, J = 14,5, 9,7 a 6,7 Hz); 2,29 (3H, s); 2,27 (2H, m); 2,08 (3H, s); 1,90 (1 H, m); 1,7 3 (3 H, s); 1,62 (1 H, s); l,0 8(6H,s);0,94(9H,t,J = 8 hz); 0,56 (6H , například 15
7-O-Triethylgermanyl-1O-desacetylbaccatin III
K míchanému roztoku 100 mg (0,183 mmolu) 10-desacetylbaccatinu III a 41 mg (0,275 mmolu) 4-pyrrolidinopyridinu ve 4 ml bezvodého dichlormethanu se pod inertní atmosférou přidá při teplotě okolí 80/Ul (0,476 mmolu) triethylgermanylchloridu během 10 minut a směs se potom míchá při teplotě 50 °C po dobu 13 hodin. Po ochlazení reakční směsi a zředění 15 ml dichlormethanu se přidá 1 g rozdrceného ledu a směs se intenzivně míchá po dobu 10 minut. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografii surového produktu na silikagelu (15-40/um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 25:75 se získá 67 mg 7-O-triethylgermanyl-10-desacetylbaccati- 46 • Φ ♦<··
ΦΦ
| • < « | ♦ * | |
| Φ · | • | Φ |
| « ♦ · | • ♦ | |
| φ φ · | Φ | • |
| ···♦ φφ | ·· |
• φφ ·· • · φ φ ♦ • · · · φφ ···· φ φφφ · φ φ φ φ φ • φφ φφ nu ve formě bezbarvého sirupu.
Takto získaný produkt má následující charakteristiky: ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDCl^)(delta v ppm))
8,09 (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,60 (1 H, t, J = 7,4 Hz); 7,4 8 (2H, t, J = 7,6 Hz); 5,63 (1 H, d, J = 7, 1 Hz);
5,24 (1 H, s); 4,99 (1 H, d, J = 8 Hz); 4,78 (1 H, t); 4,32 (1 H, d, J = 8,3); 4,2 8 (1 H, m); 4,1 7 (2H, m); 3,97 (1 H, d, J = 7 Hz); 2,59 ( I H, m); 2,30 (3H, s); 2,24 (1H, m); 2,10 (1H, m); 2,03 (3H, s); 1,82 (1H, m); 1,7 3 (3H, s); 1,11 (9H, m); 1,0 (6H, t, J = 7,7 Hz).
Příklad 16
7-0-(2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl)-10-desacetylbaccatin III
K míchanému roztoku 5 g (9,19 mmolu) 10-desacetylbaccatinu III a 1,1 ml bezvodého pyridinu ve 250 ml bezvodého dichlormethanu se pod inertní atmosférou a při teplotě 40 °C přidá 3,3 g (13,8 mmolu) 2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonylchloridu v průběhu 2 hodin. Reakční směs se ponechá reagovat ještě dalších 30 minut a po vychladnutí na okolní teplotu se organický roztok promyje 2% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (30 ml) a osmosovanou vodou (2 x 100 ml), vysuší nad síranem horečnatým a zahustí za sníženého tlaku (výtěžek = 55 %). Po chromatografií surového produktu na silikagelu (1540/um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu φφφφ
- 47 • Φ • « « φ 9
9 · · φφφφ
9 ♦ 9 9
ΦΦΦ 9 99 99
| • | • 9 | 99 | |||
| • | • 9 | 9 | 9 | ||
| 9 | 9 | • 9 | • 9 | ||
| 9 Φ Φ Φ | t 999 | 9 | • | ||
| 9 | • | • | 9 | ||
| 9 | • 9 | 99 |
a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 se získá 7-0-(2,2,2trichlor-terc.butoxykarbonyl)-1O-desacetylbaccatinu III ve formě bílého prášku.
Získaný produkt má následující charakteristiky:
(1H-NMR( 4 00MHz (CDC13) (delta v ppm) ) 8,10 (2H, d, J = 7 Hz); 7,62 (1 H, t, J = 7,4 Hz); 7,49 (2H, t, J = 7,6 Hz); 5,65 (1 H, d, J = 6,9 Hz); 5,44(lH,dd,J = 10,8a 7,3 Hz);5,39(lH,d);4,98(lH,d,J = 7,5 Hz); 4,89 (1H, m); 4,35 a 4,20 (2H, 2d, J = 8,4 Hz); 4,10 (1H, d, J = 7Hz); 4,01 (1H, d, J = 1,8 Hz); 2,64 (1H, m); 2,3 1 (3H, s); 2,2 9 (1H, m); 2,1 1 (3H, d); 2,05 (2H, m); 1,89 (3H, s); 1,09 (3H, s); 107 (3H, s).
Příklad 17
a) 7-0-Triethylsilylbaccatin III
K míchanému roztoku 1 g (1,5 mmolu) 7-O-triethylsilyl10-desacetylbaccatinu a 1,25 ml (15 mmolu) pyridinu v 15 ml bezvodého dichlormethanu se pod inerní atmosférou a při okolní teplotě přidá 0,54 ml (7,5 mmolu) acetylchloridu v průběhu 10 minut. Po dvou hodinách reakce při okolní teplotě a analýze vzorku reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě se přidá 1 g rozdrceného ledu a směs se intenzivně míchá po dobu 10 minut. Organická fáze se promyje vodou (2 x 10 ml), vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografii na silikagelu (15-40^um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 se získá 0,756 g 7-O-triethylsilylbaccatinu III
- 48 ·· ·4«4 ·· · • *♦ • · ·♦ • · ··<·9 • ·· ·· · #· ·· •·· to •· ·· ··· ·· • «♦ ·· ·· ve formě bílého prášku (výtěžek = 70 %).
Získaná sloučenina má následující charakteristiky: (1H-NMR ( 400MHz (CDCl^ ) (delta v ppm)) 8,ll(2H,dJ = 7,lHz);7,6 (1H, t, J = 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J = 7,7 Hz);6,4 6 (1 H, s); 5,63 (1 H, d, J = 7 Hz); 4,9 6 (1H, d, J = 8,1 Hz); 4,83 (1H, m); 4,49 (1H, dd, J = 10,4 a. 6,7 Hz); 4,31 a 4,15 (2H, 2d, J = 8,3 Hz); 3,88 (1H, d, J = 7 Hz); 2,53 (1 H, m); 2,2 9 (3H, s); 2,2 7 (2H, m); 2,1 9 (3H, d, J = 0,8 Hz); 2,18 (3H, s); 2,12 (1H, d); 1,88 (1H, m);l,68 (3H, s); 1,65 (1H, s); 1,2 (3 H, s); 1,04 (3 H, s); 0,92 (9H, t); 0,59 (6H, m).
Příklad 18
7-0-(2,2,2-Trichlor-terc.butoxykarbonyl)baccatin III
K míchanému roztoku 260 mg 7-0-(2,2,2-trichlor-t-butoxykarbonyl-1O-desacetylbaccatinu III a 127,5 mg (1,04 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu ve 2,5 ml bezvodého dichlormethanu se pod inertní atmosférou a při okolní teplotě přidá 50yUl (0,695 mmolu) acetylchloridu. Po jedné hodině reakce při okolní teplotě se organická fáze promyje 2% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové až k dosažení pH = 6, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografii získaného zbytku na silikagelu (15-40/um) za použití elučního činidla tvořeného směsí cyklohexanu a ethylacetátu se získá 0,23 g
7-0-(2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl)baccatinu III v pevné formě (výtěžek = 83 %).
