CZ283539B6 - Derivát oxazinonu a způsob jeho přípravy - Google Patents

Derivát oxazinonu a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ283539B6
CZ283539B6 CZ953136A CZ313695A CZ283539B6 CZ 283539 B6 CZ283539 B6 CZ 283539B6 CZ 953136 A CZ953136 A CZ 953136A CZ 313695 A CZ313695 A CZ 313695A CZ 283539 B6 CZ283539 B6 CZ 283539B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
sub
naphthyl
alkenyl
Prior art date
Application number
CZ953136A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ313695A3 (en
Inventor
Robert A. Dr. Holton
Original Assignee
Florida State University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/436,235 external-priority patent/US5015744A/en
Application filed by Florida State University filed Critical Florida State University
Publication of CZ313695A3 publication Critical patent/CZ313695A3/cs
Publication of CZ283539B6 publication Critical patent/CZ283539B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/64Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/041,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/061,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/84Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing rings with more than eight members
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Deriváty oxazinonu obecného vzorce I, v němž R.sub.1.n. je fenyl, naftyl, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.2-6.n. alkenyl C.sub.2-6.n. alkinyl nebo OR.sub.7.n., kde R.sub.7.n. je C.sub.1-6.n. alkyl, C.sub.2-6.n. alkenyl, C.sub.2-6.n. alkinyl, fenyl nebo naftyl, R.sub.2.n. a R.sub.5.n. značí vodík, C.sub.1-6.n. alkyl, C.sub.2-6.n. alkenyl, C.sub.2-6.n. alkinyl, fenyl naftyl nebo OR.sub.8.n., kde R.sub.8.n. je C.sub.1-6.n. alkyl, C.sub.2-6.n. alkenyl, C.sub.2-6.n. alkinyl, fenyl, naftyl nebo skupina chránící hydroxyl a R.sub.3.n. a R.sub.6.n. značí vodík, C.sub.1-6.n. alkyl, C.sub.2-6.n. alkenyl, C.sub.2-6.n. alkinyl, fenyl nebo naftyl, a jejich enantiomery a diastereomery. Připravují se reakcí N-a-acylisoserinu vzorce III s terc. butoxidem alkalického kovu, meziprodukt se nechá reagovat se sulfonylchloridem a získaný druhý meziprodukt se cyklizuje na deriváty oxazinonu. ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů oxazinonu a způsobu jejich přípravy. Oxazinony jsou vhodné pro přípravu taxolu.
Dosavadní stav techniky
Taxanyjsou skupinou terpenů, které věnují velkou pozornost jak biologové, tak chemici. Taxol, člen této skupiny, je slibným chemoterapeutickým činidlem rakoviny se širokým spektrem protileukemické a nádory inhibující aktivity. Taxol má následující strukturní vzorec :
Vzhledem k této slibné aktivitě se provádějí s taxolem klinické testy.
Taxol se pro tyto klinické testy v současné době získává z kůry několika druhů tisu. Taxol se však v kůře těchto pomalu rostoucích stále zelených stromů vyskytuje pouze v nepatrných množstvích. Z toho vyplývají značné obavy, že tyto omezené zásoby taxolu nebudou postačovat požadavkům. Proto se chemici v posledních letech snaží vyvinout přijatelný způsob pro přípravu taxolu. Až dosud nebyly výsledky plně uspokojivé.
Jednou ze syntetických cest která byla navržena, je syntéza tetracyklického taxanového jádra z obchodně dostupných chemikálií. Syntéza taxolu, příbuzného taxusinu, byla popsána Holtonem a spol., JACS.110, 6558 (1988). Navzdory pokroku, který tento postup přináší, konečná úplná syntéza taxolu je pravděpodobně vícestupňový zdlouhavý a nákladný postup.
