JP2000500437A - タキサンの半合成のための中間体およびそれらの製造方法 - Google Patents

タキサンの半合成のための中間体およびそれらの製造方法

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ラミイ，アルノー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、タキサンの半合成のための新規中間体およびそれらの製造方法に関する。それは、特に、オキサゾリジンもしくはオキサゾリジノンの誘導体、ならびにバッカチンＩＩＩの新規誘導体に関する。本発明によるタキサン合成の一般的方法は、ＰＡＣＬＩＴＡＸＥＬTMのような生成物を、先行技術の方法では一般的な９段階に比べて、市販の生成物から５段階のみで得ることを可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】 タキサンの半合成のための中間体およびそれらの製造方法 本発明は、タキサンの半合成のための新規中間体およびそれらの製造方法に関 する。 タキサン（Ｔａｘａｎｅ）、一般に、Ｎ−アルキルもしくはＮ−アロイルフェ ニルイソセリンから誘導されるβ−アミノ酸側鎖によってエステル化されるジテ ルペン骨格をもつ天然物質、は、抗腫瘍剤として知られている。例えば、下記式１ および２で表されるパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（Ｒ1＝Ａｃ， Ｒ2＝Ｐｈ，Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）、セファロマニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｉｎｅ） 、それらの１０位において脱アセチル化された誘導体、またはバッカチン（ｂａ ｃｃａｔｉｎ）（側鎖のない誘導体）のような数十のタキサンが、タキサス属（Ｔａｘｕｓ ）のイチイ科（Ｔａｘａｃｅａｅ）植物から単離されている。 その本来の給源、タキサス・ブレビフォリア（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌ ｉａ）を急速に枯渇させないために、フランスの研究者らは、Ｔ．バッカタ（Ｔ ．Ｂａｃｃａｔａ）、ヨーロッパ・イチイの再生できる部分（葉）からパクリタ キセルを単離することを探求した。その結果、彼らは、タキサンのおそらく生合 成前駆物質である、１０−デアセチルバッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎｅ）ＩＩＩ が、葉の抽出物中に比較的豊富に存在するので、半合成のための選択の飛躍台に なることを例証した。 かくして、タキサン、例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル（ｄｏｃｅ ｔａｘｅｌ）（Ｒ1＝Ａｃ，Ｒ2＝ｔ−ブチルオキシ，Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）の半合成は 、バッカチンもしくは１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの保護誘導体の１３− ヒドロキシルを、β−アミノ酸誘導体によりエステル化することにおいてなる。 パクリタキセルもしくはドセタキセルの種々の半合成法は、技術的に記述され ている（ＥＰ−Ｏ 253 738、ＥＰ−Ｏ 336 840、ＥＰ−Ｏ 336 841、ＥＰ−Ｏ 4 95 718、ＷＯ 92/09589、ＷＯ 94/07877、ＷＯ 94/07878、ＷＯ 94/07879、ＷＯ 94/10169、ＷＯ 94/12482、ＥＰ−Ｏ 400 971、ＥＰ−Ｏ 428 376、ＷＯ 94/14 787）。２つの最近の研究［I．Geor g，T.T．Chen，I Ojima，and D.M．Vyas，”Taxane Anticancer Agents，Basic Science and Curent Status”，ACS Symposium Series 583，Was d Applications”CRC Press（1995）and 1500 references cited］は、タキサン の半合成の徹底的な編纂を含む。 パクリタキセルもしくはドセタキセルのＮ−アルキルもしくはＮ−アロイルフ ェニルイソセリンから誘導されるβ−アミノ酸側鎖は、（２Ｒ，３Ｓ）立体配置 をもっており、タキサンの半合成における主な難題の１つは、鏡像異性体的に純 粋な生成物を得ることである。最初の問題は、タキサンの半合成に使用されるフ ェニルイソセリン誘導体の純粋な鏡像異性体を得ることにある。第２の問題は、 バッカチン誘導体のエステル化と、その後の得られた生成物の処理（ヒドロキシ ルの脱保護など）の間、この鏡像異性体の純度を保持することにある。 β−アミノ酸の誘導体を必要とする不斉合成に関する多くの研究は、イソセリ ンおよびその誘導体、脱水された環状形がβ−ラクタムであるβ−アミノ酸の化 学に焦点を当てた（ＥＰ−Ｏ 525 589）。タキサン側鎖の前駆物質として有用な フェニルイソセリンの種々の合成の大半は、共通の中間体、（２Ｒ，３Ｒ）−シ ス−β−フェニルグリシド酸に焦点を当て、続いて、それがアンモニア（ＥＰ− Ｏ 495 718）もしくは求核試薬（Gou et al.，J．Org．Chem.，1983，58，1287- 89）との反応によってβ−フェニルイソセリンに転化される。これらの種々の方 法は、（２Ｒ，３Ｓ）立体配置のβ−フェニルイソセリンを生成するために、シ ス−β−フェニルグリシド酸についてもまたβ−フェニルイソセリンについても 、または続く転化後も、必然的に慣用の選択結晶化技術によるラ セミ分割の段階をもつ多数の段階を必要とする。さらにまた、バッカチン誘導体 のエステル化の間、タキサン側鎖前駆物質の鏡像異性体純度を保持するためには 、種々の手段が、特にブロックされた立体配置の環状中間体を用いることによっ て提供されたが、それが、苛酷な反応条件下でのエステル化反応の間の異性化の 危険性を除いた。具体的には、それらは、β−ラクタム（ＥＰ−Ｏ 400 971）、 オキサゾリジン（ＷＯ 92/09589、ＷＯ 94/07877、ＷＯ 94/07878、ＷＯ 94/078 79、ＷＯ 94/10169、ＷＯ 94/12482）、オキサジノン（ＥＰ−Ｏ 428 376）もし くはオキサゾリン（ＷＯ 94/14787）誘導体を必要とする。これらの環状前駆物 質は、対応するβ−フェニルイソセリン誘導体から製造される。後者について、 提供される方法は、目的のタキサン側鎖前駆物質を得るために、多数の段階と必 然的なラセミ分割を伴う。かくして、タキサン側鎖前駆物質である中間体、特に シス−β−フェニルグリシド酸、β−フェニルイソセリンおよびそれらの環状誘 導体の鏡像異性体の合成を改良するために、新規経路を開発することが重要であ る。 最後に、タキサン、特にパクリタキセルの半合成では、今日まで使用された唯 一適当なバッカチン誘導体は、その７−ヒドロキシ基がトリアルキルシリルによ り保護され（ＥＰ−Ｏ 336 840、ＷＯ 94/14787）、その脱保護が酸性媒質中で もっぱら実施されるものである。かくしてまた、特に７−ヒドロキシ基の選択的 保護を可能にし、さらに、脱保護段階の操作条件のために広い選択肢を可能にす るヒドロキシ官能基のための新規な保護基を使用することが重要である。 本発明は、まず第１に、タキサン側鎖前駆物質の製造のための改良法に関する 。 本発明による方法は、一般式Ｉ ［式中、Ａｒは、アリール、特にフェニルを表し、そして Ｒは、炭化水素基、好ましくは、場合によってはアルキル基１個以上によって 置換される直鎖または分枝アルキルもしくはシクロアルキルを表す］ のシス−β−アリールグリシド酸エステル誘導体を、リッター（Ｒｉｔｔｅｒ） 反応による単一段階で転化して、レジオ−および立体特異的に、β−Ｎ−アルキ ルアミドとα−ヒドロキシル、またはそれらの環状前駆物質を導入することにあ る。反応混合物に応じて、２タイプのＲｉｔｔｅｒ反応が区別される：１つは、 オキセタンの開環により、直接そして完全に官能化される直鎖型をもたらし、他 方は、オキサゾリンの直接生成をもたらす。記号「＊」は、ＲもしくはＳ立体配 置をもつ不斉炭素の存在を示す。両方の場合において、Ｒｉｔｔｅｒ反応は、Ｃ −２立体配置の保持とＣ−３立体配置の反転を伴なう立体特異的である。本発明 による方法は、有利には、一般式Ｉのシス−β−アリールグリシド酸エステル誘 導体の鏡像異性体の１つにおいて実施されて、続いてのラセミ分割を要せずして 直鎖か、または得られるオキサゾリンの対応する鏡像異性体を得る。次に記述さ れる一般式Ｉのシス−β−アリールグリシド酸エステル誘導体の製造方法によれ ば、Ｒは、高度に立体障害のあるキラル炭化水素基、有利には１個以上のアルキ ル基によって置換されたシクロアルキル、特にシクロヘキシルの光学的に純粋な 鏡像異性体を表す。次いで、Ｒは、好ましくは、メンチル基、特に（＋）メンチ ルの鏡像異 性体の１つであろう。 １．直鎖の直接合成 Ｒｉｔｔｅｒ反応による直鎖の直接合成は、先に定義された一般式Ｉのシス− β−アリールグリシド酸エステル誘導体と、式 Ｒ2−ＣＮ ［式中、Ｒ2は、アリール基、好ましくはフェニルを表す］ のニトリルとを、プロトン酸、例えば硫酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸な ど、および水の存在下で反応させることにある。 次いで、一般式ＩＩａ ［式中、Ａｒ，ＲおよびＲ2は先に定義されている］ のβ−アリールイソセリン誘導体が得られる。 反応は、シス−β−フェニルグリシド酸エステル誘導体のＣ−３の立体配置の 反転を伴って実施される。かくして、（２Ｒ，３Ｒ）−シス−β−フェニルグリ シド酸エステル誘導体から出発して、（２Ｒ，３Ｓ）立体配置の対応するβ−ア リールイソセリン誘導体が得られる。 Ｒｉｔｔｅｒ反応は、適当な溶媒中、温度−７５〜＋２５℃で実施される。 適当な溶媒は、反応温度で液体である場合はニトリルそれ自体、さもなくば酸 それ自体（硫酸、過塩素酸もしくはテトラフルオロホウ酸）、または、例えば塩 化メチレンもしくはエチルエーテルのような溶媒であってもよい。慣用的に使用 されるプロトン酸は、加水分解に必要な水を含 有することができる。 ベンゾニトリル（Ｒ2＝フェニル）が、Ａｒがフェニルを表す（２Ｒ，３Ｒ） 立体配置の一般式Ｉのシス−β−アリールグリシド酸エステルとともに使用され る場合は、次いで、ＡｒおよびＲ2がフェニルを表す（２Ｒ，３Ｓ）立体配置の 一般式ＩＩａの対応するβ−アリーイソセリン誘導体が直接得られ、生成物は、 パクリタキセルの側鎖の前駆物質そのものである。 ２．環状鎖の直接合成 また、この第２の可能性では、Ｒｉｔｔｅｒ反応は、式 Ｒ’2−ＣＮ ［式中、Ｒ2’は、先に定義されたＲ2か、または低級アルキルもしくは低級ペル ハロアルキル基、例えばトリクロロメチルを表す］ のニトリルを用いて、ルイス酸、特にホウ素三フッ化酢酸錯体、ホウ素三フッ化 エーテル混和物、五塩化アンチモン、四塩化スズ、四塩化チタンなど、またはプ ロトン酸、例えばテトラフルオロホウ酸の存在下、無水媒質中で反応は実施され る。 直鎖の合成に関しては、溶媒は、反応温度で液体である場合はニトリルそれ自 体、さもなくば例えば、塩化メチレンもしくはエチルエーテルのような適当な溶 媒であってもよい。また、反応温度は、−７５〜＋２５℃である。 水の不在下で、分子内Ｒｉｔｔｅｒ反応が実施され、そして、一般式ＩＩｂ ［式中、Ａｒ，ＲおよびＲ’2は先に定義されたとおりである］ のオキサゾリンが得られる。 水の存在下のＲｉｔｔｅｒ反応では、反応は、シス−β−フェニルグリシド酸 エステル誘導体のＣ−３の立体配置の反転を伴って実施される。かくして、（２ Ｒ，３Ｒ）−シス−β−フェニルグリシド酸エステル誘導体から出発して、（２ Ｒ，３Ｓ）立体配置の対応するオキサゾリンが得られる。 両Ｒｉｔｔｅｒ反応では、多くの潜在的副反応の原因である遊離カルボカチオ ンの生成を避けるために、反応物は、好ましくは次の順に添加される：ｉ）ニト リルと酸の間の複合体が最初に形成され、次いでｉｉ）酸触媒がオキシランとニ トリルからなる混合物に添加される。 この最初の段階によって得られる生成物は、一般式ＩＩａのβ−アリールイソ セリン誘導体もしくは一般式ＩＩｂのオキサゾリン誘導体であって、それがさら に、以下に記す第二の任意の段階において転化されるか、または次いで、制御さ れたけん化によって酸に転化されてもよく、その後タキサン、特にパクリタキセ ルおよびその１０−脱アセチル化誘導体、またはドセタキセルの半合成のための 保護バッカチン誘導体と結合される。一般式ＩＩａのβ−アリールイソセリン誘 導体の場合には、けん化は、適当な保護基によるヒドロキシルの保護の慣用段階 を先に行うことができる。次いで、一般式ＩＩ’ａ ［式中、Ａｒ，ＲおよびＲ2は先に定義されており、そして ＧＰは、タキサンの合成のために適当であるヒドロキシル官能基の保護基であっ て、特に、例えばメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル もしくは（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル基のようなアルコキシエーテ ル、アラルコキシエーテル、アリールオキシエーテルまたはハロアルコキシカル ボニル基、テトラヒドロピラニルもしくはβ−アルコキシカルボニル（ＴｒＯＣ ）基、β−ハロゲン化もしくはアルキルシリルエーテル、またはアルコキシアセ チル、アリールオキシアセチル、ハロアセチルもしくはホルミル基から選ばれる 保護基を表す］ の誘導体が得られる。 ３．式ＩＩａもしくはＩＩｂの誘導体の可能な転化 上で得られた一般式ＩＩａもしくはＩＩｂの誘導体は、タキサンの半合成にお ける側鎖前駆物質である新規な中間体に、場合によっては転化できる。これらの 転化は、Ｃ−２およびＣ−３位の立体配置の保持とともに起きる。かくして、得 られた中間体は、それらが誘導される式ＩＩａもしくはＩＩｂの誘導体と同じ立 体化学構造をもつであろう。この第二段階で得られた生成物は、続いて、制御下 のけん化によって酸に転化され、その後タキサン、特にパクリタキセルまたはド セタキセルの半合成のための保護バッカチン誘導体と結合される。 ３．１ 一般式ＩＩａの誘導体の環化 一般式ＩＩａの誘導体は、続いて、当該技術上の慣用法（ＷＯ 94/14787）に より式ＩＩｂのオキサゾリンに転化できる。 また、一般式ＩＩａのβ−アリールイソセリン誘導体は、一般式ＩＩＩ’ａ ［式中、ＡｒおよびＲは先に定義されており、そして Ｒ”2は、先に定義されたＲ’2、アルコキシ基、好ましくはｔ−ブトキシ基、ま たは少なくとも１個の不飽和を含む直鎖または分枝アルキル基、例えば１−メチ ル−１−プロピレン基を表す］ の新規なオキサゾリジノン環状中間体、および対応するジアルキルアセタールに 転化できる。 一般式ＩＩＩ’ａのオキサゾリジノンは、まず第一に、一般式ＩＩａのβ−ア リールイソセリンを、ハロアルコキシカルボニルエステル、特に２，２，２−ト リクロロエトキシカルボニル（ＴｒＯＣ）と反応させ、そして次に、強有機塩基 、例えばジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）の存在下での環化によって得られ る。次いで、一般式ＩＩＩａ ［式中、ＡｒおよびＲは先に定義されている］ のオキサゾリジノン誘導体が得られる。 また、一般式ＩＩＩａの誘導体は、式ＩＩ’ａのβ−アリールグリシ ド酸エステル誘導体を、尿素と反応させることによる直接合成によっても得られ る。 一般式ＩＩＩ’ａのアシル化誘導体は、適当なアシル化剤、例えば式Ｒ”2− ＣＯ−Ｘ［式中、Ｒ”2は先に定義されており、そしてＸはハロゲンを表す］の ハロゲン化アシル、または対応する酸の無水物の存在下で、通常のアシル化技術 にしたがってＲ”2−ＣＯ−基を導入することによって得られる。 ジアルキルアセタールは、アセタール生成のための通常の技術にしたがって得 られる。 ３．２ 一般式ＩＩｂののオキサゾリンの開環 一般式ＩＩＩｂ ［式中、Ａｒ、ＲおよびＲ’2は先に定義されている］ のβ−アリールイソセリン誘導体は、酸性媒質中で一般式ＩＩｂのオキサゾリン の加水分解によって得られる。 有利には、Ｒ’2が、低級パーハロアルキル、例えばトリクロロメチルを表す 場合は、Ｒ’2−ＣＯ−基は、ヒドロキシル官能基のための保護基を構成する。 次いで、このタキサン側鎖前駆物質は、一般式ＩＩＩ’ｂ ［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ’2およびＲ”2は先に定義されている］ のアミドに転化することができる。 かくして、パクリタキセル（Ｒ”2＝フェニル）もしくはドセタキセル（Ｒ”2 ＝ｔ−ブトキシ）の側鎖の前駆物質を、差別なく得ることができる。 ４．式Ｉのシス−β−アリールグリシド酸誘導体の製造 式Ｉのシス−β−アリールグリシド酸誘導体は、技術上慣用の方法によるか、 またはシス−β−アリールグリシド酸の、対応するアルコールＲ−ＯＨによる単 純なエステル化によって製造することができる。タキサン鎖前駆物質の合成にお ける総収率を改善するために、一般式Ｉ ［式中、Ａｒは、先に定義されており、そして Ｒは、高度に立体障害のあるキラル炭化水素基の光学的に純粋な鏡像異性体を 表す］ のシス−β−アリールグリシド酸エステル誘導体は、本発明による方法において 、式 Ａｒ−ＣＨＯ のアルデヒドと、式 Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ ［式中、ＡｒおよびＲは、先に定義されており、そして Ｘは、ハロゲン、特に塩素もしくは臭素を表す］ のハロ酢酸エステルとを反応させることによって製造される。 有利には、高度に立体障害のあるキラル炭化水素基の光学的に純粋な 鏡像異性体は、１個以上のアルキル基によって置換されたシクロアルキル、特に シクロヘキシルである。 それはダーツェン（Ｄａｒｚｅｎｓ）の反応に関していて、その反応を通して 、２種のジアステレオ異性体、（２Ｒ，３Ｒ）−シス−β−アリールグリシド酸 および（２Ｒ，３Ｓ）−シス−β−アリールグリシド酸とキラルアルコールＲ− ＯＨの光学的に純粋な鏡像異性体のエステル、の混合物が得られるが、その理由 は、高度に立体障害のあるハロ酢酸エステルを用いて実施されるＤａｒｚｅｎｓ ’反応は、本質的にβ−アリールグリシド酸エステルのシス型をもたらすからで ある。