CN101243095A - 多环稠环化合物的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了生产多环稠环化合物的方法。多环稠环化合物通过采用桥连硅基保护基保护多环稠环多元醇并且连接适合的侧链生产。本发明还描述了新的多环稠环化合物和中间体。

Description

多环稠环化合物的生产方法

发明背景

本发明通常涉及多环稠环化合物的生产方法。更具体地说，本发明涉及包括同时保护具有紫杉烷(taxane)四环核的多环稠环多元醇的C(7)与C(10)羟基的多环稠环化合物的生产方法。

从英国紫杉(talux laccata L.)的针叶中提取的10-DAB(I)是生产紫杉醇(taxol)(还称作paclitaxel)和多烯紫杉醇(docetaxel)(Taxotere_)中的重要原料，其两者为有效的抗癌剂。

10-DAB转化为细胞毒素活性紫杉烷要求C(13)羟基选择性衍生以形成C(13)酯侧链。由于10-DAB为多元醇并且由于在所规定的一系列条件下每一个所述羟基并不具有相同的反应性，因而由10-DAB制备紫杉醇或多烯紫杉醇通常要求在连接C(13)侧链之前选择性保护和/或衍生C(7)与C(10)的羟基。

早期由10-DAB制备紫杉醇、多烯紫杉醇和其它紫杉烷的策略基于Senilh等人的观察(C.R.Acad.Sci.Paris，IT，1981，293，501)，10-DAB的四个羟基在吡啶中对乙酸酐的相对反应性为C(7)-OH＞C(10)-OH＞C(13)-OH＞C(1)-OH。Denis等人报道了(J.Am.Chem.Soc.，1988，110，5917)在吡啶中采用三乙基氯硅烷使C(7)羟基选择性甲硅烷基化，以85％的产率得到7-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素(III)。

最近，Holton等人在U.S.专利6,191,287中公开了C(7)与C(10)之间对乙酸酐的相对反应性在路易斯酸的存在下与在碱的存在下不同。Holton等人描述了10-DAB和其它紫杉烷的C(7)或C(10)羟基的选择性衍生的方法，其中可以在C(7)羟基之前保护或衍生C(10)羟基。具体地说，Holton等人描述了在使C(7)羟基酰化、甲硅烷基化或缩酮化(ketallize)之前使C(10)羟基酰化或甲硅烷基化的方法。

在U.S.专利5,763,477中，Duvvuri等人公开了使用14-β-羟基-10-DAB(II)作为原料制备各种紫杉烷。

在使C(13)羟基衍生(制备细胞毒素活性紫杉烷的一个必需步骤)之前，Duvvuri等人使用合适的醛或酮或烯醇-醚的二甲基缩醛保护了C(1)、C(7)、C(10)和C(14)羟基以在C(14)与C(1)处和在C(7)与C(10)处形成稠环：

参见，例如Duvvuri等人，U.S.专利5,763,477第7栏第23-52行。在保护C(1)、C(7)、C(10)和C(14)羟基以形成化合物(III)之后，Duvvuri等人使C(13)羟基衍生以连接侧链，然后将C(1)与C(14)羟基和任选地C(7)与C(10)羟基脱保护。但是，不利的是，Duvvuri等人报道了由于保护和脱保护步骤的较低的转化率(参见，例如Duvvuri等人的实施例1和11-14)。

在U.S.专利6,825,365中，Chanteloup等人公开了使用具有位阻异丙基取代的二硅氧烷保护浆果赤霉III的C(7)与C(10)羟基以在C(7)与C(10)处形成稠环：

参见，例如Chanteloup等人的U.S.专利6,825,365第9栏第1行至第10栏第44行和实施例22。

在将C(7)与C(10)羟基保护以形成化合物(IV)之前，Chanteloup等人采用异丝氨酸或噁唑啉侧链前体处理保护的化合物以衍生C(13)羟基。当利用噁唑啉侧链前体时，在保护的浆果赤霉素III的C(13)位置处连接侧链之后任选可通过水解使噁唑啉环打开。参见，例如Chanteloup等人，U.S.专利6,825,365第10-14栏。不利的是，Chanteloup等人报道了由于保护步骤的较低的转化率，未公开任何非位阻双官能保护基，并且未报道除去双官能保护基的方法(参见，例如Chanteloup等人的实施例14-22和29)。

发明概述

本发明的多个方面是提供通过选择性保护多环稠环多元醇的至少两个羟基生产多环稠环化合物的方法，其中保护和随后的脱保护步骤以较高的产率进行。

因此，简要地说，本发明涉及一种生产符合式(10)的多环稠环化合物的方法：

该方法包括采用桥连硅基保护基和侧链前体处理多环稠环多元醇，其中

多环稠环多元醇符合式(3)：

桥连硅基保护基符合式(4)：

侧链前体符合式(6)：

X₂为烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、-OX₆、-SX₇或-NX₈X₉；

X₃为取代或未取代的烷基、烯基、炔基、苯基或杂环基；

X₅为-COX₁₀、-COOX₁₀或-CONHX₁₀；

X₆为酰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氢或羟基保护基；

X₇为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或巯基保护基；

X₈为氢、烃基、取代的烃基或杂环基；

X₉为氨基保护基；

X₁₀为烃基、取代的烃基或杂环基；

G₁、G₂、G₃和G₄独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环基；

L₁和L₂独立地为胺、卤化物或磺酸酯离去基团；

Z为烃基、取代的烃基、杂环基、-[O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-]_nO-或-O-；

Z₁₀和Z₁₁为烃基；

n为1或2；和

虚线指的是多环稠环多元醇的骨架结构。

本发明还涉及一种生产符合式(12)的多环稠环化合物的方法：

该方法包括采用桥连硅基保护基处理多环稠环多元醇，其中多环稠环多元醇符合式(3)：

和

桥连硅基保护基符合式(4)：

其中G₁、G₂、G₃、G₄、L₁、L₂和Z如有关式(4)中所定义并且虚线指的是多环稠环多元醇的骨架结构，但是，条件是当Z为-O-时G₁、G₂、G₃和G₄不是支化烷基。

本发明还涉及一种生产符合式(20_R)的多环稠环化合物的方法：

该方法包括采用醇和碱处理符合式(9_R)的多环稠环化合物，其中

醇具有式R_10AOH；

R_10A为烃基；

R₁₃为氢或具有结构

G₁、G₂、G₃、G₄和Z如有关式(4)中所定义，X₂、X₃、X₄和X₅如有关式(6)中所定义并且虚线指的是多环稠环化合物的骨架结构。

本发明还涉及一种符合式(9_R13)的多环稠环化合物：

其中G₁、G₂、G₃、G₄和Z如有关式(4)中所定义，R₁₃为氢、羟基保护基、金属，包括铵，或者具有结构

并且虚线指的是多环稠环化合物的骨架结构，但是，条件是当Z为-O-时G₁、G₂、G₃和G₄不是支化烷基。

本发明还涉及一种符合式(20_R10)的多环稠环化合物：

其中G₁、G₂、G₃、G₄和Z如有关式(4)中所定义，R₁₀为氢或酰基；R_10A为烃基；R₁₃如有关式(9_R)和(20_R)中所定义；并且虚线指的是多环稠环化合物的骨架结构。

其它目的和特征将在下文部分变得更清晰起来。

发明详述

其中，本发明使得能够采用桥连硅基保护基同时并且选择性保护多环稠环多元醇的至少两个羟基。本发明在保护符合式(1)的多环稠环多元醇方面提供了特别的有利条件：

其中M为氢、金属或铵并且虚线指的是多环稠环多元醇的骨架结构。用另一种方式描述，多环稠环多元醇具有式(2)的稠合的四环紫杉烷结构的A、B、C和D环：

不考虑稠环体系上的取代方式，但是，条件是多元醇在C(7)和C(10)位置具有羟基、在C(9)处具有酮基(＝O)并且在C(13)处具有MO-，其中M为氢、金属或铵。因此，例如，在C(1)、C(2)、C(4)、C(6)和C(14)位置处，多元醇可以如天然存在的化合物中所发现的被取代(即，C(1)被羟基取代、C(2)被苯甲酰氧基取代、C(4)为乙酰氧基取代和C(14)任选被羟基取代)。另外，可将这些位置的任一处衍生以提供非天然存在的取代基或非天然存在的取代基的组合，如例如Holton等人，U.S.专利5,399,726(在C(2)和/或C(4)处羟基或替代性的酯)或Duvvuri等人，U.S.专利5,763,477(C(14)羟基，C(14)/C(1)缩醛、缩酮或碳酸酯)中所述。

在一个实施方案中，多环稠环多元醇符合式(3)：

其中虚线指的是多环稠环多元醇的骨架结构。。

在另一个实施方案中，多环稠环多元醇符合式(13)：

其中R₁、R₂和R₄独立地为氢或酰基，并且R₁₄为氢、羟基或酰基。对于R₁、R₂、R₄和R₁₄的每一个而言示例性的酰基包括酯、碳酸酯和氨基甲酸酯。另外，邻近的取代基可结合形成环结构例如碳酸酯、缩醛和缩酮。例如，-OR₁和-OR₂结合可以是-OC(O)O-，其中两个氧原子可以分别键接到C(1)和C(2)碳原子上以形成C(1)/C(2)碳酸酯，如Holton等人，U.S.专利5,399,726中所述。类似地，R₁₄和-OR₁结合可以是(i)-OC(R^a)(R^b)O-，其中两个氧原子可以分别键接到C(1)和C(14)碳原子上以形成C(1)/C(14)缩酮或缩醛并且R^a和R^b为氢、低级烷基、苯基、取代的苯基、低级烷氧基、氨基、取代的氨基、酮基(＝O)或硫代羰基(＝S)，如Duvvuri等人，U.S.专利5,763,477中所述。作为另外的实例，R₁₄和-OR₁结合可以是-OC(O)O-，其中两个氧原子可以分别键接到C(1)和C(14)碳原子上以形成C(1)/C(14)碳酸酯，如Duvvuri等人，U.S.专利5,763,477中所述。当多环稠环多元醇符合式(13)，R₁为氢、R₂为苯甲酰基、R₄为乙酰基且R₁₄为氢时，稠环多元醇为10-DAB。当多环稠环多元醇符合式(13)，R₁为氢、R₂为苯甲酰基、R₄为乙酰基且R₁₄为羟基时，稠合多元醇为14-β-羟基-10-DAB。

在一个优选的实施方案中，多环稠环多元醇为10-DAB并且符合式(23)：

根据本发明的方法，已发现通过采用桥连硅基保护基处理多环稠环多元醇可选择性并且同时保护多环稠环多元醇的至少两个羟基(相对于其它羟基)。例如，当多元醇符合式(13)时，使用桥连硅基保护基可同时保护C(7)和C(10)羟基取代基。这使得保护的多环稠环多元醇可用作合成中间体用以随后例如通过下面进一步详细描述的连接适合的侧链保护或衍生多环稠环化合物上的其它位置。

当多元醇符合式(13)并且根据余下取代基，即R₁、R₂、R₄和R₁₄的组成，桥连硅基保护基还可衍生其它位置。例如，采用桥连硅基保护基处理14-β-羟基-10-DAB还可引起C(1)和/或C(14)羟基的保护(衍生)。桥连硅基保护基

一般而言，桥连硅基保护基包括在邻近两个末端的每一处含有两个甲硅烷基原子的骨架。可连接到甲硅烷基原子上的各种取代基通常相应于不妨碍桥连硅基保护基有效用作保护基的能力的任一个取代基。具体地说，连接到甲硅烷基原子上的各种取代基相应于不妨碍桥连硅基保护基有效地同时保护多环稠环多元醇的能力的取代基。

连接到在骨架的每一个末端处甲硅烷基原子上的至少一个取代基为离去基团。一般而言，在采用桥连硅基保护基处理多环稠环多元醇的过程中使离去基团开裂，在桥连硅基保护基骨架上产生两个官能反应性部位，这些官能反应性部位使得桥连硅基保护基连接并且保护多环稠环多元醇上的两个羟基。通常，离去基团相应于任一个原子或原子团，其可容易地被取代作为带上成键电子的稳定物种并且较弱地键接到在桥连硅基保护基骨架的每一个末端处的甲硅烷基原子上。

在优选的实施方案中，桥连硅基保护基通常符合式(4)：

其中

G₁、G₂、G₃和G₄独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环基；

L₁和L₂独立地为胺、卤化物或磺酸酯离去基团；

Z为烃基、取代的烃基、杂环基、-[O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-]_nO-或-O-；

每一个Z₁₀和Z₁₁独立地为烃基；和

n为1或2。

在符合式(4)的桥连硅基保护基的一个实施方案中，Z为烃基。在一个所述实施方案中，Z为-(CH₂)_y-，其中y为1至约8的正整数。更优选在该实施方案中，y为1至约4。

在符合式(4)的桥连硅基保护基的另一个实施方案中，Z为取代的烃基。在一个特定的实施方案中，Z为-[(Z₁₂)-(Z₁₃)]_k-[(Z₁₄)]_m-，其中Z₁₂、Z₁₃和Z₁₄各自独立地为-(CH₂)_y-、-O-、-S-或-N-，条件是Z₁₂和Z₁₃的至少一个为-O-、-S-或-N-、k为1至约4的正整数，m为0或1且y为1至约4的正整数。

在符合式(4)的桥连硅基保护基的另一个实施方案中，Z为-O-。在桥连硅基保护基符合(4)的又一个实施方案中，Z为-[O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-]_nO-，其中n为1或2。即，当n为1时，Z为-O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-O-；并且当n为2时，Z为-O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-O-。当n为1或2时，每一个Z₁₀和每一个Z₁₁独立地为烃基(即，两个Z₁₀取代基不必是同样的烃基残基并且两个Z₁₁取代基不必是同样的烃基残基)。在一些实施方案中，Z₁₀和Z₁₁为烷基。在其它实施方案中，Z₁₀和Z₁₁为具有约1至约4个碳原子的低级烷基。在又一个实施方案中，Z₁₀和Z₁₁为甲基。

在上述各种实施方案的任一个(即，当Z为-(CH₂)_y-、-[(Z₁₂)-(Z₁₃)]_k-[(Z₁₄)]_m-、-[O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-]_nO-或-O-时)中，G₁、G₂、G₃和G₄独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环基。在一些实施方案中，G₁、G₂、G₃和G₄独立地为取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基。在其它实施方案中，G₁、G₂、G₃和G₄独立地为具有约1至约4个碳原子的线性或支化烷基或烯基、具有约1至约6个碳原子的环烷基或苯基。在又一个实施方案中，G₁、G₂、G₃和G₄独立地为甲基、乙基、乙烯基、异丙基、苯基或环戊基。在各种实施方案中，当Z为-O-时，G₁、G₂、G₃和G₄不是支化烷基。当G₁、G₂、G₃和G₄的任一个或多个为烷氧基时，其优选为C₁-C₆烷氧基。

在上述实施方案的任一个或多个中，L₁和L₂各自独立地为胺、卤化物或磺酸酯离去基团。在一个实施方案中，L₁和L₂为卤化物离去基团。例如，L₁和L₂可以独立地为氯、氟、溴或碘。另外，L₁和L₂可以为胺离去基团。例如，L₁和L₂可以独立地为环胺或二烷基胺例如咪唑、二乙胺、二异丙基胺等等。在另一个任选的实施例中，L₁和L₂可以为磺酸酯离去基团。例如L₁和L₂可以独立地为甲苯磺酸酯、三氟乙酸酯、甲磺酸酯等等。

因此，在一个具体的实施方案中，L₁和L₂为卤化物离去基团；G₁、G₂、G₃和G₄独立地为取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基；Z为-(CH₂)_y-；并且y为1至约8的正整数。

在另一个具体的实施方案中，L₁和L₂为氯离去基团；G₁、G₂、G₃和G₄独立地为具有约1至约4个碳原子的线性或支化烷基或烯基、具有约1至约6个碳原子的环烷基或苯基；Z为-(CH₂)_y-；并且y为1至约4的正整数。

在第三个具体的实施方案中，L₁和L₂为卤化物离去基团；G₁、G₂、G₃和G₄独立地为取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基；Z为-[O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-]_nO-或-O-；n为1或2；并且Z₁₀和Z₁₁为烷基。

在第四个具体的实施方案中，L₁和L₂为氯离去基团；G₁、G₂、G₃和G₄独立地为具有约1至约4个碳原子的线性或支化烷基或烯基、具有约1至约6个碳原子的环烷基，或苯基；并且Z为-O-。

在四个前述具体实施方案的任一个中，代替卤化物(或者，更具体地说，氯)，L₁和L₂可以是任一个其它适合的官能反应性离去基团。例如，L₁可以为氯，而L₂可以是不同的离去基团例如不同的卤化物、胺或磺酸酯离去基团。另外，L₁和L₂的每一个可独立地为胺、卤化物或磺酸酯离去基团的任一种其它组合。

表1中确定了某些特别优选的桥连硅基保护基(其与其它适用于本发明的方法中的桥连硅基保护基的每一个均可购自Gelest，Inc.，Morrisville，PA)：

表1

本领域技术人员可以理解表1中确定的每一个桥连硅基保护基可具有其它连接到桥连硅基保护基的每一个末端处的甲硅烷基原子上的适合的官能反应性离去基团代替氯。例如，一个末端处的离去基团可以是氯，而另一个末端处的离去基团可以是不同的离去基团例如不同的卤化物、胺或磺酸酯离去基团。另外，两个离去基团的每一个可以独立地是胺、卤化物或磺酸酯离去基团的任一种其它组合。

在下面进一步详细描述的适合的取代侧链连接到多环稠环化合物和/或其它衍生物上时，则各种保护基可在缓和的条件下通过水解脱保护以便不干扰侧链(如果存在)的酯键和/或多环稠环和/或侧链(如果存在)上的其它各种取代基。

保护反应混合物和工艺条件

通常，反应混合物包含多环稠环多元醇、桥连硅基保护基化合物、溶剂和碱。适合的溶剂包括，例如，极性疏质子溶剂或醚性溶剂。适合的极性疏质子溶剂包括，例如，二甲基甲酰胺；二甲基苯胺；二甲基-2-咪唑啉酮(dimethyl-2-imidazolidinone)；N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone)；乙腈；2，2，2-三氟乙醇；二甲基亚砜；二噁烷；丙酮；乙酸乙酯；六甲基磷酰胺等等及其混合物。一种特别优选的极性疏质子溶剂为二甲基甲酰胺。适合的醚性溶剂包括，例如，二乙醚、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等等及其混合物。一个特别优选的醚性溶剂为四氢呋喃。

实施本发明的方法的温度并不非常关键。但是，通常，优选本发明在室温或更高温度下进行以便桥连保护反应在足够高的速率下进行。

通常，反应混合物中包含的碱可以是有机(例如，胺碱)或无机碱。优选地，碱为胺碱。适合的胺碱包括，例如，三乙基胺；三丁基胺；三亚乙基二胺；N，N-二环己基甲基胺；二异丙基胺；N，N-二异丙基甲基胺；N，N-二异丙基乙基胺；N，N-二异丙基-2-乙基丁基胺；N，N-二异丙基-3-戊基胺；N，N，N’，N’-四甲基-1，8-萘二胺；三(三甲基甲硅烷基)胺；N，N-二乙基苯胺；N，N-二甲基苯胺；1，1，3，3-四甲基胍；2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍；咪唑和咪唑衍生物；2，6-二甲基吡啶；1，2，2，6，6-五甲基哌啶(PMP)；2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP)；吡啶；N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)；2，4，6-三甲基吡啶；2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶；2，4，6-三叔丁基吡啶；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1，4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷(TED)；7-甲基-1，5，7-三氮杂双环(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)；3，3，6，9，9-五甲基-2，10-二氮杂双环-(4.4.0)癸-1-烯(PMDBD)；1，5，7-三氮杂双环(4.4.0)癸-5-烯；奎宁环等等及其混合物。一个特别优选的胺碱为N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。

