BRPI0611771A2

BRPI0611771A2 - processos para a preparação de paclitaxel

Info

Publication number: BRPI0611771A2
Application number: BRPI0611771-6A
Authority: BR
Inventors: Phong Vu; Robert A Holton
Original assignee: Univ Florida State Res Found
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2011-12-20
Also published as: US7550608B2; JP5113745B2; CA2610908A1; IL187855A0; AU2006258012A1; KR20080033252A; MX2007015596A; US7358378B2; BRPI0611737A2; TW200718705A; CA2610898A1; US20060281933A1; CA2610898C; WO2006135692A3; KR101333438B1; US20060281932A1; JP2008543763A; AU2006258012B2; MX2007015597A; TW200716656A

Abstract

PROCESSOS PARA A PREPARAçãO DE PACLITAXEL. A presente invenção proporciona processos para a produção de paclitaxel. O paclitaxel é produzido através da proteção dos grupos hidróxi C(7) e 0(10) do 10-DAB com um grupo de proteção de ligação com base em silicone, O derivado de 10-DAB protegido em 7 e 10 é em seguida derivatizado e desprotegido para a formação do paclitaxel.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE PACLITAXEL".

Antecedentes da Invenção

A presente invenção em geral refere-se a processos para a pre- paração de paclitaxel. Mais especificamente, a presente invenção de refere a processos para a preparação de paclitaxel, incluindo a proteção dos gru- pos hidróxi C(7) e C(10) do 10-deacetilbacatina Ill (10-DAB) usando um gru- po de proteção Iigante com base em sílica.

O 10-DAB (1) que é extraído a partir das agulhas do texto inglês (taxus baccata L.) é um material de partida chave para a produção de taxol (também conhecido como paclitaxel) e docetaxel (Taxotere®), ambos os quais são agentes anticâncer potente.

<formula>formula see original document page 2</formula>

A conversão do 10-DAB para uma taxano citotóxicamente ativo requer a derivatização seletiva do grupo hidróxi C(13) para a formação da cadeia lateral de éster C(13). Devido a que o 10-DAB é um poliol e devido a que cada um desses grupos hidróxi não é reativo de modo igual sob um con- junto definido de condições, a preparação do taxol ou do docetaxol a partir do 10-DAB requer tipicamente a proteção seletiva e/ou a derivatização dos grupos hidróxi C(7) e C(10), antes que a cadeia lateral C(13) seja fixada.

As estratégias antecipadas para a preparação de taxol, doceta- xol e outros taxanos a partir de 10-DAB foram baseadas na observação de Senilh et al. {C.R. Acad. Sei. Paris, IT1 1981, 293, 501) de que a reatividade relativa dos guatro grupos hidróxi de 10-DAB com relação ao anidrido acético em piridina é C(7)-OH>C(10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH. Denis et al, (J. Am. Chem. Soe, 1988, 110, 5917)registrou que a sililação seletiva do grupo hidróxi C(7) do 10-DAB com cloreto de trietilsililaa em piridina para dar 7-trietilsilil-10 -deacetil bacatina (III) em 85% de rendimento.

Mais recentemente, Holton et al, descreveu na Patente U.S. 6.191.287 que a reatividade relativa com relação ao anidrido acético como entre (C7) e C(10) é diferente na presença de um ácido de Lewis do que ela é na presença de uma base. Holton et al., descreveram processos para a derivatização seletiva dos grupos hidróxi (C7) ou C(10) do 10-DAB e outros taxanos, nos quais o grupo hidróxi pode ser protegido ou derivado antes do grupo hidróxi C(7). Especificamente, Holton et al., descreveram um processo para a acilação ou a sililação do grupo hidróxi C(10) antes da acilação, silila- ção ou quetalização do grupo hidróxi C(7).

Sumário da Invenção

Entre os vários aspectos da presente invenção está a provisão de processos para a preparação de paclitaxel em menos etapas do que em processos previamente conhecidos. Entre as etapas, o processo inclui a pro- teção do grupo hidróxi (C7) e do grupo hidróxi C(10) do 10-deacetibacatina III (10-DAB) com um grupo de proteção ligante com base de sílica e derivati- zando o derivado de 10-DAB 7,10 protegido, em que a proteção, derivatiza- ção e as etapas subseqüentes de desproteção continuam em uma produção relativamente elevada.

Em resumo, por esse motivo, a presente invenção é direcionada

a um processo para a preparação do paclitaxel, o processo compreendendo: (a) proteger os grupos hidróxi C(7) e C(10) da 10-deacetilbaca- tina III (10-DAB) com um grupo de proteção de ligante com base em sílica para a formação de um derivado de 10-DAB;

(b) derivando adicionalmente o derivado de 10-DAB, a derivati- zação adicional compreendendo:

(i) tratar o derivado de 10-DAB com um precursor de cadeia lateral de β-lactama para a formação de um derivado de 10-DAB que tenha uma cadeia lateral desproteger de forma seletiva o derivado de 10-DAB que tenha uma cadeia lateral com um álcool na presença de uma base para a formação de um derivado de C(10) hidróxi de 10-DAB que tenha uma cadeia lateral, e acetilando o grupo hidróxi C(10) do C(10) hidróxi do derivado de 10-DAB tendo uma cadeia lateral para a formação de um derivado de 10- DAB com C(10) acetilado que tenha uma cadeia lateral, ou

(ii) desproteger seletivamente o derivado de 10-DAB com um álcool na presença de uma base para a formação de um derivado de 10- DAB C(10) hidróxi, acetilando o grupo C(10) hidróxi do derivado de 10-DAB C(10) hidróxi para a formação de um derivado de C(10) acetilado com uma precursor de cadeia lateral de beta-lactama tendo uma cadeia lateral, e

(c) desprotegendo o produto da etapa (b) para a formação de paclitaxel.

A presente invenção também está direcionada a um processo para a preparação de paclitaxel, o processo compreendendo:

(a) derivatizar um derivado de 10-DAB protegido nos grupos hi- dróxi C(7) e C(10) com um grupo de proteção Iigante de sílica e tendo uma parte de terc-butilcarbonila fixada na posição 3' do nitrogênio, a derivatiza- ção compreendendo:

(i) desproteger seletivamente o grupo hidróxi C(10) do derivado de 10-DAB com um álcool na presença de uma base para a formação de um derivado de 10-DAB (C(10) hidróxi e acetilando o grupo de C(10) hidróxi do derivado de 10-DAB C(10) hidróxi para a formação de um derivado de 10- DAB (C(10) hidróxi acetilado; ou

(ii) desproteger os grupos hidróxi C(7) e C(10) do derivado de 10-DAB com uma base para a formação de um derivado de C(7), C(10) de 10-DAB (C10) hidróxi, e acetilando seletivamente o grupo C(10) do derivado de C(7), C(10) hidróxi de para a formação de um derivado de 10-DAB C(7)- hidróxi, C(10)-acetila e converter o produto da etapa (a) de (i) ou (a) de (ii) para paclitaxel, a conversão compreendendo:

(i) desproteger o produto da etapa (a) de (i), a desproteção compreendendo a remoção do grupo de proteção do C(7) hidróxi e a parte de terc-butoxicarbonila da posição 3' do nitrogênio do produto da etapa (a) de (i) para a formação de paclitaxel; ou

(ii) desproteger o produto da etapa (a) de (ii), a desproteção compreendendo a remoção da parte de terc-butoxicarbonila da posição 3' do nitrogênio do produto da etapa (a) de (ii) para a formação de paclitaxel.

A presente invenção também está direcionada a um processo para a preparação de paclitaxel, o processo compreendendo a conversão de um de um derivado de 10-DAB rendo um grupo benzoíla ligado a posição C(2') do oxigênio e uma parte de terc-butoxicarbonila ligada a posição 3' do nitrogênio para o paclitaxel, a conversão compreendendo

(a) removendo a parte de terc-butoxicarbonila da posição 3' do nitrogênio do derivado de 10-DAB fazendo com que o grupo de benzoíla li- gado a posição (C") do oxigênio migre para a posição 3' do nitrogênio; e

(b) se presente, remover um grupo de proteção de C(7) hidróxi a partir do derivado de 10-DAB

A presente invenção também é direcionada a um composto de anel policíclico fundido que corresponde a fórmula (210)

<formula>formula see original document page 5</formula>

na qual

R7 é hidrogênio ou [Si(G3)(G4)]-Z-[Si(Gi)(G2)]-0(RioA)-; R10 é hidrogênio ou acetila; ou R7 e Riojuntos formam -[Si(G3)(G4)l-Z-[Si(Gi)(G2)]-; RioAé hidrocarbila;

G1, G2, G3, e G4 são independentemente hidrocarbila, hidrocar- bila substituída, alcóxi, ou heterociclo;

Z é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, heterociclo, -[O-Si(Zi0) (Zii)-]nO-, ou -O-;

cada um de Zi0 e Z11 é independentemente hidrocarbila; e η é 1 ou 2.

A presente invenção também está direcionada a um composto de anel fundido policíclico que corresponde á fórmula (280): <formula>formula see original document page 6</formula>

na qual X8 é um grupo de proteção hidróxi e G1, G2, G3, G4, R7, R10, R10a e Z são como definidos em conexão com a Fórmula (210).

Outros objetivos e características se tornarão aparentes em par- te e apontadas em parte aqui, neste pedido de patente.

Descrição Detalhada da Invenção

De acordo com o processo da presente invenção foi descoberto que o paclitaxel pode ser preparado por, entre outras etapas, seletivamente e simultaneamente protegendo os grupos hidróxi C(7) e C(10) da 10- deacetilbacatina III (10-DAB) (1) com um grupo de proteção de ligação com base em sílica. O derivado 7,10-protegido de 10-DAB é em seguida derivati- zado de acordo com uma variedade de trajetos e desprotegido para a produ- ção do paclitaxel.

Falando de um modo geral, o grupo de proteção de ligação com base em sílica usado para proteger os grupos hidróxi C(7) e C(10) da 10- DAB correspondem a fórmula (2)

<formula>formula see original document page 6</formula>

na qual

L1 e L2 são independentemente, amina, halogeneto ou grupos de saída sulfonados;

Z é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, heterociclo, -[O-Si(Z10) (Z11)-]nO-, ou -O-; cada um de Z10 e Z11 é independentemente hidrocarbila; e η é 1 ou 2.

Em uma modalidade na qual o grupo de proteção de ligação com base em sílica corresponde à fórmula 2, Z é hidrocarbila. Nessa moda- lidade Z é -(CH2)y em que y é de 1 até cerca de 4.

Em outra modalidade na qual o grupo de proteção de ligação com base em sílica corresponde à fórmula (2), Z é hidrocarbila substituída. Em uma modalidade específica, Z é -[(Z12)-(Z13)]k-[(Z14)]ro-, em que Z12, Z13, e Z14 são cada um independentemente -(CH2)y-,-O-,-S-,ou -N-, contanto que pelo menos um de Z12 e Z13 seja -O-,-S-,ou -N-, k seja um número inteiro positivo a partir de 1 até cerca de 4, m seja 0 ou 1, e y seja um número intei- ro positivo a partir de 1 até cerca de 1 até cerca de 4.

Em ainda outra modalidade na qual o grupo de proteção de liga- ção com base em sílica corresponde à fórmula (2), Z é-[0-Si(Z10)(Z11)nO- ou -O-, na qual é 1 ou 2. Isso é, quando η for ou 1 ou 2, cada Z10e cada Z11 é independentemente hidrocarbila (isto é, os dois substítuintes de Z10 não ne- cessitam ser a mesma parte hidrocarbila e os dois substituintes de Z11 não necessitam ser a mesma parte hidrocarbila). Em algumas modalidades Z1O e Z11 são alquila. Em outras modalidades, Z10 e Z11 são alquila inferior tendo a partir de cerca de 1 até cerca de 4 átomos de carbono, Em ainda outras mo- dalidades, Z10 e Zi1 são metila.

Em qualquer uma das diversas modalidades descritas acima (isto é, quando Z é-(CH2)y-, -{Z12-Z13)]k(Z14)]m-, -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO-, ou -O-), G1, G2, G3, e G4 são independentemente hidrocarbila, hidrocarbila substituí- da, alcóxi ou heterociclo. Em algumas modalidades, G1, G2, G3, e G4 são independentemente alquila, alquenila, alquinila, arila heteroarila ou cicloal- quila, não substituídas ou substituídas. Em outras modalidades G1, G2, G3, e G4 são independentemente alquila ou alquenila linear tendo a partir de cerca de 1 até cerca de 4 átomos de carbono, cicloalquila tendo partir de cerca de 1 até cerca de 6 átomos de carbono, ou fenila. Em ainda outras modalida- des, G1, G2, G3, e G4 são independentemente metila, etenila, isopropila, feni- la, ou ciclopentila. Quando qualquer um ou mais de G1, G2, G3, e G4 for alcó- xi, ele é de preferência C1-C6 alcóxi.

Em qualquer uma ou mais das modalidades descritas acima, L1 e L2 são cada um independentemente grupos de saída de amina, halogene- to, ou sulfonato. Em uma modalidade, L1 e L2 são grupos de saída de halo- geneto. Por exemplo, L1 e L2 podem ser independentemente cloro, flúor, bromo ou iodo. Alternativamente, L1 e L2 podem ser independentemente a- minas cíclicas ou dialquil amina tais como imidazol, dietilamina, diisopropi- lamina e os similares. Em outro exemplo alternativo, L1 e L2 podem ser gru- pos de saída de sulfonato, Por exemplo, L1 e L2 podem ser independente- mente tossilato, triflato, mesilato e os similares.

Em uma modalidade específica, por esse motivo, L1 e L2 são grupos de saída de halogeneto; G1, G2, G3, e G4 são independentemente alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila substituída ou não substituída; Z é -(CH2)y-; e y é um número inteiro positivo a partir de 1 até cerca de 8.

Em outra modalidade específica, Li e L2 são grupos de saída de cloro; G1, G2, G3, e G4 são independentemente alquila ou alquenila, linear ou ramificada tendo a partir de cerca de 1 até cerca de 4 átomos de carbono, cicloalquila tendo a partir de cerca de 1 até cerca de 6 átomos de carbono, ou fenila; Z é -(CH2)y-; e y é um número inteiro positivo a partir de 1 até cer- ca de 4.

Em uma terceira modalidade específica, L1 e L2 são grupos de saída de halogeneto; G1, G2, G3, e G4 são independentemente alquila, alque- nila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila substituída ou não substituída; Z é -[0-SKZToXZnHnO-, η é 1 ou 2 e Z10 e Z11 são alquila.

Em uma quarta modalidade específica, L1 e L2 são grupos de saída de cloro; G1, G2, G3, e G4 são independentemente alquila ou alquenila, linear ou ramificada tendo a partir de cerca de 1 até cerca de 4 átomos de carbono, cicloalquila tendo a partir de cerca de 1 até cerca de 6 átomos de carbono, ou fenila; e Z é -O-.

Em qualquer uma das quatro modalidades específicas prece- dentes, L1 e L2 podem ser ao invés de halogeneto (ou mais especificamente cloro) qualquer outro grupo de saída adequado funcionalmente reativo. Por exemplo, L1 pode ser cloro enquanto que L2 pode ser um grupo de saída diferente tal como um grupo de saída de halogeneto diferente, amina ou sul- fonato. Alternativamente, cada um de L1 e L2 podem ser, independentemen- te, qualquer outra combinação de grupos de saída de amina, halogeneto ou su Ifo nato.

Determinados grupos de proteção de ligação com base em sílica de preferência específica estão identificados na Tabela 1 (cada um dos quais e outros grupos de proteção de ligação com base em sílica para uso no processo da presente invenção estando comercialmente disponíveis de Gelest, Inc., Morrisville, PA):

Tabela 1

<table>table see original document page 9</column></row><table> Tabela 1 -continuação-

<table>table see original document page 10</column></row><table>

Será entendido por qualquer pessoa versada na técnica que cada um dos grupos de proteção de ligação com base em sílica identificados na Ta- bela 1 pode ter, no lugar de cloro, outros grupos de saída funcionalmente reati- vos adequados ligados ao átomo de silil em cada extremidade do grupo de pro- teção de ligação com base em sílica. Por exemplo, o grupo de proteção em uma extremidade pode ser cloro enquanto que o grupo de saída na outra extremidade pode ser um grupo de saída diferente tal como um grupo de saída de halogeneto diferente, amina ou sulfonato. Alternativamente, cada um dos dois grupos de saída pode ser independentemente, qualquer uma de outra combinação de grupos de saída de halogeneto, amina ou sulfonato.

Os grupos de proteção de ligação com base em sílica descritos acima são usados com 10-DAB (1), sejam obtidos a partir de origens natu- rais ou sintéticas, para proteger os grupos hidróxi C(7) e C(10) do 10-DAB (1). A proteção de C(7) e C(10) ocorre antes da derivatização de diversas posições no 10-DAB (1), tal como a reação de acoplamento um precursor de uma cadeia lateral de beta-lactama e o 10-DAB para a introdução de uma cadeia lateral C(13) sobre o 10-DAB, e a desproteção seletiva e a acetilação do grupo hidróxi C(10) do 10-DAB descrita em detalhe abaixo. Uma vez que o 10-DAB tenha sido derivatizado de forma apropriada para prover os diver- sos substituintes contidos pelo paclitaxel, os diversos grupos de proteção podem ser removidos (isto é, desprotegidos) para a produção do paclitaxel. Como observado acima, os processos da presente invenção incluem a junção de uma cadeia lateral na posição 0(13) do 10-DAB (1) a- través do tratamento com um precursor de cadeia lateral de beta-lactama. Em uma modalidade de preferência, o precursor da cadeia lateral de beta- Iactama corresponde a Fórmula (3):

<formula>formula see original document page 11</formula>

na qual X5 é terc-butoxicarbonila ou benzoíla e X6 é um grupo de proteção hidróxi. Por exemplo, o precursor da cadeia lateral de beta-lactama pode corresponder a Fórmula (3B):

<formula>formula see original document page 11</formula>

na qual Xe é um grupo de proteção hidróxi. Alternativamente o precursor de cadeia lateral de beta-lactama pode corresponder a Fórmula (3T):

<formula>formula see original document page 11</formula>

na qual Χβ é um grupo de proteção hidróxi. Os grupos de proteção hidróxi apropriados incluem, por exemplo, acetais tais como tetraídropiranila (TP), metoximetila (MOM), 1-etoxietila (EE), 2-metóxi-2-propila (MOP), 2,2,2-triclo- roetoximetila, 2-metoxietoximetila (MEM), 2-trimetilsililetoximetila (SEM), e metiltiometila (MTM). De modo alternativo, o grupo de proteção hidróxi pode ser um grupo de peoteção de silila tendo grupos de alquila volumosos tais como trimetilsilila, trietilsilila, tributilsilila, triisopropilsilila, dimetilisopropilsilila, difenilmetilsilila, dimetilfenilsilila, e os similares.

Em geral, os precursores de cadeia lateral de β-lactama ade- quados para serem usados nos processos da presente invenção pode ser feitos da forma como é conhecida na técnica. No entanto, em diversas mo- dalidades os precursores de cadeia lateral de β-lactama que correspondem em geral as Fórmulas (3), (3B) e (3T), podem ser preparados de acordo dos os vários trajetos ilustrados no Esquema de Reação 1.

Esquema de reação 1

<formula>formula see original document page 12</formula>

Na Etapa 1 do Esquema de Reação 1, o benzaldeído (4) é rea- gido com uma dissilazida (5) na presença de um solvente polar aprótico (por exemplo, tetraidrofurano (THF)) para a formação de uma imina substituída com fenila (6) junto com um equivalente de um silanolato (6S). Em varias modalidades, M é um metal alcalino e R5-I, R52, e R53 são independentemen- te alquila, arila ou aralquila. De preferência R51, R52, e R53 são metila. Em uma modalidade de preferência, a diazida (5) é hexametildissilazida de lítio ou de sódio (isto é, LHMDS ou NaHMDS).

Na etapa 2, a imina (6) é tratada com um acetal de ceteno (7). Em diversas modalidades, R21, R22, e R23 são independentemente alquila, arila, ou aralquila. De preferência R21, R22, e R23 são metila. Também, R11, R12, R13, R14, R15, e R-I6 são independentemente alquila, contanto que tanto R11, R12. 6 R13 ou R14, Rí5, e Rí6 sejam metila. Em uma modalidade de prefe- rência, cada um de R11, R12, R-13, R14, R15, R16, R21, R22, e R23 são metila. De acordo com esta modalidade, o acetal de ceteno (7) é tris(trimetilsililóxi) eta- no, que está disponível comercialmente.

As reações da Etapa 1 e da Etapa 2 formam um β-lactama N-não substituída. Mais especificamente, a reação de formação do anel da β-lacta- ma na Etapa 2 é diastéreo seletiva e os isômeros (±) cis-p-lactama (8) e (±) trans-p-lactama (8) são formados de preferência o β-lactama N-não substitu- ída, a (±) cis^-lactama é cristalizado a partir da mistura isomérica (como por exemplo, usando acetato de etila) e derivatizando de acordo com os diver- sos trajetos para a formação dos precursores da cadeia lateral da β-lactama contendo os substituintes apropriados para a preparação do paclitaxel (por exemplo, os precursores da cadeia lateral de β-lactama geralmente corres- pondendo à Formula (3), acima. Em diversas modalidades também pode ser desejável a resolução da mistura enanciomérica de (±) cis-β-lactama (8) nos seus enanciômeros. Diversos trajetos para a resolução e/ou derivatização da β-lactama N-não substituída estão descritos em detalhe abaixo.

De acordo com tais trajetos a parte de silil (isto é, -SiR21 R22R23) que finaliza na posição C(3) da β-lactama N-não substituída isomérico per- manece naquela posição através de todas as etapas usadas para a forma- ção dos precursores da cadeia lateral de β-lactama adequados para uso nos processos da presente invenção.

