PT95870B - Metodo para a preparacao de taxol que utiliza uma oxazinona - Google Patents

Metodo para a preparacao de taxol que utiliza uma oxazinona Download PDF

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Description

O presente invento está dirigido para uma oxazinona (1) e seus derivados, cuja estrutura é a seguir representada:
.0
-R.
conforme se observou anteriormente, R^ representa arilo, heteroarilo, alquilo, alcenilo, alcinilo ou -OR? em que R? representa alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; R2 e R5 são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo e -0R8 em ÇP® R8 representa alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou grupo de protecção de hidroxilo; e R_ e Rc são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo e heteroarilo.
Preferivelmente, a oxazinona (1) tem a fórmula de estrutura
Ο em que R , R3 e Rg são definidos do mesmo modo que anteriormente. Mais preferivelmente, R é etoxietilo ou 2,2,2-tricloroetoximetiO lo. Desta maneira, a estrutura da oxazinona mais preferida, na qual R^ e R3 representam fenilo, R5 representa hidrogénio e R2 representa -0Rg, sendo Rg etoxietilo, é mostrada a seguir:
De acordo com as regras da IUPAC, o nome da oxazinona (2) é 2,4-fifenil-5-(1-etoxietoxi)-4,5-di-hidro-l,3-oxazin-6-ona.
De acordo com o presente invento, proporciona-se um processo para a preparação de intermediários de taxol, taxol
A e tí representàin independentemente hidrogénio ou alcanoílaxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi inferior ou
A « t.< i ur»wiii !_unjun Lamente um uxu;
L s D represent a.m i n d epend entemente h i d r oqéni o ou hi d ro;; i ou alcanoíloxi inferior, alcenoíloxi inferior, inferior ou sriloíloxi;
tam ínospendenfement Ιο/i inferior,, alcenoíloxi inferior génio ou alcanoíalcinoíloxi inferior ou formem conjuntamente um o:;o;
.) tí representa hidrogénio ou hidroxi ou alcanoiloxi inferior, alcenoílcxi inferior, alcinoíloxi inferior ou ariloíloxi ou
G e M formam conjuntamente um oxo ou metileno; ou.
G e M formam conjuntamente um oxirano ou
M e F formam conjuntamente um oxetano;
J representa hidrogénio, hidroxi ou alcanoiloxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi. inferior ou. ariloíloxi ou
I representa hidrogénio, ou hidroxi ou. alcanoiloxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi inferior ou ariloíloxi ou.
I e J tomados conjuntamente formam um oxo; e
r. representa hidrogénio uu hidruxi ou. alcaiioíluxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi inferior ou ariloíloxi e
P e Q representam independentemente hidrogénio ou alcanoíloxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi inferior ou arx1 o í1o xi; ou
P e U formam conjuntamente um oxo;
S e T representam independentemente hidrogénio ou alcanoíloxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi inferior ou
S e T formam conjuntamente um oxo; e
U e V representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilo ou arilo substituído; e
W representa arilo, arilo substituído, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi inferior ou ariloxi.
Os grupos alquilo do taxol, quer isolados quer com os vários substituintes anteriormente definidos, são, preferivelmente, alquilos inferiores que contêm de um até seis átomos de carbono na cadeia principal e até 10 átomos de carbono. Eles podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, arilo, hexilo e semelhantes.
Os grupos alcenilo do taxol, quer isolados quer com os vários substituintes anteriormente definidos, são, preferivelmente, alcenilos inferiores que contêm de dois até seis átomos de carbono na cadeia principal e até 10 átomos de carbono. Eles podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, arilo, hexenilo e λ semelhantes.
Os grupos alcinilo do taxol, quer isolados quer com os vários substituintes anteriormente definidos, são, preferivelmente, alcinilos inferiores que contêm de dois até seis átomos de carbono na cadeia principal e até 10 átomos de carbono. Eles podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, arilo, hexinilo e semelhantes.
Os exemplos de alcanoiloxilo incluem acetato, propionato, butirato, valerato, isobutirato e semelhantes. O alcanoiloxilo mais preferido é o acetato.
vários substituintes contêm desde seis até dez átomos de carbono porções amo
.al , quer alcanosi, hidroxi, halogénio, alquilo, arilo, alcenilc·,
Ί
Γ) )
amido, etc.. 0 fenilo é o arilo íTecido„
Conforme aqui definido, o termo ariloíloxi” inclui porções heterocíclicas aroináticas, o termo “arilo inclui qualquer composto que tem um anel aromático do qual nenhum heteroátomo é membro e o termo heteroarilo” inclui qualquer composto que tem um anel aromático que compreende um heteroátomo.