但是，在一些应用中，可能需要无机碱。所述碱包括，例如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等等及其组合。适合的无机碱包括，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等及其混合物。

如前所述，本文所述方法可采用各种多环稠环多元醇(无论其是由天然或合成来源获得)以制备各种被保护的多环稠环化合物和随后可进一步衍生的中间体化合物。例如，本发明的方法可有效地用于在C(13)侧链前体与紫杉烷之间的偶联反应之前保护紫杉烷的C(7)和C(10)羟基官能团以在紫杉烷上引入C(13)侧链。

脱保护

被保护的多环稠环化合物的脱保护通常包括采用水解试剂处理被保护的多环稠环化合物。优选地，水解试剂为不干扰侧链(如果存在)的酯键和/或多环稠环化合物和/或侧链上的其它各种取代基的任一种温和水解试剂。适合的水解试剂包括有机和无机酸、碱和醇。

示例性有机酸包括，例如，选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环羧酸和磺酸类有机酸例如，乙酸、己二酸、氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、embonic acid(pamoic acid)、乙磺酸、甲酸、富马酸、galactaric acid、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、羟基乙酸、羟基丁酸、4-羟基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、羟基丙酸、乳酸、levulinic acid、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、mesylic acid、甲磺酸、甲基苯甲酸、硝基苯甲酸、萘磺酸、泛酸、苯乙酸、膦酸、phytic acid、丙酸、丙酮酸、水杨酸、山梨酸、硬脂酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺氨酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸等等及其混合物的有机酸。

示例性无机酸包括，例如，卤化氢(例如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸和四氟硼酸)、碳酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸等等及其混合物。

在一个实施方案中，被保护的多环稠环化合物可以在极性疏质子溶剂的存在下采用水解试剂处理。适合的极性疏质子溶剂包括，例如，二甲基甲酰胺；二甲基苯胺；二甲基-2-咪唑啉酮；N-甲基吡咯烷酮；乙腈；2，2，2-三氟乙醇；二甲基亚砜；二噁烷；丙酮；乙酸乙酯；六甲基磷酰胺；等等及其混合物。特别优选的极性疏质子溶剂包括二甲基甲酰胺和乙腈。

在另一个实施方案中，被保护的多环稠环化合物可以在醚性溶剂的存在下采用水解试剂处理。适合的醚性溶剂包括，例如，二乙醚、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等等及其混合物。一个特别优选的醚性溶剂为四氢呋喃。

桥连硅基保护基可以从桥连硅基保护基保护的多环稠环化合物上的两个羟基上完全除去(即，脱保护)。另外，被保护的多环稠环化合物可以使桥连硅基保护基保护的两个羟基的仅一个处选择性脱保护。例如7，10-保护的多环稠环化合物可以仅在C(10)处选择性脱保护，而C(7)仍采用硅基保护基保护，反之亦然。未被保护的羟基可随后进行进一步的衍生，下面进一步详细描述。

为了使桥连硅基保护基选择性脱保护，被保护的多环稠环化合物优选在碱的存在下采用醇或醇的混合物处理。优选地，醇符合式R_10AOH，其中R_10A为烃基。较优选地，R_10A为烷基。更优选地，醇为甲醇。适合的碱包括三乙胺、碳酸钠或碳酸氢钠。特别优选的碱包括三乙胺和碳酸氢钠。用于选择性脱保护的溶剂可以是醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或其组合；优选地，溶剂为甲醇。

实施被保护的多环稠环化合物的脱保护方法的温度并不非常关键。但是，通常，该方法优选在室温或更高温度下进行以便脱保护反应在较高速率下进行。

进一步的衍生

C(13)侧链前体连接到被保护的多环稠环化合物上可使用各种已知技术实现。例如，侧链前体例如适当取代的β-内酰胺、噁嗪酮、噁唑啉、噁唑啉羧酸、噁唑啉羧酸酐或异丝氨酸衍生物可与具有C(13)羟基、金属氧化物或铵氧化物取代基的被保护的多环稠环化合物反应以在C(13)处形成具有例如β-酰胺基酯取代基的化合物。

在被保护的多环稠环化合物的C(13)处可以连接的示例性侧链前体包括符合式(5)、(6)、(7A)、(7B)、(7C)和(8)的任一个的那些化合物：

其中

X₁为羟基、硫或SX₁₀；

X₂为烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、-OX₆、-SX₇或-NX₈X₉；

X₃为取代或未取代的烷基、烯基、炔基、苯基或杂环基；

X₄为氢或氨基保护基；

X₅为-COX₁₀、-COOX₁₀或-CONHX₁₀；

X₆为酰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氢或羟基保护基；

X₇为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或巯基保护基；

X₈为氢、烃基、取代的烃基或杂环基；

X₉为氨基保护基；

X₁₀为烃基、取代的烃基或杂环基；

X₁₁为未取代的或取代的芳基；

X₂₁和X₂₂为烃基；

X₂₃为芳基；

X₅₁为氨基保护基；和

X₅₂为氢、-COX₁₀、-COOX₁₀或-CONHX₁₀。

适合的侧链前体连接到多环稠环化合物上的一个实例由Denis等人，U.S.专利4,924,011(在此引入以作参考)描述。在那里，通常符合式(5)的异丝氨酸侧链前体在缩合剂，例如二环己基碳二亚胺(DCC)和活化剂，例如N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下在芳族溶剂中处理的情况下连接到被保护的浆果赤霉素III的C(13)羟基上。参见，例如，Denis等人，U.S.专利4,924,011第2栏第5-68行。

适合的侧链前体连接到多环稠环化合物上的另一个实例由Holton等人，U.S.专利5,466,834(在此引入以作参考)描述。在那里，被保护的浆果赤霉素III或10-DAB或其它10-DAB衍生物与C(13)脱保护试剂例如有机金属化合物(例如，正丁基锂或正己基锂)或二硅烷叠氮(disilazide)(例如，NaHMDS或LHMDS)在溶剂例如四氢呋喃(THF)的存在下反应形成金属烷氧化物(例如，13-O-锂-7-O-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III)，随后在THF的存在下与通常符合式(6)的β-内酰胺侧链前体反应。参见，例如Holton等人，U.S.专利5,466,834第12-14栏。

适合的侧链前体连接到多环稠环化合物上的另一个实例由Holton等人，U.S.专利5,430,160(在此引入以作参考)描述。在那里，被保护的浆果赤霉素III或10-DAB或其它10-DAB衍生物与含有铵的化合物(例如，四烷基卤化铵)在溶剂例如四氢呋喃(THF)的存在下反应形成铵烷氧化物，随后在THF的存在下与通常符合式(6)的β-内酰胺侧链前体反应。参见，例如Holton等人，U.S.专利5,430,160第11-14栏。

另外，在不使用有机金属化合物、二硅烷叠氮或含有铵的化合物的情况下，适合的侧链可例如通过Holton等人，U.S.专利5,175,315(在此引入以作参考)所述的方法连接。在那里，被保护的浆果赤霉素III或10-DAB或10-DAB衍生物与通常符合式(6)的β-内酰胺侧链前体在活化剂，优选叔胺例如三乙胺、二异丙基胺、吡啶、N-甲基咪唑和N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下反应。参见，例如，Holton等人，U.S.专利5,175,315第10-11栏。

适合的侧链前体连接到多环稠环化合物上的另一个实例由Commercon等人(Tetrahedron Letters，1992，33，36，5185-5188)描述。在那里，被保护的浆果赤霉素III或10-DAB或10-DAB衍生物在N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、二环己基碳二亚胺(DCC)和甲苯的存在下采用通常符合式(7A)的噁唑啉侧链前体酯化。参见，例如，Tetrahedron Letters，1992，33，36，5187。

适合的侧链前体的连接的又一个实例由Chanteloup等人，U.S.专利6,825,365(在此引入以作参考)描述。在那里，被保护的浆果赤霉素III或10-DAB或10-DAB衍生物在N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、二环己基碳二亚胺(DCC)和甲苯的存在下采用通常符合式(7B)或(7C)的噁唑啉侧链前体酯化。通常符合式(7B)或(7C)的噁唑啉侧链前体在C(13)位置在不打开噁唑啉环的情况下连接。连接之后，噁唑啉环可在酸性或碱性介质中通过水解打开。参见，例如，Chanteloup等人，U.S.专利6,825,365第10-16栏。

适合的侧链前体的连接的又一个实例由Holton等人，U.S.专利5,015,744(在此引入以作参考)描述。在那里，被保护的浆果赤霉素III或10-DAB或10-DAB衍生物在N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和吡啶的存在下与通常符合式(8)的噁唑啉侧链前体反应。参见，例如，Holton等人，U.S.专利5,015,744第10-11栏。

一旦连接适合的侧链，桥连硅基保护基可根据本文所述方法除去并且多环稠环上的各种取代基可进一步被保护和/或衍生。例如，本文所述方法可用于同时保护紫杉烷的C(7)和C(10)羟基、在紫杉烷的C(13)位置连接适合的侧链、从多环稠环多元醇上的羟基取代基除去桥连硅基保护基、和进一步制备在紫杉烷环的各种位置，例如C(1)、C(2)、C(4)、C(6)、C(7)、C(9)、C(10)或C(14)位置或者在C(13)侧链上的各种位置，例如1’、2’、3’、4’或5’位置具有其他的取代基的紫杉烷，下面进一步详细讨论。

另外，由桥连硅基保护基保护的羟基取代基之一可在紫杉烷的C(13)位置处连接适合的侧链之前或之后选择性脱保护，随后使紫杉烷环和/或侧链上的各种取代基进一步衍生，下面进一步详细讨论。

反应示意图1描述了采用桥连硅基保护基同时保护多环稠环多元醇，随后连接侧链。一旦侧链已经连接到被保护的多环稠环化合物上，桥连硅基保护基可部分或完全除去并且多环稠环化合物和/或侧链可进一步被保护或衍生。

反应示意图1

反应示意图1的步骤1描述了采用桥连硅基保护基(4)同时保护多环稠环多元醇(3)。多环稠环多元醇(3)中的虚线指的是多环稠环多元醇的骨架结构。本文所述的任一种多环稠环多元醇均可应用在步骤1中。例如，在一个实施方案中多环稠环多元醇符合式(13)：

其中

R₁为氢、酰基或与R₂或R₁₄一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；

R₂为氢、酰基或与R₁或R₄一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；

R₄为氢、酰基或与R₂一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；

R₁₄为氢、羟基或与R₁或R₂一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮。

在一个优选的实施方案中，反应示意图1的多环稠环多元醇(3)为10-DAB，即多环稠环多元醇符合式(13)，其中R₁为氢、R₂为苯甲酰基、R₄为乙酰基且R₁₄为氢。在另一个优选的实施方案中，反应示意图1的多环稠环多元醇(3)为14-β-羟基-10-DAB，即多环稠环多元醇符合式(13)，其中R₁为氢、R₂为苯甲酰基、R₄为乙酰基且R₁₄为羟基。

在特别优选的实施方案中，多环稠环多元醇为10-DAB并且符合式(23)：

本文所述的任一个桥连硅基保护基均可应用在反应示意图1的步骤1中。例如，在一个实施方案中G₁、G₂、G₃和G₄独立地为取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基；Z为-(CH₂)_y-；且y为约1至约8的正整数。在另一个实施方案中，G₁、G₂、G₃和G₄独立地为取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基；Z为-[O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-]_nO-或-O-；n为1或2；且Z₁₀和Z₁₁为烷基。在上述两个实施方案的任一个中，L₁和L₂独立地为胺、卤化物或磺酸酯离去基团。

反应示意图1的步骤1优选在碱和溶剂的存在下进行。适合的碱包括，例如，胺碱，例如N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并且适合的溶剂包括，例如，极性疏质子溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)。但是，另外，在其它实施方案中，可以优选其它碱和溶剂，例如无机碱和/或醚性溶剂。

反应示意图1的步骤2描述了7，10-保护的多环稠环化合物(9)的C(13)位置处侧链的连接。通常，许多侧链前体可应用在步骤2中。

在一个实施方案中，侧链前体为β-内酰胺(例如，式(6))或噁嗪酮(例如，式(8))。在该实施方案中，通常优选7，10-保护的多环稠环化合物(9)的C(13)位置由MO-取代，其中M金属或铵(即，多环稠环化合物与脱保护试剂(例如有机金属化合物(例如，正丁基锂或正己基锂)或二硅烷叠氮(例如，NaHMDS或LHMDS)或含有胺或铵的化合物(例如四烷基卤化铵或碱金属二烷基胺)反应，如本文详细描述)。但是，另外，7，10-保护的多环稠环化合物(9)的C(13)位置可以为羟基(即，M为氢)且化合物9可以在叔胺例如三乙胺、二异丙基胺、吡啶、N-甲基咪唑和N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下与β-内酰胺反应。

在另一个实施方案中，侧链前体为异丝氨酸衍生物(例如，式(5))或噁唑啉、噁唑啉羧酸或噁唑啉羧酸酐(例如，式(7A)、(7B)或(7C))。在该实施方案中通常优选7，10-保护的多环稠环化合物(9)的C(13)位置为羟基(即，M为氢)，并且在与异丝氨酸衍生物或噁唑啉、噁唑啉羧酸或噁唑啉羧酸酐反应之前，多环稠环化合物(9)在胺碱催化剂例如N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或吡啶的存在下采用活化剂例如碳酸二(2-吡啶基)酯或二环己基碳二亚胺(DCC)处理。但是，另外，7，10-保护的多环稠环化合物(9)的C(13)位置由MO-取代，其中M金属或铵(即，多环稠环化合物与脱保护试剂(例如有机金属化合物(例如，正丁基锂或正己基锂)或二硅烷叠氮(例如，NaHMDS或LHMDS)或含有胺或铵的化合物(例如四烷基卤化铵或碱金属二烷基胺)反应，如本文详细描述)。

在上述两个实施方案(即，当侧链前体为β-内酰胺(例如，式(6))、噁嗪酮(例如，式(8))、异丝氨酸衍生物(例如，式(5))或噁唑啉、噁唑啉羧酸或噁唑啉羧酸酐(例如，式(7A)、(7B)或(7C))的任一个中，当7，10-保护的多环稠环化合物(9)的C(13)位置由MO-取代时，多环稠环化合物符合式(9_M)：

其中M为金属、铵或氢；G₁、G₂、G₃、G₄和Z如有关式(4)中所定义；并且虚线指的是多环稠环化合物的骨架结构。

在各种实施方案中，可以制备符合式(9_R)的7，10-保护的衍生物

其中R₁₃为氢或具有结构

G₁、G₂、G₃、G₄和Z如有关式(4)中所定义；X₂、X₃、X₄和X₅如有关式(5)、(6)、(7A)、(7B)、(7C)和(8)中所定义；且虚线指的是多环稠环化合物的骨架结构。式9_R可在C(13)位置进一步衍生以生产符合9_R13的化合物，其中R₁₃为氢、羟基保护基、金属，包括铵或具有结构

其中X₂、X₃、X₄和X₅为如有关式(5)、(6)、(7A)、(7B)、(7C)和(8)中所定义。

在反应示意图1的步骤3中，使7，10-保护的多环稠环化合物(10)脱保护以产生最终产品或进一步衍生并且随后脱保护以产生最终产品。例如，7，10-保护基可以在相对温和的条件下通过水解除去以便不干扰多环稠环和/或侧链上的C(13)酯键和/或其它可水解取代基。为此可使用各种水解试剂，包括有机和无机酸、碱和醇。例如，在一个实施方案中，可以使用氢氟酸(HF)或盐酸(HCl)除去所有的羟基保护基而不干扰C(13)、C(2)或C(4)酯键。另外，可以要求选择性除去某些保护基(例如在C(7)和/或C(10)处使桥连硅基保护基脱保护或选择性脱保护)而留下其它保护基(例如C(13)侧链上的那些)以便进一步保护和/或衍生多环稠环化合物和/或侧链上的C(7)、C(10)或任何其它位置。

根据由多环稠环化合物(9)带有的取代基的性质和由侧链前体(例如式(5)、(6)、(7A)、(7B)、(7C)和(8)之一)带有的取代基的性质，各种紫杉烷衍生物可以在步骤3中在脱保护和/或选择性脱保护和衍生时形成。例如，当R₁为氢、R₂为苯甲酰基、R₄为乙酰基、R₁₄为氢、X₂为-OX₆、X₃为苯基、X₄为氢、X₅为叔丁氧基羰基且X₆为羟基保护基(例如，2-甲氧基-2-丙基)时，在反应示意图1的步骤3中在C(7)和C(10)处使桥连硅基保护基和C(2’)羟基脱保护时，由多环稠环化合物(10)形成多烯紫杉醇。作为另一个实例，当R₁为氢、R₂为苯甲酰基、R₄为乙酰基、R₁₄为氢、X₂为-OX₆、X₃为苯基、X₄为氢、X₅为苯甲酰基且X₆为羟基保护基时，在反应示意图1的步骤3中在C(7)和C(10)处使桥连硅基保护基和C(2’)羟基脱保护时，由多环稠环化合物(10)形成10-脱乙酰基紫杉醇。

本发明的一个优选实施方案在反应示意图1A中进行说明，其中G₁、G₂、G₃、G₄、L₁、L₂和Z如有关式(4)中所定义；R₁、R₂、R₄和R₁₄如有关式(13)中所定义；且X₂、X₃、X₄和X₅如有关式(6)的侧链前体中所定义。

反应示意图1A

在反应示意图1A中，多环稠环多元醇(13)采用桥连硅基保护基(4)处理以产生7，10-保护的稠环化合物(19)。如所描述的，使用如本文所述的β-内酰胺(6)将侧链连接到化合物(19)的C(13)位置上；但是，另外，可以使用侧链前体例如噁嗪酮、噁唑啉、噁唑啉羧酸、噁唑啉羧酸酐或异丝氨酸衍生物。如本文所述，多环稠环化合物(19)的C(13)位置优选在侧链连接步骤中采用MO-取代，因而多环稠环化合物符合式(19_M)：

其中M为金属、铵或氢；G₁、G₂、G₃、G₄和Z如有关式(4)中所定义；且R₁、R₂、R₄和R₁₄如有关式(13)中所定义。

在反应示意图1A的步骤3中，使7，10-保护的多环稠环化合物(110)脱保护以产生最终产品或进一步衍生并且随后脱保护以产生最终产品。例如，7，10-保护基可以在相对温和的条件下通过水解除去以便不干扰多环稠环化合物上的C(13)酯键和/或其它可水解取代基。另外，可以要求选择性除去某些保护基(例如在C(7)和/或C(10)处使桥连硅基保护基脱保护或选择性脱保护)而留下其它保护基(例如在C(13)侧链上的那些)以便进一步保护和/或衍生多环稠环化合物和/或侧链上的C(7)、C(10)或任何其它位置。

在反应示意图1和1A的步骤3中可能不是同时除去所有的羟基保护基，而是希望使某些羟基保护基选择性脱保护而留下连接到多环稠环化合物上的其它羟基保护基。未被保护的羟基保护基随后可使用本领域已知的各种技术进行进一步衍生。例如，可能希望在已连接(13)侧链之后使C(10)位置选择性脱保护和衍生。另外，可能希望在连接(13)侧链之前使C(10)位置选择性脱保护和衍生。该策略通常在反应示意图2中进行描述，其中G₁、G₂、G₃、G₄、L₁、L₂和Z如有关式(4)中所定义；X₂、X₃、X₄、X₅和X₅₁为如有关选自式(5)、(6)、(7A)、(7B)、(7C)和(8)的侧链前体中所定义；且多环稠环多元醇(3)中的虚线指的是多环稠环多元醇的骨架结构。