Como mostrado na Etapa 2T, o isômera (±) cis-β-lactama é cris- talizado a partir da mistura isomérica de (±) cis-β-lactama e (±) trans-β- lactama (por exemplo, com a utilização de acetato de etila), e a (±) cis-β- lactama é derivatizado pela introdução de um grupo de terc-butoxicarbonila (t-BOC) (por exemplo, usando dicarbonato de di-terc-butil) para a parte -NH, resultando na formação da (±) cis-β-lactama (30T). Um diversas modalida- des, a (±) cis-β-lactama (30T) pode ser utilizado como o precursor da cadeia lateral de β-lactama no processo da presente invenção. Alternativamente, em outras modalidades pode ser desejável a resolução da mistura enancio- mérica de (±) cis-β-lactama (30T) em seus enanciômeros, como mostrado na Etapa 3T. A resolução na Etapa 3T pode ser executada através de diversos métodos conhecidos na técnica tais como, por exemplo, resolução enzimáti- ca, para a formação do 3R,4S (+)cis-β-lactama (30T) oticamente ativo, no qual X6 é -S1R21R22R23 (isto é, a parte de silila que finaliza na posição C(3) permanece através de todas as Etapas 2T e 3T).

Como mostrado na Etapa alternativa 2B, a (±) cis-β-lactama é cristalizado a partir da mistura isomérica de (±) cis-β-lactama e (±) trans-β- lactama (por exemplo, usando acetato de etila), e a (±) cis-β-lactama é cris- talizado a partir da mistura isomérica de (±) cis-β-lactama é derivatizado a- través da introdução de um grupo benzoíla (Bz) (por exemplo, com a utiliza- ção de cloreto de benzoíla) para a parte -NH, resultando na formação de (±) cis-β-lactama (30B). Quando o N-substituinte da β-lactama é benzoíla, o β- lactama é de preferência resolvido em seus enanciômeros antes de ser usa- do como um precursor da cadeia lateral de β-lactama no processo da pre- sente invenção. Como na Etapa 3T acima, a resolução na Etapa 3B pode ser executada através de diversos métodos conhecidos na técnica (como por exemplo, por resolução enzimática) para a formação do 3R,4S (+)cis-β- lactama (300T) oticamente ativo, no qual X6 é -S1R21R22R23 (isto é, a parte de silila que finaliza na posição C(3) permanece através de todas as Etapas 2B e 3B).

Em uma serie alternativa de trajetos, a (±) cis-β-lactama é crista- lizado a partir da mistura isomérica (por exemplo, com a utilização de aceta- to de etila) e a parte de silila (isto é, -SiR21R22R23) é removida a partir do grupo hidróxi C(3) da β-lactama N-não substituída na Etapa 3. Em geral, os métodos para a remoção do grupo de proteção de silila são conhecidos. A (±) cis-p-lactama N-não substituída (9) (isto é, (±) cis-3-hidróxi-4-fenilazetidin -2-ona) é em seguida derivatizado e opcionalmente resolvido de acordo com os diversos trajetos para a produção de cadeia lateral precursoras de β-íactama apropriadas para uso na presente invenção.

Da mesma forma como na Etapa 2T descrita acima, na Etapa 4T a (±) cis-p-lactama N-não substituída é derivatizado através da introdução de um grupo de proteção hidróxi (X6) para proteger o grupo hidróxi C(3) no β-lactama. Os grupos de proteção hidróxi apropriados estão descritos em detalhe acima.

A derivatização na Etapa 4T também inclui a introdução de um grupo de terc-butoxicarbonila (t-Boc) (por exemplo, com a utilização de di- carbonato de di-terc-butil) para a parte -NH do N-não substituído (±)-cis-p- lactama (9). Em várias modalidades, o precursor de cadeia lateral de β-lactama utilizada no processo da presente invenção é a β-lactama protegida por N-t- Boc-3-hidróxi produzido na Etapa 4T antes da resolução. Desse modo, o precursor de cadeia lateral de β-lactama corresponde à (±) cis-β-lactama (isto é, o β-lactama está presente como uma mistura de enantiômeros). No entanto, como observado acima, em outras modalidades pode ser desejável a resolução da mistura enanciomérica de (±) cis-β-lactama N- não substituí- da (9) em seus enanciômeros. Se desejada, a resolução na Etapa 4T pode ser executada através dos diversos métodos conhecidos na técnica tais co- mo, por exemplo resolução enzimática, para a formação do (3R,4S) cis-β- lactama (300T) oticamente ativo, no qual X6 é um grupo de proteção hidróxi como definido acima.

Como mostrado na Etapa 4B relacionada, a (±) cis-β-lactama N- não substituída é derivatizado através da introdução de um grupo de prote- ção hidróxi (X6) para a proteção do grupo hidróxi C(3) na β-lactama. Os gru- pos de proteção hidróxi apropriados estão descritos em detalhe acima.

A derivatização na Etapa 4B também inclui a introdução de um grupo de benzoíla (Bz) (com a utilização do cloreto de benzoíla) na parte - NH da (±) cis-p-lactama N-não substituída. Como observado acima, quando o N-substituinte da β-lactama é benzoíla, a β-lactama é de preferência resol- vido em seus enanciômeros antes de ser usado como um precursor da ca- deia lateral de β-lactama no processo da presente invenção. Como na Etapa 3B acima, a resolução na Etapa 3B pode ser executada através de diversos métodos conhecidos na técnica (como por exemplo, por resolução enzimáti- ca) para a formação do 3R,4S (+)cis-β-lactama (300B) oticamente ativo, no qual X6 é um grupo de proteção hidróxi como definido acima.

Em ainda outro trajeto, a (±) cis-β-lactama N-não substituída (9) é resolvido através do tratamento da mistura enanciomérica com um agente de acilação de L-prolina N-substituída (11) na presença de uma amina. Os agentes de acilação de L-prolina, a título de exemplo, são os cloretos ácidos, os anidridos ácidos ou os anidridos mistos de N-t-butoxicarbonil-L-prolina ou N-carbobenzilóxi-L-prolina (por exemplo, Rn é t-butoxicarbonila ou carboben- zilóxi e Rc é Cl, OC(O)Ra em que Ra é hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou heterociclo), como mostrado na Etapa 4. Quando Rc é hidróxi, o agente de acilação de prolina oticamente ativo pode ser preparado através do tra- tamento do ácido de prolina com um agente de acilação ácido tal como o cloreto de p-toluenossulfonila (TsCI), cloreto de metanossulfonila (MsCl), cloreto de ácido oxálico, dicarbonato de di-terc-butila (Boc2O), diciclohexil- carbodiimida (DCC), cloroformato de alquila, 2-cloro-1,3,5-trinitrobenzeno, éster de polifosfato, isocianato de clorossulfonila, Ph3P-CCl4, e os similares. Em uma modalidade deste processo, o agente de acilação de L-prolina rea- ge, de preferência com um membro do par enanciomérico para a formação de um C(3) diastereômero (110) a partir de um dos enanciômeros de β- lactama N-não substituída. Desse modo, a mistura enanciomérica de (±)- cis-β-lactama (9) pode ser oticamente enriquecida em um dos enanciômeros através de (i) tratamento da mistura original com o agente de acilação de L- prolina para converter preferencialmente um dos enanciômeros de β-lactama enanciômeros para um derivado de éster (mostrado na Etapa 4) e (ii) recu- perando seletivamente o enanciômero não reagido a partir do derivado de éster através de cristalização (mostrada na Etapa 5) com a utilização de, por exemplo, acetato de etila, resultando no 3R, 4S (+) cis^-lactama (9 otica- mente ativo. Alternativamente, em outra modalidade, o agente de acilação de L-prolina reage com ambos os enanciômeros para a produção de um par de diastereômeros (110 e 110A). Devido a que esses diastereômeros têm propriedades químicas e físicas diferentes, eles podem ser cristalizados sob condições diferentes e dessa forma separados, e o éster C(3) pode ser hi- drolisado para a formação do C(3) hidróxi 3R,4S (+) cis-p-lactama (9 otica- mente ativo.

Uma vez que os enanciômeros sejam separados, o 3R, 4S (+) cis-p-lactama (9) oticamente ativo é derivatizado como descrito acima. Como mostrado na Etapa 6, a derivatização inclui a introdução de um grupo de pro- teção hidróxi (X6) para o grupo hidróxi C(3) do 3R,4S (+) cis-p-lactama (9), resultando no 3R, 4S (+) cis-p-lactama (90), em que X6 é um grupo de prote- ção de hidróxi como definido acima. De preferência, o grupo hidróxi C(3) é protegido por MOP através do tratamento com o ácido p-tolueno sulfônico (TaOH) e 2-metóxi-2-propeno.

A derivatização também inclui a derivatização da parte -NH do 3R, 4S (+) cis-p-lactama (90) oticamente ativa. Com o mostrado na Etapa 7T a parte -NH do 3R, 4S (+) cis-p-lactama (90) oticamente ativo é derivatizada através da introdução de um grupo de terc-butoxicarbonil (t-Boc) (por exem- plo, com a utilização do dicarbonato de di-terc-butila) para a formação do 3R, 4S (+) cis-p-lactama (300T) oticamente ativa (isto é (3R, 4S (+) cis)-N-t-Boc protegida hidróxi-4-fenilazetidin-2-ona). Alternativamente na Etapa 7B, a par- te -NH do 3R, 4S (+) cis-p-lactama (90) é derivatizada através da introdução de um grupo de benzoíla (Bz) (por exemplo, com a utilização do cloreto de benzoíla) para a formação do 3R, 4S (+) cis-p-lactama (300B)(( 3R, 4S (+)cis)-N-benzoíl protegida hidróxi-4-fenilazetidin-2-ona).

Uma modalidade do processo da presente invenção é ilustrada no Esquema de reação 2 (que descreve a preparação de paclitaxel) no qual G1, G2, G3, G4, L1, L2, e Z são como definidos em conexão com a Fórmu- la (2), R10A é hidrocarbila, e X6 um grupo de proteção hidróxi. Os grupos de proteção hidróxi apropriados estão descritos em detalhe acima. Esquema de reação 2

<formula>formula see original document page 18</formula>

A etapa 1 do Esquema de Reação 2 ilustra a proteção simultâ- nea dos grupos hidróxi C(7) e C(10) do 10-DAB (1) com um grupo de prote- ção de ligação com base em sílica (2) para a formação de um derivado de 10-DAB 7,10 protegido (12). Qualquer grupo de proteção de ligação com base em sílica descrito aqui, neste pedido de patente pode ser utilizado esta etapa. Por exemplo, em uma modalidade, G1, G2, G3, e G4 são independen- temente alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila substitu- ída ou não substituída; Z é -(CH2)y-; e y é um número inteiro positivo a partir de 1 até cerca de 8. Em outra modalidade, Gi, G2, G3, e G4 são independen- temente alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, ou cicloalquila substitu- ida ou não substituída; Z é -[O-SKZioHZnHnO- ou -O-; η é 1 ou 2; e Z10 e Zn são alquila, Em cada uma dessas duas modalidades, L1 e L2 são indepen- dentemente grupos de saída de amina, halogeneto ou sulfonato.

A proteção simultânea do 10-DAB (1) é executada de preferên- cia na presença de uma base e um solvente. As bases apropriadas incluem, por exemplo, as bases de amina tais como a Ν,Ν-4-dimetilaminopiridina (DMAP), e os solventes adequados incluem, por exemplo, solventes polares apróticos tais como o THF. Alternativamente, no entanto, em outras modali- dades outras bases e solventes, tais como bases inorgânicas e/ou solventes não polares, por exemplo, podem ser de preferência.

Como ilustrado, o derivado 7,10 protegido de 10-DAB (12) é um composto intermediário comum para dois trajetos sintéticos alternativos para a produção do paclitaxel. Em seguida a formação do derivado (12) do 10- DAB1 o derivado (12) é derivatizado de acordo com qualquer um desses dois trajetos para a produção do derivado (17) de 10-DAB que é desprotegido para a formação do paclitaxel (18). Os dois trajetos alternativos para a deri- vatização do derivado (12) do 10-DAB estão representados no Esquema de Reação 2 como Trajeto A e Trajeto B.

Na Etapa 2A do Trajeto A, o derivado (12) do 10-DAB é tratado com um precursor da cadeia lateral de β-lactama para a formação do deri- vado (13) do 10-DAB. Como mostrado, o precursor da cadeia lateral de β- Iactama corresponde ao 3R, 4S (+)cis- β-lactama (300B) oticamente ativa (isto é, (3R, 4S (+) cis)-N-benzoíl-3-hidróxi protegido -4-fenilazetidin-2-ona), em que X6 é um grupo de proteção hidróxi como definido acima, O 3R, 4S (+)cis- β-lactama (300B) oticamente ativo pode ser formado através de qual- quer um dos vários métodos e trajetos descritos acima no Esquema de Rea- ção 1, ou através de outros métodos conhecidos daquelas pessoas versadas na técnica. O derivado (12) do 10-DAB é tipicamente tratado com o precursor da cadeia lateral de β-lactama na Etapa 2A na presença de um agente de desproteção (tal como um composto organometálico (por exemplo, n-butillítio ou n-hexillítio) ou uma dissilazida (por exemplo NaHMDS ou LHMDS) ou uma amina ou um composto que contenha amônio (tal como um halogeneto de tetraalquilamônio ou uma dialquil amina de metal alcalino). No entanto, alternativamente, o derivado (12) do 10-DAB pode ser tratado com o precursor da cadeia lateral de β-lactama na presença de uma amina terciária (tal como trietil amina, diisopropil amina, piridina, N-metil-imidazol, e Ν.Ν-4-dimetila- minopiridina (DMAP)).

Na Etapa 3A, o grupo hidróxi C(10) do derivado 7,10 protegido do 10-DAB (13) é seletivamente desprotegido com a utilização de um álcool (isto é, RioaOH em que Rioa é hidrocarbila; de preferência alquila) ou uma mistura de álcoois na presença de uma base para a formação do derivado (14) 7-protegido do 10-DAB. de preferência, o álcool usado na desproteção seletiva do C(10) é o metanol (isto é, RioaOH em que R10A é metila). As ba- ses adequadas para a desproteção seletiva de C(10) incluem a trietil amina, o carbonato de sódio, ou o bicarbonato de sódio; de preferência a base é a trietilamina ou o bicarbonato de sódio. A desproteção seletiva do grupo hi- dróxi C(10) podem alem disso ser executada na presença de um solvente. O solvente para a desproteção seletiva de C(10) pode ser um álcool, acetroni- trila, tetraídrofurano, cloreto de metileno ou as combinações dos mesmos, de preferência o solvente é o metanol.

A desproteção seletiva do grupo hidróxi C(10) é seguida pela acetilação seletiva do grupo hidróxi C(10) na Etapa 4A. A progressão das Etapas 2A, 3A e 4A no Trajeto A forma o derivado de 10-DAB 7-protegido- 10-acetóxi (17), que também pode ser produzido com a utilização do Trajeto B de síntese alternativa descrito em detalhe abaixo. A acetilação seletiva na Etapa 4A é realizada através do tratamento do grupo hidróxi C(10) com um agente de acetilação para acetilar a posição C(10), formando o derivado (17) do 10-DAB. Vários agentes de acetilação podem ser usados nessa etapa tais como, por exemplo, os halogenetos de acetil, anidrido acético e os simi- lares. De preferência, o agente de acetilação é o cloreto de acetila. A aceti- lação seletiva é executada tipicamente na presença de uma dissilazida (por exemplo, NaHMDS ou LHDMS) para desprotonatar o grupo hidróxi C(10).

No Trajeto B alternativo o derivado de 10-DAB 7-protegido-10- acetóxi (17) é produzido primeiro através do tratamento do derivado de 10- DAB 7,10-protegido (12) com um álcool ou uma mistura de álcoois na pre- sença de uma base na Etapa 2B para a formação do derivado de 10-DAB 7-protegido-10 (15). Os reagentes e as condições da desproteção seletiva do grupo hidróxi C(10) na Etapa 2B são os mesmos ou similares como aque- les em conexão com a etapa de desproteção seletiva no Trajeto A (isto é Etapa 3A) acima.

A desproteção seletiva do grupo hidróxi C(10) na Etapa 2B é seguida pela acetilação seletiva do grupo hidróxi C(10) desprotegido na Eta- pa 3B para a formação do derivado (17) do 10-DAB com a utilização dos mesmos reagentes ou similares como aqueles em conexão com a etapa de acetilação seletiva no Trajeto A (isto é Etapa 4A) acima. Por exemplo, o de- rivado (15) do 10-DAB pode ser tratado com um agente de acetilação (como por exemplo, cloreto de acetila) na presença de uma dissilazida (por exemplo, NaHMDS ou LHDMS) ou um composto organometálico (por exemplo, n-buti- llítio ou n-hexillítio) para a formação do derivado (16) do 10-DAB.

Na Etapa 4B, a cadeia lateral é fixada a posição C(10) do deri- vado (16) do 10-DAB pelo tratamento do derivado (16) do 10-DAB com um precursor de cadeia lateral de β-lactama para a formação do derivado (17) do 10-DAB. Como mostrado, o precursor de cadeia lateral de β-lactama cor- responde ao 3R, 4S (+) cis-p-lactama (300B) oticamente ativo (isto é, (3R, 4S (+) cis)-N-benzoíl-3-protegido hidróxi-4-fenilazetidin-2-ona), na qual X6 é um grupo de proteção hidróxi como definido acima. Como observado acima, o 3R, 4S (+) cis-p-lactama (300B) oticamente ativo pode ser formado através de qualquer um dos diversos métodos e trajetos descritos acima no Esque- ma de Reação 1, ou através de outros métodos conhecidos daqueles versa- dos na técnica. Os reagentes e as condições para a fixação da cadeia lateral C(13) na Etapa 4B são as mesmas ou similares daquelas descritas em co- nexão com a etapa de fixação da cadeia lateral no Trajeto A (isto é, Etapa 2A) acima. Por exemplo, o derivado (16) do 10-DAB pode ser tratado com um precursor da cadeia lateral de β-lactama na presença de uma dissilazida (por exemplo, NaHMDS ou LHDMS) para a formação do derivado (17) do 10-DAB.

Em seguida a formação do derivado (17) do 10-DAB 7-prote- gido-10-acetóxi, de acordo com qualquer um de tais trajetos (isto é, (12) —> (13) — (14) (17) ou (12) -> (15) -> (16) -> (17)), o derivado (17) do 10- DAB é desprotegido para a formação do paclitaxel (18) na Etapa 5. Os di- versos grupos de proteção são removidos em geral através de hidrólise (isto é, com a utilização de um agente hidrolisante) sob condições relativamente suaves de modo anão perturbar a ligação do éster G(10) e/ou outros substi- tuintes hidrolisáveis na parte policíclica do derivado (17) do 10-DAB e/ou a corrente lateral.

Uma modalidade de preferência do processo da presente inven- ção é ilustrada no Esquema de Reação 3 (que descreve a preparação do paclitaxel) no qual G1, G2, G3, G4, L1, L2, e Z são como definidos em conexão com a Fórmula (2), R10A é metil, e Xe é um grupo de proteção hidróxi como definido acima.

Esquema de Reação 3

<formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula>

A Etapa 1 do esquema de reação 3 ilustra a proteção simultânea dos grupos hidróxi (C7) e C(10) do 10-DAB (1) com um grupo de proteção de ligação com base em sílica (2) para a formação do derivado (12) 7,10-protegido do 10-DAB. Qualquer grupo de proteção de ligação com base em sílica des- crito aqui, neste pedido de patente, pode ser utilizado. Por exemplo, o grupo de proteção de ligação com base em sílica pode ser o 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetra- metildissiloxano (isto é a Formula (2) na qual L1 e L2 são cloro; G1, G2, G3, e G4 são cada uma metila; e Z é -O-). A título de outro exemplo, o grupo de proteção de ligação com base em sílica pode ser o 1,2-bis (clorodimetilsilil) etano (isto é, a Formula (2) em que L1 e L2 são cloro; G1, G2, G3, e G4 são cada um metila; Z é -(CH2)y-; e y is 2).

A título de outro exemplo, o grupo de proteção de ligação com base em sílica pode ser 1,5-diclorohexametiltrissiloxano (isto é, a Formula (2) em que L1 e L2 são cloro; G1, G2, G3, e G4 são cada uma metila; Z é -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO-; η é 1 e Z10 e Z11 são metila). A transformação de 10- DAB (1) para o derivado (12) 7,10-protegido do 10-DAB é conseguida na presença de Ν,Ν-4-dimetilaminopiridina (DMAP) e do solvente tetraídrofura- no (THF).

Como descrito acima, o derivado (12) de 10-DAB é um compos- to intermediário comum que pode ser derivatizado de acordo com dois traje- tos alternativos para a produção do paclitaxel (18) mostrados no Esquema de Reação 3 como o Trajeto Aeo Trajeto B.

Na Etapa 2A do Trajeto A, o derivado (12) do 10-DAB é tratado com 3R, 4S (+) cis-p-lactama (300B) oticamente ativo na presença de LHMDS e THF para a formação do derivado (13) 7,10-protegido do 10-DAB. Alternativamente, o derivado (12) do 10-DAB pode ser tratado com 3R, 4S (+) cis-p-lactama (300B) oticamente ativo na presença de outro agente de des- protonação (tal como um composto organometálico (por exemplo, n-butillítio ou n-hexillítio) ou outra dissilazida (por exemplo NaHMDS) ou uma amina ou um composto que contenha amônio (tal como um halogeneto de tetraalqui- lamônio ou uma dialquil amina de metal alcalino). Como observado acima, o 3R, 4S (+) cis-p-lactama (300B) oticamente ativo pode ser preparado de a- cordo com os diversos métodos descritos no Esquema de Reação 1, ou a- través de outros métodos conhecidos daqueles versados na técnica.