Alternativní postup přípravy taxolu byl popsán Greenem a spol., JACS 110, 5917 (1988). Tento postup používá 10-deacetyl-bakatinu III příbuzného taxolu, následujícího vzorce:
- 1 CZ 283539 B6
10-Deacetyl-bakatin III je snadněji dostupný než taxol, neboť jej lze získat z listů Taxus baccata. Způsobem podle Greenea a spol, se 10-deacetyl-bakatin III převede na taxol připojením acetylové skupiny na atom uhlíku C10 a připojením β-amidoesterového postranního řetězce na atom uhlíku Cl3 esterifikací alkoholu na atomu uhlíku C]3 β-amidokarboxylovou kyselinou. I když tento postup vyžaduje relativně jen několik stupňů, je syntéza β-amidokarboxylové části mnohostupňový postup, který probíhá s nízkým výtěžkem. Kondenzační reakce je zdlouhavá a probíhá rovněž s nízkým výtěžkem. Tato kondenzační reakce je však klíčovým stupněm syntézy, který je potřebný při každé uvažované syntéze taxolu nebo biologicky aktivního derivátu taxolu, neboť Wani a spol., JACS 93, 2325 (1971) ukázali, že přítomnost β-amidoesterového postranního řetězce na atomu uhlíku C]3 je pro protinádorovou účinnost potřebná.
Hlavním problémem při syntéze taxolu a dalších potenciálních protinádorových činidel je nedostatek snadno dostupných jednotek/částí, které by se snadno napojily na atom kyslíku na atomu Ci3 za vzniku β-amidoesterového postranního řetězce. Vyvinutí takové jednotky a způsobu jejího napojení ve vysokém výtěžku by usnadnilo syntézu taxolu a podobných protinádorových činidel, která mají modifikovanou řadu substituentů na jádře nebo modifikovaný postranní řetězec na atomu uhlíku Ci3. Tuto potřebu naplňuje objev nové, snadno dostupné chemické jednotky prekurzoru postranního řetězce a účinný způsob jeho napojení na atom kyslíku na atomu uhlíku Cl3.
Úkolem vynálezu je proto vyvinutí snadno dostupného chemického prekurzoru postranního řetězce, účinně napojitelného na atom kyslíku na atomu uhlíku Ci3.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty oxazinonu obecného vzorce I
(I).
v němž
-2CZ 283539 B6
R] je fenyl, naftyl, Cí^alky 1, C2^alkenyl, C^alkinyl nebo skupina OR7, v níž R7 je alkyl, C2^ alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl nebo naftyl,
R? a R5 značí jednotlivě vodík, Ci^alkyl, C2.6alkenyl, C^alkinyl, fenyl, naftyl nebo skupinu ORg, v níž Rg je Ci_6alky 1, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl, naftyl nebo skupina, chránící hydroxyl, vybraná ze souboru, zahrnujícího Ci^alkyl, Ct^acyl, Ci^ketal, ethoxyethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl a methylkarbonát.
R3 a Ró značí jednotlivě vodík, Ci_6alkyl, C^alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl nebo naftyl, a jejich enantiomery a diasteromery.
Alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku mají přímý nebo rozvětvený řetězec. Jako příklady lze uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou a sek. butylovou skupinu.
Výhodné deriváty oxazinu mají obecný vzorec IA
(IA) v němž Rt, R3 a Rů mají shora uvedené významy, a jejich enantiomery a diasteromery. S výhodou jsou Ri a R2 fenyly a Rg je ethoxyethyl.
Způsob přípravy derivátů oxazinu shora uvedeného obecného vzorce i spočívá při postupu podle vynálezu v tom, že se N-a-acylisoserin obecného vzorce III
(III), v němž všechny substituenty mají stejné významy jak uvedeno shora, uvede v reakci sterc. butoxidem alkalického kovu, získaný meziprodukt se nechá reagovat se sulfonylchloridem a získaný druhý meziprodukt se cyklizuje na derivát oxazinonu.
