CZ20012886A3 - Deriváty epothilonu, způsob jejich přípravy a jejich farmaceutické pouľití - Google Patents

Deriváty epothilonu, způsob jejich přípravy a jejich farmaceutické pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20012886A3
CZ20012886A3 CZ20012886A CZ20012886A CZ20012886A3 CZ 20012886 A3 CZ20012886 A3 CZ 20012886A3 CZ 20012886 A CZ20012886 A CZ 20012886A CZ 20012886 A CZ20012886 A CZ 20012886A CZ 20012886 A3 CZ20012886 A3 CZ 20012886A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
group
dihydroxy
ethenyl
dione
Prior art date
Application number
CZ20012886A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Klar
Werner Skuballa
Bernd Buchmann
Wolfgang Schwede
Michael Schirner
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999107480 external-priority patent/DE19907480A1/de
Priority claimed from DE19954229A external-priority patent/DE19954229A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ20012886A3 publication Critical patent/CZ20012886A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

179734/KB
Deriváty epothilonu, farmaceutické použití způsob jejich přípravy a jej ich
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů epothilonu, způsobu jej ich
přípravy a jejich farmaceutického použití.
Dosavadní stav techniky
V Angew.Chem. 1996, 108, 1671-1673 byl autory Hófle a kol. popsán cytotoxický účinek přírodních látek epothilonu A (R = atom vodíku) a epothilonu B (R = methylová skupina) následujícího obecného vzorce
Epothilon A (R = H), Epothilon B (R=CH3)
Tato nová strukturní skupina sloučenin je obzvláště zajímavá pro vývoj léčiva použitelného pro léčení maligních nádorů vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny vykazují selektivitu in-vitro vůči prsním a střevním buněčným liniím, dále oproti taxolu citelně vyšší účinnost proti P-glykoprotein-tvorným multirezistentním nádorovým liniím a konečně oproti taxolu zlepšené fyzikální vlastnosti, • · · například třicetkrát vyšší rozpustnost ve vodě.
Tyto přírodní látky však nejsou jak chemicky, tak také metabolicky dostatečně stabilní pro vývoj léčiv. Má -li být tento nedostatek odstraněn, je třeba tyto přírodní látky modifikovat. Takové modifikace mohou být provedeny pouze výlučně syntetickou cestou a předpokládají se syntézní strategie, které umožní širokou rozsáhlou modifikaci přírodní látky. Cílem těchto strukturních změn je také zlepšit terapeutický rozsah uvedených přírodních látek. To může být dosaženo zlepšením selektivity účinku nebo/a zvýšením účinnosti nebo/a omezením nežádoucích vedlejších účinků, jaké jsou popsány v Proč.Nati.Acad.Sci USA 1998,95,9642-9647.
Úplná syntéza epothilonu A byla popsána Schinzer-em a kol. v Chem.Eur.J.1996,2,č.11,1477-1482 a v Angew.Chem. 1997, 109,č.5,str.543-544.
Deriváty epothilonu již byly popsány Hofle-m a kol. v WO97/19086. Tyto deriváty byly připraveny z přírodního epothilonu A nebo B. ________ .
Další syntéza epothilonu byla popsána Nicolaou-em a kol. v Angew. Chem.1997, 109, č.1/2, str.170-172. Nicolaou-em a kol. byla rovněž popsána syntéza epothilonu A a B a několika analogů epothilonu v Nátuře, sv.387,1997, str.268-272, syntéza epothilonu A a jeho derivátů v J.Am.Chem.Soc., sv. 119, č.34, 1997, str.7960-7973 a syntéza epothilonu A a B a několika analogů epothilonu v J.Am.Chem.Soc., sv.119, č.34, 1997, str. 7974-7991.
Nicolaou a kol. rovně popsali v Angew.Chem. 1997, 109, č.19, str.2181-2187 přípravu epothilonu A prostřednictvím kombinatorické syntézy v pevné fázi. Zde jsou popsány také některé analogy epothilonu B.
φφ ··♦· • Φ
Cílem vynálezu je poskytnout nové deriváty epothilonu, které by byly dostatečně chemicky a metabolicky stabilní pro vývoj nových léčiv a které by byly lepší než přírodní deriváty, pokud jde o terapeutický rozsah, selektivitu účinku nebo/a nežádoucí toxické účinky nebo účinnost.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje nové deriváty epothilonu obecného vzorce I
ve kterém
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů,
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů,
R6,R7 znamená každý atom vodíku, společně dodatečnou vazbu nebo atom kyslíku, θ
R znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku, buď
Rla a Rlb společně znamenají trimethylenovou skupinu, R2 znamená fenylovou nebo benzylovou skupinu a X známe-
ná 2-pyridylovou skupinu, 2-methyl-4-thiazolylovou skupinu nebo 2-methyl-4-oxazolylovou skupinu, nebo
Rla a Rlb společně znamenají trimethylenovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu a X znamená 2-pyridylovou skupinu, 2-methyl-4-thiazolylovou skupinu nebo 2-methyl-4oxyzolylovou skupinu, nebo
Rla a Rlb každý znamená methylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu a X znamená 2-pyridylovou skupinu, 2-methyl-4thiazolylovou skupinu nebo 2-methyl-4-oxazolylovou skupinu, přičemž atom dusíku nebo/a atom síry v X může být v oxidované formě a
8 přičemž, když R a R každý znamená methylovou skupinu, potom X může znamenat pouze případně na atomu dusíku oxidovanou 2-pyridylovou skupinu, jakož ivšechny možné stereoizomery a jejich směsi.
Substituenty ve sloučeninách obecného vzorce I:
Jako alkylové skupiny ve významu obecných symbolů R4 a 5
R přichází v uvahu přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, jakými jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina a decylová skupina.
Alkylové skupiny ve významu obecných symbolů R4 a R5 mohou být perf luorované nebo substituované 1 až 5 atomy halogenů, hydroxy-skupinami, alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy nebo arylovými skupinami obsahujícími 6 až 12 uhlíkových atomů (které mohou být substituované 1 až 3 atomy halogenů).
Jako arylové skupiny ve významu obecných symbolů R4 a 5
R přichází v úvahu substituované nebo nesubstituované karbocyklické nebo heterocyklické skupiny s jedním nebo několika heteroatomy, jakými jsou například fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, oxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylová skupina a thiazolylová skupina, které mohou být jednou nebo několikrát substituované halogenem, skupinou OH, O-alkylovou skupinou, skupinou CO2H, C02-alkylovou skupinou, skupinou ~NH2, skupinou ~N02, skupinou -N3, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, acylovou skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů nebo acyloxy-skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů. Heteroatomy v heteroarylových skupinách mohou být oxidovány; takto se může například thiazolový kruh vyskytovat ve formě N-oxidu.
Rovněž atom dusíku ve 2-pyridylové skupině, 2-methyl-4-thiazolylové skupině nebo 2-methyl-4-oxazolylové skupině ve významu obecného symbolu X může být ve formě N-oxidu.
Aralkylové skupiny ve významu obecných symbolů R4 a R5 mohou v kruhu obsahovat až 14 uhlíkových atomů, výhodně 6 až 10 uhlíkových atomů, přičemž v alkylovém řetězci může být obsaženo 1 až 8 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy. Jako aralkylové skupiny přichází v úvahu například benzylová skupina, fenylethylová skupina, naftylmethylová skupina, naftylethylová skupina, furylmethylová skupina, thienylethylová skupina a
···· φ · · ··· · « · ·4 · · «·· • · · 4 ·4·· • · · · ····· 9· • · ♦· ♦ · ·'· · · ♦ pyridylpropylová skupina. Kruhy mohou být jednou nebo několikrát substituovány halogenem, skupinou OH, O-alkylovou skupinou, skupinou CO2H, C02-alkylovou skupinou, skupinou -N02, skupinou -N3, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, acylovou skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů nebo acyloxy-skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů.
Vytvoření nových epothilonových derivátů je založeno na spojení tří dílčích fragmentů A, B a C (DE 197 51 200.3, datum přihlášení 13.11.1997 a tomu odpovídající PCT/EP98/05064) . Místa spojení jsou naznačena v následujícím obecném vzorci I' (Y a Z = atom kyslíku)
A znamená fragment obsahující uhlíkové atomy; C1-C6 (číslování skeletu epothilonu) a mající obecný vzorec
A, ve kterém ·· ·♦·· ·· ·· *· • · · · · · · 9
Rla a Rlb , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů nebo společně znamenají skupinu -(CH2)m-, ve které m znamená 2, 3, 4 nebo 5,
R2a a R2b , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů nebo společně znamenají skupinu -(CHp^-, ve které m znamená 2, 3,.4 nebo 5,
R13 znamená skupinu CH2OR13a, skupinu CH2-Hal, skupinu CHO, skupinu CO2R nebo skupinu COHal,
14a
R znamená atom vodíku, skupinu OR , Hal nebo skupinu OSO2R14b,
R13a a R14a znamenají atom vodíku, S02-alkylovou skupinu, S02~arylovou skupinu nebo S02-aralkylovou skupinu nebo společně znamenají skupinu -(CH2) - nebo společně zna, . 15a l5b menaji skupinu CR R ,
R13b a R14b znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů,
R15a a R15b, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů nebo společně znamenají skupinu - (CH2) ,
Hal znamená atom halogenu, o znamená 2 až 4 a q znamená 3 až 6,
včetně všech stereoizomerů a jejich směsí, přičemž volné hydroxy-skupiny ve významu obecných symbolů R a R mohou být etherifikované nebo esterifikované, volné karbonylové skupiny v A a R mohou být ketalované, převedené na enolether nebo redukované a kyselinové skupiny v A mohou být převedeny na jejich soli s bázemi.
B znamená fragment obsahující uhlíky C7-C12 (číslování skeletu epothilonu) a mající následující obecný vzorec
w
B ve kterém
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů,
4a* 4b *
R a R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů nebo společně znamenají skupinu -(CH2) -, ve které p znamená 2, 3, 4 nebo 5, ‘
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující
D-E znamená
HjC—ch2 hc=ch
Η Η Η H v znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR17, C2-C1Qalkylen-a,co-díoxy-skupinu, která může být přímá nebo rozvětvená, nebo H/OR16, a z 20 uhlíkových atomů,· ·
HO <j)H H(j) H Μ , ?? .
o z \ , HC—CH c=c • · ·
W znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR , C2-C1Qalkylen-a,co-dioxy-skupinu, která může být přímá nebo 18 rozvětvená, nebo H/OR ,
18
R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo ochrannou skupinu PG1,
19
R a R nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů.
C znamená fragment obsahující uhlíkové atomy C13-C16 (číslování skeletu epothilonu) a mající následující obecný vzorce
C ve kterém *
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů, přičemž všechny tyto skupiny mohou být substituované, '
R znamena atom vodíku, o
R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu PG ,
R znamená hydroxy-skupinu, atom halogenu, chráněnou hydroxy-skupinu OPG3, fosfoniumhalogenidovou skupinu PPh3 Hal (kde Ph znamená fenylovou skupinu a Hal znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), fosfonátovou skupinu P(0)(OQ)2 (kde Q znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu) nebo fosfinoxidovou skupinu P(O)Ph2 (kde Ph znamená fenylovou skupinu) ,
U znamená atom kyslíku, dvě alkoxy-skupiny OR23, C2-C1Qalkylen-a,co-dioxy-skupinu, která může být přímá nebo rozvětvená, H/OR nebo skupinu CR R , přičemž 23
R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, z 3
R znamena atom vodíku nebo ochrannou skupinu PG , R a R11, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů nebo
R10 a R11 společně znamenají s methylenovým uhlíkovým atomem 5- až 7-členný karbocyklický kruh.
Substituenty v dílčích fragmentech A, B, C:
Jako alkylové skupiny Rla , Rlb , R2a , R2b , R3 , R4 , R5', R8', R9, R10, R11, R12, R13b, R14b, R15“, R15b, R17 a R23 přicházejí v úvahu přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, jakými jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina a decylová skupina.
Alkylové skupiny Rla , Rlb , R2a , R2b , R3 , R4 , R5 , R8 , — 9 10 11 12 „13b „14b „15a „15b „17 „23 , , ,
R,R,R,R,R , R ,R , R ,R aR mohou být perfluorované nebo substituované 1 až 5 atomy halogenů, hydroxy-skupinami, alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy nebo arylovými skupinami obsahujícími 6 až 12 uhlíkových atomů (které mohou být substituované 1 až 3 atomy halogenů).
Jako arylové skupiny Rla , Rlb , R8', R9, R10, R11, R12, R13b, R14b,
' 4 ' 5 '
R , R , R , přicházejí v úvahu substituované nebo nesubstituované karbocyklické nebo heterocyklické skupiny s jedním nebo více hetero-atomy, jakými jsou například fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, oxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylová skupina nebo thiazolylová skupina, které mohou být jednou nebo vícekrát substituované halogenem, skupinou OH, O-alkylovou skupinou, skupinou CO2H, C02-alkylovou skupinou, skupinou -NH2, skupinou -N02, skupinou -N3, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, acylovou skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů nebo acyloxy-skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů. Heteroatomy v heteroarylových skupinách mohou být oxidovány; takto může být například thiazolový kruh ve formě N-oxidu.
Aralkylové skupiny Rla , Rlb , R2a , R2b , R3 , R4 , R5 , R,R,R ,R,R,R , R ,R aR mohou v kruhu obsahovat až 14 uhlíkových atomů, výhodně 6 až 10 uhlíkových atomů, přičemž v alkylovém řetězci může být obsaženo 1 až 8 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy. Jako aralkylové skupiny zde přichází například v úvahu benzylová skupina, fenylethylová naftylmethylová skupina, naftylethylová skupina, skupina, furylmethylová skupina, thienylethylová skupina nebo pyridylpropylová skupina. Kruhy mohou být jednou nebo vícekrát substituovány atomem halogenu, skupinou OH,
O-alkylovou skupinou, skupinou skupinou, skupinou -NO2, skupinou alkylovou skupinou obsahující 1 až
CO2H, CO2~alkýlovou
-N3, skupinou -CN, 20 uhlíkových atomů, acylovou skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů nebo acyloxy-skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů.
Jako zástupce ochranných skupin PG lze uvést alkylovým nebo/a arylovým zbytkem substituovanou silylovou skupinu,
• · ···* ·· ·· ··
·' • • • • ♦ · • « • ·
• • • · • • · ·· · • ·
• • • · • • · • ·
·· ·· • · • ♦ ·. · ♦ ·
alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 7 uhlíkových atomů, která může v kruhu dodatečně obsahovat atom kyslíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů, acylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů a aroylovou skupinu.
Jako alkylové, silylové a acylové zbytky pro ochranné skupiny PG přichází v úvahu o sobě známé skupiny. Z odpovídajících alkyl- a silyletheru jsou výhodné snadno odštěpitelné alkylové a silylové skupiny, jakými jsou například methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina, ethoxyethylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina, terč.butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina, triisopropylsilylová skupina, benzylová skupina, para-nitrobenzylová skupina, para-methoxybenzylová skupina, alkylsulfonylová skupina a arylsulfonylová skupina. Jako acylové zbytky přichází v úvahu například formylová skupina, acetylóvá skupina, propionylová skupina, isopropionylová skupina, pivalylová skupina, butyrylová skupina nebo benzoylová skupina, které mohou být substituované amino- nebo/a hydroxy-skupinami.
Acylové skupiny PGX, popřípadě PGZ v R9 a R12 mohou obsahovat 1 až 20 uhlíkových atomů, přičemž výhodné jsou formylová skupina, acetylóvá skupina, propionylová skupina, isopropionylová skupina a pivalylová skupina.
Index m v alkylenových skupinách vytvořených z Rla a Rlb výhodně znamená 2, 3 nebo 4.
Možnou C2-C10-alkylen-a,co-dioxy-skupinou pro X je výhodně ethylenketalová skupina nebo neopentylketalová skupina.
Vynález předpokládá například následující varianty sloučenin obecného vzorce I:
sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R8 znamená atom
vodíku;
sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém „8 R znamena
methylovou skupinu;
sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R8 znamená atom
, 2 vodíku a R znamená ethylovou skupinu;
sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamenmá atom
vodíku a Rla a Rlb společně znamenaj i trimethylenovou
skupinu;
sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém 8 R znamená atom
vodíku a Rla a Rlb společně znamenají trimethylenovou
skupinu;
sloučeniny obecného vzorce I 8 , ve kterém R znamená
methylovou skupinu, Rla a Rlb společně znamenají
trimethylenovou skupinu a X znamená 2-pyridylovou skupinu;
sloučeniny obecného vzorce I, g ve kterém R znamená atom
vodíku a X znamená 2- -pyridylovou skupinu;
sloučeniny obecného vzorce I 2 , ve kterem R znamená
ethylovou skupinu, Rla a Rlb společně znamenají
trimethylenovou skupinu a X znamená 2-pyridylovou skupinu; sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, R2 znamená ethylovou skupinu a Rla a Rlb společně znamenají trimethylenovou skupinu; a g sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, R2 znamená ethylovou skupinu, Rla a Rlb společně znamenají trimethylenovou skupinu a X znamená 2-pyridylovou skupinu.
• · · · · « · · · ··· · · · · ·
R4 a R5 znamenají v případě alkylové skupiny především methylovou skupinu.
Vynález se týká zejména následujících sloučenin:
(4S,7R,8S,9S,13(E nebo Z),16S (E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -l-oxa-5, 5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-3-(2-
- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) - 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1(R nebo S),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-3-(2-
- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (4S, 7R, 8S,9S,13(E nebo Z),16S (E)-4,8-dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-10ethyl-3- (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.]heptadeka-5,9-dion, (1(R nebo S),3S (E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5, 9-dion, (4S, 7R, 8S,9S,13(E nebo Z),16S (E))-4,8-dihydroxy-16-(1-me thyl ethenyl)-l-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13
-trimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-3- (l-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8- (1,3-trimethylen) -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-
• · • ·· · «4 ·· 9 ·
• • 9 9 • · • * • ·
• • ·'· • • • · 9 9
• • • -9 • • • ·« « 9 9
•
• 9 • · ·· 99 • · 9 9
dion, (1(R nebo S),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-3-
- (l-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8-(1,3-trimethylen) -
-10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5, 9dion, (4S,7R,8S,9S,13(E nebo Z),16S (E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -l-oxa-5,5- (1,3-trimethylen) -7,9,13-trimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-3-(2-
- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8- (1,3-trimethylen) -
10.12.16- trimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1(R nebo S),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-3-(2-
- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8- (1,3-trimethylen) -
10.12.16- trimethyl-4,17-dioxab'icyklo[ 14.1.0] heptadeka-5, 9-dion, (4S,7R,8S,9S,13(E nebo Z),16S (E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1(R nebo S),3S(E),7S,10R,llS,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklof 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (4S, 7R,8C,9S,13(E nebo Z),16S (E))-4,8-dihydroxy-7-ethyl-16-
- (l-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -l-oxa-5,5- (1,3-trimethylen) -9,13-dimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, ·· »<··
• · · · · φ • · · · · · • · · «···· · • · · · · (1(S nebo R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen) -12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion (1 (R nebo S), 3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(l-methyl-2- (2-pyridyl)ethenyl)-8,8- (1,3-trimethylen) -12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (4S, 7R,8S,9S,13(E nebo Z),16S (E))-4,8-dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-(1,3-trimethylen) -9,13-dimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1(R nebo S),3S,10R, 11Š,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13(E nebo Z),16S (E))-4,8-dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1 (R nebo S),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, ·♦·· •4 ·· 44 · • 4 · ♦ · 4·· • · 4 · 4 4· • 444444 ··
4 · 4 ♦· • 4 44 44 ··· (4S, 7R, 8S,9S,13(E nebo Z),16S (E))-4,8-dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5- (1,3-trimethylen)-9,13-dimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R), 3S(E),7S,10R, 11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1(R nebo S),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (4S, 7R, 8S, 9S,13Z,16S(E)-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1S, 3S(E),7S, 10R,US,12S,16R) -10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-
- (l-methyl-2- (2-N-oxidopyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (IR, 3S(E), 7S,10R,11S,12S,16S)-10-propyl-7,ll-dihydroxy-3(l-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R) -10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-
- (l-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8, 8,12,16-tetramethyl-
-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (IR, 3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-
- (l-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-
-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadekan-5,9-dion, (4S, 7R, 8S,9S,13E,16S(E)))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-2,6-dion, ·· ··’» • 9 (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R) -10-propyl-7,ll-dihydroxy-3(l-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (IR,3S(E),7S,10R,US,12S,16R)-10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklot 14.1.0] heptadeka-5,9-dion a (1S, 3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-lO-propyl-7,ll-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadela-5,9-dion.
Vytvoření dílčích fragmentů A (DE 197 51 200.3, datum přihlášení 13.11.1997 a k tomu odpovídající PCT/EP98/05064)
Je známo, že sloučenina vzorce
může být použita pro syntézu Cl-C6-fragmentu (číslování skeletu epothilonu) epothilonu A (Schinzer a kol., Chem. Eur.J. 1996, 2, č.ll, 1477-1482; Schinzer a kol, Angew. Chem. 1997, 109, č.5, str.543-544) .
Nevýhodou této syntézy je, že celkový výtěžek 10,5 % je velmi nízký, že nezbytné zavedení chirality na uhlíkový
atom 3 vyžaduje syntézu drahé, chemicky nestabilní pomocné látky, která se použije v ekvimolárních množstvích a která není zpětně regenerovatelná, a že se zakto dosahuje pouze neúplné asi 80% (ee) optické indukce.
Pro průmyslově použitelnou syntézu jsou však potřebné vysoké výtěžky a vysoká optická čistota.
Nicolaou a kol. popisují v Angew.Chem.1997, 109, č.1/2,str.170-172 syntézu (C1-C6)-stavebního kamene s karboxylovou skupinou na Cl
HO.
OTBS O (TBS = terč.butyldimethylsilylová skupina), který může být použit pro syntézu epothilonu nebo derivátů epothilonu. Stereochemie na C3 se řídí reakcí s Brownovým činidlem (allylisopinokamfenylboran, ( + )-Ipc2B (allyl) , které se musí použít při reakci v ekvimolárním množství a které není zpětně regenerovatelná.
Nicolaou a kol. rovněž popisují použití tohoto stavebního kamene při syntéze epothilonu A a B a některých analogů epothilonu (Nátuře, sv.387,1997, str. 268-272), při syntéze epothilonu A a jeho derivátů (J.Am.Chem.Soc.,sv.119,č.34,str.7960-7973), jakož i, při syntéze epothilonu A a B a několika analogů epothilonu (J.Am.Chem.Soc.,sv.119,č.34,1997, str.7974-7991.
Nicolaou a kol. rovněž v Angew.Chem. 1997, 109, č.19, str.2181-2187 popisují výrobu analogů epothilonu A za
99 a * ♦ aaa a aa a a • a a a • a • a a aa
• a • • · a · a a a
• a • • a 9 aaa • a a a
• a • a • · a a a a
aa aa • a • a aa aaa
použití kombinatorické syntézy v pevné fázi.
V těchto odkazech jsou popsány také analogy epothilonu B. Jako
Cl-C6-stavební kameny jsou použity následující sloučeniny
Pro průmyslově může být provedena látek.
využitelnou syntézu bez použití drahých chirálních pomocných je výhodné, když
Úkolem je proto najít vhodnou syntézu, která by poskytovala vysoké výtěžky, která by poskytovala požadovaný produkt ve vysoké optické čistotě a při které by se vycházelo bez použití drahých chirálních pomocných látek.
Kromě toho by měla tato nová syntéza připouštět širokou variaci substituentů na uvedeném stavebním kamenu a tím i v takto připravených derivátech epothilonu.
Dílčí fragmenty (syntézní stavební kameny) obecného vzorce A mohou být snadno připraveny a) z pantolaktonu obecného vzorce Ila
O
O (XI a) • · · · · · ve kterém
Rla a Rlb znamenají methylovou skupinu nebo
b) z dialkylesteru kyseliny malonové XXVIII obecného vzorce
R°yR46 (XXVIII)
Alkyl-O2C CO2-Alkyl ve kterém
Rla a Rlb máji význam uvedený pro obecný vzorec a Alkyl nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 20 uhlíkových atomů, .
použitého jako výchozí produkt.
Dílčí fragmenty A, ve kterých Rla = Rlb = methylová skupina, mohou být účinným způsobem připraveny z laciného pantolactonu v optické čistotě vyšší než 98 %ee.
Tato syntéza je popsána v následujícím reakčním schématu 1 na příkladu D-(-)-pantolaktonu. Z L-(+)-pantolaktonu se získají k A-II až A-XIV odpovídající enantiomerní sloučeniny ent-A-II až ent-A-XIV a z racemického DL-pantolaktonu se získají odpovídající racemické sloučeniny rac-A-II až rac-A-XIV:
• 4 ···· ·* • · • Φ ·
• • • · · • • · • • ·
• • • · · • • ·
• • • · · ♦ • · • · · •
• • · • · ·· • · • · • ·
Reakční schéma 1
A-XIV
RiaftWR28' o o ° fc15a' fc15b
pouze v případě, kdy R2a nebo R2b v A-XIII znamená atom vodíku.
···♦ · φ · φ · ·· «· ·· ·· ··
Krok a (Α-ΙΙ ### Α-ΙΙΙ) :
Volná hydroxy-skupina pantolaktonu (Α-ΙΙ) se chrání některou z o sobě známých metod. Jako ochranná skupina PG4 přicházejí v úvahu o sobě známé skupiny, jakými jsou například methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina, ethoxyethylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina, terč.butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina, triisopropylsilylová skupina, benzylová skupina, para-nitrobenzylová skupina, para-methoxybenzylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, isopropionylová skupina, pivalylová skupina, butyrylová .skupina nebo benzoylová skupina.
Přehled takových ochranných skupin lze najít například v: Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green, John Wiley and Sons.
Výhodné jsou takové ochranné skupiny, které mohou být odštěpeny za kyselých reakčních podmínek, jako jsou například methoxymethylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina a trimethylsilylová skupina.
Obzvláště výhodná je tetrahydropyranylová skupina.
Krok b (A-III ### A-IV):
Chráněný lakton A-III se redukuje na laktol A-IV. Jako redukční činidla jsou vhodná aluminiumhydridy s modifikovanou reaktivitou, jako například diisobutylaluminiumhydrid. Reakce se provádí v inertním .:
ι rozpouštědle, jakým je například toluen, výhodně při nízké teplotě.
Krok c (A-IV ### A-V):
Laktol A-IV se za rozšíření o jeden atom uhlíku otevře za vzniku hydroxyolefinu A-V. K tomu lze použít o sobě známé způsoby, jako například olefinaci podle Tebbeho,
Wittigovu reakci,
Wittig/Hornerovu reakci nebo adici organokovové sloučeniny za odštěpení vody. Wittigova reakce za methyltriarylfosfoniumhalogenidů, jako methyltrifenylfosfoniumbromidu, v přítomnosti
Výhodná je použití například silné báze, jakou je například n-butyllithium, terc.butoxid draselný, eťhoxid sodný nebo natriumhexamethyldisilazan; výhodnou bází je n-butyllithium.
Krok d (A-V ### A-VI):
Volná hydroxy-skupina v A-V se chtání některým z o sobě známých způsobů. Jako ochranná, skupina PG přicházejí v úvahu o sobě známé ochranné skupiny, které již byly uvedeny výše ve stupni a (A-II ### A-III) pro ochrannou skupinu 4
PG . Výhodné jsou takové ochranné skupiny, které lze odštěpit působením fluoridu, například trimethylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina, terč.butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina a triisopropylsilylová skupina.
Obzvláště výhodná je terč.butyldimethylsilylová skupina, triisopropylsilylová skupina a terč.butyldifenylsilylová skupina.
Krok e (A-VI ### A-VII):
Na dvojnou vazbu v A-VI se anti-Markovnikovou reakci aduje voda. K tomu se hodí o sobě známé způsoby, jako například reakce s borany, následná oxidace na odpovídající estery kyseliny borité a jejich zmýdelnění. Jako borany jsou vhodné například boran-tetrahydrofuranový komplex, boran-dimethylsulfidový komplex a 9-boranbicyklo[ 3.3.1] nonan, v inertním rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran nebo diethylether. Jako oxidační činidlo se výhodně použije peroxid vodíku a pro zmýdelnění boresteru se výhodně použije hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný.
Krok f (A-VI ### A-VII):
Ochranná skupina PG v kroku a) se o sobě známým způsobem odštěpí. V případě, že se jedná o kysele odštěpitelnou ochrannou skupinu, potom jsou k odštěpení vhodné zředěné minerální kyseliny ve vodně alkoholických roztocích, použití katalytických množství kyselin, jakými jsou například kyselina para-toluensulfonová, pyridiniová sůl kyseliny para-toluensulfonové, kyselina kafrsulfonová, v alkoholických roztocích, například v ethanolových nebo isopropanolových roztocích.
Krok g (A-VII ### A-IX):
Společná ochrana obou alkoholických funkcí monochráněného 1,3-diolu v A-VII je možná přímou ketalací za použití karbonylové sloučeniny obecného vzorce R -CO-R nebo reketalací za použití ketalu obecného vzorce R15a-C (OC2H5) 2-R15b, R15a-C (OC2H) 2-R15b nebo
R15a-C (OCH2O (CH3) 2CH2O) -R15b, kde R15a a R15b mají výše uvedené významy, za kyselé katalýzy. Jako kyseliny jsou vhodné kyseliny, které již byly uvedeny v kroku f), přičemž výhodné je použití kyseliny para-toluensulfonové případně za přídavku měďnatých nebo kobaltnatých solí, například za přídavku siranu měďnatého.
Krok h (A-VIII ### A-IX):
Ochrana obou alkoholových funkcí 1,3-diolu v A-VIII je možná přímou ketalací za použití karbonylové sloučeniny obecného vzorce R15a-CO-R15b nebo reketalací za použití ketalu obecného vzorce R15a-C (OC2H5) 2-R15b, R15a-C (OC2H) 2-R15b nebo R15a-C (OCH2O (CH3) 2CH2O)-R15b, kde R15a a R15b mají výše uvedené významy, za kyselé katalýzy. Výhodná je reketalace výhodně za použití 2,2-dimethoxypropanu. Jako kyseliny jsou vhodné kyseliny, které již byly uvedeny v kroku f), přičemž výhodné je použití kyseliny kafrsulfonové.
Krok i (A-IX ### A-X)
Ochranná skupina PG5 zavedená ve stupni d) se odštěpí o sobě známým způsobem. V případě, že se jedná o silylether, potom se pro odštěpení hodí reakce s fluoridy, jakými jsou například tetrabutylamoniumfluorid, fluorovodík-pyridinový komplex nebo fluorid draselný, nebo použití zředěných minerálních kyselin, para-toluensulfonová, para-toluensulfonové, jakými jsou pyridiniová například sůl kyselina kyseliny kyselina kafrsulfonová, v alkoholických roztocích, například v ethanolových nebo isopropanolových roztocích.
Krok k (A-X ### A-XI):
Oxidace primárního alkoholu v A-X na aldehyd se provádí sobě známými způsoby. Například lze uvést oxidaci za pyridiniumchlorchromátu, pyridiniumdichromátu, oxidaci podle Swerna nebo za použití oxalylchloridu v Dess-Martinova perjodinanu, například použití přítomnosti vhodného tetrapropylamoniumperutheVýhodná je oxidace podle o
použití
Cr03-pyridinového komplexu, obdobné metody, například dimethylsulfoxidu, použití použití oxidů dusíku,
N-methylmorfolino-N-oxidu v katalyzátoru, jakým je například nistan v inertním rozpouštědle.
Swerna, jakož i oxidace za použití N-methylmorfolino-N-oxidu a tetrapropylamoniumperruthenistanu.
Krok 1 (A-XI ### A-XII):
Reakce aldehydů A-XI na alkoholy vzorce A-XII se provádí za použití organokovové sloučeniny obecného vzorce M-CHR2a R2b , ve kterém M znamená alkalický kov, výhodně lithium, nebo dvoumocný kov MX, kde X znamená halogen a zbytky R2a a R2b mají výše uvedené významy. Jako dvoumocný kov je výhodný hořčík a zinek a jako halogen je výhodný chlor, brom a jod.
Krok m (A-XII ### A-XIII):
Oxidace sekundárního alkoholu v A-XII na keton A-XIII se provádí za podmínek uvedených v kroku k) . Výhodná je oxidace N-methylmorfolino-N-oxidem za použití tetrapropylamoniumperruthenistanu.
• ♦ · • · ···· · .·.
• ·«· ♦···<· · ·· ·· ·· «·♦ · 28
Krok η (A-XIII ### A-XIV):
Pro případ, že R2a v A-XIII znamená atom vodíku, existuje zde možnost zavést druhý zbytek R2a , který má výše uvedený význam s výjimkou atomu vodíku. Za tím účelem se za použití silné báze, jakou je například lithiumdiisopropylamid, keton v A-XIII převede na enolát a uvede v reakci, se sloučeninou obecného vzorce X-R2a , ve které X znamená halogen. Jako halogen X je výhodný chlor, brom a jod.