Na etapa 3Α o derivado (13) 7,10-protegido do 10-DAB é des- protegido de forma seletiva na posição C(10) hidróxi com a utilização de me- tanol (isto é, R10aOH em que Rioa é metila) na presença de bicarbonato de sódio para a formação do derivado (14) do 10-DAB. A desproteção seletiva do grupo C(10) hidróxi é seguida pela acilação seletiva do grupo C(10) hi- dróxi na Etapa 4A para a formação do derivado (17) do 10-DAB. Como mos- trado na Etapa 4A, o LHMDS é utilizado para desprotonatar o grupo hidróxi C(10) hidróxi e o cloreto de acetila é utilizado como o agente de acetilação para a formação do derivado (17) 7-protegido-10-acetóxi do 10-DAB.

Alternativamente, o derivado (17) do 10-DAB pode ser produzido de acordo com o Trajeto B primeiro através da desproteção seletiva do deri- vado (12) do 10-DAB com metanol (isto é, RioaOH em que Rioa é metila) na presença de bicarbonato de sódio na Etapa 2B para a formação do deriva- do (15) do 10-DAB. A desproteção seletiva do grupo C(10) hidróxi é seguida pela acilação seletiva do grupo C(10) hidróxi na Etapa 3B com a utilização do cloreto de acetila na presença de LHMDS para a formação do derivado (16) do 10-DAB. Na Etapa 4B, o derivado (16) do 10-DAB é tratado com o 3R, 4S (+) cis-p-lactama (300B) oticamente ativa na presença de LHMDS e de THF para a formação do derivado (17) do 10-DAB. Alternativamente, o derivado (16) do 10-DAB pode ser tratado com o 3R, 4S (+) cis-p-lactama (300B) oticamente ativo na presença de outro agente de desprotonação (tal como um composto organometálico (por exemplo, n-butillítio ou n-hexillítio) ou outra dissilazida (por exemplo NaHMDS) ou uma amina ou um composto que contenha amô- nio (tal como um halogeneto de tetraalquilamônio ou uma dialquil amina de me- tal alcalino). Como obseravado acima, o 3R, 4S (+) cis-p-lactama (300B) oti- camente ativo pode ser preparado com os diversos métodos descritos no Esquema de Reação 1, ou através dos métodos conhecidos daquelas pes- soas versadas na técnica.

Em seguida a formação do derivado (17) 7-protegid0-10-acetóxi do 10-DAB de acordo com qualquer um de tais trajetos (isto é, 12) —> (13) —► 15 (14) —► (17) ou (12) (15) (16) — (17)), o derivado (17) do 10-DAB é tra- tado com ácido clorídrico (HCI) na presença de acetonitrila (ACN) para a re- moção (isto é, desproteger) dos grupos de proteção hidróxi C(7)) e C(10) formando dessa forma o paclitaxel (18).

Os Esquemas de Reação 4 e 5 abaixo descrevem trajetos de 20 síntese adicionais para a produção do paclitaxel. Em geral, esses trajetos utilizam compostos intermediários policíclicos de anel fundido corresponden- tes às fórmulas (210) ou (280):

<formula>formula see original document page 25</formula>

R7 é hidrogênio ou -[Sí(G3)(G4)]-Z-[Sí(Gi)(G2)]-0(Rioa)-;

R10 é hidrogênio ou acetila; ou

R7 e R10 em conjunto formam -[Si(G3)(G4)]-Z-[Si(Gi)(G2)]-;

R10A é hidrocarbila;

X6 é um grupo de proteção hidróxi como definido acima e Gi, G2, G3, G4, e Z são como definidos em conexão com a Fórmula (2). Desse modo, outra modalidade da presente invenção é ilustrada no Esquema de Reação 4 (que descreve a produção de paclitaxel). Como ilustrado no Esquema de Reação 4, os compostos policíclicos de anel fundi- do correspondem em geral a Fórmula (260):

<formula>formula see original document page 26</formula>

podem ser convertidos para paclitaxel de acordo com os dois trajetos, nos quais G1, G2, G3, G4, L1, L2, Rioa, e Z são como definidos acima, e R7 é hi- drogênio ou -[Sí(G3)(G4)]-Z-[Sí(Gi)(G2)]-0(Rioa)-· Em geral, a conversão envol- ve a remoção de -[Sí(G3)(G4)]-Z-[Sí(Gi)(G2)]-0(Rioa)- a partir da posição C(7) hidróxi se presente, e também envolve a remoção da parte de terc-butoxi- carbonil a partir da posição 31 do nitrogênio do derivado (260) do 10-DAB fazendo com que o grupo benzoíla migre para a posição 3' do nitrogênio, formando o paclitaxel Esquema de Reação 4

<formula>formula see original document page 27</formula>

A Etapa 1 do esquema de reação 4 ilustra a proteção simultânea dos grupos hidróxi (C7) e C(10) do 10-DAB (1) com um grupo de proteção de ligação com base em sílica (2) para a formação do derivado (12) 7,10- protegido do 10-DAB. Como descrito acima, qualquer grupo de proteção de ligação com base em sílica pode ser utilizado nesta etapa, e a proteção si- multânea é tipicamente executada na presença de uma base e de um sol- vente. As bases e os solventes apropriados que podem ser usados nesta etapa estão descritos acima em detalhe.

Em seguida a formação do derivado (12) 7,10-protegido do 10- DAB na Etapa 1, o derivado (12) do 10-DAB é tratado com o precursor da cadeia lateral da β-lactama para a formação do derivado (21) do 10-DAB.

Como mostrado, o derivado (21) do 10-DAB pode ser preparado de acordo com 2 trajetos alternativos. Especificamente, dois precursores da cadeia la- teral da β-lactama diferentes podem ser utilizados para a preparação do de- rivado (21) do 10-DAB em um processo de uma ou duas etapas.

De acordo com um trajeto, o precursor da cadeia lateral da β- lactama é o 3R, 4S(±)cis ou 3R, 4S(+)cis-lactama (300B) oticamente ativo (3000T) (isto é, N-t-Boc-3-benzoil-4-fenilazetidin-2-ona), mostrado na Etapa 2. Uma vez que o N-substituinte não é benzoíla, a β-lactama pode estar pre- sente como uma mistura de enanciômeros ou pode estar presente como somente o enanciômero 3R, 4S (+) eis oticamente ativo. A β-lactama utiliza- da na Etapa 2 pode ser preparado de acordo com uma variedade de méto- dos, inclusive através de um ou mais dos diversos trajetos no Esquema de Reação 1. Por exemplo, o precursor da cadeia lateral de β-lactama pode ser preparado pela reação de benzaldeído, uma dissilazida, e um acetal de ce- teno para a produção de um β-lactama N-não substituída, e derivatizando o β-lactama pela introdução de um a grupo benzoíla na posição C(3) e um grupo terc-butoxicarbonila na parte -NH. A β-lactama pode permanecer co- mo uma mistura de enanciômeros (isto é, não resolvido) ou a mistura de e- nanciômeros pode ser resolvida para ser obtido o enanciômero oticamente ativo 3R, 4S (+) eis com a utilização de, por exemplo, uma L-prolina ou deri- vado de L-prolina como descrito acima, ou através de outros métodos de resolução tais como resolução enzimática.

Em um trajeto alternativo, mostrado como as Etapas 2A e 2B, o precursor de cadeia lateral da β-lactama é a (±) eis ou 3R, 4S (+) cis-β- lactama (300T) oticamente ativo, (isto é, N-t-Boc-3-protegido hidróxi-4- fenilazetidin-2-ona), em que Xe é um grupo de proteção hidróxi que não o benzoíla. A β-lactama utilizada na Etapa 2A também pode ser produzido de acordo com uma variedade de métodos, inclusive por um ou mais dos diver- sos trajetos no Esquema de Reação 1 (por exemplo, derivatizado através da introdução de um grupo de proteção hidróxi que não o benzoíl na posição C(3) e por introduzindo um grupo terc-butoxicarbonila para a parte -NH1 e presente como uma mistura de enanciômeros ou resolvido para prover o 3R, 4S (+) eis enanciômero oticamente ativo). De preferência, X6 é um grupo de proteção hidróxi que cliva de forma mais lenta do que o grupo de proteção de ligação com base em sílica. Na Etapa 2B, o grupo de proteção hidróxi Xe (anteriormente no grupo hidróxi C(3) da β-lactama, e agora na posição C(2') da cadeia lateral) é substituído com benzoíla. O grupo benzoíla é introduzido na posição C(2') posição através da reação do derivado 10-DAB (19) com, por exemplo, anidrido benzóico na presença de um ácido de Lewis (por e- xemplo, CeCI3) para a formação do derivado 10-DAB (21). O paclitaxel pode em seguida ser produzido a partir do derivado 10-DAB (21) de acordo com os dois trajetos.

Em um trajeto, em seguida a preparação do derivado (21) do 10- DAB através de qualquer um dos trajetos descritos acima (isto é como um processo de uma etapa (Etapa 2) ou como um processo de duas etapas (Eta- pas 2A e 2B), o derivado (21) do 10-DAB é desprotegido de forma seletiva em C(10) com a utilização de um álcool (isto é, R10aOH em que Rioa é hidrocar- bila; de preferência alquila) ou uma mistura de álcoois na presença de uma ba- se na Etapa 3 para a formação do derivado (22) do 10-DAB 7-protegido. Os álcoois, bases, e solventes apropriados para serem usados nesta etapa es- tão descritos em detalhe acima.

A desproteção seletiva do grupo hidróxi C(10) é seguida pela acetilação seletiva do grupo hidróxi C(10) desprotegido na Etapa 4 para a formação do derivado (23) de 10-acetila. Como descrito acima, a acetilação seletiva pode der executada, por exemplo, através do tratamento do deriva- do (22) do 10-DAB com um agente de acetilação (como por exemplo,o clore- to de acetila), na presença de uma dissilazida (por exemplo, NaHMDS ou LHMDS).

Depois que o derivado (22) do 10-DAB é seletivamente acetila- do, o derivado C(10) acetilado (23) resultante és tratado com um agente hi- drolisante na Etapa 5 para a desproteção do grupo hidróxi C(7) (isto é, a re- moção da parte -[Sí(G3)(G4)]-Z-[Sí(Gi)(G2)]-0(Rioa)-) e para a remoção da parte terc-butoxicarbonila do nitrogênio 3'. Uma vez que o nitrogênio 3' não está protegido, o grupo benzoíla fixado ao o C(2') do oxigênio migra para o 3' nitrogênio, formando desse modo o paclitaxel (18).

Em um trajeto alternativo, o paclitaxel pode ser produzido atra- vés da desproteção do derivado (21) do 10-DSAB com uma base )por e- xemplo, o carbonato de sódio((Na2C03)) na Etapa 3B para remover comple- tamente o grupo de proteção de ligação a base de sílica e formar o derivado (25). De acordo com este trajeto, o grupo benzoíla na posição C(2') é sele- cionado para ficar fixado ao C(2') do oxigênio sob as condições da reação com o agente de acetilação. O derivado (25) pode ser tratado em seguida com um agente de acetilação (por exemplo, anidrido acético) na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, CeCI3) na Etapa 5A para acetilar seletiva- mente o grupo hidróxi C(10), formando o derivado (26). Depois que o deriva- do (25) do 10-DAB é seletivamente acetilado, o derivado (26) resultante ace- tilado com C(10) é tratado com um agente de hidrolização na Etapa 5A para a remoção da parte terc-butoxicarbonila da posição 3' do nitrogênio. Uma vez que a 3' do nitrogênio não esteja protegida, o grupo benzoíla fixado ao C(2") do oxigênio migra para a 3' do nitrogênio, formando desse modo o pa- clitaxel (18).

O paclitaxel também pode ser formado sem a formação do deri- vado (21) do 10-DAB. Como mostrado na Etapa 3A, o derivado (19) do 10- DAB pode ser desprotegido completamente com a utilização do agente de hidrolização para a formação de docetaxel (24), e um grupo benzoíla pode ser introduzido seletivamente na posição C(2') do hidróxi do docetaxel na Etapa 4A com a utilização do cloreto de benzoíla (ou outro halogeneto de benzoíla) na presença de uma amina (como por exemplo, a piridina) para a formação do derivado (25). O derivado (25) pode em seguida ser acetilado seletivamente e desprotegido nas Etapas 5A e 6A como descrito acima para o paclitaxel.

Outra modalidade da presente invenção é ilustrada no Esquema de Reação 5 (que descreve a produção de paclitaxel), no qual Gi, G2, G3, G4, L1, L2, e Z são como definidos em conexão com a Fórmula (2), R10A é hidrocarbila, e X6 é um grupo de proteção hidróxi como definido acima.

Esquema de Reação 5

<formula>formula see original document page 31</formula>

A Etapa 1 do esquema de reação 5 ilustra a proteção simultânea dos grupos hidróxi (C7) e C(10) do 10-DAB (1) com um grupo de proteção de ligação com base em sílica (2) para a formação do derivado (12) 7,10- protegido do 10-DAB. Como descrito acima, qualquer grupo de proteção de ligação com base èm sílica pode ser utilizado nesta etapa, e a proteção si- multânea é tipicamente executada na presença de uma base e de um sol- vente. As bases e os solventes apropriados que podem ser usados nesta etapa estão descritos acima em detalhe.

Em seguida a formação do derivado (12) 7,10-protegido do 10- DAB na Etapa 1, o derivado (12) do 10-DAB é tratado com um precursor da cadeia lateral de β-lactama e derivatizado para a produção do paclitaxel. Como mostrado, dois precursores da cadeia lateral de β-lactama podem ser utilizados para a formação do derivado (28) que pode em seguida ser ainda derivatizado de acordo com uma variedade de trajetos para a produção do paclitaxel.

De acordo com um trajeto para a formação do derivado (28), mostrado na Etapa 2, o derivado (12) do 10-DAB é tratado com o 3R, 4S (±) eis ou (+) cis-p-lactama (300T) oticamente ativo (isto é (3R, 4S (+) cis)-N-t- Boc-3- protegido hidróxi-4-fenilazetidin-2-ona) para a forma é tratado como do derivado (19) do 10-DAB como descrito acima em conexão com o Es- quema de Reação 4. Depois da fixação da cadeia lateral para a produção do derivado (19), um grupo benzoíla é introduzido na 3' do nitrogênio da cadeia lateral para a formação do derivado (28).

De acordo com um trajeto alternativo, mostrado na Etapa 2A, o derivado (12) do 10-DAB com o 3R, 4S (±) eis ou (+) cis-p-lactama (300T) oticamente ativo (isto é (3R, 4S (+) cis)-N-t-Boc-3- protegido hidróxi-4- fenilazetidin-2-ona) para a formação do derivado (27) do 10-DAB. Depois da fixação da cadeia lateral para a produção do derivado (27), um grupo terc- butoxicarbonila é introduzido no 3' do grupo de nitrogênio na cadeia lateral, por exemplo, com a utilização do dicarbonato de di-terc-butila (isto é, Boc2O) na presença de um solvente polar aprótico (por exemplo, acetato de etila, tetraídrofurano (THF), ou dimetilformamida (DMF)) formando o derivado (28).

Em seguida a formação do derivado (28) de acordo com qual- quer um desses dois trajetos (isto é, (12) —> (19) —> (28) ou (12) —> (27) —> (28)), o derivado (28) pode ser transformado para paclitaxel através de qual- quer um dos dois trajetos descritos acima. Por exemplo, em um trajeto, o derivado (28) é tratado com um álcool ou uma mistura de álcoois na presen- ça de uma base para abrir seletivamente o grupo de proteção de ligação a base de sílica na posição C(10) e formar o derivado (29) 7-protegido. A des- proteção de C(10) é seguida pelo tratamento com um agente de acetilação (por exemplo o cloreto de acetila) na etapa 5 para a formação do derivado 10-acetila, seguido pelo tratamento com um agente de hidrolização na Etapa 6 para a remoção dos diversos grupos de proteção (isto é, a parte -[Sí(G3)(G4)]-Z-[Sí(Gi)(G2)]-0-(Rioa)- na posição C(7) hidróxi e a parte terc -butoxicarbonila parte na posição 3' do nitrogênio) para a formação do pacli- taxel.

Em um Segundo trajeto, o derivado (28) é tratado com uma ba- se (por exemplo, carbonato de sódio (Na2CO3)) na Etapa 4A para a remoção completa do derivado (31) o grupo de proteção de ligação com base em síli- ca, seguida pela acetilação seletiva da posição C(10) com um agente de a- cetilação (por exemplo, o anidrido acético) na presença de um ácido de Le- wis (por exemplo, CeCI2) na Etapa 5A para a formação do derivado (32) 10- acetil. A acetilação seletiva é seguida pela desproteção da parte de terc- butoxicarbonila em 3' do nitrogênio com um agente de hidrolização na Etapa 6A para a formação do paclitaxel (18).

Abreviaturas e Definições

As definições e métodos que se seguem são providos para defi- nir melhor a presente invenção e para guiar aquelas pessoas de habilidade comum na técnica na prática da presente invenção. A não ser que mostrado de outra forma, os termos são para serem entendidos de acordo com o uso con- vencional por aqueles versados de habilidade comum na técnica relevante.

Os termos "hidrocarboneto" e "hidrocarbila" na forma usada a- qui, neste pedido de patente, descrevem compostos ou radicais orgânicos consistindo exclusivamente dos elementos carbono e hidrogênio. Essas par- tes incluem as partes alquila, alquenila, alquinila e arila. Essas partes tam- bém incluem alquila, alquenila, alquinila e arila substituídas com outros gru- pos hidrocarboneto alifáticos ou cíclicos, tais como alcarila, alquenarila e alquinarila. A não ser que indicado de outra forma, essas partes de preferên- cia compreendem de 1 até 20 átomos de carbono. As partes de "hidrocarbila substituída" descritas aqui, neste pe- dido de patente, são partes hidrocarbila que são substituídas com pelo me- nos um outro átomo que não o carbono, incluindo partes nas quais o átomo da cadeia do carbono é substituído com um heteroátomo tal como um átomo de nitrogênio, oxigênio, sílica, fósforo, boro, enxofre, ou um átomo de halo- gênio. Esses substituintes incluem, halogênio, heterociclo,aicóxi, alquenóxi, alquinóxi, hidróxi, hidróxi protegido, ceto, acil, acilóxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetais, acetais, ésteres, éteres e tio éteres.

O termo "heteroátomo" deve significar outros átomos que não carbono e hidrogênio.

As partes de "metil hétero substituídas" descrita aqui, neste pe- dido de patente são grupos metila nos quais o átomo de carbono é ligado de forma covalente a pelo menos um heteroátomo e opcionalmente com hidro- gênio, o heteroátomo sendo, por exemplo, um átomo de nitrogênio, oxigênio, sílica, fósforo, boro, enxofre, ou átomo de halogênio. O heteroátomo pode, por sua vez, ser substituído com partes de outros átomos para a formação a de um heterociclo, de alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, hidróxi, hidróxi pro- tegido, óxi, acilóxi, nitro, amino, amido, tiol, cetais, acetais, ésteres ou éter.

As partes de "acetato hétero substituídas" descrita aqui, neste pedido de patente são grupos de acetato nos quais o carbono do grupo meti- la está ligado de forma covalente a pelo menos um heteroátomo e opcional- mente com hidrogênio, o heteroátomo sendo, por exemplo, um átomo de nitrogênio, oxigênio, sílica, fósforo, boro, enxofre, ou átomo de halogênio. O heteroátomo pode, por sua vez, ser substituído com partes de outros átomos para a formação a de um heterociclo, de alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, hidróxi, hidróxi protegido, óxi, acilóxi, nitro, amino, amido, tiol, cetais, acetais, ésteres ou éter.

A não ser que indicado de outra forma, os grupos alquenila des- critos aqui, neste pedido de patente, são de preferência alquila inferior con- tendo a partir de um até oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ser de cadeia linear ou ramificada, ou cícli- cos e incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, hexila, e os similares A não ser que indicado de outra forma. os grupos alquila descri- tos aqui, neste pedido de patente, são de preferência alquila inferior conten- do a partir de um até oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ser de cadeia linear ou ramificada, ou cícli- cos e incluem etenila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, hexenila, e os similares.

A não ser que indicado de outra forma, os grupos alquinila des- critos aqui, neste pedido de patente, são de preferência alquila inferior con- tendo a partir de um até oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ser de cadeia linear ou ramificada, ou cícli- cos e incluem etinila, propinila, butinila, isobutinila, hexinila, e os similares.

Os termos "aril" ou "ar" na forma usada aqui, neste pedido de patente de forma isolada ou como parte de outros grupos indicam grupos homocíclicos aromáticos opcionalmente substituídos, de preferência grupos monocíclicos ou bicíclicos contendo a partir de 6 até 12 carbonos na parte do anel, tais como fenila, bifenila, naftila, fenila substituída, bifenila substituí- da ou naftila substituída. Fenila e fenila substituída são as arilas de maior preferência.

Os termos "halogeneto", "halogênio" ou "halo", na forma usada aqui, neste pedido de patente, forma isolada ou como parte de outros grupos indicam grupos homocíclicos aromáticos opcionalmente substituídos, se re- ferem a cloro, bromo, flúor ou iodo.

Os termos "heterociclo" ou "heterocíclico" na forma usada aqui, neste pedido de patente, de forma isolada ou como parte de outros grupo indicam grupos opcionalmente substituídos, totalmente saturados ou não saturados, monocíclicos ou bicíclicos, aromáticos ou não aromáticos tendo pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel, e de preferência 5 ou 6 átomos em cada anel. O grupo heterociclo de preferência tem 1 ou 2 áto- mos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre, e/ou 1 até 4 átomos de nitrogê- nio no anel, e podem ser ligados ao restante da molécula através de um á- tomo de carbono ou de um heteroátomo. Os heterociclos de exemplo inclu- em os hétero aromáticos tais como furila, tienila, piridila, oxazolila, pirrolila, indolila, quinolinila, ou isoquinolinila e os similares. Os substituintes de e- xemplo incluem um ou mais dos seguintes grupos: hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ceto, hidróxi, hidróxi protegido, acila, acilóxi, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, halogênio, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetais, acetais, 5 ésteres e éteres.

