WO2005073223A1 - マクロライド系化合物の安定化方法 - Google Patents

マクロライド系化合物の安定化方法 Download PDF

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WO2005073223A1
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acetoxy
triene
epoxytricosa
trihydroxy
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PCT/JP2005/001637
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Inventor
Hiroshi Ishihara
Susumu Takeda
Tomonari Yamada
Yoshiaki Asahi
Original Assignee
Eisai R & D Management Co., Ltd.
Mercian Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/162—Heterorings having oxygen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. Lasalocid

Definitions

  • the present invention relates to a method for stabilizing a 12-membered ring macrolide compound having anti-severe properties and a method for producing the compound.
  • macrolide compound 11107B is an antitumor compound found in the culture of Streptomyces sp. Mer-11107 strain. Further, a mac-mouthed compound having more excellent antitumor activity has been found by chemical synthesis using this compound and its analog as a raw material (see WQ02 / 68090).
  • these macrolide compounds have insufficient stability especially in an aqueous solution, and it has been desired to establish an efficient production method together with a method for improving the stability.
  • Cyclodextrins are non-reducing sugars in which glucose molecules are cyclically linked by / 3-1,4-linkages, and have 6, 7, and 8 glucose residues ⁇ - , ⁇ -
  • the y-cyclodextrin is generally well known. Cyclodextrins have the property of enclosing other compounds in the cavity at the center, and are used for stabilization, solubilization, oxidation prevention, non-volatilization, etc. of the included compounds. Also cyclodex Trines are known to have an effect of increasing the productivity of fermentative production of the antibiotic Lankacidin when added to a culture medium (JP-A-58-177949 and JP-A-58-17). No. 9496). However, cyclodextrins do not necessarily include all compounds, and even if they do, they do not necessarily contribute to stabilization. Similarly, the fermentative production of any compound does not necessarily have the effect of increasing productivity. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a method for stabilizing a macrolide compound and an efficient method for producing the compound.
  • the present invention provides a macrolide compound (1) characterized in that a macrolide compound represented by the formula (1) (hereinafter, referred to as a macrolide compound (1)) coexists with a cyclodextrin. To a method for stabilizing.
  • R 2 R 3 a, R 3b, R 4, R 5 R 5b, R 6 a, R 6 b, R 7 a, R 7b, R 8, R 9 a, R 9b, R 10, R 16a, R 16b, R 17 a, R 17 b, R na and R 'lb, taken identical or different,
  • Ar may have a substituent group, a C 6 _ 14 Ariru group or 5-membered ring to Teroariru group to 14-membered ring),
  • R co COO- (wherein, Rc are each may have a substituent, C 6 - 14 Ariru group, 5-membered ring to Teroariru group to 14-membered ring, C - 22 Al:.? alkoxy It represents a 14 Ariruokishi group or 5-membered ring to terrorist ⁇ reel O alkoxy group to 14-membered ring), - group, unsaturated C 2 - 22 alkoxy groups, C 6
  • each may have a substituent
  • (ix) represents a C 4 arylsulfonyl group
  • R N1 and R N2 represent a 3- to 14-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring which may have a substituent together with the bonding nitrogen atom);
  • R 12 and R 14 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a C 6 alkyl group which may have a substituent.
  • R 2 has a partial structure with either R 3a or R 3b
  • R ° x is a substituent may have, Ji alkyl group, unsaturated C 2 - 22 alkyl groups, C 6 _ 14 7 aryl group, a represents) ⁇ a 5- to Teroariru group or C 7 one 15 Ararukiru group to 14-membered ring May be formed,
  • R 3 a and R 3 b either with R 6 a and R 6 b one part attached to the oxygen atom via a carbon atom bonded structure of the
  • R 4 is a partial structure connected with either R 5a or R 5b
  • R 6a and R 6b together with the carbon atom to which they are attached may form a spiroxylan ring or an exomethylene group
  • R 8 has a partial structure together with either R 9a or R 9b
  • the present invention relates to (8E, 12E, 14E) -3,6,7,21-tetrahydroxy-1,6,10,12,16,20-pentamethinolee 18,19-epoxytricosa- 8,12 , 14—Triesaw 1 1 or 1 (8E, 12E, 14 E) -7- Acetoxy 3, 6, 21—Trihydroxy-1, 6, 10, 12, 16, 20—Pentamethinolate 18, 19—Epoxytricosa 8, 12, 14—Triene 11 1-solid, (8E, 1 2 E , 14 E) — 7-acetoxy 3,6-dihydroxy-1,6,10,1,2,16,20-pentamethyl-21-oxo-18,19-epoxytricosizer 8,12,14-triene-1-111 , (8E, 12E, 14 E) -7-acetoxy 3,6,16,21-tetrahydroxy-1,6,10,12,16,20-pentamethinolelate 18,19-epoxytricosacer 8,12,
  • Cyclodextrins may be allowed to coexist in a solid phase or a solution containing the macrolide compound (1), particularly in a solution, preferably in an aqueous solution.
  • Typical examples of the solid phase containing the macrolide compound include ordinary pharmaceutical carriers, which can be produced by a conventional method. That is, when an oral solid preparation is prepared, an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, and the like are added to the chloride compound), and then a conventional method is used. , Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like. These tablets and granules can be sugar-coated, gelatin-coated, and of course, coated as needed.
  • an anticancer agent that is effective for solid tumors and the like has been found from a fermentation product of a bacterium of the genus Streptomyces, a mutant bacterium thereof, and a derivative thereof.
  • the solution of the macrolide compound a) may be an aqueous solution or an organic solvent compatible with water. (Eg, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, acetone, acetonitrile, etc.) containing 50% by volume or less, and an aqueous solution is preferable.
  • concentration of the macrolide compound in the solution (1) is not particularly limited, but is preferably 0.00 to 5 wt 0/0, from 0.005 to 0.5 wt% is more preferable.
  • the amount of the cyclodextrin in the coexistence of the cyclodextrin is preferably 0.1 to 1000 times, more preferably 1 to 100 times as much as the molar ratio of the macrolide compound (1).
  • the macrolide compound (1) used in the stabilization method of the present invention includes a macrolide compound represented by the formula (1-1) or (1-2).
  • Halogen atom as used herein means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • ⁇ ⁇ ⁇ alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 22 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propynole group, n-butyl group, is 0 —butynole group, sec-butynole group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1-ethylbutyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,1-dimethyl Rubutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group,
  • a vinyl group for example, a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, an isopropenyl group, an ethyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group, a 3- Butul group and the like.
  • C 6 1 4 Ariru group 6 to mean 1 4 aromatic hydrocarbon cyclic group composed of carbon atom, for example a monocyclic group, bicyclic And condensed rings such as tricyclic groups.
  • examples thereof include a phenyl group, an indenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an azulenyl group, a heptalenyl group, an indacenyl group, an acenaphthyl group, a fluorenyl group, a phenylenyl group, a phenanthrenyl group, and an anthracenyl group.
  • the term "5- to 14-membered heteroaryl group” refers to a monocyclic or bicyclic ring containing at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. Or a tricyclic 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group.
  • nitrogen-containing aromatic heterocyclic groups such as pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazuryl, triazolyl, tetrazolyl, benzotriazolyl, pyrazolyl, and imidazolyl.
  • 3-membered to 14-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic 3- to 14-membered ring containing at least one nitrogen atom.
  • Ring Non-aromatic A heterocyclic ring Preferred examples include aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperidinyl, homopiperazinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, morpholinyl, morpholinyl, morpholinyl And quinuclidinyl groups.
  • the nitrogen-containing non-aromatic heterocycle includes a group derived from a pyridone ring and a non-aromatic condensed ring (for example, a group derived from a phthalimide ring, a succinimide ring, and the like).
  • the "0 ⁇ 2 2 Al kill group” means that end is a carbonyl group group, e.g. Asechiru group, a propionyl group, Butyryl group, iso-butyryl group, valeryl group, is 0-valeryl group, piperinole group, propyl group, decanoyl group, lauroyl group, myristoyl group, palmitoyl group, stearoyl group, arachidyl group, etc.
  • it is an acetyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an iso-butyryl group and the like.
  • unsaturated C 3 _ 2 3 Ashiru group in “unsaturated C 2 _ 2 2 alkyl group” defined above, refers to a group in which a carbonyl group at its terminal is attached, if example embodiment Examples thereof include an acryloyl group, a propioyl group, a crotonyl group, an iso-crotonyl group, an oleynol group, and a linolenoyl group, preferably an unsaturated acryl group having 3 to 6 carbon atoms, such as an acryloyl group.
  • C 2 2 2 Ashirokishi group the "Ji ⁇ Ashiru group” defined above, it means a group having an oxygen atom attached to its distal end, suitable groups, for example Asetokishi group , Propionyloxy, petyryloxy, iso-butyryloxy, phenolyloxy, is 0-valeryloxy, bivalyloxy Group, hydroxypropyl group, decanoyloxy group, lauroyloxy group, myristoyloxy group, palmitoyloxy group, stearoyloxy group, arachidyloxy group, etc., preferably an acyloxy group having 2 to 6 carbon atoms.
  • suitable groups for example Asetokishi group , Propionyloxy, petyryloxy, iso-butyryloxy, phenolyloxy, is 0-valeryloxy, bivalyloxy Group, hydroxypropyl group, decanoyloxy group, lauroyloxy group, myristoyloxy group, palmitoy
  • unsaturated C 3 - 23 Ashirokishi group and, in the “unsaturated C 3 _ 23 Ashiru group” defined above, means a group having an oxygen atom attached to its end, as a preferred group Examples thereof include an acryloyloxy group, a propioyloxy group, a crotonyloxy group, an iso-croto-loxy group, an oleynoloxy group, a linolenoyloxy group and the like, preferably an unsaturated group having 3 to 6 carbon atoms. And an acryloyloxy group, for example.
  • Ariru group used herein as a "C 7 _ 15 Ararukiru group", said at “Ji over ⁇ alkyl group” as defined, to replaceable part 7 to be replaced by "C 6 _ 14 Ariru group” defined above 1 means a group composed of 5 carbon atoms, specifically, for example, a benzyl group, a phenyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, a 1-naphthylmethyl group, a 2-naphthylmethyl group And the like, and preferably an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, such as a benzyl group and a phenyl group.
  • ⁇ alkoxy group refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal in the above definition of “ ⁇ ⁇ alkyl group”, and preferable groups include, for example, a methoxy group, Ethoxy, 11-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, tert-pentyloxy, is 0-pentyloxy, sec-pentyloxy, n —Hexoxy group, iso—Hexoxy group, 1,1-dimethylpropoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropoxy group, 2-ethylpropoxy group, 1-ethyl-12-methinolepropoxy Group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group Alkoxy group, 2, 3-dimethyl-hept
  • unsaturated C 2 - 2 2 alkoxy group is a, "unsaturated C 2 - 2 2 alkyl group” defined above in, means a group having an oxygen atom attached to its end, good suitable Examples of suitable groups include vinyloxy group, aryloxy group, 1-propenyloxy group, isopropenyloxy group, 2-methyl-1-propenyloxy group, 2-methyl-2-propenyloxy group, 1-butenyloxy group, and 2- Butenyloxy, 3-butenyloxy, 11-pentenyloxy, 11-hexenyloxy, 1,3-hexanenyloxy, 1,6-hexanoxy, propargyloxy, 2-butynyloxy, etc. Can be
  • C 4 Ariruokishi group the above-defined - in the “C 6 1 4 Ariru group” means a group having an oxygen atom attached to its end, specifically, for example Fueniruokishi group, Indeniruokishi Group, 1-naphthyloxy group, 2-naphthyloxy group, azulenyloxy group, heptaleninoleoxy group, indacenyloxy group, acenaphthyloxy group, fluorenyloxy group, phenalenyloxy group, phenanthrenylo And a xy group and an anthracenyloxy group.
  • Fueniruokishi group Indeniruokishi Group
  • 1-naphthyloxy group 2-naphthyloxy group
  • azulenyloxy group heptaleninoleoxy group
  • indacenyloxy group acenaphthyloxy
  • the term "5- to 14-membered heteroaryloxy group” refers to the above-defined “5- to 14-membered heteroaryl group” in which an oxygen atom is bonded to its terminal.
  • ⁇ 2 alkylsulfonyl group means a sulfonyl le radical of the definition "C 2 2 alkyl group” is bonded, and specific examples Mechirusuru Honiru group, Echirusuruhoniru group , N-propylsnolephoninole group, iso-propylsulfonyl group and the like.
  • C 4 ⁇ reel sulfonyl group Used herein as a "C 4 ⁇ reel sulfonyl group” is the above-defined - means “C 6 1 4 Ariru group” bonded to sulfonyl group, and specific examples benzenesulfonic Ruhoniru group, 1- Examples thereof include a naphthalenesulfonyl group and a 2-naphthalenesulfonyl group.
  • 2 2 alkylsulfonyl O alkoxy group Used herein as a "Ji 2 2 alkylsulfonyl O alkoxy group", said definition - in 2 2 alkylsulfonyl group "means a group having an oxygen atom attached to its end, for example, methylsulfonyl O carboxymethyl Group, ethylsulfonyloxy group, n-propylsulfonyloxy group, is0-propylsulfonyloxy group and the like.
  • C 6 1 4 ⁇ reel sulfonyl O alkoxy group Used herein as a "C 6 1 4 ⁇ reel sulfonyl O alkoxy group", said the “C 6 _ 1 4 ⁇ reel sulfonyl group” definition, an oxygen atom bonded to the terminal groups And include, for example, a benzenesulfo-loxy group, a 1-naphthalenesulfonyloxy group, a 2-naphthalenesulfonyloxy group and the like.
  • macrolide compound represented by the formula (1-1) examples include (8E, 12E, 1E) —3, 6, 7, 21-tetrahydroxy-1,6,10,12,16,20- Pentamethyl-18,19-epoxytricosa-1,8,14-triene1-111, (8E, 12E, 14E) —7-acetoxy 3,6,21—trihydroxy-1 6,10,12 , 16,20-Pentamethinolay 18,19-Epoxytricosa-1,8,12,14-Triene1-111, (8E, 12E, 14E) — 7 —Acetoxy-1,3,6-Dihydroxy-1 6 , 10,12,16,20-pentamethylol 21-oxo-18,19-epoxytricosa 8,12,14-triene 11-olid, (8E, 12 E, 14 E) — 7-acetoxy 3, 6, 16, 21-tetrahydroxy 6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxy tricosa
  • macrolide compound represented by the formula (1-2) include (8E, 12E, 1E, 18E) —7-acetoxy-1,3,6,21,22-tetrahydrox , 10,12,16,20-Pentamethyltricosa-1,8,14,1 8—Tetraene 11-oride, (8E, 12E, 1 E, 18E) — 7-acetate Xy 3,6,21-trihydroxy-1,6,10,12,16,20-pentamethyltricosa-1,8,12,14,18-tetraene-11-olide.
  • the cyclodextrins used in the stabilization method of the present invention include ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, and hexakis (2,3,6-triphenylacetyl) - ⁇ -cyclodextrin , Heptakis (2,3,6-tri-acetyl-acetyl) 1 / 3-cyclodextrin, octakis (2,3,6-tri-acetyl-acetyl) 1 ⁇ -cyclodextrin, acetylyl ct-cyclodextrin, acetylation —Cyclodextrin, acetylated ⁇ -cyclodextrin, hexakis (2,3,6-tri-1-methyl) - ⁇ -cyclodextrin, heptaquis (2,3,6-tri-methyl) -1 —cyclodextrin, Octactakis (2,3,
  • cyclodextrins from j3-cyclodextrin, y-cyclodextrin, partial methylo-diamide 0-cyclodextrin, dimethyl] 3-cyclodextrin, glycosyl- ⁇ -cyclodextrin and hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin Preferred are cyclodextrins selected from the group consisting of: These silodextrins can be used alone or in combination of two or more.
  • the cyclodextrin is present in a culture solution of an actinomycete having an ability to produce a macrolide compound selected from the macrolide compound (2). Just do it.
  • Macrolide Compounds Macrolide compounds selected from the group (2) include (8 ⁇ , 12 ⁇ , 14 ⁇ ) — 7-acetoxy-1,3,6,21—trihydroxy-1,6,10, Preferred are 12, 16, 20 -pentamethyl-18, 19-epoxytricosa 18, 12, 14-triene 11-oride (McMouth Ride Compound 11107B).
  • Actinomycetes having the ability to produce macrolide compounds are not particularly limited as long as they are actinomycetes having the ability to produce macrolide compounds, but actinomycetes belonging to the genus Streptomyces, in particular, isolated from soil Streptomyces sp.
  • Streptomyces sp. Streptomyces sp.A-1532, Streptomyces sp.A-1533 and Streptomyces sp.A-1534, which are mutants of Mer-11107 or Mer-11107, can be fried, and Mer-11107 Is preferred.
  • Streptomyces sp. Mer-11107 was designated as FERM BP-7812 on November 27, 2001.
  • A-1532 as Streptomyces sp.A-1532 as FERM BP_7849 on January 18, 2002
  • Streptomyces sp.A-1533 as FERM BP-7850 as of January 18, 2002
  • Streptomyces sp. On January 18, 2014, FERM BP-7851, 1-chome, Tsukuba, Higashi, Ibaraki, Japan 305-8566, Japan 1 National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST), Patent Organism Depositary Center 1 (IP0D) Have been deposited internationally.
  • IP0D Patent Organism Depositary Center 1
  • a spore chain consisting of about 10 to 20 cylindrical spores is formed at the tip of a mature aerial hypha.
  • the size of the spores is about 0.7 X I. O ⁇ um, and the surface of the spores is smooth, and there are no special organs such as spores, sclerotium, and flagella.
