CN1279677A - 用于半合成帕克里紫杉精及其类似物的中间体和方法 - Google Patents

用于半合成帕克里紫杉精及其类似物的中间体和方法 Download PDF

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Abstract

使用新的中间体10－脱乙酰基—浆果赤霉素Ⅲ衍生物半合成paclitaxel及其类似物,本发明还提供了用于制备这些衍生物的方法。这些新的衍生物在7位上含有烷基碳酸酯或烷基羰基取代基。

Description

用于半合成帕克里紫杉精及其类似物的中间体和方法
技术领域
本发明涉及使用新的中间体10—脱乙酰基—浆果赤霉素Ⅲ衍生物半合成帕克里紫杉精(Paclitaxel)及其类似物，以及用于制备这些衍生物的方法。这些新的衍生物在7位上含有碳酸酯取代基，如叔丁氧—碳酸酯。
背景技术
帕克里紫杉精(Paclitaxel)，一种熟知的具有广谱抗肿瘤活性的有效抗肿瘤化合物，具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
Figure 9881141400081
含有该化合物的市售药品可以购得，例如用于治疗女性卵巢和乳腺癌。由于这些原因，每年需要越来越多这种化合物的供给。Paclitaxel和浆果赤霉素Ⅲ很难从不同种紫杉属类树干皮中提取，通常产率较低。因此需要寻找这种化合物的另一种来源。
科技和专利文献中已经报道了几种合成方法。美国专利RE—34227(授权的美国专利4924011)公开了使用10—脱乙酰基—浆果赤霉素Ⅲ衍生物半合成Paclitaxel的方法，其中在7位用三烷基甲硅烷基、具体如三乙基甲硅烷基(“TES”)保护，用乙酰基在10位也进行保护。使得该浆果赤霉素Ⅲ衍生物与(2R，3S)—N—苯甲酰基—2—O—(1—乙氧基乙基)—3苯基—异丝氨酸化合物反应，然后脱去保护基团得到Paclitaxel。
在PCT申请WO—93／06094中，按照如下方法制备Paclitaxel：将β—内酰胺化合物的侧链前体与7—O—TES—浆果赤霉素Ⅲ衍生物反应制得7—TES—浆果赤霉素Ⅲ反应产物。在温和条件下进行酸的反应后处理获得Paclitaxel。
在美国专利5476954中，由在7和10位上含有2，2，2—三—氯乙氧基—羰基(“TROC”)保护的10—脱乙酰基—浆果赤霉素Ⅲ衍生物为原料，进行Paclitaxel的合成。
人们熟知合成Paclitaxel中的关键步骤是用容易脱去的离去基团选择性地保护7位。这是因为在紫杉环(Taxane)结构中那个位置的羟基比在10或13位上的羟基更具有活性，待合成的Paclitaxel产物要求在此位置上有羟基。然而直到现在，最有用的保护基团被认为是TES。当使用20摩尔反应物时，10—脱乙酰基—浆果赤霉素Ⅲ与TES的衍生产率通常约为85％。按照PCT申请WO—93／06094及其美国相关文献，如美国专利5574156中的介绍，使用5当量乙酰氯的乙酰化步骤制得约85％的7—TES—浆果赤霉素Ⅲ。
然而考虑到Paclitaxel的重要性，希望有一种新的改进的制备方法。
本发明提供了这样一种改进的合成Paclitaxel及其类似物的方法，主要使用新的10—脱乙酰基—浆果赤霉素Ⅲ衍生物作为中间体。
发明概述
本发明涉及用于半合成Paclitaxel的中间体，包括式(Ⅱ)所示化合物：
Figure 9881141400091
其中A是
R1是羟基保护基团或氢原子；以及
R2是羟基保护基团或氢原子。
羟基保护基团的例子包括C1—4羧酸酰基，例如乙酰基、三烷基甲硅烷基，其中每个烷基含有1—3个碳原子，如上定义的基团A，例如下式所示的叔丁氧羰基：
因此优选的R1为C1—4羧酸酰基，例如乙酰基、三烷基甲硅烷基，其中每个烷基含有1—3个碳原子或如上定义的基团A，例如为叔丁氧羰基。
R2可以是这些基团的任何一种，但是由于13—羟基的反应活性较低，保护与否并不重要，因此R2可以为氢。
在半合成Paclitaxel的过程中，在恰当保护的浆果赤霉素Ⅲ衍生物的13位上引入N—苯甲酰基(2R，3S)—3—苯基异丝氨酸基团。得到的保护的Paclitaxel衍生物如通式(Ⅱa)所示其中A是
Figure 9881141400112
R1是羟基保护基团或氢原子；以及R2a是具有如下结构的(2R，3s)—3—苯基异丝氨酸衍生物：
Figure 9881141400113