O termo "heteroaromático" na forma usada aqui, neste pedido de patente de forma isolada ou como parte de outros grupos indicam grupos aromáticos opcionalmente substituídos que tenham pelo menos um heteroá- tomo em pelo menos um anel, e de preferência 5 ou 6 átomos em cada anel.

O grupo heteroaromático de preferência tem 1 ou 2 átomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre, e/ou 1 até 4 átomos de nitrogênio no anel, e pode ser ligado ao restante da molécula através de um átomo de carbono ou um hete- roátomo. Os hétero aromáticos de exemplo incluem furila, tienila, piridila, oxazolila, pirrolila, indolila, quinolinila, ou isoquinolinila e os similares. Os substituintes de exemplo incluem um ou mais dos seguintes grupos: hidro- carbila, hidrocarbila substituída, ceto, hidróxi, hidróxi protegida, acila, acilóxi, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, halogênio, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetais, acetais, ésteres e éteres.

O termo "acila", na forma usada aqui, neste pedido de patente, de forma isolada ou como parte de outros grupo, indica a parte formada pela remoção do grupo hidróxi a partir do grupo -COOH de um ácido carboxílico orgânico, por exemplo, RC(O)-, em que R é R11 R1O-, R1 R2N-, ou R1S-, R1 é hidrocarbila, hidrocarbila hétero substituído, ou heterociclo, e R2 é hidrogê- nio, hidrocarbila ou hidrocarbila substituída.

O termo "acilóxi" na forma usada aqui, neste pedido de patente, de forma isolada ou como parte de outros grupo, indica um grupo acima como descrito acima ligado através de uma ligação de oxigênio (-0-), como por exem- plo, RC(O)O- em que R é como definido em conexão com o termo "acila".

A não ser que indicado de outra forma, as partes alcoxicarboni- lóxi descritas aqui, neste pedido de patente, compreendem partes de hidro- carboneto inferior ou hidrocarboneto substituído.

A não ser que indicado de outra forma, as partes carbamoilóxi descritas aqui, neste pedido de patente, são derivados do ácido carbâmico nos quais um ou ambos os hidrogênios da amina são opcionalmente substi- tuídos por uma parte hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou heterociclo.

A expressão "grupo de proteção hidróxi" na forma como usada aqui, neste pedido de patente, indica um grupo capaz de proteger um grupo hidroxila livre ("hidróxi protegido") que, em seguida a reação para a qual a proteção é empregada, pode ser removido sem perturbar o restante da mo- lécula. Os grupos de proteção hidróxi a título de exemplo incluem os éteres (por exemplo, alila, trifenilmetila (tritil ou Tr), benzila, p-metoxibenzila (PMB), p-metoxifenila (PMP)), acetais (por exemplo, metoximetila (MOM), β-metóxie- tóximetil (MEM), tetraidropiranila (THP), etóxi etila (EE), metiltiometil (MTM), 2-metóxi-2-propil (MOP)1 2-trimetilsililetoximetila (SEM)), ésteres (por exem- plo, benzoato (Bz), carbonato de alila, carbonato de 2,2,2-tricloroetila (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetila), éteres de silila (por exemplo, trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), triisopropilsilila (TIPS), trifenilsilila (TPS), t-butildime- tilsilila (TBDMS), t-butildifenilsilila (TBDPS) e os similares. Uma variedade de grupos de proteção para o grupo hidróxi e a síntese dos mesmos pode ser encontrada em "Protective Groups in Organic Synthesis" bi T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999.

Na forma usada aqui, neste pedido de patente, "10-DAB" signifi- ca 10-deacetilbacatina III, "Ac" significa acetila (isto é CH2C(O)-; "ACN" signi- fica acetonitrila; "Bz" significa benzoíla (isto é, C6H5C(O)-); "BzCI" significa cloreto de benzoíla; "Cbz" significa carbobenzilóxi; "DMAP" significa N,N- 4-dimetilaminopiridina; "EtOAc" significa acetato de etila; "LHMDS" significa hexametildissilazida de lítio; "NaHMDS" significa hexametildissilazida de só- dio; "F" significa fenila; "t-Boc" significa terc-butoxicarbonila; "TEA" significa trietilamina; "THF" significa tetraídrofurano; "TMSCI" significa cloreto de tri- metilsilila; e "TsOH" significa ácido p-tolueno sulfônico.

O termo "taxano" na forma usada aqui, neste pedido de patente, indica compostos que contém os anéis A, B e C (com a numeração da posi- ção do anel mostrada aqui, neste pedido de patente) <formula>formula see original document page 38</formula>

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção. EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DO ACETATO DE TRIMETILSILIL (TRIME- TILSILILÓXI)

<formula>formula see original document page 38</formula>

O acetato de trimetilsilil 2-(trimetilsililóxi) está disponível a partir de muitos fornecedores. No entanto, ele pode ser preparado com facilidade a partir do ácido glicólico (475/Kg da Aldrich) e cloreto de trimetilsilila ($80/Kg da Aldrich), econômicos, na presença de 2 equivalentes de piridina. Tipicamente, o ácido glicólico (76,05 g, 1 mol) foi dissolvido em piridina seca (164 ml, 2 mols) e em seguida a mistura foi resfriada para O até 5°C em um banho de água gelada com agitação. Cloreto de trimetilsilila puro (108,64 g, 1 mol) foi adicionado gota a gota para controlar o exotérmico para menos do que 40°C. O cloreto de piridínio se precipitou com um fluxo livre sólido. Hep- tano (500 ml) foi adicionado pára auxiliar a agitação. O segundo equivalente de cloreto de trimetilsilila puro foi adicionado e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente 22 até 40°C durante 30 minutos até que a reação foi com- pletada. A mistura foi ainda diluída com heptano (1 l) e o sal foi deixado se precipitar. A camada de heptano foi sifonada para dentro do evaporador girató- rio através de um filtro poroso médio em linha e concentrada para dar um óleo transparente (215 g, 0,98 mol) do acetato de trimetilsilil 2-(trimetilsililóxi). Ele foi destilado no evaporador giratório à 70 até 75°C sob vácuo de 6 até 8 mm Hg. Exemplo 1A

<formula>formula see original document page 39</formula>

Quando a reação do enolato de lítio (feita através do tratamento do acetato de trimetilsilil 2-(trimetilsililóxi) com trimetilsilil benzaldimina (gera- da in situ a partir do aldeído (1 a-f abaixo) e hexametil dissilazida de lítio) re- latada por Hart et al. (Chem. Rev. 1989, 89, 1447-1465) foi examinada, a decomposição do enolato ocorreu mais rápida do que a sua reação com a imina à de 0 até 5°C. Uma solução para esse problema foi encontrada atra- vés do abaixamento da temperatura de reação do enolato para -25°C e com a utilização de uma quantidade em excesso do enolato (por exemplo, 2 e- quivalentes).

Desse modo, benzaldeído (5,3 g, 0,05 mo!) foi adicionado,para uma 1.0 M solução de LHMDS em THF (150 ml 0,15 mol) à 0°C e a mistura foi agitada durante 30 minutos antes do resfriamento para -30 até -25°C. 15 Uma vez que a temperatura da reação foi à -30°C, a 1 M solução de éster de acetato de trimetilsilil 2-(trimetilsilóxi) (22,0 g, 0,1 mol, 2 eq) em THF foi adi- cionada gota a gota para controlar o exotérmico e para manter a temperatura da reação até 25°C. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 1 h antes do aquecimento para 5 até 0°C. A mistura foi agitada nesta tempera- 20 tura durante 18 h. A mistura foi extinta com uma solução saturada de bicar- bonato de sódio (100 ml) e extraída com 1-butanol (500 ml). O 1 butanol foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi tomado em metanol (75 ml) e carbonato de sódio (0,5 g, 0,005 mol) durante aproximadamente 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação em seguida foi extinta com ácido acético (0,6 25 g, 0,010 mol), trietilamina (2 g, 0,02 mol), e diluída com 100 ml de acetato de etila. A mistura foi filtrada através de um coxim de sílica gel (50 g) e o filtrado foi concentrado em um evaporador giratório à 40°C até que ocorreu a forma- ção de cristais. A mistura foi resfriada em um banho de gelo à 0°C durante 30 minutos e os cristais foram recolhidos através de filtragem a vácuo, lava- dos com acetato de etila frio, e secados até um peso constante de 4,13 g (50% de rendimento); resultando um pó branco.

Exemplo 2: Preparação de 3-hidróxi-4-substituído-azetidin-2-onas

Uma 1 M solução de LHMDS em THF (100 ml, 0,1 mol) foi res- friada para 0°C e uma 1 M solução de acetato de trimetilsilil 2-(trimetilsililóxi) 22,0 g, 0,1 mol) em THF que foi preparada como no Exemplo 1 foi adiciona- da gota a gota para controlar o exotérmico e manter a temperatura à 0°C até 5°C. A essa solução foi adicionado 1 equivalente de cloreto de trimetilsilila seguido pela adição de 1 equivalente de LHMDS e 1 equivalente de benzal- deído com agitação à 0 até 15°C durante 14 h. Os produtos de 3- trimetilsililóxi β-lactama foram observados (através de HRMN da mistura de reação) como uma proporção de 5:1 de cis:trans em um quantitativo de ren- dimento. Este processo está representado no Esquema 6 abaixo.

<formula>formula see original document page 40</formula>

Esquema 6

A metanólise do éter de silila foi conseguida com facilidade em 15 minutos em temperatura ambiente com uma quantidade catalítica de car- bonato de sódio e o produto desejado cis-hidróxi-4-substituído-β-lactama cristalizado em um rendimento de 48% na ocasião da concentração a partir de acetato de etila.

Exemplo 3: Preparação de 3-hidróxi-4-metil-azetidin-2-ona.

Tipicamente, uma 1,0 M THF solução de hexametil dissilazida de lítio (140 ml, 0,14 mol) sob nitrogênio foi diluída com THF (140 ml) e res- friada para 0 até 5°C com um banho de água gelada. O acetato de trimetilsilil 2-(trimetilsililóxi) (33,4 g, 0,14 mol) foi adicionado gota a gota durante 20 mi- nutos, A esta solução de enolato foi adicionado cloreto de trimetilsilila (17,7 ml, 0,14 mol) e depois de 5 minutos de agitação, uma segundo porção de solução de LHMDS em THF (100 ml, 0,10 mol) foi adicionada durante 10 minutos, A essa solução foi adicionado 2-tiofenocarboxaldeído (11,2 g, 0,1 mol) gota a gota durante 15 até 20 minutos para controlar o exotérmico à 5°C. Essa solução foi agitada à 0 até 5°C durante 14 h correspondendo ao desaparecimento completo da imina.

A reação foi neutralizada com ácido acético glacial (6 g, 0,10 mol) e diluída com acetato de etila (400 ml) e transferida para um funil de separação de 2 litros. A mistura foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio filtrada atra- vés de um coxim de sílica-gel e concentrada para dar um sólido amarelo. O sólido foi tomado em metanol (300 ml) e Na2CO3 sólido (1,0 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante minutos. A monitoração com TLC eluindo com 2:1 acetato de etila:hexanos mostrou a conversão comple- ta a partir do éter não polar de TMS- (Rf = 0,7)para o produto polar (Rf = 0,25). A reação foi extinta com ácido acético glacial (0,6 ml) e a mistura foi concentrada para um sólido. O sólido foi dissolvido em acetato de etila quen- te (500 ml) e os sais insolúveis foram removidos por filtragem através de um coxim de sílica-gel. O filtrado foi concentrado sob evaporação giratória a 40°C para aproximadamente 40 ml do volume para induzir a formação de cristais. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e os cristais (8,13 g, 0,048 mol, 48% de rendimento) foram recolhidos como um pó branco. A- lém disso, este processo foi executado convenientemente em uma operação de um frasco quando a reação foi extinta com bicarbonato de sódio e extraí- da com 1 -butanol e acetato de etila como descrito no Exemplo 4. Exemplo 4: Preparação de diversas azetidin-2-onas.

O acetal de cetona tris(trimetilsililóxi) eteno é um produto comer- cialmente disponível e pode ser usado para a síntese de β-lactama se inici- ando a partir de diversos aldeídos como mostrada no Esquema 7 abaixo. Dessa forma, quando o benzaldeído foi tratado com uma solução em THF de hexametil dissilazida de lítio a 0C, a N-trimetilsilil benzaldimina foi gerada instantaneamente junto com um equivalente de trimetilsilanolato de lítio. A agitação dessa mistura com o acetal de cetona a de 10 a 15°C durante 14 horas resultou na formação do similar do β-lactama para a reação no Es- quema 7. Esta reação de acetal de cetona foi considerada como sendo geral através de vários alifáticos aromáticos e enolizáveis que nos examinamos (ver a Tabela 2) e produziu predominantemente cis-p-lactama em todos os casos.

<formula>formula see original document page 42</formula>

Tabela 2

<table>table see original document page 42</column></row><table> Tabela 2

<table>table see original document page 43</column></row><table>

Para otimizar as condições de reação, 0,8 equivalente de cloreto de trimetilsilila foram adicionados antes da adição do acetal de ceteno. Esta modificação resultou em um aumento no rendimento associado de 66% do produto β-lactama a (Esquema 8). Desse modo, uma única operação se ini- ciando com os benzaldeído e tris(trimetilsililóxi) eteno facilmente disponíveis nos obteve-se o β-lactama a em uma pureza elevada que é um intermediário importante para a síntese dos taxanos.

<formula>formula see original document page 43</formula>

Esquema 8

Em um experimento, uma solução 0,5 M de LHMDS em THF foi resfriada para -10 até 0°C em seguida 1,0 equivalente de benzaldeído foi adicionado durante 15 minutos para controlar a temperatura de reação exo- térmica da imina para 15°C. Uma vez que a temperatura da reação foi 10 até -5°C, tris(trimetilsilil) eteno puro (1,2 eq) foi adicionado. A mistura foi agi- tada nesta temperatura durante 14 h. O fim da reação foi monitorado através de HRMN com relação ao desaparecimento da imina. Uma vez completada, cloreto de trimetilsilila (1 eq) foi adicionado para a conversão do trimetilsila- nolato de lítio para o hexametildissiloxano volátil. A reação foi lavada duas vezes com água à 1/10 do volume da mistura de reação para a remoção do sal de cloreto de lítio. À solução de THF foi adicionado uma quantidade cata- lítica de 1,0 M HCI e agitada durante 2 h para completar a desililação do in- termediário (Rf = 0,8) como monitorado por analises de TLC (EtOAc: Hepta- no, 3:1) para dar o produto (Rf = 0.2). O ácido clorídrico na reação foi extinto com trietilamina e a mistura foi filtrada através de um coxim de sílica-gel se- guido pela troca do THF com acetato de etila sob evaporação giratória. Os cristais foram recolhidos como um sólido branco e lavados com acetato de etila frio. β-lactama a: p. f.: 140 até 145°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (ppm): 2,26 (d,J=9,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J=4,96 Hz, 1H, 5,12 (m, 1H), 4,15 (bm, 1H), 7,41 (m,5H).

Em outro experimento, benzaldeído foi adicionado a uma solu- ção de 1,0 M THF de LHMDS (100 ml, 0,1 mol) à 0°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos seguida pela adição de TMSCI (10 ml, 0,08 mol). A essa solução foi adicionado tris(trimetilsililóxi) etileno (40 ml, 0,12 mol) e a mistura foi agitada à -10 até -5°C durante 24 h. A mistura foi aquecida para a tempe- ratura ambiente durante 2 h e extinta com bicarbonato de sódio saturado (25 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e as camadas fo- ram separadas. A camada aquosa foi retro-extraída com 1-butanol (200 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (50 ml), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas através de um coxim de sílica-gel e concentradas para dar um sólido. O sólido foi tomado em acetato de etila quente (800 ml) e os sólidos insolúveis foram removidos por filtragem atra- vés de um coxim de sílica-gel. O filtrado foi concentrado sob evaporação giratória à 40°C para aproximadamente 15 ml em volume para induzir a for- mação de cristais. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente os cris- tais (10,73 g, 0,025 mol, 66% de rendimento) foram recolhidos como um pó branco, β-lactama a: p. f.: 140 to 145°C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) (ppm): 2,26 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J=4,96 Hz, 1H, 5,12 (m, 1H), 4,15 (bm, 1H), 7,41 (m, 5H). Exemplo 5: Acetato de Trimetilsilil 2-(trimetilsilóxi)

<formula>formula see original document page 45</formula>

Acido glicólico (91,2 g, 2,4 mois) foi dissolvido em piridina (194 g, 2,45 mois) e acetonitrila (600 ml) através de agitação mecanica sob nitrogênio e condensador de refluxo. Cloreto de trimetilsilila (TMSCI, 260 g, 2,4 mois) foi adicionado através de um funil de adição durante 30 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos e os hexanos (250 ml) foram adicionados e as fases foram separadas. Para a camada do fundo foi adicionado um segundo lote de hexanos (100 ml) e agitada vigorosamente durante 5 minutos. Em seguida as fases foram separadas, as camadas de hexano foram combinadas e concentradas sob evaporação giratória à 30°C para dar 240 g (91% de rendimento) do acetato conhecido.

Exemplo 6: Tris(Trimetilsilóxi) Etano

<formula>formula see original document page 45</formula>

A uma solução 0,5 M THF de LHMDS (200 ml, 0,1 mol) à 0°C foi adicionado o acetato de trimetilsilil-2-(trimetilsilóxi) (23,9 ml, 0,1 mol) gota a gota durante 15 minutos e a mistura foi agitada nesta temperatura durante um adicional de 15 minutos para a geração do enolato de lítio. Cloreto de trimetilsilila (12,5 ml, 0,1 mol) foi adicionado durante 15 minutos para captu- rar o enolato como o produto do tris(trimetilsilóxi) eteno. A mistura foi aque- cida para a temperatura ambiente e o solvente THF foi removido por evapo- ração giratória a vácuo á 40°C para precipitar o cloreto de lítio. A mistura foi tomada em 300 ml de hexanos e 5 ml de trietilamina e agitada durante 5 mi- nutos; o sal foi deixado se assentar. O sobrenadante foi filtrado duas vezes através de coxim de terra diatomácea para dar uma solução transparente. A solução foi concentrada sob evaporação giratória para dar o produto de óleo de cor ligeiramente amarela. A solução foi concentrada sob evaporação gira- tória para dar produto de óleo de cor ligeiramente amarela, idêntico ao pro- duto comercial. Ponto de ebulição = 90°C à 1 mm Hg.

Exemplo 7: N-trimetilsilil-3-trimetilsilóxi-4-fenil-azetidin-2-ona

<formula>formula see original document page 46</formula>

Foi descoberto um procedimento de "one-pot" para a síntese do N-trimetilsilil beta-lactama anteriormente não reportado, a partir do acetato de trimetilsilil-2-trimetilsilóxi, como sendo um método econômico e eficiente não exigindo o resfriamento criogênico. A uma solução magneticamente agi- tada de hexametildisilazano (390 g, 2,42 mois) em 1,2-dimetóxietano seco (505 ml) sob nitrogênio com um resfriador de circulação a 0°C, foi adicionada uma 2,5 M solução de n-butillítio (840 ml, 2,1 mois) em uma proporção de tal forma a controlar a temperatura da reação exotérmica para < 30°C (durante 45 minutos) para a geração da base LHMDS requerida in situ. Uma vez que a temperatura da solução de LHMDS tenha chegado a < 10°C, uma mistura de TMSCI puro (119,5 g, 1,1 mol), e o acetato de trimetilsilil-2-trimetilsilóxi (240 g, 1,1 mol) foi adicionada durante 15 minutos para dar o eteno de tris(trimetilsilóxi) in situ. Em seguida benzaldeído puro ((106,12 g, 1,0 mol) foi adicionado em uma proporção tal para controlar a temperatura exotérmica da reação até < 25°C para dar a N-trimetilsilil-benzaldimina in situ. A mistura foi deixada reagir em temperatura ambiente (22°C) até que a monitoração através de 1HRMN indicou que o desaparecimento da ressonância do acetal de ceteno a 5,4 ppm (CDCI3) ocorreu em 12 horas de tempo de reação. A mistura de reação foi extinta com trimetilclorosilano (TMSCI, 108,64 g, 1,0 mol), trietilamina (25,3 g, 0,25 mol) seguido por ácido acético (6,0 g, 0,1 mol) enquanto era mantida a temperatura exotérmica da reação em <22°C. A mistura foi diluída com hexanos (500 ml) e o sal de cloreto de lítio resultante foi removido através de filtragem com hexanos (250 ml). O filtrado foi con- centrado sob evaporação giratória a vácuo até um resíduo. O resíduo foi to- mado em hexanos (500 ml) e deixado em repouso à -25°C para induzir a formação de cristais. Os cristais brancos foram recolhidos através de filtra- gem a vácuo, lavados com hexanos frios -20°C (200 ml), e secados para um peso constante de 152 g. O filtrado foi concentrado até um resíduo, tomado em hexanos (200 ml), e recristalizado como anteriormente para dar uma se- gundo colheita de 32 g. As colheitas foram combinadas (184 g, 60% de ren- dimento) depois da análise HRMN como sendo cis-N-trimetilsilil-3-trimetil- silóxi-4-fenil-azetidin-2-ona puro. P. f.: 53 to 55°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,11 (s, 9H), 0,14 (s, 9H), 4,63 (d, J=5,01 Hz,1H), 5,06 (d, J=5,01 Hz,1H), 7,31 (m, 5H)

Exemplo 8; Cis-3-Trimetilsilóxi-4-fenil-azetidin-2-ona

<formula>formula see original document page 47</formula>

A uma solução de N-trimetilsilil-3-trimetilsilóxi-4-fenil-azetidin-2- ona (140 g, 0,46 mol) em hexanos (600 ml) em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (101 g, 1 mol), metanol (22 g, 0,7 mol) e a mistura foi agitada durante 15 minutos resultando na formação de cristais do produto d N-desililatado. A mistura foi resfriada para 0°C durante 15 minutos e os cris- tais brancos foram recolhidos através de filtragem a vácuo, lavados com he- xanos frio e secados para um peso constante de 94 g (87% de rendimento). P. f.: 118 to 120 °C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): -0,08 (s, 9H), 4,79 (d, J=4,4 Hz, 1H), 5,09 (dd, J=A,4, 2,7 Hz, 1H), 6,16 (bm, 1H), 7,3 to 7,4 (m, 5H).