Výše popsaný způsob může být rovněž použit pro syntézu Cl-C6-epothilonových stavebních kamenů, které mají na Cl 13 funkci karboxylové kyseliny nebo jejího esteru (R = CO2R13b v A) .
Syntéza stavebního kamene A-XXII je popsána v následujícím reakčním schématu 2 na příkladu mezistupně A-V odvozeného od D-(-)-pantolaktonu. Z L-(+)-pantolaktonu se získají k A-V až sloučeniny ent-A-V DL-pantolaktonu se
A-XXVII odpovídající enantiomerní až ent-A-XXVII a z racemického získají odpovídající racemické sloučeniny rac-A-V až rac-A-XXVII:
Reakční schéma 2
Rla'R1b' R1aR1b' R2a' R1a'R1b· R2a A Λ V i
A-V—0 > ^γΧ^Ο _
R2b' > I^TT^R2b'
OPG4 OPG4 OH OH OPG4 OH
A-XV A-XVI A-XVII
r R1aR1b' R23' —* PG6O OPG4 OH Rla-R1b· R2a· ” /'iY’21, PG°O OPG4 0 t R1a’R1b‘ R2a OH OPG4 O
A-XVIII A-XIX A-XX
R1a’R1b· R2a*
O OPG4 0
w 13b R1a'R1b' κσϊΥγ R2a' 1
0 OPG4 0
A-VII——>
Rla'R1b'
OPG5
OPG4
O
A-XXI
A-XXII
13b R R1a'R1b'
Ογ-ΧγΧ/ΟΡβδ O OPG4
13b R O R1aR 1b· rVy°H O OPG4
A-XXIII
A-XXIV
A-XXV
> A-XXII
Krok o (A-V ### A-XV):
Oxidace primárního alkoholu v A-V na aldehyd A-XV se provádí za podmínek, které již byly uvedeny v kroku k) . Výhodný je oxidační způsob podle Swerna.
Krok p (A-XV ### A-XVI) :
Reakce aldehydů A-XV na alkoholy vzorce A-XVI se provádí za použití organokovové sloučeniny obecného vzorce M-CHR2a R2b , ve kterém M znamená alkalický kov, výhodně lithium, nebo dvojmocný kov MX, kde X znamená atom halogenu, a zbytky R2a a R2b mají výše uvedené významy. Jako dvojmocný kov je vhodný hořčík a zinek a jako atom halogenu je vhodný atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Krok q (A-XVI ### A-XVI I) :
Na dvojnou vazbu v A-XVI se za použití anti-Markovníkovy metody aduje voda. K tomu se hodí způsoby popsané v kroku e).
Krok r (A-XVII ### A-XVIII):
Volné hydroxy-skupiny v A-XVII se chrání některým z o sobě známých způsobů. Jako ochranné skupiny PG6 přichází v úvahu o sobě známé ochranné skupiny, které již byly uvedeny výše v kroku a (A-II ### -Ά-ΙΙΙ) pro ochrannou skupinu PG4. Výhodné jsou takové ochranné skupiny, které mohou být odštěpeny za bazických nebo hydrogenolytických reakčních podmínek a kterými jsou například benzylová skupina, para-nitrobenzylová skupina, acetylová skupina,
Φ'· ···· ··' ·· • · · φ · φ · φ Φ:
φ · · φφφφ φ · .
φ φ · φ · ······ φ ···· '· · φ φ φ φφ φ φ φ φ φφ ·φ propionylová skupina, butyrylová skupina a benzoylová skupina. Obzvláště výhodná je benzoylová skupina.
Krok s (A-XVÍII ### A-XIX):
Oxidace sekundárního alkoholu v A-XVII na keton A-XIX se provádí za podmínek uvedených v kroku k) . Výhodná je oxidace N-methylmorfolino-N-oxidem za použití tetrapropylamoniumperruthenistanu.
Krok t (A-XIX ### A-XX):
Ochranná skupina PG v XIX se nyní selektivně odštěpí. V případě, že se jedná o hydrogenolyticky odštěpitelnou ochrannou skupinu, potom se výhodně provede hydrogenace v přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru v inertním rozpouštědle, jakým je například ethylacetát nebo eťhanol. V případě, že se jedná o bázicky odštěpitelnou ochrannou skupinu, potom se výhodně použije zmýdelnění uhličitany v alkoholickém roztoku, například za použití uhličitanu draselného v methanolu, nebo zmýdelnění vodnými roztoky hydroxidů alkalických kovů, jakými jsou například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný, za použití organických s vodou mísitelných rozpouštědel, jakými jsou například methanol, ethanol, tetrahydrofuran nebo dioxan.
Krok u (A-XVII ### A-XXI):
Oxidace alkoholu v A-XVII na ketoaldehyd A-XXI se provádí za podmínek uvedených výše v kroku k). Výhodná je oxidace N-methylmorfolino-N-oxidem za použití tetrapropylamoniumperruthenistanu a metoda podle Swerna.
Oxidace primárního alkoholu v A-XX na ketoaldehydA-XXI se provádí za podmínek uvedených výše v kroku k) . Výhodná je oxidace N-methylmorfolino-N-oxidem za použití tetrapropylamoniumperruthenistanu.
Krok v (A-XX ### A-XXI) :
Krok w (A-XXI ### A-XXII):
Oxidace aldehydu v A-XXI na karboxylovou kyselinu A-XXII (R13b = atom vodíku) se provádí za použití o sobě známých způsobů. Lze například uvést oxidaci podle Jonese, oxidaci manganistanem draselným například ve vodném systému terč.butanolu a hydrogenfosforečnanu sodného, oxidaci chloritanem sodným ve vodném terč.butanolu případně v přítomnosti látky vázající chlor, jakou je například 2-methyl-2-buten.
Oxidace aldehydu v A-XXI na ester A-XXII, kde R13b má výše uvedené významy a neznamená atom vodíku, může být například provedena za použití pyridiniumdichromátu a požadovaného alkoholu HO-R13 v inertním rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid.
Krok x (A-VII ### A-XXIII):
Oxidace primárního alkoholu v A-VII na aldehyd A-XXIII se provádí za podmínek uvedených výše v kroku k) . Výhodná je oxidace N-methylmorfolino-N-oxidem za použití tetrapropylamoniumperruthenistanu a metoda podle Swerna.
φ · · ·· ·····» · · «·>·’«· φφφφ φφ *· ·♦ ·· ♦ ··
Krok y (Α-ΧΧΙΙΙ ### A-XXIV):
Oxidace aldehydu Α-ΧΧΙΙΙ na karboxylovou kyselinu, popřípadě její ester A-XXIV se provádí za podmínek uvedených výše v kroku w).
Krok z (A-XXIV ### A-XXV):
Ochranná skupina PG5 se odštěpí za podmínek uvedených výše v kroku d) .
Krok aa (A-XXV ### A-XXVI) :
Oxidace primárního alkoholu v A-XXV na aldehyd A-XXVI se provádí za podmínek uvedených výše v kroku k). Výhodná je oxidace N-methylmorfolino-N-oxidem za použití tetrapropylamoniumperruthenistanu a metoda podle Swerna.
Krok ab (A-XXVI ### A-XXVII):
Reakce aldehydu A-XXVI na alkohol vzorce A-XXVII se provádí za podmínek uvedených výše v kroku 1).
Krok ac (A-XXVII ### A-XXII):
Oxidace sekundárního alkoholu v A-XXVII na keton A-XXII se provádí za podmínek uvedených výše v kroku k) . Výhodná je oxidace N-methylmorfolino-N-oxidem za použití tetrapropylamoniumperruthenistanu.
• · ···· ·· ·· 99 ·
• • · · · • 9 4' • ·
• • · · · • 9 • •
• • · · · · • · 9 • · •
•
·· ·· · ♦ 9 9 ·* 9 9
Sloučeniny vzorce A, ve kterém Rla a Rlb mají všechny významy uvedené pro obecný vzorec A, mohou být dále účinným způsobem a s vysokou optickou čistotou připraveny z laciných nebo snadno přístupných dialkylesterů kyseliny malonové.
Tato systéza je popsána v následujícím reakčním schématu 3.
Reakční schéma 3
R”\^R,b· R“\.R” -> rX R\ R1b ae X ar
Alkyl-O2C CO2-A(kyl 1 J HO OH * II , —-> HO OPG
A-XXVIII A-XXIX A-XXX
R\ R1b' X —ag > Ru\ Rw chG°xs 0 OH OPG ah R”\ R’b ah HO. V
1 7 0 OPG T X Ί 0 OH OPG
A-XXXI A-XXXII A-XXXIII
3i
V
HO OH OPG7
A-VIII ent-A-VIII
Krok ad (A-XXVIII ### A-XXIX):
4 • 4 4 • 444 4 · 4 4' 4 44 • '4 4 4
• 4 < 4 4
• • • '4 4 • • 4 4
• • 4 4 4 ’4 4 4 4 4 4 ·
•
4.4 4 4 4 4 ·· • · 4 4
Odpovídajícím způsobem substituované deriváty kyseliny malonové A-XXVIII, které jsou buď komerčně dostupné mebo snadno připravítelné o sobě známými způsoby z malonových kyselin nebo jejich alkylesterů, se redukují na dioly A-XXIX. K tomu lze vhodně použít o sobě známá redukční činidla, jakými jsou například diisobutylaluminiumhydrid, nebo smíšený hydrid kovu, jakým je například lithiumaluminiumhydrid.
Krok ae (A-XXIX ### A-XXX):
Jedna volná hydroxy-skupina v A-XXIX se některým z o sobě známých způsobů selektivně chrání. Jako ochranná 7 skupina PG přichází v úvahu o sobě známé ochranné skupiny, které již byly uvedeny výše v kroku a (A-II ### A-III) pro ochrannou skupinu PG . Výhodné jsou ochranné skupiny obsahující křemík.
Krok af (A-XXX ### A-XXXI) :
Oxidace zbylé primární hydroxy-skupiny v A-XXX na aldehyd A-XXXI se provádí za podmínek uvedených výše pro krok k) . Výhodná je oxidace N-methylmorfolino-N-oxidem za použití tetrapropylamoniumperruthenistanu, použití pyridiniumchlorchromátu nebo pyridiniumchromátu a metoda podle Swerna.
Krok ag (A-XXX ### A-XXXII):
Aldehydy A-XXXI se podrobí aldolové reakci s esterem 1 1 kyseliny octové chGOC(O)CH3, kde chG znamená pomocnou
4« 4444 ♦· .·· • · ' 4' 4 · · 4 · *· • 4 4 4 :* ·······
4 · 4 4 4 44* »4 44 ·· ·· ··· chirální skupinu. Sloučeniny chG1OC(O)CH3 se při aldolové reakci použijí v opticky čisté formě. Druh chirální skupiny určí, zda aldolová reakce proběhne s vysokou diastereoselektivitou nebo zda se získá diasteromerní směs rozdělitelná fyzikálními metodami. Přehled použitelných diastereoselektivních aldolových reakcí lze najít v Angew.Chem. 99 (1987), 24-37. Jako pomocné chirální skupiny chG -OH jsou vhodné například opticky čistý 2-fenylcyklohexanol, pulegol, 2-hydroxy-l,2,2-trifenylethanol nebo 8-fenylmentol.
Krok ah (A-XXXII ### A-XXXIII):
Diastereomerně čisté sloučeniny A-XXXII mohou být o sobě známými způsoby zmýdelněním esterové jednotky za současného uvolnění opětovně použitelné chirální pomocné složky chGX-OH převedeny na enantiomerně čisté sloučeniny tápu A-XXXIII nebo ent-XXXIII. Pro zmýdelněni jsou vhodné uhličitany v alkoholickém roztoku, například uhličitan draselný v methanolu, vodné roztoky hydroxidů alkalických kovů, jako například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný za použití organických s vodou mísitelných rozpouštědel, jakými jsou například methanol, ethanol, tetrahydrofuran nebo dioxan.
Krok ai (A-XXXII ### A-VIII):
Alternativně jako v kroku ah může být chirální pomocná skupina také odstraněna redukčně. Tímto způsobem se získají enantiomerně čisté sloučeniny typu A-VIII, popřípadě ent-A-VIII. Redukce může být provedena o sobě známým způsobem. Jako redukční činidla přicházejí v úvahu například diisobutylaluminiumhydrid a směsné hydridy kovů, jako například lithiumaluminiumhydrid.
♦ 9 9
• • '> · ‘9 • 9 • · • 9
• • • · · • · • · •
• • · · · • · · •
• •
·· ·· ·· • 9 ·· ···
Sloučeniny A-VIII, popřípadě ent-A-VIII mohou být výše popsaným způsobem převedeny na sloučeniny typu A-XIII, popřípadě ent-A-XIII. Odpovídajícím způsobem mohou být sloučeniny typu A-XXXIII, popřípadě ent-A-XXXI.II výše popsaným postupem převedeny na sloučeniny typu A-XXII, popřípadě ent-A-XXII.
Alternativně může být výše uvedená sekvence provedena i bez použití chirální pomocné skupiny chG1. Tímto způsobem se získají racemické sloučeniny typu rac-A-VIII, popřípadě rac-A-XXXIII přes odpovídající racemické prekurzory. Tyto směsi mohou být potom za použití o sobě známých postupů pro štěpení racemátů, jakým je například chromatografie na chirálních sloupcích, rozděleny. Pokračující syntéza může být však také provedena za použití racemických směsí.
Vynález se takto také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce A, jehož podstata spočívá v tom, že se jako výchozí produkt použije
a) pantolakton obecného vzorce Ila nebo
b) dialkylester kyseliny malonové obecného vzorce XXVIII.
Vynález se kromě toho týká nových Cl-C6-epothilonových stavebních kamenů obecného vzorce A'
(Az) ve kterém
R2 znamená skupinu CH2OR2a, skupinu CHO, skupinu CO2R2b nebo skupinu COX,
• • Φ • ··<>· ··. ·· • · · · · · '·· • • ·
• • t'·· ' · -· ♦··'
• • • · · · · · •
·« ·· • · '
R2a a R2b znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů,
3
R znamená atom vodíku, skupinu OR , X nebo skupinu OSO2R3b,
R3a znamená atom vodíku nebo společně s R2a skupinu - (CH2) nebo skupinu CR6aR6b,
R3b znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo arylovou skupinu,
X znamená atom halogenu, n znamená 2 až 4,
R6a a R6b, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů nebo společně znamenají skupinu -(CH2)o~, o znamená 3 až 6,
6a
R dodatečně může znamenat atom vodíku,
R4a a R4b, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů nebo společně znamenají skupinu m znamená 2 až 5,
5a 5b
R a R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů nebo společně znamenají skupinu -(CH2) -, p znamená 2 až 5, c
R znamená atom vodíku,
včetně všech stereoisomerů a jejich směsí, přičemž volné hydroxy-skupiny v R2 a R3 mohou být etherifikované nesbo esterifikované, volné karbonylové skupiny v A a R mohou být ketalované, převedené na enolether nebo redukované a volné kyselinové skupiny v A mohou být převedené na jejich soli s bázemi, s výjimkou sloučenin
P = TBS
Dále bylo obecného vzorce zjištěno,
A že syntézní stavební kameny
(A ) ve kterém ·· ····
R3 znamená 0R3a ,
3
R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu PG,
4a 4b
R a R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů nebo společně znamenají skupinu -(CH2)m“, m znamená 2 až 5, a 5b
R a R. , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů nebo společně znamenají skupinu -(CH2) -, p znamená 2 až 5, včetně všech stereoisomerů a jejich směsí, přičemž volné karbonylové skupiny v I mohou být ketalovány, mohou být snadno připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém
X znamená atom chloru nebo atom bromu a 2-oxazolidinonový kruh má buď konfiguraci (4R,5S) nebo (4S,5R), reakcí se sloučeninou obecného vzorce III (III)
ve kterém θ 4b
R , R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů nebo společně znamenají skupinu -(CH2)m-, m znamená 2 až 5,
R5a,R5b, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů nebo společně znamenají skupinu ~(CH2) -, p znamená 2 až 5, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) ve kterém
2-oxazolidinonový kruh má konfiguraci (4R,5S) a 3'-uhlíkový atom má konfiguraci R nebo
2-oxazolidinonový kruh má konfiguraci (4S,5R) a 3'-uhlíkový atom má konfiguraci S,
·* • ···
• · • · • · 4 • 4 4 4
• · • · · 4 *·· 4 · •
9 · • · · • e • 4
• · ·· *· »· 4· • 4
jakož i po ochraně 3'-hydroxy-skupiny ve sloučenině obecného vzorce IV ochrannou skupinou PG odštěpením oxazolidinonového zbytku a případně odštěpením ochranné skupiny PG.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III probíhá po převedení sloučeniny obecného vzorce II na metalenolát zavedením kovu nebo soli kovu do uhlovodíkohalogenové sloučeniny obecného vzorce II.
Jako kov nebo sůl kovu přichází obecně v úvahu všechny o sobě známé kovy nebo soli kovů, které jsou vhodné pro Reformatzkého reakci (viz například A.Fůrsťner, Synthesis 1989,571-590).
V rámci vynálezu se výhodně použije chlorid chromnatý.
Oxazolidininový kruh se při štěpení sloučeniny obecného vzorce IV získá zpět téměř kvantitativně a beze ztráty optické aktivity.
Jako alkylové skupiny R4a, Rb4b, R5a a R5b přichází v úvahu přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až nejvýše 10 uhlíkovými atomy, jakými jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina a decylová skupina.
Alkylové skupiny ve významu R , Rb , R a R mohou být perfluorované nebo substituované 1 až 5 atomy halogenů, hydroxy-skupinami, alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy a arylovými skupinami obsahujícími 6 až 12 uhlíkových atomů (které mohou být substituované 1 až 3 atomy halogenů).
·· ···· ·· *·
• • * · • · • · • ··
• • • · · • ·· • · · •
• • • · « • • 4 •
·· ·· ·· ·· ·· ··
4a 4b 5a 5b
Aralkylove skupiny ve významu R , Rb , R a R mohou v kruhu obsahovat až 14 uhlíkových atomů, výhodně 6 až 10 uhlíkových atomů a v alkylovém řetězci mohou obsahovat 1 až 8, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy. Jako aralkylové skupiny přichází v úvahu například benzylová skupina, fenylethylová skupina, naftylmethylová skupina, naftylethylová skupina, furylmethylová skupina, thienylethylová skupina a pyridylpropylová skupina. Uvedené kruhy mohou být jednou až třikrát substituovány atomem halogenu, skupinou OH, O-alkylovou skupinou, skupinou NH , skupinou CO2H, C02-alkylovou skupinou, skupinou -NO2, skupinou -N3, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, acylovou skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů nebo acyloxy-skupinou obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů.
Jako ochranné skupiny PG přichází v úvahu všechny vhodné o sobě známé ochranné skupiny. Výhodné jsou přitom ochranné skupiny obsahující silylový zbytek, jako například trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina, terč.butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina nebo triisopropylsilylová skupina.
Přehled ochranných skupin lze najít například v Protective Groups in Organic Synthesid, Theodora W.Green, John Wiley and Sons).
Atom halogenu zde znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Sloučeniny obecného vzorce II, které jsou zapotřebí pro provádění způsobu podle vynálezu, mohou být získány acetylací (4R,5S)- popřípadě (4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-2oxazolidinonu za použití brom- nebo chloracetylchloridu v přítomnosti silné báze, jakou je například butyllithium.
* · ·
Volbou chirální pomocné látky se později řídi stereochemie hydroxy-skupiny v poloze 3.
Sloučeniny obecného vzorce III, které jsou zapotřebí pro provádění způsobu podle vynálezu, jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny.
Pokud nejsou sloučeniny obecného vzorce III komerčně dostupné, potom mohou být například připraveny dále uvedenými způsoby 1 a 2.
• · • ·
Výchozím materiálem je malonové) (substituovaný ester kyseliny
Způsob 1
případné zavedení
-----------------------------------------------;----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;---------------------------------------------------------------------------------------------1 )báze
2) R^-Hal
odštěpení ochranných skupin —------->-
X-Halogen, PG=ochranná skupina
1) viz k tomu výchozí produkt C, ve kterém R4a + R4b = trimethylenová skupina,
2) tyto 1,3-propandioly jsou zčásti komerčně dostupné a mohou být takto použity na tomto místě syntézy.
I • ·
Způsob 2
HNR6R7
-------Ssviz 2)
viz 1)
případné zavedení R 5b!
1) tyto výchozí sloučeniny jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny o sobě známými způsoby
2) sekundární amin, výhodně piperidin nebo morfolin nebo
7
R a R znamenají nezávisle jeden na druhém přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
Stavební kameny obecného vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu mohou být způsobem, který je analogický s již výše popsanými způsoby (Schinzer a kol.: Chem.Eur.
1996,2, . č.ll,
č.5,str.543-544 ; Chem.1997,109,č.1/2,
1477-1482;
Nicolau str.170-172;
str. 268-272; J.Am.Chem.Soc.,
Angew.Chemie, a kol.:
Nátuře, sv.387 sv.119, č.34,
109, Angew.
1997,
1997, str.7960-7973;
sv.119,č.34,1997, str.7974-7991; Angew.Chem.1997, 109, č.19, str. 2181-2187), použity k syntéze epothilonu A a B, jakož i k syntéze derivátů epothilonu po provedení odpovídající modifikace
Cj^-Cg-sektoru epothilonového skeletu.
Pomoci sloučenin obecného vzorce A se takto désáhne
• · i · · · · · · ·· ·· ** ♦* výše požadovaná obměnitelnost substituentů.
Velká výhoda způsobu podle vynálezu spočívá také v tom, že se použitá pomocná látka, (4R,5S)-, popřípadě (4S,5R)-4methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon po odštěpení z chráněné sloučeniny obecného vzorce IV jednoduše získá zpět bez ztráty optické indukce a že může být opětovně použita při uvedené syntéze.
Tímto způsobem získané stavební kameny a jejich enantiomery nebo směsi těchto enantiomerů se hodí pro aldolovou kondenzaci s epothilonovým stavebním kamenem, který na C7 (číslování skeletu epothilonu) nese karbonylovou funkci, jak je tomu při výše uvedené celkové syntéze epothilonu A a epothilonu B. Stavební kameny A, jejich enanthiomery nebo směsi těchto enantiomerů se kromě toho hodí pro esterifikaci za použití epothilonového stavebního kamene, který na C15 (číslování skeletu epothilonu) nese hydroxylovou funkci, jak je tomu při výše uvedené celkové syntéze epothilonu A a B.
Vytvoření dílčích fragmentů B je ilustrováno v následujícím reakčním schématu 4.
Reakční schéma 4
R4·^46'
O
E ^OPO* d
B-IX
B-X
B-VIII «*4·* R
B-XI
B-XIII— » ·» r4*'r4,>' —► PG9o^>^D'E^o
B-XII „ R4*^4· Ry m v ro ----B-XV
I R4·^4·»' rS ~ pg’°'X^d'6^oh
B-XIII
Rda^db· R5' ho'^>^d'ex^opg w
B-XVI k „ π*·π«δ· R5’ “* ro90^X^D.EA0
B-XIV n _ pdďpkb* R®
-> o<5Xaopq10
B-XVII
Krok a (B-II ### B-III) :
Hydroxy-skupina v B-II se chrání některým z o sobě známých postupů. Jako ochranná skupina PG přichází v úvahu o sobě známé ochranné skupiny, které již byly uvedeny výše v kroku a (A-II ### A-III) v souvislosti s ochrannou 4 skupinou PG . Výhodné jsou ochranné skupiny obsahují křemík, které mohou být odštěpeny za kyselých reakčních podmínek nebo za použití fluoridu, například trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina, terč.butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina, triisopropylsilylová skupina. Obzvláště výhodná je terč.butyldimethylsilylová skupina.
Krok b (B-III ### B-IV):
Volná hydroxy-skupina v B-III se převede o sobě známým způsobem na odlučitelnou skupinu LG. Jako odlučitelná skupina LG ,se hodí například halogen, například brom nebo jod, nebo alkyl- nebo arylsulfonát, které se připraví z odpovídajících halogenidů, popřípadě anhydridů sulfonových kyselin o sobě známými způsoby. Jako odlučitelná skupina je výhodná trifluormethansulfonátová skupina.
Krok c (B-IV ### B-VII)
Sloučenina B-IV se o sobě známým způsobem alkyluje enolátem karbonylové sloučeniny obecného vzorce B-V, ve kterém chG může znamenat jednoduchou alkoxy-skupinu nebo také chirální pomocnou skupinu. Uvedený enolát se připraví působením silné báze, jakou je například lithiumdiisopropylamid nebo lithiumhexamethyldisilazan, při nízkých teplotách. Jako chirální skupina chG2-H (B-VI) se • · · · · · • ·· • t ♦
I· · ·· • · ·· ·· « · • · · · · ·
·· opticky čistě připravitelné například pulegol,
8-fenylmenthol laciné a
2-fenylcyklohexanol, , <j — -Liiidi uiikj j. , nebo a laciné sloučeniny obsahující aminokyseliny, oxazolidinony, vzorců se stanoví sloučeniny připraveny popřípadě se hodí chirální, alkoholy, jako 2-hydroxy-l,2,2-trifenylethanol opticky čistě připravitelné reaktivní skupiny NH, jako například aminy, laktamy nebo oxazolidinony. Výhodné jsou přičemž obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecných B-VIa až B-VId. Volbou příslušného antipodu absolutní stereochemie alfa-karbonyluhlovodíku obecného vzorce B-VII. Tímto způsobem mohou být sloučeniny obecných vzorců B-VII až B-XVII, jejich enantiomery ent-B-VII až ent-B-XVII. Jestliže . 2 jako chG -H (B-VI) použije chirální alkohol, jako například ethanol, potom se získají racemické sloučeniny rac-B-VII až rac-B-XVII.
Krok d (B-VII ### B-VIII):
Jesliže skupina chG znamená některou z pomocných chirálních skupin uvedených v kroku c, potom se tato skupina zpětně získá esterifikací B-VII na alkylester obecného vzorce B-VIII. Tato esterifikace se provádí o sobě známými způsoby. Výhodná je esterifikace za použití jednoduchých alkoholů, jakými jsou například methanol nebo ethanol, v přítomnosti odpovídajícího alkoxidu titaničitého.
Krok e (B-VIII ### B-IX):
Ester v B-VIII se redukuje na alkohol B-IX. Jako redukční činidla jsou vhodná o sobě známá redukční činidla, jako například aluminiumhydridy, zejména lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jakým je například diethylether, tetrahydrofuran nebo toluen.
Krok e' (B-VII ### B-IX):
Způsobem, který je alternativní ke krokům d) a e), může být karbonylová skupina v B-VII za podmínek uvedených v kroku e) redukována přímo na alkoholy obecného vzorce B-IX. Také v tomto případě může být chirální pomocná složka 2 chG -H získána zpět.
Krok f (B-IX ### B-X):
Volná hydroxy-skupina v B-IX se chrání některým z o sobě známých způsobů. Jako ochranná skupina PG9 přichází v úvahu o sobě známé ochranné skupiny, které již byly uvedené výše v kroku a (A-II ### A-III) v souvislosti s ochrannou skupinou PG . Výhodné jsou takové ochranné skupiny, které mohou být odštěpeny za kyselých reakčních podmínek a kterými jsou například methoxymethylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina nebo trimethylsilylová skupina. Obzvláště vhodná je tetrahydropyranylová skupina.
Krok g (B-X ### B-XI):
θ
Ochranná skupina PG zavedená v kroku a) se odštěpí o sobě známým způsobem. Jedná-li se o silylether, potom se pro uvedené odštěpení hodí reakce s fluoridy, například reakce s tetrabutylamoniumfluoridem, fluorovodík-pyridinovým komplexem nebo s fluoridem draselným nebo použití zředěných minerálních kyselin, použití katalytických množství kyselin, jakými jsou například kyselina para-toluensulfonová, pyridiniová sůl kyseliny para-toluensulfonové, kyselina kafrsulfonová v alkoholických roztocích, výhodně v ethanolových nebo isopropanolových roztocích.
Krok h (B-XI ### B-XII):
Oxidace primárního alkoholu v B-XI na aldehyd obecného vzorce B-XII se provádí o sobě známými způsoby. Příkladně mohou být uvedeny oxidace za použití pyridiniumchlorchromátu, pyridiniumdichromátu, Cr03-pyridinového komplexu, oxidace podle Swerna nebo příbuzné způsoby, například způsob za použití oxalylchloridu v dimethylsulfoxidu, použití Dess-Martinova perjodinanu, použití oxidů dusíku, například použití
N-methylmórfolino-N-oxidu v přítomnosti katalyzátorů, jakým je tetrapropylamoniumperruthenistan v vhodných například inertních rozpouštědlech. Výhodná je oxidace podle Swerna a oxidace za použití N-methylmorfolino-N-oxidu za použití tetrapropylamoniumperruthenistanu.
Krok i (B-XII ### B-XIII):
Reakce aldehydů B-XII na alkoholy obecného vzorce B-XIII se provádí o sobě známým způsobem za použití organokovových sloučenin obecného vzorce M-R5 , ve kterém M znamená alkalický kov, výhodně lithium, nebo dvojmocný kov MX, kde X znamená atom halogenu a zbytek R5 má výše uvedený význam. Jako dvojmocný kov je výhodný hořčík a zinek a jako atom halogenu X je výhodný atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Krok k (B-XIII ### B-IV):
• · · · ·
Oxidace alkoholu B-XIII na keton obecného vzorce B-XIV se provádí způsobem, který již byl uveden v kroku h) . Výhodná je oxidace N-methylmorfolino-N-oxidem za použití tetrapropylperruthenistanu.
Krok 1 (B-XIII ### B-XV):
Hydroxy-skupina v B-XIII může být opatřena ochrannou skupinou PG10 způsobem uvedeným v kroku a) . Výhodné jsou ochranné skupiny obsahující křemík, které mohou být odštěpeny za kyselých reakčních podmínek nebo za použití fluoridu a kterými jsou například trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina, terc.butýldifénylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina a triisopropylsilylová skupina. Obzvláště výhodná je terč.butyldifenyisilylová skupina.
Krok m (B-XV ### B-XVI) :
Ochranná skupina PG9 zavedená ve stupni f) se odštěpí za použití způsobu uvedeného v kroku f).
Krok n (B-XVI ### B-XVII): , ·
Oxidace alkoholu B-XVI na aldehyd obecného vzorce B-XVII se provádí za použití způsobu popsaného v kroku h). Výhodná je oxidace podle Swerna.
Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce B-XIII připraveny způsobem podle následujícího reakčního schématu 5.
·· ····
Reakční schéma 5
r4b· . D^a* d 4b* —--> ^x^X^OAlkyl , p v R4a‘ R4b‘ ? y R4aR4b'
Π 0 K 0 Λ ^X^X^OPG11
B-XVIII B-XIX B-XX B-XXI
R^-CHO
B-XXI I
T> B-XIH
B-XXI
Krok o (B-XVIII ### B-XIX):
Vychází se kyseliny octové z lacino připravitelných derivátů esteru obecného vzorce B-XVIII, ve kterém R4a R4b mají výše uvedené významy, přičemž se esterenolát připraví působením silných
1ithiumdiisopropylamid nízké teplotě, a bází, jakými jsou například a lithiumhexamethyldisilazan, při tento se uvede v reakci s
3-halogen-l-propinem, výhodně s 4-brom-l-propinem za vzniku sloučenin obecného vzorce B-XIX.
Krok p (B-XIX ### B-XX):
Redukce esteru B-XIX na alkohol B-XX se prpvádí některým ze způsobů popsaných v kroku e) , výhodně za použití diisobutylaluminiumhydridu.
Krok q (B-XX ### B-XXI):
Hydroxy-skupina v B-XX může být opatřena ochrannou skupinou PG11 za podmínek uvedených v kroku a) . Výhodné jsou ochranné skupiny obsahující křemík, které mohou být odštěpeny za kyselých reakčních podmínek nebo za použití fluoridu a kterými jsou například trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina, terč.butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina a triisopropylsilylová skupina. Obzvláště výhodná je terč.butyldimethylsilylová skupina.
Krok r (B-XXI ### B-XIII):
Acetylen B-XXI může být o sobě deprotonován a získaný acetylid může být karbonylovými sloučeninami
5' kterem R má výše uvedené obecného vzorce XIII. alkylsloučeniny alkalických butyllithíum nebo další hexamethyldisalazany lithiumdiisopropylamid. n-butyllithium.
obecného významy,
Pro kovů, silné alkalických Výhodnou známým uveden v způsobem reakci s vzorce B-XXII, ve za vzniku alkoholu deprotonaci jsou j ako kovů sloučeninou jakými báze, se hodí například například nebo je
Způsobem popsaným v reakčním schématu 5 se nejdříve získají racemické sloučeniny rac-B-XIII. Stupně rac-B-XIX, popřípadě rac-B-XX podle reakčního schématu poskytují možnost chemického štěpení racemátu a takto i přístup k enantiomerně čistým sloučeninám B-XX, popřípadě ent-B-XX, pokud není R4a stejný jako R4b .