·* «+ «· «· ··
Získaná sloučenina má následující charakteristiky:
( 1H-NMR 400MHz (CDC13) (delta v ppm)) Sj i (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,62 (1H, t, J = 7,4 Hz); 7,49 (2H, t, J = 7,6 Hz);6,39 (IH, s); 5,64 (IH, d,J = 6,9Hz);5,61 (1 H, dd, J = 10,7et7,2Hz);4,99(lH,d,J = 8,2 Hz); 4,8 7 (IH, m); 4,3 3 a 4,1 6 (2 H, 2 d, J = 8,4 Hz); 4,02 (1 H, d, J = 6,9 Hz); 2,64 (IH, ddd, J = 14,4, 9,5 a 7,2 Hz); 2,30 (3H, $) a (2H, m); 2,17 (3H, s); 2,13 (3H, d, J = 0,8 Hz); 2,04 (IH, m); 1,83 (3H, s); 1,63 (IH, s); 1,14 (3h, s); 1,0 9 (3H, s).
Příklad 19
7-0-Fenoxyacetyl-1O-desacetylbaccatin III
K míchanému roztoku 1,03 g (1,88 mmolu) 10-desacetylbaccatinu III a 0,6 ml (7,5 mmolu) bezvodého pyridinu ve 100 ml bezvodého dichlormethanu se pod inertní atmosférou přidá při okolní teplotě 1,05 ml (7,5 mmolu) fenoxyacetylchloridu v průběhu 10 minut. Po 30 minutách reakce při okolní teplotě a analýze vzorku reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě se organický roztok promyje 2% vodným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové k dosažení hodnoty pH = 2, promyje osmosova nou vodou (2 x 50 ml), vysuší nad síranem horečnatým a zahustí za sníženého tlaku (výtěžek = 70,5 %). Po chromatografii surového produktu na silikagelu (15-40yum) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 se získá 7-O-fenoxyacetyl-10-desacetylbacca tin III ve formě bílého prášku.
Získaný produkt má následující charakteristiky:
φφ ·· φφφφ • φφ φ φ φ· φ φφφ • ΦΦΦ φ φ * φ φ • φφφ φ φ φ··· φφφ • Φ · φφ φ φ φφ φ · ·· • Φ·Φ φφ φ φ φ φφ ··
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDCl^)(delta v ppm))
8,09 (2H, d, J = 7,3 Hz); 7,61 (1 H, t, J = 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J = 7,6 Hz); 7,31 (2H, t, J = 7,7 Hz); 6,99 (3H, m); 6,42 (1H, s); 5,61 (IH, d,J = 7 Hz); 4,97 (1H, d, J = 7,8Hz);4,86(3H,m);4,44(lH,dd,J = 10,6 a 6,8 Hz); 4,3 0 a 4,15 (2H, 2d, J = 8,4 Hz); 3,86 (1H, d, J = 7 Hz); 2,56 (1H, m); 2,2 7 (3H, s); 2,2 7 (2H, m); 2,05 ((3H,s); 1,86 (1 H, m); 1,68 (3H, s); 1,0 1 (3H, s); 0,98 (3H, s).
Příklad 20
7,1O-O-Di-(fenoxyacetyl)-1O-desacetylbaccatin III
K míchanému roztoku 500 mg (0,92 mmolu) 10-desacetylbaccatinu III a 0,6 ml (7,36 mmolu) bezvodého pyridinu v 50 ml bezvodého dichlormethanu se pod inertní atmosférou a při okolní teplotě přidá 0,5 ml (3,68 mmolu) fenoxyacetylchloridu v průběhu 10 minut. Po 6 hodinách reakce při okolní teplotě a analýze vzorku reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě se roztok promyje 2% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové k dosažení hodnoty pH = 2, promyje osmosovanou vodou (2 x 20 ml), vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografii surového produktu na silikagelu (15-40/um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:4 se získá 0,55 g
7,10-O-bis-(fenoxyacetyl)-10-desacetylbaccatinu III ve formě bílého prášku (výtěžek = 74 %).
| ·· | ·♦·· | • 9 | 9 | «· | • 0 | ||
| 9 · | ár | • | • | 9 | 9 9 | • 9 | |
| • | 9 | • | 9 | 9 9 | 9 9 | • 9 | |
| • | • * | • · | 9999 | 9 | 9 | ||
| • · | • | 9 | 9 | • | 9 | 9 | |
| ·· | • | ·· | 99 |
Získaný produkt má následující charakteristiky:
i
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDCl^)(delta v ppm))
8,09 (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,61 (1H, t, J = 7,4 Hz); 7,4S (2H, t, J = 7,6 Hz); 7,29 (2H, t, J = 6,8 Hz); 7,22(2H,t,J = 7,5Hz);6,96(4H,m);6,84(2H,d,J = 7,9Hz);6,42 (1H, s); 5,69 (1H, dd, J = 10,5 a 7,1 Hz);5,60(lH,d,J = 6,9Hz); 4,96 (1H, d, J = 8,2 Hz); 4,84 (1 H, t, J = 7,4 Hz); 4,8 (2H, s); 4,65 a 4,41 (2H, 2d, J = 15,8 Hz); 4,32 a 4,1 4 (2H, 2d, J = 8 ,4 Hz); 3 ,98 (lH,d,J = 6,8Hz);2,65(IH,m);2,28(3H,s);2,26(2H,m);2,09 (3H, s); 1,80 (3H, s) a (1 H, m); 0,9 8 (6H, s).
Příklad 21
7-O-Fenoxyacetylbaccatin III
| Me | OAc | 0 | |
| / ~~ \ | ,MeV | Me OCOCH,OPh | |
| HO- | Me | ||
| HO | / \ | ||
| BzO | H , | V--(-Ή | |
| AcO | '---O | ||
| K míchanému | roztoku | 1,11 | g (1,64 mmolu) 7-O-fenoxyace- |
tyl-1O-desacetylbaccatinu III ve 40 ml bezvodého pyridinu se pod inertní atmosférou a při okolní teplotě přidá 0,233 ml (3,27 mmolu) acetylchloridu v průběhu 10 minut. Po 16 hodinách reakce při okolní teplotě a analýze vzorku reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě se reakční směs zředí 50 ml osmosované vody a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml) Vodné fáze se sloučí a promyjí vodou (2 x 20 ml), vy suší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku (výtěžek = 84,5 %). Po chromatografii na silikagelu (15-40/um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 se získá 7-O-fenoxyacetyl baccatin v krystalické formě.
| toto | *··· | ·· | • | ·· | ·· | ||
| • · | • | • | • | • | • · | • | • |
| • | • | • | • | • · | • · | ·· | |
| • | • · | • | • | >··· | • ··· | • | • |
| ♦ | • · | • | • | • | • | • | • |
| • ••to | ·· | toto | • | ·· | ·· |
Získaný produkt má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDCl^)(delta v ppm))
8,10 (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,61 (IH, t, J = 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J = 7,7 Hz); 7,27 (2H, t, J = S Hz); 6,95 (3H, m); 6,26 (IH, s); 5,71 ( 1 H, dd, J = 10,4 a 7,2 Hz); 5,62 (IH, d, J = 6,9Hz);4,96(lH,d,J = 8,3Hz);4,80(lH,m);4,Sl a 4,5 3 (2H, 2d, J = 16 Hz); 4,32 a 4,14 (2H, 2d, J = 8,5 Hz); 4,0 (1 H, d, J = 6,9 Hz); 2,64 (1H, m); 2,29 (2H, m); 2,28 (3H, s); 2,24 (IH, d, J = 5 Hz); 2,16 (3H, s); 2,09 (3H, d, J = 0,7 Hz); 1,81 (IH, m); 1,78 (3H, s); 1,13 (3H, s); 1,08 (3H,s).
