CZ283539B6 - Derivát oxazinonu a způsob jeho přípravy - Google Patents
Derivát oxazinonu a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283539B6 CZ283539B6 CZ953136A CZ313695A CZ283539B6 CZ 283539 B6 CZ283539 B6 CZ 283539B6 CZ 953136 A CZ953136 A CZ 953136A CZ 313695 A CZ313695 A CZ 313695A CZ 283539 B6 CZ283539 B6 CZ 283539B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- sub
- naphthyl
- alkenyl
- Prior art date
Links
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical class O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 24
- -1 phenyl naphthyl Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 19
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 19
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FEYQACXBKHREMV-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-5-methyl-2,4-diphenyl-4h-1,3-oxazin-6-one Chemical compound O1C(=O)C(OC(C)OCC)(C)C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 FEYQACXBKHREMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N taxusin Chemical compound C1[C@@H](C2(C)C)C[C@H](OC(C)=O)C(C)=C2[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C(=C)[C@@H]12 SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKIOQNPKWHHOOO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrooxazin-6-one Chemical compound O=C1CC=CNO1 WKIOQNPKWHHOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-6-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]acetic acid Chemical compound COC1(C(F)(F)F)C=CC=CC1CC(O)=O FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybutyl acetate Chemical group COC(C)CCOC(C)=O QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MWKMQPSNTJCASD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 MWKMQPSNTJCASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXSJTHRBZGWIJL-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)N.C(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N.C(C1=CC=CC=C1)=O NXSJTHRBZGWIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N [(3s,4r)-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/84—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing rings with more than eight members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Deriváty oxazinonu obecného vzorce I, v němž R.sub.1.n. je fenyl, naftyl, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.2-6.n. alkenyl C.sub.2-6.n. alkinyl nebo OR.sub.7.n., kde R.sub.7.n. je C.sub.1-6.n. alkyl, C.sub.2-6.n. alkenyl, C.sub.2-6.n. alkinyl, fenyl nebo naftyl, R.sub.2.n. a R.sub.5.n. značí vodík, C.sub.1-6.n. alkyl, C.sub.2-6.n. alkenyl, C.sub.2-6.n. alkinyl, fenyl naftyl nebo OR.sub.8.n., kde R.sub.8.n. je C.sub.1-6.n. alkyl, C.sub.2-6.n. alkenyl, C.sub.2-6.n. alkinyl, fenyl, naftyl nebo skupina chránící hydroxyl a R.sub.3.n. a R.sub.6.n. značí vodík, C.sub.1-6.n. alkyl, C.sub.2-6.n. alkenyl, C.sub.2-6.n. alkinyl, fenyl nebo naftyl, a jejich enantiomery a diastereomery. Připravují se reakcí N-a-acylisoserinu vzorce III s terc. butoxidem alkalického kovu, meziprodukt se nechá reagovat se sulfonylchloridem a získaný druhý meziprodukt se cyklizuje na deriváty oxazinonu.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů oxazinonu a způsobu jejich přípravy. Oxazinony jsou vhodné pro přípravu taxolu.
Dosavadní stav techniky
Taxanyjsou skupinou terpenů, které věnují velkou pozornost jak biologové, tak chemici. Taxol, člen této skupiny, je slibným chemoterapeutickým činidlem rakoviny se širokým spektrem protileukemické a nádory inhibující aktivity. Taxol má následující strukturní vzorec :
Vzhledem k této slibné aktivitě se provádějí s taxolem klinické testy.
Taxol se pro tyto klinické testy v současné době získává z kůry několika druhů tisu. Taxol se však v kůře těchto pomalu rostoucích stále zelených stromů vyskytuje pouze v nepatrných množstvích. Z toho vyplývají značné obavy, že tyto omezené zásoby taxolu nebudou postačovat požadavkům. Proto se chemici v posledních letech snaží vyvinout přijatelný způsob pro přípravu taxolu. Až dosud nebyly výsledky plně uspokojivé.
Jednou ze syntetických cest která byla navržena, je syntéza tetracyklického taxanového jádra z obchodně dostupných chemikálií. Syntéza taxolu, příbuzného taxusinu, byla popsána Holtonem a spol., JACS.110, 6558 (1988). Navzdory pokroku, který tento postup přináší, konečná úplná syntéza taxolu je pravděpodobně vícestupňový zdlouhavý a nákladný postup.