  • the following shows the culture characteristics after culturing on various media at 28 ° C for 2 weeks.
  • the description of the color tone is indicated by the color name and the code shown in parentheses according to Tresener's color wheels.
  • the growth is good, aerial hyphae are formed on the surface, and white spores (White; a) are observed.
  • the back of the culture is Pearl pink (3ca). No soluble dye is produced.
  • the macrolide compound is produced by inoculating the above strain into a nutrient medium and aerobically culturing it.
  • the culture method of the above microorganisms is basically the same as that of general microorganisms except for the presence of cyclodextrins.However, it is usually carried out under aerobic conditions such as shaking culture by liquid culture and aeration and agitation culture. Is preferred.
  • the medium used for the culture may be any medium containing a nutrient source that can be used by microorganisms belonging to the genus Streptomyces, and any of various synthetic, semi-synthetic, and natural media can be used.
  • a carbon source such as glucose, sucrose, fructose, glycerin, dextrin, starch, molasses, soybean oil and the like can be used alone or in combination.
  • organic nitrogen sources such as pharmamedia, peptone, meat extract, soybean powder, casein, amino acids, yeast extract, and urea
  • inorganic nitrogen sources such as sodium nitrate and ammonium sulfate
  • salts such as sodium chloride, potassium chloride, calcium carbonate, magnesium sulfate, sodium phosphate, potassium phosphate, and cobalt chloride, heavy metal salts, and vitamins such as vitamin B and biotin may be added as necessary.
  • salts such as sodium chloride, potassium chloride, calcium carbonate, magnesium sulfate, sodium phosphate, potassium phosphate, and cobalt chloride, heavy metal salts, and vitamins such as vitamin B and biotin may be added as necessary.
  • vitamins such as vitamin B and biotin
  • cyclodextrins are present in the culture solution as described above.
  • the concentration of cyclodextrins in the culture medium may be appropriately selected within a range that does not inhibit the growth of the microorganism used, 0 1 ⁇ :. L 0 O mg / m L are preferred, 1 0 ⁇ 3 0 mg / / ml is more preferred.
  • the time of addition of cyclodextrins is not particularly limited, and may be before or after inoculation of the medium producing the macrolide-based compound producing bacteria into the medium. It is preferable to add cyclodextrins before producing the target substance.
  • Examples of the cyclodextrins used in the production method of the present invention include those exemplified in the section of the above-mentioned method for stabilizing a macrolide compound, and ⁇ -cyclodextrin, -cyclodextrin, partially methylated J3-cyclodextrin, Preference is given to cyclodextrins selected from the group consisting of dimethyl-1- ⁇ -cyclodextrin, daricosyl-cyclodextrin and hydroxypropyl-1-jS-cyclodextrin. These cyclodextrins can be used alone or in combination of two or more.
  • the concentration must be such that the production of the target substance is not adversely affected.
  • the use concentration is preferably 0.3% or less.
  • Culture conditions can be appropriately selected within a range where the strain can grow well and produce the above-mentioned substance.
  • the pH of the medium is preferably about 5 to 9, usually around neutral.
  • the culture temperature is usually maintained at 20 to 40 ° C, preferably at 28 to 35 ° C.
  • the culture period is about 2 to 8 days, usually about 3 to 6 days.
  • the various culture conditions described above can be appropriately changed according to the type and characteristics of the microorganism used, external conditions, and the like, and it goes without saying that optimal conditions can be selected.
  • the macrolide compound accumulated in the nutrient solution can be recovered by ordinary separation means utilizing its properties, such as a solvent extraction method and an adsorption resin method.
  • a separation and purification method generally used for isolating a microbial metabolite from the culture can be used.
  • organic solvent extraction using methanol, ethanol, butanol, ethyl acetate, butyl acetate, toluene, chloroform, etc. (2) adsorption / desorption treatment using a hydrophobic adsorption resin such as Diaion, HP-20, etc.
  • the macrolide compounds can be isolated and purified by using these methods singly or in an arbitrary order, and by repeatedly using them.
  • a macrolide compound can be stabilized in a solid phase or a solution. Further, a macrolide compound can be efficiently produced by the production method of the present invention.
  • Example 2 shows the results of plotting the l / (k.-k. bs) against the reciprocal of the 3-cyclodextrin concentration.
  • the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
  • the display concentration is% by volume unless otherwise specified.
  • Example 1 Stabilizing Effect of Mac-Lide Compounds by Various Cyclodextrins Macrolide compound 11107B (hereinafter may be simply abbreviated as 11107B) and cyclodextrins in an amount of 0.1 mg / mL and 0.1 mg / mL, respectively. It was dissolved in Dulbecco's PBS (-) to 10 mg / mL. The 11107B solution and the cyclodextrin solution were mixed in equal volumes, and incubation was immediately started in a thermostat at 25 ° C. Initially (0 hour), the solution was collected after 24 hours and 48 hours, subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) under the following analysis conditions (A), and the obtained chromatogram was obtained according to the following formula. The purity of 11107B was calculated.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • HP-j3-CD Hydroxypropyl-jS-cyclodextrin
  • HP- -CD Hydroxypropyl ⁇ y-cyclodextrin
  • Macrolide compound 11107B was dissolved in Dulbecco's PBS (-) at 0.1 mg / mL and j3-CD at 10, 3, 1, and 0.3 mg / mL.
  • the 11107B solution and the ⁇ -CD solution were mixed in equal volumes, and the incubation was immediately started in a constant temperature bath at 40 ° C.
  • the solution was collected and subjected to HPLC analysis under the analysis conditions (A) of Example 1 to calculate the concentration of 11107B.
  • Example 3 Stabilizing effect of macrolide compound by i3-CD and methylated i3-CD Macrolide compound 11107B and / 3-CD or methylated] 3-CD were added at 0.1 mg / mL and 10 mg, respectively. / mL in Dulbecco's PBS (-). 11107B solution and The CD solutions were mixed in equal volumes and incubation was immediately started in a constant temperature bath at 25 ° C. After the initial (0 hours), 24 hours, 48 hours and 120 hours elapsed, the solutions were collected and analyzed under the following conditions. HPLC analysis was performed on (B). From the obtained chromatogram, the purity of 11107B was calculated according to the formula of Example 1.
  • A water
  • B methanol
  • Table 3 shows the results. Methylated i3-CD had the same or better stabilizing effect as] 3-CD.
  • Example 4 Effect of adding 1, / 3- and ⁇ -CD to culture solution
  • the mixture was dispensed into a conical Erlenmeyer flask and sterilized to prepare a seed medium. To this, 0.6 mL of a frozen seed mother of Streptomyces sp.
  • Example 6 Purification of macrolide compound 11107B from a culture solution supplemented with / 3—CD soluble starch 2%, soybean powder (Essan Meat, Ajinomoto Co., Ltd.) 2%, yeast ⁇ kiss (Oriental Yeast Co., Ltd. 6) OmL of a medium consisting of 0.3%, 0.1% dipotassium phosphate, 0.15% magnesium sulfate heptahydrate, 0.25% and 0.3% calcium carbonate is divided into 50 OmL Erlenmeyer flasks. After injection, sterilization was performed to prepare a seed culture medium.
  • pre-sterilized glucose was added to 1% to prepare a production medium.
  • 0.6 mL of the seed culture was transplanted, and cultured on a rotary shaker at 220 rpm at 25 ° C. for 5 days on a shaking incubator.
  • Example 7 Stabilization of macrolide compound 11107B in lyophilized preparation by HP- -CD Effect
  • Lactose monohydrate was dissolved in purified water to 10 nlg / hL and HP-j3-CD to 0, 10 and 200 mg / mL.
  • a mac-mouthed compound 11107B was dissolved to a concentration of 0.1 mg / mL.
  • These solutions were filled into vials by lmL and lyophilized. After storing the obtained lyophilized formulation at -20 ° C, 40 ° C and 60 ° C for one month, add 1mL of 50% aqueous solution of acetonitrile to each vial to dissolve the formulation. HPLC analysis was performed in A), and the purity of 11107B was calculated according to the calculation formula in Example 1. Table 6 shows the results.
  • the macrolide compound 11107B can obtain sufficient stability even in a solid state in a lyophilized preparation by the addition of cyclodextrin.

Abstract

本発明は、マクロライド系化合物の安定化方法および該化合物の効率的な製造方法を提供する。詳しくは、式（Ｉ）で表される化合物等の１２員環マクロライド系化合物とシクロデキストリン類とを共存させる、マクロライド系化合物の安定化方法及び該マクロライド系化合物を生産する能力を有する放線菌の培養液中にシクロデキストリン類を存在させるマクロライド系化合物の製造方法である。

Description

明細書 マクロライド系化合物の安定化方法 技術分野
本発明は、 抗重瘍性を有する 12員環マクロライ ド系化合物の安定化方法および 該化合物の製造方法に関する。 背景技術
式 （I )
Figure imgf000002_0001
11107B
で表される 12員環マクロライド系化合物 （以下マクロライド系化合物 11107Bとい う） は、 ストレプトミセス エスピー（Streptomyces sp. ) Mer- 11107株の培養物よ り見出された抗腫瘍性化合物であり、 さらにこの化合物およびその類縁体を原料に した化学合成によりさらに優れた抗腫瘍活性を有するマク口ライド系化合物が見 出されている（WQ 0 2 / 0 6 0 8 9 0号参照）。 しかしながら、 これらのマクロラ ィド系化合物は、 特に水溶液中での安定性が十分でなく、 安定性の改善方法ととも に効率的な製造方法の確立が望まれていた。
一方、 シクロデキストリン類は、 グルコース分子が /3—1, 4—結合で環状に結合 した非還元性の糖であり、 グルコース残基がそれぞれ 6個、 7個、 8個の α—、 β 一、 yーシクロデキストリンが一般によく知られている。シクロデキストリン類は、 その中央部にある空洞に他の化合物を包接する性質を有しており、 包接された化合 物の安定化、 可溶化、 酸化防止、 不揮発化等に利用されている。 またシクロデキス トリン類は、 抗生物質ランカシジンの発酵生産において、 培地中に添加するとその 生産性を高める効果をもつことが知られている （特開昭 58- 1 77949号公報 および特開昭 5 8— 1 7 9496号公報参照） 。 しかしながらシクロデキストリン 類は、 どのような化合物も包接するわけではなく、 また包接したとしても必ずしも 安定化等に寄与するとは限らない。 同様にどのような化合物の発酵生産においても 生産性を高める効果があるわけではな 、。 発明の開示
本発明の課題は、 マクロライド系化合物の安定化方法おょぴ該化合物の効率的な 製造方法を提供することにある。
本発明は、 式 （1) で表されるマクロライド系化合物 （以下マクロライド系化合 物（1)という'） をシクロデキストリン類と共存させることを特徴とする、 マクロラ ィド系化合物（1)の安定化方法に関する。
Figure imgf000003_0001
[式 (1) 中、
nは、 0ないし 4の整数を表す； wは、 を表す；
Figure imgf000003_0002
R2、 R3 a、 R3b、 R4、 R5 R5b、 R6 a、 R6 b、 R7 a、 R7b、 R8、 R9 a、 R9b、 R10、 R16a、 R16b、 R17 a、 R17 b、 Rn aおよび R'lbは、 同一または異 なって、
(1) 水素原子、
(2) ヒ ドロキシ基、 (3) それぞれ置換基を有していても良い、
a) Ci— 22アルキル基、
b) じ アルコキシ基、
c) Ar CH20- (式中、 Arは、 それぞれ置換基を有していても良い、 C6 _14ァリール基または 5員環ないし 14員環へテロァリール基を表す） 、
d) ホルミルォキシ基、
e) C2_22ァシロキシ基、
f) 不飽和 C3_23ァシロキシ基、
g) RcoCOO- (式中、 Rc。は、 それぞれ置換基を有していても良い、 C6 - 14ァリール基、 5員環ないし 14員環へテロァリール基、 C — 22アル:？キシ基、 不飽和 C 2— 22アルコキシ基、 C 6— 14ァリールォキシ基または 5員環ないし 14員 環へテロァリールォキシ基を表す） 、
h) — 22アルキルスルホニルォキシ基、
i) C6_14ァリールスルホニルォキシ基もしくは
j) Rs lRs2Rs3 S i O— （式中、 Rs l、 Rs 2および Rs 3は、 同一または異 なって、 Ci— 6アルキル基または C6— 14ァリール基を表す） 、
(4) ハロゲン原子または
(5) RN1RN2N— RM— （式中、 RMは単結合または一 CO— 0—を表し、 RN1および RN2は
1) 同一または異なって、
a) 水素原子、
b) それぞれ置換基を有していても良い、
( i ) C]-^アルキル基、
(ii) 不飽和 C2— 22アルキル基、
(iii) C2_22ァシル基、
(iv) 不飽和 C3— 23ァシル基、
(v) C6— 14ァリール基、
(vi) 5員環ないし 14員環へテロアリール基、 (vii) C7— 15ァラルキル基、
(viii) 22アルキルスルホニル基もしくは