·· ····
Reakčni schéma 6 rac-B-XIX
t —> B-XX + ent-B-XX rac-B-XX—- >
B-XXa —> B-XX + ent-B-XX
Krok s (rac-B-XIX ### B-XIXa):
Racemická sloučenina rac-B-XIX může být esterifikována chirálním opticky čistě přepravitelným alkoholem chG3-OH o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v kroku
d) , za vzniku směsi diastereomerních esterů B-XIXa, která se později rozdělí za použití jednoduchých chromatografických postupů. Jako chirální alkoholy přichází v úvahu například pulegol, 2-fenylcyklohexanol, 2-hydroxy-l,2,2-trifenylethanol a 8-fenylmenthol.
Krok t (B-XIXa ### B-XX a ent-B-XX):.
Diastereomerně čisté estery B-XIXa mohou být redukovány ·· ···· • · způsobem popsaným v kroku e) na alkoholy B-XX, popřípadě ent-B-XX, přičemž může být pomocná složka chG3-OH popsaná ve stupni s) získána zpět.
Krok u (rac-B-XX ### B-XXa):
Racemická sloučenina rac-B-XX může být uvedena v reakci s chirální, opticky čistě připravitelnou kyselinou chG -CO2H, jejím esterem, anhydridem nebo halogenidem o sobě známým způsobem za vzniku diastereomerních esterů XXa, které se rozdělí jednoduchými chromatografickými metodami. Jako chirální kyseliny přichází v úvahu například kyselina jablečná, kyselina vinná a jejich deriváty.
Krok v (B-XXa ### B-XX a ent-B-XX):
Diastereomerně čisté estery B-XXa mohou být redukovány způsobem popsaným v kroku e) na alkoholy B-XX, popřípadě ent-B-XX, nebo mohou být o sobě známým způsobem zmýdelněny, přičemž v posledně uvedeném případě může být pomocná složka chG CO2H popsaná ve stupni u) získána zpět.
Vytvoření dílčích fragmentů C
Je známo, že sloučenina obecného vzorce
OBenzyl (TBDMS znamená terč.butyldimethylsilylový zbytek) může být použita pro syntézu C13-C16-fragmentu (číslování skeletu epothilonu) epothilonu A (Schinzer a kol., Chem.Eur.J,1996, ······ ·· ·· ·· • · · ····♦ · • · · ······ • · · · · · ··· ·· · « · · · · · ·**
........
2,č.ll,1477-1482)). Schinžer-em a kol. popsaná syntéza zavádí potřebnou chiralitu přes kinetické štěpení racemátu podle Sharpess-e. Nutné chromatografické dělení, nedostatečný enantiomerní přebytek (80 %ee) a nepatrný celkový výtěžek diskvalifikují tento způsob jako nevhodný pro průmyslové využití vzhledem k tomu, že průmyslová syntéza vyžaduje vysoké výtěžky a vysokou optickou čistotu syntézních produktů.
Dále ke známo, že výše uvedený syntézní stavební kámen může být převeden reakcí s fosfonátem vzorce
mechanismem Wittigovy reakce na sloučeninu vzorce
která může být potom použita při syntéze epothilonu pro zavedení C13-C20-fragmentu.
Dílčí fragmenty vzorce C mohou být připraveny účinným způsobem s vysokou optickou čistotou (>99,5 %ee) z lacino dostupné kyseliny jablečné.
Tato syntéza je popsána v následujícím reakčním schématu 7 na příkladu kyseliny D(+)jablečné (C-I). Vychází se z kyseliny D(+)-jablečné (ent-C-1) a získají se odpovídající enantiomerní sloučeniny (ent-C-II až ent-C-XI), přičemž, když se vychází z racemické kyseliny jablečné (rac-C-I), získají se racemické (rac-C-II až rac-C-XI).
sloučeniny
Reakční schéma 7
OH hoocA-'cooh — —
OH OPG1:
c-i C-ll C-lll
C-VI : P = PGvr
C-VII
C-VIII
C-IX
ópg’2 c-x
C-XI
ΦΦ ΦΦΦ· ·· ·· ·· • · · · · · φ • φ '♦·· φ · · · · · · φ · · φ · · φ φ · r- ΦΦ ΦΦ ·· ΦΦ «· ·
Krok a (kyselina jablečná C-I ### C-II):
Kyselina L-(-)-jablečná se za použití způsobu popsaného v literatuře (Liebigs Ann.Chem. 1993, 1273-1278) převede na hydroxylakton C-II.
Stupeň b (C-II ### C-III):
Volná hydroxy-skupina ve sloučenině C-II se chrání o sobě známým způsobem. Jako ochranná skupina PG přichází v úvahu o sobě známé ochranné skupiny, které již byly uvedeny v kroku a (A-II ### A-III) pro ochrannou skupinu PG4. Výhodné jsou takové ochranné skupiny, které mohou být odštěpeny působením fluoridu, avšak které jsou stabilní za slabě kyselých reakčních podmínek; jedná se například o terč.butyldifenylsilylovou skupinu, terč.butyldimethylsilylovou skupinu nebo triisopropylsilylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou terč.butyldifenylsilylová skupina a terč.butyldimethylsilylová skupina.
Krok c (C-III ### C-IV):
Lakton C-III se o sobě známým způsobem redukuje na laktol C-IV. Jako redukční činidla se hodí aluminiumhydridy s modifikovanou reaktivitou, například diisobutylaluminiumhydrid. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jakým je například toluoi, výhodně při nízké teplotě (-20 až 100 °C) .
Krok d (C-IV ### C-V):
Reakce laktolu C-IV na sloučeniny C-V se provádí za použití organokovových sloučenin obecného vzorce M-R8 , ve kterém Μ znamená alkalický kov, výhodně lithium, nebo dvoumocný kov MX, kde X znamená atom halogenu a R8 má výše uvedené významy. Jako dvoumocný kov je výhodný hořčík a zinek, zatímco jako atom halogenu je výhodný atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Krok e (C-V ### C-VI):
Primární . hydroxy-skupina ve sloučenině C-V se selektivně oproti sekundární hydroxy-skupině chrání o sobě známým způsobem. Sekundární hydroxy-skupina se potom případně rovněž chrání o sobě známým způsobem. Jako ochranné skupiny PG a PG přichází v úvahu o sobě známé ochranné skupiny, které již byly uvedeny výše v kroku a (A-II ### A-III) pro ochrannou skupinu PG4. Výhodné jsou takové ochranné skupiny, které jsou za Slabě kyselých reakčních podmínek selektivně odštěpitelné v přítomnosti ochranné skupiny PG10, která je vnesena stavebním kamenem A při syntéze sloučeniny obecného vzorce I; jedná se například o trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu a terč.butyldimethylsilylovou skupinu. Obzvláště výhodná je terč.butyldimethylsilylová skupina.
Krok f (C-VI ### C-VII):
Oxidace sekundárního alkoholu v C-VII na keton C-VII se provádí o sobě známými způsoby. Takto je například možné uvést oxidaci pyridiniumchlorchromátu, pyridiniumdichromátu, Cr03-pyridinového komplexu, oxidaci podle Swerna nebo příbuzné způsoby, jako například použití oxalylchloridu v dimethylsulfoxidu, použití Dess-Martinova perjodinanu, použití oxidů dusíku, jako například použití N-methylmorfolino-N-oxidu v přítomnosti vhodných katalyzátorů, jako například použití
• 4 • >•4 ·· 4· 4« «
• * 4 4 • 9 • 4 • ·
• · • • · • 4 • · •
4 4 4 4 « • 444 4 4 · 4
• 4 4 4 • * ' · • · 4
• 4 ·· 44 44 4 4 • 44
tetrapropylamoniumperruthenistanu v inertních rozpouštědlech. Výhodná je oxidace podle Swerna.
Krok g (C-VII ### C-VIII):
U sloučenin, ve kterých U znamená skupinu CRIO-Rll, se tato skupina zavede o sobě známým způsobem. K tomu účelu se hodí způsoby, mezi které například patří Wittigova reakce nebo Wittig/Hornerova reakce, adice organokovové sloučeniny MCHR1O'R11Z za odštěpení vody. Výhodná je Wittigova reakce a Wittig/Hornerova reakce za použití fosfoniumhalogenidů typu CR10 Rll' P (Ph) 3 +Hal nebo fosfonátů typu
CE10ZR11'P(O)(OAlkyl)2, kde Ph znamená fenylovou skupinu, R10', Rll' a Hal mají již výše uvedené významy, a silných bází, jakými jsou například n-butyllithium, terc.butoxid draselný, methoxid sodný, natriumhexamethyldisilazan; výhodnou bází je n-butyllithium.
U sloučenin, ve kterých U znamená dvě alkoxy-skupiny 23
OR nebo C2-C10-alkylen-a,m-dioxy-skupinu, se keton ketaluje o sobě známými způsoby, například za použití 23 alkoholu HOR nebo C2-C10-alkylen-a,m-diolu, za podmínek katalýzy kyselinou.
Krok h (C-VIII ### C-IX):
Ochranná skupina PG zavedená v kroku e se nyní o sobě známým způsobem selektivně odštěpí v přítomnosti PG . Jedná-li se o kysele odštěpitelnou skupinu, potom se uvedené odštěpení výhodně provádí za slabě kyselých podmínek, například reakcí se zředěnými organickými kyselinami v inertním rozpouštědle. Výhodná je kyselina octová.
• «··· ·* ·· ·· 9 • ·
• • · · fc · · ·
• • • · · · ··· · · · •
• • • · « · · · · •
«· ·· «· »· ·· ···
Krok i (C-IX ### C-X):
Volná primární hydroxy-skupina se případně o sobě známým způsobem převede na halógenid. Výhodnými halogenidy jsou chlor, avšak zejména brom a jod. Substituce hydroxy-skupiny bromem může být například provedena systémem trifenylfosfin/tetrabrommethan, ale i jiným o sobě známým způsobem. Zavedení atomu jodu může být provedena u bromidu substitucí podle Finkelsteina za použití jodidu sodného v acetonu, hydroxy-skupiny na elementárního jodu, dichlormethanu.
Rovněž je možné přímé převedení jodid, například za použití imidazolu a trifenylfosfinu v
9
V případě, že U by znamenalo H/OR , kde R znamená atom vodíku, bude probíhat přeměna primární hydroxy-skupiny na atom halogenu na úrovni sloučeniny C-VI' po selektivní deprotekci primární hydroxy-skupiny.
Krok k (C-X ### C-XI):
V případě, že by mělo být navázání C13-C16-jednotky s polohou 12 epothilonového zbytku, popřípadě epothilonových fragmentů, například jednotky C7-C12, provedeno Wittigovou reakcí, jak je to popsáno například v Nátuře, sv.387,268-272 (1997), potom se z halogenidů C-X o sobě známým způsobem získají trifenylfosfoniumhalogenidy (R = P(Ph)3 +Hal , alkyl- popřípadě arylfosfonáty (R21 = P(0) (0Q)2) nebo fosfinoxidy (R21 = P(O)Ph2) typu C-XI. Ph zde znamená fenylovou skupinu, Hal znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu a Q znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu.
K vytvoření fosfoniových solí je vhodná například reakce odpovídajících halogenidů s trifenylfosflnem v rozpouštědlech, jakými jsou například toluen nebo benzen.
Vytvoření fosfonátů může být například provedeno reakcí halogenidů C-X s metalovaným dialkylfosfitem. Metalace se obvykle provádí za použití silných bází, například za použití butyllithia.
Vytvoření fosfinoxidů může být provedeno reakcí halogenidů C-X s metalovaným difenylfosfinem a následnou oxidací. Pro provedeni metalace jsou rovněž vhodné silné báze, jako například butyllithium. Následná oxidace na fosfinoxid může být potom provedena například za použití zředěného vodného roztoku peroxidu vodíku.
Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce C' mohou být připraveny překvapivě účinným způsobem a s vysokou optickou čistotou (>99,5 %ee) z lacino připravitelné enantiomerně čisté kyseliny jablečné, i když existuje při popsaném způsobu podle vynálezu možnost úplné nebo částečné racemizace.
Jak již bylo výše uvedeno, poskytuje uvedený známý způsob sloučeniny, ve kterých R1 znamená methylovou skupinu, R znamená terč.butyldimethylsilylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, R znamená
O-terc.butyldimethylsilylovou skupinu a X znamená atom kyslíku nebo (2-methylthiazol-4-yl)methylenovou skupinu, pouze v optické čistotě asi 80 %ee.
Kromě toho jsou chemické výtěžky způsobu podle vynálezu podstatně vyšší než výtěžky dosažené u způsobu popsaného Schinzer-em a kol.. Tak například výtěžek (3S)-5-[ [ dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] -3-[ [ (1,1-dimethylethyl) difenylsilyl] oxy] -2-pentanonu připraveného způsobem podle vynálezu z kyseliny L-(-)-jablečné 26,5 % je téměř dvakrát
vyšší než výtěžek dosažený Schinzer-em a kol. při přípravě (3S)-3-benzyloxy-5-dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -2pentanonu (14,35 %; Chem.Eur.J.1996, 2, č.ll, 1477-1482) popřípadě při přípravě (3S)-3-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -5-[ [ dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy5-[ [ dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -2-pentanonu (20,58 %; Angew.Chem. 1997, 109, č.5, 543-544).
Toto srovnání spočívá na výtěžcích uvedených ve jmenovaných literárních odkazech, přičemž - jak již bylo zmíněno výše - je třeba brát ohled na to, že se sloučeniny získané při uvedených známých způsobech nezískají enantiomerně čisté, takže skutečný výtěžek odpovídající enantiomerně čisté sloučeniny je ještě nižší a k získání enantiomerně čisté sloučeniny je zapotřebí dalšího reakčniho kroku v daném nebo pozdějším způsobovém stupni.
Kromě toho způsob podle vynálezu umožňuje širokou obměnitelnost substituentů v tomto C13-C16-stavebním kamenu.
Vynález se takto týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce C', jehož podstata spočívá v tom, že se jako výchozí látka použije kyselina L-(-)-jablečná, kyselina D-(+)-jablečná nebo racemická kyselina jablečná.
Výhodně se použije opticky čistá kyselina D-(+)-jablečná nebo opticky čistá kyselina L-(-)-jablečná.
Vynález se také týká meziproduktů, které se vyskytují při uvedeném způsobu a kterými jsou meziprodukty obecných vzorců V, VI a VI' (dále shrnuto jako VI)
(VI ) ve kterém
R1, PG1 a R5 mají významy uvedené pro obecný vzorec C' a PG2+h znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu PG2.
Tyto sloučeniny se podle vynálezu připraví tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IV
(IV) ve kterém
PG1 má význam uvedeny pro obecný vzorec C, aduje za otevření laktolového kruhu organokovová sloučenina obecného vzorce
ve které
R1 má význam uvedený pro obecný vzorec C' a
Y znamená atom alkalického kovu nebo MZ, kde M znamená dvoumocný atom kovu a Z znamená atom halogenu.
• ·
Jako atom alkalického kovu je výhodné lithium.
V případě MZ je výhodným atomem dvoumocného kovu hořčík nebo zinek; jako atom halogenu přichází v úvahu v prvé řadě atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Kromě toho se vynález týká nových C13-C16-epothilonových stavebních kamenů obecného vzorce C
(C) ve kterém
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů, přičemž všechny tyto skupiny mohou být substituované,
R2 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu PG1,
R3 znamená hydroxy-skupinu, atom halogenu, chráněnnou hydroxy-skupinu OPG , fosfoniumhalogenidovou skupinu PPh3+Hal (Ph = fenylová skupina; Hal = atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), fosfonátovou skupinu P(O) (Q)2 (Q = alkylová skupina obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo fenylová skupina) nebo fosfinoxidovou skupinu P(O)Ph2 (Ph = fenylová skupina),
X znamená atom kyslíku, dvě alkoxy-skupiny OR4, C2-C10alkylen-a,(o-dioxy-skupiny, které mohou být přímé nebo 5 6 7 rozvětvené, H/OR nebo skupinu CRR , přičemž
R znamena alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlí69
kových atomů,
R znamena atom vodíku nebo ochrannou skupinu PG ,
R a R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů nebo R a R společně s methylenovým uhlíkovým atomem znamenají 5- až 7-členný karbocyklický kruh, přičemž současně nemohou znamenat
R1 methylovou skupinu,
R terč.butyldimethylsilylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R O-terc.butyldimethylsilylovou skupinu a
X (2-methylthiazol-4-yl)methylenovou skupinu, nebo
R1 methylovou skupinu,
R terč.butyldimethylsilylovou skupinu,
R trifenylfosfoniumjodidovou skupinu a
X (2-methylthiazol-4-yl)methylenovou skupinu.
První z uvedených výluk jsou z rozsahu uvažovaných sloučenin vyloučeny sloučeniny, které již byly připraveny Schinzer-em a kol. způsobem odlišným od způsobu podle vynálezu (Chem.EuR. J. 1996, 2, č.ll, 1477-1482 a
Angew.Chem.1997, 109, č.5, 543-544).
Druhá z uvedených výluk bere v úvahu K. C.Nicolaou-em a kol. zmíněný (Nátuře, sv.387, 1997, 268-272) (5E,3S)-[3[ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(2methylthiazol-4-yl)pent-4-en-yl] trifenylfosfoniumjodid.
Pro bližší objasnění substituentů R1, R4, R6, PG1, PG2 a
PG vyskytujících se ve sloučeninách obecného vzorce C ·· ··· · • e ··· ······ · • · · · ·· · · · ·· «· ·· ·· ·♦ platí výše uvedené údaje platné pro substituenty obecného vzorce C'.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce C, ve kterém:
R1 znamená atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a fenylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, volnou hydroxy-skupinu nebo chráněnou hydroxy-skupinu 4
OPG , alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, azido-skupinu, nitro-skupinu, nitrilovou skupinu a amino-skupionu (NH2) , nebo/a
X znamená atom kyslíku, nebo/a arylová skupina ve významu R nebo/a R znamená fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, volnou hydroxy-skupinu nebo chráněnou hydroxy5 skupinu OPG , skupinu CO2H, C02~alkylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, azido-skupinu, nitro-skupinu, nitrilovou skupinu, amino-skupinu (NH2) , nebo 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 2 alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, zejména 2-furanylovou skupinu, 3-furanylovou skupinu, 2-pyridinylovou skupinu, 3-pyridinylovou skupinu, 4-pyridinylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu a 5-imidazolylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 nebo 2 alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo/a
-2 3 .
PG , PG a PG jsou zvoleny z množiny zahrnující methoxymethylovou skupinu, methoxyethylovou skupinu, ethoxyethylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, terč.butyldimethylsilylovou skupinu, terč.butyldifenylsilylovou skupinu, tribenzylsilylovou skupinu, benzylovou skupinu, para-nitrobenzylovou skupinu, para-methoxybenzylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu a benzoylovou skupinu, přičemž zejména PG1 znamená terč.butyldifenylsilylovou terč.butyldimethylsilylovou skupinu triisopropylsilylovou skupinu a .zejmena PG znamená terč.butyldimethylsilylovou skupinu, nebo skupinu, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, a tetrahydropyranylovou skupinu.
5
Jako ochranné skupiny PG a PG všechny ochranné skupiny, které již 12 3 ochranné skupiny PG , PG a PG .
benzylovou skupinu přichází v úvahu byly uvedeny pro
Vytvoření dílčích fragmentů ABC a jejich cyklizace na sloučeninu obecného vzorce I
K tomuto účelu se rovněž hodí způsoby, které již byly popsané v DE 197 51 200.3, jakož i v PCT/EP98/05064.
Dílčí fragmenty obecného vzorce AB • ·
ve kterém Rla , Rlb , R2a', R2b', R3, R4a, R4b, r5, r13, r14, D/ E, V a Z mají již výše uvedené významy a PG14 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu PG, se získají z výše popsaných fragmentů A a B způsobem ilustrovaným následujícím reakčním schématem 8.
Reakční schéma 8
B
AB
Krok a (A + B ### AB) :
Sloučenina B, ve které W znamená atom kyslíku a jejíž • · · · • · případně přítomné dodatečné karbonylové skupiny jsou chráněné, se alkyluje enolátem karbonylové sloučeniny obecného vzorce A. Uvedený enolát se připraví působením silných bází, jakými jsou například lithiumdiisopropylamid nebo lithiumhexamethyldisilazan při nízkých teplotách.
fragmenty obecného vzorce ABC ve kterém Rla , R13, R14, D, E,
U a Z mají již výše uvedené získají z již dříve popsaných fragmentů AB a (ABC)
R% R7, R8, významy, se C způsobem, který je ilustrován v následujícím reakčním schématu 9.
Reakční schéma 9
AB
ABC
Krok b (AB + C ### ABC):
Sloučenina C, ve které R má význam Wittigovy soli a ve
které jsou případně přítomné dodatečné karbonylové skupiny chráněné, se deprotonuje vhodnou bází, jakou je například n-butyllithium, lithiumdiisopropylamid, terc.butoxid draselný, natrium- nebo lithiumhexamethyldisilazid, a uvede v reakci se sloučeninou AB, ve které V znamená atom kyslíku.
Krok c (ABC ### I) :
Sloučeniny ABC, ve kterých R13 znamená karboxylovou 20 kyselinu CO2H a R znamená atom vodíku, se zreaguje o sobě známým způsobem s cílem vytvoření větších makrolidů na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y znamená atom kyslíku. Výhodný je způsob popsaný v Reagents for Organic Synthesis, sv.16, str.535 prováděný za použití chloridu kyseliny 2,4,6-trichlorbenzoové a vhodných bází, jakými jsou triethylamin, 4-dimethylaminopyridin a hydrid sodný.
Krok d (ABC ### I):
Sloučeniny ABC, ve kterých R13 znamená skupinu CH2OH a R znamená atom vodíku, mohou být výhodně zreagovány za použití trifenylfosfinu a azodiesterů, jakým je například diethylester kyseliny azodikarboxylové, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená dva atomy vodíků.
Sloučeniny ABC, ve kterých R znamená CH20S02-alkylovou skupinu nebo CH20S02-arylovou skupinu nebo
CH20S02-aralkylovou skupinu a R znamená atom vodíku, mohou být cyklizovány po deprotonaci vhodnými bázemi, mezi které patří například hydrid sodný, n-butyllithium,
4-dimethylaminopyridin, Hůnigova báze, alkylhexamethyldisilazany, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená dva atomy vodíku.
Flexibilní funkcionalizace popsaných stavebních kamenů
A, B a C umožňuje také připojovací sekvenci, která se odchyluje od výše popsaného způsobu a která vede ke stavebním kamenům ABC. Tyto způsoby jsou shrnuty v následující tabulce.
Možnosti připojení Způsoby připojení a až e Předpoklady
A+B### A-B a:Aldol(viz schéma 8) Z=W=atom kyslíku
B+C### B-C b:Wittig(analogicky jako schéma 9) e:McMurry U=atom kyslíku a R21=Wittigova sůl nebo fosfinoxid nebo fosfonát U=V=atom kyslíku
A+'C### A-C c:esterifikace(na př. 2,4,6-trichlorbenZoylchlorid/dimethylaminopyrídin) d:esterifikace(na př. Mitsunobu) R13=CO2R13b nebo COHal R20= atom vodíku R13=CH2OH a R20= atom vodíku nebo SO2-alkyl nebo SO2aryl nebo SO2~aralkyl
Výše uvedenými způsoby mohou být stavební kameny A, B a C připojeny postupy uvedenými v následujícím reakčním schématu.
·· ··· ·
Reakční schéma 10
Volné hydroxylové skupiny ve sloučeninách obecných vzorců I, A, B,C, AB a ABC mohou , být modifikovány etherifikací nebo esterifikací a volné karbonylové skupiny mohou být dále funkčně modifikované ketalací, tvorbou enoletheru nebo redukcí.
Vynález se týká stereoisomerů těchto sloučenin jejich směsí.
a také
Biologické účinky a aplikační spektrum nových derivátů
Nové sloučeniny obecného vzorce I představují cenná farmaka. Tyto sloučeniny vstupují v interakci s tubulinem, v důsledku čehož stabilizují vytvořené mikrotibuly a jsou tedy schopné fázově specificky ovlivnit děleni buněk. To se týká především rychle rostoucích, neoplastických buněk, jejichž růst není rozhodující měrou ovlivněn intercelulárními regulačními mechanismy.
Účinné látky tohoto druhu jsou v principu vhodné pro léčení maligních nádorů. Do jejich spektra účinku patří například léčení karcinomů vaječníků, žaludku, tračníku, žláz, prsu, plic, hlavy a šije, maligního melanomu a akutních lymfocytních a myelocytních leukémií.
Sloučeniny vlastnostem terapii, ;
onemocnění, arthritida.
jakož i implantátů, používaných materiálů nebo mohou být na takové materiály naneseny.
podle principielně jakož i , mezi vynálezu jsou vzhledem k jejich anti-angiogenezní zánětových lupénka a hypertrofii, medicinálních k těmto účelům pro které vhodné léčení zabránit lepší pro chronických například patří nekontrolovatelné snesitelnosti i
S cílem :
dosáhnout mohou být inkorporovány do .Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity samostatně anebo za účelem dosažení aditivního nebo synergického účinku v kombinaci s dalšími principy a látkovými skupinami používanými v terapii nádorů.
Jakožto příklady takových kombinací lze uvést kombinace s:
=> komplexy platiny, jakými jsou například cisplatin a karboplatin;
*· «·«· *· ·« ·· ·· ·· ··· => interkalujícimi látkami, například ze skupiny anthracyklinů, například s doxorubicinem, nebo ze skupiny antrapyrazolů, například s Cl-941;
=> látkami interreagujícimi s tubulinem, t.j. s látkami například ze skupiny vinka-alkaloidů, mezi které patří například vincristin nebo vinblastin, nebo ze skupiny taxanu, mezi které patří například taxol, taxoter, nebo ze skupiny makrolidů, kam patří například rhizoxin, nebo s dalšími sloučeninami, mezi které patří například colchicin nebo combretastatin A-4;
=> inhibitory DNA topoisomerázy, mezi které patří například camptothecin, etoposid, topotecan a teniposid;
=> folátovými a pyrimidinovými antimetaboliťy, mezi kte. ré patří například lometrexol nebo Gemcitubin;
=> DNA alkylujícími sloučeninami, mezi které patří například adozelesin nebo dystamycin A;
=> inhibitory růstových faktorů (mezi které patří například PDGF, EGF, TGFb a EGF), jakými jsou například somatostatin, suramin a bombesinové antagonizující činidla;
=> inhibitory protein-tyrosin-kinázy nebo protein-kináz A nebo C, mezi které patří například erbstatin, genistein, staurosporin, limofosin nebo 8-Cl-cAMP;
=> antihormony ze skupiny antigestagenů, mezi které patří například mifepriston nebo onapriston, nebo ze skupiny antiostrogenů, kam patří například tamoxifen, nebo ze skupiny antiandrogenů, kam patří například cyproteronacetát;
=> sloučeninami inhibujícími metastázy, například ze skupiny eikosanoidů, mezi které patří například PGI2, PGEX, 6-oxo-PGEx, jakož i jejich stabilní deriváty (například iloprost, cicaprost, misoprostol);
·· ···· ·· ·· ·· . φ · φ' ·· φφφ φ · 4 ΦΦΦ · ·· φ φ Φ Φ ·· · ·’
ΦΦ ·φ ·♦ ··♦* => inhinitory onkogenních RAS-proteinů, které ovlivňují mitotickou signální transdukci, mezi které patří například inhibitory farnesyl-protein-transferázy; a => přírodními nebo uměle připravenými protilátkami, které jsou řízeny proti faktorům popřípadě jejich receptorům, které podporují nádorový růst, kam patří například protilátka erbB2.
Vynález se také týká léčiva na bázi farmaceuticky snesitelných, t.j. v netoxických dávkách použitých, sloučenin obecného vzorce I, případně v kombinaci s obvyklými pomocnými látkami a nosiči.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být o sobě známými galenickými postupy zpracovány ha farmaceutické přípravky pro enterální, perkutánní, parenterální nebo lokální aplikaci. Tyto farmaceutické přípravky mohou být podávány ve formě tablet, dražé, želatinových kapslí, granulí, čípků, implantátů, injikovatelných sterilních vodných nebo olejových roztoků, suspenzí nebo emulzí, mastí, krémů a gelů.
Účinná látka nebo účinné látky mohou být přitom smíšeny s obvyklými galenickými pomocnými látkami, mezi které patří například arabská guma, talek, škroby, mannit, methylcelulóza, laktóza, tensidy, jako například Tween nebo Myjr, stearát hořečnatý, vodné nebo nevodné nosiče, deriváty parafinu, smáčecí činidla, dispergační činidla, emulgační činidla, konzervační činidla, aromatické látky a látky korigující chuť (například etherické oleje) .
Vynález se takto také týká farmaceutických kompozic, které jako účinnou látku obsahují alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu. Dávková forma obsahuje asi 0,1 až 100 mg účinné látky nebo účinných látek. Dávkování sloučenin podle ·· ··· · • 9 ··99 • · · ·· ·· · ······ • 9 · · · · ··· ·Γ ·· ···· ·· · ·· «9 99 9· 999· vynálezu se u lidí pohybuje mezi asi 0,1 a 1000 mg/den.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomoci konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezující rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Při číslování příkladů týkajících se výchozích sloučenin a při číslování příkladů týkajících se sloučenin podle vynálezu sě vždy začíná příkladem 1.
Příklady provedení vynálezu
Příprava stavebních kamenů obecného vzorce A z pantolaktonu, popřípadě z dialkylesterů kyseliny malonové (DE 197 51 200.3, popřípadě PCT/EP98/05064)
Příklad 1 (3S) -l-Oxa-2-oxo-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimethylcyklopentan
K roztoku 74,1 g (569 mmol) D-(-)-pantolaktonu v 1 litru bezvodého dichlormethanu se pod atmosférou suchého argonu přidá 102 ml 3,4-dihydro-2H-pyranu a 2 g pyridiniové soli kyseliny p-toluensulfonové a získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 23 °C. Směs se potom nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehnání rozpouštědla se zbytek po odpaření chromatografuje na asi 5 kg jemného silikagelu za použití eluční soustavy
·· ···· tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 119,6 g (558 mmol, 98 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 1,13(3H), 1,22(3H)
3,50-3,61(1H), 3,86(1H)
4,01(lH), 4,16(1H)
1,46-1,91(6H)
3,92(1H),
5,16(1H) ppm.
Příklad 2 (2RS, 3S) -l-Oxa-2-hydroxy-3- (tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-
4,4-dimethylcyklopentan
Roztok 117,5 (548 mmol) sloučeniny získané v příkladu 1 ve 2,4 1 bezvodého toluenu se ochladí pod atmosférou vysušeného argonu na teplotu -70 °C, načež se k tomuto roztoku přidá v průběhu jedné hodiny 540 ml 1,2 molárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu a získaná směs se míchá ještě po dobu 3 hodin při teplotě -70 °C. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu -20 °C, přidá se k ní nasycený roztok chloridu amonného a voda, načež se oddělí vyloučené hlinité soli filtrací přes celit. Filtrát se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odehnání rozpouštědla se izoluje 111,4 g (515 mmol, 94 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje, který se použije dále bez dalšího čistění.
Infračervené spektrum (CHC13) : 3480, 3013, 2950, 2874, 1133, 1074, 1026, a 808 cm-1.
Příklad 3 (3S) -2,2-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(R)-yloxy)pent-4-en•0 • · · • · 0
• 0
0 0 • · • ·
000 0 ·
-l-ol a (3S) -2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(S)-yloxy)pent-4-en-l-ol
K suspenzi 295 g methyltrifenylfosfoniumbromidu ve 2,5 1 bezvodého tetrahydrofuranu se pod atmosférou suchého argonu přidá při teplotě -60 °C 313 ml 2,4 molárního roztoku n-butyllithia v n-hexanu, načež se směs ponechá ohřát na teplotu 23 °C, dále se míchá a ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se roztok 66,2 g (306 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 2 ve 250 ml tetrahydrofuranu, směs se ponechá ohřát na teplotu 23 °C a míchá po dobu 18 hodin. Směs se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, několikrát extrahuje dichlormethanem a sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehnání rozpouštědla se zbytek chromatografuje na asi 5 1 jemného silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem tvořeným n-hexanem a ethylacetátem. Izoluje se 36,5 g (17 0 mmol, 56 %) nepolárního THP isomeru požadované sloučeniny,
14,4 g (67,3 mmol, 22. %) polárního THP isomeru požadované sloučeniny a 7,2 g (33,3 mmol, 11 %) výchozí látky ve všech případech ve formě bezbarvého oleje· 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : nepolární isomer
0,78(3H),
1,63-1,87(2H),
3,48(1H),
4,OO(1H),
5,27(1H),
0,92(3H),
3,18(1H),
3,68(ÍH),
4,43(1H),
1,41-1,58(4H)
3,41(1H),
3,94(ÍH),
5,19(1H),
5,75 (1H) ppm.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : polární isomer
0,83 (3H)
2,76(ÍH)
0,93 (3H)
3,30 (ÍH)
1,42-1,87(6H)
3,45(1H), · ··«· ·* ·· ·· , ·* ··· · · ·· ·« · · · · · ·· • · » · · · ··· ♦ » · • · · · ·♦ · · · «« ·· ·· ·· ·· ·
3,58(1H), 3,83(1H), 3,89(1H),
4,65(1H), 5,12-5,27 (2H), 5,92(1H) ppm.