Alternativní postup přípravy taxolu byl popsán Greenem a spol., JACS 110, 5917 (1988). Tento postup používá 10-deacetyl-bakatinu III příbuzného taxolu, následujícího vzorce:
- 1 CZ 283539 B6
10-Deacetyl-bakatin III je snadněji dostupný než taxol, neboť jej lze získat z listů Taxus baccata. Způsobem podle Greenea a spol, se 10-deacetyl-bakatin III převede na taxol připojením acetylové skupiny na atom uhlíku C10 a připojením β-amidoesterového postranního řetězce na atom uhlíku Cl3 esterifikací alkoholu na atomu uhlíku C]3 β-amidokarboxylovou kyselinou. I když tento postup vyžaduje relativně jen několik stupňů, je syntéza β-amidokarboxylové části mnohostupňový postup, který probíhá s nízkým výtěžkem. Kondenzační reakce je zdlouhavá a probíhá rovněž s nízkým výtěžkem. Tato kondenzační reakce je však klíčovým stupněm syntézy, který je potřebný při každé uvažované syntéze taxolu nebo biologicky aktivního derivátu taxolu, neboť Wani a spol., JACS 93, 2325 (1971) ukázali, že přítomnost β-amidoesterového postranního řetězce na atomu uhlíku C]3 je pro protinádorovou účinnost potřebná.
Hlavním problémem při syntéze taxolu a dalších potenciálních protinádorových činidel je nedostatek snadno dostupných jednotek/částí, které by se snadno napojily na atom kyslíku na atomu Ci3 za vzniku β-amidoesterového postranního řetězce. Vyvinutí takové jednotky a způsobu jejího napojení ve vysokém výtěžku by usnadnilo syntézu taxolu a podobných protinádorových činidel, která mají modifikovanou řadu substituentů na jádře nebo modifikovaný postranní řetězec na atomu uhlíku Ci3. Tuto potřebu naplňuje objev nové, snadno dostupné chemické jednotky prekurzoru postranního řetězce a účinný způsob jeho napojení na atom kyslíku na atomu uhlíku Cl3.
Úkolem vynálezu je proto vyvinutí snadno dostupného chemického prekurzoru postranního řetězce, účinně napojitelného na atom kyslíku na atomu uhlíku Ci3.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty oxazinonu obecného vzorce I
(I).
v němž
-2CZ 283539 B6
R] je fenyl, naftyl, Cí^alky 1, C2^alkenyl, C^alkinyl nebo skupina OR7, v níž R7 je alkyl, C2^ alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl nebo naftyl,
R? a R5 značí jednotlivě vodík, Ci^alkyl, C2.6alkenyl, C^alkinyl, fenyl, naftyl nebo skupinu ORg, v níž Rg je Ci_6alky 1, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl, naftyl nebo skupina, chránící hydroxyl, vybraná ze souboru, zahrnujícího Ci^alkyl, Ct^acyl, Ci^ketal, ethoxyethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl a methylkarbonát.
R3 a Ró značí jednotlivě vodík, Ci_6alkyl, C^alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl nebo naftyl, a jejich enantiomery a diasteromery.
Alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku mají přímý nebo rozvětvený řetězec. Jako příklady lze uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou a sek. butylovou skupinu.
Výhodné deriváty oxazinu mají obecný vzorec IA
(IA) v němž Rt, R3 a Rů mají shora uvedené významy, a jejich enantiomery a diasteromery. S výhodou jsou Ri a R2 fenyly a Rg je ethoxyethyl.
Způsob přípravy derivátů oxazinu shora uvedeného obecného vzorce i spočívá při postupu podle vynálezu v tom, že se N-a-acylisoserin obecného vzorce III
(III), v němž všechny substituenty mají stejné významy jak uvedeno shora, uvede v reakci sterc. butoxidem alkalického kovu, získaný meziprodukt se nechá reagovat se sulfonylchloridem a získaný druhý meziprodukt se cyklizuje na derivát oxazinonu.