(ix) C 4ァリールスルホニル基を表すか、 または
2) RN1および RN2は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても 良い 3員環ないし 14員環の含窒素非芳香族複素環を表す） を表す；
R 12および R 14は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していても 良い C卜6アルキル基を表す。
ただし、
1) R2は、 R3aおよび R3bのどちらか一方と一緒になつて部分構造
Figure imgf000005_0001
を形成しても良く、
2) 1133ぉょび1 313は、 結合する炭素原子と一緒になつて、 ケトン構造 （=0) またはォキシム構造 { = N〇R°X (式中、 R°xは、 それぞれ置換基を有していても 良い、 じ アルキル基、 不飽和 C 2— 22アルキル基、 C6_147リール基、 5員環 ないし 14員環へテロァリール基または C7一 15ァラルキル基を表す） }を形成して も良く、
3) R 3 aおよび R 3 bのいずれか一方と R 6 aおよび R 6 bのいずれか一方は結合する 炭素原子を介して酸素原子と結合して部分構造
Figure imgf000005_0002
を形成しても良く、 4) R4は、 R5aおよび R5bのどちらか一方と一緒になつて部分構造
Figure imgf000006_0001
を形成しても良く、
5) R5aと R5bは、 結合する炭素原子と一緒になつて、 ケトン構造 （=〇） また はォキシム構造 { = NOR°x (R°xは前記の意味を表す） } を形成しても良く、
6) R6aおよび R6bは、 結合する炭素原子と一緒になつて、 スピロォキシラン環 またはェキソメチレン基を形成しても良く、
7) R 6 aおよび R6bのどちらか一方と R 7 aおよび R7bのどちらか一方は結合する 炭素原子と共に一緒になって 1, 3—ジォキソラン環を形成しても良く、
8) 1^73ぉょび1 713は、 結合する炭素原子と共に一緒になつて、 ケトン構造 （= O) またはォキシム構造 { = NOR°x (R°xは前記の意味を表す） } を形成しても 良く、
9) R8は、 R9aおよび R9bのどちらか一方と一緒になって部分構造
Figure imgf000006_0002
を形成しても良く、
10) R9aおよび R9bは、 結合する炭素原子と一緒になつて、 ケトン構造 （=0) またはォキシム構造 { = NOR°x (R°xは前記の意味を表す） }を形成しても良く、
11) Rnaおよび Rnbは、 結合する炭素原子と一緒になつて、 ケトン構造 （=〇） またはォキシム構造 { = N O R ° x ( R ° xは前記の意味を表す） }を形成しても良い。] また、 本発明は、 （8E, 12E, 14 E) - 3, 6, 7, 21—テトラヒ ドロ キシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチノレー 18， 19—エポキシトリコ サ— 8, 12， 14—トリエソー 1 1一オリ'ド、 （8E, 12E, 14 E) -7- ァセトキシー 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペン タメチノレー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェンー 1 1ーォ リ ド、 （8E, 1 2 E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3, 6—ジヒ ドロキシ一 6, 10, 1 2, 16， 20—ペンタメチルー 21—ォキソ一 18， 19一エポキシト リコサー 8, 12， 14一トリェン一 1 1一オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) - 7—ァセトキシー 3， 6， 16， 21—テトラヒ ドロキシ一 6, 10， 12, 16， 20—ペンタメチノレー 18， 19一エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェン —1 1一オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) 一 7—ァセトキシー 3, 6, 20， 2 1—テトラヒ ドロキシ一 6 , 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19 —エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （8E, 12E, 1 E) —3, 6 , 7, 16, 21—ペンタヒ ドロキシー 6 , 10, 12， 1 6, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12， 14一トリェン — 1 1—オリ ド、 （8E, 12E, 1 E) - 3, 6, 7, 20， 21—ペンタヒ ドロキシ一 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチノレー 18, 19—エポキシト リコサ一 8, 12， 14一トリェン一 1 1—オリ ド、 （4E, 8 E, 12E, 14 E) — 7—アセト^シ一 3， 6, 21 _トリヒ ドロキシ一 6， 10, 12, 16， 20—ペンタメチル一 18, 1 9—エポキシトリコサー 4， 8, 12, 14—テト ラエンー 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) —3, 6, 21—トリヒ ドロキ シ一 6, 10, 1 2, 1 6， 20—ペンタメチルー 7—プロパノイロキシ一 18 , 19一エポキシトリコサー 8， 12， 14一トリェンー 11一オリ ド、 （8E, 1 2 E, 14 E) 一 7—ァセトキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロキシー 6 , 10, 1 2, 16, 20—ペンタメチル一 18, 19—エポキシドコサ一 8, 12， 14一 トリェンー 1 1—オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3， 5, 6, 21—テトラヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18 , 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリ ド、 （8E, 1 2 E, 14 E) - 5, 7—ジァセトキシー 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6， 1 0, 12, 16， 20—ペンタメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8 , 12, 14—トリェンー 11—オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) - 3, 7—ジァセトキ シ一 6, 21—ジヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18 , 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E， 1 2E, 14E) — 7—ァセトキシ一 6—ァセトキシメチノレー 3， 6, 21—トリヒ ドロキシ一 10， 12, 16， 20—テトラメチルー 18, 19—エポキシトリコ サー8， 12, 14—トリェン— 1 1 _オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) - 7 - ァセトキシー 3, 6, 17, 21—テトラヒ ドロキシー 6, 10, 12， 16, 2 0—ペンタメチノレ一 18 , 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 1 1一オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 6, 20—トリ ヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16—テトラメチル一 18, 19—エポキシヘンィ コサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （4E, 8 E, 12E, 14 E) —3， 6, 7, 21—テトラヒ ドロキシ一 6 , 10, 12, 16， 20—ペンタメ チル一 18, 1 9—エポキシトリコサ— 4， 8, 12， 14ーテトラェン一 11— オリ ド、 （8E， 12E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロ キシー 6, 10， 12， 16—テトラメチルー 18， 19一エポキシトリコサ一 8， 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （8E, 12E, 14E) — 7—ァセトキ シ一 3, 6， 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 20—テトラメチルー 18 , 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン— 1 1一オリ ド、 （12E, 14 E) 一 3， 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6 , 10, 12, 16, 20 ノタ メチルー 9—ォキソ一 18, 19—エポキシトリコサ一 12， 14一ジェン一1 1 一オリ ド、 （8E， 12E, 14 E) —7—ァセトキシー 3, 6, 21—トリヒ ド ロキシ一 6, 10, 16， 20—テトラメチノレー 18, 1 9—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェンー 11一オリ ド、 （8E, 12 Ε,. 14 E) — 7—ァセ トキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 2, 6, 10， 12, 16, 20—へキ サメチルー 18， 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェンー 1 1ーォ リ ド、 （8Ε, 12E, 14Ε) —7—ァセトキシ一 3, 5, 21—トリヒ ドロキ シ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ ー8， 12, 14—トリェン— 1 1—オリ ド、 （8Ε, 1 2 Ε, 14Ε) —7—ァ セトキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロキシー 6， 12, 1 6; 20—テトラメチル — 18, 19—エポキシトリコサ _ 8, 12, 14—トリエンー 1 1—オリ ド、 （8 E, 12 E, 14 E) — 6—ァセトキシメチルー 3， 6, 7, 21—テトラヒ ドロ キシ一 10, 12, 16, 20—テトラメチル一 18， 19—エポキシトリコサー 8, 1 2, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 1 2 E, 14E) - 3, 6, 7—トリヒ ドロキシー 6， 10, 12， 16, 20—ペンタメチル一 21—ォキソ - 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12， 14一トリェン一 1 1一オリ ド、 （8 E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロキシー 6 , 1 0, 1 2, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12,
14—トリェン一 11一オリ ドの 3位異性体、 （8E, 12E, 14E) — 7—ァ セトキシ一 3, 6， 21—トリ ヒ ドロキシ一 10, 12, 16, 20—テトラメチ ル— 1 8, 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリ ド、 (8 E, 12E, 14 E) — 6—ァセトキシー 3， 7, 21—トリヒ ドロキシ一 1 0， 12, 16， 20—テトラメチノレ _ 18， 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェンー 11一オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) - 3, 6, 7， 21— テトラヒ ドロキシ一 2， 6， 10, 12， 16, 20—へキサメチルー 18, 19 —エポキシトリコサ一8, 12， 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12E, 14 E, 18 E) _ 7—ァセトキシー 3, 6, 21， 22—テトラヒ ドロキシー 6 , 10， 12， 16, 20—ペンタメチルトリコサ一 8, 12， 14, 18—テトラ ェン一1 1—オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) - 3, 7, 21—トリヒ ドロキシ
— 10, 12, 16， 20—テトラメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 12， 14一トリェン— 1 1一オリ ド、 （4E, 8 E, 12 E, 14E) —7—ァ セトキシ一 3, 6—ジヒ ドロキシ一 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチル一 21—ォキソ一18, 19—エポキシトリコサー 4, 8， 12, 14—テトラェン
— 1 1—オリ ド、 （8E, 12E, 14E) —7—ァセトキシー 3, 21—ジヒ ド ロキシ一 10, 12， 16, 20—テトラメチルー 18, 19—エポキシ一 6, 6 一 （エポキシメタノ） トリコサ一8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （4 E, 8 E， 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 21—ジヒ ドロキシ一 10 , 12, 16, 20—テトラメチル一 18, 19—エポキシ一 6, 6— (エポキシメ タノ） トリコサー 4， 8, 12, 14—テトラェンー 1 1一オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) - 3, 7, 21—トリヒ ドロキシ一 10, 12, 16, 20—テトラ メチルー 18, 19—エポキシ一 6, 6— （エポキシメタノ） トリコサー 8, 12， 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （4E， 8E, 12 E, 14E) — 6, 7—ジァ セトキシ一 3， 21—ジヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル
— 18, 19—エポキシトリコサ一4, 8, 12， 14—テトラェンー 11一オリ ド、 （8E， 12E, 14E) —6, 7—ジァセトキシー 3， 21—ジヒ ドロキシ —6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェンー 1 1—オリ ド、 （8E， 12E, 14 E) — 7—ァセ トキシー 3， 6, 16—トリヒ ドロキシ一 6， 10, 12, 16， 20—ペンタメ チル— 21—ォキソ一 18, 1 9—エポキシトリコサ一 8， 12, 14—トリェン
— 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14E) — 7—ァセトキシー 3, 6， 21, 2 2—テトラヒ ドロキシー 6 , 10， 12, 16， 20—ペンタメチル一 18， 19 —エポキシトリコサ一8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （4E, 8 E, 12 E, 14E) —7—ァセトキシ一 3, 6， 17, 21—テトラヒ ドロキシー 6 , 10， 12, 16， 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 4 , 8, 1 2， 14—テトラエンー 1 1 _オリ ド、 （8E, 12 E, 14E) — 7—ァセト キシー 3， 6, 17—トリヒ ドロキシ一 6， 10, 12, 16—テトラメチル一 1 8, 1 9—エポキシヘンィコサ一 8， 12, 14—トリェンー 1 1 _オリ ド、 （8 E, 12E, 14 E) —7—ァセトキシ一 3, 5， 6, 21, 22—ペンタヒ ドロ キシ一 6， 10, 12， 1 6, 20—ペンタメチルー 18， 19一エポキシトリコ サー 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E， 12 E, 14 E) —7— ァセトキシー 3, 6, 16—トリヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16—テトラメチ ルー 18, 1 9—エポキシヘンィコサ— 8, 12, 14—トリエンー 1 1一オリ ド、
(8 E, 12 E, 14 E) — 3, 6, 7， 21—テトラヒ ドロキシ一 6 , 10, 1 6, 20—テトラメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12， 14—トリ ェン一 1 1一オリ ド、 （8E， 12E, 14 E) —7—ァセトキシ一 3, 6， 17， 21—テトラヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18, 1 9—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14E) — 7—ァセトキシ一 3， 6， 1 7—トリヒ ドロキシ一 6， 10, 12, 1 6, 18—ペンタメチノレ一： 18, 1 9—エポキシヘンィコサ一 8, 12, 14— トリェン一1 1—オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチノレー 5—ォキソ 一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ドおよ び （8E, 12E, 14E, 18 E) — 7—ァセトキシ一 3, 6, 21—トリヒ ド 口キシ一 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチルトリコサ一 8, 12， 14, 18ーテトラェン一 1 1一オリ ドからなる群 （以下マクロライド系化合物 (2)群と いう） から選択されるマクロライド系化合物の製造方法であって、 該マクロライド 系化合物を生産する能力を有する放線菌の培養液中にシクロデキストリン類を存 在させることを特徴とする方法に関する。 発明の詳細な説明
[マクロライド系化合物の安定化方法]
本発明の安定化方法においては、 マクロライド系化合物 )とシクロデキストリ ン類を共存させることが必要である。 マクロライド系化合物（1)を含有する固相ま たは溶液、 特に溶液においては好ましくは含水溶液中に、 シクロデキストリン類を 共存させればよい。
マクロライド系化合物を含有する固相の代表例は通常の製剤担体が挙げられ、 常 法により製造することができる。 すなわち、 経口用固形製剤を調製する場合は、 マ クロライド化合物 )に賦形剤、 更に必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色 剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カブ セル剤などとすることができる。 これらの錠剤、 顆粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 そ の他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えなレ、。
本発明で、ストレブトミセス属の菌、その変異菌ょりの発酵産物およびその誘導体か ら固形癌などにも有効な抗癌剤が見出された。
マクロライド系化合物 a)の溶液としては、 水溶液の他、 水と相溶性の有機溶媒 (例えばメタノール、 ェタノ一ル、 1—フロパノール、 2—プロパノール、 ァセト ン、 ァセトニトリル等） を 50容量％以下含む含水溶液が挙げられ、 水溶液が好ま しい。 溶液中のマクロライド系化合物（1)の濃度は特に限定されないが、 0. 00 1〜5重量0 /0が好ましく、 0. 005〜0. 5重量％が更に好ましい。
シクロデキストリン類を共存させる際のシクロデキストリン類の量は、 マクロラ イド系化合物（1)に対して、 モル比として 0. 1〜1000倍量が好ましく、 1〜 100倍量が更に好ましい。
本発明の安定化方法に用いられるマクロライド系化合物（1)としては、 式 （1-1) 又は（1-2)で表されるマクロライド系化合物が挙げられる。
Figure imgf000012_0001
(1-1)
R2 6 b
式 （1-1) 中、 、 R3 a、 R3b、 R4、 R5 a、 R5b、 R6 ヽ R 、 R 7 a、 R 7b l6b
、 R8ヽ R9 R9b RlO Rl2 ID 14 "D 16 a R R17 a R17b、 R naおよび Rnb 式 （l) の定義と同義である。
Figure imgf000012_0002
(1-2)
式 （1-2) 中、 n R2、 R3 a、 R3b、 R R5 R5b、 R6 '、 R6b、 R7a、 R
7 b R 8 R 9 a R9b、 R10、 R12、 R14、 R16 a、 R16 b、 R17a、 R17b、 R ^ぉょび！^ ^は、 式 （1) の定義と同義である。
本願明細書において用いる 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子を意味する。
本願明細書において用いる 「じ ^アルキル基」 とは、炭素数 1ないし 2 2個の 直鎖または分枝状アルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピノレ基、 n—ブチル基、 i s 0 —ブチノレ基、 s e c—ブチノレ基、 t e r t—プチル基、 n—ペンチル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチ ルプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1 —ェチルプロピル基、 n—へキシ ル基、 1—ェチルー 2—メチルプロピル基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1 —ェチルブチル基、 1ーメチルプチル基、 2—メチルプチル基、 1 , 1一ジメチ ルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルプチル基、 1 , 3—ジ メチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 2—メチルぺ ンチル基、 3—メチルペンチル基、 n—へプチル基、 n—ォクチル基、 n—ノニル 基、 n—デシル基等があげられ、 好ましくは炭素数 1ないし 6個の直鎖または分枝 状アルキル基 （C ^ eアルキル基） を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロ ピノレ基、 i s o—プロピル基、 n—プチル基、 i s o—ブチル基、 s e c一ブチル 基、 t e I- t —ブチル基等である。