其中R3是羟基保护基团，例如A(如上定义)、甲氧基甲基、1—乙氧基乙基、苄氧基甲基、β—三烷基甲硅烷基乙氧基甲基(其中每个烷基含有1—3个碳原子)、四氢吡喃基或2，2，2—三氯乙氧基羰基；或氢原子。
本发明还涉及通过形成中间体式(Ⅱa)化合物并除去A和R3基团形成Paclitaxel的步骤来制备Paclitaxel的方法。
为了制备式Ⅱ和Ⅱa化合物(其中R是乙酰基)，本发明的方法优选包括通过将10—脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ与能够引入叔丁氧羰基的反应试剂、例如叔丁氧焦碳酸酯反应制得7—叔丁氧羰基—10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ，形成中间体化合物Ⅱ。由此获得的7—叔丁氧羰基—10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ然后可以被乙酰化，制得7—叔丁氧羰基—浆果赤霉素Ⅲ。
10—脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ在大部分常用的溶剂中很难溶解，因此为了确保引入叔丁氧羰基的反应在可接受的速率和高产率下进行，溶剂的选择显得很重要。因此，例如l0—脱乙酰在二氯甲烷中很难溶解，如果使用二氯甲烷作为10—脱乙酰浆果赤霉素与叔丁氧焦碳酸酯反应的溶剂(例如参见下面实施例1)，反应在小规模下可以相当快的速率进行，但是当大规模操作时，反应变得很慢，以致于无法接受。
另一方面，如果使用极性质子惰性含氮溶剂，如吡啶进行反应(参见下面实施例8)，反应进行较快，但是由于副产物7，10—二(叔丁氧羰基)浆果赤霉素的形成，反应产率较低。
尽管由于产率较低使用吡啶作为溶剂有较小不利，但是考虑到较高的反应速率，在工业规模上使用吡啶作为溶剂还是有利的。也能进行该方法的下一步，即在10位上引入乙酰基，无需分离或纯化所需的7—叔丁氧羰基—10—脱乙酰浆果赤霉素。即导入叔丁氧羰基的反应和乙酰化反应可以在一锅中进行。
此外，如果原料是无定形(无水)的形式，与原料是结晶半水合物的形式相比反应进行较快。
然后可以将7—叔丁氧羰基浆果赤霉素Ⅲ的13位上的羟基转化为如下结构的(2R，3S)—3—苯基异丝氨酸基团：其中R3是氢；即通过将7—叔丁氧羰基—浆果赤霉素Ⅲ与式(Ⅲ)的1，3—氧氮杂环戊烷衍生物反应：
Figure 9881141400131
其中R4是芳基或含有1—5个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基；R5是R4或叔丁氧基，每个R7和R8是卤代甲基。使用相对于1，3—氧氮杂环戊烷衍生物过量的7—叔丁氧羰基—浆果赤霉素Ⅲ化合物是有利的。
式(Ⅲ)的1，3—氧氮杂环戊烷衍生物为本发明的另一方面：
Figure 9881141400132
其中R4、R5、R6和R7定义同上。优选R4是苯基，R5是苯基或叔丁氧基，每个R6和R7是ClCH2、—BrCH2—或F3C—基团。
式Ⅲ的1，3—氧氮杂环戊烷衍生物可以通过将式Ⅳ化合物与式R6R7CO(Ⅴ)的酮进行反应来制备
式Ⅳ和Ⅴ中，R4、R5、R6和R7定义同上，R8是R8OH的残基，其中R8是例如C1－4烷基，例如甲基。
发明的详细描述
本发明提供了通过使用新的式(Ⅱ)和(Ⅱa)中间体半合成上文给出的通式(Ⅰ)的Paclitaxel的新方法。这些新的中间体是通用的中间体，也可以用于半合成多西紫杉精(docetaxel)和其他Paclitaxel的类似物。本发明也描述了它们的制备方法。
令人惊奇地发现，用某些碳酸酯化合物保护10—脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ或具有相同基本结构的类似的紫杉环衍生物中7位上的羟基，能够使得以这种衍生物制备Paclitaxel的方法得到改进。
一种优选的保护基团是叔丁氧基—焦碳酸酯(BOC)：该保护基团可取代在7位上，如需要还可以在10位上。
由于10位与7位不是同样具有反应活性，l0位上可以使用许多其他的保护基团。尤其可以使用基团—OR1，其中R1是羟基保护基团或氢原子。可以使用许多羟基保护基团中的任意一种，包括上文描述的代表A的碳酸酯基团、美国专利5578739或5621121式Ⅲ化合物中的G1基团、美国专利5476954式Ⅲ化合物中的R2基团，或美国专利Re．34277式Ⅳ化合物中的R3取代基。