Podle jednoho provedení vynálezu se uvede v reakci N-a-acylserin uvedeného obecného vzorce III, v němž R5 je OR8, kde Rg je C^alkyl, C^alkenyl, fenyl, naftyl nebo shora uvedená skupina, chránící hydroxyl, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Při jiném provedení vynálezu se uvede v reakci N-a-acylisoserin uvedeného obecného vzorce III, v němž Rg je ethoxyethyl nebo 2,2,2-trichlorethoxmethyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Při dalším provedení způsobu podle vynálezu se uvede v reakci N-a-acylisoserin uvedeného obecného vzorce III, v němž R( je terč, butoxyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
V jiném postupu podle vynálezu se uvede v reakci N-a-acylisoserin uvedeného obecného vzorce III, v němž Rt je fenyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Konečně při posledním postupu se uvede v reakci N-a-acylisoserin uvedeného obecného vzorce 5 III, v němž Ř2 je ORg, Ri a R3 značí jednotlivě fenyl a R5 a R$ značí atomy vodíku a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Deriváty oxazinonu lze připravovat ze snadno dostupných látek podle následujícího reakčního schématu, v němž substituenty maj í shora uvedené významy:
Karboxylová kyselina vzorce 33 může být alternativně připravena postupem podle metody, popsané Greenem a spol., JACS 110, 5917 (1988). β-laktamy vzorce 32 mohou být připraveny 15 ze snadno dostupných materiálů, jak je uvedeno v následujícím reakčním schématu, kde Ri a R3 jsou fenyl, R5 a R^ jsou vodík a R2 je-ORg, kde Rg je ethoxyethyl:
-4CZ 283539 B6 cd
| I | 1 2 | |
| 1 | 4 3 |
činidla: a) triethylamin, CH2CI2, 25 °C, 18 h, b), 4 ekv.dusičnanu ceričito-amonného, CH3CN, -10 °C, 10 min, c) KOH, THF, H2O, 0 °C, 30 min, d) ethylvinylether, THF, toluensulfonová kyselina (kat.), 0 °C, 1,5 h, e) CH3Li, ether, -78 °C, 10 min, benzoylchlorid, -78 °C, l h.
Výchozí materiál je snadno dostupný. α-Acyloxyacetylchlorid se připraví z glykolové kyseliny a za přítomnosti terciárního aminu kondenzuje za vzniku kruhu s iminem, připraveným z aldehydu a p-methoxyanilinu, za vzniku l-p-methoxyfenyl-3-acyloxy-4-arylazetidin-2-onu.
p-Methoxyfenylová skupina může být snadno odstraněna oxidací dusičnanem ceričito-amonným a acyloxyskupina může být hydrolyzována za standardních podmínek, které budou zřejmé odborníkům, za vzniku 3-hydroxy-4-arylazetidin-2-onu.
3-Hydroxylová skupina může být chráněna různými obvyklými chránícími skupinami, jako je 1-ethoxyethylová skupina. Výhodně se racemický 3-hydroxy-4-arylazetidin-2-on rozštěpí na čisté enantiomery před chráněním rekrystalizací příslušných 2-methoxy-2-(trifluormethylfenyloctových esterů a pro přípravu taxolu se použije pouze pravotočivý enantiomer. Popřípadě je možno 3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-on převést na β-laktam vzorce 32 zpracováním s bází, výhodně n-butyllithiem a aroylchloridem při teplotě -78 °C nebo nižší.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a nikterak jej neomezují.
-5CZ 283539 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava cis-2,4-difenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu vzorce II cis-l-p-Methoxyfenyl-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-on.
K roztoku 962 mg (4,56 mmol) iminu, odvozeného od benzaldehydu a p-methoxyanilinu, a 0,85 ml (6,07 mmol) triethylaminu v 15 ml CH2Cl2 při -20 °C se po kapkách přidá roztok 413 mg (3,04 mmol) α-acetoxyacetylchloridu v 15 ml CH2C12. Reakční směs se nechá ohřát na 25 °C během 18 hodin. Reakční směs se pak zředí 100 ml CH2C12 a roztok se extrahuje 30 ml 10% vodné kyseliny) chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje 30 ml vody a 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahuštěním se získá pevná hmota. Tato pevná hmota se trituruje s 50 ml hexanu a směs se zfiltruje. Zbylá pevná látka se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan, získá se 645 mg (68 %) cis-l-p-methoxyfenyl-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-onu ve formě bílých krystalů, t.t. 163 °C.
cis-3-Acetoxy-4-fenylazetidin-2-on.