本願明細書において用いる 「不飽和 C 2 _ 2 2アルキル基」 とは、炭素数 2ないし 2 2個の直鎖または分枝状アルケニル基、 あるいは炭素数 2ないし 2 2個の直鎖また は分枝状アルキニル基を示し、 例えばビニル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 ィ ソプロぺニノレ基、 2—メチノレー 1一プロぺニノレ基、 2—メチノレー 2—プロぺニノレ基、 1ーブテュル基、 2—ブテニル基、 3—プテニル基、 1一ペンテニル基、 1 一へキ セニル基、 1 , 3 —へキサンジェニル基、 1 , 6—へキサンジェニル基、 ェチュル 基、 1一プロピエル基、 2—プロピエル基、 1—プチニル基、 2—プチニル基、 3 —ブチェル基、 1 ーェチュル— 2—プロピニル基、 2—メチルー 3—プロピニル基、 1一ペンチニル基、 1—へキシニル基、 1 , 3 —へキサンジインィル基、 1， 6— へキサンジインィル基等があげられ、 好ましくは炭素数 2ないし 1 0個の直鎖また は分枝状アルケニル基、 あるいは炭素数 2ないし 1 0個の直鎖または分枝状アルキ 二ル基を示し、例えばビニル基、ァリル基、 1一プロぺニル基、ィソプロぺニル基、 ェチェル基、 1—プロピニル基、 2 _プロピニル基、 1ーブチニル基、 2—ブチニ ル基、 3—ブチュル基等である。
本願明細書において用いる 「C 6― 1 4ァリール基」 とは、 6ないし 1 4個の炭素原 子で構成された芳香族炭化水素環式基を意味し、 例えば単環式基、 二環式基、 三環 式基等の縮合環も含まれる。 例えばフエニル基、 インデニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 ァズレニル基、 ヘプタレニル基、 インダセニル基、 ァセナフチル 基、 フルォレニル基、 フヱナレニル基、 フエナントレニル基、 アントラセニル基等 があげられ、 好ましくはフエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基等である。 本願明細書における「5員環ないし 1 4員環へテロァリール基」とは、窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を 1個以上含んでなる 単環式、 二環式または三環式の 5ないし 1 4員芳香族複素環式基等をいう。 好適な 例をあげると、含窒素芳香族複素環式基としては、例えばピロリル基、ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジュル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル 基、 ベンゾトリァゾリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ベンツイミダゾリル 基、 インドリル基、 イソインドリル基、 インドリジニル基、 プリニル基、 インダゾ リル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノリジル基、 フタラジル基、 ナフチリジ ニル基、 キノキサリル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 ィ ミダゾトリアジニル基、 ビラジノピリダジニル基、 アタリジニル基、 フエナントリ ジニル基、 カルバゾリル基、 力ルバゾリニル基、 ペリミジニル基、 フヱナントロリ ニル基、 フエナシニル基、 イミダゾピリジニル基、 イミダゾピリミジニル基、 ビラ ゾロピリジニル基、 ピラゾ口ピリジニル基等；含硫黄芳香族複素環式基としては、 例えばチェニル基、 ベンゾチェ二ル基等；含酸素芳香族複素環式基としては、 例え ばフリル基、 ビラ二ル基、 シクロペンタビラニル基、 ベンゾフリル基、 イソべンゾ フリル基等； 2個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としては、 例 えばチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンズチアジアゾリ ル基、 フエノチアジニル基、 イソキサゾリル基、 フラザニル基、 フエノキサジニノレ 基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾィル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ォキサジァゾリ ル基、 ビラゾロォキサゾリル基、 イミダゾチアゾリル基、 チェノフラニル基、 フロ ピロリル基、 ピリ ドォキサジニル基等があげられ、 好ましくはチェニル基、 フリル 基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジェル基、 ビラジニル基等である。 本願明細書において用いる 「3員環ないし 1 4員環の含窒素非芳香族複素環」 と は、 窒素原子を 1個以上含む単環式、 二環式または三環式の 3ないし 1 4員環非芳 香族複素環をいう。好適な例をあげると、例えばアジリジニル基、ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピロリル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 ホモピペリジニ ル基、 ホモピペラジニル基、 ィミダゾリル基、 ピラゾリジニル基、 ィミダゾリジニ ル基、 モルホリニル基、 ィミダゾリニル基、 ォキサゾリニル基、 キヌクリジニル基 等があげられる。 また、 当該含窒素非芳香族複素環には、 ピリ ドン環から誘導され る基や、 非芳香族性の縮合環 （例えばフタルイミド環、 スクシンイミ ド環等から誘 導される基） も含まれる。
本願明細書において用いる 「C 2— 2 2ァシル基」 とは、 前記定義の 「0 ^ 2 2アル キル基」において、その末端がカルボニル基である基を意味し、例えばァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 i s o —プチリル基、 バレリル基、 i s 0—バレリ ル基、 ピパリノレ基、力プロィル基、デカノィル基、 ラウロイル基、 ミ リストイル基、 パルミ トイル基、 ステアロイル基、 ァラキドイル基等があげられ、 好ましくは炭素 数 2ないし 6個のァシル基であり、 例えばァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル 基、 i s o—ブチリル基等である。
本願明細書において用いる 「不飽和 C 3 _ 2 3ァシル基」 とは、 前記定義の 「不飽和 C 2 _ 2 2アルキル基」 において、 その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例 えばァクリロイル基、 プロピオロイル基、 クロトニル基、 i s o—クロトニル基、 ォレイノル基、 リノレノィル基等があげられ、 好ましくは炭素数 3ないし 6個の不 飽和ァシル基であり、 例えばァクリロイル基等である。
本願明細書において用いる 「C 2— 2 2ァシロキシ基」 とは、 前記定義の 「じ ^ ァシル基」 において、 その末端に酸素原子が結合した基を意味し、 好適な基として は、 例えばァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 i s o—ブ チリルォキシ基、 ノくレリルォキシ基、 i s 0—バレリルォキシ基、 ビバリルォキシ 基、 力プロィルォキシ基、 デカノィルォキシ基、 ラウロイルォキシ基、 ミリストイ ルォキシ基、 パルミ トイルォキシ基、 ステアロイルォキシ基、 ァラキドイルォキシ 基等があげられ、 好ましくは炭素数 2ないし 6個のァシロキシ基であり、 例えばァ セトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ブチリルォキシ基、 i s o—ブチリルォキシ 基等である。
本願明細書において用いる 「不飽和 C 3— 23ァシロキシ基」 とは、 前記定義の 「不 飽和 C3_23ァシル基」 において、 その末端に酸素原子が結合した基を意味し、好適 な基としては、 例えばァクリロイルォキシ基、 プロピオロイルォキシ基、 クロトニ ルォキシ基、 i s o—クロト-ルォキシ基、 ォレイノルォキシ基、 リノレノィルォ キシ基等があげられ、 好ましくは炭素数 3ないし 6個の不飽和ァシルォキシ基であ り、 例えばァクリロイルォキシ基等である。
本願明細書において用いる 「C7_15ァラルキル基」 とは、 前記定義の 「じ ー^ アルキル基」 において、 置換可能な部分が前記定義の 「C6_14ァリール基」 で置換 される 7ないし 1 5個の炭素原子で構成された基を意味し、 具体的には例えばベン ジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 4一フエニルプチル基、 1ーナ フチルメチル基、 2—ナフチルメチル基等があげられ、 好ましくは炭素数 7ないし 1 0個のァラルキル基であり、 例えばべンジル基、 フヱネチル基等である。
本願明細書において用いる 「 ^アルコキシ基」 とは、 前記定義の 「じ^^ アルキル基」 において、 その末端に酸素原子が結合した基を意味し、 好適な基とし ては、例えばメ トキシ基、エトキシ基、 11—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ 基、 ΙΊ一ペンチルォキシ基、 i s 0—ペンチルォキシ基、 s e c一ペンチルォキシ 基、 n—へキソキシ基、 i s o—へキソキシ基、 1, 1ージメチルプロポキシ基、 1 , 2—ジメチルプロポキシ基、 2, 2—ジメチルプロポキシ基、 2—ェチルプロ ポキシ基、 1—ェチル一 2—メチノレプロポキシ基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロボ キシ基、 1， 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1， 1ージメチルプトキシ基、 1, 2—ジメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 2， 3—ジメチルプチル ォキシ基、 1, 3—ジメチルブチルォキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 1, 3—ジ メチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、 へキシル ォキシ基等があげられる。
本願明細書において用いる 「不飽和 C 2- 2 2アルコキシ基」 とは、 前記定義の 「不 飽和 C 2— 2 2アルキル基」 において、 その末端に酸素原子が結合した基を意味し、好 適な基としては例えばビニロキシ基、 ァリロキシ基、 1 一プロぺニルォキシ基、 ィ ソプロぺニルォキシ基、 2—メチルー 1—プロぺニルォキシ基、 2—メチルー 2— プロぺニルォキシ基、 1ーブテニルォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 3—ブテニ ルォキシ基、 1 一ペンテニルォキシ基、 1一へキセニルォキシ基、 1 , 3—へキサ ンジェニルォキシ基、 1 , 6—へキサンジェ -ルォキシ基、プロパルギルォキシ基、 2ーブチニルォキシ基等があげられる。
本願明細書において用いる 「C 4ァリールォキシ基」 とは、 前記定義の 「C 6 - 1 4ァリール基」 において、 その末端に酸素原子が結合した基を意味し、 具体的に は例えばフエニルォキシ基、 インデニルォキシ基、 1—ナフチルォキシ基、 2—ナ フチルォキシ基、 ァズレニルォキシ基、 ヘプタレニノレオキシ基、 インダセニルォキ シ基、 ァセナフチルォキシ基、 フルォレニルォキシ基、 フエナレニルォキシ基、 フ ェナントレニルォキシ基、 アントラセニルォキシ基等があげられる。
本願明細書において用いる 「5員環ないし 1 4員環へテロァリールォキシ基」 と は、 前記定義の 「5員環ないし 1 4員環へテロァリール基」 において、 その末端に 酸素原子が結合した基を意味し、 具体的には例えばピロリルォキシ基、 ピリジルォ キシ基、 ピリダジニルォキシ基、 ピリミジニルォキシ基、 ビラジニルォキシ基、 ト リアゾリルォキシ基、 テトラゾリルォキシ基、 ベンゾトリァゾリルォキシ基、 ビラ ゾリルォキシ基、 ィミダゾリルォキシ基、 ベンツイミダゾリルォキシ基、 インドリ ルォキシ基、 イソインドリルォキシ基、 インドリジニルォキシ基、 プリニルォキシ 基、 インダゾリルォキシ基、 キノリルォキシ基、 イソキノリルォキシ基、 キノリジ ルォキシ基、 フタラジルォキシ基、 ナフチリジニルォキシ基、 キノキサリルォキシ 基、 キナゾリニルォキシ基、 シンノリニルォキシ基、 プテリジニルォキシ基、 イミ ダゾトリアジニルォキシ基、 ビラジノピリダジニルォキシ基、 アタリジニルォキシ 基、 フエナントリジニルォキシ基、 カルバゾリルォキシ基、 力ルバゾリニルォキシ 基、ペリミジニルォキシ基、フエナント口リニルォキシ基、フエナシニルォキシ基、 ィミダゾピリジニルォキシ基、 ィミダゾピリミジニルォキシ基、 ピラゾ口ピリジニ ルォキシ基、 ピラゾ口ピリジニルォキシ基、 チェニルォキシ基、 ベンゾチェ二ルォ キシ基、 フリルォキシ基、 ビラ-ルォキシ基、 シクロペンタビラニルォキシ基、 ベ ンゾフリルォキシ基、 イソべンゾフリルォキシ基、 チアゾリルォキシ基、 イソチア ゾリルォキシ基、 ベンゾチアゾリルォキシ基、 ベンズチアジアゾリルォキシ基、 フ エノチアジニルォキシ基、 イソキサゾリルォキシ基、 フラザニルォキシ基、 フエノ キサジニルォキシ基、 ォキサゾリルォキシ基、 イソキサゾィルォキシ基、 ベンゾォ キサゾリルォキシ基、ォキサジァゾリルォキシ基、 ビラゾロォキサゾリルォキシ基、 イミダゾチアゾリルォキシ基、 チェノフラエルォキシ基、 フロピロリルォキシ基、 ピリ ドォキサジニルォキシ基等があげられ、 好ましくはチェニルォキシ基、 フリル ォキシ基、 ピリジルォキシ基、 ピリダジニルォキシ基、 ピリミジニルォキシ基、 ピ ラジニルォキシ基である。
本願明細書において用いる「。^ 2アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「C 2 2アルキル基」が結合したスルホ二ル基を意味し、具体的には例えばメチルスル ホニル基、 ェチルスルホニル基、 n—プロピルスノレホニノレ基、 i s o—プロピルス ルホニル基等があげられる。
本願明細書において用いる「C 4ァリールスルホニル基」とは、前記定義の「C 6— 1 4ァリール基」が結合したスルホ二ル基を意味し、具体的には例えばベンゼンス ルホニル基、 1—ナフタレンスルホニル基、 2—ナフタレンスルホニル基等があげ ら;^る。
本願明細書において用いる 「じ 2 2アルキルスルホニルォキシ基」 とは、 前記定 義の — 2 2アルキルスルホニル基」 において、 その末端に酸素原子が結合した基 を意味し、 例えば、 メチルスルホニルォキシ基、 ェチルスルホニルォキシ基、 n— プロピルスルホニルォキシ基、 i s 0—プロピルスルホニルォキシ基等があげられ る。
本願明細書において用いる 「C 6 1 4ァリールスルホニルォキシ基」 とは、前記定 義の 「C 6 _ 1 4ァリールスルホニル基」 において、 その末端に酸素原子が結合した基 を意味し、 例えば、 ベンゼンスルホ-ルォキシ基、 1一ナフタレンスルホニルォキ シ基、 2—ナフタレンスルホニルォキシ基等があげられる。
本願明細書において用いる 「置換基を有していても良い」 の置換基とは、
(1) ハロゲン原子、
(2) 水酸基、
(3) チオール基、
(4) ニトロ基、
(5) ニトロソ基、
(6) シァノ基、
(7) カルボキシル基、
(8) ヒ ドロキシスルホニル基、
(9) アミノ基、
(10) C — 22アルキル基
(例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—プチ ル基、 i s 0—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t -プチル基等） 、
(1 1) 不飽和 C 2— 22アルキル基
(例えば、 ビエル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 ェチュル 基、 1一プロピエル基、 2—プロピニル基、 1—ブチニル基、 2—ブチニル基、 3 一プチニル基等） 、
(12) C6— 14ァリール基
(例えば、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基等） 、
(13) 5員環ないし 14員環へテロァリール基
(例えば、チェニル基、 フリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ビラジニル基等） 、
(14) 3員環ないし 14員環含窒素非芳香族複素環
(例えば、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピロリル基、 ピぺ リジニル基、 ピペラジニル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリジニル基、 ィミダゾリジ ニル基、 モルホリニル基、 ィミダゾリニル基、 ォキサゾリニル基、 キヌタリジニル 基等） 、
(15) 22アルコキシ基
(例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—プトキシ基、 s e cープトキシ 基、 t e 1- t—ブトキシ基等） 、
(16) 〇6_14ァリールォキシ基
(例えば、フエニルォキシ基、 1一ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基等）、
(17) C7_22ァラルキルォキシ基
(例えば、 ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3—フエニルプロポキシ基、 4—フエニノレブチノレオキシ基、 1—ナフチノレメチノレオキシ基、 2—ナフチノレメチノレ ォキシ基等） 、
(18) 5員環ないし 14員環へテロアリールォキシ基
(例えば、 チェニルォキシ基、 フリルォキシ基、 ピリジルォキシ基、 ピリダジニル ォキシ基、 ピリミジニルォキシ基、 ビラジニルォキシ基等） 、
(19) C2_23ァシル基
(例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 i s o—ブチリル基、 バレ リル基、 i s o—バレリル基、 ビバリル基、 力プロィル基、 デカノィル基、 ラウ口 ィル基、 ミリストイル基、パルミ トイル基、ステアロイル基、 ァラキドイル基等）、
(20) C7_15ァロイル基
(例えば、 ベンゾィル基、 1—ナフトイル基、 2—ナフトイル基等） 、
(21) C 3— 23不飽和ァシル基
(例えば、 ァクリロイル基、 プロピオロイル基、 クロトニル基、 i s o—クロトニ ル基、 ォレイノル基、 リノレノィル基等） 、
(22) C2_23ァシロキシ基
(例えば、 ァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ビバリルォキシ基等） 、
(23) C2_22アルコキシカルボニル基
(例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルボ ニル基、 i s o—プロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカノレボニル基、 i s o - ブトキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカル ボニル基等） 、
(24) 不飽和 C3— 22アルコキシカルボニル基
(ビニロキシカルボニル基、 ァリロキシカルボニル基、 1—プロぺニルォキシカル ボニル基、ィソプロぺニルォキシカルボニル基、 プロパルギルォキシカルボニル基、 2—プチニノレオキシカノレボニル基） 、
(25) C卜 22アルキルスルホニル基
(例えば、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、 i s 0—プロピルスルホニル基等） 、
(26) C6— 14ァリールスルホニル基
(例えば、 ベンゼンスルホニル基、 1一ナフタレンスルホニル基、 2—ナフタレン スルホニル基等） および
(27) C 22アルキルスルホニルォキシ基
(例えば、 メチルスルホニルォキシ基、 ェチルスルホニルォキシ基、 n—プロピル スルホニルォキシ基、 i s 0—プロピルスルホニルォキシ基等）
からなる群から選ばれる基が挙げられる。
式 （1-1) で表されるマクロライ ド系化合物の具体例としては、 （8E, 12E, 1 E) —3, 6, 7， 21—テトラヒ ドロキシ一 6 , 10, 12， 16， 20- ペンタメチルー 18， 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1 一オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3, 6， 21—トリヒ ド ロキシ一 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチノレー 18, 19—エポキシトリ コサ一 8， 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) — 7 —ァセトキシ一 3, 6—ジヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチ ルー 21—ォキソ一18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3, 6, 16, 21 —テトラヒ ドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18， 19— エポキシトリコサー 8, 12， 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （8 E, 1 2 E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3， 6, 20, 21—テトラヒ ドロキシー 6， 1 0, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 1 2, 1 4—トリェン— 1 1一オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) - 3, 6， 7, 16, 2 1—ペンタヒ ドロキシ一 6 , 10, 12, 16， 20—ペンタメチルー 18, 19 一エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8 E， 12 E, 14 E) - 3, 6, 7, 20, 21—ペンタヒ ドロキシ一 6 , 10， 1 2, 1 6， 20—ペンタメチル _ 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12， 14一トリェン 一 1 1—オリ ド、 （4E, 8 E, 12E, 14E) —7—ァセトキシ一 3, 6, 2 1—トリヒ ドロキシ一 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 18， 19— エポキシトリコサ一 4, 8, 12， 14—テトラェン一 11一オリ ド、 （8E, 1 2 E, 14 E) —3， 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10, 12， 16， 20— ペンタメチノレー 7—プロパノイロキシー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14一トリェン一 1 1一オリ ド、 （8 E, 12 E, 14 E)— 7—ァセトキシー 3， 6, 21—トリヒ ドロキシー 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18， 19一エポキシドコサ— 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリ ド、 （8E， 