由10—脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ可以获得几乎定量产率的7—BOC—l0—脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ衍生物。使用BOC作为用于醇的保护基团以前在文献中没有报道过，尤其关于紫杉环结构。该基团在非常温和的酸性条件下使用催化量的无机或有机酸、优选甲酸或F3C—COOH，可以很容易和选择性地被除去。
7—BOC—10—脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ或其类似物的合成可以在氯代溶剂中、优选使用二甲基甲酰胺作为辅助溶剂的二氯甲烷中进行。1摩尔10—脱乙酰基—浆果赤霉素Ⅲ或选定的紫杉环类似物在1．2当量乙基二异丙基胺和催化量的4—二甲基氨基吡啶存在下，可以与1．2—2．5当量的叔丁氧基—焦碳酸酯反应。在这些条件下可以获得几乎定量产率的7—BOC—衍生物。使用乙酰氯、溴或双烯酮(见实施例)可以将该化合物转化为7—BOC—10—乙酰基衍生物。
然后通过用式(Ⅲ)的1，3—氧氮杂环戊烷衍生物酯化13位上的羟基，可以将这些衍生物转化为生物活性的化合物：
Figure 9881141400151
其中R4是芳基或含有1—5个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基；R5是R4或叔丁氧基团，每个R6和R7是卤代甲基。
反应通常在质子惰性溶剂，优选苯、甲苯、二甲苯、氯苯或乙苯中，优选在缩合剂，如二环己基碳二亚胺(DOC)和催化量的碱，如二烷基氨基吡啶、优选4—二甲基氨基吡啶存在下，在50℃—100℃的温度范围内、优选在70℃下进行。
优选为了获得所需的化合物，相对1摩尔保护的紫杉环来说使用4摩尔缩合剂和1．5摩尔l，3—氧氮杂环戊烷衍生物。除去反应副产物和溶剂后，可以分离出粗的13—酯。然后在甲醇中，在室温下用催化量的无水HCl或在5℃—10℃的温度范围内、优选在0℃下用浓甲酸(98％)处理该化合物，直至7位上的BOC基团和13位侧链上的保护基团R3完全脱保护。反应混合物用盐水处理后，紫杉环衍生物可以用与水不混溶的溶剂、优选用乙酸乙酯萃取。蒸馏萃取剂后，紫杉环衍生物可以直接用合适的溶剂结晶或进行色谱法，使用硅胶，并优选由己烷／乙酸乙酯按合适比例组成的混合物作为洗脱剂。
此外，Paclitaxel及其类似物可以通过2位上用BOC酯化的丙基异丝氨酸酯化浆果赤霉素来制备。可以采用上文描述的使用1，3—氧氮杂环戊烷衍生物的反应条件。
13位上的羟基可以按照许多公开的其他方法进行酯化，例如美国专利5578739、5574156、5621121、5476954、5470866、4857653、4814470和Re．34277，以及欧洲专利申请0525589—A1。为了达到理解本发明所需的程度，该说明书的详细描述中所引用的所有专利在此均作为参考引入本发明。
实施例
下面报道的实施例，并不意味着限制本发明，仅用来表明该发明在实践中如何进行。
实施例1：7—BOC—10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的合成。
将500mg10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ样品(0．92mMol)悬浮在CH2Cl2(5mL)和乙基二异丙基胺(1．10mMol，1．2当量)中，加入叔丁氧焦碳酸酯(240mg，1．10mMol，1．2当量)和DMAP(4—二甲基氨基吡啶，20mg)。
反应在室温下搅拌48小时，然后加入同样量的反应试剂并搅拌下再放置48小时。用CH2Cl2稀释并用HCl和盐水洗涤来处理反应物。干燥后，获得580mg 7—Boc—10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ，具有如下特征：熔点148℃—162℃；
                                 1H—NMR 200 Mhz，CDCl3，TMS作内标；Bz 8．10，brd，J 8；Bz 7．70，brt J8；Bz 7．55，br t J8；H2，5．64 d J7；H10，5．54，s；H7，5．36，dd，J 11．0，8．0；H5，4．95，d J8；H13，4．91，br t，J7．5； H2Oa， 4．32 d，J 8．0；H2Ob 4．26，d，J 8．0；H3，4．09 d，J 8．8；Ac．2．29s；H18 2．09 s；H19 1．83s；Boc 1．46s；H16 1．34 s；H17 1．20 s；1R(KBr) 3480(OH)，1740(br，C=O)，1603，1371，1275，1259，1158，1092，712．