反应示意图2的步骤1描述了采用桥连硅基保护基(4)同时保护多环稠环多元醇(3)。本文所述的任一种多环稠环多元醇可以在反应示意图2的步骤1中用作原料，包括，例如，符合式(13)或(23)的那些。类似地，可以利用本文所述的任一种桥连硅基保护基并且用于将桥连硅基保护基连接到多环稠环多元醇的试剂和条件与有关反应示意图1和1A的步骤1中所述的那些相同。采用桥连硅基保护基(4)保护C(7)和C(10)之后，可以根据多种合成途径使7，10-保护的化合物(9)衍生。

在反应示意图2的步骤2a中，使用选自式(5)、(6)、(7A)、(7B)、(7C)和(8)之一的侧链前体将侧链连接到7，10-保护的化合物(9)的C(13)位置上以形成化合物(10)。如本文所述，化合物(9)的C(13)位置优选在侧链连接步骤中采用MO-取代，因而化合物(9)符合式(9_M)。在步骤3a中，化合物(10)可在碱的存在下使用醇(例如，R_10AOH，其中R_10A为烃基；优选烷基)或醇的混合物在C(10)处选择性脱保护以形成7-保护的衍生物(11)。优选地，C(10)脱保护中使用的醇为甲醇。适用于C(10)脱保护的碱为三乙胺、碳酸钠或碳酸氢钠；优选地，碱为三乙胺或碳酸氢钠。用于C(10)脱保护的溶剂可以为醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或其组合；优选地，溶剂为甲醇。在步骤4a中在C(10)处C(10)脱保护之后进行酰化以形成10-酰基-7-保护的衍生物(21)(即，R₁₀为酰基)。作为另外的途径，可以将化合物(10)脱保护以产生最终产品或进一步衍生并且随后脱保护以产生最终产品而不使C(10)选择性脱保护，如在反应示意图1和1A中通常所述和如反应示意图2的步骤3c中所描述的。

在反应示意图2的步骤2b中，在C(13)处连接侧链之前化合物(9)在C(10)处选择性脱保护以形成7-保护的衍生物(12)。用于选择性脱保护的试剂和条件与上面有关步骤3a中所述相同。在步骤3b中C(10)脱保护之后进行C(10)酰化以形成10-酰基-7-保护的衍生物(20)(即，R₁₀为酰基)。然后在步骤4b中使用选自式(5)、(6)、(7A)、(7B)、(7C)和(8)之一的侧链前体将侧链连接到C(13)位置上以形成10-酰基-7-保护的衍生物(21)。如本文所述，化合物(13)的C(13)位置优选在侧链连接步骤中采用MO-取代，因而化合物(20)符合式(20_M)：

其中M为金属、铵或氢；G₁、G₂、G₃、G₄和Z如有关式(4)中所定义；且虚线指的是多环稠环化合物的骨架结构。

上述方法可用于制备符合式(20_R)的10-羟基-7-保护的化合物

并且可将化合物(20_R)在C(10)位置处酰化以形成符合式(20_R10)的10-酰基-7-保护的化合物：

其中R₁₀为酰基，R_10A为烃基；R₁₃为氢或具有结构G₁、G₂、G₃、G₄和Z如有关式(4)中所定义；X₂、X₃、X₄和X₅如有关式(5)、(6)、(7A)、(7B)、(7C)和(8)中所定义且虚线指的是多环稠环化合物的骨架结构。在优选的实施方案中，符合式(30_R)的化合物在C(7)、C(9)、C(10)和C(13)处具有(20_R)的结构并且具有类似结构(13)的结构，其中指多环稠环的骨架结构的虚线由R₁、R₂、R₄和R₁₄取代。另外，更优选地，符合式(40_R)的化合物具有式(30_R)的结构，其中R₁、R₂、R₄和R₁₄与10-DAB的取代基一致。

在反应示意图2的步骤5中，使衍生物(21)(由步骤4a中的衍生物(11或步骤4b中的衍生物(20)生产)脱保护以产生最终产品或进一步衍生并且随后脱保护以产生最终产品。例如，各种保护基可以在相对温和的条件下通过水解除去以便不干扰多环稠环化合物和/或侧链上的C(13)酯键和/或其它可水解取代基。

本发明的一个优选实施方案在反应示意图2A中进行描述，其中G₁、G₂、G₃、G₄、L₁、L₂和Z如有关式(4)中所定义；R₁、R₂、R₄和R₁₄如有关式(13)中所定义；并且X₂、X₃、X₄和X₅如有关式(6)的侧链前体中所定义。

在反应示意图2A中，根据本文所述方法采用桥连硅基保护基(4)处理多环稠环多元醇(13)以产生7，10-保护的化合物(19)。采用桥连硅基保护基(4)保护C(7)和C(10)之后，可根据多种合成途径使7，10-保护的化合物(19)衍生。

在反应示意图2A的步骤2a中，使用本文所述的β-内酰胺将侧链连接到化合物(19)的C(13)位置上；但是，另外，可替代性地使用其他侧链前体例如噁嗪酮、噁唑啉、噁唑啉羧酸、噁唑啉羧酸酐或异丝氨酸衍生物。如本文所述，化合物(19)的C(13)位置优选在侧链连接步骤中采用MO-取代，因而化合物(19)符合式(19_M)。在步骤3a中，化合物(110)可以在碱的存在下使用醇(例如，R_10AOH，其中R_10A为烷基)或醇的混合物在C(10)处选择性脱保护以形成7-保护的衍生物(111)。用于选择性脱保护的试剂和条件与有关反应示意图2的步骤3a中所述相同。在C(10)处脱保护之后进行C(10)酰化以形成10-酰基-7-保护的衍生物(121)(即，R₁₀为酰基)。作为另外的途径，可以使化合物(110)脱保护以产生最终产品或进一步衍生并且随后脱保护以产生最终产品而不使C(10)选择性脱保护，如反应示意图1和1A中通常所述和如反应示意图2A的步骤3c中所描述。

在反应示意图2A的步骤2b中，在C(13)处连接侧链之前使化合物(19)在C(10)处选择性脱保护以形成7-保护的衍生物(112)。用于选择性脱保护的试剂和条件与以上有关步骤3a中所述相同。在步骤3b中C(10)脱保护之后进行C(10)酰化以形成10-酰基-7-保护的衍生物(120)(即，R₁₀为酰基)。然后使用如本文所述的β-内酰胺(6)将侧链连接到衍生物(120)的C(13)位置上；但是，另外，可以替代性地使用侧链前体例如噁嗪酮、噁唑啉、噁唑啉羧酸、噁唑啉羧酸酐或异丝氨酸衍生物。如本文所述，化合物(120)的C(13)位置优选在侧链连接步骤中采用MO-取代，因而化合物(120)符合式(120_M)：

其中M为金属、铵或氢；G₁、G₂、G₃、G₄和Z如有关式(4)中所定义；和R₁、R₂、R₄和R₁₄如有关式(13)中所定义。

在反应示意图2A的步骤5中，使衍生物(121)(由步骤4a中的衍生物(111)或步骤4b中的衍生物(120)生产)脱保护以产生最终产品或进一步衍生并且随后脱保护以产生最终产品。例如，各种保护基可以在相对温和的条件下通过水解除去以便不干扰多环稠环化合物和/或侧链上的C(13)酯键和/或其它可水解取代基。

有利的是，使用桥连硅基保护基形成反应示意图1、1A、2和2A中所描述的各种中间体化合物(例如，式(9)、(19)、(10)、(110)、(11)、(111)、(12)、(112)、(20)、(120)、(21)和(121))，可与制备各种紫杉烷化合物。例如，根据由多环稠环多元醇(例如，式(3)或(13))和/或侧链前体(例如，式(5)、(6)、(7A)、(7B)、(7C)或(8))带有的取代基的性质以及根据多环稠环多元醇和/或侧链上某些位置的衍生，可以形成紫杉烷化合物例如紫杉醇和多烯紫杉醇。

本发明的一个优选实施方案在反应示意图2B(其描述了紫杉醇的生产)中进行描述，其中G₁、G₂、G₃、G₄、L₁、L₂和Z如有关式(4)中所定义并且P₂羟基保护基。例如，P₂可以为缩醛例如四氢吡喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)和甲硫基甲基(MTM)。另外，P₂可以为具有大体积烷基的甲硅烷基保护基例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基等等。

在反应示意图2B中，10-DAB(23)首先根据本文所述方法与桥连硅基保护基(4)反应产生7，10-保护的10-DAB(29)。本文所述的任一种桥连硅基保护基均可用于该步骤中并且通常在碱和溶剂的存在下同时进行保护。用于该步骤中的适合的碱和溶剂在上面已经详细描述。采用桥连硅基保护基(4)保护C(7)和C(10)之后，7，10-保护的10-DAB(29)可以根据多种合成途径衍生以形成紫杉醇。

在一个途径中，使用如本文所述的适当取代的β-内酰胺(16)(即，N-苯甲酰基-4-苯基-3-保护的羟基-氮杂环丁烷-2-酮)将侧链连接到7，10-保护的10-DAB(29)的C(13)位置上；但是，另外，可以替代性地使用其它适当取代的侧链前体例如噁嗪酮、噁唑啉、噁唑啉羧酸、噁唑啉羧酸酐或异丝氨酸衍生物。如本文所述，7，10-保护的10-DAB(29)的C(13)位置优选在侧链连接步骤中采用MO-取代，因而7，10-保护的10-DAB(29)符合式(29_M)：

其中M为金属、铵或氢；和G₁、G₂、G₃、G₄和Z如有关式(4)中所定义。

在连接侧链以生产(210)之后，化合物(210)可以在碱的存在下采用醇(例如，R_10AOH，其中R_10A为烷基)或醇的混合物处理以在C(10)位置处使桥连硅基保护基选择性打开形成7-保护的衍生物(211)。用于选择性脱保护的试剂和条件与有关反应示意图2的步骤3中所述相同。C(10)脱保护之后采用乙酰化剂(例如，乙酰氯)处理以使C(10)位置乙酰化，形成10-乙酰氧基-7-保护的衍生物(221)。

在另外的途径中，衍生物(221)可使用与有关在该反应示意图和其它反应示意图的其它选择性脱保护步骤中所述相同的试剂和条件通过首先在碱的存在下采用醇或醇的混合物处理7，10-保护的10-DAB(29)以在C(10)位置处使桥连硅基保护基选择性打开形成7-保护的衍生物(212)来生产。衍生物(212)在C(10)处使用乙酰化剂(例如，乙酰氯)乙酰化以形成10-乙酰氧基-7-保护的衍生物(220)。然后使用如本文所述的适当取代的β-内酰胺(16)(即，N-苯甲酰基-4-苯基-3-保护的羟基-氮杂环丁烷-2-酮)将侧链连接到衍生物(220)上；但是，另外，可以替代性地使用其它适当取代的侧链前体例如噁嗪酮、噁唑啉、噁唑啉羧酸、噁唑啉羧酸酐或异丝氨酸衍生物。如本文所述，衍生物(220)的C(13)位置优选在侧链连接步骤中采用MO-取代，因而衍生物(220)符合式(220_M)：

根据上述两个途径(即，(29)→(210)→(211)→(221)或(29)→(212)→(220)→(221))的任一个形成衍生物(221)之后，采用水解试剂处理衍生物(221)以使C(7)和C(2’)羟基脱保护，从而形成紫杉醇。

在反应示意图2B中所描述的另一个途径中，紫杉醇通过采用碱(例如，碳酸钠(Na₂CO₃))处理衍生物(210)以完全除去桥连硅基保护基并形成衍生物(222)来生产。根据该途径，选择C(2’)羟基保护基(例如，P₂)在与乙酰化剂反应的条件下仍保持连接到C(2’)氧上。然后可在路易斯酸(例如，CeCl₃)的存在下采用乙酰化剂(例如，乙酸酐)处理衍生物(222)以使C(10)羟基选择性乙酰化，随后通过采用水解试剂处理使C(2’)羟基保护基脱保护(例如，除去P₂)以形成紫杉醇。

本发明另一个优选的实施方案在反应示意图2C(其描述了紫杉醇的生产)中进行描述，其中G₁、G₂、G₃、G₄、L₁、L₂和Z如有关式(4)中所定义。

在反应示意图2C中，10-DAB(23)首先根据本文所述方法与桥连硅基保护基(4)反应产生7，10-保护的10-DAB(29)。本文所述的任一种桥连硅基保护基均可用于该步骤，并且通常在碱和溶剂的存在下同时进行保护。在该步骤中使用的适合的碱和溶剂在上面已经详细描述。然后，在一个途径中，使用β-内酰胺侧链前体(26)将侧链连接到如本文所述的7，10-保护的10-DAB(29)的C(13)位置上，其中X₃和X₅如上定义且X₆₁为酰基。在一个优选的实施方案中、X₆₁为叔丁氧基羰基或苯甲酰基。另外，可以替代性地使用其它类似取代的侧链前体例如噁嗪酮、噁唑啉、噁唑啉羧酸、噁唑啉羧酸酐或异丝氨酸衍生物。如本文所述，7，10-保护的10-DAB(29)的C(13)位置优选在侧链连接步骤中采用MO-取代，因而化合物(29)符合式(29_M)。

在连接侧链生产化合物(310)之后，化合物(310)可以在碱的存在下采用醇(例如，R_10AOH，其中R_10A为烷基)或醇的混合物处理以在C(10)位置处使桥连硅基保护基选择性打开形成7-保护的衍生物(311)。用于选择性脱保护的试剂和条件反应示意图2的步骤3a中所述相同。C(10)脱保护之后采用酰化剂(例如，乙酰氯)处理以在C(10)位置处酰化形成10-酰氧基-7-保护的衍生物(321)(即，R₁₀为酰基)。

在另外的途径中，衍生物(321)可使用与有关在该反应示意图和其它反应示意图的其它选择性脱保护步骤中所述相同的试剂和条件通过首先在碱的存在下采用醇或醇的混合物处理7，10-保护的10-DAB(29)以在C(10)位置处使桥连硅基保护基选择性打开形成7-保护的衍生物(212)来生产。衍生物(212)在C(10)处使用酰化剂(例如，乙酰氯)酰化以形成10-酰氧基-7-保护的衍生物(220)。然后使用如本文所述的β-内酰胺侧链前体(26)将侧链连接到衍生物(220)上，其中X₃和X₅如上定义且X₆₁为酰基。在一个优选的实施方案中，X₆₁为叔丁氧基羰基或苯甲酰基。另外，可以替代性地使用其它适当取代的侧链前体例如噁嗪酮、噁唑啉、噁唑啉羧酸、噁唑啉羧酸酐或异丝氨酸衍生物。如本文所述，衍生物(220)的C(13)位置优选在侧链连接步骤中采用MO-取代，因而衍生物(220)符合式(220_M)。

根据上述两个途径(即，(29)→(310)→(311)→(321)或(29)→(212)→(220)→(321))的任一个形成衍生物(321)之后，衍生物(321)在X₅处和在C(7)羟基处选择性脱保护；即，仍连接到C(7)羟基位置上的X₅基团和桥连硅基保护基在其下不除去X₆₁的条件下除去。一旦从3’氮位置处除去X₅基团，连接到C(2’)氧上的X₆₁酰基迁移到3’氮上，从而形成衍生物(334)。根据由侧链和用于使C(10)位置酰化的酰化剂所带有的取代基，可形成各种10-DAB衍生物。例如，当X₃为苯基、X₅为在其下不除去X₆₁的条件下可除去的保护基、X₆₁为苯甲酰基和R₁₀为乙酰基并且连接到C(2’)氧上的苯甲酰基(即，X₆₁)迁移到3’氮位置上时，形成紫杉醇。

在应示意图2C中所描述的另一个途径中，衍生物(310)可采用碱(例如，碳酸钠(Na₂CO₃))处理以完全除去桥连硅基保护基并形成衍生物(322)。然后可在路易斯酸(例如，CeCl₃)的存在下采用酰化剂(例如，乙酸酐)处理衍生物(322)以使C(10)羟基选择性酰化。然后X₅基团在其下不除去X₆₁的条件下从3’氮位置处选择性除去。一旦从3’氮位置处除去X₅基团，连接到C(2’)氧上的X₆₁酰基迁移到3’氮位置上，从而形成衍生物(334)。如上所述，根据由侧链前体和用于使C(10)位置酰化的酰化剂所带有的取代基，可形成各种10-DAB衍生物。例如，当X₃为苯基、X₅为在其下不除去X₆₁的条件下可除去的保护基、X₆₁为苯甲酰基和R₁₀为乙酰基并且连接到C(2’)氧上的苯甲酰基迁移到3’氮位置上时，形成紫杉醇。

另外，衍生物(322)的X₅基团可以在不使C(10)羟基选择性酰化的情况下选择性除去。一旦如上所述除去X₅基团，连接到C(2’)氧上的X₆₁酰基迁移到3’位置氮上，形成衍生物(333)。根据由侧链所带有的取代基，可与形成各种10-羟基衍生物。例如，当X₃为苯基、X₅在其下不除去X₆₁的条件下可除去的保护基和X₆₁为叔丁氧基羰基，连接到C(2’)氧上的叔丁氧基羰基可迁移到3’氮位置上形成多烯紫杉醇。

本发明的另一个优选实施方案在反应示意图2D(其描述了多烯紫杉醇的生产)中进行描述，其中G₁、G₂、G₃、G₄、L₁、L₂和Z如有关式(4)中所定义和P₂为如本文所述的羟基保护基。

在反应示意图2D中，10-DAB(23)首先根据本文所述方法与桥连硅基保护基(4)反应产生7，10-保护的10-DAB(29)。本文所述的任一种桥连硅基保护基均可用于该步骤，并且通常在碱和溶剂的存在下同时进行保护。在该步骤中使用的适合的碱和溶剂在上面已经详细描述。然后，使用如本文所述的适当取代的β-内酰胺(36)(即，N-叔丁氧基羰基-4-苯基-3-保护的羟基-氮杂环丁烷-2-酮)将侧链连接到7，10-保护的10-DAB(29)的C(13)位置上；但是，另外，可以替代性地使用其它适当取代的侧链前体例如噁嗪酮、噁唑啉、噁唑啉羧酸、噁唑啉羧酸酐或异丝氨酸衍生物。如本文所述，7，10-保护的10-DAB(29)的C(13)位置优选在侧链连接步骤中采用MO-取代，因而化合物(29)符合式(29_M)。

在连接侧链生产化合物(410)之后，根据本文所述方法使化合物(410)脱保护以形成多烯紫杉醇。例如，C(7)、C(10)和C(2’)保护基可以用水解试剂例如(氢氟酸(HF)或盐酸(HCl))完全除去而不干扰C(13)、C(2)或C(4)酯键。另外，可以如本文所述在碱的存在下使用醇或醇的混合物使C(10)位置选择性脱保护，随后使用水解试剂除去剩下的保护基以形成多烯紫杉醇。

如反应示意图1、1A、2和2A中所示，采用桥连硅基保护基(4)处理多环稠环化合物(3)或(13)生产了中间体化合物(9)和(19)，其可用于生产各种产品和中间体。类似地，在反应示意图2A、2B、2C和2D中，采用桥连硅基保护基(4)处理10-DAB(23)产生了通用中间体7，10-保护的10-DAB(29)，其可用于生产紫杉烷化合物例如紫杉醇和多烯紫杉醇。

在反应示意图2D中生产并且可用于生产多烯紫杉醇的化合物(410)还可在生产紫杉醇中用作通用中间体；即，本发明使得可以生产这样的用于生产紫杉醇和多烯紫杉醇的通用中间体，其在通过采用桥连硅基保护基同时保护10-DAB以生产第一中间体化合物(7，10-保护的10-DAB(29))，连接适当取代的侧链以生产第二中间体化合物(化合物(410))和使第二中间体化合物进行各种脱保护、选择性脱保护和/或衍生反应以形成多烯紫杉醇或紫杉醇。上述策略在反应示意图2E中进行描述，其中G₁、G₂、G₃、G₄、L₁、L₂和Z如有关式(4)中所定义和P₂为如本文所定义的羟基保护基。