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 5, 6, 21—テトラヒ ドロキシー 6 , 10， 12， 16， 20—ペンタメチノレー 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 1 4_トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14E) — 5， 7—ジァセトキシ 一 3， 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6， 10, 12, 16, 20"ペンタメチノレ一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8 E, 1 2E, 14 E) - 3, 7_ジァセトキシー 6, 21—ジヒ ドロキシー 6, 1 0, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18, 19—エポキシトリコサー 8 , 12, 14一トリェンー 1 1一オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシー 6 —ァセトキシメチルー 3， 6, 21—トリヒ ドロキシ一 10, 12, 16， 20— テトラメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 12, 14—トリェン一 1 1 —オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3, 6, 17， 21—テ トラヒ ドロキシ一 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 18， 19ーェポ キシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 6, 20—トリヒ ドロキシ一 6, 10， 12, 16— テトラメチル一 18, 1 9—エポキシヘンィコサ一 8， 1 2, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （4E, 8 E, 12 E, 14 E) —3， 6， 7, 21—テトラヒ ドロ キシー 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコ サ一4, 8, 12， 14ーテトラェンー 11一オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) —7—ァセトキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10， 12, 16—テト ラメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 1 2， 14—トリェン一 1 1ーォ リ ド、 （8E, 12E， 14E) — 7—ァセトキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロキ シ一 6， 10, 12， 20—テトラメチルー 18, 1 9—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン _ 1 1一オリ ド、 （12E, 14E) - 3， 6， 21 -トリ ヒ ドロキシー 6, 10， 12, 16, 20—ペンタメチノレー 9一ォキソ _ 18, 1 9—エポキシトリコサ一 12， 14一ジェン一 1 1一オリ ド、 （8E, 12 E, 1 4 E) 一 7—ァセトキシー 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10， 16, 20 ーテトラメチルー 18， 19一エポキシトリコサ一 8， 1 2, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E， 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3, 6， 21—トリヒ ドロキシ一 2, 6， 10, 12, 16, 20—へキサメチノレ一 18 , 19—ェポキ シトリコサー 8, 12, 14—トリェン— 1 1—オリ ド、 （8E， 12 E, 14 E) 一 7—ァセトキシ一 3, 5, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20 一ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ _ 8, 12, 14—トリェン一 1. 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) _ 7—ァセトキシ一 3, 7, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 12, 16, 20—テトラメチルー 18, 19—エポキシトリコサ -8, 12, 14—トリェン _ 1 1—オリ ド、 （8E, 1 2 E, 14E) —6—ァ セトキシメチルー 3, 6， 7， 21—テトラヒ ドロキシ _ 10, 12, 16, 20 ーテトラメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E， 1 2E, 14E) — 3， 6, 7—トリ ヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 21—ォキソ一 18, 19—エポキシトリコサ —8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （8E, 12 E, 14E) — 7—ァ セトキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10， 12, 16, 20—ペンタ メチル一18， 19—エポキシトリコサ一 8， 12, 14—トリェン一 11一オリ ドの 3位異性体、 （8E, 12E, 14E) — 7—ァセトキシ— 3， 6, 21—ト リヒ ドロキシ一 10， 12， 1 6, 20—テトラメチル一 18, 19—エポキシト リコサ一 8， 12, 14—トリェン— 11—オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) — 6—ァセトキシー 3， 7, 21—トリヒ ドロキシ一 10, 12, 16, 20—テト ラメチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8 , 12， 14一トリェン一 1 1ーォ リ ド、 （8E, 12 E, 14E) .— 3, 6, 7, 21—テトラヒ ドロキシ _ 2 , 6， 10， 12, 16, 20—へキサメチル一 18, 19—エポキシトリコサー 8 , 1 2, 14一トリェン— 1 1—オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) —3, 7, 21— トリヒ ドロキシ一 10， 12， 16, 20—テトラメチルー 18, 19—エポキシ トリコサー8， 12, 14—トリェン一 11一オリ ド、 （4E, 8 E, 12 E, 1 4 E) 一 7—ァセトキシ一 3, 6—ジヒ ドロキシ一 6， 10, 12， 16, 20— ペンタメチル一 21—ォキソ一 18, 19—エポキシトリコサー 4， 8， 12, 1 4ーテトラェン一 11一オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E)— 7—ァセトキシ一 3, 21—ジヒ ドロキシ一 10, 1 2, 16, 20—テトラメチルー 18, 19—ェポ キシ一 6, 6— （エポキシメタノ） トリコサー8， 12, 14—トリェン一 1 1一 オリ ド、 （4E, 8E, 12E, 14E) — 7—ァセトキシ一 3, 21—ジヒ ドロ キシ一 10, 12， 16, 20—テトラメチルー 18 , 19—エポキシ一 6 , 6 - (エポキシメタノ） トリコサ _4， 8, 12, 14—テトラェン一 1 1一オリ ド、 (8 E, 12E, 14 E) —3, 7, 21—トリヒ ドロキシ一 10 , 1 2， 1 6, 20—テトラメチル一 1 8, 19—エポキシ一 6， 6— (エポキシメタノ） トリコ サー 8， 12, 14—トリェンー 1 1—オリ ド、 （4E， 8 E, 12E, 14 E) 一 6， 7—ジァセトキシ一 3, 21—ジヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20 一ペンタメチル一18, 19 _エポキシトリコサ一4, 8, 12， 14ーテトラエ ンー 1 1一オリ ド、 （8 E, 12E, 14 E) - 6, 7—ジァセトキシー 3, 21 ージヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチノレー 18, 1 9—ェポ キシトリコサー8'. 12, 14—トリェン _ 11—オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) —7—ァセトキシー 3, 6, 16—トリヒ ドロキシ一 6 , 10, 12， 1 6, 20—ペンタメチル一 21—ォキソ一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 1 2， 14-トリェン一 1 1一オリ ド、 （8E， 12E, 14E)—7—ァセトキシ一 3, 6, 21, 22—テトラヒ ドロキシ一 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチル — 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン一 1 1〜オリ ド、 （4 E, 8 E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 6， 17， 21—テトラヒ ド 口キシ一 6, 10, 12， 16， 20—ペンタメチル一 18， 1 9—エポキシトリ コサ一 4, 8， 12, 14—テトラェン一 11一オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) 一 7—ァセトキシー 3, 6, 1 7—トリヒ ドロキシ一 6 , 10, 12, 16—テト ラメチノレ一 18, 19—エポキシヘンィコサ一 8 , 12, 14—トリェン一11一 オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 5, 6， 21, 22- ペンタヒ ドロキシ一 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチノレー 18， 19ーェ ポキシトリコサ一 8， 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E， 12E, 1 4 E) —7—ァセトキシ一 3, 6, 16— トリ ヒ ドロキシ一 6 , 10, 12， 16 ーテトラメチル一18, 19 _エポキシヘンィコサ一 8, 12， 14一トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E， 12 E, 14 E) —3, 6, 7, 21—テトラヒ ドロキシ 一 6， 10, 16， 20—テトラメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 1 2, 14一トリェンー 1 1 _オリ ド、 （8E， 12E, 14E) —7—ァセトキシ —3, 6， 17, 21—テトラヒ ドロキシ一6, 10, 12, 16， 20—ペンタ メチル一18, 19—エポキシトリコサ一 8， 12, 14—トリェン一 11一オリ ド、 （8E, 12E， 14E) — 7—ァセトキシー 3， 6, 1 7—トリヒ ドロキシ —6, 10, 12, 16, 18—ペンタメチル一 18, 19—エポキシヘンィコサ —8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （8E， 12 E, 14E) — 7—ァ セトキシー 3， 6, 21—トリヒ ドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペンタ メチル一 5—ォキソ一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン 一 1 1一オリ ド等が挙げられる。
また、 式 （1-2) で表されるマクロライ ド系化合物の具体例としては、 （8E, 12E, 1 E, 18 E) —7—ァセトキシ一 3, 6, 21, 22—テトラヒ ドロ キシー 6, 10， 12, 16, 20—ペンタメチルトリコサ一 8, 12, 14, 1 8—テトラェンー 11一オリ ド、 （8E, 12E, 1 E, 18E) — 7—ァセト キシ一 3, 6, 2 1—トリヒ ドロキシ一 6, 1 0， 1 2, 1 6, 20—ペンタメチ ルトリコサ一 8, 1 2， 14, 1 8—テトラェン一 1 1—オリ ド等が挙げられる。 本発明の安定化方法に用いられるシクロデキストリン類としては、 α—シクロデ キストリン、 βーシクロデキストリン、 γ—シクロデキストリン、へキサキス （2, 3， 6—トリ一 Ο—ァセチル） 一 α—シクロデキストリン、 ヘプタキス （2， 3, 6—トリ一 Ο—ァセチル） 一 /3—シクロデキストリン、 ォクタキス （2, 3, 6 - トリ一 Ο—ァセチル） 一 γ—シクロデキストリン、 ァセチルイ匕 ctーシクロデキスト リン、 ァセチル化 —シクロデキストリン、 ァセチル化 γ—シクロデキス トリン、 へキサキス （2, 3， 6—トリ一◦ーメチル） 一 α—シクロデキストリン、 ヘプタ キス（2， 3， 6—トリ一〇ーメチル）一 —シクロデキストリン、ォクタキス（2, 3, 6—トリー O—メチル） 一 γ—シクロデキストリン、 ヘプタキス （2, 6—ジ — Ο—メチル） 一 13—シクロデキストリン、部分メチル化 α—シクロデキストリン、 部分メチル化 ]3—シクロデキストリン、 部分メチルイヒ γ—シクロデキストリン、 へ プタキス （2, 6—ジ一Ο—メチル） 一 j3—シクロデキストリン、 2— O— (2— ハイ ドロキシ） プロピル一 α—シクロデキス トリン、 2—〇一 （2—ハイ ドロキシ） プロピル一 j3—シクロデキストリン、 2— O— (2—ハイ ド口キシ） プロピル一 γ ーシクロデキストリン、 （2—ハイ ドロキシ） プロピル一 α—シクロデキストリン、
(2—ハイ ド口キシ） プロピル一 i3—シクロデキストリン、 （2—ハイ ド口キシ） プロピル一 Ίーシクロデキストリン、 カルボキシルメチル化 a—シクロデキストリ ン、 カルボキシルメチル化 ]3—シクロデキストリン、 カルボキシルメチル化 γ—シ クロデキストリン、 スクシニル化 α—シクロデキストリン、 スクシニル化 j3—シク ロデキストリン、 スクシニル化 γ—シクロデキストリン、 ヘプタキス （3—0—ァ リル一 2, 6—ジー Ο—メチル） 一 ]3—シクロデキストリン、 カルボキシルェチル 化 α;—シクロデキストリン、 カルボキシルェチル化 ]3—シクロデキストリン、 カル ボキシルェチル化7—シクロデキストリン、 へキサキス （2, 6—ジ一〇一η—ぺ ンチル） 一 α—シクロデキストリン、 ヘプタキス （2, 6—ジ一 Ο— η—ペンチル） — jS—シクロデキストリン、 ォクタキス （2, 6—ジ一 O— n—ペンチル） 一 γ— シクロデキストリン、 へキサキス （3— Ο— η—ブチル一 2, 6—ジー〇一 η—ぺ ンチル） 一 ctーシクロデキストリン、 ヘプタキス （3—O— n—ブチル一 2， 6— ジ一〇一 n—ペンチル） 一 ]3—シクロデキストリン、 ォクタキス （3— O— n—ブ チノレー 2, 6—ジ一O— n—ペンチル）一 ーシクロデキストリン、ヘプタキス（2， 6—ジ一 O— 11ーブチル） 一 ]3—シクロデキストリン、 n—ブチルイヒ α—シクロデ キストリン、 η—ブチル化 /3—シクロデキストリン、 ΙΊ一プチル化 γ—シクロデキ ストリン、 へキサキス （2, 3, 6—トリー Ο—ベンゾィル） 一α—シクロデキス ト リ ン、 ヘプタキス （2, 3, 6—トリー Ο—ベンゾィル） 一j3—シクロデキス ト リン、 ォクタキス （2, 3, 6—トリ一 O—べンゾィル） 一 シクロデキストリ ン、 ノ、。ノレミチル化 —シクロデキストリン、 6— Ο—モノ トシル化 /3—シクロデキ ス トリン、 ェチル化 α—シクロデキストリン、 ェチル化 /3—シクロデキス トリン、 ェチル化 γ—シクロデキストリン、 ヘプタキス （2, 6—ジー〇ーェチル） — β— シクロデキストリン、 へ サキス （2, 3, 6—トリ一〇一ェチル） 一 α—シクロ デキストリン、 ヘプタキス （2, 3， 6—トリー Ο—ェチル） 一 β—シクロデキス トリン、ォクタキス （2, 3, 6—トリ _〇ーェチル） 一 ーシクロデキストリン、 6—モノデォキシ一 6—モノアミノー ]3—シクロデキストリン塩酸塩、 へキサキス
(3—〇ーァセチル一 2, 6—ジ一〇一 η—ペンチル） 一ひーシクロデキストリン、 ヘプタキス （3—0—ァセチルー 2， 6—ジ一〇一η—ペンチル） 一 β—シクロデ キストリン、 ォクタキス （3—〇一ァセチルー 2, 6—ジ一〇一 η—ペンチル） 一 γ—シクロデキストリン、 へキサキス （2, 6—ジ一〇一 η—ペンチノレ一 3— Ο— トリフルォロアセチル） 一 α—シクロデキストリン、 ヘプタキス （2, 6—ジ一〇 —η—ペンチルー 3—Ο—トリフルォロアセチル） 一 jS—シクロデキストリン、 ォ クタキス （2, 6—ジ一 O— n—ペンチノレ一 3—〇一ト リ フノレオロアセチノレ） 一 γ —シクロデキス トリン、 へキサキス （2, 6—ジ一〇_メチル一 3_0— η—ペン チル） 一 α—シクロデキストリン、 ヘプタキス （2, 6—ジー〇一メチルー 3—Ο —η—ペンチル） 一 jS—シクロデキストリン、 ォクタキス （2， 6—ジ一 O—メチ ノレ一 3— O— n—ペンチル） 一 一シクロデキストリン、 （2—ヒ ドロキシ） ェチ ル化 α—シクロデキストリン、 （2—ヒ ドロキシ） ェチル化 ]3—シクロデキストリ ン、 （2—ヒ ドロキシ） ェチルイ匕 y—シクロデキストリン、 へキサキス （2, 3, 6—トリー O— n—オタチル） 一 α—シクロデキストリン、 ヘプタキス （2 , 3， 6—トリ一 Ο— η—ォクチル） 一 ]3—シクロデキス トリン、 ォクタキス （2 , 3， 6—トリ _ 0— η—ォクチル） 一γ—シクロデキストリン、 へキサキス （2， 3— ジ— 0—ァセチ — 6—〇一 tert—ブチルジメチルシリル） 一 α—シクロデキスト リン、 ヘプタキス （2 , 3—ジー〇ーァセチノレー 6— Ο— tert—ブチルジメチノレシ リル） 一 j3—シクロデキストリン、 ォクタキス （2 , 3—ジー〇一ァセチル _ 6— O—tert—ブチノレジメチノレシリノレ） 一 γ—シクロデキストリン、 スクシニノレイ匕 （2 ーヒ ドロキシ） プロピノレひーシクロデキストリン、 スクシ二ルイヒ （2—ヒ ドロキシ） プロピル J3—シクロデキストリン、 スクシニル化 （ 2—ヒ ドロキシ） プロピル 一 シクロデキストリン、 へキサキス （6— O—tert—プチルジメチルシリル） 一ひ一 シクロデキストリン、 ヘプタキス （6—O— tert—ブチルジメチルシリル） — β— シクロデキストリン、 ォクタキス （6— O— tert—ブチルジメチルシリル） 一 γ— シクロデキストリン、 へキサキス （6—0— tert—プチルジメチルシリル一 2， 3 ージ一O—メチル） 一 α—シクロデキストリン、 ヘプタキス （6— O—tert—プチ ルジメチルシリル一 2 , 3—ジ一 O—メチル） 一 i3—シクロデキストリン、 ォクタ キス （6—〇一tert—ブチノレジメチノレシリノレー 2 , 3—ジー O—メチノレ） 一 ーシ クロデキストリン、 へキサキス （2 , 6—ジー O— tert—ブチルジメチルシリル） — ex—シクロデキストリン、 ヘプタキス （2 , 6—ジー〇一tert—プチノレジメチノレ シリル） 一 ]3—シクロデキストリン、 ォクタキス （2 , 6—ジー O— tert—ブチル ジメチルシリル） 一 γ—シクロデキストリン、 ォクタメシチレン一 γ—シクロデキ ストリン、 へキサキス （2， 3 , 6—トリ一 Ο—トリフルォロアセチル） 一 ο;—シ クロデキストリン、 ヘプタキス （2 , 3 , 6—トリ一 Ο—トリフルォロアセチル） 一 3—シクロデキストリン、 ォクタキス （2 , 3 , 6—トリ一 O—トリフルォロア セチル） 一ツ ーシクロデキストリン、 スルホプロピル化 ctーシクロデキストリン、 スルホプロピノレ化 /3—シクロデキストリン、 スルホプロピル化 γ—シクロデキスト リン、 6—〇一モノマノレトシルー ]3—シクロデキストリン、 6—0—マルトシノレー —シクロデキストリン、 （2—カルボメ トキシ） プロポキシ一 ]3—シクロデキス トリン、 ヘプタキス （3—〇—ァセチルー 2 , 6—ジ一〇一 η—ブチル） — β—シ クロデキストリン、 （2—シァノ） ェチルー α—シクロデキストリン、 （2—シァ ノ） ェチルー j3—シクロデキストリン、 （2—シァノ） ェチルー y—シクロデキス トリン、 6—モノデォキシ一 6—モノアジド一 ]3—シクロデキストリン、 6—モノ デォキシ一 6—モノィォドー ]3—シクロデキストリン、 6 A, 6 B—モノデォキシ - 6 A, 6 B—ジィォド一 /3—シクロデキストリン、 6—モノデォキシー 6—モノ ブロモー —シクロデキストリン、 6 Α, 6 Β—モノデォキシー 6 A, 6 Β—ジブ 口モー J3—シクロデキストリン等が挙げられる。
これらシクロデキストリン類の中では、 j3—シクロデキストリン、 y—シクロデ キストリン、 部分メチルイ匕 0—シクロデキストリン、 ジメチルー ]3—シクロデキス トリン、 グリコシルー β—シクロデキストリンおよびヒ ドロキシプロピル一 βーシ クロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンが好ましい。 これ らのシ ロデキストリン類は、 単独であるいは 2種以上を併用して用いることがで さる。
[マクロライド系化合物の製造方法]
本発明のマクロライド系化合物の製造方法においては、 上記マクロライド系化合 物（2)群から選ばれるマク口ライド系化合物を生産する能力を有する放線菌の培養 液中にシクロデキストリン類を存在させればよい。
マクロライド系化合物 (2)群から選ばれるマクロライド系化合物としては、 （8 Ε , 1 2 Ε , 1 4 Ε ) — 7—ァセトキシ一 3 , 6， 2 1 —トリヒ ドロキシ一 6 , 1 0 , 1 2 , 1 6 , 2 0—ペンタメチルー 1 8， 1 9—エポキシトリコサ一 8 , 1 2 , 1 4ートリエンー 1 1 —オリ ド （マク口ライド系化合物 11107B) が好ましい。 マクロライド系化合物を生産する能力を有する放線菌としては、 マクロライド系 化合物を生産する能力を有する放線菌であれば特に限定されないが、 ストレブトミ セス属に属する放線菌、 特に、 土壌から分離されたストレブトミセス エスピー
(Streptomyces sp. ) Mer- 11107あるいは、 Mer - 11107の変異株である Streptomyces sp. A- 1532、 Streptomyces sp. A - 1533および Streptomyces sp. A- 1534等を拳げ ることができ、 Mer - 11107が好ましい。
尚、 Streptomyces sp. Mer- 11107は平成 13年 11月 27日付で FERM BP- 7812として、 Streptomyces sp. A-1532は平成 14年 1月 18日付で FERM BP_7849として、 Streptomyc es sp. A - 1533は平成 14年 1月 18日付で FERM BP- 7850として、 Streptomyces sp. A-15 34は平成 14年 1月 18日付で FERM BP-7851として、 日本国 305— 8566茨城県つくば巿東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、 特許生物寄託センタ 一 (IP0D) にそれぞれ、 国際寄託されている。