Exemplo 9: Cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona

<formula>formula see original document page 47</formula>

A uma solução heterogenia de N-trimetilsilil-3-trimetilsilóxi-4- fenil-azetidin-2-ona (150 g, 0,49 mol) em metanol (500 ml) foi adicionado uma quantidade catalítica de trimetilcloro silano (1,08g, 1 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente para dar uma solução transparente. Cromatografia de camada fina (TLC) monitorando a reação eluindo com ace- tato de etila e hexanos (3:1) indicou que a conversão completa foi consegui- da depois de 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com trietilamina (10,1 g, 0,1 mol) e o metanol foi removido sob evaporação giratória à 40°C até que se formaram os cristais. Acetato de etila (300 ml) foi adicionado e a evaporação foi continuada para a remoção do restante do metanol para dar uma pasta fluida espessa antes do resfriamento para 0 até 5°C durante 20 minutos. Os cristais brancos foram recolhidos através de filtragem a vácuo seguida pela lavagem com acetato de etila frio a O0C (75 ml) e secados até um peso constante de 75 g (94% de rendimento) do produto anteriormente desejado.

Exemplo 10:1 -(trietilsililóxi)- 1 ,2-bis(trimetilsililóxi) etano

<formula>formula see original document page 48</formula>

A uma solução de diisopropilamina (15,5 ml, 0,11 mol) em THF (100 ml) à -78°C foi adicionada uma 1,6 M solução em hexano de n-butil Iftio (70 ml, 0,11 mol) durante 15 minutos. Depois de agitação durante um adicio- nal de 15 minutos nessa temperatura, cloreto de trietilsililaa (16,7 ml, 0,1 mol) foi adicionado durante 10 minutos seguido por uma adição de ace- tato de trimetilsilil-2-(trimetilsilóxi) (24,4 ml, 0,1 mol) durante 30 minutos. A reação foi agitada à -78°C durante 30 minutos e aquecida para a temperatu- ra ambiente pela remoção do banho criogênico. O solvente THF foi removido através de evaporação giratória a vácuo à 40°C para precipitar o cloreto de lítio. A mistura foi tomada em 300 ml de hexanos e 5 ml de trietilamina e agi- tada durante 5 minutos e o sal foi deixado de assentar. O sobrenadante foi filtrado duas vezes através de um coxim terra diatomácea para dar uma so- lução transparente. A solução foi concentrada sob evaporação giratória para dar o produto com uma coloração ligeiramente amarela como uma mistura de isômeros geométricos (4:1). Exemplo 11: acetato de trietilsilil-2-(trietilsililóxi)

<formula>formula see original document page 49</formula>

Ácido glicólico (76,05 g, 1 mol) foi dissolvido em piridina seca (164 ml, 2 mols) e a mistura foi resfriada com um banho de água gelada com agitação. Cloreto de trietilsililaa puro (115 g, 1 mol) foi adicionado gota a go- ta para controlar o exotérmico para menos do que 40°C, Cloreto de piridínio se precipitou como um sólido de fluxo livre. Heptano (500 ml) foi adicionado para auxiliar a agitação. O segundo equivalente de cloreto de trietilsilila puro foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente (22 até 40°C) durante 30 minutos até que a reação fosse completada. A mistura foi ainda diluída com Heptano (1 I) e o sal foi deixado se precipitar. A camada de hep- tano foi sifonada para dentro do evaporador giratório através de um filtro po- roso médio em linha e concentrada para dar um óleo transparente (215 g, 0,98 mol) do éster de acetato de trietilsilil-2-(trietilsililóxi). O óleo foi ainda através de destilação a vácuo. Ponto de ebulição: 128 até 130°C, 1,5 mm Hg, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,64 (q, J=8,04 Hz, 6H) 0,78 (q, J=8,04, 6H), 0,97 (t, J=8,04, 2x9H), 4,2 (s, 2H).

Exemplo 12: Tris(trietilsilóxi)etano

<formula>formula see original document page 49</formula>

O éster foi adicionado a uma 0,5 M solução de THF (200 ml, 0,1 mol) durante 15 minutos e a mistura foi agitada nessa temperatura durante um adicional de 15 minutos para a geração do enolato de lítio. Cloreto de trietilsilila (16,7 ml 0,1 mol) foi adicionado durante 15 minutos para fixar o enolato como o produto de tris(trietilsilóxi). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e o solvente THF foi removido por evaporação girató- ria a vácuo à 40°C para precipitar o cloreto de lítio . A mistura foi tomada em 300 ml de hexanos e 5 ml de trietilamina e agitada durante 5 minutos en- quanto o sal foi deixado se assentar. O sobrenadante foi filtrado duas vezes através de um coxim de terra diatomácea para dar a uma solução transpa- rente. A solução foi concentrada sob evaporação giratória para dar o produto de óleo de coloração ligeiramente amarelada.

Exemplo 13:1 ,2-bis(trietilsililóxi)-1-(trimetilsililóxi) eteno

<formula>formula see original document page 50</formula>

A uma solução de diisopropilamina (15,.5 ml, 0,11 mol) em THF (100 ml) à -78°C foi adicionada uma 1,6 M solução em hexano de n-butil lítio (70 ml, 0,11 mol) durante 15 minutos. Depois de agitação durante um adicio- nal de 15 minutos nessa temperatura, cloreto de trietilsilila (16,7 ml, 0,1 mol) foi adicionado durante 10 minutos seguido por uma adição de acetato de trietilsilil-2-(trietilsilóxi) (37,6 g, 0,1 mol) durante 30 minutos. A reação foi agi- tada à -78°C durante 30 minutos e aquecida para a temperatura ambiente pela remoção do banho criogênico e o solvente THF foi removido por evapo- ração giratória a vácuo à 40°C para precipitar o cloreto de lítio. A mistura foi tomada em 300 ml de hexanos e 5 ml de trietilamina e agitada durante 5 mi- nutos e o sal foi deixado se assentar. O sobrenadante foi filtrado duas vezes através de um coxim de terra diatomácea para dar a uma solução transpa- rente. A solução foi concentrada sob evaporação giratória para dar o produto de óleo de coloração ligeiramente amarelada, como uma mistura de 1:1 de isômeros geométricos.

Exemplo 14: Cis-3-TRIETILSILóXI-4-fenil-azetidin-2-ona

<formula>formula see original document page 50</formula>

A uma solução com agitação magnética de hexametil disilazano (39 g, 0,242 mol) em 1,2-dimetoxietano seco (50 ml) sob nitrogênio com um resfriamento por circulação à 0°C foi adicionada uma 2,5 M solução de n- butilítio (84,0 ml, 0,21 mol) em uma taxa de tal forma a controlar a tempera- tura exotérmica da reação para < 30°C (durante 15 minutos) para a geração da base necessária LHMDS in situ. Uma vez que a temperatura da solução de LHMDS chegou a < -30°C, uma solução pura de TMSCI (12 g, 0,11 mol) foi adicionado e o acetato de trietilsilil-2-(trietilsilóxi) (33,5 g, 0,11 mol) foi adicionado durante 15 minutos para dar o acetato de 1,2-bis(trietilsililóxi)-1- (trimetilsililóxi) in situ como uma mistura de isômeros geométricos (6:1). Em seguida, benzaldeído puro (10,6 g, 0,10 mol) foi adicionado à em uma taxa tal para controlar a temperatura exotérmica da reação para < -25°C para dar a N-trimetilsilil-benzaldimina in situ. O solvente de hexano foi removido sob vácuo e a mistura foi deixada reagir em temperatura ambiente (22°C) até que a monitoração por 1HRMN indicou que o desaparecimento da ressonân- cia do acetal de ceteno à 5,43 ppm (CDCI3) tinha ocorrido após 14 h do tem- po de reação. A mistura de reação foi extinta com trimetil clorossilano (TMSCI, 10,8 g, 1,0 mol), trietilamina (2,53 g, 0,025 mol) e ácido acético (0,60 g, 0,01 mol) enquanto a temperatura exotérmica da reação era mantida a < 22°C. A mistura foi diluída com hexanos (50 ml) e o sal de cloreto de lítio foi removido por filtragem através de um coxim de celite (20 g) seguida pela lavagem da torta do filtrado com hexanos (25 ml). O filtrado foi concentrado sob evaporação giratória a vácuo até um resíduo. O resíduo foi tomado em hexanos (50 ml), trietilamina (5 ml) e metanol à temperatura ambiente e agi- tado durante 15 minutos. A análise por TLC da mistura decantando com ace- tato de etila: hexanos (2:1) indicou a conversão completa para o produto de- sejado (Rf= 0,45) depois de 10 minutos de tempo de reação. A mistura foi em seguida diluída com acetato de etila (100 ml), filtrada através de um co- xim de sílica-gel (25 g) e concentrada até que se formassem cristais. Os cris- tais foram recolhidos através de filtragem a vácuo, lavados com hexanos e secados até um peso constante de 7,68 g como um pó branco de fluxo livre.

Quando deixado em repouso durante 2 h à temperatura ambiente, o filtrado deu 2,8 g de uma segunda colheita depois da colheita. O rendimento combi- nado foi de 38%. P. f.: 98 até 100°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,44 (m, 6H), 0,78 (t,J=8,0Hz, 9H), 4,80 (d, J=4,80, 1H), 5,08 (dd, 4,80, 2,80, 2Η), 6,18 (bs, 1 Η), 7,28 to 7,38 (m, 5H).

Exemplo 15: Cis-N-t-butoxicarbonil-3-(2-metóxi-2-propóxi)-4-fenil-azeti- din-2-ona

<formula>formula see original document page 52</formula>

A cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona racêmica (100 g, 0,61 mol) foi dissolvida em THF (2,7 I) à temperatura ambiente à aproximadamente 25 ml/g e em seguida resfriada para -10 até -15°C. O catalisador de monoidrato de TsOH (3,5 g, 0,018 mol, 3 mois %) foi adicionado e em seguida 2-metóxi- 2-propeno (65 ml, 1,1 to 1,2 eq) foi adicionado gota a gota para controlar a reação exotérmica. A reação foi monitorada através de TLC e o 2-metóxi-2- propeno (2,9 ml) foi carregado o quanto necessário até que foi conseguido o desaparecimento do material de partida. Trietilamina (85 ml, 0,612 mol) foi adicionada para extinguir o catalisador TsOH. Dicarbonato de di-terc-butila (160,5 g, 0,735 mol, 1,2 eq) foi adicionado junto com DMAP (2,25 g, 0,018 mol, 3 mois %) e a reação foi deixada continuar à temperatura ambiente até ser completada. A mistura foi diluída com heptano (1,97 I) aproximadamente igual em volume ao THF usado e filtrada através de um leito de sílica-gel (100 g) para a remoção dos catalisadores polares. A torta de filtrado foi lava- da com 1 I de uma mistura à 1:1 de acetato de etila: heptano para assegurar a completa recuperação do produto. O filtrado foi concentrado até que ocor- reu a formação de cristais. Os cristais foram recolhidos e lavados com hep- tano gelado contendo 2% trietilamina. O pó foi secado até um peso constan- te de 161,0 g (0,48 mol, 78%) sob vácuo (0,1 mm Hg) à temperatura ambien- te (22 °C). P. f.: 90 até 92 °C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,92 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,58 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 5,03 (d, J=5,69 Hz, 1H), 5,17 (d, J=5,69 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H). Exemplo 16: Cis-3-trimetilsililóxi-4-fenil-azetidin-2-ona Racêmica

<formula>formula see original document page 53</formula>

A uma solução de hexametildissilazano (HMDS, 460 ml, 2,2 rnols) in dimetóxietan anidro (200 ml) à O0C foi adicionado uma solução 2,5 M de n- butilítio (nBuLi, 800 ml, 2,0 mois) durante 45 minutos para manter a tempera- tura da reação à menos do que 40°C, Depois a adição, benzaldeído foi adi- cionada para a mistura de reação durante 1 h para manter a temperatura da reação à menos do que 40°C, Depois que a adição foi completada a mistura foi resfriada para 0°C e tris(trimetilsilóxi)etano (643 g, 2,2 mois) foi adiciona- do e a mistura foi agitada até que a reação foi completada (12 h); a conclu- são da reação foi determinada pelo desaparecimento do material de partida de eteno. A mistura de reação foi extinta com cloreto de trimetilsilila (TMSCI, 217,28 g, 1,0 eq), trietilamina (50 ml) e ácido acético (20 ml) e diluída com acetato de etila (1,0 I). O sal de lítio foi removido por filtragem através de um funil sinterizado. O filtrado foi concentrado até a secagem total. O sólido foi tomado em heptano (1,0 L) e tratado com metanol (96 g, 1,5 eq) à 20 até 40°C para dar os cristais do produto. O produto sólido foi recolhido através de filtragem a vácuo através de um funil de Buchner e lavado com acetato de etila frio á 15% em heptano. O sólido foi tomado em acetato de etila (1,5 I) e lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio (200 g) e concen- trado para dar um pó branco. P. f.: 118 até 120 °C, 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3) δ (ppm): -0,08 (s, 9H), 4,79 (d, J=4,4 Hz, 1H), 5,09 (dd, J=4,4, 2,7 Hz, 1H), 6,16 (brn, 1H), 7,3 até 7,4 (m, 5H).

EXEMPLO 17: CtS-N-T-BUTOXICARBONIL-3-TRIMETILSILILÓXI-4-FENIL-AZETIDIN-2- ONA RACÊMICA

<formula>formula see original document page 53</formula>

A cis-3-trimetilsililóxi-4-fenil-azetidin-2-ona racêmica (11,5 g, 48,9 mmols) foi dissolvida em tetraídrofurano (THF, 250 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio e dicarbonato de di-terc-butil foi adicionado junto com Ν,Ν-4-dimetilamino piridina (DMAP, 0,185 g, 1,5 mmol) e a mistura foi agitada de forma magnética até que a evolução do gás cessasse. A mistura foi filtrada através de um leito de sílica-gel (10 g) e concentrada em um eva- porador giratório para dar um produto sólido branco. O produto foi lavado com heptano frio (50 ml) e recolhido através de filtragem á vácuo e secado para um peso constante de 12,3 g (75% de rendimento) à temperatura am- biente e vácuo (0,2 mm Hg). P. f.: 75 até 77 °C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): -0,07 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 5,01 (d, J=5,6 Hz, 1H), 5,06 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,26 to 7,38 (m, 5H).

Exemplo 18: (±)-Cis-N-t-butoxicarbonil-3-difenilmetilsililóxi-4-fenil-azetidin -2-ona racêmica

<formula>formula see original document page 54</formula>

A uma solução de (±)-cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona racêmi- ca (4,5 g, 27,8 mmols) em THF (70 ml) sob nitrogênio foi adicionada trietila- mina (8,4 g, 83,4 mmols), DMAP (100 mg, 0,83 mmol) e resfriada para 0°C. Cloreto de difenilmetilsilil (7,1 g, 30,6 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada à 0°C durante 30 minutos até o desaparecimento comple- to do material de partida como mostrado por TLC eluindo com uma mistura de 3:1 mistura de acetato de etila e heptano. Dicarbonato de di-terc-butila (Boc2O, 6,68 g, 30,6 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente para a conversão completa do produto desejado como mostrado através de TLC (3:1 acetato de etila : heptano). A mistura foi diluída com heptano (150 ml) e filtrada através de sílica-gel (20 g) e o filtrado foi concentrado até um sólido. O sólido foi recristalizado a partir de heptano (150 ml) para dar um pó branco (9,5 g, 74%). P. f. 98 °C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,46 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 4,94 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,2 to 7,4 (m 15 H). Exemplo 19: resolução da (±)-Cis-3-hidróxi-4-(2-furil)-azetidin-2-ona

A (±)-Cis-3-hidróxi-4-(2-furil)-azetidin-2-ona (500 g, 3,265 mois) foi tratada com N-t-Boc-L-prolina (378,83 g, 1,76 mol) na presença de 0,5 equivalentes de cloreto de p-toluenesulfonila (335,53 g, 1,76 mol) e 1-metil- imidazol (303,45 g, 3,7 mois) à -78°C durante 12 horas. A mistura foi filtrada através de 5 kg de sílica-gel. O enanciômero de (-)-p-lactama não desejado do éster de t-Boc-L-prolina foi removido por trituração com água. O enanci- ômero desejado foi recuperado através da remoção azeotrópica da água com 2-metil-1-propanol e recristalizado a partir de acetato de etila para dar o (+)-cis-3-hidróxi-4-(2-furil)-azetidin-2-ona desejado. A pureza ótica depois da recristalização a partir de acetato de etila foi maior do que 98%. P. f.: 133 até 135°C; [a] 20 D = +109,5 (MeOH, c=1,0), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (ppm): 2,69 (bs, 1H), 4,91 (d, J=4,96 Hz, 1H), 5,12 (bs, 1H), 6,10 (bs, 1H), 6,34 (dd, J=3,32, 3,32 Hz, 1H), 6,47 (d, J=3,32 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H).

Exemplo 20: resolução de (±)-Cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona

A (±)-Cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona (60 g, 0,368 mol) foi tratada com N-cBz-L-prolina (45 g, 0,184 mol) na presença de 0,5 equivalen- te de cloreto de p-toluenossulfonila (35 g, 0,184 mol) e í-metilimidazol (45 ml, 0,56 mol) à -78 0C durante 12 horas, Depois da concentração da mistura 20 de reação e a filtragem através de sílica-gel para a remoção do sal de tossi- lato de 1-metilimidazolínio, o diastereômero desejado foi cristalizado a partir de acetato de etila para dar 14,5 g (48%) de um sólido branco. Este protoco- lo resultou em uma resolução cinética de uma mistura enanciomérica para dar a (+)-cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona desejada. A pureza ótica depois da recristalização a partir de acetato de etila foi maior do que 98%. P. f.: 175 até 180°C; [a]57820 = +202 (MeOH, c=1,0), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (ppm): 2,26 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J=4,96 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,15 (bm, 1H), 7,41 (m, 5H).

Exemplo 21: resolução cinética da (±)-Cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona

<formula>formula see original document page 55</formula> A um frasco de 250 ml seco de fundo redondo sob nitrogênio foram adicionados acetonitrila (50 ml) e 1-metil-imidazol (28 g, 0,2 mol) e a mistura foi resfriada para de 0 até 5°C. Cloreto de metanossulfonil (MsCI1 17,44 g, 0,1 mol) foi adicionado lentamente á mistura para controlar a reação exotérmica. Depois que a temperatura da reação foi resfriada para 0 - 5°C, N-cBz-L-prolina (25 g, 0,1 mol) foi adicionada e a mistura foi agitada nessa temperatura durante 30 minutos. Em um frasco de 3 I separado, sob nitrogê- nio, a (±)-cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona racêmica (16,3 g, 0,1 mol) foi dissolvida em acetona (1 I) e resfriada para -65 até -78°C e agitada mecani- camente. Uma vez que a temperatura chegou abaixo de -65°C, o conteúdo à solução de acetona do material de partida racêmico. A mistura foi mantida nessa temperatura durante um mínimo de 6 h e foi observado um precipitado branco. O precipitado foi deixado se assentar, e o sobrenadante transferido para o evaporador giratório como uma solução fria (circa -45 °C) por sucção a vácuo através de um filtro de imersão. A acetona foi removida e trocada por acetato de etila (500 ml) e base de trietilamina (50 g, 5 eq.). O sal resul- tante foi removido por filtragem e o filtrado foi concentrado para aproxima- damente 100 ml e a transformação em cristais foi deixada ocorrer. Os cris- tais foram recolhidos através de filtragem a vácuo através de um funil de Bu- chner, lavados com acetato de etila frio, e secados sob vácuo (0,1 mm Hg) à temperatura ambiente até um peso constante de 7,5 g (46% de rendimento).

A eficácia da resolução cinética foi determinada pela proporção do éster diastereomérico (SSS.RRS) do beta-lactama com a Boc-L-prolina através de 1HRMN de acordo com Esquema 9. Na Tabela 3, TsCI é cloreto de tossila, Boc2O é dicarbonato de di-terc-butila, MsCI é cloreto de mesila e MstCI é cloreto de mesitila. Esquema 9

<formula>formula see original document page 57</formula>

Tabela 3

<table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table>

Exemplo 22: resolução clássica de (±)-Cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona

<table>table see original document page 58</column></row><table>

Como uma alternativa a resolução cinética acima, a mistura di- astereomérica dos ésteres de prolina foi separada através de recristalização a partir de acetato de etila. A hidrólise subseqüente dos ésteres de prolina separadamente poderia produzir ambos os enanciômeros do beta-lactama e recuperar o aminoácido quiral. Dessa forma, a uma solução de N-metil- imidazol (12 g, 150 mmols) em acetonitrila (80 ml) à O0C foi adicionado clore- to de metanossulfonila (MsCI, 5,7 g, 50 mmols) e agitada durante 15 minutos até que a temperatura exotérmica da reação focou estável em 0°C. A essa solução foi adicionado N-Boc-L-Prolina (11 g, 50 mmols) em porções e agi- tada à 0°C durante 30 minutos. A (±)-cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona ra- cêmica (8,2 g, 50 mmols) foi adicionada em porções e a mistura foi agitada nessa temperatura até que a monitoração por TLC (3:1/acetato de eti- la:hexano) indicou a conversão completa dos produtos de éster depois de 1 h. O solvente de acetonitrila foi removido sob evaporação giratória à 40°C e o resíduo foi tomado em acetato de etila (500 ml), lavado com água (100 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, e secado sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtragem a vácuo e o filtrado foi concentrado para dar 18 g de sólido. Uma parte (7 g) da mistura foi toma- da em acetato de etila á 40°C (60 ml) e foram formados cristais (1,5 g) à 40°C; os cristais foram recolhidos e mostraram como sendo o 3R,4S- diastereômero desejado do (2S)-terc-butil (3R,4S)-2-oxo-4-fenilazetidin-3-il pirrolidina-1,2-dicarboxilato. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): este diaste- reômero existe como um par de 1,7:1 (δ (ppm)5,84:5,87) de diastereômeros na escala de tempo do RMN como tipificado pelo desvio químico caracterís- tico do material de partida próton C3-carbinol a partir de um múltiplo à 5,12 ppm até abaixo para 5,8 ppm como um par de dupla de duplas (J=4,68, 2,57 Hz) no produto esterificado.