如反应示意图2E中所描述，通用中间体7，10-保护的10-DAB(29)通过根据本文所述的方法使10-DAB(23)与桥连硅基保护基(4)反应来生产。本文所述的任一种桥连硅基保护基均可以用于该步骤并且在碱和溶剂的存在下通常同时进行保护。在该步骤中使用的适合的碱和溶剂在上面已经详细描述。然后，在生产紫杉醇和多烯紫杉醇中的第二通用中间体通过使用如本文所述的适当取代的β-内酰胺(36)(即，N-叔丁氧基羰基-4-苯基-3-保护的羟基-氮杂环丁烷-2-酮)将侧链连接到7，10-保护的10-DAB(29)的C(13)位置上来生产；另外，可以替代性地使用侧链前体例如噁嗪酮、噁唑啉、噁唑啉羧酸、噁唑啉羧酸酐或异丝氨酸衍生物。如本文所述，7，10-保护的10-DAB(29)的C(13)位置优选在侧链连接步骤中采用MO-取代，因而7，10-保护的10-DAB(29)符合式(29_M)。

在连接侧链以生产通用中间体化合物(410)之后，根据反应示意图2D中所述的方法使化合物(410)脱保护以形成多烯紫杉醇；即C(7)、C(10)和C(2’)保护基可以用水解试剂例如氢氟酸(HF)或盐酸(HCl)完全除去而不干扰C(13)、C(2)或C(4)酯键。另外，可以如本文所述在碱的存在下使用醇或醇的混合物使C(10)位置选择性脱保护，随后使用水解试剂除去剩下的保护基以形成多烯紫杉醇。

为了由化合物(410)形成紫杉醇，将苯甲酰基引入化合物(410)的侧链的3’氮上，形成衍生物(510)。在各种实施方案中，在合成中苯甲酰基可在侧链连接步骤的后处理过程中由于在该位置的后处理过程中氮上的负电性而加入。然后，可通过以上在反应示意图2B、2C和2D中所述的两个途径任一个使衍生物(510)转变为紫杉醇。例如，在一个途径中，在碱的存在下采用醇或醇的混合物处理衍生物(510)以在C(10)位置处使桥连硅基保护基选择性打开并形成7-保护的衍生物(411)。C(10)脱保护之后采用乙酰化剂(例如，乙酰氯)和水解试剂处理以除去各种保护基(包括3’氮上的叔丁氧基羰基)以形成紫杉醇。

在第二种路径中，采用碱(例如，碳酸钠(Na₂CO₃))处理衍生物(510)以完全除去桥连硅基保护基生产衍生物(422)，随后在路易斯酸(例如，CeCl₃)的存在下采用乙酰化剂(例如，乙酸酐)使C(10)位置选择性乙酰化并且采用水解试剂使各种保护基(包括3’氮上的叔丁氧基羰基)脱保护以形成紫杉醇。

在形成紫杉醇而不形成化合物(410)的另外的途径中，通过使用如本文所述的适当取代的β-内酰胺(16)(即，N-苯甲酰基-4-苯基-3-保护的羟基-氮杂环丁烷-2-酮)将侧链连接到7，10-保护的10-DAB(29)的C(13)位置上形成中间体化合物(510)；另外，可以替代性地使用侧链前体例如噁嗪酮、噁唑啉、噁唑啉羧酸、噁唑啉羧酸酐或异丝氨酸衍生物。如本文所述，7，10-保护的10-DAB(29)的C(13)位置优选在侧链连接步骤中采用MO-取代，因而7，10-保护的10-DAB(29)符合式(29_M)。

在连接侧链以生产中间体化合物(210)之后，通过使化合物(210)例如与二叔丁基二碳酸酯(即，Boe₂O)在极性疏质子溶剂(例如，乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF))的存在下反应将叔丁氧基羰基引入到侧链上的3’氮上形成衍生物(510)。然后通过上述两个途径的任一个使衍生物(510)转变为紫杉醇。

在另一个另外的途径中，紫杉醇可由多烯紫杉醇生产(如以上所述形成)。在使化合物(410)脱保护形成多烯紫杉醇之后，可在胺(例如，吡啶)的存在下使用苯甲酰氯(或其它苯甲酰卤)将苯甲酰基选择性引入到多烯紫杉醇的C(2’)羟基位置上以形成衍生物(433)。然后，可在路易斯酸(例如CeCl₃)存在下采用乙酰化剂(例如乙酸酐)使衍生物(433)的C(10)位置选择性乙酰化，随后用水解试剂使3’氮叔丁氧基羰基脱保护。一旦除去2’叔丁氧基羰基，连接到C(2’)氧上的苯甲酰基迁移到3’氮上，形成紫杉醇。

反应示意图3描述了7，10-保护的多环稠环化合物上各种位置的衍生，其中G₁、G₂、G₃、G₄、L₁、L₂和Z如有关式(4)中所定义且P₁₃为如本文所述的羟基保护基。作为实例，可以要求在C(13)位置处连接侧链之前在多环稠环化合物上使C(1)、C(2)和/或C(4)位置衍生。多环稠环衍生物的C(2)和/或C(4)酯可使用还原剂例如氢化锂铝(LAH)或Red-Al还原为相应的醇，并且其后可使用标准酰化剂例如酸酐和酰氯与胺例如吡啶、三乙胺、N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或二异丙基乙基胺组合将新的酯取代。另外，C(2)和/或C(4)醇可以通过采用适合的碱例如LDA然后是酰化剂例如酰氯处理醇通过形成相应的烷氧化物而转化为新的C(2)和/或C(4)酯。在反应示意图3中为了简化描述，将10-DAB(23)用作原料。但是，应该理解其它多环稠环多元醇也可以用在原料。

如反应示意图3中所描述，在采用桥连硅基保护基(4)同时保护10-DAB(23)的C(7)和C(10)羟基之后和在胺碱例如三乙胺)的存在下采用适合的保护基(例如，三甲基氯硅烷(TMSCl))保护C(13)羟基之后，采用还原剂(例如氢化锂铝(LAH))将7，10，13-保护的化合物(39)转化为三醇(49)。然后使用羰基化试剂例如酰卤(例如，在吡啶中的Cl₂CO)将三醇(49)转化为1，2-碳酸酯衍生物(59)。然后在强烈的标准条件下使1，2-碳酸酯衍生物(59)在C(4)处酰化以生产1，2-碳酸酯-4-酰基衍生物(69)。衍生物(59)和/或(69)均可采用亲核试剂例如格氏试剂(例如，R_2aMgBr)或烷基锂试剂(例如，R_2aLi)处理以形成C(2)酯(79)和/或(89)。另外，三醇(49)可以采用脱质子试剂(例如，锂二异丙基酰胺(LDA))脱质子，随后引入酰化剂以选择性产生C(4)酯(99)。

围绕衍生物(49)、(59)、(69)、(79)、(89)和(99)的括号指的是，在其各自形成之后，上述衍生物的每一个可在C(13)处使用不干扰C(7)和C(10)桥连硅基保护基的水解试剂(例如，在吡啶中的氢氟酸(HF))脱保护而不进行下一个合成步骤。在C(13)处脱保护时，衍生的化合物可进行反应示意图1、1A、2和2A中所述各种合成路线的任一个。换句话说，在反应示意图1和2的原料(即，多环稠环多元醇(3))中的虚线指的是多环稠环化合物的骨架结构，与由虚线所表示的位置处所带有的取代基、例如可对应于由式(49)、(59)、(69)、(79)、(89)和(99)所带有的取代基的取代基无关。类似地，在反应示意图1A和2A的原料(即，多环稠环多元醇(13))中表示为R₁、R₂、R₄和R₁₄的位置处所带有的取代基可对应于由例如式(49)、(59)、(69)、(79)、(89)和(99)所带有的取代基。另外，并且如反应示意图2B、2C、2D和2E中所描述，虚线可对应于由10-DAB所带有的取代基。

缩写与定义

下面提供的定义和方法更好地定义了本发明并指导本领域技术人员实施本发明。除非另外指出，术语应由相关领域技术人员根据常规用法进行理解。

如本文所用的术语“烃”和“烃基”描述了仅由碳和氢构成的有机化合物或基团。所述部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。所述部分还包括采用其它脂族或环状烃基，例如烷芳基、烯芳基和炔芳基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分。除非另外指出，所述部分优选包含1至20个碳原子。

本文所述的“取代的烃基”部分为烃基采用至少一个不同于碳原子的原子取代的烃基部分，包括碳链原子采用杂原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤原子取代的部分。这些取代基包括卤素、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羟基、被保护的羟基、酮基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰胺基、硝基、氰基、硫醇、缩酮、缩醛、酯、醚和硫醚。

术语“杂原子”意思是不同于碳和氢的原子。

除非另外指出，本文描述的烷基优选主链中含有1至8个碳原子且最高达20个碳原子的低级烷基。它们可以是直链或支化或环状的并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等等。

除非另外指出，本文描述的烯基优选主链中含有2至8个碳原子且最高达20个碳原子的低级烯基。它们可以是直链或支化或环状的并且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等等。

除非另外指出，本文所述的炔基优选主链中含有2至8个碳原子且最高达20个碳原子的低级炔基。它们可以是直链或支化的并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等等。

如本文单独使用或者用作另一个基团的部分的术语“芳基”或“ar”指的是任选取代的碳环芳基(homocyclic aromatic group)，优选环部分含有6至12个碳的单环或双环基团，例如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基为更优选的芳基。

如本文单独使用或者用作另一个基团的部分的术语“卤化物”、“卤素”或“halo”指的是氯、溴、氟或碘。

如本文单独使用或者用作另一个基团的部分的术语“杂环基”指的是在至少一个环中含有至少一个杂原子并且优选在每个环中含有5或6个原子的任选取代的、完全保护或不饱和的、单环或双环、芳族或非芳族基团。杂环基团优选在环中含有1或2个氧原子、1或2个硫原子和/或1至4个氮原子并且可通过碳或杂原子键接到分子的其他部分。示例性杂环基包括杂芳族例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等等。示例性取代基包括一个或多个如下基团：烃基、取代的烃基、酮基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰胺基、氨基、硝基、氰基、硫醇、缩酮、缩醛、酯和醚。

如本文单独使用或者用作另一个基团的部分的术语“杂芳基”指的是在至少一个环中含有至少一个杂原子并且优选在每个环中含有5或6个原子的任选取代的芳族基团。杂芳基优选在环中含有1或2个氧原子、1或2个硫原子和/或1至4个氮原子并且可通过碳或杂原子键接到分子的其他部分。示例性杂芳基包括杂芳族例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等等。示例性取代基包括一个或多个如下基团：烃基、取代的烃基、酮基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰胺基、氨基、硝基、氰基、硫醇、缩酮、缩醛、酯和醚。

如本文单独使用或者用作另一个基团的部分的术语“酰基”指的是通过从有机羧酸的基团-COOH中除去羟基形成的部分，例如RC(O)-，其中R为R¹、R¹O-、R¹R²N-或R¹S-，R¹为烃基、杂取代的烃基或杂环基，并且R²为氢、烃基或取代的烃基。

如本文单独使用或者用作另一个基团的部分的术语“酰氧基”指的是通过氧键-O-键接的如上所述的酰基，例如，RC(O)O-，其中R如有关术语“酰基”中所定义。

除非另外指出，本文所述的烷氧基羰氧基部分包括低级烃或取代的烃或取代的烃部分。

除非另外指出，本文所述的氨基甲酰氧基部分为其中一个或两个氨氢任选由烃基、取代的烃基或杂环基部分替代的氨基甲酸的衍生物。

如本文所用，术语“羟基保护基”指的是能够保护游离的羟基的基团(“被保护的羟基”)，其在使用保护的反应之后可在不干扰分子的其他部分的情况下被除去。示例性羟基保护基包括醚(例如，烯丙基、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、苄基、对-甲氧基苄基(PMB)、对-甲氧基苯基(PMP))、缩醛(例如，甲氧基甲基(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲硫基甲基(MTM)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM))、酯(例如，苯甲酸酯(Bz)、碳酸烯丙酯、碳酸2，2，2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-三甲基甲硅烷基乙酯)、甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等等。各种羟基保护基及其合成可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，1999。

如本文所用，术语“氨基保护基”指的是阻断在被保护的氨基处的反应同时在足够温和的条件下易于除去而不干扰各种化合物的其它取代基的部分。示例性氨基保护基包括苄基、苯甲酰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(t-Boc)、烯丙氧基羰基等等。多种氨基保护基及其合成可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley & Sons，1999。

如本文所用，术语“巯基保护基”指的是阻断在被保护的巯基处的反应同时在足够温和的条件下易于除去而不干扰各种化合物的其它取代基的部分。例如，巯基保护基可以为甲硅烷基酯、二硫化物等等。多种巯基保护基及其合成可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups inOrganic Synthesis”，John Wiley & Sons，1999。

如本文所用，“Ac”意思是乙酰基(即，CH₃C(O)-)；“Bz”意思是苯甲酰基(即，C₆H₅C(O)-)；“Ph”意思是苯基；“TMSCl”意思是三甲基氯硅烷；“LAH”意思是氢化锂铝；“LDA”意思是二异丙基氨化锂；“10-DAB”意思是10-脱乙酰基浆果赤霉素III；“-OP”意思是被保护的羟基，其中P为羟基保护基；“t-Boc”和“Boc”意思是叔丁氧基羰基；“DMF”意思是二甲基甲酰胺；“THF”意思是四氢呋喃；“DMAP”意思是N，N-4-二甲基氨基吡啶；“LHMDS”意思是六甲基二硅烷叠氮锂(lithium hexamethyldisilazide)；“NaHMDS”意思是六甲基二硅烷叠氮钠(sodium hexamethyldisilazide)；“TEA”意思是三乙胺；且“TsOH”意思是对甲苯磺酸。

如本文所用，术语“紫杉烷”指的是含有A、B和C的环的化合物(具有本文所述环位置编号)：

以下实施例描述了本发明。

实施例1：制备2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯

2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯可购自许多厂商。但是，它还可容易地由廉价的乙醇酸(以$75/Kg购自Aldrich)和三甲基氯硅烷(以$80/Kg购自Aldrich)在2当量的吡啶的存在下反应制备。通常将乙醇酸(76.05g，1mol)溶解到干燥的吡啶(164mL，2mol)中，然后将混合物在冰水浴中在搅拌下冷却至0至5℃。接着逐滴加入纯三甲基氯硅烷(108.64g，1mol)以控制放热至低于40℃。氯化吡啶鎓作为自由流动的固体沉淀。加入庚烷(500mL)以有助于搅拌。加入第二当量的纯三甲基氯硅烷并将混合物在环境温度22至40℃下搅拌30分钟直至反应结束。将混合物采用庚烷(1L)进一步稀释并使盐沉淀出来。将庚烷层通过中孔串联过滤器虹吸到旋转蒸发器内并进行浓缩以获得2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯的澄清的油(215g，0.98mol)。将其在70至75℃下在6至8mmHg的真空下于旋转蒸发器内蒸馏。

实施例1A

当研究由Hart等人(Chem.Rev.1989，89，1447-1465)报道的烯醇化锂(通过采用六甲基二硅烷叠氮锂处理(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯制备)与三甲基甲硅烷基苯甲醛亚胺(由醛(下面的1a-f)和六甲基二硅烷叠氮锂原位产生)的反应时，在0至5℃下发生的烯醇盐分解比其与亚胺的反应快。通过将烯醇盐的反应温度降至-25℃并使用过量(例如，2当量)的烯醇盐发现解决的上述问题。

因此，在0℃下将苯甲醛(5.3g，0.05mol)加入到1.0M LHMDS在THF中的溶液(150mL 0.15mol)中并将混合物在冷却到-30至-25℃之前搅拌30分钟。一旦反应温度在-30℃下，逐滴加入1M 2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(22.0g，0.1mol，2当量)在THF中的溶液控制放热以将反应温度保持在＜-25℃。将混合物在升温至-5至0℃之前在该温度下搅拌1h。将混合物在上述温度下搅拌18h。将混合物采用碳酸氢钠的饱和溶液(100mL)淬灭并采用1-丁醇(500mL)萃取。在真空下蒸发1-丁醇并在环境温度下在甲醇(75mL)和碳酸钠(0.5g，0.005mol)中处理剩余物约1h。然后将反应混合物采用乙酸(0.6g，0.010mol)、三乙胺(2g，0.02mol)淬灭并用100ml乙酸乙酯稀释。通过一片硅胶(50g)过滤混合物并在旋转蒸发器上于40℃下将滤出物浓缩直至形成晶体。将混合物在0℃冰浴中冷却30min并经真空过滤收集晶体，用冷的乙酸乙酯洗涤并干燥至恒重4.13g(50％产率)；得到白色粉末。

实施例2：制备3-羟基-4-取代的-氮杂环丁烷-2-酮

将1M LHMDS在THF中的溶液(100mL，0.1mol)冷却至0℃并逐滴添加如实施例1中制备的1M 2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(22.0g，0.1mol)在THF中的溶液，控制放热以将温度保持在0℃至5℃。向该溶液中添加1当量的三甲基氯硅烷，然后在0至15℃下在14h内在搅拌下添加1当量的LHMDS和1当量的苯甲醛。观察到作为的5∶1顺式：反式比的定量产率的3-三甲基甲硅烷氧基β-内酰胺产品。下面示意图4中描述了该方法。

反应示意图4

在环境温度下采用催化量碳酸钠在15分钟内易于实现甲硅烷基醚的甲醇解并且在浓缩时从乙酸乙酯中结晶出来48％析出量的所要求的产品顺-羟基-4-取代的-β-内酰胺。

实施例3：制备3-羟基-4-噻吩基-氮杂环丁烷-2-酮

通常，1.0M六甲基二硅烷叠氮锂(140mL，0.14mol)的THF溶液在氮气下用THF(140mL)稀释并且采用冰水浴冷却至0-5℃。在20分钟内逐滴加入2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(33.4g，0.14mol)。向所述烯醇盐溶液中添加三甲基氯硅烷(17.7mL，0.14mol)并且在搅拌5分钟之后，在10分钟内添加第二部分在THF中的LHMDS溶液(100mL，0.10mol)。向所述溶液中在15至20min内逐滴添加2-噻吩碳醛(11.2g，0.1mol)控制放热于＜5℃。在14h内将所述溶液在0至5℃下搅拌至亚胺完全消失。

反应采用冰醋酸(6g，0.10mol)中和并用乙酸乙酯(400mL)稀释并且将其转移到2-L分液漏斗中。将混合物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥、通过一片硅胶过滤并浓缩以获得黄色固体。在甲醇(300mL)和固体Na₂CO₃(1.0g)中处理固体并将混合物在环境温度下搅拌15min。采用2∶1乙酸乙酯∶己烷的TLC监控洗脱显示非极性TMS-醚(Rf＝0.7)完全转化为极性产品(Rf＝0.25)。反应采用冰醋酸(0.6mL)淬灭并将混合物浓缩至固体。将固体溶解在热的乙酸乙酯(500mL)中并通过一片硅胶将不溶盐过滤出来。将滤出物在40℃下在旋转蒸发下将滤出物浓缩至约40mL体积以促使晶体形成。将混合物冷却至环境温度并收集作为白色粉末的晶体(8.13g，0.048mol，48％产率)。此外，当如实施例4所述采用碳酸氢钠使反应淬灭并用1-丁醇和乙酸乙酯萃取时该方法可采用一步操作方便地进行。

实施例4：制备各种氮杂环丁烷-2-酮

乙烯酮缩二乙醇三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯为可商购的产品，并且可如下面示意图7中所述由各种醛开始用于合成β-内酰胺。因此，当在0℃下采用六甲基二硅烷叠氮锂的THF溶液处理苯甲醛时，N-三甲基甲硅烷基苯甲醛亚胺伴随一当量的三甲基硅醇锂瞬时产生β-内酰胺。在10-15℃搅拌这一混合物和乙烯酮缩二乙醇14h形成β-内酰胺，类似于示意图5中的反应。发现对于各种芳族和可烯醇化脂族化合物的所述乙烯酮缩二乙醇反应是通用的，在所有情况下我们研究(参见表2)并主要生产了顺-β-内酰胺。