Přiklad 4 (3S) -1-(terc.Butyldifenylsilyloxy)-2,2-dimethylpentan-3(tetrahydropyran-2-yloxy) pent-4-en
K roztoku 59,3 g (277 mmol) směsi THP-isomerů získaných v příkladu 3 v 1000 ml bezvodého dimethylformamidu se pod atmosférou bezvodého argonu přidá 28 g imidazolu a 85 ml terč.butyldifenylchlorsilanu a získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 23 °C. Reakční směs se nalije do vody, několikrát extrahuje dichlormethanem, sloučené organické extrakty se promyjí vodou a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehnání rozpouštědla . se zbytek chromatografuje na jemném silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem tvořeným n-hexanem a ethylacetátem. Izoluje se 106,7 g (236 mmol, 85 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,89(3H), 0,99(3H), l,08(9H),
1,34-1,82(6H), 3,4O(1H), 3,51 (2H),
3,76(1H), 4,02(1H), 4,67 (1H),
5,18(1H), 5,23(1H), 5,68(1H),
7,30-7,48(6H), 7,60-7,73(4H) ppm.
Příklad 5 (3S) -1- (terc.Butyldifenylsilyloxy) -2,2-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)pentan-5-ol
K roztoku 3,09 g (6,83 mmol) sloučeniny připravené **» ··
Φ Φ 4 · · • ΦΦΦ · · • · · Φ4· · Φ ·
Φ Φ Φ Φ ·
ΦΦ ·· ·· ·· Φ»Φ·
podle přikladu 4 v 82 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou bezvodého argonu přidá při teplotě 23 °C 13,1 ml 1 molárního roztoku boranu v tetrahydrofuranu a reakční směs se nechá reagovat po dobu jedné hodiny. Potom se za chlazení ledem přidá 16,4 ml 5% hydroxidu sodného a 8,2 ml 30% roztoku peroxidu vodíku a získaná směs se míchá po dobu 30 minut. Směs se potom nalije do vody, několikrát extrahuje ethylacetátem, sloučené organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Zbytek po filtraci a odehnání rozpouštědla se přečistí chromatografii na jemném silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem tvořeným n-hexanem a ethylacetátem. Izoluje se 1,78 g (3,78 mmol, 55 %) požadované sloučeniny chromatografřeky rozdělitelné směsi obou THP-epimerů a 0,44 g (1,14 mmol, 17 %) požadované sloučeniny z příkladu 6 ve všech případech ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : nepolární THP-isomer δ = 0,80 (3H),
1,18-1,80(9H)
3,48(1H),
3,90-4,08(2H)
0,88(3H), 1,10(9H),
3,27(1H), 3,39(1H),
3,64(1H), 3, 83(1H),
4,08(2H), 4,49(1H),
7,58-7,73(4H) ppm;
7,31-7,50(6H), 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : polární THP-osomer
0,89(3H),
1,36-1,60(4H),
2,03(1H),
3,57(1H),
0,98(3H), l,08(9H),
1,62-1,79(3H), 1,88(1H),
3,37(1H), 3,5O(1H),
3,62-3,83(4H), 4,70(1H),
(6H)
7,61-7,73(4H) ppm.
99 99 •
• • • • • 9 • • ··
• • • • • 9 · • • •
• • • · • * 999 » · • 9
• • • · • 9 9 • · 9
·· ·· ·· 99i 99 9
Příklad 6 (3S) -1-(terč.Butyldifenylsilyl)-2,2-dimethylpentan-3,5-diol
Roztok 570 mg (1,55 mmol) sloučeniny získané v příkladu se zreaguje způsobem, který je analogický se způsobem podle příkladu 5, načež se po izoluje 410 mg (1,06 mmol, 68 %) formě bezbarvého oleje.
zpracování a přečištění požadované sloučeniny ve ^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,82(3H), 0,93(3H),
1,56-1,79(2H), 3,11(1H), 3,78-3,92(3H), 4,O2(1H),
7,61-7,71(4H) ppm.
1,08 (9H),
3,50(2H),
7,34-7,51(6H),
Příklad 7
Varianta I (S)-[ 2-Methyl-l-(terč.butyldifenylsilyloxy)prop-2-yl] -2,2dimethyl-[ 1,3] dioxan
K roztoku 100 mg (0,212 mmol) sloučenin získaných v příkladu 5 ve 2,6 ml bezvodého acetonu se pod atmosférou bezvodého argonu přidá 78,9 mg síranu meďnatého a na špičku špachtle monohydrátu kyseliny toluensulfonové a směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 23 °C. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje několikrát diethyletherem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Zbytek získaný po filtraci a odehnání rozpouštědla se přečistí chromatografii na jemném silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem tvořeným n-hexanem a
ethylacetátem. Izoluje se 24 mg (56 pmol, 27 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (CDC13) :
δ = 0,83(3H),
1,3O(1H),
1,71(1H),
3,86(1H),
0,89(3H),
1,36(1H),
3,24(1H),
3,91-4,03(2H) l,07(9H),
1,44 (3H),
3, 62(1H) ,
7,31-7,48(6H),
7,61-7,74(4H) ppm.
Varianta II
320 mg (0,88 mmol) sloučeniny získané v přikladu 6 se zreaguje způsobem, který je analogický se způsobem podle příkladu 7. a po zpracování a přečištění se izoluje 234 mg (0,548 mmol, 62 %) požadované sloučeniny.
Varianta III
K roztoku 6,60 g (14,5 mmol) sloučeniny získané v přikladu 6 ve 250 ml bezvodého dichlormethanu se pod atmosférou bezvodého argonu přidá 10 ml
2,2-dimethoxypropanu a 145 mg kyseliny kafr-10-šulfonové a získaná směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 23 °C. Přidá se triethylamin, směs se zředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehnání rozpouštědla se zbytek chromatografuje na jemném silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 5,52 g (12,9 mmol, 89 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 8 (4S)-4-(2-Methyl-l-hydroxyprop-2-yl)-2,2-dimethyl-[ 1,3] dioxan
K roztoku 5,6 g (13,1 mmol) sloučeniny“ získané v příkladu 7 v 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod atmosférou bezvodého argonu přidá 39 ml 1 molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a směs se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu 50 °C. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se extrahuje několikrát ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Zbytek získaný po filtraci a odehnání rozpouštědla se přečistí chromatografii na jemném silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem tvořeným n-hexanem a ethylacetátem. Izoluje se 2,43 g(12,9 mmol, 99 %)požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,87(3H),
1,37(1H),
2,93(1H),
3,79(1H),
0,90(3H),
1,43(3H),
3,36(1H),
1,35 (1H) ,
1,77(1H),
3,53(1H),
3,87(1H),
3,96(1H) ppm.
Příklad 9 (4S)-4-(2-Methyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-dimethyl-[ 1,3] dioxan
Roztok 0,13 ml oxalylchloridu v 5,7 ml bezvodého dichlormethanu se pod atmosférou bezvodého argonu ochladí na teplotu -70 °C, načež se k němu přidá 0,21 ml dimethylsulfoxidu a roztok 200 mg (1,06 mmol) sloučeniny získané v příkladu 1 v 5,7 bezvodého dichlormethanu a získaná směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se přidá 0,65 •4 ··♦·
ml triethylaminu, směs se ponechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě 30 °C, načež se k ní přidá n-hexan a nasyený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se ještě několikrát' extrahuje n-hexanem, sloučené organické extrakty se promyjí vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odehnání rozpouštědla se zbytek použije dále bez dalšího čistění.
Příklad 10 (4S) -4-(2-Methyl-3(RS)-hydroxypent-2-yl)-2,2-dimethyl-[ 1,3] dioxan
K roztoku 900 mg (4,83 mmol) sloučeniny získané v příkladu 9 ve 14 ml bezvodého diethyletheru se pod atmosférou bezvodého argonu přidá při teplotě 0 °C 2,42 ml
2,4 molárního roztoku ethylmagnesiumbromidu v diethyletheru, načež se získaná směs zahřívá za míchání na teplotu 23 °C po dobu 16 hodin. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného, organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem hořečnatým. Zbytek získaný po filtraci a odehnání rozpouštědla se přečistí chromatografii na jemném silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem tvořeným n-hexanem a ethylacetátem. Izoluje se 321 mg (1,48 mmol, 31 %) nepolárního 3R- nebo 3S-epimeru požadované sloučeniny, 542 mg (2,51 mmol, 52 %) polárního 3S- nebo 3R-epimeru požadované sloučeniny a 77 mg požadované sloučeniny popsané v příkladu 8 ve všech případech ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : nepolární isomer δ = 0,86(3H), 0,89(3H),
1,25-1,37 (2H), 1,37 (3H),
1,49(1H), 1,84(1H),
1,03 (3H),
1,46(1H),
3,35(1H),
3,55(1H),
3,81-4,02(3H) ppm;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : polární isomer δ = 0,72(3H), 0,91(3H),
1,25-1,44(2H), 1,38(3H),
1,49(3H), 1,76(1H),
0,99(3H),
1,43-1,60(1H),
3,39(1H),
3,63(1H),
3,79-4,03(3H) ppm.
Příklad 11 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxopent-2-yl)-2,2-dimethyl-[ 1,3] dioxan
K roztoku 850 mg (3,93 mmol) směsi sloučenin získaných v příkladu 10 v 63 ml bezvodého dichlormethanu se přidá •molekulární síto (4A, asi 80 kuliček) , 690 mg N-methylmorfolino-N-oxidu a 70 mg tetrapropylamoniumperruthenistanu a získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 23 °C a pod atmosférou bezvodého argonu. Směs se zahustí a získaný surový produkt se přečistí chromatografii na asi 200 ml jemného silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem obsahujícím n-hexan a ethylacetát. Izoluje se 728 mg (3,39 mmol, 86 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 1,00(3H),
1,31(1H),
1,62(1H),
3,97(1H),
1,07(3H),
1,32(3H),
2,52(2H),
1,11(3H),
1,41(3H),
3,86(1H),
4,05(1H) ppm.
Příklad 12 (3S) -1-(terč.Butyldifenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-hydroxypent-4-en
K roztoku 106,7 g (236 mmol) sloučeniny získané v přikladu 4 v 1,5 1 bezvodého ethanolu se pod atmosférou bezvodého argonu přidá 5,9 g pyridinium-p-toluensulfonátu a získaná směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 6 hodin. Po odehnání rozpouštědla se zbytek chromatografuje na jemném silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 82,6 g (224 mmol, 95 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje, ve kterém je ještě obsaženo asi 5 g ethoxytetrahydropyranu.
i
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : analytický vzorek
0,89(6H),
3,49(1H),
1,08 (9H)
3,58 (1H)
3,45 (1H)
4,09 (1H)
5,33(1H), 5,93(1H), 7,34-7,51(6H),
7,63-7,73(4H) ppm.
Příklad 13 (4S)-4-((2RS)-3-Methyl-2-hydroxyprop-3-yl)-2,2-dimethyl-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 10 se 450 mg (2,42 mmol) sloučeniny získané v příkladu 9 zreaguje za použití methylmagnesiumbromidu. Po zpracování a přečištění se izoluje 431 mg (2,13 mmol, 88 %) chromatograficky rozdělitelné směsi epimerních požadovaných sloučenin ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 14 (4S)-4-(3-Methyl-2-oxoprop-3-yl)-2,2-dimethyl-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 11 se zreaguje 420 mg (2,08 mmol) sloučenin získaných v příkladu 13. Po zpracování a
přečištěni se izoluje 388 mg (1,94 mmol, 93 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleárni magnetickorezonančni spektrum (CDC13) :
δ = l,08(3H), 1,12(3H), 1,33(3H)
1,35(1H), 1,42(3H), 1,63(1H)
2,17(3H), 3,87(1H), 3,98 (1H)
4,O4(1H) ppm.
Příklad 15 (4S)-4 - ( (3RS) -2-Methyl-3-hydroxyhex-2-yl) -2,2-dimethyl[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 10 se 450 mg (2,42 mmol) sloučeniny získané v příkladu 9 zreaguje za použití n-propylmagnesiumbromidu. Po zpracování a přečištění se izoluje celkem 244 mg (1,06 mmol, 44 %) rozdělitelné směsi epimerních požadovaných sloučenin a 191 mg požadované sloučeniny popsaném v příkladu 8 ve všech případech ve formě bezbarvého oleje.
^H-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (CDC13) : nepolární isomer δ= 0,87(3H), . 0,89(3H), 0,94(3H),
1,25-1,52 (4H) , 1,38(3H), 1,45(3H),
1,66(1H), 1,85(1H), 3,46(1H),
3,80-4,02(4H) ppm;
1H-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (CDC13) : polární isomer δ = 0,73(3H), 0,92(3H),
1,19-1,84(6H), 1,37(3H),
3,49(3H), 3,6O(1H),
0,95(3H),
1,49(3H),
3,80-4,03(3H) ppm.
Přiklad 16 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxohex-2-yl)-2,2-dimethyl-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 11 se zreaguje 230 mg (1,00 mmol) sloučenin získaných v příkladu 15. Po zpracování a přečištění se izoluje 185 mg (0,81 mmol, 81 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,88(3H), l,04(3H),
1,22-1,37(1H), 1,31(3H),
1,48-1,71(3H), 2,46(2H),
3,96(1H),
4,04 (1H) ppm.
1,12(3H),
1,40(3H),
3,83(1H),
Příklad 17 (4R)-4-(2-Methyl-3-oxopent-2-yl)-2,2-dimethyl-[ 1,3] dioxan
Z L-(+)-pantolaktonu se analogicky jako v příkladech 1 až 9 a 12 připraví přes enantiomerní mezistupně požadovaná sloučenina.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
1,00(3H),
1,07(3H),
1,24-1,37(1H), 1,31(3H),
1,61(1H), 2,50(2H),
1,12(3H), l,40(3H), 3,84(1H),
3,95(1H),
4,03 (1H) ppm.
Příklad 18
(4R) -4-(3-Methyl-2-oxoprop-3-yl)-2,2-dimethyl-[ 1,3] dioxan
Z L-(+)-pantolaktonu se analogicky jako v příkladech 1 až 9 a 12 až 14 připraví přes enantiomerní mezistupně požadovaná sloučenina.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = l,07(3H), 1,12 (3H), 1,30-1,39(1H),
1,33(3H), 1,43(3H), 1,62(1H),
2,17(3H), 3,86(1H), 3,96(1H),
4,03(1H) ppm.
Příklad 19 'ť (4R) -4-(2-methyl-3-oxohex-2-yl) -2,2-dimethyl-[ 1,3] dioxan
Z L-(+)-pantolaktonu se analogicky jako v příkladech 1 až 9, 12, 15 a 16 připraví přes enantiomerní mezistupně požadovaná sloučenina.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,88(3H), l,04(3H),
1,22-1,37(1H), 1,31(3H),
1,48-1,72(3H), 2,47(2H),
1,12(3H),
1,41(3H),
3,84(1H),
3,96(1H), 4,O5(1H) ppm.
Příklad 20 (2S, 4S)-2-(2-Kyanofenyl)-4-[ 2-methyl-l-(terč.butyldifenylsilyloxy)prop-2-yl] -[ 1,3] dioxan
K roztoku 1,00 g (2,59 mmol) sloučeniny získané v příkladu 6 v 50 ml 2-kyanobenzaldehydu a na kyseliny p-toluensulfonové, benzenu se přidá 850 mg špičku špachtle mohohydrátu načež se získaná směs zahřívá
• · • · ···· • •9 ·· ·· • 9 9 · e·' • • 9
• 9 • · 9 9 9999« 9 9
• · 9 9 99 ·· ·· 9 9 9
na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a to za použiti odlučovače vody a pod atmosférou argonu. Přidá se 0,5 ml triethylaminu, směs bezvodého se zředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehnání rozpouštědla se zbytek chromatografuje na jemném silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátů. Izoluje se 1,22 g (2,44 mmol, 94 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,99(6H), l,05(9H),
1,98(1H), 3,34(1H),
3,96-4,08(2H), 4,31(1H),
1,47 (1H),
3,63 (1H),
5,75(1H),
7,17(2H),
7,24-7,51(5H) , 7,51-7,74(7H) ppm.
Příklad 21 (2S, 4S) -2-(2-Kyanofenyl)-4- (2-methyl-l-hydroxyprop-2-yl)-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 8 se zreaguje 1,22 g (2,44 mmol) sloučeniny získané v příkladu 20 a po zpracování a přečištění se izoluje 593 mg (2,27 mmol, 93 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleárni magnetickorezonanční
δ = 0,89(3H), 0,97(3H),
2,01 (1H), 2,42(1H),
3,72(1H), 3,97(1H),
4,39(1H), 5,78(1H),
7,63(1H) , 7,69(1H),
spektrum (CDC13) :
1,51(1H),
3,31(1H),
4,O2(1H),
7,46(1H),
7,75(1H) ppm.
Přiklad 22
Analogicky jako v příkladu 9 se zreaguje 570 mg (2,18 mmol) sloučeniny získané v příkladu 21 a po zpracování se iozoluje 780 mg požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje, která se použije dále bez dalšího čistění.
Příklad 23 (2S, 4S)-2-(2-Kyanofenyl)-4- ( (3RS)-2-methyl-3-hydroxypent-2—yl) —[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 10 se zreaguje 780 mg (max. 2,18 mmol) surového produktu získaného v příkladu 22 a po zpracování a přečištění se získá 468 mg (1,62 mmol, 74 %) epimerních sloučenion ve formě bezbarvého oleje. ^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,81-1,09(9H)
2,04(1H) ,
3,41-3,59 (1H)
5,78(0,45H),
1,22-1,43(1H) 2,35(0,55H), 3,89-4,13(2H) 5,81(0,55H),
1,43-1,70(2H),
2,89(0,45H),
4,36(1H),
7,45(1H),
7,54-7,78 (3H) ppm.
Příklad 24 (2S, 4S-1-(2-Kyanofenyl)-4-(2-methyl-3-oxopent-2-yl)-[ 1,3] -dioxan
Analogicky jako v příkladu 11 se zreaguje 463 mg (1,60 mmol) sloučeniny získané v příkladu 23 a po zpracování a přečištění se izoluje 420 mg (1,46 mmol, 91 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
^TI-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
96 44 44
δ = 1,00 (3H), 1,19(3H), 1,24(3H)
1,49(1H), 1,92(1H) , 2,56(2H)
4,O3(1H), 4,16(1H), 4,32(1H)
5,78 (1H), 7,44(1H), 7,60 (1H)
7,64-7,72(2H) ppm.
• 4 • • 4444 • 44 • 4 4 44 4' ·' • 4
• · •
4 • • 4 4 4 4 4 4 • 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 • 4 4 4 4 · • 4 • 4
Příklad 25 (4S,2S)-4-[ 2-Methyl-l-(terč.butyldifenylsilyloxy)prop-2-yl] -2-fenyl-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 20 se zreaguje 1,00 g (2,59 mmol) sloučeniny získané v příkladu 6 v 50 ml toluenu za použití benzaldehydu a po zpracování á přečištění se izoluje 1,2. (2,53 mmol, 98 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ =' 0,93(3H), 1,00(3H), 1,07(9H),
1,43(1H), 1,92(1H), 3,3O(1H),
3,72(1H), 3,95(1H), 4,00(1H),
4,30(1H), 5,53(1H), 7,18(2H),
7,29-7,49(9H), 7,61(2H), 7,67 (2H) ppm.
Příklad 26 (4S, 2S)-4-(2-Methyl-l-hydroxyprop-2-yl)-2-fenyl-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 8 se zreaguje 1,20 g (2,53 mmol) sloučeniny získané v příkladu 25 a po zpracování a přečištění se izoluje 518 mg (2,19 mmol, 87 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
97 ·· · ·· · ·· ·· • · · ♦ · · · · • · · · · · ··· · · ···· · · · · ·· ·· *· ··
δ = 0,98(6H), 2,49(1H), 3,81(1H), 5,51(1H), 1,49(1H), 3,46(1H), 3,98(1H), 7,30-7,41(3H) , 2,00(1H), 3,62(1H), 4,33(1H), 7,41-7,51(2H) ppm.
Přiklad 27 (2S, 4S) -4-(2-Methyl-l-oxoprop-2-yl)-2-fenyl-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 9 se zreaguje 500 mg (2,12 mmol) sloučeniny získané v příkladu 26 a po zpracování se izoluje 715 mg požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje, která se dále použije bez dalšího čistění.
Příklad 28 (2S, 4S) -4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxypent-2-yl)-2-fenyl-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 10 se zreaguje 715 mg (nejvýše 2,12 mmol) surového produktu získaného v příkladu 27 a po zpracování a přečištění se izoluje 440 mg (1,66 mmol, 79 %) epimerních požadovaných sloučenin ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,80-1,10 (9H)
1,90-2,16(1H)
3.40- 3,53(1H)
5,49 (0,4H),
7.40- 7,51(2H)
1,23-1,42(1H)
2,92(0,6H),
3,86(1H),
5,55(0,6H), ppm.
1,42-1,70(2H),
3,07(0,4H),
3,42(1H),
7,28-7,40(3H),
Přiklad 29 (2S, 4S)-4-(2-Methyl-3-oxopent-2-yl)-2-fenyl-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 11 se zreaguje 435 mg (1,65 mmol) sloučeniny získané v příkladu 28 a po zpracování a přečištění se izoluje 410 mg (1,56 mmol, 95 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
1,02(3H),
1,44(1H),
4,06(1H),
1,17(3H),
2,58(2H),
4,3O(1H),
1,23 (3H),
3,97 (1H),
5,50(1H) ,
7,28-7,49(5H) ppm.
Příklad 30 (4S) -4-[ 2-Methyl-l-(terč.butyldifenylsilyloxy)prop-2-yl] -2,2-pentamethylen-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 20 se zreaguje 1,00 g (2,59 mmol) sloučeniny získané v příkladu 6 v 50 ml toluenu a za použití cyklohexanonu a po zpracování a přečištění se izoluje 1,09 g (2,34 mmol, 90 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,84(3H), 0,89(3H),
1,20-1,64(9H), 1,71(1H),
3,33(1H),
3,56(1H),
3,89(1H),
3,99(1H),
0,97-1,10(10H) ,
2,13(1H),
3,81 (1H),
7,32-7,49(6H),
7,60-7,74(4H) ppm.
Přiklad 31 (4S) -4-(2-Methyl-l-hydroxyprop-2-yl)-2,2-pentamethylen-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 8 se zreaguje 1,09 g (2,34 mmol) sloučeniny získané v příkladu 30 a po zpracování a přečištění se izoluje 470 mg (2,06 mmol, 88 %) požadované sloučeniny ve dormě bezbarvého oleje.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ= 0,88(3H), 0,94(3H), 1,24-1,71(10H,
1, 81(1H)
3,39(1H)
3,87(1H)
2,18(1H),
3, 60(1H),
4,02(1H) ppm.
3,09(1H)
3,80(1H)
Příklad 32 (4S)-4-(2-Methyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-pentamethylen-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 9 se zreaguje 450 mg (1,97 mmol) sloučeniny získané v příkladu 31 a po zpracování se izoluje 678 mg požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje, která se použije dále bez dalšího čistění.
Příklad 33 (4S) -4-(2-Methyl-3-hydroxypent-2-yl)-2,2-pentamethylen[1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 10 se zreaguje 678 mg (nejvýše 1,97 mmol) surového produktu získaného v příkladu
100 ·9·· • ·9 • ··
9 99 ·· ·· • 9 »· •· •· ·· *· ··
9 9 9
999 9 • · ·
a po zpracování a přečištění se izoluje mmol, 77 %) požadovanýách epimerních sloučenin bezbarvého oleje.
391 mg ve (1,54 formě 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
I
0,70-1,08(9H), 1,23-1,98(13H),
3,37-3,50 (1H), 3,61(0,5H),
2,01-2,13(1H) .3,80-4,06(3,5H) ppm.
Příklad 34 (4S) -(2-Methyl-3-oxopent-2-yl)-2,2-pentamethylen-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 11 se zreaguje 386 mg (1,51 po zpracování a 98 %) požadované mmol) sloučeniny získané v příkladu 33 a přečištění se izoluje 376 mg (1,48 mmol, sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
l,01(3H),
1,22-1,38(3H),
2,57(2H), l,09(3H),
1,40-1,72 (8H),
3,81(1H),
1,17(3H),
2,15(1H),
3,92-4,07(2H) ppm.
Příklad 35 (4S)—4—[ 2-Methyl-l-(terč.butyldifenylsilyloxy)prop-2-yl] -2,2-tetramethylen-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 20 se zreaguje 1,00 g (2,59 mmol) sloučeniny získané v příkladu 6 v 50 ml toluenu za použití cyklopentanonu a po zpracování a přečištění se izoluje 997 mg (2,20 mmol, 85 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
• ·
101
Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,84(3H),
1,3O(1H),
3,60(1H),
7,61-7,73(4H)
0,88(3H),
1,50-1,99(8H),
3, 80-3, 98 (3H), ppm.
0,99-1,10(10H),
3,23 (1H),
7,31-7,49(6H),
Přiklad 36 (4S) -4-(2-Methyl-l-hydroxyprop-2-yl)-2,2-tetramethylen-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 8 se zreaguje 997 mg (2,20 mmol) sloučeniny získané v příkladu 35 a po zpracování a přečištění se izoluje 415 mg (1,94 mmol, 88 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,90(6H),
2,93(1H),
3,7O(1H),
1,36(1H),
3,39(1H),
3,87(1H),
1,53-2,02(9H),
3,55(1H),
3,96(1H) ppm.
Příklad 37 (4S)-4-(2-Methyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-tetramethylen-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 9 se zreaguje 400 mg (1,87 mmol) sloučeniny získané v příkladu 36 a po zpracování se izoluje 611 mg požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje, která se použije dále bez dalšího čistění.
Příklad 38 • ·
102 (4S) -4-(2-Methyl-3-hydroxypent-2-yl)-2,2-tetramethylen[1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 10 se zreaguje 611 mg (nejvýše 1,87 mmol) sloučeniny získané v příkladu 37 a po zpracování a přečištění se izoluje 353 mg (1,46 mmol, 78 %) epimerních požadovaných sloučenin ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ= 0,71-1,09(9H), 1,20-1,44(2H), 1,44-1,78(5H), 1,78-2,02 (5H), 3,32-3,44 (1H), 3,51-3,60(1H), 3,76(1H), 3,80-4,02(2H) ppm.
Příklad 39 (4S) -4(2-Methyl-3-oxopent-2-yl)-2,2-tetramethylen-[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu 11 se zreaguje 348 mg (1,44 mmol) sloučeniny získané v příkladu 38 a po zpracování a přečištění se izoluje 332 mg (1,38 mmol, 96 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 1,00(3H),
1,31(1H),
3,84(1H), l,07(3H), 1,17(3H),
1,50-2,00(9H), 2,52(2H),
3,88-3,99(2H) ppm.
Příklad 40
1,1-Cyklobutandimethanol
K roztoku 20 g (99,9 mmol)· diethylesteru kyseliny
103
1,1-cyklobutandikarboxylové ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 170 ml 1,2 molárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu. Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, načež se k ní přidá 30 ml vody. Směs se potom zfiltruje přes celit. Filtrát se vysuší nad síranem sodným a za vakua. Získaný surový produkt (9,9 g, 85,2 mmol, 85 %) se bez dalšího čistění použije v následujícím stupni.
Příklad 41
1—[ [ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] methyl] cyklobutanmethanol
K suspenzi 3,4 g hydridu sodného (60% v oleji) v 35 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá roztok 9,9 g (85 mmol) sloučeniny získané v příkladu 40 ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, načež se k ní potom přidá roztok 12,8 g terč.butyldimethylsilylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C a získaná reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitariu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po odehnání rozpouštědla za vakua se získaný surový produkt chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu.
Získá se 13,5 g (58,6 mmol, 69 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,04(6H), 0,90(9H), 1,70-2,00(6H),
3,70(4H) ppm.
·· ····
104
Přiklad 42 l-[ [ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyklobutankarbaldehyd ml oxalylchloridu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu. Získaný roztok se ochladí na teplotu -78 °C a k roztoku se přidá 13 ml dimethylsulfoxidu. Směs se míchá ještě 3 minuty, načež se k ní přidá roztok 13,5 g (58,6 mmol) sloučeniny získané v příkladu 41 v 80 ml dichlormethanu. Po dalších 15 minutách míchání se ke směsi po kapkách přidá 58 ml triethylaminu. Potom se směs ponechá ohřát na teplotu 0 °C. Reakční směs se následně nalije na nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Po chromatografii surového produktu na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu se získá 7,7 g (33,7 mmol, 58 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : δ= 9,70 s (1H), 3,83 s (2H) , 2,20-2,30 m (2H) ,
1,85-2,00 m (4H), 0,90 s (9H) , 0,03 s (6H) ppm.
Příklad 43 [ lR-[ la(R*),2P]] -2-fenylcyklohexyl-3-[ l-[ [ [ dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyklobutyl] -3-hydroxypropanoát (A) a
[ lR-[ 1α(δ*),2β]] -2-fenylcyklohexyl-3-[ l-[ [[ dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyklobutyl] -3-hydroxypropanoát (B) ·· ····
105
Ze 7,2 ml diisopropylaminu a butyllithia (32 ml 1,6 molárniho roztoku v hexanu) se v absolutním tetrahydrofuranu připraví lithiumdiisopropylamid. Potom se při teplotě -78 °C přidá roztok 11,2 g (lR-trans)-2-fenylcyklohexylacetátu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se směs míchá při této teplotě ještě 30 minut. Potom se přidá roztok 7,7 g (33,7 mmol) sloučeniny získané v příkladu 42 v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu
1,5 hodiny při teplotě -78 °C, načež se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje nasyceným chloridem sodným, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Po chromatografii surového produktu na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu se získá 6,34 g (14,2 mmol) požadované sloučeniny A a 4,22 g (9,4 mmol, 28 %) požadované sloučeniny B.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina A
0,04(6H),
3,08(1H),
4,97(1H),
0,98(9H),
3,6O(1H),
7,15-7,30(5H)
2,69(1H), .3,78-3,84(1H), ppm;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina B δ = 0,03(6H),
2,80(1H),
4,99(1H),
0,90(9H),
3,56(2H),
2,68(1H),
3,68-3,72(1H),
7,18-7,30 m (5H) ppm.
Příklad 44 (S) —1—[ 1—[ [ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyklobutyl] -1,3-propandiol
K roztoku 1 g (2,24 mmol) sloučeniny A získané v
106 příkladu 43 v 10 ml absolutního toluenu se při teplotě 0 °C po kapkách přidají 4 ml 1/2 molárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 0 °C, načež se k ní přidá 5 ml vody. Směs se zfíltruje přes celit. Filtrát se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Po chromatografii surového produktu na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu se získá 370 mg (1,35 mmol, 60 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,05(6H),
1,80(2H),
3,75(1H),
0,90(9H),
1,90(3H),
3,85-3,95(4H)
1,55-1,60 (2H),
2,10(lH), ppm.
Příklad 45 (S)—2,2—Dimethyl—4—[ l-[ [ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] methyl] cyklobutyl] -1,3-dioxan
370 mg (1,35 mmol) sloučeniny získané v příkladu 44 se rozpustí v 10 ml acetonu. K získanému roztoku se přidá na konci špachtle kyseliny p-toluensulfonové a získaná směs se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě 25 °C. Potom se reakční směs nalije na nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu se získá 338 mg (1,07 mmol, 79 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
107 δ = 0,03(6Η) ,
1,42(3Η),
3,52(1Η),
0,88(9Η),
1,50-1,80(4Η)
3, 62(1Η),
1,38(3Η),
2,00(1Η),
3, 85-4,00 (3Η) ppm
Přiklad 46 (R) -1-[ 1-[ [ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyklobutyl] -1,3-propandiol
Analogicky jako v příkladu 44 se zreagujé 700 mg (1,57 mmol) sloučeniny B připravené v příkladu 43 a po zpracování a přečištění se získá 250 mg (0,91 mmol, 58 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je přesně stejné jako spektrumn uvedené v příkladu 44.
Příklad 47.
(R)-2,2-Dimethyl-4-[ l-[ [ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] methyl] cyklobutyl] -1,3-dioxan
Analogicky jako v příkladu 45 se zreaguje 250 mg (0,91 mmol) sloučeniny získané v příkladu 46 a po zpracování a přečištění se izoluje 228 mg (0,72 mmol, 60 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je přesně stejné jako spektrumn uvedené v příkladu 45.
Příklad 48 l-[ 1“[ [ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] ·· ·· ·· · w w _-······· ··· ♦······ • · ··· ······ · · ···· · · · · · · φφ ·· ·· ·· ·· ···
108 cyklobutyl]-1,3-propandiol
Analogicky jako v příkladu 44 se zreaguje 500 mg (1,12 mmol) směsi sloučeniny A a B získané v příkladu 43 a po zpracování a přečištění se izoluje 190 mg (0,69 mmol, 62 %) požadované sloučeniny.
^H-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum je přesně stejné jako spektrumn uvedené v příkladu 44.