Příklad 22
7,10-0-(1,1,3,3-Tetraisopropyl-1,3-disiloxandiyl)-10-desacetylbaccatin III
Me
Me
K míchanému roztoku 500 mg (0,93 mmolu) 10-desacetylbaccatinu III ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod inertní atmosférou a při teplotě -40 °C přidá 1,28 ml (2,05 mmolu) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu v průběhu 10 minut. Po 5 minutách míchání se přidá 350/ul (1,12 mmolu) 1,3-dichlor1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxanu a reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu v průběhu 20 minut. Po 1 hodině míchání při okolní teplotě se přidá 225 mg (2,05 mmolu) 4-dimethyl53
| 99 | ···· | ·· | • | ·· | • 9 | |||
| • · | • | • | • | • | • · | • | • | |
| • | • | • | • | • | • | • · | ·· | |
| • | • · | • · | ···· | • ··· | • | 9 | ||
| • | • 9 | • | • | • ' | • | • · | ||
| ··· · | 99 | ·· | • | 99 | • 9 |
aminopyridinu a reakční směs se míchá ještě jednu hodinu .
Po přidání 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného se reakční směs extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Organické fáze se sloučí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší nad síranem horečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění chromatografií na silikagelu (15-40/Um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 se získá 480 mg 7,10-0-(1,1,3,3-tetraisopropyl-1,3-disiloxandiyl)10-desacetylbaccatinu III v amorfní formě (výtěžek = 65 %).
Získaný produkt má následující charakteristiky: ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz /CDCI3)(delta v ppm))
8,10 (2H, d, J = 7,2 Hz); 7,60 (1H, t, J = 7,4 Hz); 7,47 (2H, t, J = 7,6 Hz);5,60 (1H, s); 5,59 (1H, d);4,97(lH,d,J = 7,9Hz)4,87(lH,m);4,68(lH,dd,J = 10,4a 6,9 Hz); 4,3 0 a 4,1 7 (2H, 2d, J = 85 Hz); 3,92 (1 H, d, J = 7,1 Hz); 2,49 (1 H, m); 2,28 (3 H, s); 2,2 7 (1 H, m); 2 ,04 (1 H, m); 1,9 1 (1H, m);
1,67 (3 H, s); 1,5 5 (1H, s); 1,32-0,85 (34 H, m).
Příklad 23
13-0-//(4S,5R)-2,4-Difenyl-4,5-dihydroxazol-5-yl/karbonyl/-7~
O-triethylsilylbaccatin III
• · · ··· • · · · · · • · · · · · • ··· ····· •··· ·· ·· ·
- 54 K míchanému roztoku 2,67 g (10 mmolu) kyseliny (4S,5R)-
2,4-difenyl-4,5-dihydroxazol-5-karboxylové v 55 ml. bezvodého toluenu se pod inertní atmosférou a při okolní teplotě přidá 2,06 g (10 mmolů) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 5 minutách míchání se přidá 3,5 g (5 mmolu) 7-O-triethylsilylbaccatinu III a 0,61 g (5 mmolů) 4-dimethylaminopyridinu a reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu jedné hodiny. Po vychladnutí na okolní teplotu a odstranění nerozpustného podílu filtrací se organická fáze zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění surového produktu chromatografií na silikagelu (15-25/um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 se získá 4,62 g 13-0-//(4S,5R)-2,4difenyl-4,5-dihydroxazol-5-yl/-karbonyl-7-0-triethylsilylbaccatinu III v krystalické formě (výtěžek = 97 %).
Takto získaná sloučenina má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDCl^)(delta v ppm))
8,23 (2H, d, J = 7,2 Hz); 8,07 (2H, d, J = 7,3 Hz); 7,63 (1H, t, J = 7,4 Hz); 7,58 (1H, t, J = 7,4 Hz); 7,4 9 (4H, m); 7,3 8 (5H, m); 6,4 2 ((IH, s); 6,18 (1H, t, J = 8,2 Hz); 5,6 8 (1H, d, J = 7,1 Hz);5,60 (1H, d, J = 6,5 Hz); 4,95 (2H, d); 4,50 (1H, dd, J = 10,5 a 6,7 Hz); 4,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz); 4,1 4 (1 H, d, J = 8,4 Hz); 3,83 (1 H, d, J = 7,1 Hz); 2,55 (1 H,m); 2,3 7 (1 H, dd, J= 15,3a 9,3 Hz); 2,26 (1H, dd, J = 15,3 a 8,6 Hz); 2,1 6 (3H, s); 2,0 7 (3H, s); 1,9 9 (3H, s); 1,8 9 (1H, m); 1,7 2 (1H, s); 1,69 (3H, s); 1,23 (3H, s); 1,19 (3H,s); 0,92 (9H, t, J = 8 Hz); 0,57 (6H, m).
Příklad 24
13-0-//4S,5R)-2,4-Difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbony1/-7-0fenoxyacetylbaccatin III ···« «·
K míchanému roztoku 490 mg (1,83 mmolu) kyseliny (4S,5R)
2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylové v 10 ml bezvodého toluenu se pod inertní atmosférou a při okolní teplotě přidá 380 mg (1,84 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 5 minutách míchání se přidá 660 mg (0,92 mmolu) 7-O-fenoxyacetylbaccatinu III a 112 mg (0,92 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu a reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu dvou hodin.
Po vychladnutí na okolní teplotu a odstranění neroz pustného podílu filtrací se organická fáze zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění surového produktu chromatografií na silikagelu (15-40/um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 99:1 se získá 800 mg 13-O-//4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbo nyl-7-O-fenoxyacetylbaccatinu III v krystalické formě (výtěžek = 90 %).
Takto získaná sloučenina má následující charakteristiky:
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDCl^)(delta v ppm))
8,18 (2H, d, J = 7 Hz); 8,07 (2H, d, J = 7,3 Hz); 7,63 (1H, t, J = 7,4 Hz); 7,59-7,32 ( 10H, m); 7,28 (2H, t, J = 7,5 Hz); 6,94 (3H, m); 6,23 (lH,s) a (1H, m); 5,70 (1H, dd, J = 10,4 a 7,1 Hz); 5,67 (1H, d, J = 7,3 Hz);5,5 8 (lH,d, J = 7 Hz); 4,93 (2H, d); 4,79 a4,53 (2H, 2d, J = 15,9 Hz); 4,30 a
- 56 4,13 (2 H, 2d, J = 8,5 Hz); 3,97 (IH, d, J = 6,9 Hz); 2,67 (IH, m);
2,3 8 (IH, dd, J = 15,2 a 9,3 Hz); 2,2 6 (1 H, dd, J = 1 5,2 a 8,4 Hz); 2,15(3H,s);2,02 (3H, s); 1,95 (3H, s) a (IH, m); 1,80 (3 H, s); 1,74 (IH, s); 1,25 (3H, s); 1,17 (3H, s).