为了优化反应条件，在添加乙烯酮缩二醇之前添加0.8当量的三甲基氯硅烷。上述方案导致产品β-内酰胺a(示意图6)的分离产率增加至66％。因此，由易于获得的苯甲醛和三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯开始采用一步操作，我们获得了高纯度的β-内酰胺，其为合成紫杉烷的重要中间体。

在一个试验中，将0.5M LHMDS在THF中的溶液冷却至-10至0℃，然后在15min内添加1.0当量的苯甲醛以将放热亚胺反应温度控制到＜15℃，一旦反应温度为-10至-5℃，添加纯的三(三甲基甲硅烷基)乙烯(1.2当量)。在该温度下将混合物搅拌14h。通过HNMR针对亚胺的消失监控反应完成。一旦完成，添加三甲基氯硅烷(1当量)以将三甲基硅醇锂转化为挥发性六甲基二硅氧烷。将反应用水以1/10反应混合物的体积洗涤两次以除去氯化锂盐。向THF溶液中添加催化量的1.0M HCl并且搅拌2h以如通过TLC分析(EtOAc∶庚烷，3∶1)所监控完成中间体(Rf＝0.8)的脱甲硅基获得产品(Rf＝0.2)。反应中的盐酸用三乙胺淬灭并将混合物通过一片硅胶过滤混合物，随后用乙酸乙酯在旋转蒸发下交换THF。收集作为白色固体的晶体并用冷的乙酸乙酯洗涤。β-内酰胺a：mp：140至145℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)(ppm)：2.26(d，J＝9.4Hz，1H)，4.96(d，J＝4.96Hz，1H，5.12(m，1H)，4.15(bm，1H)，7.41(m，5H)。

在另一个试验中，在0℃下将苯甲醛加入到1.0M LHMDS(100mL，0.1mol)的THF溶液中并将混合物搅拌15分钟，随后添加TMSCl(10mL，0.08mol)。向该溶液中加入三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯(40mL，0.12mol)并且在-10至-5℃下将混合物搅拌24h。在2h内将混合物升温至环境温度并用饱和碳酸氢钠(25mL)淬灭并在环境温度下搅拌30min并分层。用1-丁醇(200mL)反萃取水层并混合有机层和用盐水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥、通过一片硅胶过滤和浓缩以获得固体。将固体在热的乙酸乙酯中处理并且通过一片硅胶将不溶性固体过滤出来，在40℃下在旋转蒸发下将滤出液浓缩至体积为15mL导致形成晶体。将混合物冷却至环境温度并收集作为白色固体的晶体(10.73g，0.025mol，66％产率)。β-内酰胺a：mp：140至145℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)(ppm)：2.26(d，J＝9.4Hz，1H)，4.96(d，J＝4.96Hz，1H，5.12(m，1H)，4.15(bm，1H)，7.41(m，5H)。

实施例5：三甲基甲硅烷基2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯

在氮气和回流冷凝器下通过机械搅拌使乙醇酸(91.2g，2.4mol)溶于吡啶(194g，2.45mol)和乙腈(600mL)中。在30min中经加料漏斗添加三甲基氯硅烷(TMSCl，260g，2.4mol)。将混合物搅拌30min并添加己烷(250mL)和相分离。向底层添加第二部分己烷(100mL)并激烈搅拌5分钟。然后相分离和混合己烷层并在30℃下在旋转蒸发下浓缩以获得240g(91％产率)的已知乙酸酯。

实施例6：三(三甲基甲硅烷氧基)乙烷

在15分钟内向0℃的0.5M LHMDS的THF溶液(200mL，0.1mol)中逐滴添加2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(23.9mL，0.1mol)并在该温度下将混合物搅拌另外15min以产生烯醇化锂。在15分钟内添加三甲基氯硅烷(12.5mL，0.1mol)以俘获烯醇盐作为三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯产品。将混合物升温至环境温度并在40℃下通过真空旋转蒸发除去THF溶剂以使氯化锂沉淀出来。在300mL己烷和5mL三乙胺中处理混合物并搅拌5min；使盐沉淀。上层清液通过一片硅藻土过滤两次以获得澄清的溶液。在旋转蒸发下使溶液浓缩获得淡黄色油状产品。在旋转蒸发下使溶液浓缩获得与商购产品相同的淡黄色油状产品。在1mmHg下Bp＝90℃。

实施例7：N-三甲基甲硅烷基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

已发现用于由2-三甲基甲硅烷氧基-乙酸三甲基甲硅烷基酯合成以前未报道的N-三甲基甲硅烷基β-内酰胺的一步法是不需要低温冷却的有效的经济方法。向六甲基二硅氮烷(390g，2.42mol)在干燥的1，2-二甲氧基乙烷(505mL)中的磁搅拌溶液中在氮气下在循环制冷的情况下在0℃下以一定速率添加2.5M正丁基锂溶液(840mL，2.1mol)以便控制放热反应温度＜30℃(在45min内)以原位产生所需要的LHMDS碱。一旦LHMDS溶液温度达到-10℃，在15分钟内添加TMSCl(119.5g，1.1mol)和2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(240g，1.1mol)的纯混合物以原位获得三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯。然后以一定速率添加纯的苯甲醛(106.12g，1.0mol)以便控制放热反应温度＜25℃以原位获得N-三甲基甲硅烷基-苯甲醛亚胺。使混合物在环境温度(22℃)下反应直至¹HNMR监控指示在12h反应时间处在5.4ppm(CDCl₃)处的乙烯酮缩二乙醇共振消失。反应混合物用三甲基氯硅烷(TMSCl，108.64g，1.0mol)、三乙胺(25.3g，0.25mol)，随后是乙酸(6.0g，0.1mol)淬灭，同时保持放热反应温度＜22℃。将混合物用己烷(500mL)稀释并将所得到的氯化锂盐通过一片C盐(200g)过滤出来，随后用己烷(250mL)洗涤滤饼。在旋转真空蒸发下将滤液浓缩至残余物。将残余物在己烷(500mL)中处理并使其在-25℃下静置以促使晶体形成。通过真空过滤收集白色晶体，用冷的-20℃己烷(200mL)洗涤并将其干燥至恒重152g。将滤液浓缩成残余物，在己烷(200mL)中处理并如前所述重结晶以获得第二产量32g。在HNMR分析为纯的顺-N-三甲基甲硅烷基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮之后将产物混合(184g，60％产率)。Mp：53至55℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.11(s，9H)，0.14(s，9H)，4.63(d，J＝5.01Hz，1H)，5.06(d，J＝5.01Hz，1H)，7.31(m，5H)。

实施例8：顺-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

在室温下向N-三甲基甲硅烷基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(140g，0.46mol)在己烷(600mL)中的溶液中添加三乙胺(101g，1mol)、甲醇(22g，0.7mol)并将混合物搅拌15分钟导致N-脱甲硅烷基化产品的晶体形成。将混合物在15min内冷却至0℃下并通过真空过滤收集白色晶体，用冷的己烷洗涤并干燥至恒重94g(87％产率)。Mp：118至120℃，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：-0.08(s，9H)，4.79(d，J＝4.4Hz，1H)，5.09(dd，J＝4.4，2.7Hz，1H)，6.16(bm，1H)，7.3至7.4(m，5H)。

实施例9：顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

向N-三甲基甲硅烷基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(150g，0.49mol)在甲醇(500mL)中的溶液中添加催化计量的三甲基氯硅烷(1.08g，1mmol)并将混合物在环境温度下搅拌以获得澄清的溶液。采用乙酸乙酯和己烷(3∶1)反应洗脱的薄层色谱法(TLC)监控指示在15分钟之后实现完全转化。反应混合物采用三乙胺(10.1g，0.1mol)淬灭并在40℃下通过旋转蒸发除去甲醇直至晶体形成。添加乙酸乙酯(300mL)并继续蒸发以除去残余的甲醇以在冷却至0-5℃ 20分钟之前获得浓浆。经真空过滤收集白色晶体，随后用冷的0℃乙酸乙酯(75mL)洗涤并干燥至前面所述所需产品的恒重75g(94％产率)。

实施例10：1-(三乙基甲硅烷氧基)-1，2-二(三甲基甲硅烷氧基)乙烷

在15分钟内在-78℃下向二异丙基胺(15.5mL，0.11mol)在THF(100mL)中的溶液中添加1.6M正丁基锂的己烷溶液(70mL，0.11mol)。在该温度下搅拌另外15分钟之后，在10分钟内添加三乙基氯硅烷(16.7mL，0.1mol)，随后在30分钟内添加2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(24.4mL，0.1mol)。反应在-78℃下搅拌30分钟并通过除去低温浴升温至环境温度。THF溶剂在40℃下通过真空旋转蒸发除去以使氯化锂沉淀出来。在300mL己烷和5mL三乙胺中处理混合物和搅拌5min并使盐沉淀。上清液通过一片硅藻土过滤两次获得澄清的溶液。在旋转蒸发下将溶液浓缩以获得淡黄色油状产品作为几何异构体的混合物(4∶1)。

实施例11：2-(三乙基甲硅烷氧基)乙酸三乙基甲硅烷基酯

将乙醇酸(76.05g，1mol)溶解在干燥的吡啶(164mL，2mol)中并采用冰水浴在搅拌下使混合物冷却。逐滴添加纯的三乙基氯硅烷(115g，1mol)以控制放热少于40℃。氯化吡啶鎓作为自由流动的固体沉淀出来。添加庚烷(500mL)有助于搅拌。添加第二当量的纯的三乙基氯硅烷并将混合物在环境温度(22至40℃)下搅拌30分钟直至反应结束。将反应物进一步采用庚烷(1L)稀释并使盐沉淀出来。将庚烷层通过中孔串联过滤器虹吸到旋转蒸发器中并浓缩以获得2-(三乙基甲硅烷氧基)乙酸三乙基甲硅烷基酯的澄清的油(215g，0.98mol)。将油通过真空蒸馏进一步纯化。Bp：128至130℃，1.5mmHg。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.64(q，J＝8.04Hz，6H)，0.78(q，J＝8.04，6H)，0.97(t，J＝8.04，2×9H)，4.2(s，2H)。

实施例12：三(三乙基甲硅烷氧基)乙烷

在15分钟内将酯添加到0.5M THF(200mL，0.1mol)溶液中并在该温度下将混合物搅拌另外15分钟以产生烯醇化锂。在15分钟内添加三乙基氯硅烷(16.7mL 0.1mol)以俘获烯醇盐作为三(三乙基甲硅烷氧基)乙烯产品。将混合物升温至环境温度并在40℃下通过真空选装蒸发除去THF溶剂以使氯化锂沉淀出来。在300mL的己烷和5mL的三乙胺中处理混合物并搅拌5分钟，同时使盐沉淀。将上清液通过一片硅藻土过滤两次以获得澄清的溶液。在旋转蒸发下使溶液浓缩获得淡黄色油状产品。

实施例13：1，2-二(三乙基甲硅烷氧基)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙烷

在-78℃下向二异丙基胺(15.5mL，0.11mol)在THF(100mL)中的溶液中在15分钟内添加1.6M正丁基锂的己烷溶液(70mL，0.11mol)。在该温度下搅拌另外15分钟之后，在10分钟内添加三乙基氯硅烷(16.7mL，0.1mol)，随后在30分钟内添加2-(三乙基甲硅烷氧基)乙酸三乙基甲硅烷基酯(37.6g，0.1mol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟并通过除去低温浴升温至环境温度，并且在40℃下通过真空旋转蒸发除去THF溶剂以使氯化锂沉淀。在300mL的己烷和5mL的三乙胺中处理混合物并搅拌5分钟，并使盐沉淀。将上清液通过一片硅藻土过滤两次以获得澄清的溶液。在旋转蒸发下使溶液浓缩获得淡黄色油状产品作为1∶1同分异构体的混合物。

实施例14：顺-3-三乙基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

向六甲基二硅氮烷(39g，0.242mol)在干燥的1，2-二甲氧基乙烷(50mL)中的磁搅拌溶液中在氮气下在循环制冷的情况下在0℃下以一定速率添加2.5M正丁基锂溶液(84mL，0.21mol)以便控制放热反应温度＜30℃(在15min内)以原位产生所需要的LHMDS碱。一旦LHMDS溶液温度达到-30℃，添加TMSCl(12g，0.11mol)的纯溶液和在15分钟内添加2-(三乙基甲硅烷氧基)乙酸三乙基甲硅烷基酯(33.5g，0.11mol)以原位获得1，2-二(三乙基甲硅烷氧基)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙烯作为几何异构体(6∶1)的混合物。然后以一定速率添加纯的苯甲醛(10.6g，0.10mol)以便控制放热反应温度＜25℃以原位获得N-三甲基甲硅烷基-苯甲醛亚胺。在真空下除去己烷溶剂并使混合物在环境温度(22℃)下反应直至¹HNMR监控指示在14h反应时间之后发生的在5.43 ppm(CDCl₃)处的乙烯酮缩二乙醇共振消失。反应混合物用三甲基氯硅烷(TMSCl，10.8g，1.0mol)、三乙胺(2.53g，0.025mol)，随后是乙酸(0.60g，0.01mol)淬灭，同时保持放热反应温度＜22℃。将混合物用己烷(50mL)稀释并将所得到的氯化锂盐通过一片硅藻土(20g)过滤出来，随后用己烷(25mL)洗涤滤饼。在旋转真空蒸发下将滤液浓缩至残余物。将残余物在己烷(50mL)、三乙胺(5mL)和甲醇中在环境温度下处理并搅拌15分钟。采用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱的混合物的TLC分析指示反应时间10分钟之后完全转化为所需产品(R_f＝0.45)。然后用乙酸乙酯(100mL)洗涤混合物，通过一片硅胶(25g)过滤并浓缩直至形成晶体。经真空过滤收集晶体，用己烷洗涤并干燥至恒重7.68g作为白色自由流动的粉末。在环境温度下静置2h之后，收集之后滤液产生2.8g第二产量。总产率为38％。Mp：98至100℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.44(m，6H)，0.78(t，J＝8.0Hz，9H)，4.80(d，J＝4.80，1H)，5.08(dd，4.80，2.80，2H)，6.18(bs，1H)，7.28至7.38(m，5H)。

实施例15：顺-N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

在环境温度下将外消旋顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(100g，0.61mol)以约25mL/g溶解到THF(2.7L)中，然后冷却至-10至-15℃。加入TsOH一水合物催化剂(3.5g，0.018mol，3mol％)，然后逐滴加入2-甲氧基-2-丙烷(65mL，1.1至1.2当量)以控制放热反应。通过TLC监控反应并根据需要加入2-甲氧基-2-丙烷(2.9mL)直至达到原料消失。加入三乙胺(85mL，0.612mol)使TsOH催化剂淬灭。加入二叔丁基二碳酸酯(160.5g，0.735mol，1.2当量)与DMAP(2.25g，0.018mol，3mol％)并使反应在环境温度下进行直至完成。用体积约等于所用THF的庚烷(1.97L)稀释混合物并通过硅胶床(100 g)过滤除去极性催化剂。用1L乙酸乙酯∶庚烷的1∶1混合物洗涤滤饼以确保完全回收产品。浓缩滤液直至形成晶体。收集晶体并用含有2％三乙胺的冰冷的庚烷洗涤。在环境温度(22℃)下将粉末在真空(0.1mmHg)下干燥至恒重161.0g(0.48mol，78％)。Mp：90至92℃，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.92(s，3H)，1.21(s，3H)，1.37(s，9H)，1.58(s，3H)，3.12(s，3H)，5.03(d，J＝5.69Hz，1H)，5.17(d，J＝5.69Hz，1H)，7.33(m，5H)。

实施例16：外消旋顺-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

向在0℃下六甲基二硅氮烷(HMDS，460mL，2.2mol)在无水二甲氧基乙烷(200mL)中的溶液中在45min内添加2.5M正丁基锂溶液(nBuLi，800mL，2.0mol)以使反应温度保持在少于40℃。添加之后，在1h内将苯甲醛加入到反应混合物中以使反应温度保持在少于40℃。添加完毕之后使混合物冷却至0℃并且添加三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯(643g，2.2mol)并搅拌混合物直至反应结束(12h)；通过乙烯原料的消失确定反应结束。反应混合物用三甲基氯硅烷(TMSCl，217.28g，1.0当量)、三乙胺(50mL)和乙酸(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(1.0L)稀释。锂盐经烧结漏斗过滤出来。将滤液浓缩至干燥。将固体在庚烷(1.0L)中处理并且采用甲醇(96g，1.5当量)在20至40℃下处理以获得产品晶体。通过布氏漏斗经真空过滤收集固体产品并用冷的在庚烷中的15％乙酸乙酯洗涤。将固体在乙酸乙酯(1.5L)中处理并用盐水洗涤，在硫酸钠(200g)上干燥并浓缩以获得白色粉末。Mp：118至120℃，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：-0.08(s，9H)，4.79(d，J＝4.4Hz，1H)，5.09(dd，J＝4.4，2.7Hz，1H)，6.16(bm，1H)，7.3至7.4(m，5H)。

实施例17：外消旋顺-N-叔丁氧基羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

在环境温度下在氮气下将外消旋顺-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(11.5g，48.9mmol)溶解在四氢呋喃(THF，250mL)中并加入二叔丁基二碳酸酯和N，N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.185g，1.5mmol)，并将混合物磁搅拌直至气体停止散出。将混合物通过硅胶床(10g)过滤并在旋转蒸发器上浓缩以获得白色固体产品。产品用冷的庚烷(50mL)洗涤并通过真空过滤收集并在环境温度和真空(0.2mmHg)下干燥至恒重12.3g(75％产率)。Mp：75至77℃，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：-0.07(s，9H)，1.38(s，9H)，5.01(d，J＝5.6Hz，1H)，5.06(d，J＝5.6Hz，1H)，7.26至7.38(m，5H)。

实施例18：外消旋(±)-顺-N-叔丁氧基羰基-3-二苯基甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

在氮气下向外消旋(±)-顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(4.5g，27.8mmol)在THF(70mL)中的溶液中添加三乙胺(8.4g，83.4mmol)、DMAP(100mg，0.83mmol)并冷却至0℃。逐滴添加二苯基甲基甲硅烷基氯(7.1g，30.6mmol)并在0℃下将混合物搅拌30min直至如通过采用乙酸乙酯和庚烷的3∶1混合物的TLC洗脱所示原料完全消失。加入二叔丁基二碳酸酯(Boc₂O，6.68g，30.6mmol)并在环境温度下将混合物搅拌3h以如通过TLC(3∶1乙酸乙酯∶庚烷)所示完全转化为所需要的产品。混合物用庚烷(150mL)稀释并通过硅胶(20g)过滤并且将滤液浓缩至固体。使固体从庚烷(150mL)中重结晶以获得白色粉末(9.5g，74％)。Mp 98℃，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.46(s，3H)，1.39(s，9H)，4.94(d，J＝5.5Hz，1H)，5.04(d，J＝5.5Hz，1H)，7.2至7.4(m 15H)。