K roztoku 20,2 g cis-l-p-methoxyfenyl-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-onu v 700 ml acetonitrilu se při -10 °C pomalu přidá roztok dusičnanu ceričitoamonného ve 450 ml vody během 1 hodiny. Směs se míchá 30 minut při -10 °C a zředí se 500 ml etheru. Vodná vrstva se extrahuje dvěma 100 ml dávkami etheru a spojené vrstvy se promyjí dvěma 100 ml dávkami vody, dvěma 100 ml dávkami nasyceného hydrogensiřičitanu sodného, dvěma 100 ml dávkami nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a zahuštěním se získá 18,5 g pevné látky. Rekrystalizací pevné látky ze směsi aceton/hexan se získá 12,3 g (92 %) cis-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-onu jako bílých krystalů, t.t. 152 až 154 °C.
cis-3-Hydroxy^l-fenylazetidin-2-on.
Ke směsi 200 ml THF a 280 ml 1M vodného hydroxidu draselného při 0 °C se přidá roztok 4,59 g (22,4 mmol) cis-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-onu ve 265 ml THF pomocí přikapávací nálevky v průběhu 40 minut. Roztok se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny a přidá se 100 ml vody a 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje čtyřmi podíly o objemu 200 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 3,54 g (97 %) racemického cis-3-hydroxy-4-fenylazetidin-2-onu ve formě bílých krystalů, t.t. 147 až 149 °C. Tento materiál se rozštěpí na své enantiomery rekrystalizací jeho 2-methoxy-2-(trifluormethyl)fenylesterů kyseliny octové ze směsi hexan/aceton s následující hydrolýzou /a/25 Hg177°.
cis-3-(l-Ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-on.
K roztoku 3,41 g (20,9 mmol) cis-3-hydroxy^l—fenylazetidin-2-onu v 15 ml THF při 0 °C se přidá 5 ml ethylvinyletheru a 20 mg (0,2 mmol) methansulfonové kyseliny. Směs se míchá při 0 °C po dobu 20 minut, zředí se 20 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 40 ml dávkami ethylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstvy se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 4,87 g (99%) cis-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-onu ve formě bezbarvého oleje.
-6CZ 283539 B6 c is-1 -Benzoy 1-3-( 1 -ethoxyethoxy)-4-feny lazetidin-2-on.
K roztoku 2,35 g (10 mmol) cis-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenyIazetidín-2-onu ve 40 ml THF se při -78 °C přidá 6,1 ml (10,07 mmol) 1,65M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá 10 minut při -78 °C a přidá se roztok 1,42 g (10,1 mmol) benzoylchloridu v 10 ml THF. Směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny a zředí se 70 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 50 ml dávkami ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 3,45 g ve formě oleje. Chromatografíí oleje na silikagelu se eluci směsí ethylacetát/hexan získá 3,22 g (95 %) cis-l-benzoyl-3-(lethoxyethoxy)—4—fenylazetidin-2-onu ve formě bezbarvého oleje.
2R,3S-N-Benzoyl-€)-(l-ethoxyethyl)-3-fenylisoserin.
K. roztoku 460 mg (1,36 mmol) cis-l-benzoyl-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-onu ve 20 ml THF při 0 °C se přidá 13,5 ml 1M vodného roztoku (13,5 mmol) hydroxidu draselného. Směs se míchá při 0 °C po dobu 10 minut a THF se odpaří. Směs se rozdělí mezi 12 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 30 ml chloroformu. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 30 ml dávkami chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 416 mg (86%) 2R,3S-N-benzoyl-0-(l-ethoxyethyl)-3fenylisoserinu (vzorec 33, ve kterém Ri a R3 jsou fenyl a R2 je ethoxyethyl).
cis-2,4-Difenyl—5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu (vzorec II).
K roztoku 416 mg (1,16 mmol) 2R,3S-N-benzoyl-0-(l-ethoxyethyl}-3-fenylisoserinu ve 20 ml THF se přidá 261 mg (2,33 mmol) pevného terc.butoxidu draselného a směs se míchá při 25 °C po dobu 30 minut. Roztok 134 mg (1,16 mmol) methansulfonylchloridu ve 3,2 ml THF se přidá ktéto směsi a míchá se při 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se zředí 80 ml hexanu a ethylacetátu a tento roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 256 mg (65%) cis-2,4-difenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu vzorce II jako bezbarvého oleje, /a/25Hg= -22° (CHC13, c = 1,55).