本発明に用いられるマクロライド系化合物の生産菌、 特に Mer - 11107の性状、 培 養法、 マクロライド系化合物の精製法について、 以下詳細に説明する。
1 . Mer- 11107株の菌学的性状
(1) .形態
基生菌糸より螺旋状 （Spirales) の気中菌糸を伸長する。 成熟した気中菌糸の先 に 10〜20個程度の円筒形の胞子からなる胞子鎖を形成する。 胞子の大きさは 0. 7 X I. O ^u m位で、 胞子の表面は平滑 （smooth) を示し、 胞子のう、 菌核、 鞭毛などの 特殊な器官は認められない。
(2) .各種培地における生育状態
各種培地上で 28°C、 2週間培養後の培養性状を以下に示す。 色調の記載はトレズ ナー（Tresener)のカラー ·ホイルズ（Color wheels)に従い、 色名と括弧内に示す符 号で表示する。
1) イースト '麦芽寒天培地
生育は良好で、 その表面に気中菌糸を着生し、 灰色の胞子 (Light gray ; d)が見 られる。 培養裏面は Light melon yellow (3ea)である。 溶解性色素は産生しない。
2) オートミール寒天培地
生育は中程度で、 その表面に気中菌糸を僅かに着生し、 灰色の胞子 (Gray; が 見られる。 培養裏面は Nude tan (4gc)または Putty (1 1/2 ec)である。 溶解性色 素は産生しない。 ■
3) スターチ ·無機塩寒天培地
生育は良好で、 その表面に気中菌糸を着生し、灰色の胞子 (Gray ; e)が見られる。 培養裏面は Fawn (4ig)または Gray (g)である。 溶解性色素は産生しない。
4) グリセリン .ァスパラギン寒天培地 生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子 (White ; a)が見られる。 培養裏面は Pearl pink (3ca)である。 溶解性色素は産生しない。
5) ぺプトン 'イースト '鉄寒天培地
生育は悪く、 その表面に気中菌糸を着生しない。 培養裏面は Light melon yellow (3ea)である。 溶解性色素は産生しない。
6) チロシン寒天培地
生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子 (White ; a)が見られる。 培養裏面は Pearl pink (3ca)である。 溶解性色素は産生しない。
(3) .各種炭素源の同化性
プリ一ドハム · ゴトリーブ寒天培地に各種の炭素源を加え、 28°C、 培養 2週間後 の生育状況を以下に示す。
1) L—ァラビノース 土
2) D-キシロース 土
3) D-グノレコース +
4) D—フクレク トース +
5) シユークロース +
6) イノシトール +
7) L—ラムノース 一
8) D—マンニトーノレ +
9) D—ラフイノース +
(+は同化する、 士は多少同化する、 一は殆ど同化しない。 ）
(4) .生理学的諸性質
本菌の生理学的諸性質は以下の通りである。
(a)生育温度範囲 （イースト ·麦芽寒天培地、 2週間培養） 12°C〜37°C
(b)最適温度範囲 （イース ト '麦芽寒天培地、 2週間培養） 21°C〜33°C
(c)ゼラチンの液化 （グルコース 'ペプトン 'ゼラチン培地） 陰性
(d)ミルクの凝固 （スキムミルク培地） 陰性
(e)ミルクのペプトン化 （スキムミルク培地） 陰性 (f)スターチの加水分解 （スターチ '無機塩寒天培地） 陽性
(g)メラ二ン様色素の産生 （ぺプトン 'イースト '鉄寒天培地） 陰性
(チロシン培地） 陰性
(h)硫化水素の産生 （ぺプトン 'イースト '鉄寒天培地） 陰性
(i)硝酸塩の還元 （0. 1%硝酸カリ含有ブロス） 陰性
(j)食塩の耐性 （イースト ·麦芽寒天培地、 2週間培養）
食塩含有量 4%以下で生育
(5) .菌体成分
本菌の細胞壁から LL -ジァミノピメリン酸が検出された。
2 . 生産菌の培養法
本発明において、 マクロライド系化合物は、 上記菌株を栄養源培地に接種し、 好 気的に培養することにより製造される。
上記微生物の培養方法は、 シクロデキストリン類を存在させる以外は、 原則的に は一般微生物の培養方法に準ずるが、 通常は液体培養による振とう培養、 通気撹拌 培養等の好気的条件下で実施するのが好ましい。 培養に用いられる培地としては、 ストレプトミセス属に属する微生物が利用できる栄養源を含有する培地であれば よく、 各種の合成、 半合成培地、 天然培地などいず も利用可能である。 培地組成 としては炭素源としてのグルコース、シユークロース、フルク トース、グリセリン、 デキストリン、 澱粉、 糖蜜、 大豆油等を単独または ¾aみ合わせて用いることができ る。 窒素源としてはフアルマメディア、 ペプトン、 肉エキス、 大豆粉、 カゼイン、 アミノ酸、 酵母エキス、 尿素等の有機窒素源、 硝酸ナトリウム、 硫酸アンモニゥム などの無機窒素源を単独または組み合わせて用いうる。 その他例えば塩化ナトリウ ム、 塩化カリウム、 炭酸カルシウム、 硫酸マグネシウム、 リン酸ナトリウム、 リン 酸カリウム、 塩化コバルト等の塩類、 重金属類塩、 ビタミン B及びビォチン等のビ タミン類も必要に応じ添加使用することができる。
本発明においては、 上記のような培養液中にシクロデキストリン類を存在させる。 培養液中のシクロデキストリン類の濃度は、 用いる微生物の発育を抑制しない範囲 で適宜選択すれば良く、 0 . 1〜： L 0 O m g /m Lが好ましく、 1 0〜3 0 m g // m Lが更に好ましい。
シクロデキストリン類の添カ卩時期は特に限定されず、 培地中にマクロライド系化 合物の生産菌を接種する前又は後のいずれでも良いが、 培地中に、 マクロライド系 化合物の生産菌が目的物質を生産する前に、 シクロデキストリン類を添加するのが 好ましい。
本発明の製造方法に用いられるシクロデキストリン類としては、 上記マクロライ ド系化合物の安定化方法の欄に例示したものが挙げられ、 βーシクロデキストリン、 ーシクロデキストリン、 部分メチル化 J3—シクロデキストリン、 ジメチル一 β— シクロデキストリン、 ダリコシルー —シクロデキストリンおよびヒ ドロキシプロ ピル一 jS—シクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンが 好ましい。 これらのシクロデキストリン類は、 単独であるいは 2種以上を併用して 用いることができる。
なお、 培養中発泡が著しい場合には、 各種消泡剤を適宜培地中に添加することも できる。 消泡剤の添加にあたっては、 目的物質の生産に過大な悪影響を与えない濃 度とする必要があり、 例えば使用濃度としては 0 . 3 %以下が望ましい。
培養条件は、 該菌株が良好に生育して上記物質を生産し得る範囲内で適宜選択し 得る。 例えば培地の pHは 5〜9程度、 通常中性付近とするのが望ましい。 培養温 度は、 通常 20〜40°C、 好ましくは 28〜35°Cに保つのがよい。 培養日数は 2〜8日 程度で、 通常 3〜6日程度である。 上述した各種の培養条件は、 使用微生物の種類 や特性、 外部条件等に応じて適宜変更でき、 最適条件を選択できるのはいうまでも ない。 ±咅養液中に蓄積されたマクロライド系化合物は、 その性状を利用した通常の 分離手段、 例えば溶媒抽出法、 吸着樹脂法などにより回収可能である。
3 . マクロライド系化合物の精製法
培養終了後、 培養液からマクロライド系化合物を採取するためには、 一般に微生 物代謝産物をその培養液から単離するために用いられる分離、 精製の方法が利用で きる。例えば、①メタノール、エタノール、 ブタノール、酢酸ェチル、酢酸ブチル、 トルエン、 クロ口ホルム等を用いた有機溶媒抽出、 ②ダイヤイオン、 H P— 2 0等 の疎水性吸着樹脂を用いた吸脱着処理法、 ③各種のイオン交換クロマトグラフィー、 ④セフアデックス LH-20等を用いたゲル濾過ク口マトグラフィ一、⑤活性炭、 ⑥シ リカゲル等による吸着ク口マトグラフィー、 もしくは薄層クロマトグラフィ一によ る吸脱着処理、 あるいは⑦逆相カラム等を用いた高速液体クロマトグラフィ一等の 公知のあらゆる方法がこれにあたる。 また、 ここに示した方法に特に限定されるも のではない。
これらの方法を単独あるいは任意の順序に組み合わせ、 また反復して用いること により、 マクロライド系化合物を単離'精製することができる。
本発明の安定化方法により、 マクロライド系化合物を固相または溶液中で安定化 させることができる。 また、 本発明の製造方法により、 マクロライド系化合物を効 率的に製造することができる。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 2で得られた、 ）3—シクロデキストリン濃度の逆数に対して l/ (k。-k。bs)をプロットした結果を示す図である。 実施例
以下に実施例を示して本発明を具体的に説明するが本発明はこれらの実施例に より何等限定されるものではない。 また下記の説明中、 特に記載がない限り表示濃 度は容量％である。
実施例 1 ：各種シクロデキストリン類によるマク口ライド系化合物の安定化効果 マクロライド系化合物 11107B (以下、 単に 11107Bと略記するときがある） およ び各シクロデキストリン類をそれぞれ 0. lmg/mLおよび 10mg/mLになるように Dulbecco' s PBS (-）に溶解した。 11107B溶液とシクロデキストリン溶液を等容量で 混合し、 直ちに 25°Cの恒温槽でインキュベーションを開始した。 初期 （0時間） 、 24時間および 48時間経過後に溶液を採取し、 下記分析条件 （A) で高速液体クロ マトグラフィー （H P L C) に付し、 得られたクロマトグラムから下記の式に従つ て 11107Bの純度を算出した。
結果を表 1に示した。 これらの結果から、 検討したシクロデキストリン類では、 βーシクロデキストリンが最も安定ィヒ効果が高いことがわかる。
<シクロデキストリンの種類 >
α-CD ： α—シクロデキストリン
β— CD βーシクロデキストリン
γ— CD： yーシクロデキストリン
HP— α— CD ： ヒ ドロキシプロピノレ一 α—シクロデキストリン
HP- j3 -CD ： ヒ ドロキシプロピル一 jS—シクロデキストリン
HP- -CD ： ヒ ドロキシプロピル一 <y—シクロデキス トリン
<H P LC分析条件 （A) >
カラム ： L一 c o l umn, 4. 6 X 1 5 Omm, (財） 化学物質評価研究機構 カラム温度： 3 5°C
ェ
： 1 m L / m i ιι 1
検出波長： 24 1 nm o
移動相 A： 0. 1 % (v/v) ギ酸' 1 0% (v/v) ァセトニトリル
移動相 B ： 0. 1 % (vZv) ギ酸 · 9 0% (v/v) ァセトニトリル
グラジェントプログラム： B = 1 0 % (最初） →B = 40 % ( 1 5分） →B = 1 0 0 % ( 20分） →B = 1 0 % (2 0. 0 1分） →B = 1 0 % ( 2 3分、 停止） く計算式〉
11107Bの純度 （％) = [11107Bのピーク面積値ノ （ΙΙΙΟΪΒのピーク面積値 +不 純物および分解物のピーク面積値の合計） ] X 1 00
表 1 経過時間 マクロライド系化合物 11107Bの純度 （<½)
(h) CD無添加 - CD β-CO 7-CD HP - - CD HPマ- CD
0 99 99 100 100 99 100 99
24 62 71 95 88 71 93 83
48 35 47 90 77 47 86 67 実施例 2 ：マクロライド系化合物 11107Bと j3—シクロデキストリン （以下、 シク ロデキストリンは C Dと略記する） の安定化係数の算出
マクロライド系化合物 11107Bを 0. lmg/mLになるように、 j3— C Dを 10、 3、 1 および 0. 3mg/mLになるように、 各々を Dulbecco' s PBS (-)に溶解した。 11107B溶 液と β一 C D溶液を等容量で混合し、直ちに 40°Cの恒温槽でィンキ べーシヨンを 開始した。 初期 （0時間） 、 1時間、 2時間、 4時間および 6時間経過後に溶液を 採取し、実施例 1の分析条件（A) で HPLC分析を行い、 11107Bの濃度を算出した。 11107B濃度の対数の経過時間に対するプロットはほぼ直線になることから、擬一次 反応で分解が生じていると考え、 その傾きから見かけの分解速度定数 k。bsを算出し た。 j3— C Dが存在していない場合の k。bsを k0とした。 Maらの報告（J. Pharm. Sci. (2000) , 89 (2) 275-287) に従って、 ；8— C D濃度の逆数に対して 1/ (kQ-k。bs)をプロ ットし、 その切片から大過剰の /3— C Dが存在した場合の k。bsである kcを、傾きか ら安定化係数 Kcを算出した。
結果を表 2及び図 1に示した。 これらの結果から、 k0=0. 152 hr— kc=0. 004 hr"1 と見積もられ、 包接された 11107Bは包接されていない 11107Bに比べて分解速度が 30分の 1以下になっていることが示された。また Kcが 1500以上と見積もられるこ と力 ら、 11107Bと — が等モルで混合された溶液中では、 ほとんどの 11107B が ]3— C Dに包接されて存在していることが示された。
表 2
Figure imgf000036_0001
実施例 3 ： i3— C Dとメチル化 i3— C Dによるマクロライド系化合物の安定化効果 マクロライド系化合物 11107Bと、 /3—C D又はメチル化 ]3— C Dをそれぞれ 0. lmg/mL及ぴ lOmg/mLになるように Dulbecco' sPBS (-）に溶解した。 11107B溶液と CD溶液を等容量で混合し、直ちに 25°Cの恒温槽でィンキュベーションを開始した, 初期（ 0時間）、 24時間、 48時間及び 120時間経過後に溶液を採取し、 下記の分析 条件 （B) で HPLC分析を行った。 得られたクロマトグラムから、 実施例 1の式に 従って 11107Bの純度を算出した。
<H P LC分析条件 (B) >
カラム： D e v e l o s i l OD S UG— 3, 4. 6 X 5 0 mm, 3 μτη (野 村化学社製）
カラム温度： 40°C
流速： 1. 2 m L / m i n
検出波長： 240 nm
溶出液：水ノメタノール グラジェント
A =水、 B=メタノール
4 5 - 5 5%B (0〜5分） 、 5 5%B ( 5 ~ 1 3分）
5 5 - 7 0%B ( 1 3〜 2 1分） 、 4 5 %B ( 2 1〜 2 5分）
保持時間： 1 3分 （11107B)
結果を表 3に示した。 メチル化 i3— CDは、 ]3— CDと同等以上の安定化効果が あった。
表 3
Figure imgf000037_0001
実施例 4 ： 一、 /3—および γ—CDの培養液への添加効果
可溶性澱粉 2%、 大豆粉 （エスサンミート、 味の素 （株） 製） 2%、 酵母エキス (ォリエンタル酵母工業 （株） 製） 0. 3 %、 リン酸ニ力リウム 0. 1 %、 硫酸マ グネシゥム 7水和物 0. 25%及ぴ炭酸カルシウム 0. 3%からなる培地 60mL を 50 OmL容の三角フラスコに分注後滅菌し、 種母培地を調製した。 これにスト レプトミセス ·エスピー （Streptomyces sp. ) Mer-11107 (FERM BP- 7812)の凍結種 母 0. 6 m Lを前記種母培地に接種し、 220 r p mの回転振盪機上で 25 °Cで 2 日間培養して種母培養液を得た。 可溶性澱粉 5 %、 フアルマメディァ 3 %及び炭酸 カルシウム 0. 1%からなる培地を調製し、 水酸化ナトリウムで pH 7. 5に調整 した。 これを 3 OmLずつ 25 OmL容の三角フラスコに分注し、 表 4に示す濃度 の ο;—、 β―、 γ— CDを添加後滅菌し、 予め滅菌されたグルコースを 1 %になる ようにカロえ、 生産培地を調製した。 これに前記種母培養液 0. 3mLを移植し、 2 20 r p mの回転振盪機上で 25 °C、 5日間培養した。 この培養液をメタノールで 6倍希釈した後、 実施例 3の分析条件 （B) で HP LCに付し、 11107B物質を定量 した。 この結果を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000038_0001
実施例 5 ：各種 一 C Dの培養液への添加効果
可溶性澱粉 2 %、 大豆粉 （ヱスサンミート、 味の素 （株） 製） 2%、 酵母エキス (オリエンタル酵母工業 （株） 製） 0. 3%、 リン酸二カリウム 0. 1 %、 硫酸マ グネシゥム 7水和物 0. 2 5 %及び炭酸力ルシゥム 0. 3 %からなる培地 6 0 m L を 5 0 OmL容の三角フラスコに分注後滅菌し、 種母培地を調製した。 これにスト レプトミセス 'エスピー （Streptomyces sp. ) Mer-11107 (FERM BP- 7812)の凍結種 母を 0. 6 m Lを前記種母培地に接種し、 22 0 r p mの回転振盪機上で 2 5 で 2日間培養して種母培養液を得た。 可溶性澱粉 5%, ファルマメディア 3 %及び炭 酸カルシウム 0. 1 %からなる培地を調製し、 水酸化ナトリウムで p H 7. 5に調 整した。 これを 3 OmLずつ 2 5 OmL容の三角フラスコに分注し、 表 5に示す各 種 j3 _ C D誘導体 2 %を添加後滅菌し、 予め滅菌されたグルコースを 1 °/0になるよ うに加え、 生産培地を調製した。 これに前記種母培養液 0. 3mLを移植し、 2 2 0 r p mの回転振盪機上で 2 5 °C、 5日間培養した。 この培養液をメタノールで 6 倍希釈した後、 実施例 3の分析条件 （B) で HP LCに付し、 11107B物質を定量し た。 この結果を表 5に記す。
表 5
Figure imgf000039_0001
*:シクロデキストリン混合物 （塩水港精糖社製：
全 CD量 80%以上、マルトシル CD50%以上含有) 実施例 6 ： /3— CDを添加した培養液からのマクロライド系化合物 11107Bの精製 可溶性澱粉 2 %、 大豆粉 （エスサンミート、 味の素 （株） 製） 2%、 酵母ヱキス (オリエンタル酵母工業 （株） 製） 0. 3%、 リン酸二カリウム 0. 1 %、 硫酸マ グネシゥム 7水和物 0. 25%及び炭酸カルシウム 0. 3%からなる培地 6 OmL を 5 0 OmL容の三角フラスコに分注後滅菌し、 種母培地を調製した。 これにスト レプトミセス .エスピー （Streptomyces sp. ) Mer-11107 (FERM BP- 7812)の凍結種 母 0. 6 mLを前記種母培地に接種し、 220 r pmの回転振盪機上で 25°C、 2 日間培養して種母培養液を得た。 可溶性澱粉 5 %、 フアルマメディア 3%及び炭酸 カルシウム 0. 1 %からなる培地を調製し、 水酸化ナトリウムで pH7. 5に調整 した。 この培地 6 OmLを 50 OmL容の三角フラスコに分注後、 — CDが 2% となるよう添カ卩し滅菌した。 さらに予め滅菌されたグルコースを 1 %になるように 加え、 生産培地を調製した。 これに前記種母培養液 0. 6mLを移植し、 220 r p mの回転振盪機上で 25 °C、 5日間振とう培養機上で培養した。
得られた培養液を遠心管に入れ、 3500rpm、 10分間遠心し、 上澄み液と菌体とに 分離した。 上澄み液 6 OmLをトルエン 6 OmLにて抽出した。 トルエン層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 トルエンを減圧濃縮することによりオイル状の粗 11107Bを 0.1012 g得た。 粗 11107Bは TLC (MercK Art.105717、 トルエン： ァセト ン =2 ： 1) にて精製することにより 11107Bをオイル状物質として 84. 3mg 得た。
-NMRスぺク トル （CD3OD, δΟΟΜΗζ) ： δ ppm (積分、 多重度、 結合定数 J (Hz)) 0.93(3H, d, J=7.0Hz), 0.94(3H, d, J=6.8Hz)， 0.98 (3H, t, J=8.0Hz) ,
1.12(3H, d， J=6.8Hz), 1.23(3H, s), 1.25(lH, m), 1.42(2H,m), 1.53- 1.70 (6H, m) , 1.79(3H, d, J=1.0Hz), 2.10 (3H, s), 2.52 (1H, m), 2.56 (2H, m) , 2.60 (1H, m),
2.70 (1H, dd, J=2.4, 8.3Hz)， 2.76 (1H, dt, J=2.4, 5.7Hz) , 3.56 (1H, dt, J=8.3， 4.4Hz)，
3.82 (1H, m), 5.08 (2H, d, J=9.8Hz) , 5.60(lH, dd, J=9.8, 15.2Hz),
5.70 (1H, dd, J-8.3, 15.2Hz) , 5.74 (1H, dd, J- 9.8, 15.2Hz) , 6.13 (1H, d, J=9.8Hz) ,
6.36 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz)
実施例 7 ： HP- -CDによる凍結乾燥製剤中のマクロライド系化合物 11107Bの安定 化効果
ラクトース 1水和物を 10nlg/hLならびに HP- j3 -CDを 0、 10および 200mg/mLにな るように精製水に溶解した。 これら 3種の溶液のそれぞれにマク口ライド系化合物 11107Bを 0. lmg/mLになるように溶解した。 これらの溶液を lmLずつバイアルに充 填し、 凍結乾燥を行った。 得られた凍結乾燥製剤を- 20°C、 40°Cおよび 60°Cに 1ケ 月保存した後，各バイアルに 50%ァセトニトリル水溶液 lmLを加えて製剤を溶解し、 実施例 1の分析条件 （A) で HPLC分析を行い、 実施例 1の計算式に従って、 11107B の純度を算出した。 その結果を表 6に示す。
表 6
Figure imgf000041_0001
上記の結果より、 マクロライド系化合物 11107Bは、 シクロデキストリンの添カロ により、 凍結乾燥製剤中の固体状態においても、 十分な安定性を得られることが明 らかである。

Claims

請求の範囲
1. 式 （1) で表されるマクロライド系化合物とシクロデキストリン類を共存さ せることを特徴とする、 式 （1). で表されるマクロライド系化合物の安定化方法。
Figure imgf000042_0001
[式 （1) 中、
nは、 0ないし 4の整数を表す； wは、 を表す；
Figure imgf000042_0002
R2、 R3a、 R3b、 R4、 R5a、 R5b、 R6a、 R6b、 R7a、 R7b、 R8、 R9a、 R9b、 R10、 R16a、 R16b、 R17a、 R17b、 Rnaおよび Rnbは、 同一または異 なって、
(1) 水素原子、
(2) ヒ ドロキシ基、
(3) それぞれ置換基を有していても良い、
a) Ci- アルキル基、
b) 22アルコキシ基、
c) A r CH20- (式中、 Ai-は、 それぞれ置換基を有していても良い、 C6 ― 14ァリール基または 5員環ないし 14員環へテロァリール基を表す） 、
d) ホルミルォキシ基、
e) C 2 22ァシロキシ基、
f) 不飽和 C3 23ァシロキシ基、 g) Rc°COO— （式中、 Rc。は、 それぞれ置換基を有していても良い、 C6 ― 14ァリール基、 5員環ないし 14員環へテロァリール基、 22アルコキシ基、 不飽和 C2— 22アルコキシ基、 C6— 14ァリールォキシ基または 5員環ないし 14員 環へテロァリールォキシ基を表す） 、
h) C — 2。ァノレキノレスルホニルォキシ基、
i) C6_14ァリールスルホ二ルォキシ基もしくは
j) Rs lRs 2Rs 3S i O— （式中、 Rs l、 1^2ぉょび1 53は、 同一または異 なって、 — 6アルキル基または 06_14ァリール基を表す） 、
(4) ハロゲン原子または