实施例19：(±)-顺-3-羟基-4-(2-呋喃基)-氮杂环丁烷-2-酮的拆分

在0.5当量对甲苯磺酰氯(335.53g，1.76mol)和1-甲基咪唑(303.45g，3.7mol)的存在下在-78℃下采用N-t-Boc-L-脯氨酸(378.83g，1.76mol)处理(±)-顺-3-羟基-4-(2-呋喃基)-氮杂环丁烷-2-酮(500g，3.265mol)12小时。将混合物用5kg硅胶过滤。t-Boc--L-脯氨酸的不需要的(-)-β-内酰胺对映体通过与用水研磨除去。所需要的对映体通过采用2-甲基-1-丙烷共沸除去水回收并从乙酸乙酯中重结晶以获得所需要的(+)-顺-3-羟基-4-(2-呋喃基)-氮杂环丁烷-2-酮。从乙酸乙酯中重结晶之后的光学纯度大于98％。mp：133至135℃；[α]²⁰D＝+109.5(MeOH，c＝1.0)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)(ppm)：2.69(bs，1H)，4.91(d，J＝4.96Hz，1H)，5.12(bs，1H)，6.10(bs，1H)，6.34(dd，J＝3.32，3.32Hz，1H)，6.47(d，J＝3.32Hz，1H)，7.49(m，1H)。

实施例20：(±)-顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮的拆分

在0.5当量对甲苯磺酰氯(35g，0.184mol)和1-甲基咪唑(45mL，0.56mol)的存在下在-78℃下采用N-cBz-L-脯氨酸(45g，0.184mol)处理(±)-顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(60g，0.368mol)12小时。浓缩反应混合物和通过硅胶过滤除去甲苯磺酸1-甲基咪唑鎓盐之后，使所需要的非对映体从乙酸乙酯中结晶以获得14.5g(48％)的白色固体。上述方案导致对映体混合物动力学拆分以获得所需要的(+)-顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮。从乙酸乙酯中重结晶之后的光学纯度大于98％。mp：175至180℃；

[α]₅₇₈ ²⁰＝+202(MeOH，c＝1.0)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)(ppm)：2.26(d，J＝9.4Hz，1H)，4.96(d，J＝4.96Hz，1H)，5.12(m，1H)，4.15(bm，1H)，7.41(m，5H)。

实施例21：(±)-顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮的动力学拆分

在氮气下向250-mL圆底烧瓶中添加乙腈(50mL)和1-甲基咪唑(28g，0.2mol)并将混合物冷却至0至5℃。将甲磺酰氯(MsCl，17.44g，0.1mol)缓慢添加到混合物中控制放热反应。在反应温度冷却至0-5℃之后，加入N-cBz-L-脯氨酸(25 g，0.1mol)并将混合物在该温度下搅拌30min。在氮气下在独立的3-L烧瓶中，将外消旋(±)-顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(16.3g，0.1mol)溶解在丙酮(1 L)中并冷却至-65至-78℃并且机械搅拌。一旦温度达到低于-65℃将含有脯氨酸试剂的烧瓶的内容物加入到外消旋原料的丙酮溶液中。将混合物在该温度下保持最少6h并且观察到白色沉淀物。使沉淀物沉淀并将上清液通过浸液过滤器经真空虹吸转移到旋转蒸发器中作为冷溶液(约-45℃)。除去丙酮并用乙酸乙酯(500mL)和三乙胺(50g，5当量)碱交换。将所得到的盐过滤出来并将滤液浓缩至约100mL并使得出现晶体形成。通过布氏漏斗经真空过滤收集晶体，用冷的乙酸乙酯洗涤并在环境温度下在真空(0.1mmHg)下干燥至恒重7.5g(46％产率)。

动力学拆分的效率根据示意图7通过¹HNMR由β-内酰胺与Boc-L-脯氨酸的非对映体酯的比率(SSS∶RRS)确定。在表3中，TsCl为甲苯磺酰氯、Boc₂O为二叔丁基二碳酸酯、MsCl为甲磺酰氯且MstCl为2，4，6-三甲苯基氯。

表3

编号	R	活化剂	碱	温度(℃)	溶剂	时间h/％转化率	DrSSS∶RRS
								1	PMP	TsCl	1-甲基咪唑	-78	DME/ACN	3/50	10∶1
2	H	TsCl	1-甲基咪唑	-78	DME/ACN	3/50	8.5∶1
								3	H	TsCl	1-甲基咪唑	0	ACN	3/50	2.6∶1
4	H	TsCl	三乙胺	0	ACN	3/15	1∶2.9
								5	H	TsCl	1-甲基苯并咪唑	-78至22	DME/ACN	12/50	8∶1
6	H	TsCl	1，2-二甲基咪唑	-78	DME/ACN	3/50	4.5∶1
								7	H	TsCl	吡啶	-40	吡啶	6/20	6.8∶1
8	H	TsCl	吡啶	0	吡啶	3/50	3.8∶1
								9	H	TsCl	DMAP	0	ACN	3/50	1∶1
10	H	Boc2O	1-甲基咪唑	0	ACN	1/30	2∶1
								11	H	MsCl	1-甲基咪唑	-40	DME/ACN	4/50	4.3∶1

12	H	MsCl	吡啶	-40	吡啶	6/10	5∶1
								13	H	MstCl	1-甲基咪唑	-40	DME/ACN	12/50	4.3∶1

实施例22：(±)-顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮的常规拆分

作为上述动力学拆分的可选方案，脯氨酸酯的非对映体混合物经从乙酸乙酯中重结晶分离。随后脯氨酸酯分别水解将产生β-内酰胺的两种对映体并回收手性氨基酸。因此，在0℃下向N-甲基咪唑(12g，150mmol)在乙腈(80mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(MsCl，5.7g，50mmol)并搅拌15分钟直至放热反应温度稳定在0℃。向该溶液中分部分添加N-Boc-L-脯氨酸(11g，50mmol)并在0℃下搅拌30分钟。分部分添加外消旋(±)-顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(8.2g，50mmol)并将混合物在该温度下搅拌直至TLC监控(3∶1/乙酸乙酯∶己烷)显示1h之后完全转化为酯产品。在40℃下在旋转蒸发下除去乙腈溶剂并且将残余物在乙酸乙酯(500mL)中处理，用水(100mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。干燥剂通过真空过滤除去并将滤液浓缩以获得18g固体。将部分(7g)混合物在40℃乙酸乙酯(60mL)中处理并且在40℃下形成晶体(1.5g)；收集晶体并显示为(2S)-叔丁基(3R，4S)-2-氧-4-苯基氮杂环丁烷-3-基吡咯烷-1，2-二羧酸酯的所需要的3R，4S-非对映体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：所述非对映体作为NMR时间尺度上的1.7:1(δ(ppm)5.84:5.87)的非对映体对存在，如酯化产品中原料C3-甲醇质子的特征化学位移变化(由5.12ppm低场至5.8ppm，作为双峰的双峰的对(J＝4.68，2.57Hz)所表征的。

使滤液在环境温度下静置5h以获得第二种形式的晶体(2.4g)，其显示为(2S)-叔丁基(3R，4S)-2-氧-4-苯基氮杂环丁烷-3-基吡咯烷-1，2-二羧酸酯的3S，4R-非对映体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：所述非对映体作为NMR时间尺度上的1:1.9(δ(ppm)5.90:5.94)的非对映体对存在，如酯化产品中原料C3-甲醇质子的特征化学位移变化(由5.12ppm低场至5.9ppm，作为双峰的双峰的对(J＝4.68，2.57Hz)所表征的

常规热力学控制的拆分与动力学拆分之间的区别在于，使用化学计量的试剂并且仔细的低温控制并不关键。但是，常规拆分需要一个外加的非对映体酯的脱酯化步骤以回收所需要的C3-羟基取代的β-内酰胺。

实施例23：光学活性的(+)-顺-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

在0℃下将光学活性的(+)-顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(3.4g，20.8mmol)溶解在THF(30mL)与三乙胺(5.8g，57.4mmol)和DMAP(76mg，0.62mmol)中。逐滴添加三甲基氯硅烷(2.4g，22mmol)并将混合物搅拌30min。TLC(3∶1乙酸乙酯∶庚烷)显示完全转化为较少极性的产品。将混合物采用乙酸乙酯(30mL)稀释、采用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)、盐水(15ml)洗涤并在硫酸钠(5g)上干燥。将硫酸钠过滤出去并将滤液浓缩并且用庚烷(50mL)溶剂交换以获得白色粉末。通过布氏漏斗经真空过滤收集粉末并在环境温度下在真空(＜1mmHg)下干燥至恒重3.45g(72％产率)。Mp：120至122℃，[α]²² ₅₇₈＝+81.9(MeOH，1.0)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：-0.08(s，9H)，4.79(d，J＝4.4Hz，1H)，5.09(dd，J＝4.4，2.7Hz，1H)，6.16(bm，1H)，7.3至7.4(m，5H)。

实施例24：光学活性的(+)-顺-N-叔丁氧基羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

向光学活性的(+)-顺-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(0.95g，4mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加三乙胺(1.1g，5mmol)、DMAP(15mg，0.12mmol)和二叔丁基二碳酸酯(Boc₂O，5.04g，5mmol)。在环境温度下搅拌混合物直至气体停止散出并且经TLC(2∶1乙酸乙酯∶庚烷)观察完全转化为较少极性的产品。将反应混合物采用庚烷(20mL)稀释并通过硅胶床(10g)过滤并且在30℃旋转蒸发器中浓缩直至出现晶体形成。通过布氏漏斗经真空过滤收集晶体，用冷的庚烷洗涤，并且在环境温度下在真空(＜1mmHg)下干燥至恒重0.87g(65％)。mp：85至88℃，

[α]²² ₅₇₈＝+106.9(MeOH，1.0)，¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ(ppm)：-0.07(s，9H)，1.38(s，9H)，5.01(d，J＝5.6Hz，1H)，5.06(d，J＝5.6Hz，1H)，7.26至7.38(m，5H)。

实施例25：来自(+)-顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮的(+)-顺-N-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

在氮气下将(+)-顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(13.67g，83.8mmol)以20mL/g的浓度溶解在无水THF(275mL)中，冷却至-15至-10℃并添加TsOH一水合物(0.340g，1.8mmol)。在该温度下向反应中逐滴添加2-甲氧基-2-丙烯(6.49g，90mmol)。反应混合物的样品采用在乙酸乙酯中5％TEA淬灭并通过TLC(3∶1乙酸乙酯∶庚烷)监控向中间体的转化。一旦反应结束，添加三乙胺(25.5g，251mmol)和DMAP(0.220g，1.8mmol)。在升温至环境温度之前将苯甲酰基氯(12.95g，92.18mmol)添加到反应混合物中并搅拌直至完全转化为(+)-顺-N-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(3至5h)。混合物采用体积与THF相同的庚烷稀释。将固体盐过滤出来并且用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤混合物。有机相通过硅胶过滤并浓缩滤液直至形成晶体。通过真空过滤收集固体并用庚烷∶三乙胺(95∶5)洗涤作为白色固体(21.0g，61.9mmol，74％产率)。Mp：98至100℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.99(s，3H)，1.54(s，3H)，3.15(s，3H)，5.27(d，J＝6.3Hz，1H)，5.41(d，J＝6.3Hz，1H)，7.30至7.43(m，5H)，7.47(t，J＝7.54Hz，2H)，7.59(m，J＝7.54Hz，1H))，8.02(m，J＝7.54Hz，2H)。

实施例26：7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB

通常，将10-DAB(108.96g，0.20mol)以约20-25mL/g(2.2 L)溶解在THF与2.5当量DMAP(61.08g，0.5mol)中。在环境温度下向该溶液中添加1，3-二氯-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(42.67g，0.21mol)直至通过TLC(3∶1乙酸乙酯/庚烷)转化产品结束。然后采用庚烷(2L)稀释反应混合物以使DMAP-HCl盐沉淀出来并通过硅胶(104.5g)过滤。滤饼用乙酸乙酯和庚烷的1∶1混合物(800mL)洗涤以确保完全回收产品。滤液用三乙胺(14mL)稳定并浓缩直至形成晶体。将混合物冷却至0℃ 30min并经布氏漏斗收集白色固体并且用在庚烷中冰冷的20％乙酸乙酯(500mL)洗涤。将滤饼在50℃下在真空(0.1mmHg)下干燥至恒重109g。滤液通过硅胶过滤并浓缩以获得13.2g第二产量的晶体。总产量为122.2g(0.18mol，90％)，HPLC纯度为99.2％。mp：220至223℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.07(s，3H)，0.11 9(s，3H)，0.14(s，3H)，0.41(s，3H)，1.09(s，6H)，1.51(s，1H)，1.89(ddd，J＝13.9，12.4，2.2Hz，1H)，1.99(d，J＝4.6Hz)1.56(s，3H)，2.04(bs，3H)，2.27(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33(m，1H)，3.92(d，7.5Hz，1H)，4.19(d，J＝8.5Hz，1H)，4.3(d，J＝8.5Hz，1H)，4.51(dd，J＝10.6，6.7Hz，1H)，4.87(bm，1H)，4.95(dd，J＝9.4，1.7Hz，1H)，5.60(d，J＝7.5，1H)，5.61(s，1H)，7.48(dd，J＝7.8，7.7Hz，2H)，7.6(dd，J＝7.8，7.7Hz，1H)8.1(dJ＝7.8，2H)。

实施例27：7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-乙烷二基)-10-DAB

将10-DAB(0.544g，1mmol)以约20-25mL/g(10mL)溶解在THF与2.5当量DMAP(0.3g，2.5mmol)中。在环境温度下向该溶液中添加1，2-二(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(0.215g，1mol)直至通过TLC(3∶1乙酸乙酯/庚烷)转化产品结束。然后采用庚烷(20mL)稀释反应混合物以使DMAP-HCl盐沉淀出来并通过硅胶(10g)过滤。滤饼用乙酸乙酯和庚烷的1∶1混合物(20mL)洗涤以确保完全回收产品。滤液用三乙胺(0.5mL)稳定并浓缩直至形成晶体。将混合物冷却至0℃ 30min并经布氏漏斗收集白色固体并且用在庚烷中的冰冷的20％乙酸乙酯(10mL)洗涤。将滤饼在50℃下在真空(0.1mmHg)下干燥至恒重0.58g(85％产率)。Mp：191至193℃，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.05(s，3H)，0.9(s，3H)，0.17(s，3H)，0.33(s，3H)，0.43(m，1H)，0.57(dd，J＝11.8，5.6Hz，2H)，0.78(m，1H)，1.05(s，3H)，1.10(s，3H)，1.54(s，1H)，1.69(s，3H)，1.87(m，J＝14.1，12.6，4.2，1.9Hz，1H)，2.06(d，J＝1.2Hx，3H)，2.11(d，J＝5.0Hz，1H)，2.26(m1H)，2.27，(s，3H)，2.32(m，1H)，3.92(d，J＝6.8Hz，1H)，4.15(d，J＝8.5)，4.28(d，J＝8.5Hz)，4.31(dd，J＝10.1，6.5Hz，1H)，4.84(m，15.2，5.4，7.7Hz)，4.92(dd，J＝9.7，2.0Hz，1H)，5.46(s，1H)，5.57(d，J＝7.3，1H)，7.48(dd，J＝7.8，7.7Hz，2H)，7.6(dd，J＝7.8，7.7Hz，1H)8.1(d J＝7.8，2H)。

实施例28：7，10-O-(1，1，3，3，5，5-六甲基-1，3，5-三硅氧烷二基)-10-DAB

将10-DAB(0.544g，1mmol)以约20-25mL/g(10 mL)溶解在THF与2.5当量DMAP(0.3g，2.5mmol)中。在环境温度下向该溶液中添加1，5-二氯六甲基三硅氧烷(0.277g，1mol)直至通过TLC(3∶1乙酸乙酯/庚烷)转化产品结束。然后采用庚烷(20mL)稀释反应混合物以使DMAP-HCl盐沉淀出来并通过硅胶(10g)过滤。滤饼用乙酸乙酯和庚烷的1∶1混合物(20mL)洗涤以确保完全回收产品。滤液用三乙胺(0.5mL)稳定并浓缩直至形成晶体。将混合物冷却至0℃ 30min并经布氏漏斗收集白色固体并且用在庚烷中的冰冷的20％乙酸乙酯(10mL)洗涤。将滤饼在50℃下在真空(0.1mmHg)下干燥至恒重0.65g(87％产率)。Mp：240至242℃，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.06(s，6H)，0.09(1，3H)，0.15(s，3H)，0.16(s，3H)，0.29(s，3H)，1.05(s，3H)，1.19(s，3H)，1.56(s，1H)，1.70(s，3H)，1.89(m，1H)，1.96(d，J＝5.3Hz，1H)，2.10(d，J＝1.0Hz，3H)，2.27(m，1H)，2.29(s，3H)，2.42(m，1H)，3.96(d，J＝7.1Hz，1H)，4.17(d，J＝8.1Hz，1H)，4.29(d，J＝8.1Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.0，6.9Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.94(dd，J＝9.6，1.9Hz，1H)，5.63(s，1H)，5.64(d，6.75Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.8，7.7Hz，2H)，7.59(dd，J＝7.8，7.7Hz，1H)8.11(d J＝7.8，2H)。

实施例29：多烯紫杉醇

以10-DAB为原料，使用1，3-二氯四甲基二硅氧烷(即，式(4)的桥连硅基保护基，其中G₁、G₂、G₃和G₄为甲基，L₁和L₂为氯，Z为-O-)保护C(7)和C(10)羟基；在从乙酸乙酯和庚烷中重结晶之后产生95％产率的环状中间体(29)，其中G₁、G₂、G₃和G₄为甲基，Z为-O-。使用LHMDS和3当量的外消旋(36)在动力学拆分下进行中间体(29)与β-内酰胺侧链前体(36)的偶联，其中P₂为MOP；在从二氯甲烷和庚烷中重结晶之后产生90％产率的中间体(410)，其中G₁、G₂、G₃和G₄为甲基，P₂为MOP，Z为-O-)。在从异丙醇和庚烷中重结晶之后，简单的稀盐酸脱保护产生75％产率的多烯紫杉醇。

实施例30：2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)多烯紫杉醇

在氮气下将7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(0.67g，0.99mmol)和顺-N-叔丁氧基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(1.0g，3当量)溶解到无水THF(5mL)中，然后冷却至-45℃。逐滴加入1.0M在THF中的LHMDS(1.2mL，1.1当量)控制放热。使反应在≤-35℃下进行2至5h。采用乙酸(1.2当量)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液使反应淬灭，用碳酸氢钠(5mL)和盐水(5mL)洗涤，在硫酸钠(7g)上干燥，通过硅胶(7g)过滤并浓缩。将残余物在最少量的含有1％三乙胺的二氯甲烷(1mL)中处理并加入到庚烷(15mL)中以研磨出过量的β-内酰胺。作为单一的非对映体的产品(0.88g，88％)通过布氏漏斗收集并用庚烷洗涤。Mp：235至238℃，¹H NMR(MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.12(s，3H)，0.41(s，3H)，1.08(s，3H)，1.12(s，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.32(s，9H)，1.53(s，1H)，1.67(s，3H)，1.90(bs，3H)，1.92(m，1H)，2.07(m，1H)，2.30(m，2H)，2.50(s，3H)，2.66(bs，3H)，3.84(d，J＝6.9Hz，1H)，4.22(d，J＝8.7Hz，1H)，4.32(d，J＝8.7Hz，1H)，4.48(dd，J＝9.9，6.4Hz，1H)，4.50(d，J＝3.3Hz，1H)，4.95(m，J＝8.6，1H)，5.22(bm，1H)，5.49(bm，1H)，5.57(s，1H)，5.65(d，J＝6.9Hz，1H)，6.24(bm，1H)，7.24(m，1H)，7.30(d，J＝7.2，2H)，7.37(dd，J＝7.2，7.2，2H)，7.51(dd，J＝8.0，7.5Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，8.11(d，J＝7.5Hz，2H)。可弯曲的侧链质子化学位移显示取决于CDCl₃溶剂中的含水量的漂移。