-7CZ 283539 B6
Příklad 2
Příprava 2,4-difenyl-5-( l-ethoxyethoxy)-5-methyl-4,5-dihydro-l ,3-oxazin-6-onu
K. roztoku 430 mg (1,16 mmol) N-benzoyl-O-(l-ethoxyethyl)-2-methyl-3-fenylsoserinu je 20 ml THF se přidá 261 mg (2,33 mmol) pevného terc.butoxidu draselného a směs se míchá při 25 °C po dobu 30 minut. Přidá se roztok 134 mg (1,16 mmol) methansulfonylchloridu ve 3,2 ml THF a směs se míchá při 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se zředí 80 ml hexanu a ethylacetátu a tento roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 270 mg (76 %) 2,4-difenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-5-methyl^4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu jako bezbarvého oleje.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy oxazinonů reakcí N-acylisoserinu s terc.-butoxidem alkalického kovu, reakcí prvního meziproduktu se sulfonylchloridem a cyklizací druhého meziproduktu. Oxazinon je meziproduktem pro přípravu taxolu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty oxazinonu obecného vzorce I (I), v němžRi je fenyl, naftyl, C^alkyl, C^alkenyl, C2.6alkinyl nebo skupina OR7, v níž R7 je alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl nebo naftyl,R2 a R5 značí jednotlivě vodík, C^alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl, naftyl nebo skupinu ORg, v níž Rg je C|.6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl, naftyl nebo skupina chránící hydroxyl, vybraná ze souboru, zahrnujícího C^alkyl, C«acyl, C|.6ketal, ethoxyethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl a methylkarbonát,R3 a Rů značí jednotlivě vodík, C^alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl nebo naftyl, a jejich enantiomery a diasteromery.
- 2. Deriváty oxazinonu podle nároku 1, obecného vzorce IA (IA), v němž R(, R3 a Rg, mají významy podle nároku 1, a jejich enantiomery a diasteromery.
- 3. Derivát oxazinonu podle nároku 2, obecného vzorce IA, v němž Ri a R2 značí jednotlivě fenyly a Rg je ethoxyethyl.
- 4. Způsob přípravy derivátů oxazinonu podle nároku 1, obecného vzorce II, vyznačující se t í m , že seN-a-acylisoserin obecného vzorce III-9CZ 283539 B6 (III).v němž všechny substituenty mají stejné významy jako v nároku 1, uvede v reakci stercbutoxidem alkalického kovu, získaný meziprodukt se nechá reagovat se sulfonylchloridem a získaný druhý meziprodukt se cyklizuje na deriváty oxazinonu.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvede v reakcí N-aacylisoserin shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R2 nebo R5 je ORg, kde Rg je Cealkyl, C2.6alkenyl, fenyl, naftyl nebo skupina chránící hydroxyl, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se uvede v reakci N-aacylisoserin shora uvedeného obecného vzorce III, v němž Rg je ethoxyethyl nebo 2,2,2trichlorethoxymethyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 7. Způsob podle nároků 4, 5a 6, vyznačující se tím, že se uvede v reakci N-aacylisoserin shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R| je terc-butoxyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 8. Způsob podle nároků 4, 5a 6, vyznačující se tím, že se uvede v reakci N-a— acylisoserin shora uvedeného obecného vzorce III, v němž Ri je fenyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 9. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvede v reakci N-a— acylisoserin shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R2 je ORg, Ri a R3 značí jednotlivě fenyl a R5 a R« značí jednotlivě atom vodíku a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/436,235 US5015744A (en) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US07/603,041 US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1990-10-30 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ313695A3 CZ313695A3 (en) | 1997-11-12 |
| CZ283539B6 true CZ283539B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=27030868
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905634A CZ283581B6 (cs) | 1989-11-14 | 1990-11-14 | Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu |
| CZ953136A CZ283539B6 (cs) | 1989-11-14 | 1990-11-14 | Derivát oxazinonu a způsob jeho přípravy |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905634A CZ283581B6 (cs) | 1989-11-14 | 1990-11-14 | Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5136060A (cs) |
| EP (1) | EP0428376B1 (cs) |
| JP (1) | JP2507830B2 (cs) |
| KR (1) | KR0161499B1 (cs) |
| CN (1) | CN1043528C (cs) |
| AT (1) | ATE132860T1 (cs) |
| AU (1) | AU633375B2 (cs) |
| BG (1) | BG60478B1 (cs) |
| CA (2) | CA2029787C (cs) |
| CZ (2) | CZ283581B6 (cs) |
| DE (1) | DE69024757T2 (cs) |
| DK (1) | DK0428376T3 (cs) |
| EG (1) | EG19641A (cs) |
| ES (1) | ES2083438T3 (cs) |
| FI (1) | FI104487B (cs) |
| GR (1) | GR3019192T3 (cs) |
| HU (1) | HU209299B (cs) |
| IE (2) | IE76279B1 (cs) |
| IL (3) | IL96304A (cs) |