Příklad 49
2,2-Dimethyl-4-[ l-[ [ [ dimethyl- (1,1-dimethylethyl)silyl] — oxy] methyl] cyklobutyl] -1,3-dioxan
Analogicky jako v příkladu 45 se zreaguje 190 mg (0,69 mmol) sloučeniny získané v příkladu 48 a po zpracování a přečištění se izoluje 171 mg (0,54 mmol, 79 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je přesně stejné jako spektrumn uvedené v příkladu 45.
Příklad 50 [ lR-[ la (3S* ) , 2β] ] -2-Fenylcyklohexyl-3-[ l-[ [ [ dimethyl- (1,1dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyklobutyl] -3-[ (tetrahydro2H-pyran-2-yl)oxy] propanoát
Analogicky jako v příkladu 1 se zreaguje 460 mg (1,03 mmol) sloučeniny získané v příkladu 43 a po zpracování a přečištění se izoluje 398 mg (0,75 mmol, 73 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
*· ····
109
0,01(6H), 0, 89(9H), 1,24-1,97 (19H) ,
2,15-2,27(3H), 2, 66(1H), 3,12(1H),
3,50(2H), 3,58(1H), 3,98(1H),
4,52(1H), 4,87(1H) , 7,09-7,27 (5H) ppm.
Přiklad 51 (S) -3-[ 1—[ [ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyklobutyl] -3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] propanová kyselina
420 mg (3,75 mmol) butoxidu draselného se suspenduje v 5 ml diethyletheru. Přidá se 16 mikrolitrů vody a získaná směs se míchá po dobu 5 minut. Potom se přidá roztok 398 mg (0,75 mmol) sloučeniny získané v příkladu 50 v 5 ml diethyletheru. Směs se míchá po dobu 3 hodin. Potom se reakční směs zředí vodou a neutralizuje 10% kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Po chromatografii surového produktu na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu se získá 112 mg (0,3 mmol) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,01(6H),
3,12(1H),
3,98(1H),
0,90(9H),
3,50(2H),
4,45(1H) ppm.
1,30-2,25(10H),
3,58(1H),
Uvedený reakční produkt může být po odštěpení silylové ochranné skupiny převeden oxidací provedenou analogicky jako v příkladu 9 na aldehyd, analogicky jako v příkladu 10 uveden v reakci s organokovovou sloučeninou, jakou je 5cL 5b například XMgCHR R , zejména ethylmagnesiumbromid, a
110 následnou oxidací provedenou analogicky jako v příkladu 11 se získaná alkoholová směs převede na sloučeniny podle nároku 1.
V případě, že se v příkladu 40 výchozí látka, kterou je diethylester kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové, nahradí jinými 2-substituovanými nebo 2,2-disubstituovanými malonesterovými deriváty, potom mohou být analogicky jako v příkladech 9, 10 a 40 až 51 připraveny následující sloučeniny:
R4a R4b R5a R5b
-(CH2)2- H ch3
-(CH2)2- H CH2-CH3
-(CH2)2- H (CH2)2-CH3
-(CH2)2- H CH2-CgH5
-(CH2)2- H (CH2)2- c6h5
-(CH2)2- ch3 ch3
-(CH2)2- ch3 CH2tCH3
111 ·· ·♦··
-(CH2)3- H CH3
-(CH2)3- H ch2-ch3
-(CH2)3- H (CH2)2-CH3
-(CH2)3- H ch2-c6h5
-(CH2)3- H (CH2)2- C6H5
-(CH2)3- CH3 ch3
-(CH2)3- ch3 ch2-čh3
-(CH2)4- H ch3
-(CH2)4- H ch2-ch3
-(CH2)4- H (CH2)2-CH3
-(CH2)4- H ch2-c6h5
-(CH2)4- H (CH2)2-
-(ČH2)4- CH3 CH3
-(CH2)4- ch3 gh2-ch3
ch3 ch3 H ch3
ch3 ch3 ch2ch3 ch2-ch3
ch3 ch3 H (CH2)2-CH3
ch3 CH3 H ch2-c6h5
ch3 CH3 H (CH2)2- c6h5
ch2-ch3 ch2ch3 H ch3
ch2-ch3 ch2ch3 H CH2-CH3
ch2-ch3 ch2ch3 H (CH2)2-CH3
φ« ·♦ • · · · • · · · • · · ··· « · * Λ.Λ ·
112
CH2-CH3 ch2ch3 H ch2-c6h5
CH2-CH3 ch2ch3 H (CH2)2- £θΗδ
CH3 ch2ch3 H ch3
CH3 ch2ch3 H CH2-CH3
ch3 ch2ch3 H (CH2)2-CH3
ch3 ch2ch3 H ch2-c6h5
ch3 ch2ch3 H (CH2)2c6h5
Příklad 52 (3S) -4,4-Dimethyl-5-oxo-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)pent-1en
Analogicky jako v příkladu 9 se zreaguje 5,0 (23,3 mmol) sloučeniny získané v příkladu 3 a po zpracování se izoluje 6,1 požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje, která se použije dále bez dalšího čistění.
113
Přiklad 53 (3S, 5RS) -4,4-Dimethyl-5-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy) hept-l-en
Analogicky jako v příkladu 10 se zreaguje 6,1 g (nejvýše 23,3 mmol) surového produktu získaného v příkladu 52 a po zpracování a přečištění se izoluje 1,59 g (6,56 mmol, 28 %) nepolárního diastereomerů a 1,67 g (6,89 mmol,30 %) polárního diastereomerů v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : nepolární isomer
δ = 0,79(3H), 0,84(3H), 1,03(3H),
1,23-1,62(6H), 1,62-1,88(2H), 3,41-3,58(2H)
3,88-4,01(2H), 4,O8(1H), 4,47(1H),
5,20(1H), 5,29(1H), 5,78 ppm;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
polární isomer
δ = 0,78(3H), 0,93(3H) l,01(3H),
1,38 (1H) , 1,47-1,85(7H), 3,39-3,57(3H)
3,90 (1H), 4,04(1H), 4,62(1H),
5,21(1H), 5,32(1H), 5,69(1H) ppm.
Příklad 54 (3S, 5S) -4,4-Dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) heptan-1,5diol nebo/a (3S, 5R) -4,4-Dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) heptan-1,5diol
Analogicky jako v příkladu 5 se zreaguje 1,59 g (6,56 • ·
114 mmol) nepolárního alkoholu získaného v příkladu 53 a po zpracování se izoluje 1,14 g (4,38 mmol, 67 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,78(6H),
1,36-1,64(6H)
3,61-3,82(2H)
4,28 (1H), l,01(3H), 1,28(1H)
1,64-1,93 (4H), 3,41-3,55(2H),
3,87(1H), 3,99(1H),
4,56(1H) ppm.
Příklad 55 (3S,5R nebo 5S)-l-Benzoyloxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)heptan-5-ol
K roztoku 1,04 g (3,99 mmol) sloučeniny získané v příkladu 54 ve 20 ml bezvodého pyridinu se pod atmosférou bezvodého argonu přidá 476 mikrolitrů benzoylchloridu a získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 23 °C. Reakční směs se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje dichlormethanem a vysuší nad síranem sodným. Zbytek získaný po filtraci a odehnání rozpouštědla se přečistí chromatografíčky na asi 300 ml jemného silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem obsahujícím n-hexan a ethylacetát. Izoluje se 785 mg (2,15 mmol, 54 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje a 352 mg výchozí látky.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ= 0,83(6H), l,04(3H), 1,31(1H),
1,38-1,58(5H), 1,74-1,99(3H), 2,12(1H), • ·
3,90-4,03(2H),
7,58(1H),
115
3,40(1Η), 3,52(1H),
4,28-4,56(4H), 7,45(2H), 8,O 5(2 H) ppm.
Příklad 56 (3S) -l-Benzoyloxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy) heptan-5-on
Analogicky jako v příkladu 11 se zreaguje 780 mg (2,14 mmol) sloučeniny získané v příkladu 55 a po zpracování a přečištění se izoluje 641 mg (1,77 mmol, 83 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
1,02(3H),
1,11(3H), 1,23(3H),
1,40-1,56 (4H), 1, 65-1,87 (3H) , 1,93(1H),
2,59 (2H) ,
4,13(1H),
4,53(1H) ,
3,36(1H),
4,32(1H),
7,45(2H),
3,80(1H),
4,45(1H),
7,58(1H),
8, 05(2H) ppm.
Příklad 57 (3S)-l-Hydroxy-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)heptan-5-on
K roztoku 636 mg (1,75 mmol) sloučeniny získané v příkladu 56 v 2 5 ml methanolu se přidá 738 mg uhličitanu draselného a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 23 °C. Přidá se dichlormethan, směs se zfiltruje, promyje vodou a organická fáze se vysuší nad síranem sodným. Zbytek získaný po filtraci a odehnání rozpouštědla se přečistí chromatografii na asi asi 100 ml jemného • · · · · ·
116 silikagelu za použiti elučni soustavy tvořené gradientním systémem obsahujícím n-hexan a ethylacetát. Izoluje se 311 mg (1,20 mmol, 69 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ= 0,98(3H), l,07(3H), 1,18(3H),
1,44-1,90 (10H),2,00(ÍH) , 3,50-3, 68 (2H) ,
3,74(1H), 3,83-4,06 (2H) , 4,79(1H) ppm.
Příprava stavebních kamenů obecného vzorce k' s 2-oxazolidinonovou pomocnou skupinou (PCT/EP98/05064)
Výchozí produkty
A) 2,2-Dimethyl-3-oxopentanal
Aa) 4-(2-Methylprop-l-enyl)morfolin
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 ml se předloží 43,6 g morfolinu. Za chlazení na ledové lázni se při teplotě 5 °C po kapkách v průběhu 20 minut přidá 46 ml isobutylaldehydu. Přitom lze pozorovat výrazné zvýšení teploty (silně exotermní reakce). Po ukončení přídavku se obsah baňky zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ze použití
117 oslučovače vody po dobu 4 hodin. Objem odlučovače vody je naplněn isobutylaldehydem. Odloučí se 7,5 ml H20. Po proběhnuti reakce se reakční směs destiluje za vakua. Teplota olejové lázně: 85 až 90 °C, hlavní frakce m = 58,37 g, 82,03%, teplota varu: 59 °C/1,1 kPa, výtěžek: 58,37, 82,03 % Aa) .
A) 2,2-Dimethyl-3-oxopentanal
Do tříhrdlé baňky o obsahu 1000 ml se předloží 77,14 g chloridu kyseliny propionové ve 200 ml etheru kvality p.a.. Za chlazení na ledové lázni se v průběhu 30 minut při reakční teplotě 6 °C přidá roztok 117,73 g sloučeniny získané ve stupni Aa) ve 200 ml etheru kvality p.a.. Dojde k vyloučení bílé sraženiny. Po ukončení přídavku se obsah baňky zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se míchá přes noc při okolní teplotě. Vzniklá bílá sraženina, která je citlivá na vlhkost, se odsaje, promyje etherem a vysuší za vakua olejového čerpadla.
Surový produkt: m = 65,26 g hydrochloridu. Ve filtrátu lze pozorovat dodatečné srážení. Surový produkt: m = 35,49 g; celkem získáno: 100,75 g.
Uvedených 100,75 g hydrochloridu se rozpustí ve 150 ml vody. Potom se pH vodné fáze hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu extrahuje čtyřikrát vždy 150 ml etheru.
nastaví pomocí
05a potom se .rganická fáze se jednou promyje solankou a potom se vysuší nad síranem sodným. Ether se oddestiluje za normálního tlaku a zbytek se destiluje za vakua v malé Vigreuxově koloně (6 pater). Hlavní frakce: m = 29,65 g, 27,75 %, teplota varu: 62 °C při 1,5 kPa, výtěžek: 29,65 g, 27,75 % A).
• · ··· · • · · · · · ··· · · · ···· ·· · ·· ·· «· ·· ·· ·· ♦ « 118
B) 2, 2-Dimethyl-3-oxobutanal
Postupuje se analogicky jako v A) .
Násada: 58,37 g = 413,36 mMol Aa), M = 141,21 g/mol;
100 ml diethyletheru p.a.;
32,45 g = 413,38 mMol acetylchloridu, M = 078,5 g/mol = 1,104 g/mol.
100 ml diethyletheru p.a.;
míchání přes víkend při okolní teplotě; surový produkt: m = 72,07 g hydrochloridu; zpracování: viz Ab);
teplota olejové lázně: 75 až 80 °C; hlavní frakce: m = 18,75 g, 39,74 %; teplota varu: 50 °C při 1,1 kPa;
Výtěžek: m = 18,7, 39,6 B).
C) 1-(1-Oxopropyl)cyklobutankarbaldehyd
Ca) 1,1-Cyklobutandimethanol
K roztoku 20 g (100 mmolů) diethylesteru kyseliny
1,1-cyklobutandikarboxylové ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se po kapkách přidá při teplotě 0 °C 170 ml 1,2 molárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu. Směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, načež se k ní přidá 30 ml vody. Směs se potom přefiltruje přes celit. Filtrát se vysuší a zahustí za vakua. Získaný surový produkt (9,9 g) se použije v následujícím reakčním stupni bez dalšího čistění.
Cb) l-[ [ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyklobutanmethanol • φ
φ.
φφ
119
Κ suspenzi 3,4 g hydridu sodného (60% v oleji, 85 mmol)) v 35 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá roztok 9,9 g produktu Ca) (85 mmol) ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Získaná směs se míchá po dobu 30 minut, načež se k ní přidá roztok 12,8 terč .butyldimethylsilylchloridu (85 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C a potom se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po odehnání rozpouštědla za vakua se získaný surový produkt přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu. Získá se 13,5 g (69 %) požadované sloučeniny. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ= 0,04(6H), 0,90(9H), 1,70-2,00(6H),
3,7 0 (4H) ppm.
Cc) 1—[ [ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyklobutankarbaldehyd ml oxalylchloridu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na teplotu -78 °C, načež se k němu přidá 13 ml dimethylsulfoxidu. Směs se míchá po dobu 3 minut a potom se k ní přidá roztok 13,5 g produktu Cb) (58,6 mmol) v 80 ml dichlormethanu. Po dalších 15 minutách míchání se po kapkách přidá 58 ml triethylaminu. Potom se reakční směs ponechá ohřát na teplotu 0 °C.
Následně se reakční směs nalije na nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Po chromatografii surového produktu na ·· ···♦
120 silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu se získá 7,7 g (58 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ= 0,03(6H), 0,90(9H), 1,85-2,00(4H),
2,20-2,30 (2H) , 3,83(2H), 9,7O(1H) ppm.
CD) 1—[ [ [ Dimethyl- (1, l-dimethylethyl)silyl] oxy] methyl] -aethylcyklobutanmethanol
Roztok 7,7 g (33,7 mmol) sloučeniny popsané pod Cc) v 80 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá při teplotě 0 °C k 20 ml 2 molárního roztoku ethylmagnesiumchloridu (40 mmol) v tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, načež se reakční směs nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a potom vysuší nad síranem sodným. Po odehnání rozpouštědla se získaný surový produkt přečistí chromatografii na sloupci silikagelu. Získá se 7,93 g (91,5 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ= 0,09 s (6H) 0,90 s (9H), l,05(3H),
1,30-1,50(3H), 1,70-1,90 (4H), 2,O9(1H), 3,19(1H), 3,46(1H), 3,72(1H),
3,85(1H) ppm
Ce) 1—[ -[ [ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyklobut-l-yl] -1-propanon
K 3,76 ml (43,8 mmol) oxalylchloridu v 80 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C přidá 6 ml (85,7 mmol) dimethylsulfoxidu. Směs se míchá po dobu 3 minut, načež se φ φ φφφφ φ φ φφ 121 k ni přidá roztok 7,93 g (30,7 mmol) sloučeniny popsané pod Cd) v 80 ml dichlormethanu. Směs se míchá ještě po dobu 15 minut při teplotě -78 °C. Potom se po kapkách přidá směs 19 ml (136 mmol) triethylaminu a 40 ml dichlormethanu. Směs se potom ponechá ohřát na teplotu -25 °C a při této teplotě se míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se potom nalije do ledově chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po odehnání rozpouštědla se získaný surový produkt zfiltruje přes silikagel. Získá se 7,87 g (100 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
6= 0,05(6H), 0,88(9H) l,04(3H),
1,82-1, 95 (4H) , 2,33-2,47 (2H), 2,45-2,54(2H),
3,81 (2H) ppm.
Cf.) l-[ 1-(Hydroxymethyl) cyklobut-l-yl] -1-propanon
7,87 g (30,7 mmol) sloučeniny popsané pod Ce) se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 15 ml 1 molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu a směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 25 °C. Potom se reakční směs nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po odehnání rozpouštědla se získaný surový produkt přečistí na sloupci silikagelu. Získá se 3,19 g (73,4 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ= l,07(3H), 1,86-2,08 (4H), 2,32-2,40 (2H),
2,55-2,65 (2H), 3,88(2H) ppm.
122
ΦΦ ··♦· ♦· ♦· ·· • φ * · · · · 9 • φ φ · φ · ·Φ· · · ·φ·* *·· φ· ·· ··
C) 1-(1-Oxopropyl)cyklobutankarbaldehyd
Analogicky jako v příkladu Ce) se z 3,19 g (22,4 mmol) sloučeniny popsané pod Cf) oxidací získá 3,14 g (100 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : δ= l,07(3H), 1,85-2,00 (2H), 2,40-2,53(6H),
9,70(1H) ppm.
Příklad 1
Kyselina (R) -4,4-dimethyl-3-[ 3-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -5-oxoheptanová
K roztoku 190 mg silyletheru připraveného v příkladu lc) v 2,5 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 4:1 se při teplotě 0 °C přidá 0,17 ml 30% roztoku peroxidu vodíku. Po 5 minutách míchání se přidá roztok 15,8 mg lithiumhydroxidu v 0,83 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 25 °C. Potom se přidá roztok 208 mg siřičitanu sodného v 1,24 ml vody a směs se extrahuje 10 ml methylenchloridu. pH vodné fáze se nastaví 5N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1, načež se tato fáze třikrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí za vakua. Dodatečně se horní methylenchloridová fáze promyje 5N kyselinou chlorovodíkovou a tato vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem sodným a filtraci a zahuštění za vakua se získá dodatečné množství surového produktu. Takto získané sloučené zbytky se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené hexanem a 0-50 % ethylacetátu. Vedle 70 mg (4R,5S)-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-onu také 93 mg požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
122a : :. : · ·· ·· [α ]D = +15,5° (CHC13) 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ= 0,03-0,08 (6H) , 0,86(9H), l,01(3H), l,10(3H), 1,15(3H), 2,35(1H),
2,4-2,7(3H), 4,48(1H) ppm.
·· 99·· ·· ·· ·· • · 9 · 9 · · 9 • · ··· ··♦··· ···· · · · · ·· ·· ·· ·· ·· 123 la) (4R,5S)-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on
K roztoku 30,1 g (4R, 5S)-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-onu v 500 ml tetrahydrofuranu se přidá v průběhu 30 minut při teplotě -70 °C a pod dusíkovou atmosférou 117 ml 1,6 molárního roztoku butyllithia v hexanu. Potom se po kapkách přidá roztok 26,8 g bromacetylchloridu ve 250 ml tetrahydrofuranu takovým způsobem, že teplota směsi nepřestoupí -65 °C. Po 1,75 hodinovém míchání při teplotě -70 °C se přidá nasycený roztok chloridu amonného a potom ještě 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a teplota se ponechá vystoupit na 25 °C. Po rozdělení fází se vodná fáze dvakrát extrahuje vždy 100 ml etheru. Sloučené organické fáze se promyjí polokoncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a po filtraci zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0 až 50 % etheru.
Získá se 34,8 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,95(3H), 4,57(2H), 4,80(2H),
5,76(2H), 7,2-7,5(5H) ppm.
lb) [ 4R-[ 3 (R* ) , 4a, 5a] ] -3-[ 4,4-Dimethyl-l, 5-dioxo-3-hydroxyheptyl] -4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on
K suspenzi 5,0 g bezvodého chloridu chromnatého v 60 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přidá 218 mg jodidu lithného. Potom se přidá směs 2,09 g z literatury známého 2,2-dimethyl-3-oxopentanalu (viz pod Výchozí produkty Ab) a 5,34 g výše získané bromové sloučeniny v 10 • · ····
Λ * '··
124 ml tetrahydrofuranu. Po dvou hodinách se přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a získaná směs se míchá po dobu 15 minut. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 200 ml etheru. Sloučené organické fáze se promyjí polokoncentrovaným roztokem chloridu sodného,, vysuší nad síranem sodným a po filtraci zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0 až 30 % ethylacetátu.
Získá se 1,55 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (CDC13) :
δ = 0, 92(3H), 1,06(3H), 1,18(3H),
1,23(3H), 2,58 (2H), 3,07 (2H),
3,28(1H), 4,35(1H), 4,79(1H),
5,70(2H), 7,2-7,5(5H) ppm.
lc) [ 4R-[ 3 (R* ) , 4α,5a] ] -3-[ 4,4-Dimethyl-3-[ [ dimethyl- (1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] -1,5-dioxoheptyl] -4-methyl-5-fenyloxazololidin-2-on
K roztoku 347 mg výše uvedeným způsobem připraveného alkoholu ve 3 ml methylenchloridu se pod argonovou atmosférou přidá při teplotě -70 °C 150 mg 2,6-lutidinu. Po 5 minutovém míchání se přidá 344 mg terč.butyldimethylsilylfluormethansulfonátu a získaná směs se míchá po dobu dalších 45 minut při teplotě -7 0 °C. Přidá se 1 ml nasyceného chloridu sodného a směs se ponechá ohřát na teplotu 25 °C. Reakční směs se potom zředí etherem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným a filtraci se filtrát zahusti za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy «000
00 ·· • » 0000 0 0 0
000 000000 · 000 00 · ··
00 0 0 00 0
125 tvořené směsi hexanu a 0 -30 % ethylacetátu.
Získá se 192 mg požadované sloučeniny ve formě krystalické sloučeniny mající teplotu tání 111 až 112 °C.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,01-0,12 (6H), 0,86(9H), 0, 90(3H),
1,00(3H), 1,13(3H), 1,17 (3H) ,
2,56(2H), 3,05(2H), 4,65-4,80(2H)
5, 68(ÍH), 7,2-7,5(5H) ppm
Příklad 2 (Sj-4,4-Dimethyl-3-[ 3-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silýl] oxy] -5-oxoheptanová kyselina
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1. Jako výchozí produkt slouží (4S,5R)-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on. Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 1.
[ a] D = -15,7° (CHC13) .
2a) (4S,5R)-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on
Tato sloučenina se získá analogicky jako v příkladu la), přičemž se vychází z (4S,5R)-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-onu. Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v la).
126 ·· ···· *9 • · · · • 99··
9 9· • 9 99·♦ • 9 »9 ··
Příklad 3
Kyselina (S) -3-[ 3-[ [ dimethyl- (1,1-dimethyl) silyl] oxy] -[ 1-(1-oxopropyl)cyklobut-l-yl] propanová
-3Analogicky jako v příkladu 1 se z 2,79 g (5,9 sloučeniny popsané pod 3b) získá 1,49 g (80 % sloučeniny a 941 mg zpětně získaného -fenyloxazolidin-2-onu. Požadovaná získaná chirální pomocná látka chromatografíčky (analogicky jako frakční krystalizací a potom chromatografíčky.
mmol) %) požadované (4S,5R)-4-methyl-5sloučenina mohou být v příkladu případně a zpětně odděleny 1) nebo přečištěny 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,09(3H),
1,70-2,00(3H),
2,50-2,70(2H),
0,19(3H), l,08(3H),
2,20-2,40(4H), 2,47(1H),
4,45 (1H) ppm.
3a) [ 4S-[ 3 (R* ) ,4a,5a] ] -3-[ 3-Hydroxy-l-oxo-3-[ 1-(1-oxopropyl) cyklobut-l-yl] propyl] -4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on
Analogicky jako v příkladu lb) se z 3,14 g (22,4 mmol) sloučeniny popsané pod C), 9,7 g (78,8 mmol) bezvodého chloridu chromnatého, 9,69 g (32,5 mmol) produktu 2a) a 300 mg (2,2 mmol) bezvodého jodidu lithného v tetrahydrofuranu získá po chromatografii na sloupci silikagelu 3,0 g (37,4 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,93(3H), l,10(3H), 1,80-2,03(2H),
2,10-2,21(1H), 2,26-2,35(3H), 2,54-2,70 (2H),
3,03-3,08(2H), 3,34(1H), 4,39(1H),
4,74-4,85(1H), 5,69(1H),
7,27-7,34(2H),
7,36-7,49(3H), ppm.
127
3b) [ 4S-[ 3 (R* ) , 4α,5a] ] -3-[ 3-[ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -l-oxo-3-[ 1-(1-oxopropyl) cyklobut-l-yl] propyl] -4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on
Analogicky jako v příkladu lc) se z 3,0 g (8,35 mmol) sloučeniny popsané v přikladu 3a), terč.butyldimethylsilyltrif luormethansulf onátu a 2,6-lutidinu po rekrystalizaci z diisopropyletheru získá 2,79 g (70,6 %)požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,10(3H),
0,95(9H),
2,02-2,16(1H) ,
2,98-3,10(2H),
7,28-7,35(2H),
0,21(3H),
1,10(3H),
2,20-2,40(3H)
4,63-4,75(1H)
7,36-7,48 (3H)
0,92 (3H),
1,70-1,92(2H),
2,50-2,72(2H),
5,69(1H), ppm.
Příklad 4 (R)-3-[ 3-[ [ Dimethyl- (1,1-dimethyl) silyl] oxy] -3-[ l-(l-oxopro pyl)cyklobut-l-yl] propanová kyselina
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 3. Výchozím produktem je (4R, 5S)-3-(bromacetyl)-4-methyl-5fenyloxazolidin-2-on. Nuklerární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 3.
Volbou sterechemie na C4 a C5 chírální pomocné látky
4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu je možné regulovat stereochemii v poloze 3. Struktura meziproduktu lb) byla doložena rentgenovou strukturní analýzou.
128
• * • 4 444 4 4 «4 4 r 4 4 4 4 4 44 4 4 4
• • 4 · 4 4 444 4 4 4
• • 4 · 4 • 4 • 4
·· »4 • 4 4« • 4
Příklady týkající se přípravy stavebního kamenu B (DE 197 51 200.3, popřípadě PCT/EP98/05064)
Příklad 1
Ethylester kyseliny 2,2-trimethylen-4-pentinové
K 473 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu se přidá při teplotě -15°C až 0°C pod dusíkovou atmosférou roztok 77,2 g diisopropylaminu ve 270 ml tetrahydrofuranu, načež se získaná směs míchá po dobu 30 minut. Potom se po kapkách přidá při teplotě -70 °C roztok 85,0 g ethylesteru kyseliny cyklobutankarboxylové ve 170 ml tetrahydrofuranu a po 1,5 hodiny ještě roztok 78,9 g 3-brom-l-propinu ve 190 ml tetrahydrofuranu, načež se směs míchá ještě po dobu dalších
2,5 hodiny při teplotě -70 °C. Potom se reakční směs přidá k 600 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a třikrát se extrahuje vždy 600 ml etheru. Sloučené organické fáze se třikrát promyjí vždy 100 ml polonasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění za vakua se získaný zbytek přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0-10 % etheru.
Získá se 65,5 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 1,28(3H),
1,9-2,3(5H),
2,47(2H), 2,64(2H), 4,20(2H) ppm.
v<t ···· •9
9·
9·
99
9*
9* • ·· «9 «9 ro •
999 • 9 «· _·9
9e »99
129
Přiklad 2
2,2-Trimethylen-4-pentin-l-ol
K roztoku 65,4 g výše uvedeným způsobem esteru v 950 ml toluenu se přidá při teplotě dusíkovou atmosférou 335 ml 1,2M diisobutylaluminiumhydridu v toluenu po dobu 1,5 hodiny při této teplotě.
ml isopropanolu a po 10 minutách směs se ponechá ohřát na teplotu 22 se míchá po dobu 2 hodin. Sraženina se dobře promyje ethylacetátem a zahustí získaný zbytek použití eluční etheru.
míchá přidá vody;
připraveného -70 °C a pod roztoku , načež se směs Potom se opatrně se přidá 170 ml °C a při této teplotě se odfiltruje, filtrát za vakua. Takto se přečistí chromatografii na silikagelu za soustavy tvořené směsí hexanu a 0-40 %
Získá se
16,5 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
1,75(6H)
1,98(1H)
2,42 (2H)
3, 67 (2H) ppp.
Přiklad 3
1-terc.Butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylen-4-pentin
K roztoku 18,5 g výše uvedeným způsobem připraveného alkoholu v 500 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou 30,5 g imidazolu a potom 33,8 g terč.butyldimethylsilylchloridu. Po 18 hodinách míchání při teplotě 22 °C se reakční směs zředí 1 litrem směsi hexanu a
130 etheru v poměru 1:1, načež se organická fáze dvakrát promyje vodou, třikrát se promyje polonasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným, Po filtraci se filtrát zahustí za vakua a takto získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0-10 % etheru.
Získá se 35,5 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,06(6H),
0,90(9H),
1,83(6H),
1,91(1H),
2,32(2H),
3,55(2 H) ppm.
Příklad 4
1-terc .Butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylenhept~4-in-6-ol
K roztoku 11,0 g výše uvedeným způsobem připraveného silyletheru ve 160 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě -70 °C a pod dusíkovou atmosférou 30 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu. Po 30 minutovém míchání se po kapkách přidá roztok 2,3 g acetaldehydu ve 250 ml tetrahydrofuranu, směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -70 °C a po dobu dalších 2 hodin při teplotě 0 °C. Potom se reakčni směs přidá k 150 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a získaná směs se třikrát extrahuje vždy 300 ml etheru. Sloučené organické fáze se dvakrát promyjí vždy 100 ml polonasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zahustí za vakua a takto získaný zbytek se přečistí chromatograficky na
131 silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0-30 % etheru.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : δ = 0,07(6H),
0,90(9H),
1,45(3H), l,7-l,9(m,6H),
2,34(2H),
3,53(2H),
4,53 (1H) ppm.
Příklad 5
1-terc.Butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylen-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)hept-4-in
K 12,0 g výše uvedeným způsobem získaného alkoholu ve 310 ml methylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C a pod dusíkovou atmosférou 4,33 g dihydropyranu a potom ještě 185 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Po 2,5 hodinovém míchání při teplotě O °C se přidají 3 ml triethylaminu a směs se zředí po 10 minutách 500 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje jednou 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát vždy 50 ml polonasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zahustí za vakua a takto získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0-5 % etheru.
Získá se 14,6 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
XH-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
« ·
0,9-1,0(9Η),
1,4-1,9(m,12Η),
3,52(2Η),
3,84/3,98(1Η),
4,80/4,94(1Η) ppm
132 δ = Ο,Ο-Ο,Ι(6Η),
1,43(3Η),
2,32(2Η),
3.4- 3,6(1Η),
4.4- 4,6(1Η),
Přiklad 6
1-terc.Butyldimethylsilyloxy-2,2-trimethylen-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)heptan
K roztoku 650 mg THP-etheru připraveného v příkladu 5 ve 20 ml ethylacetátu se přidá 65 mg 10% palladia na uhlí a získaná směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 22 °C pod vodíkovou atmosférou. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se dobře promyje ethylacetátem a zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené hexanem a 0-5 % etheru.
Získá se 594 mg požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,0-0,1(6H),
1,23(3H),
3,45(2H),
3,6-4,00(2H),
0,9(9H),
1,1-1,9 (18H) ,
3,4-3,6(lH),
4,64/4,73 (1H) ppm
Příklad 7
4-terc.Butyldimethylsilyloxybut-2-in-l-ol
K roztoku 100 g 2-butin-l-olu a 158 g imidazolu ve 300 • · • · · · ·· · · · • · · · ·· *· ·· ·
133 ml dimethylformamidu se po kapkách pozvolna přidá při teplotě 0 °C a pod dusíkovou atmosférou roztok 175 g terč.butyldimethylsilylchloridu ve 100 ml směsi obsahující v poměru 1:1 hexan a dimethylformamid, načež se směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a po dobu 16 hodin při teplotě 22 °C. Reakční směs se zředí 2,5 1 etheru, promyje jednou vodou, jednou 5% kyselinou sírovou, jednou vodou, jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a neutrálním polonasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené hexanem a 0-40 % etheru.
Získá se 7 4,3 g požadované sloučeniny, ve formě bezbarvého oleje.
Infračervené spektrum (film): 3357, 2929, 2858, 1472,
1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm-1.