(5) RN1RN2N_RM— （式中、 RMは単結合または一 CO— O—を表し、 RN1および RN2は
1) 同一または異なって、
a) 水素原子、
b) それぞれ置換基を有していても良い、
( i ) C 22アルキル基、
(ii) 不飽和 C 2— 22アルキル基、
(iii) C2一 22ァシル基、
(iv) 不飽和 C3_ 23ァシル基、
( V ) C6— 14ァリール基、
(vi) 5員環ないし 14員環へテロァリール基、
(vii) 〇7ー15ァラルキル基、
(viii) 。 22アルキルスルホニル基もしくは
(ix) C6_I4ァリールスルホニル基を表すか、 または
2) RN1および RN2は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても 良い 3員環ないし 14員環の含窒素非芳香族複素環を表す） を表す；
R 12および R 14は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していても 良い Cェ— 6アルキル基を表す。
ただし、 1) R2は、 R3aおよび R3bのどちらか一方と一緒になつて部分構造
Figure imgf000044_0001
を形成しても良く、
2) R3aおよび R3bは、 結合する炭素原子と一緒になつて、 ケトン構造 （=〇） またはォキシム構造 { = NOR°x (式中、 R°xは、 それぞれ置換基を有していても 良い、 アルキル基、 不飽和 C2_22アルキル基、 C6_14ァリール基、 5員環 ないし 14員環へテロァリール基または C7— 157ラルキル基を表す） }を形成して も良く、 ，
3) R 3 aおよび R 3 bのいずれか一方と R 6 aおよび R 6 bのレ、ずれか一方は結合する 炭素原子を介して酸素原子と結合して部分構造
Figure imgf000044_0002
を形成しても良く、
4) R4は、 R 5 aおよび R 5 bのどちらか一方と一緒になつて部分構造 (R5aorR5b) H (R5a or R5b)
または
H を形成しても良く、
5) R5aと R5bは、 結合する炭素原子と一緒になって、 ケトン構造 （=〇） また はォキシム構造 { = NOR°x (R°xは前記の意味を表す） } を形成しても良く、 6) R6 aおよび R6bは、 結合する炭素原子と一緒になって、 スピロォキシラン環 またはェキソメチレン基を形成しても良く、
7) R 6 aおよび R 6 bのどちらか一方と R 7 aおよび R 7 bのどちらか一方は結合する 炭素原子と共に一緒になつて 1 , 3—ジォキソラン環を形成しても良く、
8) 1 73ぉょび1 713は、 結合する炭素原子と共に一緒になって、 ケトン構造 （= O) またはォキシム構造 { = NOR°x (R°xは前記の意味を表す） } を形成しても 良く、
9) R8は、 R 9 aおよび R 9 bのどちらか一方と一緒になつて部分構造
Figure imgf000045_0001
を形成しても良く、
10) R9aおよび R9bは、 結合する炭素原子と一緒になって、 ケトン構造 （==〇） またはォキシム構造 { = NOR°x (R°xは前記の意味を表す） }を形成しても良く、
11) Rnaおよび Rnbは、 結合する炭素原子と一緒になつて、 ケトン構造 （=0) またはォキシム構造 { = N〇 R ° (R ° xは前記の意味を表す） }を形成しても良い。]
2. 式 （1) で表されるマクロライド系化合物が、 式 （1-1) で表されるマクロラ ィド系化合物である請求項 1記載のマクロライド系化合物の安定化方法。
Figure imgf000045_0002
(1-1) 式 （1—1) 中、 n、 R2、 R3 a、 R3 b、 R R5 a、 R5b、 R6 a、 R6 b、 R7a、 R 7 b、 R8、 R 9 a、 R9b、 R 10、 R 12、 Rl4、 R l 6 a、 R l 6 b、 R l 7 a、 R l 7 b、 R naおよび Rnbは、 請求項 1の式 (1) の定義と同義である。
3. 式 （卜 1) で表されるマクロライド系化合物が、 （8 E, 1 2 E, 14 E) — 3, 6, 7, 21—テトラヒ ドロキシ一 6, 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペンタメ チル— 1 8, 1 9—エポキシトリコサ一 8, 1 2, 14—トリエン一 1 1—オリ ド、
(8 E, 1 2 E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 6, 2 1—トリヒ ドロキシ一 6 , 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8 , 1 2, 1 4一トリェンー 1 1—オリ ド、 （8 E, 1 2E, 1 4E) — 7—ァセトキシ 一 3， 6—ジヒ ドロキシー 6， 1 0， 1 2, 1 6， 20—ペンタメチルー 2 1—ォ キソ一 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、
(8 E， 1 2E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3， 6, 1 6, 21—テトラヒ ドロ キシ一 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチノレ一 1 8, 1 9—エポキシトリコ サー 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリ ド、 （8 E, 1 2 E, 14 E) - 7 - ァセトキシー 3, 6， 20, 2 1—テトラヒ ドロキシ一 6, 1 0, 1 2， 1 6, 2 0—ペンタメチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサ一 8， 1 2, 14—トリェンー 1 1—オリ ド、 （8E， 1 2 E, 14E) — 3, 6, 7, 1 6, 2 1—ペンタヒ ド 口キシー 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチノレ一 1 8, 1 9—エポキシトリ コサ— 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリ ド、 （8 E, 1 2 E, 14 E) — 3， 6， 7, 20， 21—ペンタヒ ドロキシ一 6, 1 0， 1 2, 1 6, 20—ペンタメ チルー 1 8， 1 9一エポキシトリコサ一 8, 1 2, 14—トリエンー 1 1—オリ ド、
(4 E, 8 E, 1 2 E, 14 E) 一 7—ァセトキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロキ シ一 6, 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペンタメチル一 1 8, 1 9—エポキシトリコサ —4, 8, 1 2, 14—テトラェン一 1 1一オリ ド、 （8 E, 1 2E, 14 E) 一 3, 6, 2 1—トリヒ ドロキシ一 6, 1 0, 1 2， 1 6, 20—ペンタメチルー 7 一プロパノイロキシー 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8， 1 2, 14—トリェン — 1 1一オリ ド、 （8E， 1 2 E, 14E) —7—ァセトキシー 3, 6， 2 1—ト リヒ ドロキシー 6, 1 0， 1 2， 1 6, 20—ペンタメチル一 1 8, 1 9—ェポキ シドコサ一 8, 1 2, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8 E, 1 2 E, 14 E) 一 7—ァセトキシー 3， 5, 6, 21—テトラヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16， 20—^ ϊンタメチルー 18, 1 9—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン — 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) —5, 7—ジァセトキシ一 3， 6, 2 1—トリヒ ドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチノレー 18, 19— エポキシトリコサ一 8， 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) 一 3, 7—ジァセトキシ一 6, 21—ジヒ ドロキシ一 6, 10, 12， 1 6, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8 , 12, 14—トリ ェン一 1 1一オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 6—ァセトキ シメチル一 3, 6, 21—トリヒ ドロキシー 10， 12, 16, 20—テトラメチ ルー 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、
(8E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3， 6, 17, 21—テトラヒ ドロ キシ一 6, 10, 12, 16, 20_ペンタメチノレ一 18, 19—エポキシトリコ サー 8, 12， 14一トリェン— 1 1一オリ ド、 （8E, 12 E, 14E) — 7— ァセトキシー 3, 6， 20—トリヒ ドロキシー 6, 10, 12, 16—テトラメチ ルー 18, 19—エポキシヘンィコサ— 8, 12, 14—トリエンー 1 1—オリ ド、
(4 E, 8 E, 12 E, 14 E) ー3， 6, 7, 21—テトラヒ ドロキシ一 6， 1 0， 12， 16， 20—ペンタメチルー 18, 1 9—エポキシトリコサ一 4， 8, 12, 14—テトラェンー 1 1一オリ ド、 （8E， 12E, 14E) — 7—ァセト キシ一 3, 6， 21—トリヒ ドロキシ一 6 , 10, 12， 16—テトラメチル一 1 8, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8 E, 1 2E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6 , 10， 12, 20—テトラメチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 1 2， 14—ト リエンー 11—オリ ド、 （12 E, 14 E) - 3, 6, 21—トリヒ ドロキシー 6， 10， 12， 16, 20—ペンタメチル一 9一ォキソ一 18, 1 9—エポキシトリ コサ一 12, 14—ジェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12E, 14E) — 7—ァセ トキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10, 16, 20—テトラメチルー 18， 19一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8 E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 2 , 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—へキサメチノレー 1 8, 1 9—エポキシトリコサ一 8 , 1 2, 1 4—トリェン一 1 1一オリ ド、 （8 E， 1 2E, 1 4 E) —7—ァセトキシ - 3, 5, 2 1—トリヒ ドロキシー 6, 1 0， 1 2， 1 6, 20—ペンタメチル一 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8 E, 1 2 E, 14 E) ー 7—ァセトキシ一 3， 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6 , 1 2, 1 6, 20—テトラメチルー 1 8， 1 9—エポキシトリコサ一 8, 1 2, 14 —トリェン一 1 1—オリ ド、 （8 E, 1 2 E, 14 E) — 6—ァセトキシメチルー 3, 6, 7， 21—テトラヒ ドロキシ _ 1 0, 1 2, 1 6, 20—テトラメチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8， 1 2， 14一トリェン一 1 1—オリ ド、 （8 E, 1 2 E, 14 E) ー3， 6, 7—トリヒ ドロキシー6， 1 0, 1 2， 1 6, 2 0—ペンタメチルー 2 1—ォキソ一 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 1 4一トリェン一 1 1一オリ ド、 （8 E, 1 2E， 1 4 E) — 7—ァセトキシー 3，
6, 2 1— トリ ヒ ドロキシ一 6， 1 0, 1 2, 1 6 , 20—ペンタメチノレ一 1 8 , 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2， 14一 トリェン _ 1 1—オリ ドの 3位異性体、
(8 E, 1 2 E, 14E) — 7—ァセトキシ一 3， 6， 2 1—トリヒ ドロキシー 1 0, 1 2, 1 6， 20—テトラメチル一 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8， 1 2, 1 4一トリェンー 1 1一オリ ド、 （8 E, 1 2 E, 14 E) — 6—ァセトキシー 3 ,
7, 2 1—トリヒ ドロキシ一 1 0, 1 2, 1 6, 20—テトラメチル一 1 8, 1 9 一エポキシトリコサー 8, 1 2， 14一トリェンー 1 1一オリ ド、 （8E, 1 2 E, 1 4 E) 一 3, 6， 7, 2 1—テトラヒ ドロキシー 2, 6, 1 0, 1 2， 1 6, 2 0—へキサメチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサ一 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリ ド、 （8 E, 1 2 E, 14E) - 3, 7, 2 1—トリヒ ドロキシ一 1 0 , 1 2, 1 6, 20—テトラメチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 1 4一トリェン一 1 1—オリ ド、 （4 E, 8 E, 1 2E, 14E) — 7—ァセトキシ — 3, 6—ジヒ ドロキシ一 6, 1 0， 1 2, 1 6, 20—ペンタメチル一 2 1—ォ キソ一 1 8, 1 9—エポキシトリコサ一4, 8, 1 2, 14—テトラェン一 1 1一 オリ ド、 （8 E, 1 2E, 14E) — 7—ァセトキシ一 3, 2 1—ジヒ ドロキシ一 1 0, 1 2, 1 6, 20—テトラメチノレー 1 8， 1 9—エポキシ一 6, 6— （ェポ キシメタノ） トリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （4E， 8 E, 1 2E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3, 21—ジヒ ドロキシ一 10 , 12， 16, 20—テトラメチル一 1 8, 1 9—エポキシ一 6, 6— (エポキシメタノ） トリコ サー 4, 8， 12, 14—テトラェン一 11—オリ ド、 （8 E, 12 E, 14 E) —3, 7, 21—トリヒ ドロキシ一 10, 12, 16， 20—テトラメチル一 18 , 1 9一エポキシ一 6， 6— （エポキシメタノ） トリコサ一 8， 12, 14—トリエ ン— 1 1—オリ ド、 （4E, 8E, 12 E, 14E) — 6, 7—ジァセトキシ一 3, 21—ジヒ ドロキシ一 6, 10, 1 2, 16, 20—ペンタメチル一 18, 19— エポキシトリコサ一4, 8, 12, 14—テトラェンー 1 1—オリ ド、 （8 E, 1 2 E, 14E) — 6, 7—ジァセトキシ一 3, 21—ジヒ ドロキシー 6， 10, 1 2， 16, 20—ペンタメチノレー 1 8, 19—エポキシトリコサ一 8, 12， 14 —トリェン一 1 1一オリ ド、 （8E， 12E, 14E) _7—ァセトキシ一 3, 6,
16—トリヒ ドロキシー 6 , 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 21—ォキ ソ一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、
(8E, 12E, 14 E) —7—ァセトキシ一 3， 6, 21, 22—テトラヒ ドロ キシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチノレー 18, 19—エポキシトリコ サー 8, 12, 14—トリェンー 1 1—オリ ド、 （4E， 8 E， 12 E, 14 E) 一 7—ァセトキシー 3， 6, 17， 21—テトラヒ ドロキシー 6, 10, 12， 1 6, 20—ペンタメチル一 18, 1 9—エポキシトリコサー 4, 8， 12， 14— テトラェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12E, 14E) — 7—ァセトキシ一 3, 6, ■
17—トリヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16—テトラメチル一 18, 19—ェポ キシヘンィコサ一8, 12, 14—トリェン一 11—オリ ド、 （8E, 12 E, 1 4 E) —7—ァセトキシー 3， 5， 6, 21, 22—ペンタヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチノレ一 18, 19—エポキシトリコサ一 8 , 12, 1 4—トリェン一 1 1一オリ ド、 （8 E， 12E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3 , 6 , 16—トリヒ ドロキシ一 6 , 10, 12, 16—テトラメチルー 18， 19一 エポキシヘンィコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E,
14 E) —3， 6， 7, 21—テトラヒ ドロキシ一 6, 10， 16, 20—テトラ メチルー 18， 1 9一エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリ ド、 （8E, 12 E, 1 E) —7—ァセトキシー 3, 6, 17, 21—テトラヒ ドロキシー 6, 10, 12， 1 6, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシト リコサー 8, 12， 14一トリェンー 1 1一オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) - 7—ァセトキシー 3， 6, 17—トリヒ ドロキシー 6, 10, 12, 16， 18— ペンタメチルー 18， 19一エポキシヘンィコサ一 8, 12, 14— トリェンー 1 1—オリ ドおよび.（8 E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3, 6, 21—ト リヒドロキシ一 6, 10, 12, 16, 2◦—ペンタメチルー 5—ォキソ一 18 , 19一エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 1 1—オリ ドからなる群か ら選択される化合物である請求項 2記載のマクロライド系化合物の安定化方法。
4. 式 （1) で表されるマクロライド系化合物が、 式 （1 - 2) で表されるマクロラ ィド系化合物である請求項 1記載のマク口ライド系化合物の安定化方法。
Figure imgf000050_0001
(1-2)
式 （卜 2) 中、 n、 R2、 R3a、 R3b、 R4、 R5a、 R5b、 R6a、 R6b、 R7a、 R 7b、 R8、 R9a、 R9b、 R10、 R12、 R14、 R16a、 R16b、 R17a、 R17b、 R 113ぉょび1 "は、 請求項 1の式 (1) の定義と同義である。
5. 式 （1-2) で表されるマクロライド系化合物が、 （8E, 12E, 14E, 18 E) ー7—ァセトキシ一 3, 6， 21, 22—テトラヒ ドロキシー 6 , 1 0， 12， 16, 20—ペンタメチルトリコサ一8, 12, 14, 18—テトラェン一 1 1—オリ ドまたは（8 E, 12E, 1 E, 18 E) — 7—ァセトキシー 3 , 6, 21—トリヒドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルトリコサ一 8, 12， 14, 18—テトラェン一 1 1—オリ ドである請求項 4記載のマクロライ ド 系化合物の安定化方法。
6. シクロデキストリン類が、 ]3—シクロデキストリン、 シクロデキストリ ン、 部分メチル化 /3—シクロデキス トリン、 ジメチル一 j3—シクロデキストリン、 グリコシルー β—シクロデキストリンおよびヒ ドロキシプロピル一 β—シクロデ キストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである請求項 1 5い ずれかに記載のマクロライ ド系化合物の安定化方法。
7. (8E， 12E， 14 Ε) —3, 6, 7, 21—テトラヒ ドロキシ一 6 , 1 0, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8 Ε, 12 Ε, 14 Ε)— 7—ァセトキシー 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10， 12, 16, 20—ペンタメチル一 1 8， 19—エポキシトリコサ一 8， 12， 14_トリェン _ 1 1—オリ ド、 （8Ε, 1 2 Ε, 14 Ε) — 7—ァセトキシー 3, 6—ジヒ ドロキシ一 6, 10， 12， 16， 20—ペンタメチル一 21—ォキソ一 18, 19—エポキシトリコサ一 8 , 1 2, 14—トリェン一 11一オリ ド、 （8Ε， 12 Ε, 14 Ε)— 7—ァセトキシー 3, 6， 16, 21—テトラヒ ドロキシ一 6， 10, 12， 16, 20—ペンタメチル -18, 19一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン— 11一オリ ド、 （8 Ε, 12E, 14 Ε) — 7—ァセトキシ一.3， 6, 20, 21—テトラヒ ドロキシ 一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 12， 14一トリェン一 1 1一オリ ド、 （8Ε, 12 Ε, 14 Ε) —3, 6， 7， 16， 21—ペンタヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチノレ -18, 19一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリ ド、 （8 Ε, 1 2 Ε, 14 Ε) —3, 6 , 7, 20， 21—ペンタヒ ドロキシー 6 , 1 0, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 1 4—トリェン一 1 1—オリ ド、 （4Ε, 8Ε, 12E, 14 Ε) —7—ァセトキシ —3, 6, 21— ト リ ヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチノレ一 18, 19—エポキシトリコサー 4, 8, 12, 14—テトラェン一 1 1—オリ ド、