实施例2：7—BOC—10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的合成。
将500mg10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ样品(0．92mMol)溶解于1ml的二甲基甲酰胺中，并用4mlCH2Cl2稀释。反应试剂和反应条件与实施例1相同。
实施例3：7—BOC—浆果赤霉素Ⅲ的合成。
将根据实施例1或2制备的644mg(1mMol)7—Boc—10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ溶解于5mL吡啶中，在0℃搅拌下、15小时内加入1．2g乙酰氯(15mMol)。当反应结束时，在搅拌下用CH2Cl2稀释该溶液并用60mLH2O洗涤。有机相用H2O和稀HCl洗涤数次直至除去吡啶。真空蒸发无水硫酸钠干燥过的溶剂，并将残余物从己烷／丙酮中结晶。获得660mg 7—Boc—浆果赤霉素Ⅲ，具有如下特征：熔点190—97℃：
                                                1H—NMR 200Mhz，CDCl3，TMS 作内标；Bz 8．10 br d，J8；Bz 7．70 br t，J8；Bz7．55，br t J8；H2，5．64 d，J7；H10，5．52 s；H7，5．44 dd，J10．3，7．0；H5，4．98，d，J7．9；H13，4．50 br t；H2Oa，4．32d，J8．0；H2Ob 4．22 d，J8．0；H3，4．02 d，J6．7；Ac．2．30 s；H18 2．19s；Ac．2．16s；H19 1．80 s；Boc 1．48 s；H16 1．17 s；H17 1．07 s．
实施例4：帕克里紫杉精(Paclitaxel)的合成。
在1．1当量DCC和60mg 4—二甲基氨基吡啶存在下，使得1．65gr(4S，5R)—2，2—二(氯甲基)—4—苯基—N—苯甲酰基—5—1，3—氧氮杂环戊烷酸在甲苯中与0．69gr 7—Boc—浆果赤霉素Ⅲ反应。在氩气中搅拌，将反应混合物在60℃下保持12小时。
反应结束(TLC)后，过滤反应混合物中形成的不溶副产物，溶剂用H2O洗涤并真空蒸馏。将残余物溶解于10mL 0℃的浓甲酸中，并在该条件下保持2小时。反应混合物用100mL H2O稀释，浑浊溶液用50mLCH2Cl2萃取3次。有机相用NaHCO3溶液、然后用H2O洗涤。真空浓缩Na2SO4干燥后的有机相。残余物从乙醇／水中结晶，获得0．81gr有文献中已经报道的熟知特征的Paclitaxel。
实施例5：10—脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ与Boc—焦碳酸酯的反应
将500mg 10—脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ(0．92mMol)悬浮在CH2Cl2(5mL)和乙基二异丙基胺(190μL，1．10mMol，1．2mol当量)中，加入BOC—焦碳酸酯(240mg，1．10mMol，1．2mol当量)和DMAP(4—二甲基氨基吡啶，20mg)。反应在室温下搅拌48小时，然后再加入BOC—焦碳酸酯(240mg，1．10mMol，总计2．4mol当量)和乙基二异丙基胺(190μl，1．10mMol，总计2．4mol当量)。再搅拌120小时后，反应用CH2Cl2稀释并用HCl和盐水洗涤进行处理。干燥后，将残余物通过柱色谱法(约5g硅胶)纯化。用己烷—EtOAc(6∶4)洗脱，得到327mgBOC DAB(产率：55％，转化率：92％)。用ETOAc洗脱得到195mg回收的DAB。
实施例6：10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ与BOC—ON的反应