| MY (1) | MY106071A (cs) |
| NO (1) | NO177902C (cs) |
| NZ (1) | NZ235993A (cs) |
| OA (1) | OA09327A (cs) |
| PL (1) | PL167898B1 (cs) |
| PT (1) | PT95870B (cs) |
| RO (1) | RO110491B1 (cs) |
| RU (1) | RU2033994C1 (cs) |
| YU (1) | YU48232B (cs) |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5475120A (en) * | 1990-11-02 | 1995-12-12 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues |
| US5380916A (en) * | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5284865A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Holton Robert A | Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5274124A (en) * | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| ATE258171T1 (de) * | 1991-09-23 | 2004-02-15 | Univ Florida State | Metallalkoxide |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| SG46582A1 (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-20 | Univ Florida State | 10-Desacetoxytaxol derivatives |
| US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US6335362B1 (en) * | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5283253A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| DK1001036T3 (da) * | 1992-01-15 | 2004-11-29 | Squibb & Sons Inc | Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af taxaner |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5254703A (en) * | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| EP1500393A1 (en) | 1992-11-27 | 2005-01-26 | Mayne Pharma (USA) Inc. | Injectable composition containing taxol |
| NZ258044A (en) * | 1992-11-27 | 1995-12-21 | Faulding F H & Co Ltd | Pharmaceutical composition comprising taxol, solubilising agent, an acid and an organic solvent |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US6339164B1 (en) | 1993-01-29 | 2002-01-15 | Florida State University | C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6187916B1 (en) * | 1993-02-01 | 2001-02-13 | Research Foundation Of State University Of New York | Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor |
| US6593482B2 (en) | 1993-02-01 | 2003-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2155304C (en) * | 1993-02-05 | 2010-07-20 | Charles Swindell | Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| EP0687260B1 (en) * | 1993-03-05 | 2003-02-19 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US6710191B2 (en) | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| IL109052A (en) * | 1993-03-22 | 2009-07-20 | Univ Florida State | Taxanes having a furyl or thienyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| DK0703909T3 (da) * | 1993-06-11 | 2000-09-11 | Upjohn Co | Delta6,7-taxoler, antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende dem |
| TW397866B (en) * | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US5442065A (en) * | 1993-09-09 | 1995-08-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin |
| US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| AU8052194A (en) * | 1993-10-20 | 1995-05-08 | Enzon, Inc. | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US6441026B1 (en) | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
| IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
| US5508447A (en) * | 1994-05-24 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Short synthetic route to taxol and taxol derivatives |
| CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US5560872A (en) * | 1995-05-18 | 1996-10-01 | Lever Brothers Company | Compositions comprising oxazolidine and tetrahydrooxazine amide surfactants |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US6107497A (en) * | 1996-02-29 | 2000-08-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| FR2745814B1 (fr) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU724499B2 (en) * | 1996-05-06 | 2000-09-21 | Florida State University | 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| DE19726146A1 (de) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Basf Ag | Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| DE69812395T2 (de) | 1997-08-21 | 2004-02-05 | Florida State University, Tallahassee | Verfahren zur synthese von taxanen |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US6452024B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources |
| MXPA03002494A (es) | 2000-09-22 | 2004-05-24 | Bristol Myers Squibb Co | Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas. |
| JP2004536026A (ja) | 2000-11-28 | 2004-12-02 | トランスフォーム ファーマシューティカルズ，インコーポレーティッド． | パクリタキセル、その誘導体、および薬剤として許容される塩を含む医薬品製剤 |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| CN1596250A (zh) * | 2001-11-30 | 2005-03-16 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 紫杉醇溶剂化物 |