(8 Ε, 12 Ε, 14E) — 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6 , 10, 12, 1 6, 20—ペンタメチノレー 7—プロパノイロキシー 18， 19—エポキシトリコサ —8, 12， 14一トリェン— 1 1—オリ ド、 （8Ei 12 E, 14 E) —7—ァ セトキシ一 3, 6， 21—トリヒ ドロキシ一 6， 10, 12, 16, 20—ペンタ メチル一 18， 19—エポキシドコサ一 8, 12， 14-トリェン一 1 1—オリ ド、
(8E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 5, 6， 21—テトラヒ ドロキ シ一 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18, 19—エポキシトリコサ —8, 12, 14—トリェン— 1 1一オリ ド、 （8E， 12 E, 14 E) - 5, 7 —ジァセトキシー 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16， 20— ペンタメチル一 18， 19—エポキシトリコサ一 8， 12, 14—トリェンー 1 1 —オリ ド、 （8E， 12E， 14E) — 3, 7—ジァセトキシー 6 , 21—ジヒ ド ロキシ一 6， 10， 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリ コサ一 8, 12， 14—トリェンー 1 1一オリ ド、 （8Ε, 12E, 14 Ε) - 7 ーァセトキシー 6—ァセトキシメチルー 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 10， 1 2， 16, 20—テトラメチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12， 14 —トリェンー 1 1—オリ ド、 （8Ε, 12 Ε, 14 Ε) — 7—ァセトキシ一 3, 6, 1 7， 21—テトラヒ ドロキシ一 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 1 8, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14-トリェン一 1 1一オリ ド、 （8Ε， 12E, 14 Ε) _ 7—ァセトキシー 3, 6, 20—トリヒ ドロ.キシ一 6 , 10, 12, 16—テトラメチル一 1 8, 19—エポキシヘンィコサ一 8, 12， 14一 トリェン— 1 1一オリ ド、 （4Ε, 8 Ε, 12 Ε, 14 Ε) —3, 6, 7, 21— テトラヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18, 19—ェ ポキシトリコサー 4, 8, 12, 14—テトラェンー 1 1一オリ ド、 （8Ε, 12 Ε, 14 Ε) - 7ーァセトキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16—テトラメチル一 18， 1 9—エポキシトリコサ一 8, 12， 14一トリェン —1 1一オリ ド、 （8Ε, 12E, 14 Ε) — 7—ァセトキシ一 3, 6, 21—ト リヒ ドロキシ一 6, 10, 12， 20—テトラメチルー 18, 19—エポキシトリ コサ一 8, 12， 14一トリェン一 1 1一オリ ド、 （12Ε， 14 Ε) ー3， 6, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチル一 9—ォキソ — 18, 1 9—エポキシトリコサ一 12, 14—ジェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 6， 21—トリヒ ドロキシ一 6 , 10, 16, 20—テトラメチル一 18, 1 9—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—ト リエン一 1 1一オリ ド、 （8E， 12E, 14 E) —7—ァセトキシー 3, 6, 2 1一 トリ ヒ ドロキシ一 2, 6， 10, 12, 16, 20—へキサメチルー 18, 1 9一エポキシトリコサ一 8, 12， 14一トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E， 14 E) —7—ァセトキシ一 3， 5, 21—トリヒ ドロキシ一 6, 10， 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19 _エポキシトリコサ一 8 , 12， 14ート リエンー 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) —7—ァセトキシ一 3, 6, 2 1一トリヒ ドロキシ一 6， 12, 16, 20—テトラメチルー 18, 19—ェポキ シトリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （8E， 12E, 14 E) 一 6—ァセトキシメチノレ一 3, 6, 7， 21—テトラヒ ドロキシ一 1◦, 12, 1 6, 20—テトラメチル _ 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 12, 14—トリ ェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) —3, 6, 7—トリヒ ドロキシ一 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 21—ォキソ一 18, 19—ェポキ シトリコサ一 8， 1 2, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) 一 7—ァセトキシ一 3, 6, 21—トリヒ ドロキシー 6， 10, 12， 16, 20 一ペンタメチルー 18， 19一エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェン一 1
I—オリ ドの 3位異性体、 （8 E， 12E, 14 E) —7—ァセトキシ— 3, 6, 21— トリ ヒ ドロキシ一 10, 12， 16, 20—テトラメチノレ一 18, 19—ェ ポキシトリコサ一8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （8E， 12 E， 1 4 E) 一 6—ァセトキシー 3, 7, 21—トリヒ ドロキシ一 10, 12， 16, 2 0—テトラメチル一 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12， 14一トリェンー
I I—オリ ド、 （8 E, 12 E, 14 E) 一 3, 6, 7, 21—テトラヒ ドロキシ —2, 6， 10, 12， 16， 20—へキサメチルー 18， 19一エポキシトリコ サ一8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 1 E, 18 E) 一 7—ァセトキシー 3， 6, 21, 22—テトラヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 1 6， 20— ンタメチノレトリコサ一 8, 12， 14， 18—テトラェン一 1 1ーォ リ ド、 （8 E, 12 E, 14 E) — 3, 7, 21—トリヒ ドロキシ一 10, 1 2， 1 6， 20—テトラメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—ト リエン一 1 1—オリ ド、 （4E， 8 E， 12E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3，
6—ジヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 21—ォキソ一 18, 19 _エポキシトリコサー 4， 8, 12, 14—テトラェン一 11—オリ ド、
(8 E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3, 21—ジヒ ドロキシ一 10 , 1 2, 16, 20—テトラメチルー 18, 19—エポキシ一 6, 6— (エポキシメタ ノ） トリコサ一 8, 12， 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （4E, 8 E, 12E, 14 E) 一 7—ァセトキシ一 3, 21—ジヒ ドロキシー 10, 12， 16, 20— テトラメチノレ一 18, 1 9—エポキシ一 6, 6一 （エポキシメタノ） トリコサー 4, 8, 12, 14—テトラェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) - 3, 7, 21—トリヒ ドロキシー 10, 12, 16, 20—テトラメチルー 18， 19ーェ ポキシ一6, 6— （エポキシメタノ） トリコサー 8, 12, 14—トリェン一 1 1 一オリ ド、 （4E， 8 E, 12E, 14E) — 6, 7—ジァセトキシー 3, 21— ジヒ ドロキシ一 6, 10， 12， 16， 20—ペンタメチルー 18, 19—ェポキ シトリコサ一 4, 8, 12， 14ーテトラェン一 1 1一オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) —6， 7—ジァセトキシー 3， 21—ジヒ ドロキシ一6, 10, 12, 1 6, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリ ェン一 1 1一オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3， 6， 16 一トリヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16， 2◦—ペンタメチルー 21—ォキソ一 18， 1 9一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 11一オリ ド、 （8 E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3, 6, 21, 22—テトラヒ ドロキシ - 6 , 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 1 8, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 1 1一オリ ド、 （4E，. 8E， 12E, 14 E) - 7 —ァセトキシ一 3, 6, 1 7, 21—テトラヒ ドロキシ一 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一4, 8, 12, 14—テト ラエン一 11—オリ ド、 （8E, 12E, 1 E) —7—ァセトキシ一 3, 6， 1
7—トリヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16—テトラメチル一 18， 19—ェポキ シへンィコサ一8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E， 12 E, 14 E) —7—ァセトキシー 3, 5, 6， 21, 22—ペンタヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18， 1 9一エポキシトリコサ一 8, 12, 1 4—トリェン一 1 1一オリ ド、 （8E, 1 2E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3, 6， 16—トリヒドロキシ一 6 , 10， 12, 16—テトラメチル一 18, 19— エポキシヘンィコサ一8, 12, 14—トリェン一 11—オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) —3, 6, 7, 21—テトラヒドロキシ一 6， 10, 16， 20—テトラ メチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェンー 1 1—オリ ド、 （8E， 12E, 14 E) ー7—ァセトキシ一 3， 6, 17, 21—テトラヒ ドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメ.チルー 18, 19—エポキシト リコサー 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリ ド、 （8E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3, 6, 1 7—トリヒ ドロキシー 6, 10, 12, 16, 18— ペンタメチルー 18, 19—エポキシヘンィコサ一 8， 12, 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) —7—ァセトキシー 3, 6， 21—トリヒ ドロキシ一 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 5—ォキソ一 18， 19 —エポキシトリコサ—8, 12， 14一トリェン一 1 1一オリ ドおよび （8 E, 1 2 E, 14 E, 18 E) 一 7—ァセトキシー 3, 6, 21—トリヒドロキシー 6 , 10, 12, 16, 2◦_ペンタメチルトリコサ一 8, 12, 14, 18—テトラ ェンー 1 1一オリ ドからなる群から選択されるマクロライド系化合物の製造方法 であって、 該マクロライド系化合物を生産する能力を有する放線菌の培養液中にシ クロデキストリン類を存在させることを特徴とする方法。
8. マクロライド系化合物が （8E, 12 E, 1 E) —7—ァセトキシ一 3, 6, 21—トリヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 1 8 , 19一エポキシトリコサ一8, 12， 14一トリェン一 11—オリ ドである請求項 7記載の方法。
9. シクロデキストリン類が、 /3—シクロデキストリン、 γ—シクロデキストリ ン、 部分メチル化 /3—シクロデキストリン、 ジメチノレー ;3—シクロデキストリン、 グリコシルー —シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル— —シクロデ キストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである請求項 7または 8記載の方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007043621A1 (ja) * 2005-10-13 2007-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. プラジエノライド ｂ及びプラジエノライド ｄの全合成方法
WO2008020584A1 (fr) * 2006-08-14 2008-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Préparation lyophilisée stable
US7790887B2 (en) 2007-01-29 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrolide compound in solid form, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US7893068B2 (en) 2002-05-29 2011-02-22 Mercian Corporation Physiologically active substances

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2415470T3 (en) 2009-03-30 2016-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd liposome
JP5622719B2 (ja) * 2009-03-30 2014-11-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 リポソーム組成物の製造方法
IT1400977B1 (it) * 2010-07-01 2013-07-05 Euticals Spa Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine.
CN102174438B (zh) * 2011-01-26 2012-07-25 南京大学 新大环内酯及其制备方法和应用
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58179496A (ja) * 1982-04-12 1983-10-20 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジンの改良製造法
JPH04352783A (ja) * 1991-05-27 1992-12-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd １２員環マクロライド系化合物
JPH0948737A (ja) * 1995-05-26 1997-02-18 Sando Yakuhin Kk サイクロデキストリン組成物
JPH11509223A (ja) * 1995-07-14 1999-08-17 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト 医薬組成物
JP2002502810A (ja) * 1998-02-05 2002-01-29 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロン組成物
WO2002060890A1 (fr) * 2001-02-01 2002-08-08 Mercian Corporation Nouvelles substances physiologiquement actives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179141B (ja) * 1977-09-23 1982-08-28
JPS58177949A (ja) 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
HU196230B (en) * 1983-12-29 1988-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing water-soluble forms of polyene antibiotics and pharmaceutics comprising such active ingredient and plant protective with antifungal effect
WO1989010739A1 (en) * 1988-05-11 1989-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxyalkyl cyclodextrin-antifungal polyene antibiotics complexes
JP3201411B2 (ja) * 1990-06-15 2001-08-20 メルシャン株式会社 ビタミンｄ類の生物学的製造方法
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
JPH08149986A (ja) * 1994-09-28 1996-06-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd １２−ヒドロキシ−６−ｏ−アルキルエリスロマイシン及びその類縁体の製造方法
KR100451485B1 (ko) * 2002-03-28 2004-10-06 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물
TWI334866B (en) * 2002-05-29 2010-12-21 Mercian Corp Novel physiologically active substances

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58179496A (ja) * 1982-04-12 1983-10-20 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジンの改良製造法
JPH04352783A (ja) * 1991-05-27 1992-12-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd １２員環マクロライド系化合物
JPH0948737A (ja) * 1995-05-26 1997-02-18 Sando Yakuhin Kk サイクロデキストリン組成物
JPH11509223A (ja) * 1995-07-14 1999-08-17 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト 医薬組成物
JP2002502810A (ja) * 1998-02-05 2002-01-29 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロン組成物
WO2002060890A1 (fr) * 2001-02-01 2002-08-08 Mercian Corporation Nouvelles substances physiologiquement actives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1710244A4 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7893068B2 (en) 2002-05-29 2011-02-22 Mercian Corporation Physiologically active substances
WO2007043621A1 (ja) * 2005-10-13 2007-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. プラジエノライド ｂ及びプラジエノライド ｄの全合成方法
US7816401B2 (en) 2005-10-13 2010-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for total synthesis of pladienolide B and pladienolide D
US7884128B2 (en) 2005-10-13 2011-02-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for total synthesis of pladienolide B and pladienolide D
WO2008020584A1 (fr) * 2006-08-14 2008-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Préparation lyophilisée stable
US7790887B2 (en) 2007-01-29 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrolide compound in solid form, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing the same

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