Podle jednoho provedení vynálezu se uvede v reakci N-a-acylserin uvedeného obecného vzorce III, v němž R5 je OR8, kde Rg je C^alkyl, C^alkenyl, fenyl, naftyl nebo shora uvedená skupina, chránící hydroxyl, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Při jiném provedení vynálezu se uvede v reakci N-a-acylisoserin uvedeného obecného vzorce III, v němž Rg je ethoxyethyl nebo 2,2,2-trichlorethoxmethyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Při dalším provedení způsobu podle vynálezu se uvede v reakci N-a-acylisoserin uvedeného obecného vzorce III, v němž R( je terč, butoxyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
V jiném postupu podle vynálezu se uvede v reakci N-a-acylisoserin uvedeného obecného vzorce III, v němž Rt je fenyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Konečně při posledním postupu se uvede v reakci N-a-acylisoserin uvedeného obecného vzorce 5 III, v němž Ř2 je ORg, Ri a R3 značí jednotlivě fenyl a R5 a R$ značí atomy vodíku a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Deriváty oxazinonu lze připravovat ze snadno dostupných látek podle následujícího reakčního schématu, v němž substituenty maj í shora uvedené významy:
Karboxylová kyselina vzorce 33 může být alternativně připravena postupem podle metody, popsané Greenem a spol., JACS 110, 5917 (1988). β-laktamy vzorce 32 mohou být připraveny 15 ze snadno dostupných materiálů, jak je uvedeno v následujícím reakčním schématu, kde Ri a R3 jsou fenyl, R5 a R^ jsou vodík a R2 je-ORg, kde Rg je ethoxyethyl:
-4CZ 283539 B6 cd
I 1 2
1 4 3
činidla: a) triethylamin, CH2CI2, 25 °C, 18 h, b), 4 ekv.dusičnanu ceričito-amonného, CH3CN, -10 °C, 10 min, c) KOH, THF, H2O, 0 °C, 30 min, d) ethylvinylether, THF, toluensulfonová kyselina (kat.), 0 °C, 1,5 h, e) CH3Li, ether, -78 °C, 10 min, benzoylchlorid, -78 °C, l h.
Výchozí materiál je snadno dostupný. α-Acyloxyacetylchlorid se připraví z glykolové kyseliny a za přítomnosti terciárního aminu kondenzuje za vzniku kruhu s iminem, připraveným z aldehydu a p-methoxyanilinu, za vzniku l-p-methoxyfenyl-3-acyloxy-4-arylazetidin-2-onu.
p-Methoxyfenylová skupina může být snadno odstraněna oxidací dusičnanem ceričito-amonným a acyloxyskupina může být hydrolyzována za standardních podmínek, které budou zřejmé odborníkům, za vzniku 3-hydroxy-4-arylazetidin-2-onu.
3-Hydroxylová skupina může být chráněna různými obvyklými chránícími skupinami, jako je 1-ethoxyethylová skupina. Výhodně se racemický 3-hydroxy-4-arylazetidin-2-on rozštěpí na čisté enantiomery před chráněním rekrystalizací příslušných 2-methoxy-2-(trifluormethylfenyloctových esterů a pro přípravu taxolu se použije pouze pravotočivý enantiomer. Popřípadě je možno 3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-on převést na β-laktam vzorce 32 zpracováním s bází, výhodně n-butyllithiem a aroylchloridem při teplotě -78 °C nebo nižší.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a nikterak jej neomezují.
-5CZ 283539 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava cis-2,4-difenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu vzorce II cis-l-p-Methoxyfenyl-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-on.
K roztoku 962 mg (4,56 mmol) iminu, odvozeného od benzaldehydu a p-methoxyanilinu, a 0,85 ml (6,07 mmol) triethylaminu v 15 ml CH2Cl2 při -20 °C se po kapkách přidá roztok 413 mg (3,04 mmol) α-acetoxyacetylchloridu v 15 ml CH2C12. Reakční směs se nechá ohřát na 25 °C během 18 hodin. Reakční směs se pak zředí 100 ml CH2C12 a roztok se extrahuje 30 ml 10% vodné kyseliny) chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje 30 ml vody a 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahuštěním se získá pevná hmota. Tato pevná hmota se trituruje s 50 ml hexanu a směs se zfiltruje. Zbylá pevná látka se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan, získá se 645 mg (68 %) cis-l-p-methoxyfenyl-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-onu ve formě bílých krystalů, t.t. 163 °C.
cis-3-Acetoxy-4-fenylazetidin-2-on.