Příklad 25
13-O-//4S,5R)-2,4-Difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/-karbonyl/-70—fenoxyacetylbaccatin III
K míchanému roztoku 490 mg (1,83 mmolu) kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylové v 10 ml bezvodého toluenu se pod inertní atmosférou a při okolní teplotě přidá 380 mg (1,84 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 5 minutách míchání se přidá 660 mg (0,92 mmolu) 7-O-fenoxyacetylbaccatinu III a 112 mg (0,92 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu a reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 2 hodin. Po vychladnutí na okolní teplotu a odstranění nerozpuštěného podílu filtrací se organická fáze zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění surového produktu chromatografií na silikagelu (15-40/Um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 99:1 se získá 800 mg
13-0-//4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbonyl-70-fenoxyacetylbaccatinu III v krystalické formě (výtěžek = 90 %).
- 57 • β · ·♦··
9 · 9 9 9 9 9 99 • · · · · ♦ 9 999 • · · · · ···· « ··· · · ······ ·«· ······ « · 9 ♦·99
Takto získaná sloučenina má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz (CDC13)(delta v ppm) .8,18 (2H, d, J = 7,2 Hz); 8,07 (2H,d,J = 7,3H z) ; 7,65 (1H, t, J = 7,4 H z); 7,59 (1H, t, J = 7,3 Hz); 7,52 (4H, m); 7,39 (5H, m); 6,35 (1H, s); 6,24 (1H, t, J = 8,4 Hz); 5,68 (1H, d,J = 7,1 Hz); 5,5 9 (1H, d, J = 7 Hz) a (1H, dd); 4,95 (1H, d); 4,94 (1H, d, J = 7 Hz); 4,3 1 a 4,15 (2H,2d, J = 8,4 Hz); 3,97 (1H, d, J = 6,9 Hz); 2,64 (1H, m); 2,37 (1H, dd, J = 15,1 a 6 Hz); 2,27 (1H, dd, J = 15,2 a 8,5 Hz); 2,16 (3H, s); 2,01 (3H, s); 1,9 8 (3H, s); 1,83 (3H, s); 1,72 (1H, s); 1,2 5 (3H, s); 1,18 (3H, s).
Příklad 26
13-0-//(4S f5R)-2,4-Difeny1-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbonyl/7-0-(2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl)baccatin III
K míchanému roztoku 35 mg kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylové ve 3 ml bezvodého toluenu se pod inertní atmosférou a při okolní teplotě přidá 27 mg (0,13 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 5 minutách míchání se přidá 51 mg (0,065 mmolu) 7-0-(2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl )baccat inu III a 8 mg (0,065 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu a reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °c po dobu ·· ···· · · · · · ·· • · · · · · · · · · • · 9 ··» · · · · • · · · · ···· · ··· · · ······ ··· ····«· 9 9 9 * · 9 9
- 58 jedné hodiny. Po vychladnutí na okolní teplotu a odstranění nerozpuštěného podílu filtrací se organická fáze zahustí za sníženého tlaku a získaný zbytek se přečistí chromatografíčky na silikagelu (15-40yUm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1.
Takto se získá 0,99 g požadované sloučeniny ve formě pevného bílého produktu (výtěžek = 67 %), který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDCl^)(delta v ppm))
8,21 (2H, d, J = 7,2 Hz); 8,07 (2H, d, J = 7,6 Hz); 7,63 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,59 (1H, t, J = 7,4 Hz); 7,50 (2H, t, J= 7,4 Hz); 7,39 (5H, m); 6,26 (1H, t); 5,64 (1H, d, J = 7 Hz); 5,5 9 (1H, d, J = 6,9 Hz); 5,5 4 (IH, s); 4,93 (1H, d, J = 6,8 Hz) a (1H, m); 4,68 (1 H, dd); 4,2S a 4,1 6 (2H, 2d, J = 8 Hz); 3,84 (1H, d, J = 7,3 Hz); 2,48 (1H, m); 2,35 a2,25 (2H, 2dd); 2,02 (3H, s); 1,8 8 (3H, s) a (1H, m); 1,67 (3H, s); 1,63 (1H, s); 1,3 0 á 0,90 (34H, m).
Příklad 27
13-0-//4S,5R)-2,4-Difenyl-4,5~dihydrooxazol-5-yl/karbonyl/-
7,10-0-(1,1,3,3-tetraisopropyl-1,3-disiloxandiyl)-10-desacetylbaccatin III
K míchanému roztoku 4 mg (0,015 mmolu) kyseliny (4S,5R)-
2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylové v 0,5 ml bezvodého toluenu se pod inertní atmosférou a při okolní teplotě přidá 7 mg (0,06 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 5 minutách míchání se přidá roztok 5 mg (0,0065 mmolu) 7,10-0-(1,1,3,3tetraisopropyl-1,3-disiloxandiyl)-10-desacetylbaccatinu III a 1 mg (0,0078 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu v 1 ml bezvodého toluenu. Po 20 minutách míchání při okolní teplotě se směs zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 20 minut. Po vychladnutí na okolní teplotu se organická fáze zředí 5 ml dichlormethanum promyje 2 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Po přečištění surového produktu chromatografií na silikagelu (15-40/Um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3 se získá 6 mg požadovaného produktu (výtěžek = 90 %) v amorfní formě.
Takto získaná sloučenina má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz (CDCl·^) (delta v ppm))
8,06 (2H, d, J = 7,3 Hz); 7,72 (2H, d, J = 7 Hz); 7,63 (1 H, t,J = 7,4 Hz); 7,58 (1 H, t, J = 7,4 Hz); 7,54 - 7,44 (8H, m); 7,40 (IH, t); 6,44 (IH, s); 6,33 (IH, t); 5,73 (IH, d, J = 5,7 Hz); 5,67 (lH.d.J = 5,7 Hz); 4,96 (lH,d,J = 5,8 Hz); 4,8 8 (IH, d, J = 8,3 Hz); 4,45 (IH, dd, J = 10,4 a 6,6 Hz); 4,2 7 a 4,12 (2H, 2d, J = 8,3 Hz); 3,80 (IH, d, J = 7 Hz); 2,50 (IH, m);
2,26 (2H, m); 2,19 (3H, s); 2,07 (3H, s); 1,98 (3H s); 1,85 (IH, m); 1,7 6 (IH, s); 1,67 (3 H, s); 1,2 4 (3 H, s); 1,23 (3H, s); 0,9 1 (9H, t, J = 7,9 Hz); 0,56 (6H, m).
