KR20010094763A - 에포틸론 유도체, 그 제조방법 및 제약적 용도 - Google Patents

에포틸론 유도체, 그 제조방법 및 제약적 용도 Download PDF

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울리히 클라르
베르너 스쿠발라
베른트 부흐만
볼프강 쉬베데
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에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만
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Abstract

본 발명은 모든 가능한 입체이성질체 및 그 혼합물을 포함하는 하기 화학식 I의 신규 에포틸론 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R4는 수소, C1-C10알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬이고,
R5는 수소, C1-C10알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬이고,
R6, R7은 각각 수소 원자이거나, 또는 함께 추가 결합 또는 산소 원자이고,
R8은 메틸기 또는 수소이며,
동시에, R1a및 R1b는 함께 트리메틸렌기를 나타내고, R2는 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타내며, X는 2-피리딜, 2-메틸-4-티아졸릴 또는 2-메틸-4-옥사졸릴 라디칼을 나타내거나, 또는
동시에, R1a및 R1b는 함께 트리메틸렌기를 나타내고, R2는 메틸, 에틸 또는 프로필기를 나타내며, X는 2-피리딜, 2-메틸-4-티아졸릴 또는 2-메틸-4-옥사졸릴 라디칼을 나타내거나, 또는
동시에, R1a및 R1b는 각각 메틸기를 나타내고, R2는 메틸, 에틸 또는 프로필 라디칼을 나타내며, X는 2-피리딜, 2-메틸-4-티아졸릴 또는 2-메틸-4-옥사졸릴 라디칼을 나타내고,
여기서, X 중의 질소 원자 및(또는) 황 원자는 산화형으로 존재할 수 있으며; R2및 R8이 각각 메틸 라디칼인 경우, X는 질소 원자가 임의로 산화된 2-피리딜 라디칼 오직 하나일 수 있다. 신규 화합물은 약물의 제조에 유용하다.

Description

에포틸론 유도체, 그 제조방법 및 제약적 용도{Epothilon Derivatives, Method For The Production And The Use Thereof As Pharmaceuticals}
이들의 유방 세포주 및 장관 세포주에 대한 시험관내 선택성 및 탁솔에 비하여 월등히 높은 P- 당단백 형성 다재내성 종양주에 대한 활성 뿐만 아니라 탁솔보다 뛰어난 물리적 성질 (예를 들면, 30배 높은 수용성) 때문에, 본 신규 구조군은 악성 종양을 치료하는 약제의 개발에 특히 유리하다.
천연 물질은 약제의 개발에 화학적으로나 대사적으로 충분히 안정하지 않다. 이러한 단점들을 제거하기 위하여는 천연 물질에 대한 변형이 필요하다. 이러한 변형은 전합성 접근법으로만 가능하고, 천연 물질의 광범위한 변형을 가능케하는합성 전략을 요한다. 구조 변화의 목적은 또한 치료 범위를 넓히는 것이다. 이는 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 9642-9647]에 기술된 바와 같이 작용 선택성의 개선 및(또는) 활성 강도의 증가 및(또는) 바람직하지 않은 독성 부작용의 감소에 의해 이룰 수 있다.
에포틸론 A의 전합성은 쉰저(Schinzer) 등의 문헌[Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 및 Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544]에 기술되어 있다. 에포틸론 유도체는 이미 회플 등에 의해 WO97/19086호에 기술되어 있다. 이들 유도체는 천연 에포틸론 A 또는 B로부터 출발하여 제조하였다.
에포틸론 및 에포틸론 유도체의 다른 합성법은 니콜라우(Nicolaou) 등에 의해 문헌[Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2, pp. 170-172]에 기술되어 있다. 에포틸론 A 및 B 및 다수의 에포틸론 유사체의 합성은 문헌[Nature, Vol. 387, 1997, pp. 268-272]에 기술되어 있고, 에포틸론 A 및 그 유도체의 합성은 문헌[J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7960-7973]에 기술되어 있을 뿐만 아니라 에포틸론 A 및 B 및 다수의 에포틸론 유사체의 합성은 또한 니콜라우 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7974-7991]에 기술되어 있다.
니콜라우 등은 또한 문헌[Angew. Chem. 1997, 109, No. 19, pp. 2181-2187]에서 조합적(combinatory) 고체상 합성을 사용한 에포틸론 A 유사체의 제조를 기술하고 있다. 다수의 에포틸론 B 유사체 또한 이에 기술되어 있다.
회플(Hofle) 등은 예를 들면, 문헌[Angew. Chem. [Applied Chem.], 1996, 108, 1671-1673]에서 천연 물질 에포틸론 A (R=수소) 및 에포틸론 B (R=메틸)의 세포독성 작용을 기술한다.
본 발명의 목적은 약제의 개발에 충분히 화학적으로 및 대사적으로 안정하고, 치료 범위, 작용 선택성 및(또는) 원치않는 독성 부작용 및(또는) 그들의 활성 강도의 면에서 천연 유도체보다 나은 신규 에포틸론 유도체를 얻을 수 있게하는 것에 있다.
본 발명은 모든 가능한 입체이성질체 뿐만 아니라 그들의 혼합물을 포함하는 하기 화학식 I의 신규 에포틸론 유도체를 기술한다.
상기 식에서,
R4는 수소, C1-C10알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬이고,
R5는 수소, C1-C10알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬이고,
R6, R7은 각각 수소 원자이거나, 함께 추가 결합 또는 산소 원자이고,
R8은 메틸기 또는 수소이며,
동시에, R1a및 R1b는 함께 트리메틸렌기를 나타내고, R2는 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타내며, X는 2-피리딜, 2-메틸-4-티아졸릴 또는 2-메틸-4-옥사졸릴 라디칼을 나타내거나, 또는
동시에, R1a및 R1b는 함께 트리메틸렌기를 나타내고, R2는 메틸, 에틸 또는 프로필기를 나타내며, X는 2-피리딜, 2-메틸-4-티아졸릴 또는 2-메틸-4-옥사졸릴 라디칼을 나타내거나, 또는
동시에, R1a및 R1b는 각각 메틸기를 나타내고, R2는 메틸, 에틸 또는 프로필 라디칼을 나타내며, X는 2-피리딜, 2-메틸-4-티아졸릴 또는 2-메틸-4-옥사졸릴 라디칼을 나타내고,
여기서, X의 질소 원자 및(또는) 황 원자는 산화형으로 존재할 수 있으며; R2및 R8이 각각 메틸 라디칼인 경우, X는 질소 원자가 임의로 산화된 2-피리딜 라디칼 오직 하나일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치환체는 다음과 같다:
R4및 R5의 알킬기로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실 및 데실과 같은 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 고려할 수 있다.
R4및 R5의 알킬기는 과플루오르화되거나, 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C4알콕시기, C6-C12아릴기 (1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있다.
R4및 R5의 아릴 라디칼로는, 예를 들면 할로겐, OH, O-알킬, CO2H, CO2-알킬, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20알킬, C1-C20아실, C1-C20아실옥시기로 1 이상 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피리딜,피라졸릴, 피리미디닐,옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 티아졸릴과 같은 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 1 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 라디칼이 적당한다. 헤테로아릴 라디칼 중의 헤테로원자는 산화될 수 있고, 따라서 예를 들면 티아졸환은 N-옥사이드 형태로 존재할 수 있다.
X를 나타내는 2-피리딜 라디칼, 2-메틸-4-티아졸릴 라디칼 또는 2-메틸-4-옥사졸릴 라디칼 중의 질소 원자는 또한 N-옥사이드의 형태로 존재할 수 있다.
R4및 R5중의 아랄킬기는 14 개 이하, 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자의 환 및 탄소 원자 1 내지 8 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 알킬쇄를 포함할 수 있다. 아랄킬 라디칼로는, 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 및 피리딜프로필이 적당하다. 환은 할로겐, OH, O-알킬, CO2H, CO2-알킬, -NO2, -N3, -CN, C1-C20알킬, C1-C20아실, C1-C20아실옥시기로 1 이상 치환될 수 있다.
신규 에포틸론 유도체는 3 개의 부분 단편 A, B 및 C의 결합에 기초하여 나타낸다 (1997년 11월 13일자로 출원된 DE 197 51 200.3 및 대응 PCT/EP98/05064). 그 연결점은 화학식 I'에 나타낸 바와 같다 (Y 및 Z는 산소임).
A는 모든 입체이성질체 뿐만 아니라 그들의 혼합물을 포함하는 하기 화학식 A의 C1-C6 단편 (에포틸론 넘버링 시스템)을 의미한다.
식 중에서,
R1a', R1b'은 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C10알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬이거나, 또는 함께 -(CH2)m기 (m=2, 3, 4 또는 5)이고,
R2a', R2b'은 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C10알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬이거나, 또는 함께 -(CH2)n기 (n=2, 3, 4 또는 5)이고,
R13은 CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b또는 COHal이고,
R14는 수소, OR14a, Hal 또는 OSO2R14b이고,
R13a, R14a는 수소, SO2-알킬, SO2-아릴 또는 SO2-아랄킬이거나, 또는 -(CH2)o기 또는 함께 CR15aR15b기이고,
R13b, R14b는 수소, C1-C20알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬이고,
R15a, R15b는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-C10알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬이거나, 또는 함께 -(CH2)q기이고,
Hal은 할로겐이고,
o는 2 내지 4이고,
q는 3 내지 6이고,
R13및 R14의 유리 히드록실기는 에테르화되거나, 또는 에스테르화될 수 있고, A 및 R13의 유리 카르보닐기는 케탈화되거나, 에놀 에테르로 전환되거나 또는 환원되될 수 있고, A의 유리산기는 염기와의 염으로 전환될 수 있다.
B는 하기 화학식 B의 C7-C12 단편 (에포틸론 넘버링 시스템)을 나타낸다.
식 중에서,
R3'은 수소, C1-C10알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬이고,
R4a', R4b'은 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C10알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬이거나, 또는 함께 -(CH2)p기 (p=2, 3, 4 또는 5)이고,
R5'은 수소, C1-C10알킬, 아릴, C7-C20아랄킬이고,
D-E는기이고,
V는 산소 원자, 2 개의 알콕시기 OR17, 직쇄 또는 분지될 수 있는 C2-C10알킬렌-α,ω-디옥시기, 또는 H/OR16이고,
W는 산소 원자, 2 개의 알콕시기 OR19, 직쇄 또는 분지될 수 있는 C2-C10알킬렌-α,ω-디옥시기, 또는 H/OR18이고,
R16, R18은 서로 독립적으로 수소 또는 보호기 PG1이고,
R17, R19는 서로 독립적으로 C1-C20알킬이다.
C는 하기 화학식 C의 C13-C16 단편 (에포틸론 넘버링 시스템)이다.
상기 식에서,
R8'은 수소, C1-C20알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬 (이들은 모두 치환될 수 있음)이고,
R7'은 수소 원자이고,
R20은 수소 원자 또는 보호기 PG2이고,
R21은 히드록시기, 할로겐, 보호된 히드록시기 OPG3, 포스포늄 할라이드 라디칼 PPh3 +Hal-(Ph=페닐, Hal=F, Cl, Br, I), 포스포네이트 라디칼 P(O)(OQ)2(Q=C1-C10알킬 또는 페닐) 또는 포스핀 옥사이드 라디칼 P(O)Ph2(Ph=페닐)이고,
U는 산소 원자, 2 개의 알콕시기 OR23, 직쇄 또는 분지될 수 있는 C2-C10알킬렌-α,ω-디옥시기, H/OR9, 또는 CR10R11기이고, 여기서 R23은 C1-C20알킬 라디칼이고, R9는 수소 또는 보호기 PG3이고, R10, R11은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 C1-C20알킬, 아릴, 또는 C7-C20아랄킬 라디칼이거나, 또는 R10및 R11은 메틸렌 탄소 원자와 함께 통상 5- 내지 7-원 카르보시클릭환을 나타낸다.
부분 단편 A, B, C의 치환체는 다음과 같다:
R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4', R5', R8', R9, R10, R11, R12, R13b, R14b, R15a, R15b, R17및 R23의 알킬기로는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실, 데실과 같은 탄소 원자 1 내지 20 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 고려될 수 있다.
R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4', R5', R8', R9, R10, R11, R12, R13b, R14b, R15a, R15b, R17및 R23의 알킬기는 과플루오르화되거나, 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C4알콕시기, C6-C12아릴기 (이는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있다.
R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4', R5', R8', R9, R10, R11, R12, R13b, R14b, R15a및 R15b의 아릴 라디칼로는, 예를 들면 할로겐, OH, O-알킬, CO2H, CO2-알킬, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20알킬, C1-C20아실, C1-C20아실옥시기로 1 이상 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 티아졸릴과 같은 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 1 이상의헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 라디칼이 적당하다. 헤테로아릴 라디칼 중의 헤테로원자는 산화될 수 있고, 따라서 예를 들면, 티아졸환은 N-옥사이드 형태로 존재할 수 있다.
R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4', R5', R8', R9, R10, R11, R12, R13b, R14b, R15a및 R15b의 아랄킬기는 탄소 원자 14 개 이하, 바람직하게는 6 내지 10 개의 환 및 1 내지 8 개, 바람직하게는 1 내지 4 개 원자의 알킬쇄를 포함할 수 있다. 아랄킬 라디칼로는, 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸 및 피리딜프로필이 적당하다. 환은 할로겐, OH, O-알킬, CO2H, CO2-알킬, -NO2, -N3, -CN, C1-C20알킬, C1-C20아실, C1-C20아실옥시기로 1 이상 치환될 수 있다.
대표적인 보호기 PG로는, 알킬- 및(또는) 아릴-치환된 실릴, C1-C20알킬, C4-C7시클로알킬 (추가로, 산소 원자를 환에 포함할 수 있음) 아릴, C7-C20아랄킬, C1-C20아실 및 아로일을 언급할 수 있다.
보호기 PG의 알킬,실릴 및 아실 라디칼로는, 당업자들에게 공지된 라디칼들이 적당하다. 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리이소프로필실릴, 벤질, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질 라디칼 뿐만 아니라 알킬술포닐 및 아릴술포닐 라디칼과 같이 상응하는 알킬 및 실릴 에테르로부터 쉽게 분절될 수 있는 알킬 또는 실릴 라디칼이 바람직하다. 아실 라디칼로는, 예를 들면 아미노 및(또는) 히드록시기로 치환될 수 있는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 피발릴, 부티릴 또는 벤조일이 적당하다.
R9및 R12중의 아실기 PGX또는 PGZ는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 이 중에서 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐 및 피발릴기가 바람직하다.
R1a'및 R1b'로부터 형성되는 알킬렌기 중의 m은 바람직하게는 2, 3 또는 4이다.
X를 위하여 가능한 C2-C10알킬렌-α,ω-디옥시기는 바람직하게는 에틸렌케탈 또는 네오펜틸케탈기이다.
본 발명은 예를 들어, 하기하는 여러가지 화학식 I의 화합물을 제공한다.
R8이 수소 원자인 화학식 I의 화합물,
R8이 메틸기인 화학식 I의 화합물,
R8이 수소 원자이며, R2가 에틸기인 화학식 I의 화합물,
R8이 수소 원자이며, R1a및 R1b가 함께 트리메틸렌기인 화학식 I의 화합물,
R8이 수소 원자이며, R1a및 R1b가 함께 트리메틸렌기인 화학식 I의 화합물
R8이 메틸기이며, R1a및 R1b가 함께 트리메틸렌기이며, X가 2-피리딜 라디칼인 화학식 I의 화합물,
R8이 수소 원자이며, X가 2-피리딜 라디칼인 화학식 I의 화합물,
R2가 에틸기이고, R1a및 R1b가 함께 트리메틸렌기이며, X가 2-피리딜 라디칼인 화학식 I의 화합물,
R8이 수소 원자이고, R2가 에틸기이며, R1a및 R1b가 함께 트리메틸렌기인 화학식 I의 화합물,
R8이 수소 원자이고, R2가 에틸기이고, R1a및 R1b가 함께 트리메틸렌기이며, X가 2-피리딜 라디칼인 화학식 I의 화합물.
본 발명은 특히 다음의 화합물들에 관한 것이다.
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-16-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5, 5, 7, 9, 13-펜타메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
(1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8, 10, 12, 16-펜타메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14.1.0] 헵타데카-5, 9-디온,
(1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8, 10, 12, 16-펜타메틸-4, 17-디옥사비시클로[14.1.0] 헵타데카-5, 9-디온,
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-7-에틸-16-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5, 5, 9, 13-테트라메틸-시클로헥사데크-13- 엔-2, 6-디온,
(1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸 -4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
(1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸 -4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5, 5-(1, 3-트리메틸렌)-7, 9, 13-트리메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
(1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-10, 12, 16-트리메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
(1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-10, 12, 16-트리메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-16-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5, 5-(1, 3-트리메틸렌)-7, 9, 13-트리메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
(1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)-에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-10, 12, 16-트리메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
(1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-10, 12, 16-트리메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카- 5, 9-디온,
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-16-(2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5, 5, 7, 9, 13-펜타메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
(1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-3-(2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 10, 12, 16-펜타메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
(1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-3-(2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 10, 12, 16-펜타메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-7-에틸-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5, 5-(1, 3-트리메틸렌)-9, 13-디메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
(1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-12, 16-디메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
(1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)-에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-12, 16-디메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-7-에틸-16-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5, 5-(1, 3-트리메틸렌)-9, 13-디메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
(1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-12, 16-디메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
(1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-12, 16-디메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-7-에틸-16-(2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5, 5, 9, 13-테트라메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
(1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-피리딜)-에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
(1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
(4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-7-에틸-16-(2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5, 5-(1, 3-트리메틸렌)-9, 13-디메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
(1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-12, 16-디메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
(1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-피리딜)-에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-12, 16-디메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
(4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E))-4, 8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-7-프로필-5, 5, 9, 13-테트라메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시도피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시도피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데칸-5, 9-디온,
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E))-4, 8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-7-프로필-5, 5, 9, 13-테트라메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시도피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시도피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온, 및
(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온.
부분 단편 A에 대한 설명 (1997년 11월 13일 출원된 DE 197 51 200.3 뿐만 아니라 대응 PCT/EP98/05064)
다음의 화학식의 화합물이 에포틸론 A의 C1-C6 단편 (에포틸론 넘버링 시스템)의 합성에 사용될 수 있음이 공지되어 있다 (쉰저 등, Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482; 쉰저 등, Angew. Chem., 1997, 109, No. 5, pp. 543-544).
이 합성법은 총 수율이 10.5%로 매우 낮고, C-3 원자에 필요한 키랄성을 도입하는데 동일 몰량으로 사용될 수 있지만, 회수될 수 없는 값비싸고, 화학적으로 불안정한 키랄 어저본트(adjuvant)가 요구되며, 이것이 제공하는 광학 유도는 약 80%로 불완전하다는 단점이 있다.
그러나, 산업상 이용가능한 합성법으로는, 고수율 및 높은 광학적 순도가 요구된다.
문헌[Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2. pp. 170-172]에서 니콜라우 등은 에포틸론 또는 에포틸론 유도체의 합성에 사용될 수 있는 C-1에 카르복실기를 갖는(C1-C6) 성분 (하기 식에서, TBS=tert-부틸디메틸실릴)의 합성을 기술한다.
C3의 입체화학은 반응에 동일몰 비율로 도입되어야 하고 회수될 수 없는 브라운 시약 알릴이소피노캄페닐보란 (+)-Ipc2B(알릴)과의 반응에 의해 조절된다.
니콜라우 등은 또한 문헌[Nature, Vol. 387, 1997, pp. 268-272]에서 에포틸론 A 및 B 및 몇 가지의 에포틸론 유사체의 합성에, 문헌[J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7960-7973]에서 에포틸론 A 및 그 유도체의 합성에, 및 문헌[J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7974-7911]에서 에포틸론 A 및 B 및 몇 가지의 에포틸론 유사체의 합성에 이 성분을 이용하는 것을 기술하고 있다.
니콜라우 등은 또한 문헌[Angew. Chem. 1997, 109, No. 19, pp. 2181-2187]에서 조합적 고체상 합성법에 의한 에포틸론 A 유사체의 제조에 대해 기술하고 있다. 이 문헌은 또한 에포틸론 B 유사체도 기술한다. C1-C6 성분으로는, 하기의 화합물들이 사용된다:
산업적으로 이용가능한 합성법으로는, 값비싼 키랄 보조기(auxiliarygroups) 없이 합성할 수 있는 것이 유리하다.
따라서, 본 발명의 목적은 고수율이고, 높은 광학적 순도의 목적 생성물을 제조하고, 값비싼 키랄 보조기를 요하지 않는 적합한 합성법을 찾아내는 것이다.
또한, 신규 합성법은 이 성분의 치환체의 다양한 변형을 가능케하여야 하고, 따라서 궁극적으로는 이로부터 에포틸론 유도체를 제조하는 것을 가능케하여야 한다.
화학식 A의 부분 단편 (합성 성분)은 a) 화학식 IIa의 판토락톤, 또는 b) 화학식 XXVIII의 말론산 디알킬 에스테르를 출발물질로 하여 쉽게 제조할 수 있다.
(상기 식에서, R1a', R1b'은 각각 메틸기를 나타냄)
(상기 식에서, R1a', R1b'은 화학식 A에서 나타낸 의미를 가지고,
알킬은 서로 독립적으로 C1-C20알킬, C3-C10시클로알킬 또는 C4-C20알킬시클로알킬 라디칼을 의미함)
부분 단편 A (여기에서, R1a'=R1b'=메틸)는 >98%의 광학적 순도를 갖는 값싼 판토락톤으로부터 효과적으로 제조할 수 있다.
D-(-)-판토락톤을 예로 들어 하기 반응식 1에 그 합성법을 나타내었다. L-(+)-판토락톤으로부터 A-II 내지 A-XIV에 대응되는 거울상이성질체 화합물 ent-A-II 내지 ent-A-XIV를 얻고, 라세미 DL-판토락톤으로부터는 대응되는 라세미 화합물 rac-A-II 내지 rac-A-XIV를 얻는다.
단계 a (A-II ### A-III):
판토락톤 (A-II)의 유리 히드록시기는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 보호된다. 보호기 PG4로는, 당업계의 숙련자들에게 공지된, 예를 들면 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리이소프로필실릴, 벤질, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 피발릴, 부티릴 또는 벤조일 라디칼 같은 보호기들이 적당하다.
조사는 예를 들면, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green, John Wiley and Sons)에서 발견된다.
바람직한 것은 산성 반응 조건 하에서 분절 될 수 있는, 예를 들면 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 트리메틸실릴 라디칼과 같은 보호기들이다.
특히 바람직한 것은 테트라히드로피라닐 라디칼이다.
단계 b (A-III ### A-IV);
보호된 락톤 A-III은 락톨 A-IV으로 환원된다. 환원제로는 예를 들면, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 그 반응성이 개질된 알루미늄 하이드라이드가 적당하다. 반응은 예를 들면, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 바람직하게는 저온에서 수행된다.
단계 c (A-IV ### A-V):
락톨 A-IV를 개환하여 탄소 원자를 하나 확장시키면서 히드록시올레핀 A-V를 형성하였다. 이러한 목적으로는, 당업계의 숙련자들에게 공지된, 예를 들면 테베(Tebbe)에 의한 올레핀화법, 비티그(Wittig) 또는 비티그/호너 반응, 탈수와 함께 유기금속 화합물의 첨가와 같은 방법들이 적당하다. 바람직한 것은 예를 들면, n-부틸리튬, 포타슘-tert-부타놀레이트, 소듐 에탄올레이트 및 소듐 헥사메틸디실라잔과 같은 강염기와 함께 메틸트리아릴포스포늄 할라이드 (예를 들면, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드)를 사용한 비티그 반응이 적당하다. 염기로는 n-부틸리튬이 바람직하다.