O filtrado foi deixado em repouso em temperatura ambiente du- rante 5 horas para das uma segunda forma de cristais (2,4) que se mostra- ram como sendo o 3S,4R-diastereômero de (2S)-terc-butil (3S,4R)-2-oxo-4- fenilazetidin-3-il pirrolidina-1,2-dicarboxilato. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): Este diastereômero existe como um par 1:1,9 (δ (ppm)5,90:5,94) de diastereômeros na escala de tempo do RMN como tipificado pelo desvio químico característico do material de partida próton C(3)-carbinol a partir de um múltiplo à 5,12 ppm até abaixo para 5,9 ppm como um par de dupla de duplas (J=4,68, 2,57 Hz) no produto esterificado.

As diferenças entre a resolução termodinâmica clássica contro- lada e a resolução cinética são que são usados uma quantidade estequio- métrica de reagentes e um controle cuidadoso da temperatura baixa não é importante. No entanto, a resolução clássica requer uma etapa adicional de desesterificação do éster diastereomérico para a recuperação do β-lactama substituído com C3 hidróxi desejado.

Exemplo 23: (+)-cis-3-trimetilsililóxi-4-fenil-azetidin-2-ona oticamente ativo

<formula>formula see original document page 59</formula>

O (+)-cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona oticamente ativo (3,4 g, 20,8 mmols) foi dissolvido em THF (30 ml) junto com trietilamina (5,8 g, 57,4 mmols) e DMAP (76 mg, 0,62 mmol) à 0°C. Cloreto de trimetilsilila (2,4 g, 22 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 30 minutos. TLC (3:1 acetato de etila:Heptano) mostrou a conversão completa para o produto menos polar. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 ml), lava- da com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 ml), salmoura (15 ml), e secada sobre sulfato de sódio (5 g). O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado o e solvente mudado para heptano (50 ml) para dar um pó branco. O pó foi recolhido através de filtragem a vácuo através de um funil de Buchner e secado sob vácuo (<1 mm Hg) em temperatura ambiente até um peso constante de 3,45 g (72% de rendimento). P. f.: 120 até 122 °C, [CG22578= +81,9 (MeOH1IlO)l 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): -0,08 (s, 9H), 4,79 (d, J= 4,4 Hz1 1H), 5,09 (dd, J=4,4, 2,7 Hz, 1H), 6,16 (bm, 1H), 7,3 to 7,4 (m, 5H).

Exemplo 24: (+)-Cis-N-t-butoxicarbonila-3-trimetilsililóxi-4-fenil-azetidin -2-ona oticamente ativo

<formula>formula see original document page 60</formula>

A uma solução de (+)-cis-3-trimetilsililóxi-4-fenil-azetidin-2-ona opticamente ativo (0,95 g, 4 mmols) em THF (10 ml) foi adicionado trietilami- na (1,1 g, 5 mmols), DMAP (15 mg, 0,12 mmol) e dicarbonato de di-terc- butila (Boc2O, 5,04g, 5 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que cessasse a evolução do gás e a conversão completa para o produto menos polar foi observada através de TLC (2:1 acetato de etila:heptano). A mistura de reação foi diluída com heptano (20 ml) e filtrada através de um coxim de sílica-gel (10 g) e concentrada em um evaporador giratório a 30°C até que ocorreu a formação de cristais. Os cristais foram recolhidos através de filtragem a vácuo através de um funil de Buchner, lavados com heptano frio, e secados sob vácuo (<1 mm Hg) à temperatura ambiente até um peso constante de 0,87 g (65%), P. f.: 85 até 88 °C, [a]22578 = +106,9 (MeOH, 1,0), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): -0,07 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 5,01 (d, J=5,6 Hz, 1H), 5,06 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,26 to 7,38 (m, 5H). Exemplo 25: (+)-Cis-N-benzoíl-3-(2-metóxi-2-propóxi)-4-fenil-azetidin-2- ONA A PARTIR DE (+)-ClS-3-HIDRÓXI-4-FENIL-AZETIDIN-2-ONA

<formula>formula see original document page 61</formula>

O (+)-Cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona (13,67 g, 83,8 mmols) foi dissolvida em THF anidro (275 ml) sob nitrogênio em uma concentração de 20 ml/g, resfriado to -15 até -10°C, e monoidrato de TsOH (0,340 g, 1,8 mmol) foi adicionado. À reação nessa temperatura foi adicionado gota a gota 2-metóxi-2-propeno (6,49 g, 90 mmols). Uma amostra da mistura de reação foi extinta com 5% TEA em acetato de etila e a conversão para o intermediá- rio foi monitorada através de TLC (3:1 acetato de etila:heptano). Uma vez que a reação foi completada, trietilamina (25,5 g, 251 mmols) e DMAP (0,220 g, 1,8 mmol) foram adicionados. Cloreto de benzoíla (12,95 g, 92,18 mmols) foi adicionado à mistura de reação antes do aquecimento para tem- peratura ambiente e agitada até que a conversão para (+)-cis-N-benzoíl-3- (2-metóxi-2-propóxi)-4-fenil-azetidin-2-ona foi completada (3 até 5 h). A mis- tura foi diluída com heptano igual em volume com relação ao THF. O sal só- lido foi removido por filtragem e a mistura foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi filtrada através de sílica-gel e o filtrado foi concentrado até a formação de cristais. O sólido foi recolhido através de filtragem a vácuo e lavado com heptano:trietilamina (95:5) como um sólido branco, (21,0 g, 61,9 mmols, 74% de rendimento), P. f.:98 até 100°C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,99 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 5,27 (d, J=6,3 Hz, 1H), 5,41 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,30 a 7,43 (m, 5H), 7,47 (t, J=7,54 Hz1 2H), 7,59 (m, J=7,54 Hz, 1H)), 8,02 (m, J=7,54 Hz, 2H). Exemplo 26: TiIo-O-(1,1,3,3-Tetrametil-1,3-Disiloxanodiil)-10-DAB

<formula>formula see original document page 62</formula>

Tipicamente, o 10-DAB Tipicamente, 10-DAB (108,96 g, 0,20 mol) foi dissolvido em THF à aproximadamente 20 até 25 ml/g (2,2 L) junto com 2,5 equivalentes de DMAP (61,08 g, 0,5 mol). A essa solução foi adicionado 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetrametildissiloxano (42,67 g, 0,21 mol) à temperatura ambiente até que a conversão do produto foi completada por TLC (3:1 aceta- to de etila/heptano). A mistura de reação em seguida foi diluída com heptano (2 I) para precipitar o sal de DMAP-HCI e filtrada através de sílica-gel (104,5 g). A torta de filtrado foi lavada com uma mistura de 1:1 de acetato de etila e heptano (800 ml) para assegurar a completa recuperação do produto. O fil- trado foi estabilizado com trietilamina (14 ml) e concentrado até a formação de cristais. A mistura foi resfriada para 0°C durante 30 minutos e o sólido branco foi coletado através de um funil de Buchner e lavado com acetato de etila a 20% gelado em heptano (500 ml). A torta de filtrado foi secada sob vácuo (0,1 mm Hg) à 50°C até um peso constante de 109 g. O filtrado foi filtrada através de sílica-gel e concentrado para dar 13,2 g de uma segunda colheita de cristais. O total de rendimento foi de 122,2 g (0,18 mol, 90%), à 99,2 % de pureza HPCL. P. f.: 220 até 223°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,07 (s, 3H), 0,11 9 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,41 (s, 3H), 1,09 (s, 6H), 1,51 (s, 1H), 1,89 (ddd, J=13,9, 12,4,2,2 Hz, 1H), 1,99 (d, J=4,6 Hz) 1,56 (s, 3H), 2,04 (bs, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 3,92 (d, 7,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,3 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,51 (dd, J=10,6,6,7 Hz, 1H), 4,87 (bm, 1H), 4,95 (dd, J=9,4, 1,7 Hz, 1H), 5,60 (d, J=7,5, 1H), 5,61 (s, 1H), 7,48 (dd, J=7,8,7,7 Hz, 2H), 7,6 (dd, J=7,8, 7,7 Hz, 1 H)8,1 (d J=7,8, 2H), Exemplo 27:7,10-0-(1.1.3,3-tetrametil-1.3-etanodiil)-10-DAB

<formula>formula see original document page 63</formula>

10-DAB (0,544 g, 1 mmol) foi dissolvido em THF à aproximada- mente 20 até 25 ml/g (10 ml) junto com 2,5 eq de DMAP (0,3 g, 2,5 mmols), A essa solução foi adicionado 1,2-bis(clorodimetilsilil) etano (0,215 g, 1 mol) à temperatura ambiente até que a conversão do produto foi completada por TLC (3:1 acetato de etila/heptano). A mistura de reação em seguida foi diluí- da com heptano (20 ml) para precipitar o sal de DMAP-HCI e filtrada através de sílica-gel (10 g). A torta de filtrado foi lavada com uma mistura de 1:1 de acetato de etila e heptano (20 ml) para assegurar a completa recuperação do produto. O filtrado foi estabilizado com trietilamina (0,5 ml) e concentrado até a formação de cristais. A mistura foi resfriada para 0°C durante 30 minu- tos e o sólido branco foi coletado através de um funil de Buchner e lavado com 20% acetato de etila gelado em Heptano (10 ml). A torta de filtrado foi secada sob vácuo (0,1 mm Hg) à 50°C até um peso constante de 0,58 g (85% de rendimento). P. f.: 191 a 193 °C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,05 (s, 3H), 0,9 (s, 3H), 0,17 (s, 3H), 0,33 (s, 3H), 0,43 (m, 1H), 0,57 (dd, J=11,8, 5,6 Hz, 2H), 0,78 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,54 (s, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,87 (m, J=14,1, 12,6, 4,2, 1,9 Hz, 1H), 2,06 (d, J=1,2 Hx1 3H), 2,11 (d, J=5,0 Hz, 1H), 2,26 (m 1H), 2,27, (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 3,92 (d, J=6,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J=8,5), 4,28 (d, J=8,5 Hz), 4,31 (dd, J=10,1, 6,5 Hz, 1H), 4,84 (m, 15,2, 5,4, 7,7 Hz), 4,92 (dd, J=9,7, 2,0 Hz1 1H), 5,46 (s, 1H), 5,57 (d, J=7,3, 1H), 7,48 (dd, J=7,8,7,7 Hz, 2H), 7,6 (dd, J=7,8, 7,7 Hz, 1 H)8,1 (d J=7,8, 2H). Exemplo 28: 7,10-0-(1,1 ,3,3,5,5-hexametil-1 ,3,5-trisiloxanediil)-1 O-DAB

<formula>formula see original document page 64</formula>

10-DAB (0,544 g, 1 mmol) foi dissolvido em THF à aproximada- mente 20 até 25 ml/g (10 ml) junto com 2,5 eq. de DMAP (0,3 g, 2,5 mmols), A essa solução foi adicionado 1,5-diclorohexametiltrissiloxano (0,277 g, 1 mol) em temperatura ambiente até que a conversão do produto foi comple- tada por TLC (3:1 acetato de etila/heptano). A mistura de reação em seguida foi diluída com heptano (20 ml) para precipitar o sal de DMAP-HCI e filtrada através de sílica-gel (10 g). A torta de filtrado foi lavada com uma mistura de 1:1 de acetato de etila e heptano (20 ml) para assegurar a completa recupe- ração do produto. O filtrado foi estabilizado com trietilamina (0,5 ml) e con- centrado até a formação de cristais. A mistura foi resfriada para 0°C durante 30 minutos e o sólido branco foi coletado através de um funil de Buchner e lavado com 20% acetato de etila gelado em heptano (10 ml). A torta de fil- trado foi secada sob vácuo (0,1 mm Hg) à 50°C até um peso constante de 0,65 g (87% de rendimento). P. f.: 240 to 242 °C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,06 (s, 6H), 0,09 (1, 3H), 0,15 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,29 (s, 3H), 1,05 (s, 3H),1,19 (s, 3H), 1,56 (s, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,96 (d, J=5,3 Hz, 1H), 2,10 (d, J=1,0 Hz, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 3,96 (d, J=7,1 Hz, 1H), 4,17 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,29 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=10,0, 6,9 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,94 (dd, J=9,6, 1,9 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (d, 6,75 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=7,8,7,7 Hz, 2H), 7,59 (dd, J=7,8, 7,7 Hz, 1 H)8,11 (d J=7,8, 2H). Exemplo 29: Docetaxel

Iniciando com 10-DAB1 o grupo C(7) e o grupo C(10) hidróxi fo- ram protegidos com a utilização de 1,3-diclorotetrametildissiloxano (isto é, o grupo de proteção de ligação com base em sílica da Formula (4) em que G1, G2, G3, e G4 são metila, L1 e L2 são cloro, Z é -O-); intermediário cíclico (29) no qual Gil G2, G3, e G4 são metila, Z é -O- resultando em 95% de rendi- mento depois da recristalização a partir de acetato de etila e Heptano. O a- coplamento do intermediário (29) e o precursor da cadeia lateral da β- lactama (36) em que P2 é MOP foi executado sob resolução cinética com a utilização de LHMDS e 3 equivalentes do racêmico (36); intermediário (410) no qual G1, G2, G3, e G4 são metila, P2 é MOP, Z é -O-) resultando em 90% de rendimento depois da recristalização a partir de diclorometano e heptano.

A desproteção com ácido clorídrico simples diluído deu o docetaxel em 75% de rendimento depois da recristalização a partir de isopropanol e heptano.

Exemplo 30: 2'-(2-metóxi-2-propóxi)-7,10-0-(1 ,1 ,3,3-tetrametil-1 ,3-dissilo- xanodiil)- docetaxel

O 7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-disiloxanodiil)-10-DAB (0,67 g, 0,99 mmol) e cis-N-t-butóxi-3-(2-metóxi-2-propóxi)-4-fenil-azetidin-2-ona (1,0 g, 3 eq) foram dissolvidos em THF anidro (5 ml) sob nitrogênio em seguida resfriados para -45°C. LHMDS (1,2 ml, 1,1 eq) 1,0 M em THF foi adicionado gota a gota para controlar o exotérmico. A reação foi deixada continuas à -35°C durante de 2 até 5 horas. A reação foi extinta com uma solução de ácido acético (1,2 eq) em acetato de etila (25 ml), lavada com bicarbonato de sódio (5 ml) e salmoura (5 ml), secada sobre sulfato de sódio (7 g), filtrada através de sílica (7 g), e concentrada. O resíduo foi tomado em uma quanti- dade mínima de diclorometano (1 ml) contendo 1% trietilamina e adicionado á heptano (15 ml) para retirar por trituração o excesso de β-lactama. O pro- duto (0,88 g, 88%) como um único diastereômero foi coletado através de um funil de Buchner e lavado com heptano. P. f.: 235 até 238 °C, 1H RMN (MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,41 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,53 (s, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,90 (bs, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,66 (bs, 3H), 3,84 (d, J=6,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,32 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=9,9, 6,4 Hz1 1H), 4,50 (d, J=3,3 Hz, 1H), 4,95 (m, J=8,6, 1H), 5,22 (bm, 1H), 5,49 (bm,1H), 5,57 (s, 1H), 5,65 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,24 (bm, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,30 (d, J=7,2, 2H), 7,37 (dd, J=7,2, 7,2, 2H), 7,51 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 2H), 7,60 (dd,J=8,0, 7,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J=7,5 Hz, 2H).Os desvios químicos do próton da cadeia lateral flexível exibiram uma derivação dependente do nível de água no solvente CDCI3.

Exemplo 31: Docetaxel

2'-(2-metóxi-2-propóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-disiloxanodiil)-docetaxel (38,38 g, 38,2 mmols) em acetonitrila (580 ml) em seguida 0,2 M HCI (115 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente (22°C to 25°C) durante de 2 até 3 h até que a conversão completa para o produto (Rf = 0,15) foi observea através de TLC (3:1 acetato de etila:heptano). A mis- tura do produto foi diluída em seguida com acetato de etila (580 ml) e lavada com água (290 ml), salmoura (150 ml), bicarbonato de sódio aquoso satura- do (290 ml), salmoura (200 ml) e secada sobre sulfato de sódio (60 g). A mistura foi filtrada através de sílica-gel (30 g) e a torta de filtrado foi enxa- guada com acetato de etila (350 ml). O filtrado combinado foi concentrado até aproximadamente 192 ml seguido pela adição de heptano (550 ml) para a indução da cristalização. A mistura foi ainda concentrada para a remoção de aproximadamente 200 ml do solvente. A mistura foi resfriada para tempe- ratura ambiente, os cristais foram recolhidos através de filtragem a vácuo através de um funil de Buchner, e os cristais foram secados até um peso constante de 30,57 g (99,3% de rendimento) à 98,3 % de pureza HPLC. P. f.: 186 até 188 °C, EA: %C: teoria 63,93, encontrado 63,38, %H: teoria 6,61, encontrado 6,59, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,13 (s, 3H, H-17), 1,24 (s, 3H, H-16), 1,34 (s, 9H, H-t-Boc), 1,64 (s, 1H, HO-1), 1,76 (s, 3H, H- 19), 1,85 (s, 3H, H-18), 1,79 to 1,88 (m, 1H, H-6), 2,27 (m, J=8,8 Hz, 2H, H- 14), 2,38 (s, 3H, Ac-4), 2,60(m, 1H, H-6), 3,32 (bd, J=4,8 Hz, 1H, HO-2'), 3,92 (d, J=6,9 Hz, 1H, H-3), 4,18 (d, J=8,5 Hz1 1H, H-20), 4,19 (bs, 1H, HO- 10), 4,23 (m, 1 Η, H-7), 4,32 (d, J=8,5 Hz, 1H, H-20), 4,62 (bm, 1H, H-2'), 4,94 (m, 1 Η, H-5), 5,20 (bd, J=1,7 Hz, H-10), 5,26 (bm, 1H, H-3'), 5,40 (bd, J=9,6 Hz, H-N), 5,68 (d, J=6,9 Hz, 1H, H-2), 6,22 (bm, 1H, H-13), 7,29 to 7,4 (m, 5H, H-F), 7,50 (dd, J=7,9, 7,6 Hz, 2H, H-mBz), 7,62 (dd, J=7,25, 7,6 Hz, 1H-pBz), 8,10 (d, J=7,9 Hz, 2H, H-oBz). De conformidade com as referên- cias na literatura: (a) Journal of Labeled Compounds and Radiofarmaceuti- cals, 2004; 47: 763 - 777; e (b) Tetrahedron, 1989, 45: 13, pp 4177 - 4190.

Exemplo 32: 2'-(trimetilsililóxi)-7,10-0-(1 ,1 ,3,3-tetrametil-1 ,3-disiloxano- dlll)- docetaxel

<formula>formula see original document page 67</formula>

7,10-O-0,1,3,3-tetrametil-1,3-disiloxanediil)-10-DAB (4,29 g, 6,4 mmols) e N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililóxi-4-fenil azetidin-2-ona (6,4 g, 19,1 mmols) foram dissolvidos em THF anidro (43 ml) sob nitrogênio e em segui- da resfriados para -45°C. LHMDS (1,2 ml, 1,1 eq. 1,0 M em THF) foi adicio- nado gota a gota para controlar o exotérmico. A reação foi deixada continuar à < -45°C durante 5 h. A reação foi extinta com uma solução de ácido acéti- co (1,2 eq) em acetato de etila (50 ml), lavada com bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml), secada sobre sulfato de sódio (10 g), filtrada através de sílica (10 g), e concentrada para dar um sólido. O sólido foi recristalizado a partir de metanol para dar 3,6 g (55%) de pó branco como um único diaste- reômero depois da secagem sob vácuo (<1 mm Hg) e temperatura ambien- te. P. f.: 248 até 250°C, 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: -0,12 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,42 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,54 (s, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,86 to 1,96 (m, 1H), 2,08 to 2,18 (m, 1H), 2,26 to 2,43 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,85 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,24 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,45 (bs, 1H), 4,50 (dd, J=6,8, 10,3 Hz, 1H), 4,96 (m, J=8,5 Hz, 1H), 5,29 (m, J=8,5 Hz, 1H), 5,52 (bm, J= 8,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,66 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,31 (bt, J=8,6 Hz, 1H), 7,3 to 7,41 (m, 5H), 7,48 (dd, J=6,9, 8,4 Hz1 2H,) 7,59 (dd, J=6,9, 7,5, 1H), 8,12 (d, J=7,5 Hz, 2H.

Exemplo 33: 2'-(trimetilsililóxi)-7,10-0-(1 ,1 ,3,3-tetrametil-1 ,3-disiloxanediil) - docetaxel

A uma solução de 7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-dissiloxanediil)- 10-DAB (0,84 g, 1,24 mmols) em THF (10 ml) à -45°C sob nitrogênio foi adi- cionado 1,0 M butilítio (0,93 ml) em hexano, Depois de 30 minutos nesta temperatura, uma solução de (+)-N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililóxi-4-fenil azetidin-2-ona (0,5 g, 1,5 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada e aquecida para a 0°C durante 4 h. A reação foi extinta com trietila- mina (1 eq) e ácido acético (1 eq), diluída com 25 ml de heptano, e filtrada através de sílica-gel (30 g). O filtrado foi concentrado por evaporação girató- ria para dar cristais brancos (0,69 g, 55%) 1HRMN do produto em bruto se conformou a estrutura de 2'-(trimetilsililóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilo- xanediil)-docetaxel.