| WO2004033442A2 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Chatham Biotec Ltd. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US6759539B1 (en) | 2003-02-27 | 2004-07-06 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2006116532A2 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | University Of Massachusetts Lowell | Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use |
| US7847111B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2007143839A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | 6570763 Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii |
| US20090292131A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-26 | Ladislav Cvak | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
| KR101014438B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | 탁산 유도체의 제조방법 |
| EP2588490B1 (en) | 2010-07-02 | 2017-02-22 | Angiochem Inc. | Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4521599A (en) * | 1983-07-11 | 1985-06-04 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones |
| US4631340A (en) * | 1984-09-06 | 1986-12-23 | Pennwalt Corporation | 1,4-oxazinone derivatives |
| US4549014A (en) * | 1984-09-06 | 1985-10-22 | Pennwalt Corporation | Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives |
| US4552585A (en) * | 1984-10-04 | 1985-11-12 | Fmc Corporation | Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| GB8803114D0 (en) * | 1988-02-11 | 1988-03-09 | Bp Chem Int Ltd | Bleach activators in detergent compositions |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
-
1990
- 1990-10-30 US US07/603,041 patent/US5136060A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-07 NZ NZ235993A patent/NZ235993A/en unknown
- 1990-11-08 AU AU65904/90A patent/AU633375B2/en not_active Ceased
- 1990-11-11 IL IL9630490A patent/IL96304A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-11 IL IL10924690A patent/IL109246A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 MY MYPI90001993A patent/MY106071A/en unknown
- 1990-11-12 IE IE960720A patent/IE76279B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 IE IE406190A patent/IE74154B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 CA CA002029787A patent/CA2029787C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 EP EP90312366A patent/EP0428376B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 DE DE69024757T patent/DE69024757T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 PT PT95870A patent/PT95870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 ES ES90312366T patent/ES2083438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 DK DK90312366.9T patent/DK0428376T3/da active
- 1990-11-13 NO NO904923A patent/NO177902C/no unknown
- 1990-11-13 AT AT90312366T patent/ATE132860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 CA CA002347588A patent/CA2347588C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 FI FI905609A patent/FI104487B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 BG BG93228A patent/BG60478B1/bg unknown
- 1990-11-14 CZ CS905634A patent/CZ283581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 HU HU907131A patent/HU209299B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CN CN90109112A patent/CN1043528C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 CZ CZ953136A patent/CZ283539B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 JP JP2308463A patent/JP2507830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 KR KR1019900018425A patent/KR0161499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 YU YU216090A patent/YU48232B/sh unknown
- 1990-11-14 PL PL90287757A patent/PL167898B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 EG EG68490A patent/EG19641A/xx active
- 1990-11-14 RO RO146329A patent/RO110491B1/ro unknown
- 1990-11-14 OA OA59891A patent/OA09327A/xx unknown
- 1990-11-14 RU SU904831946A patent/RU2033994C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-15 US US07/898,438 patent/US5384399A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-07 IL IL10924694A patent/IL109246A0/xx unknown
- 1994-11-07 US US08/335,495 patent/US5532363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-05 GR GR960400595T patent/GR3019192T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283539B6 (cs) | Derivát oxazinonu a způsob jeho přípravy | |
| US5015744A (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| US5175315A (en) | Method for preparation of taxol using β-lactam | |
| US5574156A (en) | β-lactams used in preparing taxol | |
| JP3519084B2 (ja) | β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン | |
| RU2098413C1 (ru) | Алкоголяты металлов | |
| CZ66094A3 (en) | Process for preparing substituted ethers of isoserine | |
| EP0525589A1 (en) | Asymmetric synthesis of taxol side chain | |
| US5767282A (en) | Method for the preparation of taxol and its derivatives | |
| CZ287206B6 (cs) | Způsob výroby derivátů taxolu a beta-laktam jako výchozí látka pro výrobu těchto derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081114 |