단계 d (A-V ### A-VI):
A-V 중의 유리 히드록시기는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 보호된다. 보호기 PG5로는, 단계 a (A-II ### A-III)의 PG4에 대해 상기 이미 언급한 것과 같은 당업계의 숙련자들에게 공지된 보호기가 적당하다.
플루오라이드의 작용하에서 분절될 수 있는 보호기, 예를 들면 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴 및 트리이소프로필실릴 라디칼과 같은 것이 바람직하다.
특히 바람직한 것은 tert-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 및 tert-부틸디페닐실릴 라디칼이다.
단계 e (A-VI ### A-VII):
물은 A-VI 중의 이중 결합에 안티-마르코프니코프(anti-Markovnikov) 배향으로 첨가된다. 이러한 목적으로는, 당업계의 숙련자들에게 공지된, 예를 들면 보란과의 반응, 이어서 이의 상응하는 붕산 에스테르로의 산화 및 비누화와 같은 방법이 적당하다. 보란으로는, 예를 들면 불활성 용매 (예를 들면, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르) 중의 보란-테트라히드로푸란 착물, 보란-디메틸 술피드 착물,9-보라비시클로[3.3.1]노난이 바람직하다. 산화제로는, 바람직하게는 수소 퍼옥사이드가 사용되고, 보론 에스테르의 비누화로는, 바람직하게는 알칼리 히드록사이드 (예를 들면, 수산화나트륨)이 사용된다.
단계 f (A-VI ### A-VII):
단계 a) 하에서 도입된 보호기 PG4는 여기서 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 분절된다. 이것이 산성적으로 분절될 수 있는 보호기라면, 분절은 알콜성 용액 (바람직하게는, 에탄올 또는 이소프로판올) 중의 촉매량의 산 (예를 들면, 파라-톨루엔술폰산, 파라-톨루엔술폰산-피리디늄염, 캄포르술폰산)의 도움으로 알콜성 수용액 중의 묽은 광산으로 수행될 수 있다.
단계 g (A-VII ### A-IX):
A-VII 중의 모노-보호된 1,3-디올의 2 개의 알콜 작용기의 통상적 보호는 산성 촉매 하에서 화학식 R15a-CO-R15b의 카르보닐 화합물과의 직접 케탈화에 의해서 또는 화학식 R15a-C(OC2H5)2-R15b, R15a-C(OC2H4)2-R15b, R15a-C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R15b의 케탈과의 재케탈화에 의해 가능하다 (여기서, 각 경우에 R15a및 R15b는 상기에 나타낸 의미를 가짐). 산으로는, 단계 f)에서 이미 언급한 산이 적당하다. 구리(II) 또는 코발트(II)염 (예를 들면, 구리(II) 술페이트)가 임의로 첨가된 파라-톨루엔술폰산을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 h (A-VIII ### A-IX):
A-VIII 중의 1,3-디올의 2 개의 작용기의 보호는 산성 촉매하에서 화학식 R15a-CO-R15b의 카르보닐 화합물과의 직접 케탈화에 의해서 또는 화학식 R15a-C(OC2H5)2-R15b, R15a-C(OC2H4)2-R15b, R15a-C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R15b의 케탈과의 재케탈화에 의해 가능하다 (여기서, 각 경우에 R15a및 R15b는 상기 정의된 의미를 가짐). 바람직하게는 2,2-디메톡시프로판과의 재케탈화가 바람직하다. 산으로는, 단계 f)에서 이미 언급된 산이 적당하고, 캄포르술폰산을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 i (A-IX ### A-X):
단계 d) 하에서 도입된 보호기 PG5는 이 단계에서 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 분절된다. 이 보호기가 실릴 에테르라면, 예를 들면 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 불화수소-피리딘 착물, 불화칼륨과 같은 플루오라이드와의 반응 또는 묽은 광산의 사용, 알콜성 용액 (바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올) 중의 예를 들면, 파라-톨루엔술폰산, 파라-톨루엔술폰산-피리디늄염, 캄포르술폰산과 같은 촉매량의 산의 사용이 분절에 적당하다.
단계 k (A-X ### A-XI):
A-X 중의 일차 알콜의 알데히드로의 산화는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 수행된다. 예를 들면, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 크롬 트리옥사이드-피리딘 착물을 이용한 산화, 스원(Swern) 또는 관련 방법에 의한 산화 (예를 들면, 디메틸 술폭사이드 중의 옥살릴 클로라이드를 사용해서), 데스-마르틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)의 사용, 불활성 용매 중의 적합한 촉매 (예를 들면, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트)의 존재 중에서 질소 산화물 (예를 들면, N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드)의 사용을 들 수 있다. 바람직한 것은 스원 산화 뿐만 아니라 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용한 N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드로에 의한 산화이다.
단계 l (A-XI ### A-XII):
알데히드 A-XI가 반응하여 화학식 A-XII의 알콜을 형성하는 것은 화학식 M-CHR2a'R2b'의 유기 금속 화합물 (이 경우에, M은 알칼리 금속, 바람직하게는 리튬 또는 2가 금속 MX (이 경우에, X는 할로겐을 나타냄)이고, 라디칼 R2a'및 R2b'은 각각 (각 경우에 상기에 언급된 의미를 가짐)를 가지고 수행된다. 2가 금속으로는, 마그네슘 및 아연이 바람직하다. 할로겐 X로는, 염소, 브롬 및 요오드가 바람직하다.
단계 m (A-XII ### A-XIII):
A-XII 중의 2차 알콜의 케톤 A-XIII으로의 산화는 단계 k) 하에서 언급된 조건에 의해 수행된다. 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용하여 N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드로 산화시키는 것이 바람직하다.
단계 n (A-XIII ### A-XIV):
A-XIII 중의 R2a'이 수소와 동일하다면, 이러한 목적으로 상기 언급된 의미 (수소를 제외함)를 갖는 제2 라디칼 R2a'을 도입할 가능성이 존재한다. 이러한 목적으로는, A-XIII 중의 케톤을 강염기 (예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드)를 사용하여 에놀레이트로 전환시키고, 화학식 X-R2a'(이 경우에, X는 할로겐을 나타냄)의 화합물과 반응시킨다. 할로겐 X로는, 염소, 브롬 및 요오드가 바람직하다.
이미 기술한 경로는 또한 C1에 카르복실산 또는 그의 에스테르 (A에서 R13=CO2R13b)를 함유하는 C1-C6-에포틸론 성분을 합성하는데 사용가능하다.
성분 A-XXII의 합성은 D-(-)-판토락톤으로부터 유도된 중간체 A-V를 예로 들어 하기 반응식 2에 기술하였다. A-V 내지 A-XXVII에 대응하는 거울상이성질체 화합물 ent-A-V 내지 ent-A-XXVII는 L-(+)-판토락톤으로부터 얻어지고, 대응 라세미 화합물 rac-A-V 내지 rac-A-XXVII는 라세미 DL-판토락톤으로부터 얻어진다:
단계 o (A-V ### A-XV):
A-V 중의 1차 알콜의 알데히드 A-XV 로의 산화는 단계 k) 하에서 언급된 조건에 의해 수행된다. 스원에 의한 산화 방법이 바람직하다.
단계 p (A-XV ### A-XVI):
알데히드 A-XV가 반응하여 화학식 A-XVI의 알콜을 형성하는 것은 화학식 M-CHR2a'R2b'의 유기금속 화합물 (여기서, M은 알칼리 금속, 바람직하게는 리튬 또는 2가 금속 MX (여기서, X는 할로겐을 나타냄)을 나타내고, 라디칼 R2a'및 R2b'는 각각 상기 언급된 의미를 가짐)을 사용하여 수행한다. 2가 금속으로는, 마그네슘 및 아연이 바람직하다. 할로겐 X로는, 염소, 브롬 및 요오드가 바람직하다.
단계 q (A-XVI ### A-XVII):
물이 A-XVI 중의 이중 결합에 안티-마르코프니코프 배향으로 도입된다. 이러한 목적으로는 단계 e) 하에서 기술한 방법이 적당하다.
단계 r (A-XVII ### A-XVIII):
A-XVII 중의 유리 히드록시기는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 보호된다. 보호기 PG6로는, 단계 a (A-II ### A-III)에서 PG4에 대해 상기 이미 언급한 바와 같은 당업계의 숙련자들에게 공지된 보호기가 적당하다.
예를 들면, 벤질, 파라-니트로벤질, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 벤조일 라디칼과 같은 염기성 또는 가수소분해성 반응 조건 하에서 분절가능한 보호기가 바람직하다.
특히 바람직한 것은 벤조일 라디칼이다.
단계 s (A-XVIII ### A-XIX):
A-XVII 중의 2차 알콜이 산화되어 케톤 A-XIX를 형성하는 것은 단계 k) 하에서 언급된 조건에 의하여 수행된다. 바람직한 것은 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용한 N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드에 의한 산화이다.
단계 t (A-XIX ### A-XX):
XIX 중의 보호기 PG6는 이 단계에서 선택적으로 분절된다. 이 보호기가 가수소분해성 반응 조건하에서 분절가능한 보호기라면, 이는 불활성 용매 (예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 에탄올) 중에서 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재 중에서 수소첨가하는 것이 바람직하다. 이 보호기가 염기성 반응 조건하에서 분절가능한 보호기라면, 물과 혼화가능한 유기 용매 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디옥산)을 사용하면서, 알콜성 용액 중의 카르보네이트 (예를 들면, 메탄올 중의 포타슘 카르보네이트)를 사용한 비누화, 알칼리 히드록시드 (예를 들면, 리튬 히드록시드 또는 소듐 히드록시드)의 수용액을 사용한 비누활르 이용하느 것이 바람직하다.
단계 u (A-XVII ### A-XXI):
A-XVII 중의 알콜을 산화하여 케토알데히드 A-XXI을 형성하는 것은 단계 k) 하에서 언급한 조건에 의해 수행된다. 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용한 N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드에 의한 산화 및 스원에 의한 방법이 바람직하다.
단계 v (A-XX ### A-XXI):
A-XX 중의 1차 알콜을 산화하여 케토알데히드 A-XXI을 형성하는 것은 단계 k) 하에서 언급한 조건에 의해 수행된다. 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용한 N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드에 의한 산화가 바람직하다.
단계 w (A-XXI ### A-XXII):
A-XXI 중의 알데히드를 산화하여 카르복실산 A-XXII (R13b=수소)을 형성하는 것은 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 수행된다. 예를 들면, 존스(Jones)에 의한 산화법, 예를 들면 tert-부탄올 및 인산이수소나트륨으로 구성된 수성계 중에서의 과망간산칼륨을 사용한 산화, 염소 트랩 (예를 들면, 2-메틸-2-부텐)의 임의적 존재 중에서 tert-부탄올 수용액 중의 소듐 클로라이트를 사용한 산화를 들 수 있다.
A-XXI 중의 알데히드를 산화하여 에스테르 A-XXII (이 경우에, R13b는 상기 언급된 의미를 가지되, 수소는 아님)를 형성하는 것은 예를 들면, 불활성 용매 (예를 들면, 디메틸포름아미드) 중의 피리디늄 디크로메이트 및 원하는 알콜 HO-R13b를 사용하여 수행할 수 있다.
단계 x (A-VII ### A-XXIII):
A-VII 중의 1차 알콜을 산화하여 알데히드 A-XXIII를 형성하는 것은 단계 k) 하에서 언급된 조건에 의해 수행한다. 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용한 N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드에 의한 산화 뿐만 아니라 스원에 의한 방법이 바람직하다.
단계 y (A-XXIII ### A-XXIV);
알데히드 A-XXIII를 산화하여 카르복실산 또는 그 에스테르 A-XXIV를 형성하는 것은 단계 w)에서 이미 기술한 조건에 의해 수행한다.
단계 z (A-XXIV ### A-XXV):
단계 d) 하에서 도입된 보호기 PG5는 단계 i 하에서 기술한 바와 같이 분절된다.
단계 aa (A-XXV ### A-XXVI):
A-XXV 중의 1차 알콜을 산화하여 알데히드 A-XXVI를 형성하는 것은 단계 k) 하에서 언급한 조건에 의해 수행한다. 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용한 N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드에 의한 산화 뿐만 아니라 스원에 의한 방법이 바람직하다.
단계 ab (A-XXVI ### A-XXVII):
알데히드 A-XXVI를 반응시켜 화학식 A-XXVII의 알콜을 형성하는 것은 단계 l) 하에서 언급한 조건에 의해 수행한다.
단계 ac (A-XXVII ### A-XXII):
A-XXVII 중의 2차 알콜을 산화하여 케톤 A-XXII를 형성하는 것은 단계 k) 하에서 언급한 조건에 의해 수행한다. 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용한 N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드에 의한 산화가 바람직하다.
화학식 A의 화합물 (여기서, R1a'및 R1b'모두는 화학식 A에서 나타낸 의미를 가질 수 있음)은 또한 값싸거나 쉽게 입수가능한 말론산 디알킬 에스테르로부터 효율적인 방법으로 광학적 고순도로 제조할 수 있다.
합성법은 하기 반응식 3에 기술하였다.
단계 ad (A-XXVIII ### A-XXIX):
상업적으로 입수가능하거나, 또는 말론산 또는 그 알킬 에스테르로부터 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 제조가능한 대응하는 치환된 말론산 에스테르 유도체 A-XXVIII는 디올 A-XXIX로 환원된다. 이러한 목적으로는, 당업계의 숙련자들에게 공지된 환원제 (예를 들면, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드) 및 복합 금속 하이드라이드 (예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드)가 적당하다.
단계 ae (A-XXIX ### A-XXX):
A-XXIX 중의 유리 히드록시기는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 선택적으로 보호된다. 보호기 PG7으로는, 단계 a (A-II ### A-III)에서 PG4에 대해상기 이미 언급한 바와 같은 당업계의 숙련자들에게 공지된 보호기가 적당하다.
바람직한 것은 규소 함유 보호기이다.
단계 af (A-XXX ### A-XXXI):
A-XXX 중의 나머지 1차 히드록시기를 산화하여 알데히드 A-XXXI을 형성하는 것은 단계 k) 하에서 언급된 조건에 의해 수행된다. 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용한 N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드에 의한 산화, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트의 사용 뿐만 아니라 스원에 의한 방법이 바람직하다.
단계 ag (A-XXXI ### A-XXXII):
알데히드 A-XXXI은 아세트산의 에스테르 chG1OC(O)CH3(이 중에서, chG1은 키랄 보조기를 의미함)와 알돌 반응에 의하여 반응한다. 화합물 chG1OC(O)CH3은 알돌 반응에서 광학적으로 순수한 형태로 사용된다. 키랄 보조기의 유형이 알돌 반응이 높은 부분입체선택성으로 진행되는지 또는 물리적 방법으로 분리할 수 있는 부분입체이성질체 혼합물을 생성하지를 결정한다. 비교되는 부분입체선택적 알돌 반응에 대한 연구는 문헌[Angew. Chem. 99 (1987), 24-37]에서 발견된다. 키랄 보조기 chG1-OH로는, 예를 들면 광학적으로 순수한 2-페닐-시클로헥산올, 풀레골, 2-히드록시-1,2,2-트리페닐에탄올 및 8-페닐메탄올이 적당하다.
단계 ah (A-XXXII ### A-XXXIII):
이어서, 순수한 부분입체이성질체 화합물 A-XXXII은 재사용가능한 키랄 보조성분 chG1-OH를 방출하는 동시에 에스테르 단위를 비누화함으로써 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 A-XXXIII 유형의 순수한 거울상이성질체 화합물 또는 ent-A-XXXIII로 전환될 수 있다. 비누화로는, 물과 혼화가능한 유기 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디옥산)을 사용하면서 알콜성 용액 중의 카르보네이트 (예를 들면, 메탄올 중의 포타슘 카르보네이트), 알칼리 히드록시드 (예를 들면, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)의 수용액이 적당하다.
단계 ai (A-XXXII ### A-VIII):
단계 ah의 별법으로, 키랄 보조기는 또한 환원에 의해 제거가능하다. 이 방법에서는, A-VIII 유형의 순수한 거울상이성질체 화합물 또는 ent-A-VIII가 얻어진다. 환원은 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 환원제로는, 예를 들면 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 및 복합 금속 하이드라이드 (예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드)가 적당하다.
화합물 A-VIII 또는 ent-A-VIII는 상기 기술한 바와 같이 A-XIII 유형 또는 ent-A-XIII의 화합물로 전환될 수 있다. 상응하여, A-XXXIII 유형 또는 ent-A-XXXIII의 화합물은 상기 기술한 방법에 의해 A-XXII 유형 또는 ent-A-XXII의 화합물로 전환될 수 있다.
상기 기술한 방법의 별법으로, 이 순서는 또한 키랄 보조기 chG1을 사용하지 않고 수행할 수 있다. 이 방법에서는, rac-A-VIII 또는 rac-A-XXXIII 유형의 화합물의 라세미 혼합물이 상응하는 라세미 전구체에 의해 얻어진다. 이 혼합물들은이어서 당업계의 숙련자들에게 알려진 라세미체 분해 (예를 들면, 키랄 칼럼 상에서 크로마토그래피) 방법에 의해 분리할 수 있다. 그러나, 연속적인 합성은 또한 라세미 혼합물로 수행할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 또한
a) 화학식 IIa의 판토락톤, 또는
b) 화학식 XXVIII의 말론산 디알킬 에스테르
를 출발물질로 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 A의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
게다가, 따라서 본 발명은 모든 입체이성질체 및 그들의 혼합물을 포함한 화학식 A'의 신규 C1-C6-에포틸론 성분에 관한 것이다.
상기 식에서,
R2는 CH2OR2a, CHO, CO2R2b또는 COX이고,
R2a, R2b는 수소, C1-C20알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬이고,
R3는 수소, OR3a, X 또는 OSO2R3b이고,
R3a는 수소이거나, 또는 R2a와 함께 -(CH2)n기 또는 CR6aR6b기이고,
R3b는 C1-C4알킬 또는 아릴이고,
X는 할로겐이고,
n은 2 내지 4이고,
R6a, R6b는 동일하거나 상이하며, C1-C8알킬 또는 C6-C10아릴이거나, 또는 함께 -(CH2)o기를 의미하고,
o는 3 내지 6이고,
R6a는 게다가 수소를 의미할 수 있으며,
R4a, R4b는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C10알킬 또는 C7-C20아랄킬이거나, 또는 함께 -(CH2)m기를 의미하고,
m은 2 내지 5이고,
R5a, R5b는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C10알킬 또는 C7-C20아랄킬이거나, 또는 함께 -(CH2)p기를 의미하고,
p는 2 내지 5이고,
R5c는 수소이고,
R2및 R3의 유리 히드록시기는 에테르화 또는 에스테르화되고, A 및 R2의 유기 카르보닐기는 케탈화되거나, 에놀 에테르로 전환되거나 또는 환원되며, A 중의 유리산기는 염기와의 염으로 전환될 수 있고,
단, 다음 화합물
은 제외된다.
모든 입체이성질체 뿐만 아니라 그 혼합물을 포함하는 화학식 A"의 합성 성분은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하고, 화학식 IV의 3'-히드록시기를 보호기 PG로 보호한 상태에서 옥사졸리디논 라디칼을 분절하고 임의로 보호기 PG를 분절함으로써 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
(식 중에서,
R3는 OR3a이고,
R3a는 수소 또는 보호기 PG이고,
R4a, R4b는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C10알킬 또는 C7-C20아랄킬이거나, 또는 함께 -(CH2)m기를 의미하고,
m은 2 내지 5이고,
R5a, R5b는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C10알킬 또는 C7-C20아랄킬이거나, 또는 함께 -(CH2)p기를 의미하거나,
p는 2 내지 5이고,
유리 카르보닐기는 쉽게 케탈화될 수 있음)
(식 중에서, X는 염소 또는 브롬 원자이며, 2-옥사졸리디논환은 (4R, 5S)- 또는 (4S, 5R)-배열을 가짐)
(식 중에서,
R4a, R4b는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C10알킬 또는7-C20아랄킬이거나, 또는 함께 -(CH2)m기이고,
m는 2 내지 5이고,
R5a, R5b는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C10알킬 또는-C20아랄킬이거나, 또는 함께 -(CH2)p기이고,
p는 2 내지 5임)
(식 중에서,
2-옥사졸리디논환은 (4R, 5S)-배열을 가지며, 3'-탄소 원자는 R-배열을 가지거나, 또는
2-옥사졸리디논환은 (4S, 5R)-배열을 가지며, 3'-탄소 원자는 S-배열을 가짐)
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 화학식 II의 화합물의 탄소-할로겐 결합에 금속 또는 금속염을 삽입하여 화학식 II의 화합물을 금속 에놀레이트로 전환한 후에 수행할 수 있다.
금속 또는 금속염으로는, 일반적으로 리포마스키(Reformatzky) 반응에 적합한 것으로 당업계의 숙련자들에게 공지된 모든 금속 또는 금속염이 적당하다 (예를 들면, A. Feurstner, Synthesis 1989, 571-590 참조).
본 발명에 의하면, 크롬(II) 클로라이드가 바람직하게 사용된다.
옥사졸리디논환은 화학식 IV의 화합물로부터 분절할 때 거의 정량적으로, 그리고 광학 활성 손실 없이 회수된다.
R4a, R4b, R5a및 R5b의 알킬기로는, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실 및 데실과 같은 1 내지 최대 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 고려해볼 수있다.
R4a, R4b, R5a및 R5b의 알킬기는 퍼플루오르화되거나 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C4알콕시기 및 C6-C12아릴기 (이는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있다.
R4a, R4b, R5a및 R5b중의 아랄킬기는 환에 14 개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자 및 알킬쇄에 1 내지 8 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 원자를 함유할 수 있다. 아랄킬 라디칼로는, 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸 및 피리딜프로필이 고려된다. 환은 1 내지 3 곳에서 할로겐, OH, O-알킬, NH2, CO2H, CO2-알킬, -NO2, -N3, -CN, C1-C20알킬, C1-C20아실, C1-C20아실옥시기로 치환될 수 있다.
보호기 PG로는, 이러한 보호기로 당업계의 숙련자들에게 공지된 모든 라디칼이 고려된다. 이 경우 바람직한 것은 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴 및 트리이소프로필실릴 라디칼과 같은 실릴 함유 보호기이다.
예를 들면, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis," Theodora W. Green, John Wiley and Sons]에 보호기에 대한 연구가 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
본 발명에 의한 방법에 필요한 화학식 II의 화합물은 (4R, 5S)- 또는 (4S, 5R)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 브로모- 또는 클로로아세틸 클로라이드로 강염기 (예를 들면, n-부틸리튬)의 존재 중에서 아세틸화하는 것에 의해 얻을 수 있다.
3번 위치의 히드록시기의 입체화학은 키랄 보조기의 선택에 의해 후에 조절된다.
본 발명에 의한 방법에 필요한 화학식 III의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 간단하게 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물이 상업적으로 입수가능하지 않다면, 이들은 예를 들면, 반응식 1' 및 반응식 2'에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.
출발 물질은 (치환된) 말론산 에스테르임
[ 1) R4a+ R4b= 트리메틸렌인 첨부된 생성물 C를 참조
2) 이들 1,3-프로판디온은 일부의 경우 상업적으로 입수하고, 따라서 이러한 점에서 이 합성에 사용할 수 있다.]
[ 1) 이들 출발 무질들은 상업적으로 입수하거나, 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다.
2) 2차 아민: 바람직하게는 피페리딘 또는 모르폴린이거나, 또는 R6 및 R7은 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬기를 의미한다.]