Exemplo 34: Desproteção do 2'-(trimetilsililóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil -1,3-disiloxanediil) - docetaxel

A uma solução de 2'-(trimetilsililóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil- 1,3-disiloxanediil)- docetaxel (0,5 g, 0,495 mmol) em acetonitrila (2,5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado uma solução de 0,2 M HCI e a mistura foi agitada em temperatura ambiente (22°C até 25°C) durante de 2 até 3 h até que a conversão completa para o produto (Rf= 0,15) foi observada atra- vés de TLC (3:1 acetato de etila:heptano). A mistura em seguida foi diluída com acetato de etila (5 ml) e lavada com água (2 ml), salmoura (2 ml), bicar- bonato de sódio aquoso saturado (2 ml), salmoura (2 ml) e secada sobre sulfato de sódio (6 g). A mistura foi filtrada através de sílica-gel (5 g) e a torta de filtrado foi enxaguada com acetato de etila (5 ml). O filtrado combinado foi concentrado até aproximadamente 1 ml e heptano (5 ml) foi adicionado para induzir a cristalização. A mistura em seguida foi concentrada para a remoção de aproximadamente 1 a 2 ml de solvente. A mistura foi resfriada para tem- peratura ambiente antes dos cristais serem recolhidos através de filtragem a vácuo através de um funil de Buchner e secada até um peso constante de 0,399 g (93% de rendimento) de um produto cristalino com o espectro de HRMN que estava de acordo com o do Docetaxel.

Com a finalidade de maximizar a recuperação do Docetaxel, foi descoberto que a purificação do intermediário 2'-(trimetilsililóxi)-7,10-0- (1,1,3,3-tetrametil-1,3-disiloxanodiil)- docetaxel não foi necessária quando foi usado o (+)-N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililóxi-4-fenil azetidin-2-ona otica- mente puro.

Exemplo 35: Docetaxel

Á um frasco de 25 ml de fundo redondo secado em estufa (RBF) sob nitrogênio, equipado com agitação magnética foi adicionado diisopropi- lamina (0,83 ml, 5,86 mmols) e THF (1,5 ml). A mistura foi resfriada para - 45°C e uma solução de n-hexil lítio (2,33 ml, 2,30 M, 5,37 mmols) foi adicio- nada gota a gota para controlar o exotérmico e manter a temperatura do rea- tor à < -40°C. Depois que a adição foi completada, a temperatura do banho de resfriamento foi elevada para 0-5°C antes do uso.

Reação de acoplamento: A um frasco RBF de 250 ml secado em estufa sob nitrogênio equipado com um agitador magnético foram adiciona- dos 7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-disiloxanodiil)-10-DAB (3,29 g, 4,88 mmols), e THF (30 ml). A mistura foi resfriada para -45°C. O LDA já preparado foi adicionado à mistura de reação através de seringa em um período de 5 mi- nutos e agitado naquela temperatura durante 45 minutos. A esta mistura foi adicionado em seguida (+)-N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililóxi-4-fenil azetidin- 2-ona (1,80 g (5,37 mmols) em THF (8 ml). A mistura de reação foi aquecida para até -15°C e agitada durante uma hora à -15 até -10°C. A monitoração da reação por TLC depois de uma hora (1:3 acetato de etila heptano) mos- trou a conversão completa para 2'-(trimetilsililóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil- 1,3-disiloxanodiil) - docetaxel.

Operação: Ao frasco na temperatura de reação foi adicionado 1 ml de bicarbonato de sódio saturado e agitado durante 5 minutos. Em seguida ele foi diluído com acetato de etila (50 ml) e lavado com 50 ml de salmoura. A camada orgânica foi separada e secada sobre MgSO4 e concentrada para dar 5,10 g de 2'-(trimetilsililóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-disiloxanediil) - docetaxel em bruto que foi usado diretamente para a desproteção. A mistura em bruto acima foi dissolvida em acetonitrila (10 ml) e 0,2 N HCI (25 ml) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante quatro horas. A mo- nitoração por TLC (3:1/ EtOAc: heptano) mostrou que a reação foi completa- da. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada duas vezes com água destilada (50 ml), bicarbonato de sódio saturado (150 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica resultante foi secada sobre Mg- SO4 e concentrada para dar 3,76 g (rendimento de 97%) de Docetaxel com 96,5% de pureza HPLC com a impureza principal como o intermediário não dessililatado (1,6%) no grupo hidróxi C(7).

Exemplo 36: Paclitaxel

Iniciando com 10-DAB, os grupos hidróxi C(7) e C(10) foram protegidos com a utilização de 1,3-diclorotetrametildissiloxano (isto é, o gru- po de proteção de ligação com base em sílica da Formula (4), em que Gi,G2, G3, e G4 são metila, Li e L2 são cloro, Z é -O-); intermediário cíclico (29) no qual GifG2, G3, e G4 são metila, Z é -O-) resultou em 95% de rendimento depois da recristalização a partir de acetato de etila e heptano. O intermediá- rio (29) foi tratado com (+)-N-benzoíl-4-fenil-3-(2-metóxi-2-propóxi)- azetidin-2-ona (isto é, β-lactama (16) no qual P2 é MOP) (1,1 equivalentes) na presença de LHMDS (1,1 equivalentes) à -45°C até -10°C durante 3 horas para a produção do composto (210) no qual G-ι, G2, G3, e G4 são metila, Z é -O-, e P2 é MOP). O composto (210) foi cristalizado a partir de acetato de etila (85% de rendimento, 98% puro). O composto (210) foi tratado com me- tanol e uma quantidade catalítica de NaHCO3 em temperatura ambiente du- rante 20 horas para dar o composto (211) em que P2 é MOP, que foi em se- guida cristalizado a partir de uma mistura de álcool de isopropil e heptano (75-80% de rendimento, 97% puro), O composto (211) foi tratado com clore- to de acetila (1,05 equivalentes) e LHMDS (1,1 equivalentes) à -45°C duran- te 30 minutos para dar uma mistura que é 96% pura. Quando da cristaliza- ção a partir de isopropanol, foi produzido um composto C(10)-acetilado em 85 - 90% de rendimento e 97% puro. O composto foi em seguida tratado com 0,2 M HCI em acetonitrila em temperatura ambiente durante 2 horas para produzir o paclitaxel que foi cristalizado a partir de metanol.

Exemplo 36: Preparação do Paclitaxel

Iniciando com 10-DAB, os grupos hidróxi C(7) e C(10) foram protegidos com a utilização de 1,3-diclorotetrametildissiloxano (isto é, o gru- po de proteção de ligação com base em sílica da Formula (4), em que Gi1G2, G3, e G4 são metil, Li e L2 são cloro, Z é -O-); intermediário cíclico (29) no qual Gi1G2, G3, e G4 são metil, Z é -O-) resultou em 95% de rendimento de- pois da recristalização a partir de acetato de etila e heptano. O intermediário (29) foi tratado com metanol e uma quantidade catalítica de Na2CO3 em temperatura ambiente durante 20 minutos para a produção do composto (212) no qual Rioa, G1, G2, G3 e G4 são metil, Z é -O-). O composto (212) foi cristalizado a partir de acetato de etila (rendimento de 75%, 97% puro). Em seguida o composto (212) foi tratado com cloreto de acetila (1,02 equivalen- tes) e LHMDS (1,1 equivalentes) durante 30 minutos. Sem o isolamento do intermediário, o derivado de 10-acetila (220) no qual R-ioa, G-i, G2, G3 e G4 são metila, Z é -O- foi tratado com (+)-N-benzoíl-4-fenil-3-(2-metioxi-2-pro- póxi)-azetidin-2-ona (isto é, β-lactama (16) em que P2 é MOP) (1,1 equiva- lentes) na presença de LHMDS (1,1 equivalentes) à -45 até -10°C durante 3 horas para a produção do composto (221) no qual G-ι, G2, G3 e G4 são meti- la, Z é -O-, e P2 é MOP) em um rendimento de 85% e 94% de pureza. O composto (221) foi em seguida tratado com 0,2 M HCI em acetonitrila em temperatura ambiente durante 2 horas para a produção do paclitaxel que foi cristalizado a partir de acetato de etila e heptano.

Exemplo 38: 2'-(2-metóxi-2-propóxi)-7,10-0-(1 ,1 ,3,3-tetrametil-1 ,3-disilo- xanodiil)- paclitaxel

<formula>formula see original document page 72</formula>

A uma solução em THF (200 ml) de7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil- 1,3-disiloxanodiil)-10-DAB (12,1 g, 17,93 mmols) e (+)-cis-N-benzoíl-3-(2- metóxi-2-propóxi)-4-fenil-azetidin-2-ona (6,69 g, 19,7 mmols) sob nitrogênio agitação magnética à -45°C foi adicionado uma solução 1,0 M THF de LHMDS (19,7 ml, 19,7 mmols) durante 15 minutos. A temperatura da reação foi aquecida para a -10°C e agitada a essa temperatura até que a monitora- ção por análise de TLC (1:1 acetato de etila:hexano) mostrou o desapareci- mento completo do 7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-disiloxanediil)-10-DAB. A mistura de reação foi extinta com ácido acético (1,182 g, 19,7 mmols), diluí- da com acetato de etila (200 ml), e aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtragem a vácuo e o filtrado foi concentrado para dar um sólido. O sólido foi dissolvido em acetato de etila quente (450 ml) e reduzido para metade do volume sob evaporação giratória à 25 até 30°C para induzir a formação de cristais e em seguida resfriado em um ba- nho à 0°C durante 1 h. Os cristais brancos foram recolhidos por filtragem a vácuo, lavados com uma solução fria de 1:1 de acetato de etila:hexano, e secados para um peso constante de 15,2 g (84% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,12 9 (s,3H), 0,42 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,61 (s, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,91 (d, J=1,10 Hz), 1,92 (m, 1H), 2,07 (dd, 15,1, 8,92 Hz, 1H), 2,24 to 2,36 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,84 9d, J=7,0 Hz), 4,25 (d, J=8,75 Hz, 1H), 4,23 (d, J=8,75 Hz), 4,49 (dd, J=10,48, 6,72 Hz, 1H), 4,65 (d, J=3,23 Hz), 1H), 4,95 (dd, J=9,56, 2,47 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,62 (dd, J=8,01, 3,08 Hz1 1H), 5,66 (d, J=7,23 Hz, 1H), 6,24 (t, J=8,60, 1H), 7,18 (d, J=8,03 Hz), 7,24 to 7,54 (m, 10H), 7,60 (m, 1H), 7,78 (d, J=7,88 Hz, 2H), 8,12 m,2H).

Exemplo 39: 2'-(2-metóxi-2-propóxi)-7-0-(1 -metóxi-1 ,1 ,3,3-tetrametil-1 ,3- disiloxanil)-1 0-hidróxi paclitaxel

<formula>formula see original document page 73</formula>

Metanólise do bicarbonato de sódio: A uma solução de 2'-(2-me- tóxi-2-propóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-dissiloxanodiil)-paclitaxel (5,0 g, 4,93 mmols) em metanol anidro (250 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (0,5 g, 5,95 mmols) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente (22 até 25°C) sob nitrogênio durante 2 dias; a análise por TLC (30:70 acetato de etila:hexano) indicou que a conversão para um produto mais polar foi com- pletada. Trietilamina (2 g, 19,7 mmols) e ácido acético (0,4 g, 6,7 mmols) foram adicionados e o metanol foi removido em evaporação giratória sob pressão reduzida para dar um resíduo sólido. O sólido foi tomado em isopro- panol (75 ml) seguido pela adição de heptano (75 ml). A mistura em seguida foi concentrada para aproximadamente metade do volume em evaporação giratória sob pressão reduzida para induzir a formação de cristais à 40°C. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente (20 até 22°C) e os cristais (3,6 g, 70% de rendimento) foram colhidos.

Metanóiise de trietilamina: A uma solução de 2'-(2-metóxi-2-propó- xi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-disiloxanediil)- paclitaxel (100 mg, 0,1 mmol) metanol anidro (5 ml) sob nitrogênio foi adicionada trietilamina (0,014 ml) e a mistura foi agitada durante 12 h em temperatura ambiente (22 até 25°C) até que a análise por TLC (30:70 acetato de etila:hexano) mostrou a conversão completa para o produto de Rf inferior. Heptano (5 ml) foi adicionado e a mis- tura foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida à 40°C para a- proximadamente metade para a temperatura ambiente (22 até 25°C) e 90 mg (88% de rendimento) de cristais foram colhidos. 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3) δ (ppm): 0,083 (s, 3H), 0,088 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,70 (s, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,96 (d, J=1,10 Hz), 1,98 (m, 1H), 2,07 (dd, J=14,68, 8,66, 1H), 2,29 (dd, J=15,05, 9,41, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,79 (m,3H), 3,47 (s, 3H), 3,91 (d, J=7,52, 1H), 4,23 (d, J=8,97, 1H), 4,27 (d, J=1,95 Hz, 1H), 4,33 (d, J=8,97, 1H), 4,47 (dd, J=10,51, 6,6 Hz, 1H), 4,65 (d, J=3,13 Hz, 1H), 4,95 (dd, J=9,8, 1,75 Hz, 1H), 5,13 (d, J=1,95 Hz, 1H), 5,60 (dd, J=7,99, 3,19 Hz, 1H), 5,68 (d, J=7,19 Hz, 1H), 6,25 (t, J=9,27 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,03 Hz), 7,24 to 7,54 (m, 10H), 7,60 (m, 1H), 7,78 (d, J=7,88 Hz, 2H), 8,12 m, 2H).

Exemplo 40: 7-0-(1 -metóxi-1 ,1 ,3,3-tetrametil-1 ,3-disiloxanil)-1 O-DAB

<formula>formula see original document page 74</formula>

Metanóiise da trietilamina: A 1 g 1,48 mmol) de 7,10-0-(1,1,3,3-tetra- metil-1,3-dissiloxanodiil)-10-DAB foram adicionados 20 ml de metanol anidro. A solução foi deixada em agitação até ficar homogênea (cerca de 10 minutos).

O frasco foi carregado com 1 equivalente de trietilamina (TEA, 1,48 mmol, 206 ml) e deixado ser agitado durante aproximadamente 23 horas. A conclu- são da reação foi monitorada com TLC (1:1 acetato de etil :hexano). Quando da conclusão da reação, a solução foi diluída com cerca de 15 ml de hepta- no e evaporada até que todo o metanol fosse removido. Cristais se forma- ram com a evaporação e foram em agitação durante 2 horas. Os cristais fo- ram filtrados e lavados com heptano para a produção de 948 mg (90,6% de rendimento) de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,085 (s, 3H), 0,099 (s, 3H), 0,120 (s, 3H), 0,0123 (s, 3H), 1,09 (sobreposição, 2-s (6H), 1,75 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,97 (d, J=5,07 Hz, 1H), 2,09 (d, J=1,22 Hz, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,98 (d, J=6,86 Hz, 1H), 4,18 (d, J=8,14 Hz, 1H), 4,25 (d, J=2,03 Hz, 1H), 4,31 (d, J=8,14 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=10,91, 6,71 Hz, 1H), 4,88 (dd, 17,60 , 7,48 Hz, 1H), 4,95 (dd, J=9,49, 1,79 Hz, 1H), 5,18 (d, J=2,03, 1H), 5,62 (d, J=6,94 Hz, 1 H),7,48(t, J=7,7- Hz, 2H), 7,60 (m, J=7,7 Hz, 1H), 8,11 (m, 2H)

Exemplo 41: 2'-(2-metóxi-2-propóxi)-7-0-(1-metóxi-1,1,3,3-tetrametil-1,3- dissiloxanil)- paclitaxel

<formula>formula see original document page 75</formula>

A uma solução de 2'-(2-metóxi-2-propóxi)-7-0-(1-metóxi-1,1,3,3- tetrametil-1,3-dissilóxi)- paclitaxel (2,62 g, 2,5 mmols) em THF anidro (22 ml) à - 45°C sob agitação magnética e nitrogênio foi adicionada uma solução de 1,0 M THF de LHMDS (2,9 ml, 2,9 mmols) seguida por cloreto de acetila (0,275 ml, 2,88 mmols). A mistura foi agitada a -45°C durante uma hora quando a analise por TLC (30:70 acetato de etil :hexano) indicou a conver- são para um produto menos polar (R1 = 0,5). A reação foi extinta com ácido acético (0,173 g, 2,88 mmols), diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. A remoção do agente de secagem e a concentração do filtrado deu 2,6 g de um sólido (pureza HPLC de 95%).

Acetilação de C(10)-hidróxi e Acoplamento da cadeia lateral C( 13) em "one pot": A uma solução de 7-0-(1-metóxi-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disi- lóxi)-10-DAB (3,24 g, 4,58 mmols) em THF anidro (40 ml) à -45°C sob agita- ção magnética e nitrogênio foram adicionados 5 ml de uma solução 1,0 M de LHMDS em THF (5 mmols) seguido por cloreto de acetila (AcCI, 0,335 ml, 4,7 mmols). O progresso da reação foi monitorado através de análise por 1HRMN com relação ao desaparecimento da ressonância do C(10)-carbinol à 5,18 ppm em CDCI3 depois de 15 minutos. Uma vez que a acetilação foi mostrada como estando completa, um segundo equivalente da solução 1,0 M de LHMDS em THF (5 ml, 5 mmols) foi adicionado seguido por (+)-cis-N- benzoíl-3-(2-metóxi-2-propóxi)-4-fenil-azetidin-2-ona sólida. A temperatura foi elevada para -10°C e a conversão para o produto menos polar 2'-(2- metóxi-2-propóxi)-7-0-(1 -metóxi-1,1,3,3-tetrametil-1,3-dissilóxi)- paclitaxel foi monitorada através de TLC (30:70 acetato de etila:hexano). Depois de 3 h, a mistura de reação foi extinta com ácido acético (0,3 g, 5 mmols) e diluída com acetato de etila (200 ml) e aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem de foi removido por filtragem a vácuo e o filtrado foi concentrado para dar um resíduo sólido. A trituração do resíduo com heptano (100 ml) deu 4,2 g do produto (94% Pureza HPLC). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 0,059 (s, 3H), 0,092 (s, 6H), 0,20 (s, 3H), 1,13 (s 3H), 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,98 (d, J=I1O), 2,10 (dd, J=15,74, 9,18 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (dd, J=15,57, 9,36 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,88 (d, J=7,06 Hz, 1H), 4,21 (d, J=8,53, 1H), 4,32 (d, J=8,53, 1H), 4,54 (dd, J=10,23, 6,62 Hz1 1H), 4,66 (d, J=3,19 Hz, 1H), 4,96 (bd, J=9,80 Hz, 1H), 5,31 (bs, 1H), 5,62 (dd, J=8,28, 3,20 Hz, 1H), 5,71 (d, J=6,99 Hz, 1H), 6,20 (bt, J=9,03 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 7,17 (d, J=8,12Hz, 1H), 7,24 to 7,54 (m, 10H), 7,60 (m, 1H), 7,78 (d, J=7,88 Hz, 2H), 8,12 m, 2H).

Exemplo 42: Paclitaxel

A uma solução de 2'-(2-metóxi-2-propóxi)-7-0-(1-metóxi-1,1,3,3- tetrametil-1,3-dissiloxanil)- paclitaxel (1,6g, 97% de pureza, 1,47 mmol) em acetonitrila (12 ml) à temperatura ambiente (22 até 25°C) sob agitação mag- nética e nitrogênio foi adicionada uma solução 0,2 M de HCI (3 ml, 0,6 mmol). Depois de 3 h, a monitoração por TLC (3:1 acetato de etila:hexano) indicou a conversão completa para o produto desejado Paclitaxel. A mistura foi extinta com trietilamina (0,121 g, 1,2 mmol) e o solvente foi removido sob evaporação giratória. O resíduo foi tomado em acetato de etila (20 ml), Iava- do com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, e secado sobre sulfato de sódio. O agente de secagem de foi removido através de filtragem e o filtrado foi concentrado e o solvente trocado para heptano (20 ml) para dar um pó branco. O pó foi recolhido através de filtragem a vácuo, lavado com heptano, e secado para um peso constante de 1,2 g (1,40 mmol, 95% de rendimento à 97 % de pureza). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,14 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,79 (d, J=0,9 Hz, 3H), 1,88 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,48 (d, J=3,31, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,79 (d, J=7,13 Hz, 1H), 4,19 (d, J=8,53, 1H), 4,30 (d, J=8,53 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,78 (dd, J=5,29, 2,65 Hz, 1H), 4,94 (dd, J=9,45, 2,3 Hz, 1H), 5,16 (bs, 1H), 5,67 (d, J=7,02 Hz, 1H), 5,78 (dd, J=8,78, 2,50 Hz, 1H), 6,22 (bt, J=9,0 Hz, 1H) 6,26 (s, 3H), 6,97 (d, J=8,68, 1H), 7,32 to 7,53 (m, 10H), 7,61 (m,1H), 7,73 (m, 2H), 8,12 (m, 2H),

Exemplo 43: 2'-(benzoilóxi)-7,10-0-(1 ,1 ,3,3-tetrametil-1 ,3-dissiloxanodiil)- docetaxel

<formula>formula see original document page 77</formula>

A uma solução de 2'-(2-metóxi-2-propóxi)-7,10-0-( 1,1,3,3-tetra- metil-1,3-dissiloxanediil)-docetaxel (5,0 g, 4,95 mmols) em THF anidro (25 ml) sob nitrogênio e agitação magnética foi adicionado heptaídrato de triclo- reto de cério (CeCI3* 7H20, 0,274 g, 0,735 mmol), A mistura foi agitada à temperatura ambiente (22 a 25°C) durante 30 minutos quando a analise por TLC (40:60 Acetato de etila:hexano) mostrou a perda completa do grupo de proteção 2-metóxi-2-propil (MOP) para dar um intermediário mais polar (Rf = 0,4) com relação ao material de partida (Rf = 0,5. À mistura de reação foi a- dicionado anidrido benzóico (1,6 g, 7,4 mmols); ela foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 12 h quando a análise por TLC (40:60 Ace- tato de etila:hexano) mostrou a conversão completa para o produto menos polar (Rf = 0,6). A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada duas vezes com bicarbonato de sódio saturado (2 χ 50 ml), em seguida sal- moura (25 ml), secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada por evaporação giratória para dar um resíduo. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia instantânea de coluna sobre sílica-gel (1:2 acetato de etila: hexano) para a remoção do anidrido benzóico não reagido. A colheita e a concentração das frações deu o produto desejado (4,91 g, 95% de rendi- mento).