Os valores oreferidc-s dos substituintes A, B, D,
E,
TABELA I
A e B con- A=H A=GCOR A=b=H;
iijntôíiÇP.lB fcrStítí Ufi oxo B=Ofic,
L=H L=CH L=D=Hi
r-nu
V“U ' u-n,
E=n, E-QAc, E 5 r E~H
conjun- RO
taeente (oxetano):
forsai US 0X0,
3 s K-CH,, 6=CH„ j=0 S e H cor- B-DAc RH
H=Q Pi=CH, juntaiente K=CH-,Q K=CH,0
ίepó?ido) (epéxido!, forsas os oxo, (oxetano! (oxetano)
I - M - L· ι I =*J =H RCOPh IzCDAr
J=K; RH;
1/ _ y r. -:! j K=OH, K-3R, Rfirnc, RDCBAr;
p s Q con- r =H P-OCDS P=3=H;
j CHts$EHtS G-Ofic, o=u ii : ι '
íoraas ns oxo
S s T con- S=H 5=h 5=GlOR O=Urí ti=Lí π
j 'JH tcmêTi tí T-QCOR, T=CR, RH, RH, RH,
’ΟΓ'ΤίΞϋ; 'j$ 0X0
ϋ-Η j=H □ “Π U=r h U-Ar u=R
V=Ph, V=fir, V=K, V=H, V=H,
’ι!=- 1T I W=Ph, H-Ar;
T=GH;
U=RH;
Representam-se a seguir exempl )ílipub uuis
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc ~Ί
te uma amina terciária tal como trietilamina, diisopropi1-eti1amina, piridina, N-meti 1 -imidasole e 4-dimet.ilaminopiridina (DMAP). Por exemplo, as oxazinonas (1) reagem com compostos que tám o núcleo tetracíc1ico de texano e um qrupo hidroxilo em C13, na presença de 4—dimetilaminopiridina (DMAF‘) , para produzir substâncias que têm um grupo éster de fl-amido em C13.
) tin III •3 . ft . C . S .
está rei c on vert i
t.' ·-) LÁ
Mais preferivelmente, o álcool é 7-0-trietiIsiIi1-bacaqu.e pode ser obtida conforme descreveu Green, et al., em 111, 5917 (1988) ou por outras vias. Conforme o que atado em Green et al., o 10-desaceti 1-bacatin III é do para o 7-0- trieti Isi 1 i 1-bacatin III de acordo com o
Sob as condições cuidadosamente optimizadas aí relatadas, o 10-desacetil-bacatin III reage com 20 equivalentes de (C2H5)3SiCl a 23 °C sob uma atmosfera de árgon durante 20 horas na presença de 50 mL de piridina/mmol de 10-desacetil-bacatin III para se produzir o 7-trietilsilil-10-desacetil-bacatin III (31a) como produto de reacção com um rendimento de 84-86 % após purificação. O produto de reacção é em seguida acetilado com 5 equivalentes de CH^COCl e 25 mL de piridina/mmol de (31a) a 0 °C sob uma atmosfera de árgon, durante 48 horas, para se produzir o
7-O-trietilsilil-bacatin III (31b) com um rendimento de 86 %. [Green, et al., em J.A.C.S. 111, 5917 e 5918 (1988)].
Conforme se mostra no seguinte esquema de reacção, pode fazer-se reagir o 7-0-trietilsilil-bacatin III (31b) com uma oxazinina do presente invento à temperatura ambiente para se produzir um intermediário de taxol em que os grupos hidroxilo de C-7 e C-2· estão protegidos com grupos de protecção trietilsililo e etoxietilo, respectivamente. Estes grupos são em seguida hidrolizados sob condições suaves de modo a não perturbar a iciί·çSc éster ou. os substituintes do ts.xol. A síntese do ts.xul d.
ρ >j. C *u X Γ Ζ ·ζ·. Ο X â Z i Γί i Γ*ί 3. ’, .c_ ) 1 & /<?. d ct & U. cít Li O C ΟίΓιΟ SO ScíQ Li <± ί!
'Ί .)
(1) DMAP, ρ p pyridiM ”A„(2)ki s
Ph
OEE
Ph
Ph
HO
31b
TAXOL
Ainda que
Λ ,1 r-f ρ, inesontu s-sque/na estojo, diriqido à. síntese
pode ser u ti 1i z ado C UlTl modif ica--
Icool tetracíc 1 icci, que podem ser
ou n ã o n a t u r a is, ρ a r a ρ r ρ ’**t r <5 r
m p 1 a d o s η o ã m b i t o do presente
Alternativamente, pode ser convertida uma oxazinona (1) para o éster oe β-ainido na presença de um agente de activação e de lí!':'! álcool diferente do 7—D—trietiIsi1i1—bacatin III para se f o i' fu a r us íntersediáno de taxol. A sin tese do taxol pode em seguida prosseguir utilizando o intermediário de taxol sob um
Ds qrupos alquilo da oxazinona» quer isolados quer com vanos suostituintes ante rã. o emente definidos, a-a o» preferível* te, alquiles inferiores que contem de um até seis átomos de bono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Eles en ser de cadeia linear ou ramificada e incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, arilo, hexilo e semelhantes.
Os grupos alcenilo da oxazinona, quer isolados quer com os vários substituintes anteriormente definidos, são, preferivelmente, alquilos inferiores que contêm de dois até seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Eles podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, arilo, hexenilo e semelhantes.
O
Os grupos alcinilo da oxazinona, quer isolados quer com os vários substituintes anteriormente definidos, são, preferivelmente, alcenilos inferiores que contêm de dois até seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Eles podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, arilo, hexinilo e semelhantes.
Os exemplos de alcanoíloxi de oxazinona incluem acetato, propionato, butirato, valerato, isobutirato e semelhantes. O alcanoíloxilo mais preferido é o acetato.
As porções arilo de oxazinona descritos, quer isolados quer com os vários substituintes contêm desde seis até quinze átomos de carbono e incluem fenilo, α-naftilo ou β-naftilo, etc.. Os substituintes incluem alcanoxi, hidroxi, halogénio, alquilo, arilo, alcenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc.. O fenilo é o arilo mais preferido.