본 발명에 의해 제조된 화학식 I의 성분은 본 명세서 제2면에 기술되고 개시된 에포틸론 A 및 B의 합성방법 뿐만 아니라 에포틸론 골격의 C1-C6골격이 변형된 에포틸론 유도체의 합성 방법과 유사한 방법으로 사용될 수 있다 (쉰저 등: Chem. Eur.J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482; Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544, 니콜라우 등: Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2, pp. 170-172; Nature, Vol. 387, 1997, pp. 268-272; J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7960-7973; J. Am. Chem. Soc., vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7974-7991, Angew. Chem. 1997, 109, No. 19, pp. 2181-2187).
화학식 A"의 화합물로, 앞서 요구된 치환체 변화도를 달성하였다.
본 발명에 의한 방법의 더욱 중요한 잇점은 또한 사용된 키랄 보조기 (4R,5S)- 또는 (4S, 5R)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논이 화학식 IV의 보호된 화합물로부터 분절 제거된 후 간단하게 회수될 수 있고, 합성에서 광학 유도의 손실 없이 다시 사용될 수 있다는 사실이다.
이들 방법에서 얻어진 성분들, 또한 그 거울상이성질체 또는 그 거울상이성질체의 혼합물은 상기 언급한 에포틸론 A 및 에포틸론 B의 전합성의 경우와 같이 C-7 (에포틸론 넘버링 시스템)에 카르보닐 관능기를 갖는 에포틸론 성분과의 알돌축합에 적당하다.
게다가, 성분 A, 그 거울상이성질체 또는 이들 거울상이성질체의 혼합물이 상기 언급한 에포틸론 A 및 B의 전합성에서의 경우와 같이, C-15 (에포틸론 넘버링 시스템)에 히드록시 관능기를 갖는 에포틸론 성분과의 에스테르화에 적당하다.
부분 단편 B에 대한 설명:
단계 a (B-II ### B-III):
B-II 중의 히드록시기는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 보호된다. 보호기 PG8로는, 부분 단편 A에 관한 단계 a (A-II ### A-III)에서 PG4에 대해 상기 이미 언급한 바와 같은 당업계의 숙련자들에게 공지된 보호기가 적당하다.
산성 반응 조건하 또는 플루오라이드의 사용하에서 분절될 수 있는 규소 함유 보호기 (예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴 및 트리이소프로필실릴 라디칼)이 바람직하다.
특히 바람직한 것은 tert-부틸디메틸실릴 라디칼이다.
단계 b (B-III ### B-IV):
B-III 중의 유리 히드록시기는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 이탈기 LG로 전환된다. 이탈기 LG로는, 예를 들면 할로겐 (예를 들면, 브롬 또는 요오드) 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 상응하는 술폰산 할라이드 또는 술폰산 무수물로부터 제조되는 알킬- 또는 아릴 술포네이트가 적당하다.
이탈기 LG로는, 트리플루오로메탄술포네이트가 바람직하다.
단계 c (B-IV ### B-VII):
화합물 B-IV는 화학식 B-V (식 중에서, chG2는 단일 알콕시기거나, 또는 키랄 보조기임)의 카르보닐 화합물의 에놀레이트로 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 알킬화된다. 에놀레이트는 저온에서 강염기 (예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔)의 작용에 의해 제조된다. 키랄 보조기 chG2-H (B-VI)로는, 광학적으로 순수하고 값싼 방법으로 제조될 수 있는 키랄 알콜 (예를 들면, 풀레골, 2-페닐시클로헥산올, 2-히드록시-1,2,2-트리페닐에탄올, 8-페닐메탄올) 또는 광학적으로 순수하고, 값싼 방법으로 제조될 수 있는 반응성 NH기를 함유하는 화합물 (예를 들면, 아민, 아미노산, 락탐 또는 옥사졸리디논)이 적당하다. 바람직한 것은 옥사졸리디논이고, 특히 바람직한 것은 화학식 B-VIa 내지 B-VId의 화합물이다. 화학식 B-VII의 화합물의 α-카르보닐 탄소의 절대적 입체화학은 각각의 광학대칭체(antipode)의 선택에 의해 정해진다. 이 방법에서는, 화학식 B-VII 내지 B-XVII의 화합물 또는 그 각각의 거울상이성질체 ent-B-VII 내지 ent-B-XVII을 순수한 거울상이성질체가 얻어지는 방식으로 얻을 수 있다. 비키랄 알콜 (예를 들면, 에탄올)이 chG2-H (B-VI)로 사용된다면, 라세미 화합물 rac-B-VII 내지 rac-B-XVII가 얻어진다.
단계 d (B-VII ### B-VIII):
chG2기가 단계 c 하에서 언급한 키랄 보조기 중 하나를 나타낸다면, 이는 B-VII의 화학식 B-VIII의 알킬 에스테르로의 재에스테르화에 의해 회수된다. 재에스테르화는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법으로 수행된다. 바람직한 것은 상응하는 티타늄(IV) 알콜레이트의 존재 중에서 간단한 알콜 (예를 들면, 메탄올 또는 에탄올)로 재에스테르화하는 것이다.
단계 e (B-VIII ### B-IX):
B-VIII 중의 에스테르는 알콜 B-IX로 환원된다. 환원제로는, 예를 들면 알루미늄 하이드라이드 (예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 이소부틸알루미늄 하이드라이드)와 같이 당업계의 숙련자들에게 공지된 환원제가 적당하다. 반응은 예를 들면 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다.
단계 e' (B-VII ### B-IX):
단계 d) 및 e)의 별법으로, B-VII의 카르보닐기는 단계 e)에서 언급한 조건에 의해 화학식 B-IX의 알콜로 직접 환원할 수 있다. 여기서, 키랄 보조 성분 chG2-H 역시 회수될 수 있다.
단계 f (B-IX ### B-X):
B-IX의 유리 히드록시기는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 보호된다. 보호기 PG9로는, 부분 단편 A에 관한 단계 a (A-II ### A-III)에서 PG4에 대해 상기 이미 언급한 바와 같은 당업계의 숙련자들에게 공지된 보호기가 적당하다.
바람직한 것은 예를 들면 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 트리메틸실릴 라디칼과 같이 산성 반응 조건 하에서 분절될 수 있는 보호기들이다.
특히 바람직한 것은 테트라히드로피라닐 라디칼이다.
단계 g (B-X ### B-XI):
단계 a)에서 도입된 보호기 PG8은 이 단계에서 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 분절된다. 이것이 실릴 에테르라면, 플루오라이드 (예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 불화수소-피리딘 착물, 불화칼륨)와의 반응, 또는 묽은 광산의 사용, 알콜성 용액 (바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올) 중에서 촉매량의 산 (예를 들면, 파라-톨루엔술폰산, 파라-톨루엔술폰산-피리디늄염, 캄포르술폰산)을 사용하는 것이 분절에 적당하다.
단계 h (B-XI ### B-XII):
B-XI 중의 1차 알콜의 화학식 B-XII의 알데히드로의 산화는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 수행된다. 예를 들면, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 크롬 트리옥사이드-피리딘 착물을 이용한 산화, 스원 또는 관련 방법에 의한 산화 (예를 들면, 디메틸 술폭시드 중의 옥살릴 클로라이드의 사용으로), 데스-마르틴 퍼요오디난의 사용, 불활성 용매 중의 적당한 촉매 (예를 들면, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트)의 존재 중에서 질소 산화물 (예를 들면, N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드)의 사용을 들 수 있다. 바람직한 것은 스원에 의한 산화법 뿐만 아니라 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용한 N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드에 의한 산화이다.
단계 i (B-XII ### B-XIII):
알데히드 B-XII를 반응시켜 화학식 B-XIII의 알콜을 형성하는 것은 화학식 M-R5'(식 중에서, M은 알칼리 금속, 바람직하게는 리튬, 또는 2가 금속 MX (여기서, X는 할로겐임)를 나타내고, 라디칼 R5'은 상기 언급한 의미를 가짐)의 유기금속 화합물로 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 수행된다. 2가 금속으로는, 마그네슘 및 아연이 바람직하고, 할로겐으로는 X는 바람직하게는 염소, 브롬 및 요오드이다.
단계 k (B-XIII ### B-XIV):
알콜 B-XIII를 화학식 B-XIV의 케톤으로 산화하는 것은 h) 하에서 언급한 방법에 의해 수행한다. 바람직한 것은 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용한 N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드에 의한 산화법이다.
단계 l (B-XIII ### B-XV):
B-XIII 중의 히드록시기에는 단계 a)에서 언급한 방법에 의해 보호기 PG10을 제공할 수 있다. 바람직한 것은 산성 반응 조건 하에서 또는 플루오라이드를 사용하여 분해할 수 있는, 예를 들면 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴 및 트리이소프로필실릴 라디칼과 같은 규소 함유 보호기이다.
특히 바람직한 것은 tert-부틸디페닐실릴 라디칼이다.
단계 m (B-XV ### B-XVI):
단계 f)에서 도입된 보호기 PG9은 단계 g)에서 기술한 방법에 의해 분절된다.
단계 n (B-XVI ### B-XVII):
알콜 B-XVI의 화학식 B-XVII의 알데히드로의 산화는 h) 하에서 언급한 방법에 의해 수행한다. 바람직한 것은 스원에 의한 산화법이다.
별법으로, 화학식 B-XIII의 화합물은 반응식 5에 기술한 방법으로 제조할 수 있다.
단계 o (B-XVIII ### B-XIX):
화학식 B-XVIII (식 중에서, R4a'및 R4b'은 상기 언급한 의미를 가짐)의 값싸게 얻을 수 있는 에틸 아세테이트 유도체로부터 출발하여, 저온에서 강염기 (예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 헥사메틸디실라잔)의 작용에 의해 에스테르 에놀레이트를 제조하고, 3-할로겐-1-프로핀 (바람직하게는 3-브로모-1-프로핀)과 반응하여 화학식 B-XIX의 화합물을 형성한다.
단계 p (B-XIX ### B-XX):
에스테르 B-XIX의 알콜 B-XX로의 환원은 단계 e)에서 기술한 방법, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행한다.
단계 q (B-XX ### B-XXI):
B-XX 중의 히드록시기에는 단계 a)에서 언급한 조건에 의해 보호기 PG11을 제공할 수 있다. 바람직한 것은, 산성 반응 조건하에서 또는 플루오라이드를 사용하여 분절할 수 있는, 예를 들면 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴 또는 트리이소프로필실릴 라디칼과 같은 규소 함유 보호기이다.
특히 바람직한 것은 tert-부틸디메틸실릴 라디칼이다.
단계 r (B-XXI ### B-XIII):
아세틸렌 B-XXI는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 탈양성자화할 수 있고, 얻은 아세틸리드는 화학식 B-XXII (식 중에서, R5'은 상기 언급한 의미를 가짐)의 카르보닐 화합물과 반응하여 화학식 B-XIII의 알콜을 형성할 수 있다. 탈양성자화를 위해서는, 알킬 알칼리 화합물 (예를 들면, 부틸리튬) 또는 다른 강염기 (예를 들면, 알칼리 헥사메틸디실라잔 또는 리튬 디이소프로필아미드)가 적당하다. 바람직한 것은 n-부틸리튬이다.
반응식 5에 기술한 방법에서, 제1 라세미 화합물 rac-B-XIII를 얻는다. 임의로, 반응식 6에 의해 거치는 단계 rac-B-XIX 또는 rac-B-XX는 화학적 라세미체 분절 가능성을 제공하고, 따라서 또한 R4a'이 R4b'과 동일하지 아니하다면, 순수한 거울상이성질체 화합물 B-XX 또는 ent-B-XX를 얻을 수 있다.
단계 s (rac-B-XIX ### B-XIXa):
라세미 화합물 rac-B-XIX는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법 (예를 들면, 단계 d)에서 언급한 방법)에 의해 광학적으로 순수한 방식으로 얻을 수 있는 키랄 알콜 chG3-OH를 사용하여 재에스테르화하여 부분입체이성질체 에스테르 B-XIXa의 혼합물을 형성하고, 간단한 크로마토그래피법으로 분리할 수 있다 키랄 알콜로는, 예를 들면 풀레골, 2-페닐시클로헥산올, 2-히드록시-1,2,2-트리페닐에탄올 및 8-페닐메탄올이 적당하다.
단계 t (B-XIXa ### B-XX 및 ent-B-XX):
순수한 부분입체이성질체 에스테르 B-XIXa는 단계 e에서 언급한 방법에 의해 각 경우에 알콜 B-XX 또는 ent-B-XX로 환원될 수 있고 여기서, 단계 s에서 기술한 보조 성분 chG3-OH는 회수할 수 있다.
단계 u (rac-B-XX ### B-XXa):
라세미 화합물 rac-B-XX는 광학적으로 순수하게 얻을 수 있는 키랄 산 chG4-CO2H, 그 에스테르, 무수물 또는 산 할라이드와 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 반응하여 부분입체이성질체 에스테르 B-XXa의 혼합물을 형성하고, 간단한 크로마토그래피법으로 분리할 수 있다. 키랄산으로는, 예를 들면 말산, 타르타르산 또는 그 유도체가 적당하다.
단계 v (B-XXa ### B-XX 및 ent-B-XX):
순수한 부분입체이성질체 에스테르 B-XXa는 단계 e에서 기술한 방법에 의해 각 경우에 알콜 B-XX 또는 ent-B-XX로 환원되거나, 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 비누화될 수 있고, 이로써 후자의 경우 단계 u에서 기술한 보조 성분 chG4-CO2H를 회수할 수 있다.
부분 단편 C에 대한 설명:
상기 화학식의 화합물 (여기서, TBDMS는 tert-부틸디메틸실릴 라디칼을 나타냄)이 에포틸론 A의 C13-C16 단편 (에포틸론 넘버링 시스템)의 합성에 사용될 수 있음이 공지되어 있다 (쉰저 등, Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482). 쉰저 등이 기술한 합성법은 필요한 키랄성을 샵리스(Sharpless)에 의한 속도론적 라세미체 분해법에 의해 도입한다. 크로마토그래피 분리 요구, 부적절한 거울상이성질체 과잉률(enantiomer excess) (80%) 및 낮은 총수율은 합성 생성물의 높은 수율 및 광학적 고순도를 요하는 산업적 합성법에 대한 이러한 접근법을 실격시킨다.
또한, 상기 언급한 합성 성분은 화학식의 포스포네이트를 사용한 비티그 반응에 의해 화학식의 화합물로 전환될 수 있고, 이는 에포틸론 합성에서 C13-C20 단편을 도입하는데 사용할 수 있다는 것이 공지되어 있다.
화학식 C의 부분 단편은 합당한 가격으로 입수할 수 있는 값싼 말산으로부터 광학적 고순도 (>99.5%)를 갖는 효율적 방법으로 제조할 수 있다.
합성법은 하기 반응식 7에 L-(-)-말산 (C-I)을 예로 들어 기술하였다.D(+)-말산 (ent-C-I)로부터 출발하면 상응하는 거울상이성질체 화합물 (ent-C-II 내지 ent-C-XI)를 얻고, 라세미 말산 (rac-C-I)로부터 출발하면 상응하는 라세미 화합물 (rac-C-II 내지 rac-C-XI)를 얻는다.
단계 a (말산 C-1 ⇒ C-II):
L-(-)-말산은 문헌[Liebigs Ann. Chem. 1993, 1273-1278]에 공지된 방법에 의해 히드록시락톤 C-II으로 전환한다.
단계 b (C-II ### C-III):
화합물 C-II 중의 유리 히드록시기는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에의해 보호된다. 보호기 PG12로는, 부분 단편 A에 관한 단계 a (A-II ### A-III)에서 PG4에 대해 상기 이미 언급한 바와 같은 당업계의 숙련자들에게 공지된 보호기가 적당하다.
바람직한 것은 플루오라이드의 작용하에서 분절할 수 있으나, 약산성 반응 조건하에서는 안정한, 예를 들면 tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴 라디칼과 같은 보호기이다.
특히 바람직한 것은 tert-부틸디페닐실릴 라디칼 및 tert-부틸디메틸실릴 라디칼이다.
단계 c (C-III ### C-IV):
락톤 C-III은 락톨 C-IV로 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 환원된다. 반응성이 개질된 알루미늄 하이드라이드 (예를 들면, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드)가 환원제로 적당하다. 반응은 불활성 용매 (예를 들면, 톨루엔) 중에서 바람직하게는 저온 (-20 내지 -100 ℃)에서 수행한다.
단계 d (C-IV ### C-V):
락톨 C-IV을 반응시켜 화학식 C-V의 화합물을 형성하는 것은 화학시 M-R8'(식 중에서, M은 알칼리 금속, 바람직하게는 리튬, 또는 2가 금속 MX (여기서, X는 할로겐임)를 나타내고, R8'은 상기 언급한 의미를 가짐)의 유기금속 화합물을 사용하여 수행한다. 2가 금속으로는, 마그네슘 및 아연이 바람직하고, 할로겐으로는 X는 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
단계 e (C-V ### C-VI):
화합물 C-V 중의 1차 히드록시기는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 2차 히드록시기에 대해 선택적으로 보호된다.
이어서, 2차 히드록시기는 또한 당업자들에게 숙달된 공지의 방법에 의해 임의로 보호된다.
보호기 PG13및 PGVI"로는, 부분 단편 A에 관한 단계 a (A-II ### A-III)에서 PG4에 대해 상기 이미 언급한 바와 같은 당업계의 숙련자들에게 공지된 보호기가 적당하다.
바람직한 것은 화학식 I의 화합물의 합성에서 성분 A로부터 도입된 보호기 PG10의 존재 중에 선택적으로 약산성 반응 조건하에서 분절할 수 있는 보호기, 예를 들면 트리메틸실릴 라디칼, 트리에틸실릴 라디칼 또는 tert-부틸디메틸실릴 라디칼이다.
특히 바람직한 것은 tert-부틸디메틸실릴 라디칼이다.
단계 f (C-VI ### C-VII):
C-VI 중의 2차 알콜을 산화하여 케톤 C-VII를 형성하는 것은 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 수행한다. 예를 들면, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 크롬 트리옥사이드-피리딘 착물을 사용한 산화, 스원 또는 관련 방법에 의한 산화 (예를 들면, 디메틸 술폭사이드 중의 옥살릴 클로라이드를사용하는 것), 데스-마르틴 퍼요오디난의 사용, 불활성 용매 중에서 적당한 촉매 (예를 들면, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트)의 존재 중에서 질소 산화물 (예를 들면, N-메틸-모르폴리노-N-옥사이드)의 사용을 들 수 있다.
바람직한 것은 스원에 의한 산화법이다.
단계 g (C-VII ### C-VIII):
U가 CR10'R11'가 동일한 화합물인 경우, 이 기는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 도입되었다. 이러한 목적으로는, 예를 들면 비티그 반응 또는 비티그/호너 반응, 유기금속 화합물 MCHR10'R11'을 첨가하면서 물로 분절하는 것과 같은 방법이 바람직하다. 바람직한 것은 예를 들면 n-부틸리튬, 포타슘-tert-부탄올레이트, 소듐 에탄올레이트 및 소듐 헥사메틸 디실라잔과 같은 강염기 (n-부틸리튬이 염기로 바람직함)와 함께 CR10'R11'P(Ph)3 +Hal-형의 포스포늄 할라이드 또는 CR10'R11'P(O)(O알킬)2형의 포스포네이트 (Ph는 페닐이고, R10', R11'및 할로겐은 이미 언급한 의미임)를 사용한 비티그 반응 및 비티그/호너 반응이다.
U가 2 개의 알콕시기 OR23또는 C2-C10알킬렌-α,ω-디옥시기를 나타내는 화합물에 대해서는, 케톤은 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법 (예를 들면, 산 촉매하에서 알콜 HOR23또는 C2-C10알킬렌-α,ω-디올을 사용하는 것)에 의해 케탈화된다.
단계 h (C-VIII ### C-IX):
e에서 도입된 보호기 PG13은 이 단계에서 PG12의 존재 중에서 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 선택적으로 분절된다. 이 보호기가 산성 반응 조건하에서 분절가능한 보호기라면, 분절은 바람직하게는 약산성 조건하에서 (예를 들면, 불활성 용매중의 묽은 유기산과의 반응에 의해) 일어난다. 아세트산이 바람직하다.
단계 i (C-IX ### C-X):
유리 1차 히드록시기는 당업계이 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 임의로 할라이드로 전환된다. 바람직한 할라이드는 염소, 특히 바람직하게는 브롬 및 요오드이다. 히드록시기의 브롬으로의 치환은 예를 들면, 트리페닐포스핀/테트라브로모메탄을 이용하는 것 뿐만 아니라 당업계의 숙련자들에게 공지된 다른 방법에 의해 수행할 수 있다. 요오드 원자를 도입하는 것은 브로마이드로부터 치환에 의해 (예를 들면, 아세톤 중의 요오드화나트륨을 사용하는 핀켈스타인(Finkelstein)에 의해) 수행할 수 있다. 히드록시기의 요오드로의 직접 전환은 또한 예를 들면 디클로로메탄 중의 요오드 원소, 이미다졸 및 트리페닐포스핀을 사용하면 가능하다.
U가 최종적으로 H/OR9(여기서, R9는 수소 원자를 의미함)를 나타낸다면, 화합물 C-VI' 단계에서 1차 히드록시기의 할로겐 원자로의 전환은 1차 히드록시기를 선택적으로 보호기를 제거 후에 행한다.
단계 k (C-X ### C-XI):
C13-C16 단위를 에포틸론 라디칼 또는 에포틸론 단편 (예를 들면, C7-C12 단위)의 12번 위치와 결합시키는 것을 예를 들면, 문헌[Nature Vol. 387, 268-272 (1997)]에 기술한 바와 같이 비티그 반응에 의해 수행하고자 하는 경우, C-XI 형의 트리페닐포스포늄 할라이드 (R21=P(Ph)3 +Hal-, 알킬 또는 아릴포스포네이트 (R21=P(O)(OQ)2) 또는 포스핀 옥사이드 (R21=P(O)Ph2)를 할라이드 C-X로부터 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 제조한다. 이 경우, Ph는 페닐이고, Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며, Q는 C1-C10알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼이다.
포스포늄염의 제조에는, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 용매 중에서의 트리페닐포스핀과 상응하는 할라이드의 반응이 적당하다.
포스포네이트의 제조는 예를 들면, 할라이드 C-X와 금속화된 디알킬 포스파이트와의 반응에 의해 수행할 수 있다. 금속화는 강염기 (예를 들면, 부틸리늄)을 사용하여 통상적으로 수행한다.
포스핀 옥사이드의 제조는 예를 들면, 할라이드 C-X와 금속화된 디페닐포스핀과의 반응 및 뒤이은 산화에 의해 수행할 수 있다. 금속화에는, 부틸리튬과 같은 강염기가 또한 적당하다. 이어서, 포스핀 옥사이드로의 뒤이은 산화는 예를 들면 묽은 과산화수소 수용액으로 수행할 수 있다.
화학식 C"의 화합물은 비록 본 발명에 의해 기술된 방법에서는 원래는 완전또는 부분 라세미화의 가능성이 존재할지라도, 충분히 놀랍게도 효율적인 방법으로 광학적 고순도로 (>99.5%) 합리적 가격으로 얻을 수 있는 순수한 거울상이성질체 말산으로부터 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
상기 언급한 바와 같이, 공지된 방법은 R1이 메틸이고, R2가 tert-부틸디메틸실릴 라디칼 또는 벤질 라디칼이고, R3가 O-tert-부틸 디메틸 실릴 라디칼이며, X는 산소 원자 또는 (2-메틸티아졸-4-일)메틸렌 라디칼인 화합물을 단지 약 80%의 광학적 순도로 얻는다.