Příklad 8 (4R, 5S, 2'S)-4-Methyl-5-fenyl-3-[ l-oxo-2-methyl-6-(terč.butyldimethylsilyloxy)hex-4-in-l-yl] -2-oxazolidinon
Ke 21 g roztoku výše uvedeným způsobem připraveného silyletheru ve 125 ml toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 11,3 ml lutidinu. Reakční směs se potom ochladí na teplotu -4 0 °C a při této teplotě se k ní po kapkách přidá 17,7 ml anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Směs se potom zředí 100 ml hexanu, načež se míchá po dobu 10 minut. Tento roztok se potom pod dusíkovou atmosférou přidá přes reverzní fritu k roztoku, který byl připraven ze
17,8 g hexamethyldisilazanu ve 140 ml tetrahydrofuranu a
73,5 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu při teplotě -60 °C (doba míchání: 10 minut) a 23,3 g « ·
134 (4R, 5S) -4-methyl-5-fenyl-3-propionyl-2-oxazolidinonu v 62 ml tetrahydrofuranu (doba míchání: 30 minut). Reakční směs se míchí ještě po dobu jedné hodiny při teplotě -60 °C, načež se přidá 6 ml kyseliny octové v 5 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu 22 °C. Přidá se 80 ml vody a směs se třikrát extrahuje etherem. Sloučené organické fáze se dvakrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografřeky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0-20 % etheru.
Získá se 16,0 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,10(6H),
1,28(3H),
3,96(1H),
5,68(1H),
0,90(9H),
2,47(1H),
4,26(2H),
7,31(1H),
0,92(3H),
2,61(1H),
4,78(1H),
7,3-7,5(3H) ppm.
Příklad 9
Ethylester kyseliny (2S)-2-Methyl-6-(terč.butyldimethylsilyloxy) -4-hexinové
K roztoku 39,3 g výše uvedeným způsobem připraveného alkylačního produktu ve 120 ml ethanolu se pod dusíkovou atmosférou přidá 9,0 ml ethoxidu titaničitého a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom zahustí za vakua a získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu. Přidají se 3 ml vody, směs se míchá po dobu 20 minut, sraženina se odsaje a dobře promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí, ke zbytku se přidá 200 ml hexanu a sraženina se odfiltruje.
135
Sraženina se důkladně promyje hexanem. Filtrát se zahustí za vakua a takto získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0-20 % etheru.
Získá se 25,4 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,10(3H),
1,2-1,3(6H),
2,54(1H),
4,12 (2H),
0,90 (9H) ,
2,37(1H),
2,60 (1H) ,
4,27 (2H) ppm.
Příklad 10
Ethylester kyseliny (2S)-2-methyl-6-(terč.butyldimethylsilyloxy)hexánové
K roztoku 10,5 g výše uvedeným způsobem připraveného esteru ve 200 ml ethylacetátu se přidá 1 g 10% palladia na uhlí a získaná směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 22 °C pod vodíkovou atmosférou. Potom se odfiltruje hydrogenační katalyzátor, dobře se promyje ethylacetátem a filtrát se zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené hexanem a 0-10 %.
Získá se 9,95 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,01(6H), 0,84 (9H),
1,07 (3H), 1,1.8(3H),
136
1,2-1,7(6H),
3,57(2H),
2,38 (1H),
4,05 (2H) ppm.
Příklad 11 (2S) -2-Methyl-6- (terč.butyldimethylsilyloxy)hexan-l-ol
K roztoku 9,94 esteru ve 130 ml toluenu dusíkovou atmosférou diisobutylaluminiumhydridu míchá při uvedené teplotě opatrně přidá 15 ml ml vody, načež míchá se při odfiltruje, zahustí za chromatografíčky na tvořené směsí hexanu se této dobře vakua.
g výše uvedeným způsobem připraveného °C pod roztoku směs
Potom ještě °C
Sraženina filtrát se přečistí za použití eluční soustavy -6 etheru.
se po se přidá při teplotě -40 ml 1,2 M toluenu a získaná dobu jedné hodiny.
isopropanolu a po 10 minutách směs ponechá ohřát na teplotu teplotě po dobu 2 hodin.
promyje ethylacetátem a
Takto získaný zbytek silikagelu a 0-30 % se se se
Získá se 7,9 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
[ a] D -8,1° (c-0, 97, CHC13, ^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,07(3H),
0,91(3H) ,
3,48(2H),
0,89(9H),
1,0-1,7(7H) ,
3,52 (2H) ppm.
Příklad 12 (2S) -2-Methyl-6- (terč .butyldimethylsilyloxy) -1- (tetrahydro2H-pyran-2-yloxy)hexan • · • ·
137
K 6,4 výše uvedeným způsobem připraveného alkoholu v 2 6 ml methylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou 3,52 ml dihydropyranu a potom ještě 4 9 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Po 1,5 hodinovém míchání při teplotě 0 °C se přidá 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se zředí etherem. Organická fáze se dvakrát promyje polonasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zahustí za vakua a takto získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0-5 % etheru.
Získá še 4,75 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ ·=
0,05(6H),
0,92(3H),
3,19(1H),
3,55-3,65(3H), 4,57(1H) ppm.
0,89(9H),
1,0-1,9(13H) ,
3,50(1H),
4,87(1H),
Příklad 13 (5S) -5-Methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)hexan-l-ol
K roztoku 4,7 g výše uvedeným způsobem připraveného THP-etheru ve 170 ml tetrahydrofuranu se přidá pod dusíkovou atmosférou 13,5 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu a získaná směs se mícvhá po dobu 3 hodin. Potom se reakční směs zředí 800 ml etheru a třikrát promyje vždy 20 ml polonasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci se směs zahustí za vakua a takto získaný zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy • · ·
138 tvořené směsí hexanu a 0-50% ethylacetátu.
Získá se 2,88 g požadované sloučeniny ve formě bezbarbého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD2C12) :
0, 90/0, 92 (3H),
1,1-1,9(13H) ,
3,18(1H),
3,40-3, 65 (4H) ,
3,82(1H),
4,53 (1H) ppm.
Příklad 14 (5S) -5-Methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) hexanal
K 1,08 ml oxalylchloridu rozpuštěnému v 10 ml methylenchloridu se po kapkách a pod dusíkovou atmosférou opatrně přidá při teplotě -70 °C 1,9 ml dimethylsulfoxidu rozpuštěného v 7 ml methylenchloridu, načež se získaná směs míchá po dobu 10 minut při uvedené teplotě. Potom se poo kapkách přidá roztok 2,0 g výše uvedeným způsobem připraveného alkoholu v 7 ml methylenchloridu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě mezi -60 a -70 °C. Potom se přidá 3,86 ml triethylaminu a po jednohodinovém míchání při teplotě -60 °C se reakční směs nalije na 30 ml vody. Po rozdělení fází se vodná fáze dvakrát extrahuje vždy 30 ml methylenchloridu. Sloučené organické fáze se potom třikrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí za vakua.
Získá se 1,99 g aldehydu, který se použije dále bez jakéhokoliv dalšího čistění.
Příklad 15 (2RS, 6S) -6-Methyl-7- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) heptan-2-o ·· ····
139
K roztoku 1,98 g výše uvedeným způsobem připraveného aldehydu se po kapkách pozvolna přidá pod dusíkovou atmosférou a při teplotě 0 °C 6,16 ml 3M roztoku methylmagnesiumbromidu v etheru. Po 60 minutách se směs pomalu nalije do 50 ml ledově chladného roztoku chloridu amonného a získaná směs se třikrát extrahuje etherem.
Sloučené organické fáze se promyjí jednou vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zahustí za vakua a takto získaný zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvoře^né směsí hexanu a 0-60 % etheru.
Takto se získá 1,57 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD2C12) :
δ = 0, 90/0, 93 (3H),
1,0-1,9(13H),
3,4-3,6(2H),
4,53(1H) ppm.
1,15(3H),
3,18(1H),
3,7-3,9(2H),
Příklad 16 (6S) -6-Methyl-7- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) heptan-2-on
K roztoku 700 mg alkoholu připraveného v příkladu 15 ve směsi 14 ml methylenchloridu a 4,7 acetonitrilu se pod aktivovaného argonovou molekulárního ml methylenchloridu a 4,7
163 atmosférou síta
N-methylmorfolin-N-oxidu, minut. Ke směsi přidá (4A, načež prášek) se směs potom tetrapropylamoniumperruthenátu. Po 20 směs zahustí za vakua. Takto získaný se mg
533 míchá přidá hodinách po dobu
10,5 mg mg se reakční zbytek se přečistí ·· ····
140 chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0-40 % etheru.
Takto se získá 690 mg požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (CDC13) :
δ = 0,91/0,93(3H),
2,13(3H),
3,19(1H),
3,85(1H),
1,O-1,9(11H),
2,42(2H),
3,4-3,6(2H),
4,55 (1H) ppm.
Příklad (2S, 6RS)-2-Methyl-6- (terč.butyldifenylsilyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)heptan
K roztoku 1,57 g alkoholu připraveného způsobem podle příkladu 15 a 1,11 g imidazolu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá pod dusíkovou atmosférou při teplotě 0 °C 2,13 ml terč.butyldifenylsilylchloridu, načež se směs míchá podobu 15 minut při teplotě 0 °C a potom 16 hodin při teplotě 22 °C. Reakční směs se zředí 200 ml etheru, promyje jednou vodou, jednou 10% kyselinou sírovou, jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a neutrálním nasyceným roztokem chloridu sodného Po vysušení nad síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené hexanem a 0-10% etheru.
Získá se 2,87 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Y-Nukleárni magnetickorezonančni spektrum (CDC13) :
··
δ = 0,87/0,89 (3Η),
0,9-1,9(16Η),
3,4-3,6(2Η),
4,56 (1Η),
7,6 9 (4 Η) ppm.
1,04(9Η),
3,15(1Η),
3,8-3,9(2Η),
7,3-7,5(6Η),
Příklad 18 (2S) , 6RS) -2-methyl-6- (terč .butyldifenylsilyloxy) heptan-l-ol
K roztoku 2,3 g silyletheru připraveného v přikladu 17 ve 100 ml ethanolu se přidá 131 mg pyridinium-p-toluensulfonátu a získaná směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 40 °C. Potom se směs zahustí za vakua a takto získaný zbytek se přečistí chromatografíčky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené hexanem a 20 % etheru.
Získá se 1,68 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 19 (2S) -2-Methyl-6-(terč.butyldimethylsilyloxy)hexanal
2,07 g alkoholu připraveného v příkladu 11 se oxiduje analogicky jako v příkladu 14, načež se po zpracování a chromatografickém přečištění získá 2,09 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,04(6H), 0,90(9H), l,10(3H),
1,31-1,48 (3H), 1,31-1,48(3H), 1,48-1,60 (2H),
1,72(1H),
9,62 ppm.
2,34(1H),
3, 61 (2H) ,
142
Přiklad 20 (2S, 6RS) -2-Methyl-6-(terč.butyldifenylsilyloxy)heptanal
2,13 g alkoholu připraveného v příkladu 18 se oxiduje analogicky jako v příkladu 14, načež se po zpracování a chromatografickém zpracování a chromatografickém přečištění získá 2,10 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
^TI-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
1,00-1,12(15H),
2,22(1H),
7,32-7,47(6H), 9,54(1H) ppm.
1,18-1,63(6H) ,
3,83(1H),
7, 61-7,72(4H),
Příklady týkající se přípravy stavebního kamene C (DE 197 51 200.3, popřípadě PCT/EP98/05064)
Příklad 1 (S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon g kyseliny L-(-)-jablečné ve 45 ml anhydridu kyaeliny trifluoroctové se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 25 °C. Potom se směs zahustí za vakua, ke zbytku se přidá 7 ml methanolu a směs se míchá po dobu 12 hodin. Potom se směs opětovně zahustí za vakua. Získaný zbytek se rozpustí ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se potom ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní přidá boran-tetrahydrofuranový komplex a směs se následně míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě 0 °C. Potom se přidá 150 ml methanolu. Reakčni směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny ·· ·· ·· • * · · · · · ·· 9999
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
143 při okolní teplotě a potom se zahustí za vakua. Získaný surový produkt se rozpustí v 80 ml toluenu. K získanému roztoku se přidá 5 g pryskyřice Dowex (aktivovaná, kyselá) a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Potom se Dowex odfiltruje a filtrát se zahustí za vakua.
Získaný surový produkt (7,61 g, 99,9 %) se použije v následujícím reakčním stupni bez dalšího čistění.
Příklad 2 (S)-Dihydro-3-[ [ (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -2(3H)furanon
K roztoku 7,61 g látky popsané v příkladu 1 a 10 g imidazolu ve 100 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 24 ml terč.butyldifenylsilylchloridu. Směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 25 °C a potom se reakční směs nalije do ledově chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Po chromatografii surového produktu na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu se získá 13,4 g (52,8 %) požadované sloučeniny
H-Nuklearní magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
7,72(2H), 7,70(2H),
4,30-4,42(2H), 4,O1(1H), 1,11(9H) ppm.
7,40-7,50(6H),
2,10-2,30(2H),
Příklad 3
144 (2RS,3S)-3-[ [ (1,1-Dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] tetrahydro-2-furanol
K roztoku 13,4 g látky popsané v příkladu 2 ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 80 ml 1 molárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu při teplotě -78 °C. Směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -7 8 °C, načež se reakce ukončí přidáním vody. Reakční směs se extrahuje nasyceným ethylacetátem, organická roztokem chloridu sodného, fáze se vysuší nad promyje síranem sodným a zahustí za vakua.
Získá se 13,46 g (99,4 %) požadované sloučeniny, která se použije v následujícím reakčním stupni bez dalšího čistění.
Příklad 4 (2RS,3S)-3-[ [ (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -1,4-pentandiol
K 20 ml 3 molárního roztoku methylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá roztok 13,46 g látky popsané v příkladu 3 ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 nasyceného extrahuje nasyceným sodným a načež se amonného.
fáze se vysuší nad °C, vodného roztoku chloridu ethylacetátem, organická roztokem chloridu sodného, zahustí za vakua. Po chromatografii produktu na sloupci silikagelu za použití eluční tvořené směsí hexanu a ethylacetátu se získá 11,42 %) požadované sloučeniny.
nalije do Směs se promyje síranem surového soustavy g (81,6 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
·· 145
δ = 7,65-7,75 (4H) , 7,40-7,55(6H)
5,20(1H), 4,30(2H),
3,7O(1H), 1,80 (2H),
1,05(9H) ppm.
··!♦ • 9 9 · ··
• • '· • • · • • • 9
• • 9 • 9 9 • •
• • • 9 9 • · · • · 9
·'· ·· • · • · 9 9
Přiklad 5 (2RS,3S)-5-[ [ Dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] -3-[ [ (1,1-dimethylethyl) difenylsilyl] oxy] -2-pentanol
K roztoku 11,42 g látky popsané v příkladu 4 a 3,25 g lH-imidazolu ve 120 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 4,9 g terč.butyldimethylsilylchloridu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 25 °C a potom se reakční směs nalije do ledově chladného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Po chromatografii surového produktu na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu se získá 10,64 g (70,5 %) požadované sloučeniny. .
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (GDC13) :
7,60-7,70(4H),
3,40(1H),
1,6O(1H),
0,02(6H) ppm.
7,30-7,45(6H),
3,00 (1H),
1,05-1,12(12H) ,
3,70-3,80 (2H) ,
1,8O(1H),
0,82(9H),
Příklad 6 (3S) -5-[ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3-[ [ (1,1dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -2-pentanon
K 7,37 ml oxalylchloridu v 80 ml dichlormethanu·se při
146 ·> ···* teplotě -78 °C přidá 13 ml dimethylsulfoxidu. Směs se míchá po dobu 3 minut, načež se k ní přidá 10,64 g látky popsané v příkladu 5 ve 100 ml dichlormethanu. Po dalším 15 minutovém míchání se po kapkách přidá 52 ml triethylaminu. Potom se reakční směs ponechá ohřát na teplotu 0 °C. Reakční směs se následně nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridi sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Po chromatografii surového produktu na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu se získá 9,3 g (26,5 % vztaženo na použitou kyselinu jablečnou) požadované sloučeniny. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 7,60-7,70(4H)
3,72 (1H),
1,9O(1H),
0,89(9H),
7,32-7,50 (6H) , 4,25(1H),
3,58(1H), 2,05(2H),
1,75(1H), 1,13(9H),
0,01(6H) ppm.
Příklad 7 (R)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon g kyseliny D-( + )-jablečné se zreaguje analogicky jako v příkladu 2. Získá se 7,62 g požadované sloučeniny. Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 1.
Příklad 8 (R) -Dihydro-3-[ [ (1,1-Dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -2 (3H)-furanon
147 ·· ···· ·· · ··«· ·· ·· i ·«·« · · • · 4444 ··· · · e • · 4 · 4« 4 · · • 4 ·· ·· ·· ··
Analogicky jako v příkladu 2 se z 7,26 g látky popsané v přikladu 7 získá 12,9 g požadované sloučeniny. Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 2.
Příklad 9 (2RS,3R)-3-[ [ (1,1-Dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] tetrahydro-2-furanol
Analogicky jako v příkladu 3 se z 12,9 g látky popsané v příkladu 8 získá 12,95 g požadované sloučeniny. Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 3.
Příklad 10 (2RS,3R)-3-[ [ (1,1-Dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -1,4-pentandiol
Analogicky jako v příkladu 4 se z 12,95 g látky popsané v příkladu 9 získá 11 g požadované sloučeniny. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 4.
Příklad 11 (2RS, 3R) -5-[ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3-[ [ (1,1-dimethylethyl) difenylsilyl] oxy] -2-pentanol
Analogicky jako v příkladu 5 se z 11 g látky popsané v příkladu 10 získá 10,11 g požadované sloučeniny.
148 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v přikladu 5.
Příklad 12 (R) -5-[ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3-[ [ (1,1-dimethyleťhyl)difenylsilyl] oxy] -2-pentanon
Analogicky jako v příkladu 6 se z 10,11 g látky popsané v přikladu 11 získá 8,85 g požadované sloučeniny. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 6.
Příklad 13 (3RS)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon g racemické kyseliny jablečné se zreaguje analogicky jako v příkladu 1. Získá se 3,68 g požadované sloučeniny. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu, 1.
Příklad 14 (3RS)-Dihydro-3-[ [ (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] 2(3H)-furanon
Analogicky jako v příkladu 2 se z 3,68 g látky popsané v příkladu 13 získá 6,5 g požadované sloučeniny. 1H’-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 2.
Příklad 15
149
(2RS, 3RS)-3-[ [ (1,1-Dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] tetrahydro-2-furanol
Analogicky jako v příkladu 3 se z 6,5 g látky popsané v příkladu 14 získá 6,51 g požadované sloučeniny.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 3.
Příklad 16 (2RS,3RS)-3-[ [ (1,1-Dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -1,4-pentandiol
Analogicky jako v příkladu 4 se z 6,51 g látky popsané v příkladu 15 získá 5,5 g požadované sloučeniny. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 4.
Příklad 17 (2RS,3RS)-5-[ [ Dimethyl-(1,1-dimethylethyl·) silyl] oxy] -3-[ [ (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -2-pentanol
Analogicky jako v příkladu 5 se z látky popsané v příkladu 16 získá 5,05 g požadované sloučeniny. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 5.
Příklad 18 (3RS) -5-[ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3-[ [ (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -2-pentanon
Analogicky jako v příkladu 6 se z 5,05 g látky popsané • · požadované sloučeniny, spektrum je naprosto
150 v přikladu 17 získá 4,3 g 1H-Nukleární magnetickorezonanční stejné jako v příkladu 6.
Příklad 19 (E, 3S) -l-[ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3-[ [ (1,1-dimethylethyl) difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en
Roztok 6,82 g diethyl- (2-methylthiazol-4-yl)methanfosfonátu ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu se chladí pod atmosférou bezvodého argonu na teplotu 5 °C a k tomuto roztoku se přidá 16,2 ml 1,6 molárního roztoku n-butyllithia v n-hexanu, načež se směs ponechá ohřát na teplotu 23 °C a při této teplotě se míchá po dobu 2 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu -7 8 °C, přidá se k ní po kapkách roztok 6,44 g (13,68 mmol) sloučeniny získané v příkladu 6 ve 150 ml tetrahydrofuranu. Směs se ponechá ohřát na teplotu 23 °C a při této teplotě se míchá po dobu 16 hodin. Směs se potom nalije do. nasyceného roztoku chloridu amonného, načež se extrahuje několikrát ethylacetátem. Sloučené organické, extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Zbytek získaný po filtraci a odehnání rozpouštědla se přečistí chromatografii na jemném silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem obsahujícím n-hexan a ethylacetát.
Izoluje se 4,46 g (11,4 mmol, 83 %; výtěžek vztažený na použitou kyselinu jablečnou: 22 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,04(6H), 0,83(9H), l,10(9H),
1,79(1H), 1,9O(1H), 1,97(3H),
151
2,51(3H), 3,51(2H), 4,38(1H),
6,22(1H), 6,74(1H), 7,23-7,47(6H),
7, 63 (2H) , 7,70(2H) ppm.
Příklad 20 (E,3S)-3-[[ (1,1-Dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en-l-ol
K roztoku 4,79 g (8,46 mmol) sloučeniny získané v příkladu 19 ve 4 8 ml tetrahydrofuranu se přidá 48 ml směsi kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 65:35:10 a získaná směs se míchá při teplotě 23 °C po dobu
2,5 dne. Směs se potom nalije do nasyceného roztoku uhličitanu sodného, získaná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem, sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehnání rozpouštědla se získaný zbytek přečistí chromatograficky na jemném silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem obsahujícím n-hexan aethylacetát. .........
Izoluje se 3,42 g (7,57 mmol, 90 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
l,10(9H), 1,53(1H), 1,81(2H),
1,96(3H), 2,71(3H), 3,59(2H),
4,41(1H), 6,38 (1H), 6,78(1H),
7,26-7,49(6H), 7,65(2H), 7,72(2H) ppm.
Příklad 21 (E, 3S)-l-Brom-3-[[ (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] 152
-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en
K roztoku 378 mg (0,84 mmol) sloučeniny získané v příkladu 20 v 9 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °C a pod atmosférou bezvodého argonu 90 mikrolitrů pyridinu, 439 mg trifenylfosfinu, 556 mg tetrabrommethanu a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Roztok se potom chromatografuje na jemném silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem obsahujícím n-hexan a ethylacetát.
Izoluje se 362 mg (0,70 mmol, 84 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
l,09(9H),
2,71(3H),
6,30(1H),
7,63 (2H) ,
1,95(3H), 2,01-2,23(2H),
3,15-3,35(2H), 4,35(1H),
6,79(1H), 7,25-7,49(6H),
7,69(2H) ppm.
Příklad 22 (E, 3S)-l-Jod-3-[ [ (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en
K roztoku 8,41 g trifenylfosfinu ve 120 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 23 °C a pod atmosférou bezvodého argonu 2,19 g imidazolu, 8,14 g jodu, načež se po kapkách přidá roztok 12,2 g (27,0 mmol) sloučeniny získané v příkladu 2 0 ve 30 ml dichlormethanu a získaná směs se míchá po dobu 0,5 hodiny. Roztok se potom chromatografuje na jemném silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem obsahujícím n-hexan a ethylacetát.
• ·
153
Izoluje se 12,15 g (21,6 mmol, 80 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = l,08(9H),
2,70 (3H),
6,32(1H),
1,96(3H), 2,10(2H),
2,87-3,08(2H), 4,24(1H),
6,79(1H), 7,28-7,48(6H),
7,60-7,72 (4H) ppm.
Příklad 23 (5E,3S)-[ 3-[ [ (1,1-Dimethylethyl) dif enylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en-l-yl] trifenylfosfoniumjodid
Suspenze 12,55 g (22,3 mmol) sloučeniny získané podle příkladu 22, 85 g trifenylf osf inu a 11,6 ml N-ethyldiisopropylaminu se míchá pod atmosférou bezvodého argonu po dobu 16 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení se přidá diethylether, směs se zfiltruje a zbytek se několikrát promyje diethyletherem a rekrystalizuje z ethylacetátu.
Izoluje se 15,7 g (19,1 mmol, 74 %) požadované sloučeniny ve formě krystalické pevné látky.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = l,07(9H),
2,70 (3H),
4,53(1H),
7,23-7,47 (6H)
7,73-7,85(3H)
1, 68-1, 92 (2H), 1,98(3H),
2,93(1H), 3,3O(1H),
6,62(1H), 7,O3(1H),
7,48-7,72(16H), ppm.
154
Příklad 24 (E,3R)—1—[ [ Dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] -3-[ [ (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en
Analogicky jako v příkladu 19 se z 8,85 g sloučeniny popsané v příkladu 12 získá 8,56 g (80 %) požadované sloučeniny. XH-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 19.
Příklad 25 (E,3R)-3-[ [ (1,1-Dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en-l-ol
Analogicky jako v příkladu 20 se z 8,56 g sloučeniny popsané v příkladu 24 získá 6,25 g (92 %) požadované sloučeniny. '‘H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 20.
Příklad 26 (E, 3R) -l-Jod-3-[ [ (1,1, dimethylethyl) difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en
Analogicky jako v příkladu 22 se z 6,25 g sloučeniny popsané v příkladu 25 získá 6,22 g (80 %) požadované sloučeniny. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 22.
Příklad 27
155
(5E,3R)-[ 3-[ [ (1,1-Dimethylethyl) difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl) pent-4-en-l-yl] trifenylf osf oniumj odid
Analogicky jako v přikladu 23 se z 6,22 g sloučeniny popsané v příkladu 26 získá 7,36 g (70 %) požadované sloučeniny. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 23.
Příklad 28 (E, 3RS) -l-[ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3-[ [ (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(2-methylthiazo-4-yl)pent-4-en
Analogicky jako v příkladu 19 se z 4,3 g sloučeniny popsané v příkladu 18 získá 4,52 g (87 %) požadované sloučeniny. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 19.
Příklad 29 (E,3TS)-3-[[ (1,1-Dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en-l-ol
Analogicky jako v příkladu 20 se z 4,52 g sloučeniny popsané v příkladu 28 získá 3,16 g (88 %) požadované sloučeniny. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 20.
Příklad 30 (E,3RS)-l-Jod-3-[ [ (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4156
-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en
Analogicky jako v přikladu 22 se z 3,16 g sloučeniny popsané v příkladu 25 získá 3,34 g (85 %) požadované sloučeniny. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 22.
Příklad 31 (5E,3RS)-[ 3-[ [ (1,1-Dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en-l-yl] trifenylfosfoniumjodid
Analogicky jako v příkladu 23 se z 3,34 g sloučeniny popsané v příkladu 26 získá 4,35 g (77 %) požadované sloučeniny. Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum je naprosto stejné jako v příkladu 23.
Příklad 32 (E, 3S) —1—[ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3-[ [ (1,1-dimethylethyl) difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-pyridyl)pent-4-en
Analogicky jako v příkladu 19 se zreagují 2 g (4,23 mmol) sloučeniny získané v příkladu 6 za použití diethyl-(2-pyridyl)methanfosfonátu, přičemž se po zpracování a přečištění získají 2 g (3,68 mmol, 87 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
-0,06(6H), 0,80(9H), 1,09(9H)
1,81 (1H), 1,9O(1H) , 2,00(3H)
3,53(2H), 4,4O(1H), 6,22(1H)
157
6,99(1H),
7,58(1H),
7,O6(1H), 7,25-7,45 (6H),
7,65-7,77(4H), 8,58(1H) ppm.
Příklad 33 (E,3S)-3-[[ (1,1-Dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(2-pyridyl)pent-4-en-l-ol
Analogicky jako v příkladu 2 0 se uvedou v reakci 2 g (3,68 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 32 se směsí kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru 65:35:10. Po přečištění se získá 1,38 g (3,20 mmol, 87 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 1,12(9H),
3,62 (2H),
7,O3(1H),
7,59(1H),
1, 85 (2H) ,
4,45(1H), 7,O8(1H),;
7,65-7,77(4H),
2,00(3H),
6,44(1H),
7,25-7,48(6H), 8,53(1H) ppm.
Příklad 34 (Z,3S)-l-[[ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3-[ [ (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (3-pyridyl) pent-4-en (A) a
(E,3S) —1—[ [ Dimethyl-(1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3-[ [ (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(3-pyridyl)pent-4-en (B)
Analogicky jako v příkladu 19 se zreaguje 4,8 g (10,2 mmol)sloučeniny získaná v příkladu 6 za použití diethyl-(3-pyridyl)methanfosfonátu, přičemž se po
158 zpracování a přečištění izoluje 448 požadované sloučeniny A a 3,5 g požadované sloučeniny V v obou bezbarvého oleje.
mg (0,82 mmol, 8 %) (6,41 mmol, 63 %) případech ve formě 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina A
δ = -0,06(6H), 0,81(9H), l,01(9H),
1,75(1H) , 1,97(4H), 3,48(2H),
4,83(1H), 6,11(1H), 6,97(1H),
7,11-7,30 (5H), 7,30-7,39(2H), 3,39-7,50(4H)
8,08(1H), 8,33(1H) ppm;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
sloučenina B
δ = -0,01(6Ή), 0, 85(9H), 1,11(9H),
1,78(3H), 1,83(1H), 1,97 (1H),
3,58 (2H) , 4,42(1H), 6,03(1H),
7,21(1H), 7,28-7,50(7H), 7,62-7,75(4H)
8,29(1H), 8,41(1H) ppm.
Příklad 35 (E,3S)-3-[ [ (1,1-Dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(3-pyridyl)pent-4-en-l-ol
Analogicky jako v příkladu 20 se uvedev reakci 3,5 g (6,41 mmol) sloučeniny získané v příkladu 34B se směsí kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru 65:35:10. Po zpracování se získá 2,1 g (4,86 mmol, 76 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 1,12(9H), 1,75(3H), 1,88(2H),
3,65(2H), 4,45(1H), 6,25(1H),
159
7,21(1H),
7,28-7,50(7H), 7,60-7,75 (4H) ,
8,30(1H),
8,44 (1H) ppm.
Příklad 36
Analogicky jako v příkladu 22 se z 2,1 sloučeniny popsané v příkladu 35 získá 1,98 g (75 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (CDC13) :
δ = 1,11(9H),
3,03(2H),
7,22(1H),
8,32(1H),
1,78(3H), 2,17(2H),
4,29(1H), 6,19(1H),
7,30-7,50(7H), 7,63-7,75(4H), 8,44(1H) ppm.
Příklad 37
Η-Nukleární magnetickorezonančni δ = l,08(9H), l,80(3H),
3,56(1H), 4,66(1H),
7,25-7,90 (27H),
Analogicky jako v příkladu 23 se z 1,98 g sloučeniny popsané v příkladu 36 získá 2,35 g (80 % požadované sloučeniny.
spektrum (CDC13) :
3,27 (1H),
6,52 (1H),
8,35(1H),
8,46(1H) ppm.
Příklad 38 (Z,3S)-l-[[ Dimethyl-(1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3-[ [ (1,1-dimethylethyl) difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (4-pyridyl)pent-4-en (A) a
(E, 3S) —1—[ [ Dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -3160
-[ [ (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4-methyl~5-(4-pyridyl)pent-4-en (B)
Analogicky jako v příkladu 19 se zreaguje 4,59 g (9,75 mmol) sloučeniny získané v příkladu 6 za . použiti diethyl-(4-pyridyl)methansulfonátu, přičemž se po zpracování a přečištění získá 605 mg (1,11 mmol, 11 %) požadované sloučeniny A a 4,34 g (7,97 mmol, 82 %) požadované sloučeniny B v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina A
δ = -0,05(6H), 0,82(9H) , l,02(9H),
1,78(1H), 1,96(3H), 3,48(2H),
4,92(1H), 6,08(1H) , 6,73(2H),
7,20-7,30 (4H), 7,32-7,40(2H), 7,41-7,49(4H)
8,30(2H) ppm;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina B
-0,04(6H), 0,80(9H), 1,08(9H)
1,78(3H), 1,91(1H), 3,55(2H)
4,39(1H), 6,O2(1H), 6,93(2H)
7,26-7,48 (6H), 7,60-7,72(4H), 8,50(2H)
Příklad 39 (E,3S)—3—[ [ (1,1-Dimethylethyl)difenylsilyl] oxy] -4-methyl-5-(4-pyridyl)pent-4-en-l-ol
Analogicky jako v příkladu 20 se uvede v reakci 4,34 g (7,95 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 38B se směsí kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru
161
65:35:10. Po přečištění se získá 2,92 g (6,76 mmol, 85 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 1,12(9H), 1,78(3H), 1,87(2H),
3,65(2H), 4,42(1H), 6,26(1H),
6,97(2H), 7,26-7,48(6H), 7,60-7,72(4H),
8,52(2H) ppm.
Příklad 40
Analogicky jako v příkladu 22 se z 2,92 g (6,76 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 39 získá 2,82 g (77 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
1,08(6H), 1,78(3H), 2,15 (2H),
3,00(2H), 4,26 (1H), 6,17 (1H) ,
6, 95(2H), 7,30-7m50(6H) , 7,60-7,70(4H)
8,50(2H) ppm.
Příklad 41
Analogicky jako v příkladu 23 se z 2,82 g (5,21 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 40 získá 3,27 g (4,06 mmol, 78 %) požadované sloučeniny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
l,09(6H),
3,50(1H),
7,05(2H),
8,50(2H) ppm.