Příklad 28
3-0-//( 4S, 5R)-4-fenyloxazolidin-3-on-5-yl/karbonyl/-7,10-0di-(fenoxyacetyl)-10-desacetylbaccatin III
0 ·· · ·· ·
- 60 «0 0 400 «000
0 0 000 0 000 0 0 « « 0 ··♦· 0 «00 0 · 000*00 000 *000 0 0 00 0 00 * ·
K míchanému roztoku 78 mg (0,293 mmolu) kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylové ve 3 ml bezvodého toluenu se pod inertní atmosférou a při okolní teplotě přidá 65 mg (0,315 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Po minutách míchání se přidá roztok 237 mg (0,293 mmolů) 7,10O-bis-(fenoxyacetyl)-10-desacetylbaccatinu III a 36 mg (0,295 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu ve 3 ml toluenu a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu jedné hodiny. Po vychladnutí na okolní teplotu a odstranění nerozpuštěného podílu filtrací se organická fáze zahustí za sníženého tlaku a získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu (15-40/Um) za použití eluční soustavy tvořené cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1).
směsí
Takto se získá 280 mg požadované sloučeniny v amorfním stavu (výtěžek = 90 %), která má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz (CDCl^)(delta v ppm)
8,18 (2H, d, J = 7 Hz); 8,06 (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,64 (IH, t, J = 7,4 Hz); 7,58 (IH, t, J = 7,3 Hz); 7,51 (4H, m); 7,39 (5H, m); 7,25 (4H, m); 6,96 (4H, m); 6,85 (2H, d,J = 8 Hz); 6,3 3 (lH,s); 6,19 (IH, t,J = 9 Hz);5,68 (lH,dd,J = 10,5 et 7,1 Hz); 5,65 (IH, d, J= 6,9 Hz); 5,59 (IH, d, J = 7 Hz); 4,93 ·· ····
- 61 (2H,d,J=7,lHz);4,79(2H,s);4,63 a4,40(2H,2d,J = 15,9 Hz);
4,3 0a4,13(2H.2d,J=8,4Hz);3,94(lH,d,J = ó,9Hz);2>6S(lH, m); 2,3 7 (1H, dd, J = 15,3 9,3 Hz);2,24 (!H,dd,J = 15,3 a8,7
Hz); 2,02 (3H, s); 1,95 (3H, s); 1,80 (3H, s) a (1 H, ni); 1,69 (1H, s); 1,12 (3H, s); 1,01 (3H, s).
III. Hemisyntéza
Příklad 29
Příprava paclitaxelu
a) Z 13-0-//(4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbonyl/-7-0-triethylsilylbaccatinu III
K míchanému roztoku 90 g (0,095 molu) 13-0-//(4S,5R)-
2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbonyl/-7-0-triethylsilylbaccatinu III ve směsi tetrahydrofuranu (1,2 1) a methanolu (1,2 1) se pod inertní atmosférou a při okolní teplotě přidá 0,6 litru (0,6 molu) 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin a 30 minut. Po přidání 3,5 1 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se roztok udržuje homogenní přidáním 6 litru tetrahydrofuranu a 6 litru vody, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny a 30 minut. Po zředění 15 1 ethylacetátu a 15 1 osmosované vody se reziduální vodná fáze extrahuje ethylacetátem (15 1). Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku a takto získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu (15-40/Um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1.
Takto se izoluje 75 g taxolu v krystalické formě (výtěžek = 95 %), jehož charakteristiky jsou naprosto shodné s údaji uvedenými v literatuře.»
b)
Z 1 3-0-//( 4S, 5R) - 2,4-dif enyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl./
- 62 karbonyl/-7-0-(2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl)baccatinu III
K míchanému roztoku 15 mg (0,0148 mmolu) 13-0-//(4S,5R)difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbonyl/-7-0-(2,2,2-trichlorterc . butoxykarbonyl ) baccatinu III ve směsi tetrahydrofuranu (0,18 ml) a methanolu (0,18 ml) se pod inertní atmosférou a při okolní teplotě přidá 90/Ul (0,09 mmolu) 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 8 hodin. Po přidání 0,6 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se roztok udržuje homogenní přidáním 1 ml tetrahydrofuranu a 1 ml vody a reakční směs se potom míchá ještě po dobu jedné hodiny a 30 minut. Po přidání 2,5 ml ethylacetátu a 2,5 ml osmosované vody se reziduální vodná fáze extrahuje ethylacetátem (2,5 ml). Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku.
Takto se získá 14 mg 7-0-(2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl )taxolu v surovém stavu (výtěžek = 93 %), který se bez dalšího čištění použije v následujícím reakčním stupni.
K míchanému roztoku 7-0-(2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl ) taxolu ve 2 ml ethylacetátu se při okolní teplotě přidá 30/Ul (0,525 mmolu) kyseliny octové a 22,5 mg (0,344 mmolu práškového zinku. Po 2 hodinách a 30 minutách míchání při okolní teplotě a analýze vzorku reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě a po zředění reakční směsi 3 ml ethylacetátu se organická fáze promyje osmosovanou vodou (1 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 ml) a potom znovu vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku.
Po chromatografii surového produktu na silikagelu (1540/Um) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:4 se takto izoluje 9,5 mg taxolu v krystalické formě (výtěžek = 89 %).
Claims (26)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Způsob přípravy prekurzorů bočního řetězce taxanů, vyznačený tím, že se transformuje cis-beta-arylglycidátový derivát obecného vzorce IAr-C*H - C*H-COORV (I) ove kterémAr znamená arylovou skupinu aR znamená uhlovodíkovou skupinu, výhodně přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, tak, že se regio- a stereospecificky zavedou beta-N-alkoylamidová a alfa-hydroxylová skupina nebo jejich cyklické prekurzory v jediném reakčním stupni Ritterovou reakcí, která spočívá buda) v přímé syntéze lineárního řetězce provedené reakcí cis-beta-arylglycidátového derivátu výše definovaného obecného vzorce I s nitrilem obecného vzorceR2-CN ve kterémR2 znamená arylovou skupinu, v přítomnosti protonové kyseliny a vody za vzniku beta-arylisoserinu obecného vzorce II- 64 ·· ···· • · · «99 9 • Φ Φ Φ·· φ · φ φΦ Φ ·ΦΦ·ΦΦΦΦΦ · ♦ ♦ ♦♦·»·» ·· « «« • ΦΦΦΦ*··· ···· ·· ·· 9 ···· r2-co-nhAr-C*H - C*H-COOROH ve kterém Ar, R a R2 mají výše uvedené významy, nebob) v přímé syntéze cyklického řetězce provedené reakcí cis-beta-arylglycidatového derivátu výše definovaného obecného vzorce I s nitrilem obecného vzorceR'2-CN ve kterémR'2 znamená výše definovaný R2 nebo nižší alkylovou skupinu nebo nižší perhalogenalkylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, v přítomnosti Lewisovy kyseliny nebo protonové kyseliny v bezvodém prostředí za vzniku oxazolinu obecného vzorce libAr-C*H - C*H-COOR ve kterém Ar,R a R'2 mají výše uvedené významy.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že R znamená opticky čistý enantiomer silně stéricky bráněného chirálního uhlovodíkového řetězce, výhodně cykloalkylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupi- φφ ·♦··- 65 φ φ φφφφ námi, zejména cyklohexylovou skupinu.
- 3. Způsob podle nároku 2,vyznačený tím, že R znamená některý z enantiomerů menthylové skupiny, zejména (+)-menthylovou skupinu.
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačený t í m , že cis-beta-fenylglycidátový derivát obecného vzorce I má konfiguraci (2R,3R) a deriváty obecných vzorců Ha a lib mají konfiguraci (2R,3S).
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznače- ný t í m , že Ar a R2 znamenají fenylovou skupinu..
- 6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznače- ný t í m , že protonová kyselina ze stupně a) se zvolí z množiny zahrnující kyselinu sírovou, kyselinu chloristou a kyselinu tetrafluorboritou, Lewisova kyselina ze stupně b) se zvolí z množiny zahrnující komplex fluoridu boritého a kyseliny octové, etherát fluoridu boritého, chlorid antimoničný, chlorid ciničitý a chlorid titaničitý a protonovou kyselinou ze stupně b) je kyselina tetrafluorboritá.