게다가, 본 발명에 의한 방법의 화학적 수율은 쉰저 등이 기술한 방법에서 나타낸 수율보다 상당히 높다. 예를 들면, L-(-)-말산으로부터 출발하여 본 발명에 의한 방법에 의해 제조한 (3S)-5-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)-실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-2-펜타논의 수율 26.5%는 쉰저 등이 (3S)-3-벤질옥시-5-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-2-펜타논의 제조에서 얻은 수율 (14.35%; Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482) 또는 (3S)-3-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-5-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-2-펜타논의 제조에서 얻은 수율 (20.58%; Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, 543-544)보다 2 배 가량 높다.
이러한 비교는 상기 언급한 문헌에 나타낸 수율에 기초한 것이고, 여기서 상기 언급한 바와 같이, 공지된 방법에 의해 얻어진 화합물은 순수한 거울상이성질체가 얻어지는 방식으로 축적되지 않고, 따라서 문제되는 순수한 거울상이성질체 화합물의 실제 수율은 낮고, 순수한 거울상이성질체 화합물을 얻기 위해서는 이 과정 또는 후속 과정에서 추가 정제 단계가 필요하다는 것을 고려하여야 한다.
게다가, 본 발명에 의한 방법은 C13-C16 성분에서 매우 광범위한 치환체 변화를 가능케한다.
따라서, 본 발명은 L-(-)-말산, D(+)-말산 또는 라세미 말산이 출발 물질로 사용되는 것을 특징으로 하는 화학식 C'의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직하게는 광학적으로 순수한 D-(+)- 또는 L-(-)-말산이 사용된다.
본 발명은 또한 화학식 V, VI 및 VI' (하기에 VI"으로 조합)의 반응 중 생성되는 중간체 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1, PG1및 R5은 화학식 C'에서 나타낸 의미를 가지며,
PG2+H는 수소 원자 또는 보호기 PG2를 나타낸다.
이들 화합물들은 본 발명에 따라 화학식 R1Y의 유기금속 화합물 (식 중에서, R1은 화학식 C'에서 나타낸 의미를 가지며, Y는 알칼리 금속 원자 또는 MZ를 나타내고, M은 2가 금속 원자이며, Z는 할로겐 원자임)을 하기 화학식의 화합물에 가하여 락톨환을 개환시켜 제조한다.
(상기 식에서, PG1은 화학식 C에서 나타낸 의미를 가짐)
리튬이 알칼리 원자로 바람직하다.
MZ의 경우에, 마그네슘 및 아연이 2가 금속 원자로 바람직하고, 할로겐 원자로는 일차적으로 염소, 브롬 및 요오드가 고려된다.
게다가, 본 발명은 하기 화학식 C의 신규 C13-C16 에포틸론 성분에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C20알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬 (이들 모두는 치환될 수 있음)이고,
R2는 수소 또는 보호기 PG1이고,
R3는 히드록시기, 할로겐, 보호된 히드록시기 OPG2, 포스포늄 할라이드 라디칼 PPh3 +Hal-(Ph=페닐, Hal=F, Cl, Br, I), 포스포네이트 라디칼 P(O)(OQ)2(Q=C1-C10알킬 또는 페닐) 또는 포스핀 옥사이드 라디칼 P(O)Ph2(Ph=페닐)이고,
X는 산소 원자, 2 개의 알콕시기 OR4, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 C2-C10알킬렌-α,ω-디옥시기, H/OR5또는 CR6R7기이고, 여기에서 R4는 C1-C20알킬 라디칼을 나타내고, R5는 수소 또는 보호기 PG3를 나타내고, R6, R7은 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C20알킬, 아릴, C7-C20아랄킬 라디칼이거나, 또는 R6및 R7은 메틸렌 탄소 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭환을 나타내고,
단,
R1, R2, R3및 X는 동시에 R1이 메틸기일 수 있고, R2는 tert-부틸디메틸실릴 라디칼 또는 벤질 라디칼, R3가 O-tert-부틸디메틸실릴 라디칼, X가 (2-메틸티아졸-4-일)메틸렌 라디칼일 수는 없고, 또한
R1, R2, R3및 X는 동시에 R1이 메틸기, R2가 tert-부틸디메틸실릴 라디칼, R3가 트리페닐포스포늄 요오다이드 라디칼, X가 (2-메틸티아졸-4-일)메틸렌 라디칼일 수 없다.
본 발명에 의한 방법이 아닌 다른 방법에 의해 쉰저 등이 이미 제조한 화합물 (Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 및 Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, 543-544)은 상기 단서의 첫번째 항목에서 제외하였다.
상기 단서의 2번째 항목에서 제외한 것은 문헌[Nature, Vol. 387, 1997, 268-272]에 니콜라우 등에 의해 언급된 (5E, 3S-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-펜트-4-엔-1-일]-트리페닐포스포늄 요오다이드를 고려한 것이다.
화학식 C의 화합물에 나타난 치환기 R1, R4, R6, R7, PG1, PG2및 PG3의 더욱 상세한 설명에 대해서는, 화학식 C'의 치환체에 대한 상기 진술을 그대로 유지한다.
본 발명에 의하면, 화학식 C의 화합물은
R1이 수소 원자; 임의로 치환된 C1-C4알킬 라디칼; 할로겐, 유리 히드록시기 또는 보호된 히드록시기 OPG4, C1-C4알킬, 아지도, 니트로, 니트릴 및 아미노 (NH2)의 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고, 및(또는)
X가 산소 원자이고, 및(또는)
R6및(또는) R7을 나타내는 아릴 라디칼이 할로겐, 유리 히드록시기 또는 보호된 히드록시기 OPG5, CO2H, CO2-알킬, C1-C4알킬, 아지도, 니트로, 니트릴, 아미노 (NH2)의 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이거나, 또는 1 내지 2 개의 C1-C4알킬 라디칼로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼이고, 특히 1 또는 2 개의 C1-C4알킬 라디칼로 임의로 치환된 2-, 3-푸라닐, 2-, 3-, 4-피리디닐, 2-, 4-, 5-티아졸릴, 2-, 4- 및 5-이미다졸릴 라디칼의 군으로부터 선택되는 치환체이고, 및(또는)
PG1, PG2및 PG3가 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리이소프로필실릴, 벤질, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 벤조일 라디칼의 군으로부터 선택되고, 특히 PG1은 tert-부틸디페닐실릴 라디칼, tert-부틸디메틸실릴 라디칼 또는 트리이소프로필실릴 라디칼이며, 특히 PG2는 tert-부틸디메틸실릴 라디칼, 아세틸 라디칼, 벤조일 라디칼, 벤질 라디칼 또는 테트라히드로피라닐 라디칼인 것이 바람직하다.
보호기 PG4및 PG5로는, PG1, PG2및 PG3에 대해 상기 나타낸 모든 보호기가 적당하다.
부분 단편 ABC 및 이들의 화학식 I로의 고리화에 대한 설명:
이 점에서는, DE 197 51 200.3 및 PCT/EP98/05064에 또한 기술되어 있는 방법이 적당하다.
하기 화학식 AB의 부분 단편은 하기 반응식 8에 나타낸 방법에 의해 상기 기술한 단편 A 및 B로부터 얻는다.
(상기 식에서, R1a', R1b', R2a', R2b', R3, R4a, R4b, R5, R13, R14, D, E, V 및 Z는 이미 언급한 의미를 가지며, PG14는 수소 원자 또는 보호기 PG를 나타냄)
단계 a (A+B ### AB):
화학식 B (W는 산소 원자를 의미하고, 임의로 존재하는 추가 카르보닐기는보호됨)는 화학식 A의 카르보닐 화합물의 에놀레이트를 사용하여 알킬화한다. 에놀레이트는 저온에서 강염기 (예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔)의 작용에 의해 제조한다.
아래 화학식 ABC의 부분 단편은 반응식 9에 나타낸 방법에 의해 상기 기술한 단편 AB 및 C로부터 얻는다.
(상기 식에서, R1a', R1b', R2a', R2b', R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, R13, R14, D, E, U 및 Z는 이미 언급한 의미를 가짐)
단계 b (AB+C ### ABC):
화합물 C (R21은 비티그염을 의미하며, 임의로 존재하는 추가 카르보닐기는 보호됨)은 적합한 염기 (예를 들면, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 tert-부탄올레이트, 소듐 또는 리튬-헥사메틸디실라지드)에 의해 탈프로톤화하며, 화합물 AB (식 중에서, V는 산소 원자를 의미함)와 반응한다.
단계 c (ABC ### 1):
화합물 ABC (R13은 카르복실산 CO2H이고, R20은 수소 원자임)은 거대 마크로라이드의 형성에 대해 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 반응하여 화학식 I의 화합물 (식 중에서, Y는 산소 원자를 의미함)을 형성한다. 바람직한 것은 문헌[Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p. 353]에 기술된, 2,4,6-트리클로로벤조산 클로라이드 및 적당한 염기 (예를 들면, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 및 소듐 하이드라이드)를 사용한 방법이다.
단계 d (ABC ### 1):
화합물 ABC (식 중에서, R13은 CH2OH기를 나타내며, R20은 수소 원자를 나타냄)를 바람직하게는 트리페닐포스핀 및 아조디에스테르 (예를 들면, 아조디카르복실산 디에틸 에스테르)을 사용하여 반응하여 화학식 I (식 중에서, Y는 2 개의 수소 원자를 의미함)을 형성할 수 있다.
화합물 ABC (식 중에서, R13은 CH2OSO2알킬 또는 CH2OSO2아릴 또는 CH2OSO2아랄킬기를 나타내며, R20은 수소 원자를 나타냄)은 적당한 염기 (예를 들면, 소듐 하이드라이드, n-부틸리튬, 4-디메틸아미노피리딘, 휴니히 염기 및 알킬헥사메틸디실라잔)로 탈양성자화한 후 화학식 I의 화합물 (식 중에서, Y는 2 개의 수소 원자를 의미함)로 고리화할 수 있다.
기술한 성분 A, B 및 C의 유연한 관능기화는 상기 기술한 방법으로부터 벗어나는 결합 순서를 보장하고, 성분 ABC의 생성으로 이끈다. 이 방법은 하기 표에 열거하였다.
가능한 결합 결합 방법 a 내지 e 필요 조건
A+B ### A-B a:알돌 (반응식 8 참조) Z=W=산소
B+C ### B-C b: 비티그 (반응식 9와 유사함)e: 맥머리(McMurry) U=산소, R21=비티그염 또는 포스핀 옥사이드 또는 포스포네이트U=V=산소
A+C ### A-C c: 에스테르화 (예를 들면, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드/4-디메틸아미노-피리딘)d: 에테르화 [예를 들면, 미쓰노부(Mitsunobu)] R13=CO2R13b또는 COHal,R20=수소R13=CH2OH, R20=수소 또는 SO2-알킬 또는 SO2-아릴 또는 SO2-아랄킬
이들 방법에 의하면, 성분 A, B 및 C는 반응식 10에 나타낸 바와 같이 결합될 수 있다.
I, A, B, C, AB, ABC 중의 유리 히드록시기는 에테르화 또는 에스테르화에 의해 추가로 관능기 변화가 가능하고, 유리 카르보닐기는 케탈화, 에놀 에테르 형성 또는 환원에 의해 더 관능기 변화가 가능하다.
본 발명은 이들 화합물들의 모든 입체이성질체 및 또한 그 혼합물에 관한 것이다.
신규 유도체의 생물학적 작용 및 응용:
화학식 I의 신규 화합물은 유용한 약제이다. 이는 형성된 마이크로튜불(microtubuli)을 안정화하는 것에 의해 튜불린과 상호작용하고, 따라서 단계 선택적 방식으로 세포 분할에 영향을 줄 수 있다. 이는 주로 성장이 세포간 조절 메카니즘에 의해 크게 영향받지 않는 급속 성장 신생물 세포에 관한 것이다. 이러한 유형의 활성 물질은 주로 악성 종양을 치료하는데 적당하다. 응용 분야로는, 예를 들면 난소, 위, 결장, 아데노-, 유방, 폐, 뇌 및 목 종양, 악성 흑색종, 급성 임파구성 및 골수성 백혈병의 치료를 들 수 있다. 본 발명에 의한 화합물은 그들의 특성 때문에 기본적으로 항-혈관형성 요법 뿐만 아니라 만성 염증성 질환 (예를 들면, 건선 또는 관절염)의 치료에 적당하다. 세포의 비조절성 증식을 피하고, 의학적 이식물의 나은 상용성을 위하여, 이들은 기본적으로 이러한 목적에 사용되는 폴리머 물질에 적용 또는 도입된다. 본 발명에 의한 화합물은 단독으로 사용되거나, 또는 부가 또는 상승 작용을 달성하기 위해 종양 치료에 사용될 수 있는 다른 원리 및 다른 부류의 물질과 조합하여 사용할 수 있다.
예로서, 다음의 물질들과의 조합을 들 수 있다.
○ 백금 착물, 예를 들면 시스-플라티늄, 카르보플라티늄,
○ 삽입 물질, 예를 들면 안트라사이클린계열 물질 (예를 들면, 독소루비신) 또는 안트라피라졸계열 물질 (예를 들면, C1-941),
○ 튜불린과 상호작용하는 물질, 예를 들면 빈카 알칼로이드계열 물질 (예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴) 또는 탁산계열 물질 (예를 들면, 탁솔, 탁소테르(taxotere)) 또는 마크로라이드계열 물질 (예를 들면, 리족신(rhizoxin)) 또는 다른 화합물 (예를 들면, 콜히친, 콤브레타스타틴 A-4),
○ DNA 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제, 예를 들면캄프토테신(camptothecin), 에토포시드, 토포테칸, 테니포시드,
○ 폴레이트- 또는 피리미딘-항대사물질, 예를 들면 로메트렉솔, 겜시투빈(gemcitubin),
○ DNA 알킬화 화합물, 예를 들면 아도젤레신, 디스타마이신 A(dystamycin A),
○ 성장 인자 (예를 들면, PDGF, EGF, TGFb, EGF) 억제제, 예를 들면 소마토스타틴, 수라민, 봄베신(bombesin) 길항제,
○ 단백질 티로신 키나제 또는 단백질 키나제 A 또는 C 억제제, 예를 들면 에르브스타틴 (erbstatin), 제니스테인 (genistein), 스타우로스포린 (staurosporine), 일모포신 (ilmofosine), 8-C1-cAMP,
○ 항프로제스테론(antigestagens)계열 항호르몬제 (예를 들면, 미페프리스톤, 오나프리스톤) 또는 항에스트로겐계열 항호르몬제 (예를 들면, 타목시펜) 또는 항안드로겐계열 항호르몬제 (예를 들면, 시프로테론 아세테이트),
○ 전이 억제 화합물, 예를 들면 에이코사노이드계열 화합물 (예를 들면, PGI2, PGE1, 6-옥소-PGE1) 뿐만 아니라 더욱 안정한 이들의 유도체 (예를 들면, 이로프로스트(iloprost), 시카프로스트(cicaprost), 미소프로스톨),
○ 유사분열 신호 전달에 영향을 주는 종양유발성 RAS 단백질 억제제, 예를 들면 파네실-단백질-전달효소 억제제,
○ 종양 성장을 촉진하는 인자 또는 그 수용체에 대한 천연 또는 합성적으로제조한 항체, 예를 들면 erbB2 항체.
본 발명은 또한, 임의로 통상적으로 사용되는 보조제 및 비히클과 함께, 제약적으로 적합한 화합물 (즉, 사용량에서 비독성인 화학식 I의 화합물)에 기초한 약제에 관한 것이다.
당업계에 공지된 생약에 관한 방법에 의해, 본 발명의 화합물은 소화관내, 경피, 비경구 또는 국소 투여용 제약 제제제로 가공될 수 있다. 이들은 정제, 코팅정, 겔 캡슐제, 과립제, 좌제, 이식제, 주사제, 멸균 수성 또는 유성 용액제, 현탁액 또는 유제, 연고제, 크림제 또는 겔제의 형태로 투여할 수 있다.
이 경우에, 활성 성분 또는 성분들은 생약에서 통상적으로 사용되는 보조제, 예를 들면 아라비아검, 활석, 전분, 만니톨, 메틸 셀룰로오스, 락토스, 트윈 또는 미르즈(Myrj)와 같은 계면활성제, 마그네슘 스테아레이트, 수성 또는 비수성 비히클, 파라핀 유도체, 세척제, 분산제, 유화제, 보존제 및 맛 교정을 위한 풍미제 (예를 들면, 에테르성 오일)와 혼합할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 활성 성분으로 1 이상의 본 발명에 의한 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 투약 유닛은 약 0.1 - 100 mg의 활성 성분(들)을 함유한다. 인간에게는, 본 발명에 의한 화합물의 용량은 하루 약 0.1 - 1000 mg이다.
하기의 실시예는 이들 실시예에 한정하는 것을 의도하지 않으며, 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 사용하였다.
각각의 출발 물질에 대한 실시예에 번호를 매길 때 및 본 발명의 화합물에대한 실시예에 번호를 매길 때는, 각 경우에서 실시예 1로 시작한다:
판토락톤 또는 말론산 디알킬 에스테르로부터 화학식 A의 성분을 제조하는 방법 (DE 197 51 200.3 또는 PCT/EP98/05064)
실시예 1
(3S)-1-옥사-2-옥소-3-(테트라히드로피란-2(RS)-일옥시)-4,4-디메틸-시클로펜탄
무수 디클로로메탄 11 중의 D-(-)-판토락톤 74.1 g (569 mmol)의 용액을 건조 질소 분위기 하에서 3,4-디히드로-2H-피란 102 mL 및 p-톨루엔술폰산-피리디늄염 2g과 혼합한 후, 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 붓자 유기상이 분리되었고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 미세 실리카 겔 약 5 kg 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 119.6 g (558 mmol, 98 %)이 무색의 오일로 단리되었다.
실시예 2
(2RS,3S)-1-옥사-2-히드록시-3-(테트라히드로피란-2(RS)-일옥시)-4,4-디메틸-시클로펜탄
무수 톨루엔 2.4 L 중의 실시예 1의 방법을 따라 제조한 화합물 117.5 g (548 mmol)의 용액을 건조 아르곤 분위기 하에서 -70℃까지 냉각시키고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.2 M 용액 540 mL와 1 시간 이내에 혼합하고, -70℃에서 3 시간 더 교반하였다. -20℃까지 가열하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 물과 혼합하고, 침전한 알루미늄염은 셀라이트 상에서 여과하여 분리하였다. 여액을 물 및 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 표제 화합물 111.4 g (515 mmol, 94%)을 무색의 오일로 단리하였고, 이것을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 3
(3S)-2,2-디메틸-3-(테트라히드로피란-2(R)-일옥시)-펜트-4-엔-1-올 및 (3S)-2,2-디메틸-3-(테트라히드로피란-2 (S)-일옥시)-펜트-4-엔-1-올
2.5 L 무수 테트라히드로푸란 중의 메틸-트리페닐포스포늄브로마이드 295 g의 현탁액을 건조 아르곤 분위기 하에서 n-헥산 중의 n-부틸리튬 2.4 M의 용액 313 mL와 -60℃에서 혼합하고, 23℃까지 가열하고, 1 시간 더 교반한 후, 0℃까지 냉각하였다. 이것을 테트라히드로푸란 250 mL 중의 실시예 2의 방법을 따라 제조한 화합물 66.2 g (306 mmol)의 용액과 혼합하고, 23℃까지 가열한 후, 18시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 수 회 추출한 후, 합친 유기 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 미세 실리카 겔 약 5 L 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물의 무극성 THP-이성질체 36.5 g (170 mmol, 56%), 표제 화합물의 극성 THP-이성질체 14.4 g (67,3 mmol, 22%) 및 출발 물질 7.2 g (33.3 mmol, 11%)이 각각 무색의 오일로 단리되었다.
실시예 4
(3S)-1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2,2-디메틸-펜탄-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-펜트-4-엔
무수 디메틸포름아미드 1000 mL 중의 실시예 3의 방법을 따라 제조한 THP-이성질체 혼합물 59.3 g (277 mmol)의 용액을 건조 아르곤 분위기 하에서 이미다졸 28 g 및 tert-부틸디페닐클로로실란 85 mL와 혼합한 후, 23℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이것을 물에 붓고, 수 회 디클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물로 세척한 후 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 106.7 g (236 mmol, 85%)이 무색의 오일로 단리되었다.
실시예 5
(3S)-1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2,2-디메틸-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-펜탄-5-올
테트라히드로푸란 82 mL 중의 실시예 4를 따라 제조한 화합물 3.09 g (6.83 mmol)의 용액을 건조 아르곤 분위기 하 23℃에서 테트라히드로푸란 중의 보란 1 M 용액 13.1 mL와 혼합하고, 1 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 얼음으로 냉각시키면서 5 % 수산화나트륨 용액 16.4 mL 및 30 % 과산화수소 용액 8.2 mL와 혼합한 후, 30분 더 교반하였다. 이것을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 합친 유기 추출물을 물 및 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 크로마토그래피를 사용하여 2개의 THP-에피머로 분리시킬 수 있는 혼합물 형태의 표제 화합물 1.78 g (3.78 mmol, 55%) 및 실시예 6의 표제 화합물0.44g (1.14 mmol, 17%)을 각각 무색의 오일로 얻었다.
실시예 6
(3S)-1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2,2-디메틸-펜탄-3,5-디올
실시예 12를 따라 제조한 화합물 570 mg (1.55 mmol)의 용액을 실시예 5와 유사한 방법으로 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 410 mg (1.06 mmol, 68%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 7, 변형Ⅰ
4(S)-[2-메틸-1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-프로프-2-일]-2,2-디메틸-[1,3] 디옥산
무수 아세톤 2.6 mL 중의 실시예 5를 따라 제조한 화합물 100 mg (0.212 mmol)의 용액을 건조 아르곤 분위기 하에서 황산구리(Ⅱ) 78.9 mg 및 p-톨루엔술폰산-일수화물 한 숫가락(spatula tip)과 혼합하고, 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액과 혼합하고, 디에틸 에테르로 수 회 추출하고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 24 mg (56 μmol, 27%)을 무색의 오일로 단리하였다.
변형Ⅱ
실시예 6을 따라 제조한 화합물 320 mg (0.88 mmol)을 실시예 7의 변형Ⅰ과 유사한 방법으로 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 234 mg (0.548 mmol, 62%)을 단리하였다.
변형Ⅲ
무수 디클로로메탄 250 mL 중의 실시예 6을 따라 제조한 화합물 5.60 g (14.5 mmol)의 용액을 건조 아르곤 분위기 하에서 2,2-디메톡시프로판 10 mL 및 캄포르-10-술폰산 145 mg과 혼합하고, 23℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이것을 트리에틸아민과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 미세 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 5.52 g (12.9 mmol, 89%)이 무색의 오일로 단리되었다.
실시예 8
(4S)-4-(2-메틸-1-히드록시-프로프-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산
무수 테트라히드로푸란 75 mL 중의 실시예 7을 따라 제조한 화합물 5.6 g (13.1 mmol)의 용액을 건조 아르곤 분위기 하에서 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 1 M 용액 39 mL와 혼합하고, 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이것을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물 2.43 g (12.9 mmol, 99%)이 무색의 오일로 단리되었다.