1,82(3H), 5,15(1H),
4,65(1H), 6,53(1H),
7,25-7,48(6H), 7,50-7,70(4H),
162
Příklady týkající se přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I
Příklad 1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2- (2 -pyr idyl) ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad la (3S, 6R, 7S, 8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-7-hydroxy-8,12,16-trimethyl-17-(2-pyridyl)-4,4-trimethylen-l,3,15-tris-[ [ dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -heptadeka-12,16-dien-5-on (A) a
(3S, 6S,7R,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-7-hydroxy-8,12,16-trimethyl-17-(2-pyridyl)-4,4-trimethylen-l, 3,15-tris-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] -heptadeka-1-2,16-dien-5-on (B)
Roztok 0,38 ml diisopropylaminu ve 12 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ochladí pod atmosférou bezvodého argonu na teplotu -30 °C, načež se k němu přidá 1,13 ml 2,4 molárního roztoku n-butyllithia v n-hexanu, načež se získaná směs míchá ještě po dobu 15 minu. Při teplotě -78 °C se po kapkách přidá roztok 1,05 g (2,53 mmol) (S)-l- (1,3-bis[ [ dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] cyklobutyl)propan-l-onu, který byl připraven způsobem popsaným v DE 197 51 200.3, ve 12 ml tetrahydrofuranu a směs se ponechá reagovat po dobu 1 hodiny. Potom se přidá roztok 964 mg (2,32 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-9-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] -11- (2-pyridyl)-2,6,10-trimethylundeka-6,10-dienalu, který byl připraven způsobem popsaným
163 »· trit v DE 197 51 200.3, ve 12 ml tetrahydrofuranu, a získaná směs se po 45 minutách nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se potom zředí vodou, několikrát extrahuje ethylacetátem, načež se sloučené organické extrakty promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem obsahujícím n-hexan a ethylacetát se získá vedle výchozí látky 1,17 g (1,41 mmol, 61 %) požadované sloučeniny A a 0,30 g (0,36 mmol, 16 %) požadované sloučeniny B.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina A δ = 0,02-0,18 (18H),
1,61+1,69 (3H),
2,22-2,43(5H,
3,54-3, 65 (3H) ,
6,48 (1H),
7,62 (1H),
0,80 (3H) ,
2,06(3H),
3,27 (1H) , 4,08-4,18(2H) 7,O8(1H),
8,60 (1H) ppm.
1,03 (3H),
0,83-2,11(39H),
3,34(1H),
5,18(1H),
7,22(1H),
Příklad lb (3S, 6R, 7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-17-(2-pyridyl)-8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-l, 3,7,15-tetrakis-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] heptadeka-12,16-dien-5-on
Roztok 1,17 g (1,41 mmol) sloučeniny získané v příkladu la ve 40 ml bezvodého dichlormethanu se ochladí pod atmosférou bezvodého argonu na teplotu -78 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidá 2,8 ml 2,6-lutidinu a 2,6 ml terč.butyldimethylsilylester kyseliny trifluormethansulfonové, načež se získaná směs míchá po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se několikrát
0000 •0 0€ ·· * • 0 · 0000 0 0 00 • 0 · 0 0 0 0 0 0 0
0000 000 000 0
0000 *0 0 00 0 ·· ·· 00 »> 00 *00
164 extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Po chromatografii na sloupciu silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem obsahujícím n-hexan a ethylacetat se izoluje 1,30 g (1,38 mmol, 98 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
-0,01-0,18 (24H), 0,83-0,98(39H), 1,07(3H)
1,10-2,10 (13H), 1,60+1,68(3H), 2,06(3H)
2,19-2,40(4H), 3,09(ÍH), 3,69(2H)
3,78(1H), 4,04-4,18(2H), 5,17(ÍH)
6,48(1H), 7,O8(1H), 7,21(ÍH)
7,61(1H) , 8,6O(1H) ppm.
Příklad lc (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-l-hydroxy-8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-17- (2-pyridyl)-3,7,15-tris-[ [ dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] heptadeka-12,16-dien-5-on
K roztoku 1,30 g (1,38 mmol) sloučeniny získané v příkladu lb ve směsi 15 ml dichlormethanu a 15 ml methanolu se při teplotě 23 °C a pod atmosférou bezvodého argonu přidá 320 mg kyseliny kafr-10-sulfonové, načež se získaná směs míchá ještě po dobu 22 hodin. Přidá se triethylamin, směs se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se extrahuje několikrát dichlormethanem. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Po přečištění na sloupci jemného silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem obsahujícím n-hexan a ethylacetát se izoluje 614 mg (739 mmol, 54 %) požadované sloučeniny.
·· ····
Přiklad ld (3S, 6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-5-oxo-8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-17- (2-pyridyl) -3,7,15-tris-[ [ dimeťhyl(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] heptadeka-12,16-dienal
Roztok 0,16 ml oxalylchloridu v 6 ml bezvodého dichlormethanu se ochladí pod atmosférou bezvodého argonu na teplotu -78 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidá 0,26 ml dimethylsulf oxidu a roztok 610 mg (0,735 mmol) sloučeniny získané v příkladu lc v 6 ml bezvodého dichlormethanu a ziskaná směs se míchá po dobu 0,5 hodiny. Potom se přidá 0,75 ml triethylaminu, směs se ponechá ohřát na teplotu 0 °C a přidá se k ní n-hexan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se ještě několikrát extrahuje n-hexanem a sloučené organické extrakty se promyjí vodou a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehníní rozpouštědla se získaný zbytek použije dále bez dalšího čistění.
Příklad le (3S, 6R, 7S,8S,12E,15S,16E)-6-Ethyl-5-oxo-8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-17- (2-pyridyl)-3,7,15-tris-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] heptadeka-12,16-dienová kyselina (A) a
(3S, 6R, 7S,8S,12Z,15S,16E)-6-Ethyl-5-oxo-8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-17- (2-pyridyl) -3, 7,15-tris-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] heptadeka-12,16-dienová kyselina (B)
Roztok 651 mg (nejvýše 0,74 mmol) sloučeniny získané podle příkladu ld v 16 ml acetonu se ochladí na teplotu -30 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidá 540
166 •4 ····
mikrolitrů standardizovaného 8N roztoku kyseliny chromsírové a získaná směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se potom nalije do směsi vody a diethyletheru, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehnání rozpouštědla se získaný zbytek přečistí chromatografíčky na asi 300 ml jemného silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem obsahujícím n-hexan a ethylacetát. Izoluje se 190 mg (225 pmol, 30 %, vztaženo na edukt v příkladu ld) požadované sloučeniny A a 280 mg (332 pmol, 45 %, vztaženo na edukt v příkladu ld) požadované sloučeniny B v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
i
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina A
0,03(3H),
0,13(3H),
1,02-1,50 (5H) ,
1,63-2,06 (4H),
3,07(1H),
4,48(1H),
7,17(1H),
8, 60(1H),
0,05(3H),
0,20 (3H),
1,12(3H),
1,93(3H),
3,9O(1H),
5,12(1H),
7,32(1H),
0,09(6H),
0,84-0, 96 (30H),
1,57(3H),
2,12-2,46(8H),
4,13(1H),
6,49(1H),
7,7O(1H), ppm 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina B
0,00 (3H),
0,11(3H),
1,05-1,98(8H),
0,04 (6H),
0,17(3H),
1,12(3H),
0,08 (3H),
0,84-0,97(30H),
1,91(3H), 2,94(1H), 4,53(1H), 7,17(1H),
2,05-2,35(8H),
3,92(1H),
5,20(1H),
7,7O(1H),
1,68 (3H),
2,42(1H),
4,12(1H),
6,60 (1H),
8,59 (1H) ppm.
167
Přiklad lf
Kyselina (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-ethyl-15-hydroxy-5-oxo-8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-17-(2-pyridyl)-3,7-bis-(2-pyridyl)-3,7-bis-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] heptadeka-12,16-dienová
K roztoku 280 mg (332 pmol) sloučeniny B získané podle příkladu le ve 13 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá pod atmosférou bezvodého argonu 5 ml 1 molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a získaná směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 23 °C. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, a získaná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehnání rozpoušztědla se získaný zbytek (289 mg) použije dále bez dalšího čistění.
Příklad lg (4S, 7R, 8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Bis-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] -7-ethyl-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl) -l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethylCyklohexadec-13-en-2,6-dion
K roztoku 289 mg (nejvýše 332 gmol) sloučeniny získané v příkladu lf ve směsi 2,6 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 30 ml toluenu se přidá pod atmosférou bezvodého argonu 276 mikrolitrů 2,4,6-trichlorbenzoylchloridu a získaná směs se míchá po dobu 2 0 minut. Potom se po kapkách přidá v průběhu
3,5 hodiny roztok 422 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 130 ml toluenu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 23 °C. Směs se zahustí, vyjme malým množstvím dichlormethanu a přečistí chromatografii na asi 200 ml jemného silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem
168
obsahujícím n-hexan a ethylacetát.
Izoluje se 165 mg (232 pmol, 70 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
-0,05 (3H), 0,02-0,19(9H) , 0,80(9H),
0,85-1,94(15H), 0,94(3H), 0,99(3H),
1,22(3H), 1,68 (3H), 1, 99-2,80 (8H)
2,16(3H), 2,97 (1H), 2,97(1H),
3,93(1H), 4,41 (1H), 5,08(1H),
5,18 (1H), 6,58(1H) , 7,11(1H),
7,27(1H), 7,65(1H), 8,60(1H) ppm.
Příklad lh (4S, 7R,8S,9S,13Z,16S(E)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
K roztoku 165 mg (232 pmol) sloučeniny získané v příkladu lg v 1,8 ml bezvodého dichlormethanu se při teplotě 0 °c a pod atmosférou bezvodého argonu po částech přidá celkem 1,4 ml 20% kyseliny trifluoroctové a získaná směs se míchá po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, získaná směs se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehnání rozpouštědla se získaný zbytek přečistí chromatografíčky na asi 200 ml jemného silikagelu za použití eluční soustavy tvořené gradientním systémem obsahujícím n-hexan a ethylacetát.
Izoluje se 86 mg (178 pmol, 77 ve formě bezbarvého oleje.
%) požadované sloučeniny ····
169 ·· ·· ·· • · · · ·· · · · 4· • 4 44444·
4 4 44 4 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
l,01(3H),
1,68(3H),
2,97-3,10(2H),
4,54-4,83(1H), 7,13(1H),
8,56 (1H) ppm.
1,18-2,55(16H),
2,07(3H),
3,72 (1H),
5,07-5,20(2H),
7,31(1H),
1,25(3H) ,
2,63(1H)
4,53(1H)
6,63(1H)
7,69(1H)
Příklad 2 (1S,3S(E) , 7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) - 8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadekan-5,9-dioň (A) a (IR, 3S(E),7S,10R,US,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-lO-ethyl-3-(1-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl) -8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadekan-5,9-dion (B)
K roztoku 20 .mg 20 mg (41 pmol) sloučeniny získané v příkladu 1 v 1 ml acetonitrilu se přidá 264 mikrolitrů 0,lM roztoku natriummethylendiamin-tetracetátu, načež ochladí na teplotu 0
200 mikrolitrů 1,1,1-trifluoracetonu a směs 37 mg oxonu 35 mg hydrogenuhličitanu sodného, po dobu 5 směs se organické sodného se směs °C a k takto ochlazené směsi se přidá a
Směs se ponechá reagovat hodin, nalije se do roztoku thiosíranu sodného a několikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu a rozpouštědla analytických
Jako eluční ethanolu.
zbytek získaný po filtraci a odehnání se přečistí chromatografíčky na dvou deskách pro chromatografii na tenké vrstvě, soustava se použije směs dichlormethanu a
Izoluje se 15 mg (29 pmol, 71 %) požadované sloučeniny
170
A a 4 mg (8 pmol, 19 %) požadované sloučeniny B v obou případech ve formě bezbarbého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina A
δ = 0,97(3H), 1,10-2,53(16H), 1,20 (3H),
1,30 (3H), 2,13(3H), 2,65-2,80(2H)
2,98(1H), 3,12(1H), 3,68(1H),
4,61(1H), 5,37(1H), 6,49(1H),
7,22 (1H(, 7,33-7,46 (2H), 8,29(1H) ppm;
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
sloučenina B
δ = 0,93(3H), 1,15(3H), 1,22-2,51(16H),
1,30(3H), 2,13(3H), 2,64(1H),
2,89(1H) , 3,18(1H), 3,38(1H),
4,62(1H), 5,42(1H), 5,90(1H),
7,O3(1H), 7,21(1H), 7,36(1H),
7,46(1H), 8,30(1H) ppm.
Příklad 3 (1S,3S(E), 7S,10R, 11S,12S,16R) -7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8, 8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicykloi 14.1.0]heptadekan-5,9-dion
K roztoku 15 mg (29 pmol) sloučeniny A získané v příkladu 2 ve 2 ml trichlormethanu se pod atmosférou bezvodého argonu přidá 0,6 ml 2-propanolu, 5 mg tetrapropylamoniumperruthenistanu a molekulární síto (4A) a získaná směs se míchá po dobu 2,5 dne při teplotě 50 °C. Směs se přečistí chromatografíčky na analytické desce pro chromatografii na tenké vrstvě. Jako eluční soustava se použije směs dichlormethanu a ethanolu »· ····
Izoluje se 12 mg (24 μιηοΐ, 83 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,98(3H), 1,22(3H), 1,20-2,62(17H)
1,30(3H), 2,07(3H), 1,30(3H),
2,07(3H), 2,78(1H), 2,85(1H),
3,8O(1H), 3,71(1H), 4,53(1H),
5,33(1H), 5,36(1H), 6,62(1H),
7,18(1H), 7,31(1H), 7,72(1H),
8,54(1H) ppm.
Příklad 4 (IR, 3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-lO-ethyl-3-(1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) - 8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-14,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadecan-5,9-dion
Analogicky jako v příkladu 3 se zreagují 4 mg (8 mikromolů) sloučeniny B získané v příkladu 2 a po zpracování a přečištění se izolují 2 mg (4 mikromoly, 50 %)požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
Ó,94(3H), 1,19(3H), 1,23-2,20(13H)
1,30(3H), 2,13(3H), 2,27-2,60(4H),
3,00(1H), 3,11(1H), 3,15(1H),
3,81(1H), 3,92(1H), 4,41(1H),
6,61(1H), 6,67(1H), 7,13(1H),
7,28(1H), 7,67(1H), 8,59(1H) ppm.
Příklad 5
172 • ·
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E) ) -4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -l-oxa-5,5-trimethylen-9,13dimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion a
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E) ) -7-ethyl-4-hydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-8-trifluoracetoxycyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Příklad 5a
Kyselina (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-6-ethyl-15-hydroxy-5-oxo-8ml2,16 . trimethyl-4,4-trimethylen-17- (2-pyridyl) -3, 7-bis-[ [ dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] heptadeka-12,16-dienová
Analogicky jako v příkladu lf se zreaguje 190 mg (225 mikromolů) sloučeniny A a po zpracování se izoluje 198 mg požadované sloučeniny ve dormě surového produktu, který se použije dále bez dalšího čistění.
Příklad 5b (4S,7R,8S,9S,13E,16S (E)))-4,8-Bis-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -7-ethyl-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl) -l-oxa-5, 5-trimethylen-9,13-dimethylcyklohexadec-13-en-dion
Analogicky jako v příkladu lg se zreaguje 198 mg (nejvýše 225 mikromolů) sloučeniny získané v příkladu 5a a po zpracování a přečištění se získá 116 mg (163 mikromolů, 72 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
• ·
173
0,00(3H), 0,03 (3H), 0,08 (3H),
0,12(3H), 0,76-2,21(12(Η), 0,83(2H),
0,92(12H), 1,22(3H), 1,47(3H),
2,17(3H), 2,29-2,51 (4H), 2,82-2,99(2H)
4,16(1H), 4,67(1H), 5,O9(1H),
5,31(1H), 6,58(1H), 7,1O(1H),
7,62(1H), 8,61(1H) ppm.
Příklad 5 (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E) ) -4,8-dihydroxy-7-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
K roztoku 116 mg (163 mikromolů) sloučeniny získané v příkladu 5b v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod atmosférou bezvodého argonu po částech přidá cvelkem 3,1 ml HF-pyridinového komplexu a získaná směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě 23 °C. Směs se nalije do nasyného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, několikrát extrahuje dichlormethanem a sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehnání rozpouštědla se získaný zbytek přečistí chromatografíčky na asi 50 ml jemného silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátů.
Izoluje se 63 mg (130 mikromolů, 80 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje a 16 mg monosilyletheru.
1H-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,91-1,06(1H),
1,29-1,45(2H) 2,09(3H),
0,99(3H), 1,21(3H),
1,52-2,24(9H), 1,56(3H),
2,34-2,71(5H), 3,O6(1H),
174
3,59 (1H), 3,67(1H), 3,90(1H)
4,50(1H), 5Z1O(1H), 5,41(1H)
6,60 (1H), 7,14(1H), 7,37(1H)
7,69(1H), 8,55(1H) ppm.
Přiklad 6 (IR, 3S (E) , 7S,10R, 11S, 12S, 16R) -7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-
- (l-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl-12,16-dimethyl-4,17-dioxabixyklo[ 14.1.0] heptadekan-5,9-dion (A) a
(1S,3S(E) , 7S,10R,llS,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-
- (l-methyl-2- (2-N-oxypyridyl) ethenyl-12,16-dimethyl-4,17-dioxabixyklo[ 14.1.0] heptadekan-5,9-dion (B)
Analogicky jako v přikladu 2 se zreaguje 61 mg (12 6 mikromolů) sloučeniny získané v příkladu 5 a po zpracování a přečištění se izoluje 57 mg (111 mikromolů, 88 %)směsi ipožadiovaných sloučenin A a B, která se použije dále bez rozdělení.
1H-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (CDC13) : sloučeniny A a B
0,90+0,93(3H)
2,89+2,93(1H)
3,54-3,78(2H)
5,81+6,01(1H)
1,03-2,52(23H) ,
3,1O(1H),
4,60+4,73 (1H) ,
7,O9(1H),
2,7O(1H),
3,22+3,49(1H),
5,46-5, 65 (1H),
8,18-7,54(4Hj,
8,30(1H) ppm.
Příklad 7 (IR, 3S (E) , 7S,10R,11S,12S,16R) -7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-3-
3- (l-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8-trimethylen-12,16-di-
·· ···· ·· • « ·· ·
• · · · • · • • • ·
• • · · · • · • •
• • · · · · • · · • · •
• ·· ·· ·· • · • ♦ • ·
175 methyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadekan-5,9-dion (A) a
(1S, 3S(E),7S,1OR, 11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-10-ethyl-33- (l-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogicky jako v příkladu 3 se zreaguje 56 mg (109 mikromolů) směsi sloučenin A a B získané v příkladu 6 a po zpracování, přečištění a chromatografickém rozdělení se izoluje 10 mg (20,0 mikromolů, 18 %) požadované sloučeniny A nebo B, popřípadě 23 mg (46,0 mikromolů, 42 %) požadované sloučeniny B nebo A ve všech případech ve formě bezbarvého oleje.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina A nebo B
δ = 0,89(3H), 1,12-1,45 (5H), 1,20(3H)
1,24(3H), 1,68-2,61 (12H), 2,06(3H)
2,9O(1H), 3, 08(1H), 3,18(1H)
3,69(1H), 4,35(1H), 4,53(1H)
5,43(1H), 6,62(1H), 7,14(1H)
7,28(1H), 7,69(1H), 8,56(1H)
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
sloučenina B nebo A
δ = 0,92(3H), 1,02-1,62(5H), 1,20(3H)
1,22 (3H), 1,67-2, 64 (12H), 2,08 (3H)
2,89(1H), 3,11(1H), 3, 67(2H)
4,47(1H), 4,56(1H), 5,53(1H)
6,70(1H), 7,16(1H), 7,39(1H)
7,71(1H), 8,52(1H) ppm.
Příklad 8 (4S, 7R,8S, 9S, 13 (Z) , 16S (E) ) -4,8-Dihydroxy-16- (2- (2-methyl176 —thiazolyl)ethenyl-l-oxy-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky jako v příkladu 1 se z fosfoniové soli z příkladu 81 získá 13,8 mg požadované sloučeniny ve formě nažloutlého oleje ^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
1,19(3H),
1,66(3H),
2,27-2,34(ÍH),
2,92(ÍH),
3,67(1H), 5,45(1H),
1,1(3H),
1,38(3H),
1,85-1,92(ÍH)
2,44(1H),
3,17(1H),
4,35(1H),
6,71(1H), l,04(3H),
0,8-1,8(8H),
2,21(ÍH),
2,67(ÍH),
3,5(3H), 5,15(1H), 7,08(ÍH) ppm
Příklad 8a
2-Methylthiazol-4-karbaldehyd
K roztoku 60 g ethylesteru kyseliny
2-methylthiazol-4-karboxylové v 1070 ml methylenchloridu se po kapkách při teplotě -75 °C pod dusíkovou atmosférou pozvolna přidá 476 ml 1,2 molárního roztoku DIBAH v toluenu. Získaná směs se míchá po dobu 2 hodin. Potom se pozvolna po kapkách přidá 150 ml isopropanolu, načež se přidá 230 ml vody, chladící lázeň se odstaví a směs se intenzivně míchá při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin. Vyloučená sraženina se odsaje a promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí za vakua a takto získaný zbytek se přečistí chromatografíčky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a etheru v objemovém poměru 1:1.
Získá se 35,6 g požadované sloučeniny bezbarvého oleje.
ve formě 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
4*44
177
2,8(3H),.
8,05(1H),
10,0(lH) ppm.
Příklad 8b
Methylester kyseliny (2E)-3- (2-methylthiazol-4-yl)-2-propenové
K roztoku 16,9 g výše uvedeným způsobem připraveného aldehydu ve 2 60 ml toluenu se přidá 51 g methyl-(trifenylfosforanylliden)acetátu a získaná směs se zahřívá pod dusíkovou atmosférou na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení reakční směsi se směs zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí chromatograficky . za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1.
Získá se 19,9 g požadované sloučeniny ve formě 'bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 103 až 105 °C.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
2,75(3H),
3,8(3H),
6,72(1H),
7,58 (1H) ppm.
Příklad 8c (2E)-3-(2-methylthiazol-4-yl)-2-propen-l-ol
K roztoku 5,5 g výše uvedeným způsobem připraveného esteru ve 100 ml směsi toluenu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:1 se při teplotě -70 °C pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidá 50 ml 1,2 molárního roztoku DIBAH v toluenu. Po jedné hodině se po kapkách pozvolna
·♦ * * · · ··
• · • • · · · • · • ·
• · • · • * · ·· • · ·
• · • · « · · • ·
«· ·· ·« ·«
178 přidá 15 ml isopropanolu a potom ještě 25 ml vody a získaná směs se intenzivně míchá po dobu 2 hodin. Vyloučená sraženina se odsaje a dobře promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí za vakua a takto získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0-60 % ethylacetátu.
Získá se 4,2 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 1,91-1,98 (1H) , 2,71(3H), 4,30-4,38(2H),
6,55-6,75 (2H) , 6,93(1H), ppm.
Příklad 8d (2E)-3-(2-Methylthiazol-4-yl)-2-propenal
K roztoku 1 g výše uvedeným způsobem připraveného alkoholu ve 30 ml toluenu se po částech přidá celkem 8 g burelu a získaná směs se intenzivně míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 hodin. Burel se potom odfiltruje za použití celitu, dobře se propláchne ethylacetátem a filtrát se zahustí za vakua.
Získá se 850 mg požadované sloučeniny ve formě světlých krystalů.
Teplota tání: 89-90 °C.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 2,75(3H), 6,88-7,0(lH), 7,39(1H),
9,7(1H) ppm.
Příklad 8e (3S, 4E) -5-(2-Methylthiazo-4-yl)-l-[ (4S,5R)-4-methyl-5-fe44 9*·· ΦΦ «··· φ φ · · · 9 9 9· • · · · 9 9 9·· 99· • 999 <« · ·· «9 ·· 99 *9··
179 nyloxazolidilin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-penten-l-on
Κ 5 g bezvodého chloridu chromnatého v 60 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosfiérou přidá 218 mg jodidu lithného. Potom se po kapkách přidá roztok 2,49 g výše uvedeným způsobem získaného aldehydu a 5,34 g (4S, 5R) -3- (bromacetyl) -4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-onu v 10 ml tetrahydrofuranu. Získaná směs se míchá po dobu 3 hodin. Potom se přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, směs se míchá po dobu 30 minut, načež se fáze rozdělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 100 ml ethylacetátu, sloučené organické fáze se promyjí jednou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a filtrát se zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografíčky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0-60 % ethylacetátu.
Získá se 1,92 g požadované sloučeniny a 2,5 g odpovídající diastereomerní požadované sloučeniny ve formě světlých olejů.
^Tl-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
3,16(1H), 5,7(1H), 7,38-7,5(5H) ppm.
f / -7 \ jh/ r
3,2-3,4(2H), (2H) f · \ f
4,75-4,9(2H) (1H),
Příklad 6f (3S, 4E) -5-(2-Methylthiazol-4-yl)-l-[ (4S,5R)-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl] -3- (terč .butyldimethylsilyloxy) -4-penten-l-on
K roztoku 1,42 g výše uvedeným způsobem získané sloučeniny ve 12 ml methylenchloridu se po kapkách přidá při teplotě -70 °C pod dusíkovou atmosférou 0,62 ml • · MM • ·
180 lutidinu a získaná směs se míchá po dobu 5 minut. Po jedné hodině se přidají 4 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu 25 °C. Směs se zředí 7 0 ml etheru a promyje se jednou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografíčky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a etheru v objemovém poměru 1:1.
Získá se 1,52 g požadované sloučeniny ve formě světlých krystalů.
Teplota tání: 110 až 112 °C.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,1(6H,
3,13-3,4(2H),
5, 62(1H),
7,23-7,49(5H)
0,9(12H),
4,58-4,71 (1H),
6,59(2H), ppn.
2,72(3H),
4,86-4,97(1H),
6,91(1H),
Příklad 8g
Ethylester kyseliny (3S,4E)-5-(2-methylthiazol-4-yl)-3- (terč.butyldimethylsilyloxy) -4-pentenové
K roztoku 1,37 g výše uvedeným způsobem připravené sloučeniny v 7 ml ethanolu se přidá 0,27 ml ethoxidu titaničitého a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 hodin. Reakční roztok se potom zahustí za vakua a zbytek se vyjme 5 ml ethylacetátú, načež se k získané směsi přidají 4 kapky vody a směs se míchá po dobu 20 minut. Oxid titaničitý se odsaje, dobře promyje ethylacetátem a filtrát se zahustí za vakua. Ke zbytku se přidá hexan, krystaly se odsají a dvakrát promyjí hexanem. Filtrát se zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografíčky na
181
silikagelu za použiti elučni soustavy tvořené směsí hexanu a 30 % etheru.
Získá se 910 mg požadované sloučeniny ve formě světlého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,08(6H),
2,46-2,64(2H)
4,73-4,81(1H)
0,89(9H),
2,7(3H),
6,46-6,6(2H),
1,36 (3H), 4,05-4,22(2H),
6,9(1H) ppm.
Příklad 8h (3S, 4E) -5- (2-Methylthiazol-4-yl) -3- (terč.butyldimethylsilýloxy)-4-pentenal
K roztoku 8,8 g výše uvedeným způsobem připravené sloučeniny ve 100 ml toluenu se pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidá pozvolna při teplotě -7 0 °C 45 ml 1,2 molárního roztoku DIBAH v toluenu a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny. Pozvolna se po kapkách přidá 10 ml· Isopropanolu a potom ještě 22 ml vody a směs se potom intenzivně míchá při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin. Vyloučená sraženina se odsaje, dobře promyje ethylacetátem a filtrát se zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se potom přečistí chromatograficky na silikagelu za použití elučni soustavy tvořené směsí hexanu a 0-80 % etheru.
Získá se 7,7 g požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
= 0,l(6H),
2,72(3H), 6,91(1H),
0,9(9H), 2,55-2,75(2H),
4,8-4,9(lH), 6,58(2H),
9,8(1H) ppm.
φ φ · · ♦ · • · • ·
182
Přiklad 8i (3S, 4Ε) -5- (2-Methylthiazol-4-yl) -3- (terč.dimethylsilyloxy) -4-penten-l-ol
7,7 g výše uvedeným způsobem připravené sloučeniny se rozpustí ve 100 ml methanolu a k získanému roztoku se pří teplotě -60 °C přidá 1,38 g chloridu čeřitého, načež se získaná směs míchá po dobu 30 minut. Přidá se 1,8 g borohydrodu sodného, teplota směsi se ponechá vystoupit na -40 °C a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Přidá se 20 ml acetonu, směs se míchá po dobu 15 minut, odstaví se chladící lázeň a pH se nastaví kyselinou octovou na hodnotu
7. Roztok se zahustí za vakua a zbytek se vyjme ve směsi vody a etheru. Vodná fáze se třikrát exktrahuje vždy 100 ml etheru a sloučené organické fáze se promyjí jednou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným a potom zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se potom přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0-80 % etheru.
Získá se 7,6 g požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
[ a] D = -62,3° (c=0, 995, CHC13) .
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,08(6H), 0,91(9H),
2,46(1H), 2,7(3H),
4,57-4,65 (1H), 6,52(2H),
1,7-2,0(2H),
3,65-3,9(2H),
6,88(1H) ppm.
Příklad 8k (3S, 4E) -5- (2-Methylthiazol-4-yl) -3- (terč .butyldimethylsilyloxy)-l-jod-4-penten
183
K roztoku 7,73 g trifenylfosfinu ve 110 ml methylenchloridu se přidají 2 g imidazolu. K tomuto roztoku se přidá 7,48 g jodu, směs se míchá po dobu 10 minut, načež se k ní po kapkách přidá roztok 7,7 g výše uvedeným způsobem připravené sloučeniny ve 30 ml methylenchloridu a směs se míchá po dobu 30 minut. Směs se zfiltruje, zbytek na filtru se dobře promyje etherem a filtrát se zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a 0-30 % etheru.
Získá se 9,23 g požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
[ a] D = +3,8° (c=0,7, CHC13) .
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,1(6H),
2,71(3H),
6,4-6,6(2H),
0,91(9H),
3,15-3,32(2H)
6,9(1H) ppm.
2,0-2,2(2H) ,
4,32-4,44(1H),
Příklad 81 (3S, 4E) -5- (2-Methylthiazol-4-yl) -3- (terč .butyldimethylsilyloxy)-4-pententrifenylfosfoniumjodid g výše uvedeným způsobem připravené sloučeniny se pod dusíkovou atmosférou smísí s 6,13 g trifenylfosfinu a získaná směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se pevný zbytek dvakrát promyje etherem a rozetře s malým množstvím ethylacetátu, načež se supernatant odpipetuje. Získaný zbytek se potomrozpustí v methanolu a roztok se zahustí za vakua. Pevná pěna se opětovně rozpustí v malém množstvím methanolu, přidá se toluen a směs se znovu zahustí za vakua. Tento postup se • · získaný zbytek vysuší za
184 • · · · · · 4 · '· • · ·· • · ·· • 4 · · · · · ·· ·· ··· opakuje dvakrát, načež se hlubokého vakua.
Získá se 14,1 g požadované sloučeniny ve formě pěny.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,12(6H) ,
2,69(3H),
4,76-4,89(1H),
7,O9(1H),
0,89(9H),
3.4- 3,6 (1H)
6.4- 6,5(lH)
7,53-7,9(15H)
1,75-2,1(2H),
3,72-4,04 (1H).,
6,66-6,76(1H), ppm.
Příklad 9 (4S,7R,8S,9S,13 (E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-ťhiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky za jo v příkladu 1 se z fosfoniové soli z příkladu 81 získá 15,6 mg požadované sloučeniny ve formě slabě žlutě zbarveného oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0, 98(3H),
0,9-2,0(5H),
1, 68-1,73(1H)
2,4-2,66(3H),
3,61(1H),
5,16(1H),
7,11(1H) ppm.
1,04(3H),
1,38(3H),
2,01(1H),
2,94(3H),
4,3-4,4(lH),
5,64(1H),
1,17(3H),
1,58(3H),
2,05-2,3(4H),
3,22(1H),
5,2(1H),
6,75(1H),
Příklad 10 (IR, 3S(E) , 7S,10R,llS,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadekan-5, 9-dion (A)
185 (1S,3S(E) , 7S,10R,11S,12S,16R) -7,ll-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadekan-5,9-dion
K 44 mg sloučeniny připravené v příkladu 8 v 0,92 ml acetonitrilu se při teplotě 0 °C přidá pod dusíkovou atmosférou 0,52 ml EDTA a 0,87 ml 1,1,1-trifluoracetonu a potom ještě směs 106,2 mg oxonu a 61 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 0 °C. Přidají se 2 ml roztoku thiosíranu sodného, směs se míchá po dobu 5 minut a třikrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vakua. Takto získaný zbytek se přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě za použití elučního činidla tvořeného methylenchloridem a 30 % ethylacetátu (dvakrát zalito).