Como anteriormente foi notado, os grupos R2 e R5 da oxazinona (1) podem ser -0Ro, em que Ro é alquilo, acilo, cetal, O o etoxietilo (EE), 2,2,2-tricloroetoximetilo ou outros grupos de protecção de hidroxilo, tais como acetais e éteres, i.e., metoximetilo (MOM), benziloximetilo; ésteres, tais como acetatos; carbonatos, tais como metilcarbonatos; e semelhantes. Podem encontrar-se vários grupos de protecção para o grupo
hidroxilo e a sua síntese em Protective Groups in Organic Synthesis” por T. W. Green, John Wiley and Sons, 1981. Os grupos de protecção de hidroxilo escolhidos deverão ser facilmente removidos sob condições que sejam suficientemente suaves de modo a não perturbar a ligação éster ou os substituintes do intermediário de taxol. Contudo, Rg é, preferivelmente, etoxietilo ou 2,2,2-tricloetoximetilo e, mais preferivelmente, é etoxietilo.
Os valores preferidos dos substituintes R , R2, Rg, R5,
R., R_ e R_ da oxazinona são enumerados a seguir:
O / o
r^7 R^Ar R^p-MeOPh R^alqui lo R^=alcenilo R^alcinilo R^«H
R =0R
2 8
R3=Ph R3=Ar R3=p-MeOPh R3=alquilo R3=atcenilo R3=alcinilo R3=H
Rf H R6~H R^alquilo R sal cem lo R7=alcinilo R7=arilo R7=heteroarilo
R8=EE R =alquilo 8 R =OCOR 8 R =HOM 8 R =Cl CCH OCH 8 3 2 2
Uma vez que a oxazinona (1) tem vários carbonos assimé-
tricôs, é conhecido pelos peritos na técnica que os compostos do
presente invento que têm átomos de carbono assimétrico podem
existir em formas diastereoméricas, racémicas ou ópticamente activas. Todas estas formas são contempladas no âmbito e alcance deste invento. Mais especificamente, o presente invento inclui os enanteómeros, diastereómeros, misturas racémicas e outras suas misturas.
As oxazinonas (1) podem ser preparadas a partir de materiais prontamente disponíveis de acordo com o seguinte esquema de reaeção:
ácido carboxílico (33) pode alternativamente ser preparado de acordo com o método descrito em Green, et al., em J.A.C.S. 111. 5917 (1988). As β-lactamas (32) podem ser preparadas a partir de materiais prontamente disponíveis, conforme está ilustrado no seguinte esquema de reacção em que R e R3 representam fenilo, R5 e Rg representam hidrogénio e R2 representa -0Rg com Rg a representar etoxietilo:
n í?
.etrss b, c, d e e representam cs reaqentes:
ε metileno - CH,-Clr,, z5 ':'C b'1 4 equivalentes de nitrato de amónio cèrico, cianeto de metilo - CH_,CN, -IO *C, 1® min;
hidróxido de potássio - KOH, tetra-hidrofurano (THF), água - Η.-.Ο, 0 *C, 3Θ min;
éter etilvinílico, THF, ácido toluenc-su1 fónico icat.), 0 *C, 1,5 h;
meti 1 -1 í tio - CH-^Li, éter, -78 °C, 10 min; cloreto
Os materiais de partida estão prontamente tíisponiveis. 0 cloreto de s-aciloxi-acetilo ê preparado a partir do ácidc glicõlico e, na presença de uma .amina terciária, ele é condensado ciclicamente com iminas preparadas a partir de aldeídos e p-metoxiani lina para dar 1 -p-me tox i <eni I-3-aci. lox i--4-ari 3. asetid in-2 grupo p-metoxifeni 1 o pode ser prontaments removida através de oxidação com nitrato de amónio cérico e o grupo aciloxi pode ser hidrolisado sob condições padrão familiares' aos experientes na técnica para se produzirem 3~hidroxi-4-ari1azeti-
0 qrupo 3-hidroxi1 o pode se r p r o tegid o c om uma varieda-
upos de protecção tais como o grupo 1 -eto.x ieti lo „
1mente, a 3-hidro xi—4—ar i1azetid in-2-ona racémica é
?nanteómeros puros antes da protecção por cristali.·
i.r« cos < r r> z*á r -i - r ua pr és teres 2- meto x i --2- ( tr i f 1 uorometi 1 ) — f en i 1 acét icos ?s e só o enanteómero dextro-rctatório é utilizado do taxei. Em qualquer situação, a 3-(1-etoxietoxi5-4-feniIazetidin-2-ona pode ser convertida para a β-lactama (32) por tratamento* com uma base, pref erivelmente n-buti 1 — 1 í tio, .oreto de aroílo a uma temperatura de -73 ’-C ou inferior.
Os seouintes exemples ilustram o invento,
.)