实施例31：多烯紫杉醇

在乙腈(580mL)中加入2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)多烯紫杉醇(38.38g，38.2mmol)，然后是0.2M HCl(115mL)并且在环境温度(22℃至25℃)下将混合物搅拌2至3h直至经TLC(3∶1乙酸乙酯∶庚烷)观察完全转化为产品(R_f＝0.15)。然后将产品混合物用乙酸乙酯(580mL)稀释并用水(290mL)、盐水(150mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(290mL)、盐水(200mL)洗涤并在硫酸钠(60g)上干燥。混合物通过硅胶(30g)过滤并且用乙酸乙酯(350mL)冲洗滤饼。将混合滤液浓缩至约192mL，随后添加庚烷(550mL)以促使结晶。将混合物进一步浓缩以除去约200mL的溶剂。将混合物冷却至环境温度，通过布氏漏斗经真空过滤收集晶体并将晶体干燥至恒重30.57g(99.3％产率)，HPLC纯度为98.3％。mp：186至188℃，EA：％C：理论值63.93，实际值63.38，％H：理论值6.61，

实际值6.59.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.13(s，3H，H-17)，1.24(s，3H，H-16)，1.34(s，9H，H-t-Boc)，1.64(s，1H，HO-1)，1.76(s，3H，H-19)，1.85(s，3H，H-18)，1.79至1.88(m，1H，H-6)，2.27(m，J＝8.8Hz，2H，H-14)，2.38(s，3H，Ac-4)，2.60(m，1H，H-6)，3.32(bd，J＝4.8Hz，1H，HO-2’)，3.92(d，J＝6.9Hz，1H，H-3)，4.18(d，J＝8.5Hz，1H，H-20)，4.19(bs，1H，HO-10)，4.23(m，1H，H-7)，4.32(d，J＝8.5Hz，1H，H-20)，4.62(bm，1H，H-2’)，4.94(m，1H，H-5)，5.20(bd，J＝1.7Hz，H-10)，5.26(bm，1H，H-3’)，5.40(bd，J＝9.6Hz，H-N)，5.68(d，J＝6.9Hz，1H，H-2)，6.22(bm，1H，H-13)，7.29至7.4(m，5H，H-Ph)，7.50(dd，J＝7.9，7.6Hz，2H，H-mBz)，7.62(dd，J＝7.25，7.6Hz，1H-pBz)，8.10(d，J＝7.9Hz，2H，H-oBz)。符合参考文献：(a)Journal of Labelled Compoundsand Radiopharmaceuticals，2004；47：763-777；和(b)Thtrahedron，1989，45：13，第4177-4190页。

实施例32：2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)多烯紫杉醇

在氮气下将7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(4.29g，6.4mmol)和N-叔丁氧基羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(6.4g，19.1mmol)溶解到无水THF(43mL)中，然后冷却至-45℃。逐滴加入LHMDS(1.2mL，1.1当量，1.0M在THF中)控制放热。使反应在≤-45℃下进行5h。采用乙酸(1.2当量)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液使反应淬灭，用碳酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在硫酸钠(10g)上干燥，通过硅胶(10g)过滤并浓缩以获得固体。在真空(＜1mmHg)和环境温度下干燥之后，将固体从甲醇中重结晶以获得3.6g(55％)的白色粉末作为单一的非对映体。mp：248至250℃，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：-0.12(s，9H)，0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.12(s，3H)，0.42(s，3H)，1.12(s，3H)，1.27(s，3H)，1.31(s，9H)，1.54(s，1H)，1.68(s，3H)，1.88(s，3H)，1.86至1.96(m，1H)，2.08至2.18(m，1H)，2.26至2.43(m，2H)，2.54(s，3H)，3.85(d，J＝7.2Hz，1H)，4.24(d，J＝8.5Hz，1H)，4.32(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45(bs，1H)，4.50(dd，J＝6.8，10.3Hz，1H)，4.96(m，J＝8.5Hz，1H)，5.29(m，J＝8.5Hz，1H)，5.52(bm，J＝8.5Hz，1H)，5.57(s，1H)，5.66(d，J＝7.5Hz，1H)，6.31(bt，J＝8.6Hz，1H)，7.3至7.41(m，5H)，7.48(dd，J＝6.9，8.4Hz，2H，)7.59(dd，J＝6.9，7.5，1H)，8.12(d，J＝7.5Hz，2H)。

实施例33：2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)多烯紫杉醇

在氮气下于-45℃下向7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(0.84g，1.24mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在己烷中的1.0M丁基锂(0.93mL)。在该温度下30min之后，加入(+)-N-叔丁氧基羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(0.5g，1.5mmol)在THF(2mL)中的溶液并搅拌混合物和在4h内升温至0℃。反应用三乙胺(1当量)和乙酸(1当量)淬灭，用25mL庚烷稀释并通过硅胶(30g)过滤。滤液通过旋转蒸发浓缩获得白色晶体(0.69g，55％)。粗产品的¹HNMR符合2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)多烯紫杉醇的结构。

实施例34：2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)多烯紫杉醇的脱保护

在环境温度下向2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)多烯紫杉醇(0.5g，0.495mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液中加入0.2M HCl的溶液并在环境温度(22℃至25℃)下将混合物搅拌2至3h直至经TLC(3∶1乙酸乙酯∶庚烷)观察到完全转化为产品(R_f＝0.15)。然后将混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释并用水(2mL)、盐水(2mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)、盐水(2mL)洗涤并在硫酸钠(6g)上干燥。将混合物通过硅胶(5g)过滤并用乙酸乙酯(5mL)冲洗滤饼。将混合滤液浓缩至约1mL并加入庚烷(5mL)以促使结晶。然后将混合物浓缩除去约1-2mL溶剂。在通过布氏漏斗经真空过滤收集晶体之前将混合物冷却至环境温度并干燥至HNMR光谱符合多烯紫杉醇的结晶产品的恒重0.399g(93％产率)。

为了使多烯紫杉醇的回收最大化，发现当使用光学纯的(+)-N-叔丁氧基羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮时不必要纯化中间体2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)多烯紫杉醇。

实施例35：多烯紫杉醇

在氮气下向装配有磁搅拌的烘干的25mL圆底烧瓶(RBF)中添加二异丙基胺(0.83mL，5.86mmol)和THF(1.5mL)。将混合物冷却至-45℃并逐滴加入正己基锂的溶液(2.33mL，2.30M，5.37mmol)控制放热并将反应温度保持在＜-40℃。在添加完毕之后，在使用之前将冷却浴温度升至0-5℃。

偶联反应：在氮气下向装配有磁搅拌的烘干的250mL RBF中添加7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(3.29g，4.88mmol)和THF(30mL)。将混合物冷却至-45℃。将已经制备的LDA在5分钟内经注射加入到反应混合物中并在该温度下搅拌45分钟。然后向上述混合物中加入(+)-N-叔丁氧基羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(1.80g(5.37mmol)在THF(8mL)中)。将反应混合物升温至-15℃并在-15至-10℃下搅拌1小时。1小时之后反应的TLC监控(1∶3乙酸乙酯庚烷)显示完全转化为2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)多烯紫杉醇。

后处理：在反应温度下向反应烧瓶中添加1mL饱和的碳酸氢钠并搅拌5分钟。然后将其用乙酸乙酯(50mL)稀释并用50mL盐水洗涤。将有机层分离并在MgSO₄上干燥并浓缩以获得5.10g粗的2’-(三甲基甲硅烷氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)多烯紫杉醇，其可直接用于脱保护。将以上粗的混合物溶解在乙腈(50mL)中并添加0.2N HCl(25mL)并且在室温下搅拌4小时。TLC监控(3∶1/EtOAc∶庚烷)显示完全反应。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用蒸馏水(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤两次。将所得到的有机层在MgSO₄上干燥并浓缩以获得96.5％HPLC纯度的3.76g(95.3％产率)多烯紫杉醇，主要杂质为在C(7)-羟基处未脱甲硅烷基化(1.6％)的中间体。

实施例36：紫杉醇

以10-DAB为原料，使用1，3-二氯四甲基二硅氧烷(即，式(4)的桥连硅基保护基，其中G₁、G₂、G₃和G₄为甲基，L₁和L₂为氯，Z为-O-)保护C(7)和C(10)羟基；在从乙酸乙酯和庚烷中重结晶之后产生95％产率的环状中间体(29)，其中G₁、G₂、G₃和G₄为甲基，Z为-O-。在-45℃至-10℃下在LHMDS(1.1当量)的存在下采用(+)-N-苯甲酰基-4-苯基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-氮杂环丁烷-2-酮(即，β-内酰胺(16)其中P₂为MOP)(1.1当量)处理中间体(29)3小时以生产化合物(210)，其中G₁、G₂、G₃和G₄为甲基，Z为-O-，且P₂为MOP)。从乙酸乙酯中使化合物(210)结晶(85％产率，98％纯度)。采用甲醇和催化量的NaHCO₃在室温下处理化合物(210)20小时以生产化合物(211)，其中P₂为MOP，其随后从异丙醇和庚烷的混合物中结晶(75-80％产率，97％纯度)。在-45℃下采用乙酰氯(1.05当量)和LHMDS(1.1当量)处理化合物(211)30分钟以生产粗混合物，其为96％纯度。在从异丙醇中结晶时，生产了85-90％产率和97％纯度的C(10)-乙酰化的化合物。然后在室温下用0.2 M在乙腈中的HCl处理化合物2小时以生产从甲醇中结晶的紫杉醇。

实施例37：制备紫杉醇

以10-DAB(23)为原料，使用1，3-二氯四甲基二硅氧烷(即，式(4)的桥连硅基保护基，其中G₁、G₂、G₃和G₄为甲基，L₁和L₂为氯，Z为-O-)保护C(7)和C(10)羟基；在从乙酸乙酯和庚烷中重结晶之后产生95％产率的环状中间体(29)，其中G₁、G₂、G₃和G₄为甲基，Z为-O-。在室温下采用甲醇和催化量的Na₂CO₃处理中间体(29)20分钟以生产化合物(212)，其中R_10A、G₁、G₂、G₃和G₄为甲基，Z为-O-)。使化合物(212)从乙酸乙酯中结晶(75％产率，97％纯度)。然后采用乙酰氯(1.02当量)和LHMDS(1.1当量)处理化合物(212)30分钟。在不分离中间体的情况下，在-45至-10℃下在LHMDS(1.1当量)的存在下采用(+)-N-苯甲酰基-4-苯基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-氮杂环丁烷-2-酮(即，β-内酰胺(16)，其中P₂为MOP)(1.1当量)处理10-乙酰基衍生物(220)(其中R_10A、G₁、G₂、G₃和G₄为甲基，Z为-O-)3小时以生产85％产率和94％纯度的化合物(221)，其中G₁、G₂、G₃和G₄为甲基，Z为-O-且P₂为MOP。然后采用0.2M在乙腈中的HCl在室温下处理化合物(221)2小时以生产从乙酸乙酯和庚烷中结晶的紫杉醇。

实施例38：2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-紫杉醇

在-45℃下在氮气和磁搅拌下向7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(12.1g，17.93mmol)和(+)-顺-N-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(6.69g，19.7mmol)的THF(200mL)溶液中在15分钟内添加1.0M LHMDS的THF溶液(19.7mL，19.7mmol)。将反应温度升温至-10℃并在该温度下搅拌直至TLC分析(1∶1乙酸乙酯∶己烷)显示7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB完全消失。反应混合物采用乙酸(1.182g，19.7mmol)淬灭，用乙酸乙酯(200mL)稀释并升温至环境温度。混合物用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩以获得固体。将固体溶解在热的乙酸乙酯(450mL)中并在25至30℃下在旋转蒸发下减少至一半体积以促使晶体形成，然后在0℃浴中冷却1h。通过真空过滤收集白色晶体，用冷的1∶1乙酸乙酯∶己烷溶液洗涤并干燥至恒重15.2g(84％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.12 9(s，3H)，0.42(s，3H)，1.11(s，3H)，1.13(s，3H)，1.23(s，3H)，1.34(s，3H)，1.61(s，1H)，1.68(s，3H)，1.91(d，J＝1.10Hz)，1.92(m，1H)，2.07(dd，15.1，8.92Hz.1H)，2.24至2.36(m，2H)，2.53(s，3H)，2.78(s，3H)，3.84 9d，J＝7.0Hz)，4.25(d，J＝8.75Hz，1H)，4.23(d，J＝8.75Hz)，4.49(dd，J＝10.48，6.72Hz，1H)，4.65(d，J＝3.23Hz)，1H)，4.95(dd，J＝9.56，2.47Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.62(dd，J＝8.01，3.08Hz，1H)，5.66(d，J＝7.23Hz，1H)，6.24(t，J＝8.60，1H)，7.18(d，J＝8.03Hz)，7.24至7.54(m，10H)，7.60(m，1H)，7.78(d，J＝7.88Hz，2H)，8.12m，2H)。

实施例39：2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7-O-(1-甲氧基-1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷基)-10-羟基紫杉醇

碳酸氢钠甲醇解：向2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-紫杉醇(5.0g，4.93mmol)在无水甲醇(250mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.5g，5.95mmol)并在氮气下在环境温度(22至25℃)下搅拌混合物2天；TLC分析(30∶70乙酸乙酯∶己烷)指示完全转化为较多极性的产品。加入三乙胺(2g，19.7mmol)和乙酸(0.4g，6.7mmol)并且在减压旋转蒸发下除去甲醇以获得固体残余物。将固体在异丙醇(75mL)中处理，随后添加庚烷(75mL)。然后在40℃下在减压旋转蒸发下将混合物浓缩至大约一半体积以促使晶体形成。将混合物冷却至环境温度(20至22℃)并获得晶体(3.6g，70％产率)。

三乙胺-甲醇解：在氮气下向2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-紫杉醇(100mg，0.1mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.014mL)并在环境温度(22至25℃)下将混合物搅拌12h直至(30∶70乙酸乙酯∶己烷)分析显示完全转化为较低R_f产品。添加庚烷(5mL)并且在40℃下在减压旋转蒸发下将混合物浓缩至大约一半体积以促使晶体形成。将混合物冷却至环境温度(22至25℃)并且获得90mg(88％产率)的晶体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.083(s，3H)，0.088(s，3H)，0.11(s，3H)，0.12(s，3H)，1.11(s，3H)，1.12(s，3H)，1.22(s，3H)，1.34(s，3H)，1.70(s，1H)，1.76(s，3H)，1.96(d，J＝1.10Hz)，1.98(m，1H)，2.07(dd，J＝14.68，8.66，1H)，2.29(dd，J＝15.05，9，41，1H)，2.49(m，1H)，2.52(s，3H)，2.79(m，3H)，3.47(s，3H)，3.91(d，J＝7.52，1H)，4.23(d，J＝8.97，1H)，4.27(d，J＝1.95Hz，1H)，4.33(d，J＝8.97，1H)，4.47(dd，J＝10.51，6.6Hz，1H)，4.65(d，J＝3.13Hz，1H)，4.95(dd，J＝9.8，1.75Hz，1H)，5.13(d，J＝1.95Hz，1H)，5.60(dd，J＝7.99，3.19Hz，1H)，5.68(d，J＝7.19Hz，1H)，6.25(t，J＝9.27Hz，1H)，7.18(d，J＝8.03Hz)，7.24至7.54(m，10H)，7.60(m，1H)，7.78(d，J＝7.88Hz，2H)，8.12m，2H)。

实施例40：7-O-(1-甲氧基-1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷基)-10-DAB

三乙胺-甲醇解：向1g(1.48mmol)7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB中添加20mL无水甲醇。将溶液搅拌直至均匀(约10分钟)。使烧瓶装有1当量三乙胺(TEA，1.48mmol，206mL)并使其搅拌约23小时。采用TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)监控反应结束。在结束时，溶液采用约15mL庚烷稀释并使其蒸发直至除去所有的甲醇。在蒸发时形成晶体并使其搅拌2小时。将晶体过滤并用庚烷洗涤以生产948mg(90.6％产率)的白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.085(s，3H)，0.099(s，3H)，0.120(s，3H)，0.0123(s，3H)，1.09(重叠，2-s(6H)，1.75(s，3H)，1.93(m，1H)，1.97(d，J＝5.07Hz，1H)，2.09(d，J＝1.22Hz，3H)，2.27(m，1H)，2.28(s，3H)，2.55(m，1H)，3.48(s，3H)，3.98(d，J＝6.86Hz，1H)，4.18(d，J＝8.14Hz，1H)，4.25(d，J＝2.03Hz，1H)，4.31(d，J＝8.14Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.91，6.71Hz，1H)，4.88(dd，17.60，7.48Hz，1H)，4.95(dd，J＝9.49，1.79Hz，1H)，5.18(d，J＝2.03，1H)，5.62(d，J＝6.94Hz，1H)，7.48(t，J＝7.7-Hz，2H)，7.60(m，J＝7.7Hz，1H)，8.11(m，2H)。

实施例41：2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7-O-(1-甲氧基-1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷基)-紫杉醇

在-45℃下在磁搅拌和氮气下向2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7-O-(1-甲氧基-1，1，3，3-四甲基-1，3-二甲硅烷氧基)-10-羟基紫杉醇(2.62g，2.5mmol)在无水THF(22mL)中的溶液中添加1.0M LHMDS的THF溶液(2.9mL，2.9mmol)，随后添加乙酰氯(0.275mL，2.88mmol)。将混合物在-45℃下搅拌1h，TLC分析(30∶70乙酸乙酯∶己烷)指示转化为较少极性的产品(R_f＝0.5)。将反应采用乙酸(0.173g，2.88mmol)淬灭，采用乙酸乙酯(50mL)稀释，采用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。除去干燥剂和浓缩滤液获得2.6g固体(95％HPLC纯度)。

一步C(10)-羟基乙酰化和C(13)侧链偶联：在-45℃下在磁搅拌和氮气下向7-O-(1-甲氧基-1，1，3，3-四甲基-1，3-二甲硅烷氧基)-10-DAB(3.24 g，4.58mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中添加5mL 1.0M LHMDS在THF(5mmol)中的溶液，随后添加乙酰氯(AcCl，0.335mL，4.7mmol)。15min之后针对在CDCl₃中于5.18ppm处C(10)-甲醇共振的消失通过¹HNMR分析监控反应进程。一旦显示乙酰化结束，添加第二当量的1.0M LHMDS在THF(5mL，5mmol)中的溶液，随后添加固体(+)-顺-N-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮。将温度升至-10℃并经TLC(30∶70乙酸乙酯∶己烷)监控转化为较少极性的产品2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7-O-(1-甲氧基-1，1，3，3-四甲基-1，3-二甲硅烷氧基)-紫杉醇。3h之后，将反应混合物用乙酸(0.3g，5mmol)淬灭并采用乙酸乙酯(200mL)稀释并且将其升温至环境温度。将混合物用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。干燥剂通过真空过滤除去并且浓缩滤液以获得固体残余物。残余物采用庚烷(100mL)研磨获得4.2g产品(94％HPLC纯度)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.059(s，3H)，0.092(s，6H)，0.20(s，3H)，1.13(s 3H)，1.20(s，3H)，1.22(s，3H)，1.33(s，3H)，1.71(s，3H)，1.96(m，1H)，1.98(d，J＝1.0)，2.10(dd，J＝15.74，9.18Hz，1H)，2.17(s，3H)，2.31(dd，J＝15.57，9.36Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.58(m，1H)，2.78(s，3H)，3.46(s，3H)，3.88(d，J＝7.06Hz，1H)，4.21(d，J＝8.53，1H)，4.32(d，J＝8.53，1H)，4.54(dd，J＝10.23，6.62Hz，1H)，4.66(d，J＝3.19Hz，1H)，4.96(bd，J＝9.80Hz，1H)，5.31(bs，1H)，5.62(dd，J＝8.28，3.20Hz，1H)，5.71(d，J＝6.99Hz，1H)，6.20(bt，J＝9.03Hz，1H)，6.41(s，1H)，7.17(d，J＝8.12Hz，1H)，7.24至7.54(m，10H)，7.60(m，1H)，7.78(d，J＝7.88Hz，2H)，8.12m，2H)