실시예 9
(4S)-4-(2-메틸-1-옥소-프로프-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산
무수 디클로로메탄 5.7 mL 중의 옥살릴 클로라이드 0.13 mL의 용액을 건조 아르곤 분위기 하에서 -70℃까지 냉각시키고, 디메틸술폭시드 0.21 mL, 및 무수 디클로로메탄 5.7 mL 중의 실시예 8을 따라 제조한 표제 화합물 200 mg (1.06 mmol)의 용액과 혼합한 후, 0.5 시간 동안 교반하였다. 이 후, 트리에틸아민 0.65 mL와 혼합하고, -30℃에서 1시간 동안 반응시키고, n-헥산 및 포화 소듐 바이카르보네이트 용액과 혼합하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 n-헥산으로 수 회 더 추출하고, 합친 유기 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 10
(4S)-4-(2-메틸-3(RS)-히드록시-펜트-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산
무수 디에틸 에테르 14 mL 중의 실시예 9를 따라 제조한 화합물 900 mg (4.83 mmol)의 용액을 0℃ 건조 아르곤 분위기 하에서 디에틸 에테르 중의 에틸마그네슘 브로마이드 2.4 M 용액 2.42 mL와 혼합하고, 23℃까지 가열한 후, 16시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 암모늄 클로라이드 용액과 혼합하고, 유기상을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물의 무극성 3R 또는 3S 에피머 321 mg (1.48 mmol, 31%), 표제 화합물의 극성 3R 또는 3S 에피머 542 mg (2.51 mmol, 52%) 및 실시예 8에 기술되어 있는 표제 화합물 77 mg이 각각 무색의 오일로 단리되었다.
실시예 11
(4S)-4-(2-메틸-3-옥소-펜트-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산
무수 디클로로메탄 63 mL 중의 실시예 10을 따라 제조한 화합물의 혼합물 850 mg (3.93 mmol)의 용액을 분자체(4A, 약 80 볼(ball)), N-메틸모르폴리노-N-옥사이드 690 mg 및 테트라프로필암모늄 페루테네이트 70 mg과 혼합한 후, 건조 아르곤 분위기 하 23℃에서 교반하였다. 이것을 증발로 농축하고, 이렇게 얻은 조 생성물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 미세 실리카 겔 약 200 mL 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물 728 mg (3.39 mmol, 86%)이 무색의 오일로 단리되었다.
실시예 12
(3S)-1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2,2-디메틸-3-히드록시-펜트-4-엔
무수 에탄올 1.5 L 중의 실시예 4를 따라 제조한 화합물 106.7 g (236 mmol)의 용액을 건조 아르곤 분위기 하에서 피리디늄-p-톨루엔술포네이트 5.9 g과 혼합한 후, 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매의 제거 후, 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 82.6 g (224 mmol, 95%)이 무색의 오일로 단리되었고, 여기에는 약 5 g의 에톡시-테트라히드로피란이 포함되어 있었다.
실시예 13
(4S)-4-((2RS)-3-메틸-2-히드록시-프로프-3-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산
실시예 10과 유사하게, 실시예 9를 따라 제조한 화합물 450 mg (2.42 mmol)을 메틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 크로마토그래피로 분리할 수 있는 표제 화합물 에피머 혼합물 431 mg (2.13 mmol, 88%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 14
(4S)-4-(3-메틸-2-옥소-프로프-3-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산
실시예 11과 유사하게, 실시예 13을 따라 제조한 화합물 420 mg (2.08 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 388 mg (1.94 mmol, 93%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 15
(4S)-4-((3RS)-2-메틸-3-히드록시-헥스-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산
실시예 10과 유사하게, 실시예 9를 따라 제조한 화합물 450 mg (2.42 mmol)을 n-프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 분리 가능한 표제 화합물 에피머 혼합물 총 244 mg (1.06 mmol, 44%) 및 실시예 8에기술되어 있는 표제 화합물 191 mg을 각각 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 16
(4S)-4-(2-메틸-3-옥소-헥스-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산
실시예 11과 유사하게, 실시예 15를 따라 제조한 화합물 230 mg (1.00 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 185 mg (0.81 mmol, 81%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 17
(4R)-4-(2-메틸-3-옥소-펜트-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산
L-(+)-판토락톤을 출발 물질로 하여, 실시예 1 내지 9 및 12에 기술되어 있는 방법과 유사하게 각각의 거울상 이성질체 중간체 단계를 거쳐 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 18
(4R)-4-(3-메틸-2-옥소-프로프-3-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산
L-(+)-판토락톤을 출발 물질로 하여, 실시예 1 내지 9 및 12 내지 14에 기술되어 있는 방법과 유사하게 각각의 거울상 이성질체 중간체 단계를 거쳐 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 19
(4R)-4-(2-메틸-3-옥소-헥스-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산
L-(+)-판토락톤을 출발 물질로 하여, 실시예 1 내지 9, 12, 15 및 16에 기술되어 있는 방법과 유사하게 각각의 거울상 이성질체 중간체 단계를 거쳐 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 20
(2S,4S)-2-(2-시아노페닐)-4-[2-메틸-1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-프로프-2-일]-[1,3]디옥산
벤젠 50 mL 중의 실시예 6을 따라 제조한 화합물 1.00 g (2.59 mmol)의 용액을 2-시아노벤즈알데히드 850 mg 및 p-톨루엔술폰산-일수화물 한숫가락과 혼합하고, 건조 아르곤 분위기 하에서 물 분리기에서 16시간 동안 환류시켰다. 이것을 트리에틸아민 0.5 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 1.22 g (2.44 mmol, 94%)이 무색의 오일로 단리되었다.
실시예 21
(2S,4S)-2-(2-시아노페닐)-4-(2-메틸-1-히드록시-프로프-2-일)-[1,3]디옥산
실시예 8과 유사하게, 실시예 20을 따라 제조한 화합물 1.22 g (2.44 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 593 mg (2.27 mmol, 93%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 22
(2S,4S)-2-(2-시아노페닐)-4-(2-메틸-1-옥소-프로프-2-일)-[1,3]디옥산
실시예 9와 유사하게, 실시예 21을 따라 제조한 화합물 570 mg (2.18 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 후, 표제 화합물 780 mg을 노란색 오일로 분리하였고, 이것을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 23
(2S,4S)-2-(2-시아노페닐)-4-((3RS)-2-메틸-3-히드록시-펜트-2-일)-[1,3]디옥산
실시예 10과 유사하게, 실시예 22를 따라 제조한 조 생성물 780 mg (최대 2.18 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 에피머 468 mg (1.62 mmol, 74%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 24
(2S,4S)-2-(2-시아노페닐)-4-(2-메틸-3-옥소-펜트-2-일)-[1,3]디옥산
실시예 11과 유사하게, 실시예 23을 따라 제조한 화합물 463 mg (1.60 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 420 mg (1.46 mmol, 91%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 25
(4S,2S)-4-[2-메틸-1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-프로프-2-일]-2-페닐-[1,3] 디옥산
실시예 20과 유사하게, 톨루엔 50 mL 중의 실시예 6을 따라 제조한 화합물 1.00 g (2.59 mmol)을 벤즈알데히드를 사용하여 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 1.2 g (2.53 mmol, 98%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 26
(4S,2S)-4-(2-메틸-1-히드록시-프로프-2-일)-2-페닐-[1,3]디옥산
실시예 8과 유사하게, 실시예 25를 따라 제조한 화합물 1.20 g (2.53 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 518 mg (2.19 mmol, 87%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 27
(2S,4S)-4-(2-메틸-1-옥소-프로프-2-일)-2-페닐-[1,3]디옥산
실시예 9와 유사하게, 실시예 26을 따라 제조한 화합물 500 mg (2.12 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 후, 표제 화합물 715 mg을 노란색 오일로 단리하였고, 이것을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 28
(2S,4S)-4-((3RS)-2-메틸-3-히드록시-펜트-2-일)-2-페닐-[1,3]디옥산
실시예 10과 유사하게, 실시예 27을 따라 제조한 조 생성물 715 mg (최대 2.12 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 에피머 440 mg (1.66 mmol, 79%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 29
(2S,4S)-4-(2-메틸-3-옥소-펜트-2-일)-2-페닐-[1,3]디옥산
실시예 11과 유사하게, 실시예 28을 따라 제조한 화합물 435 mg (1.65 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 410 mg (1.56 mmol, 95%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 30
(4S)-4-[2-메틸-1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-프로프-2-일]-2,2-펜타메틸렌-[1,3]디옥산
실시예 20과 유사하게, 톨루엔 50 mL 중의 실시예 6을 따라 제조한 화합물 1.00 g (2.59 mmol)을 시클로헥사논을 사용하여 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후,표제 화합물 1.09 g (2.34 mmol, 90%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 31
(4S)-4-(2-메틸-1-히드록시-프로프-2-일)-2,2-펜타메틸렌-[1,3]디옥산
실시예 8과 유사하게, 실시예 30을 따라 제조한 화합물 1.09 g (2.34 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 470 mg (2.06 mmol, 88%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 32
(4S)-4-(2-메틸-1-옥소-프로프-2-일)-2,2-펜타메틸렌-[1,3]디옥산
실시예 9와 유사하게, 실시예 31을 따라 제조한 화합물 450 mg (1.97 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 후, 표제 화합물 678 mg을 노란색 오일로 단리하였고, 이것을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 33
(4S)-4-(2-메틸-3-히드록시-펜트-2-일)-2,2-펜타메틸렌-[1,3]디옥산
실시예 10과 유사하게, 실시예 32를 따라 제조한 조 생성물 678 mg (최대 1.97 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 에피머 391 mg (1.54mmol, 77%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 34
(4S)-(2-메틸-3-옥소-펜트-2-일)-2,2-펜타메틸렌-[1,3]디옥산
실시예 11과 유사하게, 실시예 33을 따라 제조한 화합물 386 mg (1.51 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 376 mg (1.48 mmol, 98%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 35
(4S)-4-[2-메틸-1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-프로프-2-일]-2,2-테트라메틸렌-[1,3]디옥산
실시예 20과 유사하게, 톨루엔 50 mL 중의 실시예 6을 따라 제조한 화합물 1.00 g (2.59 mmol)을 시클로펜타논을 사용하여 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 997 mg (2.20 mmol, 85%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 36
(4S)-4-(2-메틸-1-히드록시-프로프-2-일)-2,2-테트라메틸렌-[1,3]디옥산
실시예 8과 유사하게, 실시예 35를 따라 제조한 화합물 997 mg (2.20 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 415 mg (1.94 mmol, 88%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 37
(4S)-4-(2-메틸-1-옥소-프로프-2-일)-2,2-테트라메틸렌-[1,3]디옥산
실시예 9와 유사하게, 실시예 36을 따라 제조한 화합물 400 mg (1.87 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 611 mg을 노란색 오일로 단리하였고, 이것을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 38
(4S)-4-(2-메틸-3-히드록시-펜트-2-일)-2,2-테트라메틸렌-[1,3]디옥산
실시예 10과 유사하게, 실시예 37을 따라 제조한 화합물 611 mg (최대 1.87 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 에피머 353 mg(1.46 mmol, 78 %) mg을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 39
(4S)-4-(2-메틸-3-옥소-펜트-2-일)-2,2-테트라메틸렌-[1,3]디옥산
실시예 11과 유사하게, 실시예 38을 따라 제조한 화합물 348 mg (1.44 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 332 mg (1.38 mmol, 96%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 40
1,1-시클로부탄디메탄올
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.2 M 용액 170 mL를 무수 테트라히드로푸란 200 mL 중의 1,1-시클로부탄디카르복실산 디에틸 에테르 20 g (99.9 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 한 시간 더 교반하고, 물 30 mL를 첨가하였다. 이것을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축시켰다. 얻어진 조 생성물 9.9 g (85.2 mmol, 85%)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 41
1- [[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부탄메탄올
무수 테트라히드로푸란 100 mL 중의 실시예 40을 따라 제조한 화합물 9.9 g (85 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 35 mL 중의 소듐 하이드라이드(오일 중 60%) 3.4 g의 현탁액에 첨가하였다. 이것을 30분 더 교반하고, 테트라히드로푸란 50 mL 중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 12.8 g의 용액을 첨가하였다. 이것을 25℃에서 1시간 더 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 포화소듐 바이카르보네이트 수용액에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 증류시켜 제거한 후, 얻어진 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물 13.5 g (58.6 mmol, 69%)을 얻었다.
실시예 42
1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]-시클로부탄카르브알데히드
옥살릴 클로라이드 8 mL를 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시켰다. 이것을 -78℃까지 냉각시키고, 디메틸술폭시드 13 mL를 첨가하였다. 이것을 3분 더 교반하고, 디클로로메탄 80 mL 중의 실시예 41을 따라 제조한 화합물 13.5 g (58.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분간 더 교반한 후, 트리에틸아민 58 mL를 적가하였다. 다음, 0℃까지 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 부었다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 7.7 g (33.7 mmol, 58%)을 얻었다.
실시예 43
[1R-[1α(R*),2β]]-2-페닐시클로헥실 3-[1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부틸]-3-히드록시프로파노에이트 (A) 및 [1R-[1α(S*),2β]]-2-페닐시클로헥실 3-[1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부틸]-3-히드록시프로파노에이트 (B)
무수 테트라히드로푸란 중에서 디이소프로필아민 7.2 mL 및 부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M 용액) 32 mL으로부터 리튬 디이소프로필아미드를 생성하였다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 100 mL 중의 (1R-트랜스)-2-페닐시클로헥실 아세테이트 11.2 g의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 이 온도에서 30분 더 교반하였다. 다음, 테트라히드로푸란 50 mL 중의 실시예 42를 따라 제조한 화합물 7.7 g (33.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이것을 -78℃에서 1.5 시간 더 교반하고, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 표제 화합물 A 6.34 g (14.2 mmol, 42%) 및 표제 화합물 B 4.22 g (9.4 mmol, 28%)을 얻었다.
실시예 44
(S)-1-[1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부틸]-1,3-프로판디올
톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.2 M 용액 4 mL를 무수 톨루엔 10 mL 중의 실시예 43을 따라 제조한 화합물 A 1g (2.24 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 1.5 시간 더 교반하고, 이어서 물 5 mL를 첨가하였다. 이것을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 표제 화합물 370 mg (1.35 mmol, 60%)을 얻었다.
실시예 45
(S)-2,2-디메틸-4-[1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부틸]1,3-디옥산
실시예 44를 따라 제조한 화합물 370 mg (1.35 mmol)을 아세톤 10 mL 중에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산을 한 숫가락 첨가하고, 25℃에서 2 시간 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 부었다. 이것을에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 표제 화합물 338 mg (1.07 mmol, 79%)을 얻었다.
실시예 46
(R)-1-[1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부틸]-1,3-프로판디올
실시예 44와 유사하게, 실시예 43을 따라 제조한 화합물 B 700 mg (1.57 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 250 mg (0.91 mmol, 58%)을 단리하였다.
1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 44에 기술되어 있는 것과 동일하였다.
실시예 47
(R)-2,2-디메틸-4-[1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부틸]-1,3-디옥산
실시예 45와 유사하게, 실시예 46을 따라 제조한 화합물 250 mg (0.91 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 228 mg (0.72 mmol, 60%)을 단리하였다.
1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 45에 기술되어 있는 것과 동일하였다.
실시예 48
1-[1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부틸]-1,3-프로판디올
실시예 44와 유사하게, 실시예 43을 따라 제조한 화합물 A 및 B의 혼합물 500 mg (1.12 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 190 mg (0.69 mmol, 62%)을 단리하였다.
1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 44에 기술되어 있는 것과 동일하였다.
실시예 49
2,2-디메틸-4-[1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부틸]-1,3-디옥산
실시예 45와 유사하게, 실시예 48을 따라 제조한 화합물 190 mg (0.69 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 171 mg (0.54 mmol, 79%)을 단리하였다.
1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 45에 기술되어 있는 그것과 동일하였다.
실시예 50
[1R-[1α(3S*),2β]]-2-페닐시클로헥실 3-[1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부틸]-3-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]프로파노에이트
실시예 1과 유사하게, 실시예 43을 따라 제조한 화합물 460 mg (1.03 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 398 mg (0.75 mmol, 73%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 51
(S)-3-[1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부틸]-3-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]프로판산
포타슘-tert-부틸레이트 420 mg (3.75 mmol)을 디에틸 에테르 5 mL 중에 현탁시켰다. 물 16 ㎕를 첨가하고, 5분 더 교반하였다. 다음, 디에틸 에테르 5 mL 중의 실시예 50을 따라 제조한 화합물 398 mg (0.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이것을 3시간 더 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 물로 희석시키고, 10% 염산으로 중화시켰다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 112 mg (0.3 mmol)을 얻었다.
반응 생성물을 예를 들면, XMgCHR5aR5b와 같은 유기금속 화합물을 사용하여 실시예 10과 유사하게 산화시켜 실릴 보호기를 분리한 후 실시예 9와 유사하게 알데히드로 전환하고, 예를 들면, 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시키고, 이어서 실시예 11과 유사한 방법으로 얻은 알콜 혼합물을 산화시켜 청구범위 제 1항의 화합물로 전환시킬 수 있다.
실시예 40에서 출발 물질 1,1-시클로부탄디카르복실산 디에틸 에스테르가 예를 들면, 2-치환된 또는 2,2-디치환된 말론산 에스테르 유도체로 대체되면, 하기의 화합물이 실시예 9, 10 및 40-51과 유사한 방법으로 생성될 수 있다.
실시예 52
(3S)-4,4-디메틸-5-옥소-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-펜트-1-엔
실시예 9와 유사하게, 실시예 3을 따라 제조한 화합물 5.0 g (23.3 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 후, 표제 화합물 6.1 g을 무색의 오일로 단리하였고, 이것을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 53
(3S,5RS)-4,4-디메틸-5-히드록시-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-헵트-1-엔
실시예 10과 유사하게, 실시예 52를 따라 제조한 조 생성물 6.1 g (최대 23.3 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 무극성 부분입체이성질체 1.59 g (6.56 mmol, 28%) 및 극성 부분입체이성질체 1.67 g (6.89 mmol, 30%)을 각각 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 54
(3S,5S)-4,4-디메틸-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-헵탄-1,5-디올 및(또는) (3S,5R)-4,4-디메틸-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-헵탄-1,5-디올
실시예 5와 유사하게, 실시예 53을 따라 제조한 무극성 알콜 1.59 g (6.56 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 후, 표제 화합물 1.14 g (4.38 mmol, 67 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 55
(3S,5R 또는 5S)-1-벤조일옥시-4,4-디 메틸-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-헵탄-5-올
무수 피리딘 20 mL 중의 실시예 54를 따라 제조한 화합물 1.04 g (3.99 mmol)의 용액을 건조 아르곤 분위기 하에서 벤조일 클로라이드 476㎕와 혼합하고, 23℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 약 300 mL의 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색의 오일로서 표제 화합물 785 mg (2.15 mmol, 54%) 및 출발 물질 352 mg을 얻었다.
실시예 56
(3S)-1-벤조일옥시-4,4-디메틸-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-헵탄-5-온
실시예 11과 유사하게, 실시예 55를 따라 제조한 화합물 780 mg (2.14 mmol)을 반응시켰다. 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 641 mg (1.77 mmol, 83%)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 57
(3S)-1-히드록시-4,4-디메틸-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-헵탄-5-온
메탄올 25 mL 중의 실시예 56을 따라 제조한 화합물 636 mg (1.75 mmol)의 용액을 포타슘 카르보네이트 738 mg과 혼합하고, 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이것을 디클로로메탄과 혼합하고, 여과하고, 물로 세척한 후, 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물을 n-헥산 및에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 약 100 mL의 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물 311 mg (1.20 mmol, 69%)을 무색의 오일로 단리하였다.
2-옥사졸리디논 보조기로 화학식 A'의 성분을 제조하는 방법 (PCT/EP98/05064)
출발 생성물
A) 2,2-디메틸-3-옥소펜탄알
Aa) 4-(2-메틸프로프-1-에닐)모르폴린
모르폴린 43.6 g을 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 얼음조에서 냉각시키면서, 이소부틸알데히드 46 mL를 5℃에서 20분 내에 적가하였다. 이 경우에, 큰 온도 상승이 관찰되었다(큰 발열 반응). 첨가를 완료한 후, 배치를 물 분리기를 사용하여 4 시간 동안 환류시켰다. 물 분리기는 이소부틸알데히드로 가득 찼다. 물 7.5 mL를 분리하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 증류하였다.
오일조 온도: 85℃ - 90℃
주 분획 m = 58.37 g (82.03 %)
비점: 11 mbar에서 59℃
수율: Aa) 58.37 g (82.03 %)
Ab) 2,2-디메틸-3-옥소펜탄알
에테르 p.a. 200 mL 중의 프로판산 클로라이드 77.14 g의 용액을 1000 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 얼음조에서 냉각시키면서, 에테르 p.A. 200 mL 중의 Aa)의 방법으로 얻은 화합물 117.73 g의 용액을 반응 온도 6℃에서 30분 내에 적가하였다. 흰색 침전이 생겼다. 첨가를 완료한 후, 배치를 5 시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 흰색 침전(습기에 민감함)을 흡인 분리하고, 에테르로 세척한 후, 오일 펌프에서 건조시켰다.
조 생성물: m = 히드로클로라이드 65.26 g
여액에서, 리필링(refilling)이 관찰될 수 있음.
조 생성물 m = 35.49 g, 총: m = 100.75 g.
히드로클로라이드 100.75 g을 물 150 mL에 용해시켰다. 다음, 수상을 NaHCO3로 전체적으로 pH 0.5로 맞추고, 각각 에테르 150 mL로 4 회 추출하였다. 유기상을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 에테르를 상압에서 증류시키고, 잔류물을 작은 비그룩스(Vigreux) 칼럼(6 트레이)을 사용하여 진공 중에서 증류하였다.
주 분획: m = 29.65 g (27.75 %)
비점: 15 mbar에서 62℃
수율: A) 29.65 g (27.75 %)
B) 2,2-디메틸-3-옥소-부탄알
A)와 유사한 방법으로 수행함.
배치: Aa)의 표제 화합물(M = 141.21 g/mol) 58.37 g = 413.36 mmol,
디에틸 에테르 p.a. 100 mL
아세틸 클로라이드(M = 78.5 g/mol = 1.104 g/ml) 32.45 g(413.38 mmol)
디에틸 에테르 p.a. 100 mL
실온에서 주말 동안 교반함.
조 생성물 m = 히드로클로라이드 72.07 g
워크-업은 Ab) 참조.
오일조 온도: 75℃ 내지 80℃
주 분획: m = 18.75 g (39.74 %)
비점: 11 mbar에서 50℃
수율 m = B) 18.7 g (39.6 %)
C) 1-(1-옥소프로필)시클로부탄카르브알데히드
Ca) 1,1-시클로부탄디메탄올
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.2 M 용액 170 mL를 무수 테트라히드로푸란 200 mL 중의 1,1-시클로부탄디카르복실산 디에틸 에스테르 20 g (100 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 한 시간 더 0℃에서 교반하고, 이어서 물 30 mL를 첨가하였다. 이것을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 얻어진 조 생성물 (9.9 g)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Cb)1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부탄메탄올
무수 테트라히드로푸란 100 mL 중의 Ca)의 표제 화합물 9.9 g (85 mmol)의 용액을 무수 테트라히드로푸란 35 mL 중의 소듐 하이드라이드 3.4 g (오일 중 60 %, 85 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 30분 더 교반하고, 테트라히드로푸란 50 mL 중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 12.8 g (85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이것을 25℃에서 한 시간 더 교반하고, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증류하여 제거하고, 이렇게 얻어진 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물 13.5 g (69 %)을 얻었다.
Cc) 1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부탄카르브알데히드
디클로로메탄 100 mL 중에 옥살릴 클로라이드 8 mL를 용해시켰다. 이것을 -78℃까지 냉각시키고, 디메틸술폭시드 13 mL를 첨가하였다. 이것을 3 분 더 교반하고, 디클로로메탄 80 mL 중의 Cb)의 표제 화합물 13.5 g (58.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분을 더 교반한 후, 트리에틸아민 58 mL를 적가하였다. 다음, 이것을 0℃까지 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 부었다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화 소듐 클로라이드용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 7.7 g (58 %)을 얻었다.
Cd) 1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]-α-에틸시클로부탄메탄올
테트라히드로푸란 80 mL 중의 Cc)에서 기술한 화합물 7.7 g (33.7 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 중의 에틸마그네슘 클로라이드 2M 용액 20 mL (40 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 30분 더 교반하고, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물 7.93 g (91.5 %)을 얻었다.