K roztoku 20,2 g cis-l-p-methoxyfenyl-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-onu v 700 ml acetonitrilu se při -10 °C pomalu přidá roztok dusičnanu ceričitoamonného ve 450 ml vody během 1 hodiny. Směs se míchá 30 minut při -10 °C a zředí se 500 ml etheru. Vodná vrstva se extrahuje dvěma 100 ml dávkami etheru a spojené vrstvy se promyjí dvěma 100 ml dávkami vody, dvěma 100 ml dávkami nasyceného hydrogensiřičitanu sodného, dvěma 100 ml dávkami nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a zahuštěním se získá 18,5 g pevné látky. Rekrystalizací pevné látky ze směsi aceton/hexan se získá 12,3 g (92 %) cis-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-onu jako bílých krystalů, t.t. 152 až 154 °C.
cis-3-Hydroxy^l-fenylazetidin-2-on.
Ke směsi 200 ml THF a 280 ml 1M vodného hydroxidu draselného při 0 °C se přidá roztok 4,59 g (22,4 mmol) cis-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-onu ve 265 ml THF pomocí přikapávací nálevky v průběhu 40 minut. Roztok se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny a přidá se 100 ml vody a 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje čtyřmi podíly o objemu 200 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 3,54 g (97 %) racemického cis-3-hydroxy-4-fenylazetidin-2-onu ve formě bílých krystalů, t.t. 147 až 149 °C. Tento materiál se rozštěpí na své enantiomery rekrystalizací jeho 2-methoxy-2-(trifluormethyl)fenylesterů kyseliny octové ze směsi hexan/aceton s následující hydrolýzou /a/25 Hg177°.
cis-3-(l-Ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-on.
K roztoku 3,41 g (20,9 mmol) cis-3-hydroxy^l—fenylazetidin-2-onu v 15 ml THF při 0 °C se přidá 5 ml ethylvinyletheru a 20 mg (0,2 mmol) methansulfonové kyseliny. Směs se míchá při 0 °C po dobu 20 minut, zředí se 20 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 40 ml dávkami ethylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstvy se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 4,87 g (99%) cis-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-onu ve formě bezbarvého oleje.
-6CZ 283539 B6 c is-1 -Benzoy 1-3-( 1 -ethoxyethoxy)-4-feny lazetidin-2-on.
K roztoku 2,35 g (10 mmol) cis-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenyIazetidín-2-onu ve 40 ml THF se při -78 °C přidá 6,1 ml (10,07 mmol) 1,65M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá 10 minut při -78 °C a přidá se roztok 1,42 g (10,1 mmol) benzoylchloridu v 10 ml THF. Směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny a zředí se 70 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 50 ml dávkami ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 3,45 g ve formě oleje. Chromatografíí oleje na silikagelu se eluci směsí ethylacetát/hexan získá 3,22 g (95 %) cis-l-benzoyl-3-(lethoxyethoxy)—4—fenylazetidin-2-onu ve formě bezbarvého oleje.
2R,3S-N-Benzoyl-€)-(l-ethoxyethyl)-3-fenylisoserin.
K. roztoku 460 mg (1,36 mmol) cis-l-benzoyl-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-onu ve 20 ml THF při 0 °C se přidá 13,5 ml 1M vodného roztoku (13,5 mmol) hydroxidu draselného. Směs se míchá při 0 °C po dobu 10 minut a THF se odpaří. Směs se rozdělí mezi 12 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 30 ml chloroformu. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 30 ml dávkami chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 416 mg (86%) 2R,3S-N-benzoyl-0-(l-ethoxyethyl)-3fenylisoserinu (vzorec 33, ve kterém Ri a R3 jsou fenyl a R2 je ethoxyethyl).
cis-2,4-Difenyl—5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu (vzorec II).
K roztoku 416 mg (1,16 mmol) 2R,3S-N-benzoyl-0-(l-ethoxyethyl}-3-fenylisoserinu ve 20 ml THF se přidá 261 mg (2,33 mmol) pevného terc.butoxidu draselného a směs se míchá při 25 °C po dobu 30 minut. Roztok 134 mg (1,16 mmol) methansulfonylchloridu ve 3,2 ml THF se přidá ktéto směsi a míchá se při 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se zředí 80 ml hexanu a ethylacetátu a tento roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 256 mg (65%) cis-2,4-difenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu vzorce II jako bezbarvého oleje, /a/25Hg= -22° (CHC13, c = 1,55).