Preparação da_cis - 2 ,. 4-difeni 1 - 5- ( 1 -etoxietoxi ) - 4,5-di-bidroí 3—o -;a z in - ó-onã__(2 )
EXEMPLO 1 cis-i-p-Metoxifeni1-3-acetoxi-4-fenilazetidin-2-ona
A uma solução de 962 mg (4,56 mmol) da imina derivad;
do benzaldeído e da p-metoxi-ani1ina e trietilamina em 15 mL de CH_C1„ a -2© *C
0,85 mL (6,07 mmol) de foi adicionada gota a gota uma solução de 413 mg (3,04 mmol) de cloreto de α-acetilo em 15 mi_ de CH._,C 1„ A mistura de reacção foi deixada aquecer até 25 *C durante um período de 18 h. A mistura de reacção foi em seguida, diluída com 1©© mL de CHOC1O e a solução foi extractada com 30 mL de ãcido clorídrico aquoso (HC1) a 10 '. A camada orgânica foi lavada com 30 mL de água e 30 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio., seca sobre sulfato de sódio e concentrada para se produzir uma massa sólida. 0 sólido foi triturado com 50 mL de hexano e a mistura foi filtrada. 0 sólido que permaneceu foi recristalizado a partir de acetato de etilc/hexano para. dar 645 mg (68 7) de cis-í-p-metoxifenil-3-acetcjxi-4-feni 1 azetidin-2-ona na forma de cristais brancos, p.f.. 163 ,?C ..
cis-3-ftcetoxi)-4-fenilazetid in-2—ona
A uma solução de 20,2 g de cis-l-p-metoxifenil-3-acetoxi--4-fenilõzetidin-2-ona em 700 mL de acetonitrilo a -í© °C foi lentamente adicionada uma solução de nitrato de amónio cerico em 45© mL de água durante um período de 1 h. A mistura foi agitada durante 30 min a -10 '-C; s diluída com 500 mL de éter.. A camada aquosa foi extractada com duas porções de 100 mL de éter e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com duas porções de 100 mL de água, duas porções de 10© mL. de bissulfito de sódio )
.) aquoso saturado, duas porções de 1Θ© mf_ de bicarbonato de sódio aquoso saturado e concentradas para dar 18,5 g de um sólido. A recristalização do sólido a partir de acetona/hexanc deu 12,3 g (92 7) de '-^-'?:·:ΐί???;:;ι·-;-:.-9 na fo-m? ds cristais brancos, p.f. lõb-li- ;,C.
cis-3-Hidroxi-4-fenilazetidin-2-ona
A uma mistura de 2©© m!_ de THF e 28© mL de solução aquosa 1 M em hidróxido de potássio a © *C foi adicionada' uma solução de 4,5? g (22,4 mmol) de cis-3-acetoxi)-4-fenilasetidin-2-cna em 265 mL de THF via um funil de gotejamento durante um período de 4© min. A solução foi agitada a © *C durante 1 h e foram-lhe adicionados 1©© mL de água e 1©© mL de solução aquosa saturada, de bicarbonato de sódio. A mistura foi extractada com quatro porçSes de 2©© ml_ de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas para dar 3,54 g (97 7) de cis-3-hidroxi-4-fenilasetidin-2-ona rscémica na forma. de cristais brancos, p.f. 147-14? ,?C. Este material foi resolvido nos seus enanteómeros por recristalização do seu éster 2-inetox i-2-(tri f luorometi 1 ) fen i 1 acético sólido a 25 partir de acetona/bexartc seguida por hidrólise 177°.
cis-3-(1-Etoxietoxi> —4-fenilazetidin-2-ona
A uma solução de 3,41 g (20,9 mmol) de cis-3-hidroxi-4-feni lasetidin-Z-ona em 15 mL de THF a © *C foi adicionado 5 mL ds· éter etilviní1ico e 2© mg (©,2 mmol) de ácido metano-su 1 f ón ico. A mistura foi agitada a © *C durante 2© min, diluída com 2© mt de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extractada coai tr§s porções de 4© mL de acetato de etilo. As camadas combinadas de acetato de etilo foram secas sobre sulfato — 3 ®
de iódio e concentr adas para dar 4,87 g (99 2) de cis-3-U.....eto-
;; ie tox i ) -4-fen i 1 a ze tidin-2-ona na forma de um óleo inceior.
cis—I-BenzoíΙ- 3-(1—etoxietoxi)-4-fen i1azetidin—2-ona
Α uma sol toxii-4-fenilazetid u.cS.o de 2,3b mo (1® mmol) de cie—3—(l-stoxie- in~2 ona em 4ΰ mL de THF a —/8 foi adicio···
nadu 6,1 rriL (1®,®7 mmol) de uma solução 1,6b M de n — buti 1 — 1 ítio
em hexatiu. A mist ura foi agitada durante 1® min a -73 °C e
foi-lhe adicionada uma solução de 1,42 g (10,1 mmol) de cloreto
de baniuílu era 1® mL de THF'. A mistura foi agitada a -78 ''C
bicarbonato de sódi o t; extrautada cum tre^ puruSet- de 5u mL. de
acetato de etilo. De- extractos combinados de acetato de etilo
f o r am seco e so brs s ulfato de sódio e concentrados para dar 3,45 g
- ( 1 -ete?;ietoxi )-4-feni 1 azetidin-2-ona na forma de um óleo inco1 o r.