Ce) 1-[1-[[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]메틸]시클로부트-1-일]-1-프로판온
디메틸 술폭시드 6 ml (85.7 mmol)를 디클로로메탄 80 mL 중의 옥살릴 클로라이드 3.76 ml (43.8 mmol)에 -78℃에서 첨가하였다. 이것을 3분 더 교반하고, 디클로로메탄 80 mL 중의 Cd)에서 기술한 화합물 7.93 g (30.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이것을 -78℃에서 15분 더 교반하였다. 다음, 트리에틸아민 19 mL (136 mmol) 및 디클로로메탄 40 mL로 구성되는 혼합물을 적가하였다. 이것을 -25℃까지 가열하고, 이 온도에서 30분 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각한 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 부었다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 상에서 여과하였다. 표제 화합물 7.87 g (100 %)을 얻었다.
Cf) 1-[1-(히드록시메틸)시클로부트-1-일]-1-프로판온
Ce)에 기술되어 있는 화합물 7.87 g (30.7 mmol)을 테트라히드로푸란 100 mL 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 15 mL를 첨가하고, 25℃에서 12 시간 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물 3.19 g (73.4 %)을 얻었다.
C) 1-(1-옥소프로필)시클로부탄카르브알데히드
실시예 Ce)와 유사하게, Cf)에 기술되어 있는 화합물 3.19 g (22.4 mmol)을 산화시켜 표제 화합물 3.14 g (100 %)을 얻었다.
실시예 1 :
(R)-4,4-디메틸-3-[3-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-5-옥소-헵탄산
30 % 과산화수소 용액 0.17 mL를 테트라히드로푸란 및 물이 4:1의 비율로 구성된 혼합물 12.5 mL 중의 실시예 1c)를 따라 제조한 실릴 에테르 190 mg의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 교반을 5분 동안 한 후, 물 0.83 mL 중의 수산화 리튬 15.8 mg의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물 1.24 mL 중의 소듐 설파이트 208 mg의 용액과 혼합하고, 메틸렌 클로라이드 10 mL로 추출하였다. 수상을 5 N 염산으로 pH가 1이 되게 하고, 각각 에틸 아세테이트 10 mL로 3 회 추출하였다. 소듐 설페이트 상에서의 건조 및 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 또한, 상기의 메틸렌 클로라이드상을 5 N 염산으로 세척하고, 이 수상을 각각 아세트산 10 mL로 3회 추출하였다. 소듐 설페이트 상에서의 건조 및 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하여 추가의 조 생성물을 얻었다. 이렇게 얻어진 합친 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-50 % 에틸 아세테이트를 사용하여, 무색 오일의 표제 화합물 93 mg및 (4R, 5S)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 70 mg을 얻었다.
1a) (4R,5S)-3-(브로모아세틸)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온
헥산 중의 부틸리튬 1.6 M 용액 117 mL를 테트라히드로푸란 500 mL 중의 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 30.1 g의 용액에 질소 하 -70℃에서 30분 내에 첨가하였다. 이어서, 온도가 -65℃를 넘지 않도록 테트라히드로푸란 250 mL 중의 브로모아세틸 클로라이드 26.8 g의 용액을 적가하였다. -70℃에서 1.75 시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 이어서 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 60 mL를 첨가한 후, 25℃가 되게 하였다. 상을 분리한 후, 수상을 각각 에테르 100 mL로 2 회 추출하였다. 합친 유기상을 반쯤 농축한 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-50 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 34.8 g을 무색의 오일로 얻었다.
1b)[4R-[3(R * ),4α,5α]]-3-[4,4-디메틸-1,5-디옥소-3-히드록시헵틸]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온
요오드화리튬 218 mg을 테트라히드로푸란 60 mL 중의 무수 크롬(Ⅱ) 클로라이드 5.0 g의 현탁액에 아르곤 하에서 첨가하였다. 이어서, 2,2-디메틸-3-옥소-펜탄알 2.09 g (출발 물질 Ab 참조) 및 테트라히드로푸란 10 mL 중의 미리 제조한 브롬 화합물 5.34 g (문헌에 공지되어 있음)의 혼합물을 첨가하였다. 2 시간의 반응 시간이 지난 후, 이것을 포화 소듐 클로라이드 용액 30 mL와 혼합하고, 15 분 동안 교반하였다. 수상을 각각 에테르 200 mL로 3 회 추출하였다. 합친 유기상을 반쯤 농축한 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-30 % 에틸 아세테이트를 사용하여, 표제 화합물 1.55 g을 무색의 오일로 얻었다.
1c)[4R-[3(R * ),4α,5α]]-3-[4,4-디메틸-3-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-1,5-디옥소헵틸]-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온
2,6-루티딘 150 mg을 메틸렌 클로라이드 3 mL 중의 미리 제조한 알콜 347 mg의 용액에 아르곤 하 -70℃에서 첨가하였다. 5분간 교반한 후, tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 344 mg을 첨가하고, -70℃에서 45분 더 교반하였다. 이것을 포화 소듐 클로라이드 용액 1 mL와 혼합하고, 25℃가 되게 하였다. 다음, 이것을 에테르로 희석시키고, 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였다. 소듐 설페이트 상에서의 건조 및 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다.이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-30 % 에틸 아세테이트를 사용하여, 표제 화합물 192 mg을 융점이 111-112℃인 무색의 결정 화합물로 얻었다.
실시예 2
(S)-4,4-디메틸-3-[3-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-5-옥소-헵탄산
실시예 1과 유사한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. (4S, 5R)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온을 출발 물질로 사용하였다. NMR 범위는 실시예 1과 동일하였다.
[α]D= -15.7° (CHCl3)
2a) (4S,5R)-3-(브로모아세틸)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온
제조는 (4S,5R)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온을 출발 물질로 하여 실시예 1a)와 유사한 방법으로 수행하였다. NMR 범위는 1a)와 동일하였다.
실시예 3
(S)-3-[3-[[디메틸(1,1-디메틸)실릴]옥시]-3-[1-(1-옥소프로필)시클로부트-1-일]프로판산
실시예 1과 유사하게, 3b)에 기술되어 있는 화합물 2.79 g (5.9 mmol)으로부터 표제 화합물 1.49 g (80 %) 및 회수한 (4S,5R)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온941 mg을 얻었다. 표제 화합물 및 회수되어햐 하는 키랄 보조기는 크로마토그래피(실시예 1과 유사한 방법으로)로 또는 다른 방법으로는 분별 결정 후 임의로 크로마토그래피로 정제하여 분리할 수 있다.
3a)[4S-[3(R * ),4α,5α]]-3-[3-히드록시-1-옥소-3-[1-(1-옥소프로필)시클로부트-1-일]프로필]-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온
실시예 1b)와 유사하게, 테트라히드로푸란 중의 C)에 기술되어 있는 화합물 3.14 g (22.4 mmol), 무수 크롬(II) 클로라이드 9.7 g (78.8 mmol), 2a)의 표제 화합물 9.69 g (32.5 mmol) 및 무수 요오드화리튬 300 mg (2.2 mmol)을 사용하여 수행하고 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.0 g (37.4%)을 무색의 오일로 얻었다.
3b)[4S-[3(R * ),4α,5α]-3-[3-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-1-옥소-3-[1-(1-옥소프로필)시클로부트-1-일]프로필]-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온
실시예 1c)와 유사하게, 실시예 3a)에 기술되어 있는 화합물 3.0 g (8.35 mmol), tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄 술포네이트 및 2,6-루티딘을 사용하여 수행하고, 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 2.79 g (70.6 %)을 얻었다.
실시예 4
(R)-3-[3-[[디메틸(1,1-디메틸)실릴]옥시]-3-[1-(1-옥소프로필)시클로부트-1-일]프로판산
상기 화합물을 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다. (4R, 5S)-3- (브로모아세틸)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온을 출발 물질로 사용하였다.
NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 3과 동일하였다. 3-위치의 입체 화학은 4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리돈 키랄 보조기의 C4 및 C5에서의 입체 화학을 선택하여 조절할 수 있다.
중간 생성물 1b)의 구조는 x-선 구조 분석으로 상세히 보고하였다.
성분 B를 제조하는 실시예 (DE 197 51 200.3 또는 PCT/EP98/05064)
실시예 1
2,2-트리메틸렌-4-펜탄산 에틸 에스테르
테트라히드로푸란 270 mL 중의 디이소프로필아민 77.2 g의 용액을 헥산 중의 부틸리튬 1.6 M 용액 473 mL에 질소 하에서 -15℃ 내지 0℃에서 첨가하고, 30분간 교반하였다. 다음, 테트라히드로푸란 170 mL 중의 시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 85.0 g으로 구성된 용액을 -70℃에서 적가하고, 1.5 시간이 지난 후, 테트라히드로푸란 190 mL 중의 3-브로모-1-프로핀 78.9 g의 용액을 적가하고, -70℃에서 추가로 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 600 mL에 첨가하고, 각각 에테르 600 mL로 3 회 추출하였다. 합친 유기상을 각각 반쯤 포화된 소듐 클로라이드 용액 100 mL로 3 회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-10 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 65.5 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 2
2,2-트리메틸렌-4-펜틴-1-올
톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.2 M 용액 335 mL를 톨루엔 950 mL 중의 미리 제조한 에스테르 65.4 g으로 구성되는 용액에 질소 하 -70℃에서 첨가하고, 이 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 다음, 이소프로판올 30 mL를 조심스럽게 첨가하고, 10분이 지난 후, 물 170 mL를 첨가하고, 22℃가 되도록 한 후 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 잘 재세척하고, 진공 중에서 증발시켜 여액을 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-40 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 16.5 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 3
1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2,2-트리메틸렌-4-펜틴
이미다졸 30.5 g, 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 33.8 g을 디메틸포름아미드 500 mL 중의 미리 제조한 알콜 18.5 g의 용액에 질소 하 0℃에서 첨가하였다. 22℃에서 18 시간 교반한 후, 헥산 및 에테르로 구성되는 1:1 혼합물 1 L로 희석시키고, 유기상을 물로 2 회 세척하고, 반쯤 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 3 회 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-10 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 35.5 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 4
1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2,2-트리메틸렌-헵트-4-인-6-올
헥산 중의 부틸리튬 1.6 M 용액 30 mL를 테트라히드로푸란 160 mL 중의 미리 제조한 실릴 에테르 11.0 g으로 구성되는 용액에 질소 하 -70℃에서 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 테트라히드로푸란 250 mL 중의 아세트알데히드 2.3 g으로 구성되는 용액을 적가하고, -70℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 150 mL에 첨가하고, 각각 에테르 300 mL로 3 회 추출하였다. 합친 유기상을 각각 반쯤 포화된 소듐 클로라이드 용액 100 mL로 2 회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-30 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 9.9 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 5
1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2,2-트리메틸렌-6-(테트라히드로-2H-피란-2일옥시)-헵트-4-인
디히드로피란 4.33 g, 이어서 p-톨루엔술폰산 일수화물 185 mg을 메틸렌 클로라이드 310 mL 중의 미리 제조한 알콜 12.0 g의 용액에 질소 하 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2.5 시간 교반한 후, 트리에틸아민 3 mL와 혼합하고, 10 분 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 500 mL로 희석시켰다. 유기상을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 50 mL로 1 회 세척하고, 각각 반쯤 포화된 소듐 클로라이드 용액 50 mL로 3 회 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-5 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 14.6 g을 무색의오일로 얻었다.
실시예 6
1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2,2-트리메틸렌-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-헵탄
에틸 아세테이트 20 mL 중의 THP-에테르(실시예 5에서 제조) 650 mg 용액을 탄소 상의 10 % 팔라듐 65 mg과 혼합하고, 수소 분위기 하 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 잘 재세척한 후, 진공 중에서 증발시켜 여액을 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-5 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 594 mg을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 7
4-tert-부틸디메틸실릴옥시-부트-2-인-1-올
헥산 및 디메틸포름아미드로 구성되는 1:1 혼합물 100 mL 중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 175 g의 용액을 디메틸포름아미드 300 mL 중의 2-부틴-1-올 100 g 및 이미다졸 158 g의 용액에 질소 하 0℃에서 천천히 적가하고, 0℃에서 2시간 교반한 후, 22℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 2.5 L로 희석시키고, 물로 1회 세척하고, 5% 황산으로 1회 세척하고, 물로 1회 세척하고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 1회 세척한 후, 반쯤 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 세척하여 중성으로 만들었다. 소듐 설페이트 상에서의 건조 및 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-40 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 74.3 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 8
(4R,5S,2'S)-4-메틸-5-페닐-3-[1-옥소-2-메틸-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-헥스-4-인-1-일]-2-옥사졸리딘온
루티딘 11.3 mL를 톨루엔 125 mL 중의 미리 제조한 실릴 에테르 21 g의 용액에 질소 하에서 첨가하였다. 다음, -40℃까지 냉각하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 17.7 mL를 이 온도에서 적가하였다. 이어서, 이것을 헥산 100 mL로 희석한 후, 10분간 교반하였다. 질소 하에서 리버싱 프릿(reversing frit)으로, 이 용액을 헥산 중의 부틸리튬 1.6 M 용액 73.5 mL와 함께 테트라히드로푸란 140 mL 중의 헥사메틸디실라잔 17.8 g으로 제조된 용액에 -60℃에서 첨가하고(교반 시간 10분 이상), 테트라히드로푸란 62 mL 중의 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-3-프로피오닐-2-옥사졸리딘온 23.3 g을 첨가하였다(교반 시간 30분 이상). -60℃에서 1시간 더 교반하고, 테트라히드로푸란 5 mL 중의 아세트산 6 mL와 혼합하고, 반응 혼합물을 22℃까지 가열하였다. 이것을 물 80 mL에 첨가하고, 에테르로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 2회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-20 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 16.0 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 9
(2S)-2-메틸-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-헥신산 에틸 에스테르
티타늄(Ⅳ)에틸레이트 9.0 mL를 에탄올 120 mL 중의 미리 제조한 알킬화 생성물 39.3 g의 용액에 질소 하에서 첨가하고, 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100 mL 중에 용해시켰다. 물 3 mL를 첨가한 후, 20분간 교반하고, 침전을 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 잘 재세척하였다. 여액을 증발시켜 농축하고, 헥산 200 mL와 혼합하고, 침전을 여과하였다. 침전을 헥산으로 잘 세척하였다. 여액을 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-20 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 25.4 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 10
(2S)-2-메틸-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-헥산산 에틸 에스테르
에틸 아세테이트 200 mL 중의 미리 제조한 에스테르 10.5 g의 용액을 탄소 상의 10 % 팔라듐 1 g과 혼합하고, 수소 분위기 하 22℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 잘 재세척한 후, 진공 중에서 증발시켜 여액을 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-10 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 9.95 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 11
(2S)-2-메틸-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-헥산-1-올
톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.2 M 용액 63 mL를 톨루엔 130 mL 중의 미리 제조한 에스테르 9.94 g으로 구성되는 용액에 질소 하 -40℃에서 첨가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, 이소프로판올 15 mL를 조심스럽게 첨가하고, 10분이 지난 후, 물 30 mL를 첨가하고, 22℃가 되도록 한 후 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로잘 재세척하고, 진공 중에서 증발시켜 여액을 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-30 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 7.9 g을 무색의 오일로 얻었다. [α]D- 8.1°(c = 0.97, CHCl3)
실시예 12
(2S)-2-메틸-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-헥산
디히드로피란 3.52 mL, 이어서 p-톨루엔술폰산 일수화물 49 mg을 메틸렌 클로라이드 26 mL 중의 미리 제조한 알콜 6.4 g의 용액에 아르곤 하 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1.5 시간 교반한 후, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 10 mL와 혼합하고, 에테르로 희석시켰다. 유기상을 반쯤 포화된 소듐 클로라이드로 2회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-5 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 4.75 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 13
(5S)-5-메틸-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-헥산-1-올
테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 13.5 g을 테트라히드로푸란 170 mL 중의 미리 제조한 THP-에테르 4.7 g의 용액에 질소 하에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 에테르 800 mL로 희석시키고, 각각 반쯤 포화된 소듐 클로라이드 용액 20 mL로 3회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-50 % 에틸 아세테이트를 사용하여, 표제 화합물 2.88 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 14
(5S)-5-메틸-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-헥산알
메틸렌 클로라이드 7 mL 중에 용해된 디메틸 술폭시드 1.9 mL를 메틸렌 클로라이드 10 mL 중에 용해된 옥살릴 클로라이드 1.08 mL의 용액에 질소 하 -70℃에서 조심스럽게 적가하고, 이 온도에서 10분간 교반하였다. 다음, 메틸렌 클로라이드 7 mL 중의 미리 제조한 알콜 2.0 g의 용액을 적가하고, -60℃와 -70℃ 사이에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 3.86 mL를 첨가하고, -60℃에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물 30 mL에 첨가하였다. 상 분리 후, 수상을 메틸렌 클로라이드 30 mL로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 3회 세척하였다. 소듐 설페이트 상에서의 건조 및 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 더 이상의 정제 없이 사용하는 알데히드 1.99 g을 얻었다.
실시예 15
(2RS,6S)-6-메틸-7-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-헵탄-2-올
에테르 중의 메틸마그네슘 브로마이드 3M 용액 6.16 mL를 에테르 30 mL 중의 미리 제조한 알데히드 1.98 g의 용액에 질소 하 0℃에서 천천히 적가하였다. 60분 후, 이것을 얼음으로 냉각한 포화 암모늄 클로라이드 용액 50 mL에 천천히 붓고, 에테르로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 물로 1회 세척하고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 2회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-60 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 1.57 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 16
(6S)-6-메틸-7-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-헵탄-2-온
활성화된 분자체(4Å, 분말) 163 mg 및 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 533 mg을 메틸렌 클로라이드 14 mL 및 아세토니트릴 4.7 mL로 구성되는 혼합물 중의 알콜(실시예 15에서 제조) 700 mg의 용액에 아르곤 하에서 첨가하고, 10분간 교반하고, 테트라프로필암모늄 페루테네이트 10.5 mg을 첨가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-40 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 690 mg을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 17
(2S,6RS)-2-메틸-6-(tert-부틸-디페닐실릴옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-헵탄
tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 2.13 mL를 디메틸포름아미드 20 mL 중의 실시예 15를 따라 제조한 알콜 1.57 g 및 이미다졸 1.11 g의 용액에 질소 하 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 15분간 교반한 후, 22℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 200 mL로 희석시키고, 물로 1회 세척하고, 10% 황산으로 1회 세척하고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 1회 세척한 후, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하여 중성으로 만들었다. 소듐 설페이트 상에서의 건조 및 여과 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/0-10 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 2.87 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 18
(2S,6RS)-2-메틸-6-(tert-부틸-디페닐실릴옥시)-헵탄-1-올
피리디늄-p-톨루엔술포네이트 131 mg을 에탄올 100 mL 중의 실시예 17을 따라 제조한 실릴 에테르 2.3 g의 용액에 첨가하고, 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/20 % 에테르를 사용하여, 표제 화합물 1.68 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 19
(2S)-2-메틸-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-헥산알
실시예 11에서 제조한 알콜 2.07 g을 실시예 14와 유사한 방법으로 산화시키고, 워크-업 및 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 2.09 g을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 20
(2S,6RS)-2-메틸-6-(tert-부틸-디페닐실릴옥시)-헵탄알
실시예 18에서 제조한 알콜 2.13 g을 실시예 14와 유사한 방법으로 산화시키고, 워크-업 및 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 2.10 g을 무색의 오일로 단리하였다.
성분 C를 제조하는 실시예 (DE 197 51 200.3 또는 PCT/EP98/05064)
실시예 1
(S)-디히드로-3-히드록시-2 (3H)-푸란온
트리플루오로아세트산 무수물 45 mL 중에서 L-(-)-말산 10 g을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 다음, 이것을 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 메탄올 7 mL를 잔류물에 첨가한 후, 12시간 더 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 150 mL에 용해시켰다. 이것을 0℃까지 냉각시키고, 보란-테트라히드로푸란 착물 150 mL를 첨가하고, 0℃에서 2.5시간 더 교반하였다. 이어서, 메탄올 150 mL를 첨가하였다. 이것을 실온에서 1시간 더 교반한 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻은 조 생성물을 톨루엔 80 mL에 용해시켰다. 다우엑스(Dowex)(R)(활성화된 상태, 산성) 5 g을 첨가하고, 이것을 1시간 동안 환류시켰다. 다음, 다우엑스(R)을 여과로 걸러내고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻은 조 생성물 7.61 g (99.9 %)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 2
(S)-디히드로-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-2(3H)-푸란온
tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 24 mL를 N,N-디메틸포름아미드 100 mL 중의 실시예 1에서 언급한 물질 7.61 g 및 이미다졸 10 g의 용액에 첨가하였다. 이것을 25℃에서 2시간 더 교반하고, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각한 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 표제 화합물 13.4 g (52.8 %)을 얻었다.
실시예 3
(2RS,3S)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]테트라히드로-2-푸란올
헥산 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1 M 용액 80 mL를 무수 테트라히드로푸란 150 mL 중의 실시예 2에서 언급한 물질 13.4 g의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 이것을 -78℃에서 45분 더 교반하고, 물로 크웬칭시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 정제 없이 다음 단계에 사용하는 표제 화합물 13.46 g (99.4 %)을 얻었다.
실시예 4
(2RS,3S)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-1,4-펜탄디올
무수 테트라히드로푸란 150 mL 중의 실시예 3에서 언급한 물질 13.46 g의 용액을 테트라히드로푸란 중의 메틸마그네슘 클로라이드 3 M 용액 20 mL에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 1시간 더 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 소듐 클로라이드용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 표제 화합물 11.42 g (81.6 %)을 얻었다.
실시예 5
(2RS,3S)-5-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-2-펜탄올
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 4.9 g을 N,N-디메틸포름아미드 120 mL 중의 실시예 4에서 언급한 물질 11.42 g 및 1H-이미다졸 3.25 g의 용액에 첨가하였다. 이것을 25℃에서 2시간 더 교반하고, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각한 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 표제 화합물 10.64 g (70.5 %)을 얻었다.
실시예 6
(3S)-5-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-2-펜탄온
디메틸 술폭시드 13 mL를 디클로로메탄 80 mL 중의 옥살릴 클로라이드 7.37 mL에 -78℃에서 첨가하였다. 이것을 3분 더 교반하고, 디클로로메탄 100 mL 중의 실시예 5에서 언급한 물질 10.46 g의 용액을 첨가하였다. 15분간 더 교반한 후, 트리에틸아민 52 mL를 적가하였다. 이어서, 이것을 0℃까지 가열하였다. 다음, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 부었다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼크로마토그래피하여 표제 화합물 9.3 g (사용된 말산에 대해 26.5 %)을 얻었다.
실시예 7
(R)-디히드로-3-히드록시-2 (3H)-푸란온
실시예 1과 유사한 방법으로 D-(+)-말산 10 g을 반응시켰다. 표제 화합물 7.26 g을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 1과 동일하였다.
실시예 8
(R)-디히드로-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-2(3H)-푸란온
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 7에 기술되어 있는 물질 7.26 g으로부터 표제 화합물 12.9 g을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 2와 동일하였다.
실시예 9
(2RS,3R)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]테트라히드로-2-푸란올
실시예 3과 유사한 방법으로, 실시예 8에 기술되어 있는 물질 12.9 g으로부터 표제 화합물 12.95 g을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 3과 동일하였다.
실시예 10
(2RS,3R)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-1,4-펜탄디올
실시예 4와 유사한 방법으로, 실시예 9에 기술되어 있는 물질 12.95 g으로부터 표제 화합물 11 g을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 4와 동일하였다.