-7CZ 283539 B6
Příklad 2
Příprava 2,4-difenyl-5-( l-ethoxyethoxy)-5-methyl-4,5-dihydro-l ,3-oxazin-6-onu
K. roztoku 430 mg (1,16 mmol) N-benzoyl-O-(l-ethoxyethyl)-2-methyl-3-fenylsoserinu je 20 ml THF se přidá 261 mg (2,33 mmol) pevného terc.butoxidu draselného a směs se míchá při 25 °C po dobu 30 minut. Přidá se roztok 134 mg (1,16 mmol) methansulfonylchloridu ve 3,2 ml THF a směs se míchá při 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se zředí 80 ml hexanu a ethylacetátu a tento roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 270 mg (76 %) 2,4-difenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-5-methyl^4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu jako bezbarvého oleje.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy oxazinonů reakcí N-acylisoserinu s terc.-butoxidem alkalického kovu, reakcí prvního meziproduktu se sulfonylchloridem a cyklizací druhého meziproduktu. Oxazinon je meziproduktem pro přípravu taxolu.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty oxazinonu obecného vzorce I (I), v němž
    Ri je fenyl, naftyl, C^alkyl, C^alkenyl, C2.6alkinyl nebo skupina OR7, v níž R7 je alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl nebo naftyl,
    R2 a R5 značí jednotlivě vodík, C^alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl, naftyl nebo skupinu ORg, v níž Rg je C|.6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl, naftyl nebo skupina chránící hydroxyl, vybraná ze souboru, zahrnujícího C^alkyl, C«acyl, C|.6ketal, ethoxyethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl a methylkarbonát,
    R3 a Rů značí jednotlivě vodík, C^alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl nebo naftyl, a jejich enantiomery a diasteromery.
  2. 2. Deriváty oxazinonu podle nároku 1, obecného vzorce IA (IA), v němž R(, R3 a Rg, mají významy podle nároku 1, a jejich enantiomery a diasteromery.
  3. 3. Derivát oxazinonu podle nároku 2, obecného vzorce IA, v němž Ri a R2 značí jednotlivě fenyly a Rg je ethoxyethyl.
  4. 4. Způsob přípravy derivátů oxazinonu podle nároku 1, obecného vzorce II, vyznačující se t í m , že seN-a-acylisoserin obecného vzorce III
    -9CZ 283539 B6 (III).
    v němž všechny substituenty mají stejné významy jako v nároku 1, uvede v reakci stercbutoxidem alkalického kovu, získaný meziprodukt se nechá reagovat se sulfonylchloridem a získaný druhý meziprodukt se cyklizuje na deriváty oxazinonu.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvede v reakcí N-aacylisoserin shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R2 nebo R5 je ORg, kde Rg je Cealkyl, C2.6alkenyl, fenyl, naftyl nebo skupina chránící hydroxyl, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se uvede v reakci N-aacylisoserin shora uvedeného obecného vzorce III, v němž Rg je ethoxyethyl nebo 2,2,2trichlorethoxymethyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
  7. 7. Způsob podle nároků 4, 5a 6, vyznačující se tím, že se uvede v reakci N-aacylisoserin shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R| je terc-butoxyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
  8. 8. Způsob podle nároků 4, 5a 6, vyznačující se tím, že se uvede v reakci N-a— acylisoserin shora uvedeného obecného vzorce III, v němž Ri je fenyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
  9. 9. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvede v reakci N-a— acylisoserin shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R2 je ORg, Ri a R3 značí jednotlivě fenyl a R5 a R« značí jednotlivě atom vodíku a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
CZ953136A 1989-11-14 1990-11-14 Derivát oxazinonu a způsob jeho přípravy CZ283539B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/436,235 US5015744A (en) 1989-11-14 1989-11-14 Method for preparation of taxol using an oxazinone
US07/603,041 US5136060A (en) 1989-11-14 1990-10-30 Method for preparation of taxol using an oxazinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ313695A3 CZ313695A3 (en) 1997-11-12
CZ283539B6 true CZ283539B6 (cs) 1998-04-15

Family

ID=27030868

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS905634A CZ283581B6 (cs) 1989-11-14 1990-11-14 Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu
CZ953136A CZ283539B6 (cs) 1989-11-14 1990-11-14 Derivát oxazinonu a způsob jeho přípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS905634A CZ283581B6 (cs) 1989-11-14 1990-11-14 Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5136060A (cs)
EP (1) EP0428376B1 (cs)
JP (1) JP2507830B2 (cs)
KR (1) KR0161499B1 (cs)
CN (1) CN1043528C (cs)
AT (1) ATE132860T1 (cs)
AU (1) AU633375B2 (cs)
BG (1) BG60478B1 (cs)
CA (2) CA2029787C (cs)
CZ (2) CZ283581B6 (cs)
DE (1) DE69024757T2 (cs)
DK (1) DK0428376T3 (cs)
EG (1) EG19641A (cs)
ES (1) ES2083438T3 (cs)
FI (1) FI104487B (cs)
GR (1) GR3019192T3 (cs)
HU (1) HU209299B (cs)
IE (2) IE76279B1 (cs)
IL (3) IL96304A (cs)
MY (1) MY106071A (cs)
NO (1) NO177902C (cs)
NZ (1) NZ235993A (cs)
OA (1) OA09327A (cs)
PL (1) PL167898B1 (cs)
PT (1) PT95870B (cs)
RO (1) RO110491B1 (cs)
RU (1) RU2033994C1 (cs)
YU (1) YU48232B (cs)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5274124A (en) * 1991-09-23 1993-12-28 Florida State University Metal alkoxides
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US6011056A (en) 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
ATE258171T1 (de) * 1991-09-23 2004-02-15 Univ Florida State Metallalkoxide
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
SG46582A1 (en) * 1991-09-23 1998-02-20 Univ Florida State 10-Desacetoxytaxol derivatives
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US6335362B1 (en) * 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) * 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
DK1001036T3 (da) * 1992-01-15 2004-11-29 Squibb & Sons Inc Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af taxaner
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5254703A (en) * 1992-04-06 1993-10-19 Florida State University Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696462B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
EP1500393A1 (en) 1992-11-27 2005-01-26 Mayne Pharma (USA) Inc. Injectable composition containing taxol
NZ258044A (en) * 1992-11-27 1995-12-21 Faulding F H & Co Ltd Pharmaceutical composition comprising taxol, solubilising agent, an acid and an organic solvent
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US6339164B1 (en) 1993-01-29 2002-01-15 Florida State University C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6187916B1 (en) * 1993-02-01 2001-02-13 Research Foundation Of State University Of New York Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
US6593482B2 (en) 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
CA2155304C (en) * 1993-02-05 2010-07-20 Charles Swindell Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
EP0687260B1 (en) * 1993-03-05 2003-02-19 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
IL109052A (en) * 1993-03-22 2009-07-20 Univ Florida State Taxanes having a furyl or thienyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
DK0703909T3 (da) * 1993-06-11 2000-09-11 Upjohn Co Delta6,7-taxoler, antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende dem
TW397866B (en) * 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
US5442065A (en) * 1993-09-09 1995-08-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
AU8052194A (en) * 1993-10-20 1995-05-08 Enzon, Inc. 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US6441026B1 (en) 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
IL112412A (en) * 1994-01-28 2000-02-29 Upjohn Co Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5560872A (en) * 1995-05-18 1996-10-01 Lever Brothers Company Compositions comprising oxazolidine and tetrahydrooxazine amide surfactants
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US6107497A (en) * 1996-02-29 2000-08-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
FR2745814B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU724499B2 (en) * 1996-05-06 2000-09-21 Florida State University 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
DE69812395T2 (de) 1997-08-21 2004-02-05 Florida State University, Tallahassee Verfahren zur synthese von taxanen
US6150537A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Emory University Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
MXPA03002494A (es) 2000-09-22 2004-05-24 Bristol Myers Squibb Co Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas.