有利には、高度に立体障害のあるキラル炭化水素基は、それが、反応の終 わりにおいて、慣用の結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィー法による所 望の鏡像異性体の立体特異的分離を必要とせずに、例えば選択的結晶化によって 、反応混合物からの２種のジアステレオ異性体の物理的分離を可能にするように 選ばれるであろう。 有利には、Ｒ−ＯＨはメントールを表すが、それは、両方のその鏡像異性体型 において経済性がありそして市販品を入手できる、まれな高度に立体障害のある キラルアルコールの１つである。 タキサン側鎖の前駆物質の合成法において、ゴールは、（２Ｒ，３Ｒ）立体配 置のシス−β−フェニルグリシド酸エステルを製造することである。この場合に は、高度に立体障害のあるキラル炭化水素基Ｒは、（２Ｒ，３Ｒ）立体配置のシ ス−β−フェニルグリシド酸エステルのジアステレオ異性体が、反応混合液から 最初に結晶化するように選ばれるであろう。Ｒ−ＯＨがメントールである場合は 、（＋）−メントールが、有利に使用される。 不斉Ｄａｒｚｅｎｓ’反応は、塩基、特にアルカリ金属アルコキシド、例えば カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはアミド、例えばリチウムビストリメチル シリルアミドの存在下、適当な溶媒、特にエーテル、例えばエチルエーテル中、 温度−７８℃〜２５℃において実施される。その反応は、事実上専らシス−グリ シド酸エステルからなるジアステレオ異性体混合物をもたらし、収率９５％超、 ９７％の域に達することができる。適当な溶媒、特にメタノール／水混合液中で の単離された生成物の処理は、容易に、求められるジアステレオ異性体の物理的 分離を可能にする。 分別晶出（２段階）によって、所望のジアステレオ異性体についての迅速な集 積物が、９９％を超えるジアステレオ異性体純度で得られる。 後者の点が特に重要である。何故ならば、それは、最終タキサンの異性体純度 を良好な状態にし、一方不所望のジアステレオ異性体類は、所望のタキサンの活 性とは異なるそれら自体の生物活性を発揮するからである。 メンチルエステルの２種の鏡像異性体の選択的使用が、同じ方法を用いて、グ リシド酸の２種の鏡像異性体の２種の前駆物質ジアステレオ異性体の利用を可能 にする。 純粋に単離されたジアステレオ異性体のかなり高い収率（４５％まで）に加え て、反応の主生成物のジアステレオ異性体純度、反応成就の容易さ、精製の簡易 性とスピード、そして反応物と触媒の低コストが、β−アミノ酸の不斉合成にお けるこのキー中間体の工業的合成を、利用の容易な、そして経済的なものにする 。 不斉Ｄａｒｚｅｎｓ’反応によって得られる一般式Ｉの誘導体が、本 発明による方法で使用される場合には、先に定義された一般式ＩＩａ，ＩＩ’ａ ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｂおよびＩＩＩ’ｂの誘導体は、次に、Ｒが、高度 に立体障害のあるキラル炭化水素基、例えば１個以上にアルキル基によって置換 されたシクロアルキル、特にシクロヘキシル、好ましくはメンチル、有利には（ ＋）−メンチルの光学的に純粋な鏡像異性体を表すものに関して得られる。 また、本発明は、タキサン側鎖の合成において中間体として使用されるこれら の誘導体に関する。 本方法が、文献に既に記載される置換キラルオキサゾリン（ＷＯ 94/14787） に対して、６〜８段階に代わる市販生成物からの３段階での非常に早い利用方法 を構成する。 ５．制御下のけん化 一般式ＩＩａ，ＩＩ’ａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｂおよびＩＩＩ’ｂの誘 導体の制御下のけん化は、例えばメタノール／水混合液中アルカリ金属炭酸塩の 存在下で、該誘導体の構造を保持しながら酸性官能基を遊離するように、温和条 件下で実施される。 制御下のけん化後、Ｒが水素原子を表す先に定義された一般式ＩＩａ，ＩＩ’ ａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｂおよびＩＩＩ’ｂの誘導体が得られ、その誘導 体は、適当なバッカチンＩＩＩ誘導体と結合させることによって、タキサンの半 合成に直接使用することができる。 ６．タキサンの半合成 ６．１ エステル化 かくしてまた、本発明は、当該技術分野で確定されている（特に：ＥＰ−Ｏ 2 53 738、ＥＰ−Ｏ 336 840、ＥＰ−Ｏ 336 841、ＥＰ−Ｏ 495 718、ＷＯ 92/09589、ＷＯ 94/07877、ＷＯ 94/07878、ＷＯ 94/07879、ＷＯ 94 /10169、ＷＯ 94/12482、ＥＰ−Ｏ 400 971、ＥＰ−Ｏ 428 376、ＷＯ 94/14787 ）ようなタキサンの製造のための慣用の条件下で、Ｒが水素原子を表す先に定義 された一般式ＩＩａ，ＩＩ’ａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩ’ａ，ＩＩＩｂおよ びＩＩＩ’ｂの誘導体の１種を用いて、Ｃ−１３ヒドロキシル官能基を担持して いる一般式Ｖの適当なバッカチンＩＩＩ誘導体をエステル化することによる、一 般式ＩＶ Ｃ−Ｂ ＩＶ のタキサンの半合成方法に関する。 式ＩＶ中、Ｃは、次の式： ［式中、Ａｒ，Ｒ2，Ｒ’2，Ｒ”2，Ｒ3およびＧＰは先に定義されている］ の基から選ばれる側鎖を表し、そして Ｂは、一般式Ｖ［式中、Ａｃは、アセチル基を表し、 Ｂｚは、ベンゾイル基を表し、 Ｍｅは、メチル基を表し、 Ｒ4は、アセチル基またはヒドロキシル官能基ＧＰ１の保護基を表し、そして Ｒ5は、ヒドロキシル官能基ＧＰ２の保護基を表す］ のバッカチンＩＩＩから誘導される基を表す。 ＧＰ１およびＧＰ２保護基は、互いに独立して、タキサンの半合成に使用され る慣用の基、例えばトリアルキルシリル（ＥＰ−Ｏ 336 840）もしくはＴｒＯＣ （ＥＰ−Ｏ 336 841）である。 また、ＧＰ１およびＧＰ２は、互いに独立して、少なくとも１個のハロゲン原 子を含む直鎖または分枝の立体障害性ハロアルコキシカルボニル基を表す。有利 には、それらは、アルキル残基が、炭素原子１〜４個およびハロゲン原子３また は４個を含む基、好ましくは２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２， ２，２，１−テトラクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔ− ブトキシカルボニルおよびトリクロロメトキシカルボニル基（ＴｒＯＣ）から選 ばれ、それらの基 は、すべて、７位においてタキサンを保護するためにこれまで使用されたハロア ルコキシカルボニルよりも一層立体障害性である。 また、ＧＰ１およびＧＰ２は、互いに独立して、カルボニル官能基に対するα 炭素が、少なくとも１個の酸素原子を担持しているアシル基を表す。 これらのアシル基は、特にＥＰ−Ｏ 445 021明細書に記載されている。有利に は、それらは、式 Ｒ6−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ− ［式中、Ｒ6は、立体障害のあるアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリー ル基を表す］ のアルコキシ−もしくはアリールオキシアセチル基、または、式 ［式中、Ａｒ”は、アリーリデン基を表す］ のアリーリデンジオキシアセチル基である。 立体障害のあるアルキルは、好ましくは、ハロゲン、または、直鎖または分枝 Ｃ1−Ｃ6アルキル、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルコキシもしくはＣ3−Ｃ6シクロ アルキル、またはアリール基から選ばれる１個以上の大置換基によって置換され た直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル基を意味すると理解される。 シクロアルキルは、好ましくは、ハロゲン、または、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6 アルキル、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、またはアリール基から選ばれる １個以上の大置換基によって、場合によっては置換さ れるＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を意味すると理解される。有利には、それは、１ 個以上の直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル基によって置換されたシクロヘキシル 基、例えばメンチル、そのラセミ体またはその鏡像異性体およびあらゆる比率で のそれらの混合物である。 アリールは、好ましくは、ハロゲン、または、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキ ル、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、またはアリール基、特にフェニル基か ら選ばれる１個以上の大置換基によって、場合によっては置換されるフェニル、 ナフチル、アントリルもしくはフェナントリル基を意味すると理解される。好ま しくは、それは、エーテル結合に対してオルト−もしくはオルト’−において、 １または２個の上記大置換基によって場合によっては置換されるフェニル基であ る。 最後に、アリーリデンは、好ましくは、ハロゲン、または、直鎖または分枝Ｃ1 −Ｃ6アルキル、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、またはアリール基、特に フェニル基から選ばれる１個以上の大置換基によって、場合によっては置換され るフェニレン、ナフチレン、アントリレンもしくはフェナントリレン基を意味す ると理解される。 また、ＧＰ１およびＧＰ２は、互いに独立して、トリアルキルゲルマニル基（ ｔｒｉａｌｋｙｌｇｅｒｍａｎｙｌ）を表すか、または一緒になって、式 −ＳｉＲ7−Ｏ−ＳｉＲ8− ［式中、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、先に定義されたような立体障害のあ るアルキル基を表す；特にＲ7およびＲ8は、各々、イソプロピル基を表す］ の二価の基を形成する。 ６．２ 任意の開環 Ｃが、式ＩＩｂもしくはＩＩＩａの基を表す場合には、オキサゾリン環は、式 ＶＩ ［式中、Ａｃ，Ｂｚ，Ｍｅ，Ａｒ，Ｒ2，Ｒ4およびＲ5は、先に定義されている ］ のタキサン誘導体を得るために開環される。 ＩＩｂ，ＩＩＩａおよびＩＩＩ’ａ基は、一般に、酸性または塩基性媒質中の 加水分解によって開環される。式ＩＩｂの基は、技術的に記述されている方法（ 特にＷＯ 94/14787）にしたがって酸性媒質中の加水分解によって開環され、続 いて、一般式ＶＩの誘導体を得るために塩基性媒質中で処理される。 ６．３ 脱保護 最後に、一般式ＶまたはＶＩの誘導体のヒドロキシルは、通常の技術にしたが って、ヒドロキシル官能基の保護基、ＧＰ（ＣがＩＩ’ａ基を表す場合）、ＧＰ １（Ｒ4がアセチル以外のものである場合）およびＧＰ２を、水素原子によって 置換することにより脱保護される。 Ｃが、式ＩＩｂもしくはＩＩＩａの基を表し、そしてＧＰ１および／ またはＧＰ２が、互いに独立して、タキサンの半合成に使用される慣用の基、例 えばトリアルキルシリルである一般式Ｖの誘導体では、脱保護は、上記開環と同 時に実施される。 ＧＰ１および／またはＧＰ２が、大ハロアルコキシカルボニル基である場合に は、脱保護は、ＴｒＯＣについて述べられる通常の技術にしたがって、水を含ん でも含まなくても有機溶媒、特に酢酸、テトラヒドロフランもしくはエチルアル コール中、亜鉛、または重金属、例えば銅をドープ（ｄｏｐ）された亜鉛の作用 によって実施される。 ＧＰ１および／またはＧＰ２が、カルボニル官能基に対するα炭素が、少なく とも１個の酸素原子を担持しているアシル基である場合には、脱保護は、塩基性 媒質において低温のメタノール中でのけん化によって、有利には、１０℃未満の 温度、好ましくは０℃付近で、メタノール中アンモニアによって実施される。 Ｃが、式ＩＩｂの基を表す場合では、オキサゾリンの開環は、塩基性媒質にお ける脱保護と同時に実施されて、１段階で、一般式ＶＩ［式中、Ｒ4は、アセチ ル基かまたは水素原子を表し、そしてＲ5は、水素原子を表す］の対応するタキ サン誘導体をもたらすが、これに対して、技術的に記載された酸性媒質での開環 は、塩基性媒質における第２段階を必要とする。 既知の保護基は、既知の方法を用いて除去され、そしてオキサゾリン鎖は、そ れがある場合、加水分解によって開環されて、各観点において参考タキサンと同 一のタキサンを生じる。実施例によって、そして本発明の有効性を、その範囲を 限定せずに示すために、パクリタキセル、１０−デアセチルタキソール、セファ ロマニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｉ ｎｅ）およびドセタキセルが、対応する保護誘導体から得ることができる。 カルボニル官能基に対するα炭素が、少なくとも１個の酸素原子を担持してい るアシルの脱ブロッキングは、まず、もっとも温和であると見なされる慣用条件 下、すなわち還流下のメタノール性媒質中酢酸亜鉛によって試みられた。この場 合には、反応は、数時間で完結し、所望の生成物に加えて、常に、通常のレトロ アルドール化（ｒｅｔｒｏａｌｄｏｌｉｚａｔｉｏｎ）平衡から生成するそのＣ −７エピマーが単離された。中性、実際はやや酸性、条件下でさえも、信頼しう る主要因子は、メタノールと、特に温度であると推定されるので、本発明者らは 、初期の著者によって述べられた、低温におけるエタノールの塩基性媒質中での けん化によってアシルを脱ブロックするための標準条件に戻した。これらの条件 下で、有意なエピマー化は観察されなかった。実施例によって、本発明者らは、 あらゆる観点において参考タキサンと同一なパクリタキセル、１０−デアセチル タキソール、セファロマニンおよびドセタキセルを、対応するアルコキシ−また はアリールオキシアセチル化誘導体から得た。 最後に、それにもかかわらず、半合成の総収率を改善することを標的にする既 に述べられた全ての方法は、フェニルイソセリン鎖を先に述べた環状構造（β− ラクタム、オキサゾリジンもしくはオキサゾリン）の１つに転化する目的で、そ れを合成することにあることに注目すべきである。かくして、逆説的に、これら の環状構造の結合における明らかに一層良好な成果は、直鎖のための合成連続操 作に環作成段階を付加する（すなわち、全９段階）ことによって生じる総収率の 低下を捕償するこ とだけである。本発明によるタキサンの合成の一般的方法では、パクリタキセル のような生成物は、５段階のみで得られる： ＊ （２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルグリシド酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）− メンチル ＊ （４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５ −カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル ＊ けん化 ＊ 半合成（エステル化） ＊ 開環および脱保護。 最後に、本発明は、本発明の主題であるタキサンの一般的合成に使用される、 先に記述された一般式ＩＶ，ＶおよびＶＩの合成中間体に関する。 一般に、炭化水素基は、好ましくは、本発明によれば、１個以上の不飽和を含 むことができる飽和または不飽和炭化水素基、例えば場合によっては不飽和の直 鎖または分枝アルキル、場合によっては不飽和のシクロアルキル、アラルキルも しくはアリールであって、１個以上の置換基によって各々場合によっては置換さ れてもよい炭化水素基を意味すると理解される。 直鎖または分枝アルキルは、好ましくは、本発明によれば、特に、メチル基、 エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基およびその種々の分枝異性体 、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル基およびヘキシル基およびそれらの種々の 分枝異性体から選ばれるＣ1−Ｃ6アルキルを意味すると理解される。また、この 定義は、アルコキシもしくはアラルコキシ基のアルキル残基にも適用される。 シクロアルキルは、好ましくは、本発明によれば、特に、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル基から選ばれるＣ3−Ｃ6シ クロアルキルを意味すると理解される。 アリールは、好ましくは、本発明によれば、特に、フェニル、ナフチル、アン トリル、フェナントリル、ピリジルもしくはピリミジル基などから選ばれる芳香 族またはヘテロ芳香族基を意味すると理解される。 最後に、ハロゲンは、好ましくは、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味すると理 解される。ハロアルコキシカルボニル基は、好ましくは、アルキル残基が炭素原 子１〜４個とハロゲン原子３または４個を含む基である。 本発明によるタキサン合成のための一般的方法は、Ｒが（＋）−メンチルを表 し、そしてＲ2またはＲ’2がフェニルを表す場合については、以下のスキム１に おいて繰り返される。 本発明による方法によって、タキサンの半合成における最終段階は、以下のス キム２および３において総括される。スキム２は、Ｃが、式ＩＩｂまたはＩＩＩ ’ａの基を表す場合の先に定義された式ＩＶの誘導体からのパクリタキセルの合 成を総括する。スキム３は、Ｃが、式ＩＩｂの基を表す場合の式ＩＶの誘導体か らの１０−デアセチルタキソールの合成を総括する。 もちろん、同じ合成スキムが、他の定義の置換基について使用されてもよい。スキム１ スキム２ スキム３ 実験の部 Ｉ．タキサン側鎖前駆物質 実施例１： クロロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル 無水ピリジン５７ｍｌ（０．７０４ｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン１Ｌ中（ １Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メントール１００ｇ（０．６４０ｍｏｌ）の室温 における撹拌溶液に添加する。数分間撹拌後、続いて、塩化クロロアセチル５６ ｍｌ（０．７０４ｍｏｌ）を添加し、そして反応を３０分間継続させる。Ｔ．Ｌ ．Ｃ．によるモニタリングの後、砕氷５０ｇを添加し、そして反応混合液を、１ 時間激しく撹拌しておく。ジクロロメタン１００ｍｌで希釈後、有機相を飽和塩 化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で数回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで 、減圧濃縮する。かくして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ １５−４０μｍ）（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル，２０／１）によって 精製後、クロロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル１４６ｇを、シロ ップ状で得る。 得られた化合物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 4.77(1H，dt)，4.06および4.02(2H，2d，J=1 3.6Hz)，2.02(1H，m，J=11.8Hz)，1.87(1H，m，J=7および2.6Hz)，1.69(2H，m) ， 1.50(1H，m)，1.43(1H，m，J=11.7および3Hz)，1.07(1H，m)，1.02(1H，q，J=11 .8Hz)，0.92および0.90(6H，2d，J=6.4Hz)，0.89(1H，m)，0.77(3H，d，J=7Hz) ． 実施例２： （２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルグリシド酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メ ンチル ベンズアルデヒド６９ｍｌ（０．６８６ｍｏｌ）を、無水エチルエーテル６０ ０ｍｌ中クロロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル１５２ｇ（０．６ ５３ｍｏｌ）の室温における撹拌溶液に添加する。数分間撹拌後、その溶液を、 不活性雰囲気下で−７８℃に冷却し、続いて、無水エチルエーテル４００ｍｌ中 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８５ｇ（０．７１８ｍｏｌ）の懸濁液を２時間か けて添加し、そして反応混合液を室温に戻す。Ｔ．Ｌ．Ｃ．によるモニタリング の後、その有機相をジクロロメタン２００ｍｌで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶 液で数回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮する。かくして粗生成物 ２００ｇを、４種のジアステレオ異性体（２種はシスであり、２種はトランスで ある）を含有するシロップ状で得るが、それを分別晶出にかける。 第一段階では、６０℃にしたメタノール２Ｌ中粗生成物溶液に、ｏｓｍｏｓｅ ｄ ｗａｔｅｒ７００ｍｌを徐々に添加し、振動させることなく室温で１６時間 放置する。トランス異性体に富む黄色の下方の固体相 を捨て、そしてシス異性体に富んでいる上方の白色結晶を濾過によって分離する 。かくして得られた結晶を、６０℃にしたメタノール２Ｌ中に再溶解し、持続性 の白濁を得るまで浸透処理された（ｏｓｍｏｓｅｄ）水５００ｍｌを添加する。 同じ方法によるが減量したメタノール（１Ｌ）と水（２００ｍｌ）で実施される さらに３回の結晶化が、ＨＰＬＣ純度＞９９％（Ｙｄ＝１２％）をもつ結晶状の （２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルグリシド酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メン チル２３ｇを得るために必要である。 得られた化合物は、次の特性を表す： ・M.p．=104℃ ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 7.40(2H，dd，J=7.8Hzおよび1.7Hz)，7.32(3 H，m)，4.58(1H，dt，J=10.9Hzおよび4.2Hz)，4.26(1H，d，J=4.6Hz)，3.83(1H ，d，J=4.8Hz)，1.6〜0.85(9H，m)，0.78(3H，d，J=7Hz)，0.75(3H，d，J=6.4Hz )，0.62(3H，d，J=6.9Hz)． 絶対配置の直接決定のための（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルグリシド酸（１Ｓ ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル単結晶のＸ線回析 ： 単結晶を、メタノール中グリシド酸エステル半飽和溶液に、熱時、非溶媒（水 ）の添加により生じる結晶懸濁液から得た。徐々に冷却すると、純度９９．９５ ％をもつ微細針状結晶がこの溶液によって沈殿したが、その針状物を最終選別ま で湿潤条件下で保存した。 選別サンプル（大きさ０．１２ｘ０．１２ｘ０．４０ｍｍをもつ微細針状結晶 ）を、ＣＡＤ４ Ｅｎｒａｆ−Ｎｏｎｉｕｓ自動回析計（グラファイトモノクロ メーターを用いるモリブデン照射）において研究され た。単位胞パラメーターは、高いθ角をもつ２５反射のセットのリファインメン トによって得られた。データ収集（２θmax＝５０°，スキャニングω／２θ＝ １，ｔmax＝６０ｓ，ＨＫＬドメイン：Ｈ ０．６Ｋ ０．１４ Ｌ ０．２８ 、有意なドリフト（０．１％）のない強度コントロール）は、１８８８反射を与 えたが、その１０３７はＩ＞１．５σ（Ｉ）をもっていた。 C19H26O3: Mr=302.42， 斜方晶，P212121， a=5.709(11)，b=12.908(4)，C=24.433(8)Å，V=1801(5)Å-3，Z=4，Dz=1.116 Mg.m-3，λ(MoKα)=0.70926Å，μ=0.69cm-1，F(000)=656，T=294 K， 最終Ｒ＝０．０７２ １０３７オブザベーションについて Ｌｏｒｅｎｚ補正および偏光補正の後、その構造は、分子の大部分の非水素原 子を位置づけることを可能にするＤｉｒｅｃｔ Ｍｅｔｈｏｄを用いて解明され 、残りの原子はＦｏｕｒｉｅｒディフェレンスおよび連続スケーリング操作によ って位置づけた。等方性リファインメント（Ｒ＝０．１２５）、次いで異方性リ ファインメント（Ｒ＝０．０９５）の後、ほとんどの水素原子は、フーリエ（Ｆ ｏｕｒｉｅｒ）ディフェレンスを用いて位置づけられ（０．３９〜０．１４eÅ- 3 ）、その他は、計算によって位置づけられた。完全な構造は、全マトリックス （ＣおよびＯに対するｘ，ｙ，ｚ，βii、Ｈに対するｘ，ｙ，ｚ；２００バリア ブルおよび１０３７オブザベーション；ｗ＝１／σ（Ｆ0）2＝［σ2（Ｉ）＋（ ０．０４（Ｆ0 2）2］-1/2）によりリファインされて、Ｒ＝０．０８０，Ｒw＝０ ．０７２およびＳw＝１．５２１であった（レジデュー△ｐ≦０．２１eÅ-3）。 散乱ファクターは、結晶学のインターナショナル・テーブルから採用する［In ternational Tables of crystallography(1974)，vol.IV，Birmingham: Kynoch Press（Current distributor D．Reidel，Dordrecht）］。計算は、構造決定に 関してはＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ９０００−７１０において［Sheldr ick，G.M．(1985)，Crystallographic Computing 3: Data Collection，Structu re Determination，Proteins rd，Oxford，Clarendron Press］そしてプログラムのＭＯＬＥＮ ｓｕｉｔｅを 用いる他の計算に関してはＤｉｇｉｔａｌ ＭｉｃｒｏＶａｘ ３１００におい て［Fair，C.K．(1990)，MOLEN: An Interactive Intelligent System for Crys tal Structure Analysis，Enraf-Nonius，Delft，The Netherlands］実施された 。 ORTEP DIAGRAM ［Johnson，C.K．(1965)，ORTEP，Report ORNL-3794; Oak Ridge National Laboratory，Tennessee，USA］ （２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルグリシド酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メ ンチルのサンプルは、メタノール中ナトリウムメトキシドによる処理によって、 対応するフェニルグリシド酸メチルを得ることができ、その特徴は次のとおりで ある： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 7.40(2H，d，J=8Hz)，7.32(3H，m)，4.26(1H ，d，J=4.6Hz)，3.84(1H，d，J=4.6Hz)，3.55(3H，s)． 実施例３： （４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５− カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル エーテル中テトラフルオロホウ酸の５４％溶液１５ｍｌ（０．１０９ｍｏｌ） を、無水ジクロロメタン１．５Ｌ中（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルグリシド酸（ １Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル３０ｇ（０．０９９３ｍｏｌ）およびベ ンゾニトリル３０５ｍｌ（２．９８ｍｏｌ）の不活性雰囲気下、−６５℃におけ る撹拌溶液に１０分間かけて添加する。反応を、−６５℃で１時間継続させ、そ してＴ．Ｌ．Ｃ．によるモニタリングの後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ ０ｍｌを添加し、そして反応混合液を撹拌しながら室温に戻す。その水相をジク ロロメタ ン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出後、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（ ２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥する。減 圧濃縮し、そして残留ベンゾニトリルを、５０℃高真空下で除去後、得られた粗 生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５−４０μｍ）（溶離液：シクロ ヘキサン／酢酸エチル，２０／１）によって精製する。 かくして、（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾ ール−５−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル３２ｇを、無色 シロップ状で単離する（Ｙｄ＝８０％）が、それは、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.10(2H，d，J=7.1Hz)，7.54(1H，t，J=7.4H z)，7.46(2H，t，J=7.4Hz)，7.34(5H，m)，5.40(1H，d，J=6.4Hz)，4.88(1H，d ，J=6.4Hz)，4.85(1H，dt，J=10.9 and 4.4Hz)，2.09(1H，m)，1.84(1H，m，J=7 および2.7Hz)，1.71(1H，m)，1.69(1H，m)，0.94(3H，d，J=6.5Hz)，0.9(1H，m) ，0.85(3H，d，J=7Hz)，0.77(3H，d，J=7Hz)． 実施例４： （４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５− カルボン酸 浸透処理された水中炭酸カリウム６ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）溶液２５ｍｌを、 メタノール（７０ｍｌ）中（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒ ドロオキサゾール−５−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル３ ．５ｇ（８．６４ｍｍｏｌ）の室温における撹拌溶液に添加し、そして反応を、 室温で１６時間継続させる。Ｔ．Ｌ．Ｃ．によるモニタリングの後、反応混合液 を減圧下で濃縮する。かくして得られた水相を、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍ ｌ）で洗浄し、１ＭＨＣｌ水溶液２０ｍｌを徐々に添加して、ｐＨ２に酸性化し 、そして酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出相を、乾 燥（ＭｇＳＯ4）し、そして減圧濃縮する。 かくして、（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾ ール−５−カルボン酸２．２６ｇを、白色粉末状で得る（Ｙｄ＝９８％）が、そ れは、次の特性を表す： ・F=201-202℃ ・400MHz 1H NMR(d6-DMSO)(δ ppm): 7.99(2H，d，J=7.3Hz)，7.64(1H，t，J=7. 4Hz)，7.55(2H，t，J=7.7Hz)，7.36(5H，m)，5.40(1H，d，J=6.3Hz)，4.99(1H， d，J=6.4Hz)． 実施例５： （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン酸（１Ｓ，２Ｒ， ５Ｓ）−（＋）−メンチル １ＭＨＣｌ水溶液１５ｍｌを、メタノール（１５ｍｌ）とテトラヒドロフラン （１５ｍｌ）の混合液中（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒド ロオキサゾール−５−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル１ｇ （２．４７ｍｍｏｌ）の室温における撹拌溶液に添加する。反応混合液を１時間 還流させ、そしてＴ．Ｌ．Ｃ．によるモニタリングし、室温へ戻した後、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）を、塩基性ｐＨが得られるまで、徐々に添 加する。室温で４８時間撹拌後、減圧濃縮後得られた水相を、ジクロロメタン（ １００ｍｌ）で抽出する。水相を、飽和塩化ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍｌ）で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し，減圧濃縮し、そして得られる残留物を、シリカゲ ル（１５−４０μｍ）（溶離液：ジクロロメタン／メタノール，９５／０５）で クロマトグラフィーする。 かくして、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン酸（１ Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル０．８３５ｇを、白色固体状で単離する（ Ｙｄ＝８０％）が、それは、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 7.77(2H，d，J=7.2Hz)，7.51(1H，t，J=7.3H z)，7.45(4H，m)，7.36(2H，t，J=7.2Hz)，7.29(1H，t，J=7.2Hz)，7.04(1H，d ，J=9.2Hz)，5.78(1H，dd，J=9.2および2.1Hz)，4.79(1H，dt，J=10.9および4.4 Hz)，4.63(1H， ブロード s)，3.35(1H，ブロード s)，1.81(2H，m)，1.67(3H，m)，1.5 to 1.36 (2H，m)，1.09〜0.91(2H，m)，0.89(3H，d，J=6.9Hz)，0.77(3H，d，J=6.5Hz)， 0.74(3H，d，J=6.9Hz)． 実施例６： （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−トリエチルシリル−３−フェニルイソ セリン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル ４−ジメチルアミノピリジン０．２５５ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）を、無水ジク ロロメタン１０ｍｌ中（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリ ン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル０．８ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）の 溶液に添加する。室温で数分間撹拌後、塩化トリエチルシリル４７７μｌ（２． ８４ｍｍｏｌ）を、５分かけて添加する。室温で１時間撹拌し、そしてＴ．Ｌ． Ｃ．によるモニタリング後、反応混合液を、ジクロロメタン１００ｍｌで希釈す る。その有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍｌ）と飽和塩化 ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し，そして減圧濃縮す る。得られる残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５−４０μｍ）（溶 離液：シクロヘキサン／酢酸エチル，１０／１）で精製後、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ −ベンゾイル−Ｏ−トリエチルシリル−３−フェニルイソセリン酸（１Ｓ，２Ｒ ，５Ｓ）−（＋）−メンチル０．７４ｇを、無色シ ロップ状で得る（Ｙｄ＝７５％）。 得られた化合物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 7.82(2H，d，J=7Hz)，7.52(1H，t，J=7.4Hz) ，7.45(2H，t，J=7Hz)，7.37(2H，d，J=7.2Hz)，7.32(2H，t，J=7.2Hz)，7.26(2 H，m)，5.60(1H，dd)，4.73(1H，dt，J=11および4.3Hz)，1.88〜1.67(m)，1.44( 2H，m)，1.06および0.87(m)，0.80(m)，0.67(3H，d，J=7Hz)，0.62〜0.34(m)． 実施例７： （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−トリエチルシリル−３−フェニルイソ セリン 浸透処理された水１０ｍｌ中炭酸ナトリウム０．６４４ｇ（４．６５５ｍｍｏ ｌ）溶液を、メタノール１５ｍｌ中（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−トリ エチルシリル−３−フェニルイソセリン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メン チル０．５ｇ（０．９３１ｍｍｏｌ）の室温における撹拌溶液に添加する。室温 で１６時間撹拌し、そしてＴ．Ｌ．Ｃ．によるモニタリングの後、反応混合液を 減圧下で濃縮し、そして残留水相を、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し 、次いで、１ＭＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）を徐々に添加して、ｐＨ２に酸性化す る。その 水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、そして減圧濃縮する。 （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−トリエチルシリル−３−フェニルイソ セリン０．３２０ｇを、白色粉末状で得る（Ｙｄ＝９０％）が、それは、次の特 性を表す： ・400MHz 1H NMR(d6-DMSO)(δ ppm): 8.46(1H，d，J=9.3Hz)，7.82(2H，d，J=7. 1Hz)，7.54(1H，t，J=7.2Hz)，7.47(4H，m)，7.32(2H，t)，7.36(1H，t)，5.44( 1H，dd，J=9.2および5.5Hz)，4.64(1H，d，J=5.6Hz)，0.77(9H，m)，0.45(6H，m )． 実施例８： （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシ） カルボニル−３−フェニルイソセリン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチ ル ４−ジメチルアミノピリジン４８０ｍｇ（３．９６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロ ロメタン３０ｍｌ中（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン 酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル１．３８ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の不 活性雰囲気下、室温における撹拌溶液に添加する。１０分間撹拌後、塩化２，２ ，２−トリクロロエトキシカルボニル５４０μｌ（３．９６ｍｍｏｌ）を、５分 かけて添加する。室温で２時 間撹拌し、そしてＴ．Ｌ．Ｃ．によるモニタリング後、有機相を、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液（２ｘ１０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し，そして減圧濃縮する。得られる残留物を、シリカゲ ルクロマトグラフィー（１５−４０μｍ）（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチ ル，５／１）で精製後、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−（２，２，２− トリクロロエトキシ）カルボニル−３−フェニルイソセリン酸（１Ｓ，２Ｒ，５ Ｓ）−（＋）−メンチル１．６０ｇを、無色シロップ状で得る（Ｙｄ＝８２％） 。 得られた化合物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm）: 7.82(2H，d，J=7.4Hz)，7.53(1H，t，J=7.4 Hz)，7.44(4H，m)，7.35(2H，t，J=7Hz)，7.29(1H，t，J=7Hz)，7.09(1H，d，J= 9.3Hz)，6.0(1H，dd，J=9.3および2.5Hz)，5.45(1H，d，J=2.6Hz)，4.78および4 .72(2H，2d，J=11.9Hz)，4.77(1H，m)，1.85(1H，m)，1.79(1H，m)，1.65(2H，m )，1.43(1H，m)，1.02(1H，m)，0.96(1H，m)，0.86(1H，m)，0.83(3H，d，J=7Hz )，0.78(3H，d，J=6.5Hz)，0.68(3H，d，J=6.9Hz)． 実施例９： （４Ｓ，５Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−５−カルボン酸（ １Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル １，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデク−７−エン１ｍｌ（７．２ ８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン３０ｍｌ中（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイ ル−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−３−フェニルイソセ リン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル３．９６ｇ（６．６２ｍｍｏｌ ）の不活性雰囲気下、室温における撹拌溶液に添加する。室温で３０分間撹拌後 、有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 そして減圧濃縮する。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５−４ ０μｍ）（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル，７／３）によって精製後、表 題に引用される化合物２．１８ｇを、黄色シロップ状で得る（Ｙｄ＝９５％）。 得られた化合物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 7.40(5H，m)，6.09(1H，s)，4.93(1H，d，J= 5.3Hz)，4.86(1H，dt，J=11および4.4Hz)，4.73(1H，d，J=5.4Hz)，2.05(1H，m) ，1.81(1H，m)，1.71(2H，m)，1.54〜1.41(3H，m)，1.07(2H，m)，0.94(3H，d， J=6.5Hz)，0.88(3H，d，J=7Hz)，0.77(3H，d，J=7Hz)． 実施例１０： （４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニク−４−フェニルオキサゾリジン −２−オン−５−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液３．８ｍｌ（６．０７ｍｍｏｌ ）を、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中（４Ｓ，５Ｒ）−４−フェニルオキサ ゾリジン−３−オン−５−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル １．９１ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）の不活性雰囲気下、−４０℃における撹拌溶液 に添加する。−４０℃で１０分間撹拌後、テトラヒドロフラン５ｍｌ中、溶液の 無水ｔ−ブトキシカルボン酸１．８１ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、そ して反応混合液を１５分かけて室温に戻す。それをジクロロメタン５０ｍｌで希 釈し、そしてｐＨ＝５が得られるまで２％ＨＣｌ水溶液で洗浄後、有機相を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、そして減圧濃縮する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラ フィー（１５−４０μｍ）（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル，５／１）に よって精製して、表題に引用される化合物２．１２ｇを、無色シロップ状で得る （Ｙｄ＝８６％）。 かくして得られた化合物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 7.45 to 7.26(5H，m)，5.19(1H，d，J=3.7Hz )，4.86(1H，dt，J=10.9および4.5Hz)，4.66(1H，d，J=3.7Hz)，2.05(1H，m)，1 .79(1H，m)，1.73(2H，m)，1.62〜1.24(3H，m)，1.33(9H，s)，1.11(2H，m)，0. 94(3H，d，J=6.5Hz)および(1H，m)， 0.89(3H，d，J=7Hz)，0.77(3H，d，J=7Hz)． 実施例１１： （４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニルオキサゾリジン−３−オ ン−５−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル 塩化ベンゾイル０．２５ｍｌ（２．１７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン７ ｍｌ中（４Ｓ，５Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−３−オン−５−カルボン 酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル５００ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）と ４−ピロリジノピリジン１７６ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の不活性雰囲気下、室 温における撹拌溶液に添加する。５０℃で３時間撹拌後、反応混合液を室温に戻 し、そしてジクロロメタン２０ｍｌで希釈する。その有機相を、飽和塩化ナトリ ウム溶液１０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮する。粗生成 物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５−４０μｍ）（溶離液：シクロヘキ サン／酢酸エチル，５／１）によって精製して、表題に引用される化合物３００ ｍｇを、無色シロップ状で得る（Ｙｄ＝４６％）。 かくして得られた化合物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.16(2H，d，J=7.1Hz)，7.68(1H，t)，7.53( 4H，m)，7.43(3H，m)，5.57(1H，d，J=4.4Hz)，4.90(1H，dt，J=10.9 and 4.4Hz)，4.85(1H，d，J=4.3Hz)，2.07(1H，m)，1.80(1H，m)，1.72(2H，m)，1.4 7(3H，m)，1.09(2H，m)，0.95(3H，d，J=6.5Hz)，0.88(3H，d，J=7Hz)，0.78(3H ，d，J=7Hz)． 実施例１２： （４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニルオキサゾリジン−３−オ ン−５−カルボン酸 水１ｍｌ中炭酸カリウム７５ｍｇ（０．５４３ｍｍｏｌ）溶液を、メタノール ２ｍｌ中（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニルオキサゾリジン− ３−オン−５−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル１２０ｍｇ （０．２６６ｍｍｏｌ）の室温における撹拌混合液に添加する。３０分間撹拌後 、反応混合液を水１０ｍｌで希釈し、そして水相を、ジクロロメタン５ｍｌで洗 浄する。１ＭＨＣｌによってｐＨ＝４に酸性化した後、残留水相を、酢酸エチル （３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液５ｍ ｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮する。 （４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニルオキサゾリジン−３−オ ン−５−カルボン酸４０ｍｇを、白色粉末状で得る（Ｙｄ＝５２％）が、それは 、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(d6-DMSO)(δ ppm): 12.98(1H，ブロード s)， 7.95(2H，d，J=7.1Hz)，7.63(1H，t，J=7.4Hz)，7.50(2H，t，J=7.5Hz)，7.42(2 H，m)，7.37(3H，m)，4.90(1H，d，J=5Hz)，4.77(1H，d，J=5Hz)． 実施例１３： （４Ｓ，５Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−３−オン−５−カルボン酸 ピリジン中ＮａＯＨ３６０ｍｇ（８．６７ｍｍｏｌ）、メタノール３ｍｌおよ び水０．５ｍｌの均質溶液１０ｍｌを、ピリジン６．５ｍｌ中、（４Ｓ，５Ｒ） −４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−５−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ ）−（＋）−メンチル３００ｍｇ（０．８６７ｍｍｏｌ）、メタノール３ｍｌ、 次に水０．５ｍｌの不活性雰囲気下、０℃における撹拌溶液に急速に添加する。 ０℃で２０分間撹拌後、反応混合液を水（３０ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロ メタン（３０ｍｌ）で洗浄する。ｐＨ＝１に酸性化した後、残留水相を、酢酸エ チル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ4） し、そして減圧濃縮する。 かくして、（４Ｓ，５Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−３−オン−５−カ ルボン酸８６ｍｇを、黄色シロップ状で得る（Ｙｄ＝５３％）が、それは、次の 特性を表す： ・400MHz 1H NMR(d6-DMSO)(δ ppm): 13.33(1H，ブロード s)，8.46(1H，s)， 7.38(5H，m)，4.89(1H，d，J=5Hz)，4.75(1H，d，J=5Hz)． ＩＩ．バッカチンＩＩＩ誘導体 実施例１４： ７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ 塩化トリエチルシリル６．２ｍｌ（３６．６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタ ン５００ｍｌ中１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １０ｇ（１８．３ｍｍｏｌ ）と４−ピロリジノピリジン８．１７ｇ（５４．９ｍｍｏｌ）の室温で不活性雰 囲気下の撹拌溶液に１０分かけて添加する。室温で３時間反応後、砕氷１０ｇを 添加し、そして混合液を１０分間激しく撹拌する。残留有機相を、水（２００ｍ ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮する。 得られた粗生成物を、最少量の酢酸エチルで処理した後、７−Ｏ−トリエチル シリル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １１．２ｇを、結晶状態で得る（ Ｙｄ＝９２．３％）。 かくして得られた生成物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.10(2H，d，J=7.4Hz)，7.60(1H，t，J=7.5H z)，7.47(2H，t， J=7.6Hz)，5.60(1H，d，J=7Hz)，5.17(1H，d，J=1.9Hz)，4.96(1H，d，J=8Hz)， 4.86(1H，m)，4.41(1H，dd，J=10.6および6.6Hz)，4.31および4.16(2H，2d，J=8 .4Hz)，4.26(1H，d，J=1.9Hz)，3.95(1H，d，J=6.9Hz)，2.48(1H，ddd，J=14.5 ，9.7および6.7Hz)，2.29(3H，s)，2.27(2H，m)，2.08(3H，s)，1.90(1H，m)，1 .73(3H，s)，1.62(1H，s)，1.08(6H，s)，0.94(9H，t，J=8Hz)，0.56(6H，m)． 実施例１５： ７−Ｏ−トリエチルゲルマニル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ 塩化トリエチルゲルマニル８０μｌ（０．４７６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロ メタン４ｍｌ中１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １００ｍｇ（０．１８３ｍ ｍｏｌ）と４−ピロリジノピリジン４１ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ）の室温で不 活性雰囲気下の撹拌溶液に１０分かけて添加し、そして混合液を、５０℃で１３ 時間撹拌する。反応混合液を冷却し、ジクロロメタン１５ｍｌで希釈した後、砕 氷１ｇを添加し、そして混合液を１０分間激しく撹拌する。残留有機相を、飽和 炭酸水素ナトリウム 溶液（５ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥し、そして減圧濃縮する。粗生成物を、シリカゲル（１５−４０μｍ）（溶離 液：シクロヘキサン／酢酸エチル，２５／７５）でクロマトグラフィーした後、 ７−Ｏ−トリエチルゲルマニル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ ６７ｍｇ を、無色シロップ状で得る。 かくして得られた生成物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.09(2H，d，J=7.1Hz)，7.60(1H，t，J=7.4H z)，7.48(2H，t，J=7.6Hz)，5.63(1H，d，J=7.1Hz)，5.24(1H，s)，4.99(1H，d ，J=8Hz)，4.78(1H，t)，4.32(1H，d，J=8.3)，4.28(1H，m)，4.17(2H，m)，3.9 7(1H，d，J=7Hz)，2.59(1H，m)，2.30(3H，s)，2.24(1H，m)，2.10(1H，m)，2.0 3(3H，s)，1.82(1H，m)，1.73(3H，s)，1.11(9H，m)，1.0(6H，t，J=7.7Hz)． 実施例１６： ７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）−１０−デア セチルバッカチンＩＩＩ 塩化２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル３．３ｇ（１３．８ｍ ｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン２５０ｍｌ中１０−デアセチルバッカチンＩＩ Ｉ ５ｇ（９．１９ｍｍｏｌ）と無水ピリジン１．１ ｍｌの４０℃で不活性雰囲気下の撹拌溶液に２時間かけて添加する。さらに３０ 分間反応させ、そして室温に戻した後、有機相を、２％ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ ）とｏｓｍｏｓｅｄ ｗａｔｅｒ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥し、そして減圧濃縮する（Ｙｄ＝５５％）。粗生成物を、シリカゲル（１５− ４０μｍ）（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル，６０／４０）でクロマトグ ラフィーした後、７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル ）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを、白色粉末状で得る。 かくして得られた生成物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm）: 8.10(2H，d，J=7Hz)，7.62(1H，t，J=7.4Hz )，7.49(2H，t，J=7.6Hz)，5.65(1H，d，J=6.9Hz)，5.44(1H，dd，J=10.8および 7.3Hz)，5.39(1H，d)，4.98(1H，d，J=7.5Hz)，4.89(1H，m)，4.35および4.20(2 H，2d，J=8.4Hz)，4.10(1H，d，J=7Hz)，4.01(1H，d，J=1.8Hz)，2.64(1H，m)， 2.31(3H，s)，2.29(1H，m)，2.11(3H，d)，2.05(2H，m)，1.89(3H，s)，1.09(3H ，s)，1.07(3H，s)． 実施例１７： ａ）７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ 塩化アセチル０．５４ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン１５ｍ ｌ中７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １ｇ（１ ．５ｍｍｏｌ）とピリジン１．２５ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）の室温で不活性雰囲気 下の撹拌溶液に１０分かけて添加する。室温で２時間反応させ、そしてＴ．Ｌ． Ｃ．でモニターした後、砕氷１ｇを添加し、そして混合液を１０分間激しく撹拌 する。残留有機相を、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そし て減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（１５−４０μｍ）（溶離液： シクロヘキサン／酢酸エチル，６０／４０）した後、７−Ｏ−トリエチルシリル バッカチンＩＩＩ ０．７５６ｇを、白色粉末状で得る（Ｙｄ＝７０％）。 得られた化合物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.11(2H，d，J=7.1Hz)，7.6(1H，t，J=7.4Hz )，7.48(2H，t，J=7.7Hz)，6.46(1H，s)，5.63(1H，d，J=7Hz)，4.96(1H，d，J= 8.1Hz)，4.83(1H，m)，4.49(1H，dd，J=10.4および6.7Hz)，4.31および4.15(2H ，2d，J=8.3Hz)，3.88(1H，d，J=7Hz)，2.53(1H，m)，2.29(3H，s)，2.27(2H，m )，2.19(3H，d，J=0.8Hz)，2.18(3H，s)，2.12(1H，d)，1.88(1H，m)，1.68(3H ，s)，1.65(1H，s)，1.2(3H，s)，1.04(3H，s)，0.92(9H，t)，0.59(6H，m)． 実施例１８： ７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩ ＩＩ 塩化アセチル５０μｌ（０．６９５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン２．５ ｍｌ中７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）−１０− デアセチルバッカチンＩＩＩ ２６０ｍｇと４−ジメチルアミノピリジン１２７ ．５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の室温で不活性雰囲気下の撹拌溶液に添加する。 室温で１時間反応後、有機相を、２％ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ＝６になるまで洗浄 し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮する。得られた残留物を、シリカゲル （１５−４０μｍ）（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル，６／４）でクロマ トグラフィーした後、７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボ ニル）バッカチンＩＩＩ ０．２３ｇを、固体状態で得る（Ｙｄ＝８３％）。 得られた化合物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.11(2H，d，J=7.1Hz)，7.62(1H，t，J=7.4H z)，7.49(2H，t，J=7.6Hz)，6.39(1H，s)，5.64(1H，d，J=6.9Hz)，5.61(1H，dd ，J=10.7および7.2Hz)，4.99(1H，d，J=8.2Hz)，4.87(1H，m)，4.33および4.16( 2H，2d，J=8.4Hz)，4.02(1H，d，J=6.9Hz)，2.64(1H，ddd，J=14.4，9.5および7 .2Hz)，2.30(3H，s)および(2H，m)，2.17(3H，s)，2.13(3H，d，J=0.8Hz)，2.04 (1H，m)， 1.83(3H，s)，1.63(1H,s)，1.14(3H，s)，1.09(3H，s)． 実施例１９： ７−Ｏ−フェノキシアセチル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ 塩化フェノキシアセチル１．０５ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメ タン１００ｍｌ中１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １．０３ｇ（１．８８ｍ ｍｏｌ）と無水ピリジン０．６ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）の室温で不活性雰囲気下 の撹拌溶液に１０分かけて添加する。室温で３０分間反応させ、そしてＴ．Ｌ． Ｃ．でモニターした後、有機溶液を、２％ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ＝２になるまで 洗浄し、浸透処理された水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そ して減圧濃縮する（Ｙｄ＝７０．５％）。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラ フィー（１５−４０μｍ）（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル，６０／４０ ）した後、７−Ｏ−フェノキシアセチル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを 、白色粉末状で得る。 得られた生成物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.09(2H，d，J=7.3Hz)，7.61(1H，t，J=7.4H z)，7.48(2H，t，J=7.6Hz)，7.31(2H，t，J=7.7Hz)，6.99(3H，m)，6.42(1H，s) ，5.61(1H，d，J=7Hz)，4.97(1H，d， J=7.8Hz)，4.86(3H，m)，4.44(1H，dd，J=10.6および6.8Hz)，4.30および4.15(2 H，2d，J=8.4Hz)，3.86(1H，d，J=7Hz)，2.56(1H，m)，2.27(3H，s)，2.27(2H， m)，2.05((3H，s)，1.86(1H，m)，1.68(3H，s)，1.01(3H，s)，0.98(3H，s)． 実施例２０： ７，１０−Ｏ−ジ（フェノキシアセチル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩ Ｉ 塩化フェノキシアセチル０．５ｍｌ（３．６８ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメ タン５０ｍｌ中１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ ５００ｍｇ（０．９２ｍｍ ｏｌ）と無水ピリジン０．６ｍｌ（７．３６ｍｍｏｌ）の室温で不活性雰囲気下 の撹拌溶液に１０分かけて添加する。室温で６時間反応させ、そしてＴ．Ｌ．Ｃ ．でモニターした後、溶液を、２％ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ＝２になるまで洗浄し 、ｏｓｍｏｓｅｄ ｗａｔｅｒ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し 、そして減圧濃縮する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５−４ ０μｍ）（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル，６／４）した後、７，１０− Ｏ−ビス（フェノキシアセチル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ０．５５ ｇを、白色粉末状で得る（Ｙｄ＝７４％）。 得られた生成物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.09(2H，d，J=7.1Hz)，7.61(1H，t，J=7. 4Hz)，7.48(2H，t，J=7.6Hz)，7.29(2H，t，J=6.8Hz)，7.22(2H，t，J=7.5Hz)， 6.96(4H，m)，6.84(2H，d，J=7.9Hz)，6.42(1H，s)，5.69(1H，dd，J=10.5およ び7.1Hz)，5.60(1H，d，J=6.9Hz)，4.96(1H，d，J=8.2Hz)，4.84(1H，t，J=7.4H z)，4.8(2H，s)，4.65および4.41(2H，2d，J=15.8Hz)，4.32および4.14(2H，2d ，J=8.4Hz)，3.98(1H，d，J=6.8Hz)，2.65(1H，m)，2.28(3H，s)，2.26(2H，m) ，2.09(3H，s)，1.80(3H，s)および(1H，m)，0.98(6H，s)． 実施例２１： ７−Ｏ−フェノキシアセチルバッカチンＩＩＩ 塩化アセチル０．２３３ｍｌ（３．２７ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン４０ｍｌ 中７−Ｏ−フェノキシアセチル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １．１１ ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）の室温で不活性雰囲気下の撹拌溶液に１０分かけて添加 する。室温で１６時間反応させ、そしてＴ．Ｌ．Ｃ．でモニターした後、反応混 合液を、浸透処理された水５０ｍｌ で希釈し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮する（Ｙｄ＝８４．５％）。シ リカゲルクロマトグラフィー（１５−４０μｍ）（溶離液：シクロヘキサン／酢 酸エチル，６０／４０）後、７−Ｏ−フェノキシアセチルバッカチンＩＩＩを、 結晶状態で得る。 得られた生成物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.10(2H，d，J=7.1Hz)，7.61(1H，t，J=7.4H z)，7.48(2H，t，J=7.7Hz)，7.27(2H，t，J=8Hz)，6.95(3H，m)，6.26(1H，s)， 5.71(1H，dd，J=10.4および7.2Hz)，5.62(1H，d，J=6.9Hz)，4.96(1H，d，J=8.3 Hz)，4.80(1H，m)，4.81および4.53(2H，2d，J=16Hz)，4.32および4.14(2H，2d ，J=8.5Hz)，4.0(1H，d，J=6.9Hz)，2.64(1H，m)，2.29(2H，m)，2.28(3H，s)， 2.24(1H，d，J=5Hz)，2.16(3H，s)，2.09(3H，d，J=0.7Hz)，1.81(1H，m)，1.78 (3H，s)，1.13(3H，s)，1.08(3H，s)． 実施例２２： ７−１０−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサ ンジイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ ヘキサン中１．６Ｍ溶液としてのｎ−ブチルリチウム１．２８ｍｌ（２．０５ ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中１０−デアセチルバッカチン ＩＩＩ ５００ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の−４０℃における不活性雰囲気下の 撹拌溶液に１０分間かけて添加する。５分間撹拌後、１，３−ジクロロ−１，１ ，３，３−テトライソプロピルジシロキサン３５０μｌ（１．１２ｍｍｏｌ）を 添加し、そして反応混合液を２０分かけて室温に戻す。室温で１時間撹拌後、４ −ジメチルアミノピリジン２２５ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応 混合液を、さらに１時間撹拌させる。飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌを添加 後、混合液をジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を、 飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして 減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（１５−４０μｍ）（溶離液：シ クロヘキサン／酢酸エチル，６０／４０）によって精製して、７，１０−Ｏ−（ １，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサンジイル）−１０− デアセチルバッカチンＩＩＩ ４８０ｍｇを、無定形状で得る（Ｙｄ＝６５％） 。 得られた生成物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NHR(CDCl3)(δ ppm): 8.10(2H，d，J=7.2Hz)，7.60(1H，t，J=7.4H z)，7.47(2H，t，J=7.6Hz)，5.60(1H，s)，5.59(1H，d)，4.97(1H，d，J=7.9Hz) ，4.87(1H，m)，4.68(1H，dd，J=10．4および6.9Hz)，4.30および4.17(2H，2d， J=8.5Hz)，3.92(1H，d，J=7.1Hz)，2.49(1H，m)，2.28(3H，s)，2.27(1H，m)，2 .04(1H，m)，1.91(1H，m)，1.67(3H，s)，1.55(1H， s)，1.32〜0.85(34H，m)． 実施例２３： １３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキ サゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩ Ｉ ジシクロヘキシルカルボジイミド２．０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、無水トルエ ン５５ｍｌ中（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾ ール−５−カルボン酸２．６７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の室温で不活性雰囲気下にお ける撹拌溶液に添加する。５分間撹拌後、７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン ＩＩＩ ３．５ｇ（５ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン０．６１ｇ（５ ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を、１時間７０℃に保つ。室温に戻し、 不溶物を濾過によって除去した後、有機相を減圧濃縮する。粗生成物を、シリカ ゲルクロマトグラフィー（１５−４０μｍ）（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エ チル，９０／１０）によって精製する。 １３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒ ドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカ チンＩＩＩ ４．６２ｇを、結晶状態で得る（Ｙｄ＝９７％）。 かくして得た化合物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.23(2H，d，J=7.2Hz)，8.07(2H，d，J=7.3H z)，7.63(1H，t，J=7.4Hz)，7.58(1H，t，J=7.4Hz)，7.49(4H，m)，7.38(5H，m) ，6.42((1H，s)，6.18(1H，t，J=8.2Hz)，5.68(1H，d，J=7.1Hz)，5.60(1H，d， J=6.5Hz)，4.95(2H，d)，4.50(1H，dd，J=10.5および6.7Hz)，4.29(1H，d，J=8. 4Hz)，4.14(1H，d，J=8.4Hz)，3.83(1H，d，J=7.1Hz)，2.55(1H，m)，2.37(1H， dd，J=15.3および9.3Hz)，2.26(1H，dd，J=15.3および8.6Hz)，2.16(3H，s)，2. 07(3H，s)，1.99(3H，s)，1.89(1H，m)，1.72(1H，s)，1.69(3H，s)，1.23(3H， s)，1.19(3H，s)，0.92(9H，t，J=8Hz)，0.57(6H，m)． 実施例２４： １３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキ サゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−フェノキシアセチルバッカチンＩ ＩＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド３８０ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）を、無水ト ルエン１０ｍｌ中（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキ サゾール−５−カルボン酸４９０ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の室温で不活性雰囲 気下における撹拌溶液に添加する。５分間撹拌後、７−Ｏ−フェノキシアセチル バッカチンＩＩＩ ６６０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリ ジン１１２ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を、２時間７ ０℃に保つ。室温に戻し、不溶物を濾過によって除去した後、有機相を減圧濃縮 する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５−４０μｍ）（溶離液 ：シクロヘキサン／酢酸エチル，９９／１）によって精製した後、１３−Ｏ−［ ［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５− イル］カルボニル］−７−Ｏ−フェノキシアセチルバッカチンＩＩＩ ８００ｍ ｇを、結晶状態で得る（Ｙｄ＝９０％）。 かくして得た化合物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.18(2H，d，J=7Hz)，8.07(2H，d，J=7.3Hz) ，7.63(1H，t，J=7.4Hz)，7.59-7.32（10H，m)，7.28(2H，t，J=7.5Hz)，6.94(3 H，m)，6.23(1H，s)および(1H，m)，5.70(1H，dd，J=10.4および7.1Hz)，5.67(1 H，d，J=7.3Hz)，5.58(1H，d，J=7Hz)，4.93(2H，d)，4.79および4.53(2H，2d， J=15.9Hz)，4.30および4.13(2H，2d，J=8.5Hz)，3.97(1H，d，J=6.9Hz)，2.67(1 H，m)，2.38(1H，dd，J=15.2および9.3Hz)，2.26(1H，dd，J=15.2および8.4Hz) ，2.15(3H，s)，2.02(3H，s)，1.95(3H，s)および(1H，m)，1.80(3H，s)，1.74( 1H，s)，1.25(3H，s)，1.17(3H，s)． 実施例２５： １３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキ サゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ− ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド２７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を、無水トル エン３ｍｌ中（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾ ール−５−カルボン酸３５ｍｇの室温で不活性雰囲気下における撹拌溶液に添加 する。５分間撹拌後、７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボ ニル）バッカチンＩＩＩ ５１ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミ ノピリジン８ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を、１時間７ ０℃に保つ。室温に戻し、不溶物を濾過によって除去した後、有機相を減圧濃縮 し、そして得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５−４０μｍ ）（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル，９／１）によって精製する。 かくして、表題に引用される化合物０．９９ｇを、白色固体状で得る（Ｙｄ＝ ６７％）が、それは、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.18(2H，d，J=7.2Hz)，8.07(2H，d，J=7.3H z)，7.65(1H，t，J=7.4Hz)，7.59(1H，t，J=7.3Hz)，7.52(4H，m)，7.39(5H，m) ，6.35(1H，s)，6.24(1H，t，J=8.4Hz)，5.68(1H，d，J=7.1Hz)，5.59(1H，d，J =7Hz)and(1H，dd)，4.95(1H，d)，4.94(1H，d，J=7Hz)，4.31および4.15(2H，2d ，J=8.4Hz)，3.97(1H，d，J=6.9Hz)，2.64(1H，m)，2.37(1H，dd，J=15.1および 6Hz)，2.27(1H，dd，J=15.2および8.5Hz)，2.16(3H，s)，2.01(3H，s)，1.98(3H ，s)，1.83(3H，s)，1.72(1H，s)，1.25(3H，s)，1.18(3H，s)． 実施例２６： １３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキ サゾール−５−イル］カルボニル］−７，１０−Ｏ−（１，１，３，３−テトラ イソプロピル−１，３−ジシロキサンジイル）−１０−デアセチルバッカチンＩ ＩＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を、無 水トルエン０．５ｍｌ中（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒド ロオキサゾール−５−カルボン酸４ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）の室温で不活性 雰囲気下における撹拌溶液に添加する。５分間撹拌後、無水トルエン１ｍｌ中７ ，１０−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサンジ イル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ ５ｍｇ（０．００６５ｍｍｏｌ） と４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇ（０．００７８ｍｍｏｌ）を添加する。室 温で２０分間撹拌後、混合液を、さらに２０分間５０℃に保つ。室温に戻した後 、有機相をジクロロメタン５ｍｌで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液２ｍｌで 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮する。粗生成物を、シリカゲルク ロマトグラフィー（１５−４０μｍ）（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル， ７／３）によって精製した後、表題に引用される誘導体６ｍｇを、不定形状態で 得る（Ｙｄ＝９０％）。 得られた化合物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.21(2H，d，J=7.2Hz)，8.07(2H，d，J=7. 6Hz)，7.63(1H，t，J=7.5Hz)，7.59(1H，t，J=7.4Hz)，7.50(2H，t，J=7.4Hz)， 7.39(5H，m)，6.26(1H，t)，5.64(1H，d，J=7Hz)，5.59(1H，d，J=6.9Hz)，5.54 (1H，s)，4.93(1H，d，J=6.8Hz)および(1H，m)，4.68(1H，dd)，4.28および4.16 (2H，2d，J=8Hz)，3.84(1H，d，J=7.3Hz)，2.48(1H，m)，2.35および2.25(2H，2 dd)，2.02(3H，s)，1.88(3H，s)および(1H，m)，1.67(3H，s)，1.63(1H，s)，1. 30〜0.90(34H，m)． 実施例２７： １３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニルオキサゾ リジン−３−オン−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカ チンＩＩＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド２８ｍｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）を、無水ト ルエン２ｍｌ中（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニルオキサゾリ ジン−３−オン−５−カルボン酸４０ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）の室温で不活 性雰囲気下における撹拌溶液に添加する。５分間撹拌後、７−Ｏ−トリエチルシ リルバッカチンＩＩＩ ３０ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノ ピリジン８ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を、１３時 間６０℃に保つ。室温に戻した後、反応混合液をジクロロメタン１０ｍｌで希釈 し、そして有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液５ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥し、そして減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（１５−４０μｍ） （溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル，２／１）によって精製した後、表題に 引用される誘導体１３ｍｇを、不定形状態で得る（Ｙｄ＝３１％）。 得られた化合物は、次の特性を表す： ・400MHz 1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.06(2H，d，J=7.3Hz)，7.72(2H，d，J=7H z)，7.63(1H，t，J=7.4Hz)，7.58(1H，t，J=7.4Hz)，7.54〜7.44(8H，m)，7.40( 1H，t)，6.44(1H，s)，6.33(1H，t)，5.73(1H，d，J=5.7Hz)，5.67(1H，d，J=5. 7Hz)，4.96(1H，d，J=5.8Hz)，4.88(1H，d，J=8.3Hz)，4.45(1H，dd，J=10.4お よび6.6Hz)，4.27および4.12(2H，2d，J=8.3Hz)，3.80(1H，d，J=7Hz)，2.50(1H ，m)，2.26(2H，m)，2.19(3H，s)，2.07(3H，s)，1.98(3H，s)，1.85(1H，m)，1 .76(1H，s)，1.67(3H，s)，1.24(3H，s)，1.23(3H，s)，0.91(9H，t，J=7.9Hz) ，0.56(6H，m)． 実施例２８： １３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−３−オン−５ −イル］カルボニル］−７，１０−Ｏ−ジ（フェノキシアセチル）−１０−デア セチルバッカチンＩＩＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド６５ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）を、無水ト ルエン３ｍｌ中（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサ ゾール−５−カルボン酸７８ｍｇ（０．２９３ｍｍｏｌ） の室温で不活性雰囲気下における撹拌溶液に添加する。５分間撹拌後、トルエン ３ｍｌ中７，１０−Ｏ−ビス（フェノキシアセチル）−１０−デアセチルバッカ チンＩＩＩ ２３７ｍｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン ３６ｍｇ（０．２９５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を、１時間６０℃ に保つ。室温に戻し、不溶物を濾過によって除去した後、有機相を減圧濃縮し、 そして得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５−４０μｍ） （溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル，１／１）によって精製する。 かくして、表題に引用される化合物２８０ｍｇを、不定形状態で得る（Ｙｄ＝ ９０％）が、その化合物は、次の特性を表す： ・400MHz1H NMR(CDCl3)(δ ppm): 8.18(2H，d，J=7Hz)，8.06(2H，d，J=7.1Hz) ，7.64(1H，t，J=7.4Hz)，7.58(1H，t，J=7.3Hz)，7.51(4H，m)，7.39(5H，m)， 7.25(4H，m)，6.96(4H，m)，6.85(2H，d，J=8Hz)，6.33(1H，s)，6.19(1H，t，J =9Hz)，5.68(1H，dd，J=10.5および7.1Hz)，5.65(1H，d，J=6.9Hz)，5.59(1H，d ，J=7Hz)，4.93(2H，d，J=7.1Hz)，4.79(2H，s)，4.63および4.40(2H，2d，J=15 .9Hz)，4.30および4.13(2H，2d，J=8.4Hz)，3.94(1H，d，J=6.9Hz)，2.68(1H，m )，2.37(1H，dd，J=15.3および9.3Hz)，2.24(1H，dd，J=15.3および8.7Hz)，2.0 2(3H，s)，1.95(3H，s)，1.80(3H，s)および(1H，m)，1.69(1H，s)，1.12(3H，s )，1.01(3H，s)．ＩＩＩ．半合成 実施例２９： パクリタキセルの製造 ａ）１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ オキサゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン ＩＩＩから。 １ＭＨＣｌ水溶液０．６Ｌ（０．６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．２ Ｌ）とメタノール（１．２Ｌ）の混合液中１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２， ４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］−７ −Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ ９０ｇ（０．０９５ｍｏｌ）の室温 で不活性雰囲気下における撹拌溶液に添加し、そして反応混合液を、室温で４時 間３０分撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３．５Ｌを添加後、溶液を、 テトラヒドロフラン６Ｌと水６Ｌの添加によって均質に維持し、そして反応混合 液を、さらに１時間３０分撹拌する。酢酸エチル１５Ｌと浸透処理された水１５ Ｌを添加後、残留水相を酢酸エチル（１５Ｌ）で抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして減圧濃縮し、かくして得られた粗生成物を、シリカゲルクロ マトグラフィー（１５−４０μｍ）（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル，１ ／１）によって精製する。 かくして、タキソール７５ｇが、結晶状態で単離される（Ｙｄ＝９５％）が、 その特徴は、各観点において文献データと一致する。 ｂ）１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ オキサゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ− ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩから。 １ＭＨＣｌ水溶液９０μｌ（０．０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０ ．１８ｍｌ）とメタノール（０．１８ｍｌ）の混合液中１３−Ｏ−［［（４Ｓ， ５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カル ボニル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッ カチンＩＩＩ １５ｍｇ（０．０１４８ｍｍｏｌ）の室温で不活性雰囲気下にお ける撹拌溶液に添加し、そして反応混合液を、室温で８時間撹拌する。飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液０．６ｍｌを添加後、溶液を、テトラヒドロフラン１ｍｌ と水１ｍｌの添加によって均質に維持し、そして反応混合液を、さらに１時間３ ０分撹拌する。酢酸エチル２．５ｍｌと浸透処理された水１２．５ｍｌを添加後 、残留水相を酢酸エチル（２．５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、そして減圧濃縮する。 かくして、７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）タ キソール１４ｍｇが、粗生成物の状態で得られる（Ｙｄ＝９３％）が、その生成 物は、さらなる精製なしに次の段階において使用される。 酢酸３０μｌ（０．５２５ｍｍｏｌ）と亜鉛粉末２２．５ｍｇ（０．３４４ｍ ｍｏｌ）を、酢酸エチル２ｍｌ中７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブト キシカルボニル）タキソール１３ｍｇの室温における撹拌溶液に添加する。室温 で２時間３０分撹拌し、そしてＴ．Ｌ．Ｃ．によってモニターした後、そしてそ の反応混合液を酢酸エチル３ｍｌで希釈した後、有機相を、浸透処理された水（ １ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）および再び水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮する。 粗生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー（１５−４０μｍ）（溶離液： シクロヘキサン／酢酸エチル，６／４）した後、かくして、タキソール９．５ｍ ｇが、結晶状態で単離される（Ｙｄ＝８９％）。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１１月１９日（１９９７．１１．１９） 【補正内容】 請求の範囲 １． 一般式Ｉ ［式中、Ａｒは、アリール基を表し、そして Ｒは、炭化水素基、好ましくは、１個以上のアルキル基によって場合によって は置換される直鎖または分枝アルキルもしくはシクロアルキルを表す］ のシス−β−アリールグリシド酸エステル誘導体が、Ｒｉｔｔｅｒ反応による単 一段階において転化されて、レギオ−および立体特異的に、β−Ｎ−アルキルア ミドおよびα−ヒドロキシル、またはそれらの環状前駆物質を導入される、タキ サン（Ｔａｘａｎｅ）側鎖前駆物質の製造方法であって： ａ 先に定義された一般式Ｉのシス−β−アリールグリシド酸エステル誘導体 と、式 Ｒ2−ＣＮ ［式中、Ｒ2は、アリール基を表す］ のニトリルとを、プロトン酸、および水の存在下で反応させることによって、一 般式ＩＩａ ［式中、Ａｒ，ＲおよびＲ2は先に定義されている］ のβ−アリールイソセリン誘導体を得る、直鎖の直接合成；あるいはｂ 先に定義された一般式Ｉのシス−β−アリールグリシド酸エステル誘導体 と、式 Ｒ’2−ＣＮ ［式中、Ｒ2’は、先に定義されたＲ2か、または低級アルキルもしくは低級ペル ハロアルキル基、例えばトリクロロメチルを表す］ のニトリルとを、ルイス酸、またはプロトン酸の存在下、無水媒質中で反応させ ることによって、一般式ＩＩｂ ［式中、Ａｒ，ＲおよびＲ’2は先に定義されている］ のオキサゾリンを得る、環状鎖の直接合成、 のいずれかよりなる方法。 ２． Ｒが、高度に立体障害のあるキラル炭化水素基、有利には１個以上のア ルキル基によって置換されたシクロアルキル、特にシクロヘキシルの光学的に純 粋な鏡像異性体を表すことを特徴とする、請求の範囲１記載の方法。 ３． Ｒが、メンチル基、特に（＋）−メンチルの鏡像異性体の１つであるこ とを特徴とする、請求の範囲２記載の方法。 ４． 一般式Ｉのシス−β−フェニルグリシド酸エステル誘導体が、（２Ｒ， ３Ｒ）立体配置をもち、そして得られる一般式ＩＩａおよびＩＩｂの誘導体が、 （２Ｒ，３Ｓ）立体配置をもつことを特徴とする、請求の範囲１〜３の１つに記 載の方法。 ５． ＡｒおよびＲ2がフェニルを表すことを特徴とする、請求の範囲１〜４ の１つに記載の方法。 ６． 段階ａにおけるプロトン酸が、硫酸、過塩素酸もしくはテトラフルオロ ホウ酸から選ばれ、段階ｂにおけるルイス酸が、ホウ素三フッ化酢酸錯体、ホウ 素三フッ化エーテル混和物、五塩化アンチモン、四塩化スズもしくは四塩化チタ ンから選ばれ、そして段階ｂにおけるプロトン酸がテトラフルオロホウ酸である ことを特徴とする、請求の範囲１〜５の１つに記載の方法。 ７． 一般式ＩＩａのβ−アリールイソセリン誘導体が、適当な保護基（ＧＰ ）によるヒドロキシルの保護によって転化されて、一般式ＩＩ，ａ ［式中、Ａｒ，ＲおよびＲ2は請求の範囲１におけるように定義され、そして ＧＰは、タキサンの合成のために適当であるヒドロキシル官能基の保護基であっ て、特に、例えばメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル もしくは（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル基のようなアルコキシエーテ ル、アラルコキシエーテル、アリールオキシエーテルまたはハロアルコキシカル ボニル基、テトラヒドロピラニルもしくはβ−アルコキシカルボニル基、β−ハ ロゲン化もしくはアルキルシリルエーテル、またはアルコキシアセチル、アリー ルオキシアセチル、ハロアセチルもしくはホルミル基から選ばれる保護基を表す ］ の誘導体を得ることを特徴とする、請求の範囲１〜６の１つに記載の方法。 ８． 一般式ＩＩａのβ−アリールイソセリン誘導体が、請求の範囲１〜５の １つに記載の一般式ＩＩａのβ−アリールイソセリン誘導体を、ハロアルコキシ カルボニルエステル、特に２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（ＴｒＯ Ｃ）と反応させ、そして次に、強い有機塩基、例えばジアザビシクロウンデセン （ＤＢＵ）の存在下で環化させることによって、一般式ＩＩＩａ ［式中、ＡｒおよびＲは、請求の範囲１におけるように定義される］ の新規なオキサゾリジノン環状中間体に転化され、場合によっては、続いて、一 般式ＩＩＩ’ａ ［式中、ＡｒおよびＲは、請求の範囲１におけるように定義され、そして Ｒ”2は、請求の範囲１において定義されたようなＲ’2、アルコキシ基、または 少なくとも１個の不飽和を含む直鎖または分枝アルキル基を表す］ の対応するアミドに転化されることを特徴とする、請求の範囲１〜６の １つに記載の方法。 ９． 一般式ＩＩｂのオキサゾリンが、酸性媒質中で加水分解されて、一般式 ＩＩＩｂ ［式中、Ａｒ、ＲおよびＲ’2は、請求の範囲１におけるように定義される］ のβ−アリールイソセリン誘導体を生成し、場合によっては、続いて、一般式Ｉ ＩＩ’ｂ ［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ’2およびＲ”2は、請求の範囲１におけるように定義され る］ の対応するアミドに転化されることを特徴とする、請求の範囲１〜６の１つに記 載の方法。 １０．一般式Ｉ［式中、Ａｒは、先に定義されており、そして Ｒは、高度に立体障害のあるキラル炭化水素基の光学的に純粋な鏡像異性体を 表す］ のシス−β−アリールグリシド酸エステル誘導体が、式 Ａｒ−ＣＨＯ のアルデヒドと、式 Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ ［式中、ＡｒおよびＲは、請求の範囲１におけるように定義され、そして Ｘは、ハロゲン、特に塩素もしくは臭素を表す］ のハロ酢酸エステルとを反応させることによって製造されることを特徴とする、 請求の範囲１〜９の１つに記載の方法。 １１．Ｒが水素原子を表す請求の範囲１，７，８および９におけるように定義 された式ＩＩａ，ＩＩ’ａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩ’ａ，ＩＩＩｂおよびＩ ＩＩ’ｂの誘導体が、制御下のけん化によって得られることを特徴とする、請求 の範囲１〜１０の１つに記載の方法。 １２．化合物が、次の一般式Ｉ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩ’ａ，ＩＩＩｂおよび ＩＩＩ’ｂ：［式中、Ａｒ，Ｒ2，Ｒ’2，Ｒ”2およびＧＰは、請求の範囲１〜３および５の １つにおいて定義されており、そして Ｒは、高度に立体障害のあるキラル炭化水素基の光学的に純粋な鏡像異性体を表 す］ の誘導体から選ばれることを特徴とする、タキサン側鎖の前駆物質化合物。 １３．Ｒが、メンチル基、特に（＋）−メンチルの鏡像異性体の１つであるこ とを特徴とする、請求の範囲１２記載の化合物。 １４．一般式Ｉのシス−β−フェニルグリシド酸エステル誘導体が、（２Ｒ， ３Ｒ）立体配置をもち、そして一般式ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩｂおよびＩＩＩ’ ｂの誘導体が、（２Ｒ，３Ｓ）立体配置をもつことを特徴とする、請求の範囲１ ２および１３のいずれかに記載の化合物。 １５．化合物が、次の一般式ＩＩＩａおよびＩＩＩ’ａ： ［式中、Ａｒ，ＲおよびＲ”2は、請求の範囲１および８におけるように定義さ れるか、またはＲは、水素原子を表す］ の誘導体から選ばれることを特徴とする、タキサン側鎖の前駆物質化合物。 １６．化合物が、（２Ｒ，３Ｓ）立体配置をもつことを特徴とする、請求の範 囲１５記載の化合物。 １７．請求の範囲１１記載の方法によって得られる、Ｒが水素原子を 表す式ＩＩａ，ＩＩ’ａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩ’ａ，ＩＩＩｂおよびＩＩ Ｉ’ｂの誘導体の１種を用いて、Ｃ−１３ヒドロキシル官能基を担持している一 般式Ｖの適当なバッカチン（Ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩ誘導体をエステル化する ことによる、一般式ＩＶ Ｃ−Ｂ ＩＶ のタキサンの製造方法。 式ＩＶ中、Ｂは、一般式Ｖ ［式中、Ａｃは、アセチル基を表し、 Ｂｚは、ベンジル基を表し、 Ｍｅは、メチル基を表し、 Ｒ4は、アセチル基またはヒドロキシル官能基ＧＰ１の保護基を表し、そして Ｒ5は、ヒドロキシル官能基ＧＰ２の保護基を表す］ の基を表し、そして Ｃは、次の式ＩＩａ，ＩＩ’ａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩ’ａ，ＩＩＩｂお よびＩＩＩ’ｂ：［式中、Ａｒ，Ｒ2，Ｒ’2，Ｒ”2およびＧＰは、請求の範囲１，７および８に おけるように定義される］ の基から選ばれる側鎖を表す。 １８．ＧＰ１およびＧＰ２保護基が、互いに独立して、タキサンの半合成に使 用される慣用の基、例えばトリアルキルシリルもしくはＴＲＯＣ、または少なく とも１個のハロゲン原子を含む直鎖または分枝の大（ｂｕｌｋｙ）ハロアルコキ シカルボニル基、カルボニル官能基に対するα炭素が少なくとも１個の酸素原子 を担持しているアシル基、またはトリアルキルゲルマニル基であるか、あるいは ＧＰ１およびＧＰ２が一緒になって、式 −ＳｉＲ7−Ｏ−ＳｉＲ8− ［式中、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、立体障害のあるアルキル基を表す］ の二価の基を形成することを特徴とする、請求の範囲１７記載の方法。 １９．カルボニル官能基に対するα炭素が少なくとも１個の酸素原子を担持し ているアシル基が、式 Ｒ6−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ− ［式中、Ｒ6は、立体障害のあるアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリー ル基を表す］ のアルコキシ−もしくはアリールオキシアセチル基、または、式 ［式中、Ａｒ”は、アリーリデン基を表す］ のアリーリデンジォキシアセチル基から選ばれることを特徴とする、請求の範囲 １７および１８のいずれかに記載の方法。 ２０．請求の範囲１９記載の方法であって、 立体障害のあるアルキルが、ハロゲン、または、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アル キル、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルコキシもしくはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、ま たはアリール基から選ばれる１個以上の大（ｂｕｌｋｙ）置換基によって置換さ れた直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、 シクロアルキルが、ハロゲン、または、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル、直 鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、またはアリール基から選ばれる１個以上の大 置換基によって、場合によっては置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、好まし くは、１個以上の直鎖または分枝Ｃ1 −Ｃ6アルキル基によって置換されたシクロヘキシル基、例えばメンチル、その ラセミ体またはその鏡像異性体およびあらゆる比率でのそれらの混合物であり、 アリールが、ハロゲン、または、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル、直鎖また は分枝Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、またはアリール基、特にフェニル基から選ばれる１ 個以上の大置換基によって、場合によっては置換されるフェニル、ナフチル、ア ントリルもしくはフェナントリル基、好ましくは、エーテル結合に対してオルト −もしくはオルト’−において、１または２個の上記大置換基によって場合によ っては置換されるフェニル基であり、 アリーリデンが、ハロゲン、または、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル、直鎖 または分枝Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、またはアリール基、特にフェニル基から選ばれ る１個以上の大置換基によって、場合によっては置換されるフェニレン、ナフチ レン、アントリレンもしくはフェナントリレン基である、 ことを特徴とする方法。 ２１．請求の範囲１７および１８のいずれかに記載の方法であって、Ｒ4がア セチル基を表し、そしてＧＰ２が、トリアルキルシリル、２，２，２−トリクロ ロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２，２， ２，１−テトラクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブト キシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、フェノキシアセチルもしくは トリアルキルゲルマニル基を表すことを特徴とする方法。 ２２．請求の範囲１７および１８のいずれかに記載の方法であって、 Ｒ4がＧＰ１基を表し、そしてＧＰ１およびＧＰ２が、２，２，２−トリクロロ エトキシカルボニルもしくはフェノキシアセチル基を表すか、または一緒になっ て、式 −ＳｉＲ7−Ｏ−ＳｉＲ8− ［式中、Ｒ7およびＲ8は、各々イソプロピル基を表す］ の二価の基を形成することを特徴とする方法。 ２３．Ｃが、フェニルを表すＡｒおよびＲ2をもつ式ＩＩａの基を表し、そし てＲ4が、アセチル基を表すことを特徴とする、請求の範囲１７〜２１の１つに 記載の方法。 ２４．続いて、一般式ＩＶの誘導体が、加水分解により脱保護され、そして適 当であれば、一般式ＶＩ［式中、Ａｃ，Ｂｚ，ＭｅおよびＲ’2は、先の請求の範囲の１つに定義されて おり、 Ｒ4は、水素原子もしくはアセチル基を表し、そして Ｒ5は、水素原子を表す］ のタキサン誘導体を生成するために、同時にまたは別に、式ＩＩｂもし くはＩＩＩａの基のオキサゾリン環が開環されることを特徴とする、請求の範囲 １７〜２３の１つに記載の方法。 ２５．一般式ＩＶのタキサン誘導体。 Ｃ−Ｂ ＩＶ ［式中、ＣおよびＢは、Ｃが式ＩＩａ，ＩＩ’ａ，ＩＩｂ，ＩＩＩｂもしくはＩ ＩＩ’ｂの基を表す誘導体を除いては、請求の範囲１７〜２３の１つに定義され ており、そしてＧＰ１および／またはＧＰ２は、互いに独立して、タキサンの半 合成に使用される慣用の基、例えばトリアルキルシリルもしくはＴｒＯＣである ］。 ２６．バッカチンＩＩＩ誘導体が、一般式Ｖ ［式中、Ａｃは、アセチル基を表し、 Ｂｚは、ベンジル基を表し、 Ｍｅは、メチル基を表し、 Ｒ4は、アセチル基またはヒドロキシル官能基ＧＰ１の保護基を表し、 Ｒ5は、ヒドロキシル官能基ＧＰ２の保護基を表し、そして ＧＰ１およびＧＰ２は、互いに独立して、ＴｒＯＣを除く大ハロアルコキシカ ルボニル基、カルボニル官能基に対するα炭素が少なくとも１ 個の酸素原子を担持しているアシル基、またはトリアルキルゲルマニル基である か、あるいはＧＰ１およびＧＰ２は一緒になって、式−ＳｉＲ7−Ｏ−ＳｉＲ8− （式中、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、立体障害のあるアルキル基を表す） の二価の基を形成する］ の誘導体から選ばれることを特徴とする、タキサンの半合成に使用されるバッカ チンＩＩＩ誘導体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 413/12 ３０５ Ｃ０７Ｄ 413/12 ３０５ // Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 コルバン，クリステイーヌ フランス・エフ−72700エテイバル−レ− ルマン・リユデロジエ３ (72)発明者 ダール，ロベール フランス・エフ−72700ルマン・プリユイ ユ−ル−シエテイフ・リユデボワ12・“ル シヤンデユドラゴン" (72)発明者 ルグアン，ソニア フランス・エフ−72000ルマン・アベニユ ーリユビヤール 295・アパルトマン34 (72)発明者 ラミイ，アルノー フランス・エフ−72650ラミレス・“ボワ ロジエ" (72)発明者 レゼ，アントワーヌ フランス・エフ−72000ルマン・リユデユ パベ60・レジダンスカルノ (72)発明者 ロビン，ジヤン−ピエール フランス・エフ−72000ルマン・リユサン ト−クロワ28

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉ ［式中、Ａｒは、アリール基を表し、そして Ｒは、炭化水素基、好ましくは、１個以上のアルキル基によって場合によって は置換される直鎖または分枝アルキルもしくはシクロアルキルを表す］ のシス−β−アリールグリシド酸エステル誘導体が、Ｒｉｔｔｅｒ反応による単 一段階において転化されて、レジオ−および立体特異的に、β−Ｎ−アルキルア ミドおよびα−ヒドロキシル、またはそれらの環状前駆物質を導入される、タキ サン側鎖前駆物質の製造方法であって： ａ 先に定義された一般式Ｉのシス−β−アリールグリシド酸エステル誘導体 と、式 Ｒ2−ＣＮ ［式中、Ｒ2は、アリール基を表す］ のニトリルとを、プロトン酸、および水の存在下で反応させることによって、一 般式ＩＩａ ［式中、Ａｒ，ＲおよびＲ2は先に定義されている］ のβ−アリールイソセリン誘導体を得る、直鎖の直接合成；あるいは ｂ 先に定義された一般式Ｉのシス−β−アリールグリシド酸エステ ル誘導体と、式 Ｒ’2−ＣＮ ［式中、Ｒ2’は、先に定義されたＲ2か、または低級アルキルもしくは低級ペル ハロアルキル基、例えばトリクロロメチルを表す］ のニトリルとを、ルイス酸、またはプロトン酸の存在下、無水媒質中で反応させ ることによって、一般式ＩＩｂ ［式中、Ａｒ，ＲおよびＲ’2は先に定義されている］ のオキサゾリンを得る、環状鎖の直接合成、 のいずれかよりなる方法。 ２． Ｒが、高度に立体障害のあるキラル炭化水素基、有利には１個以上のア ルキル基によって置換されたシクロアルキル、特にシクロヘキシルの光学的に純 粋な鏡像異性体を表すことを特徴とする、請求の範囲１記載の方法。 ３． Ｒが、メンチル基、特に（＋）−メンチルの鏡像異性体の１つであるこ とを特徴とする、請求の範囲２記載の方法。 ４． 一般式Ｉのシス−β−フェニルグリシド酸エステル誘導体が、（２Ｒ， ３Ｒ）立体配置をもち、そして得られる一般式ＩＩａおよびＩＩｂの誘導体が、 （２Ｒ，３Ｓ）立体配置をもつことを特徴とする、請求の範囲１〜３の１つに記 載の方法。 ５． ＡｒおよびＲ2がフェニルを表すことを特徴とする、請求の範囲１〜４ の１つに記載の方法。 ６． 段階ａにおけるプロトン酸が、硫酸、過塩素酸もしくはテトラフルオロ ホウ酸から選ばれ、段階ｂにおけるルイス酸が、ホウ素三フッ化酢酸錯体、ホウ 素三フッ化エーテル混和物、五塩化アンチモン、四塩化スズもしくは四塩化チタ ンから選ばれ、そして段階ｂにおけるプロトン酸がテトラフルオロホウ酸である ことを特徴とする、請求の範囲１〜５の１つに記載の方法。 ７． 一般式ＩＩａのβ−アリールイソセリン誘導体が、適当な保護基（ＧＰ ）によるヒドロキシルの保護によって転化されて、一般式ＩＩ’ａ［式中、Ａｒ，ＲおよびＲ2は先に定義されており、そして ＧＰは、タキサンの合成のために適当であるヒドロキシル官能基の保護基であっ て、特に、例えばメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル もしくは（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル基のようなアルコキシエーテ ル、アラルコキシエーテル、アリールオキシエーテルまたはハロアルコキシカル ボニル基、テトラヒドロピラニルもしくはβ−アルコキシカルボニル基、β−ハ ロゲン化もしくはアルキルシリルエーテル、またはアルコキシアセチル、アリー ルオキシアセチル、ハロアセチルもしくはホルミル基から選ばれる保護基を表す ］ の誘導体を得ることを特徴とする、請求の範囲１〜６の１つに記載の方法。 ８． 一般式ＩＩａのβ−アリールイソセリン誘導体が、請求の範囲 １〜５の１つに記載の一般式ＩＩａのβ−アリールイソセリン誘導体を、ハロア ルコキシカルボニルエステル、特に２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル （ＴｒＯＣ）と反応させ、そして次に、強い有機塩基、例えばジアザビシクロウ ンデセン（ＤＢＵ）の存在下で環化させることによって、一般式ＩＩＩａ ［式中、ＡｒおよびＲは先に定義されている］ の新規なオキサゾリジノン環状中間体に転化され、場合によっては、続いて、一 般式ＩＩＩ’ａ［式中、ＡｒおよびＲは先に定義されており、そして Ｒ”2は、先に定義されたＲ’2、アルコキシ基、または少なくとも１個の不飽和 を含む直鎖または分枝アルキル基を表す］ の対応するアミドに転化されることを特徴とする、請求の範囲１〜６の１つに記 載の方法。 ９． 一般式ＩＩｂのオキサゾリンが、酸性媒質中で加水分解されて、一般式 ＩＩＩｂ ［式中、Ａｒ、ＲおよびＲ’2は先に定義されている］ のβ−アリールイソセリン誘導体を生成し、場合によっては、続いて、一般式Ｉ ＩＩ’ｂ ［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ’2およびＲ”2は先に定義されている］ の対応するアミドに転化されることを特徴とする、請求の範囲１〜６の１つに記 載の方法。 １０．一般式Ｉ ［式中、Ａｒは、先に定義されており、そして Ｒは、高度に立体障害のあるキラル炭化水素基の光学的に純粋な鏡像異性体を 表す］ のシス−β−アリールグリシド酸エステル誘導体が、式 Ａｒ−ＣＨＯ のアルデヒドと、式 Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ ［式中、ＡｒおよびＲは、先に定義されており、そして Ｘは、ハロゲン、特に塩素もしくは臭素を表す］ のハロ酢酸エステルとを反応させることによって製造されることを特徴とする、 請求の範囲１〜９の１つに記載の方法。 １１．Ｒが水素原子を表す先に定義された式ＩＩａ，ＩＩ’ａ，ＩＩ ｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩ’ａ，ＩＩＩｂおよびＩＩＩ’ｂの誘導体が、制御下のけ ん化によって得られることを特徴とする、請求の範囲１〜１０の１つに記載の方 法。 １２．化合物が、次の一般式Ｉ，ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩ’ａ，ＩＩＩｂおよび ＩＩＩ’ｂ： ［式中、Ａｒ，Ｒ2，Ｒ’2，Ｒ”2およびＧＰは、請求の範囲１〜３および５の １つにおいて定義されており、そして Ｒは、高度に立体障害のあるキラル炭化水素基の光学的に純粋な鏡像異性体を表 す］ の誘導体から選ばれることを特徴とする、タキサン側鎖の前駆物質化合物。 １３．Ｒが、メンチル基、特に（＋）−メンチルの鏡像異性体の１つであるこ とを特徴とする、請求の範囲１２記載の化合物。 １４．一般式Ｉのシス−β−フェニルグリシド酸エステル誘導体が、（２Ｒ， ３Ｒ）立体配置をもち、そして一般式ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩｂおよびＩＩＩ’ ｂの誘導体が、（２Ｒ，３Ｓ）立体配置をもつことを 特徴とする、請求の範囲１２および１３のいずれかに記載の化合物。 １５．化合物が、次の一般式ＩＩＩａおよびＩＩＩ’ａ： ［式中、Ａｒ，ＲおよびＲ”2は、先に定義されているか、またはＲは、水素原 子を表す］ の誘導体から選ばれることを特徴とする、タキサン側鎖の前駆物質化合物。 １６．化合物が、（２Ｒ，３Ｓ）立体配置をもつことを特徴とする、請求の範 囲１５記載の化合物。 １７．請求の範囲１１記載の方法によって得られる、Ｒが水素原子を表す式Ｉ Ｉａ，ＩＩ’ａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩ’ａ，ＩＩＩｂおよびＩＩＩ’ｂの 誘導体の１種を用いて、Ｃ−１３ヒドロキシル官能基を担持している一般式Ｖの 適当なバッカチン（Ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩ誘導体をエステル化することによ る、一般式ＩＶ Ｃ−Ｂ ＩＶ のタキサンの製造方法。 式ＩＶ中、Ｂは、一般式Ｖ［式中、Ａｃは、アセチル基を表し、 Ｂｚは、ベンジル基を表し、 Ｍｅは、メチル基を表し、 Ｒ4は、アセチル基またはヒドロキシル官能基ＧＰ１の保護基を表し、そして Ｒ5は、ヒドロキシル官能基ＧＰ２の保護基を表す］ の基を表し、そして Ｃは、次の式ＩＩａ，ＩＩ’ａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩ’ａ，ＩＩＩｂお よびＩＩＩ’ｂ： ［式中、Ａｒ，Ｒ2，Ｒ’2，Ｒ”2およびＧＰは先に定義されている］ の基から選ばれる側鎖を表す。 １８．ＧＰ１およびＧＰ２保護基が、互いに独立して、タキサンの半合成に使 用される慣用の基、例えばトリアルキルシリルもしくはＴＲＯＣ、または少なく とも１個のハロゲン原子を含む直鎖または分枝の大（ｂｕｌｋｙ）ハロアルコキ シカルボニル基、カルボニル官能基に対するα炭素が少なくとも１個の酸素原子 を担持しているアシル基、またはトリアルキルゲルマニル基であるか、あるいは ＧＰ１およびＧＰ２が一緒になって、式 −ＳｉＲ7−Ｏ−ＳｉＲ8− ［式中、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、立体障害のあるアルキル基を表す］ の二価の基を形成することを特徴とする、請求の範囲１７記載の方法。 １９．カルボニル官能基に対するα炭素が少なくとも１個の酸素原子を担持し ているアシル基が、式 Ｒ6−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ− ［式中、Ｒ6は、立体障害のあるアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリー ル基を表す］ のアルコキシ−もしくはアリールオキシアセチル基、または、式 ［式中、Ａｒ”は、アリーリデン基を表す］ のアリーリデンジオキシアセチル基から選ばれることを特徴とする、請求の範囲 １７および１８のいずれかに記載の方法。 ２０．請求の範囲１９記載の方法であって、 立体障害のあるアルキルが、ハロゲン、または、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アル キル、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルコキシもしくはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、ま たはアリール基から選ばれる１個以上の大（ｂｕｌｋｙ）置換基によって置換さ れた直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、 シクロアルキルが、ハロゲン、または、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル、直 鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、またはアリール基から選ばれる１個以上の大 置換基によって、場合によっては置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、好まし くは、１個以上の直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル基によって置換されたシクロ ヘキシル基、例えばメンチル、そのラセミ体またはその鏡像異性体およびあらゆ る比率でのそれらの混合物であり、 アリールが、ハロゲン、または、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル、直鎖また は分枝Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、またはアリール基、特にフェニル基から選ばれる１ 個以上の大置換基によって、場合によっては置換されるフェニル、ナフチル、ア ントリルもしくはフェナントリル基、好ましくは、エーテル結合に対してオルト −もしくはオルト’−において、 １または２個の上記大置換基によって場合によっては置換されるフェニル基であ り、 アリーリデンが、ハロゲン、または、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル、直鎖 または分枝Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、またはアリール基、特にフェニル基から選ばれ る１個以上の大置換基によって、場合によっては置換されるフェニレン、ナフチ レン、アントリレンもしくはフェナントリレン基である、 ことを特徴とする方法。 ２１．請求の範囲１７および１８のいずれかに記載の方法であって、Ｒ4がア セチル基を表し、そしてＧＰ２が、トリアルキルシリル、２，２，２−トリクロ ロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２，２， ２，１−テトラクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブト キシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、フェノキシアセチルもしくは トリアルキルゲルマニル基を表すことを特徴とする方法。 ２２．請求の範囲１７および１８のいずれかに記載の方法であって、Ｒ4がＧ Ｐ１基を表し、そしてＧＰ１およびＧＰ２が、２，２，２−トリクロロエトキシ カルボニルもしくはフェノキシアセチル基を表すか、または一緒になって、式 −ＳｉＲ7−Ｏ−ＳｉＲ8− ［式中、Ｒ7およびＲ8は、各々イソプロピル基を表す］ の二価の基を形成することを特徴とする方法。 ２３．Ｃが、フェニルを表すＡｒおよびＲ2をもつ式ＩＩａの基を表し、そし てＲ4が、アセチル基を表すことを特徴とする、請求の範囲１ ７〜２１の１つに記載の方法。 ２４．続いて、一般式ＩＶの誘導体が、加水分解により脱保護され、そして適 当であれば、一般式ＶＩ ［式中、Ａｃ，Ｂｚ，ＭｅおよびＲ’2は、先の請求の範囲の１つに定義されて おり、 Ｒ4は、水素原子もしくはアセチル基を表し、そして Ｒ5は、水素原子を表す］ のタキサン誘導体を生成するために、同時にまたは別に、式ＩＩｂもしくはＩＩ Ｉａの基のオキサゾリン環が開環されることを特徴とする、請求の範囲１７〜２ ３の１つに記載の方法。 ２５．一般式ＩＶのタキサン誘導体。 Ｃ−Ｂ ＩＶ ［式中、ＣおよびＢは、Ｃが式ＩＩａ，ＩＩ’ａ，ＩＩｂ，ＩＩＩｂもしくはＩ ＩＩ’ｂの基を表す誘導体を除いては、請求の範囲１７〜２３の１つに定義され ており、そしてＧＰ１および／またはＧＰ２は、互いに独立して、タキサンの半 合成に使用される慣用の基、例えばトリアルキルシリルもしくはＴｒＯＣである ］。 ２６．バッカチンＩＩＩ誘導体が、一般式Ｖ［式中、Ａｃは、アセチル基を表し、 Ｂｚは、ベンジル基を表し、 Ｍｅは、メチル基を表し、 Ｒ4は、アセチル基またはヒドロキシル官能基ＧＰ１の保護基を表し、 Ｒ5は、ヒドロキシル官能基ＧＰ２の保護基を表し、そして ＧＰ１およびＧＰ２は、互いに独立して、ＴｒＯＣを除く大ハロアルコキシカ ルボニル基、カルボニル官能基に対するα炭素が少なくとも１個の酸素原子を担 持しているアシル基、またはトリアルキルゲルマニル基であるか、あるいはＧＰ １およびＧＰ２は一緒になって、式 −ＳｉＲ7−Ｏ−ＳｉＲ8−（式中、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、立 体障害のあるアルキル基を表す）の二価の基を形成する］ の誘導体から選ばれることを特徴とする、タキサンの半合成に使用されるバッカ チンＩＩＩ誘導体。
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