실시예 11
(2RS,3R)-5-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-2-펜탄올
실시예 5와 유사한 방법으로, 실시예 10에 기술되어 있는 물질 11 g으로부터 표제 화합물 10.11g을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 5와 동일하였다.
실시예 12
(R)-5-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-2-펜탄온
실시예 6과 유사한 방법으로, 실시예 11에 기술되어 있는 물질 10.11 g으로부터 표제 화합물 8.85 g을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 6과 동일하였다.
실시예 13
(3RS)-디히드로-3-히드록시-2(3H)-푸란온
라세미 말산 5g을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시켰다. 표제 화합물 3.68 g을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 1과 동일하였다.
실시예 14
(3RS)-디히드로-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-2(3H)-푸란온
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 13에 기술되어 있는 물질 3.68 g으로부터 표제 화합물 6.5 g을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 2와 동일하였다.
실시예 15
(2RS,3RS)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]테트라히드로-2-푸란올
실시예 3과 유사한 방법으로, 실시예 14에 기술되어 있는 물질 6.5 g으로부터 표제 화합물 6.51 g을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 15와 동일하였다.
실시예 16
(2RS,3RS)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-1,4-펜탄디올
실시예 4와 유사한 방법으로, 실시예 15에 기술되어 있는 물질 6.51 g으로부터 표제 화합물 5.5 g을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 4와 동일하였다.
실시예 17
(2RS,3RS)-5-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-2-펜탄올
실시예 5와 유사한 방법으로, 실시예 16에 기술되어 있는 물질 5.5 g으로부터 표제 화합물 5.05 g을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 5와 동일하였다.
실시예 18
(3RS)-5-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-2-펜탄온
실시예 6과 유사한 방법으로, 실시예 17에 기술되어 있는 물질 5.05 g으로부터 표제 화합물 4.3 g을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 6과 동일하였다.
실시예 19
(E,3S)-1-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-펜트-4-엔
무수 테트라히드로푸란 300 mL 중의 디에틸(2-메틸티아졸-4-일) 메탄포스포네이트 6.82 g의 용액을 건조 아르곤 분위기 하에서 -5℃까지 냉각시키고, n-헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 M 용액 16.2 mL와 혼합하고, 23℃까지 가열한 후, 2시간 동안 교반하였다. 다음, 이것을 -78℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란 150 mL 중의 실시예 6을 따라 제조한 화합물 6.44 g (13.68 mmol)의 용액을 적가하고, 23℃까지 가열한 후, 16시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 합친 유기 추출물을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물 6.46 g (11.4 mmol, 83 %; 사용된 말산에 대한 수율: 22 %)이 무색의 오일로 단리되었다.
실시예 20
(E,3S)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-펜트-4-엔-1-올
테트라히드로푸란 48 mL 중의 실시예 19를 따라 제조한 화합물 4.79 g (8.46 mmol)의 용액을 빙초산/물/테트라히드로푸란으로 구성되는 65:35:10 혼합물 48 mL와 혼합하고, 이것을 23℃에서 2.5일 동안 교반하였다. 이것을 포화 소듐 카르보네이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 합친 유기 추출물을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물 3.42 g (7.57 mmol, 90 %)이 무색의 오일로 단리되었다.
실시예 21
(E,3S)-1-브로모-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-펜트-4-엔
디클로로메탄 9 mL 중의 실시예 20을 따라 제조한 화합물 378 mg (0.84 mmol)의 용액을 피리딘 90 ㎕, 트리페닐포스핀 439 mg 및 테트라브로모메탄 556 mg과 건조 아르곤 분위기 하 0℃에서 혼합하고, 이것을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 362 mg (0.70 mmol, 84 %)이 무색의 오일로 단리되었다.
실시예 22
(E,3S)-1-요오도-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-펜트-4-엔
디클로로메탄 120 mL 중의 트리페닐포스핀 8.41 g의 용액을 이미다졸 2.19 g 및 요오드 8.14 g과 건조 아르곤 하 23℃에서 혼합하고, 디클로로메탄 30 mL 중의 실시예 20을 따라 제조한 화합물 12.2 g (27.0 mmol)의 용액을 적가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 12.15 g (21.6 mmol, 80 %)이 무색의 오일로 단리되었다.
실시예 23
(5E,3S)-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-펜트-4-엔-1-일]-트리페닐포스포늄 요오다이드
실시예 22를 따라 제조한 화합물 12.55 g (22.3 mmol), 트리페닐포스핀 85 g 및 N-에틸디이소프로필아민 11.6 mL로 구성되는 현탁액을 건조 아르곤 하 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이것을 디에틸 에테르와 혼합하고, 여과한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 수 회 재세척하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 표제 화합물 15.7 g (19.1 mmol, 74 %)이 결정성 고체로 단리되었다.
실시예 24
(E,3R)-1-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-펜트-4-엔
실시예 19와 유사한 방법으로, 실시예 12에 기술되어 있는 화합물 8.85 g으로부터 표제 화합물 8.56 g (80%)을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 19와 동일하였다.
실시예 25
실시예 20과 유사한 방법으로, 실시예 24에 기술되어 있는 화합물 8.56 g으로부터 표제 화합물 6.25 g (92%)을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 20과 동일하였다.
실시예 26
(E,3R)-1-요오도-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-펜트-4-엔
실시예 22와 유사한 방법으로, 실시예 25에 기술되어 있는 화합물 6.25 g으로부터 표제 화합물 6.22 g (80 %)을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 22와 동일하였다.
실시예 27
(5E,3R)-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-펜트-4-엔-1-일]-트리페닐포스포늄 요오다이드
실시예 23과 유사한 방법으로, 실시예 26에 기술되어 있는 화합물 6.22 g으로부터 표제 화합물 7.36 g (70 %)을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 23과 동일하였다.
실시예 28
(E,3RS)-1-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-펜트-4-엔
실시예 19와 유사한 방법으로, 실시예 18에 기술되어 있는 화합물 4.3 g으로부터 표제 화합물 4.52 g (87 %)을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 19와 동일하였다.
실시예 29
(E,3RS)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-펜트-4-엔-1-올
실시예 20과 유사한 방법으로, 실시예 28에 기술되어 있는 화합물 4.52 g으로부터 표제 화합물 3.16 g (88 %)을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 20과 동일하였다.
실시예 30
(E,3RS)-1-요오도-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-펜트-4-엔
실시예 22와 유사한 방법으로, 실시예 25에 기술되어 있는 화합물 3.16 g으로부터 표제 화합물 3.34 g (85 %)을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 22와 동일하였다.
실시예 31
(5E,3RS)-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-펜트-4-엔-1-일]-트리페닐포스포늄 요오다이드
실시예 23과 유사한 방법으로, 실시예 26에 기술되어 있는 화합물 3.34 g으로부터 표제 화합물 4.35 g (77 %)을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼의 범위는 실시예 23과 동일하였다.
실시예 32
(E,3S)-1-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-피리딜)-펜트-4-엔
실시예 19와 유사한 방법으로, 실시예 6을 따라 제조한 화합물 2 g (4.23 mmol)을 디에틸(2-피리딜)메탄포스포네이트를 사용하여 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 2 g (3.68 mmol, 87 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 33
(E,3S)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(2-피리딜)-펜트-4-엔-1-올
실시예 20과 유사한 방법으로, 실시예 32에서 제조한 화합물 2 g (3.68 mmol)을 빙초산/물/테트라히드로푸란으로 구성되는 65:35:10 혼합물과 반응시켰다. 정제 후, 표제 화합물 1.38 g (3.20 mmol, 87 %)을 얻었다.
실시예 34
(Z,3S)-1-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(3-피리딜)-펜트-4-엔 (A) 및 [E,3S]-1-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시-3-[[(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-4-메틸-5-(3-피리딜)-펜트-4-엔 (B)
실시예 19와 유사한 방법으로, 실시예 6을 따라 제조한 화합물 4.8 g (10.2 mmol)을 디에틸(3-피리딜)메탄포스포네이트를 사용하여 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 A 448 mg (0.82 mmol, 8 %) 및 표제 화합물 B 3.5 g (6.41mmol, 63 %)을 각각 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 35
(E,3S)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(3-피리딜)-펜트-4-엔-1-올
실시예 20과 유사한 방법으로, 실시예 34B을 따라 제조한 화합물 3.5 g (6.41 mmol)을 빙초산/물/테트라히드로푸란으로 구성되는 65:35:10 혼합물과 반응시켰다. 정제 후, 2.1 g (4.86 mmol, 76 %)을 얻었다.
실시예 36
실시예 22와 유사한 방법으로, 실시예 35에 기술되어 있는 화합물 2.1 g으로부터 표제 화합물 1.98 g (75 %)을 얻었다.
실시예 37
실시예 23과 유사한 방법으로, 실시예 36에 기술되어 있는 화합물 1.98 g으로부터 표제 화합물 2.35 g (80 %)을 얻었다.
실시예 38
(Z,3S)-1-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(4-피리딜)-펜트-4-엔 (A) 및 (E,3S)-1-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(4-피리딜)-펜트-4-엔 (B)
실시예 19와 유사한 방법으로, 실시예 6을 따라 제조한 화합물 4.59 g (9.75 mmol)을 디에틸(4-피리딜)메탄포스포네이트를 사용하여 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 A 605 mg (1.11 mmol, 11 %) 및 표제 화합물 B 4.34 g (7.95 mmol, 82 %)을 각각 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 39
(E,3S)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]-4-메틸-5-(4-피리딜)-펜트-4-엔-1-올
실시예 20과 유사한 방법으로, 실시예 38B를 따라 제조한 화합물 4.34 g (7.95 mmol)을 빙초산/물/테트라히드로푸란으로 구성되는 65:35:10 혼합물과 반응시켰다. 정제 후, 표제 화합물 2.92 g (6.76 mmol, 85 %)을 얻었다.
실시예 40
실시예 22와 유사한 방법으로, 실시예 39에 기술되어 있는 화합물 2.92 g 6.76 mmol)으로부터 표제 화합물 2.82 g (77 %)을 얻었다.
실시예 41
실시예 23과 유사한 방법으로, 실시예 40에 기술되어 있는 화합물 2.82 g (5.21 mmol)으로부터 표제 화합물 3.27 g (4.06 mmol, 78 %)을 얻었다.
본 발명에 따라 화학식Ⅰ의 화합물을 제조하는 실시예
실시예 1
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-디히드록시-7-에틸-16-(1-메틸-2-(2-피리딜) 에테닐)-1-옥사-5,5-트리메틸렌-9,13-디메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
실시예 1a
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-에틸-7-히드록시-8,12,16-트리메틸-17-(2- 피리딜)-4,4-트리메틸렌-1,3,15-트리스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-헵타데카-12,16-디엔-5-온 (A) 및 (3S,6S,7R,8S,12E/Z,15S,16E)-6-에틸-7-히드록시-8,12,16-트리메틸-17-(2-피리딜)-4,4-트리메틸렌-1,3,15-트리스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-헵타데카-12,16-디엔-5-온 (B)
무수 테트라히드로푸란 12 mL 중의 디이소프로필아민 0.38 mL의 용액을 건조 아르곤 분위기 하에서 -30℃까지 냉각시키고, n-헥산 중의 n-부틸리튬 2.4 M 용액 1.13 mL와 혼합한 후, 15분 더 교반하였다. -78℃에서, 테트라히드로푸란 12 mL 중의 (S)-1-(1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시프로필]시클로부틸)프로판
-1-온(DE 197 51 200.3에 기술되어 있는 방법을 따라 제조) 1.05 g (2.53 mmol)의 용액을 적가하고, 1시간 동안 반응시켰다. 다음, 이것을 테트라히드로푸란 12 mL 중의 (2S,6E/Z,9S,1OE)-9-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-11-(2-피리딜)-2,6,10-트리메틸-운데카-6,10-디엔알(DE 197 51 200.3에 기술되어 있는 방법을 따라 제조) 964 mg (2,32 mmol)의 용액과 혼합하고, 45분 후 이것을 포화 암모늄 클로라이드 용액에 부었다. 이것을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 합친 유기 추출물을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 A 1.17 g (1.41 mmol, 61 %), 부분입체이성질체 B 0.30 g (0.36 mmol, 16 %) 및 출발 물질을 얻었다.
실시예 1b
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-에틸-17-(2-피리딜)-8,12,16-트리메틸-4,4- 트리메틸렌-1,3,7,15-테트라키스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-헵타데카-12,16-디엔-5-온
무수 디클로로메탄 40 mL 중의 실시예 1a를 따라 제조한 화합물 1.17 g (1.41 mmol)의 용액을 건조 아르곤 하에서 -78℃까지 냉각하고, 2,6-루티딘 2.8 mL 및 트리플루오로메탄술폰산-tert-부틸디메틸실릴에스테르 2.6 mL와 혼합한 후, 16시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 수 회 추출하였다. 합친 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.30 g (1.38mmol, 98 %)을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 1c
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-에틸-1-히드록시-8,12,16-트리메틸-4,4-트리메틸렌-17-(2-피리딜)-3,7,15-트리스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-헵타데카-12,16-디엔-5-온
디클로로메탄 15 mL 및 메탄올 15 mL로 구성되는 혼합물 중의 실시예 1b를 따라 제조한 화합물 1.30 g (1.38 mmol)의 용액을 캄포르-10-술폰산 320 mg과 건조 아르곤 분위기 하 23℃에서 혼합하고, 22시간 더 혼합하였다. 이것을 트리에틸아민과 혼합하고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 수 회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 미세 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 614 mg (739 mmol, 54 %)을 단리하였다.
실시예 1d
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-에틸-5-옥소-8,12,16-트리메틸-4,4-트리메틸렌-17-(2-피리딜)-3,7,15-트리스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-헵타데카-12,16-디엔알
무수 디클로로메탄 6 mL 중의 옥살릴 클로라이드 0.16 mL의 용액을 건조 아르곤 분위기 하에서 -78℃까지 냉각하고, 디메틸 술폭시드 0.26 mL 및 무수 디클로로메탄 6 mL 중의 실시예 1c를 따라 제조한 화합물 610 mg (0.735 mmol)의 용액과 혼합하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 다음, 이것을 트리에틸아민 0.75 mL와 혼합하고, 0℃까지 가열하고, n-헥산 및 포화 소듐 바이카르보네이트 용액과 혼합하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 n-헥산으로 수 회 추출하고, 합친 유기 추출물을 물로 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 1e
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-6-에틸-5-옥소-8,12,16-트리메틸-4,4-트리메틸렌-17-(2-피리딜)-3,7,15-트리스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-헵타데카-12,16-디엔산 (A) 및 (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-에틸-5-옥소-8,12,16-트리메틸-4,4-트리메틸렌-17-(2-피리딜)-3,7,15-트리스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-헵타데카-12,16-디엔산 (B)
아세톤 16 mL 중의 실시예 1d를 따라 제조한 화합물 651 mg (최대 0.74 mmol)의 용액을 -30℃까지 냉각시키고, 표준 8N 크로모황산 용액 540 ㎕와 혼합한 후, 1.5시간 동안 교반하였다. 이것을 물 및 디에틸 에테르로 구성되는 혼합물에 붓고, 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 약 300 mL의 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여정제하였다. 표제 화합물 A 190 mg (225 μmol, 실시예 1d의 생성물에 대해 30 %) 및 표제 화합물 B 280 mg (332 μmol, 실시예 1d의 생성물에 대해 45 %)을 각각 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 1f
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-에틸-15-히드록시-5-옥소-8,12,16-트리메틸-4,4-트리메틸렌-17-(2-피리딜)-3,7-비스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-헵타데카-12,16-디엔산
무수 테트라히드로푸란 13 mL 중의 실시예 1e를 따라 제조한 화합물 B 280 mg (332 μmol)의 용액을 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 M 용액 5 mL와 건조 아르곤 분위기 하에서 혼합하고, 23℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물(289 mg)을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 1g
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-비스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-7 에틸-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5-트리메틸렌-9,13-디메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
무수 테트라히드로푸란 2.6 mL 및 톨루엔 30 mL로 구성되는 혼합물 중의 실시예 1f를 따라 제조한 화합물 289 mg (최대 332 μmol)의 용액을 트리에틸아민 276 ㎕ 및 2,4,6-트리클로로벤조일클로라이드 260 ㎕와 건조 아르곤 분위기 하에서 혼합하고, 20분간 교반하였다. 이 용액을 톨루엔 130 mL 중의 4-디메틸아미노피리딘 422 mg의 용액에 3.5시간 이내에 적가하고, 23℃에서 2시간 더 교반하였다. 이것을 증발시켜 농축하고, 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 약 200 mL의 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물 165 mg (232 μmol, 70 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 1
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-디히드록시-7-에틸-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5-트리메틸렌-9,13-디메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
무수 디클로로메탄 1.8 mL 중의 실시예 1g를 따라 제조한 화합물 165 mg (232 μmol)의 용액을 약 20 % 트리플루오로아세트산 총 1.4 mL과 건조 아르곤 하 0℃에서 조금씩 혼합하고, 24시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 그래디언트계로 약 200 mL의 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물 86 mg (178 μmol, 77 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 2
(1S,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16R)-7,11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-N옥시피리딜)에테닐)-8,8-트리메틸렌-12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0] 헵타데칸-5,9-디온 (A) 및 (1R,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16S)-7,11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시피리딜)에테닐)-8,8-트리메틸렌-12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (B)
아세토니트릴 1 mL 중의 실시예 1을 따라 제조한 화합물 20 mg (41 μmol) 의 용액을 소듐 에틸렌디아민-테트라아세테이트 0.1 M 용액 264 ㎕와 혼합하고, 0℃까지 냉각하고, 1,1,1-트리플루오로아세톤 400 ㎕, 및 옥손 37 mg 및 소듐 바이카르보네이트 35 mg으로 구성되는 혼합물과 혼합하였다. 이것을 5시간 동안 반응시키고, 소듐 티오설페이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물을 2개의 분석 박층 플레이트 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 이동 용매로 디클로로메탄 및 에탄올로 구성되는 혼합물을 사용하였다. 표제 화합물 A 15 mg (29 μmol, 71 %) 및 표제 화합물 B 4 mg (8μmol, 19 %)을 각각 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 3
(1S,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16R)-7,11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8-트리메틸렌-12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
건조 아르곤 하에서, 트리클로로메탄 2 mL 중의 실시예 2를 따라 제조한 화합물 A 15 mg (29 μmol)의 용액을 2-프로판올 0.6 mL, 테트라프로필암모늄 페루테네이트 5 mg 및 분자체(4Å)와 혼합하고, 50℃에서 2.5일 동안 교반하였다. 이것을 분석 박층 플레이트 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 이동 용매 및 용리제로 디클로로메탄 및 에탄올로 구성되는 혼합물을 사용하였다. 표제 화합물 12 mg (24 μmol, 83 %)을 무색의 포움(foam)으로 단리하였다.
실시예 4
(1R,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16S)-7,11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8-트리메틸렌-12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
실시예 3과 유사한 방법으로, 실시예 2를 따라 제조한 화합물 B 4 mg (8 μmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 2 mg (4 μmol, 50 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 5
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-디히드록시-7-에틸-16-(1-메틸-2-(2-피리딜) 에테닐)-l-옥사-5,5-트리메틸렌-9,13-디메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온 및 (4S,7R, 8S,9S,13E,16S(E))-7-에틸-4-히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5-트리메틸렌-9,13-디메틸-8-트리플루오로아세톡시-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
실시예 5a
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-6-에틸-15-히드록시-5-옥소-8,12,16-트리메틸-4,4-트리메틸렌-17-(2-피리딜)-3,7-비스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-헵타데카-12,16-디엔산
실시예 1f와 유사한 방법으로, 실시예 1e를 따라 제조한 화합물 A 190 mg (225 μmol)을 반응시키고, 워크-업 후, 표제 화합물 198 mg을 조 생성물로 단리하였다. 이것을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 5b
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-비스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-7 에틸-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5-트리메틸렌-9,13-디메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
실시예 1g와 유사한 방법으로, 실시예 5a를 따라 제조한 화합물 198 mg (최대 225 μmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 116 mg (163 μmol, 72 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 5
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-디히드록시-7-에틸-16-(1-메틸-2-(2-피리딜) 에테닐)-1-옥사-5,5-트리메틸렌-9,13-디메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
무수 테트라히드로푸란 10 mL 중의 실시예 5b를 따라 제조한 화합물 116 mg (163 μmol)의 용액을 HF-피리딘 착물 총 3.1 mL와 건조 아르곤 하 0℃에서 조금씩 혼합하고, 23℃에서 3일 동안 교반하였다. 이것을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 수 회 추출하고, 합친 유기 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물로 약 50 mL의 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색의 오일로 표제 화합물 63 mg (130 μmol, 80 %) 및 모노실릴 에테르 16 mg을 단리하였다.
실시예 6
(1R,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16R)-7,ll-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-N- 옥시피리딜)에테닐]-8,8-트리메틸렌-12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (A) 및 (1S,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16S)-7,11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시피리딜)에테닐)-8,8-트리메틸렌-12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (B)
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 5를 따라 제조한 화합물 61 mg (126 μmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 A 및 B의 혼합물 57 mg (111 μmol, 88 %)을 단리하였다. 이것을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 7
(1R,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16R)-7,11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2- 피리딜)에테닐)-8,8-트리메틸렌-12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (A) 및 (1S,3S(E),7S,lOR,11S,12S,16S)-7,11-디히드록시-10-에틸-3- (1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8-트리메틸렌-12,16-디메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (B)
실시예 3과 유사한 방법으로, 실시예 6을 따라 제조한 화합물 A 및 B의 혼합물 56 mg (109 μmol)을 반응시키고, 워크-업, 정제 및 크로마토그래피 후, 표제 화합물 A 또는 B 10 mg (20.0 μmol, 18 %), 또는 표제 화합물 B 또는 A 23 mg(46.0 μmol, 42 %)을 각각 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 8
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-디히드록시-16-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,7,9,13-펜타메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
실시예 1과 유사한 방법으로, 실시예 81의 포스포늄염으로부터 표제 화합물 13.8 mg을 노란색 오일로 얻었다.
실시예 8a
2-메틸티아졸-4-카르브알데히드
톨루엔 중의 DIBAH 1.2 M 용액 476 mL를 메틸렌 클로라이드 1070 mL 중의 2-메틸티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 60 g으로 구성되는 용액에 질소 하 -75℃에서 적가하였다. 이것을 2시간 더 교반하였다. 다음, 이소프로판올 150 mL, 이어서 물 230 mL를 천천히 적가하고, 차가운 배쓰를 제거한 후, 25℃에서 2시간 더 격렬하게 교반하였다. 생성된 침전을 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 재세척하였다. 여액을 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/에테르(1:1)로 표제 화합물 35.6g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 8b
(2E)-3-(2-메틸티아졸-4-일)-2-프로펜산메틸에스테르
메틸-(트리페닐포스포라닐리덴)-아세테이트 51 g을 톨루엔 260 mL 중의 미리 제조한 알데히드 16.9 g으로 구성되는 용액에 첨가하고, 질소 하에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 이것을 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제였다. 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 표제 화합물 19.9g을 무색의 결정으로 얻었다.
인화점:103 - 105℃
실시예 8c
(2E)-3-(2-메틸티아졸-4-일)-2-프로펜-1-올
톨루엔 중의 DIBAH 1.2 M 용액 50 mL를 톨루엔/메틸렌 클로라이드(1:1) 100 mL 중의 미리 제조한 에스테르 5.5 g으로 구성되는 용액에 질소 하 -70℃에서 적가하였다. 1시간 후, 이소프로판올 15 mL, 이어서 물 25 mL를 천천히 적가하고, 2시간 더 격렬하게 교반하였다. 생성된 침전을 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여액을 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산/에틸 아세테이트 0-60 %를 사용하여 표제 화합물 4.2 g을 무색의 오일로 얻었다.