JP2004536026A (ja) 2000-11-28 2004-12-02 トランスフォーム ファーマシューティカルズ,インコーポレーティッド. パクリタキセル、その誘導体、および薬剤として許容される塩を含む医薬品製剤
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
CN1596250A (zh) * 2001-11-30 2005-03-16 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 紫杉醇溶剂化物
WO2004033442A2 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Chatham Biotec Ltd. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2006116532A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 University Of Massachusetts Lowell Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use
US7847111B2 (en) 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2007143839A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 6570763 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii
US20090292131A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-26 Ladislav Cvak Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
KR101014438B1 (ko) * 2008-09-26 2011-02-14 동아제약주식회사 탁산 유도체의 제조방법
EP2588490B1 (en) 2010-07-02 2017-02-22 Angiochem Inc. Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521599A (en) * 1983-07-11 1985-06-04 The Upjohn Company Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones
US4631340A (en) * 1984-09-06 1986-12-23 Pennwalt Corporation 1,4-oxazinone derivatives
US4549014A (en) * 1984-09-06 1985-10-22 Pennwalt Corporation Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives
US4552585A (en) * 1984-10-04 1985-11-12 Fmc Corporation Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4876399A (en) * 1987-11-02 1989-10-24 Research Corporation Technologies, Inc. Taxols, their preparation and intermediates thereof
GB8803114D0 (en) * 1988-02-11 1988-03-09 Bp Chem Int Ltd Bleach activators in detergent compositions
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone

Also Published As

Publication number Publication date
HUT57200A (en) 1991-11-28
IL109246A0 (en) 1994-07-31
BG93228A (bg) 1993-12-24
PT95870A (pt) 1991-09-30
BG60478B1 (bg) 1995-05-31
CN1053427A (zh) 1991-07-31
YU216090A (sh) 1993-10-20
NO904923L (no) 1991-05-15
OA09327A (en) 1992-09-15
NO904923D0 (no) 1990-11-13
YU48232B (sh) 1997-08-22
CZ563490A3 (cs) 1998-01-14
ATE132860T1 (de) 1996-01-15
DE69024757D1 (de) 1996-02-22
CA2029787A1 (en) 1991-05-15
ES2083438T3 (es) 1996-04-16
PL287757A1 (en) 1991-12-16
CZ283581B6 (cs) 1998-05-13
HU209299B (en) 1994-04-28
US5136060A (en) 1992-08-04
FI905609A0 (fi) 1990-11-13
MY106071A (en) 1995-03-31
IL109246A (en) 1998-01-04
EG19641A (en) 1995-08-30
IL96304A (en) 1995-06-29
EP0428376A1 (en) 1991-05-22
JP2507830B2 (ja) 1996-06-19
JPH03232869A (ja) 1991-10-16
DK0428376T3 (da) 1996-02-05
NZ235993A (en) 1992-10-28
GR3019192T3 (en) 1996-06-30
EP0428376B1 (en) 1996-01-10
IE76279B1 (en) 1997-10-08
AU633375B2 (en) 1993-01-28
HU907131D0 (en) 1991-05-28
FI104487B (fi) 2000-02-15
KR910009681A (ko) 1991-06-28
IL96304A0 (en) 1991-08-16
RO110491B1 (ro) 1996-01-30
CA2029787C (en) 2001-10-09
NO177902C (no) 1995-12-13
RU2033994C1 (ru) 1995-04-30
CA2347588C (en) 2005-08-16
CZ313695A3 (en) 1997-11-12
US5532363A (en) 1996-07-02
CA2347588A1 (en) 1991-05-15
DE69024757T2 (de) 1996-05-15
KR0161499B1 (ko) 1998-12-01
AU6590490A (en) 1991-05-23
US5384399A (en) 1995-01-24
NO177902B (no) 1995-09-04
IE74154B1 (en) 1997-07-02
IE904061A1 (en) 1991-05-22
PT95870B (pt) 1997-04-30
PL167898B1 (pl) 1995-12-30
CN1043528C (zh) 1999-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283539B6 (cs) Derivát oxazinonu a způsob jeho přípravy
US5015744A (en) Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5175315A (en) Method for preparation of taxol using β-lactam
US5574156A (en) β-lactams used in preparing taxol
JP3519084B2 (ja) β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン
RU2098413C1 (ru) Алкоголяты металлов
CZ66094A3 (en) Process for preparing substituted ethers of isoserine
EP0525589A1 (en) Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5767282A (en) Method for the preparation of taxol and its derivatives
CZ287206B6 (cs) Způsob výroby derivátů taxolu a beta-laktam jako výchozí látka pro výrobu těchto derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081114