- 7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznače- ný t í m , že se beta-arylisoserinový derivát obecného vzorce Ha transformuje ochranou hydroxy-funkce příslušnou ochrannou skupinou (GP) za vzniku derivátu obecného vzorce II'a
99 tM· • » 9 • 9 99 ♦ 9 9 ♦ 9 9 9 9 9 9 ♦ 9 9 9 9 9 • 9 99 9 ♦ · ♦ 9 9 99 9 ♦ 9*99 • • • 9 9 9 • 9 9 9 99 9» • 9 9 · • ♦ 9 • 9 R;-CO-NHAr-C*H - C*H-COOROGP (ll'a) ve kterémAr, R a mají významy uvedené v nároku 1 aGP znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, která je příslušná pro syntézu taxanů a která je zejména zvolena z množiny zahrnující alkoxyetherovou skupinu, aralkoxyetherovou skupinu, aryloxyetherovou skupinu nebo halogenalkoxykarbonylovou skupinu, jako například methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu a(beta-trimethylsilylethoxy)methylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, betaalkoxykarbonylovou skupinu, beta-halogenovanou etherovou skupinu, alkylsilylovanou etherovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, aryloxyacetylovou skupinu nebo formylovou skupinu. - 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznače n ý t í m , že se beta-arylisoserin obecného vzorce Ha transformuje na nové cyklické meziprodukty tvořené oxazolidi·, nony obecného vzorce lilaHN O \ / (lila)Ar-C*H - C*H-COOR ve kterém Ar a R mají významy uvedené v nároku 1, reakcí betaarylisoserinového derivátu obecného vzorce Ha podle některého z nároků 1 až 5 s halogenalkoxykarbonylesterem, zejména s φφ φφ φ · · φ φ · φφ
- 9 ΦΦΦΦ ·Φ Φ Φ • · »Φ- 67 ♦ Φ φφφφ » φ φ φ · • φ · φ · φ φφφφ φφ φ φ « φ ·φ f φφ φ φ φφφφφ φ ·· φ φφ2,2,2-trichlorethoxykarbonylesterem (TrOC) a potom cyklizací v přítomnosti silné organické báze, jakou je diazabicykloundecen (DBU), které se potom případně transformují na odpovídající amidy obecného vzorce III'aRVCO-N 0 ’ \ / (III'a)Ar-C*H - C*H-COOR ve kterém Ar a R mají významy uvedené v nároku 1 s R2 znamená R'2, který byl definován v nároku 1, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující alespoň jednu nenasycennost.9. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačený t í m , že se hydrolyzuje oxazolidin obecného vzorce lib v kyselém prostředí za vzniku beta-arylisoserinového derivátu obecného vzorce IllbNH, i Ar-C*H - C*H-COOR (Illb)0 - CO - R', ve kterém Ar, R a R'2 mají významy uvedené v nároku 1, který se potom případně transformuje na odpovídající amid obecného vzorce III'bR,-CO-NHAr-C*H - C*H-COOR (III'b)0 - CO - R\ • 4- 68 • to to ·· 44 • · to to to to to · to « a ·· • ♦··· · ··· · · • · · · · t ·· 4 4« toto ve kterém Ar, R, R'2 a R2 mají významy uvedené v nároku 1.
- 10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9,vyznačený t í m , že se cis-beta-arylglycidát obecného vzorce IAr-C*H - C*H-COORV ve kterémAr má význam uvedený v nároku 1 aR znamená opticky čistý enantiomer silně stéricky bráněné chirální uhlovodíkové skupiny, připraví reakcí aldehydu obecného vzorceAr-CHO s halogenacetátem obecného vzorce x-ch2-coor kdeAr a R mají významy uvedené v nároku 1 aX znamená atom halogenu, zejména atom chloru nebo bromu.
- 11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačený tím, že se šetrným zmýdelněním získají deriváty obec- ných vzorců Ha, II'a, lib, lila, III'a, Illb a III'b definované v nárocích 1, 7, 8 a 9, ve kterých R znamená atom vodíku.
- 12. Prekurzorové sloučeniny bočního řetězce taxanů, vyznačené tím, že jsou zvoleny z množiny zahrnující deriváty obecných vzorců I, Ha, lib, II'a, Illb a III'b
44 ···· • · * 99 44 ♦ 4 4 4 · • 4 • • 4 4 • * t 4 4« • * · 9 4 9999 9 444 4 4 • • 4 9 9 9 4 4 9 • 4 44 44 ♦ 4 9 44 99 Ar-C*H - C*H-COORV xAr-C*H - C*H-COORNH: III bAr-C*H - C*H-COOR IO - CO - R',R,-CO-NH 11 a IAr-C*H - C*H-COOR I OHR,-CO-NH I I'aAr-C*H - C*H-COOROGPRVCO-NH Uf bAr-C*H - C*H-COOR IO - CO - R’, ve kterýchAr, R2, R'2' r2 a GP významy uvedené v některém z nároků 1 až 3 a 5 aR znamená opticky čistý enantiomer silně stéricky bráněné chirální uhlovodíkové skupiny. - 13. Sloučeniny podle nároku 12, vyznačené tím, že R znamená některý z enantiomerů menthylové skupiny, zejména (+ )-menthylovou skupinu.
- 14. Sloučeniny podle některého z nároků 12 nebo 13, vy z n ačené tím, že cis-beta-fenylglycidátový derivát obecného vzorce I má konfiguraci (2R,3R) a deriváty obecných vzorců Ha, lib, Illb a III'b mají konfiguraci (2R,3S).
- 15. Prekurzorové sloučeniny bočního řetězce taxanů, vyznačené tím, že jsou zvoleny z množiny zahrnující deriváty obecných vzorců lila a III'a99 999 9 9 99 9 99 • 99 9 99 9 999 ·9- 70 •4 ···· • · Φ • Φ • » ·9 9 99999 99
0 II 0 II II II /c\ HN 0 R”,-CO-N 0 \ / ' \ / Ar-C*H - C*H-COOR Ar-C*H - C*H-COOR lila I U’ a. ve kterýchAr, R a R2 mají významy uvedené v nárocích 1 a 8 nebo R znamená atom vodíku. - 16. Sloučeniny podle nároku 15,vyznačené tím, že mají konfiguraci (2R,3S).
- 17. Způsob přípravy taxanů obecného vzorce IVC-B (IV) ve kterémB znamená skupinu obecného vzorce V (V) ve kterémAcBzMe znamená acetylovou skupinu, znamená benzylovou skupinu, znamená methylovou skupinu,- 71 • Φ φφφφ • Φ · φφ φφ • · · · φ φ φφφφ « · φφφφ φ φ φφ • · · · ΦΦΦΦΦ· φφφφ φ • φφφφφ «φφ • φφφ φφ φφ φ φφ φφR4 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce GP1 aR(- znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce GP2 aC znamená boční řetězec zvolený z množiny zahrnující skupiny obecných vzorců Ha, II'a, lib, lila, III'a, Illb a III'b r2-co-nhAr-C*H - C*H-COORAr-C*H - C*H-COORR,-CO-NHAr-C*H - C*H-COORLi:.a OGP lilaHN O \ /Ar-C*H - C*H-COOR nh7R,-CO-NIITaAr-C*H - C*H-COORAr-C*H - C*H-COOR0 - CO - R',R,-CO-NHAr-C*H - C*H-COORII Γ b0 - CO - R\ ve kterých Ar, R2, R'2, R2 a významy uvedené v nárocích 1 , 7 a 8, esterifikací příslušného derivátu baccatinu III obecného vzorce V nesoucího v poloze C-13 hydroxy-funkci některým z derivátů obecných vzorců Ha, II'a, Illb, III'a, Illb a III'b, ve kterých R znamená atom vodíku, získaných způsobem podle nároku 1 1 .