Získá se 5,5 mg požadované sloučeniny A jako nepolární složky a 27 mg požadované sloučeniny B jako polární složky v obou případech ve formě bezbarvého oleje* 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina A
0,94(3H), 1,05(3H), 1,11(3H)
1,11-1? 60 (5H) , 1,28(3H), 1,35(3H)
1,77(2H), 1,89(1H), 2,11(1H)
2,41(1H), 2,50(1H), 2,74(3H)
2,82(1H), 3,08(1H), 3,33(1H)
3,79(1H), 4,O4(1H), 4,14(1H)
5,88(1H), 6,58(1H), 6, 60(1H)
6,96(1H ppm;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina B • · · · ·
186
1,00(3H), 1,08(3H), 1,1-1,60(5H)
1,18(3H), 1,29(3H), 1,35(3H),
1,64-1,75(2H), 1,95(1H), 2,07(1H),
2,39(1H), 2,42(1H), 2,56(1H),
2,73(3H), 2,91(1H), 3,35(1H),
3,78(1H), 3, 85(1H), 4,10(1H),
5,7O(1H), 6,57(1H), 6,67(1H),
6,97(1H) ppm.
Příklad 11 (IR, 3S (E),7S,10R,11S,12S,16R) -7,ll-dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadekan-5, 9-dion (A) a (1S, 3S (E) , 7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadekan-5,9-dion
Analogicky jako v příkladu 10 se z 10 mg sloučeniny získané v příkladu 9 získá 2,7 mg požadované sloučeniny A jako nepolární složky a 5,5 mg požadované sloučeniny B jako polární složky v obou případech ve formě bezbarvých olejů. XH-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina A
0,94(3H), l,09(3H), l,0-2,l(8H),
1,11(3H), 1,11(3H), 1,43(3H),
2,26(1H), 2,39(1H), 2,51(1H),
2,69(3H), 3,00(1H), 3,12(1H),
3,21(1H), 3,37(1H), 3,37(1H),
3, 66(1H), 4,16(1H), 5,63(1H),
6,57(1H), 6,58(1H), 6,95(1H) ppm
XH-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina B ·· ····
187
0,95(3H), l,04(3H), 1,0-1,9(5H)
1,14(3H), 1,28(3H), 1,44(3H),
1,71(1H), 1,93(1H), 2,00(1H),
2,10(1H), 2,30(1H), 2,44(1H),
2,52(1H), 2,71(3H), 2,93 (1H),
3,29(1H), 3,68(1H), 3,74(1H),
4,19(1H), 5,69(1H), 6,56(1H),
6,63(1H), 6,97(1H) ppm.
Příklad 12 (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 12a (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4- (13-[ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy] -4-propyl-15-(2-pyridyl)-3-oxo-5-hydroxy-2,f 6,10,14-tetramethylpentadeka-10,14-dien-2-yl) -2,2-dimethyl[ 1,3] dioxan (A) a
(4S(4S,5R,6S,1ΌΕ/Ζ,13S,14E))-4- (13-[ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy] -4-propyl-15-(2-pyridyl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10,14-tetramethylpentadeka-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl[ 1,3] dioxan
Analogicky jako v příkladu la se uvede v reakci 1,2 g (4,95 mmol) (4S)-4-(2-methyl-3-oxohept-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3] dioxanu, který byl připraven způsobem popsaným v DE
197 51 200.3, s 1,45 g (0,49 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-9-[ [ dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -11- (2-pyridyl) -2,6,10-trimethylundeka-6,10-dienalu, který by připraven postupem popsaným v DE 197 51 200.3, a po zpracování a
188 chromatografickém rozděleni se získá 1,14 g (1,73 mmol, 50 %) požadované sloučeniny A a 687 mg (1,04 mmol, 30 %) požadované sloučeniny B v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina A
0,01(3H), 0,06 (3H), 0,82(3H),
0,89(12H), 0,99(3H), 1,12-1,85(11H)
1/24(3H), 1,31(3H), 1,37 (3H),
1,89-2,10(2H), 2,03 (3H), 2,28 (2H),
2,85(1H), 3,25(1H), 3,43(1H),
3,87(1H), 3,98(1H), 4,11(1H),
4,18(1H), 5,16(1H), 6,47(1H),
7,08(lH), 7,22(1H), 7,62(1H),
8,59(1H) ppm.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina B
0,02(3H), 0,07 (3H), 0,81-1,02(15H)
1.02-1,76 (11H) , 1,07 (3H), 1,19(3H),
1,29(3H), 1,39(3H), 1,61+1,69(3H),
1,90-2,10(3H), 2,05 (3H), 2,29(2H),
2,83+3,02(1H), 3,26(1H), 3,48(1H),
3,84(1H), 3,96(1H), 4,06-4,21(2H),
5,19(1H), 6,48(1H), 7,O8(1H),
7,23(1H), 7,62(1H), 8,59(1H) ppm.
Příklad 12b (3S, 6R, 7S,8S,12E/Z,15S,16E)-15-( [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy] -6-propyl-17-(2-pyridyl)-5-oxo-4,4,8,12,16pentamethylheptadeka-12,16-1,3,7-triol
K roztoku 1,79 g (2,72 mmol) sloučeniny získané v ··
189 přikladu 12a v 7 0 ml bezvodého ethanolu se pod atmosférou bezvodého argonu přidá 1,29 g monohydrátu kyseliny p-toluensulf onové a získaná směs se míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě 23 °C. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se zředí vodou, několikrát extrahuje dichlormethanem a sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem sodným. Zbytek získaný po filtraci a odehnání rozpouštědla se přečistí na asi 400 ml jemného silikagelu za použití eluční soustavy tvořené n-hexanem a ethylacetátem.
Získá se 1,6 g (2,20 mmol, 81 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,02(3H),
1,01-2,35(15H),
1,61+1,68(3H),
3,27(3H),
4,04-4,21(3H),
7,1O(1H),
8,60 (1H) ppm.
0,08 (3H),
1,05+1,08(3H)
1,99+2,01(3H)
3,38+3,48(1H)
5,11+5,23(1H)
7,28(1H),
0,80-0,96(15H),
1,23+1,27(3H),
2,78-3,12(2H),
3,85(2H),
6,42(1H),
7,63(1H),
Příklad 12c (3S, 6R, 7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Propyl-17-(2-pyridyl)-
1,3,7,15-tetrakis-[ [ dimethyl- (1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicky jako v příkladu lb se zreaguje 1,36 g (2,20 mmol) sloučeniny získané v příkladu 12b a po zpracování a přečištění se izoluje 2,06 g (2,14 mmol, 97 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
190 δ = -0,02-0,12(24Η),
1,04(3Η),
1,90-2,09(2Η),
3,03(1Η),
3,80(1Η),
5,18(1Η),
7,21(1Η),
0,80-0, 96 (42Η) ,1,00-1,71(11Η),
1,20(3H), 1,60+1,68(3H),
2,05(3H), 2,28(2H),
3,58(1H), 3,69(1H),
3,92(1H), 4,12(1H),
6,47 (1H), 7,O7(1H),
7,62(1H), 8,6O(1H) ppm.
Přiklad 12d (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-l-Hydroxy-17-(2-pyridyl) 4,4,8,12,16-pentamethyl-6-propyl-3,7,15-tris-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl[ oxyheptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicky jako v příkladu lc se zreaguje 2,05 g (2,13 mmol) sloučeniny získané v příkladu 12c a po zpracování a přečištění se izoluje 1,69 g (2,00 mmol, 94 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,00-0,16(18H), 0,81-0,99(33H), l,09(3H),
1,03-1,72(15H), 1,19(3H), 1,90-2,10 (2H),
2,06 C3H) , 2,28(2H), 3,03(1H),
3,68(2H), 3,81(1H), 4,03-4,18(2H),
5,19(1H), 6,48(1H), 7,O8(1H),
7,22(1H), 7,61(1H), 8,60(1H) ppm.
Příklad 12e (3S, 6R, 7S, 8S,12E/Z,15S,16E)-6-Propyl-3,7,15-tris-[ [ dimethylethyl)silyl] oxy] -4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyri191 dyl)-5-oxoheptadeka-12,16-dienal ·· ····
Analogicky jako v příkladu ld se zreaguje 1,69 g (2,0 mmol) sloučeniny získané v příkladu 12d a po zpracování se izoluje 1,76 g požadované sloučeniny ve formě surového produktu, který se použije dále bez dalšího čistění.
Příklad 12f (3S, 6R,7S,12Z,15S,16E)-6-Propyl-3,7,15-tris-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] -4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-5-oxoheptadeka-12,16-dienová kyselina (A) a (3S, 6R, 7S,12E,15S,16E)-6-Propyl-3,7,15-tris-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy] -4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-5-oxoheptadeka-12,16-dienová kyselina (B)
Analogicky jako v příkladu le se zreaguje 1,76 g (nejvýše 2,00 mmol) sloučeniny získané v příkladu 12e a po zpracování a přečištění se izoluje 672 mg (0,78 mmol, 39 %) požadované sloučeniny A a 527 mg (0,61 mmol, 31 %) požadované sloučeniny B v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina A δ = -0, 04-0,16(18H),
1,11(3H),
1,84(1H),
2,55(ÍH),
4,16(1H),
6,63(ÍH),
7,71(1H),
0,78-0,96(33H),1,01-1,74(10H), l,20(3H), l,70(3H),
1,92(3H), 2,14-2,40(4H),
3,02(ÍH), 3,78(1H),
4,4O(1H), 5,22(ÍH),
7,18(1H), 7,33(1H),
8,62(ÍH ppm;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina B
192
δ = -Ο,02-0,18(18Η) ,
1,12(3Η),
1,81-2,08(2Η),
2,64(1Η),
4,13(1Η),
6,49(1Η),
8,62(1Η ppm.
0,7 8-0,96 (33Η),0,96-1,62 (10Η) ,
1,22(3H), 1,57(3H),
1,94(3H), 2,23-2,42(3H),
3,09(1H), 3,83(1H),
4,35(1H), 5,11(1H),
7,18(1H), 7,37(1H),
Příklad 12 g
Kyselina (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-15-hydroxy-6-propyl-3,7-bis-[ [ dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-5-oxohepradeka-12,16-dienová
Analogicky jako v příkladu lf se zreaguje 672 mg (0,78 mmol) sloučeniny A . získané v příkladu 12f a po zpracování se izoluje 642 mg (nejvýše 0,78 mmol) požadované sloučeniny ve formě surového produktu, který se použije dále bez dalšího čistění.
Příklad 12h (4S, 7R, 8S,9S,13Z,16S (E))-4,8-Bis-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -7-propyl-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl) -l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky jako v příkladu lg se zreaguje 642 mg (nejvýše 0,78 mmol) sloučeniny získané v příkladu 12g a po zpracování a přečištění se izoluje 427 mg (586 mikromolů, 75 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
193 ·· ···· ·· ·· ·· · • · · ···· · · · · • · · · · · ··· · · ·· • t · · · · · 9 ·· • · ·· 99 99 99999
-0,08(3H), 0,09-0,12(9H), 0,79-1,82(10H),
0,83(3H), 0,86(9H), 0,94(9H),
0,99(3H), 1,13(3H), 1,19(3H),
1,69(3H), 2,08-2,21(1H), 2,15(3H),
2,44(1H), 2,54-2,82(3H), 3,03(1H),
3,99(1H), 4,06(lH), 5,02(1H),
5,18(1H), 6,58(1H), 7,1O(1H),
7,25(1H), 7,63(1H), 8,60(1H) ppm.
Příklad 12 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S (E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky jako v příkladu 1 se zreaguje 425 mg (584 mikromolů) sloučeniny získané v příkladu 12h a po zpracování a přečištění se izoluje 204 mg (408 mikromolů, 70 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,89(3H), 1,03(3H), l,07(3H),
1,16-1,47 (4H) , 1,36(3H), 1,47-1,88(6H),
1,72(3H), 2,04(3H), 2,21-2,39(3H),
2,47(1H), 2,64(1H), 2,81(1H),
3,28(1H), 3,67(1H), 4,37(1H),
4,67(1H), 5,11(1H), 5,19(1H) ,
6, 61(1H), 7,13(1H), 7,29(1H),
7,69(1H), 8,52(1H) ppm.
Příklad 13 (1S, 3S(E) , 7S,10R,11S,12S,16R) -10-Propyl-7,ll-dihydroxy-3194
-(l-methyl-2-(2-N-oxidipyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion (A) a (IR,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16S)-10-Propyl-7,ll-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-N-oxidipyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5, 9-dion
Analogicky jako v přikladu 2 se zreaguje 30 mg (60 mikromolů) sloučeniny získané v příkladu 12 a po zpracováni a přečištění se izoluje 23 požadované sloučeniny A a 5 požadované sloučeniny B v bezbarvého oleje.
mg (43 mikromolů, 72 %)
mg (9,4 mikromolů, 16 %)
obou případech ve formě
1H-Nukieární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
.sloučenina A
δ = 0,88(3H), 0,99(3H), 1,03(3H),
1,08-2,03(12H), 1,30 (3H), 1,41(3H),
2,10 (3H), 2,23(1H), 2,53(1H),
2,73(1H), 2,80(1H), 3,38(1H),
3,60(1H), 4,52(1H), 5,41(1H),
6,15(1H), 6,93(1H), 7,21(1H),
7,36(1H), 7,42(1H), 8,27(1H) ppm;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
sloučenina B
δ = 0,90(3H), 0,94(3H), 1,01-1,98(12H),
1,08 (3H), 1,30(3H), 1,45(3H),
2,03 (1H), 2,12 (3H), 2,41-2,57(2H),
2,84(1H), 3,30(1H), 3,37(1H),
3,85(1H), 4,51(1H), 5,39(1H),
5,53 (1H), 7,02(1H), 7,19(1H),
7,32 (1H), 7,44(1H), 8,29(1H) ppm.
195
Přiklad 14 (1S,3S(E),7S,10R,11S,16R) -10-Propyl-7,ll-dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeca-5,9-dion
Analogicky jako v příkladu 3 se zreaguje 23 mg (43 mikromolů) sloučeniny A získané v příkladu 13 a po zpracování a přečištění se izoluje 11 mg (21 mikromolů, 93 %)požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
0,89(3H), 0,98(3H), 1,06(3H)
1,13-2,03(12H), 1,28(3H), 1,39(3H)
2,09(3H), 2,14(1H), 2,36(1H)
2,53(1H), 2,80(1H), 2,96(1H)
3,39(1H), 3,61(1H), 4,38(1H)
5,28(1H), 5,43(1H), 6,6O(1H)
7,14(1H), 7,29(1H), 7,69(1H)
8,53(1H ppm.
Příklad 15 (IR, 3S(E),7S,1OR,11S,16S)-10-Propyl-7,ll-dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadekan-5,9-dion
Analogicky jako v příkladu 3 se zreaguje 5 mg (9,3 mikromolů) sloučeniny získané v příkladu 13 a po zpracování a přečištění se ozoluje 1,5 mg (2,9 mikromolů, 31 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
= 0,89(3H), l,04(3H),
0,95 (3H),
1,29(4H),
1,01-1,92(12H),
1,37(3H),
196
2,O9(1H), 2,11(3H), 2,48(1H)
2,58 (1H), 2,98 (1H), 3,08(1H)
3,29(1H), 3,51 (1H) , 3, 92(1H)
4,34(1H), 5,58 (1H), 6, 64(1H)
7,12(1H), 7,28(1H), 7,66(1H)
8,59(1H) ppm.
Přiklad 16 (4S,7R, 8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-methyl-2-pyridyl) ethenyl)-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetramethylcyklohexade c-13-en-2,6-dion
Přiklad 16a
Kyselina (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-15-hydroxy-6-propyl-3,7bis-[ [ dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-5-oxoheptadeka-12,16-dienová
Analogicky jako v příkladu lf se zreaguje 527 mg (0,61 mmol) sloučeniny B získané ve stupni 12f a po zpracování se izoluje 508 mg (nejvýše 0,61 mmol) požadované sloučeniny ve formě surového produktu, který se použije dále bez dalšího čistění.
Příklad 16b (4S, 7R, 8S, 9S,13E,16S (E)))-4,8-Bis-[ [ dimethyl-(1,1-dimethylethyl) silyl[ oxy] -7-propyl-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl) -l-oxa-5,5, 9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en2,6-dion
Analogicky jako v příkladu lg se zreaguje 508 mg
197
»· ··«· • · • · · • · ® · ·· • · • ·
• • · • · · · · · • · ·
• ·· ·· • · ··
(nejvýše 0,61 mmol) sloučeniny získané v příkladu 16a a po zpracování a přečištění se izoluje 358 mg (492 mikromolů, 80 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
^H-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (CDC13) :
0,02-0,16(12H), 0,79-1,72(33H), 1,11(3H)
1,19(3H), 1,59(3H), 1,86(1H)
2,07-2,20(1H), 2,13(3H), 2,38(1H)
2,48-2,66 (3H), 2,97 (1H), 3,89(1H)
4,39(1H), 5,22 (1H), 5,29(1H)
6,56 (1H), 7,O8(1H), 7,18 (1H)
7,61(1H), 8,59 (1H) ppm.
Příklad 16 (4S, 7R, 8S,98,13É,16S (E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl-1. oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogicky jako v příkladu 1 se zreaguje 356 mg (489 mikromolů) sloučeniny získané v příkladu 16b a po zpracování a přečištění se izoluje 201 mg (402 mikromolů, 82 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje 1H-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (CDC13) :
0,82-2,23(12H) l,01(3H),
2,08 (3H),
3,68(1H),
5,39 (1H),
7,34 (1H),
0,87(3H), l,30(3H), 2,37-2,67(4H)
4,20 (2H),
6,58(1H),
7,68(1H)
0, 98(3H),
1,62(3H), , 3,41(1H),
5,08(1H),
7,12(1H), 8,53(1H) ppm.
Příklad 17
198
·· ···· 99 99
• • • • 9 9· · • • 9
• • • • · • 999 · 9 •
• • • 9 • • · 9 •
• 9 ·· 99 99 9 9 • 9
(IR, 3S (E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -l.O-Propyl-7, ll-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion (A) a (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-Propyl-7,ll-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion (B)
Analogicky jako v příkladu 2 se zreaguje 191 mg mg (382 mikromolů) sloučeniny získané v příkladu 16 a po zpracování a přečištění se izoluje 188 mg (354 mikromolů, 93 %) směsi obou požadovaných sloučenin A a B ve formě bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučeniny A a B
0,82-0,94(6H),
1,32-2,24 (10H) ,
2,31-2,62(2H) ,
4,56 (1H),
6,98+7,03(1H),
7,43(1H),
1,05(3H),
1,38+1,42(3H)
2,87-2,99(1H)
5,11+5,57(1H)
7,21 (1H),
8,24-8-32(1H)
1,12-1,29(6H),
2,03+2,10(3H),
3,31-3,77(3H),
5,42+5,60(1H),
7,33(1H), ppm.
Příklad 18 (IR, 3S (E) ,7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -10-propyl-7,11-dihydroxy-3- (l-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadeka-5,9-dion (A) a
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-propyl-7,11-dihydroxy-3- (l-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion (B)
Analogicky jako v příkladu 3 se zreaguje 187 mg (352 mikromolů) sloučenin získaných v příkladu 17 a po zpracování a přečištění se izoluje 64 mg (124 mikromolů, 35 o\° o\°
199 )požadované sloučeniny A nebo B ) požadované sloučeniny B nebo formě bezbarvého oleje.
·· • · *··· 9 • 4 • · 99 9
9 9 9 9 9 9 9
• 9 • 9 9 9 99« «9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 *9 99 999
a 13 mg (25 mikromolů, 7 A ve všech případech ve 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
sloučenina A nebo B
δ = 0,88(3H), 0,92(3H), 1,03(3H),
1,10-1,89 (11H), 1,29(3H), 1,38(3H),
2,06(2H), 2,11(3H), 2,52(2H),
2,88 (1H), 3,11(1H), 3,38(1H),
3,74(1H), 4,38(2H), 5,50(1H),
6,65(1H), 7,12(1H), 7,31(1H),
7,68(1H), 8,57(1H) ppm;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : sloučenina B neboA
δ = 0,89(3H), 0,90(3H), 1,04-1,90(11H),
l,08(3H), 1,23(3H), 1,37(3H),
1,99-2,16(2H), 2,09(3H), 2,55(2H),
2,94(2H), 3,31(1H), 3,67(1H),
4,03(lH), 4,31(1H), 5,44 (1H),
6, 62(1H), 7,13(1H), 7,28(1H),
7,67(1H), 8,55(1H) ppm.
1>V λοοΐ-^PC

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    200
    1. Deriváty epothilonu obecného vzorce I ve kterém
    R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů,
    R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů,
    6 7
    R ,R znamená každý atom vodíku, společně dodatečnou vazbu nebo atom kyslíku, θ
    R znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku, a
    buď
    Rla a Rlb společně znamenají trimethylenovou skupinu, R2 znamená fenylovou nebo benzylovou' skupinu a X znamená 2-pyridylovou skupinu, 2-methyl-4-thiazolylovou skupinu nebo 2-methyl-4-oxazolylovou skupinu, nebo
    Rla a Rlb společně znamenají trimethylenovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo
    201 propylovou skupinu a X znamená 2-pyridylovou skupinu,
  2. 2-methyl-4-thiazolylovou skupinu nebo 2-methyl-4oxyzolylovou skupinu, nebo
    Rla a Rlb každý znamená methylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu a X znamená 2-pyridylovou skupinu, 2-methyl-4thiazolylovou skupinu nebo 2-methyl-4-oxazolylovou skupinu, přičemž atom dusíku nebo/a atom síry v X může být v oxidované formě a přičemž, když R a R každý znamená methylovou skupinu, potom X může znamenat pouze případně na atomu dusíku oxidovanou 2-pyridylovou skupinu, jakož i všechny možné stereoizomery a jejich směsi.
    2. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R znamená atom vodíku.
    3. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R8 znamená methylovou skupinu. 4. Sloučeniny podle nároku i, ve kterých R2 znamená ethylovou skupinu. 5. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R2 znamená
    propylovou skupinu.
  3. 6. Sloučeniny podle nároku 2, ve kterých Rla a Rlb společně znamenají trimethylenovou skupinu.
    202 ..........
    la llo
  4. 7. Sloučeniny podle nároku 3, ve kterých R a R společně znamenají trimethylenovou skupinu.
  5. 8. Sloučeniny podle nároku 6, ve kterých X znamená případně na atomu dusíku oxidovanou 2-pyridylovou skupinu.
  6. 9. Sloučeniny podle nároku 7, ve kterých X znamená případně na atomu dusíku oxidovanou 2-pyridylovou skupinu.
  7. 10. Sloučeniny podle nároku 2, ve kterých X znamená případně na atomu dusíku oxidovanou 2-pyridylovou skupinu.
  8. 11. Sloučeniny podle nároku 4, ve kterých Rla a Rlb společně znamenají trimethylenovou skupinu.
  9. 12 · Sloučeniny podle nároku 5, ve kterých Rla a Rlb společně znamenají trimethylenovou skupinu.
  10. 13. Sloučeniny podle nároku 11, ve kterých X znamená případně na atomu dusíku oxidovanou 2-pyridylovou skupinu.
  11. 14. Sloučeniny podle nároku 12, ve kterých X znamená případně na atomu dusíku oxidovanou 2-pyridylovou skupinu.
  12. 15. Sloučeniny podle nároku 2, ve kterých R2 znamená ethylovou skupinu, Ra a Rlb společně znamenají trimethylenovou skupinu a X znamená případně na atomu dusíku oxidovanou 2-pyridylovou skupinu.
    ·· ··· · • ·
    203
  13. 16. Sloučeniny podle nároku 2, ve kterých R znamena Iq lb propylovou skupinu, R a R společně znamenají trimethylenovou skupinu a X znamená případně na atomu dusíku oxidovanou 2-pyridylovou skupinu.
    17. Sloučeniny podle nároku 10, ve kterých R2 znamená propylovou skupinu. 18. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R5 znamená methylovou skupinu. 19. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých Rla a Rlb
    znamenají methylové skupiny a R znamená methylovou skupinu nebo propylovou skupinu.
  14. 20. Sloučeniny obecného vzorce I z množiny zahrnující (4S, 7R, 8S,9S, 13(E nebo Z),16S (E)) -4 ,8-dihydroxy-16-(2-(2methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-3-(2-
    - (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1(R nebo S),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-3-(2-
    - (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13(E nebo Z),16S(E)-4,8-dihydroxy-7~ethyl-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5, 5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion,
    204 (1(S nebo R), 3S(E), 7S,10R, 11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-10ethyl-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.] heptadeka-5,9-dion, (1(R nebo S),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (4S,7R^8S,9S,13(E nebo Z),16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R) ,.3S (E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7, ll-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9dion, (1(R nebo S),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9dion, (4S,7R,8S,9S,13(E nebo Z),16S (E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -l-oxa-5,5- (1,3-trimethylen) -7, 9,13-trimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-3-(2-
    - (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8-(1,3-trimethylen) -
    -10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1(R nebo S),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-3-(2-
    - (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8, 8- (1,3-trimethylen) -
    10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion,
    205 (4S,7R,8S,9S,13(E nebo Z),16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentamethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R) , 3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1 (R nebo S),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (4S,7R,8C, 9S,13(E nebo Z),16S (E))-4,8-dihydroxy-7-ethyl-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-(1,3-trimethylen) -9,13-dimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen) -12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion (1,(R nebo S),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(l-methyl-2- (2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen) -12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13 (E nebo Z),16S (E))-4,8-dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-l-oxa-5, 5-(1,3-trimethylen) -9,13-dimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1(R nebo S),3S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3206
    - (2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl) -8,8- (1,3-trimethylen) -12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13(E nebo Z),16S(E))-4,8-dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1(R nebo S),3S(E),7S,10R, US,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13(E nebo Z),16S (E))-4,8-dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-(1,3-trimethylen) -9,13-dimethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1(S nebo R),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1(R nebo S),3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (4S, 7R, 8S, 9S,13Z,16S(E)-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1S, 3S(E),7S,10R,11S,12S,16R) -10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-
    - (l-methyl-2- (2-N-oxidopyridyl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, ·· ·· ·0 ·· ·· ···
    207 (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-propyl-7,ll-dihydroxy-3(l-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (IR,3S(E),7S,10R, 11S,12S,16S)-10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E)))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-2,6-dion, (IR, 3S(E),7S,1OR,US,12S,16R) -10-propyl-7,ll-dihydroxy-3(l-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (1S, 3.S (E) , 7S, 10R, 11S,12S,16S) -10-propyl-7, ll-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion, (IR, 3S(E),7S,10R,11S,12S, 16R) -10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadeka-5,9-dion a (1S, 3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0] heptadela-5,9-dion.
  15. 21. Farmaceutické přípravky, vyznačené tím, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků 1 až 20 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    208
  16. 22. Použiti sloučenin obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků 1 až 20 pro výrobu léčiva.
CZ20012886A 1999-02-11 2000-02-11 Deriváty epothilonu, způsob jejich přípravy a jejich farmaceutické pouľití CZ20012886A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999107480 DE19907480A1 (de) 1999-02-11 1999-02-11 Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19954229A DE19954229A1 (de) 1999-11-04 1999-11-04 Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012886A3 true CZ20012886A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=26051977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012886A CZ20012886A3 (cs) 1999-02-11 2000-02-11 Deriváty epothilonu, způsob jejich přípravy a jejich farmaceutické pouľití

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7001916B1 (cs)
EP (1) EP1161430A2 (cs)
JP (1) JP2002536450A (cs)
KR (1) KR20010094763A (cs)
CN (1) CN1340053A (cs)
AU (1) AU4101800A (cs)
BG (1) BG105803A (cs)
BR (1) BR0008206A (cs)
CA (1) CA2360952A1 (cs)
CZ (1) CZ20012886A3 (cs)
EA (1) EA200100833A1 (cs)
EE (1) EE200100422A (cs)
HK (1) HK1044946A1 (cs)
HU (1) HUP0105330A2 (cs)
IL (1) IL144370A0 (cs)
MX (1) MXPA01008148A (cs)
NO (1) NO20013900L (cs)
PL (1) PL350190A1 (cs)
SK (1) SK11452001A3 (cs)
WO (1) WO2000047584A2 (cs)
YU (1) YU57601A (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6242469B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6660758B1 (en) * 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US7125893B1 (en) * 1999-04-30 2006-10-24 Schering Ag 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
IL157466A0 (en) * 2001-02-27 2004-03-28 Novartis Ag Novartis Ag Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
DE60229143D1 (en) * 2001-08-23 2008-11-13 Novartis Ag Cyclopropyl und cyclobutyl epothilon analoge
DK1483251T3 (da) 2002-03-12 2010-04-12 Bristol Myers Squibb Co C3-cyano-epothilon-derivater
EP1515750B1 (en) * 2002-06-10 2010-08-11 Novartis AG Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
BR0313039A (pt) * 2002-07-31 2005-08-09 Mercian Corp Composto, medicamento, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar uma doença contra a qual um controle da expressão do gene é eficaz, método para prevenir ou tratar uma doença contra a qual a supressão da produção de vegf é eficaz, método para prevenir ou tratar uma doença contra a qual uma inibição da angiogênese é eficaz, uso do composto, método para produzir um composto 9-desoxi 1107, linhagem streptomyces sp. a-1543 (ferm bp-8442), método de produzir um composto 6- desoxi, e linhagem a-1544 (ferm bp-8446) ou linhagem a-1545 (ferm bp-8447)
US20050215604A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-29 Kosan Biosciences, Inc. Combination therapies with epothilones and carboplatin
EP1589011A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Schering Aktiengesellschaft Novel chiral heptyne derivates for the preparation of epothilones and processes for their preparation
AU2006336468B2 (en) 2005-02-11 2012-04-12 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
WO2007130501A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
US20100113128A1 (en) * 2008-11-05 2010-05-06 Snow Richard N Methods and apparatus for determining a reel strip position
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
US20100125146A1 (en) * 2008-11-19 2010-05-20 Johnson Matthey Public Limited Company Method for making pharmaceutical compounds
CA2799202C (en) 2010-05-18 2016-07-05 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
WO2017066606A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 William Marsh Rice University Epothilone analogs, methods of synthesis, methods of treatment, and drug conjugates thereof
WO2017096559A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Rhodia Operations Production of xylene derivatives

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
US5469145A (en) 1992-05-29 1995-11-21 Johnson; Lonnie Wet diaper detector
EP1440973A3 (de) 1995-11-17 2004-10-20 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilonderivate, Herstellung und Mittel
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
US5969145A (en) 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
EP0923583A1 (de) 1996-08-30 1999-06-23 Novartis AG Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
US6867305B2 (en) * 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6242469B1 (en) * 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
JP2001512723A (ja) * 1997-08-09 2001-08-28 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 新規エポチロン誘導体、その製法およびその薬学的使用
AU4775299A (en) * 1998-06-22 2000-01-10 Nicolaou, Kyriacos Costa Desmethyl epothilones
AU6208701A (en) 2000-03-09 2001-09-17 Schering Aktiengesellschaft Radioactively labeled epothilone derivatives, method for the production thereof, and their biochemical and pharmaceutical use
CA2359267A1 (en) 2000-10-19 2002-04-19 Manabu Takami Wavelength selecting module and wavelength selecting apparatus
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
AU2003253365A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-23 Schering Ag New effector conjugates, process for their production and their pharmaceutical use
US7138279B2 (en) 2002-08-13 2006-11-21 Kosan Biosciences, Inc. Transposon-based transformation system

Also Published As

Publication number Publication date
CN1340053A (zh) 2002-03-13
WO2000047584A2 (de) 2000-08-17
MXPA01008148A (es) 2003-07-21
US20060040990A1 (en) 2006-02-23
YU57601A (sh) 2005-06-10
HUP0105330A2 (hu) 2002-05-29
IL144370A0 (en) 2002-05-23
AU4101800A (en) 2000-08-29
EP1161430A2 (de) 2001-12-12
PL350190A1 (en) 2002-11-18
SK11452001A3 (sk) 2002-04-04
NO20013900D0 (no) 2001-08-10
BR0008206A (pt) 2002-02-19
EE200100422A (et) 2002-12-16
CA2360952A1 (en) 2000-08-17
HK1044946A1 (zh) 2002-11-08
KR20010094763A (ko) 2001-11-01
JP2002536450A (ja) 2002-10-29
WO2000047584A3 (de) 2000-12-28
NO20013900L (no) 2001-10-11
US7001916B1 (en) 2006-02-21
EA200100833A1 (ru) 2002-02-28
BG105803A (en) 2002-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7407975B2 (en) Epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6610736B1 (en) 16-Halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
CZ20012886A3 (cs) Deriváty epothilonu, způsob jejich přípravy a jejich farmaceutické pouľití
CZ20013885A3 (cs) 6-Alkenyl-, 6-alkinyl- a 6-epoxyepothilonové deriváty, způsob jejich přípravy a pouľití ve farmaceutických prostředcích
WO2000000485A1 (de) Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
US20040058969A1 (en) Novel epothilone derivatives, method for the preparation thereof and their pharmaceutical use
EP1080082B1 (en) Intermediates for the synthesis of epothilones and methods for their preparation
AU4310300A (en) 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
DE19908767A1 (de) Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19751200A1 (de) Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
AU2004200948A1 (en) Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals
DE19830060A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19908765A1 (de) 16-Halogen-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19954229A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19954230A1 (de) 16-Halogen-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19923001A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19907480A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
AU4438602A (en) New epothilone derivatives, process for their production, and their pharmaceutical use