向含有10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(400mg，0．73mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入BOC—ON[=2—(叔丁氧羰基氧亚氨基)—2—苯基乙腈](543mg，2．19mmol，3mol当量)和4—二甲基氨基吡啶(90mg，0．73mmol，1mol当量)。
通过TLC跟踪反应(己烷—EtOAc 4∶6，Rf原料：0．1；Rf 7—BOC衍生物：0．50；Rf 7，10—二BOC衍生物：0．56)。室温下搅拌10天后，反应物通过用水稀释并用氯仿萃取进行处理。用饱和柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤后，MgSO4干燥溶液并蒸发得到半固体残余物(1．07g)。后者通过1HNMR谱(200MHz)分析，结果含有85∶15比例的7—BOC和7，10—二BOC衍生物。通过柱色谱(己烷—EtOAc 6∶4)纯化得到265mg 7—BOC—10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(产率：56％)。
分析7—BOC—10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ
白色粉末，熔点162℃；1R (KBr)：3480，1740，1603，1371，1275，1259，1158，1092，712Cl—MS：645(M+H)，C34H44O12 1H NMR(200 MHz，CDCl3)：8．10(br d，J=8，0Hz，Bz)；7．70(br t，J=8．0Hz，Bz)．7．55(br t，J=8．0Hz，Bz)，5．64(d，J=7，0Hz，H—2)，5．54(s，H—10)，5．36(dd，J=11．0，8．0Hz H—7)，4．95(d，J=8．0Hz，H—5)，4．91(br t，J=7．5Hz，H—13)，4．32(d，J=8．0Hz，H—20a)，4．26(d，J=8．0Hz，H—20b)，4．09(d，J=8．0Hz，H—3)，2．29(s，OAc)，2．09(br s，H—18)，1．83(s，H—19)，1．46(s，BOC)，1．34(s，H—16)，1．20(s，H—17)．分析7—BOC—浆果赤霉素Ⅲ白色粉末，熔点197℃；1R(KBr)：3580，3497，1750，1724，1713，1273，1240，1070，980．M．W．：686，C36H46O13 1H NMR(200 MHz，CDCl3)：8．10(br d，J=8．0Hz，Bz)；7．70(br t，J=8．0Hz，Bz)．7．55(br t，J=8．0Hz，Bz)，6．52(s，H—10)，5．64(d，J=7．0Hz，H—2)，5．41(dd，J=11．0，8．0Hz，H—7)，4．98(d，J=8．0Hz，H—5)，4．90(br t，J=7．5Hz，H—2)，4．32(d，J=8．0Hz，H—20a)，4．22(d，J=8．0Hz，H—20b)，4．02(d，J=7．0Hz，H—3)，2．30(s，OAc)，2．19(brs，H—18)，2．16(s，OAc)，1．80(s，H—19)，1．48(s，BOC)，1．17(s，H—16)，1．07(s，H—17)．
实施例7：制备二氯—1，3—氧氮杂环戊烷衍生物Ⅲa(式Ⅲ化合物的甲酯，R4=R5=苯基；R6=R7=Cl)
在分子筛(3)存在下，使得含有500mg N—苯甲酰基—苯基—异丝氨酸甲酯的30ml 1∶1四氢呋喃／苯的混合物与1g二氯丙酮和50mgPTSA(对甲苯磺酸吡啶鎓)反应。加热反应混合物并回流2天。反应结束后，为了除去二氯丙酮用己烷洗涤残余物。
将含有残余物的20ml MeOH与含有220mg K2CO3的20ml H2O混合。2小时后真空蒸发甲醇，水相用5％的KHSO4溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。
然后将制得的酸直接用于7—Boc—10乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的酯化(参见实施例4)。
实施例8：10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ与Boc—焦碳酸酯的反应