2R,3S—N—Benzoi1-0-(1-etoxietí1)—3—feni1isosserina
A uma solução de 46® mg (1,36 mmol) de cis-l-benzoí1-3·- ( 1 -etoxietoxi )-4-fen i 1 azetidin—2-ona em 2® mL de THF a ® C'C foi
adicionada 13,5 mL. de uma solução aquosa 1 M <13,0 mmol) de
hidróxido de potãs sio. A mistura foi agitada a ® *C durante
1® min e o THF foi evaporado» A mistura foi repartida entre
12 mL. ds uma solucã o aquosa 1 N de HCl e 3® mL de clorofórmio. A
camada aquosa foi. e xtractada com duas porçSes adicionais de 3® mL
de clorofórmio. 0 is extractos de clorofórmio combinados foram
‘Ξ- 3 C CÁ 3 '3 O tu cb '3 IJ. 1 T 3 tl· O oe sõdio e concentrados para se produzirem
4 i A -yj π Só 3) de
ZR, 33~N~ben ζοί 1 -0- < 1 -etox ieti 1 ) -3-fen i 1 iso-seriria l f órmu la (' em que R, e R-, representam fenilo e R.., representa etoxietilo].
cis-2,4-Di feni1-5-<1-etoxietoxi)-4,5-d i-hidro-1,3-oxazin-ó-ona (2) h unia ilução da 416 mg ( 1 , 1 ó mmol) de 2R,3S-N-benzoíl-0-(1-etoxieti1>-3-feni1isosserina em 20 mL de THF foram adicionados 261 mg <2,33 mmol) ds tero-butóxido ds potássio sólido e a mistura foi agitada a 25 °C durante 30 min. Foi adicionada uma solução de 134 mg íl,ló mmol) de cloreto de metano-sulfonilo em
3,2 mL de THR e a mistura. foi agitada a 25 C‘C durante 1,5 h. A mistura foi diluída com 80 mL de hexano e acetato de etilo e esta solução foi extractada com 20 mL de solução aquosa, saturada de kicarbonato de organica
-Ur foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar 256 mg mL de água salgada.
.o e concentrada
-etoxietoxi)-4,5-di-hidro-1,3-oxa
Λ
-Z zin-à-ona <2; í (CHC1,S o 1,55) •orma de um óleo int-oli
Hg
Preparação de
Ts
')
A um pequeno recipiente de reacçSo foi adicionado 77 mg (0,213 mmol) ds (-)-cis-2,4-difeni1-5-<1-etcxistoxi)- 4,5-di-hidro-1,3-oxasin-é-ona (2), 4© mg (©,©57 mmol) ds 7-0-t.r ieti lsi 1 i 1 -bacatin III, 6,9 mg <©,©57 mmol) de 4-dimetilamino-piridina (DMAP) e ©,©29 n.L de piridina. A mistura foi agi tada a 25 ,:'C durante 12 h e diluída com i©© mL de acetato de etilo., A solução de acetato ds etilo foi extractada com 2© mL ds solução aquosa ds sulfato de cobre a 1© seca sobre sulfato de sódio e concentrada. □ resídua foi filtrado através de um tampão de gel de sílica eluido oom acetato de etilo,, A cromatograf ia flash sobre gel de silica eluída com acetato de eti lo/hexanc seguida por recristal i-cação a partir de acetato de eti1o/hexano deu 4ó mg (77 %) de 2 ' -0-( 1 -etc:·:isti 1 )-7-0~t,rieti 1 si 1 i 1 -taxol na forma de uma mistura oa. 2si de diastereásieros e 9,3 mg (23 %) de 7-0-trieti1 si 1i1-bacatin III. 0 rendimento com base no 7-C-trieti1 si 1iI-bacatin III consumida foi quantitativo.
Lima amostra de 5 mg de 2 ' -0-( 1 -etoxieti 1 ) -7-0-tr ieti 1 silil-taxol foi dissolvida em 2 mL de etanol e foi-lhe adicionado 0,5 ml. tíe solução aquosa a ©,5 % de HC1 . A mistura foi agitada a O *C durante 3© h e diluida oom 5© mi_ de acetato de etilo. A solução foi extractada com 20 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato ds sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 resíduo fc?i purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluída com acetato de eti1o/hexano para se produzir 3,3 mg (ca. 90 7.) de taxol, que era idêntico a. uma amostra autentica em todos os aspectos.
t BuO
•aç3q de N - Des b e η ζ o í l-M-tert-butoxicarbcni 1-taxcl
O
2-terc-Butoxi—4—feni1—5—(1-etoxietoxi)—4,5—di—hidra-1,3—oxazin-6—ona.
A uma solução de 4©'? mg i_ arbui 111 — (J— ( 1-etoxietil )-3-ί«ηι1ι5υ· f o r a. o a d i c i o n a d o s 2 61 m g (2,3 3 m m o 1 sólido (í a mistura foi agi a. d i c i o n a. d a u. m a s ο I u c a o de ífietànossultonilo em 3,2 mL de mg THF e (1,16 mmol) de N-terc-butoxisserina (3) em 2® mL de THF ) de terc-butóxido de potássio *C durante 3Θ min. Foi (1,16 mmol) de cloreto de a mistura foi agitada a 25 °C durante 1,5 h. A mistura acetato de etilo e esta so 1 ucão 'ãqu.os>a saturada de salgada. A Tase orqanica concentrada, para dar 235 mg -etox ietox i >-4,5-di-hidro-1 foi diluída com 8© mL de hexano e solução foi extractada com 2® mL de bicarbonato de sódio e 1® mL de áqua foi. seca sobre sulfato de sódio e (7® %) de 2-terc-bu to.xi-4-f eni 1-5-( 1 ,3-o x a z i n-6—on a na um íleo
N-Desbenzoi 1-N-te r t-bu to ;;i carboni 1-taxai
018
H íTUBUi 1
A um pequeno recipiente de reacção foi adicionado 73 mg e 2- terc-bu tox i-4-fen i 1 - 5- < 1 -e to;·: ie tox i )-4,5-d i-h iH r o - 1,3-oxaz in-ís-ona , 4© mg (©,©57 mmol) de 7-0-trietilsilil-bacatin III. e © , <
mg (0,057 mmol) de 4-dimetilamino-piridina (DMAP) A mistura foi agitada a 25 *C durante·
I Ϊ. ? L O —«’ «5 r mg (0,05
mL de p i r i d i n a .
dili. ! í d a com 1©©
de eti 1 o foi e
de· etilo,
A solução de
sul fato de cobre a 10 7, se.
d a . 0 resi d o, o foi filtrado
e 1 u í d o com a c e t a t o ds etilo
sílica eluí da oom ; acetato d<
acetato de etilo foi extractada comi 2© mL de solução aquosa de ? a 1© 7, seca sobre sulfato de sódio e concentraroi filtrado através de um tampão de gel de sílica sto ds etilo» A cromatografia flash sobre gel de :<m acetato de eti lo/hexano seguida, por recristalização a partir de acetato de eti lo/hexano deu 44 mg (73 7) de
N—desbenzoi1—N—tert—butoxicarboni 1 — 2' — ( 1—etoxiet.il )—7—0—trietils— ma de uma mistura ca» 1:1 de diastereómeros e (23 7») de 7-0-trieti 1 si 1 i 1 -bacatin 111» uma amostra de 5 mg de N-desbenzoíl-N-tert-butoxicarbani1-2’-0-(1-etoxieti1)-7-0-trietiIsili1-taxol foi dissolvida em ídioionado ©,5 mL de solução aquosa a mistura. foi agitada a © -Ό durante 3© h e com st' mu ae solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, cado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluída com
2-te rc-Bu tox i-4,4—dif eni 1-5- ( 1-etoxi etoxi ) — 4,5-di-hidro-l ,3-o x a z i n -6 -on a
A uma solução de 497 mg <1,16 mmol) de N-terc-butoxisrboni 1-Q-( í-etox iet.il)-3,3-dif eni 1 isosserina (3) em 2© mL de foram adicionados 261 mg (2,33 mmol) de terc —butóxidc de potássio sólido e a mistura Foi ad ioio nad a u ma so1uo So i agitada a 25 °C durante 3© min ;34 mq (1,16 mmol) de cloretc metanossulfonilo em 3,2 mL de THF e a mistura foi agitada a 2í durante 1,5 h. A misturi acetato de etilo e esta de °C e
foi diluída com 8© mL de hexano solução foi extractada oom 2© mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 1© mL de água s a i q a d a . h f a s e o r c a r= c c a foi. s e cl a. s o o r e s u ι τ a t. u u e s o d i o e concentrada para dar 243 mg (59 7„) de 2-terc-butoxi-4,4-difeni1-5-(1-etoxietoxi)-4,5-di-hidro~l,3-oxazin-6-ona na ó1eo in color.
Torma de um
N-Desbenzoí1-N-tert-butoxicarboni1—3'-fenil-taxol
A um pequeno recipiente de reaeção foi adicionado 90 mg (0,,2:5 mmol) de 2-terc-bu toxi-4,4-di feni 1-5-< 1-etox ietox i )-4,5—di—hidro—1 ,3-c:ía2Ín-à-ona, 40 mq (0,037 mmol) de 7-O-tr ietilsi1 i. 1 - -baca ti.n III , 6,9 mg (0,,057 mmol) de 4-d ime ti 1 amino- -pi.r id in a íDMAP) e 0.029 mL de piridina. A mistura foi aqitada a 25 '-'C durante 12 h e diluída oom 100 mL de·? acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi extractada com 20 mL de solução aquosa de
D resíduo foi filtrado através de um tampão de gel de sílica sm ac de etilo. A cromatografia flasH
ÍODr sílica eluída. com! acetato de etilo/hexano seguida por recristalização a partir de acetato de etilo/hexano deu 44 mg (66 X) de
N—d e sben 2 o i1 — N — ter t—buto xi c arboni1 · lsi.1 il-taxol na ( 1—e to x i e t i 1 ) — 3 ' — f en i 1 ?—0~ g.: i o e d i as te r ε 6
Uiil íl!y
M-desbenzoi1-N-tert-butoxicarboni1-2'-D-(1-etexieti1)3'- íeni1-7-0-trietiIsi1i i-taxa1 foi disso1vida em 2 mL de etanol e foi-lhe adicionado 0,5 mL de solução aquosa a 0,5 X de HC1. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 h e diluída com 50 mL de acetato de etilo. A solução foi extractada coib 2Ό mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificada por oromatografia em coluna sobre gel de sílica eluída com acetato de etilo/hexano para se produzir 4,0 mg (ca. 90 X) de N-desbensoí 1 -N-tert-butoxicarboni 1 -3' -ferii 1 -taxo 1.
nc c
O,H fi
-eto;·; íet a d i c i o n i me tanos; durante
SC’· 1 U.c ão salgada, o ono en i!
ζ i) —5—mí í n -O ) r· r .
eni 1-5- ( í-ete·< ietcxi)-5-met i 1-4 ,5-d i-hidroΝγΓ
OEE
ma solução de 430 mg (1,16 mmol) i1)-2-meti1-3-feni1isosserina em dos 261 mg (2,33 mmol) de a mistura foi agitada a da uma solução de 134 mq ulfonilo em 3,2 mL de THF e 1,5 h, A mistura de N-benzoí1-0-(120 mL de THF foram terc—bu. tóx ido de potássio· 25 °C durante 30 min, Fo.i (1,16 mmol) de cloreto de a mistura foi agitada a 25 'Ό foi diluída oom 80 ml_ de hexano e solução foi extractada oom 20 mL de o aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 10 mL de áqua
A fase orgânica foi saca sobre sulfato de sódio e ada para dar 270 mg (7ó ) de 2,4-dif eni 1-5-Cl-etc<xieto• ti 1 -4,5-d i-hid ro-1,3-oxasin-6-ona na forma de u.m óleo )
EiEHPLO 6
Prspai-açãc de
-meti 1 -ta «ol h um pequei ,u f euipisfite d^* retíução foi adiciunsdo 7/ mg <0,218 mmol ) de Ξ , 4-di f eni 1-5- ( l~eto?;ietc<xi >-5~metil-4,5-di-hidro-1,3—oxaí in-ó-oa , 40 mg (0,357 mmol 5 de 7-0-t.riet i lsi 1 i 1-taacatin 111, 6,9 mg (0,057 mmol) de 4-dimeti1emino-piridina (DMAP) agitada a 25 *C durante e 0,β29 mL de piridina. A mistura foi 12 h e diluída. com 100 mi_ de acetato de etilo.
A solução de
l.U ut sulfato de ml
Η tiuluçãu aquosa dt :oore a 10 ;eca sobre sulfato de sódio e concentra·
ua. 0 resíduo fo
e 1 u í d o c o m :? c tat
sílica e 1 u. ,í. d a. i com
1i zação -3 part i r
filtrado através de um tampão de gel de sílica :om acetato de etilo. A cromatografia flash sobre gel de retato de eti lo /hexano seguida por recrista.ização a partir de acetato de etilo/hexano deu 32 mg (53 7) de
2'- ( 1-etoxietil)-3'-f eni 1-7-Q-trieti. lsi.1 il-taxol na forma, de uma. mistura ca» lsl de diastereómeros.
Uma. amostra de 5 mg de 2‘-<l-etoxietil>-3'-metil-7-0~ -trietilsilil-taxol foi dissolvida em 2 ml_ de etanol e foi-lhe adicionado 0,5 mL de solução aquosa a 0,5 7 de HC1. A mistura foi agitada, a 0 °C durante 30 h e diluída com 50 mL de acetato de etilo. A solução foi extractada com 20 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluída. com acetato de eti 1 o/hexancpara se produzir 3,9 mq (ca. 90 7) de 3'-meti 1-taxo1.
T en d o vista o gue foi referido anteriormente. i vários objectivos do invento são alcanca)
Cc)í?c; oodem ser feitas várias alterações nas composições í processos anteriormente referidos sem afastamento do 'âmbito e alcance de invento, ê pretendido que toda a matéria contida na íemória descritiva anterior seja interpretada como ilustrativa e ráe com um sentido limitativo.

Claims (20)

  1. ia.- Processo para a preparação de uma oxazinona que tem a fórmula de estrutura:
    em que R^ representa arilo, arilo substituído, heteroarilo, alquilo, aleenilo, alcinilo ou -OR?, em que R? representa alquilo, aleenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; Rg representa etoxietilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo ou outro grupo de protecção de hidroxilo; e Rg representa hidrogénio, arilo, arilo substituído, heteroarilo, alquilo, aleenilo ou alcinilo; caracterizado por compreender os passos de reacção de uma β-lactama tendo a fórmula:
    com uma base de hidróxido de modo a produzir-se um intermediário tendo a fórmula:
    OH e reaçção do intermediário com um alcóxido de potássio e um cloreto de sulfonilo de modo a produzir a oxazinona.
  2. 2«.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo de protecção de hidroxilo ser escolhido a partir do grupo constituído por acetais, éteres, ésteres e carbonatos.
  3. 3#.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o alcóxido de potássio ser terc-butóxido de potássio e o cloreto de sulfonilo ser cloreto de metano-sulfonilo.
  4. 4a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar arilo, R representar etoxietilo ou
    X o
    2,2,2-tricloroetoximetilo e R3 representar arilo.
  5. 5a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R3 representarem fenilo.
  6. 6a.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por Rg representar etoxietilo ou 2,2,2-tricloroetoximetilo.
  7. 7».- Processo para a preparação de um intermediário de taxol, caracterizado por compreender o contacto de um álcool com uma oxazinona que tem a fórmula de estrutura:
    em que R^ representa arilo, arilo substituído, heteroarilo, alquilo, aleenilo ou alcinilo ou -OR?, em que R? é alquilo, aleenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; R2 e Rg são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, aleenilo, alcinilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo ou -0Rg, em que R é alquilo, aleenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ou um grupo
    O de protecção de hidroxilo; e Rg e Rg são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, aleenilo, alcinilo, arilo, arilo substituído e heteroarilo;
    o sendo o contacto dos referidos álcool e oxazinona levado a cabo na presença de uma quantidade suficiente de um agente de activação para provocar a reacção da oxazinona com o álcool para se formar um B-amido-éster que é adequado para utilização como intermediário na síntese de taxol.
  8. 8a.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por arilo representar arilo c6_15, alquilo representar alquilo aleenilo representar aleenilo C2-15 e alcinilo representar alcinilo C2-15'
  9. 9a.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracteΌ rizado por o grupo de protecção de hidroxilo ser escolhido a partir do grupo constituído por acetais, éteres, ésteres e carbonatos.
    103,- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R. representar arilo, R representar -0Ro, com R„ a
    1 z 00 representar etoxietilo ou 2,2,2-tricloroetoximetilo, e Rg representar arilo.
    lia.- Processo de acordo com a reivindicação 7, terizado por o álcool ter a fórmula de estrutura:
    carac43
    Ο em que R4 representa um grupo de protecção de hidroxilo, Ph representa fenilo e Ac representa acetilo.
  10. 12a.- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por R4 ser escolhido de entre o grupo constituído por éteres, ésteres, carbonatos e grupos sililo.
  11. 13®.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o agente de activação ser uma amina terciária.
  12. 14a.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o agente de activação ser trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, N-metilimidazole ou 4-dimetilaminopiridina.
  13. 15®.- processo para a preparação de taxol, caracterizado por compreender o contacto de um álcool com uma oxazinona que tem a fórmula de estrutura:
    R-, em que representa arilo, arilo substituído, heteroarilo, alquilo, alcenilo, alcinilo ou -OR.?, em que R? é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; Rg representa etoxietilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo ou outro grupo de protecção de hidroxilo; e R3 representa hidrogénio, arilo, arilo substituído, heteroarilo, alquilo, alcenilo ou alcinilo;
    sendo o contacto dos referidos álcool e oxazinona levado a cabo na presença de uma quantidade suficiente de um agente de activação para provocar a reacção da oxazinona com o álcool para se formar um β-amido-éster que é adequado para utilização como intermediário na síntese de taxol e a conversão do referido intermediário para taxol.
  14. 16a.- Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por arilo representar arilo C6_15, alquilo representa alquilo C1_15, alcenilo representa alcenilo C2-is e alcinilo representa alcinilo C2_15·
  15. 17 fi.- Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o álcool ter a fórmula de estrutura:
    Ac Ο
    Η Ol 111 em que R4 representa um grupo de protecção de hidroxilo, Ph representa fenilo e Ac representa acetilo.
    183,- Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o agente de activação ser uma amina terciária.
  16. 19e.- Processo para a preparação de um taxol que tem a fórmula de estrutura:
    E em gue
    A e B representam independentemente hidrogénio ou alcanoíloxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi inferior ou ariloíloxi, ou
    A e B formam conjuntamente um oxo;
    L e D representam independentemente hidrogénio ou hidroxi ou alcanoíloxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi inferior ou ariloíloxi;
    E e F representam independentemente hidrogénio ou alcanoíloxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi inferior ou ariloíloxi; ou
    E e F formam conjuntamente um oxo;
    G representa hidrogénio ou hidroxi ou alcanoíloxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi inferior ou ariloíloxi ou
    G e M formam conjuntamente um oxo ou metileno; ou
    G e M formam conjuntamente um oxirano ou
    M e F formam conjuntamente um oxetano;
    J representa hidrogénio, hidroxi ou alcanoíloxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi inferior ou ariloíloxi ou
    I representa hidrogénio ou hidroxi ou alcanoíloxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi inferior ou ariloíloxi ou
    I e J tomados conjuntamente formam um oxo; e
    K representa hidrogénio, hidroxi ou alcanoíloxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi inferior ou ariloíloxi e
    P e Q representam independentemente hidrogénio ou alcanoíloxi inferior, alcenoíloxi inferior, alcinoíloxi inferior ou ariloíloxi; ou
    P e Q formam conjuntamente um oxo;
    S representa hidroxi;
    T representa hidrogénio;
    U e V representam independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo, alceniio, alcinilo, arilo, heteroarilo ou arilo substituído; e
    W representa arilo, arilo substituído, heteroarilo, alquilo, alceniio, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, ariloxi ou heteroariloxi;
    caracterizado por compreender:
    o contacto de uma oxazinona de fórmula de estrutura:
    em que R.^ representa arilo, arilo substituído, heteroarilo, alquilo, alceniio ou alcinilo ou -OR?, em que R? é alquilo, alceniio, alcinilo, arilo ou heteroarilo; R^ é hidrogénio; R3 é
    -0Rg, em que Rg é grupo de protecção de hidroxilo; e Rg e Rg são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilo substituído e heteroarilo;
    com um álcool de fórmula de estrutura:
    em que os referidos A, Β, E, F, G, I, J, K, LeM são definidos do mesmo modo que anteriormente, e e são, independentemente, grupos de protecção de hidroxilo, sendo o contacto da referida oxazinona e do referido álcool levado a cabo na presença de uma quantidade suficiente de um agente de activação para provocar a reacção da oxazinona com o álcool para se formar um ô-amido-éster que é adequado para utilização como um intermediário na síntese de taxol e a conversão do referido intermediário para taxol.
  17. 20».- Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o referido agente de activação ser uma amina terciária.
  18. 21».- Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o referido agente de activação ser trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, N-metilimidazole ou 4-dimetilaminopiridina.
  19. 22».- Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o referido álcool ter a fórmula de estrutura seguinte:
    HOl em que R4 representa um grupo de protecção de hidroxilo, Ph representa fenilo e Ac representa acetilo.
  20. 23».terizado por R^
    Processo de acordo e R3 serem fenilo, com a reivindicação 22, e R5 ser hidrogénio.
    carac24».- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por o referido agente de activação ser trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, N-metilimidazole ou 4-dimetilaminopiridina.
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