7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-dissiloxanodiil)-10-DAB (1,66 g, 2,47 mmols) foi tomado em 35 ml de THF anidro e agitado até se tornar ho- mogêneo. A solução foi resfriada para -45°C em um banho de acetonitrila/ gelo seco. A solução foi em seguida desprotonatada com 2,27 ml de LHMDS (1M in THF, 1,1 equivalentes) e agitada durante aproximadamente 15 minu- tos. (+)-Cis-N-t-butoxicarbonil-3-benzoíloxi-4-fenil-azetidin-2-ona (1,0 g, 2,72 mmols) foi adicionado à mistura como um sólido e ela foi agitada durante 5 horas. A temperatura foi deixada se aquecer para -30°C durante o decorrer de 5 horas. Depois de cerca de 3,5 horas, mais β-lactama (10%, 100 mg) foi adicionado junto com mais LHMDS (10%, 272 ml) para levar a conclusão da reação. A reação parou com cerca de 5% restando de 7,10-protegido 10- DAB não reagido. A reação foi extinta com 1,2 eq de ácido acético (169 ml) e 1,5 eq de trietilamina (515 ml) que foi pré misturada em 10 ml de THF. A camada orgânica foi diluída com cerca de 30 ml de acetato de etila e lavada duas vezes com 15 ml de salmoura. O solvente foi removido em um evapo- rador giratório e 2,9 g de uma espuma em bruto foram recuperados. Uma coluna instantânea foi empregada para a limpeza do produto com a utiliza- ção de um sistema de solvente de acetato de etila/hexano 1:1. 2,11 g (82,1% de rendimento) do produto limpo foram recuperados. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,073 (s, 3H), 0,085 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,41 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,66 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,29(m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,84 (d, J=6,93, 1H), 4,21 (d, J=8,53, 1H), 4,30 (d, J=8,53), 4,50 (dd, J=10,58, 6,58 Hz, 1H), 4,95 (dd, J=9,78, 2,38 Hz, 1H), 5,43 (bd, J=9,26 Hz, 1H), 5,49 (bd, J=3,09 Hz, 1H), 5,57 (bs, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,65 (d, J=7,22 Hz, 1H), 6,27 (bt, J=8,97 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,35 to 7,54 (m, 8H), 7,60 (m, 2H), 7,99 (d, J=7,68 Hz, 2H), 8,10 (d, 7,68, 2H).

O (+)-Cis-N-t-butoxicarbonil-3-benzoíloxi-4-fenil-azetidin-2-ona foi obtida através da reação de (+)-cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona com anidrido benzóico e anidrido de t-butoxicarbonil e isolada como um sólido cristalino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,44 (s, 9H), 5,37 (d, J=5,42 hz, 1H), 6,18 (s, J=5,42 Hz1 1H), 7,18 to 7,34 (m, 7H), 7,49 (bt, 1H), 7,66 (bd, 2H).

Exemplo 44: 2'-benzoilóxi docetaxel

Foi descoberto que a benziilação do Docetaxel foi seletiva na posição C(2'] do hidróxi sob condições de cloreto de benzoil/ piridina. A uma solução de Docetaxel (1,62 g, 2 mmols) em piridina (10 ml) foi adicionado cloreto de benzoil (0,394 g, 2,8 mmols) e a mistura foi agitada e mantida à < -25°C durante um período de 12 horas. A analise por TLC (75:25 acetato de etila:hexano) mostrou aproximadamente 80% de conversão para um produto principal menos polar (Rf= 0,5) com relação ao material de partida (Rf = 0,3).

A mistura foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com acetato de etila (50 ml), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para dar um resíduo. A purificação por croma- tografia de coluna instantânea sobre sílica-gel para a remoção do material de partida eluindo com acetato de etila:hexano 60:40 e coletando a fração limpa deu 1,28 g (71%) de 2'-benzilóxi - Docetaxel depois de concentração e secagem.

A uma solução de 2'-(benzoilóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3- dissiloxanodiil)- docetaxel (1,0 g, 0,95 m mois) em acetonitrila (3 ml) em temperatura ambiente de 22 até 25°C foi adicionada uma solução 0,2 M de HCI (2 ml, 0,2 mmol). Depois de agitação durante 2 h, a análise por TLC (1:1 acetato de etila:hexano) indicou que foi conseguida a conversão completa para o produto mais polar (Rf = 0,15) com relação ao material de partida (Rf=0,45). A reação foi extinta com trietilamina (0,5 g, 0,49 mmol) e concen- trada para a remoção do solvente de acetonitrila. O resíduo foi tomado em acetato de etila (20 ml), lavado com bicarbonato de sódio saturado, salmou- ra, secado com sulfato de sódio, e filtrado; o filtrado foi concentrado e o sol- vente trocado para heptano para dar 0,78 g (90% de rendimento) do produto. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,12 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,75 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,98 (bs, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,95 (d, J=7,06, 1H), 4,17 (d, J=1,46 Hz, 1H), 4,19 (d, J=8,61 hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,32 (d, J=8,61 Hz, 1H), 4,96 (bdd, J=9,68, 2,27 Hz, 1H), 5,21 (bd, J=1,46 hz, 1H), 5,43 (bd, J=9,45 Hz, 1H), 5,54 (m, 2H), 5,69 (d, J=7,07, 1H), 6,25 (bt, J=8,91, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,35 to 7,54 (m, 8H), 7,60 (m, 2H), 7,99 (d, J=7,68 Hz, 2H), 8,10 (d, 7,68, 2H).

Exemplo 45: 2'-benzoilóxi-10-acetóxi docetaxel

A uma solução de 2'benzoilóxi docetaxel (1,28 g, 1,4 mmol) em THF anidro (7 ml) sob nitrogênio foi adicionado heptaídrato do tricloreto de cério (CeCI3* 7H20, 0,128 g, 0,344 mmol), e anidrido acético (0,285 g, 2,8 mmols) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente (22 até 25°C) durante 12 h. A analise por TLC (60:40 acetato de etila:hexano) indicou a conversão completa para um produto menos polar (Rf = 0,25) com relação ao 2'- benzoilóxi docetaxel de partida (Rf=0,15). A mistura foi diluída com acetato de etila (20 ml), lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso satu- rado, salmoura, secada com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para dar 1,42 g de um resíduo sólido. A purifica ação instantânea com sílica-gel eluindo com acetato de etila:hexano (45:55) deu 1,2 g (90% de rendimento) do 2'-benzoíloxi-10-acetóxi docetaxel desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,14 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,67 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,97 (bs, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,51 (d, 4,10 Hz, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,82 (d, J=7,12 Hz, 1H), 4,17 (d, J=8,50 Hz, 1H)), 4,31 (d, J=8,50, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,98 (dd, J=9,65, 2,16 Hz, 1H), 5,42 (bd, J=9,79, 1 Η), 5,50 (d,J=3,76 Hz1 1H), 5,57 (bm, 1H), 5,67 (d, J=7,10, 1H), 6,26 (bt, J=8,73 hz, 1H), 6,30 9s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,35 to 7,54 (m, 8H), 7,60 (m, 2H), 7,99 (d, J=7,68 Hz, 2H), 8,10 (d, 7,68, 2H),

Exemplo 46: Paclitaxel

A uma solução de 2'-benzoilóxi-10-acetóxi docetaxel (0,50 g, 0,524 mmol) e acetonitrila (1 ml) foi adicionado ácido fórmico aquoso a 90% (2 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente 22 até 25°C durante 16 h quando a análise por TLC (90:10, acetato de etila:metanol) mostrou a conversão completa para um intermediário mais polar (Rf= 0,35) com relação ao material de partida (Rf = 0,75). O solvente e o excesso de ácido foram removidos por evaporação azeotrópica com heptano (15 ml). O resíduo ole- oso foi tomado em diclorometano (2 ml) e heptano (15 ml) e concentrado para dar um pó branco. O pó foi tomado em diclorometano (5 ml) e trietilami- na (2 ml) para induzir a migração da benzoíla a partir do oxigênio no C2'para o 3'N para dar o Paclitaxel em bruto. A purificação por cromatografia de co- luna instantânea sobre sílica-gel (60:40 acetato de etila:hexano) e a colheita e evaporação das frações limpas deu 0,277 g de Paclitaxel. O 1HRMN do Paclitaxel purificado foi idêntico a de uma outra amostra previamente conhe- cida. Alem disso, o β-lactama racêmico foi usado no lugar do enanciômero oticamente ativo, eliminando desse modo os reagentes de enzima dispendi- osos.

Como ilustrado nos Exemplos acima, com a utilização de 10- DAB e um precursor de cadeia lateral de β-lactama o paclitaxel e o doceta- xel foram preparados em um rendimento elevado. Isso é realçado pelo novo uso de um grupo de proteção de ligação com base em sílica que foi removi- do com facilidade, quando comparado com outros grupos de proteção. Ou- tros grupos de proteção de ligação com base em sílicas análogos deram rendimentos similares ao dos derivados de 10-DAB 7,10-protegidos, incluin- do aqueles relacionados na Tabela 4. Tabela 4

<table>table see original document page 82</column></row><table>

Claims

1. Processo para a preparação de paclitaxel, o processo com- preendendo: (a) proteger os grupos hidróxi C(7) e C(10)s de 10-deacetilbaca- tina III (10-DAB) com um grupo de proteção de ligação com base em silicone para formar o derivado de 10-DAB (12); (b) derivatizar o derivado de 10-DAB (12) para formar o derivado de 10-DAB (17), a derivatização compreendendo: (i) tratar o derivado de 10-DAB (12) com um precursor de cadeia lateral de β-lactama para formar o derivado de 10-DAB (13), despro- teger seletivamente o grupo hidróxi C(10) do derivado de 10-DAB (13) com um álcool na presença de uma base para formar o derivado de 10-DAB (14), e acetilando o grupo hidróxi C(10) do derivado de 10-DAB (14) para formar o derivado de 10-DAB (17), ou. (ii) desproteger seletivamente o grupo hidróxi C(10) do deri- vado de 10-DAB (12) com um álcool na presença de uma base para formar o derivado de 10-DAB (15), acetilando o grupo hidróxi C(10) do derivado de - 10-DAB (15) para formar o derivado de 10-DAB (16), e tratar o derivado de - 10-DAB (16) com um precursor de cadeia lateral de β-lactama para formar o derivado de 10-DAB (17), e (c) desproteger o derivado de 10-DAB (17) para formar o pacli- taxel; em que o derivado de 10-DAB (12), o derivado de 10-DAB (13), o deri- vado de 10-DAB (14), o derivado de 10-DAB (15), o derivado de 10-DAB (16), e o derivado de 10-DAB (17), correspondem ás fórmulas (12), (13), (14), (15), (16), e (17), respectivamente: o grupo de proteção e ligação com base em silicone corresponde à fórmula (2): <formula>formula see original document page 84</formula> o precursor de cadeia lateral de β-lactama corresponde à fórmula (3B): <formula>formula see original document page 84</formula> G1, G2, G3, e G4 são independentemente hidrocarbila, hidrocar- bila substituída, alcóxi, ou heterociclo; L1 e L2 são independentemente grupos de saída de amina, ha- logeneto, ou sulfonato; R10 a é hidrocarbila; Xe é a hidróxi grupo de proteção; Zé hidrocarbila, hidrocarbila substituída, heterociclo, -[0- Si(Z10)(Zn)-]nO-, ou -O-; cada um de Z10 e Z11 é independentemente hidro- carbila; e η é 1 ou 2.

2. Processo para a preparação de paclitaxel, o processo com- preendendo: (a) derivatizar o derivado 10-DAB (28) para formar derivado de 10-DAB (30) ou derivado de 10-DAB (32), a derivatização compreendendo: (i) desproteger seletivamente o grupo hidróxi C(10) do derivado de 10-DAB (28) com um álcool na presença de uma base para formar o derivado de 10- DAB (29), e acetilar o grupo hidróxi C(10) do derivado de 10-DAB (29) para formar o derivado de 10-DAB (30); ou (ii) desproteger os grupos hidróxi C(7) e C(10) do derivado de 10-DAB (28) com uma base para formar o derivado de 10-DAB (31), e acetilar de forma seletiva o grupo hidróxi C(10) do deriva- do de 10-DAB (31) para formar derivado de 10-DAB (32); e (b) converter o derivado de 10-DAB (30) ou o derivado de 10- DAB (32) para o paclitaxel, a conversão compreendendo (i) desproteger o derivado de 10-DAB (30), a desproteção compreendendo a remoção da par- te -[Sí(G3)(G4)]-Z-[Sí(Gí)(G2)]-0(Rioa) ligada à porção C(7) hidróxi e a porção terc-butoxicarbonila da posição 3' do nitrogênio para formar o paclitaxel, ou (ii)desproteger o derivado de 10-DAB (32), a desproteção compreendendo a remoção da porção terc-butoxicarbonila da posição 3' do nitrogênio para a formação do paclitaxel; em que o derivado de 10-DAB (28),o derivado de 10-DAB (29), o derivado de 10-DAB (30), o derivado de 10-DAB (31), e o derivado de 10-DAB (32) correspondem às fórmulas (28), (29), (30), (31), e (32), respectivamente: <formula>formula see original document page 85</formula> G1, G2, G3 e G4 são independentemente hidrocarbila, hidrocarbi- la substituída, alcóxi, ou heterociclo; R10a é hidrocarbila; X6 é um grupo de proteção hidróxi; Z é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, heterociclo, -[O-Si(Z10) (Zn)-] nO-, ou -O-; cada Z-10 e Z11 é independentemente hidrocarbila; e η é 1 ou 2.

3. Processo para a preparação de paclitaxel, o processo com- preendendo: a) derivatizar o derivado de 10-DAB (21) para formar o derivado de 10-DAB (260), a derivatização compreendendo: (i) desproteger de forma seletiva o o grupo hidróxi C(10) do derivado de 10-DAB (21) com um álcool na presença de uma base para formar o derivado de 10-DAB (22), e acetilar o grupo hidróxi C(10) do derivado de 10-DAB (22) para formar o derivado 10- DAB (260), em que o substituinte R7 do derivado de 10-DAB (260) é - [Sí(G3)(G4)]-Z-[Sí(Gi)(G2)]-0(Rioa)-, ou (ii) desproteger os grupos hidróxi de C(7) e C(10) do derivado de 10-DAB (21) com uma base para formar o deri- vado de 10-DAB (25), e de forma seletiva, acetilar o grupo C(10) hidróxi do derivado de 10-DAB (25) para formar o derivado de 10-DAB (260), em que o substituinte R7 do derivado de 10-DAB (260) é hidrogênio, e (b) converter o derivado de 10-DAB (260) para o paclitaxel, a conversão compreendendo: (i) remover a parte de terc-butoxicarbonila da posição 3' do nitrogênio do derivado de 10-DAB (260) fazendo com que o grupo benzoíla ligado à posição C(2') do oxigênio migre para a posição 3' do nitrogênio; e (ii) se presente, remover a porção -[Si(G3)(G4)]-Z-[Si(G1)(G2)]- O(Rioa) da posição C(7) do hidróxi do derivado de 10-DAB (260); (25), e de 10-DAB (260) correspondem às fórmulas (21), (22), (25), e (260), respectivamente: em que o derivado de 10-DAB (21), de 10-DAB (22), de 10-DAB R7 é hidrogênio ou -[Sí(G3)(G4)]-Z-[Sí(G1)(G2)]-O(R10a); R-10a é hidrocarbila; G1, G2, G3 e G4 são independentemente hidrocarbila, hidrocarbi- la substituída, alcóxi, ou heterociclo; Z é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, heterociclo, -[0- Si(Z-i0)(Z11)-]nO-, ou -O-; cada Z10 e Zn é independentemente hidrocarbila; e η é 1 ou 2.

4. Composto de um anel policíclico fundido correspondendo à fórmula (210): R7 é hidrogênio ou -[Sí(G3)(G4)]-Z-[Sí(G1)(G2)]-O(R10a); R10 é hidrogênio ou acetila; ou R7 e R10 em conjunto formam -[Si(G3)(G4)]-Z-[Si(G1)(G2)]-; R10a é hidrocarbila; G1, G2, G3 e G4 são independentemente hidrocarbila, hidrocarbi- la substituída, alcóxi, ou heterociclo; Z é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, heterociclo, -[O-Si(Z-I0) (Zii)-]nO-, ou -O-; cada Z10 e Zn é independentemente hidrocarbila; e η é 1 ou 2.

5. Composto de um anel policíclico fundido correspondendo à fórmula (280): na qual <formula>formula see original document page 87</formula> na qual R7 é hidrogênio ou -[Si(G3)(G4)]-Z-[Si(Gi)(G2)]-O(Ri0A); R10 é hidrogênio ou acetila; ou R7 e R10 em conjunto formam -[Si(G3)(G4)]-Z-[Si(G1)(G2)]-; R10a é hidrocarbila; X6 é um grupo protetor hidróxi; G1, G2, G3 e G4 são independentemente hidrocarbila, hidrocarbi- la substituída, alcóxi, ou heterociclo; Z é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, heterociclo, -[O-Si(Zi0) (Zn)-]nO-, ou -O-; cada Z10 e Z11 é independentemente hidrocarbila; e η é 1 ou 2.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual Z é -(CH2)y, -[(Z12)-(Z13)]k-[(Z14)]m-, -[O-Si(Z1O)(Z11)-InO-, ou -O-; Z12, Z13, e Zi4 são cada qual independentemente -(CH2)y- ou um heteroátomo, contanto que pelo menos um de Z12 e Z13 seja um heteroátomo; k é um número inteiro positivo a partir de 1 até cerca de 4; m é O ou 1; η é 1 ou 2; e y é um número inteiro positivo a partir de 1 até cerca de 8.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, no qual G1, G2, G3 e G4 são independentemente alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila ou cicloalquila substituídas ou não substituídas.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, no qual G1, G2, G3 e G4 são independentemente alquila ou alquenila, lineares ou ramificadas tendo a partir de cerca de 1 até cerca de 4 átomos de carbono, cicloalquila apresentando de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de car- bono, ou fenila.

9. Processo de acordo com a reivindicação 6, no qual L1 e L2 são grupos de partida de halogeneto.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, no qual L1 e L2 são grupos de saída de cloro.

11. Processo de acordo com a reivindicação 6, no qual L1 e L2 são grupos de saída de amina.

12. Processo de acordo com a reivindicação 6, no qual L1 e L2 são grupos de saída de sulfonato.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o grupo de proteção e ligação com base em sílica é selecionado a partir do grupo que con- siste em 1,3-diclorotetrametildissiloxano;1,5-diclorohexametiltrissiloxano; 1,7- diclorooctametiltetrassiloxano;1,3-dicloro-1,3-difenil-1,3-dimetildissiloxano; - 1,3-diclorotetrafenildissiloxano; 1,3-divinil-1,3-dimetil-1,3-diclorodissiloxano; - 1,1,3,3-tetraciclopenildiclorodissiloxano; 1,1,3,3-tetraisopropil-1,3-diclorodissilo- xano; 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano; 1,3-bis(clorodimetilsilil)propano; 1,6-bis (clorodimetilsilil)hexano; e 1,8-bis(clorodimetilsilil)octano.

14. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o precur- sor de cadeia lateral de β-lactama é um 3R,4S(+)cis β-lactama que corres- ponde a fórmula (300B): <formula>formula see original document page 89</formula> no qual X6 é um grupo protetor hidroxila.

15. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual X6 é 2-me- tóxi-2-propila (MOP).

16. Processo de acordo com a reivindicação 14 no qual o 3R,4S (+)cis β-lactama que corresponde a fórmula (300B) é preparado através de um processo que compreende: (a) formar uma β-lactama N-substituida (8) através de (i) reagir benzaldeído com uma diazida para a formação de uma imina, e (ii) tratar a imina com um acetal de ceteno para a formação de um β-lactama N-substi- tuida (8) em que o β-lactama N-substituida (8) está presente em uma mistura enanciomérica; (b) resolver a mistura enanciomérica do β-lactama N-substituida (8), a resolução compreendendo (i) a remoção da parte de silila, a partir do grupo hidróxi C(3) do β-lactama N-substituida (8) ; (ii) tratar a mistura enan- ciomérica com um agente de acilação de prolina oticamente ativa na presen- ça de uma amina para a formação da mistura do produto, a mistura do pro- duto contendo os primeiro e segundo diastereômeros substituídos com éster C(3) formados através da reação do primeiro e do segundo enanciômeros de β-lactama substituídas com C(3) hidróxi, respectivamente, com o agente de acilação oticamente ativo, a mistura do produto também contendo opcional- mente o segundo enanciômero de β-lactama substituídas com C(3) hidróxi não reagido, e (iii) separando o primeiro diastereômero de β-lactama substi- tuída com C(3) éster do segundo enanciômero de β-lactama de C(3) hidróxi não reagido ou do segundo diastereômero de β-lactama substituída com C(3) hidróxi; e (c) derivatizar o segundo enanciômero de β-lactama de C(3) hi- dróxi ou o segundo diastereômero de β-lactama substituída com C(3) hidróxi; a derivatização compreendendo: (i) introduzir um grupo de proteção hidróxi á parte -NH para a formação de um 3R,4S (+^-Iactama oticamente ativo que corresponde a fórmula (300B); em que o β-lactama N-substituido (8) corres- ponde á fórmula (8): <formula>formula see original document page 90</formula> R21, R22 e R23 são independentemente alquila, arila ou aralquil