- 18.Způsob podle nároku 17,vyznačený tím, že • Φ ΦΦ·Φ- 72 • I Φ • · · φφφ • φ φφφφ φ · · φ '·«··· φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ φ ochranné skupiny GP1 a GP2 nezávisle jedna na druhé znamenají ochranné skupiny, které se obvykle používají při hemisyntéze taxanů, jakými jsou trialkylsilylové skupiny nebo skupina TROC nebo přímé nebo rozvětvené stéricky bráněné halogenalkoxykarbonylové skupiny obsahující alespoň jeden atom halogenů, acylové skupiny, jejichž uhlíkový atom v poloze alfa karbonylové funkce nese alespoň jeden atom kyslíku nebo trialkylgermanylová skupina anebo GP1 a GR2 společně tvoří dvouvalenční skupinu obecného vzorce-SiR-y-O-SiRgve kterém R^ a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají stéricky bráněnou alkylovou skupinu.
- 19. Způsob podle některého z nároků 17 nebo 18, vy z na čený tím, že acylové skupiny, jejichž uhlíkový atom karbonylové funkce nese alespoň jeden atom kyslíku, jsou zvoleny z množiny zahrnující- alkoxy nebo aryloxyacetylové skupiny obecného vzorceR,-O-CHn-CO-6 2 ve kterém Rg znamená stéricky bráněnou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo·. - arylidendioxyacetylové skupiny obecného vzorceAr CH-COve kterém Ar znamená arylidenovou skupinu.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačený tím, že stéricky bráněnou alkylovou skupinou je přímá nebo rozvětvená • · · 99 9 9·999 9 ·9 9 ·99 99 alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovaná jedním nebo několika stéricky bránícími substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovaná jedním nebo několika stéricky bráněnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo arylovou skupinu, výhodně cyklohexylová skupina substituovaná jednou nebo několika přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů, například menthylová skupina, její racemát nebo její enantiomery a jejich směsi ve všech poměrech, arylovou skupinou je fenylová skupina, naftylová skupina, anthrylová skupina nebo fenanthrylová skupina, případně substituovaná jedním nebo několika stéricky bránícími substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo arylovou skupinu, zejména fenylovou skupinu, výhodně fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma výše uvedenými stéricky bránícími substituenty v poloze ortho nebo ortho' etherové vazby, a arylidenovou skupinou je fenylenová skupina, naftylenová skupina, anthrylenová skupina nebo fenanthrylenová skupina, která je případně substituovaná jedním nebo několika stéricky bránícími substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo arylovou skupinu, zejména fenylovou skupinu.·· ····
- 21. Způsob podle některého z nároků 17 nebo 18, v y z n a- č e n ý t i m , že znamená acetylovou skupinu a GP2 znamená trialkylsilylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,2,2-tribromethoxykarbonylovou skupinu, 2,2,2,1tetrachlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonylovou skupinu, trichlormethoxykarbonylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu nebo trialkylgermanylovou skupinu.
- 22. Způsob podle některého z nároků 17 nebo 18, vyznačený tím,žeR4 znamená skupinu GP1 a GP1 a GP2 znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo fenoxyacetylovou skupinu anebo tvoří dohromady dvouvalenční skupinu obecného vzorce-SiR_,-0-SiRo/ o ve kterém R^ a Rg každý znamená isopropylovou skupinu.
- 23. Způsob podle některého z nároků 17 až 21, vyznačený tím, že C znamená skupinu obecného vzorce Ha, ve kterém Ar a R2 znamenají fenylovou skupinu, a znamená acetylovou skupinu.
- 24. Způsob podle některého z nároků 17 až 23, vyz n a - č e n ý t i m , že se potom provede deprotekce hydroxy-funkcí derivátů obecného vzorce IV a případně současně nebo separátně otevření oxazolí nového kruhu skupin obecného vzorce lib nebo lila za vzniku derivátu taxanu obecného vzorce VII- 75 ·· »·»· • « 9 • · • ··· ve kterémAc, Bz, Me a R'2 mají významy uvedené v některém z předcházejících nároků,R^ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu aR5 znamená atom vodíku.
- 25. Deriváty taxanů obecného vzorce IVC-B (IV) ve kterém C a B mají významy uvedené v některém z nároků 17 až 23, s výjimkou derivátů, ve kterých C znamená skupinu obecného vzorce Ha, II'a, lib, Illb nebo III'b a GP1 nebo/a * t GP2 nezávisle jedna na druhé znamená skupiny obvykle používané při hemisyntéze taxanů, jakými jsou trialkylsilylové skupiny *« nebo skupina TrOC.
- 26. Deriváty baccatinu III použitelné pro hemisyntézu taxanů, vyznačené tím, že jsou zvoleny z množiny zahrnující deriváty obecného vzorce V *♦ 9 »999 9» 999 • · · · · 9♦«·· • · 9 9 9 9 · 9·« • · · · · «999 9 9·· ·99 9 · 9 9 9 9 99 • 999 99 99 9 9999 ve kterémAc znamená acetylovou skupinu,Bz znamená benzoylovou skupinu,Me znamená methylovou skupinu, znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce GP1,R5 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce GP2 aGP1 a GP2 nezávisle jedna na druhé znamenají stéricky bráněné halogenalkoxykarbonylové skupiny s výjimkou skupiny TrOC, acylové skupiny, jejichž uhlíkový atom v poloze alfa karbonylové funkce nese alespoň jeden atom kyslíku, trialkylgermanylové skupiny nebo GP1 a GP2 společně tvoří dvouvalenční skupinu obecného vzorce-SiR^—O-SiRgve kterémR^ a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají stéricky bráněnou alkylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9512739A FR2740451B1 (fr) | 1995-10-27 | 1995-10-27 | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ125598A3 true CZ125598A3 (cs) | 1998-08-12 |
Family
ID=9484016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981255A CZ125598A3 (cs) | 1995-10-27 | 1996-10-25 | Meziprodukty pro hemisyntézu taxanů a způsob jejich přípravy |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6265587B1 (cs) |
| EP (1) | EP0863887B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000500437A (cs) |
| KR (1) | KR100489865B1 (cs) |
| CN (1) | CN100374428C (cs) |
| AT (1) | ATE212342T1 (cs) |
| AU (1) | AU710314B2 (cs) |
| BR (1) | BR9610908A (cs) |
| CZ (1) | CZ125598A3 (cs) |
| DE (1) | DE69618812T2 (cs) |
| DK (1) | DK0863887T3 (cs) |
| EE (1) | EE03610B1 (cs) |
| ES (1) | ES2170876T3 (cs) |
| FR (1) | FR2740451B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20001938B (cs) |
| HU (1) | HU225507B1 (cs) |
| IL (1) | IL155876A (cs) |
| NO (1) | NO981823D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ320356A (cs) |
| PL (1) | PL327458A1 (cs) |
| PT (1) | PT863887E (cs) |
| RU (1) | RU2159237C2 (cs) |
| SK (1) | SK52398A3 (cs) |
| TR (1) | TR199800713T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997015562A1 (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| KR100225535B1 (ko) * | 1996-08-27 | 1999-10-15 | 정지석 | 파클리탁셀의 제조방법 |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
| KR100267596B1 (ko) * | 1998-04-17 | 2000-10-16 | 강재헌 | 베타-아미노-알파-하이드록시산과 균등한 옥사졸린 유도체의 입체선택적 합성방법 |
| WO2001030770A1 (en) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Stereoselective synthesis of oxazoline derivative |
| ES2178539B1 (es) * | 2000-03-14 | 2004-08-01 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Procedimiento para la preparacion de un compuesto de oxazolina. |
| WO2002066448A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Dabur India Limited | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid |
| FR2846327B1 (fr) * | 2002-10-25 | 2006-03-24 | Merck Sante Sas | Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| CA2610925A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the production of polycyclic fused ring compounds |
| EP1891033A2 (en) * | 2005-06-10 | 2008-02-27 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the preparation of docetaxel |
| GB0701523D0 (en) * | 2007-01-26 | 2007-03-07 | Chatham Biotec Ltd | Semi-synthetic process for the preparation of taxane derivatives |
| CN101468974B (zh) * | 2007-12-28 | 2011-02-09 | 上海百灵医药科技有限公司 | 多烯紫杉醇的半合成方法 |
| PT2519332E (pt) | 2009-12-30 | 2014-05-26 | Basf Pharma Callanish Ltd | Processo de separação cromatográfica em leito móvel simulado para a purificação de ácidos gordos poli-insaturados |
| GB201111594D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | New improved process |
| GB201111601D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | New process |
| GB201111591D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | Further new process |
| GB201111595D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | Improved process |
| GB201111589D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | New modified process |
| CN103508918B (zh) * | 2012-06-18 | 2015-09-09 | 上海医药工业研究院 | 带有环丁基的α-羟基β-氨基酯类化合物及其制备方法 |
| GB201300354D0 (en) | 2013-01-09 | 2013-02-20 | Basf Pharma Callanish Ltd | Multi-step separation process |
| US9428711B2 (en) | 2013-05-07 | 2016-08-30 | Groupe Novasep | Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids |
| US8802880B1 (en) | 2013-05-07 | 2014-08-12 | Group Novasep | Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids |
| EP3118186B1 (fr) | 2013-12-11 | 2022-02-09 | Novasep Process | Installation chromatographique de production d acides gras polyinsatures |
| WO2015104464A1 (fr) | 2014-01-07 | 2015-07-16 | Novasep Process | Procédé de purification d'acides aminés aromatiques |
| CN107848990B (zh) * | 2015-07-07 | 2021-06-11 | 万代忠胜 | 紫杉醇和多烯紫杉醇的侧链前体的制造方法 |
| CN112876503B (zh) * | 2021-03-18 | 2022-04-29 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物及其制备 |
| CN114195820B (zh) * | 2021-12-17 | 2023-11-10 | 中山大学 | 异丝氨酸衍生物及其制备与在紫杉醇合成中的应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| US5008411A (en) * | 1988-05-24 | 1991-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glycidic acid ester and process of preparation |
| US5274300A (en) * | 1988-10-26 | 1993-12-28 | Sepracor, Inc. | Enzymatic hydrolysis of glycidate esters in the presence of bisulfite anion |
| CA2023645C (fr) * | 1989-08-23 | 2002-03-26 | Jean-Noel Denis | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine |
| US5304670A (en) | 1989-08-23 | 1994-04-19 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives |
| US5244803A (en) * | 1989-09-13 | 1993-09-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters |
| FR2658513B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
| RU2017724C1 (ru) * | 1990-07-12 | 1994-08-15 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Способ получения производных таксола |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| AU3140093A (en) * | 1991-11-22 | 1993-06-15 | University Of Mississippi, The | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds |
| FR2687150B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1995-04-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| PL186176B1 (pl) * | 1992-12-23 | 2003-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Sposób wytwarzania zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu, zwierający łańcuch boczny taksan, oksazolinowy związek, sposób wytwarzania związku oksazolinowego, sposób wytwarzania zawierającego łańcuch boczny taksanu, pochodna taksanu, prekursor paklitakselu, sposób wytwarzania bakatyny, sposób wytwarzania paklitakselu i pochodna bakatyny |
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| US6228955B1 (en) * | 1996-04-19 | 2001-05-08 | Chirotech Technology, Ltd. | Asymmetric epoxides, their synthesis and use |
-
1995
- 1995-10-27 FR FR9512739A patent/FR2740451B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-25 HU HU9802487A patent/HU225507B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 CZ CZ981255A patent/CZ125598A3/cs unknown
- 1996-10-25 US US09/065,041 patent/US6265587B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 EP EP96934977A patent/EP0863887B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 JP JP9516372A patent/JP2000500437A/ja not_active Ceased
- 1996-10-25 EE EE9800149A patent/EE03610B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 SK SK523-98A patent/SK52398A3/sk unknown
- 1996-10-25 AT AT96934977T patent/ATE212342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 DE DE69618812T patent/DE69618812T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 NZ NZ320356A patent/NZ320356A/xx unknown
- 1996-10-25 DK DK96934977T patent/DK0863887T3/da active
- 1996-10-25 TR TR1998/00713T patent/TR199800713T2/xx unknown
- 1996-10-25 KR KR1019980703067A patent/KR100489865B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 PT PT96934977T patent/PT863887E/pt unknown
- 1996-10-25 AU AU73086/96A patent/AU710314B2/en not_active Ceased
- 1996-10-25 RU RU98110071/04A patent/RU2159237C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 GE GEAP19964253A patent/GEP20001938B/en unknown
- 1996-10-25 ES ES96934977T patent/ES2170876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 WO PCT/FR1996/001676 patent/WO1997015562A1/fr not_active Ceased
- 1996-10-25 CN CNB961978538A patent/CN100374428C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 PL PL96327458A patent/PL327458A1/xx unknown
- 1996-10-25 BR BR9610908A patent/BR9610908A/pt unknown
-
1998
- 1998-04-23 NO NO981823A patent/NO981823D0/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-18 US US09/836,326 patent/US6825365B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-12 IL IL155876A patent/IL155876A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-04 US US10/859,953 patent/US7279586B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-11 US US11/076,856 patent/US7220871B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-03-07 US US11/714,817 patent/US7432383B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ125598A3 (cs) | Meziprodukty pro hemisyntézu taxanů a způsob jejich přípravy | |
| RU2098413C1 (ru) | Алкоголяты металлов | |
| JP3394284B2 (ja) | 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成 | |
| JP2507830B2 (ja) | オキサジノンを使用するタキソ―ルの製造方法 | |
| BG61074B2 (bg) | Метод за получаване на таксол | |
| JP2004043439A (ja) | β−ラクタム | |
| HU207288B (en) | Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives | |
| US6150537A (en) | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents | |
| JP2010513472A (ja) | タキサン誘導体の製造方法及びそれに用いられる中間体 | |
| CA2236293C (fr) | Intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes et leurs procedes de preparation | |
| MXPA98002923A (en) | Intermediary compounds for the detaxanism semisintesis and the preparation procedures of the mis | |
| IL150093A (en) | Baccatin derivatives, intermediary compounds for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor | |
| EP2285792A2 (en) | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof | |
| CA2576943A1 (fr) | Intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes et leurs procedes de preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |