CN101243061A - 制备多西他赛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了生产多西他赛的方法。通过用桥连的基于硅的保护基团保护10－DAB的C(7)和C(10)羟基生产多西他赛。然后将所得7，10－被保护的10－DAB衍生物衍生和脱保护而形成多西他赛。
Description
发明背景
本发明一般涉及制备多西他赛的方法。更具体地说，本发明涉及制备多西他赛的方法，其包括使用桥连的基于硅的保护基团保护10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)的C(7)和C(10)羟基。
提取自英国紫杉(English yew)(欧洲红豆杉(taxus baccata L.))的针叶的10-DAB(1)是生产泰素(也称作紫杉醇)和多西他赛(Taxotere)的一种关键原料，泰素(也称作紫杉醇)和多西他赛(Taxotere)这两者均为有效的抗癌药。
将10-DAB转化成细胞毒活性紫杉烷需要选择性衍生C(13)羟基而形成C(13)酯侧链。因为10-DAB为多元醇并且因为这些羟基在指定的一组条件下各自并非具有等同的反应性，所以由10-DAB制备泰素或多西他赛通常需要在连接所述C(13)侧链之前选择性保护和/或衍生所述C(7)和C(10)羟基。
早期由10-DAB制备泰素、多西他赛和其它紫杉烷类的策略基于Senilh等的观察结果(C.R.Acad.Sci.Paris，IT，1981，293，501)，即在吡啶中10-DAB的4个羟基对乙酸酐的相对反应性为C(7)-OH＞C(10)-OH＞C(13)-OH＞C(1)-OH。Denis等报导(J.Am.Chem.Soc.，1988，110，5917)在吡啶中用三乙基甲硅烷基氯使10-DAB的C(7)羟基选择性甲硅烷基化而得到产率为85％的7-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰浆果赤霉素(III)。
近来，Holton等在美国专利US 6,191,287中披露了在路易斯酸存在下的C(7)与C(10)之间对乙酸酐的相对反应性不同于在碱存在下的所述相对反应性。Holton等描述了选择性衍生10-DAB和其它紫杉烷类的C(7)或C(10)羟基的方法，其中可以在C(7)羟基之前使得C(10)羟基被保护或被衍生。特别地，Holton等描述了在酰化、甲硅烷基化或缩酮化C(7)羟基之前将C(10)羟基酰化或甲硅烷基化的方法。
发明概述
在本发明的不同方面中提供了与先前已知方法相比以较少步骤制备多西他赛的方法。在这些步骤中，所述方法包括用桥连的基于硅的保护基团保护10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)的C(7)和C(10)羟基和衍生所述7，10-被保护的10-DAB衍生物，其中所述保护、衍生和随后的脱保护步骤以相对高的产率进行。
因此简言之，本发明涉及制备多西他赛的方法，该方法包括：
(a)用桥连的基于硅的保护基团保护10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)的C(7)和C(10)羟基而形成10-DAB衍生物；
(b)进一步衍生所述10-DAB衍生物，该进一步衍生包括用β-内酰胺侧链前体处理所述10-DAB衍生物而形成具有侧链的10-DAB衍生物；和
(c)使步骤(b)的产物脱保护而形成多西他赛。
其它目的和特征将由下文部分地显而易见和部分地指出。
发明详述
根据本发明的方法，已经发现可以尤其通过用桥连的基于硅的保护基团选择性和同时保护10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)(1)的C(7)和C(10)羟基等步骤制备多西他赛。然后衍生所得7，10-被保护的10-DAB衍生物和脱保护而产生多西他赛。
一般而言，用于保护10-DAB(1)的C(7)和C(10)羟基的桥连的基于硅的保护基团对应于式(2)：
其中
G1，G2，G3和G4独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环；
L1和L2独立地为胺、卤化物或磺酸酯(盐)(sulfonate)离去基团；
Z为烃基、取代的烃基、杂环、[O-Si(Z10)(Z11)-]nO-或-O-；
Z10和Z11各自独立地为烃基；和
n为1或2。
在一个其中桥连的基于硅的保护基团对应于式(4)的实施方案中，Z为烃基。在一个这样的实施方案中，Z为-(CH2)y-，其中y为1-约8的正整数。在该实施方案中更优选y为1-约4。
在另一个其中桥连的基于硅的保护基团对应于式(4)的实施方案中，Z为取代的烃基。在一个特别的实施方案中，Z为-[(Z12)-(Z13)]k-[(Z14)]m-，其中Z12，Z13和Z14各自独立地为-(CH2)y-、-O-、-S-或-N-，条件是Z12和Z13中的至少一个为-O-、-S-或-N-，k为1-约4的正整数，m为0或1，和y为1-约4的正整数。
在另一个其中桥连的基于硅的保护基团对应于式(2)的实施方案中，Z为-[O-Si(Z10)(Z11)-]nO-或-O-，其中n为1或2。即当n为1时，Z为-O-Si(Z10)(Z11)-O-；和当n为2时，Z为-O-Si(Z10)(Z11)-O-Si(Z10)(Z11)-O-。当n为1或2时，每个Z10和每个Z11独立地为烃基(即两个Z10取代基不一定为相同的烃基部分和两个Z11取代基不一定为相同的烃基部分)。在某些实施方案中，Z10和Z11为烷基(alkyl)。在其它实施方案中，Z10和Z11为具有约1-约4个碳原子的低级烷基。在其它实施方案中，Z10和Z11为甲基。
在上述不同实施方案中的任何一个中(即当Z为-(CH2)y-、-[(Z12)-(Z13)]k-[(Z14)]m-、-[O-Si(Z10)(Z11)-]nO-或-O-)时，G1，G2，G3和G4独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环。在某些实施方案中，G1，G2，G3和G4独立地为取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基。在其它实施方案中，G1，G2，G3和G4独立地为具有约1-约4个碳原子的直链或支链烷基或烯基、具有约1-约6个碳原子的环烷基、或苯基。在其它实施方案中，G1，G2，G3和G4独立地为甲基、乙烯基、异丙基、苯基或环戊基。当G1，G2，G3和G4中的任何一个或多个为烷氧基时，优选为C1-C6烷氧基。
在上述实施方案中的任何一个或多个中，L1和L2各自独立地为胺、卤化物或磺酸酯(盐)离去基团。在一个实施方案中，L1和L2为卤化物离去基团。例如，L1和L2可以独立地为氯、氟、溴或碘。作为选择，L1和L2可以为胺离去基团。例如，L1和L2可以独立地为环胺类或二烷基胺类，例如咪唑、二乙基胺、二异丙基胺等。在另一个备选的实例中，L1和L2可以为磺酸酯(盐)离去基团。例如，L1和L2可以独立地为甲苯磺酸酯(盐)、三氟甲磺酸酯(盐)、甲磺酸酯(盐)等。
因此，在一个具体的实施方案中，L1和L2为卤化物离去基团；G1，G2，G3和G4独立地为取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基；Z为-(CH2)y-；和y为1-约8的正整数。
在另一个具体的实施方案中，L1和L2为氯离去基团；G1，G2，G3和G4独立地为具有约1-约4个碳原子的直链或支链烷基或烯基、具有1-约6个碳原子的环烷基、或苯基；Z为-(CH2)y-；和y为1-约4的正整数。
在第三个具体的实施方案中，L1和L2为卤化物离去基团；G1，G2，G3和G4独立地为取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基；Z为-[O-Si(Z10)(Z11)-]nO-或-O-；n为1或2；和Z10和Z11为烷基。
在第四个具体的实施方案中，L1和L2为氯离去基团；G1，G2，G3和G4独立地为具有约1-约4个碳原子的直链或支链烷基或烯基、具有约1-约6个碳原子的环烷基、或苯基；和Z为-O-。
在上述4个具体的实施方案中的任何一个中，L1和L2可以为非卤化物(或更具体地氯)的任何其它合适的官能反应性离去基团。例如，L1可以为氯，而L2可以为不同的离去基团，例如不同的卤化物、胺或磺酸酯(盐)离去基团。作为选择，L1和L2可以各自独立地为胺、卤化物或磺酸酯(盐)离去基团的任何其它组合。
表1中指出了某些特别优选的桥连的基于硅的保护基团(其中的每个和用于本发明方法的其它合适的桥连的基于硅的保护基团可商购自Gelest，Inc.，Morrisville，PA)：
表1
本领域技术人员可以理解表1中指出的桥连的基于硅的保护基团各自可以具有非氯的其它合适的连接在所述桥连的基于硅的保护基团的每个末端的甲硅烷基原子上的官能反应性离去基团。例如，一端上的所述离去基团可以为氯，而另一端上的所述离去基团可以为不同的离去基团，例如不同的卤化物、胺或磺酸酯(盐)离去基团。作为选择，所述两个离去基团各自可以独立地为胺、卤化物或磺酸酯(盐)离去基团的任何其它组合。
上述桥连的基于硅的保护基团被用于10-DAB(1)，无论获自天然或合成来源，以保护10-DAB(1)的C(7)和C(10)羟基。C(7)和C(10)保护在10-DAB(1)的衍生(例如β-内酰胺侧链前体与10-DAB之间的偶联反应以便将C(13)侧链引入到10-DAB上之前进行，如下文详细描述的。一旦10-DAB(1)已被适当衍生而提供由多西他赛携带的具有各种取代基的C(13)侧链，那么可以除去各种保护基(即脱保护)而产生多西他赛。
如上所述，本发明的方法包括通过用β-内酰胺侧链前体处理而将侧链连接在10-DAB(1)的C(13)位置上。在一个优选的实施方案中，所述β-内酰胺侧链前体对应于式(3)：
其中X5为叔丁氧羰基或苯甲酰基和X6为羟基保护基团。合适的羟基保护基团包括：例如缩醛类，例如四氢吡喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)和甲硫基甲基(MTM)。作为选择，所述羟基保护基团可以为具有大烷基的甲硅烷基保护基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基等。
一般而言，适用于本发明方法中的β-内酰胺侧链前体可以如本领域中公知的方式制备。然而，在不同的实施方案中，可以按照反应方案1中例示的不同途径制备一般对应于式(3)的β-内酰胺侧链前体。
反应方案1
在反应方案1的阶段1中，在极性非质子溶剂(例如四氢呋喃(THF))存在下使苯甲醛(4)与二硅氮化物(disilazide)(5)反应而形成苯基-取代的亚胺(6)与等量的硅烷醇化物(silanolate)(6S)。在多种实施方案中，M为碱金属和R51，R52和R53独立地为烷基、芳基或芳烷基。优选R51，R52和R53为甲基。在一个优选的实施方案中，二硅氮化物(5)为六甲基二硅氮化锂或六甲基二硅氮化钠(即LHMDS或NaHMDS)。
在阶段2中，用烯酮缩醛(ketene acetal)(7)处理亚胺(6)。在多种实施方案中，R21，R22和R23独立地为烷基、芳基或芳烷基。优选R21，R22和R23为甲基。此外，R11，R12，R13，R14，R15和R16独立地为烷基，条件是R11，R12和R13或R14，R15和R16为甲基。在一个优选的实施方案中，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R21，R22和R23各自为甲基。按照该实施方案，烯酮缩醛(7)为三(三甲基甲硅烷氧基)乙烷，其可商购获得。
阶段1和阶段2的反应形成N-未取代的β-内酰胺。更具体地说，在阶段2中形成β-内酰胺环的反应为非对映立体选择性的和(±)顺式-β-内酰胺(8)和(±)反式-β-内酰胺(8)异构体优先以约5∶1顺式∶反式比形成。在形成N-未取代的β-内酰胺后，使(±)顺式-β-内酰胺从所述异构体混合物中结晶(例如使用乙酸乙酯)并按照不同途径衍生而形成携带用于制备多西他赛的适当取代基的β-内酰胺侧链前体(例如上述一般对应于式(3)的β-内酰胺侧链前体)。在多种实施方案中，也可能希望将(±)顺式-β-内酰胺(8)的对映体混合物拆分成其对映体。用于拆分和/或衍生所述N-未取代的β-内酰胺的各种途径详细描述在下文中。
按照一种途径，终止于同分异构的N-未取代的β-内酰胺C(3)位置上的甲硅烷基部分(即-SiR21R22R23)在用于形成本发明方法的合适的β-内酰胺侧链前体的所述多个步骤的整个过程中保持在该位置上。
正如在阶段2T中所示，使(±)顺式-β-内酰胺异构体从(±)顺式-和(±)反式-β-内酰胺类的异构体混合物中结晶(例如使用乙酸乙酯)并通过引入叔丁氧羰基(t-Boc)(例如使用二叔丁基二碳酸酯)到-NH部分上衍生(±)顺式-β-内酰胺，导致形成(±)顺式-β-内酰胺(30T)。在多种实施方案中，可以将(±)顺式-β-内酰胺(30T)用作本发明方法中的β-内酰胺侧链前体。作为选择，在其它实施方案中，正如在阶段3T中所示，可能希望将(±)顺式-β-内酰胺(30T)的对映体混合物拆分成其对映体。可以通过本领域公知的各种方法(例如酶促拆分)进行阶段3T中的拆分，而形成旋光3R，4S顺式-β-内酰胺(300T)，其中X6为-SiR21R22R23(即终止于C(3)位置的甲硅烷基部分保持在阶段2T和3T的整个过程中)。
在一种可选途径中，使(±)顺式-β-内酰胺从异构体混合物中结晶(例如使用乙酸乙酯)并且在阶段3中从N-未被取代的β-内酰胺的C(3)羟基上除去甲硅烷基部分。一般而言，已知方法用于除去所述甲硅烷基保护基团。然后衍生所得N-未被取代的(±)顺式-β-内酰胺(9)(即(±)顺式-3-羟基-4-苯基氮杂环丁-2-酮)并且任选按照各种途经拆分而产生用于本发明的合适的β-内酰胺侧链前体。
与上述阶段2T类似，在阶段4T中，通过引入羟基保护基团(X6)衍生N-未取代的(±)顺式-β-内酰胺以保护所述β-内酰胺上的C(3)羟基。合适的羟基保护基团在上文中详细描述。
在阶段4T中的衍生还包括引入叔丁氧羰基(t-Boc)(例如使用二叔丁基二碳酸酯)到N-未取代的(±)-顺式-β-内酰胺(9)的-NH部分上。在多种实施方案中，用于本发明方法的β-内酰胺侧链前体为在拆分前在阶段4T中产生的N-叔丁氧羰基-3-羟基被保护的β-内酰胺。因此，所述β-内酰胺侧链前体对应于(±)-顺式-β-内酰胺(300T)(即所述β-内酰胺作为对映体混合物存在)。然而，如上所述，在其它实施方案中，可能希望将N-未取代的(±)-顺式-β-内酰胺(9)的对映体混合物拆分成其对映体。如果需要，在阶段4T中的拆分可以通过本领域已知的各种方法进行，例如酶促拆分，从而形成旋光(3R，4S)-顺式-β-内酰胺(300T)，其中X6为如上所述的羟基保护基团。
在另一个途径中，通过在胺存在下用N-取代的-L-脯氨酸酰化试剂(11)处理所述对映体混合物拆分N-未取代的(±)-顺式-β-内酰胺(9)。示范性的L-脯氨酸酰化试剂为酰基氯类、酸酐类或N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸或N-羰苄氧基-L-脯氨酸的混合酸酐类(例如Rn为叔丁氧羰基或羰苄氧基和Rc为Cl、OC(O)Ra，其中Ra为烃基、取代的烃基或杂环)，如阶段4中所示。当Rc为羟基时，可以通过用酸性酰化试剂，例如对-甲苯磺酰氯(TsCl)、甲磺酰氯(MsCl)、草酰氯、二叔丁基二碳酸酯(Boc2O)、二环己基碳二亚胺(DCC)、氯甲酸烷基酯、2-氯-1，3，5-三硝基苯、多聚磷酸酯、异氰酸氯磺酰酯、Ph3P-CCl4等处理所述脯氨酸而制备旋光脯氨酸酰化试剂。在该方法的一个实施方案中，所述L-脯氨酸酰化试剂优选与所述对映体对中的一个成员反应而由N-未取代的β-内酰胺对映体之一形成C(3)非对映异构体(110)。因此，可以通过下列步骤任选使得(±)-顺式-β-内酰胺(9)的对映体混合物富集所述对映体之一：(i)用L-脯氨酸酰化试剂处理初始混合物以便优先将所述β-内酰胺对映体之一转化成酯衍生物(在阶段4中所示)；和(ii)通过结晶(在阶段5中所示)，使用例如乙酸乙酯从所述酯衍生物中选择性回收所述未反应的对映体，得到旋光3R，4S(+)顺式-β-内酰胺(9)。作为选择，在另一个实施方案中，使所述L-脯氨酸酰化试剂与两种对映体反应而产生非对映异构体对(110和110A)。因为这些非对映异构体具有不同的化学和物理特性，所以它们可以在不同条件下结晶并由此分离，并且可以将C(3)酯水解形成C(3)羟基旋光3R，4S(+)顺式-β-内酰胺(9)。
一旦所述对映体被分离，如上所述衍生所述旋光3R，4S顺式-β-内酰胺(9)。正如在阶段6中所示，该衍生包括将羟基保护基团(X6)引入到3R，4S顺式-β-内酰胺(9)的C(3)羟基上，得到3R，4S顺式-β-内酰胺(90)，其中X6为如上所述的羟基保护基团。优选通过用对-甲苯磺酸(TsOH)和2-甲氧基-2-丙烯处理使C(3)羟基被MOP保护。
该衍生还包括衍生旋光3R，4S顺式-β-内酰胺(90)的-NH部分。正如在阶段7T中所示，通过引入叔丁氧羰基(t-Boc)(例如使用二叔丁基二碳酸酯)衍生3R，4S顺式-β-内酰胺(90)的-NH部分而形成旋光3R，4S顺式-β-内酰胺(300T)(即(3R，4S顺式)-N-叔丁氧羰基-3-被保护的羟基-4-苯基吖丁啶-2-酮)。
本发明方法的一个实施方案例示在反应方案2中(描述多西他赛的制备)，其中G1，G2，G3，G4，L1，L2和Z如关于式(2)所定义的，X6为羟基保护基团。合适的羟基保护基团在上文中详细描述。
反应方案2
反应方案2的阶段1例示了用桥连的基于硅的保护基团(2)同时保护10-DAB(1)的C(7)和C(10)羟基而形成7，10-被保护的10-DAB衍生物(12)。本文所述的任何桥连的基于硅的保护基团可以用于该阶段。例如，在一个实施方案中，G1，G2，G3和G4独立地为取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基；Z为-(CH2)y-；和y为1-约8的正整数。
在另一个实施方案中，G1，G2，G3和G4独立地为取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基；Z为-[O-Si(Z10)(Z11)-]nO-或-O-；n为1或2；和Z10和Z11为烷基。在这两个实施方案的任何一个中，L1和L2独立地为胺、卤化物或磺酸酯(盐)离去基团。
10-DAB(1)的同时保护优选在碱和溶剂存在下进行。合适的碱包括：例如，胺碱类，例如N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，和合适的溶剂包括：例如，极性非质子溶剂，例如四氢呋喃(THF)。然而，在其它实施方案中，作为选择，可以优选其它碱和溶剂，例如，例如无机碱和/或非极性溶剂。
在阶段2中，用β-内酰胺侧链前体处理10-DAB衍生物(12)而形成10-DAB衍生物(13)。正如所示的，所述β-内酰胺侧链前体对应于(±)顺式或旋光3R，4S(+)顺式-β-内酰胺(300T)(即N-苯甲酰基-3-被保护的羟基-4-苯基吖丁啶-2-酮)，其中X6为如上所述的羟基保护基团。可以通过上文在反应方案1中所述的任何不同方法和途径或通过本领域技术人员已知的其它方法形成(±)顺式或旋光3R，4S(+)顺式-β-内酰胺(300T)。
一般在阶段2A中在脱质子化试剂(例如有机金属化合物(例如正-丁基锂或正-己基锂)或二硅氮化物(例如NaHMDS或LHMDS)或者含胺或铵的化合物(例如四烷基卤化铵或碱金属二烷基胺)存在下用所述β-内酰胺侧链前体处理10-DAB衍生物(12)。然而，作为选择在叔胺(例如三乙基胺、二异丙基胺、吡啶、N-甲基咪唑和N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP))存在下用所述β-内酰胺侧链前体处理10-DAB衍生物(12)。
在形成7-被保护的-10-乙酰氧基10-DAB衍生物(13)后，在阶段3中使10-DAB衍生物(13)脱保护而形成多西他赛(14)。一般通过在相对温和条件下水解(即使用水解试剂)除去各种保护基团以便不干扰C(13)酯键和/或10-DAB衍生物(13)的多环部分上的其它可水解的取代基和/或所述侧链。
本发明方法的一个优选的实施方案例示在反应方案3中(描述多西他赛的制备)，其中G1，G2，G3，G4，L1，L2和Z如关于式(2)中所定义的，X6为如上所述的羟基保护基团。
反应方案3
反应方案3的阶段1例示了使用桥连的基于硅的保护基团(2)同时保护10-DAB(1)的C(7)和C(10)羟基而形成7，10-被保护的10-DAB衍生物(12)。本文所述的任何桥连的基于硅的保护基团可以用于该阶段。例如，所述桥连的基于硅的保护基团可以为1，3-二氯-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(即式(2)，其中L1和L2为氯；G1，G2，G3和G4各自为甲基；Z为-O-)。作为另一个实例，所述桥连的基于硅的保护基团可以为1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(即式(2)，其中L1和L2为氯；G1，G2，G3和G4各自甲基；Z为-(CH2)y-；和y为2)。作为另一个实例，所述桥连的基于硅的保护基团可以为1，5-二氯六甲基三硅氧烷(即式(2)，其中L1和L2为氯；G1，G2，G3和G4各自为甲基；Z为-[O-Si(Z10)(Z11)-]nO-；n为1，Z10和Z11为甲基)。在N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和四氢呋喃(THF)溶剂存在下将10-DAB(1)转化成7，10-被保护的10-DAB衍生物(12)。
在阶段2中，在LHMDS和THF存在下用(±)顺式或旋光3R，4S(+)顺式-β-内酰胺(300T)处理10-DAB衍生物(12)而形成7，10-被保护的10-DAB衍生物(13)。作为选择，可以在另一种脱质子化试剂(例如有机金属化合物(例如正-丁基锂或正-己基锂)或另一种二硅氮化物(例如NaHMDS)或者含胺或铵的化合物(例如四烷基卤化铵或碱金属二烷基胺)存在下用(±)顺式或旋光3R，4S(+)顺式-β-内酰胺(300T)处理10-DAB衍生物(12)。如上文注意到的，可以按照反应方案1中所述的各种方法或通过本领域技术人员已知的其它方法制备(±)顺式或旋光3R，4S(+)顺式-β-内酰胺(300T)。
在形成7-被保护的-10-乙酰氧基10-DAB衍生物(13)后，在乙腈(ACN)存在下用盐酸(HCl)处理10-DAB衍生物(13)以除去C(7)、C(10)和C(2′)羟基保护基团(即脱保护)，由此形成多西他赛(14)。
缩写和定义
提供下列定义和方法以便更好地定义本发明并且指导本领域技术人员实施本发明。除非另作陈述，否则按照相关领域普通技术人员通常的应用理解术语。
本文所用的术语″烃″和″烃基″描述仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂族烃基或环烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，例如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另作陈述，否则这些部分优选包含1-20个碳原子。
本文所述的″取代的烃基″部分为被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代的部分。这些取代基包括卤素、杂环、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羟基、被保护的羟基、酮基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、硫醇基、缩酮类、缩醛类、酯类、醚类和硫醚类。
术语″杂原子″应指非碳和氢的原子。
除非另作陈述，本文所述的烷基优选为包含在主链上的1-8个碳原子和至多20个碳原子的低级烷基。它们可以为直链或支链或环状的并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。
除非另作陈述，本文所述的烯基优选为包含在主链上的2-8个碳原子和至多20个碳原子的低级烯基。它们可以为直链或支链或环状的并且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
除非另作陈述，本文所述的炔基优选为包含在主链上的2-8个碳原子和至多20个碳原子的低级炔基。它们可以为直链或支链的并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
术语″芳基(aryl)″或″芳(ar)″在本文中单独使用或作为另一基团的一部分时表示任选取代的碳环(homocyclic)芳族基团，优选在环部分中包含6-12个碳的单环或双环基团，例如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基为更优选的芳基。
术语″卤化物″，″卤素(halogen)″或″卤素(halo)″在本文中单独术语或作为另一基团的一部分是指氯、溴、氟和碘。
术语″杂环(heterocyclo)″或″杂环(heterocyclic)″在本文中单独术语或作为另一基团的一部分表示任选取代的、完全饱和或不饱和的、单环或双环、芳族或非芳族基团，它们在至少一个环上具有至少一个杂原子和优选在每个环上具有5或6个原子。所述杂环基优选在所述环上具有1或2个氧原子、1或2个硫原子、和/或1-4个氮原子，并且可以通过碳或杂原子与所述分子的其余部分结合。示范性的杂环包括杂芳族基团，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等。示范性的取代基包括下列基团中的一个或多个：烃基、取代的烃基、酮基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇基、缩酮类、缩醛类、酯类和醚类。
术语″杂芳族基团″在本文中单独使用或作为另一基团的一部分时表示在至少一个环上具有至少一个杂原子和优选在每个环上具有5或6个原子的任选取代的芳族基团。所述杂芳族基团优选具有1或2个氧原子、1或2个硫原子、和/或1-4个氮原子，并且可以通过碳或杂原子与所述分子的其余部分结合。典型的杂芳族基团包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等。示范性的杂芳族基团包括下列基团中的一个或多个：烃基、取代的烃基、酮基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇基、缩酮类、缩醛类、酯类和醚类。
术语″酰基″在本文中单独使用或作为另一基团的一部分时表示通过从有机羧酸的基团-COOH上除去羟基形成的部分，例如RC(O)-，其中R为R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1为烃基、杂取代的烃基或杂环，和R2为氢、烃基或取代的烃基。
术语″酰氧基″在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分时表示如上所述通过氧键(-O-)结合的酰基，例如RC(O)O-，其中R如关于术语″酰基″所定义的。
除非另作陈述，本文所述的烷氧羰基氧基部分包含低级烃或取代的烃或取代的烃部分。
本文所用的术语″羟基保护基团″表示能够保护自由羟基(″被保护的羟基″)的基团，在用于保护的反应后，可以将其在不干扰所述分子其余部分的情况下除去。示范性的羟基保护基团包括：醚类(例如烯丙基、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、苄基、对-甲氧基苄基(PMB)、对-甲氧基苯基(PMP))、缩醛类(例如甲氧基甲基(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲硫基甲基(MTM)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM))、酯类(例如苯甲酸酯(Bz)、碳酸烯丙酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯)、甲硅烷基醚类(例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等。用于羟基的各种保护基及其合成可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”中找到，John Wiley & Sons，1999。
本文所用的″10-DAB″是指10-脱乙酰浆果赤霉素III；″Ac″是指乙酰基(即CH3C(O)-)；″ACN″是指乙腈；″Bz″是指苯甲酰基(即C6H5C(O)-)；″Boc2O″是指二叔丁基二碳酸酯；″Cbz″是指羰基苄氧基(carbobenzyloxy)；″DMAP″是指N，N-4-二甲氨基吡啶；″EtOAc″是指乙酸乙酯；″LHMDS″是指六甲基二硅氮化锂；″MsCl″是指甲磺酰氯；″NaHMDS″是指六甲基二硅氮化钠；″nBuLi″是指正-丁基锂；″Ph″是指苯基；″t-Boc″是指叔丁氧羰基；″TEA″是指三乙基胺；″THF″是指四氢呋喃；″TMSCl″是指三甲基甲硅烷基氯；和″TsOH″是指对-甲苯磺酸。
本文所用的术语″紫杉烷″表示包含A，B和C环的化合物(其中环位置的编号如本文所示)：
下列实施例例示本发明。
实施例1：2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯的制备
2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯可购自许多销售商。然而，它可容易地由低廉的乙醇酸(来自Aldrich的$75/Kg)和三甲基甲硅烷基氯(来自Aldrich的$80/Kg)在2当量的吡啶存在下制备。一般而言，将乙醇酸(76.05g，1mol)溶于干吡啶(164mL，2mol)，然后将该混合物在冰-水浴中和搅拌下冷却至0-5℃。滴加纯净的三甲基甲硅烷基氯(108.64g，1mol)以便将放热控制在低于40℃。氯化吡啶鎓作为自由流动的固体沉淀。加入庚烷(500mL)以便辅助搅拌。加入第二等量的纯净三甲基甲硅烷基氯并且将该混合物在环境22-40℃下搅拌30分钟，直到反应完成。用庚烷(1L)进一步稀释该混合物并且使盐沉淀出来。通过中孔联机过滤器将所述庚烷层虹吸入旋转蒸发器并且浓缩至得到2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯的澄清油状物(215g，0.98mol)。将其在70-75℃下和6-8mmHg的真空中在旋转蒸发器中蒸馏。
实施例1A
当检验由Hart等(Chem.Rev.1989，89，1447-1465)报导的烯醇锂(通过用六甲基二硅氮化锂处理三甲基甲硅烷基-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯制备)与三甲基甲硅烷基苯甲亚胺(trimethylsilylbenzaldimine)(在原位由乙醛(下文的1a-f)和六甲基二硅氮化锂产生)的反应时，所述烯醇盐分解比其在0-5℃下与所述亚胺反应发生得更快。通过将所述烯醇盐反应温度降至-25℃和使用过量的(例如2当量)所述烯醇盐找到了该问题的一个解决方案。
因此，在0℃下将苯甲醛(5.3g，0.05mol)加入到1.0M LHMDS在THF中的溶液(150mL 0.15mol)中并且将该混合物搅拌30分钟，此后冷却至-30--25℃。一旦反应温度为-30℃，滴加2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(22.0g，0.1mol，2当量)在THF中的1M溶液以便控制放热，从而将反应温度维持至＜-25℃。将该混合物在这一温度下搅拌1小时，此后温热至-5-0℃。将该混合物在这一温度下搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)使该混合物猝灭并用1-丁醇(500mL)萃取。在真空中蒸发所述1-丁醇并在环境温度下将残余物溶于甲醇(75mL)和碳酸钠(0.5g，0.005mol)约1小时。然后用乙酸(0.6g，0.010mol)、三乙基胺(2g，0.02mol)使反应混合物猝灭并且用100mL乙酸乙酯稀释。将该混合物通过硅胶(50g)垫过滤并在40℃用旋转蒸发器浓缩滤液直至形成晶体。在0℃冰浴中将该混合物冷却30分钟并且通过真空过滤收集晶体，用冷乙酸乙酯洗涤并且干燥至4.13g(产率50％)恒重；得到白色粉末。
实施例2：3-羟基-4-取代的-吖丁啶-2-酮类的制备
将LHMDS在THF(100mL，0.1mol)中的1 M溶液冷却至0℃并且滴加如实施例1中制备的2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(22.0g，0.1mol)在THF中的1M溶液以便控制放热并将温度维持在0℃-5℃。向该溶液中加入1当量的三甲基甲硅烷基氯，随后在0-15℃下和14小时内在搅拌下添加1当量的LHMDS和1当量的苯甲醛。观察3-三甲基甲硅烷氧基β-内酰胺产物(通过反应混合物的HNMR)，以定量产率作为5∶1顺式∶反式比。该方法描述在如下的方案4中。
方案4
易于在环境温度下用催化量的碳酸钠在15分钟内使所述甲硅烷基醚甲醇解并使所需产物顺式-羟基-4-取代的-β-内酰胺在从乙酸乙酯中浓缩时结晶出来，分离产率为48％。
实施例3：3-羟基-4-噻吩基-吖丁啶-2-酮的制备
一般而言，用THF(140mL)稀释在氮气环境中六甲基二硅氮化锂(140mL，0.14mol)的1.0M THF溶液并且用冰-水浴冷却至0-5℃。在20分钟内滴加2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(33.4g，0.14mol)。向该烯醇盐溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(17.7mL，0.14mol)并在搅拌5分钟后，在10分钟内加入第二部分的LHMDS在THF中的溶液(100mL，0.10mol)。在15-20分钟内向该溶液中滴加2-噻吩甲醛(11.2g，0.1mol)以便将放热控制在＜5℃。在0-5℃下和14小时内搅拌该溶液，对应于所述亚胺完全消失。
用冰醋酸(6g，0.10mol)中和该反应体系并且用乙酸乙酯(400mL)稀释和转移至2-L分液漏斗。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤该混合物。用硫酸钠干燥有机层，通过硅胶垫过滤并且浓缩至得到黄色固体。将该固体溶于甲醇(300mL)和固体Na2CO3(1.0g)并且将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。使用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱的TLC监测显示从非极性TMS-醚(Rf＝0.7)完全转化成极性产物(Rf＝0.25)。用冰醋酸(0.6mL)使所述反应猝灭并且将该混合物浓缩至得到固体。将该固体溶于热乙酸乙酯(500mL)并且通过硅胶垫过滤出不溶性盐。在40℃下通过旋转蒸发浓缩滤液至约40mL体积，以便诱导形成晶体。将该混合物冷却至环境温度并且收集作为白色粉末的所述晶体(8.13g，0.048mol，产率48％)。此外，当如实施例4中所述使用碳酸氢钠猝灭反应并且用1-丁醇和乙酸乙酯萃取时，便利地以单罐操作进行该过程。
实施例4：多种吖丁啶-2-酮类的制备
所述烯酮缩醛三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯为可商购的产品并且可以如下文的方案7中所示那样用于由醛类开始合成β-内酰胺类。因此，当在0℃下用六甲基二硅氮化锂的THF溶液处理苯甲醛时，所述N-三甲基甲硅烷基苯甲亚胺立即与等量的三甲基甲硅烷醇酸锂一起生成。在10-15℃下将该混合物与所述烯酮缩醛搅拌14小时导致与方案5中的反应类似地形成β-内酰胺类。发现该烯酮缩醛反应对于我们检测的多种芳族化合物和可烯醇化的脂族化合物是普遍的(参见表2)并在所有情况中均主要产生顺式-β-内酰胺类。
方案5
为了优化反应条件，在添加所述烯酮缩醛前加入0.8当量的三甲基甲硅烷基氯。该修饰导致产物β-内酰胺a的分离产率增加至66％(方案6)。因此，在单一操作中，以易于获得的苯甲醛和三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯为原料，我们获得了高纯度的β-内酰胺a，它是用于合成紫杉烷类的一种重要中间体。
方案6
在一个实验中，将LHMDS在THF中的0.5M溶液冷却至-10-0℃，然后在15分钟内加入1.0当量的苯甲醛以便控制放热的亚胺反应温度至＜15℃。一旦反应温度为-10--5℃，则加入纯净三(三甲基甲硅烷基)乙烯(1.2eq)。在这一温度下于14小时内搅拌该混合物。通过HNMR，根据所述亚胺的消失监测反应完成。一旦反应完成，加入三甲基甲硅烷基氯(1eq)以便将三甲基甲硅烷醇锂转化成挥发性的六甲基二硅氧烷。以反应混合物的1/10量的水将反应体系洗涤两次以便除去所述氯化锂盐。向THF溶液中加入催化量的1.0M HCl并且搅拌2小时以便完成通过TLC分析(EtOAc∶庚烷，3∶1)监测的中间体的去甲硅烷基化(Rf＝0.8)而得到产物(Rf＝0.2)。用三乙基胺使反应中的盐酸猝灭并且将该混合物通过硅胶垫过滤，随后在旋转蒸发下用乙酸乙酯交换THF。收集作为白色固体的晶体并且用冷乙酸乙酯洗涤。β-内酰胺a：mp：140-145℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：2.26(d，J＝9.4Hz，1H)，4.96(d，J＝4.96Hz，1H，5.12(m，1H)，4.15(bm，1H)，7.41(m，5H)。
在另一个实验中，在0℃下将苯甲醛加入到LHMDS的1.0M THF溶液(100mL，0.1mol)中并且将该混合物搅拌15分钟，随后添加TMSCl(10mL，0.08mol)。向该溶液中加入三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯(40mL，0.12mol)并在-10--5℃下和24小时内搅拌该混合物。将该混合物在2小时内温热至环境温度并且用饱和碳酸氢钠(25mL)猝灭且在环境温度下搅拌30分钟和分离所述层。用1-丁醇(200mL)反萃取水层并且合并有机层且用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤并且浓缩至得到固体。将固体溶于热乙酸乙酯(800mL)并且通过硅胶垫过滤出不溶性固体。在40℃和旋转蒸发下将滤液浓缩至约15mL体积以便诱导形成晶体。将该混合物冷却至环境温度并且收集作为白色粉末的晶体(10.73g，0.025mol，产率66％)。β-内酰胺a：mp：140-145℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：2.26(d，J＝9.4Hz，1H)，4.96(d，J＝4.96Hz，1H，5.12(m，1H)，4.15(bm，1H)，7.41(m，5H)。
实施例5：2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯
通过在氮气中的机械搅拌和回流冷凝器将乙醇酸(91.2g，2.4mol)溶于吡啶(194g，2.45mol)和乙腈(600mL)。通过加液漏斗在30分钟内加入三甲基甲硅烷基氯(TMSCl，260g，2.4mol)。将该混合物搅拌30分钟并且加入己烷(250mL)和分离所述相。向下层中加入第二批己烷(100mL)并且剧烈搅拌5分钟。然后分离各相并合并己烷层和在30℃和旋转蒸发下浓缩至得到240g(产率91％)已知的乙酸酯。
实施例6：三(三甲基甲硅烷氧基)乙烷
在0℃下和15分钟内向0.5M LHMDS的THF溶液(200mL，0.1mol)中滴加2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(23.9mL，0.1mol)并且将该混合物在这一温度下再搅拌15分钟以便生成烯醇锂。在15分钟内加入三甲基甲硅烷基氯(12.5mL，0.1mol)以便捕集作为三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯产物的烯醇化物。将该混合物温热至环境温度并且通过在40℃下真空旋转蒸发除去THF溶剂以便沉淀出所述氯化锂。将该混合物溶于300mL己烷和5mL三乙基胺并且搅拌5分钟；使盐沉降。将上清液通过硅藻土垫过滤两次而得到澄清溶液。在旋转蒸发下浓缩该溶液至得到淡黄色油状产物。在旋转蒸发下浓缩该溶液至得到与所述商品相同的淡黄色油状产物。在1mmHg下Bp＝90℃
实施例7：N-三甲基甲硅烷基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮
已经发现由2-三甲基甲硅烷氧基乙酸三甲基甲硅烷基酯合成在先未报导的N-三甲基甲硅烷基β-内酰胺的单罐操作步骤为无需低温致冷的有效经济方法。向在使用循环冷却器于0℃在氮气环境中六甲基二硅氮烷(390g，2.42mol)在干1，2-二甲氧基乙烷(505mL)中的机械搅拌溶液，加入正-丁基锂的2.5M溶液(840mL，2.1mol)，其加入速率能够将放热反应温度控制到＜30℃(在45分钟内)，以便在原位生成所需的LHMDS碱。一旦LHMDS溶液温度达到＜10℃，则在15分钟内加入TMSCl(119.5g，1.1mol)和2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(240g，1.1mol)的纯净混合物而在原位得到三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯。然后以将放热反应温度控制到＜25℃的速率加入纯净的苯甲醛(106.12g，1.0mol)而在原位得到N-三甲基甲硅烷基苯甲亚胺。使该混合物在环境温度下(22℃)反应至1HNMR监测显示于12小时反应时间出现的在5.4ppm(CDCl3)处的烯酮缩醛共振消失。用三甲基氯硅烷(TMSCl，108.64g，1.0mol)，三乙基胺(25.3g，0.25mol)，随后用乙酸(6.0g，0.1mol)使反应混合物猝灭，同时保持放热反应温度＜22℃。用己烷(500mL)稀释该混合物并且通过硅藻土垫(200g)过滤出所得氯化锂，随后用己烷(250mL)洗涤滤饼。在旋转真空蒸发下浓缩滤液至得到残余物。将该残余物溶于己烷(500mL)并且使其在-25℃下放置以便诱导形成晶体。通过真空过滤收集白色晶体，用冷-20℃己烷(200mL)洗涤并且干燥至152g恒重。浓缩滤液至得到残余物，溶于己烷(200mL)并且如上所述重结晶而得到第二批32g。合并各批产物(184g，产率60％)，在HNMR分析后为纯的顺式-N-三甲基甲硅烷基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮。Mp：53-55℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.11(s，9H)，0.14(s，9H)，4.63(d，J＝5.01Hz，1H)，5.06(d，J＝5.01Hz，1H)，7.31(m，5H)。
实施例8：顺式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮
向在环境温度下N-三甲基甲硅烷基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(140g，0.46mol)在己烷(600mL)中的溶液中加入三乙基胺(101g，1mol)，甲醇(22g，0.7mol)并且将该混合物搅拌15分钟，导致N-去甲硅烷基化产物的晶体形成。将该混合物冷却至0℃15分钟并且通过真空过滤收集白色晶体，用冷己烷洗涤并且干燥至94g恒重(产率87％)。Mp：118-120℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：-0.08(s，9H)，4.79(d，J＝4.4Hz，1H)，5.09(dd，J＝4.4，2.7Hz，1H)，6.16(bm，1H)，7.3-7.4(m，5H)。
实施例9：顺式-3-羟基-4-苯基-吖丁啶-2-酮
向N-三甲基甲硅烷基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(150g，0.49mol)在甲醇(500mL)中的不均匀溶液中加入催化量的三甲基氯硅烷(1.08g，1mmol)并在环境温度下搅拌该混合物以便得到澄清溶液。对该反应体系进行薄层色谱(TLC)监测，用乙酸乙酯乙酸酯和己烷(3∶1)洗脱，显示15分钟后实现完全转化。用三乙基胺(10.1g，0.1mol)使该反应混合物猝灭并在40℃和旋转蒸发下除去甲醇至形成晶体。加入乙酸乙酯(300mL)并且持续蒸发以便除去剩余的甲醇而得到浓稠浆料，此后冷却至0-5℃20分钟。通过真空过滤收集白色晶体，随后用冷的0℃乙酸乙酯(75mL)洗涤并且干燥至75g(产率94％)上述所需产物恒重。
实施例10：1-(三乙基甲硅烷氧基)-1，2-双(三甲基甲硅烷氧基)乙烷
在15分钟内向在-78℃下二异丙基胺(15.5mL，0.11mol)在THF(100mL)中的溶液中加入1.6M正-丁基锂的己烷溶液(70mL，0.11mol)。在该温度下再搅拌15分钟后，在10分钟内加入三乙基甲硅烷基氯(16.7mL，0.1mol)，随后在30分钟内加入2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(24.4mL，0.1mol)。将该反应体系在-78℃下搅拌30分钟并且通过除去低温浴温热至环境温度。通过在40℃下真空旋转蒸发除去THF溶剂以便沉淀出所述氯化锂。将该混合物溶于300mL己烷和5mL三乙基胺并且搅拌5分钟且使该盐沉降。将上清液通过硅藻土垫过滤两次而得到澄清溶液。在旋转蒸发下浓缩该溶液而得到淡黄色油状产物，为几何异构体混合物(4∶1)。
实施例11：2-(三乙基甲硅烷氧基)乙酸三乙基甲硅烷基酯
将乙醇酸(76.05g，1mol)溶于干吡啶(164mL，2mol)并且将该混合物在搅拌的同时用冰-水浴冷却。滴加纯净的三乙基甲硅烷基氯(115g，1mol)以便控制放热至低于40℃。氯化吡啶鎓作为自由流动的固体沉淀。加入庚烷(500mL)以便辅助搅拌。加入第二批等量的纯净三乙基甲硅烷基氯并且将该混合物在环境温度下搅拌(22-40℃)30分钟，直到反应完成。进一步用庚烷(1L)稀释该混合物并且使该盐沉淀出来。通过中孔联机过滤器将所述庚烷层虹吸入旋转蒸发器并且浓缩至得到2-(三乙基甲硅烷氧基)乙酸三乙基甲硅烷基酯的澄清油状物(215g，0.98mol)。进一步通过真空蒸馏纯化该油。Bp：128-130℃，1.5mmHg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.64(q，J＝8.04Hz，6H)0.78(q，J＝8.04，6H)，0.97(t，J＝8.04，2x9H)，4.2(s，2H)。
实施例12：三(三乙基甲硅烷氧基)乙烷
在15分钟内将所述酯加入到0.5M THF(200mL，0.1mol)溶液中并且将该混合物在这一温度下再搅拌15分钟而生成烯醇锂。在15分钟内加入三乙基甲硅烷基氯(16.7mL 0.1mol)以便捕集作为三(三乙基甲硅烷氧基)乙烯产物的烯醇化物。将该混合物温热至环境温度并且通过在40℃下真空旋转蒸发除去THF溶剂以沉淀出氯化锂。将该混合物溶于300mL己烷和5mL三乙基胺并且搅拌5分钟，同时使所述盐沉降。将上清液通过硅藻土垫过滤两次而得到澄清溶液。在旋转蒸发下浓缩该溶液而得到淡黄色油状产物。
实施例13：1，2-双(三乙基甲硅烷氧基)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙烯
在15分钟内向在-78℃下二异丙基胺(15.5mL，0.11mol)在THF(100mL)中的溶液中加入1.6M正-丁基锂的己烷溶液(70mL，0.11mol)。在该温度下再搅拌15分钟后，在10分钟内加入三乙基甲硅烷基氯(16.7mL，0.1mol)，随后在30分钟内添加2-(三乙基甲硅烷氧基)乙酸三乙基甲硅烷基酯(37.6g，0.1mol)。将该反应体系在-78℃下搅拌30分钟并且通过除去低温浴温热至环境温度且通过在40℃下真空旋转蒸发除去THF溶剂以便沉淀氯化锂。将该混合物溶于300mL己烷和5mL三乙基胺并且搅拌5分钟且使所述盐沉降。将上清液通过硅藻土垫过滤两次而得到澄清溶液。在旋转蒸发下浓缩该溶液而得到淡黄色油状产物，为1∶1的几何异构体混合物。
实施例14：顺式-3-三乙基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮
向在使用循环冷却器于0℃在氮气环境中的六甲基二硅氮烷(39g，0.242mol)在干1，2-二甲氧基乙烷(50mL)中的机械搅拌溶液，加入正-丁基锂的2.5M溶液(84.0mL，0.21mol)，其加入速率使得能够将放热反应温度控制到＜30℃(在15分钟内)，以便在原位生成所需的LHMDS碱。一旦LHMDS溶液温度达到＜10℃，则加入TMSCl的纯净溶液(12g，0.11mol)并在15分钟内加入2-(三乙基甲硅烷氧基)乙酸三乙基甲硅烷基酯(33.5g，0.11mol)而在原位得到1，2-双(三乙基甲硅烷氧基)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙烯，为几何异构体混合物(6∶1)。然后以将放热反应温度控制到＜25℃的速率加入纯净的苯甲醛(10.6g，0.10mol)而在原位得到N-三甲基甲硅烷基苯甲亚胺。在真空中除去己烷溶剂并且使该混合物在环境温度下(22℃)反应直至1HNMR监测显示在14小时反应时间时后在5.43ppm(CDCl3)处的烯酮缩醛共振消失。用三甲基氯硅烷(TMSCl，10.8g，1.0mol)，三乙基胺(2.53g，0.025mol)和乙酸(0.60g，0.01mol)使反应混合物猝灭，同时保持放热反应温度＜22℃。用己烷(50mL)稀释该混合物并且通过硅藻土垫(20g)过滤出所得氯化锂盐，随后用己烷(25mL)洗涤该滤饼。在旋转真空蒸发下浓缩滤液至得到残余物。将该残余物在环境温度下溶于己烷(50mL)，三乙基胺(5mL)和甲醇并且搅拌15分钟。对该混合物进行TLC分析、用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱，显示在10分钟反应时间后完全转化成所需产物(Rf＝0.45)。然后用乙酸乙酯(100mL)稀释该混合物，通过硅胶垫(25g)过滤并且浓缩直至晶体形成。通过真空过滤收集晶体，用己烷洗涤并且干燥至7.68g恒重，为白色自由流动的粉末。在环境温度下放置2小时时，该滤液产生在收获后的2.8g第二批产物。合并产率为38％。Mp：98-100℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.44(m，6H)，0.78(t，J＝8.0Hz，9H)，4.80(d，J＝4.80，1H)，5.08(dd，4.80，2.80，2H)，6.18(bs，1H)，7.28-7.38(m，5H)。
实施例15：顺式-N-叔丁氧羰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-吖丁啶-2-酮
将外消旋顺式-3-羟基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(100g，0.61mol)在环境温度下以约25mL/g溶于THF(2.7L)，然后冷却至-10--15℃。加入TsOH一水合物催化剂(3.5g，0.018mol，3mol％)且然后滴加2-甲氧基-2-丙烯(65mL，1.1-1.2eq)以便控制放热反应。通过TLC监测反应并且根据需要加入2-甲氧基-2-丙烯(2.9mL)，直到达到原料消失。加入三乙基胺(85mL，0.612mol)以猝灭TsOH催化剂。加入二叔丁基二碳酸酯(160.5g，0.735mol，1.2eq)与DMAP(2.25g，0.018mol，3mol％)并且使反应在环境温度下进行完全。用接近等于所用THF体积的庚烷(1.97L)稀释该混合物并且通过硅胶床(100g)过滤以便除去所述极性催化剂。用1L 1∶1乙酸乙酯∶庚烷混合物洗涤该滤饼以确保完全回收产物。浓缩滤液至晶体形成。收集晶体并且用包含2％三乙基胺的冰冷庚烷洗涤。在真空(0.1mmHg)和环境(22℃)温度下干燥粉末至161.0g恒重(0.48mol，78％)。Mp：90-92℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.92(s，3H)，1.21(s，3H)，1.37(s，9H)，1.58(s，3H)，3.12(s，3H)，5.03(d，J＝5.69Hz，1H)，5.17(d，J＝5.69Hz，1H)，7.33(m，5H)。
实施例16：外消旋顺式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮
在45分钟内向在0℃下六甲基二硅氮烷(HMDS，460mL，2.2mol)在无水二甲氧基乙烷(200mL)中的溶液中加入2.5M正-丁基锂的溶液nBuLi，800mL，2.0mol)以便维持反应温度低于40℃。在添加后，在1小时内向该反应混合物中加入苯甲醛以维持反应温度低于40℃。在添加完成后，将该混合物冷却至0℃并且加入三(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(643g，2.2mol)且搅拌该混合物至反应完成(12小时)；通过所述乙烯原料的消失确定反应完成。用三甲基甲硅烷基氯(TMSCl，217.28g，1.0eq)，三乙基胺(50mL)和乙酸(20mL)使反应混合物猝灭并且用乙酸乙酯(1.0L)稀释。通过烧结漏斗过滤出锂盐。浓缩滤液至干。将固体溶于庚烷(1.0L)并在20-40℃下用甲醇(96g，1.5eq)处理而得到产物的晶体。通过真空过滤经布氏漏斗收集固体产物并且用在庚烷中的冷15％乙酸乙酯洗涤。将固体溶于乙酸乙酯(1.5L)并且用盐水洗涤，用硫酸钠(200g)干燥并且浓缩至得到白色粉末。Mp：118-120℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：-0.08(s，9H)，4.79(d，J＝4.4Hz，1H)，5.09(dd，J＝4.4，2.7Hz，1H)，6.16(bm，1H)，7.3-7.4(m，5H)。
实施例17：外消旋顺式-N-叔丁氧羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮
将外消旋顺式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(11.5g，48.9mmol)在环境温度下和氮气环境中溶于四氢呋喃(THF，250mL)并且加入二叔丁基二碳酸酯与N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.185g，1.5mmol)并且将该混合物磁性搅拌至气体停止放出为止。将该混合物通过硅胶床(10g)过滤并且用旋转蒸发器浓缩至得到白色固体产物。用冷庚烷(50mL)洗涤产物并且通过真空过滤收集且在环境温度和真空(0.2mmHg)中干燥至12.3g恒重(产率75％)。Mp：75-77℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：-0.07(s，9H)，1.38(s，9H)，5.01(d，J＝5.6Hz，1H)，5.06(d，J＝5.6Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)。
实施例18：外消旋(±)-顺式-N-叔丁氧羰基-3-二苯基甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮
向在氮气环境中外消旋(±)-顺式-3-羟基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(4.5g，27.8mmol)在THF(70mL)中的溶液，加入三乙基胺(8.4g，83.4mmol)，DMAP(100mg，0.83mmol)并且冷却至0℃。滴加二苯基甲基甲硅烷基氯(7.1g，30.6mmol)并且将该混合物在0℃下搅拌30分钟，直到通过用3∶1乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱的TLC显示原料完全消失。加入二叔丁基二碳酸酯(Boc2O，6.68g，30.6mmol)并且将该混合物在环境温度下搅拌3小时，以便完全转化成通过TLC(3∶1乙酸乙酯∶庚烷)显示的所需产物。用庚烷(150mL)稀释该混合物并且通过硅胶(20g)过滤且浓缩滤液至得到固体。使固体从庚烷(150mL)中重结晶而得到白色粉末(9.5g，74％)。Mp98℃，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.46(s，3H)，1.39(s，9H)，4.94(d，J＝5.5Hz，1H)，5.04(d，J＝5.5Hz，1H)，7.2-7.4(m15H)。
实施例19：(±)-顺式-3-羟基-4-(2-呋喃基)-吖丁啶-2-酮的拆分
在-78℃和0.5当量的对甲苯磺酰氯(335.53g，1.76mol)和0.5当量的1-甲基-咪唑(303.45g，3.7mol)存在下用N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸(378.83g，1.76mol)将(±)-顺式-3-羟基-4-(2-呋喃基)-吖丁啶-2-酮(500g，3.265mol)处理12小时。将该混合物通过5kg硅胶过滤。通过与水一起研磨除去不需要的叔丁氧基-L-脯氨酸酯的(-)-β-内酰胺对映体。通过与2-甲基-1-丙醇共沸除去水而回收所需的对映体并且使其从乙酸乙酯中重结晶而得到所需的(+)-顺式-3-羟基-4-(2-呋喃基)-吖丁啶-2-酮。在从乙酸乙酯中重结晶后的光学纯度大于98％。mp：133-135℃；[α]20D＝+109.5(MeOH，c＝1.0)，1HNMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：2.69(bs，1H)，4.91(d，J＝4.96Hz，1H)，5.12(bs，1H)，6.10(bs，1H)，6.34(dd，J＝3.32，3.32Hz，1H)，6.47(d，J＝3.32Hz，1H)，7.49(m，1H)。
实施例20：(±)-顺式-3-羟基-4-苯基-吖丁啶-2-酮的拆分
在-78℃和0.5当量的对甲苯磺酰氯(35g，0.184mol)和0.5当量的1-甲基咪唑(45mL，0.56mol)存在下用N-cBz-L-脯氨酸(45g，0.184mol)将(±)-顺式-3-羟基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(60g，0.368mol)处理12小时。在浓缩该反应混合物并且通过硅胶过滤以除去1-甲基咪唑鎓甲苯磺酸盐后，使所需的非对映异构体从乙酸乙酯中结晶而得到14.5g(48％)白色固体。该方案导致对对映体混合物的动态拆分而得到所需的(+)-顺式-3-羟基-4-苯基-吖丁啶-2-酮。在从乙酸乙酯中重结晶后的光学纯度大于98％。mp：175-180℃；[α]578 20＝+202(MeOH，c＝1.0)，1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：2.26(d，J＝9.4Hz，1H)，4.96(d，J＝4.96Hz，1H)，5.12(m，1H)，4.15(bm，1H)，7.41(m，5H)。
实施例21：(±)-顺式-3-羟基-4-苯基-吖丁啶-2-酮的动态拆分
向在氮气环境中的干燥250-mL圆底烧瓶中加入乙腈(50mL)和1-甲基-咪唑(28g，0.2mol)并且将该混合物冷却至0-5℃。向该混合物中缓慢加入甲磺酰氯(MsCl，17.44g，0.1mol)以便控制放热反应。在将反应温度冷却至0-5℃后，加入N-cBz-L-脯氨酸(25g，0.1mol)并且将该混合物在这一温度下搅拌30分钟。在氮气环境中于单独的3-L烧瓶中，将外消旋(±)-顺式-3-羟基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(16.3g，0.1mol)溶于丙酮(1L)并且冷却至-65--78℃且进行机械搅拌。一旦温度达到低于-65℃，将包含所述脯氨酸试剂的烧瓶内容物加入到所述外消旋原料的丙酮溶液中。将该混合物保持在这一温度下最少6小时并且观察到白色沉淀。使沉淀沉降并且将上清液作为冷溶液(约-45℃)通过经浸没式过滤器真空抽吸转入旋转蒸发器。除去丙酮并且用乙酸乙酯(500mL)和三乙基胺(50g，5eq)碱交换。过滤出所得盐并且浓缩滤液至约100mL并且使晶体形成。通过真空过滤经布氏漏斗收集晶体，用冷乙酸乙酯洗涤并在真空(0.1mmHg)中和环境温度下干燥至7.5g恒重(产率46％)。
根据方案7通过1HNMR，根据所述β-内酰胺与所述Boc-L-脯氨酸的非对映异构体酯(SSS∶RRS)的比例确定动态拆分的效率。在表3中，TsCl为甲苯磺酰氯，Boc2O为二叔丁基二碳酸酯，MsCl为甲磺酰氯和MstCl为2，4，6-三甲苯基氯。
方案7
表3
| 条目 | R | 活化剂 | 碱 | 温度(℃) | 溶剂 | 时间小时/％浓度 | DrSSS∶RRS |
| 1 | PMP | TsCl | 1-甲基-咪唑 | -78 | DME/ACN | 3/50 | 10∶1 |
| 2 | H | TsCl | 1-甲基-咪唑 | -78 | DME/ACN | 3/50 | 8.5∶1 |
| 3 | H | TsCl | 1-甲基-咪唑 | 0 | ACN | 3/50 | 2.6∶1 |
| 4 | H | TsCl | 三乙基胺 | 0 | ACN | 3/15 | 1∶2.9 |
| 5 | H | TsCl | 1-甲基苯并咪唑 | -78-22 | DME/ACN | 12/50 | 8∶1 |
| 6 | H | TsCl | 1，2-二甲基咪唑 | -78 | DME/ACN | 3/50 | 4.5∶1 |
| 7 | H | TsCl | 呲啶 | -40 | 呲啶 | 6/20 | 6.8∶1 |
| 8 | H | TsCl | 呲啶 | 0 | 呲啶 | 3/50 | 3.8∶1 |
| 9 | H | TsCl | DMAP | 0 | ACN | 3/50 | 1∶1 |
| 10 | H | Boc2O | 1-甲基-咪唑 | 0 | ACN | 1/30 | 2∶1 |
| 11 | H | MsCl | 1-甲基-咪唑 | -40 | DME/ACN | 4/50 | 4.3∶1 |
| 12 | H | MsCl | 呲啶 | -40 | 呲啶 | 6/10 | 5∶1 |
| 13 | H | MstCl | 1-甲基-咪唑 | -40 | DME/ACN | 12/50 | 4.3∶1 |
实施例22：(±)-顺式-3-羟基-4-苯基-吖丁啶-2-酮的传统拆分
作为上述动态拆分的备选，通过从乙酸乙酯中重结晶分离脯氨酸酯类的非对映异构体混合物。随后水解所述脯氨酸酯类可以得到所述β-内酰胺的两种对映体并且回收所述手性氨基酸。因此，向在0℃下N-甲基-咪唑(12g，150mmol)在乙腈(80mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(MsCl，5.7g，50mmol)并且搅拌15分钟，直到放热反应温度在0℃稳定。向该溶液中逐份加入N-Boc-L-脯氨酸(11g，50mmol)并在0℃下搅拌30分钟。逐份加入外消旋(±)-顺式-3-羟基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(8.2g，50mmol)并且将该混合物在这一温度下搅拌至TLC监测(3∶1/乙酸乙酯∶己烷)显示在1小时后完全转化成酯产物。在40℃和旋转蒸发下除去乙腈溶剂并且将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。通过真空过滤除去干燥剂并且浓缩滤液至得到18g固体。将一部分(7g)所述混合物溶于40℃乙酸乙酯(60mL)并在40℃下形成晶体(1.5g)；收集晶体并且显示为所需的(2S)-叔丁基(3R，4S)-2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-3-基吡咯烷-1，2-二甲酸酯的3R，4S-非对映异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：该非对映异构体作为1.7∶1(δ(ppm)5.84∶5.87)非对映异构体对存在，在NMR时标上表征为原料C3-甲醇质子的特征化学位移改变，从5.12ppm低磁场的多重峰至作为酯化产物中的双峰的双峰对(J＝4.68，2.57Hz)的5.8ppm。
将滤液在环境温度下放置5小时而得到第二种形式的晶体(2.4g)，显示为(2S)-叔丁基(3S，4R)-2-氧代-4-苯基吖丁啶-3-基吡咯烷-1，2-二甲酸酯的3S，4R-非对映异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：该非对映异构体作为1∶1.9(δ(ppm)5.90∶5.94)非对映异构体对存在，在NMR时标上表征为原料C3-甲醇质子的特征化学位移改变，从5.12ppm低磁场的多重峰至作为酯化产物中的双峰的双峰对(J＝4.68，2.57Hz)的5.9ppm。
传统热力学控制的拆分与所述动态拆分的差异在于使用化学计算量的试剂以及小心的低温控制不是关键所在。然而，传统拆分需要一个额外的步骤，即将所述非对映异构体酯脱酯化(de-esterification)以便回收所需的C3-羟基取代的β-内酰胺。
实施例23：旋光(+)-顺式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮
在0℃下将旋光(+)-顺式-3-羟基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(3.4g，20.8mmol)与三乙基胺(5.8g，57.4mmol)和DMAP(76mg，0.62mmol)一起溶于THF(30mL)。滴加三甲基甲硅烷基氯(2.4g，22mmol)并且将该混合物搅拌30分钟。TLC(3∶1乙酸乙酯∶庚烷)显示完全转化成较低极性的产物。用乙酸乙酯(30mL)稀释该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)，盐水(15ml)洗涤并且用硫酸钠(5g)干燥。过滤硫酸钠并且浓缩滤液和与庚烷(50mL)进行溶剂交换而得到白色粉末。通过真空过滤经布氏漏斗收集粉末并在真空(＜1mmHg)和环境温度下干燥至3.45g恒重(产率72％)。mp：120-122℃，[α]22 578＝+81.9(MeOH，1.0)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：-0.08(s，9H)，4.79(d，J＝4.4Hz，1H)，5.09(dd，J＝4.4，2.7Hz，1H)，6.16(bm，1H)，7.3-7.4(m，5H)。
实施例24：旋光(+)-顺式-N-叔丁氧羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮
向旋光(+)-顺式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-吖丁啶-2-酮(0.95g，4mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三乙基胺(1.1g，5mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和二叔丁基二碳酸酯(Boc2O，5.04g，5mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌至气体停止放出并且通过TLC(2∶1乙酸乙酯∶庚烷)观察到完全转化成较低极性的产物。用庚烷(20mL)稀释该反应混合物并且通过硅胶垫(10g)过滤且在30℃旋转蒸发器内浓缩至晶体形成。通过真空过滤经布氏漏斗收集晶体，用冷庚烷洗涤并在真空(＜1mmHg)和环境温度下干燥至0.87g恒重(65％)。mp：85-88℃，[α]22 578＝+106.9(MeOH，1.0)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：-0.07(s，9H)，1.38(s，9H)，5.01(d，J＝5.6Hz，1H)，5.06(d，J＝5.6Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)。
实施例25：7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB
一般而言，将10-DAB(108.96g，0.20mol)以约20-25mL/g(2.2L)与2.5eq DMAP(61.08g，0.5mol)一起溶于THF。在环境温度下向该溶液中加入1，3-二氯-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(42.67g，0.21mol)，直到通过TLC(3∶1乙酸乙酯/庚烷)发现产物转化完全。然后用庚烷(2L)稀释该反应混合物以便沉淀出DMAP-HCl盐并且通过硅胶(104.5g)过滤。用1∶1的乙酸乙酯和庚烷混合物(800mL)洗涤滤饼以确保产物完全回收。用三乙基胺(14mL)稳定滤液并且浓缩至形成晶体。将该混合物冷却至0℃30分钟并且通过布氏漏斗收集白色固体且用冰冷的20％在庚烷中的乙酸乙酯(500mL)洗涤。在真空(0.1mmHg)中和50℃下干燥滤饼至恒重109g。通过硅胶过滤滤液并且浓缩至得到13.2g第二批晶体。总产率为122.2g(0.18mol，90％)，99.2％HPLC纯度。mp：220-223℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.07(s，3H)，0.119(s，3H)，0.14(s，3H)，0.41(s，3H)，1.09(s，6H)，1.51(s，1H)，1.89(ddd，J＝13.9，12.4，2.2Hz，1H)，1.99(d，J＝4.6Hz)1.56(s，3H)，2.04(bs，3H)，2.27(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33(m，1H)，3.92(d，7.5Hz，1H)，4.19(d，J＝8.5Hz，1H)，4.3(d，J＝8.5Hz，1H)，4.51(dd，J＝10.6，6.7Hz，1H)，4.87(bm，1H)，4.95(dd，J＝9.4，1.7Hz，1H)，5.60(d，J＝7.5，1H)，5.61(s，1H)，7.48(dd，J＝7.8，7.7Hz，2H)，7.6(dd，J＝7.8，7.7Hz，1H)8.1(dJ＝7.8，2H)。
实施例26：7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-乙二基)-10-DAB
将10-DAB(0.544g，1mmol)以约20-25mL/g(10mL)与2.5eqDMAP(0.3g，2.5mmol)一起溶于THF。在环境温度下向该溶液中加入1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(0.215g，1mol)，直到通过TLC(3∶1乙酸乙酯/庚烷)发现产物转化完全。然后用庚烷(20mL)稀释该反应混合物以便沉淀出DMAP-HCl盐并且通过硅胶(10g)过滤。用1∶1乙酸乙酯和庚烷的混合物(20mL)洗涤滤饼以确保产物完全回收。用三乙基胺(0.5mL)稳定滤液并且浓缩至形成晶体。将该混合物冷却至0℃30分钟并且通过布氏漏斗收集白色固体且用冰冷的20％在庚烷中的乙酸乙酯(10mL)洗涤。在真空(0.1mmHg)中和50℃下干燥滤饼至恒重0.58g(产率85％)。Mp：191-193℃，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.05(s，3H)，0.9(s，3H)，0.17(s，3H)，0.33(s，3H)，0.43(m，1H)，0.57(dd，J＝11.8，5.6Hz，2H)，0.78(m，1H)，1.05(s，3H)，1.10(s，3H)，1.54(s，1H)，1.69(s，3H)，1.87(m，J＝14.1，12.6，4.2，1.9Hz，1H)，2.06(d，J＝1.2Hx，3H)，2.11(d，J＝5.0Hz，1H)，2.26(m 1H)，2.27，(s，3H)，2.32(m，1H)，3.92(d，J＝6.8Hz，1H)，4.15(d，J＝8.5)，4.28(d，J＝8.5Hz)，4.31(dd，J＝10.1，6.5Hz，1H)，4.84(m，15.2，5.4，7.7Hz)，4.92(dd，J＝9.7，2.0Hz，1H)，5.46(s，1H)，5.57(d，J＝7.3，1H)，7.48(dd，J＝7.8，7.7Hz，2H)，7.6(dd，J＝7.8，7.7Hz，1H)8.1(dJ＝7.8，2H)。
实施例27：7，10-O-(1，1，3，3，5，5-六甲基-1，3，5-三甲硅烷二基)-10-DAB
将10-DAB(0.544g，1mmol)以约20-25mL/g(10mL)与2.5eqDMAP(0.3g，2.5mmol)一起溶于THF。在环境温度下向该溶液中加入1，5-二氯六甲基三硅氧烷(0.277g，1mol)，直到通过TLC(3∶1乙酸乙酯/庚烷)发现产物转化完全。然后用庚烷(20mL)稀释该反应混合物以便沉淀出DMAP-HCl盐并且通过硅胶(10g)过滤。用1∶1乙酸乙酯和庚烷的混合物(20mL)洗涤滤饼以确保产物完全回收。用三乙基胺(0.5mL)稳定滤液并且浓缩至形成晶体。将该混合物冷却至0℃30分钟并且通过布氏漏斗收集白色固体且用冰冷的20％在庚烷中的乙酸乙酯(10mL)洗涤。在真空(0.1mmHg)中和50℃下干燥滤饼至恒重0.65g(产率87％)。Mp：240-242℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.06(s，6H)，0.09(1，3H)，0.15(s，3H)，0.16(s，3H)，0.29(s，3H)，1.05(s，3H)，1.19(s，3H)，1.56(s，1H)，1.70(s，3H)，1.89(m，1H)，1.96(d，J＝5.3Hz，1H)，2.10(d，J＝1.0Hz，3H)，2.27(m，1H)，2.29(s，3H)，2.42(m，1H)，3.96(d，J＝7.1Hz，1H)，4.17(d，J＝8.1Hz，1H)，4.29(d，J＝8.1Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.0，6.9Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.94(dd，J＝9.6，1.9Hz，1H)，5.63(s，1H)，5.64(d，6.75Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.8，7.7Hz，2H)，7.59(dd，J＝7.8，7.7Hz，1H)8.11(d J＝7.8，2H)。
实施例28：多西他赛
以10-DAB为原料，使用1，3-二氯四甲基二硅氧烷(即式(4)的桥连的基于硅的保护基团，其中G1，G2，G3和G4为甲基，L1和L2为氯，Z为-O-)；环状中间体(29)，其中G1，G2，G3和G4为甲基，Z为-O-)保护C(7)和C(10)羟基，在从乙酸乙酯和庚烷中重结晶后得到95％产率。在使用LHMDS和3当量的外消旋(36)动态拆分下进行中间体(29)和β-内酰胺侧链前体(36)的偶联，其中P2为MOP；在从二氯甲烷和庚烷中重结晶后得到90％产率的中间体(410)，其中G1，G2，G3和G4为甲基，P2为MOP，Z为-O-)。简单的稀盐酸脱保护在从异丙醇和庚烷中重结晶后得到多西他赛，产率为75％。
实施例29：2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-多西他赛
在氮气环境中将7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(0.67g，0.99mmol)和顺式-N-叔丁氧羰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-吖丁啶-2-酮(1.0g，3eq)溶于无水THF(5mL)，然后冷却至-45℃。滴加在THF中的1.0M LHMDS(1.2mL，1.1eq)以便控制放热。使该反应在≤-35℃下进行2-5小时。用在乙酸乙酯(25mL)中的乙酸溶液(1.2eq)使反应猝灭，用碳酸氢钠(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠(7g)干燥，通过硅胶(7g)过滤并且浓缩。将残余物溶于包含1％三乙基胺的少量二氯甲烷(1mL)并且加入到庚烷(15mL)中以便研磨出过量的β-内酰胺。通过布氏漏斗收集作为单一非对映异构体的产物(0.88g，88％)并且用庚烷洗涤。Mp：235-238℃，1H NMR(MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.12(s，3H)，0.41(s，3H)，1.08(s，3H)，1.12(s，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.32(s，9H)，1.53(s，1H)，1.67(s，3H)，1.90(bs，3H)，1.92(m，1H)，2.07(m，1H)，2.30(m，2H)，2.50(s，3H)，2.66(bs，3H)，3.84(d，J＝6.9Hz，1H)，4.22(d，J＝8.7Hz，1H)，4.32(d，J＝8.7Hz，1H)，4.48(dd，J＝9.9，6.4Hz，1H)，4.50(d，J＝3.3Hz，1H)，4.95(m，J＝8.6，1H)，5.22(bm，1H)，5.49(bm，1H)，5.57(s，1H)，5.65(d，J＝6.9Hz，1H)，6.24(bm，1H)，7.24(m，1H)，7.30(d，J＝7.2，2H)，7.37(dd，J＝7.2，7.2，2H)，7.51(dd，J＝8.0，7.5Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，8.11(d，J＝7.5Hz，2H)。柔性侧链质子化学位移表现出依赖于在CDCl3溶剂中的水含量的漂移
实施例30：多西他赛
加入在乙腈(580mL)中的2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-多西他赛(38.38g，38.2mmol)，然后加入0.2MHCl(115mL)并且将该混合物在环境温度(22℃-25℃)下搅拌2-3小时，直到通过TLC(3∶1乙酸乙酯∶庚烷)观察到向产物(Rf＝0.15)的转化完成。然后用乙酸乙酯(580mL)稀释产物混合物并且用水(290mL)，盐水(150mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(290mL)，盐水(200mL)洗涤且用硫酸钠(60g)干燥。通过硅胶(30g)过滤该混合物并且用乙酸乙酯(350mL)冲洗滤饼。浓缩合并的滤液至约192mL，随后添加庚烷(550mL)以便诱导结晶。进一步浓缩该混合物以除去约200mL溶剂。将该混合物冷却至环境温度，通过真空过滤经布氏漏斗收集晶体并且干燥晶体至恒重30.57g(产率99.3％)，98.3％HPLC纯度。mp：186-188℃，EA：％C：理论值63.93，测定值63.38，％H：理论值6.61，测定值6.59。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13(s，3H，H-17)，1.24(s，3H，H-16)，1.34(s，9H，H-t-Boc)，1.64(s，1H，HO-1)，1.76(s，3H，H-19)，1.85(s，3H，H-18)，1.79-1.88(m，1H，H-6)，2.27(m，J＝8.8Hz，2H，H-14)，2.38(s，3H，Ac-4)，2.60(m，1H，H-6)，3.32(bd，J＝4.8Hz，1H，HO-2’)，3.92(d，J＝6.9Hz，1H，H-3)，4.18(d，J＝8.5Hz，1H，H-20)，4.19(bs，1H，HO-10)，4.23(m，1H，H-7)，4.32(d，J＝8.5Hz，1H，H-20)，4.62(bm，1H，H-2’)，4.94(m，1H，H-5)，5.20(bd，J＝1.7Hz，H-10)，5.26(bm，1H，H-3’)，5.40(bd，J＝9.6Hz，H-N)，5.68(d，J＝6.9Hz，1H，H-2)，6.22(bm，1H，H-13)，7.29-7.4(m，5H，H-Ph)，7.50(dd，J＝7.9，7.6Hz，2H，H-mBz)，7.62(dd，J＝7.25，7.6Hz，1H-pBz)，8.10(d，J＝7.9Hz，2H，H-oBz)。与参考文献一致：(a)Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，2004；47：763-777；和(b)Tetrahedron，1989，45：13，pp 4177-4190。
实施例31：2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-多西他赛
在氮气环境中将7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(4.29g，6.4mmol)和N-叔丁氧羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基吖丁啶-2-酮(6.4g，19.1mmol)溶于无水THF(43mL)且然后冷却至-45℃。滴加LHMDS(1.2mL，1.1eq，在THF中1.0M)以便控制放热。使反应在≤-45℃下进行5小时。用在乙酸乙酯(50mL)中的乙酸溶液(1.2eq)使反应猝灭，用碳酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠(10g)干燥，该硅胶(10g)过滤并且浓缩至得到固体。使固体从甲醇中重结晶而在真空(＜1mmHg)和环境温度下干燥后得到3.6g(55％)白色粉末，为单一非对映异构体。mp：248-250℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：-0.12(s，9H)，0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.12(s，3H)，0.42(s，3H)，1.12(s，3H)，1.27(s，3H)，1.31(s，9H)，1.54(s，1H)，1.68(s，3H)，1.88(s，3H)，1.86-1.96(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，2.26-2.43(m，2H)，2.54(s，3H)，3.85(d，J＝7.2Hz，1H)，4.24(d，J＝8.5Hz，1H)，4.32(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45(bs，1H)，4.50(dd，J＝6.8，10.3Hz，1H)，4.96(m，J＝8.5Hz，1H)，5.29(m，J＝8.5Hz，1H)，5.52(bm，J＝8.5Hz，1H)，5.57(s，1H)，5.66(d，J＝7.5Hz，1H)，6.31(bt，J＝8.6Hz，1H)，7.3-7.41(m，5H)，7.48(dd，J＝6.9，8.4Hz，2H，)7.59(dd，J＝6.9，7.5，1H)，8.12(d，J＝7.5Hz，2H)。
实施例32：2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-多西他赛
向在氮气中和-45℃下的7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(0.84g，1.24mmol)在THF(10mL)中的溶液，加入1.0M在己烷中的丁基锂(0.93mL)。在该温度下30分钟后，加入(+)-N-叔丁氧羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基吖丁啶-2-酮(0.5g，1.5mmol)在THF(2mL)中的溶液并且搅拌该混合物并在4小时内温热至0℃。用三乙基胺(1eq)和乙酸(1eq)使反应猝灭，用25mL庚烷稀释并且通过硅胶(30g)过滤。通过旋转蒸发浓缩滤液而得到白色晶体(0.69g，55％)。粗产物的1HNMR与2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-多西他赛的结构一致。
实施例33：2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-多西他赛的脱保护
向在环境温度下的2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-多西他赛(0.5g，0.495mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液，加入0.2M HCl溶液并且将该混合物在环境温度(22℃-25℃)下搅拌2-3小时，直到通过TLC(3∶1乙酸乙酯∶庚烷)观察到向产物(Rf＝0.15)的转化完全。然后用乙酸乙酯(5mL)稀释该混合物并且用水(2mL)，盐水(2mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)，盐水(2mL)洗涤且用硫酸钠(6g)干燥。通过硅胶(5g)过滤该混合物并且用乙酸乙酯(5mL)冲洗滤饼。浓缩合并的滤液至约1mL并且加入庚烷(5mL)以便诱导结晶。然后浓缩该混合物以便除去约1-2mL溶剂。将该混合物冷却至环境温度，此后通过真空过滤经布氏漏斗收集晶体并且干燥至恒重0.399g晶体产物(产率93％)，它具有与多西他赛一致的HNMR谱图。
为了将多西他赛回收率最大化，发现当使用光学纯(+)-N-叔丁氧羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基吖丁啶-2-酮时，纯化中间体2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-多西他赛是不必要的。
实施例34：多西他赛
向安装了磁性搅拌的在氮气环境中的烘箱干燥的25mL圆底烧瓶(RBF)中加入二异丙基胺(0.83mL，5.86mmol)和THF(1.5mL)。将该混合物冷却至-45℃并且滴力加正-己基锂的溶液(2.33mL，2.30M，5.37mmol)以便控制放热并且维持反应器的温度在＜-40℃。在添加完成后，使用前使冷却浴温升至0-5℃。
偶联反应：向安装了磁性搅拌的在氮气环境中的烘箱干燥的250mLRBF中加入7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(3.29g，4.88mmol)和THF(30mL)。将该混合物冷却至-45℃。在5分钟期限内通过注射器将已经制备的LDA加入到反应混合物中并在该温度下搅拌45分钟。然后向该混合物中加入(+)-N-叔丁氧羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基吖丁啶-2-酮(在THF(8mL)中1.80g(5.37mmol))。将该反应混合物温热至-15℃并在15--10℃下搅拌1小时。1小时后TLC监测反应(1∶3乙酸乙酯∶庚烷)显示完全转化成2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-多西他赛。
处理：向在该反应温度下的反应烧瓶中加入1mL饱和碳酸氢钠并且搅拌5分钟。然后用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用50mL盐水洗涤。分离有机层并且用MgSO4干燥且浓缩至得到5.10g粗2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-多西他赛，将其直接用于脱保护。将上述粗混合物溶于乙腈(50mL)并且加入0.2N HCl(25mL)且在室温下搅拌4小时。TLC监测(3∶1/EtOAc∶庚烷)显示反应完成。用乙酸乙酯(100mL)稀释该反应混合物并且用蒸馏水(50mL)，饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤两次。用MgSO4干燥所得有机层并且浓缩至得到3.76g(产率95.3％)多西他赛，具有96.5％HPLC纯度，主要杂质为在C(7)-羟基上未脱甲硅烷基化的(1.6％)中间体。
实施例35：7-O-(1-甲氧基-1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅烷氧基)-10-DAB
三乙基胺-甲醇解：向1g(1.48mmol)7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB中加入20mL无水甲醇。将该溶液搅拌至均匀(约10分钟)。向烧瓶中装入1当量的三乙基胺(TEA，1.48mmol，206mL)并且搅拌约23小时。使用TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)监测反应完成。当完成时，用约15mL庚烷稀释该溶液并且蒸发至除去全部甲醇。在蒸发时形成晶体并且将其搅拌2小时。过滤晶体并且用庚烷洗涤而得到948mg(产率90.6％)白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.085(s，3H)，0.099(s，3H)，0.120(s，3H)，0.0123(s，3H)，1.09(overlap，2-s(6H)，1.75(s，3H)，1.93(m，1H)，1.97(d，J＝5.07Hz，1H)，2.09(d，J＝1.22Hz，3H)，2.27(m，1H)，2.28(s，3H)，2.55(m，1H)，3.48(s，3H)，3.98(d，J＝6.86Hz，1H)，4.18(d，J＝8.14Hz，1H)，4.25(d，J＝2.03Hz，1H)，4.31(d，J＝8.14Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.91，6.71Hz，1H)，4.88(dd，17.60，7.48Hz，1H)，4.95(dd，J＝9.49，1.79Hz，1H)，5.18(d，J＝2.03，1H)，5.62(d，J＝6.94Hz，1H)，7.48(t，J＝7.7-Hz，2H)，7.60(m，J＝7.7Hz，1H)，8.11(m，2H)。
正如上述实施例中例示的，使用10-DAB和β-内酰胺侧链前体制备高产率的多西他赛。这一结果突出显示了桥连的基于硅的保护基团的新应用，它比其它保护基易于除去。其它类似的桥连的基于硅的保护基团得到了类似产率的7，10-被保护的10-DAB衍生物，包括表4中所列的那些。
表4
Claims (12)
1.制备多西他赛的方法，该方法包括：
(a)用桥连的基于硅的保护基团保护10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)的C(7)和C(10)羟基而形成10-DAB衍生物(12)；
(b)衍生10-DAB衍生物(12)，该衍生包括用β-内酰胺侧链前体处理10-DAB衍生物(12)而形成10-DAB衍生物(13)；和
(c)使10-DAB衍生物(13)脱保护而形成多西他赛；
其中
10-DAB衍生物(12)和10-DAB衍生物(13)分别对应于式(12)和(13)：
所述桥连的基于硅的保护基团对应于式(2)：
所述β-内酰胺侧链前体对应于式(3)：
G1，G2，G3和G4独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环；
L1和L2独立地为胺、卤化物或磺酸酯(盐)离去基团；
X6为羟基保护基团；
Z为烃基、取代的烃基、杂环、-[O-Si(Z10)(Z11)-]nO-或-O-；
Z10和Z11各自独立地为烃基；和
n为1或2。
2.权利要求1所述的方法，其中Z为-(CH2)y-、-[(Z12)-(Z13)]k-[(Z14)]m-、-[O-Si(Z10)(Z11)-]nO-或-O-；
Z12，Z13和Z14各自独立地为-(CH2)y-或杂原子，条件是Z12和Z13中至少一个为杂原子；
k为1-约4的正整数；
m为0或1；
n为1或2；和
y为1-约8的正整数。
3.权利要求1-2中任意一项所述的方法，其中G1，G2，G3和G4独立地为取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基。
4.权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中G1，G2，G3和G4独立地为具有约1-约4个碳原子的直链或支链烷基或烯基、具有约1-约6个碳原子的环烷基、或苯基。
5.权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中L1和L2为卤化物离去基团。
6.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中L1和L2为氯离去基团。
7.权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中L1和L2为胺离去基团。
8.权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中L1和L2为磺酸酯(盐)离去基团。
9.权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述桥连的基于硅的保护基团选自1，3-二氯四甲基二硅氧烷；1，5-二氯六甲基三硅氧烷；1，7-二氯八甲基四硅氧烷；1，3-二氯-1，3-二苯基-1，3-二甲基二硅氧烷；1，3-二氯四苯基二硅氧烷；1，3-二乙烯基-1，3-二甲基-1，3-二氯二硅氧烷；1，1，3，3-四环戊基二氯二硅氧烷；1，1，3，3-四异丙基-1，3-二氯二硅氧烷；1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷；1，3-双(氯二甲基甲硅烷基)丙烷；1，6-双(氯二甲基甲硅烷基)己烷；和1，8-双(氯二甲基甲硅烷基)辛烷。
10.权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中X6为2-甲氧基-2-丙基(MOP)。
11.权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中通过包括以下的方法制备对应于式(3)的β-内酰胺侧链前体：
(a)通过下列步骤形成N-未被取代的β-内酰胺(8)：(i)使苯甲醛与二硅氮化物反应而形成亚胺；和(ii)用烯酮缩醛处理所述亚胺而形成所述N-未被取代的β-内酰胺(8)；和
(b)衍生所述N-未被取代的β-内酰胺(8)，该衍生包括：(i)将羟基保护基团引入到C(3)羟基上；和(ii)将叔丁氧羰基引入到所述-NH部分上以形成对应于式(3)的β-内酰胺侧链前体；
其中所述N-未被取代的β-内酰胺对应于式(8)：
R21，R22和R23独立地为烷基、芳基或芳烷基。
12.权利要求11中所述的方法，其中步骤(a)(ii)中形成的所述N-未被取代的β-内酰胺(8)作为第一和第二C(3)-羟基取代的β-内酰胺对映体的对映体混合物存在，和所述制备对应于式(3)的β-内酰胺侧链前体的方法进一步包括拆分所述对映体混合物，该拆分包括：
(a)在胺存在下用旋光脯氨酸酰化试剂处理所述对映体混合物而形成产物混合物，该产物混合物包含通过使所述第一和第二C(3)-羟基取代的β-内酰胺对映体分别与所述旋光脯氨酸酰化试剂反应形成的第一和第二C(3)-酯取代的β-内酰胺非对映异构体；该产物混合物任选还包含未反应的第二C(3)-羟基β-内酰胺对映体；和
(b)从所述未反应的第二C(3)-羟基β-内酰胺对映体或所述第二C(3)-羟基取代的β-内酰胺非对映异构体中分离所述第一C(3)-酯取代的β-内酰胺非对映异构体。
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