将BOC2O(800mg，37mMol，2mol当量)和DMAP(220mg，18．5mMol，1mol当量)加入到含有10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(1．0g，18．5mMol)的吡啶(15mL)溶液中。反应通过TLC跟踪(己烷—EtoAc f：6，RfSt．m=0．10；Rf7—boc衍生物：0．50；Rf7，10—二BOC衍生物：0．56)。
室温下搅拌16小时后，将反应混合物冷却至0℃并加入AcCl(261μl，37mMol，2mol当量)。反应通过TLC跟踪(1，2—二氯乙烷—EtOH 96:4×4)。
0℃下搅拌5小时后，再加入2当量的AcCl并在0℃下再连续搅拌2小时。然后向反应瓶中加入水(约150mL)处理反应混合物。30分钟后，从反应瓶中倾析出水，将瓶壁上粘着的沉淀溶解在EtOAc(30mL)中，用稀HCl(10mL)和盐水(10mL)洗涤。MgSO4干燥后蒸发溶剂，得到1．18g黄色粉末。通过NMR分析，产物为7—BOC浆果赤霉素Ⅲ和7，10—二BOC浆果赤霉素Ⅲ(82∶18)的混合物。

Claims (16)

1．一种用于半合成帕克里紫杉精(Paclitaxel)的中间体，包括如下结构的化合物：
Figure 9881141400021
其中
A是
n是0—3的整数，
R1是羟基保护基团或氢原子；以及
R2是羟基保护基团或氢原子。
2．根据权利要求1的中间体，其中R1是A、乙酰基或三烷基甲硅烷基，其中每个烷基含有1—3个碳原子。
3．一种用于半合成帕克里紫杉精(Paclitaxel)的中间体，包括如下结构的化合物：
Figure 9881141400031
其中A是
Figure 9881141400032
R1是羟基保护基团或氢原子；而R2a是下式所示的(2R，3S)—3—苯基异丝氨酸衍生物：
Figure 9881141400033
其中R3是A(如权利要求1中所定义)、羟基保护基团或氢原子。
4．根据权利要求3的中间体，其中R3是氢原子、A(如权利要求1中所定义)或甲氧基甲基、1—乙氧基乙基、苄氧基甲基、(β—三烷基甲硅烷基乙氧基)甲基，其中每个烷基含有1—3个碳原子、四氢吡喃基或2，2，2—三氯乙氧基羰基。
5．根据权利要求1的中间体，其中R1是A、氢或乙酰基，而R2是具有如下结构的(2R，3S)—3—苯基异丝氨酸衍生物：
Figure 9881141400041
其中R3是A或氢原子。
6．一种用于半合成帕克里紫杉精(Paclitaxel)的中间体，包括式(Ⅲ)化合物：
Figure 9881141400042
其中R4是芳基或含有1—5个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基；R5是R4或叔丁氧基，每个R6和R7均为卤代甲基。
7．根据权利要求6的中间体，其中R4是苯基，R5是苯基或叔丁氧基，每个R6和R7均为C1CH2—、BrCH2—或F3C—基团。
8．一种制备下式所示的帕克里紫杉精(Paclitaxel)的方法：包括将下式化合物脱保护：
Figure 9881141400051
其中R1、R2a和A如权利要求3中所定义。
9．根据权利要求8的方法，其中下式化合物的制备
Figure 9881141400052
是通过将如下基团：
Figure 9881141400053
引入到下式所示保护的浆果赤霉素Ⅲ衍生物的13位上：
Figure 9881141400061
10．根据权利要求9的方法，其中基团
Figure 9881141400062
是通过将保护的浆果赤霉素Ⅲ衍生物与下式所示的1，3—氧氮杂环戊烷衍生物(Ⅲ)反应而引入：
Figure 9881141400063
11．根据权利要求10的方法，其中R4是苯基，R5是苯基或叔丁氧基，每个R6和R7均为ClCH2—、BrCH2—或F3C—基团。
12．根据权利要求10或11的方法，其中使用相对于1，3—氧氮杂环戊烷衍生物过量的7—叔丁氧—羰基浆果赤霉素Ⅲ化合物。
13．根据权利要求8的方法，其中n是0，而R1是乙酰基。
14．根据权利要求8—13中任一项的方法，包括将10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ与叔丁氧基—焦碳酸酯反应制得7—叔丁氧—羰基—10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ形成中间体化合物(Ⅰa)；将7—叔丁氧—羰基—10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的10位乙酰化制得7—叔丁氧—羰基—浆果赤霉素Ⅲ；以及用式(Ⅲ)所示的1，3—氧氮杂环戊烷衍生物将7—叔丁氧—羰基浆果赤霉素Ⅲ的13位上的羟基酯化：其中R4是芳基或含有1—5个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基；R5是R4或叔丁氧基，每个R6和R7均为卤代甲基。