실시예 8d
(2E)-3-(2-메틸티아졸-4-일)-2-프로펜알
망간 디옥사이드 총 8g을 톨루엔 30 mL 중의 미리 제조한 알콜 1g으로 구성되는 용액에 조금씩 첨가하고, 질소 하에서 4시간 더 격렬하게 교반하였다. 망간 디옥사이드를 셀라이트 상에서 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 잘 세척한 후, 여액을 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 표제 화합물 850 mg을 옅은색의 결정으로 얻었다.
인화점: 89 - 90℃
실시예 8e
(3S,4E)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-1-[(4S,5R)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온-3-일]-3-히드록시-4-펜텐-1-온
THF 60 mL 중의 무수 크롬(Ⅱ) 클로라이드 5 g을 아르곤 하에서 넣고 요오드화리튬 218 mg과 혼합하였다. 이어서, THF 10 mL 중의 미리 제조한 알데히드 2.49 g 및 (4S,5R)-3-(브로모아세틸)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 5.34 g으로 구성되는 용액을 적가하였다. 이것을 3시간 더 교반하였다. 포화 소듐 클로라이드 용액 40 mL를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 수상을 각각 에틸 아세테이트 100 mL로 2회 추출하고, 합친 유기상을 물로 1회 추출한 후, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 1회 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 0-60 %를 사용하여, 표제 화합물 1.92 g 및 대응하는 부분입체이성질체 표제 화합물 2.5 g을 옅은색의 오일로 얻었다.
실시예 8f
(3S,4E)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-1-[(4S,5R)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온-3-일]-3-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)-4-펜텐-1-온
루티딘 0.62 mL를 메틸렌 클로라이드 12 mL 중의 미리 제조한 실시예 8e의 표제 화합물 1.42 g으로 구성되는 용액에 질소 하 -70℃에서 적가하고, 5시간 더 교반하였다. 이어서, tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 1.14 mL를 천천히 적가하였다. 1시간 후, 이것을 포화 암모늄 클로라이드 용액 4 mL와 혼합하고, 반응 혼합물을 25℃까지 가열하였다. 이것을 에테르 70 mL로 희석시키고, 물로 1회, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/에테르(1:1)를 사용하여, 표제 화합물 1.52 g을 옅은색 결정으로 얻었다.
인화점: 110 - 112℃
실시예 8g
(3S,4E)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-3-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)-4-펜텐산 에틸 에스테르
티타늄(Ⅳ)에틸레이트 0.27 mL를 에탄올 7 mL 중의 미리 제조한 실시예 8f의 표제 화합물 1.37 g으로 구성되는 용액에 첨가하고, 질소 하에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 5 mL 중에 용해시키고, 물 4방울과 혼합한 후, 20분간 교반하였다. 티타늄 옥사이드를 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 잘 세척한 후, 여액을 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산과 혼합하고, 결정을 흡인 제거한 후, 헥산으로 2회 세척하였다. 여액을 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/에테르 30 %를 사용하여 표제 화합물 910 mg을 옅은색 오일로 얻었다.
실시예 8h
(3S,4E)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-3-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)-4-펜텐알
톨루엔 중의 DIBAH 1.2 M 용액 45 mL를 톨루엔 100 mL 중의 미리 제조한 실시예 8g의 표제 화합물 8.8 g으로 구성되는 용액에 질소 하 -70℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이소프로판올 10 mL, 이어서 물 25 mL를 천천히 적가하고, 25℃에서 2시간 더 격렬하게 교반하였다. 생성된 침전을 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 잘 세척한 후, 여액을 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/에테르 0-80 %를 사용하여 표제 화합물 7.7 g을 노란색 오일로 얻었다.
실시예 8i
(3S,4E)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-3-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)-4-펜텐-1-올
메탄올 100 mL 중에 미리 제조한 실시예 8h의 표제 화합물 7.7 g을 용해시키고, CeCl31.38 g과 -60℃에서 혼합하였다. 이것을 질소 하에서 30분간 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드 1.8 g을 첨가하고, -40까지 냉각시킨 후, 1시간 동안 교반하였다. 이것을 아세톤 20 mL와 혼합하고, 15분간 교반하고, 차가운 배쓰를제거한 후, 아세트산으로 pH를 7로 맞추었다. 용액을 진공 중에서 증발시켜 농축하고, 잔류물을 물/에테르에 용해시켰다. 수상을 각각 에테르 100 mL로 3회 추출하고, 합친 유기상을 물로 1회, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 1회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/에테르 0-80 %를 사용하여 표제 화합물 7.6 g을 노란색 오일로 얻었다.
실시예 8k
(3S,4E)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-3-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)-1-요오도-4-펜텐
이미다졸 2 g을 메틸렌 클로라이드 110 mL 중의 트리페닐포스핀 7.73 g으로 구성되는 용액에 첨가하였다. 요오드 7.48 g을 이 용액에 첨가하고, 10분간 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 30 mL 중의 미리 제조한 실시예 8i의 표제 화합물 7.7 g으로 구성되는 용액을 적가하고, 30분간 교반하였다. 이것을 여과하고, 에테르로 잘 세척한 후, 여액을 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산/에테르 0-30 %를 사용하여 표제 화합물 9.23 g을 노란색 오일로 얻었다.
실시예 8l
(3S,4E)-5-(2-메틸티아졸-4-일)-3-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)-4-펜텐-트리페닐포스포늄 요오다이드
미리 제조한 실시예 8k의 표제 화합물 9 g을 트리페닐포스핀 6.13 g과 혼합하고, 질소 하 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 고체 잔류물을 에테르 및 소량의 에틸 아세테이트로 2회 펄브라이제이션(pulverization)하고, 상청액을 피펫으로 제거하였다. 이어서, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 고체 포움을 소량의 메탄올에 다시 용해시키고, 톨루엔과 혼합한 후, 진공 중에서 다시 증발시켜 농축하였다. 이 과정을 2회 반복하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조시켰다. 표제 화합물 14.1 g을 포움으로 얻었다.
실시예 9
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-디히드록시-16-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5,5,7,9,13-펜타메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
실시예 1과 유사한 방법으로, 실시예 8l의 포스포늄염으로부터 표제 화합물15.6 mg을 옅은 노란색 오일로 얻었다.
실시예 10
(1R,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16S)-7,11-디히드록시-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴) 에테닐)-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (A) 및 (1S,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16R)-7,11-디히드록시-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴) 에테닐)-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (B)
EDTA 0.52 mL 및 1,1,1-트리플루오로아세톤 0.87 mL, 이어서 옥손 106.2 mg 및 소듐 바이카르보네이트 61 mg으로 구성되는 혼합물을 아세토니트릴 0.92 mL 중의 실시예 8에서 제조한 표제 화합물 44 mg에 질소 하 0℃에서 첨가하였다. 이것을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 소듐 티오술페이트 용액 2 mL와 혼합하고, 5분간 교반한 후, 각각 에틸 아세테이트 10 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 1회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피하여 정제하였다. 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 30 %를 2회 사용하여, 표제 화합물 A 5.5 mg을 무극성 성분으로, 표제 화합물 B 27 mg을 극성 성분으로 무색의 오일로 얻었다.
실시예 11
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-디히드록시-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴) 에테닐)-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (A) 및 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-디히드록시-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴) 에테닐)-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (B)
실시예 10과 유사한 방법으로, 실시예 9에서 제조한 표제 화합물 10 mg으로부터 표제 화합물 A 2.7 mg을 무극성 성분으로, 표제 화합물 B 5.5 mg을 극성 성분으로 무색의 오일로 얻었다.
실시예 12
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(l-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-7-프로필-5,5,9,13-테트라메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
실시예 12a
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-4-프로필-15-(2-피리딜)-3-옥소-5-히드록시-2,6,10,14-테트라메틸-펜타데카-10,14-디엔-2-일)-2,2-디메틸[1,3]디옥산 (A) 및 (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[ [(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-4-프로필-15-(2-피리딜)-3-옥소-5-히드록시-2,6,10,14-테트라메틸-펜타데카-10,14-디엔-2-일)-2,2-디메틸[1,3]디옥산 (B)
실시예 1a의 방법과 유사하게, (4S)-4-(2-메틸-3-옥소-헵트-2-일)-2,2-디메킬-[1,3]디옥산(DE 197 51 200.3에 기술되어 있는 방법을 따라 제조) 1.2 g (4.95 mmol)을 (2S,6E/Z,9S,lOE)-9-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-11-(2-피리딜)-2,6,10-트리메틸-운데카-6,10-디엔알(DE 197 51 200.3에 기술되어 있는 방법을 따라 제조) 1.45 g (3.49 mmol)과 반응시키고, 워크-업 및 크로마토그래피 분리 후, 표제 화합물 A 1.14 g (1.73 mmol, 50%) 및 표제 화합물 B 6.87 mg (1.04 mmol, 30%)을 각각 무색의 오일로 얻었다.
실시예 12b
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-15-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-6-프로필-17-(2-피리딜)-5-옥소-4,4,8,12,16-펜타메틸-헵타데카-12,16-디엔-1,3,7-트리올
무수 에탄올 70 mL 중의 실시예 12a를 따라 제조한 화합물 1.79 g (2.72 mmol)의 용액을 p-톨루엔술폰산 일수화물 1.29 g과 건조 아르곤 분위기 하에서 혼합하고, 23℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액과 혼합하고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 수 회 추출한 후, 합친 유기 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 얻어진 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 구성되는 혼합물 이동 용매로 약 400 mL의 미세 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물 1.6 g (2.20 mmol, 81 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 12c
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-프로필-17-(2-피리딜)-4,4,8,12,16-펜타메틸-1,3,7,15-테트라키스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-헵타데카-12,16-디엔-5-온
실시예 1b와 유사한 방법으로, 실시예 12b를 따라 제조한 화합물 1.36 g (2.20 mmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 2.06 g (2.14 mmol, 97 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 12d
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1-히드록시-17-(2-피리딜)-4,4,8,12,16-펜타메틸-6-프로필-3,7,15-트리스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-헵타데카-12,16-디엔-5-온
실시예 1c와 유사한 방법으로, 실시예 12c를 따라 제조한 화합물 2.05 g (21.13 mmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 1.69 g (2.00 mmol, 94 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 12e
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-프로필-3,7,15-트리스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-4,4,8,12,16-펜타메틸-17-(2-피리딜)-5-옥소-헵타데카-12,16-디엔알
실시예 1d와 유사한 방법으로, 실시예 12d를 따라 제조한 화합물 1.69 g (2.0 mmol)을 반응시키고, 워크-업 후, 표제 화합물 1.76 g을 조 생성물로 단리하였다. 이것을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 12f
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-프로필-3,7,15-트리스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-4,4,8,12,16-펜타메틸-17-(2-피리딜)-5-옥소-헵타데카-12,16-디엔산 (A) 및 (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-6-프로필-3,7,15-트리스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-4,4,8,12,16-펜타메틸-17-(2-피리딜)-5-옥소-헵타데카-12,16-디엔산 (B)
실시예 1e와 유사한 방법으로, 실시예 12e를 따라 제조한 화합물 1.76 g (최대 2.00 mmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 A 672 mg (0.78 mmol, 29 %) 및 표제 화합물 B 527 mg (0.61 mmol, 31 %)을 각각 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 12g
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-15-히드록시-6-프로필-3,7-비스-[[디메틸(1,1- 디메틸에틸)실릴]옥시]-4,4,8,12,16-펜타메틸-17-(2-피리딜)-5-옥소-헵타데카-12,16-디엔산
실시예 1f와 유사한 방법으로, 실시예 12f를 따라 제조한 화합물 A 672 mg (0.78 mmol)을 반응시키고, 워크-업 후, 표제 화합물 642 mg (최대 0.78 mmol)을 조 생성물로 단리하였다. 이것을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 12h
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-비스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-7-프로필-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
실시예 1g와 유사한 방법으로, 실시예 12g를 따라 제조한 화합물 642 mg (최대 0.78 mmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 427 mg (586 μmol, 75 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 12
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-7-프로필-5,5,9,13-테트라메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
실시예 1과 유사한 방법으로, 실시예 12h를 따라 제조한 화합물 425 mg (584 μmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 204 mg (408 μmol, 70 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 13
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-프로필-7,11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시도피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데카-5,9-디온 (A) 및 (1R,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16S)-10-프로필-7,11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시도피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데카-5,9-디온 (B)
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 12를 따라 제조한 화합물 30 mg (60 μmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 A 23 mg (43 μmol, 72 %) 및 표제 화합물 B 5 mg (9.4 μmol, 16 %)을 각각 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 14
(1S,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16R)-10-프로필-7,11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데카-5,9-디온
실시예 3과 유사한 방법으로, 실시예 13을 따라 제조한 화합물 A 23 mg (43 μmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 11 mg (21 μmol, 93 %)을무색의 오일로 단리하였다.
실시예 15
(1R,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16S)-10-프로필-7,11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
실시예 3과 유사한 방법으로, 실시예 13을 따라 제조한 화합물 B 5 mg (9.3 μmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 1.5 mg (2.9 μmol, 31 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 16
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-7-프로필-5,5,9,13-테트라메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
실시예 16a
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-15-히드록시-6-프로필-3,7-비스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-4,4,8,12,16-펜타메틸-17-(2-피리딜)-5-옥소-헵타데카-12,16-디엔산
실시예 1f와 유사한 방법으로, 실시예 12f를 따라 제조한 화합물 B 527 mg (0.61 mmol)을 반응시키고, 워크-업 후, 표제 화합물 508 mg (최대 0.61 mmol)을 W조 생성물로 단리하였다. 이것을 정제 없이 다음 반응시켰다.
실시예 16b
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-비스-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-7-프로필-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5,5,9,13-테트라메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
실시예 1g와 유사한 방법으로, 실시예 16a를 따라 제조한 화합물 508 mg (최대 0.61 mmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 358 mg (492 μmol, 80 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 16
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-7-프로필-5,5,9,13-테트라메틸-시클로헥사데크-13-엔-2,6-디온
실시예 1과 유사한 방법으로, 실시예 16b를 따라 제조한 화합물 356 mg (489μmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 201 mg (402 μmol, 82 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 17
(1R,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16R)-10-프로필-7,11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시도피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데카-5,9-디온 (A) 및 (1S,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16S)-10-프로필-7,11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시도피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데카-5,9-디온 (B)
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 16을 따라 제조한 화합물 191 mg (382 μmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 두 표제 화합물 A 및 B의 혼합물 188 mg (354 μmol, 93 %)을 무색의 오일로 단리하였다.
실시예 18
(1R,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16R)-10-프로필-7,11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데카-5,9-디온 (A) 및 (1S,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16S)-10-프로필-7,11-디히드록시-3- (1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8,8,12,16-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데카-5,9-디온 (B)
실시예 3과 유사한 방법으로, 실시예 17을 따라 제조한 화합물 187 mg (352 μmol)을 반응시키고, 워크-업 및 정제 후, 표제 화합물 A 또는 B 64 mg (124 μmol, 35 %) 또는 표제 화합물 B 또는 A 13 mg (25 μmol, 7 %)을 무색의 오일로 단리하였다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체, 모든 가능한 입체이성질체 및 그 혼합물.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R4는 수소, C1-C10알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬이고,
    R5는 수소, C1-C10알킬, 아릴 또는 C7-C20아랄킬이고,
    R6, R7은 각각 수소 원자이거나, 또는 함께 추가 결합 또는 산소 원자이고,
    R8은 메틸기 또는 수소이며,
    동시에, R1a및 R1b는 함께 트리메틸렌기를 나타내고, R2는 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타내며, X는 2-피리딜, 2-메틸-4-티아졸릴 또는 2-메틸-4-옥사졸릴 라디칼을 나타내거나, 또는
    동시에, R1a및 R1b는 함께 트리메틸렌기를 나타내고, R2는 메틸, 에틸 또는프로필기를 나타내며, X는 2-피리딜, 2-메틸-4-티아졸릴 또는 2-메틸-4-옥사졸릴 라디칼을 나타내거나, 또는
    동시에, R1a및 R1b는 각각 메틸기를 나타내고, R2는 메틸, 에틸 또는 프로필 라디칼을 나타내며, X는 2-피리딜, 2-메틸-4-티아졸릴 또는 2-메틸-4-옥사졸릴 라디칼을 나타내고,
    여기서, X 중의 질소 원자 및(또는) 황 원자는 산화형으로 존재할 수 있으며; R2및 R8이 각각 메틸 라디칼인 경우, X는 질소 원자가 임의로 산화된 2-피리딜 라디칼 오직 하나일 수 있다.)
  2. 제1항에 있어서, R8이 수소 원자인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R8이 메틸기인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 에틸기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 프로필기인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R1a및 R1b가 함께 트리메틸렌기인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R1a및 R1b가 함께 트리메틸렌기인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, X가 질소 원자가 산화된 2-피리딜 라디칼인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, X가 질소 원자가 산화된 2-피리딜 라디칼인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, X가 질소 원자가 임의로 산화된 2-피리딜 라디칼인 화합물.
  11. 제4항에 있어서, R1a및 R1b가 함께 트리메틸렌기인 화합물.
  12. 제5항에 있어서, R1a및 R1b가 함께 트리메틸렌기인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, X가 질소 원자가 임의로 산화된 2-피리딜 라디칼인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, X가 질소 원자가 임의로 산화된 2-피리딜 라디칼인 화합물.
  15. 제2항에 있어서, R2가 에틸기이고, R1a및 R1b가 함께 트리메틸렌기이며, X가 질소 원자가 임의로 산화된 2-피리딜 라디칼인 화합물.
  16. 제2항에 있어서, R2가 프로필기이고, R1a및 R1b가 함께 트리메틸렌기이며, X가 질소 원자가 임의로 산화된 2-피리딜 라디칼인 화합물.
  17. 제10항에 있어서, R2가 프로필기인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R5가 메틸기인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1a및 R1b가 각각 메틸기를 나타내며, R2가 메틸 또는 프로필기를 나타내는 화합물.
  20. 화학식 I의 하기 화합물, 즉
    (4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-16-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5, 5, 7, 9, 13-펜타메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
    (1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8, 10, 12, 16-펜타메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14.1.0] 헵타데카-5, 9-디온,
    (1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8, 10, 12, 16-펜타메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14.1.0] 헵타데카-5, 9-디온,
    (4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-7-에틸-16-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5, 5, 9, 13-테트라메틸-시클로헥사데크-13- 엔-2, 6-디온,
    (1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸 -4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
    (1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸 -4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
    (4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5, 5-(1, 3-트리메틸렌)-7, 9, 13-트리메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
    (1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-10, 12, 16-트리메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
    (1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-10, 12, 16-트리메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
    (4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-16-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5, 5-(1, 3-트리메틸렌)-7, 9, 13-트리메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
    (1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)-에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-10, 12, 16-트리메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
    (1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-10, 12, 16-트리메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카- 5, 9-디온,
    (4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-16-(2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5, 5, 7, 9, 13-펜타메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
    (1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-3-(2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 10, 12, 16-펜타메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
    (1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-3-(2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 10, 12, 16-펜타메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
    (4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-7-에틸-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5, 5-(1, 3-트리메틸렌)-9, 13-디메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
    (1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-12, 16-디메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
    (1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)-에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-12, 16-디메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
    (4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-7-에틸-16-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-1-옥사-5, 5-(1, 3-트리메틸렌)-9, 13-디메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
    (1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-12, 16-디메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
    (1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-12, 16-디메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
    (4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-7-에틸-16-(2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5, 5, 9, 13-테트라메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
    (1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-피리딜)-에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
    (1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
    (4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E 또는 Z), 16S (E))-4, 8-디히드록시-7-에틸-16-(2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-5, 5-(1, 3-트리메틸렌)-9, 13-디메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
    (1 (S 또는 R), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-12, 16-디메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
    (1 (R 또는 S), 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-디히드록시-10-에틸-3-(2-(2-피리딜)-에테닐)-8, 8-(1, 3-트리메틸렌)-12, 16-디메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
    (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E))-4, 8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-7-프로필-5, 5, 9, 13-테트라메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
    (1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시도피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
    (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시도피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
    (1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데카-5, 9-디온,
    (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1.0]헵타데칸-5, 9-디온,
    (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E))-4, 8-디히드록시-16-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-1-옥사-7-프로필-5, 5, 9, 13-테트라메틸-시클로헥사데크-13-엔-2, 6-디온,
    (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시도피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
    (1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-N-옥시도피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로 [14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온,
    (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온, 및
    (1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-10-프로필-7, 11-디히드록시-3-(1-메틸-2-(2-피리딜)에테닐)-8, 8, 12, 16-테트라메틸-4, 17-디옥사비시클로[14. 1. 0]헵타데카-5, 9-디온.
  21. 하나 이상의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 의한 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 제약적으로 적합한 비히클을 함유하는 제약 제제.
  22. 제1항 내지 제20항에 의한 화학식 I의 화합물의 약제 제조용 용도.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4579351B2 (ja) 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6660758B1 (en) * 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US7125893B1 (en) * 1999-04-30 2006-10-24 Schering Ag 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
PT1385522E (pt) * 2001-02-27 2009-09-04 Novartis Ag Associação contendo um inibidor de transdução de sinais e um derivado da epotilona
ES2315399T3 (es) * 2001-08-23 2009-04-01 Novartis Ag Analogos de epotilona ciclobutilo y ciclopropilo.
WO2003078411A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C3-cyano epothilone derivatives
US20050271669A1 (en) * 2002-06-10 2005-12-08 Hohneker John A Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
RU2338741C2 (ru) * 2002-07-31 2008-11-20 Мершан Корпорейшн Новые физиологически активные вещества
US20050215604A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-29 Kosan Biosciences, Inc. Combination therapies with epothilones and carboplatin
EP1589011A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Schering Aktiengesellschaft Novel chiral heptyne derivates for the preparation of epothilones and processes for their preparation
EP2634252B1 (en) 2005-02-11 2018-12-19 University of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
EP2029156A4 (en) * 2006-05-01 2010-07-21 Univ Southern California POLY THERAPY FOR TREATING CANCER
US20100113128A1 (en) * 2008-11-05 2010-05-06 Snow Richard N Methods and apparatus for determining a reel strip position
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
US20100125146A1 (en) * 2008-11-19 2010-05-20 Johnson Matthey Public Limited Company Method for making pharmaceutical compounds
CN105797168A (zh) 2010-05-18 2016-07-27 天蓝制药公司 用于治疗自身免疫性疾病或其它疾病的组合物和方法
WO2017066606A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 William Marsh Rice University Epothilone analogs, methods of synthesis, methods of treatment, and drug conjugates thereof
WO2017096559A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Rhodia Operations Production of xylene derivatives

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
US5469145A (en) 1992-05-29 1995-11-21 Johnson; Lonnie Wet diaper detector
ATE249463T1 (de) 1995-11-17 2003-09-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivate, herstellung und verwendung
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
US5969145A (en) 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
US6867305B2 (en) * 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP4579351B2 (ja) * 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
DK1005465T3 (da) 1997-08-09 2007-11-05 Bayer Schering Pharma Ag Nye epothilon-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og deres farmaceutiske anvendelse
AU4775299A (en) 1998-06-22 2000-01-10 Nicolaou, Kyriacos Costa Desmethyl epothilones
WO2001066154A2 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Klar, Ulrich Radioactively labeled epothilone derivatives, method for the production thereof, and their biochemical and pharmaceutical use
CA2359267A1 (en) 2000-10-19 2002-04-19 Manabu Takami Wavelength selecting module and wavelength selecting apparatus
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
JP2006505627A (ja) * 2002-07-31 2006-02-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 新規エフェクター接合体、それらの生成方法及びそれらの医薬使用
WO2004015088A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Kosan Biosciences, Inc. Transposon-based transformation system

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