实施例42：紫杉醇

在磁搅拌和氮气下在环境温度(22至25℃)下向2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7-O-(1-甲氧基-1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷基)紫杉醇(1.6g，97％纯度，1.47mmol)在乙腈(12mL)中的溶液中添加0.2M HCl溶液(3mL，0.6mmol)。3h之后，TLC监控(3∶1乙酸乙酯∶己烷)指示完全转化为所需要的产品紫杉醇。将混合物采用三乙胺(0.121g，1.2mmol)淬灭并且在旋转蒸发下除去溶剂。残余物在乙酸乙酯(20mL)中处理，采用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并且在硫酸钠上干燥。将干燥剂过滤出去并且将滤液浓缩且溶剂采用庚烷(20mL)交换以获得白色粉末。粉末经真空过滤收集，用庚烷洗涤并干燥至恒重1.2g(1.40mmol，95％产率，97％纯度)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.14(s，3H)，1.24(s，3H)，1.68(s，3H)，1.79(d，J＝0.9 Hz，3H)，1.88(m，1H)，2.23(s，3H)，2.28(m，1H)，2.35(m，1H)，2.38(s，3H)，2.48(d，J＝3.31，1H)，2.54(m，1H)，2.79(d，J＝7.13Hz，1H)，4.19(d，J＝8.53，1H)，4.30(d，J＝8.53Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.78(dd，J＝5.29，2.65Hz，1H)，4.94(dd，J＝9.45，2.3Hz，1H)，5.16(bs，1H)，5.67(d，J＝7.02Hz，1H)，5.78(dd，J＝8.78，2.50Hz，1H)，6.22(bt，J＝9.0Hz，1H)6.26(s，3H)，6.97(d，J＝8.68，1H)，7.32至7.53(m，10H)，7.61(m，1H)，7.73(m，2H)，8.12(m，2H)。

实施例43：2’-(苯甲酰氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)多烯紫杉醇

在氮气和磁搅拌下向2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)多烯紫杉醇(5.0g，4.95mmoL)在无水THF(25mL)中的溶液中添加三氯化铈七水合物(CeCl₃·7H₂O，0.274g，0.735mmol)。在环境温度(22至25℃)下将混合物搅拌30min，TLC(40∶60乙酸乙酯∶己烷)分析显示2-甲氧基-2-丙基(MOP)保护基完全消失以获得与原料(R_f＝0.5)相比较大极性的中间体(R_f＝0.4)。向反应混合物中添加苯甲酸酐(1.6g，7.4mmol)；使其在环境温度下搅拌12h，TLC(40∶60乙酸乙酯∶己烷)分析显示完全转化为较少极性的产品(R_f＝0.6)。混合物采用乙酸乙酯(100mL)稀释，采用饱和碳酸氢钠洗涤两次(2×50mL)，然后用盐水(25mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩以获得残余物。残余物进一步通过硅胶闪蒸柱色谱(1∶2乙酸乙酯∶己烷)进一步纯化以除去未反应的苯甲酸酐。干净馏分的回收和浓缩产生所需要的产品(4.91g，95％产率)。

7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)-10-DAB(1.66 g，2.47mmol)在35mL无水THF中处理并搅拌直至均匀。将溶液在乙腈/干燥的冰浴中冷却至-45℃。然后采用2.27mL LHMDS(1M，THF中，1.1当量)使溶液脱质子并且搅拌约15分钟。将(+)-顺-N-叔丁氧基羰基-3-苯甲酰氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(1.0g，2.72mmol)作为固体添加到混合物中并搅拌5小时。在5小时内使温度升至-30℃。在约3.5小时之后，添加更多的β-内酰胺(10％，100mg)与更多的LHMDS(10％，272mL)以促进反应结束。反应停止，约5％未反应的7，10-保护的10-DAB残留下来。反应采用在10mLTHF中预混的1.2当量的乙酸(169mL)和1.5当量的三乙胺(515mL)淬灭。有机层采用约30mL乙酸乙酯稀释并用15mL盐水洗涤两次。在旋转蒸发器上除去溶剂并且回收2.9g粗的泡沫。使用1∶1乙酸乙酯/己烷的溶剂体系利用闪蒸塔净化产品，回收2.11g(82.1％产率)的干净产品。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.073(s，3H)，0.085(s，3H)，0.13(s，3H)，0.41(s，3H)，1.11(s，3H)，1.23(s，3H)，1.35(s，9H)，1.66(s，3H)，1.91(m，1H)，1.97(s，3H)，2.08(m，1H)，2.29(m，2H)，2.44(s，3H)，3.84(d，J＝6.93，1H)，4.21(d，J＝8.53，1H)，4.30(d，J＝8.53)，4.50(dd，J＝10.58，6.58Hz，1H)，4.95(dd，J＝9.78，2.38Hz，1H)，5.43(bd，J＝9.26Hz，1H)，5.49(bd，J＝3.09Hz，1H)，5.57(bs，1H)，5.59(s，1H)，5.65(d，J＝7.22Hz，1H)，6.27(bt，J＝8.97Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.35至7.54(m，8H)，7.60(m，2H)，7.99(d，J＝7.68Hz，2H)，8.10(d，7.68，2H)。

(+)-顺-N-叔丁氧基羰基-3-苯甲酰氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮通过(+)-顺-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮与苯甲酸酐和叔丁氧基羰基酸酐的反应获得并作为结晶固体分离出来。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.44(s，9H)，5.37(d，J＝5.42hz，1H)，6.18(s，J＝5.42Hz，1H)，7.18至7.34(m，7H)，7.49(bt，1H)，7.66(bd，2H)。

实施例44：2’-苯甲酰氧基多烯紫杉醇

已发现在苯甲酰氯-吡啶条件下多烯紫杉醇的苯甲酰化在C(2’)羟基位置处是有选择性的。向多烯紫杉醇(1.62g，2mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(0.394g，2.8mmol)和将混合物搅拌并保持在＜-25℃下12h。TLC分析(75∶25乙酸乙酯∶己烷)显示约80％转化为与原料(R_f＝0.3)相比较少极性的主要产品(R_f＝0.5)。混合物采用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以获得残余物。采用60∶40乙酸乙酯∶己烷洗脱和收集干净馏分，通过硅胶闪蒸柱色谱纯化以除去原料，在浓缩和干燥之后获得1.28g(71％)2’-苯甲酰氧基-多烯紫杉醇。

在环境22至25℃温度下向2’-(苯甲酰氧基)-7，10-O-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅氧烷二基)多烯紫杉醇(1.0g，0.95mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中添加0.2M HCl溶液(2mL，0.2mmol)。在搅拌2h之后，TLC分析(1∶1乙酸乙酯∶己烷)指示实现完全转换为与原料(R_f＝0.45)相比较大极性的产品(R_f＝0.15)。反应采用三乙胺(0.5g，0.49mmol)淬灭并浓缩以除去乙腈溶剂。残余物在乙酸乙酯(20mL)中处理，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤；将滤液浓缩并且溶剂采用庚烷交换获得0.78g(90％产率)的产品。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.12(s，3H)，1.22(s，3H)，1.35(s，9H)，1.75(s，3H)，1.85(m，1H)，1.98(bs，3H)，2.12(m，1H)，2.28(m，1H)，2.43(s，3H)，2.60(m，1H)，3.95(d，J＝7.06，1H)，4.17(d，J＝1.46Hz，1H)，4.19(d，J＝8.61hz，1H)，4.26(m，1H)，4.32(d，J＝8.61Hz，1H)，4.96(bdd，J＝9.68，2.27Hz，1H)，5.21(bd，J＝1.46hz，1H)，5.43(bd，J＝9.45Hz，1H)，5.54(m，2H)，5.69(d，J＝7.07，1H)，6.25(bt，J＝8.91，1H)，7.28(m，1H)，7.35至7.54(m，8H)，7.60(m，2H)，7.99(d，J＝7.68Hz，2H)，8.10(d，7.68，2H)。

实施例45：2’-苯甲酰氧基-10-乙酰氧基多烯紫杉醇

在氮气下向2’苯甲酰氧基多烯紫杉醇(1.28 g，1.4mmol)在无水THF(7mL)中的溶液中添加三氯化铈七水合物(CeCl₃·7H₂O，0.128g，0.344mmol)和乙酸酐(0.285g，2.8mmol)并将混合物在环境温度(22至25℃)下搅拌12h。TLC分析(60∶40乙酸乙酯∶己烷)指示完全转化为与原料2’-苯甲酰氧基多烯紫杉醇(R_f＝0.15)相比较少极性的产品(R_f＝0.25)。混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得1.42g固体残余物。采用乙酸乙酯∶己烷(45∶55)洗脱的硅胶闪蒸纯化获得1.2g(90％产率)所需要的2’-苯甲酰氧基-10-乙酰氧基多烯紫杉醇。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.14(s，3H)，1.25(s，3H)，1.34(s，9H)，1.67(s，3H)，1.89(m，1H)，1.97(bs，3H)，2.12(m，1H)，2.24(s，3H)，2.28(m，1H)，2.44(s，3H)，2.51(d，4.10 Hz，1H)，2.57(m，1H)，3.82(d，J＝7.12Hz，1H)，4.17(d，J＝8.50Hz，1H))，4.31(d，J＝8.50，1H)，4.46(m，1H)，4.98(dd，J＝9.65，2.16Hz，1H)，5.42(bd，J＝9.79，1H)，5.50(d，J＝3.76Hz，1H)，5.57(bm，1H)，5.67(d，J＝7.10，1H)，6.26(bt，J＝8.73hz，1H)，6.30 9s，1H)，7.28(m，1H)，7.35至7.54(m，8H)，7.60(m，2H)，7.99(d，J＝7.68Hz，2H)，8.10(d，7.68，2H)。

实施例46：紫杉醇

向2’-苯甲酰氧基-10-乙酰氧基多烯紫杉醇(0.50g，0.524mmol)和乙腈(1mL)的溶液中添加90％甲酸水溶液(2mL)并将混合物在环境22至25℃下搅拌16h，TLC分析(90∶10，乙酸乙酯∶甲醇)显示完全转化为与原料(R_f＝0.75)相比较大极性的中间体(R_f＝0.35)。溶剂和过量的酸通过与庚烷(15mL)共沸蒸发除去。油状残余物在二氯甲烷(2ml)和庚烷(15mL)中处理并且浓缩以获得白色粉末。将粉末在二氯甲烷(5mL)和三乙胺(2mL)中处理以促使苯甲酰基从C2’上的O迁移到3’N上以获得粗的紫杉醇。通过硅胶闪蒸柱色谱(60∶40乙酸乙酯∶己烷)纯化，回收和蒸发干净馏分获得0.277g紫杉醇。纯化的紫杉醇的¹HNMR与先前已知的样品相同。此外使用外消旋β-内酰胺代替光学活性对映体从而避免了昂贵的酶试剂。

如以上实施例所述，使用10-DAB和β-内酰胺侧链前体，制备了高产率的紫杉醇和多烯紫杉醇。通过与其它保护基相比易于除去的桥连硅基保护基的新用途，这一点更为突出。包括表4中所列的其它类似的桥连硅基保护基获得了类似产率的7，10-保护的10-DAB衍生物。

表4

Claims (24)

1.一种生产符合式(10)的多环稠环化合物的方法：

该方法包括采用桥连硅基保护基和侧链前体处理多环稠环多元醇，其中

多环稠环多元醇符合式(3)：

桥连硅基保护基符合式(4)：

侧链前体符合式(6)：

X₂为烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、-OX₆、-SX₇或-NX₈X₉；

X₃为取代或未取代的烷基、烯基、炔基、苯基或杂环基；

X₅为-COX₁₀、-COOX₁₀或-CONHX₁₀；

X₆为酰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氢或羟基保护基；

X₇为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或巯基保护基；

X₈为氢、烃基、取代的烃基或杂环基；

X₉为氨基保护基；

X₁₀为烃基、取代的烃基或杂环基；

G₁、G₂、G₃和G₄独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环基；

L₁和L₂独立地为胺、卤化物或磺酸酯离去基团；

Z为烃基、取代的烃基、杂环基、-[O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-]_nO-或-O-；

Z₁₀和Z₁₁为烃基；

n为1或2；和

虚线指的是多环稠环多元醇的骨架结构。

2.一种生产符合式(12)的多环稠环化合物的方法：

该方法包括采用桥连硅基保护基处理多环稠环多元醇，

其中

多环稠环多元醇符合式(3)：

和

桥连硅基保护基符合式(4)：

其中

G₁、G₂、G₃和G₄独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环基；

L₁和L₂独立地为胺、卤化物或磺酸酯离去基团；

Z为烃基、取代的烃基、杂环基、-[O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-]_nO-或-O-；

Z₁₀和Z₁₁为烃基；

n为1或2；和

虚线指的是多环稠环多元醇的骨架结构，但是，条件是当Z为-O-时G₁、G₂、G₃和G₄不是支化烷基。

3.一种生产符合式(20_R)的多环稠环化合物的方法：

该方法包括采用醇和碱处理符合式(9_R)的多环稠环化合物，其中

醇具有式R_10AOH；

G₁、G₂、G₃和G₄独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环基；

R_10A为烃基；

R₁₃为氢或具有结构

X₂为烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、-OX₆、-SX₇或-NX₈X₉；

X₃为取代或未取代的烷基、烯基、炔基、苯基或杂环基；

X₄为氢或氨基保护基；

X₅为-COX₁₀、-COOX₁₀或-CONHX₁₀；

X₆为酰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氢或羟基保护基；

X₇为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或巯基保护基；

X₈为氢、烃基、取代的烃基或杂环基；

X₉为氨基保护基；

X₁₀为烃基、取代的烃基或杂环基；

Z为烃基、取代的烃基、杂环基、-[O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-]_nO-或-O-；

Z₁₀和Z₁₁为烃基；

n为1或2；和

虚线指的是多环稠环化合物的骨架结构。

4.权利要求3的方法，其进一步包括采用酰化剂处理符合式(20_R)的多环稠环化合物以生产符合式(20_R10)的化合物：

其中

R₁₀为酰基。

5.一种符合式(9_R13)的多环稠环化合物：

其中

G₁、G₂、G₃和G₄独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环基；

R₁₃为氢、羟基保护基、金属，包括铵，或者具有结构

X₂为烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、-OX₆、-SX₇或-NX₈X₉；

X₃为取代或未取代的烷基、烯基、炔基、苯基或杂环基；

X₄为氢或氨基保护基；

X₅为-COX₁₀、-COOX₁₀或-CONHX₁₀；

X₆为酰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氢或羟基保护基；

X₇为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或巯基保护基；

X₈为氢、烃基、取代的烃基或杂环基；

X₉为氨基保护基；

X₁₀为烃基、取代的烃基或杂环基；

Z为烃基、取代的烃基、杂环基、-[O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-]_nO-或-O-；

Z₁₀和Z₁₁为烃基；

n为1或2；和

虚线指的是多环稠环化合物的骨架结构，但是，条件是当Z为-O-时G₁、G₂、G₃和G₄不是支化烷基。

6.一种符合式(20_R10)的多环稠环化合物：

其中

G₁、G₂、G₃和G₄独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环基；

R₁₀为氢或酰基；

R_10A为烃基；

R₁₃为氢或者具有结构

X₂为烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、-OX₆、-SX₇或-NX₈X₉；

X₃为取代或未取代的烷基、烯基、炔基、苯基或杂环基；

X₄为氢或氨基保护基；

X₅为-COX₁₀、-COOX₁₀或-CONHX₁₀；

X₆为酰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氢或羟基保护基；

X₇为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或巯基保护基；

X₈为氢、烃基、取代的烃基或杂环基；

X₉为氨基保护基；

X₁₀为烃基、取代的烃基或杂环基；

Z为烃基、取代的烃基、杂环基、-[O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-]_nO-或-O-；

Z₁₀和Z₁₁为烃基；

n为1或2；和

虚线指的是多环稠环化合物的骨架结构。

7.权利要求1-6中任一项的方法或化合物，其中

Z为-(CH₂)_y-、-[O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-]_nO-或-O-；

n为1或2；

y为约1至约4的正整数；和

Z₁₀和Z₁₁为烷基。

8.权利要求1-7中任一项的方法或组合物，其中

G₁、G₂、G₃和G₄独立地为烷基、芳基、杂芳基或环烷基。

9.权利要求8的方法或组合物，其中

G₁、G₂、G₃和G₄独立地为甲基、乙基、乙烯基、苯基或环戊基。

10.权利要求1-9中任一项的方法或组合物，其中

L₁和L₂独立地为卤化物离去基团。

11.权利要求1-10中任一项的方法或组合物，其中桥连硅基保护基选自1，3-二氯四甲基二硅氧烷、1，5-二氯六甲基三硅氧烷、1，7-二氯八甲基四硅氧烷、1，3-二氯-1，3-二苯基-1，3-二甲基二硅氧烷、1，3-二氯四苯基二硅氧烷、1，3-二乙烯基-1，3-二甲基-1，3-二氯二硅氧烷、1，1，3，3-四环戊基二氯二硅氧烷、1，2-二(氯二甲基甲硅烷基)乙烷、1，3-二(氯二甲基甲硅烷基)丙烷、1，6-二(氯二甲基甲硅烷基)己烷和1，8-二(氯二甲基甲硅烷基)辛烷。

12.权利要求1-2和7-11中任一项的方法，其中采用桥连硅基保护基处理的多环稠环多元醇符合式(13)：

其中

R₁为氢、酰基、或与R₂或R₁₄一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；

R₂为氢、酰基、或与R₁或R₄一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；

R₄为氢、酰基、或与R₂一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；和

R₁₄为氢、羟基、酰基、或与R₁或R₂一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮。

13.权利要求1-2和7-12中任一项的方法，其中采用桥连硅基保护基处理的多环稠环多元醇为10-DAB(23)：

14.权利要求3-4和7-9中任一项的方法，其中采用醇和碱处理的多环稠环化合物符合式(19)：

其中

R₁为氢、酰基、或与R₂或R₁₄一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；

R₂为氢、酰基、或与R₁或R₄一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；

R₄为氢、酰基、或与R₂一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；和

R₁₄为氢、羟基或酰基、或与R₁或R₂一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮。

15.权利要求3-4、7-9和14中任一项的方法，其中采用醇和碱处理的多环稠环化合物符合式(29)：

16.权利要求5和7-9中任一项的化合物，其中多环稠环化合物符合式(19)：

其中

R₁为氢、酰基、或与R₂或R₁₄一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；

R₂为氢、酰基、或与R₁或R₄一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；

R₄为氢、酰基、或与R₂一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；和

R₁₄为氢、羟基或酰基、或与R₁或R₂一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮。

17.权利要求5、7-9和16中任一项的化合物，其中多环稠环化合物符合式(29)：

18.权利要求6-9中任一项的化合物，其中多环稠环化合物符合式(30_R)：

其中

R₁为氢、酰基、或与R₂或R₁₄一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；

R₂为氢、酰基、或与R₁或R₄一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；

R₄为氢、酰基、或与R₂一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮；和

R₁₄为氢、羟基或酰基、或与R₁或R₂一起形成碳酸酯、缩醛或缩酮。

19.权利要求6-9和18中任一项的化合物，其中多环稠环化合物符合式(40_R)：

20.权利要求1和3-19中任一项的方法或组合物，其中

X₂为-OX₆；

X₃为苯基；

X₅为-COOX₁₀或-COX₁₀；

X₆为氢或羟基保护基；

X₁₀为叔丁基或苯基。

21.权利要求1-2、7-13和20中任一项的方法，其中在胺碱的存在下采用桥连硅基保护基处理多环稠环多元醇。

22.权利要求21的方法，其中胺碱为二甲基氨基吡啶(DMAP)。

23.权利要求3-4、7-11、14-15和20-22中任一项的方法，其中醇为甲醇。

24.权利要求3-4、7-11、14-15和20-23中任一项的方法，其中碱为三乙胺或碳酸氢钠。