15．根据权利要求14的方法，其中使用乙酰卤或双烯酮化合物进行乙酰化。
16．根据权利要求8—15中任一项的方法，其中使用无机或有机酸在温和酸性条件下选择性地除去A和R3基团。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19925926A1 (de) * 1999-06-08 2000-12-14 Bayer Ag Katalysatoren auf Basis Titan-haltiger, organisch-anorganischer Hybridmaterialien zur selektiven Oxidation von Kohlenwasserstoffen
JP4502338B2 (ja) * 1999-09-17 2010-07-14 株式会社横浜国際バイオ研究所 タキソイド化合物の製造法
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
IT1319682B1 (it) 2000-12-06 2003-10-23 Indena Spa Procedimento di sintesi del paclitaxel.
ITMI20012185A1 (it) * 2001-10-19 2003-04-19 Indena Spa Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato
ITMI20020782A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Indena Spa Processo semisintetico per la preparazione di n-debenzoilpaclitaxel
KR101266549B1 (ko) * 2006-10-20 2013-05-24 시노팜 싱가포르 피티이 리미티드 결정형 무수 도세탁셀을 제조하는 방법
EP2358693A4 (en) * 2008-11-20 2012-04-18 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF DOCETAXEL
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US34277A (en) * 1862-01-28 Improvement in lamps
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
USRE34277E (en) * 1988-04-06 1993-06-08 Centre National De La Recherche Scientifique Process for preparing taxol
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5229526A (en) * 1991-09-23 1993-07-20 Florida State University Metal alkoxides
US5470866A (en) * 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
US5703247A (en) * 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
IT1275435B (it) * 1995-05-19 1997-08-07 Indena Spa Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono
KR100225535B1 (ko) * 1996-08-27 1999-10-15 정지석 파클리탁셀의 제조방법

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